CASI CLINICI

MINERVA ANESTESIOL 1998;64:45-50

Valori costantemente alterati degli enzimi muscolari

e test di suscettibilità all’Ipertermia Maligna:

A
studio preoperatorio di un paziente

IC
con CPK elevato
M. PERUGINI, C. MONTIRONI, S. ROCCHI*

T® D
H E
IG M
Muscular enzymatic levels disorders and
Malignant Hyperthermia susceptibility test. A
Regione Marche, ASL 9 - Macerata
Servizio di Anestesia e Rianimazione
preoperative study of a patient with CPK high (Primario: Dott. M. Perugini)
level. *Azienda Sanitaria Lancisi (Ancona)
Servizio di Anestesia e Rianimazione
The preoperative evaluation of the enzymatic
R A
(Primario: Dott.ssa S. di Tizio)
level concerning the functioning of the neu-
romuscular system, is of particular impor-
tance. The diseases of these regions may lead
Y V

to Malignant Hyperther mia (MH) in the

course of general anaesthesia. The authors
illustrate the case of a young asymptomatic pericolosità in caso di miopatie. È ben noto
P R

patient with constantly high levels of CPK, infatti come la presenza di queste affezioni
who was later af fected by Central Cor e possa comportare il rischio raro ma gravis-
Disease (CCD), a rare hereditary slow pro- simo di insorgenza della sindrome da Iper-
O E

gressing myopathy strictly related to MH. The

authors suggest tat preoperative CPK levels, termia Maligna (MH), a seguito di esposi-
though not predictive of a patient to develop zione ad anestetici «trigger» in particolar
C IN

MH, can allow identification of patients modo alogenati e succinilcolina.

affected by clinically silent myopathies. This
can also acquire legal importance in case of
clinical MH manifestation.
Key words: Malignant hyperthermia - Ane-
M
Nella valutazione anestesiologica prelimi-
nare all’intervento, oltre al rilievo anamne-
stico personale e familiare di incidenti ane-
stesiologici, miopatie o ipertermie ed all’e-

sthesia, general - Neuromuscular diseases - same obiettivo, può risultare di semplice

Creatine kinase blood.
N ello studio preoperatorio del paziente
è di grande importanza accertare lo
stato funzionale dell’apparato neuro-
muscolare, stante l’uso di gas anestetici e di
farmaci miorisolutori e la loro potenziale
Pervenuto il 9 febbraio 1995.
Accettato il 19 gennaio 1998.
Indirizzo per la richiesta di estratti: M. Perugini - Via V.
Veneto, 152 - 62012 Civitanova Marche (MC).
esecuzione il dosaggio degli enzimi musco-
lari (CPK, LDH, aldolasi, GOT, GPT); di essi
il più significativo appare essere il CPK
(creatinfosfochinasi), elemento diagnostico
potenzialmente rivelatore di miopatie clini-
camente non evidenti 1.
Il nostro lavoro trae origine dal caso di
un paziente clinicamente indenne, con
livelli costantemente elevati di CPK, succes-
sivamente risultato affetto da Central Core
Disease (CCD), miopatia ad alto rischio per
MH 2.
Il nostro scopo è quello di valutare sia la

Vol. 64, N. 1-2 MINERVA ANESTESIOLOGICA 45

PERUGINI
validità del dosaggio del CPK come metodo
di screening di pazienti miopatici a rischio
di MH , sia l’opportunità di effettuare un
test di contrattura alla caffeina-halothane
(IVCT: in vitro muscle contracture test) in
quei malati che presentino livelli costante-
mente elevati di tale enzima.
A
I dati epidemiologici della MH, sindrome
farmacogenetica autosomica in parte domi-
C
nante, in parte recessiva e sporadica, sono
I
ancora incerti sia se riferiti alle casistiche
internazionali, sia che riguardino la nostra
D
popolazione. Mentre l’incidenza di soggetti
suscettibili alla MH (MHS) è tuttora scono-
sciuta, i dati inerenti le forme cliniche sono
E
disomogenei: 1:14.000 nelle anestesie
pediatriche, 1:50.000-100.000 negli adulti,
M ®
1:5.000 nelle anestesie eseguite con aneste-
tici trigger 3 4. Per quanto riguarda l’Italia, le
prime valutazioni epidemiologiche risal-
A
gono al 1986, limitatamente all’Emilia e
T
Romagna; il lavoro successivamente svolto
dal Gruppo di Studio sulla MH ha consen-
V
tito di avere le prime valutazioni basate sui
H
dati raccolti a partire dal 1989 5. Secondo
R
tali rilievi sembra probabile un’incidenza di
G
un caso ogni 70.000 anestesie generali.
E I
La mortalità risulta ancora particolar-
mente elevata, attestandosi per noi intorno
IN YR
al 36%, mentre il valore europeo sembra
vicino al 24%, forse giustificato da una più
diffusa utilizzazione del dantrolene come
agente terapeutico causale, da poco intro-
M P
dotto nel nostro Paese, con ragguardevole
ritardo rispetto agli altri paesi europei 6.
Per ciò che concerne invece l’oggetto
O
delle nostre osservazioni, cioè il valore del
CPK in correlazione con miopatie a rischio
C
per MH, i dati del laboratorio diagnostico di
Padova indicano un 30% di pazienti MHS
con valori basali elevati di CPK 7. In un
gruppo di 98 pazienti a rischio per MH, esa-
minati negli ultimi 6 anni dal Centro Neuro-
muscolare Regionale di Padova e dal Dipar-
timento di Genetica della stessa Università,
il 43,3% presentava valori costantemente
elevati di CPK 8.
Invece non sembra possibile quantificare
nella popolazione normale l’incidenza di
soggetti con valori costantemente elevati
dell’enzima.
46 MINERVA ANESTESIOLOGICA
VALORI COSTANTEMENTE ALTERATI DEGLI ENZIMI MUSCOLARI
Peraltro il caso clinico da noi riferito è l’u-
nico giunto alla nostra osservazione in uno
screening di oltre 3.000 indagini operatorie
effettuate negli ultimi 4 anni. Nel registro
istituito dal 1989 dal Gruppo di Studio sulla
MH, al 31 marzo 1993 risultavano iscritti 540
casi clinici suddivisi in tre gruppi: 157 casi
di manifestazione clinica di MH (29,07%),
232 pazienti giudicati clinicamente a rischio
(42,96%), 151 pazienti con anamnesi fami-
liare positiva (27,96%) 9.
Nel gruppo di pazienti giudicati a rischio,
176 casi, pari al 75,86%, mostravano un fat-
tore di rischio specificatamente legato ad
un titolo costantemente elevato di CPK.
Inoltre un’analisi delle richieste di consulta-
zione pervenute al Gruppo di Studio in un
periodo compreso tra il 1990 ed il marzo
1993, rivela che il 24,4% di esse aveva la sua
ragione su un rilievo preoperatorio di CPK
elevato, elemento ben più frequente di tutti
gli altri motivi che determinavano la
richiesta di consultazione 9.
Analogamente appare interessante esami-
nare i risultati delle esperienze del Centro di
Studio della USL 40 di Napoli 10. Dai dati
emerge che su 156 pazienti, 72 (46,15%)
presentavano valori alterati di CPK. Sola-
mente 18 pazienti con associazione CPK
elevato-anamnesi positiva, furono sottoposti
a IVCT e di essi ben 11 risultarono MHS.
Caso clinico
Oggetto della nostra osservazione fu un giovane
di 20 anni, ricoverato presso la Divisione Chirurgica
per essere sottoposto ad intervento di escissione di
cisti pilonidale in sede sacro-coccigea.
Il paziente, in buone condizioni fisiche, di
habitus longilineo, venne sottoposto al routinario
prelievo venoso per gli esami ematochimici, alla
visita cardiologica ed alla radiografia del torace; al
termine ogni parametro risultò essere nella norma,
tranne il valore del CPK che appariva elevato (580
UI/l, v.n. da 20 a 270). Alla visita anestesiologica
preoperatoria l’esame obiettivo risultò sostanzial-
mente negativo, rendendosi unicamente evidente
una modesta ma generalizzata ipotrofia delle masse
muscolari. Il malato, mai sottoposto ad intervento
chirurgico prima d’allora, non forniva notizie parti-
colari circa la sua performance muscolare, riferendo
un’attività fisica normale.
L’anamnesi familiare era negativa per incidenti
Gennaio-Febbraio 1998
 VALORI COSTANTEMENTE ALTERATI DEGLI ENZIMI MUSCOLARI PERUGINI

anestesiologici ed egli dichiarava di essere stato giu-
dicato idoneo al servizio di leva.
In analoghe circostanze di valori elevati di CPK
in fase preoperatoria, la nostra esperienza ci aveva
sempre mostrato un ritorno a valori normali alla
successiva verifica. Per tale motivo si decise di con-
fermare l’intervento per il mattino seguente, previo
un ulteriore controllo dell’enzima, da valutare prima
Al termine dell’iter diagnostico, il giovane
paziente venne nuovamente ricoverato per l’esple-
tamento dell’atto chirurgico che fu eseguito senza
alcun problema in anestesia epidurale lombare.
Discussione

A A
dell’atto chirurgico, raccomandando al paziente il
riposo assoluto prima del prelievo ed evitando La «Central Core Disease», descritta per la
qualsiasi somministrazione di farmaci per via intra-

C
prima volta nel 1956 da Shy e Magee, fa
muscolare o endovenosa. Il risultato che si ottenne
parte di una serie di malattie muscolari

I
(381 UI/l), seppur inferiore al precedente, si confer-
mava superiore alla norma; l’intervento venne caratterizzate da un profondo sovverti-
quindi rinviato per effettuare un nuovo prelievo, mento cito-architetturale 11.

ED
che peraltro confermò sostanzialmente i dati prece-
denti.
Il paziente fu sottoposto ad esame elettromiogra-
fico ed a visita specialistica, allo scopo di eviden-
ziare anomalie della funzione muscolare che fos-
Apparterrebbero a questo gruppo anche
le miopatie mitocondriali, le centronucleari,
le «nemaliniche» e quelle caratterizzate da
una sproporzione tra i tipi di fibre; quadri

M ®
sero sfuggite alla nostra osservazione. I risultati
furono sostanzialmente negativi, fatta eccezione per
un rilievo di piede piatto.
Solo successivamente, una più attenta disamina
morfologici che talora possono coesistere
nello stesso soggetto, rendendo a volte
incerta una precisa distinzione tra i sotto-
gruppi miopatici sopra citati 1.

A
dell’anamnesi familiare, raccolta presso i genitori

T
del giovane, consentiva di accertare la presenza di La CCD è una rara affezione ereditaria,
due casi di una malattia neuromuscolare non con trasmissione autosomica dominante a

V
meglio precisata, manifestatasi in due lontani con-

H
giunti, almeno un ventennio prima, descritti paretici

R
fin dalla più giovane età. Sulla base del CPK costan-
penetranza incompleta, di incidenza non
precisata, strettamente correlata alla MH 12.
Questa miopatia trova la sua genesi in una

G
temente elevato e della presenza del piede piatto
(aldolasi, LDH, GOT e GPT negativi), con una
alterazione del gene che controlla il recet-

E I
anamnesi personale negativa per miopatie, ma tore della Ryanodina (RYR 1), ossia il canale
familiare suggestiva, nella convinzione di non poter del calcio delle fibre lente e veloci, presente

IN YR
comunque escludere la possibilità di rischio per
MH, si decise di proporre il paziente ad un centro
per la diagnosi di Ipertermia Maligna in grado di
eseguire il IVCT.
Lo studio dell’omeostasi del calcio non dimostrò
nel reticolo sarcoplasmatico del muscolo
scheletrico ed elemento determinante nella
funzione contrattile 2 13. Parallelamente gli
studi sulla MH hanno individuato il suo

M P
una suscettibilità all’Ipertermia Maligna, ma il fram- principale meccanismo in una anomalia
mento muscolare palesò una anormale liberazione della regolazione del calcio attraverso
di mioglobina; per tale motivo fu eseguita anche mutazioni dello stesso gene che controlla il

O
un’indagine istochimica del tessuto. Essa dimostrò RYR 1, localizzato a livello del cromosoma
la presenza di un modesto polidimensionamento
fibrale per la presenza di alcune fibre discretamente 19 nella regione q 12-q 13.2 14.

C
ipotrofiche. Con NADH-TR reduttasi e SDH si osser-
vavano aree iporeagenti talora di tipo «cores», talora
di tipo «minicores», all’interno delle fibre muscolari
sia di tipo 1 che di tipo 2. Le aree iporeagenti inte-
ressavano circa l’80% delle fibre muscolari, occu-
pando talora la maggior parte del diametro fibrale.
Le fibre ipotrofiche erano marcatamente reagenti
con DPNH deidrogenasi. Con ATPasi acida e basica
si osservava una marcata prevalenza delle fibre di
tipo 2 (80% circa): le fibre ipotrofiche erano ten-
denzialmente di tipo 1.
In conclusione, il quadro mostrava la presenza di
discreti segni miopatici e di aree di tipo «cores» e
«minicores» all’interno delle fibre muscolari, confi-
gurando quindi il quadro di Miopatia «Central Core».
I dati evidenziano quindi una stretta cor-
relazione genetica tra CCD e MH, basata su
alterazioni molecolari dello stesso gene
probabilmente causate da mutazioni alle-
liche, che giustificano il fenomeno per cui i
pazienti affetti da CCD risultano nella quasi
totalità MHS 15-17. Tali alterazioni genetiche
sono infatti alla base della modificazione
dell’omeostasi del calcio e delle manifesta-
zioni cliniche della MH.
La correlazione tra CCD ed MH è evi-
dente anche dall’analisi di 100 IVCT ese-
guiti nel Laboratorio di Diagnosi per MH di

Vol. 64, N. 1-2 MINERVA ANESTESIOLOGICA 47

PERUGINI
Padova: 4 pazienti risultavano affetti da
CCD e di questi tutti erano MHS 18.
Le ricerche molto recenti e la rarità della
malattia non consentono di stabilire quale
sia la percentuale di individui con CCD ma
MHN (non suscettibili all’Ipertermia Mali-
gna), anche se i dati riportati in letteratura
CA
lasciano supporre debba trattarsi di un
valore estremamente basso, evidenziando
così la rarità del nostro caso.
I
Dal punto di vista cito-architetturale,
nella CCD si evidenziano aree amorfe cen-
D
trali («cores») nelle fibre di tipo 1, con una
scarsità o assenza di mitocondri, una
minore quantità di granuli di glicogeno e
E
modificazioni strutturali del sistema reti-
colo-endoteliale e dei tubuli 19.
M ®
Anche il quadro istologico, come quello
clinico, è caratterizzato da una grande
variabilità di aspetti. Per quanto concerne le
A
manifestazioni cliniche, la CCD può esor-
T
dire fin dai primi anni di vita con un deficit
motorio maggiormente a carico dei muscoli
V
prossimali, ritardo della deambulazione,
H
scoliosi, lussazione congenita dell’anca.
R
Ipotonia o atrofia muscolari possono
E IG
peraltro non essere presenti o solo eviden-
ziarsi con uno scarso sviluppo muscolare.
Le forme cliniche sono quindi anch’esse
IN YR
caratterizzate da una grande variabilità, con
rarissime forme precoci e gravi, e forme
lievi più frequenti in età adulta, con pro-
gressione lenta del deficit muscolare. L’elet-
M P
tromiogramma presenta solitamente poten-
ziali brevi e di bassa ampiezza, con un
quadro di interferenza ancora normale. Gli
O
esami ematochimici evidenziano solita-
mente, oltre ad un possibile aumento della
C
creatina ed una diminuzione della creati-
nina urinaria, valori alterati degli enzimi
muscolari e del CPK in particolare 1.
Per quanto riguarda il rilievo di un valore
elevato di CPK nella fase preoperatoria, nella
comune esperienza tale incremento risulta,
ai successivi controlli, quasi sempre com-
preso nei valori normali; in tali casi è age-
vole rivelarne le cause più semplici. Per indi-
viduare soggetti con valori inspiegabilmente
elevati di CPK, è necessario infatti escludere
i fattori etiologici più comunemente respon-
sabili dell’incremento dell’enzima 20:
48 MINERVA ANESTESIOLOGICA
VALORI COSTANTEMENTE ALTERATI DEGLI ENZIMI MUSCOLARI
— prelievi ematici difficoltosi, evenienza
piuttosto frequente nei bambini;
— esercizi fisici e ginnici prolungati,
traumi muscolo-scheletrici o situazioni di
ipoperfusione muscolare;
— traumi da iniezione intramuscolare,
con valori maggiormente aumentati dell’en-
zima se sia associato un anestetico locale;
— esame elettromiografico;
— miopatie congenite ed acquisite;
— rabdomiolisi ed emoglobinuria idiopa-
tiche;
— sindrome maligna da neurolettici;
— intossicazione alcolica;
— uso prolungato di salicilati, sommini-
strazione di succinilcolina ed anestetici
locali;
— miocardiopatie: IMA, miocarditi, car-
diomiopatie;
— traumi cranici, processi espansivi ed
emorragie subaracnoidee, meningiti;
— neoplasie, in particolar modo metasta-
tizzate.
Alcuni A. 21-23 dubitano del valore del
CPK come test predittivo della MH; essi
sostengono infatti che l’esame del CPK
preoperatorio è pericoloso e deve essere
abbandonato, essendoci troppi risultati di
falsa-positività e falsa-negatività; in parti-
colar modo risulterebbe molto pericolosa la
falsa sicurezza di non suscettibilità alla MH,
derivante da un valore normale di CPK 21.
Volendo infatti analizzare la relazione
MHS-valori costantemente elevati di CPK
sulla base dei dati riferiti, ma soprattutto
sulla base di una corretta analisi procedu-
rale, si possono prefigurare le seguenti pos-
sibilità:
1) CPK costantemente elevate in pazienti
MHS.
2) CPK normali in pazienti MHS.
3) CPK costantemente elevate in pazienti
MHN.
4) CPK normali in pazienti MHN.
La prima situazione, cioè presenza di
livelli elevati di CPK in pazienti MHS, risulta
avere una bassa incidenza statistica, almeno
secondo i dati da noi riportati, relativi al
Centro di Napoli e di Padova.
Gennaio-Febbraio 1998
 VALORI COSTANTEMENTE ALTERATI DEGLI ENZIMI MUSCOLARI
Tali valori percentuali infatti non consen-
tono, anche per il numero di casi valutati, di
stabilire un’associazione e quindi una pre-
dittività del valore di CPK in soggetti MHS.
La seconda possibilità, ovvero l’eve-
nienza di un CPK normale in pazienti MHS,
è purtroppo non valutabile al momento,
A A
pur avendo grande importanza, trattandosi
di malati che, in assenza di manifestazioni
C
cliniche di patologie neuromuscolari, pos-
I
sono inaspettatamente e drammaticamente
sviluppare una MH in corso di anestesia
D
generale.
La terza associazione, CPK elevato in
pazienti non MHS rientra nel caso clinico da
E
noi esposto ed è di grande interesse; da
questa associazione infatti si deduce che a
M ®
valori costantemente elevati di CPK, pur
riferiti ad una miopatia con elevatissima
incidenza di MH, non corrisponde necessa-
A
riamente uno stato di MHS.
T
I dati riferiti in letteratura ed il caso cli-
nico a noi occorso quindi, suggeriscono
V
una grande prudenza nell’interpretazione
H
dei valori preoperatori di CPK e degli altri
R
enzimi muscolari, specialmente quando
G
essi rientrando nei limiti della norma, pos-
E I
sono indurre nel medico anestesista un
ingannevole e pericoloso senso di sicu-
IN YR
rezza.
Conclusioni
M P
Tenendo conto dei numerosi rilievi pre-
senti in letteratura 24, alla luce del caso illu-
O
strato ed in accordo con altri A. 25 26, rite-
niamo che lo studio preoperatorio degli
C
enzimi muscolari rappresenti attualmente
un’indagine semplice ed idonea per indivi-
duare un numero significativo di pazienti
miopatici clinicamente silenti.
La possibilità di risultati falso-positivi e
falso-negativi nella relazione «valore del
CPK-sensibilità all’Ipertermia Maligna»,
impone attenzione e prudenza nell’affidare
valore di predittività di MHS agli enzimi
muscolari.
Allorché i valori del CPK permangono
elevati e non sono riconducibili ad etiologie
note, specialmente in presenza di anamnesi
Vol. 64, N. 1-2 MINERVA ANESTESIOLOGICA
PERUGINI
familiare suggestiva per miopatie, il test
IVCT è consigliabile, come conferma il caso
clinico illustrato. Infatti seppure possa
apparire semplice e risolutiva l’esecuzione
di un’anestesia «sicura», rimane a nostro
avviso doveroso giungere preliminarmente
ad una precisazione diagnostica di valore
permanente e di totale e futura sicurezza
per il paziente.
Non va infine taciuta l’importanza me-
dico-legale che l’esecuzione e la valutazio-
ne del titolo di CPK può assumere in caso
di manifestazione clinica di MH.
Infatti, seppure appare corretto non
assegnare al titolo preoperatorio del CPK
il valore di predittività per MH, in caso di
manifestazione clinica della malattia e di
morte del paziente, il dato enzimatico
riacquista paradossalmente tutto il suo
valore.
La cronaca giudiziaria si è recentemente
arricchita di un caso di morte perianestetica
da MH, con formulazione di una sentenza
di condanna per il medico anestesista giu-
dicato colpevole di non avere valutato in
fase preoperatoria un elevato titolo di CPK,
analogamente ad altri riconoscimenti giudi-
ziari di colpa grave emessi in uguali circo-
stanze.
Riassunto
Nell’ambito della valutazione preoperatoria del
paziente, il dosaggio enzimatico relativo alla fun-
zione dell’apparato neuromuscolare, assume una
particolare importanza. Le affezioni di tale distretto
infatti possono comportare il rischio di insorgenza
di Ipertermia Maligna (MH) nel corso dell’anestesia
generale. Gli Autori illustrano il caso di un giovane
paziente asintomatico, con livelli costantemente
elevati di CPK, risultato in seguito affetto da Central
Core Disease (CCD), rara miopatia ereditaria a lenta
progressione, strettamente correlata alla MH. Gli
Autori ritengono che il dosaggio preoperatorio del
CPK, pur non avendo valore di predittività per la
identificazione di pazienti suscettibili alla MH, possa
consentire il riconoscimento di pazienti affetti da
miopatie clinicamente silenti, oltre ad assumere,
purtuttavia, rilevanza medico-legale in caso di
manifestazione clinica di MH.
Parole chiave: Ipertermia maligna - Anestesia gene-
rale - Central Core Disease - Creatinfosfochinasi -
Malattie neuromuscolari.
49
PERUGINI
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Gennaio-Febbraio 1998