UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PADOVA

Facoltà di Medicina

Scuola di Specializzazione in

SCIENZA DELL'ALIMENTAZIONE

Indirizzo Nutrizione Applicata

Esorfine:
ruolo
fisio-patologico
nell’alimentazione
umana.

Esame di Analisi Chimica degli Alimenti, III° anno

Docente Prof. Bettini
Specializzando dott. Fabrizio Moda

ANNO ACCADEMICO 2003

Introduzione
Alla fine degli anni 70 sono state scoperte una
serie di sostanze di derivazione alimentare con attività
sui recettori oppioidi, cioè su quei recettori dove
fisiologicamente agiscono le encefaline, peptidi
presenti nel SNC e nel sistema gastrointestinale, ma
da secoli “sfruttati” per uso voluttuario o rituale dalle
popolazioni orientali tramite il classico “fumo
dell’oppio” e tragicamente conosciuti ai giorni nostri
per i devastanti effetti che i “buchi” provocano nei
giovani costretti al “fai da te” con autentiche bombe
chimiche.

Non senza una certa sorpresa, è stato scoperto

che nella struttura chimica di diverse proteine
alimentari, principalmente latte e grano, esistono
sequenze amminoacidiche che se “liberate” dal resto
della molecola da una parziale digestione o per caratteristiche chimiche loro
intrinseche possono attraversare la barriera intestinale ed agire localmente sugli
stessi recettori delle encefalite o dell’oppio con effetti simili a questi ligandi o,
addirittura, portarsi nel circolo sistemico e, superata la barriera emato encefalica,
esplicare la loro azione a livello centrale1.

In analogia alle endorfine (met-encefalina, leu-encefalina, dinorfine, ecc), cioè

sostanze morfino-simili ad origine endogena, è stato attribuito il termine di “esorfine”
ai peptici ad azione morfinica di derivazione alimentare o esogena (ma non
comunque derivanti dall’oppio). Per l’ampio spettro delle funzione svolte sono anche
designati come peptidi bioattivi.

Scopo di questo elaborato è quello di inquadrare il ruolo fisio-patologico di

queste sostanze e, alla luce della recente letteratura, cercare di valutare la funzione e
le possibili implicazioni che questa nuova scoperta potrebbe avere in campo
alimentare, come, per esempio, lo “strano” attaccamento che molte persone
manifestano verso certi cibi: “non posso vivere senza il latte”, “senza la pasta non mi
sembra neanche di mangiare”.

2
I recettori oppioidi
L’oppio è un estratto del Papaver
somniferum noto da circa 5.000 anni per i suoi
“stupefacenti” effetti nell’alleviare il dolore e nel
procurare piacere. All’inizio del diciannovesimo
secolo furono isolati i principi attivi dell’oppio, la
morfina e la codeina, largamente usati in numerosi
medicamenti. Nella borsa del medico l’oppio
giocava un ruolo chiave, una panacea per ogni
male: alleviava quasi ogni tipo di dolore, bloccava
le diaree e le conseguenti disidratazioni, calmava la
tosse e gli animi esagitati dando sollievo, quiete e
piacere.

Il diacetil derivato della morfina, l’eroina, è invece tristemente famoso per gli
effetti sul SNC nei giovani emarginati che ne fanno uso come “povero” succedaneo
dei piaceri della vita. La di-acetilazione degli ossidrili dell’eroina aumenta molto la
velocità di passaggio attraverso la barriera emato-encefalica e di rimando gli effetti
psicotropi; un po’ la differenza tra l’assunzione della cocaina attraverso il classico
“sniffo” o mediante “crak”. Una volta arrivata nel SNC l’eroina sembra agire sempre
come morfina, cioè previa de-acetilazione.

Nel 1974 Goldstein e Pert dimostrarono l’esistenza di recettori specifici per la

morfina in parecchie zone del cervello. Molte conoscenze sui recettori oppioidi sono
state ottenute grazie alla sintesi di un antagonista specifico della morfina, il
naloxone, sostanza dotata di una grande affinità per il recettore, in grado di scalzare
la morfina, ma senza attività specifica. Disporre di una simile molecola significa poter
dimostrare se gli effetti di una certa sostanza sono o meno dovuti all’attivazione del
recettore oppioide se, cioè, detti effetti sono antagonizzabili o meno dal naloxone.
Tutte le attività delle esorfine negli esperimenti di seguito citati si intendono
completamente antagonizzati alla contemporanea somministrazione di naloxone.

3
 Con la scoperta dei recettori per la morfina risultò chiaro che dovevano
esistere dei ligandi endogeni per questo recettore, non potendo certo essersi
selezionati per permetterne l’uso voluttuario! Tra l’altro si tratta di recettori presenti
in tutti i vertebrati superiori.

Nel 1975 Hughes e

Kosterlitz isolarono
dall’encefalo di maiale un
piccolo peptide in grado di
mimare gli effetti della
morfina, cui fu dato il nome
di encefalina. Si tratta di un
pentapeptide, sostanza
chimicamente assai diversa
dalla morfina, ma in grado
di sviluppare una
conformazione tale da far
coincidere carica,
dimensione e disposizione
dei propri gruppi chimici
con quelli della morfina.
Successivamente fu scoperta la β-endorfina, un peptide di dimensioni
maggiori, con analoghe proprietà, derivante dalla pro-oppiomelanocortina (POMC, la
stessa molecola da dove originano l’ACTH l’MSH ed altri ormoni). La β-endorfina è
localizzata quasi esclusivamente nell’ipofisi, di cui rappresenta una secrezione
ormonale.
Un terzo tipo di encefaline è costituito dalla dinorfina, un peptide 200 volte più
potente della morfina.

Tipo I β-endorfina Deriva dalla pro-oppiomelanocortina,

espressa soprattutto nell’ipofisi.
Tipo II met-encefalina Pentapeptidi derivanti da una proteina di
leu-encefalina 267 amminoacidi, distribuiti in tutto il
cervello.
Tipo III Dinorfine (quattro piccoli Deriva dalla pro-dinorfina, proteina con 257
peptidi) amminoacidi. Espressa in tutto l’encefalo.

A tutte queste sostanze dotate di

potere oppioide è stato dato il nome
collettivo di oppioidi endogeni o
endorfine. Tutte agiscono sui recettori
oppioidi e, ovviamente, la loro azione è
antagonizzata dal naloxone.

4
 Esistono almeno quattro tipi
di recettori oppioidi, detti µ, δ, ε e κ.
Ognuno presenta una diversa affinità
per ogni encefalina, per quanto tutti
presentino cross reattività. Il
meccanismo d’azione è mediato dal
sistema della proteina G.

Questa è un etero-trimero
inattivo. Il legame del recettore con
il legando provoca delle variazioni
conformazionali sulla proteina G, che
cede un GDP e lega un GTP. Questo
cambiamento provoca la
dissociazione della sub-unità α che può andare a legare un effettore che, così
stimolato, catalizza la conversione dell’ATP in cAMP, il secondo messaggero in grado
di mediare nel citoplasma le funzioni di risposta allo stimolo oppioide. Esistono
proteine G eccitatorie ed inibitorie a seconda che aumentino o diminuiscano la
produzione di cAMP sull’effettore. La stimolazione del recettore oppioide provoca una
diminuzione di cAMP. Esistono prove che le isoforme I e V dell’adenilato ciclasi sono
inibite da uno stimolazione acuta e superattivate da una esposizione cronica e
viceversa per il tipo II2.

Uno dei tipici effetti del sistema oppioide è la soppressione del dolore.
Esistono due sistemi distinti, sia anatomicamente che fisiologicamente del
dolore: il sistema del dolore rapido e il sistema del dolore lento.

Le fibre che costituiscono la via del dolore rapido sono relativamente piccole e
mielinizzate, in grado di condurre lo stimolo doloroso ad una velocità che va da 5 a
30 m/s. Sono distribuite a livello della cute e delle mucose e sembrano
filogeneticamente più recenti. Le fibre a conduzione rapida sono poco o nulla sensibili
all’azione oppioide.

Le fibre del dolore lento sono esilissimi fili amielinici detti di tipo C, e
conducono ad una velocità compresa tra 0,5 e 2 m/s, così che uno stimolo doloroso
che parta dai piedi può impiegare fino a 2 secondi prima di giungere alla coscienza.
Queste fibre sono distribuite in tutti i tessuti corporei ad eccezione di quello nervoso
che è insensibile al dolore, e la sua azione è mediata da una molecola detta sostanza
P. E’ il sistema filogeneticamente più antico, presente anche nei vertebrati più
primitivi e fortemente sensibile all’azione morfinica.

5
 Nel SNC i recettori oppiacei sono distribuiti nella sostanza gelatinosa del
midollo spinale, nella formazione reticolare, nella sostanza grigia periacqueduttale,
nell’ipotalamo,
nell’amigdala, nei
nuclei talamici
intralaminari e in
diverse regioni del
sistema libico. In
pratica, in tutti i
distretti associati al
sistema del dolore
lento che sono a loro
volta in stretta
connessione con il
sistema del piacere.
Nel midollo
spinale sembra che le
encefaline si trovino a
livello degli
interneuroni, le cui secrezioni sarebbero in grado di stabilizzare, iperpolarizzandola la
membrana plasmatica delle fibre di tipo C. Il minor rilascio di acido glutammico e
sostanza P nelle sinapsi affievolirebbe il segnale doloroso.

Nell’immagine a lato
sono segnate in rosso le
aree ad alta concentrazione
di recettori oppiati, in giallo
quelle a bassa
concentrazione e in celeste-
viola quelle in cui sono
assenti.

6
Le esorfine
Nel 1979 Zioudrou et al3. descrissero un gruppo di peptidi originati da
un’incompleta digestione del latte e del frumento in grado di prolungare il transito
intestinale e in generale di avere uno spettro d’azione simil-narcotico e antagonizzati
dal naloxone ai quali, per analogia al termine endorfine dato alle encefaline, diedero
il nome di esorfine.

In altre parole questi oppioidi si trovano disseminati nelle strutture proteiche

di alcuni alimenti, latte e frumento in particolare, e sono “liberati” in seguito a
parziale digestione gastrica e intestinale.

La sequenza 60-66 della Casomorfina bovina (in rosso)

-Ser-Leu-Val-Tyr-Pro-Phe-Pro-Gly-Pro-Ile-Pro-Asn-Ser-
57 58 59 60 66 67 68 69

Nel tipico motivo N-terminale endorfinico si trova la sequenza Tyr-Gly-Gly-Phe,

mentre nei peptidi esogeni sono di frequente riscontro i motivi Tyr-X-Phe o Tyr-X-X-
Phe, sottolineando l’importanza del residuo tirosinico N-terminale e la presenza di
altri amminoacidi aromatici.

Un azione importante nell’inibire la totale digestione delle proteine sembra

essere svolto dalla prolina se si trova nella penultima posizione della proteina. È stata
ipotizzata una sotto espressione dell’enzima deputato a questo clivaggio, la dipeptil-
peptidasi IV (DPPIV), in certe forme di autismo in cui si riscontra un’aumentata
eliminazione di peptidi urinari e un miglioramento sintomatologico in seguito ad una
ferrea dieta esorfinico-priva.

7
 Le prove di efficacia dei peptidi si muovono su diversi fronti: somministrazione
a vari tipi di animali degli alimenti interi e rimozione del chimo per verificare la
presenza dei peptidi bioattivi4, somministrazioni degli idrolisati in ceppi di topi
geneticamente modificati per valutare l’effetto sulla patologia in questione (topi
geneticamente ipertesi per la valutazione dell’attività antiipertensiva per esempio),
somministrazione endovenosa ed intraventricolare di peptidi modificati per la
valutazione degli effetti centrali, in particolar modo sulla attenuazione del dolore e
sull’aumento della memoria, e sulla diversa concentrazione necessaria per ottenere
gli effetti, in modo da stabilire il grado di passaggio attraverso la barriera
ematoencefalica, ed infine sulla modificazione chimica della struttura dei peptidi
isolati e caratterizzati allo scopo di migliorarne le caratteristiche intrinseche.

Le esorfine presentano principalmente attività stimolate i recettori oppioidi e

solo in minor misura inibente. Le maggiori attività svolte riguardano il rallentamento
della peristalsi5; l’inibizione dell’ACE, potente vasocostrittore e quindi esercitando un
effetto antiipertensivo; un’azione immunomodulante locale con proliferazione
linfocitaria e aumento della capacità fagocitaria dei macrofaci; azione antimicrobica
sui germi sensibili; antitrombotica inibendo il legame del fibrinogeno sui recettori
piastrinici e l’aggregazione piastrinica stessa; di facilitazione del passaggio
transluminale di diversi minerali come il calcio tramite formazione di sali solubili6.
Per queste proprietà sono allo studio molte molecole in grado di poter
esercitare azioni farmacologiche specifiche. Alcuni peptidi bioattivi sono già in
commercio ad uso dietetico e come prodotti farmaceutici da banco: sono utilizzate le
proprietà si solubilizzazione dei minerali e il miglioramento della sicurezza igienica
offerta dalle proprietà battericide7.

Per le proprietà sopra citate antiipertensive, antitrombotiche e di

immunomodulazione e per la capacità di certe molecole di aumentare l’escrezione di
colesterolo e acidi biliari, e per di più trovandosi nei normali cibi di uso comune,
alcuni autori ipotizzano un loro uso come preventivo delle patologie correlate al
(pessimo), stile di vita della popolazione occidentale8.

dobbiamo, dunque, distinguere le funzioni biologiche di questi peptidi come

legate o svincolate dal recettore oppioide.

8
Esorfine dal latte
Le esorfine furono isolate per la prima volta da idrolisati pepsinici dell’alfa
caseina del latte ma, praticamente, tutte le proteine del latte, alfa, beta e kappa
caseina, alfa lattoalbumina e beta lattoglobulina sono in grado di generare peptidi ad
attività oppioide, anche se solo di una minoranza è stata chiaramente dimostrata lo
loro azione in vivo9. Inoltre, ovviamente, l’attività intrinseca varia di molto a seconda
del peptide liberato.

I frammenti bioattivi ad
attività oppioide che derivano
dalla beta-caseina sono detti beta-
casomorfine, quelli che derivano
dalla alfa-caseina alfa-casomorfine
e casoxine quelli che derivano
dalla kappa-caseina. Questi ultimi,
con in derivati della alfa-
lattoalbumina e beta-
lattoblobulina hanno la
caratteristica di produrre polipeptidi ad azione inibitoria10.

Di lato, invece, le principali

strutture primarie dei peptidi ad
azione oppioide.

Da notare la presenza
costante di Tyr in N-terminale e la
quantità di residui di prolina
Peptidi del latte attivi sulla pressione sanguigna

Anche il latte fermentato presenta analoghe attività, specialmente per quel

che riguarda l’inibizione dell’ACE11 (l’enzima ACE promuove la trasformazione
dell’angiotensinogeno in angiotensina II, un potente vasocostrittore e
contemporaneamente inattiva la bradichinina, un sistema vasodilatatore). Il capitolo
delle capacità antiipertensive è uno dei più studiati e recentemente è comparso un
lavoro in doppio cieco sull’efficacia della somministrazione di 150 cc/die per un mese
di latte fermentato nel ridurre significatamente sia la pressione sistolica che la
diastolica in umani12. I fermenti attivi sono Lactobacillus helveticus e Saccharomyces
cerevisiae.
Altri peptidi dove è stata dimostrata la capacità di abbassare la pressione
sanguigna nei ratti e nell’uomo da Sakiya et al, sono Val-Pro-Pro che deriva dalla
sequenza 84-86 della beta-caseina e Ile-Pro-Pro, che deriva dalla sequenza 74-76
della beta-caseina e dalla sequenza 108-110 della kappa-caseina. Si tratta di
tripeptidi fortemente resistenti all’azione idrolitica intestinale e sistemica13.
In generale si tratta di sostanze da 1000 a 100.000 volte meno potenti del
captopril, ma con il vantaggio di non presentarne gli effetti tossici e di essere
disponibili nel cibo di ogni giorno.

Peptidi del latte attivi sul sistema immunitario

Nel latte sono stati individuati peptidi ad attività citomodulatoria, in grado di

inibire la crescita neoplastica e
stimolare le cellule immunocompetenti
nel tratto intestinale dei neonati14.
L’attività sul sistema immunitario
è almeno in parte legata alla presenza
di recettori mu sui linfociti T e sui
fagociti umani e oramai quasi non si
contano più le molecole attive isolate da
tutte le componenti proteiche del latte.
A seconda del peptide considerato si
hanno attività di proliferazione o
inibizione linfocitaria, aumento
dell’attività natural killer e fagocitaria, aumento della produzione anticorpale. Di un
certo interesse la constatazione che alcune molecole si ottengono solo per azione di
fermenti lattici, dove cioè, l’azione delle peptidasi gastriche e intestinali non è in
grado di liberarle15.

10
Peptidi dal latte attivi sul dolore

Si tratta di una tipica proprietà legata ai recettori oppioidi.

La beta-casomorfina 5 somministrata endovena è in grado

di diminuire la risposta al dolore in ratti, effetto annullato
dall’iniezione di naloxone intracerebroventricolare, suggerendo
un’azione della CM5 a livello centrale16.

La beta-casomorfina 7 somministrata intraperitoneamente

è in grado di mostrare ad alte dosi un significativo effetto
analgesico17.

La beta-casomorfina 4 e la morficeptina somministrate

intraventricolarmente (2 nmol/rat), esercitano un forte effetto sedativo del dolore.

Pur essendo possibile un’attività antinocicettiva mediata dalle esorfine, non

risulta dalla letteratura né dall’esperienza un’attività tale da essere degna di nota. È
una strada che potrebbe avere un seguito qualora fossero individuate delle
modificazioni chimiche alle strutture molecolari esistenti in modo da ottenere
antidolorifici potenti, non idrolizzabili nel tubo gastrointestinale e sufficientemente
idrofobi da permetterne l’uso orale.

11
Esorfine dal grano
Dalla digestione del glutine del grano usando l’azione dell’elastasi pancreatica
sono state ottenute quattro esorfine, A4 e A5 e B4 e B5.18

A 4 Gly- Tyr-Tyr- Pro

A 5 Gly- Tyr-Tyr- Pro-Thr
B 4 Tyr-Gly-Gly-Trp
B 5 Tyr-Gly-Gly-Trp-Leu

La struttura di A-5 è ripetuta 15 volte nella struttura primaria del glutine, ed

entrambe dimostrano selettività per il recettore oppioide delta. La A-5 non possiede
effetti antinocicettivi se somministrata oralmente, ma mostra un certo effetto quando
è introdotta nei ventricoli cerebrali o nel peritoneo19.

Una esorfina un po’ insolita è stata ottenuta dalla digestione del glutine con
pepsina-tripsina-chimotripsina, Tyr-Pro-Ile-Ser-Leu, dove l’unico amminoacido
aromatico è la tiroxina N-terminale20.

La B-5 è in grado di stimolare la secrezione prolattinica sia quando è

somministrata nei ventricoli cerebrali dei ratti sia in seguito a somministrazione
endovenosa alla concentrazione di 3mg/Kg21.

30 mg/Kg somministrati oralmente di A-5 e B-5 sono in grado di aumentare il

rilascio di insulina post-prandiale nei ratti, suggerendo un coinvolgimento del sistema
esorfinico nella regolazione del pancreas endocrino22.

Altre origini

Altri tipi di esorfine sono state isolate dal sangue (emorfine), la cui struttura è
stata ritrovata nel sangue, nel liquido cerebrospinale e nel cervello23, nelle uova e
negli spinaci, uno dei pochi esempi di esorfine di origine vegetale (papavero escluso,
ovviamente…)
Ruolo fisiologico degli oppioidi endogeni nel
comportamento alimentare
Le endorfine derivanti dalla pro-opiomelanocortina sembrano giocare un ruolo
importante nel comportamento alimentare, soprattutto per quel che riguarda il
meccanismo di appetizione del cibo. Stranamente, però, topi mutanti, privi della
beta-endorfina, diventano obesi. Gli autori di questa ricerca propongono un
meccanismo in due fasi, dove all’inizio l’effetto endorfinico incentiva la ricerca del
cibo e, successivamente ne inibisce il consumo. La prima fase sarebbe supportata da
altri peptidi oppioidi24.

Sempre dalla pro-opiomelanocortina per modificazioni post-traduzionali,

derivano anche altri ormoni, come le melanocortine. L’attivazione dei recettori per le
melanocortine a livello centrale (MC3R, MC4R), provocano uno stimolo anoressigeno,
mentre il blocco dei recettori incrementa l’assunzione del cibo e l’aumento del peso25.

Il nucleus accumbens e secondariamente il ventral striatum sono i centri

cerebrali a più alta concentrazione di recettori oppioidi mu, e sembrano giocare un
ruolo chiave nella motivazione all’assunzione di cibo altamente energetico (zuccheri e
grassi) e di alcol. Medierebbe soprattutto l’assunzione piacevole, edonistica del cibo,
promovendone la palatabilità e il piacere dell’assunzione. Questo sistema si sarebbe
evoluto per aumentare le chance di sopravvivenza in un contesto naturale di scarsità
di risorse, ma oggi, in un contesto occidentale di disponibilità di cibo illimitata
contribuirebbe all’epidemia di obesità26.
Il nucleus accumbens sembra essere l’area di maggior interazione tra alcool e
oppioidi endogeni e quindi rappresentare il substrato neuronale per la palatabilità del
cibo e per l’assunzione dell’alcol. L’assunzione di alcool provoca d’altronde l’aumento
del desiderio per cibi dolci, “consolatori”, come si riscontra negli alcolisti e la
stimolazione dei recettori mu del nucleo aumenta l’assunzione di alcol27.
Non tutto il nucleus accumbens è interessato da recettori oppioidi in grado di
regolare questo tipo di assunzione di cibo, ma solo la parte mediana più caudale.
Questa zona non si estende fino al centro del nucleo, anche se altre zone
immediatamente confinate appaiono funzionalmente legate ad esso28.
Un recenti lavoro29 ha confermato il ruolo centrale dei peptidi endogeni ad
attività oppioide mu del nucleus accumbens nella ricerca di cibi edonistici, dolci,
grassi e salati, ma hanno anche sottolineato l’importanza della rete neuronale che
collega questo sito al ventral striatum e al diencefalo.
Autismo: una digressione dal “mero” coinvolgimento
alimentare delle esorfine
L’autismo è un grave disordine comportamentale con isolamento sociale,
disturbi del linguaggio e movimenti compulsivi che colpisce circa 2 bambini ogni
1000. Le cause di queste manifestazioni sono ancora ignote, ma si sono accumulate
evidenze che legano i disturbi del tratto gastrointestinale con la severità dei sintomi
manifestati dai pazienti30.

Fino ad oggi si è parlato di multifattorialità della malattia, di un pesante ruolo

ereditario, di effetti teratogeni31 di vari contaminanti ambientali e di un
coinvolgimento dei composti mercuriali vaccinali. Nuove evidenze mettono in risalto
delle anormalità nella detossificazione epatica, una iperpermeabilità intestinale,
disbiosi, intolleranze agli alimenti e intossicazione esorfinica soprattutto con glutine e
caseina. Non mancano anormalità del sistema immunitario con infiammazioni
croniche, autoimmunità e alterazioni della coagulazione.

Il riscontro di esorfine nelle urine nei pazienti autistici è alla base del modello
esorfinico dell’autismo e diete a base di enzimi digestivi migliorano molto la
sintomatologia specifica32.

Miglioramenti sono stati ottenuti anche con diete di esclusione di tutti gli
alimenti che potessero dare origine alle esorfine33.

Secondo Reichelt e Knivsberg le esorfine e il metabolismo della serotonina

sono i fattori chiave per spiegare la maggioranza dei sintomi e segni dell’autismo.
Alla base ci sarebbe una deficienza ereditaria di diverse peptidasi con un sovraccarico
esorfinico e conseguente aumento dell’assorbimento intestinale34.

…e sulla schizofrenia

E’ comparsa in letteratura una citazione del possibile coinvolgimento delle

esorfine nella schizofrenia35. Ma, a giudicare dal numero di lavori pubblicati che sono
riuscito a reperire, direi trattarsi di una vena morta appena cominciata.
Speculazioni sul ruolo fisio-patologico degli oppioidi
esogeni nel comportamento alimentare
Dato che le endorfine giocano un ruolo importante nell’orientare le preferenze
alimentari, quali influenze possono esercitare su detto sistema gli oppioidi esogeni?

La ricerca non è ancora riuscita a dare una risposta a questo interrogativo,

ma alcuni punti oramai sono fermi:

non ci sono dubbi che le encefaline esercitino sui recettori mu del nucleus
accumbens una forte attività di appetizione per cibi altamente energetici, che
evochino sensazioni piacevoli: dolci, grassi e salati;

diversi alimenti, in particolar modo latte e grano e tutti i derivati, durante i

processi digestivi o per influenza dei fermenti lattici rilasciano una moltitudine di
peptidi bioattivi su una grande varietà di funzioni, tra cui la capacità di legare e
attivare i recettori oppioidi in generale e i mu in particolare (effetto esorfinico);

le esorfine così prodotte sono in grado di attraversare la barriera luminale,

reagire con i recettori oppioidi enterali o portarsi nella circolazione sistemica;

le esorfine posseggono la capacità di attraversare la barriera emato-

encefalica;

le esorfine sono in grado di reagire con i recettori oppioidi centrali e con i

recettori mu del nucleus accumbens in particolare;

la stimolazione di questi recettori evoca risposte di appetizione verso cibi

edonistici.

I punti critici riguardano invece:

tutti gli studi sono stati condotti su cavie, e per quanto i roditori siano la
categoria di esseri viventi filogeneticamente più vicina ai primati, sempre di topi si
tratta, cioè la trasferibilità dei dati è probabile ma non certa. Possono, quindi,
essere presenti variazioni – se non nell’impianto generale – quantomeno in diversi
specifici punti;

la barriera emato-encefalica, per quanto permeabile alle esorfine, esercita

comunque una forte diminuzione della concentrazione di queste molecole tra la
circolazione sistemica e quella intracerebrale;

l’affinità delle esorfine per i recettori oppioidi è sempre abbastanza bassa

quando non bassissima.
Ora, quando si parla di oppio, morfina e recettori oppioidi, vengono subito in mente i
fantasmi della degradazione personale e della emarginazione sociale che l’uso
dell’eroina provoca “da subito”, in acuto.

Per far quadrare i conti con la farmacodinamica e la farmacocinetica esorfinica

occorre, però, un ragionamento più freddo, che si stacchi dagli “stupefacenti” effetti
della somministrazione acuta dell’eroina e si cali nel “grigiore” quotidiano
dell’assuefazione, tolleranza e dipendenza di una somministrazione a bassa intensità
e per lunghi periodi, “cronica” esorfinica.

Gli aspetti essenziali, a mio avviso sono:

alcune persone manifestano un attaccamento letteralmente morboso ad alcuni

comuni cibi, in particolar modo pane, latte e loro derivati. Questo attaccamento è
spesso rivolto a un tipo o a una forma unica, preferita: ad esempio il pane, o il
latte, il grana, gli spaghetti ecc. Potremmo, forse, chiamarlo cibo target. La
mancanza anche momentanea del cibo target li rende nervosi, spesso cercano il
colpevole di questa mancanza e comunque si premurano di averne ampie scorte;

Il consumo del cibo target in queste persone è quotidiano e assunto pure a

più riprese nell’arco della giornata con un fare che credo non esagerare definire
rituale: c’è chi “deve” far colazione con il latte, eventuali succedanei come il latte
di riso o di soia sono eliminati in settimana; chi “deve” avere il pane o la pasta
altrimenti “non gli sembra neanche di aver mangiato”; chi “non può” rinunciare ai
formaggi a pranzo e a cena “perché fanno bene alle ossa”, chi “deve” bere un
bicchiere di latte prima di andare a letto “perché altrimenti non si addormenta”.

Il cibo target è spesso assunto anche in forme diverse, così chi ama il latte,
“macchia” il caffè, ordina le brioches con la crema, preferisce il prosciutto cotto al
crudo per le proteine del latte usate come addensanti, si trova a suo agio con i
formaggi freschi tipo mozzarella che con quelli stagionati tipo grana. Sembra,
cioè, che tenti di riprodurre gli effetti esorfinici a lui grati in modo empirico, ma
con una precisione scientifica, guidato da un “biochimico” interno;

questi cibi rappresentano anche una consolazione emotiva e sono assunti in

maggior misura nei periodi di crisi o di notte (il consumo di cibo notturno, al di
fuori della socialità del mangiare, è senz’altro un’aberrazione di notevole gravità);

le conseguenze fisiche dell’eccessiva introduzione del cibo target vengono

giustificate in ogni possibile modo, per quanto inverecondo. Chi ha la colite per
aver assunto uno o due litri di latte negli ultimi 30 anni porta a testimonianza
decine di professori che dalle più seguite trasmissioni televisive hanno
raccomandato l’uso di questo alimento per la prevenzione dell’osteoporosi,
mentre – realmente – non si ricordano di uno che abbia consigliato 40 giorni di
astinenza in caso di colite. Usano la parte della scienza (la scienza ai giorni nostri
è la verità come lo era la religione nel medioevo), che gli è favorevole per
giustificare il loro stile di vita e accusano di ignoranza chi prova a portare a
testimonianza anche l’altra parte, a loro occhi meno interessante e quindi meno

16
 vera (Freud, forse, la chiamerebbe “onnipotenza del pensiero” e, in verità, ne
siamo un po’ tutti schiavi, ognuno a modo suo). La stessa colite potrebbe,
d’altronde, aumentare il passaggio intraluminale dei peptidi neoformati in un non
impossibile circolo vizioso.

il professor Crepaldi, in un congresso sulle statine tenuto nell’aula Belvedere

del Monoblocco dell’AOP, disse che è più facile disassuefare un tossico dall’eroina
che un grande obeso dal cibo! Certo un esempio che fa pensare, soprattutto se si
considera che anche le comunità meno performanti riescono a guarire un buon
30% dei tossicodipendenti, mentre anche le cure più drastiche come le resezioni
gastriche ed intestinali nei grandi obesi a 5 anni dall’intervento non arrivano che
ad un misero 5%.

Stupefacente è anche la calma e la tranquillità mostrata dai neonati dopo un

lauto pasto dal seno della mamma…

Questi dati potrebbero spiegare l’azione morfino-simile delle esorfine, assolutamente

non in grado di provocare effetti quando assunte sporadicamente come normale cibo
vista la bassa concentrazione e affinità dei ligandi, ma in grado di mostrare una forza
notevole quando assunte in grandi quantità per molti anni, spesso per motivi
consolatori, come è nella natura dei recettori mu del nucleus accumbens.

17
Conclusioni
La regolazione dell’assunzione del cibo è un aspetto della vita troppo
importante perché la natura lo abbia affidato ad un solo meccanismo. Solo per
restare nel campo delle “droghe” basta pensare agli effetti indotti dalla cocaina e dai
cannabinoidi, sostanze estranee all’organismo ma che, al pari degli oppioidi esogeni,
presumono la presenza di ligandi naturali con cui quelli esogeni interferiscono. O per
fare un salto in campo psicologico, basti pensare al vertiginoso aumento di consumo
di un cibo offerto a metà del suo valore di mercato, esempio insolito nel mare delle
motivazioni psicologiche, ma qui citato proprio per la sua stranezza accanto alla sua
forza36.

Forse non tutti sanno che…Anandamide

Il ligando endogeno della cannabis è l’anandamide, un
lipide liberato dall’acido arachidonico dalla membrana
plasmatica. Agisce tramite il sistema di trasduzione del
segnale con proteina G, mediando l’aumento dell’appetito per
cibi edonistici37. Da provare nell’anoressia nervosa.
Cocaina e anfetamine hanno invece azione opposta.

Nonostante la parzialità della veduta del solo aspetto endo-esorfinico nei

meccanismi che regolano l’assunzione del cibo e la parzialità della stessa visione, non
si può non rimanere allibiti di fronte alla complessità e alle molteplici interazioni di
questi meccanismi.

Questa visione, verosimile ma ancora lungi dall’essere provata è in grado di

sostenere una buona parte delle evidenze compulsive ossessive nel comportamento
alimentare di molte persone e nella resistenza accanita che molti individui oppongono
a qualsiasi cambiamento alimentare, anche il più ovvio e nelle situazioni più gravi.

“Mangia un po’ meno santocielo! Dai!” non può bastare semplicemente

perché non basta. Chi userebbe un linguaggio del genere per un tossico? “drogati un
po’ meno, dai, cosa ti costa?”. Eppure i dati parlano chiaro: 600% più difficile
disassuefare un obeso (stavo per scrivere tossico, tanto è il pregiudizio), dal cibo che
un tossico dall’eroina.

In una terzina di Nostradamus si prevede una non facile battaglia per arginare
l’epidemia di obesità che sta dilagando in questo mondo.
Sommario

INTRODUZIONE .........................................................................................................1

I RECETTORI OPPIOIDI.............................................................................................3

LE ESORFINE ............................................................................................................7

ESORFINE DAL LATTE .............................................................................................9

Peptidi del latte attivi sulla pressione sanguigna .................................................................10

Peptidi del latte attivi sul sistema immunitario ...................................................................10

Peptidi dal latte attivi sul dolore ...........................................................................................11

ESORFINE DAL GRANO .........................................................................................12

Altre origini .............................................................................................................................12

RUOLO FISIOLOGICO DEGLI OPPIOIDI ENDOGENI NEL COMPORTAMENTO

ALIMENTARE...........................................................................................................13

AUTISMO: UNA DIGRESSIONE DAL “MERO” COINVOLGIMENTO ALIMENTARE

DELLE ESORFINE ...................................................................................................14

…e sulla schizofrenia..............................................................................................................14

SPECULAZIONI SUL RUOLO FISIO-PATOLOGICO DEGLI OPPIOIDI ESOGENI

NEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE ................................................................15

CONCLUSIONI .........................................................................................................18

SOMMARIO ..............................................................................................................19

BIBLIOGRAFIA ........................................................................................................20

19
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