CALCIO ANTAGONISTI

Meccanismi di regolazione
dello ione calcio [Ca2+]

 Membrana plasmatica:
canali, pompe, trasportatori/scambiatori
 Organuli intracellulari (pools del calcio):
zone del reticolo endoplasmatico, mitocondrio e altri
organuli
 Citosol:
il citoplasma contiene diverse proteine (es calmodulina)
in grado di legare reversibilmente lo ione calcio.
 CALCIO ANTAGONISTI
 Sono farmaci che hanno in comune la proprietà di
bloccare i canali lenti che permettono l’ingresso del calcio
nelle cellule.
 Vi sono diversi tipi di canali per il calcio nei diversi tessuti.
I calcio-antagonisti bloccano quasi esclusivamente i
canali voltaggio dipendenti tipo-L (long lasting) presenti
nella muscolatura liscia e cardiaca.
Ca2+

contrazione
Ca2+
 EFFETTI DEI CALCIO ANTAGONISTI
 Nelle cellule muscolari cardiache  diminuito ingresso
di calcio  diminuzione della forza di contrazione del
miocardio (effetto inotropo negativo)  riduzione delle
richieste di ossigeno e diminuzione della conduzione
atrio-ventricolare (effetto utile per trattamento aritmie)
 Nelle cellule muscolari liscie arteriose  diminuzione
ingresso di calcio  diminuzione del tono arteriorale e
delle resistenze vascolari sistemiche  diminuzione
della pressione arteriosa
 Nelle cellule muscolari scheletriche  nessuna azione
in quanto la muscolatura scheletrica utilizza pool
intracellulari di calcio
 EFFETTI DEI CALCIO ANTAGONISTI

 I calcio antagonisti differiscono tra loro per la maggiore o

minore affinità con i canali del calcio nei diversi tessuti
con conseguenti effetti prevalenti a livello cardiaco o
vascolare.
 Derivati diidropiridinici (es. amlodipina)  potenti
vasodilatatori periferici e coronarici  utilizzati come
antiipertensivi o antianginosi ma non come antiaritmici
 Derivati fenilalchilaminici (es. verapamil) e derivati
benzotiazepinici (es. diltiazem) effetto prevalente a
livello cardiaco  usati più come antiaritmici e
nell’insufficienza cronica (verapamil) o come antianginosi
(diltiazem) piuttosto che come antiipertensivi
 CALCIO ANTAGONISTI
 SELETTIVI CON PREVALENTE EFFETTO VASCOLARE
(vasodilatazione flusso coronarico)
 amlodipina (generici, Norvasc®, etc.)
 lercanidipina (generici, Cardiovasc ®, etc.)
 nifedipina (generici, Adalat®, etc.)
 lacidipina (generici, Lacipil®, etc.)
 felodipina (generici, Prevex®)
 bamidipina; isradipina; manidipina; nicardipina; nimodipina;
nisoldipina; nitrendipina

 SELETTIVI CON EFFETTO CARDIACO DIRETTO

(soppressione dell’automatismo e della conduzione)
 diltiazem (generici, Tildiem®, etc.)
 verapamil (generici, Isoptin®)
 gallopamil (Algocor®)
Amlodipina al 4° posto tra i primi 30 farmaci, classe A, più usati in Italia
AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto 2017
 Farmacodinamica

Diidropiridine Benzotiazepine Fenilalchilamine

(es.amlodipina) (es. diltiazem) (es. verapamil)
Resistenze ↓↓↓ ↓ ↓
periferiche
Resistenze ↓↓↓ ↓↓ ↓
coronariche
Contrattilità (↓) ↓↓ ↓↓↓
miocardica
Frequenza ↑↑ ↓ ↓↓
cardiaca
Conduzione (↓) ↓ ↓↓
A-V
 Farmacocinetica

• Ben assorbiti dopo somministrazione per via

orale, la loro biodisponibilità risulta però
ridotta per un importante effetto di primo
passaggio epatico
• Il legame alle proteine plasmatiche è elevato
(80-95%)
• Ad eccezione dell’amlodipina (emivita >30
ore), la maggior parte dei calcio-antagonisti
ha una durata d’azione breve (emivita da 1 a
3 ore): sono disponibili in commercio
formulazioni a lento rilascio (mono-
somministrazione giornaliera)
 Reazioni avverse calcio antagonisti

Le più rilevanti reazioni avverse sono una diretta estensione

della loro azione terapeutica:
ipotensione, astenia, vertigini, vampate, cefalea, disestesie
alle dita, nausea (soprattutto le diidropiridine)
peggioramento dell’ischemia miocardica e precipitazione
di insufficienza cardiaca
stipsi, reflusso gastro-esofageo (da inibizione della
contrazione dello sfintere esofageo inferiore), iperplasia
gengivale
dispnea, edema polmonare
edema periferico (da aumento della pressione idrostatica
alle parti declivi)
 Interazioni più rilevanti dei
calcio antagonisti

 Amlodipina+ itraconazolo → aumento tossicità amlodipina

 Verapamil+simvastatina → aumento rischio miopatia

e rabdomiolisi

 Verapamil +bupivacaina o mepivacaina → aumento rischio

arresto cardiaco

 Verapamil+metildigossina → aumento tossicità digitalica

 CALCIO ANTAGONISTI

 Controindicazioni e cautela d’uso:

Ipersensibilità, gravidanza e allattamento, stenosi aortica,
insufficienza cardiaca congestizia, persistenti reazioni
dermatologiche, insufficienza epatica, insufficienza renale

La nifedipina è teratogena in alcune specie animali, ma non

sono stati segnalati difetti congeniti negli esseri umani.
Tuttavia, sembra sia meglio evitare l'uso di nifedipina
durante il primo trimestre. L’uso di amlodipina, diltiazem,
nicardipina e verapamil durante la gravidanza non è stato
ampiamente studiato
 CALCIO ANTAGONISTI
 Raccomandazioni d’uso:
 Non raddoppiare il dosaggio nel caso si ometta una
dose; eseguire una corretta igiene orale
 La bradicardia è un problema frequente: rilevare il
polso più volte nei primi giorni di terapia
 Anche la stipsi è un problema frequente (legato al
meccanismo d’azione)
 La somministrazione endovenosa di calcio-antagonisti
deve avvenire lentamente: possibilità di arresto
cardiaco!
 Con tutti i calcio antagonisti, ma in particolare con
quelli che agiscono prevalentemente a livello periferico,
possono comparire edemi declivi: spiegare al paziente
che non sono segni di scompenso cardiaco
 ANTIIPERTENSIVI CHE
AGISCONO SUL SISTEMA
NERVOSO AUTONOMO
EBM 08
A) Sottotipi dei recettori adrenergici; B) Diversa affinità di adrenalina,
noradrenalina ed isoprenalina per i recettori alfa e beta-adrenergici.
Recettori adrenergici
 Attivazione recettori beta
 I recettori adrenergici (sistema nervoso simpatico)
comprendono recettori alfa, beta e D (recettori
dopaminergici). Tutti questi gruppi hanno dei
sottogruppi (alfa1, alfa2, beta1, beta2, D1, D2). E’ la
diversa concentrazione di questi tipi recettoriali nei
diversi tessuti che determina gli effetti della attivazione
simpatica.
 recettori beta1  cuore  stimolazione  aumento
della frequenza e del ritmo cardiaco, aumento della
forza di contrazione
 recettori beta2  cellule muscolari lisce delle arteriose
e nelle pareti bronchiali  inibizione della contrazione
cellulare (vasodilatazione e broncodilatazione)
 BETA-BLOCCANTI
 Sono antagonisti competitivi dei recettori
adrenergici β1 (cardiaci e renali) e β2 (cellule
muscolari lisce delle arteriole e delle pareti
bronchiali) → attenuazione degli effetti del sistema
nervoso simpatico → rallentamento della frequenza
cardiaca (bradicardia), riduzione della forza di
contrazione e della gittata cardiaca, diminuzione del
consumo di O2, vasocostrizione arteriolare,
inibizione extrasistole (azione antiaritmica),
broncocostrizione
 Si differenziano per le proprietà farmacocinetiche
(durata d'azione), ma soprattutto per la loro
selettività o meno nei confronti dei recettori β1
localizzati a livello cardiaco
 BETA-BLOCCANTI
 NON SELETTIVI (bloccano sia β-1 che β-2)
propranololo (Inderal®), sotalolo (generici,
Rytmobeta®), timololo (Blocadren®), pindololo
(agonista parziale, Visken®)
 SELETTIVI (bloccano β-1>β-2)
atenololo (generici, Tenormin®) bisoprololo (generici,
Zentiva®), nebivololo (generici, Lobivon®), acebutolo,
betaxololo, metoprololo, celiprololo, esmololo
 BLOCCANTI anche i recettori α-adrenergici (β>α)
labetalolo (Ipolab®, Trandate®), carvedilolo (generici,
Dilatrend®, etc.)
AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto 2017
 Farmacocinetica

 Rapido assorbimento dopo assunzione per via orale

 Eliminazione per via renale (atenololo, sotalolo) o biliare
(betaxololo, labetalolo, metoprololo, propranololo)
 Si differenziano per la durata d’azione:
 breve: esmololo (10’)
 intermedia: acebutololo, pindololo, metoprololo (3-4 h)
propranololo, timololo, labetalolo (4-6 h)
 lunga: carvedilolo (7-10 h)
 BETA-BLOCCANTI
INDICAZIONI TERAPEUTICHE:
● Ipertensione arteriosa
● Angina
● Infarto miocardico
● Aritmie
● Glaucoma, ipertensione endoculare

REAZIONI AVVERSE:
● Broncocostrizione (farmaci non cardioselettivi)
● Ipoglicemia
● Bradicardia
● Ipotensione
● Crampi muscolari
● Depressione, insonnia, astenia (farmaci non
cardioselettivi)
 BETA-BLOCCANTI
CONTROINDICAZIONI:
● Scompenso cardiaco non controllato
● Ipotensione
● Bradicardia
● Blocco A-V di II e III grado
● Gravi disturbi circolazione arteriosa periferica
● Diabete
● Asma bronchiale e malattie polmonari croniche
ostruttive

INTERAZIONI RILEVANTI:
- β-bloccanti+amiodarone → ipotensione, bradicardia,
arresto cardiaco
- β-bloccanti+lidocaina → aumento tossicità lidocaina
 BETA-BLOCCANTI

 Gravidanza:
se assunti poco prima del parto, i beta-bloccanti
possono causare bradicardia e ipoglicemia nel
neonato. In uno studio randomizzato controllato
con placebo sull’atenololo in 68 donne con
ipertensione gestazionale, il peso medio alla
nascita era 440 g inferiore nel gruppo trattato con
atenololo rispetto al placebo. L'atenololo deve
quindi essere evitato durante la gravidanza.
Un confronto indiretto suggerisce che il labetalolo è
meno tossico sul feto
 Monitoraggio e gestione del paziente in
terapia con beta-bloccanti:

• Durante la terapia devono essere tenuti

sotto controllo la glicemia, il battito
cardiaco, la pressione arteriosa
• Occorrono 2-4 settimane perché si osservi il
massimo effetto antiipertensivo
• Avvisare il paziente di non interrompere
bruscamente l’assunzione del farmaco →
rapido aumento pressione arteriosa da
rebound
 Antiadrenergici ad azione
centrale e periferica

 Sono farmaci che inibiscono la funzionalità del

sistema nervoso simpatico --> vasodilatazione -->
abbassamento della pressione
 Si distinguono in base al sito dove agiscono in:
Simpaticolitici ad azione centrale
Simpaticolitici ad azione periferica
 Antiadrenergici ad azione centrale

• Metildopa (Aldomet®)
• Agonisti dei recettori dell’imidazolina
– Clonidina (Catapresan®)
– Moxonidina (generici, Fisiotens®)
 Antiadrenergici ad azione centrale

 A questo gruppo appartengono farmaci che agiscono

prevalentemente a livello di SNC (centri vasomotori
bulbari), dove riducono il tono simpatico agendo sui
recettori α2. L'effetto antiipertensivo deriva dalla
vasodilatazione venosa, dalla riduzione delle resistenze
periferiche totali e dalla riduzione della gittata cardiaca
 Sono farmaci particolarmente indicati nei casi di
ipertensione grave associata a insufficienza renale
 Il più utilizzato è la clonidina, la metildopa viene usata
nell’ipertensione in gravidanza
 Antiadrenergici ad azione centrale
 Principali reazioni avverse: dal momento che
agiscono a livello centrale sono poco “selettivi” in
quanto inibiscono anche altre azioni del simpatico.
La reazione più frequente, soprattutto all’inizio del
trattamento, è la sedazione. Secchezza delle fauci,
congestione nasale, ipotensione, ipertensione
rebound, blocco A-V, bradicardia, disturbi
gastrointestinali, cefalea, vertigini, sonnolenza,
depressione, incubi, reazioni psicotiche, irritabilità,
disfunzione sessuale, reazioni cutanee.
Con la metildopa si possono avere gravi reazioni
immuno-mediate quali anemia emolitica, epatiti,
miocarditi
 Antiadrenergici ad azione periferica

• Antagonisti dei recettori alfa-adrenergici

– Doxazosina (generici, Cardura®, etc.)
– Drapidil (Ebrantil®, Urasap®)
– Terazosina (Ezosina®, Itrin®)
 Antiadrenergici ad azione periferica
 Hanno azione antagonista selettiva nei confronti dei recettori
α1: l’effetto antipertensivo deriva dal blocco dell’azione
vasocostrittrice mediata da questi recettori localizzati a livello
di muscolatura liscia vasale
 Vanno somministrati una volta al giorno in quanto
caratterizzati da una lunga durata d’azione
 Sono particolarmente indicati nei pazienti con insufficienza
cardiaca e nella ritenzione urinaria associata ad ipertrofia
prostatica. Possiedono anche un utile effetto ipo-
colesterolemizzante
 Farmaco più usato la doxazosina
 Possono causare ipotensione posturale e vertigini, soprattutto
all’inizio del trattamento (sincope da prima dose): è prevista la
somministrazione di una dose iniziale bassa, da aumentare poi
gradualmente.
 Altri effetti collaterali: sonnolenza, diarrea, incontinenza
urinaria, edemi periferici
INIBITORI DEL SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA-
ALDOSTERONE
ACE: Angiotensin Converting Enzyme (enzima di conversione dell’Angiotensina)

da Wikipedia
 INIBITORI DEL SISTEMA
RENINA-ANGIOTENSINA
 Il sistema è mediato dal rilascio di renina, stimolato
dalla riduzione della pressione arteriosa renale,
dalla stimolazione nervosa simpatica e da una
ridotta concentrazione ematica di sodio.
 Il sistema renina-angiotensina può essere inibito a
diversi livelli:
 A livello della produzione di renina (beta-bloccanti,
aliskiren)
 A livello della conversione angiotensina I 
angiotensina II (ACE-inibitori)
 A livello di blocco dei recettori dell’angiotensina
(sartani)
 FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

Angiotensin Converting Enzyme (ACE)

ACE-inibitori
Inibitori della renina

Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II

renina
Beta-bloccanti
AT1-antagonisti
(Sartani)
recettore AT1

Spironolattone aldosterone
Canrenone

vasocostrizione
 ACE-inibitori
 Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina
agiscono bloccando l’enzima che trasforma
l’angiotensina I in angiotensina II e al contempo
inibiscono la degradazione della bradichinina e di altri
peptidi vasodilatatori. Come conseguenza
vasodilatazione  diminuzione delle resistenze
vascolari periferiche   pressione arteriosa.
 Sovrapponibili dal punto di vista dell’efficacia
terapeutica, i vari principi attivi si differenziano per le
caratteristiche farmacocinetiche: mentre il captopril va
somministrato ogni 12 ore (durata d’azione di 6-10 ore),
gli altri farmaci vanno assunti in unica dose giornaliera
(durata d’azione 18-30 ore).
 ACE-inibitori
 Ad eccezione del captopril e del lisinopril sono tutti
profarmaci trasformati in farmaci attivi per idrolisi,
soprattutto a livello epatico.
 ramipril (generici, Triatec®,etc.)
 enalapril (generici, Converten®, etc.)
 captopril (generici, Capoten®)
 lisinopril (generici, Alapril®, etc.)
 fosinopril (generici, Fosipres®, etc.)
 perindopril (generici, Coversyl®, etc.)
 benazepril; cilazapril; delapril; moexipril; quinapril;
trandolapril; zofenopril
 ACE-inibitori

 ACE-inibitori in associazione con diuretici

 enalapril + idroclorotiazide (Acesistem®, Neoprex®,
Vasoretic®)
 ramipril+ idroclorotiazide (Avedar®, Herzaplus®,
Idroquark®, etc., + generici)
 captopril + idroclorotiazide (Acediur®, Aceplus®)
 fosinopril + idroclorotiazide (Fosicombi®)
 …

 Quasi tutti gli ACE-inibitori sono presenti in commercio

in associazione con idroclorotiazide
 Ramipril al 1° posto tra i primi 30 farmaci, classe A, più usati in Italia
AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto 2017
 ACE-inibitori
INDICAZIONI:
● Ipertensione arteriosa (soprattutto se associata a insufficienza
renale)
● Scompenso cardiaco (rallentamento progressione malattia)
● Cardiopatia ischemica

EFFETTI COLLATERALI:
● Ipotensione posturale (all’inizio della terapia)
● Tosse secca e persistente (accumulo di bradichinina)
● Angioedemi perioculari e periorali
● Iperpotassiemia (ridotta secrezione di aldosterone)
● Cefalea
● Rash cutanei
Gli ACE-inibitori sono controindicati in gravidanza (in quanto
teratogeni) e in pazienti con stenosi dell’arteria renale.

INTERAZIONI RILEVANTI:
- ACE-inibitori + FANS → riduzione effetto antiipertensivo
- ACE-inibitori + diuretici risparmiatori di K → iperpotassiemia
- Enalapril + cotrimossazolo → iperpotassiemia
 ACE-inibitori
 Gravidanza:
Nel primo trimestre aumentano il rischio di
malformazioni cardiovascolari e neurologiche.
Nel secondo e terzo trimestre possono provocare:
insufficienza renale, oligoidramnios, difetti degli arti,
alterazione dell’ossificazione della volta cranica,
anomalie cranio-facciali, ipoplasia polmonare.
 Le donne in età fertile devono essere avvertite del
rischio di malformazioni quando viene prescritto un
ACE-inibitore. Dovrebbe esser raccomandato un
efficace mezzo di contraccezione o scegliere un altro
antipertensivo.
Monitoraggio e raccomandazioni d’uso

• Per il paziente in terapia con ACE-inibitori

pianificare periodici controlli della pressione
arteriosa, della potassiemia e della funzione
renale.
• La presenza di cibo può influire
sull’assorbimento, per cui gli ACE-inibitori (in
particolare il captopril) andrebbero assunti a
stomaco vuoto.
Antagonisti recettori dell’angiotensina
(SARTANI o ARB^)
• Bloccano selettivamente i recettori AT1 della
angiotensina II con conseguente vasodilatazione e
blocco produzione aldosterone. Non hanno effetto sul
metabolismo della bradichinina (così con minori effetti
collaterali rispetto agli ACE-inibitori).
• Hanno le stesse indicazioni degli ACE-inibitori, anche se
l’effetto ipotensivo è lievemente inferiore e meno
rapido, e sono una valida alternativa al loro uso.
• I diversi principi attivi differiscono tra loro per le
caratteristiche farmacocinetiche. Il losartan è un pro-
farmaco. Hanno tutti una elevata percentuale di legame
proteico (>90%) e un ampio Vd (eccezione:
candesartan). L’eliminazione avviene per via renale o
biliare.
^ARB= Angiotensin II receptor blockers
 Sartani
 Valsartan (generici, Tareg®, etc.)
 Ibersartan (generici, Aprovel®, etc.)
 Telmisartan (Micardis®, Pritor®)
 Candesartan (generici, Biopress®, etc.)
 Olmesartan (Olmetec®, etc.)

 Associazioni con idroclorotiazide:

Losartan (generici, Losazid®, etc.); Eprosartan (Tiartan®);
Candesartan (generici, Blopresid®, etc.); Telmisartan
(Micardis Plus®, etc.); Valsartan (generici,
Combisartan®, etc.); Ibersartan (Coaprovel®, etc.);
Olmesartan (Plaunazide®, etc.)
AIFA. L’uso dei farmaci in Italia. Rapporto 2017
 Sartani

• Reazioni avverse: ipotensione, iperkaliemia, affaticamento,

angioedema (molto raro), tosse (in misura minore rispetto
agli ACE-inibitori)

• Controindicazioni: gravidanza (malformazioni fetali).

L’angiotensina II è fondamentale nella morfogenesi

• Interazioni rilevanti:
- losartan+litio →  tossicità litio, nefrotossicità

- losartan+rifampicina → ridotta effic. losartan

 SARTANI

 Devono essere evitati durante la gravidanza in quanto

sono associati a difetti congeniti simili a quelli osservati
con gli ACE-inibitori. La tossicità è stata attribuita
all'inibizione dell'asse renina-angiotensina.
 Come con gli ACE-inibitori, le donne in età fertile
devono essere avvertite del rischio di malformazioni
quando viene prescritto un sartano. Dovrebbe esser
raccomandato un efficace mezzo di contraccezione o
scegliere un altro antipertensivo.
 Inibitori della renina

 Aliskiren (Rasilez®)

 Associazioni con idroclorotiazide:

Aliskiren (Rasilez Hct®)

L’effetto antiipertensivo dell’aliskiren è legato alla

inibizione dell’attività catalitica della renina. Il farmaco
provoca dilatazione arteriolare, riduzione della
secrezione di aldosterone, aumento dell’escrezione di
sodio e acqua. Reazioni avverse: diarrea (frequente),
angioedema (raro), rash cutanei, iperkaliemia, insuff.
renale
 No aliskiren in associazione ad ACE-inibitori o sartani

I medicinali a base di aliskiren sono controindicati e non

vanno prescritti in associazione con gli ACE inibitori e i
sartani nei pazienti con diabete mellito o con insufficienza
renale. In tutti gli altri pazienti l’uso dei medicinali a base di
aliskiren in associazione con gli ACE inibitori o i sartani non è
raccomandato. Il farmaco va interrotto in caso di diabete
mellito o insufficienza renale e contemporanea terapia con
ACE inibitori o sartani e deve essere preso in considerazione
un trattamento antipertensivo alternativo se necessario. Negli
altri pazienti in trattamento con medicinali a base di aliskiren
in associazione con un ACE inibitore o un sartano deve
essere considerato attentamente il rapporto beneficio/rischio
nella prosecuzione del trattamento.

AIFA. Nota informativa importante su Aliskiren (27/02/2012)

Le associazioni dei farmaci
antiipertensivi
ACE-inibitori e Ca-antagonisti

 Enalapril/lercanidipina (Atover®,etc.)

 Ramipril/felodipina (Triapin®)
 Ramipril/amlodipina (Icomb)

 Delapril/manidipina (Fragor®, etc.)

 Perindopril/amlodipina (Coverlan®, etc.)

 Perindopril/amlodipina/indapamide
(Tripliam®, Triplinor®)
 Sartani e Ca-antagonisti

 Olmesartan/amlodipina (Bivis®, Giant®,

Sevikar®)

 Olmesartan/amlodipina/idroclorotiazide
(Sevitrex®)
 Aliskiren e Ca-antagonisti

 Aliskiren/amlodipina/idroclorotiazide
(Rasitrio®)