Le malattie mitocondriali

I mitocondri
Organelli intracellulari fondamentali per la produzione di energia

Membrana esterna
Spazio inter-membrana
Membrana interna
Matrice
Contiene DNA, mRNA,
tRNA e codifica per
alcune delle sue proteine

Il DNA mitocondriale
DNA mitocondriale:
molecola circolare di
16.596bp

37 geni

2 rRNA
22 tRNA
13 polipeptidi

subunit di enzimi coinvolti nei

processi ossidativi per sintesi di
ATP (es. NADH-deidrogenasi,
ATPasi, etc)

funzioni chiave nella fosforilazione

ossidativa e produzione di energia per la
cellula

Il DNA mitocondriale
In ciascuna cellula ci sono migliaia di copie di
molecole di DNA mitocondriale (mtDNA)
Il loro numero varia da cellula a cellula (oociti,
cellule nervose, e muscolo alto contenuto)
Viene ereditato attraverso loocita (100.000
copie di mtDNA)
In individui normali: 99% hanno delle
molecole di mtDNA sono identiche
omoplasmia
Se una mutazione insorge e si diffonde due
popolazioni di mtDNA eteroplasmia

Mutazioni e DNA mitocondriale

Il tasso di mutazione mtDNA elevato per:
Elevato flusso di radicali che contengono
ossigeno, con danno ossidativo nel mtDNA
non protetto da istoni

Pi numerosi cicli di replicazione

Replicazione non limitata a specifiche fasi del ciclo cellulare con pi
lunga esposizione di DNA in singolo filamento del filamento H
Polimerasi G accurata e con attivit di correzione di bozza ma sprovvista
di meccanismi di escissione di basi nucleotidiche

LRNA mitocondriale

rRNA piu simile a quello dei procarioti

rispetto agli eucarioti
nel mitocondrio di uomo due subunit di rRNA
(45S e 35S) mentre nel nucleo due subunit di
rRNA (60S e 40S)
22 tRNA (due tRNA per serina, leucina)
tRNA piu piccoli e con numero di basi inferiore
rispetto sia a quelli nucleari che ai procariotici
Struttura tridimensionale tRNA mt simile a quella dei
tRNA nucleare (struttura a trifoglio) con eccezione
tRNA per serina.

Differenze tra codice genetico nucleare e mitocondriale

codone

codice
nucleare

codice
mitocondriale

UGA

stop

triptofano

AUA

isoleucina

metionina

AGA

arginina

stop

AGG

arginina

stop

Proteine codificate dal genoma mitocondriale

Genoma mitocondr.

Genoma nucleare

Componenti sistema di fosforilazione ox.

NADH deidrogenasi

13 subunit

> 80 subunit

Succinnato CoQ reduttasi

7 subunit

> 41 subunit

compl. citocromo b-c1

---

4 subunit

compl. citocromo c ossidasi

1 subunit

10 subunit

compl. ATP sintasi

3 subunit

10 subunit

2 subunit

14 subunit

Componenti apparato sintesi proteica

comp. dei tRNA

22 tRNA

---

comp. Degli rRNA

2 rRNA

---

Proteine ribosomiali

---

Circa80

Altre proteine mitocondriali

---

Tutte (DNA pol e RNA pol

mitocondriali, enzimi,
proteine strutturali e di
trasporto ecc

Caratteristiche del DNA mitocondriale

poliplasmia
eteroplasmia
effetto soglia
segregazione mitotica
eredit materna
codice genetico privato

Poliplasmia
In ogni cellula sono presenti molti
mitocondri
ogni mitocondrio contiene
multiple copie del suo genoma
(eccetto piastrine e ovulo non
fertilizzato)
migliaia di copie mtDNA per cellula

Durante la divisione cellulare i mitocondri vengono distribuiti

casualmente alle cellule figlie la genetica mitocondriale pi
simile alla genetica di popolazione che alla genetica mendeliana.

Eteroplasmia e omoplasmia
In tessuti normali tutte le copie di mtDNA sono identiche
omoplasmia
Nel caso di una mutazione del mtDNA questa pu colpire tutte le
copie oppure essere presente solo in una percentuale di genomi
eteroplasmia

Generalmente i
polimorfismi neutrali
sono omoplasmici
mentre la maggior
parte delle mutazionimalattia sono
eteroplasmiche

Effetto soglia
Lespressione clinica delle mutazioni del
mtDNA determinata dalla relativa
proporzione wild type / mutato in un
determinato tessuto
necessario un numero minimo di copie
per danneggiare il metabolismo
energetico di un determinato organo o
tessuto (valore relativo e non assoluto)
SNC, cuore, muscolo, rene e ghiandole
esocrine (bilancio energetico).

Segregazione mitotica
Durante la divisione cellulare la proporzione di genomi mutati pu variare
per deriva nelle cellule figlie cambiamento del fenotipo

Eredit materna

Virtualmente tutti i mitocondri dello zigote derivano dalloocita e

perci la modalit di trasmissione delle mutazioni mitocondriali
differisce dalla trasmissione mendeliana classica
madre portatrice di una mutazione
trasmissione a tutta la progenie, ma solo le
figlie femmine la possono trasmettere ai
loro figli

tutta la progenie dei maschi affetti sana

tutta la progenie delle femmine affette
malata

Aspetti generali delle malattie mitocondriali

Gli effetti fenotipici di
mutazioni del mtDNA sono pi
evidenti in tessuti in cui c
una maggiore fosforilazione
ossidativa:

SNC
MUSCOLO SCHELETRICO
MUSCOLO CARDIACO
RENE
FEGATO

Classificazione delle malattie mitocondriali

DIFETTI DEL DNA NUCLEARE:
Deficit dei complessi della catena respiratoria
Difetti di importazione delle proteine mitocondriali

DIFETTI DEL DNA MITOCONDRIALE:

mutazioni puntiformi
delezioni singole
duplicazioni

DIFETTI DI COMUNICAZIONE TRA IL GENOMA MITOCONDRIALE E

NUCLEARE:
delezioni multiple
deplezione di DNA mitocondriale