La Prevenzione

Primaria e Secondaria
Prof. Francesco Cognetti
Istituto Nazionale Tumori Regina Elena
Roma
 La realtà oncologica, italiana e mondiale, è radicalmente
cambiata nel corso degli ultimi anni
La Prevalenza del Cancro in Italia*

Pazienti con anamnesi di cancro

2012 2016 2020
2.500.000 3.100.000 4.500.000

* Rapporto AIRTUM 2016

 L’aumento della prevalenza è dato da

◦ Aumento dell’incidenza

◦ Riduzione della mortalità (diretta conseguenza di una

significativo miglioramento dell’efficacia terapeutica dei
trattamenti a nostra disposizione.)
 A cosa è dovuto l’aumento
dell’incidenza?
 Miglioramento delle metodiche di screening

MA SOPRATTUTTO

 Aumento dell’insorgenza di lesioni pre-

cancerose e cancerose dovuto a varie cause
(Prevenibili e Non Prevenibili)
 Cause Non Prevenibili
 Cause Genetiche ed Ereditarie

 Invecchiamento della Popolazione

 Cause Prevenibili

 Stili di Vita (alcol, sovrappeso, inattività fisica) ~33%

 Fumo ~33%

 Infezioni virali ~8%

 Fattori occupazionali ~5%

 Cause ambientali ~4%

 Qual è il costo?
 Tutto ciò ha un costo ben preciso che può
essere sostanzialmente suddiviso in due
categorie:

 Costi diretti
«Financial
 Costi indiretti Toxicity»
 Costi diretti
Spesa farmaci oncologici in Italia
2008 1.390 miliardi di euro

2015 3.200 miliardi di euro

AIFA 2016

Spesa per farmaci oncologici:

Il 4% quella ospedaliera
Nonostante gli indubbi vantaggi in termini di outcomes, le nuove terapie
antineoplastiche più recenti ed innovative, ed ancor di più quelle
immunologiche, hanno ed avranno un impatto in termini di costi per il Servizio
Sanitario Nazionale tale mettere seriamente a rischio la possibilità di un loro uso
routinario ed intensivo.
 Costi Indiretti

1. Gestione del Follow up

2. Gli esiti a lungo termine delle terapie

3. Il carico assistenziale di questi pazienti

ed i relativi problemi organizzativi e
gestionali
 E’ necessario un cambio di
prospettiva…
 Tutti questi dati sottolineano come l’Agenda
futura di tutti coloro che sono coinvolti nella
gestione della Salute Pubblica (specialmente
Istituzioni, Medici Specialisti, Medici di
Medicina Generale e Mezzi di Informazione
ma anche i Cittadini stessi) deve essere
orientata verso due direttrici fondamentali:
1. Prevenzione Primaria
2. Prevenzione Secondaria
 Prevenzione Primaria
«La Prevenzione Primaria ha il suo campo
d’azione sul soggetto sano e si propone di
mantenere le condizioni di benessere e di evitare
la comparsa di malattie. In particolare è un
insieme di attività, azioni ed interventi che
attraverso il potenziamento dei fattori utili alla
salute e l’allontanamento o la correzione dei
fattori causali delle malattie, tendono al
conseguimento di uno stato di completo
benessere fisico, psichico e sociale dei singoli e
della collettività o quanto meno ad evitare
l’insorgenza di condizioni morbose1»

1. Fonte Istituto Superiore di Sanità

1. Stili di Vita: Alcol
 87,6% dei ragazzi con età superiore ai 18 anni ha consumato
alcolici o superalcolici almeno una volta nella sua vita*.

Decisamente più preoccupanti sono i dati che riguardano gli

episodi di abuso alcolico (binge drinking): 1 su 6 fra i 18 ed i 34
anni ha avuto almeno 4 episodi nel corso degli ultimi 30 giorni.

Al di sopra dei 65 anni, per la stessa proporzione di intervistati (1

su 6) il numero degli episodi mensili arriva a 5-6!

* 2014 National Survey on Drug Abuse and Health

 1. Stili di Vita: Alcol
 Numerosi studi di coorte, caso-controllo e metanalisi hanno
confermato il legame fra alcol e cancro.
 L’abuso di alcol è correlato all’insorgenza di vari tipi di neoplasie fra
cui faringe, laringe, esofago, mammella, fegato, pancreas e colon-
retto.
 Tale rischio è legato all’attività cancerogenica dell’ acetaldeide, il
primo e più tossico metabolita dell’alcol etilico.

 La quantità di alcol consumata è più importante del tipo di alcolico

(birra, vino, superalcolico), in particolare un consumo di alcol
superiore a 15 g/die per le donne e a 30 g/die per gli uomini
(definizione di Heavy Drinker)
A cosa equivalgono?
1. Stili di Vita: Inattività Fisica
 Questa Metanalisi di 12 diversi studi evidenzia come
l’aderenza alle linee guida per la prevenzione del cancro, in
termini di attività fisica regolare e alimentazione bilanciata, è
associata con una riduzione del rischio di incidenza e
mortalità cancro-correlata fra il 10 ed il 61%.

 Una netta riduzione è stata evidenziata per l’incidenza del

carcinoma mammario (19-60%), endometriale (23-60%) e
colorettale (27-52%, entrambi i sessi).

 I risultati per l’incidenza del carcinoma polmonare sono

contraddittori.

 Non c’è invece una significativo correlazione con i carcinomi

della prostata e dell’ovaio.
 Le evidenze a nostra disposizione confermano che, anche per
i pazienti con una pregressa diagnosi di cancro, un’attività
fisica regolare ha un effetto estremamente positivo sul
controllo del peso, la resistenza cardiovascolare, la qualità di
vita, il controllo della fatigue e su numerosi altri aspetti
psicosociali.

 Questo non deve però far passare in secondo piano che si

tratta di una popolazione con specifiche necessità legate ai
trattamenti effettuati…
What’s MET?
 1. Stili di Vita: Inattività Fisica
 L’attività fisica regolare è l’unico influisce positivamente e
significativamente non solo sulla salute cardio-vascolare ma ha
anche un impatto sul rischio di sviluppare neoplasie.

 Benché le basi fisiologiche di questo effetto non siano del tutto

chiarite, sembra probabile che alcune molecole (dette miokine)
rilasciate durante la contrazione muscolare (ad esempio
calprotectina, SPARC ed altre) potenzino l’apoptosi e riducano
l’attività di metalloproteinasi della matrice (MMP) coinvolte nei
meccanismi di invasione e metastatizzazione neoplastica.

 Inoltre la riduzione del tessuto adiposo favorita dall’attività fisica

contribuisce ad abbassare i livelli di citochine pro-infiammatorie,
di fattori di crescita (TNFα, IGF) ed altri mediatori pro-
cancerogenici.
 Tutto chiaro...
 Malgrado le evidenze a nostra disposizione siano solide,
rimangono alcuni punti da chiarire:

• Qual è il modo migliore per misurare l’attività fisica?

(Equivalente Metabolico –o MET- cioè ml di O2 consumato per kg di
massa corporea per minuto)

• A quale livello di attività fisica cominciano ad instaurarsi i

benefici?

• Per quali neoplasie c’è il maggior impatto?

(Sembrerebbe limitato a mammella, colo-retto e cervice)

• Tutti possono beneficiarsi di questo effetto?

(I pazienti con anamnesi di neoplasia non sembrano trarne un
significativo giovamento)
 1. Stili di Vita: Sovrappeso

 La correlazione fra Indice di Massa Corporea (BMI) e rischio di

cancro è significativa specialmente per alcuni tipi di neoplasie:
cardias, fegato, colecisti, pancreas e colon-retto.

 Dalle metanalisi a disposizione, il Rischio Relativo calcolato è

circa 1,2-1,5 per le persone in sovrappeso (BMI fra 25 e 29) e
circa 1,5-1,8 per le persone obese (BMI ≥30).
 Quali sono le cause?
 Anche per l’obesità, le basi fisiopatologiche sono da ricercarsi
nello stato pro-infiammatorio cronico tipico di questa
condizione.

 Alti livelli di Ormoni Sessuali Steroidei, citochine

proinfiammatorie associati ad ulteriori anomalie metaboliche ed
endocrinologiche influiscono negativamente sulla fisiologica
omeostasi dell’organismo.
2. Fumo
2. Fumo
 L’esposizione al fumo di
sigaretta ha un effetto
estremamente potente su
numerosi aspetti della
biologia cellulare:
1. Proliferazione
2. Migrazione
3. Invasione
4. Neoangiogenesi
5. Metastatizzazione

 Inoltre riduce l’attività del

sistema immunitario
 Il fumo di sigaretta è associato ad un rischio relativo
estremamente aumentato di sviluppare varie neoplasie:
…i casi nella
popolazione
femminile
stanno
aumentando!
 Qual è il meccanismo alla base del
danno indotto dal fumo?
 Il fumo produce numerose sostanze irritanti e/o cancerogene che si
sviluppano attraverso due distinte fasi:

• Fase gassosa: in questa fase si ha soprattutto formazione di aldeidi

(formaldeide, acetaldeide, acroleina) che sono responsabili
principalmente dello stimolo irritativo (alla base dell’insorgenza di
patologie come la BPCO e l’enfisema)

• Fase del particolato: in questa fase vengono prodotti la maggior parte

delle sostanze altamente cancerogene (idrocarburi aromatici policiclici,
nitrosamine, metalli, ossidanti a breve e lunga emivita –perossido di
idrogeno, radicali idrossilici, anione superossido, acido nitrico- ed altre
sostanze).
 Il risultato finale è una azione procancerosa che si estrinseca su
vari fronti:

1) Danneggiamento del DNA

2) Alterazione della regolazione del ciclo cellulare

3) Riduzione dell’apoptosi

4) Aumento della capacità cellulare di migrazione e di invasione

vascolare e stromale

5) Modificazione dell’ omeostasi del sistema immunitario

Fumo attivo e passivo
3. Infezioni Virali (I)
3. Infezioni Virali (II)
 Le infezioni virali (e parassitarie, nei Paesi in via di sviluppo)
sono responsabili di una quota che si aggira intorno all’ 8-
10% dei casi di neoplasia.

 HBV, HCV e HPV sono i virus maggiormente coinvolti.

 Le neoplasie che più frequentemente vengono causate

riguardano principalmente: fegato (HBV e HCV), testa-collo,
cervice, esofago (forme squamose), ano e pene (HPV).
HBV, HCV ed Epatocarcinoma
 …più nello specifico

Il processo che porta allo sviluppo di HCC è estremamente articolato e

coinvolge, oltre all’infezione cronica, anche fattori genetici, ambientali
(aflatossine), comportamentali (abuso di alcol) e medici di altra natura
(comorbidità).
 L’infezione cronica da HBV e HCV aumenta di
circa il 40% il rischio di sviluppare HCC.

 Nei pazienti con infezioni croniche da HBV e

HCV, gli eventuali trattamenti
immunosoppressivi (effettuati per altre
patologie) possono causare una riattivazione
dell’infezione, con conseguente rischio di
epatotossicità.
Cosa fare in caso di positività per HCV?
HPV
Cosa avviene a livello tissutale?
 Cosa avviene a livello cellulare?

Anche nelle forme di carcinoma HPV-correlato, viene ad attivarsi una

complessa cascata di segnali intra- ed extra-cellulari che concorrono ad
attivare un’ampia gamma di vie di trasduzione del segnale.
Il risultato finale è un incremento degli stimoli proliferativi cellulari e una
riduzione di quelli pro-apoptotici.
 HPV e Carcinoma del Cavo Orale
 L’incidenza del carcinoma squamoso del testa-collo, una
patologia storicamente legata all’abuso di alcol e al fumo, è
progressivamente diminuita nel corso degli ultimi 30 anni.

 Tuttavia il tumore del cavo orale (un sottogruppo del

carcinoma del testa-collo) è andato progressivamente
aumentando nel corso degli anni, parallelamente
all’aumentata prevalenza delle infezioni da HPV.

 Tipicamente queste forme HPV-correlate sono quelle più

diagnosticate nei pazienti giovani e non fumatori.
 4. Fattori occupazionali
e 5. Cause Ambientali
 Nei paesi industrializzati, una quota non
trascurabile di neoplasie è legata
all’esposizione (occupazionale o ambientale)
ad agenti cancerogeni.

 La lista delle sostanze potenzialmente

pericolose è estremamente ampia e tende ad
allungarsi con estrema rapidità…
 Radiazioni ionizzanti, raggi UV, campi elettromagnetici a
frequenza molto bassa ed estremamente bassa

 Amianto, polveri del legno, solventi, vernici, coloranti,

derivati del petrolio

 Amine aromatiche, PVC, fenoli

 Idrocarburi aromatici policiclici

 Pesticidi, conservanti e coloranti alimentari

 Diossine, organocloruri

 Metalli e semimetalli
 Prevenzione Secondaria
«La Prevenzione Secondaria, attiene a un grado
successivo rispetto alla prevenzione primaria,
intervenendo su soggetti già ammalati, anche se
in uno stadio iniziale. Rappresenta un intervento
di secondo livello che mediante la diagnosi
precoce di malattie, in fase asintomatica
(programmi di screening) mira ad ottenere la
guarigione o comunque limitarne la progressione.
Consente l’identificazione di una malattia o di
una condizione di particolare rischio seguita da
un immediato intervento terapeutico efficace,
atto a interromperne o rallentarne il decorso1»

1. Fonte Istituto Superiore di Sanità

 Prevenzione Secondaria

1. Cancro della Mammella

2. Cancro della Cervice

3. Cancro del Colon

1. Cancro della Mammella
1. Cancro della Mammella
 Chi? Cosa? Quando?
• Donne fra i 40 e i 75 anni.
(Questo deriva dal fatto che questa è stata la popolazione valutata
nei protocolli di screening; in assenza di fattori di rischio specifici,
al di sotto dei 40 anni non sussistono indicazioni ad uno screening
seriato)

• Mammografia digitale
(Gli studi hanno usato la mammografia come metodica di scelta,
riservando l’ecografia e la RM a situazioni cliniche specifiche come
le mammelle con spiccata componente ghiandolare)

• Ogni anno
(Anche se probabilmente l’esecuzione ogni due anni potrebbe avere
il medesimo impatto)
 Quali sono i rischi?

• Dolore durante l’esame

• Stress psicologico

• Esposizione a radiazioni ionizzanti

• Falsi positivi (con conseguente necessità di ulteriori

accertamenti, per lo più di natura bioptica)
1. Cancro della Mammella
 Quali sono i benefici?
• La diagnosi precoce contribuisce alla riduzione del tasso di
mortalità per tumore al seno del 25-30% nelle donne tra i 50
e i 69 anni. Infatti, senza mammografia, su 1000 donne 6
decedono per tumore al seno nell'arco di 10 anni. Con lo
screening mammografico, nello stesso lasso di tempo, 4 su
1000 sarebbero le donne a decedere per tale tumore. Questo
risultato deriva dagli studi clinici randomizzati condotti
all'inizio degli anni '90.

• La pubblicazione della Cochrane review nel 2001 ha messo

in discussione i risultati di molti studi clinici randomizzati ed
ha generato un intenso dibattito nell'ambiente scientifico
circa l'efficacia dello screening mammografico in termini di
riduzione della mortalità per tumore al seno, attribuito in
gran parte ai progressi avuti in ambito terapeutico. (Olsen O,
Gotzsche PC. Cochrane Database Syst Rev  2001)
• Nel 2012, lo European Screening Network risponde alle
critiche tramite una serie di pubblicazioni che hanno
analizzato i punti di forza e i limiti metodologici degli
studi osservazionali fino ad allora pubblicati: 20 studi sui
trend di mortalità, 8 studi caso-controllo e 17 studi
incidence-based mortality (IBM). (J Med Screen 2012;19
Suppl 1:5-41) .

• Lo European Screening Network conclude, quindi, che in

Europa la riduzione della mortalità per tumore al seno
risulta essere pari al 25-31%, per le donne invitate allo
screening, e al 38-48%, per le donne che hanno
effettivamente partecipato, stime di gran lunga migliori
di quello ottenute negli studi clinici randomizzati degli
anni '90. (J Med Screen 2012;19 Suppl 1:5-41).
2. Cancro della Cervice
2. Cancro della Cervice
 Dalle origini ad oggi
 Il test di Papanicolu (Pap test) fu sviluppato negli anni ‘20 e, malgrado
la sua efficacia non sia mai stata valutata da studi randomizzati, i
risultati di studi epidemiologici mondiali hanno confermato la sua
validità con un crollo della mortalità per cancro della cervice nel corso
dei decenni (da 36,3 decessi ogni 100.000 donne nel 1930 a 7,2 nel
1990).

• Da un punto di vista fisiopatologico, HPV-16 e 18 sono responsabili di

circa il 70% dei casi. Ovviamente, non tutte le donne che hanno
un’infezione da HPV sviluppano lesioni precancerose o cancerose; anzi
il 90% di esse guariscono spontaneamente dall’infezione in 1-2 anni!

• Il test ha una specificità del 98% ma una sensibilità del 50% che viene
però implementata grazie all’esecuzione annuale al contemporaneo
test di ricerca per l’HPV.
2. Cancro della Cervice
 Le indicazioni attuali…
• Attualmente l’indicazione è iniziare lo screening a 21 anni
poiché nelle pazienti più giovani l’incidenza è decisamente
bassa ed è più alto il tasso di risoluzione spontanea
dell’infezione da HPV.

• Fino ai 30 anni è possibile eseguire il test ogni 3 anni poiché

questo intervallo non impatta negativamente sulla
sopravvivenza rispetto all’esecuzione ogni 2 anni.

• Al di sopra dei 30 anni, ogni 5 anni dovrebbe essere effettuata,

contemporaneamente al test, una ricerca dell’HPV-16 e18

• Al di sopra dei 65 anni, il Pap test può essere effettuato ogni 5

anni nelle donne a basso rischio.
 …e le prospettive future
• In Italia sono attualmente disponibili due tipi di vaccino contro
l’HPV:

I. Bivalente: diretto contro HPV-16 e 18

II. Tetravalente: diretto anche contro HPV-6 e 11 responsabili di
circa il 90% dei condilomi

• La vaccinazione è diretta alle bambine di età compresa fra 11 e

12 anni (anche se si sta studiando la possibilità di estendere la
vaccinazione anche i bambini).

• Sulla base di dati epidemiologici inglesi ed australiani, sembra

che la vaccinazione in questa fascia di età contribuisca alla
riduzione delle infezioni da HPV nella fascia 16-24 anni dal
20% al 6%.
3. Cancro del Colon
3. Cancro del Colon
• Il cancro colorettale si
sviluppa attraverso varie
fasi

• Ogni test diagnostico ha

una diversa sensibilità e
specificità per ciascuna
di esse
 I test disponibili
• Esistono due gruppi di possibili screening:

I. Test fecali: test al guaiacolo, test immunochimici e test di

ricerca del DNA
II. Test endoscopici o radiologici: RSCS, sigmoidoscopia, clisma al
bario con doppio contrasto, capsula endoscopica, coloscopia
virtuale.

• Ogni test ha, ovviamente, vantaggi e svantaggi…

 I test fecali
• Test al guaiaco
Economico, ha come obiettivo la valutazione dell’attività perossidasica del gruppo Eme
dell’emoglobina. Richiede tuttavia la raccolta di 3 diversi campioni di feci e può dare
falsi positivi (emorroidi, utilizzo di anticoagulanti ed antiaggreganti) e falsi negativi
(assunzione di acido ascorbico o altri farmaci ad attività antiossidante). Permette una
riduzione della mortalità di circa il 15-33%.

• Test immunochimici
Si basa sull’utilizzo di anticorpi diretti contro la globina. Richiede solo uno o due
campioni di feci ed ha una sensibilità del 79% ed una specificità del 94%. A differenza
del precedente non richiede diete specifiche prima dell’esecuzione; è però più costoso e
la sua efficacia si riduce se il campione viene processato dopo troppo tempo.

• Test di ricerca del DNA

Approvato dall’FDA, è piuttosto costoso e prevede, oltre all’utilizzo di anticorpi anti-
globulina, anche di marcatori per l’individuazione di basi metilate e di mutazioni
molecolari. Ha una sensibilità del 94% ma una specificità dell’87%.

Ovviamente, in caso di positività ad uno di questi test è necessario eseguire una RSCS di
controllo!
 I test endoscopici e radiologici (I)
• Clisma al bario con doppio contrasto
Non invasivo, ha una sensibilità del 38% ed una specificità dell’87%.
E’ stato largamente soppiantato dalle indagini fibroscopiche.

• RSCS
E’ un test diagnostico ma permette contestualmente l’esecuzione di
biopsie; ha un maggior impatto nella riduzione della mortalità per
neoplasie del primo tratto del colon rispetto a quelle che originano
del sigma. I tassi di incidenza di complicazioni (perforazioni,
complicanze cardiopolmonari legate alla sedazione) sono
estremamente bassi. Richiede però una preparazione intestinale.

• Retto-sigmoidoscopia
Permette di esplorare il tratto di intestino nel quale insorgono circa il
60% delle neoplasie.
 I test endoscopici e radiologici (II)
• Capsula endoscopica
Prevede l’ingestione di una capsula contenente una fotocamera che
scatta fra le 4 e le 35 fotografie al secondo permettendo una
successiva ricostruzione dell’intestino. Attualmente l’indicazione
sussiste per coloro che non possono o non vogliono eseguire un
esame fibroscopico che, tuttavia, deve essere comunque effettuato
in caso di positività. Ha una sensibilità dell’88% ed una specificità
dell’82%. Richiede una preparazione intestinale piuttosto complessa
e , seppur minimo, esiste il rischio della necessità di un intervento
chirurgico per la mancata espulsione della capsula.

• Coloscopia virtuale
Prevede una preparazione intestinale, l’insufflazione di CO2 per via
rettale e l’acquisizione di immagini TC. Ha una sensibilità del 64%
ed una specificità del 91%. Ovviamente espone il paziente ad una
dose, seppur ridotta, di radiazioni ionizzanti.
3. Cancro del Colon
 Test diagnostico Sensibilità (%) Specificità (%)

Clisma con doppio contrasto 38 87

RSCS 96 >95

Retto-sigmoidoscopia 71 >95

Capsula endoscopica 88 82

Coloscopia virtuale 64 91
 Gli screening in Italia*
• I dati che si riferiscono all’attività svolta dai programmi di screening nel
2014 e nel 2015 ci dicono che ci sono progressi. È vero che ancora i dati
continuano impietosamente a mettere in evidenza il divario fra Centro
Nord e Sud.

• Tuttavia i progressi ci sono: il bicchiere è meno vuoto.

• Quasi 13 milioni di inviti nel 2015 (12.987.253, un milione di più che nel
2014) e poco meno di 6 milioni di test (5.876.046, oltre 300.000 in più
rispetto al 2014) effettivamente eseguiti. Nel 2015 più dell’80% della
popolazione italiana in età target viene regolarmente invitata allo
screening mammografico, poco meno a quello cervicale e colorettale.
Questi numeri positivi non si distribuiscono in maniera omogenea su
tutto il territorio nazionale, ma molti dei miglioramenti del 2015 sono a
merito di alcune Regioni del Centro Sud (in particolare Lazio, Abruzzo,
Sicilia e Sardegna).

* Rapporto Osservatorio Nazionale Screening 2016

% di donne fra 50 e 69 anni che vengono invitate allo screening mammografico
% di donne fra 25 e 64 anni che vengono invitate allo screening cervicale
% di persone fra 50 e 69 anni che vengono invitate allo screening colorettale
 Conclusioni

• Nonostante gli innumerevoli progressi fatti, la

battaglia contro il cancro è ancora lungi
dall’essere conclusa!

• La prevenzione, in tutte le sue forme, è l’unica

arma che ci permetterà di vincerla
definitivamente!