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Cari amici, ci sembrava giusto fare questo approfondimento e trattare in maniera piuttosto dettagliata un

argomento molto delicato e al contempo poco conosciuto: il glutatione.

Nel panorama della medicina ufficiale, soprattutto in Italia, abbiamo notato una scarsa conoscenza di
questa fondamentale molecola e del suo funzionamento, e data la sua enorme importanza nel mantenerci
in salute avremmo voluto davvero una maggior attenzione.

Soprattutto per chi soffre di patologie autoimmuni questo è un argomento caldissimo, perchè anomalie del
metabolismo di questa molecola, così come anomalie del metabolismo della vit. D, possono essere causa di
una numerosa quantità di malattie o di malesseri che spesso non vengono diagnosticati e di conseguenza
risolti.

In questa piccola guida cercheremo di capire cos'è, come funziona, quali scopi ha, quali sono i vari
dismetabolismi e soprattutto come porvi rimedio. Vi avvisiamo già che dovremo anche fare qualche cenno
di chimica di base, perchè andremo a toccare il tasto delle ossido-riduzioni, che è proprio il campo di lavoro
di questa molecola. Le reazioni redox sono fondamentali nell'organismo perchè un cambio di valenza di una
sostanza incide profondamente sulla sua solubilità in acqua, e siccome noi sappiamo che l'eliminazione nel
nostro organismo avviene quasi esclusivamente su base acquosa la massima solubilità è un tassello
fondamentale per garantire una efficace deiezione delle tossine.

Cercheremo di fare un piccolo excursus che parte dalla sintesi e arriva al suo utilizzo, in modo da capire
dove possano verificarsi dei colli di bottiglia e come occorre intervenire per rimediare, purtroppo vedrete
che c'è una grandissima percentuale di persone che possono avere anomalie in questo senso, e che spesso
ignorano il problema perchè è davvero sconosciuto a livello di mainstream.

PARTE PRIMA - COS'E' IL GLUTATIONE E A CHE COSA SERVE

Il glutatione è chimicamente un tripeptide, una molecola piuttosto piccola, formata dall'unione di 3


aminoacidi, più precisamente l'acido glutammico, la glicina e la n-acetil cisteina.
Questo schema ci aiuta a capire meglio, vi invito a prestare attenzione a quel gruppo SH evidenziato in altro
colore, più avanti spiegheremo perchè.

La sua sintesi può avvenire in tutte le cellule, nel citosol principalmente, ma la grossa produzione di GSH (
altro nome per indicare il Glutatione) avviene a livello epatico, che giustamente per le fondamentali
funzioni metaboliche e di depurazione/filtrazione che svolge è l'organo più a contatto con tossine e veleni
vari.

La sintesi è molto semplice, coinvolge in pratica due enzimi, in un primo tempo un enzima che si chiama
Glutammato-Cisteina Ligasi al prezzo di un 1 ATP ( che è la moneta energetica dell'organismo) lega insieme
l'acido glutammico e la cisteina e in un secondo tempo un altro catalizzatore "Glutatione Sintetasi" attacca
la glicina e completa la molecola.

Considerazioni necessarie, la glicina e la cisteina sono aminoacidi poco introdotti con la dieta, ne sarebbero
ricchissime le interiora, soprattutto della selvaggina, ma la nostra abitudine di mangiare il muscolo e
scartare le interiora rende la nostra dieta piuttosto povera sia di glicina che di NAC, e questa è una delle
principali cause di scarso potere riducente del siero cioè di una scarsa quantità di glutatione disponibile.

Entrambi questi enzimi, che ricordiamo essere proteine piuttosto complicate, possono essere codificate in
varianti più o meno efficaci a seconda dei geni che compongono il nostro DNA, a variante meno efficace
occorre rimediare con una maggiore quantità di substrato, cioè degli aminoacidi di base per poter
mantenere una sintesi adeguata di GSH.

Ora che abbiamo il nostro glutatione pronto e attivo dobbiamo capire a che cosa serve nell'organismo,
anche se penso abbiate già iniziato a capire...

Nel nostro organismo avvengono ogni microsecondo una infinità di reazioni, la maggior parte delle quali
prevede un flusso di elettroni tra una molecola e un'altra, in chimica queste reazioni si chiamano di
ossidoriduzione, o redox a farla breve. Sentiamo sempre parlare di antiossidanti, ma pochi sanno
effettivamente che significa. Per farla breve ci sono alcune sostanza che donano piuttosto volentieri i loro
elettroni per raggiungere una certa stabilità ( massima aspirazione di ogni atomo che si rispetti) e altre che
invece questi elettroni li ricevono con grande gioia. Questo cambio della configurazione elettronica di un
atomo si chiama cambio di "valenza" e ovviamente il numero di "valenza" fa cambiare completamente il
comportamento di una sostanza. In un ambiente chimicamente complesso come una cellula, che è un
fervore di reazioni complicatissime spesso e volentieri vengono prodotti metaboliti che sono altamente
instabili, atomi o gruppi che rimangono senza un elettrone, e quindi iniziano a viaggiare disperatamente
alla ricerca dell'elettrone mancante, andandolo a rubare ad un'altra molecola e iniziando una reazione a
catena che renderà instabile il sistema. Immaginate una proteina che è molecola enorme e che funziona
principalmente grazie alla sua conformazione e al suo ripiegamento che si ottiene attraverso una serie di
legami complicatissimi, basta un radicale libero che porti via un elettrone e tutta la enorme proteina
cambia la sua conformazione spaziale e diventa inutilizzabile. Questo è uno dei motivi per cui ai radicali
liberi viene data la colpa di causare un precoce invecchiamento dei tessuti. Il nostro organismo non può
sintetizzare vitamina C, cosa che molti animali possono fare, la maggior parte della protezione endogena
dai radicali liberi è demandata proprio al glutatione. Come funziona il glutatione, grazie al gruppo SH che
abbiamo evidenziato prima, è in grado di cedere elettroni rimanendo stabile. Lo può fare in due maniere, la
prima intervenendo direttamente con il radicale libero, la seconda riducendo a sue spese altri antiossidanti
come l'acido ascorbico. L'altra importantissima azione del glutatione nel liberarci dalle tossine invece si
esplica attraverso l'azione combinata di una classe di enzimi che si chiama Glutatione S Transferasi, da qui
in poi per brevità GST. Andremo più avanti nel dettaglio a capire che cosa sono e come funzionano, intanto
per anticipare il concetto, questa classe di enzimi catalizza le reazioni che vedono coinvolto da una parte il
GSH e dall'altra la molecola da eliminare/variare/metabolizzare/inertizzare. Attraverso la loro azione si
possono rendere idrofile sostanze che nell'acqua non si scioglierebbero, forzando l'attacco di un gruppo
polare in una molecola che polare non è, oppure ionizzando atomi che in forma metallica non sono solubili.
Prendiamo ad esempio il Ferro, come ferro metallico è assolutamente non solubile, ma una volta ossidato a
ione ferroso o ferrico lo diventa e può viaggiare disciolto nei liquidi.

Nei mammiferi i prodotti di coniugazione con il GSH possono traslocare dal


citosol nei fluidi extracellulari grazie alla presenza di alcuni trasportatori di
efflusso, appartenenti alla superfamiglia delle proteine ABC (ATP-binding
cassette), tra cui le MRP (multi-drug resistance associated protein). Nel caso
degli epatociti i trasportatori di efflusso, in grado di riconoscere coniugati del
GSH, sono presenti, oltre che sulla membrana baso-laterale (rivolta verso i
sinusoidi), anche sulla membrana canalicolare. Questi ultimi consentono
l’escrezione biliare di coniugati con GSH (Hayes et al. 2005 e ref. cit., Ruzza et
al. 2009 e ref. cit.)

Facciamo questa citazione molto importante, per sottolineare poi l'importanza della bile nell'escrezione e
della deiezione delle tossine inertizzate dall'azione del GSH.

Ricapitolando le funzioni principali del glutatione sono:

1) Neutralizzazione di radicali liberi ROS e RNS e quindi combattere lo stress ossidativo

2) Idrofilazione di composti normalmente idrofobici

3) Inertizzazione di molecole tossiche

4) Regolazione dell'apoptosi ( questa la vediamo meglio in seguito)

Il mondo moderno, iper-inquinato a tutti i livelli ci espone ad una enorme quantità di contaminazioni da
metalli pesanti, chimica industriale, additivi alimentari, chimica agricola, geoingegneria clandestina e
potremmo continuare per ore, quindi mai come in questo contesto è fondamentale per una buona salute a
lungo termine curare in maniera maniacale la capacità del nostro organismo di contrastare tutte le sostanze
che volenti o nolenti quotidianamente lo attaccano.

PARTE SECONDA - LE GLUTATIONE S TRANSFERASI (GST)

Vediamo come principalmente si esplica l'azione del glutatione nell'organismo, principalmente avviene
attraverso una classe di enzimi che catalizzano e quindi semplificano il passaggio dei gruppi ossidoriduttivi
tra il glutatione e la molecola ricevente. Questa classe di enzimi si chiama GST ed è composta da una seria
notevole di varianti che vengono identificate da una serie di lettere greche:

Alfa (a), Mu (µ), Pi (p), Sigma (s), Theta (θ), Zeta (ζ), Omega (ω)

Adesso vediamo una generica GST per capirne il funzionamento:

Vedete due distinte catene, dove in una andrà a legarsi il glutatione, nell'altra la molecola che deve essere
trattata. A seconda della maggior affinità con tutti gli svariati tipi di molecole andiamo ad identificare le
varie categorie di GST.

In pratica quello che avviene è molto semplice, il glutatione si lega ad una faccia della proteina, che ruota la
molecola in modo da avvicinare il ponte SH all'altra molecola che viene ruotata dall'altra catena peptidica
per poter rendere più attaccabile il punto di aggancio dei nuovi elettroni che verranno trasferiti. Capite
bene che questo tipo di catalizzazione rende assai più facile una reazione che altrimenti sarebbe più
complicata.

Qui adesso le cose un po' tocca complicarle ma è importante capire quante varianti di GST esistono e
quanti geni le codificano per afferrare bene il discorso successivo:

Classe Gene Localizzazione cromosomica


Alfa (a) GSTA1 6p12
GSTA2 6p12.2
GSTA3 6p12
GSTA4 6p12
GSTA5 6p12.1
Mu (µ) GSTM1 1p13.3
GSTM2 1p13
GSTM3 1p13.3
GSTM4 1p13.3
GSTM5 1p13.3
Pi (p) GSTP1 11q13
Theta (θ) GSTT1 22q11.2
GSTT2 22q11.2

La tabella 1 mostra la localizzazione cromosomica dei geni appartenenti ad alcune


classi di GST citosoliche umane (McIlwain CC et al. 2006).
Tab.1

Se madre natura ha previsto un tale numero di geni e una tale differenziazione di queste proteine, è
probabile che una certa importanza ce l'abbiano...

Qui adesso tocchiamo un punto caldo, quindi attenzione, purtroppo nei vari alleli questi geni sono
estremamente variabili e si verificano frequentemente polimorfismi che sintetizzano GST poco efficaci che
rendono una variante non in grado di fare il suo lavoro.

Ad esempio se la GST di tipo P è particolarmente presente nella prostata e protegge i tessuti prostatici e il
liquido seminale da alterazioni, le persone che sono dotate di un polimorfismo nel gene GSTP1 avendo una
funzionalità parziale delle GST prostatiche sono più esposte al cancro alla prostata, secondo studi molto
recenti, la predisposizione genetica familiare a contrarre tumori di un certo tipo nascerebbe proprio da
queste caratteristiche genotipiche che ovviamente si trasmettono di generazione in generazione.

Ai fini della nostra guida diventerebbe eccessivo scendere nei dettagli ed indicare i tessuti di predilezione
delle varie GST, ma è importante far capire il messaggio.

Ora la domanda è, ma se ci troviamo in presenza di una genetica poco fortunata cosa possiamo fare? La
risposta è piuttosto semplice, se il catalizzatore funziona male occorre aumentare la quantità di substrato,
quindi avere a disposizione molto più glutatione per far andare tutto per il meglio.

Il fatto di controllare tramite analisi genetica i vari polimorfismi ci da serie indicazioni alle patologie alle
quali siamo più esposti. Visto che esistono studi molto recenti a riguardo facciamo qualche citazione:

Più di 50% della popolazione caucasica e asiatica non ha il gene GST-M1 e circa 20% non il
gene GST-T1 (Sharma A, et al., Asian Pac J Cancer Prev. 2012).
Gli effetti di una dieta ricca di succhi di frutta e verdura sulla capacità antiossidante
dipendono dai genotipi GSTM1/GSTT1 (Yuan L, et al., Nutrition. 2013). Per esempio, l’effetto
protettivo nei confronti del cancro al polmone delle verdure crucifere (cavoli, cavolfiori,
broccoli, verze, rape, ravanelli, rucola, senape, ecc) è più evidente in coloro che hanno valori
bassi degli enzimi GST, come coloro che hanno alleli nulli per i geni GSTM1 e GSTT1 (Brennan
P, et al., Lancet. 2005 ).
Il genotipo nullo GST-M1 è associato significativamente con l‘oligozoospermia idiopatica,
mentre il genotipo nullo di GST-T1 è associato significativamente con il normozoospermia e
l’azoospermia. Nella meta-analisi, il genotipo nullo di GST-M1 è stato associato con un rischio
significativamente aumentato di sterilità maschio. Mentre un’analisi di stratificazione ha
indicato che il rischio di polimorfismo GST-M1 è associato con la sterilità nel maschio sia nei
gruppi asiatici che caucasici (Wu W, et al., Sci Rep. 2013).
Infine ulteriori associazioni statisticamente significative sono state descritte tra i genotipi
nulli di GSTM1/GSTT1 e il rischio di cataratta, o lo sviluppo di glaucoma (Chandra A, et al.,
Ophthalmic Genet. 2014 ; Huang W, et al., Gene. 2013).

E' assai probabile che nei prossimi anni assisteremo sempre più a correlazioni tra le GST e le innumerevoli
predisposizioni genetiche, dando chiare indicazioni al medico funzionale sulla tipologia e la quantità di
antiossidanti e di molecole protettive da somministrare per ovviare alla scarsa azione glutationale.
PARTE TERZA - PICCOLA GUIDA ALL'INTEGRAZIONE DEL GSH

Sul mercato esistono molti supplementi a base di GSH, purtroppo pochissimi sono realmente efficaci
nell'innalzare i livelli di glutatione serico.

Essendo come abbiamo visto un tripeptide, ovviamente non passerà indenne il tratto gastrico e verrà
scomposto nei suoi componenti perdendo ogni efficacia. Ad oggi l'unica forma che garantisce una corretta
assimilazione è la forma liposomiale, a discapito di noi italiani è disponibile solo all'estero, grazie ad
internet è possibile ordinarla e farla arrivare nei patri confini.

Vi avvisiamo, costicchia, ma vale ogni centesimo.

Un paio di trucchetti per riuscire ad alzare il livello di glutatione è integrare con la N acetyl Cisteina, che è
l'aminoacido che spesso fa da collo di bottiglia alla sua sintesi. E' in grado di passare lo stomaco, svolge già
diverse funzioni antiossidanti da sola e soprattutto è molto economica, più o meno con 10 euro si fa scorta
per diversi mesi.

L'altra possibilità è abbinare l'acido lipoico che è in grado di ridurre il glutatione ossidato, ed essendo sia
idro che lipo solubile può svolgere il suo importante effetto antiossidante sia nella fase acquosa che sulle
membrane cellulare, che vi ricordiamo essere fosfolipidi...

Detto questo vi ricordo che potete controllare i polimorfismi delle GST e la quantità di glutatione ridotto
nella maggior parte dei laboratori ospedalieri...

Come sempre speriamo i nostri consigli possano essere stati utili, e facciamo il nostro migliore in bocca al
lupo a tutti

Paolo Antolini

Iacopo Paolucci