ORGANI LINFOIDI

Sappiamo che un antigene viene processato da cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B per dare
il via alla risposta immunitaria adattativa, grazie all’intervento di cellule specializzate programmate
per riconoscere gli antigeni stessi: i linfociti.
I linfociti sono prodotti a livello degli organi linfoidi, che fanno parte del sistema linfoide -> è
costituito da organi linfoidi specializzati nel dare vita ai linfociti e nel permettere l’incontro tra
l’antigene e i linfociti stessi per dare il via alla risposta immunitaria specifica. Gli organi linfoidi
possono essere di due tipi: gli organi linfoidi primari (importanti nella creazione e maturazione dei
linfociti) e gli organi linfoidi secondari (forniscono un’ambiente adatto per un’efficace interazione
tra linfociti, cellule presentanti l’antigene e antigeni estranei).
Per permettere la diffusione dei linfociti abbiamo una rete di vasi linfatici che si affiancano e
confluiscono nei vasi sanguigni -> raccolgono la linfa e le cellule da tutti i distretti dell’organismo
posti anche molto lontani dagli organi (stessa cosa la fanno anche gli anticorpi).

ORGANI LINFOIDI PRIMARI

Gli organi linfoidi primari sono definiti anche organi linfopoietici, in quanto sono responsabili dello
sviluppo e della maturazione dei linfociti. Già in un feto molto giovane, sono presenti le cellule
staminali totipotenti, da cui prendono origine delle linee cellulari che si differenziano nelle diverse
cellule e in modo particolare nei linfociti -> i linfociti si differenziano a loro volta in base all’organo
linfoide primario di maturazione:
- Linfociti T = maturano e si differenziano nel timo in tutte le specie.
- Linfociti B = maturano e si differenziano in organi diversi in base alla specie animale
. borsa di Fabrizio -> fu il primo organo a produzione di linfociti B ad essere stato scoperto
negli uccelli in prossimità della cloaca (la B deriva proprio da borsa) per questo gli altri organi
nelle altre specie sono stati definiti bursa-equivalenti.
. midollo osseo -> per i mammiferi ad eccezione dei ruminanti, in inglese il midollo osseo si
dice ‘bone marrow’ quindi rimane la B di linfociti B.
. placche di Peyer -> sono a livello intestinale nei ruminanti.
I linfociti sono cellule regolatrici ed effettrici che lasceranno gli organi e incontreranno gli antigeni
dando origine ad una risposta immunitaria specifica. Vedremo che i linfociti B danno una risposta
umorale, mentre linfociti T una risposta cellulo-mediata.

ORGANI LINFOIDI SECONDARI

Gli organi linfoidi secondari rappresentato il luogo dove i linfociti incontrano l’antigene per il quale
sono specifici, sono quindi i punti in cui gli antigeni vengono visti dai linfociti B e T -> sono anche
definiti organi immunopoietici.
A differenza dei primari, gli organi linfoidi secondari si sviluppano tardivamente nel feto durante
l’ontogenesi del sistema immunitario e persistono per tutta la vita aumentando di dimensioni in
risposta ad una stimolazione antigenica. Sono: milza, linfonodi, tonsille e altri aggregati linfoidi a
livello di mucose sparpagliati in tantissimi punti dell’organismo (specialmente nei punti in cui è più
probabile che entri l’aggressore).
Gli organi linfoidi secondari contengono numerose cellule dendritiche che catturano l’antigene, lo
processano, e lo presentano sulla loro membrana, insieme ai linfociti T o B che riconoscono gli
antigeni così presentati e dare via alla risposta immunitaria più adatta per quell’antigene -> i linfociti
T possono diventare T helper o citotossici, mentre i linfociti B si differenziano in plasmacellule
effettuando una produzione anticorpale.
Ogni organo linfoide secondario è posto in una posizione strategica dell’organismo -> se ci fosse solo
un organo linfoide secondario e l’infezione avvenisse molto lontana da quest’ultimo, il patogeno
avrebbe il tempo di moltiplicarsi e sopraffare il SI. Questi sono invece organizzati in modo tale che
se un individuo viene punto e si infetta, verrà generata una risposta immunitaria nei linfonodi
drenanti in quella regione.

LINFOCITI
I linfociti rappresentano le cellule cardine del sistema immunitario
specifico e sono le cellule più sofisticate della risposta immunitaria.
Sono piccole cellule rotondeggianti che si trovano ovunque
nell’organismo -> sono presenti nel sangue solo per un 2%, in
maggiore quantità a livello degli organi linfoidi (perché è dove
aspettano di farsi presentare l’antigene), ma li troviamo anche a
livello delle mucose di tanti tessuti e organi (guarda schema a
torta).
Nei ruminanti rappresentano fino al 60-65% dei globuli bianchi
(nelle altre specie sono i neutrofili i più rappresentati).

I linfociti B e T hanno un aspetto uniforme, morfologicamente non

distinguibili -> hanno però dei ruoli completamente diversi e danno
origine a due risposte immunitarie totalmente diverse:
- Linfociti B producono delle sottopopolazioni di classi
anticorpali diverse, dopo essersi trasformati in plasmacellule.
Sono le cellule cardine della risposta umorale.
- Linfociti T sono molto più mobili nell’organismo rispetto ai
linfociti B (sono gli anticorpi del B ad andare in giro e i linfociti
B non hanno bisogno di spostarsi) -> linfociti T sono costituiti
 da sottopopolazioni che regolano la risposta immunitaria adattativa o
un’azione citotossica. Nell’insieme sono le cellule caratteristiche della
risposta cellulo-mediata.
L’unico modo per riconoscere i linfociti T dai linfociti B è quello di osservare dei
marker specifici di membrana che li permettono di distinguere.
Viene riportata di seguito una tabella riassuntiva delle caratteristiche principali che
caratterizzano i linfociti B e T:
 LINFOCITI B
I linfociti B originano da una cellula staminale del midollo osseo per poi maturare in:
- midollo osseo -> la maggior parte dei mammiferi
- placche di Peyer -> ruminanti
- borsa di Fabrizio -> uccelli
La caratteristica principale di queste cellule è quella di
sintetizzare gli anticorpi detti anche immunoglobuline -> si
indicano con la sigla “Ig” seguita da una lettera maiuscola che
indica la classe o isotipo anticorpale. Nei mammiferi si
riconoscono 5 classi (negli uccelli ce n’è una classe particolare,
mentre in altri animali ce ne sono di minori) -> le 5 classi dei
mammiferi sono quelle di cui ci occuperemo e sono le classi
responsabili delle difese dell’organismo: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD.

MATURAZIONE DEI LINFOCITI B

I linfociti B nascono dalla cellula staminale totipotente nel midollo osseo, per poi affrontare un
periodo di maturazione che li porterà alla loro forma finale e funzionale:
- Cellula pre-B = inizia a produrre anticorpi IgM a livello citoplasmatico (le IgM sono le prime
immunoglobuline che l’organismo produce quando incontra un antigene per la prima volta).
- Cellula B immatura = viene definita vergine o “naive”, in quanto non ha ancora incontrato
l’antigene. Questa cellula è caratterizzata dalla presenza di IgM anche sulla membrana
sottoforma di monomeri Y, facendolo diventare il recettore per l’antigene -> quando il
linfocita B inizierà a produrre le IgM come prima difesa, le IgM non saranno più dei monomeri
ad una Y sola, ma diventeranno dei pentameri (5 monomeri messi insieme) o anche esameri
perché devono bloccare l’aggressore. Sempre in questa fase le IgM in forma monomerica
sono affiancate sulla membrana dalle IgD, anticorpi con ruolo non di difesa, ma di aiuto ai
linfociti B per cambiare la sua produzione da IgM ad una classe anticorpale specifica e
diversa a seconda dei casi.
- Cellula B matura = viene definita programmata o “committed”, in quanto è una cellula che
ha già incontrato l’antigene e sa riconoscere e produrre quale classe è migliore per
combatterlo (sa chi è entrato nell’organismo e da dove) -> presenta sulla membrana l’IgM,
le IgD (che aiuteranno a produrre la classe migliore) e l’isotipo anticorpale che sarà prodotto
dopo l’incontro con l’antigene che apparirà anch’esso sulla membrana (IgG, IgA o IgE).
- Plasmacellula = è la forma
finale di maturazione dei
linfociti B stimolati da un
antigene. La plasmacellula è in
grado di produrre più di 2000
anticorpi al secondo.
MARKER DEI LINFOCITI B
I linfociti B sono riconoscibili solo grazie ai marker di superficie che si
possono individuare in laboratorio attraverso degli anticorpi specifici per i
marker. I marker principali sono:

BCR (B cell receptor) = sono circa 500.000 molecole identiche esposte in

superficie per legare l’antigene. Il recettore è divisibile in due parti, quella
per legare l’antigene e quella per trasmettere segnali di attivazione:
- la parte che lega l’antigene è formata da un anticorpo di membrana
detto sIg (surface immunoglobulin). Questa porzione è
rappresentata diversamente in base alle fasi di maturazione del
linfocita -> linfocita B immaturo (IgM), linfocita B maturo (IgM +
IgD), linfociti B della memoria (IgG, IgA o IgE).
- la parte che attiva il linfocita B e aiuta nella trasduzione del segnale
è rappresentata dalla molecola CD79 (CD = cluster of
Differentiation) -> è un eterodimero glicoproteico costituito da due
coppie di catene 𝛂 e 𝛃.

Quando un linfocita B incontra l’antigene per il quale è specifico, lo lega

grazie alla BCR e lo fagocita. Tale recettore è in grado di riconoscere e legare le molecole solubili
senza bisogno di una loro presentazione da parte di una cellula, requisito indispensabile invece per
i linfociti T -> in genere la sola attivazione dei linfociti B è insufficiente, è necessario quindi che
quando quest’ultimo fagocita l’antigene specifico riconosciuto dalle BCR, questo deve essere
presentato ad un linfocita T helper attraverso una APC -> solo dopo tale riconoscimento il linfocita
B riceve un segnale di costimolazione (e quindi il “consenso”) dal linfocita T helper mediante il
rilascio di citochine. Solo dopo la costimolazione il linfocita B risponde secernendo anticorpi
circolanti (di stessa composizione degli anticorpi di membrana sIg con l’unica differenza che
quest’ultimi hanno una sequenza amminoacidica idrofobica terminale per ancorarsi alla membrana
cellulare fosfolipidica). È necessario avere una produzione anticorpale dei linfociti B controllata dai
linfociti T helper, perché se fosse per i linfociti B questi produrrebbero anticorpi sempre ed in ogni
quantità non appena riconoscono qualsiasi antigene.
Nelle situazioni successive di reinfezione il linfocita B agisce in autonomia senza necessità di APC ->
il linfocita T era già stato avvisato in passato, e quindi il linfocita B nella reinfezione funziona da APC
in modo più efficace di qualsiasi altra cellula avendo il consenso dal linfocita T helper
immediatamente.

Il complesso BCR è stato chiamato BCR solo negli ultimi anni -> il
recettore per i linfociti T si è sempre conosciuto e detto come TCR
e che su questo ci fosse un anticorpo che funzionava da recettore
per l’antigene, per omogeneità quindi si è deciso di chiamarlo BCR.

CD25/CD122, CD124, CD125 = riconoscono le citochine IL-2, IL-4 e

IL-5 secrete dai linfociti T helper per l’attivazione dei linfociti B a
secernere anticorpi circolanti.
CD21, CD35 = sono una frazione C3 del complemento attivata
(C3b).
CD32, CD23, Fc𝛍R = frazione Fc di molecole anticorpali attivate dal
legame con l’antigene.
SELEZIONE DEI LINFOCITI B
Una volta giunti negli organi linfoidi primari dal midollo osseo, i linfociti B immaturi che esprimono
un recettore BCR in grado di riconoscere antigeni self, vengono eliminati attraverso un processo di
selezione negativa (analoga a quella che avviene nel timo coi linfociti T) -> quando il SI fa l’inventario
apprende quali sono gli antigeni self ed elimina tutti i linfociti B in grado di riconoscerli attraverso
apoptosi (per le grosse molecole) oppure per anergia (li disattiva, nel caso di antigeni solubili). I
linfociti B che non contengono recettori per gli Ag self, possono maturare e migrare verso gli organi
linfoidi secondari.
Negli organi linfoidi primari non vengono presentati tutti gli antigeni self -> i linfociti autoreattivi
eventualmente non eliminati, lo potranno essere in un secondo tempo in periferia ormai maturi.
Oppure può succedere che alcuni antigeni self, nel momento dell’inventario, si trovino nascosti in
zone particolari difficilmente raggiungibili dal SI, come l’occhio -> non succede niente finché non
rimangono nascosti, e nel momento in cui usciranno saranno combattuti provocando una malattia
autoimmune.
Un'altra ipotesi di malattia autoimmune riguarda quei linfociti B eliminati per anergia -> durante la
vita dell’individuo ci deve essere un sistema di controllo che possa tenerli silenziati. Se per un motivo
questo controllo viene a meno, questi linfociti si possono risvegliare e cominciare a produrre
anticorpi contro il self.

LINFOCITI T
Anche i linfociti T originano da una cellula staminale del midollo osseo, per poi giungere al timo
attraverso la circolazione sanguigna, dove maturano e si differenziano (uguale in tutte le specie
viventi). Come già accennato, i linfociti T sono cellule altamente mobili che, una volta maturate,
migrano ai linfonodi controllando di continuo la superficie delle cellule dendritiche alla ricerca di un
antigene sui linfociti B per cui sono specifici -> quando lo individuano rallentano, si fermano e lo
legano formando una sinapsi immunologica. I linfociti T danno origine a due distinte
sottopopolazioni:
- Linfociti T helper (TH) -> attività regolatrice
- Linfociti citotossici (CTL) -> attività effettrice

LINFOCITI T HELPER
I linfociti T helper hanno attività regolatrice e sono caratterizzati dal possedere
il marker di membrana CD4 e dal non possedere il CD8 -> sono detti quindi
CD4+ e CD8-. Sono inoltre caratterizzati dal fatto di essere in grado di
riconoscere un antigene che gli viene presentato -> solo dopo il
riconoscimento dell’antigene possono essere attivati e avviare una risposta
immunitaria. L’antigene viene presentato dalle APC (cellule dendritiche,
macrofagi, linfociti B), le quali utilizzano per mostrare l’antigene un “piatto
d’argento” composto dalle molecole di istocompatibilità MHC di classe II.
Questi linfociti sono chiamati “helper” appunto perché aiutano le altre cellule
immunitarie ad arrivare ad un’efficace risposta umorale o cellulo-mediata, e
in alcuni casi giocano un ruolo fondamentale nella down-regolazione ->
sopprimono la risposta immunitaria.
Per svolgere queste funzioni molto diverse tra loro sono divise in sottopopolazioni:
- TH0 = corrisponde al precursore comune di tutte le altre sottopopolazioni -> è un linfocita
vergine che a seconda delle necessità di differenziano in qualcos’altro.
 - TH1 = stimola le cellule effettrici a montare una risposta immunitaria cellulo-mediata (ha
ricevuto dei segnali che indicano che la risposta cellulo-mediata compiuta dai macrofagi e i
CTL è più efficace rispetto a quella umorale per quello specifico patogeno).
- TH2 = aiuta i linfociti B a differenziarsi in plasmacellule anticorpo secernenti, stimolando una
risposta immunitaria umorale. È l’antagonista delle TH1 -> citochine prodotte da una
sottopopolazione inibiscono la funzione dell’altra e viceversa.
- TH17 = sono coinvolte nella difesa contro le infezioni fungine e batteri extracellulari, ma
soprattutto intervengono quando TH1 e TH2 non sono state valide. Rispetto a queste due
inducono una risposta più specialistica in quanto sono in grado di indurre una mobilitazione
di massa dei neutrofili al sito di infezione.
- Treg = sono linfociti regolatori della risposta immunitaria. Mantengono la tolleranza del SI e
hanno un’attività soppressiva -> controllano i linfociti autoreattivi sopprimendoli mediante
contatto diretto e sopprimono l’attivazione dei linfociti T helper (e di conseguenza dei
citotossici) quando non ce n’è bisogno. I linfociti Treg sostituiscono i “vecchi” T suppressor,
che rappresentavano una sottopopolazione linfocitaria a sé stante come i T helper o
citotossici.

LINFOCITI T CITOTOSSICI
I linfociti T citotossici (CTL) sono caratterizzati dal possedere il marker CD8 e
dal non possedere il marker CD4 -> sono quindi CD4- e CD8+. Sono
caratterizzati dal fatto che sono in grado di riconoscere un antigene
presentatogli da qualsiasi cellula che risulti modificata attraverso le
molecole di istocompatibilità MHC di classe I. sono cellule dalla spiccata
attività effettrice -> lisano le cellule allogeniche (che veicolano antigeni
MHC di classe I diversi dai propri) e distruggono le cellule singeniche, che
presentano cioè gli stessi antigeni MHC che siano però modificati nella loro
struttura da un virus o da un’altra trasformazione neoplastica.
MARKER DEI LINFOCITI T

TCR (T cell receptor) = si trovano sulla superficie dei linfociti T e sono

circa 30.000 molecole identiche che servono per legare l’antigene
analogamente ai BCR. Ogni TCR è un eterodimero formato da numerose
catene glicoproteiche -> due di queste sono appaiate a formare il sito di
legame per l’antigene, mentre le altre trasmettono alla cellula il segnale
generato dal legame con l’antigene. In base alle catene peptidiche che
formano i siti di legami si sono riconosciuti due tipi di TCR:
- TCR𝛂𝛃 = rappresentano quasi la totalità dei recettori linfocitari
nell’uomo e nella maggior parte degli animali non ruminanti.
- TCR𝛄𝛅 = rappresentano fino al 66% dei recettori nei ruminanti e
nei suini. Sono molto abbondanti negli animali giovani,
soprattutto a livello di superfici mucocutanee. Vengono
considerati facenti parte dell’immunità innata, in quanto sono
in grado di eliminare l’antigene senza bisogno di una molecola
MHC, ma hanno sicuramente anche un ruolo nell’immunità specifica.
Le due catene peptidiche di legame per l’antigene di ogni
TCR sono associate a proteine di trasduzione del segnale
chiamate complesso CD3 (costituito da 5 catene a
formare 3 dimeri) -> sono le catene a lettere greche
nell’immagine.

CD4 = molecola che si trova esclusivamente sui linfociti T

helper e lega le molecole MHC di classe II.
CD8 = molecola che si trova esclusivamente sui linfociti T
citotossici e lega le molecole MHC di classe I.
CD71 = lega la transferrina.
CD35 = lega il complemento.
FcR = lega le immunoglobuline.
H3 = lega l’stamina.
CD25 = lega IL-2.
CD2 = lega CD58.

FORMA DEI RECETTORI domanda d’esame

TCR viene disegnata come una Y semplificata, mentre
la BCR presenta una struttura più complessa formata
da due siti di attacco per l’antigene. Le molecole MHC
di classe I e II sono anch’esse dei recettori per
l’antigene poiché a loro si lega l’antigene per
presentarlo ai linfociti T. Tutte queste molecole (TCR,
BCR e MHC I e II) utilizzano recettori diversi
appartenenti ad un’unica superfamiglia detta
superfamiglia delle immunoglobuline -> presentato
tutti domini esterni per il legame con l’antigene e
domini transmembrana per l’ancoraggio alla
superficie cellulare.
SELEZIONE DEI LINFOCITI T
I linfociti T, una volta giunti al timo, maturano -> prima di lasciare li circolo sanguigno sono
selezionati come i linfociti B e la stragrande maggioranza muore per apoptosi. I linfociti immaturi
devono sostenere una doppia selezione in quanto presentano due compiti contrastanti: devono
riconoscere gli antigeni estranei ma allo stesso tempo non devono riconoscere gli antigeni self
tollerando ciò che fa parte dell’organismo.
La doppia selezione presenta una prima prova positiva (linfocita T immaturo deve dimostrare di
aver prodotto un TCR in grado di reagire con l’antigene che gli viene presentato con una MHC) e una
prova negativa (i linfociti T devono dimostrare che il loro TCR è incapace di rispondere a questi
antigeni con un’alta affinità).

RICIRCOLO DEI LINFOCITI

Ricircolo linfociti T
I linfociti non sono cellule statiche, ma si muovono in continuazione attraverso gli organi linfoidi
secondari -> i linfociti T helper sono i più movimentati, seguono poi i linfociti citotossici e i linfociti
B (sono praticamente statici). Tale movimento permette di dare ai linfociti la massima possibilità di
incontrare un invasore. Il movimento segue due percorsi diversificati a seconda dello stato di
maturazione del linfocita:
- Linfociti T vergini = quando escono dal timo non hanno ancora incontrato un antigene e per
questo esprimono sulla loro superficie un’ampia varietà di molecole di adesione per
viaggiare e fermarsi nei vari organi linfoidi secondari. Quando incontrano l’APC con
l’antigene corrispondente si attivano e si trasformano in linfociti T competenti. Se invece non
incontra l’antigene per cui è specifico, rientra nel circolo sanguigno (giro completo 12-24
ore) e se dopo un mese non l’ha ancora incontrato va in contro ad apoptosi.
- Linfociti T competenti = non esprimono una varietà di molecole ampia come i linfociti T
vergini perché durante l’attivazione l’espressione di alcune di queste è stata aumentata o
diminuita in base a dove i linfociti sono stati attivati -> se un linfocita T è stato attivato a
livello delle placche di Peyer, il linfocita esprimerà alti livelli di integrina e tenderà a tornare
alle placche di Peyer. Questo fenomeno di ritorno all’organo viene definito homing ->
ritornando si aumenta la possibilità di una loro attivazione.
Ricircolo dei linfociti B
Anche i linfociti B seguono più o meno la stessa logica:
- Linfociti B vergini = possono andare in giro in tutti gli organi linfoidi secondari alla ricerca del
proprio antigene.
- Linfociti B competenti = si spostano molto meno rispetto ai linfociti B vergini, la maggior
parte si stabiliscono negli organi linfoidi secondari (compreso il midollo osseo) e producono
anticorpi e lasciando che siano quest’ultimi a spostarsi.

CELLULE DELLA MEMORIA

I linfociti B e T sono dotati di una memoria immunologica di lunga durata. Alla prima entrata di un
antigene nell’organismo, questo viene riconosciuto, viene indotta una proliferazione clonale,
vengono legati gli anticorpi e si ottiene una attività effettrice dei linfociti che costituiscono anche
cellule di memoria: alla seconda entrata dello stesso antigene vengono riattivate queste cellule della
memoria che permettono di avere una risposta immunitaria rapida e imponente (i linfociti non
devono fare strada di maturazione).
Si è visto che la prima stimolazione antigenica lascia il segno anche nel SI innato e quando
l’organismo rincontra questo stimolo, la risposta innata è accresciuta non solo verso l’antigene
responsabile dello stimolo ma anche verso altri potenziali aggressori che non c’entrano niente con
chi ha dato vita a questa risposta.
La vaccinazione contro un patogeno spesso da protezione anche contro altri patogeni non correlati
-> un esempio è la vaccinazione contro il morbillo che da un’ottima protezione sia per il morbillo
che contro polmoniti batteriche -> questa doppia immunità è data dalla memoria dell’immunità
innata e non da quella specifica che va al morbillo, perché si tratta di un’immunità ad ampio raggio.
L’immunità al covid è molto più alta nei bambini vaccinati per il morbillo. Al contrario può succedere
che il morbillo malattia fa perdere la memoria -> se un non vaccinato prende il morbillo, questo fa
perdere la memoria per le polmoniti batteriche.