IL RUOLO DELLA CHEMIOIMMUNOTERAPIA NEL SARCOMA DI KAPOSI CLASSICO

Monitoraggio di alcuni parametri clinicoimmunologici. Studio di 17 casi

Relatore: Chiar.mo Prof. Giovanni Apostolo Teodossiu Correlatore: Chiar.mo Prof. Francesco Vitiello Laureanto: Konstantinos Koilias

IL SARCOMA DI KAPOSI CLASSICO

Tipico ma non esclusivo dell'et avanzata e del sesso maschile,il sarcoma di Kaposi Classico ( SKC) una patologia di sempre pi frequente riscontro,sia per la maggiore accuratezza diagnostica,che per l'allungarsi della vita media della popolazione.Bench non sia stata completamente chiarita la patogenesi,attualmente considerato un disordine angio-linfo-proliferativo ad origine multicentrica immunologicamente modulato che interessa prevalentemente ma non esclusivamente la cute.

Sarcoma di Kaposi nodulare: proliferazione di cellule pleomorfe immature,fusiformi o rottondeggianti, attorno a capillari neoformati e fessure vascolari replete di emazie; focolai ematici e depositi di pigmento emosiderinico

Classificazione epidemiologica del sarcoma di Kaposi

AIDS correlato o Epidemico Classico o Sporadico Associato alla immunosoppressione iatrogena Africano o Endemico

Incidenza nei vari paesi

In Israele sono colpiti prevalentemente gli ebrei Askenazi (tasso medio di 1,5/100.000 abitanti nei due sessi combinati) . L'incidenza in tali popolazioni pi elevata in confronto a quella per i nati negli Stati uniti ( tasso medio di 0.29/100.000 ab per il sesso maschile ; 0.007/100.000 ab per il sesso femminile).
1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Galles Inghilterra Israele Galles Inghiterra Israele Italia Italia Svezia U.S.A. Svezia U.S.A.

La distribuzione geografica fornisce lo scenario perfetto in cui valutare la predisposizione genetica alla malattia. In Italia nelle regioni a pi alta incidenza stata dimostrata la presenza dell'antigene di istocompatibilit HLA-DR5 nel 60% dei pazienti affetti, dell'antigene HLA-DR3 nel 10 % dei casi. Questo ultimo associato a malattie di natura autoimmunitaria includenti il diabete mellito giovanile, le dermatiti erpetiformi il morbo celiaco cos che, la sua assenza nella variante classica riflette la relativa mancanza di una risposta immunitaria come fattore patogenetico.

Fattori predisponenti e Fattori scattenanti

Fattori Predisponenti - Antigene di Istocompatibilit HLADR3, HLA-DR5 - Deficit funzione dei linfociti T Fattori scattenanti - Infezione malarica - Assorbimento argilla vulcanica

Patogenesi

La pi accreditata la teoria dell'Iperplasia reattiva. Le prove che sostengono tale ipotesi sono rappresentate:
1)dalla distribuzione multifocale nei tessuti,differente da quella della malattia metastatica che accompagna altre malignit mesenchimali; 2)dalla assenza di un'unica cellula di origine ,ma dalla presenza di tante cellule fusate dotate tutte della stessa potenzialit di diffusione ; 3)dalla assenza di metastasi,presenti solo negli ultimi stadi; 4)dalla presenza di lesioni che generano ex novo ,non rappresentando la continuit n la metastatizzazione delle lesioni precedenti; 5) dalla carente risposta al trattamento chemioterapico ; 6)dalla variabilit del decorso con esempi di regressione spontanea; 7)dalla distribuzione geografica maggiormente frequente nel Bacino del Mediterraneo, simile a quella del Linfoma di Burkit.

Le lesioni iniziali possono essere presenti in forma unica o multipla e cos comparire simultaneamente o sequenzialmente in gruppi localizzati per il 75% agli arti inferiori, preferenzialmente alla parte anteriore della pianta del piede o alla regione malleolare, e per il 10% agli arti superiori. Il restante 15% interessa sedi acroposte come I genitali, la lingua e le palpebre. Le localizzazioni extra cutanee(mucosa orale, polmoni, apparato gastroenterico, tiroide) sono molto rare.

Fattori prognostici nel Sarcoma di Kaposi Classico

CLINICI - Estensione della malattia - Coinvolgimento viscerale - Sintomi sistemici

DI LABORATORIO - Ematocrito - Rapporto linfociti Thelper/ Tsupressor

Stadio complicanze
I) Nodulare linfedema linforrea II) Infiltrante ulcerazione dolore

Lesione clinica
Noduli e/o macule

Tipo
non aggressivo

Sviluppo
lento (A) rapido (B)

plache infiltranti

aggressivo local.

lento (A) rapido (B)

III) Florido Noduli e plache Impotenza funz. +/v degli arti affetti IV) Generalizzato +/-v [R1] angiomatoso e/o florido Noduli e placche angiomatoso e/o florido Sottotipi: A: senza segni e sintomi sistemici

aggressivo.localm.

lento (A) rapido (B)

disseminato aggressivo

lento (A) rapido (B)

B: segni sistemici,perdita di peso >10% o febbre >38C senza causa infettiva identificabile e che dura pi di due settimane

SCOPO DELLO STUDIO

stabilire la percentuale di risposta all'interferone come singolo agente nel secondo e terzo stadio; determinare se la terapia combinata con interferonedoxorubicina o con Interferone-Bleomicina, Doxorubicina, Vincristina aumenti la percentuale di risposta rispettivamente nel terzo e quarto stadio; verificare se la risposta clinica sia correlata alla modificazione immunologica e se la stessa risposta immunologica sia correlata alla prognosi; stabilire quale regime terapeutico risulti il pi efficace ai fini della prognosi e della soppravivenza.

Pazienti e Metodi

In un periodo compreso dall'Aprile del 2005 all'Aprile del 2008, sono giunti alla nostra osservazione 17 pazienti di cui 13 (76,4%) maschi e 4 (26,4%) femmine, affetti da S.K.c con un et mediana di 65 anni ( range 49-76).

I criteri di elegibilit hanno richiesto

1) una diagnosi istologica positiva per il SK mediterraneo 2) una diagnosi negativa per il virus da immunodeficienza acquisita (HIV) ; 3) una et <76 anni ; 4) nessun precedente trattamento chemioterapico ; 5) una aspettativa di vita > ai 6 mesi ; 6) una adeguata riserva di Midollo Osseo ; 7) una adeguata funzionalit epato-renale ; 8) assenza di una immunosoppressione indotta ; 9) una adeguata frazione di eiezione ventricolare >55%

I criteri di laboratorio richiesti hanno incluso:

1) Un conteggio di granulociti >2000/mm3 ; 2) Un conteggio di piastrine > 125.000/mm3 ; 3) livello di billirubina < 1.5 mg/dL ; 4) livello di creatinina <1.5 mg/dL. Per assicurarsi che I pazienti fossero ugualmente distribuiti nei diversi bracci terapeutici in riferimento stato progettato un sistema che tenesse conto dello stadio di MEKS
Gli stadi di MEKS elegibili per il trattamento sono stati: 1) lo stadio II (infiltrante) nella variante lento con complicanze ; 2) lo stadio III (florido) ; 3) lo stadio IV (generalizzato

La casistica esaminata costituita da:

1) 3 pazienti,appartenenti al I stadio di MEKS ,sottoposti ad un follow-up trimestrale per 36 mesi; 2) 6 pazienti,appartenenti alII stadio di MEKS, entrati nel gruppo di studio che includeva l'utilizzo di solo IFN; 3) 5 pazienti, appartenenti al III stadio di MEKS,entrati nel gruppo di studio che ha praticato solo INF ed in assenza di risposta ,terapia combinata con Doxorubicina; 4) 3 pazienti,appartenenti al IV stadio di MEKS , che hanno praticato polichemioterapia( Vincristina,Doxorubicina,Bleomicina) come terapia di prima linea e IFN come terapia di consolidamento. poich la sensibilit dei pazienti con SK al trattamento interferonico variabile se iniziato con dosi scalari da 3 MUI a 20 MUI x10 a giorni alterni, per via sottocutanea.

Randomizzazione dei pz secondo MEKS

I II III

3(17,6%) 6(35,2%) 5(29,6%)

Follow-up Interferone Interferone

Interferone -3(17,6%) Doxorubicina -2(12%)

IV

3(17,6%)

Polichemioterapia interferone

Caratteristiche cliniche dei 17 pazienti inclusi nello studio

I stadio Follow-up II stadio Interferone
5/1 53-73 _

III stadio Doxorubicina o Interferone

4/1 60-76 3

IV stadio polichemioterapia + interferone

2/1 49-73 2

Sesso M/F et Presenza di sintomi Coinvolgimento viscerale Emogl(g/L) skin test positive IgG(g/dl) IgA(g/dl) IgG(g/dl) LDH(U/I)

3/0 50-70 _

110+/- 20 1 1700-1820 180-240 65-110 160-175

140+/-20 3 1823-1900 218-240 79-135 178-234

110+/-20 2 3000-3500 150-180 110-130 300-434

140+/-20 2 943-1710 119-1040 44-176 197-368

Mono e Poli-Chemioterapia

come monochemioterapia stata utilizzata:

- Doxorubicina 100 mg per 3 w -ondasetron = 8 mg e.v -fluconazolo 100 mg e.v

mentre lo schema polichemioterapico era il seguente:

-Vincristina= 1mg/m2 1 giorno; -Bleomicina=15mg/ m2 1 giorno; -Doxorubicina = 40 mg/ m2 1 giorno;
-Ondasetron = 8 mg e.v -Fluconazolo= 100 mg e.v

*Ciclo da somministrare per via endovenosa ogni 28 giorni per sei cicli

VALUTAZIONE E FOLLOW-UP
La risposta oggettiva dei pazienti stata valutata ogni 3 mesi,tramite rilevazioni dei dati clinici e di laboratorio associata ad una documentazione fotografica. La esplorazione con techniche radiologiche ed endoscopiche,ha evidenziato la presenza di un coinvolgimento viscerale,sotto forma di noduli,a livello gastrico in uno solo dei pazienti appartenenti al quarto stadio.L'endoscopia gastrointestinale e la broncoscopia sono state eseguite dapprima ogni sei mesi e successivamente ogni anno; il paziente con coinvolgimento viscerale stato rivalutato,ripetendo la procedura diagnostica iniziale,alla massima risposta cutanea al fine di documentare la risposta viscerale. Durante la terapia citostatica l'esame fisico e l'emocromo sono stati eseguiti mensilmente.Il conteggio delle sottoclassi dei linfociti T (CD4+,CD8+,CD57) delle immunoglobuline(IgA,IgG,IgM) stato eseguito prima del trattamento e durante il trattamento ogni 12 settimane; la anergia cutanea tramite lo SKIN-test stata valutata all'inizio della inclusione nello studio.

Le lesioni cutanee sono state valutate per il numero totale , la grandezza , la consistenza e il colore. La diminuzione delle dimensioni, della consistenza e la normalizzazione del colore,sono state prese in considerazione quali indicatori clinici di risposta al trattamento.La terapia stata pianificata per il tempo necessario a raggiungere la risposta completa o il pi eleveto grado di risposta parziale. La sopravvivenza di tutti i pazienti inclusi nello studio, stata analizzata dall'inizio del trattamento sino alla data di comparsa di nuove lesioni o sino alla morte dei pz. stessi.
Come controlli sono stati assemblati 17 soggetti sani( et media 59 anni circa- range 40- 75) esenti da patologie infiammatorie,infettive ed autoimmunitarie.

CRITERI PER LA RISPOSTA

I criteri presi in considerazione per valutare la risposta al trattamento comprendono la remissione clinica e la normalizzazione del quadro immunologico. La risposta clinica viene definita COMPLETA(CR) quando si ha: totale risoluzione delle lesioni cutanee; esame bioptico della cute negativo scomparsa dei sintomi clinici. PARZIALE(PR) quando si ha: riduzione di oltre il 50% delle dimensioni o del numero delle lesioni cutanee; assenza di nuove lesioni. MINIMA (MR) quando si ha : -riduzione inferiore al 50% ma superiore al 25% delle dimensioni o del numero delle lesioni cutanee ; assenza di nuove lesioni.

Invece si parla di PROGRESSIONE quando si realizza un aumento del numero o delle dimensioni durante il trattamento chemioterapico. La normalizzazione del quadro immunologico stata definita PARZIALE quando:

-persiste il sovvertimento del rapporto CD4+/CD8+ da circa 2,0 a meno di 1,0 per riduzione dei CD4+ helper; -si realizza la diminuzione della attivit delle NK(CD57); -si realizza l'aumento delle immunoglobuline circolanti.

COMPLETA quando si ottiene il totale ripristino del sistema immunitario

RISULTATI

Nei pazienti al I stadio, con lesioni cutanee circoscritte approfondendosi non oltre il derma papillare- senza compromissione dei valori bioumorali,e con valori linfocitografici nei limiti della norma,abbiamo voluto uttilizzare la prassi terapeutica del SEE and WAIT; al termine del follow- up durato 36 mesi.

II Stadio di MEKS: interferone

Numero valutabile per la risposta Tasso di risposta globale Risposta completta Risposta minima Risposta parziale Nessuna risposta nr.pazienti con progressione Durata massima di terapia 6 80% (3) 50% --(2) 30% (1) 20% --12

I sei soggetti appartenenti al II stadio ,trattati con interferone come singolo agente (IFN 3 M.U.I/m2 20 M.U.I/m2 s.c tre volte alla settimana x 12 mesi) hanno ottenuto una remissione clinica globale dell'80%- dal 6o mese in poi a partire dalla dose di 10 M.U.I. : si sono rese necessarie nei suddetti pazienti almeno 24 settimane di trattamento per ottenere una Risposta Completta(3) del 50% e una Risposta Parziale (2) del 30%. Un solo paziente non ha risposto alla terapia interferonica (Nessuna risposta= 20%)..

Quadro linfocitografico nei tre pazienti,appartenenti al II stadio di MEKS,con risposta clinica,completta,trattati con solo INF2-alfa Pre trattamento interferonico CD3 CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ = 1.5 CD57 14% 63% 48% 31% Post trattamento interferonico CD3 CD4+ CD8+ 75% 52% 27%

CD4+/CD8+ = 1.9 CD57 16%

L'esame dei linfocitogrammi pre e post trattamento nei tre pazienti con RCC ci porta ad evidenziare una situazione stazionaria dei CD57,del valore percentuale dei T-helper, dei T-suppressor e del loro rapporto.In aggiunta si osservato un cambiamento progressivo del colore delle lesioni (dal rosso porpora al marone scuro), una riduzione della consistenza e del volume di esse.

Quadro linfocitografico nei due pazienti , appartenenti al II stadio di MEKS con Risposta Clinica Parziale, trattati con solo INF-2
Pre trattamento interferonico CD3 CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ = 1 CD57 12% 62% 37% 37% Post trattamento interferonico CD3 CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ = 1.42 CD57 23% 65% 47% 33

L'esame linfocitografico nei 2 pazienti con remissione clinica parziale,mostra un subset delle popolazioni linfocitarie rasente I limiti della norma mentre clinicamente si potuto apprezzare solo una parziale risoluzione di due parametri : colore viraggio dal rosso porpora al marrone ; consistenza riduzione di essa. In tali pazienti, nell'intento di ottenere un ulteriore miglioramento e del quadro linfocitografico e del quadro clinico,abbiamo programmato un proseguimento della terapia interferonica per altri 12 mesi al termine della quale abbiamo ottenuto un consolidamento dei risultati ( con un significativo aumento del valore dei CD57).

Quadro linfocitografico nel paziente appartenente al II stadio di MEKS con Risposta Clinica Nulla , trattato con solo INF-2 Pre trattamento interferonico
CD3 CD4+ CD8+ 59% 36% 40%

Post trattamento interferonico

CD3 CD4+ CD8+ 58% 40% 39%

CD4+/CD8+ = 0.9 CD57 10%

CD4+/CD8+ = 1.02 CD57 13%

Nel paziente che clinicamente non ha risposto al trattamento interferonico,si evidenziato nel quadro linfocitografico un miglioramento non statisticamente significativo del valore percentuale dei CD4+, ed una risposta indifferente dei CD8+ e dei CD57. In aggiunta le lesioni cutanee non hanno mostrato alcun segno di risoluzione.

III Stadio di MEKS: Interferone-monochemioterapia

Numero valutabile per la risposta Tasso di risposta globale Risposta Completa Risposta Parziale Risposta minima Nessuna Risposta 5 60% (1) 20% (2) 40% (2) 40%

18

Durata massima di terapia Nr pazienti con progressione

I pazienti al III stadio hanno eseguito terapia interferonica per 18 mesi a partire dalla dose di 3 M.U.I/m2 20 M.U.I /m2 s.c tre volte a settimana. La decisione di sottoporre ad interferone per

un anno e mezzo I suddetti pazienti, scaturita dalla presenza di un quadro clinico e linfocitografico decisamente pi compromesso rispetto ai pazienti al II stadio. Dei 5 pazienti, 1 ha avuto una Risposdta Completa pari al 20% 2 una Risposta Parziale pari al 40% mentre 2 pazienti hanno avuto una Risposta Minima.I primi segni di miglioramento si sono avuti a partire dal 14o mese di terapia e alla dose di 15M.U.I.

Quadro linfocitografico, dei due pazienti, appartenenti al III stadio di MEKS, con Risposta Clinica Parziale, trattati con INF-2 - Doxorubicina

Pre trattamento interferonico CD3 CD4+ CD8+

Post trattamento interferonico

Doxorubicina CD3 CD4+ CD8+

68% 42% 38%

CD3 CD4+ CD8+

72% 41% 37%

70% 43% 35%

CD4+/CD8+ = 1.10 CD57

CD4+/CD8+ = 1.10 CD57

CD4+/CD8+ = 1.10 CD57

16%

14%

15%

Nei due pazienti con risposta clinica parziale abbiamo ottenuto,dopo trattamento,un lieve miglioramento delle lesioni cutanee nei tre parametri(volume,consistenza,colore) e dal punto di vista linfocitografico si potuto apprezzare una non risposta dei linfociti Tsupressor (che continuano ad essere elevati),una invariabilit dei CD4+ e un valore ai limiti minimi della norma dei CD57

I due pazienti con Risposta Minima al limite con la progressione, al termine della terapia interferonica,presentavano un quadro linfocitografico con segni di peggioramento: il computo dei CD8+ in valore percentuale dimostrava un'aumento di essi e una sensibile riduzione dei CD57; di contro il valore dei Thelper era rimasto stazionario.Allo stesso modo non si era potuto apprezzare alcuna seppur parziale risoluzione delle lesioni cutanee.Questi motivi ci hanno indotto a sottoporre i pazienti a terapia aggiuntiva con Doxorubicina per 6 mesi: in essi si potuto apprezzare un accenno di miglioramento delle lesioni cutanee nei tre parametri e un NON CHANGE dei valori linfocitografici ( avremmo dunque sottoposto a polichemioterapia con Vincristina,Doxorubicina,Bleomicina i pazienti con Nessuna Risposta, nel momento in cui avessero presentato ripresa di malattia ).

Quadro linfocitografico dei tre pazienti, appartenenti al III stadio con Risposta Clinica Minima ,trattati solo con INF-2

Pre trattamento interferonico

Post trattamento interferonico

CD3 CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ = 1 CD57

66% 42% 42%

CD3 CD4+ CD8+

68% 44% 52%

CD4+/CD8+ = 0.8 8% CD57 10%

Quadro linfocitografico dei due pazienti appartenenti al III stadio di MEKS con Risposta Clinica Minima,non responsivi all'interferone,ai quali stato somministrata successivamente Doxorubicina

Pre trattamento monochemioterapico

Post trattamento monochemioterapico

CD3

68%

CD3 CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ = 0.9

70% 47% 50%

CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ = 0.8 CD57

44% 52%

10%

CD57

13%

IV Stadio di MEKS

I tre pazienti appartenenti al quarto stadio,sono giunti alla nostra osservazione,dopo un periodo di pretrattamento con interferone,due con un quadro clinico di remissione minima e uno in progressione di malattia. Abbiamo voluto sottoporli a polichemioterapia per un periodo complessivo di 6 mesi(Vincristina= 1mg/m2 1o giorno ; Doxorubicina =40 mg/m2 1o giorno ; Bleomicina = 15 mg/m2 1o giorno ogni 28 giorni).Si ottenuto in soli due pazienti la regressione della malattia mentre Il paziente con progressione di malattia deceduto dopo circa tre mesi dalla terapia per il sopraggiungere di una grave emorragia gastrointestinale in conseguenza della estensione viscerale del sarcoma.

Numero valutabile per la risposta Tasso di risposta globale Risposta Completa Risposta parziale Risposta Minima Nessuna Risposta Nr pazienti con progressione Durata massima di terapia

3 66.6% --(2) % 66.6% ----(1) 33.3% 18

Quadro linfocitografico dei pazienti, appartenenti al IV stadio di MEKS con Risposta clinica parziale , sottoposti a polichemioterapia.
Pre trattamento polichemioterapico Post trattamento polichemioterapico CD3 CD4+ CD8+ 57% 29% 51%

CD3 CD4+ CD8+

53% 21% 55%

CD4+/CD8+ = 0.3 CD57 10%

CD4+/CD8+ = 0.6 CD57 12%

All'esame linfocitografico si apprezzato un quadro pressoch invariato dei linfociti T-helper che in valore percentuale persistevano ridotti anche dopo trattamento polichemioterapico, e una medesima condizione di NON-CHANGE del valore dei T suppressor che perduravano elevati

Dall'analisi dei risultati sopra elencati si evince che:

-le percentuali delle conte linfocitarie CD3 nei pazienti al I stadio non differiscono rispetto a quelle dei gruppi controllo.Allo stesso modo nei pazienti con Skc al II (RCC e RCP) e III stadio non abbiamo riscontrato conte linfocitarie patologiche pre e post trattamento.Di conto i pazienti appartenenti al II stadio con RCN e i pazienti appartenenti al IV stadio presentano prima del trattamento conte linfocitarie significativamente pi basse rispetto al gruppo controllo;

-le percentuali dei linfociti Thelper (CD4+) e delle NK (CD57) sono di poco ridotte nei pazienti al I stadio,nei pazienti al II con RCC e RCP , e nei pazienti al III stadio prima del trattamento, e significativamente ridotte nei pz al II stadio con RCN e al IV stadio prima del trattamento( p<0.01);

-un comportamento inverso invece osservato nei valori percentuali della popolazione linfocitaria con fenotipo soppressore citotossico(CD8+). Infatti nei pazienti al II,III e IV stadio(malgrado l'effetto linfopenizzante della chemioterapia) si osserva una progressiva espansione della popolazione CD8+ che raggiunge valori elevati nei gruppi non responsivi alla terapia( p<0.01) -Queste alterazioni nella distribuzione delle popolazioni linfocitarie T comportano ovviamente come indicato nella tabella n 4 una progressiva riduzione del rapporto CD4+/CD8+ nei gruppi di pazienti al I,II,III e IV stadio (p<0.001).

DISCUSSIONE
Il presente lavoro ha dimostrato come S.K.c nelle prime fasi di sviluppo I stadio non necessiti di alcun tipo di terapia , e come spesso accade, si osserva una regressione spontanea delle manifestazioni cutanee che non hanno mai recato danno tissutale o disordini soggettivi nei pazienti. Diverso invece il comportamento della malattia negli stadi successivi - II e III- dove si ritenuto opportuno che il primo approccio alla stessa debba sostanziarsi nella terapia interferonica,sfruttando gli effetti antiproliferativi ed immunomodulanti di tale farmaco. risultati , tale sostanza risultata essere efficace nel contenere la malattia e produrre la regressione totale nelle fasi meno avanzate, E' stato tuttavia necessario associare un chemioterapico ( Doxorubicina ) in coloro che hanno ottenuto scarsi o modesti risultati. Si dimostrato che in vivo l'interferone possa svolgere una azione anti- angiogenetica e un effetto selettivo sulle cellule proliferanti mediamte la soppressione dei fattori di crescita prodotti dallo stesso clone cellulare malato ( a dosi differenti a seconda della gravit della malattia) e la inibizione della espressione di alcuni oncogeni (K-ras, p-53) , la cui attivazione sembra essere responsabile della transformazione della malattia da IPERPLASIA REATTIVA , quale nei primissimi stadi , a NEOPLASIA vera e propria. Dai

Suggeriamo che si debba far ricorso ad un protocollo polichemioterapeutico (ABV) nelle fasi pi avanzate della malattia quando la stessa inizia a comportarsi da vera neoplasia (invasione locale del tessuto sottocutaneo ed osseo), atteso che nei pazienti al IV stadio,giunti alla nostra osservazione con un precedente trattamento interferonico,lo stesso non ha prodotto alcun effetto terapeutico.La maggior parte dei risultati pubblicati depone per la presenza di uno squilibrio fra i linfociti T helper e I linfociti T suppressor,senza tuttavia sconfinare nella patologia.

I risultati da noi ottenuti indicano in particolare che nei pazienti al momento della diagnosi e prima del trattamento presente una riduzione sia percentuale che assoluta dei linfociti CD4+ e un incremento dei linfociti CD8+.Questo squilibrio nelle popolazioni T, con opposte funzioni immunoregolatorie , diviene molto pi accentuato nei pazienti al IV stadio e nei pazienti al II e III stadio non responsivi alla terapia. I pazienti al I stadio, II e III (anche con una minima risposta) presentano invece variazioni meno marcate e in particolare una riduzione anche se non statisticamente significativa della popolazione CD4+.Tuttavia il significato funzionale di questa alterazione spiegabile nei meccanismi di immunoregolazione propri dei CD8+ ( aumentata attivit soppressoria, sviluppo attivit citotosica) verso il clone cellulare proliferante, anche se gli stessi risultano poco efficaci nelle fasi a rapida evoluzione.

CONCLUSIONI

Dall'analisi della nostra casistica si possono trarre alcune considerazioni. Il S Kc rappresenta una malattia poco conosciuta nei suoi aspetti clinici,immunologici,terapeutici.I dati da noi ottenuti suggeriscono che tale patologia non il risultato di una grave disregolazione immunologica come accade nel SK AIDS correlato.In effetti il quadro linfocitografico viene sostanzialmente poco compromesso nelle fasi iniziali della malattia, osservando una maggiore alterazione nelle fasi terminali, come avviene nella maggior parte delle neoplasie. Pertanto , gli stadi precoci possono non richiedere un trattamento chemioterapico, mentre nella malattia avanzata con compromissione tissutale profonda, sono necessari trattamenti di provata efficacia.

Il nostro studio ha permesso di tracciare il seguente protocollo terapeutico:

I STADIO: nessuna terapia; II STADIO: terapia interferonica; III STADIO: terapia interferonica come trattamento di prima linea associando monochemioterapia ove tale trattamento risulta inefficace ; IV STADIO : chemioterapia di associazione e consolidamento successivo con interferone. Comunque, il progresso nelle conoscenze delle basi molecolari dell'attivit dell'interferone e della progressione del S K c , cosi come il progresso nella chemioterapia e lo sviluppo di altre modalit terapeutiche,potrebbero aprire nuove prospettive nel trattamento di tale patologia.

GRAZIE PER L'ATTENZIONE