STEMI E ABCIXIMAB UPSTREAM:

INEFFICACE NEI TRIAL ED EFFICACE NEL MONDO REALE?

Dr. Giovanni Melandri

Cardiologia S. Orsola
Bologna

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Il motivo per cui generalmente si istituisce un registro è per verificare se ciò che funziona nei trial
(strumenti ad hoc per verificarne scientificamente l’efficacia in condizioni ideali) funziona anche
nel mondo reale, dove mille condizionamenti ambientali possono eroderne in parte o del tutto
l’impatto positivo.

Figura 1

Perché mai dunque si dovrebbero valorizzare i dati di un registro, in cui un trattamento

apparentemente funziona nel mondo reale, anche se in realtà quel trattamento non funziona nei
trial? Questo è infatti il caso del registro EUROTRANSFER, presentato all’ESC pochi mesi fa.

Nel registro EUROTRANSFER sono stati considerati 1.650 pazienti con STEMI. Di questi, non si
sa bene per quale motivo, 564 non hanno ricevuto Abciximab. Fra i rimanenti 1.086 pazienti, 727
hanno ricevuto precocemente il farmaco (almeno 30’ prima del gonfiaggio) e 359 più tardivamente
(< 30’ prima del gonfiaggio / in sala di emodinamica) (figura 2). Non vi erano grandi differenze sul
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piano clinico fra i 2 gruppi, ma vi era una netta differenza nel tempo intercorso fra inizio di
Abciximab e gonfiaggio (molto maggiore col trattamento precoce, figura 3).

Figura 2

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 Figura 3

Il flusso TIMI (2+3) prima dell’angioplastica primaria era 34 % nel gruppo precoce e 21 % nel
gruppo tardivo (p<0.0001, figura 4). Similmente vi era una differenza significativa nella
percentuale di risoluzione del tratto ST a favore del trattamento precoce (figura 5). Questo miglior
profilo fisiopatologico apparentemente si associava ad un netto miglioramento di mortalità in
ospedale e a 30 giorni (figura 6).

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Figura 4

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Figura 5

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 Figura 6

Come si spiega il risultato positivo di EUROTRANSFER, quando FINESSE è negativo?

FINESSE è un trial (anch’esso presentato all’ESC) in cui 2.452 STEMI sono stati trattati con
angioplastica primaria + abciximab utilizzato in sala di emodinamica o angioplastica primaria
facilitata con abciximab o angioplastica primaria facilitata con abciximab associato a metà dose di
reteplasi. A differenza di EUROTRANSFER, il flusso TIMI (2+3) pre-angioplastica primaria è del
26 % nel gruppo facilitato con abciximab e del 25 % nel gruppo non facilitato (figura 7). Non vi
erano differenze fra i tre gruppi in termini di morte e di end-point primario, mentre vi era un
eccesso emorragico nei pazienti trattati con facilitazione (figura 8).

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Figura 7

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 Figura 8

Non solo FINESSE è risultato negativo nei confronti della facilitazione con abciximab (o
abciximab + reteplasi), ma negativa è risultata la meta-analisi della facilitazione con tutti gli anti-
GP IIB-IIIA(1), sia in termini di morte che di reinfarto che di rivascolarizzazione urgente del vaso
colpevole (figure 9 e 10). I risultati sono tali che hanno portato gli Autori alla seguente conclusione:

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Figura 9

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 Figura 10

“….At present, it is unknown whether facilitated PCI with the use of only platelet glycoprotein
IIb/IIIa inhibitors is superior to primary PCI alone”(2).

POSSIBILE SPIEGAZIONE E CONSIDERAZIONI A LATERE

Gli Autori di EUROTRANSFER, consapevoli della natura non randomizzata del loro confronto,
hanno effettuato la classica analisi multivariata (con “propensity score”), confermando i risultati di
cui sopra. Le covariate considerate sono state: insufficienza renale, il coinvolgimento del ramo
interventricolare anteriore, il sesso, il diabete, l’intervallo dolore-gonfiaggio del pallone e la classe
Killip. E’ interessante notare come non venga fatto alcun riferimento all’ECG, ed in particolare
all’accertamento se il tratto ST fosse egualmente sopraslivellato nei 2 gruppi.

Sappiamo che in realtà un certo numero di pazienti sottoposti ad angioplastica primaria in realtà non
ha lo STEMI (il 12 % ad esempio fra i pazienti arruolati nello studio CADILLAC)(3). Sappiamo

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inoltre che fino a quasi il 30 % dei pazienti arruolati nei trial degli STEMI in realtà non ha un
sufficiente grado di sopraslivellamento del tratto ST e sappiamo anche che questi pazienti hanno
una prognosi nettamente migliore(4). Questi aspetti non necessariamente influenzano i risultati di un
trial randomizzato serio, ma possono influenzare considerevolmente i risultati di un registro che,
come EUROTRANSFER, non ne tiene conto. I conflitti di interesse potenzialmente in gioco sono
molti: desiderio di dimostrare che il farmaco è efficace, desiderio di fare una pubblicazione,
desiderio di riportare una bassa mortalità nella propria popolazione di STEMI, istituzione di un
DRG specifico (e più remunerativo) per lo STEMI e così via. E’ interessante anche notare che
l’entità del sopraslivellamento del tratto ST non è stata considerata nel propensity score del registro
svedese RIKS-HIA(5), anche se può aver condizionato non poco la decisione del medico se
procedere con trombolisi o angioplastica primaria.

A proposito poi del propensity score o di altri metodi di analisi multivariata è chiaro che si tratta di
metodi che di fatto escludono la possibilità di una “peer-review”. Finchè vengono riportati i dati e la
loro valutazione grezza il peer-reviewer può sempre verificarne la fondatezza statistica. Quando
tutto il messaggio del lavoro è veicolato dalla analisi multivariata il lettore deve veramente fare un
atto di fede. La verifica infatti richiederebbe la disponibilità del data-base e la possibilità di farne un
audit serio. Da questo punto di vista EUROTRANSFER almeno è stato registrato (NCT00378391)
ed è quindi sperabile che da un lato il data-base sia accessibile a terzi e dall’altro che qualcuno privo
di conflitti di interesse lo faccia.

CONCLUSIONI
La vicenda della terapia “Di Bella” bene dimostra che per quanto “buoni” siano i dati di un registro,
non reggono di fronte ai dati negativi di trial ad hoc ben fatti. La vicenda “Di Bella” inoltre
dimostra assai bene quanto sia pericolosa in realtà la diffusione capillare nel mondo reale di dati
non controllati secondo standard scientifici accettabili.

I risultati del registro EUROTRANSFER suggeriscono l’ipotesi che la facilitazione con abciximab
sia altamente efficace nello STEMI trattato con angioplastica primaria. Tuttavia sono tali e tanti i
limiti di un tale approccio in assenza di trial significativi ed ancor di più ovviamente in presenza di
trial negativi quali FINESSE o addirittura di una meta-analisi, che l’evidenza che ne discende è da
considerarsi, di per sé, pressochè uguale a zero.

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BIBLIOGRAFIA
1. Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Comparison of primary and facilitated percutaneous
coronary interventions for ST-elevation myocardial infarction: quantitative review of
randomised trials. Lancet. 2006;367:579-88.
2. Keeley EC, Hillis LD. Primary PCI for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation.
N Engl J Med. 2007;356:47-54.
3. Cox DA, Stone GW, Grines CL, Stuckey T, Zimetbaum PJ, Tcheng JE, Turco M, Garcia E,
Guagliumi G, Iwaoka RS, Mehran R, O'Neill WW, Lansky AJ, Griffin JJ. Comparative
early and late outcomes after primary percutaneous coronary intervention in ST-segment
elevation and non-ST-segment elevation acute myocardial infarction (from the CADILLAC
trial). Am J Cardiol. 2006;98:331-7.
4. Tjandrawidjaja MC, Fu Y, Al-Khalidi H, Todaro TG, Adams P, Van de Werf F, Granger
CB, Armstrong PW, on behalf of the APEX-AMI Investigators. Failure of investigator
adherence to electrocardiographic entry criteria is frequent and influences clinical outcomes:
lessons from APEX-AMI. Eur Heart J. 2007;28:2850-2857.
5. Stenestrand U, Lindback J, Wallentin L, for the RIKS-HIA Registry. Long-term Outcome of
Primary Percutaneous Coronary Intervention vs Prehospital and In-Hospital Thrombolysis
for Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. JAMA. 2006;296:1749-1756.

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