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Trasformazioni degli ecosistemi,

zoonosi (ri)emergenti
e allarmi pandemici
Ernesto Burgio
Comitato Scientifico
ISDE Italia
(IN)SOSTENIBILITA’ DELLO SVILUPPO

A
INCREMENTO DEMOGRAFICO GLOBALE
OCCUPAZIONE/TRASFORMAZIONE SPAZI

B RISORSE ENERGETICHE
IDRICHE… GENETICHE
$ C
RIFIUTI-SCARTI
SOSTANZE CHIMICHE

D
INTERFERENZA  PARALISI
SISTEMI (BIO)OMEOSTATICI

SISTEMI SOGLIA
PUNTO CRITICO ?
BIO(IN)SOSTENIBILITA
ECOLOGICAL FOOTPRINT ACCOUNTING CAN BE USED TO DETERMINE THE EXACT DATE WE,
AS A GLOBAL COMMUNITY, BEGIN RUNNING OUR ANNUAL ECOLOGICAL DEFICIT.

L'uso della natura da parte dell'umanità (in termini di risorse naturali+servizi) è passata dall’uso di poco più della biocapacità di mezzo pianeta nel 1961
all'equivalente di 1,4 pianeti Terra nel 2008. Le proiezioni ONU “business-as-usual” mostrano che l'umanità nel 2050 avrebbe bisogno di due pianeti…

L' Earth Overshoot Day segnala il giorno in cui in un dato


anno l'umanità comincia a usare più risorse ecologiche
e servizi di quanto la Terra possa rigenerare in quell'anno. World Overshoot Day
E' il giorno in cui noi (in media) andiamo in sovraconsumo
(a discapito delle “generazioni future”) Questo
23 Sept. 08
sovraconsumo si aggiunge al debito ecologico globale.

In accordo con i calcoli attuali, il


primo Earth Overshoot Day
dell' umanità è stato il 31 dicembre
1986. Nel 1995 esso si era già
avvicinato di più di un mese
cadendo il 21 novembre. Dieci anni
più tardi si è ulteriormente avvicinato
di sei settimane rispetto al 1995
cadendo il 2 ottobre 2005.

La salinizzazione colpisce 20-30 milioni di ettari degli attuali 260


millioni di ettari di terre irrigate (10%).. Le attuali modalità di
coltivazione in US distruggono suolo superficiale ad una velocità
18 volte superiore a quella con la quale può essere ricostituito

Circa 6 millioni di ettari di foresta primaria sono andati


perduti o modificati ogni anno a partire dal 1990.

Già Nel 2001 la FAO stimava che il 75% del pescabile negli oceani
era pescato al disopra o in pareggio con le capacità produttive

Negli ultimi 30 anni, il Living Planet Index, il Dow Jones index della popolazione
dei vertebrati selvaggi” è diminuito del 30 %... L'attuale tasso di estinzione
di piante e di specie animali è circa 1000 volte più veloce di quanto fosse
nei tempi “pre-umani” e aumenterà di 10.000 volte nel 2050 …
http://ecoble.com/2008/05/03/the-changing-face-of-climate-change/
??
http://lavitaetuttaunclick.blogspot.com/2008/06/stop-global-warming-4.html
http://thoughtsonglobalwarming.blogspot.com/2007_09_01_archive.html
3e 3d

3c
3f
2

3b

3a
1

Out of CO-EVOLUTION !

3g 4

Die Off/Out!?
3a
3

1
(OLOCENE)
31 DICEMBRE - ULTIMO MINUTO

• ore 23,59'15" --> i Sumeri in Mesopotamia


• ore 23,59'43" -->Alessandro Magno - Primo “Impero”
• ore 23,59'46" --> Gesù Cristo
• ore 23,59'49" -->Caduta Impero Romano d'Occidente
• ore 23,59'57" --> Scoperta dell'America
• ore 23,59'59" --> Rivoluz. Industriale * e Francese -
Colonialismo- Guerre Mondiali- Globalizzazione

*“Antropocene”: con la I (Carbone/Macchine) e soprattutto con


la II (Chimica/Petrolio) Rivoluz. Industriale l’Homo S. Sapiens
si è trasformato in potenza tellurica (Stoppani1873-Crutzen 1995)
8-10mila anni fa …

Jared Diamond
Guns, germs and steel
The fates of human societies

Armi, acciaio e malattie - Einaudi 1997

Il “dono fatale del bestiame”


.. l'allevamento e quindi il contatto continuo
con gli animali ebbe anche come conseguenza
il passaggio all'uomo di malattie di origine animale
(praticamente tutte le principali malattie contagiose)…
che alcuni millenni dopo sarebbero diventate …
l’arma più potente nelle mani dei colonizzatori europei !

Razionalità/tecnologia ? No… GERMS !


most epidemic human infectious diseases are
caused by recently introduced pathogens,
cospeciation of parasite and host is commonplace..

Occasional host infidelity, however, provides


the endemic parasite with an opportunity to
1934 survive the potential extinction of its host.
of David Reed and colleagues and of Mark Stoneking's group who, on the basis of phylogenetic
analysis, have speculated that we may have acquired a clade of head lice from another hominid
species and pubic lice from gorillas; they have also suggested that lice might help determine the
date when humans adopted clothing….
Kittler R, Kayser M, Stoneking M: Molecular evolution of Pediculus humanus and the origin of clothing. Curr Biol 2003, 13:1414-1417.

Reed DL, Smith VS, Hammond SL, Rogers AR, Clayton DH: Genetic analysis of lice supports direct contact between modern and archaic humans. PLoS
Biol 2004, 2:e340.
Weiss RA, McMichael AJ: Social and environmental risk factors in the emergence of infectious diseases. Nat Med 2004, 10:S70-S76.

Reed DL, Light JE, Allen JM, Kirchman JJ: Pair of lice lost or parasites regained: the evolutionary history of anthropoid primate lice. BMC Biol 2007,
5:7.
Are they (we)
living
in an
Ecosystem ??

http://chge.med.harvard.edu/programs/education/course_2007/topics/02_07/documents/wilson_2007.pdf
Ecosystem ??

http://chge.med.harvard.edu/programs/education/course_2007/topics/02_07/documents/wilson_2007.pdf
"The influence of aerosols on climate is not yet adequately taken into account in our computer predictions of climate..
aerosols between 0.05 and 10 micrometers in diameter dominate aerosols' direct interaction with sunlight.
Aerosols also can produce changes in cloud properties and precipitation, which, in turn, affect climate "

http://www.windows.ucar.edu/tour/link=/milagro/megacities.html
http://www.eol.ucar.edu/projects/milagro/
In 2006 Greater Mexico City had a population of 19.2 million……
Exposures to particulate matter and gaseous air pollutants have been associated with respiratory tract inflammation, disruption of the nasal respiratory
and olfactory barriers, systemic inflammation, production of mediators of inflammation capable of reaching the brain and systemic circulation of
particulate matter. Mexico City (MC) residents are exposed to significant amounts of ozone, particulate matter and associated lipopolysaccharides.
MC dogs exhibit brain inflammation and an acceleration of Alzheimer’s-like pathology, suggesting that the brain is adversely affected by air pollutants.
MC children, adolescents and adults have a significant upregulation of cyclooxygenase-2 (COX2) and interleukin-1β (IL-1β) in olfactory bulb and frontal
cortex, as well as neuronal and astrocytic accumulation of the 42 amino acid form of β-amyloid peptide (Aβ42), including diffuse amyloid plaques in
frontal cortex.
The pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD) is characterized by brain inflammation and the accumulation of Aβ42, which precede the appearance of
neuritic plaques and neurofibrillary tangles, the pathological hallmarks of AD. Our findings of nasal barrier disruption, systemic inflammation, and the
upregulation of COX2 and IL-1β expression and Aβ42 accumulation in brain suggests that sustained exposures to significant concentrations of air
pollutants such as particulate matter could be a risk factor for AD and other neurodegenerative diseases.

The frontal cortex of an 11-month-old healthy MC


dog exhibits Aβ42 staining of a diffuse plaque,
surrounded by a microglia-like nucleus

The frontal cortex of a 36-year-old MC male with an E3/E4 ApoE genotype


The frontal cortex of a 17-year-old MC boy… shows a diffuse .. shows abundant mature and diffuse Aβ42 plaques (red stain) along
Aβ42 plaque (red product) and GFAP-negative astrocytes with GFAP-positive reactive astrocytosis
A Silent Pandemic
Industrial Chemicals Are Impairing
The Brain Development of Children Worldwide
For immediate release: Tuesday, November 7, 2006

Fetal and early childhood exposures to industrial chemicals


in the environment can damage the developing brain
and can lead to neurodevelopmental disorders (NDDs)
autism, attention deficit disorder (ADHD), and mental retardation.
Developmental neurotoxicity of industrial chemicals.
• Grandjean P, Landrigan PJ.
• Institute of Public Health, University of Southern Denmark, Odense, Denmark. pgrand@hsph.harvard.edu
• Lancet. 2006 Dec 16;368(9553):2167-78
• Neurodevelopmental disorders such as autism, attention deficit disorder, mental retardation,
and cerebral palsy are common, costly, and can cause lifelong disability. Their causes are mostly
unknown. A few industrial chemicals (eg, lead, methylmercury, polychlorinated biphenyls [PCBs],
arsenic, and toluene) are recognised causes of neurodevelopmental disorders and subclinical brain
dysfunction.
• Exposure to these chemicals during early fetal development can cause brain injury at doses much
lower than those affecting adult brain function. Recognition of these risks has led to evidence-
based programmes of prevention, such as elimination of lead additives in petrol. Although these
prevention campaigns are highly successful, most were initiated only after substantial delays.
• Another 200 chemicals are known to cause clinical neurotoxic effects in adults.
• Despite an absence of systematic testing, many additional chemicals have been shown to be
neurotoxic in laboratory models. The toxic effects of such chemicals in the developing human
brain are not known and they are not regulated to protect children.
• The two main impediments to prevention of neurodevelopmental deficits of chemical
origin are the great gaps in testing chemicals for developmental neurotoxicity
and the high level of proof required for regulation.
• New, precautionary approaches that recognise the unique vulnerability of the developing brain are
needed for testing and control of chemicals.
Gli elementi chimici che
l'energia motore dei cicli danno luogo alla formazione
di cicli geobiochimici sono
La parte superficiale del pianeta è attraversata costantemente da flussi di una trentina, tra cui
energia; proprio questa è la causa della continua circolazione degli elementi. principalmente il carbonio,
Gli elementi passano dall'una all'altra delle quattro sfere, per cui esse l'ossigeno, lo zolfo, il fosforo
possono essere raffigurate come parti interagenti, collegate fra loro da un e l'azoto.
flusso ciclico di materiali e di energia Tutti i cicli geologici e bio-
geochimici si intersecano e
L'insieme delle quattro sfere N2 O2
interagiscono fra loro
N2
costituisce l'ecosfera CO2 H2 O2
N2 H2O
N2 CO2
N2
CO2 CO2
CH4
NO SO2
NO2
Fattori N2 N2 SO2
chimico-fisici CO2 H2
O2
NH3 N2 N2
catalisi
N2 In ogni caso sono sempre gli
Temperatura
N2 stessi atomi che percorrono
O2 CO2 incessantemente i loro cicli.
H2O H2O
O2
NH3
H2O CH4 O2
NH3
CH4
C6H12O6
C6H12O6

Le modifiche apportate
Se la causa prevalente della circolazione degli elementi è dovuta a fonti dall'uomo a questi equilibri
energetiche di tipo geologico (energia geotermica) si producono cicli irregolari non sono irrilevanti, poiché
ed aperiodici, a prevalente controllo geologico, quale il ciclo delle rocce. sono estremamente più veloci
Se la causa prevalente è invece l'energia solare, con flusso costante, si rispetto a quelle geologiche
producono cicli regolari e periodici, quali il ciclo dell'acqua e i cicli
geobiochimici, cioè i cicli degli elementi nutritivi che vengono assimilati
dagli organismi viventi.
http://venus.unive.it/miche/cicli_ecosis.htm
Il turnover degli elementi, cioè il tempo di permanenza di un elemento in un comparto è molto variabile.
Di norma è: estremamente lento nella litosfera (tempi geologici), molto lento anche nell'idrosfera,
lento nella pedosfera (strato superficiale della litosfera interessato allo sviluppo della vegetazione),
veloce nell'atmosfera………. rapidissimo nella biosfera
“L'influenza che la
biosfera esercita
- grazie alla sua alta
reattività - su
idrosfera, litosfera
e atmosfera
é sproporzionato
alla sua massa che é
relativamente piccola."
(Edward S. Deevey)

La maggior parte degli


inquinamenti si ha quando
alcune sostanze, a causa
dell'attività umana, sono o
troppo abbondanti o
insufficienti in un dato
comparto

L'uomo ha accelerato fortemente il movimento di molti materiali, così che i cicli tendono
a diventare imperfetti, portando alla situazione paradossale di un eccesso dell'elemento
da una parte e contemporaneamente di una grossa carenza dall'altra…
L’inquinamento altera la distribuzione dei materiali in due modi: http://venus.unive.it/miche/cicli_ecosis.htm

-modificando la velocità di flusso;


-introducendo alcuni materiali estranei (xenobiotici) che le specie viventi non riescono a decomporre.
the “Steroid Cycle”…

IN 1958, Dr. Roy Hertz described the “steroid cycle,” anticipating what we now call endocrine
disrupter research, as follows: “. . . we have to consider that the introduction of . . . [hormones
into cattle feed lots] leads to the exposure . . . of individuals who might otherwise not ever
in their lives come in contact with such materials . . . . This is not a theoretical consideration
because we . . . now have encountered two families, each with two children, who presented with
simultaneously developing gynecomastia attributable to the accidental contamination of
vitamin capsules by estrogens during manufacture. If such estrogens can, by stray handling, get
into such pharmaceutical preparations, can they not very readily get where they are not wanted
on the farm? There is one additional consideration in this regard . . . . The fecal excretion of
these materials . . . will be dropped on the soil and . . . over generations there will be
constant replenishment of the soil surface with steroidal substances of this kind.
This in turn has its effect potentially on surface water-supply contamination and also potentially on
the vegetable content of steroids in crops raised on such soil . . . . I think that we are now
actually setting up a steroid cycle in our environment, and we have to give very serious
consideration to its implications for our subsequent development and growth and possibly
reproductive functions“
Molecular nitrogen (N2) is the most abundant element in the air we
breathe. Yet, large quantities of this nitrogen are not available to
organisms. Why is this the case? One reason molecular nitrogen is in
short supply is because it takes a large amount of energy to break
the triple bond that holds the two nitrogen elements together.
Nitrogen fixation is accomplished by nitrifying bacteria in soil and
water. These organisms are capable of breaking this bond and
converting the nitrogen into ammonia (NH3) and nitrate (NO3).
The resulting nitrogen is termed fixed nitrogen. Such a scenario allows
nitrifying bacteria living in conjunction with certain plants to
convert atmospheric nitrogen into a form that plants can use which
is ultimately passed up the food chain. When organisms break down
proteins during respiration, they release their nitrogen as ammonia
(fish), urea (mammals), or uric acid (birds, reptiles and
insects). Decomposers obtain nourishment from these products by
converting them back into ammonia, which plants can then use again,
completing the cycle. Finally, denitrification, accomplished again by
bacteria, converts nitrate back into nitrogen gas

(POPs)
The Steroid Cycle
In light of the genetic and functional similarities
between ERa and NodD, EDCs that are able to bind
ERs and modulate signaling may employ the same
mechanism to modulate the ability of S. Meliloti NodD
(philogenesis) to respond to the phytoestrogen signal, luteolin …

These results raise the possibility that endocrine


disruption may be seen in symbiotic environmental
signaling systems that exist between organisms
rather than within them.

http://www.citruscollege.edu/apps/pub.asp?Q=847
Ecosphere - Biosphere Network Segnaletico Globale *
Bio-Geochemical Cycles Retrovirus/Sequenze Mobili *
V-Onc *
Carbon Cycle
Hormones *
Nitrogen Cycle
Nutrition Metabolism
EDCs Steroid Cycle
Growth
POPs POPs Cycle A
Reproduction
Rivoluzione Morphogens *
Chimico-Industriale
Vegetali C-Onc *
Virus *
B
Simbiosi Molecole-Segnale *
Microrganismi Animali (ancestrali)

Evoluzione Sviluppo Cancerogenesi


++ conservate
(Filogenesi )* (Ontogenesi)* in ambito
evolutivo *

Out of Molecular Co-Evolution Anthropogenic (Devo)-Evolution


Evo
Milioni di anni

“Ambiente” I processi
Challenge “naturale” filo-genetici
durano
1 Adattamento milioni
Agenti Fisici di anni
Co-evoluzione
Tolleranza

>100mila molecole “nuove” Sistemi


non portato di una di co-evoluzione Neuro-endocrino
Self
Fall-Out Chimico Immunocompetente
2 (Epi)-genoma
Danger Signals MHC
Fetal
Programming
Antigeni Non self
Genoma
virus HERVs Onco-géni
(Retro-viruses)
3 Agenti Biologici C-onc
(Retro)Trasposons) V-onc
Genosfera
IXX-XX SECOLO
Drammatica Biosfera
Trasformazione
Ambientale Lo sviluppo onto-genetico
e Climatica dura 9 mesi  una vita Devo
Fifty years ago, the age-old
scourge of infectious
disease was receding in the
developed world …

By the late twentieth


century, however, an
increase in the emergence
and re-emergence of
infectious diseases was
evident in many parts of
the world…

The emergence of these


diseases, and
resurgence of old ones
like tuberculosis and
cholera, reflects various
changes in human
ecology…

The use and misuse of


medical technology also
pose risks, such as
drug-resistant microbes
??
2
Viral * -Oncogenic
Chronic flogistic Bacteria/Bacteriophages *

*
http://www.ateec.org/curric/themes/themes_images/imageed2.gif
http://compmed.files.wordpress.com/2009/07/hiv-budding-
color1.jpg
transition from developing to developed status during the twentieth century
1
HYGIENE HYPOTHESIS
*

* Hepatitis B -C !
TIPE I DIABETES

++ ENVIRONMENTAL FACTORS

X 10
INFLAMMATORY BOWEL DISEASES
30…35…51%

2003
HYGIENE HYPOTHESIS

CHANGING GUT ECOSYSTEM !!


ATOPY (+TH2?) DECREASING/CHANGING USUAL ANTIGENIC CHALLENGE

Autoimmunity (+ TH1?)
Obesity Trends* Among U.S. Adults
1985

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16,


2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults
1987

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16,


2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults
1989

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16,


2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults
1991

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16,


2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults
1993

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16,


2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults
1995

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16,


2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults
1997

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16,


2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults
1999

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16,


2001;286:10.
Obesity Trends* Among U.S. Adults
2001

Source: Mokdad A H, et al. J Am Med Assoc 1999;282:16,


2001;286:10.
transition from
pre-industrialized * to industrialized ** society

* **
Twenty years ago, HIV was three logs further down the scale, whereas polio was three logs higher. Fifty
years ago, malaria was finally eradicated from Europe, where it had formerly been widespread, including in
England (Shakespeare’s ‘ague’)… and, despite concern over multi-resistance to antibiotics the situation is
considerably better than in the era before… Thanks to effective immunization policies of the WHO, smallpox
was eradicated in 1977; polio and measles viruses, which have no animal reservoir, may soon be
eliminated in the same way (?)
The 1997 outbreak of avian influenza in Hong Kong occurred in mixed markets, where live chickens, quail
and ducks were stacked together in close quarters with humans… The increasing predilection for meat of exotic
species has exacerbated the risk of exposure to infections not previously encountered: this situation probably
triggered the SARS epidemic. Although we are still not sure of the natural reservoir species of SARS coronavirus,
the live markets and restaurants in Guangzhong sold small carnivores, and several species of civet cat, racoon
dog and ferret badger captured in China, Laos, Vietnam ,Thailand.. In Africa..21 human deaths owing to Ebola
virus infection ensued from the butchering of a single chimpanzee... HIV has crossed from chimpanzees to
humans
Emerging Infectious Disease
• Approximately 75% of recent emerging
infectious diseases have been zoonoses

Avian Influenza Virus Ebola Virus Anthrax


Emerging Infectious Disease

• 335 emerging infectious diseases identified


between 1940 and 2004
– Outbreaks were positively correlated with growing
population densities
– US/Europe had highest frequency of reported
outbreaks… Why?
– 60.3% were zoonoses
– 71.8% of these originated in wildlife
• Jones, Patel, Levy, et. al. Nature, 2008 Feb. 21; 451 (7181):990-3

College of African Wildlife Management


About two thirds of the new human pathogens are
RNA viruses, which have a small number of genes,
making them more susceptible to mutation…
Once a pathogen has made a species-
jump, it is in a race between going
extinct in the new host population and
acquiring the genetic change that
makes it sufficiently transmissible to
persist in that population
RNA viruses, which can evolve very
rapidly, may have the best chance of
winning that race
aa

2341(33)

1778
1565

1413

1027

890
13.550n  4450aa
Replication of influenza A virus. After binding (1) to sialic acid-containing receptors, influenza is
endocytosed and fuses (2) with the vesicle membrane. Unlike for most other RNA viruses, transcription (3) and
replication (5) of the genome occur in the nucleus. Viral proteins are synthesized (4), helical nucleocapsids
form and associate (6) with M1M2, and the protein-lined membranes containing HA and NA glycoproteins
(7) The virus buds from the plasma membrane. (+)=Positive sense; ER=endoplasmic reticulum
(From Medical Microbiology, 4th ed., Murray, Rosenthal, Kobayashi & Pfaller, Mosby Inc., 2002, Figure 56-2.)
Transmission electron micrograph of influenza
A HPAI virus ( pleomorphism)
…The fact that this novel H1N1 influenza A virus has become a
pandemic virus expands the previous definition of the term….
Emerging Infectious Disease
• Influenza A, H5N1
• Extensive list of susceptible hosts
• Currently Bird → Bird and Bird → Human
transmission
• No sustained human to human transmission
to date

College of African Wildlife Management


Emerging Infectious Disease
• Pandemic potential:
– Rapid viral mutation rates
– Recombination event between HPAI and seasonal flu
• Pandemic influenza poses significant public health risk
– No pre-existing immunity to H5N1 in human population
– Isolates have demonstrated some anti-viral resistance
– Vaccine has been developed, but may not cover pandemic strain
– Difficulty of containment
• Projected Pandemic Costs:
– 10-180 million deaths worldwide
– Economic Impact: 2-3.1 % of global GDP (>2 trillion USD) (World Bank)

College of African Wildlife Management


Human trachea expresses sialyl 2-6 Gal significantly, while duck intestinal mucosa
express 2-3. In contrast, pig trachea expresses both 2-3 and 2-6 linkages.
Due to their ability to support replication of both avian and human influenza viruses,
pigs have been implicated as intermediate hosts, serving as mixing vessels
for avian and human viruses.
The H5N1 bird flu virus that
infected humans
in 1997 acquired all eight gene
segments from Eurasian avian
sources and retained
a preference for binding to (2,3)
sialic acid receptors, a feature
typical of avian influenza viruses
Ribbon
representation of
the hemagglutinin
HA0 trimer from
the 1918 influenza
virus
Alignment and comparison of complete HA coding sequence for the
A/Hong Kong/156/97 virus isolate

Bold peptides describe the location of the receptor binding site The boxed amino acids
indicate potential glycosylation sites Subarrao et al Science. 1998 Jan 16;279(5349):393-6
Proposed Mechanism of the Cytokine Storm Evoked by Influenzavirus

Osterholm, M. T. N Engl J Med 2005;352:1839-1842


Strikingly, despite each lineage evolving in the same species of host for decades, amino acid analysis revealed little evidence
of either parallel or convergent changes. These findings suggest that although adaptation due to evolutionary lineages can be
distinguished, there are functional and structural constraints on all gene segments and that the evolutionary trajectory of
each lineage of swine A/H1N1 virus has a strong historical contingency. Thus, in the context of emergence of an influenza
A virus strain via host-switch event, it’s difficult to predict specific polygenic changes needed for mammalian adaptation
Swine influenza viruses (SIV) of the hemagglutinin subtype 1 (H1) isolated from the United
States (U.S.) have not been well-characterized in the natural host.
An increase in the rate of mutation and reassortment has occurred in SIV isolates from the
U.S. since 1998, including viruses belonging to the H1 subtype.
Statistically significant differences in percentage of pneumonia and virus titers in the lung
were detected between isolates, with modern isolates tending to produce more severe
disease, have more virus shedding and higher viral titers.

Overall, H1 isolates collected over the last 75 years from the U.S. pig population exhibit
considerable variability in pathogenicity. There appears to be an increase in genetic and
antigenic diversity coincident with the emergence of the swine triple reassortant H3N2 in
1998
Except for the classical
swine H1N1 viruses, most
of these contemporary H1
and H3 strains are triple
reassortant viruses,
containing genes of avian,
human, and swine
influenza virus origin.
From when it was first isolated in 1930 until 1998, the classical H1N1 (cH1N1) subtype of SIV was essentially the only SIV
lineage circulating in the US swine population. Genetically and antigenically, the cH1N1 SIV and the human influenza
virus implicated in the 1918 Spanish Flu pandemic are similar.

Beginning in 1998, however, clinical disease caused by H3N2 subtypes was recognized in a few states and
soon spread throughout the entire country. Described as reassortant viruses, the original H3N2 strain had
three genes from a human H3N2 influenza virus that circulated in the human population during 1995, as
well as five genes from the cH1N1 SIV. The initial outbreak of influenza attributed to H3N2 occurred during
August of 1998 in a North Carolina pig farm
Appearing at approximately the same time in Minnesota, Iowa, and Texas were additional H3N2 isolates
that had triple reassortants (Figure 3), with genetic material from an avian influenza virus (two genes),
from human (three genes) and swine (three genes) viruses as well.
The emergence of these H3N2 viruses is widely regarded as a remarkable occurrence, as it was the first
time reported that the genome of an influenza virus consisted of gene segments from three different viral
lineages
L’H1N1 è veramente più pericoloso degli altri virus influenzali?

• La risposta non è scontata. 



• Per ora si è dimostrato meno aggressivo di molti sottotipi implicati nelle
comuni sindromi influenzali stagionali.
• Non siamo però in grado di dire quali siano le probabilità che, nei
prossimi mesi, questo virus si modifichi e diventi pericoloso.
• Il suo comportamento è imprevedibile come quello di tutti i virus.
• Sul piano clinico ed epidemico i casi gravi sono stati fin qui pochissimi: il
virus si trasmette con relativa facilità, ma non sembra particolarmente
virulento. In un certo senso possiamo dire che si tratta di una situazione
opposta a quella che, negli ultimi 12 anni, si è verificata con l’H5N1, un
virus “nuovo” per l’uomo, che si è rivelato estremamente virulento
(uccidendo la metà dei 450 casi registrati a tutt’oggi) ma poco contagioso.
Cos’è esattamente questo virus e quanto è giustificata la paura?

• L’allarme iniziale, tra gli esperti, era legato al fatto che si tratta di un virus
chimerico che, sul piano genetico, presenta sequenze umane, aviarie e
suine, e che non aveva ancora infettato l’uomo.
• Non si tratta, in realtà, di un virus del tutto nuovo,tanto meno di un virus
“uscito da un laboratorio” come qualcuno ha detto. Già nel 2008 erano
stati segnalati nel maiale (e sono da allora monitorati) ceppi simili.
• Anche il fatto che colpisca in un periodo climatico inusuale e che in alcuni
(rari) casi avrebbe colpito più duramente soggetti giovani e sani deve
essere preso in considerazione. Ma rimane il fatto che su oltre 250mila
casi ufficialmente registrati (che con ogni probabilità non rappresentano
il numero totale) i decessi sono stati in tutto 2800, per la maggior parte
nelle Americhe e tra soggetti a rischio.
http://flutracker.rhizalabs.com/
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Il primo caso umano è stato registrato in Messico, ufficialmente il 18
marzo. E’ vero che il virus circolava già da mesi?

• Secondo alcuni ricercatori addirittura da un paio di anni.


• Alcune ricerche retrospettive, partite nel novembre 2008, su campioni
sierologici di infermieri a contatto con anziani
dicono che, proprio in coincidenza con l’inizio ufficiale dell’attuale
pandemia una percentuale degli indagati era portatore di anticorpi
contro il nuovo ceppo virale.
• A riprova che un contatto col virus c’era già stato.
Ma allora l’H1N1 è o non è un “nuovo” virus?

• H1N1 circola tra gli umani da oltre novant’anni, dai tempi della Spagnola,
ed è il più diffuso nel nord del pianeta.
• Fu isolato nel 1933 ed è riapparso sulla scena più volte, tanto che da
decenni il comune vaccino influenzale lo contiene.
• Scomparve dal 1957 al 1976, ma continuò probabilmente a circolare tra i
maiali e tornò a infettare l’uomo nel 1977 in circostanze piuttosto
misteriose.
• Poi subì mutazioni e riarrangiamenti, dando origine a tutti i principali
sottotipi oggi circolanti e a ceppi ibridi sul piano genetico, come quello
messicano, che contiene appunto sequenze di origine suina, aviaria e
umana.
E’ questo mix a renderlo nuovo e a far temere che possa essere un nemico
impegnativo per il sistema immunitario?
• I virus diventano pericolosi nella misura in cui cambiano profilo antigenico e
non vengono riconosciuti dal nostro sistema immunitario. Ma soprattutto
nel caso in cui acquisiscono la capacità di innescare una risposta
infiammatoria sistemica, la cosiddetta tempesta di citochine (un
meccanismo descritto per molti virus totalmente differenti, come il Corona-
Sars, il virus della Dengue e molti altri virus emorragici).
• Questo virus non sembra avere tali capacità, che hanno reso micidiali il virus
della Spagnola e l’H5N1 della cosiddetta aviaria che dal 1997 ha ucciso
alcune centinaia di persone.
• Nè abbiamo al momento strumenti (e neppure modelli teorici) per
prevedere quale tipo di mutazione o di ricombinazione possa favorire la
trasformazione di questo o altri sottotipi in uno pericoloso pandemico: vari
ricercatori hanno cercato e in parte trovato mutazioni della sequenza che
possono determinare un aumento della virulenza, ma è sempre più chiaro
che è piuttosto l’assetto complessivo, “sistemico” del genoma virale quello
che conta.
Si tratta quindi di trasformazioni del tutto imprevedibili?

• All’origine di una un’improvvisa acquisizione di virulenza del virus


potrebbe esserci un passaggio repentino dal suo serbatoio aviario
naturale all’uomo.
• Anche se di recente è stata messa in dubbio anche questa certezza.
Sembrerebbe infatti che anche il virus della Spagnola del 1918 prima di
infettare l’uomo fosse già passato in altri mammiferi e, in particolare, già
allora, nel maiale. E che quindi a renderlo il più micidiale killer dell’epoca
moderna non sia stato un fatidico “salto di specie”.
• E’ possibile che il più importante fattore di pressione selettiva sia da
rintracciare in ecosistemi alterati: è innegabile che il punto di partenza di
molti mutanti e ricombinanti siano state particolari aree a rischio nel sud-
est asiatico, si è molto parlato dei wet markets cinesi e della provincia del
Guangdong e, più recentemente, di alcuni allevamenti intensivi anche
nostrani..
Come interpretare il fatto che sembra colpire
soggetti non debilitati ed in età giovane?

• E’ un dato di fatto che molti virus pericolosi - per intenderci quelli in grado
di innescare la tempesta di citochine o altre gravi reazioni immunologiche
sistemiche – colpiscono spesso soggetti giovani e forti, a differenza dei
comuni virus influenzali che sono pericolosi essenzialmente per soggetti
anziani e debilitati.
• Ma è veramente troppo presto per dire che questo virus possa dare
problemi in tal senso.
• Anche affermare che il virus non può dare problemi non è però del tutto
corretto: non dobbiamo dimenticare che nel 1918 la prima ondata
epidemica non sembrò allarmante, ma poi arrivò la seconda …
Una volta che hanno infettato una persona, come si comportano?

• I virus influenzali per penetrare nelle cellule degli organismi ospiti utilizzano
una particolare proteina, l’emoagglutinina, che muta leggermente nel
tempo ed è contrassegnata con una H e con un numero, che designa i vari
sottotipi: H1N1, H2N2, H3N2..
• Finora solo i sottotipi dotati di emoagglutinina H1, H2, H3 infettano
facilmente l’uomo, perché si adattano bene al recettore sulle cellule delle
nostre vie aeree, vi si replicano con facilità, impegnano le nostre difese: è
questa “battaglia” (di solito per noi rapidamente vittoriosa) che si traduce
nei sintomi - febbre, spossatezza, dolori muscolari…- tipici della comune
influenza.
• Se l’uomo entra in contatto con un sottotipo “nuovo” dotato di una HA
diversa da quelle note alle nostre cellule (è il caso del temibile H5N1) o non
succede nulla, perché il virus non riesce a entrare nel nostro organismo o
o può scatenarsi una gravissima reazione immuno-infiammatoria nel
polmone e/o in circolo: questa è la famosa e temuta tempesta di citochine
..
Un organismo esposto a ripetute infezioni sviluppa difese più forti ?

• Questo in effetti avviene per virus come quello del


morbillo e di altre virosi comuni in età infantile, che
danno un’immunità stabile
(e infatti oltre il 90% delle popolazione adulta è oggi
immune al virus),
• ma non per alcuni virus - come Hiv e i virus
influenzali - che trasformano continuamente il loro
corredo genetico e antigenico. Per questo motivo
ogni anno siamo costretti a cambiare, anche se di
poco, il vaccino.
Quando il virus influenzale o l'H1N1 possono diventare pericolosi?

• Questa è la grande domanda, a cui virologi, biologi molecolari, genetisti


stanno cercando di rispondere. Al punto attuale delle conoscenze possiamo
affermare che alcune mutazioni in particolari punti delle otto sequenze di
Rna di cui è composto il genoma virale e alcune trasformazioni più
complessive dell’intero genoma
(in genere legate ad un riassortimento tra diversi sottotipi in ospiti
intermedi come il maiale) possono trasformare un comune virus influenzale
in un pandemico: cioè in un virus che alla suaccennata capacità di scatenare
una reazione immunologica grave e potenzialmente letale (è il caso
dell’H1N1 della Spagnola e dell’attuale H5N1) abbinino la contagiosità, che
sembra essere attualmente legata alla presenza di una emoagglutinina H1,
H2 o H3. Per questo motivo alcuni temono che l’incontro tra il
“parzialmente nuovo” H1N1e H5N1 possa dar vita a un virus veramente
pericoloso.
• Ma lo ripeto: è praticamente impossibile prevedere simili eventi.
Se l’infezione da H1N1 si sovrappone a quella della comune influenza
stagionale quali possono essere le conseguenze sul virus?

• Allo stato attuale delle nostre conoscenze non è possibile


prevedere quali siano le probabilità di mutazione o di
ricombinazione con altri sottotipi influenzali.
Esiste il rischio che si ricombini con virus influenzali temibili
come l’H5N1, l’H9N2 e l’H7N7?

• E’ un rischio che esiste, in teoria, per tutti i virus influenzali circolanti, e


non abbiamo modelli molecolari che ci permettano di prevedere quale
evento di ricombinazione potrebbe essere più probabile.
• Gli allarmi legati a questi sottotipi sono dovuti al fatto che avrebbero
fatto di recente il famoso “salto di specie” dal serbatoio aviario (comune
a tutti gli orthomyxovirus influenzali) all’uomo;
• che presentano alcune sequenze geniche notoriamente pericolose;
• che hanno provocato outbreaks epidemici sia tra gli uccelli (che
dovrebbero essere indenni), che tra mammiferi (felidi, canidi etc.);
• che hanno provocato alcuni clusters epidemici con alta mortalità
(soprattutto l’H5N1) tra gli esseri umani
Che cosa sappiamo di più oggi su questo virus rispetto a qualche mese fa?

• Non è facile rispondere.


• Credo sia importante notare che in questo caso la tipizzazione genetica ed
antigenica è stata praticamente immediata (almeno dopo i primi casi in
USA e Canada). E questo è certamente una nota positiva.
• Dallo studio delle sequenze, a parte qualche incertezza iniziale circa la loro
provenienza, non sono emersi finora dati allarmanti (a parte qualche dato
sull’emergenza, quasi immediata, di ceppi resistenti agli antivirali, usati in
modo eccessivo ed incongruo).
• Meno positivo è stata invece l’eccessiva “tempestività”
dell’allarme. E’ importante ricordare che fino ad oggi la
definizione di virus pandemico prevedeva alti tassi di
contagiosità e di mortalità causa-specifici tra la popolazione.
L’aver ufficialmente decretato (un po’ frettolosamente)
l’allarme pandemico, quando ancora i casi e i decessi erano
pochi e poco valutabili, potrebbe essere causa di molti errori
interpretativi (alcuni ricercatori hanno già parlato di un bias,
di una distorsione indotta).
• Sul piano epidemico, in base alla teoria dell’immunità “di gregge”, più
numerosi sono i soggetti immunizzati, meno probabile dovrebbero
essere la circolazione e la trasmissione orizzontale dell’agente patogeno.
• Ora: il fatto che si tratti di un H1N1 induce a pensare che ci dovrebbe
essere un discreto livello di immunità naturale (e la sintomatologia in
genere lieve sembrerebbe confermarlo). Ma allora il contagio non
dovrebbe essere tanto frequente come sembra.
• Insomma: il suddetto bias rende attualmente estremamente difficile le
valutazioni. E’ difficile, ad esempio, stabilire quale influsso abbia sui dati la
ricerca sistematica del virus in tanti casi “sospetti”
(in Svezia, ad esempio, su 80 soggetti testati, anche se pauci-sintomatici, perché di
ritorno da una vacanza in Messico, solo 4 sono risultati positivi)
I vaccini contro il nuovo virus H1N1 quanto potrebbero essere utili per
tenerlo a bada?

• Premesso quanto detto sopra circa l’”immunità di gregge”, che se


relativamente alta non giustificherebbe il ricorso ad una strategia di
immunoprofilassi di massa;
• Tenendo conto del fatto che l’eventuale efficacia/inefficacia del vaccino
sarebbe tutta da verificare già per quanto concerne i vari ceppi
attualmente circolanti (ossia con l’attuale corredo genico e quindi
antigenico) e, almeno in teoria, ancora più dubbia nel caso in cui l’H1N1
dovesse mutare o riassortirsi con altri sottotipi (ragion per cui in genere
si ammette che è estremamente difficile produrre, in caso di pandemia,
un vaccino efficace in tempo utile);
• che, come detto, non abbiamo strumenti (e neppure modelli teorici) per
prevedere quale tipo di mutazione o ricombinazione possa favorire
un’evoluzione in senso pericoloso di H1N1/2009, piuttosto che di altri
sottotipi …
• che l’eventuale copertura ottenibile nei prossimi mesi riguarderebbe,
nella migliore ipotesi, solo una parte della popolazione del Nord del
pianeta…
• direi che anche l’obiettivo dichiarato di ridurre la circolazione del virus
non sia del tutto condivisibile,
quanto meno se, come si dovrebbe fare in ogni occasione, si soppesano
costi, rischi e benefici collettivi (cercando di escludere dalla valutazione i
profitti individuali).
Quali i possibili rischi di questi vaccini?
• Su un piano almeno teorico è innegabile che la pressione selettiva indotta
attraverso farmaci antivirali o una immunoprofilassi attiva su centinaia di
milioni di persone rappresenti un forte stimolo al virus per mutare. Una
pressione selettiva che, per le ragioni suaccennate, si concentrerebbe, tra
l’altro, sui ceppi circolanti nel Nord del pianeta, mentre in tutto il Sud
povero del mondo (anche soltanto per l’inadeguatezza, già sperimentata in
altre occasioni, degli attuali servizi sanitari) il virus continuerebbe ad
evolvere in modo pin naturale.
• Non bisognerebbe inoltre mai dimenticare i possibili effetti collaterali
(in questo caso ci sarebbe addirittura un “precedente”, visto che in occasione
dell’allarme pandemico del 1976, anch’esso basato sull’emergenza improvvisa di un
H1N1 “suino” e rivelatosi infondato, si approntò in fretta e furia negli States un
vaccino che non fu soltanto inutile, ma fu causa di centinaia di casi di polineurite di
Guillain Barré, con molte paralisi residue e 20-25 decessi)
• e la dimostrata scarsissima efficacia del vaccino antinfluenzale in età
pediatrica (quasi nulla sotto i 2 anni di età).
Che cosa si intende per pressione selettiva?

• Per dirla in modo forse un po’ semplicistico, ma sostanzialmente corretto,


Darwin ci ha insegnato che ogni evento o fattore ambientale avverso alla
sopravvivenza di una specie agisce da agente selettivo, promuovendo, in
ultima analisi, l’emergere degli individui più adatti e resistenti (dotati di
maggior fitness).
• I virus non fanno eccezionale alla regola, come dimostra la rapida
acquisizione di resistenze da parte di Hiv agli agenti antivirali
La stessa cosa può succedere allora
con i farmaci antivirali nei confronti di H1N1?

• I test in laboratorio hanno dimostrato che gli antivirali, Oseltamivir


(Tamiflu) e Zanamivir (Relenza) sono efficaci in vitro, ma non si sa quanto
lo siano in vivo, nell’uomo. Per ora non ci sono studi al riguardo. Si sa
comunque che gli antivirali sono poco efficaci verso l’influenza stagionale
(sulla loro capacità di ridurre le complicanze, esiste un solo lavoro dal
quale si ricavano evidenze dubbie).
• Ma il rischio insito nel loro uso è anche quello di esercitare appunto una
pressione selettiva sul virus, promuovendo l’emergere di mutazioni che
rendono i farmaci meno attivi. In Danimarca, Cina, Giappone, e Usa sono
già state segnalate resistenze. E’ per questo che non andrebbero utilizzati
di routine (come purtroppo si tende a fare, forse anche a causa del
succitato bias legato all’allarme pandemico), ma solo in caso di necessità e
su precisa indicazione medica.
Non sarebbe allora meglio lasciare “in pace” il virus
e far sì che la gente si immunizzi in modo naturale?

• Diciamo che questa sarebbe forse una “regola aurea”, che dovremmo
prendere in considerazione in molte occasioni.
• Ma per farlo bisognerebbe non essere condizionati né da allarmi e timori
eccessivi, né dalle molte analisi affrettate e semplicistiche di quanti
accusano le multinazionali,
le istituzioni sanitarie internazionali e nazionali di avere
inventato tutto o addirittura di aver programmato la pandemia per motivi
di lucro o peggio..
• Personalmente sono abbastanza convinto che ci sia stato un eccesso di
“zelo” e che sarebbe più saggio attendere gli sviluppi di una situazione
che al momento non appare particolarmente allarmante e sulla quale
non abbiamo grandi possibilità di incidere, senza rischiare.
• Un errore abbastanza grave, cui si può ancora porre rimedio, è stato
quello di gridare troppo presto “al lupo, al lupo..”. E questo non solo e non
tanto per il panico che si è creato, almeno in alcuni casi, ma per quello che
potrebbe succedere in futuro.
• Se le nostre conoscenze sui virus influenzali non sono del tutto errate, una
“vera” pandemia influenzale (dovuta alla rapida diffusione planetaria di
un sottotipo virale che associ alla contagiosità la virulenza) ha buone
probabilità di verificarsi in un futuro non troppo lontano. Non sappiamo se
sarà questo o un altro H1N1 a mutare o piuttosto un sottotipo
relativamente “nuovo” per l’uomo (magari un H5 o un H7 o ancora un
H9..): il rischio forse in assoluto più grande sarebbe se, sulla scorta di un
ottimismo del tutto ingiustificato (perché fondato sul superamento di
epidemie planetarie tutt’altro che incontenibili), milioni o miliardi di
esseri umani non credessero più alla minaccia. Allora sì, sarebbero guai.