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Lo sviluppo di un farmaco Dall’individuazione di un target farmacologico alla

sperimentazione preclinica La parola farmaco deriva dal greco pharmacon che


significa principio attivo, quindi rimedio o medicamento, ma anche tossico o veleno.
Per farmaco in senso stretto s’intende qualunque sostanza organica o inorganica,
naturale o sintetica che, introdotta nell’organismo tramite un’ azione di natura
chimica, fisica o chimico-fisica, è in grado di indurre cambiamenti delle funzioni
biologiche tali da modificare, in senso positivo o negativo, la funzionalità di cellule e
organi La maggioranza dei farmaci, a determinate dosi o concentrazioni, si comporta
da medicamento mentre, a dosi più elevate, agisce da tossico. La tossicologia è,
infatti, parte integrante dello sviluppo e dello studio dei farmaci che, poiché
sostanze estranee all’organismo, possono essere in grado di produrre reazioni
avverse e/o tossiche. Si parla dunque di veleno quando una sostanza chimica ha
unicamente azione lesiva, ovvero non presenta alcuna dose o concentrazione con la
quale si posa ottenere un effetto medicamentoso1 . Secondo la definizione
dell’Organizzazione Mondiale della Sanità si deve invece intendere per farmaco
“qualsiasi sostanza o 1 prodotto usato o che s’intenda usare per modificare o
esplorare sistemi fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve“. Nell’ambito
della Farmacopea ufficiale, sulla base della Dir. 2001/83/CE e dell’art. 1 D.Lgs
219/2006, il termine medicinale viene definito come: 1) ogni sostanza o associazione
di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie
umane; 2) ogni sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata
sull'uomo o somministrata all'uomo allo scopo di ripristinare, correggere o
modificare funzioni fisiologiche, esercitando un'azione farmacologica, immunologica
o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica2 . Nella nostra trattazione
useremo il termine farmaco nella comune accezione di medicinale. I farmaci
possono derivare da una fonte naturale, cioè possono essere direttamente estratti
da microrganismi, vegetali o animali, oppure essere il frutto di sintesi chimica o
dell’applicazione di tecniche d’ingegneria genetica. Tutti i farmaci esplicano i loro
effetti biologici in base alla capacità d’interagire con specifici substrati attraverso i
quali modificano meccanismi molecolari responsabili delle varie funzioni cellulari; in
tal modo esercitano la loro peculiare attività su processi fisiologici e/o patologici
organici. Nella maggioranza dei casi i bersagli dell’azione dei farmaci sono proteine
funzionali come recettori, enzimi, proteine di trasporto, canali ionici e
dall’interazione farmaco-substrato 2 deriva una cascata di eventi intracellulari che
culmina nell’effetto biologico finale. In un numero minore di casi le modalità
d’interazione tra farmaco e materia vivente si esplicano diversamente senza
interessamento di complessi macromolecolari; ne sono un esempio i composti che si
legano a piccole molecole o ioni come gli antiacidi gastrici che neutralizzano l’acido
cloridrico, oppure i diuretici osmotici che interagiscono con le molecole di acqua
favorendo la diuresi. Alcune categorie di famaci, infine, interagiscono direttamente
con il DNA 1,3. Generalmente la nascita di un farmaco muove proprio
dall’identificazione di un bersaglio farmacologico nell’ambito di una condizione
clinica d’interesse. Una volta pianificato un progetto per la creazione di un nuovo
farmaco a partire da una reale necessità terapeutica, la domanda che il team di
ricercatori si pone è: per trattare questa specifica condizione patologica su quale
target farmacologico focalizziamo la nostra attenzione? Prende così inizio il processo
di sviluppo di un farmaco, un lungo percorso a tappe che richiede l’impiego di
ingenti risorse umane ed economiche. Si stima che, per arrivare dalle prime fasi del
processo di sviluppo al lancio di un farmaco sul mercato, debbano passare circa 12-
16 anni con un costo minimo complessivo di 500 milioni di euro. Peraltro
nonostante siano ben ideati, pianificati e condotti, quattro progetti su cinque non
raggiungono il traguardo finale di diventare farmaco per ragioni per lo più
farmacocinetiche e tossicologiche. La 3 ricerca biomedica comporta insomma un
lavoro perennemente sul filo del rasoio4,5. Tornando all’analisi delle tappe di
sviluppo di un medicinale, una volta identificato il bersaglio farmacologico, il primo
passo verso la creazione di un farmaco consiste nell’individuare nuovi composti
brevettabili capaci di interagire con questo target. Non è questa la sede per
dettagliare tale aspetto di pertinenza chimico-farmaceutica, ci limitiamo perciò ad
accennare al fatto che la preparazione di molecole attive può avvenire secondo gli
approcci più disparati. Tra questi annoveriamo: la modificazione della struttura
chimica di molecole note per migliorarne il profilo farmacocinetico o tossicologico
oppure per sfruttarne, in previsione di una nuova indicazione terapeutica, gli effetti
collaterali; l’associazione di farmaci con attività farmacologica nota per nuovi
protocolli terapeutici; lo screening di collezioni molto vaste di principi attivi naturali,
di sostanze chimiche precedentemente scoperte e di grandi raccolte (librerie) di
peptidi, acidi nucleici ed altre molecole organiche. La scoperta di un farmaco può
inoltre essere il frutto di una progettazione razionale sulla base di conoscenze
fisiologiche e fisiopatologiche, biochimiche e strutturali ben precise; tra questi
metodi razionali citiamo la genomica, la proteomica, la bioinformatica e le
biotecnologie4,6. Per accertare la reale efficacia del composto candidato nell’uomo,
il ricercatore deve studiare la nuova molecola su organi e sistemi, usando sia prove
biologiche su colture di cellule fatte crescere 4 in laboratorio, i cosiddetti modelli in
vitro, sia test su animali da laboratorio. Lo studio preclinico richiede da 2 a 3 anni e
costituisce circa il 30% dell’investimento economico totale. Le prove sperimentali
precliniche devono principalmente mettere in evidenza: gli aspetti farmacodinamici
in rapporto qualitativo e quantitativo con l'impiego prescritto nell'uomo, gli aspetti
farmacocinetici e i limiti di tossicità del farmaco con segnalazione degli eventuali
effetti dannosi o indesiderabili alle condizioni di impiego previste nell'uomo2 . Per
studiare il potenziale mutageno del farmaco si utilizza il test di Ames, una tecnica in
vitro che consiste nel somministrare il farmaco a un ceppo di batteri (Salmonelle) la
cui crescita dipende dalla presenza di uno specifico nutriente, l’istidina, presente nel
terreno. La perdita di tale dipendenza dopo l’esposizione al farmaco è indice della
presenza di mutazioni che rendono il batterio in grado di biosintetizzare l’istidina.
Sono invece necessari studi in vivo per determinare, fra gli altri, la tossicità acuta,
subacuta e cronica, il potenziale teratogeno e quello cancerogeno del futuro
farmaco1,4. Particolarmente importanti sono gli studi tossicologici che devono
consentire di definire la dose tossica, la sua relazione con quella terapeutica e
l’individuazione del bersaglio (cellula, organo, sistema) degli effetti tossici; di questi
ultimi è fondamentale stabilire se sono o no reversibili1 . Negli ultimi 40 anni le
normative internazionali hanno reso obbligatorio un incremento delle indagini
farmacologiche precliniche al fine di ridurre il rischio che le molecole, candidate a
divenire nuovi 5 farmaci, abbiano effetti tossici sull’uomo1 . L’introduzione di un
farmaco in terapia deve, infatti, in primo luogo soddisfare il principio inderogabile
del “primum non nocere”. Gli studi preclinici devono essere condotti in accordo con
la regolamentazione internazionale e in osservanza di un codice formale
rappresentato dalle Good Laboratory Practices (GLP) che regolamenta, nell’ambito
dell’attività di laboratorio, gli aspetti inerenti le procedure di conservazione delle
registrazioni, dell’analisi dei dati, della calibrazione degli strumenti,
dell’addestramento del personale al fine di eliminare il più possibile l’errore umano
e di assicurare la massima affidabilità dei dati sottoposti alle attività regolatorie.
Durante la fase di sviluppo preclinico, circa la metà dei composti in studio non riesce
a superare i test necessari; per i restanti viene preparato un dossier dettagliato
contenente tutti i dati, il quale viene sottoposto all’attenzione delle autorità delle
attività regolatorie come l’Istituto Superiore di Sanità e la Commissione Unica del
Farmaco in Italia e la Federal Drug Administration, organismo federale di controllo,
negli USA, il cui permesso è necessario per poter procedere con gli studi
sull’uomo3 . La sperimentazione clinica Una volta disponibili il profilo farmacologico
e i risultati dei primi studi tossicologici, se questi soddisfano le condizioni preliminari
di efficacia e 6 sicurezza, si richiede alle autorità sanitarie di poter dare inizio agli
studi clinici. In Europa, la documentazione viene inviata, per essere esaminata, ai
Ministeri della Salute dei singoli paesi dove è in vigore una normativa in materia1 .
Come già accennato, una sperimentazione clinica con farmaco si prefigge lo scopo di
valutare l’efficacia e la tollerabilità di un trattamento farmacologico nell’uomo.
L’obiettivo ultimo dello sviluppo clinico è cioè quello di arrivare a definire un ambito
di dose e una posologia entro i quali il farmaco dimostri sia capacità di conseguire
l’obiettivo terapeutico desiderato, sia capacità di non provocare effetti indesiderati
alle dosi efficaci in terapia, così da rendere accettabile il suo rapporto beneficio-
rischio1,7. Lo sviluppo clinico di un farmaco viene abitualmente suddiviso in quattro
fasi che identificano i momenti chiave dell’iter di studio. Le fasi I, II, III vanno dalla
prima somministrazione all’uomo fino all’immissione in commercio del prodotto,
mentre la fase IV comprende in senso lato tutti gli studi eseguiti dopo la
commercializzazione del nuovo farmaco. A causa della crescente complessità dello
sviluppo clinico e in conseguenza della progressiva internazionalizzazione del
processo di sperimentazione, non è sempre semplice far rientrare in uno schema un
processo lungo e articolato come quello della ricerca clinica su un nuovo farmaco. A
tal proposito un esempio evidente riguarda la fase IV o post-registrativa. La
maggioranza dei trials clinici ha un progetto di sviluppo multinazionale e questo
determina di frequente una 7 situazione paradossale per cui un prodotto viene
autorizzato o è già in commercio in uno o più Paesi, mentre in altri si trova ancora in
fase di sperimentazione pre-registrativa (fasi I, II o III)7 . Le diverse fasi di ricerca
definiscono in via di massima in modo generale l’andamento temporale dello
sviluppo di un nuovo farmaco; infatti, spesso accade che in fasi avanzate si eseguano
studi, che per caratteristiche, contenuti e obbiettivi, sono tipici di fasi anteriori. Per
citare uno dei casi più comuni, un prodotto può trovarsi già in fase III, mentre ancora
devono essere condotte alcune analisi proprie della fase I, per definire, ad esempio,
il comportamento farmacocinetico in categorie particolari di pazienti o stabilire le
caratteristiche di biodisponibilità di una nuova formulazione. Pertanto bisogna
osservare tale suddivisione senza eccessiva rigidità e considerare che essa,
introdotta negli USA dalla Food and Drug Administration al fine di stabilire punti di
riferimento comuni con le case farmaceutiche, si è dimostrata schema molto usato e
valido, perché da un lato facilita la comprensione dello stadio di sviluppo di un
farmaco e dall’altro per l’industria rappresenta efficiente strumento di pianificazione
e di valutazione della tempistica di allocazione delle risorse7 . La fase I, della durata
complessiva di circa 1-2 anni, rappresenta l'inizio della sperimentazione clinica, e
non mira a una connotazione terapeutica, ma solo conoscitiva. Viene definita fase di
farmacologia clinica e si pone l’obiettivo di acquisire una serie di conoscenze che,
oltre a caratterizzare il farmaco, consentono anche di stabilire analogie 8 e
differenze con i dati rilevati negli studi preclinici sull’animale, fornendo importanti
elementi di predittività sull’attività terapeutica e sulla posologia da impiegare
nell’uomo. Il farmaco è generalmente somministrato a un campione di 100-200
volontari sani non anziani; per alcune classi di farmaci si rende invece necessario sin
dall’inizio l’impiego di soggetti affetti da malattia (un esempio tipico sono gli
antineoplastici testati direttamente in pazienti affetti da eteroplasia). La fase I ha lo
scopo primario di stabilire il profilo di tollerabilità del farmaco. Attraverso la
somministrazione di una dose iniziale sicura, piccola ma comunque non troppo
lontana dall’intervallo terapeutico ipotizzato, e via via di dosi superiori a scalare, si
cerca d’identificare la dose più alta in grado di non provocare nei soggetti trattati
reazioni avverse significative, ovvero la Massima Dose Tollerata (MTD). Non sempre
è però possibile raggiungere tale obiettivo perché a volte gli effetti indesiderati
possono essere insopportabili o addirittura rischiosi per i volontari. In ogni caso a
partire dai dati preliminari relativi alle concentrazioni plasmatiche ricavati durante
gli studi di tollerabilità, sempre durante la fase I, vengono impostati gli studi per
definire il profilo farmacocinetico del farmaco. Infine si procede alla valutazione
farmacodinamica del farmaco. Nonostante lo studio venga effettuato su soggetti
sani, è infatti possibile analizzare effetti farmacologici specifici provocati dalla
sostanza in esame ai quali è attribuibile l’effetto terapeutico; è possibile in questo
modo prevedere l’attività del farmaco, il range approssimato delle dosi attive e il
rapporto di potenza in 9 relazione allo standard di riferimento della medesima
classe terapeutica1,3,5,7. Una volta acquisite le informazioni degli studi di fase I, si
procede agli studi di fase II, suddivisi in II A e II B, in cui la sostanza viene per la
prima volta testata in volontari affetti dalla patologia per cui il farmaco viene
proposto. Nella fase II A, anche definita terapeutico-esplorativa, sono effettuati i
primi studi terapeutici orientativi non comparativi, in aperto su un campione di 200-
400 pazienti. Sono mirati a una conferma dell’efficacia terapeutica della molecola
con identificazione dell’ambito di dosi efficaci e consentono di stimare, anche se
ancora in modo approssimativo, l’entità dell’effetto. Sempre a questo livello del
processo di ricerca, se già non impostate in fase I, prendono avvio le analisi volte a
chiarire le caratteristiche farmacocinetiche anche relativamente alle popolazioni
speciali, ovvero anziani, pazienti con insufficienza renale od epatica, nelle quali il
processo farmacocinetico potrebbe essere alterato. I dati emersi dalla fase II A sono
alla base degli studi di fase II B, i primi studi controllati ovvero comparativi versus
placebo e/o una molecola sicuramente attiva. A questo livello del trial il campione in
esame si amplia fino a 400-600 pazienti al fine di avere indicazioni più precise, in
condizioni sperimentali corrette, delle dosi terapeutiche e della posologia ottimale di
tollerabilità del prodotto1,3,5,7. Superata anche la fase II, la sperimentazione
continua con la fase III. Gli studi della fase III, anche definita terapeutico-
confirmatoria, sono per la maggior parte di tipo randomizzato in doppio cieco e il 10
farmaco sperimentale è valutato in confronto alla terapia standard di riferimento
per la patologia in esame. Rispetto alla fase precedente si nota un cambiamento
significativo non della qualità degli studi, ma della quantità dei soggetti coinvolti. Il
campione considerato diventa dell’ordine di varie migliaia di pazienti, in genere
2000-4000, al fine di definire in maniera approfondita e conclusiva non solo
l’efficacia e la tollerabilità ma anche le principali interazioni farmacodinamiche e
farmacocinetiche, le indicazioni e le controindicazioni del futuro farmaco in
condizioni quanto più possibile vicine a quelle di un impiego su larga scala. I risultati
degli studi di fase III consentono in ultima analisi la definizione del profilo clinico
complessivo del prodotto, che rappresenta la conditio sine qua non per il
completamento del dossier registrativo del farmaco da depositare presso le autorità
regolatorie preposte in allegato alla domanda per l’ottenimento dell’Autorizzazione
all’immissione in commercio (AIC). Entrando nel merito, parleremo di studi di fase III
A, per quelli che precedono la presentazione alle Autorità Sanitarie della
documentazione necessaria per l’autorizzazione all’immissione in commercio (AIC),
e di studi di fase III B per quelli eseguiti tra la presentazione della documentazione e
l’ottenimento dell’ AIC1,7. I dossier dei candidati farmaci vengono valutati dalla
Food and Drug Administration negli Stati Uniti e dalla European Medicines Agency
(EMA/EMEA) nell’Unione Europea. L'Agenzia europea per i medicinali istituita dal
regolamento (CE) n. 726/2004 del Parlamento europeo e del 11 Consiglio, del 31
marzo 2004, svolge la funzione di istituire procedure comunitarie per
l'autorizzazione e la sorveglianza dei medicinali per uso umano e veterinario. In Italia
però l’autorizzazione all’immissione al commercio deve necessariamente passare
anche attraverso il parere favorevole dell’autorità regolatoria nazionale,
rappresentata dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Nello specifico, secondo
quanto stabilito dell’art. 8 D.Lgs 219/2006, il richiedente deve presentare all’
Agenzia Italiana Farmaco (AIFA) una domanda corredata di “allegato tecnico” che
contiene numerose informazioni. Tra le più importanti citiamo: la denominazione
del medicinale; la composizione qualitativa e quantitativa del medicinale riferita a
tutti i componenti riportati; la valutazione dei rischi che il medicinale può
comportare per l'ambiente e le misure specifiche per limitarli; la descrizione del
metodo di fabbricazione; le indicazioni terapeutiche; le controindicazioni e le
reazioni avverse; la posologia; la forma farmaceutica; la via di somministrazione; i
risultati delle prove farmaceutiche (chimico-fisiche, biologiche o microbiologiche),
delle prove precliniche (tossicologiche e farmacologiche) e della sperimentazione
clinica con descrizione dettagliata del sistema di farmacovigilanza e, eventualmente,
del sistema di gestione dei rischi che sarà realizzato dal richiedente7 . Per
l’ottenimento da parte della sostanza sperimentata dell’autorizzazione
all’immissione in commercio, corredata della specifica indicazione terapeutica, sono
trascorsi in genere 12 anni dal momento della prima sintesi di quella stessa molecola
in laboratorio ed 12 il lungo processo di analisi sperimentale a carico del farmaco
non si è ancora concluso. Benché infatti la fase III porti alla raccolta di casistiche
numerose e certamente sufficienti alla rilevazione dei più frequenti eventi avversi
correlati all’attività farmacologica del prodotto (effetti tipo A), questo numero non è
sufficiente ad evidenziare eventi a bassa frequenza. Inoltre la popolazione di pazienti
trattati nei trials preregistrativi è composta da soggetti molto selezionati e seguiti in
ambienti specialistici; in tali situazioni si possono perciò verificare eventi avversi
anche gravi, ma rari e non legati strettamente all’attività farmacologica della
molecola bensì dipendenti da condizioni di reattività individuale (effetti tipo B).
Risulta quindi chiara l’assoluta necessità di studi di fase IV o post-registrativi che
possono arrivare a coinvolgere anche decine di migliaia di soggetti e durare molti
anni al fine di caratterizzare in maniera, questa volta davvero definitiva, la validità
del nuovo medicinale sul piano terapeutico. Essi possono avere i requisiti di studi
controllati contro farmaci in commercio alle dosi e nelle indicazioni approvate e
quindi essere del tutto identici per finalità e metodologia a quelli di fase III.
Nell’ambito degli studi di fase IV possono rientrare però anche studi controllati e
non, in nuove indicazioni o con posologie diverse da quelli autorizzati e studi di tipo
osservazionale finalizzati a raccogliere più approfondita evidenza sulla tollerabilità
del farmaco (studi di farmacovigilanza)1,3,5,7. 13 La conduzione di ogni trial clinico
si configura in una duplice complessità che da una parte impone di portare avanti
uno studio quanto più scientificamente rigoroso, dall’altra richiede una notevole
capacità di gestione del coinvolgimento diretto di soggetti umani che scelgono
volontariamente di prendere parte ad una sperimentazione. La riflessione sull’etica
della ricerca scientifica da sempre pone al centro del dibattito il conflitto tra il rapido
avanzamento del progresso scientifico e la tutela dei singoli individui. Il documento
eticodeontologico di riferimento per la ricerca biomedica è costituito dalla
Dichiarazione di Helsinki, promulgata nel 1964 dalla World Medical Association e
periodicamente aggiornata fino all’ultima revisione di Seul nel 2008. Essa trae
origine dalla consapevolezza, tragicamente emersa durante il processo di
Norimberga contro i medici nazisti, che in qualsiasi studio clinico può esistere una
contrapposizione tra etica del beneficio collettivo ed etica del beneficio individuale.
Ogni sperimentazione clinica deve raggiungere un equilibrio tra etica individuale e
collettiva, in modo da rispettare i diritti del singolo paziente nel conseguimento e
nella salvaguardia della validità scientifica che la ricerca si propone di portare avanti.
In tal senso la dichiarazione di Helsinki si rivolge direttamente ai medici coinvolti
nelle sperimentazioni stabilendo due principi fondamentali, successivamente ribaditi
nella Convenzione sui diritti dell’uomo e la biomedicina, formulata dal Consiglio
d’Europa ad Oviedo nel 1997. Da un lato si sottolinea che “ il progresso della
medicina si fonda sulla ricerca, che in 14 ultima analisi deve basarsi parzialmente
sulla sperimentazione su soggetti umani“, dall’altro si afferma chiaramente che
“nella ricerca clinica su esseri umani, l’interesse e il benessere del singolo soggetto
debbono prevalere sugli interessi della scienza e della società”. Il medico
sperimentatore deve quindi assicurarsi che ogni singolo soggetto, volontariamente
arruolato nel trial clinico, non patisca alcuna sofferenza; qualora i rischi in tal senso
si dimostrino superiori ai potenziali benefici, lo studio deve necessariamente essere
interrotto. I principi generali sanciti dalla Dichiarazione di Helsinki hanno
rappresentato il cardine concettuale per la realizzazione, nell’ambito della ricerca
biomedica, di linee guida di condotta operativa scientifica ed etica, ovvero delle
Good Clinical Practice (GCP) o Norme di Buona Pratica Clinica. La Buona Pratica
Clinica è “uno standard internazionale di etica e di qualità scientifica per progettare,
condurre, registrare e relazionare gli studi clinici che coinvolgano esseri umani”.
Questi standard, che i governi dei singoli paesi possono implementare nelle
legislazioni locali riguardanti gli studi clinici sullo uomo, sono stati definiti dalla
‘Conferenza internazionale per l'armonizzare dei requisiti tecnici per la registrazione
dei farmaci ad uso umano’ (ICH), organismo in cui collaborano le autorità regolatorie
e le industrie farmaceutiche di Europa, Stati Uniti d’America e Giappone per
discutere aspetti scientifici e tecnici della registrazione dei prodotti farmaceutici. In
analogia alle norme di Buona Pratica di Laboratorio e di Buona Pratica di
Fabbricazione, le ICH-GCP mirano a stabilire delle procedure per 15 l’organizzazione,
esecuzione e documentazione degli studi clinici con farmaco e per la loro verifica,
fissando anche le responsabilità delle parti coinvolte, al fine di raggiungere
l’attendibilità, in termini di qualità e integrità, dei risultati e la protezione dei
soggetti coinvolti, nel rispetto del principio di confidenzialità delle informazioni
mediche raccolte su di essi. Esse rappresentano inoltre una normativa comune atta
a facilitare la mutua accettazione dei dati clinici da parte delle autorità regolatorie
delle aree geografiche dove ha luogo la maggior parte delle sperimentazioni cliniche
con farmaco (Unione Europea, Stati Uniti d’America e Giappone )1,7. In Italia le GCP
sono state per la prima volta recepite dalla legislazione nazionale con il Decreto
Ministeriale del 15 luglio 1997 (Recepimento delle linee guida dell'Unione europea
di buona pratica clinica per l’esecuzione delle sperimentazioni cliniche dei
medicinali), mentre altre direttive comunitarie in materia sono state recepite con i
Dlgs 211/2003 (Attuazione della direttiva 2001/20/CE relativa all'applicazione della
buona pratica clinica nell'esecuzione delle sperimentazioni cliniche di medicinali per
uso clinico) e 200/2007 (Attuazione della direttiva 2005/28/CE recante principi e
linee guida dettagliate per la buona pratica clinica relativa ai medicinali in fase di
sperimentazione a uso umano, nonché requisiti per l'autorizzazione alla
fabbricazione o importazione di tali medicinali). Il decreto 21 Dicembre 2007 è stato
lievemente modificato con la Determinazione AIFA 7 Marzo 2011 (Modifica delle
appendici 5 e 6 al decreto del Ministro della 16 salute 21 Dicembre 2007
concernente i modelli e le documentazioni necessarie per inoltrare la richiesta di
autorizzazione, all’Autorità Competente, per la comunicazione di emendamenti
sostanziali e la dichiarazione di conclusione della sperimentazione clinica e per la
richiesta di parere al Comitato Etico). Come già accennato, le GCP entrano nel
merito delle modalità di esecuzione degli studi clinici definendo il ruolo e le
responsabilità di tutti i numerosi attori coinvolti nella sperimentazione clinica. Gli
studi sull’uomo richiedono l’approvazione di un protocollo che viene sottoposto
all’organo governativo di competenza, al quale devono essere forniti tutti i dati
preclinici raccolti nonché una dettagliata proposta degli studi clinici da
intraprendere. Il percorso della sperimentazione clinica inizia con protocollo
sperimentale accurato che deve contenere le seguenti voci: informazioni generali,
giustificazione e finalità, considerazioni etiche, disegno generale dello studio,
selezione dei soggetti, trattamenti, valutazione dell’efficacia e della tollerabilità,
eventi avversi, valutazione finale, statistica e bibliografia. Le GCP prevedono
l’istituzione di organismi indipendenti, i Comitati Etici, che approvino le
sperimentazioni cliniche in base alla scientificità ed eticità del protocollo dello studio
e monitorino le sperimentazioni approvate fino alla loro conclusione. Nella direttiva
2001/20/CE del Parlamento Europeo, il Comitato Etico viene definito come un
organismo indipendente, composto di personale sanitario e non, incaricato di
garantire la tutela dei diritti, della sicurezza e del 17 benessere dei soggetti della
sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di questa tutela, emettendo, ad
esempio, pareri sul protocollo di sperimentazione, sull’idoneità dello o degli
sperimentatori, sulle strutture e sui metodi e documenti da impiegare per informare
i soggetti della sperimentazione prima di ottenere il consenso informato. Una
sperimentazione clinica prende avvio solo se il Comitato Etico, competente per il
centro clinico in cui la sperimentazione avrà luogo, avrà espresso, in accordo con le
Autorità Competenti, un parere favorevole. In accordo alla normativa nazionale
vigente, in caso di sperimentazioni multicentriche, un centro clinico sul territorio
nazionale è individuato come centro coordinatore e tutti gli altri saranno definiti
centri satelliti. In caso di Parere Unico non favorevole emesso dal Comitato etico, il
promotore, qualora voglia reiterare il tentativo di approvazione, può modificare gli
elementi della sperimentazione sui quali si basa il parere negativo del Comitato Etico
per poi ripresentare allo stesso, e non ad altri, i documenti della sperimentazione
rivisitati e modificati. Il Comitato Etico esamina il protocollo della sperimentazione
sotto il profilo del razionale scientifico e della fattibilità del progetto, esprimendo un
giudizio di carattere tecnico-scientifico. Peraltro ci preme qui sottolineare come il
fatto che questo organo presenti al suo interno competenze disciplinari diversificate,
che abbracciano non solo la medicina, la farmacologia, la farmacia ma anche la
psicologia, la giurisprudenza, la filosofia, la teologia, determini un pluralismo
culturale che si fa esso stesso garante di un approccio corretto alla valutazione 18
del protocollo. Le GCP affidano allo Sperimentatore, ovvero alla persona
responsabile della conduzione dello studio clinico presso un centro di
sperimentazione, il compito chiave di gestire tutti gli aspetti dello studio concernenti
il trattamento dei pazienti. In tal senso allo Sperimentatore spetta innanzitutto il
compito di sottoporre al paziente il modulo del consenso informato. In esso lo
Sperimentatore chiede al soggetto di prendere parte allo studio accettando, in un
documento datato e firmato, di condividere il nobile fine della ricerca di una cura
migliore per coloro che non dispongono di una terapia adeguata, identificandosi con
gli obiettivi umanitari perseguiti e compiendo un gesto di solidarietà. Il paziente ha
peraltro il diritto di ritirarsi in qualsiasi momento dal progetto di ricerca, senza dare
spiegazioni; in circostanze del genere lo Sperimentatore deve compiere ogni
ragionevole sforzo per accertare i motivi che hanno indotto il soggetto a lasciare lo
studio. Lo Sperimentatore deve inoltre assicurare assistenza medica ai pazienti
durante e dopo lo studio in caso di eventi avversi o di modificazione dei valori di
laboratorio7 . Una volta ottenuto il consenso informato, lo Sperimentatore gestisce
la conservazione e l’impiego del prodotto in stretta osservanza del protocollo
terapeutico con obbligo alla segnalazione di eventi e reazioni avverse. Sulla Scheda
di Raccolta Dati (Case Report Form, CRF) devono essere riportati tutti i dati relativi al
trial; i dati ed i documenti relativi devono essere archiviati in un luogo sicuro in
modo 19 da essere rintracciabili in caso di audits o ispezioni anche dopo la
conclusione della ricerca. Lo Sperimentatore si trova inoltre in una stretta relazione
con il Comitato Etico da una parte e lo Sponsor dall’altra. Come già accennato, al
Comitato Etico deve sottoporre la documentazione per l’autorizzazione allo studio e
deve via via rispondere dello stato di avanzamento della ricerca, condividendo con
esso tutte le nuove informazioni che potrebbero modificare il rapporto rischio-
beneficio del farmaco. Allo Sponsor deve dimostrare di disporre delle competenze,
delle strutture e delle risorse necessarie allo studio e deve dare conto, nel corso
della ricerca, dell’esecuzione di tutte le procedure previste nei tempi e nei modi
predefiniti (ad esempio osservanza di randomizzazione e cecità se previste dal
protocollo)7 . Lo Sponsor è un individuo, una società, una istituzione, oppure
un’organizzazione che, sotto la propria responsabilità, dà inizio, gestisce e/o finanzia
uno studio clinico. Allo Sponsor, in genere rappresentato dall’azienda produttrice
del farmaco, spettano obblighi e responsabilità specifiche che possono essere in
parte demandati ad una Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO); lo Sponsor
rimane comunque sempre il responsabile finale della qualità ed integrità dei dati. Lo
Sponsor pianifica uno studio clinico e sceglie direttamente gli sperimentatori con le
qualifiche professionali, l’esperienza e le risorse adeguate alla conduzione dello
studio. Ad esso spetta fornire lo Sperimentatore di tutte le informazioni precliniche
e cliniche disponibili sul prodotto in studio riassunte nella Investigator Brochure;
esso si deve 20 anche assicurare che tutti i prodotti in studio siano preparati e
conservati secondo le GMP. Sponsor e Sperimentatore lavorano quindi insieme
all’elaborazione di un protocollo terapeutico da sottoporre, con una richiesta di
autorizzazione alla sperimentazione, all’attenzione delle Autorità Competenti,
ovvero: al direttore generale o al responsabile legale delle strutture sanitarie
pubbliche, o delle strutture equiparate a quelle pubbliche, ove si svolga la
sperimentazione; all’ AIFA nel caso in cui la sperimentazione sia su farmaci per la
terapia genica, cellulare somatica, cellulare xeno genica e per tutti i medicinali
contenenti organismi geneticamente modificati; all'Istituto Superiore di Sanità (ISS)
nei casi di farmaci di nuova istituzione. Allo Sponsor è affidata la nomina del
responsabile delle attività di monitoraggio il quale, dopo ogni visita, produce un
rapporto scritto da sottoporre allo Sponsor7 . Il Monitor deve possedere qualifiche
ed esperienza documentate che lo mettano in condizione di seguire con cognizione
di causa lo studio, sia sotto il profilo scientifico, sia sotto quello procedurale. In
conformità alle Procedure Operative Standard (SOP) verifica la qualità dei dati in
termini di completezza, confrontando quelli sulla CRF rispetto a quelli sulle cartelle
cliniche, il rispetto del protocollo e della salvaguardia etica dei pazienti (consenso
informato, confidenzialità), la corretta gestione e la contabilità del materiale
sperimentale. Esso ha anche l’importante funzione di assistere lo Sperimentatore in
ogni attività della ricerca, coadiuvandolo soprattutto nell’adempimento degli aspetti
formali e nell’elaborazione del rapporto finale dello studio. In tal 21 senso il Monitor
si configura come la figura chiave di mediazione tra Sponsor e Sperimentatore7 .
Tirando le fila di questa lunga introduzione, lo sviluppo di un farmaco, dal momento
in cui viene elaborata la molecola candidata fino a quello dell’immissione di
quest’ultima in commercio, è un procedimento lungo e ricco di insidie che richiede
un notevole investimento in termini economici ed umani. Il fine ultimo di ogni
sperimentazione scientifica, e a maggior ragione di una sperimentazione con
farmaco, è quello di avere una ripercussione sulla salute delle persone e, affinché ciò
avvenga, è necessario che i risultati delle sperimentazioni siano prodotti nella
maniera più esaustiva e trasparente possibile.