Dialogo sui Farmaci n.

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TALIDOMIDE

Descrizione del farmaco
Immunosoppressori - L04AX02
Thalidomide Celgene

Celgene Europe Limited

28 cps 50 mg - 383,6* - 252,69**
Classe H - Tipo ricetta: RR
Procedura di registrazione: centralizzata europea
Il farmaco inserito nel Registro AIFA dei farmaci
oncologici sottoposti a monitoraggio.

Indicazioni del nuovo principio attivo
In associazione a melfalan e prednisone indicata per il
trattamento di prima linea di pazienti con mieloma multiplo
non trattato, di et 65 anni o non idonei a chemioterapia a
dosi elevate. Talidomide viene prescritta e dispensata in
conformit al Programma di prevenzione della Gravidanza.


Il nostro giudizio
Lautorizzazione di talidomide, in associazione a
melfalan+prednisone come prima linea nel trattamento
del MM in pazienti non candidabili al trapianto autologo
di cellule staminali, nonostante sia gravata da eventi
avversi potenzialmente gravi, appare supportata da
risultati incoraggianti in termini di aumento della
sopravvivenza totale.

Punti chiave
Talidomide, utilizzata come sedativo e antiemetico negli
anni 50 e poi ritirata a causa dellelevato potenziale
teratogeno, rientra in commercio come farmaco orfano
nella terapia di prima linea del mieloma multiplo in
associazione a melfalan e prednisone (MPT) in pazienti
65 anni o pi giovani non candidabili alla chemioterapia
ad alte dosi seguita da trapianto di midollo osseo
4
.
I dati principali di efficacia che hanno supportato lutilizzo
della dose da 200 mg
4,14
, provengono dallo studio IFM
99-067 su 447 pazienti dai 65-75 anni (o pi giovani se
non candidabili al trapianto) nel quale lassociazione
MPT stata confrontata a melfalan e prednisone (MP). I
risultati, relativi a un follow-up di 51,5 mesi, hanno
mostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza totale
(end point I) di 18,4 mesi in pi con MPT rispetto a MP
7
.
Laltro studio
16
(IFM 01/01) nel quale la sopravvivenza
totale costituiva lend point I stato condotto su una
popolazione pi anziana (78,5 anni in media; n=229)
nella quale MPT (contenente talidomide alla dose di 100
mg/die), a un follow-up di 47,5 mesi ha dimostrato un
vantaggio di 14,9 mesi di sopravvivenza in pi rispetto a
MP.
In un terzo RCT
4,8,9
(GIMEMA, n=331; et 65 anni o pi
giovani, non candidabili al trapianto), la tripla
associazione MPT, contenente talidomide alla dose di
100 mg/die, non ha evidenziato vantaggi su MP in termini
di sopravvivenza totale, end point II dello studio. In tutti
gli studi
4,7-9,15,16
la differenza tra MPT e MP in termini di
sopravvivenza libera da progressione risultata
statisticamente significativa a favore di MPT.
Non vengono resi noti
7,8
dati di efficacia specifici su
pazienti di et <65 anni che, invece, risultano inclusi nel
target di popolazione prevista dalle indicazioni
terapeutiche autorizzate di talidomide.
Gli eventi avversi di MPT, molto pi frequenti rispetto a
MP e clinicamente rilevanti, consistono nellaumento del
rischio di trombosi venosa profonda, embolia polmonare,
neuropatia periferica, gravi reazioni cutanee, eventi
cardiaci e infezioni, come la polmonite, reazioni
inaspettate vista lassenza di effetti mielosoppressivi del
farmaco
15
.
Oltre al dettagliato Programma di Prevenzione della
Gravidanza finalizzato alla prevenzione della
teratogenesi da talidomide, rivolto sia agli operatori
sanitari che ai pazienti, viene raccomandata la gestione
del rischio di trombosi venosa profonda e di embolia
polmonare, maggiore entro i primi 5 mesi di terapia,
mediante la somministrazione di una tromboprofilassi a
base di uneparina a basso peso molecolare o di
warfarin
6
.
stato attivato un Programma di Accesso Allargato
17
per
rendere accessibile luso di talidomide nel mieloma
multiplo per altre indicazioni non autorizzate. Al termine
del Programma, della durata prevista di 12 mesi, AIFA
valuter linserimento delle indicazioni nellelenco della
Legge 648.

Costo
Un ciclo di trattamento con talidomide, pari a 200 mg/die per
6 settimane, ha un costo pari a 1.516,14. Il costo stimato
di un ciclo di trattamento con una formulazione galenica di
talidomide 200 mg/die di circa 6 volte inferiore ( 250) e
verrebbe a costar quanto una settimana di trattamento con
la specialit.



Visto dagli altri
La Revue Prescrire 2009; 303: 12-1,5. Merita di essere proposta in prima linea in aggiunta a melfalan+perdnisone nei
pazienti anziani. Rimane da stabilire meglio il vantaggio in termini di sopravvivenza.
Scottish Medicines Consortium 525/08. www.scottishmedicines.org.uk. Viene autorizzata in associazione a
MP come prima linea in pazienti con MM 65 anni non trattati in precedenza.


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Background
Il mieloma multiplo (MM) una neoplasia maligna delle
plasmacellule del midollo osseo caratterizzata dalla
distruzione dellosso in sedi multiple e da insufficienza
midollare
1
. In Europa lincidenza di MM di 6/100.000
soggetti anno, prevalentemente in pazienti con et tra i 63
e i 70 anni. La mortalit stimata di 4,1/100.000 soggetti
anno
2
. La sintomatologia variabile e comprende dolore
osseo, soprattutto lombalgia persistente, alterazioni della
funzionalit renale, anemia, iperviscosit del sangue,
ipercalcemia, infezioni batteriche recidivanti
3
. Il MM da
considerarsi una patologia inguaribile le cui complicanze
pi gravi sono le infezioni e linsufficienza renale che
determinano una sopravvivenza mediana di circa 3 anni
1,4
.
In presenza di MM allo stadio I o asintomatico
a
non
raccomandata alcuna terapia
2
. Il trattamento iniziale della
malattia allo stadio II-III o avanzato
a
, dipende dallet del
paziente e dalle sue condizioni iniziali
4
. Il trattamento deve
essere iniziato alla comparsa di sintomi quali calcemia
elevata, insufficienza renale, anemia o lesioni ossee. In
Europa, per i soggetti 65 anni, non candidabili ad una
chemioterapia ad alte dosi seguita dal trapianto autologo di
cellule staminali, il trattamento standard costituito
dallassociazione di melfalan+prednisone
4
. In alternativa a
melfalan+prednisone, cui pu essere aggiunto bortezomib,
nei pazienti non candidabili al trapianto viene
raccomandato desametasone a basse dosi+lenalidomide
1
.
Nei pazienti <65 anni
4
candidabili alla chemioterapia ad alte
dosi (melfalan e ciclofosfamide) cui segue il trapianto
autologo, invece, la terapia primaria di induzione vede
limpiego di desametasone in doppia associazione con
bortezomib o con lenalidomide o in tripla associazione con
doxorubicina o talidomide
1
.
Talidomide, gi designata dallEMA come farmaco orfano
nel 2001, stata autorizzata come prima linea del MM in
associazione a melfalan e a prednisone nei pazienti 65
anni o pi giovani, ma non eleggibili alla chemioterapia ad
alte dosi e quindi al trapianto autologo. Il suo meccanismo
di azione nel MM, non ancora pienamente compreso,
prevede unattivit antiangiogenica e immunomodulatrice,
in aggiunta agli effetti sedativi per azione sul SNC per i
quali talidomide era stata inizialmente autorizzata negli anni
50 e poi ritirata nel 1961 a causa dellelevato potenziale
teratogeno (circa 10.000 i casi di focomelia stimati nel
mondo, di cui 5.000 ancora viventi)
4,5
.
Posologia: la dose giornaliera raccomandata di 200 mg
da assumere in ununica somministrazione la sera, prima di
andare a dormire, per ridurre gli effetti di sonnolenza
farmaco indotti
5
. La durata massima della terapia di 12
cicli ognuno di 6 settimane
6
.

Efficacia
Gli studi a supporto dellefficacia di talidomide inclusi nel
dossier EMA
4
comprendono 2 RCT di fase III in aperto
7-9

condotti in pazienti con MM sintomatico (stadio II o III) o
allo stadio I ad alto rischio, nei quali il farmaco stato

a
Il sistema di stadiazione pi comune la
classificazione di Durie-Salmon che, sulla base di
parametri ematici, ossei e renali, suddivide il MM in
stadio I o asintomatico e stadio II e III o avanzato
2
.
associato alla terapia orale di melfalan+prednisone (MP).
Vengono riportati
4
anche 2 studi
10,11
in cui lassociazione di
talidomide+desametasone stata confrontata a
desametasone da solo come terapia di induzione,
indicazione non autorizzata dallEMA
4
.
Nello studio IFM 99-06
7
(Intergroupe Francophone du
Mylome), 447 pazienti di et 65-75 anni (o pi giovani nel
caso non fossero eleggibili ad alte dosi di chemioterapia; il
60% circa aveva unet inferiore o uguale a 70 anni) sono
stati trattati per 12 cicli di trattamento, ciascuno di 6
settimane. I pazienti sono stati randomizzati per 4 giorni
ogni 6 settimane a MP (melfalan 0,25
mg/kg/die+prednisone 2 mg/kg/die) o a MPT (MP alle
medesime dosi+talidomide 200 mg/die incrementabili a 400
mg/die dopo 2-4 settimane in assenza di eventi avversi
severi) o a trapianto di cellule staminali a ridotta intensit
con MEL100 (melfalan 100 mg/m
2
). Talidomide veniva
somministrata consecutivamente senza interruzioni. Il
protocollo non prevedeva la somministrazione di una
profilassi anticoagulante
7,12
.
Dopo un follow-up mediano di 51,5 mesi, la sopravvivenza
totale (end point I) stata di 18,4 mesi in pi nel gruppo
MPT rispetto a quello trattato con MP (p=0,0006) e
maggiore di 13,3 mesi rispetto al braccio MEL100 (51,6 vs
38,3 mesi, HR 0,69; 0,49-0,96, p=0,027)
7,13
. Per quanto
riguarda gli end point II, tra i trattati con MPT la
sopravvivenza libera da progressione stata di 9,7 mesi
pi lunga rispetto a MP (p<0,0001) e di 8,1 mesi maggiore
rispetto a MEL100 (p=0,0002). La differenza tra i gruppi
non ha invece raggiunto la significativit statistica in termini
di sopravvivenza dopo progressione (13,4 mesi con MPT
vs 11,4 mesi con MP vs 14,1 mesi con MEL100)
7
. La
risposta completa
b
alla terapia, misurata a 12 mesi di
follow-up, stata del 13% con MPT vs il 2% con MP
(p=0,0008)
7
.
Nello studio GIMEMA
4,8,9
(Gruppo Italiano Malattie
Ematologiche dellAdulto), 331 pazienti di et 65 anni o
pi giovani e non eleggibili al trapianto (et mediana 72
anni), sono stati trattati per 6 cicli, ciascuno di 4 settimane.
I pazienti venivano randomizzati per 7 giorni ogni 4
settimane a MPT (melfalan 4 mg/m
2
+prednisone 40
mg/m
2
+talidomide 100 mg/die) o a MP (alle medesime
dosi). La dose di talidomide poteva essere dimezzata in
presenza di effetti tossici non ematalogici di grado 2 o
sospesa con tossicit di grado 3. Le percentuali di risposta
e la sopravvivenza libera da eventi (progressione, ricadute,
decesso) costituivano lend point I mentre la sopravvivenza
totale era un end point II
8
. La profilassi anticoagulante con
enoxaparina 40 mg/die sc stata consentita come
emendamento al protocollo originale dopo la
randomizzazione dei primi 65 pazienti
14
.
I risultati relativi a 255 pazienti (analisi ITT) hanno
evidenziato che la percentuale di risposta clinica completa
b

a 6 mesi stata del 15,5% con MPT vs il 2,4% con MP
(p<0,0001) e la differenza tra i gruppi in termini di
sopravvivenza libera da eventi, misurata a 2 anni, era il
54% con MPT rispetto al 27% con MP (HR 0,51; 0,35-0,75;

b
risposta completa: assenza di proteina monoclonale
nel plasma e nelle urine, <5% di plasmacellule
nellaspirato di midollo osseo e scomparsa di
plasmacitoma dei tessuti molli
7
.
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p=0,0006)
4,8
. Dopo un follow-up mediano di 17 mesi, la
percentuale di sopravvivenza totale (end point II) stimata a
3 anni stata maggiore con MPT rispetto a MP (89%
versus 70%, HR 0,35, 0,13-0,92; p=0,03)
8,14
.
Laggiornamento
9
dei risultati, sempre secondo analisi ITT,
dello studio GIMEMA

sul totale dei 331 pazienti
randomizzati e dopo un follow-up mediano di 38 mesi, non
ha confermato il vantaggio di MPT su MP in termini di
sopravvivenza totale (2,6 mesi in pi con MP; p=0,79)
9,14,15
.
La sopravvivenza libera da eventi, invece, risultata
maggiore di 7,3 mesi nel gruppo MPT rispetto a MP
(p<0,001)
9,14,15
.
In un terzo RCT (IFM 01/01), in doppio cieco, non incluso
nel dossier EMA, 229 pazienti tra 75 e 80 anni (et
mediana 78,5 anni; il 36% con 80 anni) sono stati trattati
per 12 cicli, ciascuno di 6 settimane. I pazienti sono stati
randomizzati per 4 giorni ogni 6 settimane a MP+placebo
(melfalan 0,2 mg/kg/die+prednisone 2 mg/kg/die) o a MPT
(MP alle medesime dosi+talidomide 100 mg/die
somministrata continuativamente)
16
. Non era prevista
alcuna profilassi anticoagulante. Dopo un follow-up
mediano di 47,5 mesi, la sopravvivenza totale, end point I,
risultata maggiore di 14,9 mesi nel braccio MPT rispetto a
MP (p=0,028)
16
. Per quanto riguarda gli end point II, nel
gruppo trattato con MPT sono stati rilevati una
sopravvivenza libera da progressione maggiore di 5,6 mesi
rispetto al braccio MP (p=0,001) e una percentuale
superiore di risposta completa (7% dei trattati con MPT vs
1% con MP, p<0,001)
16
.
I risultati dei 3 studi
7,9,16
sono riportati dettagliatamente in
tabella 1.
Gli altri 2 RCT inclusi nel dossier EMA
4,10,11
, hanno valutato
lefficacia di talidomide per la terapia di induzione su 470 e
207 pazienti (et media 65 anni) candidabili al trapianto. Lo
studio ha confrontato lassociazione talidomide (da 50
mg/die incrementabili a 200 mg/die nel primo studio, e a
200 mg/die nel secondo) + desametasone 40 mg/die per 4
giorni versus desametasone da solo come terapia di
induzione.
LAgenzia stessa
4
ha rilevato una serie di criticit negli studi
come la scelta di desametasone da solo come comparator,
strategia terapeutica che non costituisce il gold standard di
trattamento, la scelta di una popolazione non
rappresentativa di quella target e di end point non adeguati.
Nessuno dei due studi, inoltre, ha fornito dei dati sulla
sopravvivenza totale
16
. La ditta produttrice, in seguito alle
richieste di chiarimenti da parte dellEMA, ha ritirato la
richiesta di autorizzazione del farmaco per la terapia di
induzione
4
.
A settembre 2009 Celgene ha attivato in Italia un
Programma di Accesso Allargato
17
(ai sensi del DM
08/05/2003) per consentire la prescrizione di talidomide in
pazienti adulti in nel trattamento del MM nei seguenti casi
(non autorizzati da AIC): fase di induzione al trapianto di
midollo; fasi di consolidamento/mantenimento dopo
trapianto; terapia di salvataggio, in pazienti che non
possono pi essere trattati con i farmaci disponibili in
seconda linea; continuit terapeutica in pazienti gi in
trattamento prima della disponibilit in Italia della specialit.
Il Programma, concordato con AIFA, durer un anno (a
partire dal primo giorno di trattamento del primo paziente) e
durante tale periodo, l'Azienda produttrice fornir
gratuitamente il farmaco. A dicembre 2009 pi di 80 centri
in Italia avevano incluso gi 400 pazienti nel programma. Al
termine dei previsti 12 mesi AIFA valuter l'inserimento di
talidomide in L. 648 per alcuni o di tutti i sottogruppi di
pazienti
17
.

Sicurezza
Nei 2 studi IFM (IFM 99-06 e IFM 01/01)
7,16
, il tasso di drop
out per eventi avversi risultato maggiore tra i trattati con
MPT attestandosi, rispettivamente tra il 45% e il 42,5%,
rispetto al 7,8-12,4% con MP. Le ADR pi frequenti che
hanno determinato labbandono degli studi nei bracci MPT
sono state neuropatia periferica, trombosi venosa,
ematotossicit e infezioni
7,16
.

Le ADR pi frequenti con
MPT rispetto a MP sono state neutropenia (46,8-23% vs
32,6-9%) e neuropatia periferica (16,9-39% vs 0-22%)
7,16
.
Nello studio IFM 99-06
7
, lincidenza di ADR gravi stata
complessivamente del 38,7% con MPT vs il 29,5% con MP,
di queste tra le pi frequenti con MPT rispetto a MP sono
state embolia polmonare (3,2% vs 2,1%), trombosi venosa
profonda (3,2% vs 0,5%), polmonite e piressia (2,4% vs 1%
per entrambe), lombalgia (2,4% vs 0,5%) mentre la
neuropatia periferica di grado 3-4 si manifestata solo nel
braccio MPT (6%)
4
. Nel secondo studio (IFM 01/01), le
ADR gravi pi frequenti con MPT rispetto a MP includevano
trombosi o embolia (6% vs 3%), edema (13% vs 7%), stipsi
(17% vs 10%) e depressione (7% vs 3%)
16
.
Nello studio GIMEMA
8
, i cui dati di sicurezza non sono
riportati dallEMA
4
, gli eventi avversi di grado 3-4 si sono
verificati nel 48% dei trattati con MPT vs il 25% del braccio
MP. Tra queste, le ADR pi frequenti con MPT rispetto MP
sono state trombosi venosa profonda (9% vs 2%), embolia
polmonare (3% vs 0%), neuropatia periferica (8% vs 0%),
infezioni soprattutto entro i primi 4 mesi di terapia (10% vs
2%, tra cui polmonite, herpes zoster e alle alte vie
respiratorie), eventi cardiaci (7% vs 4%, tra cui aritmie,
infarto/angina, ipertensione), stipsi (6% vs 0%) e rash
cutanei (2% vs 0%)
8
. Nel braccio trattato con MPT
lintroduzione della tromboprofilassi ha ridotto in modo
statisticamente significativo lincidenza di tromboembolia
(p=0,005)
8
.
Lesperienza post-marketing riportata dallEMA si riferisce
allimpiego di talidomide in Australia (autorizzato dal 2003)
e alluso compassionevole in Francia, su un totale di
21.347 pazienti esposti, il 75% dei quali affetti da MM
4
.
LAgenzia, tuttavia non fornisce alcun particolare sul tipo di
ADR rilevate in questa popolazione ma specifica che nei
report pubblicati in letteratura su >4.500 pazienti, gli eventi
pi frequenti erano simili a quelli rilevati durante gli studi
clinici e le ADR pi severe includevano neuropatia
periferica, trombosi venosa profonda, embolia polmonare,
bradicardia e gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-
Johnson e necrolisi epidermica tossica)
4
.
Per ridurre il rischio di trombosi venosa profonda e di
embolia polmonare, maggiore con la co-somministrazione
di agenti eritropoietici o di TOS
4
, soprattutto nei pazienti
con fattori di rischio aggiuntivi, viene raccomandata la
tromboprofilassi con uneparina a basso peso molecolare o
con warfarin entro i primi 5 mesi di terapia con talidomide
6
.
Dialogo sui Farmaci n. 1/2010 PRESCRIVERE NEWS < 37 (Pagina 4 di 4)

La gestione del rischio di neuropatia periferica, prevede la
riduzione della dose e la sospensione temporanea o
permanente della terapia in funzione della gravit
dellevento
6
.
Lelevato potere teratogeno di talidomide e i rischi
potenzialmente gravi ad essa associati ne condizionano la
somministrazione nel rispetto del Programma di Gestione
del Rischio concordato tra EMA, AIFA e ditta produttrice,
che include un Programma di Prevenzione delle
Gravidanza, il monitoraggio di eventi gravi quali neuropatia
periferica e tromboembolismo venoso e la distribuzione di
opuscoli informativi sia agli operatori sanitari che ai
pazienti
4,5,18
. Ladesione a una corretta dispensazione di
talidomide viene assicurata dal suo inserimento nel
Registro dei Farmaci Oncologici sottoposti a monitoraggio
intensivo dellAIFA
5
. Talidomide pu potenziare leffetto
sedativo di ansiolitici, ipnotici, antipsicotici, antistaminici
anti-H1, oppiodi e barbiturici e leffetto bradicardizzate di
beta-bloccanti o anticolinesterasici
6
. Per la contraccezione,
sconsigliato limpiego di contraccettivi orali combinati a
causa dellaumento del rischio di tromboembolismo
venoso
6
.
Il RMP sottoposto allEMA
4
prevede la valutazione degli
eventi tromboembolici e della bradicardia/sincope mediante
uno studio di fase III che risulta gi completato
19
.

Studi in corso
Gli studi attualmente in corso
19
su talidomide risultano 88 in
totale di cui 26 nel mieloma multiplo. Tra questi ultimi, gli
RCT con la sopravvivenza totale come end point I sono
solo 7.


Bibliografia
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