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Patologia Generale

Lezione 20.03.2017 Prof. Del Rosso

ANGIOGENESI TUMORALE
Tornando a parlare dellangiogenesi, il pi noto inibitore lAvastin, anticorpo umanizzato contro VEGF,
utilizzato in associazione a chemioterapici e attualmente usato specialmente in tumori del colon e del
polmone; stato osservato per che prolunga la vita del paziente per alcuni mesi, ma i pazienti
successivamente spesso muoiono per metastasi.

Nel 2010 sono usciti importanti articoli che riguardano l'inibitore del VEGF e inibitori della tirosina-chinasi
VEGFR/PDGFR.

stato dimostrato che le terapie antiangiogeniche favorisconolinvasione locale del tumore e la formazione
di metastasi a distanza. Le terapie che riescono a bloccare lattivit angiogenetica dei tumori, creano dei
meccanismi di compenso a livello degli stessi.

Le terapie tramite inibitori per langiogenesi sono particolarmente efficaci, in realt mandano il tumore in
ipossia stimolando di conseguenza tutti quei fenomeni che sono legati al ipossia stessa, attivando il TNFalfa
ad esempio, ma anche HIF1 che induce lespressione di molti geni legati allangiogenesi e alla metastasi; si
attivano dunque meccanismi compensatori come la sovraespressione HGF (hepathocytegrowthfactor)che
ha un recettore con attivit tirosino-chinasica, Met, con nota controparte oncogenica(trp-met) ed entra in
gioco nella transizione epitelio-mesenchimale; decremento E-caderina, che porta una riduzione delle
adesioni intercellulari; induzione MMPs e UPAR; sovraespressione FGF e PLGF, il quale ha funzione simile
allFGF, ma in pi richiama numerosi macrofagi che stimolano le citochine.

Il bersaglio solamente la angiogenesi per gemmazione - abbiamo visto infatti che ci sono diversi tipi di
angiogenesi tumorale, per non parlare della possibilit di un'angiogenesi ameboide.
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Quello che la ricerca oggi tende ad ottenere non pi la scomparsa totale dei vasi nelle formazioni
neoplastiche, bens la loro normalizzazione, in quanto una normale angiogenesi si pensa che possa favorire
una maggiore diffusione dei classici i chemioterapici.

Per i tumori esiste sia la angiogenesi che la ipo-angiogenesi ed entrambe sono implicate con le metastasi
tumorali. Le cellule tumorali angiogeniche si trovano in una posizione ottimale per la formazione di
metastasi in quanto le cellule tumorali angiogeniche si trovano in una posizione ottimale per la formazione
di metastasi in quanto si affacciano direttamente sulle pareti vascolari e da questa posizione possono
facilmente staccarsi e metastatizzare; comunque possono farlo semplicemente anche invadendo i vasi dove
c' stata attivit di angiogenesi (angiogenesi per gemmazione).

Aspetto importante delle metastasi che per quanto riguarda la preferenzialit dorgano della transazione
delle metastasi tumorali, esiste una preparazionedei tessuti degli organi che saranno sede di metastasi: una
serie di molecole e di cellule vanno ad arricchire delle zone dellorganismo chiamate nicchie
premetastatiche". Queste nicchie metastatiche davono anche essere irrorate, e quindi ci sar un cesenesi
che poi contribuir nella localizzazione in queste sedi delle cellule metastatiche.

IL PROCESSO METASTATICO

la causa fondamentale di morte nei pazienti malati di tumore.

la disseminazione a distanza, da un punto originario di un processo evolutivo che si allontana dalla sede di
originem ed interessa pi organi dell'individuo (, trasferirsi altrove). Il trasferimento delle cellule
in realt rappresenta una normale funzione biologica: un esempio ne sono le cellule immunitarie, che
cambiano continuamente sede, o anche i batteri, che possono provocare metastasi settiche, ossia di natura
infettiva: dagli ascessi si pu distaccare un embolo settico contenente batteri e materiale necrotico, che
funge da mezzo di diffusione dellascesso in altre regioni dellorganismo come ad esempio i reni; altri eventi
metastatici noti sono ad esempio gli emboli, che non sono altro che metastasi di un frammento di trombo
dalla zona originaria. Tuttavia oggi pi spesso il termine metastasi usato in relazione al processo
tumorale.
Questa pu essere considerata la differenza primaria fra le formazioni tumorali benigne e le maligne, infatti
la metastasi la tappa ultima delle neoplasie maligne.

Ogni giorno nel sangue sono liberate circa un milione di DTC (disseminated tumor cells), ma per fortuna
non tutti danno esito a metastasi: queste cellule possono essere geneticamente diverse dalla maggior parte
delle cellule della massa del tumore primario. Considerando che la maggior parte delle cellule del tumore
primario non in grado di dare metastasi, solo le cellule che sopravvivono dopo aver ottenuto laccesso alla
circolazione sono potenzialmente pericolose per la formazione di metastasi (~0,01%). Si parler dunque di
deficienza o efficienza metastatica.

Queste cellule si possono diffondere in modi diversi:

- per diffusione a distanza, che caratteristica della metastasi vera e propria.


- per diffusione continua; anche questa pu essere considerata come origine del meccanismo
metastatico nel caso in cui diventi particolarmente grossolana: un esempio pu essere un cancro
allo stomaco che inizia ad interessare anche il peritoneo con colate di cellule neoplastiche
- per diffusione locale

In genere quando ci si riferisce il termine di metastasi si parla della propagazione di una formazione
preesistente tramite mezzi di diffusione gi formati: quali i vasi ematici, i vasi linfatici e le grandi cavit.
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1. Metastatizzazione per via ematica

caratteristica di molti sarcomi, di qualche carcinoma del corioepitelioma e di tumori che sorgono in
distretti e privi di vasi linfatici. La via ematica costituisce una via preferenziale di diffusione per i tumori, per
vari motivi: perch a stretto contatto con la formazione neoplastica, perch le cellule neoplastiche stesse
vanno a formare la parete dei vasi informazione, ma anche perch in processi di angiogenesi per
gemmazione le pareti vasali risultano non del tutto strutturate e povere di periciti e cellule muscolari lisce,
dunque pi facilmente attraversabili. Inoltre le cellule tumorali in queste sedi di invasione e di distruzione
dei tessuti circostanti, esprimono molecole come l'attivatore del plasminogeno e il suo recettore, le
metalloproteasi con i loro recettori, ma soprattutto le gelatinasi che hanno una forte capacit di
demolizione soprattutto di collagene IV che particolarmente espresso nelle membrane basali
perivascolari.

Il processo di ingresso delle cellule tumorali nei vasi detto di intravasazione (intravasation), e avviene per
lo pi a livello dei capillari in quanto sono caratterizzati da minor spessore che equivale a minor spessore
delle barriere da attraversare per le cellule metastatizzantimaggiore facilit di attraversamento. Infatti
hanno pochi periciti e tanto maggiore il numero di periciti, tanto minore la permeabilit del capillare.

Riassumendo dunque i processi di metastatizzazione per via ematica:

tumore primarioinizia a superare la membrana basale del


tessutoproliferazioneintravasazionepresenza di DTCdestinate alle nicchie premetastatiche ove
presentiadesione allendotelio, che avviene esattamente come per ladesione dei leucociti(selectine,
integrine, CAM)diapedesi con attraversamento della membrana basale formazione tumore secondario.

Langiogenesi in realt un prerequisito per la formazione di metastasi.


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importante considerare com strutturata la disposizione delle cellule intorno ai vasi di extravasation:
possiamo avere un aspetto:
a) Periferico, quando ci sono dei vasi che corrono paralleli all'endotelio e le cellule tumorali si
interpongono fra questi;
b) Centrale, un vaso di dimensioni maggiori si dispone al centro con ramificazioni periferiche e viene
circondato dalle cellule neoplastiche.
Non c comunque tanta differenza diagnostica fra queste due tipologie.

Quando le cellule sono entrate nel vaso sanguigno possono viaggiare sotto forma di aggregati omotipici o
aggregati eterotipici, masserelle di cellule tumorali costituite da cellule metastatiche e piastriniche; il fatto
che ci possa essere un rivestimento piastrinico rappresenta una delle vie che ha il tumore di eludere il
nostro sistema immunitario: infatti queste masserelle rivestendosi di piastrine si rivestono di materiale che
il corpo riconosce come self.

Pi un tumore maligno maggiore sar la tendenza a metastatizzare; pi i tumori sono anaplastici pi la


loro strutturazione a livello di architettura tissutale del tumore si discosta dal tumore di partenza, maggiore
la tendenza a formare metastasi.

Una via preferenziale di diffusione ematica il cosiddetto plesso venoso di Batson che funziona da
autostrada per la metastatizzazione di metastasi piuttosto ampie. Si tratta di un plesso venoso epidurale
privo di valvole, che connette le vene pelviche profonde e le toraciche con i plessi venosi vertebrali; un
tumore addominale, ad esempio, che potrebbe dare metastasi epatiche, attraverso questo plesso riesce a
dare metastasi cerebrali dato che questo tipo di circolazione entra a livello del cranio.
Questo inoltre la causa del fatto che spesso le
vertebre siano sede di metastasi.

2. Metastatizzazione per via linfatica

Sappiamo che i vasi linfatici originano a fondo chiuso.


Molti carcinomi possono indurre la formazione di
capillari linfatici, oppure vengono sfruttati quelli
preesistenti. Anche per entrare nei capillari linfatici le
cellule tumorali sfruttano lo scarso spessore della
parete che di nuovo contienepochipericiti.
Dunque possiamo definire la via ematica e la via
linfatica come le vie principali di metastatizzazione.
Ovviamente la via linfatica preveder eventuali
soggiorni, stazionamenti e salti dei linfonodi che la
cellula tumorale incontra nel proprio percorso.

Sedi metastatizzazioni:

Carcinoma polmonare metastasi surrenali, ossee e


cerebrali tramite il plesso di Batson che il tumore
raggiunge passando per: vene polmonari atrio
sinistro aorta carotide comune carotide interna
carotide cerebrale.

Carcinoma mammellare metastasi cerebrali, ossee,


polmonari, epatiche.
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Carcinoma colon retto metastasi epatiche, polmonari.

Una delle principali spiegazioni della presenza di metastasi in organi periferici rappresentata da quelle che
sono le vie vascolari che uniscono pi o meno direttamente i tumori primari agli organi periferici sede di
metastasi. Per esempio, il seminoma testicolare, dove ci possiamo immaginare che vada a metastatizzare?
Qualcuno potrebbe pensare al fegato, ma in realt non va al fegato: il testicolo viene drenato da un insieme
di vene che entrano allinterno della cava, la quale per passa non allinterno ma dietro al fegato, per cui le
metastasi del seminoma testicolare saranno ai pacchetti linfonodali perivertebrali con sicuro
coinvolgimento del sistema di Batson e metastasi polmonari che arrivano attraverso la vena cava. Dunque:
vena cava ascendente atrio destro ventricolo destro arteria polmonare.

A livello della mammella esiste un sistema drenante linfatico che diretto al cavo ascellare, dunque sia
prima che dopo un intervento di mastectomia per un carcinoma mammario devono essere controllati i
cosiddetti linfonodi sentinella, che rappresentano la prima stazione linfonodale subito a valle del
drenaggio linfatico. Spesso questi linfonodi sentinella vengono come intasati dalla localizzazione delle
neoplasie ed possibile che a livello del linfonodo sentinella si verifichi addirittura un blocco del drenaggio
linfatico, il flusso della linfa possa invertirsi ed espandere il tumore della mammella anche in zone pi vaste
a causa del flusso retrogrado delle cellule cancerose. Ci pu essere anche il salto del linfonodo sentinella.

Una volta che il tumore giunge nei linfonodi ci possono essere varie evenienze:

- Le cellule tumorali possono sostituire tutte le cellule dei linfonodi con inversione del flusso linfatico,
come abbiamo detto, dunque il linfonodoregionale si comporta come un centro di partenza per
metastasi secondarie;
- Le cellule neoplastiche possono morire: questo succede spesso perch a livello dei linfonodi ci sono
delle cellule immunocompetenti che possono uccidere le cellule cancerose;
- Le cellule neoplastiche possono sopravvivere in uno stato di latenza allinterno del linfonodo.Le
cellule capaci di metastatizzare infatti possono rimanere silenti per periodi variabili che possono
durare mesi o anche decenni, finch ad un certo punto la malattia pu risvegliarsi e, ad esempio,
donne che 10 anni prima erano state colpite da un tumore alla mammella, si ritrovano con
metastasi dello stesso tumore ma in assenza del tumore primario, a causa del desilenziamento
delle metastasi dormienti a livello del linfonodo.

In generale, quando i tumori maligni aumentano di dimensione e arrivano a circa 5 cm, la rottura e
linfiltrazione della capsula praticamente la regola. Per in generale quando si percepisce un
linfonodo ingrossato non detto che si tratti di una metastasi, ovviamente, ma pu essere
semplicemente ingrandito per varie cause, come ad esempio la presenza di un infiammazione. In
genere per capire se il linfonodo ingrossato per la presenza di metastasi neoplastiche o meno, si cerca
di mobilizzare con la mano il linfonodo in questione: il linfonodo che sta aderente ai tessuti denota una
infiltrazione della capsula, unadesione tenace della capsula ai tessuti circostanti, e dunque la presenza
di un linfonodo metastatico.

Come abbiamo detto, il linfonodo pu anche essere sorgente di altre metastasi; questo pu succedere
anche nelle pratiche mediche, come per esempio la linfoangiografia o un trattamento con steroidi,
plausibili situazioni che possono portare ad una perdita di tenuta del linfonodo nei confronti delle
cellule maligne.
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3. Metastatizzazione per contiguit (transcelomatica)

la terza via di disseminazione dei tumori oltre alla ematica e alla linfatica; di solito riguarda tumori che
si sviluppano o si affacciano alle grandi cavit come la cavit addominale, pleurica, pericardica.

Questa via di diffusione anche chiamata transcelomatica in quanto le grandi cavit sono denominate
celomi. Addirittura ci sono dei tumori che possono diffondersi lungo la cavit cerebrospinale.

(Slide con diffusione metastatica transcelomatica di un tumore gastrico con carcinosi diffusa).

C un tumore che ha fatto un po la storia dellanatomia patologica, il tumore di Krukenberg, un


ginecologo tedesco che riscontr questo tumore nellovaio: si tratta di una diffusione per contiguit con
colate di cellule tumorali di solito di origine da tumore gastrico, che qui incontriamo in una particolare
variante istologica quale il carcinoma gelatinoso dello stomaco, nel quale le cellule nel complesso
hanno un aspetto gelatinoso e assumono la forma tipica di anello con castone con il citoplasma pieno di
mucina e il nucleo schiacciato da una parte. Il tumore gastrico purtroppo ha unincidenza abbastanza
elevata e per quanto riguarda le sedi di metastasi linfonodali a distanza citiamo: linfoma di Virchowin
sede sovraclaveare, linfoma di suor Mary Joseph in sede periombelicale, linfoma di Irish in sede
ascellare.

Le cellule metastatiche vengono selezionate alla fine del processo di formazione neoplastica ed
fondamentale che siano dotate di capacit metastatica.

Passaggio del circolo ematico e linfatico, arresto, arrivare nel distretto capillare, raggiungimento delle
nicchie e colonizzazione con formazione del tumore: di tutte le cellule che inizialmente corrono alla
formazione di metastasi abbiamo detto che solo una scarsa percentuale arriver in fondo a questo
percorso ad ostacoli che ha come finalit quella di creare una metastasi.

Il fenotipo metastatico il prodotto finale, il particolare processo di diversificazione dovuto


allinstabilit genetica che caratterizza la cellula neoplastica.
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Quello che stato visto, che stato studiato, che in tutti i laboratori si riesce a vedere quando una
cellula diventa particolarmente maligna, sono diversi tipi cellulari, ad esempio andiamo ad analizzare il
melanoma cutaneoA375, melanoma maligno con le tipiche cellule chiamate A375, estratto da un
individuo: in laboratorio possiamo osservarne anche le cellule metastatiche chiamate A375-M6 (M sta
per metastasi"). Possiamo notare differenze intercellulari sotto tanti punti di vista:

differenza morfologica: le cellule del tessuto normale hanno una loro polarit, ad esempio se
pensiamo alle cellule enteriche, esse saranno caratterizzate dalla presenza di microvilli, adesioni
intercellulari e morfologia tipicamente epiteliale; E-caderine e una serie di citocheratine intracellulari
sono poi caratteristiche delle cellule che hanno una morfologia epiteliale.

Il primo evento che si verifica nel differenziamento cellulare tumorale il distacco delle gap junctions,
costituite soprattutto da E-caderine, scomparsa dei microvilli, successivamente anche dei desmosomi e
perdita di quella particolare funzionalit vaso-apicale. Dunque le cellule tendono piano piano a perdere
questo tipo di struttura, si appiattiscono, diventano sempre pi simili a un fibroblasto dotandosi
dunque di forte contrattilit citoscheletrica e dei filamenti acto-miosinici, tanto che aumenta
lespressione di alfa-SMA (actina della cellula muscolare liscia), si perde la E-caderina che invece viene
sostituita dalla N-caderina, si tende a raggiungere una polarit fronte-retro piuttosto che baso-laterale,
e le cellule cominciano ad esprimere allinterno vimentina e fattori di trascrizione chiamati SNEIL,
secernono inoltre metalloproteasi e anche attivatori del plasminogeno e del suo recettore, sviluppando
quindi propriet invasive.

Questo fenomeno viene chiamato transizione epitelio mesenchimale EMT, e si caratterizza lentrata
delle cellule del tumore primario nella fase di possibile metastatizzazione.

La transizione epitelio mesenchimale arriva a completamento quando le cellule che producono la matrice
extracellulare riescono progressivamente a degradarla per micro secrezioni di proteasi.

Esistono vari tipi di transizione epitelio mesenchimale: quando le cellule hanno bisogno di muoversi, per
esempio, assumono soprattutto ha un fenotipo mesenchimale piuttosto che epiteliale.

Il terzo tipo ad ogni modo quello di EMT oncogenica, la quale permette lassunzione di certe
caratteristiche fondamentali per la trasformazione in cellule metastatiche. Ci possono anche essere delle
fasi intermedie.

Ad ogni modo lospite non rimane certo indifferente allinvasivit o al processo di metastatizzazione.

Un primo meccanismo che si oppone alla diffusione di cellule metastatiche lo stesso percorso ad ostacoli
che le cellule metastatizzanti devono affrontare prima di impiantarsi sotto forma di tumore secondario: un
esempio sono gli stress dinamici dovuti alla circolazione nel sangue di queste cellule. Queste non sono
cellule fatte per circolare, le cellule adatte alla circolazione sanguigna sono i globuli rossi o i globuli bianchi,
cellule comunque dotate di una certa deformabilit, a differenza delle cellule neoplastiche che quindi
possono subire stress meccanici. Inoltre le cellule neoplastiche sono cellule che provengono da un
ambiente ipossico che quindi si adatta compensando la carenza di ossigeno con unelevata attivit
glicolitica, mentre nel sangue i livelli di ossigeno elevati possono risultare addirittura tossici per queste
cellule.

Infine c lazione del sistema immunitario con intervento soprattutto dei linfociti T, delle cellule natural
killer, dei macrofagi e dei polimorfonucleati.

Una volta uscite dal vaso sanguigno molte delle cellule neoplastiche rimangono isolate, altre riescono a
proliferare e si dispongono per lo pi a manicotto intorno ai vasi stessi ed entrano in una fase di dormienza,
solo alcune di queste cellule poi andranno incontro alla formazione di una metastasi. Parleremo di
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micrometastasi per metastasi di dimensioni molto ridotte, di circa 2 o 3 mm, che sono le dimensioni limite
di possibilit diagnostica: infatti al di sotto dei 2 mm non si ancora sviluppata la rete vascolare che va a
circondare il tumore metastatico, oltre questa dimensione invece, con laumento di volume dei nuclei e
delle cellule il tumore avr bisogno di pi apporto metabolico e quindi andr a fare angiogenesi. La fase di
dormienza detta quiescenza clinica: le cellule in questa fase non hanno ancora tutte le caratteristiche
delle cellule tumorali vere e proprie in quanto alcune mantengono ancora la capacit di apoptosi, alcune
sono cellule che hanno capacit angiogenetica.

Ci possono essere anche fattori di crescita autocrini e paracrini che sostengono questa crescita e la
neovascolarizzazione.

Localizzazione delle metastasi


Esiste una teoria e nel 1989 stata formulata da Paget che la cosiddetta ipotesi del terreno e seme, la
quale cerca di spiegare come una cellula metastatica possa localizzarsi in un organo distante, dato che
queste localizzazioni non sempre sono spiegabili. Spesso le sedi di localizzazione seguono semplicemente la
via sanguigna e lorgano sede di metastasi non costituisce altro che un filtro attraverso il quale passa la
circolazione, ma spesso non accade in questo modo e da qui nasce lesigenza dellipotesi di Paget.

Egli postul che possono verificarsi interazioni differenziali cellula tumorale/organismo ospite, con aspetti
pi o meno favorevoli allo sviluppo metastatico. In molti casi comunque lorgano prediletto si pu spiegare
sulla base di considerazioni emodinamiche (il numero di metastasi che si sviluppano in un organo relativo
al numero di cellule rilasciato all'organo dal flusso ematico ed al numero di cellule che si arrestano nei
capillari). Quindi per i tumori la cui rete vascolare drena nel circolo venoso sistemico, l'organo di primo
passaggio dovrebbe essere il polmone; mentre per i tumori il cui drenaggio venoso avviene nel sistema
portale (cancri gastrointestinali), questo dovrebbe essere il fegato.

Da ricordare che la vena porta drena tutto il sangue proveniente dagli organi addominali, e poi il sangue
viene riversato nella circolazione sistemica attraverso la vena cava; tutti gli organi che drenano nella vena
cava e che quindi non hanno
relazione con il fegato, dato
che la vena cava per lappunto
passa dietro al fegato stesso,
daranno probabilmente
metastasi polmonari. C' la
possibilit che un organo
addominale con drenaggio al
fegato possa metastatizzare ai
polmoni ma non direttamente,
cio mai con un processo di
metastatizzazione primaria,
semmai ad esempio con una
metastasi terziaria: il tumore
metastatizza nel fegato dal
quale poi si distacca un
ulteriore metastasi che,
seguendo il sangue che viene
reimmesso dal sistema portare
nella vena cava, arriva ai
polmoni.
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In generale per il processo di metastasi di solito avviene a livello di linfonodi regionali o organi il cui letto
capillare faccia da filtro al sistema venoso: quindi polmone per le vene cave, fegato per la porta.

Negli ultimi anni si pensato che lorgano-tropismo selettivo di queste cellule tumorali potesse essere
correlato con la capacit di sopravvivere solo in determinati ambienti o in un determinato distretto
anatomico, probabilmente perch allinterno di questo distretto anatomico potrebbe esserci una matrice
cellulare che varia da tessuto a tessuto.

Queste considerazioni sono state lo stimolo della grossa linea di ricerca che riguarda la nicchia pre-
metastatica: allinterno di ogni organo essa si verrebbe a formare a seconda delle citochine rilasciate
contestualmente dal tumore e dal midollo osseo a sua volta stimolato da citochine tumorali.

Un tipo particolare di metastasi sono le metastasi ossee. Le metastasi ossee possono essere di due tipi:
osteolitiche o osteoaddensanti. Entrambe possono essere tipiche del carcinoma prostatico.
Come possono verificarsi queste situazioni? Si pensava un tempo che la cellula neoplastica, vista la grande
attivit proteolitica, una volta localizzata allinterno delle ossa tramite la rete vascolare, avesse propriet
proteolitiche tali da poter causare metastasi osteolitiche.
In realt stato visto che le proteine
della matrice ossea (osteopontina,
osteocalcina, osteonectina...) non
sono disponibili alla degradazione da
parte delle cellule neoplastiche, ma
queste ultime si comporterebbero in
una maniera tale da riuscire a
intervenire su quelle che sono le
cellule che formano e dispongono
losso, in un modo tutto particolare,
perch riescono a modularelattivit
dei sistemi osteo formativi e osteo
distruttivi.
Quando si parler delle sindromi
paraneoplastiche vedremo che ci sono
numerosi tumori, di solito caratterizzati anche da metastatizzazione ossea, che rilasciano un particolare
ormone simile a quello paratiroideo, chiamato PTHrP, richiamato nellosso da un meccanismo che stato
dimostrato essereSDF-1CXCR4. La mineralizzazione dellosso viene fatta da cellule che sono gli osteoblasti
mentre la degradazione dell'osso viene fatta dalla controparte che sono la componente macrofagica
presente nellosso ossia gli osteoclasti. Gli osteoclasti non hanno recettori per lormone paratiroideo n per
il PTHrP rilasciati dalle cellule che in questo momento si trovano nelle loro vicinanze; mentre questi
recettori ce li hanno gli osteoblasti. quando vengono stimolati dallormone paratiroideo o dalla PTHrP
rilasciati dalle cellule neoplastiche gli osteoblasti hanno una proteina che si chiama rank-ligando che va
indirettamente ad attivare gli osteoclasti che hanno sulla loro superficie un recettore chiamato proteina
rank; ecco dunque che l'osteoclasto inizia unattivit di
degradazione dellosso: secernendo nella sua porzione
basale ioni idrogeno acidifica grossolanamente tutto quello
che sta sotto al suo punto di adesione. Lacidit infatti
scioglie i cristalli di idrossiapatite e quindi attraverso
eccessiva acidificazione iniziano a crearsi queste lacune
caratteristiche chiamate lacune di Oships.
Per losteoclasto ha anche unaltra molecola, che si
chiama osteoprotegerina, che pu andare a mascherare il
rank-ligando impedendo il legame con la proteina rank.
Ecco che per andare a bloccare queste metastasi
osteolitiche andremo ad utilizzare una osteoprotegerina
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artificiale dunque tutto il meccanismo che le cellule metastatiche hanno messo in gioco attraverso la PTHrP.
Molti tumori con metastasi osteolitiche fanno anche metastasi osteo formative, questo accade perch
questi tumori riescono a stimolare lattivit
degli osteoblasti anche senza mettere in
gioco il meccanismo del rank-ligando
provocando quindi uniperformazione ossea
e la trasformazione degli osteoblasti in
osteociti.

Nicchia pre-metastatica

Il concetto di nicchia pre-metastatica


sicuramente un concetto complicato.
Le cellule neoplastiche di un tumore
primario si trovano in condizioni di ipossia e,
come abbiamo visto, lipossia stimola
unattivit enorme di espressione genetica.
queste sostanze neoformate che vengono rilasciate dai tumori ipossici si chiamano nella loro generalit
TDSF (fattori secreti di derivazione tumorale); essi sono numerosissimi e spaziano dal VGF a tutta una serie
di molecole che hanno a che fare con limmunit naturale.
Per esempio esiste una proteina allinterno dei granulociti neutrofili chiamata calprotectina, che fa parte di
un gruppo di proteine granulocitarie della famiglia S100 e che rappresenta il 5% del totale delle proteine
granulocitarie e il 60% delle proteine citoplasmatiche dei granulociti neutrofili. Inizialmente si pensava che
questa proteina avesse propriet antibiotiche naturali.
Questi TDSF vanno ad agire sia sul midollo emopoietico che su organi bersaglio cosiddetti pre-metastatici;
queste citochine a livello dellorgano iniziano una ripopolazione di alcuni tipi di cellule, ma il grosso del
ripopolamento dellorganopre-metastatico proviene dalleffetto che i TDSF rilasciati dal tumore hanno sul
midollo ematopoietico.
Dal midollo, poi arriver all'organo pre-metastatico tutta una serie di cellule di origine midollare quali: una
serie di cellule staminali; le cosiddette MS cells (mieloidsuppressorcells); le EPC (epithelial progenitor cells).
Queste tre sono le principali tipologie di cellule che si trovano nelle nicchie pre-metastatiche.
Grazie al reclutamento di tutte queste cellule si viene a formare la nicchia pre-metastatica. Quando il
tumore diviene francamente metastatico e quindi iniziano a fuoriuscire cellule metastatizzanti non che
queste cellule si distribuiscano esclusivamente l dove si sono gi formate le nicchie premetastatiche, bens
vanno in tutto lorganismo: la gran parte di loro morir, ma quando entrano in un organo dove c una
nicchia premetastatica, allora queste troveranno un ambiente ideale alla loro proliferazione.