AGENTI

ANTIMICROBICI
SOSTANZE CHIMICHE CHE AGENDO SUI
MICROORGANISMI LI

INIBISCONO UCCIDONO

BATTERIOSTATICI BATTERICIDI
 AGENTI
ANTIMICROBICI
BATTERIOSTATICI BATTERICIDI
AGGIUNTA AGGIUNTA
SOSTANZA SOSTANZA
 AGENTI
ANTIMICROBICI
SOSTANZE CHIMICHE CHE AGISCONO SU

BERSAGLI MOLTEPLICI
SPECIFICI STRUTTURE

ANTIBIOTICI DISINFETTANTI
 AGENTI
ANTIMICROBICI
SOSTANZE CHIMICHE DI ORIGINE

NATURALE SINTETICA

ANTIBIOTICI CHEMIOTERAPICI
 AGENTI ANTIMICROBICI
CARATTERISTICHE IDEALI

TOSSICITA SELETTIVA
SCARSA O NULLA ATTIVITA SULLA
FLORA COMMENSALE
ASSENZA DI EFFETTI COLLATERALI
LOCALI E/O SISTEMICI
ASSENZA DI RESISTENZE NELLA
POPOLAZIONE MICROBICA
 TOSSICITA SELETTIVA
(PAUL EHRLICH)
OH
ALCUNI COLORANTI SONO NH2
SELETTIVI PER I BATTERI

NH2 As

HO As As OH

As NH2
ALCUNI SOSTANZE POTREBBERO
LEGARE SELETTIVAMENTE I
BATTERI ED ESSERE TOSSICHE

NH2
OH

SALVARSAN
 TOSSICITA SELETTIVA
(LE PRIME MOLECOLE)

PAUL EHRLICH
SALVARSAN

PRONTOSIL
GERHARD DOMAGK
NEL CORPO
PRONTOSIL
SULFANILAMIDE

D.D. WOODS
PABA
ANATGONISTA SULFANILAMIDE

ALEXANDER FLEMING
PENICILLINA
 SPETTRO ANTIMICROBICO DI
ALCUNI CHEMIOTERAPICI
BATTERI
PARASSITI INTRACELLULARI

MICOBATTERI GRAM - GRAM+ CLAMIDIE

RICKETTSIE

AMINOGLICOSIDI PENICILLINE

SULFONAMIDI
CEFALOSPORINE
CHINOLONI

STREPTOMICINA

TETRACICLINE

ISONIAZIDE POLIMIXINE VANCOMICINA

GLI ANTIBIOTICI PIU
USATI

VALORI %
 BERSAGLI DEGLI
ANTIBIOTICI
DNA GIRASI
SINTESI
DNA POLIMERASI TOPOISOMERASI
PARETE NOVOBIOCINA
CICLOSERINE CHINOLONI
FOSFOMICINA
GLICOPEPTIDI
RNA POLIMERASI
BACITRACINA
RIFAMPICINA
PENICILLINE
CEFALOSPORINE DNA
MONOBATTAMI THF mRNA SINTESI PROTEICA
CARBAPENEMI
50 50 50 Inibitori 50S
DHF
30 30 30 MACROLIDI
CLORAMFENICOLO
LINCOSAMIDI

METABOLISMO PABA
ACIDO FOLICO SINTESI PROTEICA
SULFAMIDICI Inibitori 30S
TRIMETOPRIM SINTESI PROTEICA TETRACICLINE
tRNA SPECTINOMICINA
MEMBRANA STREPTOMICINA
MUPIROCINA
POLIMIXINE AMINOGLICOSIDI
PUROMICINA
NITROFURANI
 ANTIBIOTICI
ANALOGHI DI FATTORI DI CRESCITA

SULFAMIDICI
PABA
TRIMETOPRIM
COMPONENTE PTERIDINICA
DELLACIDO FOLICO
ISONIAZIDE
NICOTINAMIDE
 ANTIBIOTICI
SULFAMIDICI
H2 N SO2NH2 H 2N SO2NH2

SULFANILAMIDE ACIDO p-AMINOBENZOICO

SPETTRO
COCCHI G+ STAFILOCOCCHI, STREPTOCOCCHI
BACILLI G+ B.anthracis, ACTINOMICETI,
NOCARDIE
COCCHI G- NEISSERIE

BACILLI G-
ENTEROBATTERI E.coli, SHIGELLE, SALMONELLE
ALTRI FERM. EMOFILI, VIBRIO
ALTRI NON FERM. PSEUDOMONAS

BACILLI G+ CLOSTRIDI
 ANTIBIOTICI
SULFAMIDICI

MECCANISMO DAZIONE
INIBIZIONE DELLA CONVERSIONE DI PABA AD ACIDO
DIIDROFOLICO CON BLOCCO DELLA VIA SINTETICA DI PURINE E
PIRIMIDINE
BATTERIOSTATICI

SELETTIVITA
ASSENZA DELLA VIA SINTETICA NELLE CELLULE
EUCARIOTICHE

MODALITA DI RESISTENZA
DIFFUSA PER VIA PLASMIDICA, FORNENDO UN NUOVO ENZIMA
(DIIDROFOLATO SINTETASI) NON SENSIBILE ALLINIBITORE
 ANTIBIOTICI
SULFAMIDICI
DIIDROPTERIDINA PABA

DIIDROFOLATO
SINTETASI

ACIDO
DIIDROFOLICO SULFAMIDICI

ATTIVITA
DIIDROFOLATO
REDUTTASI
+ BATTERICIDA

ACIDO TRIMETOPRIM
TETRAIDROFOLICO
 ANTIBIOTICI ATTIVI SULLA
PARETE
ESTERNO
-LATTAMICI

LEGAME DI
TRANSPEPTIDAZIONE
BACITRACINA
DEFOSFORILAZIONE
DEL M G M G M G M G M G
BACTOPRENOLO
VANCOMICINA
M G M G M G M G
TRASFERIMENTO DELLUNITA P P
BASALE NEL PUNTO DI
ACCRESCIMENTO
CICLOSERINA PENTAPEPTIDE

COMPLETAMENTO DEL
PENTAPEPTIDE
FOSFOMICINA M G

P P BACTOPRENOLO
FORMAZIONE DI
UDP-NAG-PIRUVATO CITOPLASMA
 ANTIBIOTICI
-LATTAMICI
HC CH
ANELLO -LATTAMICO
C N
O=

A. 6 - AMINOPENICILLANICO A. 7 - AMINOCEFALOSPORANICO

S CH3 S
H 2N CH3 H2 N

COOH CH2O CO CH3

O=
N O=
COOH

PENICILLINE CEFALOSPORINE
 PENICILLINE
SPETTRO
PENICILLINE ACIDO-RESISTENTI
STREPTOCOCCHI, BACILLUS,
BENZILPENICILLINA G
CORINEBATTERI, ACTINOMICETI,
PENICILLINA v
LISTERIA, NEISSERIE, EMOFILI,
PROPICILLINA
CLOSTRIDI, BACTEROIDES
AZIDOCILLINA
PENICILLINE PENICILLINASI-RES
METICILLINA
+ STAFILOCOCCHI
CLOXACILLINA
ISOXAZOLILPENICILLINA
PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO
AMPICILLINA E DERIVATI + STAFILOCOCCHI, ENTEROBATTERI
AMOXICILLINA GRAM-
AMIDINOPENICILLINE
PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO
COMPRENDENTE P.aeruginosa + ENTEROBATTERI GRAM-
CARBENICILLINA E PSEUDOMONAS AERUGINOSA
TICARCILLINA
SULFOSSIPENICILLINE SCARSA ATTIVITA SU GRAM+
ACILUREIDOPENICILLINE
CEFALOSPORINE
SPETTRO
CEFALOSPORINE 1a generazione STREPTOCOCCHI, STAFILOCOCCHI,
CEFALOTINA BACILLI, ACTINOMICETI
CEFAPIRINA CORINEBATTERI, NEISSERIE, E.coli,
CEFAZOLINA PROTEUS, KLEBSIELLA, SHIGELLA,
CEFACETRILE SALMONELLA, CLOSTRIDI

CEFALOSPORINE 2a generazione
CEFAMANDOLO + BRANAMELLA, BORDETELLA,
CEFUROXIME EMOFILI, BACTEROIDES
CEFOXITINA

CEFALOSPORINE 3a generazione
CEFOTAXIME + ENTEROBACTER, SERRATIA,
CEFOPERAZONE PROVIDENCIA ACINETOBACTER,
CEFTAZIDIME PSEUDOMONAS
CEFTRIAXONE
 ALTRI ANTIBIOTICI
-LATTAMICI
O
R-HN
MOXALACTAM CH2S R
O=
COOH
SPETTRO ESTESO
C
R S-R
CARBAPENEMI COOH
N
O=

R-CO-NH R2
SOLO GRAM-
MONOBATTAMI N
O=
SO2H
 ANTIBIOTICI
-LATTAMICI
MECCANISMO DAZIONE
INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO A
LIVELLO DELLA FORMAZIONE DEL LEGAME DI
TRANSPEPTIDAZIONE FRA PENTAPEPTIDI DI DUE
CATENE ADIACENTI
BATTERICIDI
CH3
CH3CH3COOH COOH
O O
N NH
=

=
S
H H
N N CH3
R R
=

=
O O
MOLECOLA - LATTAMICA DIMERO D-ALANINA
 ANTIBIOTICI -LATTAMICI
MECCANISMO DAZIONE SELETTIVO
INTERAZIONE CON PROTEINE ENZIMATICHE RESPONSABILI DEL
PROCESSAMENTO TERMINALE DEL PEPTIDOGLICANO
(TRANSPEPTIDASI, ENDOPEPTIDASI E CARBOSSIPEPTIDASI) DETTE
PENICILLIN BINDING PROTEINS PBP A LIVELLO DELLA MEMBRANA
CITOPLASMATICA

PORINA LPS
PBP

Spazio Periplasmico

GRAM + GRAM -
 LE PBP in E.coli
PBP MW(kDa) ATTIVITA ANTIBIOTICO
EFFETTO SU
CON AFFINITA CELLULA

1a 91 TRANSPEPTIDASI PENICILLINE ALLUNGAMENTO

1b CEFALOSPORINE E LISI
2 66 CARBOSSIPEPTIDASI MECILLINAM CELLULE
TONDE
IMIPENEM
3 60 ENDOPEPTIDASI ACILUREIDOPEN. FILAMENTI
CEFALOSPORINE
4 49 CARBOSSIPEPTIDASI PENICILLINA NESSUNO
ENDOPEPTIDASI
5 42 CARBOSSIPEPTIDASI PENICILLINA NESSUNO
6 40 CARBOSSIPEPTIDASI PENICILLINA NESSUNO
 ANTIBIOTICI -LATTAMICI
RESISTENZA
INATTIVAZIONE ENZINATICA
MODIFICAZIONE DEL BERSAGLIO
RIDOTTA PERMEABILITA
PORINE
A DIMINUITA
PERMEABILITA

INATTIVAZIONE
ENZIMATICA
PBP
MODIFICATA
ANTIBIOTICI -LATTAMICI
INATTIVAZIONE ENZIMATICA
E IL MECCANISMO DI GRAN LUNGA PIU RILEVANTE
POSSIBILI TRE MODALITA DI INATTIVAZIONE

S
-
R-CO NH O

=
O=
CH2-O - C-CH 3

COOH

ACILASI
-LATTAMASI ESTERASI
 LE -lattamasi
Le -lattamasi sono enzimi batterici capaci di
degradare gli antibiotici -lattamici. La loro
produzione, ampiamente diffusa nel mondo
microbico, rappresenta il principale meccanismo
con cui i batteri si difendono da questi antibiotici.
Sono note e variamente caratterizzate oltre 200
proteine di questo tipo.
Linattivazione dei -lattamici da parte delle -
lattamasi dovuta allidrolisi dellanello -
lattamico.
Le -lattamasi sono enzimi secreti che svolgono la
loro funzione allesterno della membrana
plasmatica.
La produzione di -lattamasi in alcuni casi
costitutiva mentre in altri risulta indotta in
presenza di certi substrati -lattamici.
 CLASSIFICAZIONE
Queste proteine possono essere raggruppate
in quattro classi molecolari, indicate con le
lettere da A a D, sulla base di somiglianze a
livello della sequenza aminoacidica (Ambler,
1980).
Le -lattamasi di classe molecolare A, C e D
rientrano in ununica famiglia molecolare,
indicata come -lattamasi con sito attivo a
serina e presentano forti omologie strutturali
con le PBP.
Gli enzimi di classe B, invece, sono
inquadrabili allinterno di unaltra famiglia
molecolare, quella delle metallo- -lattamasi.
 GLI INIBITORI DELLE -
lattamasi
INIBITORI REVERSIBILI
INIBITORI COMPETITIVI (PENICILLOATI)
SUBSTRATI COMPETITIVI (METICILLINA,
CEFOXITINA)
INIBITORI NON COMPETITIVI

INIBITORI IRREVERSIBILI
MODIFICATORI DI AMINOACIDI
INIBITORI DEI SITI ATTIVI (AZTREONAM)
INIBITORI SUICIDI (ACIDO CLAVULANICO,
SULBACTAM)
 ANTIBIOTICI
GLICOPEPTIDI
OH OH
2HN
O
OH
3 HC CH2OH
O O
CH3
Cl Cl
O O

HO CH3
O H OH H O

=
=

O= N N NH2
N H N N

=
O +
HN H H CH2 H CH2
O= H =O
-O C C NH
2
CH

OH CH3 CH3
OH
HO VANCOMICINA
 ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDI

MECCANISMO DAZIONE
INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLA PARETE, PER BLOCCO DEL
TRASPORTO DELLUNITA BASALE SUL PUNTO DI ACCRESCIMENTO.
SI LEGANO AL DIPEPTIDE TERMINALE D-Ala-D-Ala
BATTERICIDI

SPETTRO
AEROBI
COCCHI GRAM+ S.aureus, ed altri STAFILOCOCCHI
STREPTOCOCCHI, ENTEROCOCCHI

BACILLI GRAM+ Bacillus, CORINEBATTERI, ACTINOMICETI

LISTERIA

ANAEROBI
BACILLI GRAM+ CLOSTRIDI, PROPIONIBATTERI
 ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDI

RESISTENZA
NATURALE
Pediococcus, Lactobacillus, Erysipelothrix
INTRINSECA A BASSO LIVELLO per Vancomicina
ALCUNI ENTEROCOCCHI E CLOSTRIDI, mediata da gene
VanC
ACQUISITA
Streptococcus, Enterococcus, Staphylococcus,
Listeria, Bacillus, Corynebactrium
INDUCIBILE
VanA (alto livello per Vancomicina e Teicoplanina)
VanB (solo Vancomicina)
COSTITUTIVA
VanD (alto livello per Vancomicina e ridotta sensibilit
per Teicoplanina) CROMOSOMICO
VanE (basso livello per Vancomicina)
 ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDI
MECCANISMI DI RESISTENZA

VanA VanB - VanD

I BATTERI PORTATORI DI QUESTO GENE NEL CORSO DELLA
BIOSINTESI DEL PEPTIDOGLICANO SINTETIZZANO UNITA DI
ACCRESCIMENTO IN CUI IL DIPEPTIDE TERMINALE D-Ala-D-Ala
VIENE SOSTITUITO DA D-Ala-D-Lattato, CUI I GLICOPEPTIDI SI
LEGANO A BASSA AFFINITA, NON RIUSCENDO A BLOCCARE LA
VIA BIOSINTETICA
 ANTIBIOTICI GLICOPEPTIDI
MECCANISMI DI RESISTENZA

VanC - VanE
I BATTERI PORTATORI DI QUESTO GENE NEL CORSO DELLA
BIOSINTESI DEL PEPTIDOGLICANO SINTETIZZANO UNITA DI
ACCRESCIMENTO IN CUI IL DIPEPTIDE TERMINALE D-Ala-D-Ala
VIENE SOSTITUITO DA D-Ala-D-Ser, CUI I GLICOPEPTIDI SI
LEGANO A BASSA AFFINITA, NON RIUSCENDO A BLOCCARE LA
VIA BIOSINTETICA
 ANTIBIOTICI
AMINOGLICOSIDI
CH2-R1 NH2
O
NH-R3
OH OH
HO O
R2
CH2OH
O O

NH2
HO
OH
KANAMICINA E DERIVATI

R1 R2 R3
KANAMICINA A OH OH NH2
AMIKACINA I-AHBA OH OH
TOBRAMICINA NH2 H NH2
 ANTIBIOTICI
AMINOGLICOSIDI
MECCANISMO DAZIONE
ANTIBIOTICO
AAA AAA mRNA
UNA PICCOLA %
ENTRA NELLA CELLULA

50 50 50 VIENE INCORPORATO
30 30 30
UN tRNA SBAGLIATO

PROTEINE ALTERATE
BLOCCO DELLA SINTESI NELLA MEMBRANA
PROTEICA E BATTERICIDIA CAUSANO AUMENTATO
AFFLUSSO DELLANTIBIOTICO
 ANTIBIOTICI
AMINOGLICOSIDI

SPETTRO
COCCHI G+ STAFILOCOCCHI,
BACILLI G+ CORINEBATTERI, LISTERIA,

BACILLI G- ENTEROBATTERI

ALTRI FERM. EMOFILI

ALTRI NON FERM. PSEUDOMONAS, ACINETOBACTER ,
ALCALIGENES

BACILLI G+ ANA CLOSTRIDI

MICOBATTERI
 ANTIBIOTICI
AMINOGLICOSIDI
RESISTENZA

MODIFICAZIONE DEL BERSAGLIO

MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITA

INATTIVAZIONE ENZIMATICA
ENZIMI FOSFORILANTI (FOSFOTRANSFERASI)
ENZIMI ADENILANTI (ADENILTRANSFERASI)
GRUPPI OH LIBERI

ENZIMI ACETILANTI (ACETILTRANSFERASI)

GRUPPI NH2 LIBERI
 ANTIBIOTICI
MACROLIDI

CH3 CH3

CH3 N
HO
O=

CH3 OH
HO CH3O CH3
O
ANELLO
LATTONICO HO CH3
PUO ESSERE CH3 O
A 12, 14 O 16 O CH3
ATOMI C CH3CH2O CH3
=

O OH
CH3
OCH3

ERITROMICINA
 ANTIBIOTICI
MACROLIDI
CLASSIFICAZIONE
ANELLO A 12 C METMICINA
ANELLO A 14 C basici ERITROMICINA
OLEANDOMICINA
neutri ROXITROMICINA
ANELLO A 16 C JOSAMICINA
SPIRAMICINA

MECCANISMO DAZIONE
INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA PER LEGAME
ALLA SUBUNITA 50S E BLOCCO DEL COMPLESSO
tRNA-aminoacido.
BATTERIOSTATICI
 ANTIBIOTICI MACROLIDI

SPETTRO
COCCHI G+ STAFILOCOCCHI, STREPOCOCCHI
BACILLI G+ GARDNERELLA, LISTERIA,
BACILLUS
COCCHI G- NEISSERIE
BACILLI G- EMOFILI , LEGIONELLE, BRUCELLE
BORDETELLE
ANAEROBI CLOSTRIDI, PEPTOCOCCHI,
CAMPYLOBATTERI

ALTRI MICOPLASMI, CLAMIDIE, RICKETTSIE,

TOXOPLASMA, SPIROCHETE
 ANTIBIOTICI MACROLIDI
RESISTENZA

MODIFICAZIONE DEL BERSAGLIO

LA PIU FREQUENTE (PLASMIDICA-INDUCIBILE)
PER METILAZIONE DELLADENINA DEL 23SrRNA

MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITA

INATTIVAZIONE ENZIMATICA
RARA, DOVUTA AD ESTERASI CHE IDROLIZZA
LANELLO LATTONICO
 ANTIBIOTICI
TETRACICLINE
R4 R3 R2 R1 N(CH3)2
OH

CONH2
OH

=
OH =O OH O

R1 R2 R3 R4
TETRACICLINA H OH CH3 H
CLORTETRACICLINA H OH CH3 Cl
OSSITETRACICLINA OH OH CH3 H
DEMETILCLORTETRACICLINA H OH H Cl
METACICLINA OH - =CH2 H
DOXICICLINA OH H CH3 H
MINOCICLINA H H N N(CH3)2
 ANTIBIOTICI
TETRACICLINE

MECCANISMO DAZIONE
INIBIZIONE DELLA SINTESI PROTEICA PER LEGAME
ALLA SUBUNITA 30S E BLOCCO DEL LEGAME DEL
COMPLESSO tRNA-aminoacido CON IL
MESSAGGERO.

LAZIONE NON E DEL TUTTO SELETTIVA PER I

PROCARIOTI

BATTERIOSTATICI
 ANTIBIOTICI TETRACICLINE

SPETTRO
COCCHI G+ STAFILOCOCCHI, STREPOCOCCHI
BACILLI G+ CORINEBATTERI, LISTERIA,
BACILLUS, ACTINOMICETI
COCCHI G- NEISSERIE
BACILLI G- EMOFILI , FRANCISELLE, VIBRIO
PASTEURELLE, BORDETELLE
ENTEROBACTERIACEAE
ANAEROBI CLOSTRIDI, PEPTOCOCCHI,

ALTRI MICOPLASMI, CLAMIDIE, RICKETTSIE,

TOXOPLASMA, SPIROCHETE
 ANTIBIOTICI TETRACICLINE

RESISTENZA

MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITA PER

DIMINUITO AFFLUSSO
SPESSO PLASMIDICA ED INDUCIBILE (DOSI
SUBINIBENTI)

MODIFICAZIONE DELLA PERMEABILITA PER

AUMENTATO EFFLUSSO
 ANTIBIOTICI
CHINOLONI
O

=
O
F COOH
X = COOH

R7 X N X N
X N
N R1
R1 R2

CHINOLONI CHINOLONI FLUORURATI

AC. NALIDIXICO NORFLOXACINA

AC. PIPEMIDICO PEFLOXACINA
CINOXACINA OFLOXACINA
CIPROFLOXACINA
 ANTIBIOTICI
CHINOLONI

MECCANISMO DAZIONE
INIBIZIONE DELLA SINTESI DEL DNA BATTERICO.
PRINCIPALI BERSAGLI SONO:

LA TOPOISOMERASI IV NEI GRAM+

LA DNA GIRASI NEI GRAM-

QUESTI ENZIMI SONO ESSENZIALI PER TUTTI I

FENOMENI DI RICONFIGURAZIONE DEL GENOMA

BATTERICIDI
 ANTIBIOTICI CHINOLONI

SPETTRO
COCCHI G- NEISSERIE
BACILLI G- BRUCELLE
ENTEROBACTERIACEAE

ELEVATA CONCENTRAZIONE URINARIA LI RENDE

DISINFETTANTI DELLE VIE URINARIE
 ANTIBIOTICI
FLUOROCHINOLONI

SPETTRO
COCCHI G+ STAFILOCOCCHI, STREPOCOCCHI
COCCHI G- NEISSERIE
BACILLI G- EMOFILI , LEGIONELLE,
PSEUDOMONAS, ACINETOBACTER,
ENTEROBACTERIACEAE
ANAEROBI BACTEROIDES, PEPTOCOCCHI,
CAMPILOBATTERI

FARMACOCINETICA FAVOREVOLE PER IMPIEGO IN INFEZIONI DI

MOLTI DISTRETTI
 ANTIBIOTICI CHINOLONI

RESISTENZA
MUTAZIONI BERSAGLIO
RIDOTTA CONCENTRAZIONE INTRACELLULARE
EFFLUSSO ATTIVO
RIDOTTA PERMEABILITA
SIGNIFICATO DELLA RESISTENZA
AGLI ANTIBIOTICI

GLI ANTIBIOTICI SONO PRODOTTI IN NATURA DA

ALCUNI MICROORGANISMI PER COMPETERE
NELLECOSISTEMA.
I BATTERI ANCHE IN ECOSISTEMI LONTANI DALLA
CIVILTA FRONTEGGIANO QUOTIDIANAMENTE
ANTIBIOTICI ED EVOLVONO RESISTENZE.
LAMBIENTE URBANO COMPRENDE ECOSISTEMI AD
ELEVATA CONCENTRAZIONE DI ANTIBIOTICI.
I MECCANISMI DI RESISTENZA IN QUESTI AMBIENTI
POSSONO SELEZIONARSI AUTONOMAMENTE O
GIUNGERE DA AMBIENTI DIVERSI E QUI EVOLVERE A
LIVELLO DI EFFICIENZA E REGOLAZIONE.