Facolt di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia

Corso di Farmacologia
anno accademico 2010-2011 IV anno 2 semestre

Farmaci dellapparato gastrointestinale

Alberto Vaccheri

Gli approcci terapeutici comprendono: 1) leradicazione di H. pylori 2) la riduzione della secrezione di acido gastrico o la neutralizzazione dellacido dopo la sua liberazione 3) la somministrazione di farmaci che proteggano la mucosa gastrica dal danno

CARATTERISTICHE DI UN ANTIACIDO IDEALE - Elevata capacit tamponante - Discreta durata dazione - Privo di effetti sistemici - No effetto rebound - Buona palatabilit

ANTIACIDI - Classificazione

Anionici o sistemici Es: NaHCO3 Cationici o non sistemici Es: Al(OH)3, Mg(OH)2

ANTIACIDI -DIFFERENZE
- POTERE NEUTRALIZZANTE Es: 2 g di Al(OH)3neutralizzano circa 77 mEqdi HCl, mentre una quantit equivalente in grammi di NaHCO3o CaCO3neutralizzano rispettivamente circa 25e 40 mEqdi HCl - RAPIDIT REAZIONE CON HCl - EFFETTI COLLATERALI Es. stipsi vs diarrea

ANTIACIDI razionale per un loro impiego

-Aumentano il pH gastrico riducendo il carico acido che si riversa in duodeno -Riduzione della conversione del pepsinogeno in pepsina (inattivata irreversibilmente a pH>5) -Adsorbimento di acidi biliari a pH tra 4 e 7 (importante in caso di reflusso duodenogastrico) -Formazione di film protettivo

ANTIACIDI SINOSSI

Da B.G. Katzung Farmacologia generale e clinica, V edizione italiana, Piccin

FARMACI ANTISECRETORI

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA

Omeprazolo Pantoprazolo

Lansoprazolo

Rabeprazolo

FARMACI ANTISECRETORI Inibitori della pompa protonica PPI -(1)

I PPI sono profarmaci formulati con un rivestimento enterico resistente allacidit, necessario a proteggerli dallattivazione prematura da parte dellacido gastrico Il rivestimento viene rimosso nel duodeno alcalino e il profarmaco, una base debole, assorbito e trasportato a livello dei canalicoli delle cellule parietali dove convertito nella forma attiva che reagisce con lH+/K+ATPasi, con inibizione della secrezione acida gastrica Linibizione dellenzima irreversibile, pertanto allenzima sono necessarie circa 18 ore per essere nuovamente sintetizzato

FARMACI ANTISECRETORI Inibitori della pompa protonica PPI -(2)

a dosi standard, tutti i PPI inibiscono pi del 90% della secrezione basale e stimolata di acido gastrico le molecole disponibili sono lomeprazolo (e il suo isomero esomeprazolo), il pantoprazolo, il rabeprazolo e il lansoprazolo la superiorit dei PPI verso gli H2antagonisti nella soppressione della produzione di acido e nella guarigione delle ulcere peptiche liha resi i farmci di prima scelta per il trattamento dellesofagite erosiva e dellulcera duodenale attiva, e per il trattamento a lungo termine di condizioni patologiche ipersecretive (per esempio, la sindrome di Zollinger-Ellison, in cui un tumore produttore di gastrina causa lipersecrezione di HCl)

FARMACI ANTISECRETORI Inibitori della pompa protonica PPI -(3)

questi farmaci sono approvati per il trattamento della GERD gli studi clinici hanno mostrato che i PPI riducono il rischio di sanguinamento da unulcera causata dallacido acetilsalicilico e da altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) tutti questi farmaci sono disponibili in preparazioni a rilascio ritardato e sono efficaci per via orale (il pantoprazolo disponibile anche per iniezione endovenosa) i metaboliti di questi farmaci sono escreti nelle urine e nelle feci

FARMACI ANTISECRETORI Inibitori della pompa protonica PPI -(4)

I PPI sono generalmente ben tollerati, ma sono sorti dubbi sulla loro sicurezza nel lungo periodo a causa dellaumento della secrezione d igastrina In studi su animali, lincidenza di tumori carcinoidi gastrici aumentata, probabilmente in relazione agli effetti di prolungata ipocloridria e di ipergastrinemia secondaria. Comunque, questo effetto non stato riscontrato negli esseri umani La terapia prolungata con farmaci che sopprimono lacidit gastrica, come i PPI e gli H2antagonisti, pu comportare bassi livelli di vitamina B12 giacch per il suo assorbimento richiesta la presenza di acido

FARMACI ANTISECRETORI Antagonisti del recettore H2 dellistamina (1)

bloccano in modo competitivo il legame dellistamina ai recettori H2 (cimetidina, ranitidina, roxatidina, famotidina e nizatidina) dopo una singola somministrazione, inibiscono fortemente (oltre il 90%) la secrezione di acido gastrico basale, quella stimolata dal cibo e quella notturna sono efficaci nel promuovere la guarigione delle ulcere duodenali e gastriche, tuttavia dopo linterruzione del trattamento con H2antagonisti sono comuni le ricadute (da l60 al 100% allanno) basse dosi di anti-H2 sono efficaci per la prevenzione e il trattamento del bruciore di stomaco da GERD (reflusso gastroesofageo) attualmente, come prima linea nel trattamento di questa malattia si utilizzano i PPI; lutilizzo degli anti-H2 diminuito con lavvento dei PPI

FARMACI ANTISECRETORI Antagonisti del recettore H2 dellistamina (2)

-la cimetidina e gli altri anti-H2 si somministrano per via orale, si distribuiscono ampiamente in tutto lorganismo e sono escreti principalmente nelle urine -la cimetidina ha un tempo di dimezzamento sierico breve, che aumenta nellinsufficienza renale; circa il 30% di una dose di cimetidina inattivato lentamente dal citocromo P450 e pu interferire con il metabolismo di molti altri farmaci -la ranitidina ha durata dazione pi lunga ed 5-10 volte pi potente della cimetidina; non provoca leffetto antiandrogeno n quello di stimolazione della prolattina -a differenza della cimetidina, non inibisce il citocromo P450 e, perci, non influenza le concentrazioni di altri farmaci (famotidina e nizatidina sono simili alla ranitidina)

FARMACI ANTISECRETORI Antagonisti del recettore H2 dellistamina (3)

Gli effetti collaterali pi comuni sono cefalea, capogiri, diarrea e dolore muscolare, effetti sul sistema nervoso centrale (confusione, allucinazioni) prevalentemente nei pazienti anziani o dopo somministrazione endovenosa; la cimetidina pu avere anche effetti endocrini, poich agisce da antiandrogeno non steroideo (ginecomastia, galattorrea, e riduzione del numero di spermatozoi); la cimetidina inibisce il citocromo P-450 e pu rallentare il metabolismo (e quindi potenziare lazione) di parecchi farmaci

Altri farmaci (1)

Misoprostolo: analogo della prostaglandina E1 approvato per la prevenzione delle ulcere gastriche indotte dai FANS. La prostaglandina E2, prodotta dalla mucosa gastrica, inibisce la secrezione di HCl e stimola la produzione di muco e di bicarbonato (effetto citoprotettivo). Causa una diarrea dose dipendente e i suoi effetti eccitatori sullutero lo rendono controindicato nelle donne in gravidanza.

Altri farmaci (2)

Sucralfato: complesso di alluminio idrossido e sucrosio solfato, si lega ai gruppi con carica positiva delle proteine, nella mucosa sia normale che necrotica. Formando gel complessi con le cellule epiteliali, il sucralfato crea una barriera fisica che ostacola la diffusione dellHCl e inibisce la degradazione del muco da parte della pepsina e degli acidi. Inoltre, stimola la liberazione di prostaglandine e la produzione di muco e bicarbonato, e inibisce la digestione peptica. ben tollerato. Composti colloidali del bismuto: sembra che agiscano come il sucralfato. Si ipotizza anche linibizione dellattivit della pepsina, la stimolazione della produzione di muco e della sintesi di prostaglandine. Presentano anche un certo grado di attivit antibatterica contro H. pylori. Generalmente ben tollerati. Possono simulare melena.

PER IL CONTROLLO E LERADICAZIONE DELLINFEZIONE DA H. PYLORI SI USANO MOLTI FARMACI, DI SOLITO IN ASSOCIAZIONE

Composti del bismuto Amoxicillina Tetracicline Claritromicina Metronidazolo, tinidazolo

Inibitori della pompa protonica

Esempi di schemi terapeutici combinati tra farmaci antisecretivi e antibatterici anti H. pylori (1)

Composti del bismuto Amoxicillina Tetracicline Claritromicina Metronidazolo, tinidazolo

Inibitori della pompa protonica

Esempi di schemi terapeutici combinati tra farmaci antisecretivi e antibatterici anti H. pylori (2)

Limitazioni prescrittive a carico del SSN dei farmaci antiulcera (1)

Limitazioni prescrittive a carico del SSN dei farmaci antiulcera (2)

N.B. il SSN non rimborsa le altre indicazioni terapeutiche

Farmaci antiemetici e antinausea

La nausea e il vomito si possano presentare in svariate situazioni (per esempio, mal di moto, gravidanza, epatite) e sono sempre spiacevoli per il paziente, tuttavia solo la nausea e il vomito indotti da chemioterapici richiedono un trattamento efficace; Circa il 70-80% di tutti i pazienti che hanno ricevuto chemioterapia accusa nausea o vomito. I fattori che influenzano lincidenza e lintensit del vomito da chemioterapia sono lo specifico farmaco chemioterapico, la dose, la via e lo schema di somministrazione; Il vomito influenza non solo la qualit della vita, ma pu portare al rifiuto di un trattamento antineoplastico potenzialmente curativo. Inoltre il vomito non controllato pu causare disidratazione, profondo sbilanciamento metabolico e perdita di nutrienti.

Data la complessit dei meccanismi coinvolti nel vomito, non sorprende che gli antiemetici rappresentino svariate classi e offrano gradi diversi di efficacia

BLOCCANTI DEI RECETTORI DELLA SEROTONINA 5HT3

farmaci di prima linea a lunga durata dazione e molto costosi bloccano selettivamente i recettori 5-HT3 in periferia (fibre afferenti viscerali vagali) e nellencefalo (zona chemorecettrice di innesco del vomito) possono essere somministrati in dose singola prima della chemioterapia (per via endovenosa o orale) e sono efficaci contro tutti i gradi di terapia emetizzante con questi farmaci possono presentarsi modificazioni elettrocardiografiche, come il prolungamento dellintervallo QT, da usare con cautela nei pazienti a rischio

Bloccanti del recettore NK-1 per la sostanza P

Laprepitant appartiene ad una nuova famiglia di antiemetici. Il suo bersaglio il recettore NK1 nellencefalo e blocca le azioni della sostanza naturale (sostanza P). Si somministra di solito per via orale con il desametasone e il palonosetron. Subisce un metabolismo esteso, in particolare ad opera del CYP3A4. Perci potrebbe influenzare il metabolismo di altri farmaci metabolizzati da questenzima. Laprepitant pu altres indurre questenzima e perci, pu influenzare la risposta ad altri farmaci; per esempio, luso concomitante con il warfarin pu abbreviare il tempo di dimezzamento dellanticoagulante. Stipsi e affaticamento sembrano essere gli effetti collaterali principali.

Regimi in associazione
I farmaci antiemetici sono spesso associati per aumentare lattivit antiemetica o ridurre latossicit I corticosteroidi (il desametasone), fanno aumentare lattivit antiemetica quando si somministrano con alte dosi di metoclopramide, un antagonista 5HT3, con la fenotiazina, un butirrofenone o una benzodiazepina. Spesso, in associazione con la metoclopramide ad alte dosi, si somministrano antiistaminici, come la difenidramina, per ridurre le reazioni extrapiramidali, o corticosteroidi per contrastare la diarrea indotta da metoclopramide.

FARMACI ANTIMOTILIT
Loperamide
Analogo della meperidina con azioni di tipo oppiaceo sullintestino, attiva i recettori presinaptici degli oppioidi con inibizione della liberazione di acetilcolina e riduzione della peristalsi. Alle dosi abituali, privo di effetti analgesici. Gli effetti collaterali comprendono sonnolenza, crampi addominali e capogiri.

ADSORBENTI
Il caolino, la pectina, la metilcellulosa e il silicato di magnesio e alluminio, sono ampiamente usati per controllare la diarrea, sebbene la loro efficacia non sia stata documentata con studi clinici controllati. Agiscono adsorbendo le tossine o i microorganismi intestinali, o rivestendo o proteggendo la mucosa intestinale. Essi sono molto meno efficaci degli agenti antimotilit. Oltre a causare stipsi, essi possono interferire con lassorbimento di altri farmaci.

LASSATIVI (1)
I lassativi si usano comunemente per accelerare il movimento del cibo nel tubo gastrointestinale. Questi farmaci possono essere classificati in base al loro meccanismo d'azione come irritanti o stimolanti dell'intestino, come sostanze formanti massa e come emollienti delle feci.

LASSATIVI (2)
Irritanti e stimolanti La cascara, la senna e l'aloe contengono emodina, che stimola l'attivit del colon. Linsorgenza dellattivit ritardata di 6-8 ore. Gli effetti avversi comprendono crampi addominali e disturbi dellomeostasi idrosalina. Lassativi formanti massa Comprendono i colloidi idrofili. Essi formano dei gel nellintestino crasso, causando ritenzione di acqua e distensione intestinale, facendo cos aumentare lattivit peristaltica. Azioni simili sono provocate da agar, metilcellulosa e crusca.

LASSATIVI (3)
Lassativi osmotici I purganti salini come il magnesio solfato e il magnesio idrossido sono sali non assorbibili che trattengono lacqua nellintestino per osmosi e distendono il colon, facendo aumentare lattivit intestinale e provocando la defecazione in circa unora. Soluzioni elettrolitiche isosmotiche contenenti glicole polietilenico (PEG) sono utilizzate come soluzioni per il lavaggio del colon per preparare lintestino alle procedure radiologiche o endoscopiche. Il lattulosio un disaccaride semisintetico (fruttosio e galattosio) che si usa anche come lassativo osmotico.

LASSATIVI (4)
Emollienti delle feci Agenti di superficie che si emulsionano con il contenuto dellintestino producono feci pi morbide e ne facilitano il transito. Comprendono lolio di vaselina (paraffina liquida) e le supposte di glicerina

TERAPIA DELLE IBD

Gli obiettivi della terapia farmacologica comprendono il controllo delle esacerbazioni acute, il mantenimento della remissione e il trattamento di complicazioni specifiche. I farmaci utilizzati appartengono a numerose classi farmacologiche e sono riassunti nella tabella seguente.

OBESIT
Una persona definita obesa quando il suo Indice di Massa Corporea (Body-mass index, BMI) superiore a 30 kg/m2, quando il BMI superiore a 40 parliamo di obesit grave, che una forma di obesit che implica un serio rischio per la salute. Lobesit associata ad un aumento della mortalit prematura e della mortalit per malattie cardiovascolari. Le linee guida internazionali consigliano innanzitutto una modifica delle abitudini di vita (dieta, attivit fisica) e successivamente la terapia farmacologica.

OBESIT
I farmaci attualmente disponibili per il trattamento dellobesit sono: sibutramina (revocata nel 2009), - orlistat - rimonabant (revocato nel 2008). Le principali caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche di questi farmaci sono riassunti nella seguente tabella.

ORLISTAT
un inibitore della lipasi gastrica e pancreatica e riduce lassorbimento dei grassi del 30%. Lo scarso assorbimento sistemico comporta una biodisponibilit di circa l1%;Il farmaco viene escreto immodificato con le feci Le reazioni avverse principali sono a carico dellapparato gastrointestinale con diarrea e steatorrea. La terapia va sospesa se dopo 12 settimane non si perso almeno il 5% di peso. La riduzione media del peso corporeo del 2,7%, e sembra che riduca anche lincidenza del diabete di tipo II. Non esistono dati che dimostrino la riduzione della mortalit e della morbilit correlate allobesit.

SIBUTRAMINA
un inibitore della ricaptazione delle monoamine e agisce a livello centrale. Aumenta il senso di saziet. Aumenta la termogenesi anche se questo effetto secondario nella riduzione del peso. Subisce estensivo effetto di primo passaggio epatico e si trasforma in amine ancora pi potenti della molecola progenitrice. Il farmaco e i metaboliti vengono escreti con le urine. Le reazioni avverse principali sono insonnia, nausea e costipazione. Il suo rischio cardiovascolare resta incerto. La riduzione media del peso corporeo dopo un anno di terapia stato del 4,6% e non ha effetti sulla glicemia e sulla colesterolemia. Il suo effetto maggiore quando associata a modifiche delle abitudini di vita. Il farmaco stato revocato per problemi di sicurezza nel 2009.

RIMONABANT
il primo antagonista del recettore endogeno dei cannabinoidi CB1. Sembra che leffetto dimagrante sia dovuto allaumento della termogenesi, allaumento del consumo di ossigeno nel muscolo scheletrico, alla riduzione della lipogenesinel fegato e negli adipocitiecc; Viene metabolizzato a livello epatico ed escreto attraverso la bile; Il farmaco e i metaboliti vengono escreti con le urine; La riduzione media del peso corporeo dopo un anno di terapia con 20 mg stato di 4,6 kg anche se, alla sospensione del trattamento, gran parte dei pazienti ha riacquistato il peso perduto. Sembra che sia in grado di migliorare il profilo lipidico; Un problema di sicurezza emerso recentemente riguarda il rischio di oltre 2 volte rispetto al placebo di reazioni psichiatriche gravi (inclusa la tendenza al suicidio); Il farmaco stato revocato per problemi di sicurezza nel 2008.