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FARMACOCINETICA

Quella parte della farmacologia che studia L’ANDAMENTO TEMPORALE dei processi di:

Assorbimento Distribuzione Eliminazione dei farmaci.

PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE

1.

Diffusione semplice

-

Avviene attraverso la porzione lipidica della membrana.

-

Avviene secondo il gradiente di concentrazione.

-

Segue la legge di Fick.

2.

Filtrazione

-

Avviene attraverso i pori idrofili presenti nella porzione proteica delle membrane o, più spesso, attraverso i pori presenti tra cellula e cellula

-

Avviene secondo gradiente di concentrazione o elettrico (o di pressione osmotica o idrostatica)

RAPPORTI TRA pK a E pH PER GLI ACIDI E LE BASI

PER UN ACIDO

PER UNA BASE

pK a – pH

-3

-2

-1

0

1

2

3

indissociato

1

1

1

1

10 100 1000

dissociato

1000 100

10

1

1

1

1

pH – pK a

-3

-2

-1

0

1

2

3

indissociata

1

1

1

1

10 100 1000

dissociata

1000 100

10

1

1

1

1

EQUAZIONE DI HENDERSON-HASSELBACH

PER UN ACIDO: log

PER UNA BASE: log

acido non ionizzato

acido ionizzato

base non ionizzata

base ionizzata

= pK a – pH

= pH – pK a

TRASPORTATORI

1.

Trasportatori selettivi

Trasportatori per peptidi, aminoacidi, zuccheri

2.

Trasportatori scarsamente selettivi

Trasportatori ABC (proteine che utilizzano l’energia prodotta dall’idrolisi dell’ATP: glicoproteina P, proteine associate alla resistenza multifarmaco, etc.)

Trasportatori SLC (proteine che utilizzano l’energia elettrochimica generata da gradienti ionici)

PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE (segue)

3.

Diffusione facilitata

-

Avviene attraverso la porzione lipidica della membrana.

-

Avviene secondo il gradiente di concentrazione (ma non è strettamente regolata dal gradiente di concentrazione).

-

Richiede la presenza di trasportatori.

-

E’ selettiva, antagonizzabile e saturabile.

4.

Trasporto attivo

-

Avviene attraverso la porzione lipidica della membrana.

-

Avviene anche contro il gradiente di concentrazione.

-

Richiede la presenza di trasportatori.

-

E’ selettivo, antagonizzabile e saturabile.

PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE MEMBRANE (segue)

5. Endocitosi

- Consente il passaggio di molecole anche molto voluminose.

- Richiede la presenza di recettori specifici per proteine di trasporto.

VIE DI SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI

   

ENTERALI

PARENTERALI

NATURALI

1.

Orale

1. Topica (cute, mucose)

2. Sublinguale

2. Inalatoria

3.

Rettale

ARTIFICIALI

 

1. Sottocutanea

2. Intramuscolare

3. Endovenosa

4. Endoarteriosa

5. Intracavitaria

SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI PER VIA ORALE

FARMACO IN FORMA SOLIDA

DEI FARMACI PER VIA ORALE FARMACO IN FORMA SOLIDA FORMAZIONE DI PARTICELLE FARMACO IN SOLUZIONE FARMACO

FORMAZIONE DI PARTICELLE

VIA ORALE FARMACO IN FORMA SOLIDA FORMAZIONE DI PARTICELLE FARMACO IN SOLUZIONE FARMACO NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA

FARMACO IN SOLUZIONE

FORMA SOLIDA FORMAZIONE DI PARTICELLE FARMACO IN SOLUZIONE FARMACO NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA DISINTEGRABILITA’

FARMACO NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA

DISINTEGRABILITA’

SOLUBILITA’

ASSORBIMENTO (generalmente lento e irregolare)

SOMMINISTRAZIONE DEI FARMACI PER VIA ORALE:

FATTORI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO

Fisico-chimici

Salificazione, polimorfismo, solvatazione, etc.

 

sospensioni,

capsule,

compresse,

Di formulazione

Soluzioni, compresse ritardata, etc.

protette,

preparazioni

a

cessione

Fisiologici

Stato di pienezza dei visceri, natura dei cibi ingeriti, motilità, vascolarizzazione e secrezioni intestinali, effetto di primo passaggio, circolo enteroepatico

 

Interventi chirurgici

Clinici

Malattie intestinali

Interazioni farmacologiche

CARATTERI DELL’ASSORBIMENTO DEI FARMACI SOMMINISTRATI PER VIA SUBLINGUALE

Vantaggi.

• L’assorbimento è rapido.

• Si evita la possibile distruzione del farmaco da parte dei succhi digestivi.

• Il farmaco raggiunge il circolo generale saltando il filtro epatico.

raggiunto

• Si

può

eliminare

il

farmaco

residuo

volta

una

l’effetto.

La via sublinguale non può essere utilizzata per farmaci che:

• non sono assorbiti dalla mucosa orale

• non si sciolgono rapidamente in bocca

• hanno un sapore sgradevole o sono irritanti per la mucosa.

CARATTERI DELL’ASSORBIMENTO DEI FARMACI SOMMINISTRATI PER VIA RETTALE

- E’ in genere lento e irregolare.

- E’ molto influenzato dallo stato di riempimento dell’ampolla rettale.

- Il farmaco raggiunge il circolo generale saltando in parte il filtro epatico.

- Alcuni

farmaci possono causare irritazione della mucosa

rettale.

CARATTERI DELL’ASSORBIMENTO DEI FARMACI SOMMINISTRATI TOPICAMENTE SULLA CUTE INTEGRA

- L’assorbimento dipende dall’estensione della superficie interessata, ma è in genere scarso e molto lento.

- L’assorbimento può essere accelerato mediante:

• sospensione del farmaco in veicoli oleosi

• massaggio o riscaldamento della cute

• bendaggio occlusivo

• ionoforesi.

CARATTERI DELL’ASSORBIMENTO DEI FARMACI SOMMINISTRATI TOPICAMENTE SULLE MUCOSE

- L’assorbimento è in genere buono e rapido.

- I farmaci possono essere applicati topicamente sulle mucose per ottenere effetti locali o, più raramente, sistemici.

- Anche quando si vogliono ottenere solo effetti locali, l’assorbimento può essere a volte sufficientemente elevato da determinare la comparsa di effetti sistemici.

- L’assorbimento può essere variato modificando la forma farmaceutica (veicoli oleosi, polveri, etc.).

CARATTERI DELL’ASSORBIMENTO DEI FARMACI SOMMINISTRATI PER VIA INALATORIA

1. Farmaci allo stato gassoso

• E’ proporzionale alla pressione parziale del farmaco nell’aria alveolare.

• E’ in genere molto rapido.

2. Farmaci allo stato aerosol

• E’ proporzionale alla quantità di farmaco che raggiunge l’alveolo (dimensione delle particelle!).

• E’ in genere molto rapido, ma di entità variabile.

CARATTERI DELL’ASSORBIMENTO DEI FARMACI VIA INTRAMUSCOLARE O SOTTOCUTANEA

- L’assorbimento è generalmente buono, ma dipende dalla solubilità del farmaco nel liquido interstiziale e dal flusso ematico locale.

- L’assorbimento è rapido per via intramuscolare, un po’ più lento per via sottocutanea.

- L’assorbimento può essere:

• accelerato (massaggio o riscaldamento della parte)

• ritardato (raffreddamento della parte, uso di vasocostrittori, uso di preparazioni deposito).

VIE PARENTERALI ARTIFICIALI A CONFRONTO

Sottocutanea

• Per scopi diagnostici.

• Per ottenere un assorbimento molto lento e prolungato.

Intramuscolare

• Se il farmaco è irritante per i tessuti.

• Se l’iniezione è dolorosa.

• Se il farmaco è in soluzione oleosa.

• Ematomi, necrosi e ascessi sterili

• Lesione di un tronco nervoso

Endovenosa

• Se il farmaco è molto irritante per i tessuti.

• Per ottenere un rapidissimo inizio dell’effetto.

• Per controllare accuratamente la concentrazione ematica del farmaco.

• Per somministrare grandi quantità di liquidi

• Rischio di reazioni anafilattiche

• Embolia

• Tromboflebite

• Infezioni

VIE PARENTERALI ARTIFICIALI A CONFRONTO (segue)

Endoarteriosa

Endocavitaria (intratecale, intravitreale, ecc)

• Per ottenere una elevata concentrazione di farmaco in un territorio limitato.

• Per ottenere una elevata concentrazione di farmaco in un territorio diversamente non accessibile.

• Per scopi diagnostici.

• Per ottenere una elevata concentrazione di farmaco in un territorio limitato.

LEGAME DEI FARMACI ALLE PROTEINE PLASMATICHE

- I farmaci si legano (nella maggioranza dei casi) alle albumine o alla glicoproteina acida α 1 .

- Farmaco + proteina complesso farmacoproteico.

- La quantità assoluta di farmaco legata è funzione della concentrazione del farmaco libero, ma la percentuale di farmaco legata è costante per ciascun composto.

- La quota legata alle proteine è farmacologicamente inattiva.

LA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

- La distribuzione di un farmaco dipende da vari fattori tra cui:

• caratteristiche fisico-chimiche del farmaco

• caratteristiche dei tessuti (flusso ematico, massa, capacità di legare il farmaco, presenza di meccanismi di trasporto, ecc)

e

• caratteristiche patologiche)

corrisponde

del

paziente

(variabili

fisiologiche

- La

distribuzione

iniziale

del

farmaco

non

necessariamente alla sua distribuzione finale.

- Il farmaco può concentrarsi preferenzialmente in un dato distretto dell’organismo (depositi cellulari o extracellulari) ed esercitarvi un effetto farmacologico o un effetto tossico o nessun effetto.

IL VOLUME DI DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

Considerando che la distribuzione di un farmaco nell’organismo avvenga istantaneamente e in modo uniforme, il volume di distribuzione di quel farmaco è definito come

V d

=

D / C p

dove:

D = quantità totale del farmaco nell’organismo (mg)

C p = concentrazione plasmatica del farmaco (mg/litro)

Pertanto il V d è quel volume in cui il farmaco sarebbe distribuito se vi si trovasse ovunque in una concentrazione uguale a quella plasmatica.

IL VOLUME DI DISTRIBUZIONE DEI FARMACI (segue)

1.

Fornisce

distribuzione del farmaco nell’organismo

indicazione

di

massima

una

sulla

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI (segue) 1. Fornisce distribuzione del farmaco nell’organismo indicazione di massima una sulla

IL VOLUME DI DISTRIBUZIONE DEI FARMACI (segue)

2. Consente di calcolare una dose di carico

D = V d × C p

3. Consente di calcolare la presumibile concentrazione plasmatica del farmaco dopo assunzione di una certa dose

C p =

D / V d

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NEL S.N.C.

I farmaci possono raggiungere le cellule del SNC:

1. Attraversando i capillari cerebrali (passaggio nel liquido extracellulare)

2. Attraverso i plessi coroidei (passaggio nel liquor cefalorachidiano)

In entrambi i casi essi debbono superare la cosiddetta barriera ematoencefalica (BEE)

PASSAGGIO DEI FARMACI ATTRAVERSO LA PLACENTA

- La placenta è una barriera molto permeabile ai farmaci.

- Il passaggio transplacentare avviene (per la maggior parte dei farmaci) attraverso processi di diffusione semplice.

- L’entità e la velocità del passaggio dipendono da:

• I caratteri fisico-chimici del farmaco

• Il legame del farmaco alle sieroproteine

• Il flusso ematico placentare

• La biotrasformazione placentare del farmaco

• Lo stato di maturazione della placenta

- Anche se il passaggio avviene alla massima velocità possibile, lo stato di equilibrio tra concentrazione materna e fetale si avrà solo dopo 40 min.