INFEZIONI IN GRAVIDANZA

Le infezioni in gravidanza sono un argomento molto delicato, perché coinvolgono due persone: chi genera e
chi viene generato, e per noi medici questo è molto importante, quindi bisogna sempre tener presente
questo aspetto di sensibilità comune per la donna gravida e il suo bambino.
Durante la gravidanza i vari organi e sistemi materni vanno incontro a profonde modificazioni e il primo
sistema che si modifica, che si adatta a questa nuova condizione fisiologica, è il sistema immunitario, perché
se così non fosse, l’organismo materno rigetterebbe il prodotto del concepimento. Questo adeguamento
immunitario si verifica normalmente durante la gravidanza, tanto è vero che alcune patologie sono più
frequenti in gravidanza.
Quindi, il sistema immunitario deve tollerare Ag che sono diversi, perché il prodotto del concepimento ha un
patrimonio genetico derivante sia dalla madre che dal padre. Si verifica uno spostamento dall’immunità
cellulare alla prevalente immunità umorale, quindi viene soppressa l’immunità cellulo-mediata,
mantenendo quella umorale, e questo è anche utile in gravidanza, perché l’immunità cellulare non è
trasferita e trasferibile dalla madre al feto, a differenza dell’immunità umorale: la placenta è pressoché
liberamente attraversata dalle IgG e queste costituiscono il passaggio dell’esperienza immunitaria dalla
madre al bambino. Queste alterazioni si verificano localmente all’interfaccia materno-fetale, quindi a livello
placentare, dove è maggiore questo spostamento fra immunità cellulare e immunità umorale, ma possono
anche interessare la risposta immune sistemica alle infezioni.
Sebbene le donne gravide non siano immunodepresse nel senso stretto del termine, ci sono una serie di
alterazioni immunologiche della gravidanza che possono indurre uno stato di aumentata suscettibilità ad
alcuni patogeni intracellulari come virus, batteri intracellulari e parassiti, quindi soprattutto a patogeni
intracellulari, perché l’immunità umorale è conservata, ma non agisce su ciò che è nella cellula, ma
soprattutto su ciò che è all’esterno.
La caratteristica del tratto gravidico gravidico è lo spostamento da un sistema di tipo Th1 a un sistema Th2,
e di conseguenza dai macrofaci ai linfociti B, stimolati rispettivamente da CK diverse: TGFβ e INFγ (prodotti
dai Th1) per i macrofagi, IL-4, IL-5, IL-13 e IL-10 (interleuchine antinfiammatorie, prodotte dai Th2) per i
linfociti B. Questo è dimostrato anche dal fatto che una serie di patologie non infettive si comportano in
modo particolare in gravidanza, come:

 L’artrite reumatoide tende ad avere una remissione durante la gravidanza

 La sclerosi multipla ha una remissione durante la gravidanza, ma una grave riesacerbazione nel
periodo post-partum

 Per quanto riguarda le malattie infettive, la mortalità per la polmonite pneumococcica, per la
malaria e l’influenza, o la gravità della polmonite in corso di varicella sono più alte nella donna
gravida che nella donna non gravida; l’epatite virale E è grave in maniera particolare nella donna
gravida.

Non tutti i patogeni danno problemi in gravidanza, ma molti li danno, e fra questi in particolare un gruppo di
patogeni, che prende il nome di complesso TORCH, che sta per Toxoplasmosi, Other (soprattutto sifilide,
HIV, ma anche Parvovirus B19), Rosolia, CMV, HSV, a cui si dà molta attenzione in gravidanza.
Quando parliamo di infezioni che sono connesse con il periodo gravidico, distinguiamo:

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  Infezioni congenite, che sono infezioni che avvengono in utero per passaggio del patogeno
prevalentemente per via ematogena dalla placenta al feto. Le manifestazioni che si presentano nel
feto sono:

 Ritardo di crescita o basso peso alla nascita

 Malformazioni congenite

 Morte in utero del feto e parto prematuro o parto con morte fetale

Gli agenti responsabili di infezioni congenite sono: Rosolia, CMV, HIV, Toxoplasma gondii, Sifilide
(Treponema pallidum), Parvovirus B19, HSV, VZV

 Infezioni perinatali, che sono infezioni che avvengono durante il passaggio attraverso il canale del
parto, quando il bambino viene espulso dall’utero materno e attraverserà le vie genitali materne. Le
manifestazioni principali sono:

 Meningite

 Polmonite

 Sepsi/Setticemia

 Travaglio pretermine: quando il bambino è pronto per essere eliminato, un’infezione

contratta a questo livello sarà un’infezione ascendente, che dai genitali materni si trasmette
al nascituro, quindi non più un’infezione che si trasmette per via ematogena.

Gli agenti responsabili sono: Neisseria gonorrhoaea, Chlamydia Tracomatis, HSV (qualora l’HSV non
raggiunga il feto per via ematogena attraverso il cordone ombelicale, ma perché la madre ha un’infezione
erpetica che interessa i genitali esterni), lo Streptococcus Agalactiae (uno Streptococco del gruppo B, che
colonizza abitualmente l’intestino , ma che può dare infezioni materne; questo è molto importante tanto è
vero che si fa uno screening delle donne gravide per individuare lo Streptoccoco agalactiae, e in caso di
positività si fa una profilassi antibiotica pre-parto alla madre per evitare un’infezione del neonato), E.coli,
Listeria Monocytogenes.

Quindi, sono tutti germi che albergano nell’apparato genitale femminile.

 Infezioni postnatali, che sono infezioni che generalmente vengono prese dalla madre, ma anche da
altre persone, quindi le prime due sono infezioni materno-fetali, quest’ultime invece possono essere
prese anche da altre persone. Le manifestazioni principali sono:

 Meningite

 Sepsi /Setticemia

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  Polmonite

 Congiuntivite: spesso le forme più gravi sono proprio da Neisseria Gonorrhoeae, infatti in
tutti i neonati si fa profilassi con Nitrato d’argento in collirio.

Gli agenti eziologici sono: Neisseria Gonorrhoeae, che è responsabile sostanzialmente solo di patologie
congiuntivali nel neonato, ma queste possono essere gravi perché possono lasciare cicatrici sulla congiuntiva
e portare a cecità del bambino; problematiche analoghe le dà la Chlamydia Tracomatis, responsabile sia di
manifestazioni oculari che cardiache.

Altri agenti patogeni possono essere trasmessi durante l’allattamento, e quelli che ci interessano sono: HIV,
CMV, HBV.

Una infezione ombelicale può essere complicata da una infezione locale da S. Aureus o da Tetano: il tetano
neonatale, oggi raro, in passato veniva preso proprio perché il taglio del cordone ombelicale avveniva con
strumenti non sterilizzati ossia contaminati da feci di animali che eliminavano spore ci Cl. Tetani.

Inoltre, le infezioni post-natali possono essere dovute alla trasmissione da persona a persona attraverso le
mani non più della mamma (a questo punto il bambino non è più legato alla mamma e quindi, come ogni
bambino, può prendere delle infezioni che sono veicolate da una gestione non accorta del corpo del bambino,
quindi da altri neonati nel nido e dal personale sanitario); e queste sono le infezioni da: S. Agalactiae, L.
Monocytogenes, E.coli.

INFEZIONI CONGENITE, PERINATALI E NEONATALI

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Le forme virali (abbiamo visto che molte infezioni sono sostenute da batteri) più importanti sono:

 Rosolia
 CMV infezioni virali intrauterine
 Parvovirus B19

 HSV infezioni virali perinatali e neonatali

Le altre infezioni virali si possono verificare, ma sono meno frequenti, anche se non meno importanti.
Vediamo cosa succede al prodotto del concepimento a seconda del periodo di gravidanza in cui l’infezione
viene trasmessa. Parliamo chiaramente di infezioni congenite, che colpiscono il bambino quando è ancora in
utero prima della sua nascita, quindi di infezioni che generalmente si trasmettono per via ematica attraverso
placenta e cordone ombelicale.
Nelle prime 2 settimane di sviluppo, se la donna contrae un’infezione, non vi sono conseguenze per il
prodotto del concepimento, perché lo zigote, e quindi la blastocisti, nella fase d’impianto, che si conclude
nella seconda settimana, non è raggiungibile per via ematica dai microrganismi che sono presenti nel sangue
materno, perché non si è formata ancora la placenta; tuttavia, se la gravida sviluppa un’infezione grave, si
può avere morte prenatale. Quindi questa è una fase in cui non ci sono conseguenze per lo sviluppo del
neonato (malformazioni): se vi è un’infezione nelle prime due settimane di gravidanza, o si ha la morte
dell’embrione o non accade nulla.

Il problema di eventuali malformazioni in caso di infezione materna e trasmissione verticale, si pone dopo,
dalla terza fino all’ottava settima; dopo l’annidamento inizia lo sviluppo dell’embrione e la possibilità che i

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normali processi di organogenesi subiscano variazioni e insorgano malformazioni. Molto spesso le
malformazioni sono dovute ad arresti di sviluppo del processo di formazione dei vari organi, perché le cellule
dell’embrione in presenza di una noxa infettiva si difendono, come tutte le cellule, e spesso lo fanno
producendo CK, in particolare interferone, che ne blocca la crescita. Quindi, in un organismo che si sta
crescendo avere un qualcosa che blocca la crescita, vuol dire che la formazione dei vari organi verrà alterata.
Nelle prime otto settimane di gestazione, un’infezione può causa malformazioni congenite gravi a carico di:

 SNC e cuore, se l’infezione si verifica a partire dalla III settimana

 Occhio, cuore e arti, dalla 4a -5a settimana

 Orecchie e denti, dalla 6a settimana

 Palato (quindi palatoschisi), fra la 7a-8a settimana

Non stiamo parlando di ciò che succede da un punto di vista del danno cellulare, ma semplicemente di un
qualunque agente patogeno che se trasmesso all’embrione, stimola le sue cellule a produrre citochine, per
esempio l’IFN che provoca l’arresto dello sviluppo degli organi. Quindi, dalla III all’VIII settimana (perché nelle
prime due settimane se viene trasmessa l’infezione, l’embrione muore), si possono avere malformazioni gravi
del SNC, cuore, arti superiori o inferiori, degli occhi, dei denti, del palato (palatoschisi che si associa con il
labbro leporino), dei genitali esterni e delle orecchie.

(in rosso le malformazioni gravi, in giallo quelle minori)

Dopo questo periodo le malformazioni gravi sono meno frequenti, perché gli organi principali si sono già
formati, quindi dall’VIII settimana in poi le conseguenze per il feto (non parleremo più di embrione, ma di
feto) ci saranno in caso d’infezione, ma saranno meno gravi:

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  Per infezioni fino alla XVI settimana persistono le malformazioni gravi del SNC, poi si avranno
malformazioni minori

 Dall’VIII settimana in poi terminano i problemi a carico del cuore, che sono massimi per infezioni
sino a poco dopo la VI settimana, e poi diventano minori

 All’VIII settimana terminano anche i rischi di malformazioni a carico degli arti superiori e inferiori,
gravi fino alla V settimana, e cominciano le manifestazioni di minore gravità a carico dell’occhio, dei
denti, del palato, dei genitali esterni e delle orecchie.

Quindi, in questo modo si spiegano le malformazioni connesse con le infezioni, dovute a questi fenomeni che
avvengono nel processo di sviluppo dell’embrione e del feto.

Non tutte le infezioni hanno lo stesso peso a seconda della fase di gravidanza in cui avvengono. Nella
Toxoplasmosi, per esempio, il rischio di trasmissione materno-fetale è massimo alla fine del III trimestre di
gravidanza, perché la trasmissione dell’infezione avviene attraverso la placenta, quando l’organo per il suo
invecchiamento perde la capacità di filtrare le particelle più grandi.

Nella Rosolia, invece, non è così, perché il rischio di trasmissione è massimo nel I trimestre di gravidanza, per
poi ridursi, anche se non completamente, nel II trimestre, quando è minimo, per riaumentare un pochino nel
III trimestre di gravidanza.
Quindi, per quanto riguarda il rischio di trasmissione materno-fetale la Toxoplasmosi e la Rosolia sono l’una
l’opposto dell’altra.
Per quanto riguarda, invece, il danno fetale in tutti e due i casi, questo è massimo nel I trimestre di gravidanza:
quindi, nella Toxoplasmosi il rischio di trasmissione materno-fetale è minimo nel I trimestre, ma se avviene,
il danno è molto grave.

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La trasmissione dell’Herpes neonatale avviene generalmente al momento del passaggio del feto attraverso il
canale del parto, ma può avvenire anche direttamente per via ematica, perchè se la madre ha un’infezione
primaria da HSV, il virus passa attraverso la placenta e raggiunge il feto per via ematogena e non per contatto,
come al momento del parto. Quindi, più a rischio di trasmettere l’infezione sono le donne al primo episodio
d’infezione da HSV2 (herpes genitale) prevalentemente, ma non solo, anche l’HSV1, che può dare
un’infezione sistemica, può determinare questo passaggio del virus al feto. Quindi, le donne con un’infezione
primaria in prossimità del parto sono quelle che hanno il maggior rischio di trasmettere l’infezione al feto: il
50% di questi bambini viene infettato.
Le donne al primo episodio d’infezione herpetica hanno un rischio minore, all’incirca del 30%; le donne,
invece, con infezione ricorrente (perché l’herpes può dare delle ricorrenze sia per l’herpes labiale che
genitale) hanno un rischio minimo.
Perché accade questo? Per lo sviluppo di Ab: le donne con infezioni ricorrenti hanno livelli di Ab specifici
molto alti e questi attraversano la placenta e proteggono il bambino, come se fosse vaccinato o come se
avesse ricevuto Ig profilattiche.
L’aumentato rischio per infezione primaria è dovuto a:

 Eliminazione virale prolungata, generalmente per circa 3 settimane contro i 2-5 giorni delle infezioni
ricorrenti,

 Aumentato numero di particelle virali escrete

 Minimo trasferimento di Ab neutralizzanti dalla madre al feto

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TOXOPLASMOSI

È una zoonosi, nella quale l’animale di riferimento (ospite definitivo) è il gatto, che è l’unico animale che
emette le cisti di Toxoplasma nelle feci, perché il ciclo replicativo del protozoo, nella sua fase sessuata, si
compie nell’intestino del gatto. Il gatto, a sua volta, si infetta, perché si nutre di carne di piccoli mammiferi,
come uccelli, nei cui muscoli o nel cui cervello sono presenti le cisti tissutali del protozoo (i gatti a differenza
dei cani non possono stare tanto tempo senza mangiare, devono mangiare più volte al giorno perché la loro
fisiologia lo richiede, infatti il gatto è un grande predatore, un grande cacciatore che si nutre di tessuti
animali).
Da ospiti intermedi, che tra l’altro possono trasmettersi l’infezione tra di loro, fungono numerosi vertebrati,
tra cui l’uomo. Gli animali e l’uomo si infettano a causa dell’ingestione di cisti fecali emesse dal gatto, che
possono contaminare l’ambiente, quindi il terreno, casa, e cibi, come verdure… Inoltre, gli animali e l’uomo
possono infestarsi, mangiando tessuti di altri animali (carne cruda o poco cotta) contenenti le cisti tissutali.
(Queste sono le vie d’infezione nell’uomo, così come negli animali => sono uguali).
Una volta che il parassita è penetrato nell’uomo o negli animali, l’infezione si propaga attraverso il circolo e
il protozoo si localizza, soprattutto nei muscoli, ma anche nel SNC, dove forma cisti tissutali.
L’infezione eccezionalmente nell’uomo può essere acquisita attraverso i trapianti, le trasfusioni di sangue e
per accidentale inoculazione di tachizoiti.

Il Toxoplasma è un protozoo (forma ad arco).

Il gatto è l’unico ospite definitivo, che si infetta per:

 Ingestione delle cisti con le carni (le stesse cisti che infettano gli altri animali infettano i gatti)

 Ingestione delle oocisti emesse nell’ambiente dalle feci dei gatti stessi

La maggior prevalenza di questa infezione si ha nell’area mediterranea, ad es. in Francia (in particolare nel
sud della Francia), Grecia.

L’infezione acuta nell’uomo è asintomatica o al massimo si hanno singole tumefazioni linfoghiandolari. Gli
ospiti casuali (intermedi), come gli animali o l’uomo, generalmente nell’infezione acuta non hanno nessun
sintomo, quindi sono completamente asintomatici, o se hanno sintomi, hanno singole tumefazioni
linfoghiandolari. Il Toxoplasma, per quanto riguarda l’uomo, generalmente dà tumefazioni linfoghiandolari
nella regione laterocervicale, perché non penetra attraverso la mucosa gastrica per ingestione, ma
attraverso la mucosa orale, quindi si localizza ai linfonodi prevalentemente laterocervicali (ai linfonodi alti).
Quindi, nei casi di Toxoplasmosi acuta nell’adulto troveremo uno o due tumefazioni linfoghiandolari e non le
linfoadenopatie diffuse della mononucleosi infettiva, in cui abbiamo tumefazioni ascellari, inguinali, ai gomiti
e laterocervicali, ma saranno interessati soprattutto singoli linfonodi laterocervicali, meno frequentemente
retronucali o sovraclaveari (comunque in questa zona alta del corpo).

Il problema per la toxoplasmosi è contrarre l’infezione in gravidanza, perché l’infezione acuta decorrerà
prima dello sviluppo degli Ab. Quando si saranno sviluppati gli anticorpi (le infezioni del gruppo TORCH
vengono diagnosticate con la sierologia, ricercando gli anticorpi di classe IgG e IgM diretti verso ognuno di
questi patogeni), ormai il danno del feto si sarà già verificato generalmente (nelle infezioni non primarie le

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IgG saranno passate, invece, a proteggere il prodotto del concepimento). Quindi, il rischio è legato alle
infezioni primarie di tutti questi patogeni e in particolare del Toxoplasma.

Il tasso d’infezione fetale è maggiore per infezioni del III trimestre di gravidanza; la morte fetale o le lesioni
gravi sono maggiori nel I trimestre.

L’esito di una toxoplasmosi in gravidanza può essere:

 un aborto, se l’infezione avviene molto precocemente, perché nel feto nel I trimestre il toxoplasma
determina un’encefalite spesso fatale, quindi il feto muore e viene eliminato;

 oppure nelle forme più lievi, ma con maggior danno poi alla fine, si può avere una malattia congenita
con una triade di sintomi,

 oppure un’infezione subclinica, che non dà sintomi alla nascita, ma può dare sintomi ad esordio
tardivo oppure assenza di sintomi (questo perché il bambino può superare l’infezione, per cui non è
detto che venga ucciso dall’infezione).

Più precocemente la madre vien infettata, minore è il rischio di infezioni nel feto, ma la malattia sarà più
grave.

Più tardivamente la madre viene infettata, maggiore è la possibilità d’infezione fetale, ma la malattia sarà
meno grave. Spesso le forme subcliniche sono quelle che vengono contratte tardivamente nel corso della
gravidanza.

TRIADE DELLA TOXOPLASMOSI CONGENITA:

 Idrocefalo

 Calcificazioni intracraniche, lesioni dell’encefalite fetale

 Corioretinite

Le retiniti da Toxoplasma non sono nettamente perivascolari, come quelle a cuffia perivascolare da CMV
nell’HIV, proprio perché il patogeno arriva direttamente per via ematogena; anche il toxoplasma arriva per
via ematogena, ma si diffonde in maniera diversa, quindi è possibile distinguerle.

Le forme a esordio tardivo possono manifestarsi con corioretinite, quindi con questi pallori, con queste
lesioni a carico della retina, ma anche con disturbi minori, come per esempio stanchezza della visione, una
visione non completamente nitida e chiara, cioè un’uveite che si può verificare tardivamente come
conseguenza della toxoplasmosi.

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Le manifestazioni di toxoplasmosi congenita (nell’infanzia e in seguito), che si possono avere, sono diverse:

 Anormalità del liquor (ipercellularità o iperprotidoracchia)

 Anemia

 Corioretinite

 Convulsioni, connesse o non connesse alle calcificazioni intracraniche, che sono l’esito di
un’encefalite fetale

 Sordità

 Febbre

 ritardo di crescita

Ci sono anche altre manifestazioni riscontrabili al momento della nascita oppure anche più tardivamente.
Le manifestazioni più tardive sono:

 Ritardo mentale

 Microcefalia

 Spasticità: molti ragazzi spastici hanno avuto la toxoplasmosi congenita oppure la spasticità è la
conseguenza di danni terminali al momento della nascita

 Splenomegalia

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  Piastrinopenia

 Disturbi visivi

ROSOLIA

Quando non esistevano i vaccini, si facevano i “rubella party”, perché era ormai chiaro che la rosolia era la
causa di una serie di manifestazioni di danno a carico dei neonati, così i bambini prendevano la rosolia prima
dell’età sessualmente attiva, evitando il rischio di contrarla in gravidanza.
La triade della rosolia congenita è basata soprattutto sulle anomalie cardiache, quando l’infezione viene
contratta nel I trimestre di gravidanza, in particolare nelle prime otto settimane, durante le quali si formano
gli organi interni, soprattutto il cuore. Le anomalie cardiovascolari sono rappresentate soprattutto da
persistenza del dotto arterioso di Botallo, dotto che congiunge l’aorta all’arteria polmonare, risultandone,
per la differenza di pressione esistente tra la circolazione sistemica e la circolazione polmonare dopo la
nascita, uno shunt sx->dx (dalla circolazione generale alla circolazione polmonare) con iperafflusso di sangue
ai polmoni e nell’atrio e ventricolo sx. Con il tempo questo shunt determina un aumento di volume del cuore
sinistro, ipertensione arteriosa polmonare ed elevata resistenza vascolare polmonare. Questo difetto può
essere corretto chirurgicamente, ma va diagnosticato subito dopo la nascita; a volte, come conseguenza, si
può avere una stenosi della valvola polmonare o una stenosi dell’arteria polmonare con riduzione dello shunt.

La seconda manifestazione della rosolia congenita è a carico dell’occhio: anomalie oculari, infatti colui che
ipotizzò che la rosolia determinasse malformazioni nei neonati era un oculista australiano, che diagnosticò,
come conseguenza di un’epidemia di rosolia, una serie di disturbi oculari nei neonati.
Le anomalie oculari sono rappresentate da:

 Cataratta congenita, ma anche disturbi della motilità oculare

 Microftalmia, perché nelle prime otto settimane si ha lo sviluppo dell’occhio, quindi può essere
proprio ridotta la formazione dell’occhio

 Retinite pigmentaria, ossia tutta la retina è iperpigmentata e questo condiziona la visione.

La terza manifestazione riguarda l’orecchio e quindi si può avere sordità.

Quindi, la triade della rosolia congenita è:

 Anomalie cardiovascolari

 Anomalie oculari

 Sordità

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Oltre a queste anomalie, che chiaramente sono permanenti, si ha una vera e propria sindrome che viene
denominata sindrome rubeolica congenita con una serie di anomalie, alcune delle quali sono transitorie:

 Basso peso alla nascita

 Epatosplenomegalia (siccome fegato e milza sono organi emopoietici nel feto, questo cerca di
reagire all’infezione producendo più sangue)

 Porpora trombocitopenia

 Lesioni ossee

 Meningoencefalite

 Epatite

 Anemia emolitica

 Polmonite

 Linfadenopatia

 Si può avere una manifestazione cutanea, un rash purpurico dovuto spesso alla trombocitopenia

Poi ci sono lesioni permanenti, la più importante delle quali è la microcefalia (se avete seguito la vicenda
del virus Zika, che interessa poco l’Italia, ma molto il Brasile, sembra che questo virus sia una delle cause
più importanti di microcefalia fetale, quando l’infezione è contratta in corso di gravidanza).

Alcune manifestazioni sono tardive, nel senso che non sono evidenti alla nascita, ma si manifestano
successivamente e sono:
 Ritardo mentale, quindi con un ritardo dell’apprendimento e dello sviluppo delle funzioni
cognitive del bambino
 Sviluppo di diabete mellito
 Disordini tiroidei del bambino: è importante, perché si ha cretinismo, che prima era dovuto alla
mancanza di iodio, ma anche la rosolia può determinare cretinismo, cioè un disturbo tiroideo
congenito

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CMV

Stiamo parlando di Herpes virus, e, come tutti gli Herpes virus, parliamo d’infezioni primarie che
generalmente sono sempre più gravi, e di infezioni secondarie o riacutizzazioni. Anche per il CMV il problema
in corso di gravidanza è rappresentato dalle infezioni primarie, perchè le riacutizzazioni sono meno gravi per
il feto, in quanto vi saranno nel sangue materno, e quindi, fetale Ab di classe g-> IgG protettive. Quindi, a una
viremia materna può seguire un aborto terapeutico (perché possiamo causarlo) oppure un’infezione fetale
o nessuna infezione transplacentare.
La trasmissione materno-fetale del CMV avviene per via transplacentare.
Se si ha un’infezione fetale, la maggior parte dei feti non saranno infetti (99%), ma una piccola quantità sarà
infetta (1%); in realtà, le percentuali sono circa 90% e 10%, perché un’infezione fetale può determinare:

 Parto prematuro

 Neonato apparentemente sano (normale)

 Sindrome da CMV congenita, quindi il neonato nasce con sintomi

Se il neonato nasce con una sindrome congenita, dei neonati infetti il 90% sarà asintomatico alla nascita e
il 10% presenterà sintomi alla nascita; dei neonati asintomatici alla nascita, però, un 15% svilupperà disordini
tardivi, quindi nascerà apparentemente normale, ma poi nel corso della vita presenterà una serie di sintomi,
soprattutto disturbi di tipo neurologico. Quel 10% di neonati sintomatici alla nascita, invece, presenterà le
più gravi alterazioni neurologiche.
Le alterazioni neurologiche, che si manifestano tardivamente, possono essere anche lievi, ma quelle presenti
alla nascita sono molto gravi, quindi i disturbi neurologici sono abbastanza frequenti.

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Nelle infezioni congenite da CMV avremo:

 Anomalie del SNC, quali microcefalia, ritardo mentale, spasticità, epilessia, calcificazioni
endocraniche tipicamente periventricolari, idrocefalo

 Manifestazioni a carico dell’occhio, quali: corioretinite, atrofia del nervo ottico con cecità neurogena

 Manifestazioni a carico dell’orecchio, quali: sordità, anche questa neurogena perché il CMV
interessa soprattutto il SNC

 Manifestazioni a carico del fegato: epatosplenomegalia e ittero da epatite

 Manifestazioni a carico del polmone: polmonite

 Anemia e piastrinopenia

Quindi, le manifestazioni principali nell’infezione congenita sintomatica si hanno, quindi, nel 10% dell’1% (in
realtà è il 10% del 10% e quindi l’1%) dei neonati con infezione da CMV contratta in utero.
Poi vi sarà un altro 15% di bambini asintomatici alla nascita che avrà disturbi successivamente; i disturbi sono
rappresentati soprattutto da un ritardo di apprendimento, un ritardo di crescita mentale, quindi si tratterà
di bambini che saranno neurologicamente subnormali dal punto di vista della capacità di apprendere.

PARVOVIRUS B19

Il Parvovirus B19 dà una malattia banale nel bambino con un esàntema del volto caratteristico a “faccia
schiaffeggiata” ed un esantema del corpo molto fugace. La donna gravida che contrae l’infezione può
trasmetterla al feto, dove un’infezione congenita da Parvovirus B19 causa:

 Anemia, in quanto il virus ha un tropismo particolare per la cellula progenitrice dei globuli rossi,
perché lega l’antigene P dei globuli rossi, per cui ne risulta interrotta la produzione di globuli rossi
con conseguente anemia.

 Idrope fetale, quindi un eccessivo accumulo di liquidi nei compartimenti extravascolari e nelle cavità
corporee del feto.

 Anomalia di Ebstein, che è anche questa una pervietà del dotto arterioso di Botallo (questo è quello
che dice il prof); il risultato è che il sangue si ossigena molto poco e quindi questa anomalia è una
cardiopatia cianogena, che porta a cianosi periferica del bambino (labbra, dita delle mani e dei piedi
blu) nel neonato/bambino.

 Chiusura precoce del forame ovale con scompenso cardiaco

VARICELLA CONGENITA

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Anche la varicella può essere acquisita congenitamente.
Ci sono 2 forme diverse:

 Varicella congenita: sindrome che si può verificare per passaggio transplacentare di VZV entro le
prime 20 settimane di gravidanza, quindi se la madre contrae la varicella, ossia la prima infezione da
VZV nelle prime venti settimane di gravidanza.
Il risultato sarà:

 Basso peso alla nascita

 Anomalie dermatologiche

 Anomalie neurologiche (come ritardo mentale, atrofia corticale, epilessia, ipotonia,

mioclonia)
Sono sempre le stesse anomalie che si verificano, perché stiamo parlando del danno dovuto ad un arresto
dell’accrescimento nelle prime otto settimane; naturalmente più siamo vicini alle prime 8 settimane,
maggiore sarà la probabilità di queste anomalie. Se invece l’infezione viene contratta più in là, avremo anche
anomalie dermatologiche. Quindi, le anomalie neurologiche sono disturbi prevalenti nelle infezioni che
avvengono nelle prime otto settimane di gravidanza.
Poi vi possono essere:

 Anomalie oftalmologiche: nistagmo, corioretinite, atrofia del nervo ottico

 Anomalie scheletriche, perché la varicella dà delle lesioni che sono disseminate nel feto e non
localizzate solo alla cute come nei bambini, ma disseminate a tutto l’organismo e quindi anche allo
scheletro

 Anomalie gastrointestinali: reflusso gastroesofageo, microcolon

 Anomalie genitourinarie

La varicella congenita dà queste lesioni cicatriziali cutanee, perché abbiamo detto che le lesioni sono diffuse
a tutto il corpo. Questo è un neonato che è nato normalmente e che ha avuto questo danno cicatriziale
connesso con la varicella in gravidanza; la varicella ha probabilmente interessato anche le ossa, perché vi
sono delle malformazioni sottostanti di tipo osseo si riferisce alla foto).

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La varicella congenita, se presa nelle prime otto settimane, può determinare anomalie degli arti, come il
piede torto: questo è dovuto a denervazioni, che provocano una riduzione della massa muscolare e una
torsione del piede.

Ciò che a noi interessa è la fase sistemica dell’infezione e quindi il fatto che la varicella avvenga prima della
formazione di Ab, soprattutto di classe IgG; la varicella ha un lungo periodo d’incubazione, infatti si può fare
una profilassi con γ globuline che attenua notevolmente la malattia o la evita completamente, proprio perché
l’incubazione è di circa 20 giorni, fra le 2 e le 3 settimane, ed è una delle incubazioni più lunghe tra le varie
infezioni infantili.

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  Varicella neonatale: è una varicella contratta non più in utero per via ematogena, o meglio è
contratta per via ematogena, ma è dovuta al fatto che la madre si infetta non all’inizio della
gravidanza, ma alla fine.

Il periodo più pericoloso per la varicella neonatale è l’infezione materna nell’ultima settimana di gravidanza,
perché il bambino si infetta per l’infezione sistemica della madre e poi nasce. La madre non ha ancora
anticorpi, perché ha contratto la varicella per la prima volta e quindi non ha Ab da passare al bambino: il
bambino nasce e si fa la sua malattia varicellosa senza essere protetto dagli Ab materni. Il risultato è questa
varicella grave, emorragica, che si manifesta con una grave compromissione del volto e del collo perché il
bambino è un immunodepresso grave quando nasce, quindi l’infezione risulta essere un’infezione sistemica
molto grave. L’infezione può disseminare su tutto il corpo, causare una seria malattia e anche la morte.
Per fortuna oggi ci sono farmaci antierpetici, come l’Aciclovir, che possono ridurre la gravità di questo tipo
d’infezione. Quindi, bisogna stare molto attenti alla varicella nell’ultima settimana di gravidanza!

HERPES SIMPLEX NEONATALE

Le manifestazioni cliniche dell’HSV neonatale non sono molto diverse da quelle della varicella. Vi è la
possibilità che l’HVS all’inizio della gravidanza venga trasmesso al feto per via ematogena, però la forma più
frequente e grave d’infezione è quella perinatale, nella quale il neonato si infetta durante il passaggio
attraverso il canale del parto, quindi esattamente come le infezioni da N. gonorrheae, da C. trachomatis, S.
agalactiae, E.coli, L. monocytogenes.
Vi sono una serie di situazioni, come ad esempio la rottura prematura delle membrane, che facilitano il
passaggio dell’HVS al neonato. Quando si ha la cosiddetta “rottura delle acque” e il parto non avviene subito,
più tempo il bambino rimane con il sacco amniotico rotto senza che venga espulso, maggiore è il rischio di
tutte queste infezioni. Per questo se al momento della rottura delle acque il parto non avviene
spontaneamente, bisogna indurlo.

Il rischio d’infezione è maggiore in presenza di una florida infezione primaria della madre (questo per quanto
riguarda l’HVS); l’infezione può avvenire anche in caso di un’infezione non genitale, ma in altre sedi corporee,
come ad esempio infezioni orali della madre o per la presenza di herpetic whitlow, che è un’infezione della
cute del dito da HSV, che si può contrarre , per esempio, da un’infezione labiale ricorrente (l’infezione labiale
è generalmente ricorrente); dal dito l’infezione si può trasmettere al bambino e non è detto che sia la madre
a trasmettere il virus, perché questo può essere trasmesso dall’ostetrica o dalla nurse.

Si hanno forme localizzate alla cute fino a forme generalizzate, disseminate. Le forme localizzate alla cute
generalmente nel neonato sono più estese (coinvolgono cute, bocca, occhi), proprio perché il neonato si
difende male e quindi le infezioni sono ben peggiori rispetto a quello che normalmente avviene nella prima
infezione cutanea o nella stomatite erpetica primaria.
Sono infezioni particolarmente gravi nei prematuri e se c’è disseminazione, fegato e SNC sono interessati.
L’encefalite è globale, non è come l’encefalite erpetica dell’adulto, gravissima, ma limitata generalmente
all’area fronto-orbitale e ai lobi temporali; nel neonato, invece, l’encefalite è globale e il cervello può essere
completamente distrutto dall’infezione erpetica.

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L’Aciclovir è l’unico farmaco efficace in questi casi e l’unica prevenzione vera, che evita l’infezione, è il parto
cesareo, cioè evitare che il bambino passi attraverso i genitali materni, dove si infetta.

DIAGNOSI D’INFEZIONE IN GRAVIDANZA

La cosa più importante è dimostrare che sia avvenuta una sieroconversione in gravidanza, perché a noi
interessa sapere se quella infezione è stata contratta nel corso della gravidanza, quindi se una donna era
negativa per gli Ab prima della gravidanza e ad un certo punto diventa positiva, vuol dire che ha preso
l’infezione. Pertanto, ciò che più serve in una donna in età fertile è avere un dato basale prima che lei
rimanga incinta, cosa che non accade mai.
Per fare diagnosi o si dimostra la siero conversione o la stessa valenza ha avere da prima un titolo basso di
Ab, per es. all’inizio di un esantema, e poi un titolo alto dopo 2-3 settimane (aumento del titolo di Ab di 4
volte). Questa differenza nel titolo anticorpale, che consiste in una siero conversione o nell’aumento di 3-4
volte del titolo anticorpale, ci dice che effettivamente in questa fase è avvenuta l’infezione; inoltre, ci aiuta
a capire che l’infezione è avvenuta in gravidanza, anche la presenza di IgM (nella siero conversione o
nell’aumento del titolo anticorpale vengono titolate le IgG o le Ig totali specifiche). Quindi, se troviamo le
IgM, vuol dire che l’infezione è recente: generalmente le IgM persistono per 3-4 mesi, ma nella Toxoplasmosi
possono persistere molto più a lungo, anche 1 anno. Quindi, nella toxoplasmosi la presenza di IgM nella
madre crea un problema interpretativo, perché l’infezione potrebbe essere recente, così come contratta
molti mesi prima del concepimento, pertanto sono necessari test di conferma.
Per capire se un’infezione è recente, abbiamo le IgM, che si positivizzano e indicano presumibilmente che
l’infezione è avvenuta nell’arco dei 3 mesi precedenti, poi vi è un test di conferma, che si chiama IgG avidity
test, che ricerca l’indice di avidità delle IgG: le IgG, una volta prodotte, con il passare del tempo diventano
sempre più perfezionate nei confronti dell’Ag con conseguente progressivo incremento della loro affinità,
della capacità di legare l’Ag bersaglio=> IgG meno avide all’inizio dell’infezione, più avide in seguito.
Naturalmente, per ogni tipo di test e per ogni tipo d’infezione ci sono dei valori standard, per cui se il valore
della IgG avidity è al di sopra di un certo cut-off, vuol dire che l’infezione è pregressa, al contrario, se l’IgG
avidity test è bassa, l’infezione è recente.

La diagnosi d’infezione in gravidanza si può fare non solo andando a vedere il riflesso dell’infezione sulla
madre, ma anche andando a vedere direttamente cosa è successo al feto: diagnosi prenatale. Questa può
richiedere esami invasivi, perché sono necessari prelievi o di tessuto placentare, villocentesi, o del liquido
amniotico, amniocentesi, o addirittura la puntura del cordone ombelicale per ottenere sangue fetale. Questi
esami si possono fare soltanto a partire da alcuni periodi della gravidanza, sia perché tecnicamente è difficile
inserire un ago e fare prelievi di specifici campioni, se il feto non ha raggiunto un certo grado di sviluppo, sia
perché l’esame può essere pericoloso per il feto e può dare anche falsi negativi.
Dopo l’undicesima settimana si può provare a prelevare cellule corioniche (villocentesi), e questo ha un
altissimo rischio d’interruzione iatrogena di gravidanza; oppure dopo almeno 15 settimane di gestazione
possiamo fare un prelievo di liquido amniotico (amniocentesi), sperando che nel liquido amniotico ci sia il
patogeno (in questi campioni non si ricercheranno anticorpi, ma direttamente i patogeni, i loro Ag o il
genoma).
Meglio ancora dopo la 18-20a settimana si può fare un prelievo di sangue fetale dal cordone ombelicale, così
da fare direttamente una diagnosi sul sangue fetale => ricerca di IgM e IgA.

Su questi campioni possiamo fare:

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  Isolamento diretto del virus, con eventuale inoculazione nell’animale

 Ricerca del genoma virale, soprattutto con tecniche di amplificazione genica, quindi con la PCR

 Ricerca di IgM e IgA specifiche in caso di prelievo di sangue dal cordone ombelicale (nel feto è più
facile trovare IgA, perché la sua risposta immunitaria è più elementare così possiamo ricercare IgA
specifiche)

Tutte queste tecniche invasive comportano un rischio, che può essere, a seconda dell’esperienza
dell’operatore, maggiore o minore, ma tutte comunque comportano un rischio di interruzione di gravidanza
e morte fetale.

Poi, si può fare una diagnosi postnatale, perché nel momento in cui il bambino è nato può presentare una
serie di anomalie e quindi bisogna capire come mai presenta queste anomalie; dobbiamo quindi valutare se
ha avuto un’infezione in utero a causa di uno di questi agenti.

 Per esempio, per la rosolia, un bambino con più di 6 mesi senza evidenza di infezione postnatale,
avrà contratto la rosolia in utero, se è positivo agli Ab anti-rosolia, cioè il bambino fra 6 mesi e 1
anno non deve avere gli Ab anti-rosolia, oppure sei il bambino nei primi 6 mesi presenta IgM anti-
rosolia nel prelievo ematico. Quindi, la diagnostica nel neonato è uguale alla diagnostica dell’adulto:
quindi, IgM e IgG, meno importante è invece l’IgG avidity test.

 Per esempio, si può fare l’isolamento del CMV entro 3 settimane dalla nascita, perché dopo
l’infezione il virus viene emesso a lungo, per diversi mesi, se l’infezione è connatale, quindi lo si può
ricercare nella saliva e nelle urine.

IgG avidity:

 Bassi livelli di avidity, c’è un’infezione recente

 Alti livelli di avidity (ossia alta avidità delle IgG), c’è un’infezione meno recente

Le vaccinazioni oggi sono molto più frequenti, in particolare per la rosolia.

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