PATOLOGIA GONADICA (Ferone)

Le gonadi derivano da un precursore comune; esistono fattori di crescita differenziativi che

portano la gonade ad avere il fenotipo specifico (ovaio o testicolo).

GONADE MASCHILE
Differenziazione sessuale maschile : (XY) la presenza del cromosoma y induce la differenziazione
della gonade primordiale in testicolo. La produzione di testosterone induce lo sviluppo dei genitali
in senso maschile. La produzione di AMH (Fattore antimulleriano) determina l’apoptosi delle
strutture mulleriane (dotti di muller)

Regolazione della secrezione di gonadotropine :

L’ipotalamo produce GnRH,che stimola la produzione ipofisaria di LH e FSH.
Lh agisce sulle cc. Del Leydig (-> testosterone)
Fsh agisce sulle cc. Del Sertoli (-> spermatozoi)
Il feedback è dato dalla produzione dell’inibina B.
La spermatogenesi è regolata da FSH ma anche da LH (tramite la produzione di testosterone,che
ha un potente effetto stimolatore sulla spermatogenesi.)
Un regolare svolgimento della spermatogenesi presuppone l’esistenza di una normale funzionalità
dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo. (la qualità del seme maschile sta peggiorando oggi)

L’incompleta discesa della gonade maschile si definisce criptorchidismo (mancata discesa di

uno/entrambi i testicoli nel sacco scrotale),è raro (3-4 % dei nati a termine,nell’adulto è molto più
raro 1%) la correzione precoce è fondamentale (testicolo deve lavorare a una temperatura diversa
da quella interna dell’organismo.)

Pubertà : nel periodo pre-puberale le gonadotropine e il testosterone sono bassi. L’aumento

notturno di LH è il primo segnale di avvento della pubertà. L’aumento del testosterone segue
quello di LH.
Cosa fa scattare la pubertà ? il sistema della kiss peptina, peptide che agisce sui neuroni
ipotalamici (recett kiss1) che producono gnrh.
L’aumento di volume della gonade è dato dall’inizio della maturazione dei gameti -> il volume
testicolare è molto importante nella clinica, insieme all’analisi del liquido seminale
(volume,ph,concentrazione sperma,numero spermatozoi,motilità,presenza leucociti…)

Sintesi del testosterone : colesterolo -> pregnenolone->17aidrossipregnenolone->dhea-

>androstenedione->testosterone
Da testosterone -> dht (enzima 5a reduttasi)
Il testosterone determina i caratteri sessuali maschili.
La produzione del testosterone negli anni è variabile : nella vita fetale e per alcune settimane dopo
la nascita le gonadotropine corioniche stimolano i testicoli a produrre minime quantità di
testosterone.
Nell’infanzia non viene prodotto.
All’inizio della pubertà aumenta rapidamente sotto l’influenza di lh e fsh.
A 50 anni subisce un rapido decremento fino all’età avanzata.

Effetti biologici degli androgeni :

-differenziazione dell’apparato genitale in senso maschile (sviluppo dotti di wolf e genitali
esterni,androgenizzazione del cervello nel feto)
-stimolazione genitali esterni (pene,scroto,prostata,vescichette seminali)
-modifiche fisiche : allargamento laringe e modificazione corde vocali,crescita dei peli,recessione
linea stempiatura,crescita staturale
--favorisce libido (anche in femmina) e potenza sessuale
-stimola sintesi proteica in fegato,rene,ghiandole salivari
-effetto ematopoietico (doping) :stimola la produzione dell’eritropoietina
-accrescimento dell’osso e ritenzione di calcio
-influenze comportamentali (facilitano comportamento aggressivo)

Ipogonadismo maschile : riduzione della funzione testicolare con infertilità e deficit androgenetico
È una patologia molto frequente (10 % popolaz),la causa più frequente è la sd di Klinefelter
(genetica,circa il 20% di tutti gli ipogonadismi).
Classificazione ipogonadismo :
1-primario o ipergonadotropo (problema a lv gonadico,con alto testosterone e gonadotropine
alte,va a mancare il feedback)
2-secondario o ipogonadotropo (problema a lv ipofisario/ipotalamico,con basso testosterone e
basse gonadotropine)
3-ipogonadismo da resistenza periferica (problema a lv recettoriale,del recettore degli androgeni)

Ipogonadismo ipergonadotropo : le principali forme sono :

Congenite : Klinefelter e varianti,deficit primitivo del testicolo (anorchia,criptorchidismo),distrofia
miotonica di steinert,sd di Down,talassemia.
Acquisite : infettive (orchiti),autoimmuni,traumatiche
Iatrogeno : radiotip,farmaci.

Sd di Klinefelter : è una malattia genetica dovuta a un’anomalia dei cromosomi sessuali,il cariotipo
è 47XXY. Induce un grave deficit di spermatogenesi e deficit variabile di secrezione di testosterone.
La frequenza è 1:500/600 maschi. Il quadro clinico non è evidente prima della pubertà.
Clinica : testicoli molto piccoli di consistenza aumentata (x la scleroialinosi dei tubuli seminiferi)
Si ha un grado variabile di eunucoidismo (pochi peli,ginecomastia…) ridotta massa muscolare,
raramente ritardo mentale.
Ipogonadismo ipogonadotropo :
-forme ipotalamiche : sd di Kallmann (ipogonadismo + anosmia,causa genetica)
-anoressia nervosa (le kisspeptine bloccano l’asse perché una gravidanza sarebbe pericolosa per
l’eccessiva magrezza)
-da eccessivo esercizio fisico (amenorrea da atleta,soprattutto in danzatrici)
-da stess emotivo
-in corso di malattie croniche
-sd o malattia di Cushing
-altre sindromi (es prader will,laurence moon bield)
-associata ad anomalie strutturali del snc (tumori come craniofaringiomi,patologia ipofisaria-
iperprolattinemia,infezioni,istiocitosi,sarcoidosi,emocromatosi … )

Ipogonadismo da resistenza periferica

Il quadro più classico è la sd di Morris : è un’insensibilità totale del recettore degli androgeni (ci
sono ma non funzionano). Il fenotipo è femminile,ma il cariotipo è XY. È una patologia rara.
La diagnosi si fa in pubertà per amenorrea primaria. I soggetti sono spesso belle donne,per la
mancanza degli ormoni maschili e quindi degli inestetismi di iperandrogenizzazione.
Hanno vagina a fondo cieco, testosterone alto ed estrogeni bassi, presenza di gonadi
intraddominali che sembrano ovaie ma sono testicoli (questi abbozzi di gonadi vanno asportate
perché a rischio di degenerazione neoplastica),sono infertili x mancato sviluppo genitali interni.

Varicocele
È una patologia molto frequente,15% della popolazione (ma potrebbe essere sottostimato perché
spesso non diagnosticato). È la presenza di una varice all’interno del sacco scrotale. Molto
importante la diagnosi precoce perché è causa frequente di infertilità primaria (35%) e secondaria
(85%). Causa infertilità perché va ad alterare la temperatura del testicolo causando problemi nella
spermatogenesi.

Esiste l’andropausa? La percentuale di soggetti con bassi lv di testosterone aumenta con l’età e si
determina in età avanzata una condizione di relativo ipogonadismo (che sarebbe l’andropausa
,chiamata così x analogia con la menopausa ma insorge molto più tardivamente).
Androgen replacment therapy (ART) (terapia sostitutiva androgeni) : l’uso del testosterone
nell’anziano è controverso,mentre la sostituzione è obbligatoria per comprovato ipogonadismo.

GONADI FEMMINILI
Sesso genetico (46,XX), un cromosoma x viene inattivato (corpo di barr)
L’assenza dell’Y induce la differenziazione della gonade primordiale in ovaio.
Le strutture mulleriane (utero,tube,terzo superiore vagina) si sviluppano per assenza dell’AMH.
In assenza di testosterone il seno uro-genitale si differenzia in senso femminile.
Alla nascita la maggior parte degli oociti è andata incontro ad apoptosi. L’unità funzionale
dell’ovaio è costituita dal follicolo,che contiene l’ovocita (cell più grande del corpo umano) e strati
di cellule (della granulosa e della teca) e da fluido.

Regolazione secrezione gonadotropine : ipotalamo produce gnrh,ipofisi produce lh e fsh.

LH stimola le cc della teca (->produz ormonale) ,FSH stimola cc della granulosa (->sviluppo
gonadico).
Le kisspeptine hanno un ruolo importante nel regolare la secrezione.queste molecole potrebbero
avere un ruolo in alcune patologie (es ovaio policistico,obesità).
Le cc della teca producono testosterone (passando x androstenedione); le cc della granulosa
partendo da testosterone -> estradiolo e partendo da androstenedione -> estrone -> estradiolo.

È estremamente importante quando si studiano gli ormoni femminili considerare i loro lv normali
in relazione alle diverse fasi del ciclo ovarico.
Gli ormoni ovarici hanno effetti extraovarici :
-estradiolo incrementa sintesi e lv plasmatici trigliceridi ed hdl,favorisce la lipolisi in muscolo e
t.adiposo.
-estradiolo inibisce la gluconeogenesi e la glicolisi
-estradiolo riduce il riassorbimento osseo

Disordini del ciclo mestruale : terminologia è molto precisa

-ipermenorrea (menorragia) : eccessivo sanguinamento ciclico
-ipomenorrea : ridotto sanguinamento
-polimenorrea : sanguinamenti ciclici con intervalli < 21gg
-oligomenorrea : sanguinamenti ciclici con intervalli >35 gg
Amenorrea : assenza di almeno 3 cicli mestruali o per 6 mesi consecutivi.
Può essere :
Primaria : insorge prima del menarca, non c’è mai stato un ciclo
Secondaria : in una donna che ha già avuto il menarca e cicli regolari

Quando si va a studiare l’amenorrea :

-se FSH è alto (>30 mU/ml),c’è un danno gonadico
-se LH è basso (<1mU/ml), è espressione ipotalamo-ipofisario
-dosaggio di estradiolo indica l’entità della stimolazione follicolare
-se prolattina alta (>25ng/ml) possibile patologia ipofisaria associata
-se TSH alto (>10mU/ml) ipotiroidismo primitivo (succede spesso,molto importante considerarlo
quando c’è amenorrea)
-se testosterone alto (>1ng/ml) possibile patologia ovarica-surrenalica (da dosare soprattutto se ci
sono segni di iperandrogenismo)

-si può ricorrere a test dinamici con LHRH(o gnrh)test x capire se danno ipofisario oppure
ipotalamico o altri testi come MAP test o test clomifene (sono sostanze che vanno a modulare il
feedback e in base a come sono modificati i lv di ormoni si arriva a determinate conclusioni)

-prove strumentali : ecografia pelvica,RM ipotalamo ipofisaria,tc addome e laparoscopia.

-altre indagini : cariotipo,moc spinale

La riduzione calorica associata a un aumento dell’esercizio fisico (es anoressia nervosa) porta ad
alterazioni endocrine di tutti gli assi,non solo quello gonadico. In corso di an la secrezione di LH ha
una regressione di tipo pre-puberale/puberale.

Sd dell’ovaio policistico :
è la più comune endocrinopatia della donna in età riproduttiva (8-10% donne). È una delle cause
più importanti di oligo/amenorrea e di infertilità.
L’ovaio policistico è determinato da una combinazione di :
-iperandrogenismo
-anovulazione cronica (oligomenorrea,amenorrea)
-infertilità
Spesso vi sono Irsutismo e Obesità (più freq in adolescenza)
Le alterazioni morfologiche tipiche dell’ovaio policistico possono essere presenti in donne con cicli
regolari e nessuna alterazione biochimica della sindrome. Bisogna fare molta attenzione quando si
parla di pcos,perché va distinta dai quadri microfollicolari. In ecografia in pcos si vedono dei
follicoli molto grandi.
L’insulino resistenza(determinata da un’anomalia del recettore insulinico) ha assunto un ruolo
dominante nella patogenesi dell’ovaio policistico, è molto raro vedere un ovaio policistico senza
insulinoresistenza (trattata con la metformina che è un insulinosensibilizzante,con dieta ed
esercizio fisico). Correggendo l’insulino resistenza a volte si riesce a ristabilire la ciclicità mestruale.
Anatopatologia : si hanno follicoli multipli molto grossi in vari stadi di maturazione,con iperplasia
delle cc della teca e aumento volume ovaio.
Vi è un aumento degli androgeni ovarici e degli estrogeni (x aumento conversione periferica).
La pz con ovaio policistico di solito è bassa,sovrappeso,emana cattivo odore,è
oligo/amenorroica,ma non è detto.
Consigli dietetici per pcos : attività fisica,dieta con riduzione degli zuccheri semplici (usare
dolcificanti acalorici,limitare frutta,mangiare cereali integrali,attività fisica,se necessario
metformina e ancora dopo tp ormonale.
La gravidanza spesso va a creare uno shock ormonale che ripristina la normare regolarità del ciclo
e la tp ormonale cerca di emulare una gravidanza.
Con la maturità però la pcos tende a migliorare spontaneamente.