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CORSO DI MODELLI

DI SISTEMI BIOLOGICI
Laurea in
Ingegneria Clinica e Biomedica
Modelli di sistemi neuromuscolari

Lo studio della meccanica muscolare pu essere condotto secondo due diversi
approcci: un approccio classico in cui il muscolo viene rappresentato con un
modello funzionale basato su unanalogia meccanica e un approccio pi moderno
in cui la contrazione muscolare viene rappresentata tenendo conto dei fenomeni
biochimici che si sviluppano nella cellula muscolare durante la contrazione. Tuttavia
il modello classico tuttora diffusamente utilizzato per la sua semplicit soprattutto
quando il modello del muscolo deve essere inserito in sistemi pi complessi o
quando linteresse riguardi il comportamento globale del muscolo dal punto di vista
dello sviluppo di forza o di una variazione di lunghezza.
Modelli di sistemi neuromuscolari
Il muscolo scheletrico.

Il muscolo scheletrico formato da cellule
lunghe e sottili, dette fibre muscolari. La loro
lunghezza varia da 1 a 50 mm mentre il loro
diametro solo di 10-100 m. Queste fibre
sono circondate da un rivestimento privo di
struttura chiamato sarcolemma. Le fibre
muscolari, al microscopio elettronico,
presentano unalternanza di bande chiare e
scure da cui il nome di muscolo striato che
anche viene dato al muscolo scheletrico. Le
bande scure (che hanno una lunghezza media
di 1.5 m) sono dette bande A e presentano al
loro centro una banda chiara detta banda H. Le
bande chiare (di lunghezza ~ 1 m) sono dette
bande I e presentano al loro centro una zona
scura detta Z. Il tratto tra due bande Z
rappresenta lunit contrattile e si chiama
sarcomero. Quando il muscolo si contrae la
banda I si accorcia mentre la banda A rimane di
lunghezza costante. Le bande Z si avvicinano
durante la contrazione
I

I A I I A
Z Z Z H H
sarcomero
Modelli di sistemi neuromuscolari Il muscolo scheletrico.
Il muscolo composto dalle proteine actina (con la tropomiosina e troponina) e miosina. La
miosina limitata alla banda A mentre i filamenti di actina originano dalla linea Z e terminano
nella zona H. I filamenti di miosina sono filamenti grossi, quelli di actina sottili. I filamenti sottili
sono uniti tra loro a livello delle linee Z. Laccorciamento della fibra muscolare dovuto
allazione di ponti trasversali che si formano tra siti preferenziali dei filamenti di actina e
miosina. Questi ponti generano delle forze elastiche che provocano lo scorrimento relativo dei
filamenti luno rispetto allaltro. Quando i siti si sono allineati il legame si rompe e un nuovo
ponte si forma con un sito pi a valle. Se il muscolo a riposo la concentrazione di ioni
calcio allinterno della cellula muscolare bassa e la formazione dei legami inibita dalla
troponina attraverso la mediazione della tropomiosina. Quando la membrana della cellula
muscolare viene depolarizzata dallarrivo degli impulsi dal nervomotore ioni calcio penetrano
dallesterno allinterno della membrana e vengono rilasciati dalle riserve interne alla cellula
contenute nel reticolo sarcoplasmatico. Leccesso di ioni calcio si lega alla troponina
rimuovendone leffetto inibitorio. Cos lactina e la miosina si possono legare.
H
A
L
I/2
miosina
actina
Modello classico del muscolo: equazione
di Hill.

Lapproccio classico basato, come gi detto su un
modello funzionale a tre elementi . Quando il muscolo
non stimolato, lelemento contrattile si pu
estendere liberamente senza sviluppare forza e le
caratteristiche del muscolo sono rappresentate
dallelemento elastico in parallelo; quando il muscolo
stimolato lelemento contrattile si accorcia con una
velocit che funzione della lunghezza attuale del
muscolo e del carico. Lelemento elastico serie stato
introdotto per tener conto del comportamento
osservato quando intervengano brusche variazioni di
carico o di lunghezza. Lequazione costitutiva di tale
modello si ottiene considerando che la lunghezza totale
del muscolo L uguale alla somma delle lunghezze
dellelemento contrattile e dellelemento serie.

L=LCR - o + q

dove LCR la lunghezza dellelemento contrattile a
riposo, o il suo accorciamento ed q la lunghezza
dellelemento serie. Derivando rispetto al tempo si ottiene:

dL/dt = - do/dt + dq/dt

L
cr
- o q
L
ep
es
ec
S
P
T
T
T
S
P
Modello classico del muscolo.
Per quanto riguarda le forze, indicando con T la forza totale esercitata dal muscolo e con P e S le forze
esercitate rispettivamente dallelemento parallelo e dallelemento serie, si potr scrivere:

T=P + S da cui: dT/dt = dP/dt + dS/dt

Nellipotesi che lelemento serie e lelemento parallelo siano puramente elastici, le forze da essi esercitate
dipendono solo dallallungamento [P=P(L) e S=S(q,o)], per cui si ottiene:

dT/dt = (dP/dL)(dL/dt) +dS/dq,
o
dq/dt + dS/do,
q
do/dt


dT/dt = [(dP/dL)+ dS/dq,
o
](dL/dt) +[dS/dq,
o
+ ,dS/do,
q
]do/dt

che lequazione base della meccanica muscolare.

Contrazione isometrica (il muscolo si contrae a lunghezza L costante)

dT/dt =+[dS/dq,
o
+ dS/do,
q
]do/dt T(0)=Ti

Contrazione isotonica (il muscolo si contrae sotto un carico T=cost )

(dL/dt) = - [dS/dq,
o
+ ,dS/do,
q
]do/dt/ [(dP/dL)+ dS/dq,o] L(0)=Li

La soluzione delle equazioni richiede la definizione delle caratteristiche dellelemento parallelo, dellelemento
serie e dellelemento contrattile, cio lespressione delle funzioni P(L), S(q,o) e do/dt(L,T). In un approccio pi
semplificato la S viene considerata funzione della sola q. Inoltre si devono anche assegnare lequazione del
carico in dipendenza della situazione sperimentale considerata o del sistema in cui il muscolo inserito come
attuatore.
Modello classico del muscolo. Caratteristica dellelemento parallelo
2 4
5
10
L - L
r
[mm]
P [g]
La caratteristica elastica dellelemento
parallelo viene rilevata con prove di
allungamento semplice a velocit
costante. Al muscolo vengono imposti
degli allungamenti e viene rilevata la forza
elastica sviluppata in corrispondenza ad
ogni allungamento. Naturalmente lipotesi
di comportamento puramente elastico in
assenza di stimolazione valida solo in
prima approssimazione, in quanto anche in
condizioni passive sono stati evidenziati
sperimentalmente effetti di isteresi e di
viscoelasticit. La caratteristica P(L) viene
normalmente rappresentata con lequazione

P(L) = |[exp(o(L-Lr))-1]

dove Lr la lunghezza del muscolo in
condizioni di riposo (P(L)=0 per L<Lr) e |
e o sono parametri il cui valore pu essere
calcolato fittando i dati sperimentali.
Modello classico del muscolo. Caratteristica dellelemento contrattile
Il comportamento dinamico dellelemento contrattile viene analizzato mediante prove di
contrazione isotonica postcaricata. In queste prove, per consentire luniformit delle
condizioni sperimentali, il muscolo viene stimolato in modo sovramassimale, in cui
cio tutte le fibre muscolari possono essere considerate attive. Al muscolo viene
applicato un precarico Ti che serve a determinare la sua lunghezza iniziale Li; a tale
valore di Li si inducono una serie di contrazioni isotoniche con valori crescenti del
carico. La serie di prove ripetuta partendo da differenti valori di lunghezza iniziale.
Landamento dellaccorciamento in funzione del tempo presenta un tratto a velocit
costante che viene assunto come velocit di accorciamento del muscolo V alla
lunghezza iniziale Li e in corrispondenza alla forza T pari al valore del carico a cui
stato sottratto il valore del precarico Ti. Si ottiene cos, per ogni valore della lunghezza
iniziale un insieme di coppie Vn, Tn che pu essere approssimata con:
5 10
5
10
V[mm/s]
T [g]
V = b

T0 - T
a + T
dove T0 la forza per cui la velocit risulta
nulla, a e b sono parametri che possono
essere valutati dal fitting dei dati
sperimentali (b proporzionale alla lunghezza
iniziale ed a proporzionale alla forza T0).
Per diversi valori della lunghezza iniziale Li
si ottiene una famiglia di curve
Modello classico del muscolo. Caratteristica dellelemento contrattile
CARATTERISTICA ATTIVA
La forza T0 pu a sua volta essere espressa in funzione di
L, considerando che essa la forza esercitata dal muscolo
a lunghezza L in condizioni isometriche e attivazione
sovramassimale. La T0(L) si pu ottenere misurando la
forza massima esercitata in successive contrazioni
sovramassimali a lunghezze crescenti. Sottraendo alla
T0(L) la P(L) si ottiene il contributo del solo elemento
contrattile cio la caratteristica attiva S0(L). Tale
caratteristica pu essere approssimata con una parabola o,
per piccolo accorciamenti con una retta. Per contrazioni
non sovramassimali si assume che la caratteristica attiva
sia ancora pari alla S0(L) moltiplicata per una variabile di
controllo compresa tra 0 e 1.
1.
L / Lr
S
0

T
0

P(L)
T (g)
Poich in una prova isotonica lallungamento q rimane pressoch costante, la velocit V coincide
praticamente con la velocit di accorciamento dellelemento contrattile do/dt. Se poi si assume di
effettuare le prove per valori di lunghezza iniziale infinitamente vicini (Li coincidente con L) si
ottiene lequazione caratteristica dellelemento contrattile
do
dt
S0 T + P
= bL
aS0 + T- P
P(L) e S0(L) sono funzioni note e si suppone sia
una funzione assegnata del tempo, do/dt fornisce
la velocit di accorciamento dellelemento
contrattile in funzione di L, T e del tempo.
Modello classico del muscolo. Caratteristica dellelemento serie
La caratteristica dellelemento serie viene ricavata inducendo nel muscolo una contrazione
isometrica seguita da una contrazione isotonica. Ci pu essere effettuato portando il
muscolo ad una determinata lunghezza iniziale con un precarico (Lpr). Tale lunghezza viene
fissata in modo da impedire al muscolo qualsiasi allungamento (utilizzando una vite
micrometrica) ed il carico aumentato ad un valore Tp0. Si stimola quindi il muscolo in modo
sovramassimale. Questo si contrarr, in una prima fase in modo isometrico e, quando la
forza attiva sviluppata eguaglier il valore del carico in modo isotonico. Nellistante di
passaggio tra le due fasi la do/dt dovr risultare la stessa. Per cui eguagliando i valori di
do/dt ottenuti dallequazione della contrazione isometrica e da quella della contrazione
isotonica si ottiene la:



I valori di dS/dq per diversi valori di S* = Tp0 P(Lpr) si dispongono secondo una retta.
Ci permette unapprossimazione lineare:
dS/dq=o*(S + |*)
che integrata fornisce la seguente espressione per la caratteristica elastica dellelemento
serie:
S(q) = |*[exp(o*q) -1]

dT/dt,
Tp0
dS/dq,
S*
=
dL/dt,
Lpr
dP/dL,
Lpr

Limiti del Modello classico del muscolo.
La funzione di attivazione (t) una funzione empirica con valori compresi tra
0 e 1. Tale funzione non ha alcuna corrispondenza con i meccanismi fisiologici
che sottendono la contrazione e pertanto non risultato possibile ricavare con
prove sperimentali un andamento della (t) che, in esperimenti simili ma
adottando metodi di misura diversi, fornisse lo stesso andamento temporale.
Risulta quindi necessario adottare un modello pi complesso per la
rappresentazione dellattivazione del muscolo.

La caratteristica dellelemento serie dipende dal livello di attivazione.

Durante la contrazione possono evidenziarsi fenomeni di tipo inerziale che nel
modello di Hill (essendo gli esperimenti di tipo isotonico) possono essere
trascurati.
Modello strutturale della contrazione muscolare. Modello di Huxley.
Il modello di Huxely un modello dallinterno della contrazione muscolare in
cui vengono considerati gli eventi elettrici a livello della membrana della cellula
muscolare e il meccanismo contrattile relativo allo scorrimento dei filamenti di
actina e miosina.

Il modello si puo quindi considerare costituito da due parti: una prima parte in
cui vengono rappresentati i fenomeni biochimici conseguenti alla
depolarizzazione della membrana cellulare e la generazione della
funzione di attivazione (t). La seconda parte del modello descrive
laccoppiamento eccitazione-contrazione cio lo sviluppo della forza
contrattile in seguito allattivazione della cellula muscolare.
Modello strutturale della contrazione muscolare. Modello di Huxley.
Meccanismo di attivazione. Il modello dei meccanismi
di attivazione un modello compartimentale costituito dai
tre compartimenti riprodotti in Figura dove vengono
rappresentati:
Un deposito interno di ioni Ca++, a concentrazione Ni.
Tale compartimento, durante la depolarizzazione rilascia
ioni Ca++ in quantit dipendente dal valore del potenziale
di membrana al di sopra di una soglia di polarizzazione.
Durante la fase di ripolarizzazione, in cui il potenziale della
membrana cellulare ritorna al valore di riposo, il
compartimento assume calcio fino al livello di riposo Ni0.
Superato tale livello il calcio in eccesso viene espulso
attivamente dalla cellula.
Il compartimento di attivazione, indicato con la variabile
che controlla la velocit di formazione dei ponti tra i
filamenti di actina e miosina. Durante la depolarizzazione
esso riceve ioni Ca++ dal compartimento Ni e dallesterno
della cellula attraverso un flusso ICa.
Un compartimento Nr addetto alla rimozione del calcio
dalla fibra muscolare e al suo trasferimento al deposito Ni.
Durante la fase di depolarizzazione tale rimozione avviene a
una velocit estremamente ridotta, per cui questo ingresso
al compartimento Ni pu in pratica essere trascurato.
ep
es
ec
N
r


Ni
Membrana
I
Ca
J

Modello strutturale della contrazione muscolare. Modello di Huxley.
Fase di depolarizzazione

dNi/dt = -K(e
E
1) Ni
dNr/dt = oF F<<1

d/dt = -o + K(e
E
1)Ni + o
Ca
I
Ca

E il livello del potenziale di membrana sopra la
soglia di depolarizzazione e I
Ca
generalmente
rappresentato con una funzione empirica di E.

Fase di ripolarizzazione

dNi/dt = orNr J
dNr/dt = - orNr +o
d/dt = -o

J uguale a zero per NisNi0 e uguale a orNr per
Ni>Ni0.
Le condizioni iniziale sono definite dai valori delle
variabili compartimentali alla fine della fase
precedente. Se si parte da uno stato di riposo
Ni0(0)=Ni0 Nr(0)=0 e (0)=0.
ep
es
ec
N
r


Ni
Membrana
I
Ca
J

Modello strutturale della contrazione muscolare. Modello di Huxley.
Accoppiamento eccitazione-contrazione

Laccoppiamento eccitazione-contrazione si realizza attraverso
lintervento di due proteine associate allactina: la troponina e
la tropomiosina. A basse concentrazioni dello ione Ca++ nel
sarcoplasma la troponina inibisce la formazione di legami tra
actina e miosina. Al crescere della concentrazione, oltre una
data soglia, il Ca si lega alla troponina rimuovendo leffetto
inibitorio. Le molecole di actina possono cos legarsi ai
filamenti di miosina in siti preferenziali. Poich questi legami
hanno un verso preferenziale, che quello dellaccorciamento
della fibra, la contrazione si verificher per un successivo
formarsi e disconnettersi di questi legami. Con riferimento alla
figura indichiamo con n(t,x) la percentuale di siti legati
allistante t a distanza x. La variazione di questa percentuale
allistante t si pu scrivere come:

cn/c t=(1-n)f - ng

dove f la probabilit per unit di tempo della formazione di
un legame mentre g la probabilit per unit di tempo della
rottura di un legame
x
o
miosina
actina
Modello strutturale della contrazione muscolare. Modello di Huxley.
Nellipotesi che la dipendenza di n da t sia solo attraverso x si ha:
-vcn/cx=f-(f+g)n
dove v la velocit di scorrimento dei filamenti di actina e miosina.
Se s la lunghezza del sarcomero e V la velocit di
accorciamento del muscolo normalizzata rispetto alla sua
lunghezza, v sar uguale Vs/2. Dove f e g sono date dalle relazioni
empiriche di figura.
La soluzione dellequazione fornisce la relazione tra n ed x durante
contrazioni con velocit di accorciamento ed attivazioni costanti.
Per 0s x sh si ottiene :

dn/dx= [( f1 + g1)n f1] 2x/(hsV) n(h)=0

Integrando si ha: n(x)= [1-exp((x
2
/h
2
-1)u/V)]

dove u=h(f1+g1)/s.

Per x<0 imponendo una condizione di continuit con la soluzione
precedente si ottiene:

n(x)= (1-exp(-u/V)) exp(2g
2
x/sV)


per x>h n=0.
g
x/h
1
x/h<0 f=0
0x/h0 f=(t)f1 x/h
x/h>0 f=0
x/h<0 g=g2

x/h0 g=g1 x/h
f1
f1 + g1
f1
f1 + g1
f
x/h
1

Modello strutturale della contrazione muscolare. Modello di Huxley.
Per determinare una relazione tra la velocit V e la forza S generata dal muscolo (a meno
della componente passiva), si consideri che la forza totale la somma delle forze generate
dai legami attivi di met sarcomero. Se c una costante legata alla densit di questi legami e
se K la costante elastica la forza S data da:

S=cK } n(x) x dx

Lintegrale va ovviamente calcolato dove n(x)=0
Utilizzando le espressioni ricavate per n(x) si ottiene lespressione:

S=cK f
1
/( f
1
+ g
1
) [1-V (1-e
-u/V
) )(1+0.5V ( f
1
/( f
1
+ g
1
) ]
u u

che ha significato e forma analoghe allequazione di Hill.
Modello strutturale della contrazione muscolare. Modello di Huxley.
Le equazioni del modello di Huxley
consentono il calcolo della forza
attiva S sviluppata dal muscolo.


Nel caso di una contrazione
isometrica (L=cost) gli andamenti di
ed S in funzione del tempo per
differenti valori della frequenza dei
treni di impulsi di depolarizzazione
della membrana sono rappresentati
in figura.
E

S
t
Un parallelo tra i due modelli pu essere ottenuto considerando la figura dove o =M-H=2C-I larea
di sovrapposizione tra i filamenti di actina e miosina. La lunghezza L del sarcomero quando non
presente lallungamento elastico : L=M+I=M+2C-. Quando invece presente lallungamento
elastico : L=M+I+q=M+2C-o+q=Lcr-o+q. Differenziando la lunghezza del sarcomero rispetto al
tempo si ottiene:
dL/dt=-do/dt+dq/dt
ricordando che il termine M+2C rappresenta la somma delle lunghezze del filamento di miosina e dei
due filamenti di actina ed quindi un termine costante.
Poich nel modello di Hill la forza la somma dei contributi dellelemento serie e dellelemento
parallelo e la u una funzione della lunghezza del sarcomero (s) che pu essere espressa in funzione
di o e q si pu scrivere T= P(L)+S(q,o). Derivando la forza totale rispetto al tempo si ottiene la:

dT/dt = dP/dt + dS/dt
Anche questequazione coincide con lequazione ottenuta con il modello dallesterno
L
M
I/2
I/2
C
o/2 o/2
H
Miosina Actina