Dello stesso Editore
Ili - Malattie delle ghiandole endocrine, del metabolismo
ARIENTI - Le basi molecolari della nutrizione
ARIENTI - Un compendio di biochimica
ATKINSON-HILGARD'S - Introduzione alla psicologia
ATTENA - Epidemiologia preventiva
AYALA/LISI/MONFRECOLA - Malattie cutanee e veneree
BAILEY - Semeiotica chirurgica. I segni fisici in clinica
chirurgica
BERLINGIERI - Ginecologia e ostetricia
BOARI - Emocromo: guida all'interpretazione ragionata
BOCCATO - Citopatologia diagnostica
CANUTO/TOVO - Medicina legale e delle assicurazioni
CAO/DALLAPICCOLA/NOTARANGELO -
Malattie genetiche: molecole e geni
CARDONE/BALBI/COLACURCI - Manuale di ostetricia
e ginecologia
CARLSON - Fisiologia del comportamento
CASTELLO - Pediatria
CATAUOTTI ~ Manuale di chirurgia pediatrica
CHIARANDA - Guida illustrata alle emergenze. Testo + CD
multimediale (nuova edizione)
CHIARANDA - Istituzioni di urgenze ed emergenze
COLTON - Statistica in Medicina
CREPALD1 - Trattato di medicina interna
D'AMICO - Chirurgia generale
DE LA MAZA - Atlante a colori di batteriologia medica
DEL GAUDIO - Anatomia chirurgica e corso di operazioni
DE VINCENTHS/GALLO - Otorinolaringoiatria (nuova edi­
zione)
DIZIONARIO MEDICO ENCICLOPEDICO - illustrato a colori
EVANGEUSTI/RESTANI - Prodotti dietetici
FEGIZ/MARRANO/RUBERTI - Manuale di chirurgia generale
FERRARI/PADRINI - Farmacologia clinica cardiovascolare
FOGARI - Semeiotica medica e metodologia clinica
FURLANUT - Farmacologia - Principi e applicazioni
FURLANUT - Farmacologia generale e clinica per le profes­
sioni sanitarie
FRADA - Semeiotica medica nell'adulto e nell'anziano
FREEDBERG/SANCHEZ - Diagnosi e terapia dermatologica
attuale
GANONG - Fisiologia medica (10a edizione)
GARRETT/GRISHAM - Principi di biochimica
GIBERTI/ROSSI - Manuale di psichiatria
GILMAN/NEWMAN - Neuroanatomia e neurofisiologia
GOMBOS/SERPICO - Clinica odontoiatrica e stomatologica
GREENSPAN/FORSHAM - Manuale dì endocrinologia
JANEWAY/TRAVERS/WALPORT/ SHLOMCHIK - Immunobio-
logia (6a edizione)
JAWETZ - Microbiologia medica
KISNER/COLBY - L'esercizio terapeutico: principi e tecniche di
rieducazione funzionale
LAR1ZZA - Trattato di medicina interna (n. ed)
Voi. l/tomo I - Generalità. Malattie del sangue
e degli organi emopoietici
Voi. 1/tomo II - Malattie del sangue e degli organi emo­
poietici, della milza e della coagulazione. Immunologia
clinica
Voi. Il - Malattie infettive
Voi.
e della nutrizione
Voi. IV - Malattie osteoarticoiari e del connettivo, malattie
da agenti fisici, chimici e ambientali.
Capitoli panoramici su: malattie cutanee, oculari,
otorinolaringoiatriche e ginecologiche
Voi. V - Malattie dell'apparato respiratorio
Voi. VI - Malattie del cuore e dei vasi (2 tomi)
Voi. VII - Malattie del rene, delle vie urinarie e dell'apparato
genitale maschile
Voi. Vili - Malattie del canale digerente
Voi. IX - Malattie del fegato, delle vie biliari e del pancreas
Voi. X - Malattie del sistema nervoso
IAURENCE/CARPENTER - Dizionario di Farmacologia
LEGER - Semeiotica chirurgica
LENZI/MEOLA/PRENCIPE - Neurologia
LISE - Chirurgia per le professioni sanitarie
MANCINI/MORLACCHI - Clinica ortopedica
MANDELL - Atlante a colori delie malattie infettive
MARINELU/L1GUORI/MONTEMARANO/D'AMORA - Igie­
ne, medicina preventiva e sanità pubblica
MAURIZI/PALUDETTÌ - Clinica otorinolaringoiairica
MAZZARELLA/MASTRONARD1 - Compendio di anestesia
e rianimazione
MAZZEO - Trattato di clinica e terapia chirurgica
MONTENERO/BAGLIANI - Elettrocardiografia -
Testo-Atlante
NORELLI-BUCCELLl-FINESCHI - Medicina legale
e delle assicurazioni
PIER/LYCZAK/WETZLER - Immunologia, infezione, immunità
PONTIERI - Patologia generale
PONTIERI - Patologia e fisiopatologia generale per le lauree
in professioni sanitarie
PRENCIPE - Clinica neurologica
RHOADES/PFLANZER - Fisiologìa generale e umana
ROHEN/YOKOCH1/LUTJEN-DRECOLL - Atlante a colori
dì Anatomia umana
ROSA/BILOTTA - Argomenti di anestesia, rianimazione
e terapia intensiva per le professioni sanitarie
RUSSO/FADINI - L'interpretazione dell'elettrocardiogramma
SALA - Testo-Atlante di otorinolaringoiatria
SARTORELU - Manuale di medicina del lavoro
SBORGÌA/DELLE NOCI - Malattie dell'apparato visivo
SCUDERl/RUBINO - Chirurgia plastica (2a edizione)
SEGNI E SINTOMI
SILiPRANDI/TETTAMANTI - Biochimica medica
SORBO/PICCOLO - Manuale pratico di elettrocardiografia
STONE - Le emergenze: diagnosi e trattamento attuali
TIERNEY - Diagnostica medica e terapia attuale
VALLETTA/BUCCI/MATARASSO - Malattie odontostomatolo­
giche
VIGUÉ/MARTIN - Grande atlante di anatomia umana
VIGUÉ/MARTIN - Atlante di anatomia umana
WARDLE - Say Ah 1: Basic english for medicai studies
VIROLE - Say Ah 2: Graded reading passages for medicai
studies
WAXMAN - Neuroanatomia clinica
ZANGARA - Terapia medica ragionata
ZIEGLER - Conoscenze attuali in nutrizione
 GIANMARIO MARIUZZI

ANATOMIA
PATOLOGICA
E C O R R E L A Z IO N I A N A T O M O -C L IN IC H E

Volume I
Anatomia patologica generale
Malattie infettive e parassitarle
Sistema emopoietico e sangue periferico
Sistema immu nocompeten te
Sistema linfopoietico
Sistema endocrino
Apparato cardiovascolare
Mediastino e Apparato respiratorio

PICCIN
 Tutti i diritti riservati

È VIETATA PER LEGGE LA RIPRODUZIONE IN FOTOCOPIA

ED IN QUALSIASI ALTRA FORMA

È vietato riprodurre, archiviare in un sistema di riproduzione o trasmettere

sotto qualsiasi forma o con qualsiasi mezzo elettronico, meccanico, per fotocopia,
registrazione o altro, qualsiasi parte di questa pubblicazione senza autorizzazione
scritta dell'Editore.

Ogni violazione sarà perseguita secondo le leggi civili e penali.

Avvertenza
Poiché le scienze mediche sono in continua evoluzione, l'Editore non si assume
alcuna responsabilità per qualsiasi lesione e/o danno dovesse venire arrecato a per­
sone o beni per negligenza o altro, oppure uso od operazioni di qualsiasi metodo,
prodotto, istruzione o idea contenuti in questo libro.
L'Editore raccomanda soprattutto la verifica autonoma delle diagnosi e del dosaggio
dei medicinali, attenendosi alle istruzioni per Fuso e controindicazioni contenute nei
foglietti illustrativi

ISB N 88-299-1769-9

Stampato in Italia

© 2006 by Piccin Nuova Libraria S.p.A., Padova - wwiv.piccin.it

Prefazione
L'obiettivo primario, che gli autori hanno
assunto per questo nuovo testo di Anatomia
Patologica, è stato il recupero della tradizione
italiana, che da sempre affida alla disciplina il
ruolo di conferire, al pensiero ed alla prassi
medica, le basi concrete ed oggettive, perché
visibili e misurabili, delle alterazioni comun­
que riscontrate e che, nel loro insieme, com­
pongono il quadro anatomo-patologico di ogni
malattia in ogni singolo individuo. Obiettivo,
la cui validità, anche i più recenti progressi di
conoscenze, non solo non sfumano, ma di certo
rimarcano.
L'Anatomia Patologica ha il compito, essen­
ziale per la formazione del medico che dovrà
curare le malattie, di:
- fornire sostanza concreta al ragionamento
clinico;
- dare al pensiero clinico le certezze di dati
oggettivi riscontrati, comunque raccolti;
- sostanziare nel medico, con i fatti constatati
ed applicando tutte le indagini necessarie e
proprie della disciplina, la dialettica intima
che deve comporre il profilo della malattia.
Il percorso dell'insegnamento di una disci­
plina, che privilegia i dati di fatto tangibili, può
procedere soltanto per passi graduali, a partire
dalle nozioni basilari concernenti la struttura,
visibile ed intima, di ogni organo, tessuto e cel­
lula; proseguire con l'apprendimento delle
modalità con cui i vari agenti patogeni altera­
no la normalità; stabilire, alla fine del percorso
investigativo, i rapporti fra le alterazioni
riscontrate, gli agenti causali ed i danni delle
funzioni; e formulare una prognosi che indiriz­
zi la terapia.
Sono proprio le alterazioni cellulari, tessu­
tali, d'organo e di sistema che causano i sinto­
mi, che sostanziano la malattia. Per la quale, in
ogni singolo caso, all'anatomia patologica
spetta il compito di:
- organizzare la dialettica che possa far
cogliere i rapporti che legano i danni ai
segni clinici, umorali e strumentali;
- indirizzare la riflessione clinica verso per­
corsi logici consolidati.
Obiettivo che può essere colto disponendo
anche di conoscenze dettagliate circa l'ulterio­
re, possibile, evoluzione dei danni, dei sintomi
e del quadro clinico nel suo complesso.
Per lo scopo della formazione clinica, l'ap­
prendimento dell'anatomia patologica è, e non
può essere altro che un'acquisizione continua,
graduale e sempre più complessa, la quale, a
partire dall'anatomia patologica generale, pro­
ceda con l'acquisizione delle conoscenze pro­
prie delle patologie d'organo e di sistema, non­
ché dei modi della loro eventuale evoluzione.
In questo cammino, all'anatomia patologi­
ca compete il ruolo istituzionale di fornire al
discente il supporto dei dati reali, possibilmen­
te quantificati, che consentano l'interpretazio­
ne da dare ai segni clinici, umorali e strumen­
tali, perché:
- il ragionare clinico possa avere i riscontri
sui quali fondare la logica indispensabile;
- la formazione clinica, proceda per acquisi­
zione progressiva della conoscenza delle
patologie d'organo e di sistema;
- tenendo conto che l'evoluzione dei singoli
eventi patologici ha condizionamenti che
comportano modalità diversificate, spesso
plurime, di progressione.
Per acquisire un'abitudine: la prassi del
confronto e della discussione collegiale,
momenti tutti necessari per stabilire le correla­
zioni patologico-cliniche e quindi per formula­
re l'epicrisi.
VI ^ Prefazione
La formazione del discente, potrà progredi­
re e perfezionarsi se basata sulla constatazione
dibattuta dei dati di fatto, su cognizioni, con­
cetti, fatti ed esperienze che facilitino:
- la presa d'atto del substrato reale di ogni
lesione e dell'insieme delle lesioni compo­
nenti il quadro, complesso ed individuale,
del processo morboso sofferto dal soggetto
indagato;
- la correlazione dei danni riscontrati con i
rilievi raccolti in sede clinica;
- l'analisi insistita affinché ogni evento, ogni
sintomo, possa avere una logica giustifica­
zione ed ogni interrogativo, ima risposta.
Metodo, certamente il più formativo, da
perseguire sempre: perché nessun dubbio, nes­
suna incertezza, nessun evento, in qualche
modo trascurato, possa creare fragilità logiche
insanabili - ed anche esiziali - nella organizza­
zione del pensiero clinico, delle conclusioni e
dei provvedimenti da assumere.
Una cultura, che si strutturi su basi raziona­
li, agevola la memoria che, all'atto della rifles­
sione clinica, possa utilizzare al meglio i dati
ed i fatti via, via acquisiti e facilita il ragiona­
mento, difficile e complesso, che diagnosi, pro­
gnosi e terapia richiedono.
Apprendimento essenziale e propedeutico a
quello clinico, perché si avvale della visione
unificante, propria della disciplina anatomo-
patologica; visione più che mai indispensabile
proprio perché la tendenza ad un insegnamen­
to, subito specialistico, nell'attività pratica può
sfumare il profilo reale, di fatto l'essenza, del
processo morboso oggetto dell'attenzione.
Oggi, ed ogni giorno di più, l'Anatomia
Patologica esplora ed applica strumenti e
modalità d'indagine e di valutazione oggettiva
delle lesioni organiche, cellulari, subcellulari,
biochimiche, molecolari e genetiche.
L'apporto dei continui progressi di cono­
scenza sulla struttura e sulle funzioni degli
organi, dei tessuti, delle cellule, degli organuli,
anche submicroscopici, fino a quelli dei geni e
delle molecole codificate, rende veramente
arduo il compito dell'insegnare dimostrando.
Negli sviluppi del percorso diagnostico sarà
sempre necessario ricorrere al sussidio sostan­
ziale di tutte le indagini possibili, e che non
possono essere ignorate, da eseguire su mate­
riale bioptico e/o citologico. Indagini estempo­
ranee come quelle per ago-aspirazione, che
non è atto chirurgico ma prassi ambulatoriale,
con il pregio dell'esecuzione immediata; quel­
le per-operatorie, bioptiche, da assumere come
momento diagnostico oggi irrinunciabile e che
forniscono substrati sufficienti per indagini
ulteriori di ordine chimico, isto-cito ed iirnnu-
no-cito-chimico, nonché di morfologia moleco­
lare e genetiche. Metodi in continua espansio­
ne, che portano l'osservazione e lo studio entro
le funzioni cellulari più elementari. Sono
apporti concreti il cui valore risolutivo, deve
essere conosciuto dallo studente che, per uti­
lizzarli in modo corretto, dovrà possedere con­
tezza del significato e del valore pratico di ogni
sussidio utilizzabile.
Anatomia patologica comunque, e sempre,
ancillare e disponibile:
- per consentire allo studente un apprendi­
mento continuo e sostanziato;
- per dare al medico il sussidio di dati ogget­
tivi e di grande dettaglio;
- per rassicurare il paziente che avrà disponi­
bili tutti i vantaggi di una medicina sempre
più affidabile.
Ma anche perché tutti, docenti, discenti,
patologi e clinici colgano, giorno dopo giorno,
le severe lezioni di umiltà, che sempre il meto­
do del riscontro oggettivo diretto impartisce.
Il medico che abbia acquisito, in astratto o
indirettamente, conoscenze, anche buone ed
aggiornate/su tecniche di indagine clinica, chi­
mica e strumentale; che possegga le conoscen­
ze più avanzate della terapia, non può essere,
per questo soltanto, un buon medico. Potrà
esserlo certamente con il possesso dei fonda­
menti del ragionamento anatomoclinico.
Disponendo cioè della formazione che lo ren­
dano capace di saper discriminare, fra una
somma di informazioni, quanto è essenziale
per le conclusioni cui tende.
L'anatomia patologica è così viatico indi­
spensabile per intraprendere il lungo viaggio
di ima professione molto impegnativa: curare
e lenire le sofferenze dell'uomo e le cause delle
sofferenze.
Anche nell'àpologìà dell'efficienza, dell'as­
soluto scientismo e del pragmatismo esasperato
corrente, l'atto di curare l'uomo che soffre deve

essere sentito e vissuto come "impegno nobile",
incessante, esclusivo ed incondizionato.
Per aderire ai fini prefissati, la stesura di
ogni capitolo segue uno schema generale,
necessariamente non troppo rigido, che preve­
de sintesi essenziali di nozioni di anatomia,
istologia e fisiopatologia, basi indispensabili
per rapportare il danno riscontrato con lo stato
di normalità.
La trattazione dell'anatomia patologica sarà
volutamente contenuta, comunque in grado di
far sempre cogliere, al discente, l'essenziale
che comprende anche i richiami alle correlazio­
ni anatomo-cliniche.
Se per curare chi soffre sono necessarie abili­
tà tecnica, conoscenze scientifiche, comprensio­
ne umana e molta saggezza, con l'imperativo di
seguire ogni giorno l'evoluzione tumultuosa
delle conoscenze mediche, è facile desumere
che un medico non può che essere un "forzato",
compensato, quando accade, dalla gratitudine;
che è pur sempre compenso inestimabile.
Gratitudine di solito proporzionata al grado
di dedizione e attenzione ai problemi del
paziente. Avendo certezza che il successo deri­
verà, non solo dalla qualità delazione medica
ma, in buona misura, anche dalle parole che il
medico curante saprà pronunciare e dal grado
di partecipazione con cui verranno dette.
Tenendo sempre presente che, oltre alla ogget­
tività dei segni, il paziente esprime anche un
qualcosa di più di quanto l'occhio dell'oggetti-
vità riesca a cogliere.
In conclusione sono tenuto a sottolineare
che l'intento predominante, di tutti gli autori
di questo testo, è stato quello di aderire con
cura al difficile e gravoso impegno degli stu­
denti che perseguono l'obiettivo, nobile, del­
l'essere medici.
Al Dott. Massimo Piccin, contiguo alla
nostra Anatomia Patologica fin dai lontani
anni '50 del secolo appena trascorso, sento il
dovere di esprimere molta gratitudine per
aver voluto riprendere, con questo nuovo
testo, l'antico filo italiano dell'anatomia pato­
logica. Ma anche per avere aderito al proposi­
to, e di averne suggerito il progetto, di perse­
guire finalità educative, più sostanziali, attra­
verso il complemento di un sussidio informa­
Prefazione & Vii
tico. Strumento che vuole rendere disponibile,
non solo una ricca e congrua iconografia, ma
che intende offrire anche modalità adeguate
per rauto-controllo del grado di apprendi­
mento.
Nuovo testo che si inserirsce proprio nel­
l'indirizzo della tradizione, tutta itàliana, e col­
tivato da Giovanni Lanza con perseveranza
costante: indirizzo o filo della medicina ogget­
tiva, già profilato dal " Vidi et Tetigi" di Anto­
nio Benivieni, medico che, alla fine del quat­
tordicesimo secolo, compose il primo vero
testo di correlazioni anatomocliniche, il "De
abditis nonnullis ac mirandis morbo rum et
sanationum c a u s i s testo pubblicato postumo
nel 1507.
Filo assunto poi da M alpighi (1628-1694)
con i suoi apporti anatomopatologici, altrettan­
to fondamentali (la cirrosi epatica), ed avendo
intuito il ruolo essenziale deirindagine micro­
scopica.
Ben consolidato, alla fine dai contributi
basilari di Morgagni (1682-1771) che ha assun­
to, come sistematica, la prassi delle correlazio­
ni clinico-patologiche, elaborate al tavolo
autoptico; contributi che sono documentati
dalla sua opera, fondante la disciplina: il "De
sedibus et causis morborum per anatomen
indagatis" del 1761.
Proprio il filo seguito da "Giovanni
Lanza": maestro davvero unico dell'anatomia
patologica applicata alla clinica - " Without
You I couldn't have managed even my w eakest
o f lines" (Auden W.H.: A Thanksgiving).
Maestro che ha improntato, con rigore di
metodo, con cultura impareggiabile e perse­
guendo, sempre e con infaticabile dedizione, la
migliore formazione possibile per le molte
generazioni di medici che hanno seguito le sue
lezioni.
Infine, ma non certo marginale, un ringra­
ziamento vivissimo, e molto sentito, ai tanti
colleghi, collaboratori valenti, operatori tecni­
ci, amici: tutti compagni incomparabili, lungo
la via, che hanno reso possibile l'edizione di
quest'opera.
G.M. M ariuzzi
Obiettivi del corso integrato
di Anatomia Patologica
G.M. M ariuzzi
Il corso di Anatomia Patologica per la lau­
rea in Medicina e Chirurgia si propone di far
acquisire agli studenti la conoscenza sistemati­
ca delle malattie più rilevanti, la loro nosogra­
fia, la etiopatogenesi, la storia naturale ed i
quadri macro e microscopici delle lesioni d'or­
gano o di sistema, nonché le modalità della
loro genesi e della evoluzione. Obiettivo da
perseguire con lo studio e la dimostrazione
pratica di casi bioptici ed autoptici secondo il
metodo proprio della disciplina:
- quadri anatomo-patologici, ivi comprese le
alterazioni sub-cellulari, cellulari, tessutali,
d'organo e di sistema, che sostengono e
caratterizzano le varie e possibili patologie
che abbiano rilievo pratico; la loro evoluzio­
ne e gli esiti possibili;
- le modalità da seguire e i dati anatomo-
patologici (macroscopici, microscopici, isto-
chimici, di morfologia e di biologia moleco­
lare e genotipici) da assumere (e quindi
necessari o irrinunciabili) per l’inquadra­
mento diagnostico e nosografico di ogni
singola osservazione;
- le correlazioni, dimostrabili con documenti
oggettivi, fra le varie patologie osservate, e
fra queste e il complesso dei dati del quadro
clinico e di quelli ricavati dal laboratorio e
dalle indagini strumentali, raccolti nella
fase dello studio clinico del singolo caso;
- il ruolo e il peso reale dei dati oggettivi che
lo studio, condotto con il metodo e le tecni­
che deH’anatomia patologica, può (e deve)
fornire per una corretta diagnosi;
- il valore pratico: dei diversi possibili meto­
di di studio; delle indagini che possono
essere espedite per risolvere problemi dia­
gnostici, prognostici e della prevenzione;
dei rilievi anatomo-patologici ricavati; dei
referti da formulare a conclusione delle
indagini effettuate in ogni singolo caso.
Lo studente dovrà anche imparare a compi­
lare le richieste per gli esami anatomopatologi-
ci, che riterrà necessari per risolvere i problemi
clinici nelle singole osservazioni, tenendo pre­
sente la necessità di fornire sempre, per cia­
scun quesito proposto, le informazioni più
importanti, o comunque quelle utili al patolo­
go, per formulare il programma delle indagini
da espedire e per la elaborazione delle conclu­
sioni diagnostiche.
Dovrà infine assistere ad un certo numero
di riscontri diagnostici per esercitarsi a ricono­
scere le modificazioni macroscopiche che si
accompagnano alle più comuni situazioni di
malattia, ma soprattutto per partecipare alla
discussione clinico-patologica ed all'atto fon­
damentale della formulazione dell'epicrisi
Collaboratori
RACHELE ALBERTI
Già Dirigente Medico, Servizio di Citopatologia
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Ospedali Riuniti di Ancona
VIVIANA ALLOCCA
Medico frequentatore della Cattedra di Audiologia
Facoltà di Medicina e Chirurgia
della Seconda Università dì Napoli
GUGLIELMO ANTONUTTO
Professore Associato di Fisiologia Umana
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche
Università degli Studi di Udine
ADOLFO APICELLA
Dirigente Medico, Servizio di Anatomia
e Istologia Patologica "Luciano Armarmi"
A.S.L, Nal - S.U.N., Napoli
GIUSEPPE BARBOLINI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
DARIO BATOLO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Messina
ITALO BEARZI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomìa Patologia
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
ANTONIO PAOLO BELTRAMI
Istituto di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Udine
CARLO ALBERTO BELTRAMI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Istituto di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Udine
FRANCO BERTONI
Già Professore Associato di
Anatomia Patologica
Università degli Studi di Bologna
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
PAOLO BIANCO
Professore Ordinario di Anatomia
e Istologia Patologica
Dipartimento di Medicina Sperimentale
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
DELFINA BIFANO
Sezione di Anatomia Patologica e Citopatologia
Dipartimento di Scienze Biomorfologiche
e Funzionali
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
BRUNO BONETTI
Professore Associato di Neurologia
Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione
Università degli Studi di Verona
FRANCO BONETTI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
ERMANNO BONUCCI
Professore Emerito di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
CESARE BORDI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia e Medicina
di Laboratorio
Università degli Studi di Parma
GIUSEPPE BUONGIORNO
Dirigente Medico, Unità Ospedaliera
Complessa di Otorinolaringoiatria
Azienda Ospedaliera S. Andrea, Roma
ROSSANA BUSSANI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Unità Clinica Operativa di Anatomia
Patologica, Istologia e Citodiagnostica
Università degli Studi di Trieste
MARIO CAMPANACCI t
Già Direttore della I Clinica Ortopedica
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
CARLO CAPELLA
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Università degli Studi dell'Insubria, Varese
PAOLA CAPELLI
Dirigente Medico, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
CLAUDIA CASSANDRO
Medico frequentatore della Cattedra di Audiologia
Facoltà di Medicina e Chirurgia
della Seconda Università di Napoli
X ^ Collaboratori
GIANCARLO CASTAMAN
Dirigente Medico
Dipartimento di Terapie Cellulari ed Ematologia
Ospedale San Bortolo, Vicenza
TIZIANA CAVALLARO
Dirigente Medico
Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione
Università degli Studi di Verona
LUIGI CAVAZZINI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia, Istologia e Citologia Patologica
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Diagnostica
Università degli Studi di Ferrara
MARCO CHILOSI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
GIUSEPPE CIANCIA
Sezione di Anatomia Patologica e Citopatologia
Dipartimento di Scienze Biomorfologiche e Funzionali
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
MAURIZIO COLAFRANCESCHI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia Umana e Oncologia
Università degli Studi di Firenze
MAURIZIO COLECCHIA
Dirigente Medico, Dipartimento di Patologia,
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori
di Milano
GUIDO COLLINA
Dirigente Medico
Titolare alta professionalità Citopatologia
Sezione di Anatomia, Istologia
e Citologia Patologica "M. Malpighi"
Università degli Studi di Bologna
VINCENZA COLUCCINO
Dirigente Medico, Servizio di Anatomia
e Istologia Patologica "Luciano Armarmi"
A.S.L. Nal - S.U.N., Napoli
GIULIA d'AM ATI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Dipartimento di Medicina Sperimentale
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
LUIGI D'ANGELO
Professore Straordinario,
Otorinolaringoiatra, Audiologo
Dipartimento di Patologia della Testa e del Collo,
del Cavo orale e della Comunicazione Audio-Verbale
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Seconda Università degli Studi di Napoli
ELIO DANIELE
Professore Associato di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Palermo
MICHELE DE NICTOLIS
Dirigente Medico,
Unità Operativa di Anatomia Patologica
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Ospedali Riuniti di Ancona
GAETANO DE ROSA
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Scienze Biomorfologiche
e Funzionali
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
CARLA DI LORETO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Istituto di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Udine
FRANCESCO DI MARCO
Medico frequentatore della Cattedra di Audiologia
Facoltà di Medicina e Chirurgia
della Seconda Università di Napoli
VINCENZO EUSEBI, FRC Path
Professore Ordinario
Sezione di Anatomia, Istologia
e Citologia Patologica "M. Malpighi"
Università degli Studi di Bologna
GUIDALBERTO FABRIS
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
ALBERTO FAGGIONI
Professore Ordinario di Patologia Generale
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Patologia
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
TULLIO FARAG GIANA
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Medicina Sperimentale
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
SERGIO FERRARI
Dirigente Medico
Dipartimento di Scienze Neurologiche
e della Visione
Università degli Studi di Verona
MARIA PIA FOSCHINI
Professore Straordinario, Sezione di Anatomia,
Istologia e Citologia Patologica "M. Malpighi"
Università degli Studi di Bologna

VITO FRANCO
Professore Ordinario di Anatomia
e Istologia Patologica
Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Palermo
CARLA FRESCURA
Specialista in Pediatria e Cardiologia
Istituto di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Padova
EZIO FULCHERI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Dipartimento di Discipline Chirurgiche Morfologiche
e Metodologie Integrate
Università degli Studi di Genova
SALVATORE GALATIOTO
Professore Associato
Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Messina
ANDREA B. GALOSI
Dirigente Medico, Clinica Urologica
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Ospedali Riuniti di Ancona
ANTONIETTA MORENA GATTI
Docente dì Biomateriali, Università di Modena
e Reggio Emilia
Membro Task Force Europea sui Test in vitro di Bio-
compatibilità, Joint Research Center ISPR
GAIA GOTERI
Ricercatore, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
ENRICO GRANDI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia, Istologia e Citologia Patologica
Dipartimento di Medicina Sperimentale
e Diagnostica
Università degli Studi di Ferrara
SEBASTIANO GRASSO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Anatomia Patologica "G.F. Ingrassia"
Università degli Studi di Catania
MARIA GUIDO
Dirigente Medico,
II Unità Operativa di Anatomia Patologica
Azienda Ospedaliera di Padova
GIUSEPPE IANNACI
Dirigente Medico, Servizio di Anatomia
e Istologia Patologica "Luciano Armarmi"
A.S.L. Nal - S.U.N., Napoli
Collaboratori ^ XI
FRANCESCO LANZA
Dirigente Medico, Sezione di Ematologia
Università degli Studi di Ferrara
PAOLO LANZETTA
Professore Associato, Clinica Oculistica
Dipartimento di Scienze Chirurgiche
Università degli Studi di Udine
STEFANO LA ROSA
Dirigente Medico, Anatomia Patologica
Ospedale di Circolo, Varese
MARIA LENTINI
Ricercatore, Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Messina
MAURIZIO LESTANI
Dirigente Medico, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
LEILA MAGARÒ
Dirigente Medico, Sezione di Reumatologia
Azienda Sanitaria di Firenze
MARIO ANTONIO MAGARÒ
Professore Ordinario f.r. di Reumatologia
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
GAETANO MAGRO
Professore Associato di Anatomia Patologica
Dipartimento di Anatomia Patologica "G.F. Ingrassia"
Università degli Studi di Catania
ERMINIA MANFRIN
Ricercatore Universitario, Anatomia Patologica
Università degli Studi di Verona
GIANMARIO MARIUZZI
Professore Ordinario f.r. di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Verona
LAURA MARIUZZI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Istituto di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Udine
MARIA LIVIA MARIUZZI
Dirigente Medico, Clinica Odontoiatrica
Università degli Studi di Padova
GUIDO MARTIGNONI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
ROBERTA MAZZUCCHELLI
Ricercatore, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
XII Collaboratori
MAURO MELATO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Unità Clinica Operativa di Anatomia Patologica,
Istopatologia e Citodiagnostica
Università degli Studi di Trieste
FABIO MENESTRINA
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
ALDO MOMBELLO
Ricercatore, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
MARIA CRISTINA MONTESCO
Dirigente Medico,
Unità Operativa di Anatomia Patologica
Azienda Ospedaliera di Padova
RODOLFO MONTIRONI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
LUIGI MONTONE
Dirigente Medico, Servizio di Anatomia
e Istologia Patologica "Luciano Armarmi"
A.S.L. Nal - S.U.N., Napoli
VINCENZA MORELLO
Ricercatore, Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Palermo
ROBERTO MORI
Già Professore Associato di Nefrologia
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
SIMONE MORI
Istituto di Medicina Interna/Medicina del Ricambio
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
BRUNO MURER
Direttore Unità Operativa di Anatomia Patologica
Ospedale Umberto I, ASL 12 Ve, Mestre, Venezia
ROBERTO NAVONE
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Scienze Biomediche
e Oncologia Umana
Università degli Studi di Torino
VITO NINFO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Scienze Medico-Diagnostiche
e Terapie Speciali
Università degli Studi di Padova
PIERO PARCHI
Ricercatore, Dipartimento di Scienze Neurologiche
Università degli Studi di Bologna
GIANMARIA PENNELLI
Specialista in Anatomia Patologica
II Unità Operativa di Anatomia Patologica
Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS
GUIDO PETTINATO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Scienze Biomorfologiche
e Funzionali
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
ANDREA PICCIN
Specialist in Haematology
PhD fellow, Haematology Dept.
St Jame's Hospital, Dublin, Ireland
ACHILLE PICH
Professore Associato di Anatomia Patologica
Dipartimento di Scienze Biomediche
e Oncologia Umana
Università degli Studi di Torino
RENZO RANALDI
Dirigente Medico,
Unità Operativa di Anatomia Patologica
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Ospedali Riuniti di Ancona
DANIELA REGHELLIN
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
ANDREA REMO
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
CRISTINA RIVA
Professore Associato di Anatomia Patologica
Università degli Studi deirtnsubria, Varese
NICOLÒ RIZZUTO
Professore Ordinario di Neurologia Clinica,
Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione
Università degli Studi di Verona
FRANCESCO RODEGHIERO
Direttore del Dipartimento di Terapie Cellulari
ed Ematologia
Ospedale San Bortolo, Vicenza
GIULIO ROSSI
Specialista in Anatomia Patologica
Dirigente Medico, Struttura Complessa di Anatomia
Patologica
Università di Modena e Reggio Emilia

RAFFAELE ROSSIELLO
Professore Straordinario di Anatomia Patologica
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Seconda Università degli Studi di Napoli
CORRADO RUBINI
Ricercatore, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
MASSIMO RUGGE
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Padova
GRAZIA SALERNO
Dirigente Medico,
Dipartimento di Otorinolaringoiatria
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
PATRIZIA SAPERE
Dirigente Medico, Servizio di Anatomia
e Istologia Patologica "Luciano Armarmi7’
A.S.L. Nal - S.U.N., Napoli
ALDO SCARPA
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
MARINA SCARPELLI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
FAUSTO SESSA
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Università degli Studi deil'Insubria, Varese
FURIO SILVESTRI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Unità Clinica Operativa di Anatomia
Patologica, Istopatologia e Citodiagnostica
Università degli Studi di Trieste
LUCIANNA SPARANO
Sezione di Anatomia Patologica e Citopatologia
Dipartimento di Scienze Biomorfologiche e Funzionali
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Collaboratori ^ XIII
LUIGI MARIA TERRACCIANO
Professor of Pathology
Institute of Pathology
University Hospital of Basel, Switzerland
Professore Associato di Anatomia Patologica
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Università degli Studi del Molise, Campobasso
GAETANO THIENE
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Istituto di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Padova
ROSA MARIA TOMASINO
Professore Ordinario di Anatomia e
Istologia Patologica
Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Palermo
LUIGI TORNILLO
Institute of Pathology
University Hospital of Basel, Switzerland
STEFANIA UCCINI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Patologia
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
GIANLUCA VAGO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Azienda Ospedaliera - Polo Universitario
"Luigi Sacco"
Università degli Studi di Milano
DANIELE VERITTI
Clinica Oculistica,
Dipartimento di Scienze Chirurgiche
Università degli Studi di Udine
GIUSEPPE ZAMBONI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Verona
Servizio di Anatomia Patologica
Ospedale Sacro Cuore Don Calabria, Negrar (Verona)
ALBERTO ZAMÒ
Ricercatore, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
 Indice generale
mmmmmmmmmmmmmmmmummmmmmmmmmmmmmmmBmmsmmmmmmmmmmmmmsmsmmm

VOLUME I

Prefazione (G.M. Mariuzzi) V a La fissazione 55

a Analisi macroscopica e campionamento 56 1
1
m Analisi microscopica 59
SEZIO N E 1 n Analisi molecolari 61 1
Anatomia patologica generale a Applicazioni diagnostiche delle tecniche mré
■
molecolari 72
a Bibliografia essenziale
Qualche notizia sulla storia delTanatomia 73 é
patologica (G.M. Mariuzzi) 3 li
1.5 Nanopatologia (G. Barbolini, A.M. Gatti) 75
!
1.1 Introduzione all'anatomia patologica d Bibliografia essenziale 80
generale (A. Scarpa) 9 ii
1.6 Citopatologia generale i
(E. Manfrin, A. Remo, D. Reghellin, ■i
M
1.2 Patologia della cellula
E Bonetti) 81 I
(A. Scarpa, A. Zamò, A. Mombello) 13 w
a Introduzione 81
d Risposte cellulari reversibili 13 ■4
a Casistica relativa alla diagnostica citologica •|f
o Patologie da accumulo 15
di patologie di organi superficiali 85
■ Alterazioni cellulari irreversibili: la morte
■ Esame citologico di lesioni profonde 90
della cellula 16 ■f!
m Bibliografia essenziale 99
a Bibliografia essenziale 22
1
1.7 Malattia aterosclerotica (G. d'Amati) 101 . |i
1.3 Patologia del ricambio cellulare e ruolo ;||
delle cellule staminali 23 ■ Struttura dei vasi 101
a Fisiopatologia 101 9
■ Introduzione (G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi) 23
a Epidemiologia e fattori dì rischio 103 -SÌ
a Le cellule staminali (A. Beltrami) 30
a Morfopatologia 104
a Modalità del ricambio cellulare
(G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi) a Patogenesi 109
43 1
a Aterosclerosi accelerata 110
n Patologie da alterazioni del rinnovamento i
cellulare ■ Arteriolosclerosi 110
(G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi, C. Rubini) 44 ■ Bibliografia essenziale 110
■ Bibliografia essenziale 51
1.8 Patologie da alterata perfusione dei tessuti
1.4 Metodi e tecniche deiranatomia patologica (G. d'Amati) 113
(A. Scarpa, A. Mombello, A. Zamò) 53 a Iperemia e congestione 113
■ Le domande alle quali risponde l'anatomia a Trombosi 114
patologica 53 ■ Embolia 118
n I materiali oggetto di indagine a Infarto 120 ;ì
anatomo-patologica 53 a Shock 122
■ Modalità di recapito dei materiali 55 a Bibliografìa essenziale 125
 XV i® Indice generóle
1.9 Patologia iatrogenica b Neo-angiogenesi tumorale (R. Ranaldi) 171
(C. Rubini, L. Mariuzzi) 127 ■ Neoplasia ed immunità (R. Ranaldi) 172

Introduzione e generalità 127 s La diffusione delle neoplasie e la sua

valutazione clinica: la stadiazione
Genetica delle reazioni avverse ai farmaci 128 (A. Scarpa, A. Mombello) 172
Basi molecolari del polimorfismo genetico ■ Invasività e metastasi (R. Ranaldi) 175
del CYP2D6 129
■ Lesioni preneoplastiche: definizione
Nosografia delle patologie indotte soggettiva ed oggettiva del grado della
da farmaci 130 malignità; lo screening di massa
Quadri morfologici-istopatologici (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi, L. Mariuzzi) 175
nelle reazioni da farmaci con interessamento b Bibliografia essenziale 182
cutaneo 131
ADR responsabili di patologie dell'apparato 1.11 Sindromi paraneoplastiche
cardiocircolatorio 133 (L. Mariuzzi) 183
ADR dell'apparato respiratorio 133
■ Principi generali 1S3
ADR dell'apparato emopoietico 133
■ Le sindromi paraneoplastiche endocrine 183
ADR dell'apparato urinario 134 b Le sindromi paraneoplastiche neurologiche 185
ADR deirapparato gastroenterico 135 h Le sindromi paraneoplastiche ematologiche 185
ADR delle mucose del cavo'orale 136 ■ Le sindromi paraneoplastiche
Conclusioni 136 dermatologiche 185
Bibliografia essenziale 137 ■ Bibliografia essenziale 185

Processi neoplastici 139

SEZIONE 2
m Definizione e genesi dei tumori
Malattie infettive e parassitarle
(G.M. Mariuzzi) 139
a Le neoplasie possono essere benigne 2.1 Malattie infettive: generalità
o maligne (A. Scarpa, A. Mombello) 139 (G. Pettinato, G. Ciancia) 189
■ Genetica delle neoplasie (A. Scarpa, ■ Introduzione e principi generali 189
A. Zamò) 141 b Interrelazione ospite-parassita 190
■ Basi molecolari delle neoplasie (R. Ranaldi) 152 m II ruolo dell'anatomia patologica nella
¡s Alterazioni morfologiche delle cellule diagnosi delle infezioni 191
maligne: "grado di malignità" m Risposte tessutali all'infezione 192
(A. Scarpa, A. Mombello) 154 ■ Dimostrazione microscopica degli organismi
■ Nomenclatura e classificazione patogeni 194
delle neoplasie (A. Scarpa, A. Mombello) 155 m Bibliografia essenziale 197
■ Cancerogenesi umana: generalità
ed eziologia (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi, 2.2 Malattie virali nell'uomo
L. Mariuzzi) 158 (A. Faggioni, S. Uccini) 199
a La teoria "multistadio" della progressione ■ Introduzione alla virologia medica 199
tumorale (R. Ranaldi, G.M. Mariuzzi) 160 ■ Vie di trasmissione dei virus, replicazione
■ Progressione neoplastica (A. Scarpa, virale e propagazione nell'ospite 199
A. Mombello) 161 m Meccanismi utilizzati dai virus per sfuggire
■ Anatomia patologica della progressione alle difese dell'ospite 212
neoplastica {G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi) 162 ■ Metodi diagnostici delle infezioni virali 214
■ Cinetica della crescita neoplastica ■ Prevenzione delle malattie virali: le
(R. Ranaldi, G.M. Mariuzzi) 166 vaccinazioni 217
a Valutazione della crescita neoplastica ■ Malattìe virali emergenti e rischio
e significato clinico (A. Scarpa, di pandemie 220
A. Mombello) 168 ■ Sindrome da immunodeficienza acquisita
■ Criteri morfologici generali per la diagnosi (AIDS) 222
delle neoplasie (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi) 170 ■ Bibliografia essenziale 229
 Indice generale
m Problemi morfo-diagnostici delle malattie b Malattie causate da protozoi luminali 305
virali umane (G. Barbolini) 229 ■ Malattie causate da protozoi ematici 309
■ Bibliografia essenziale 234 s Malattie causate da protozoi intracellulari 312
a I prioni - encefalopatie spongiformi
Malattie da elminti 319
trasmissibili - (G. Barbolini, P. Parchi) 234 m Bibliografia essenziale 323
n Bibliografia essenziale 236

Malattie batteriche SEZIO N E 3

(G. Barbolini, G. Rossi) 237 Sistem a em opoietico
b Enteriti batteriche acute 237 e sangue periferico
a Adesione batterica con produzione di
3.1 Midollo osseo
enterotossine 238
(C. Di Loreto) 327
b Tossinfezioni alimentari 239
■ Adesione batterica con danno dei microvilli 240 a Cenni di anatomia, di organizzazione
strutturale e di morfologia funzionale 327
b Invasione mucosa con proliferazione

batterica intracellulare o Bibliografia essenziale 329

240
b Invasione mucosa con proliferazione

batterica nella lamina propria e nei 3.2 Sangue e funzioni delle varie popolazioni
linfonodi regionali 241 cellulari (E Lanza) 331
b Invasione e traslocazione mucosa con b Funzioni delle varie popolazioni cellulari 331
possibile diffusione sistemica 242 ■ Cenni sull'emopoiesi 331
b Polmoniti batteriche acute 243 a Serie eritroide 333
m Linfonoditi necrotizzanti da batteri a Serie granulo-monodtopoietica 335
e cl amidie 250
b Serie monocitaria 337
a Malattie da spirochetali 257
b Serie megacariocitaria 340
a Malattie da actinomicetaceae 262
n Serie linfocitaria 342
b II polmone dell'agricoltore 266
b Bibliografia essenziale 348
b Bibliografia essenziale 266
b APPENDICE "Lista dei CD (clusters of

designation)" 349
Malattie micobatteriche
(G. Barboìini, G. Rossi) 269
3.3 Anemie (E Lanza) 355
Tubercolosi 269
a
b
Anemie microcitiche 357
b Tubercolosi primaria e post-primaria 272
sa Emoglobinopatie 359
b Tubercolosi extrapolmonare 279
n Emoglobinosi 365
b Lebbra 281
b Anemie delle malattie croniche 367
a Micobatteriosi 283
■ Anemie normocitiche 368
b Sistematica essenziale delle principali
infezioni da MOTI 285 m Anemie rigenerative 368
b Anemie emolitiche 369
a Malattie a sospetta eziologia micobatterica 288
b Bibliografia essenziale 289 ■ Anemie emolitiche immuni 371
h Anemie ipogenerative 376
Malattie da miceti a Anemie macrocitiche 376
(G. Pettinato, D. Bifano) 291 s Bibliografia essenziale 380
b Micosi superficiali 291
3.4 Malattie emorragiche e dell'emostasi
a Micosi sottocutanee e sottomucose 292
(G. Castaman, A. Piccin, E Rodeghiero) 381
b Micosi sistemiche 293
b Bibliografia essenziale 301 b Introduzione 381
b Emostasi primaria 381
Malattie da protozoi e da elminti ■ Coagulazione 383
(G. Pettinato, G. Ciancia) 303 a Le sindromi emofUiche 385
Malattie da protozoi 303 a Deficit di altri fattori plasmatici della
b Patogenesi e patologia delle infezioni coagulazione 388
protozoarie 303 a Malattia di von Willebrand (VWD) 389
 XVII ^ Indice generale
Porpore piastrinopeniche 390 3.9 Discrasie delle plasmacellule e gammopatie
Porpora piastrinopenica idiopatica 391 (R. Navone, A. Pich) 475
Piastrinopenie secondarie 395 a Plasmocitosi reattive del midollo osseo 475
Porpora trombotica trombocitopenica a Mieloma 476
di Moschowitz: TTP 395 a Gammopatie monoclonali di significato

Piastrinopenia da eparina 396 indeterminato (MGUS) 480

Piastrinopatie 398 a Plasmocitoma 480
b Mieloma osteosclerotico (sindrome POEMS) 480
Sindrome da coagulazione intravascolare
disseminata 399 ■ Macroglobulinemia di Waldenstrom 481
Malattie emorragiche da difetti vasali 40.0 ■ Malattie delle catene pesanti 482
Bibliografia essenziale 404 a Bibliografia essenziale 482

3.5 Sindromi mielodisplastiche

(G.M. Mariuzzi, F. Lanza, L. Mariuzzi) 405
SEZIONE 4
Sistema immunocompetente
■ Definizione 405
■ Classificazione 406 4.1 Sistema immunocompetente
b Anatomia patologica 407 (M. Chilosi) 485
■ Citogenetica 410 a Cenni di anatomia 485
b Quadri anatomo-clinici 411 h Organi centrali (o primari) del sistema
immunitario 485
■ Sindromi mieloproliferative/mielodisplastiche
(SMP/MD) 417 n Organi e tessuti linfoidi periferici
(o secondari) 486
a Diagnosi delle SMD 418
a Bibliografia essenziale 486
b Prognosi 420
b Bibliografia essenziale 422 4.2 Timo (M. Chilosi) 489
a Anatomia, istologia ed embriogenesi 489
3.6 Malattie mieloproliferative croniche
a Fisiologia — il microambiente timico 492
(C. Di Loreto) 423
m Patologia timica 493
a Leucemia mieloide cronica 424 n Bibliografia essenziale 500
b Leucemia neutrofilica cronica 426
b Leucemia eosinofilica cronica 426 4.3 Immunodeficienze primitive (genetiche)
b Policitemia vera 427 (M. Chilosi) 501
b Mielofibrosi cronica idiopatica 428 m Definizione e classificazione 501
■ Trombocitemia essenziale 430 a Immunodeficienze combinate 502
■ Malattìa mieloproliferativa cronica, a Deficit dell'immunità umorale 504
inclassificabile 430 a Forme ben definite di immunodeficienza 505
a Bibliografia essenziale 431 a Deficienze dei geni che codificano y-Interferone,
interleuchina 12 e loro recettori 506
3.7 Leucemie acute (F. Lanza, L. Cavazzini) 433 ■ Sindrome linfoproliferativa legata
a Leucemie acute mieloblastiche 435 al cromosoma X 506
■ Immunodeficienze da difetto della funzione
a Leucemie acute linfoblastiche 444
dei fagociti 506
a Correlazioni anatomo-cliniche 447
a Bibliografia essenziale 507
b Bibliografia essenziale 455
4.4 Patologia autoimmune (M. Chilosi) 509
3.8 Disordini linfoproliferativi cronici h Classificazione delle malattie autoimmuni 510
(F. Lanza) 457
b Malattie autoimmuni organo specifiche 511
a Leucemia linfatica cronica (LLC) 457 a Malattie autoimmuni sistemiche 513
a Leucemia prolinfocitica 464 a Bibliografia essenziale 521
a Leucemia a «grandi linfociti granulari» 465
a Adult T-cell leukemia 467 4.5 Amiloidosi (R. Ranaldi) 523
a Hairy celi leukemia (HCL) 468 m Definizione e caratteristiche generali 523
a Bibliografia essenziale 473 s Classificazione 524
XVIII ss Indice generóle
a Quadri d'organo e manifestazioni cliniche 529 B Anomalie congenite 613
■ Aspetti clinici fondamentali 533 a Cisti spleniche 613
e Bibliografìa essenziale 533 ■ Processi infiammatori e infettivi della milza 614
B Istiocitosi 616
4.6 Sarcoidosi (M. Chilosi) 535 m Alterazioni in corso di anomalie delle cellule
■ Bibliografia essenziale 542 ematiche circolanti e nei disordini
autoimmuni 616
4.7 Fibrosi retroperitoneale (M. Chilosi) 543 ■ Splenomegalie congestizie 618
b Infarto splenico 618
a Patogenesi 543
m Noduli di Gamna-Gandy 618
a Diagnosi differenziale 543
a Peliosi 618
■ Bibliografia essenziale 545
b Atrofia splenica 618
■ Amiloidosi 619
4.8 Allotrapianto di organi solidi
(M. Rugge, G. Pennelli, M. Guido) 547 m Neoplasie 619
■ Bibliografia essenziale 626
■ Introduzione 547
m II patologo nella attività trapiantologica 547
■ Patologia dell'allotrapianto 550 SEZIO N E 6
■ Bibliografía essenziale 560 Sistem a endocrino

Generalità (G.M. Mariuzzi, L. Cavazzini,

SEZIONE 5 L. Mariuzzi) 629
Sistema linfopoietico
5.1 Linfoadeniti (F. Men estrina, M. Lestani) 563 Ipotalamo - Neuroipofisi e regione sovra
sellare (G.M. Mariuzzi, L. Cavazzini,
h Introduzione 563
L. Mariuzzi) 633
m Linfoadeniti aspecifiche 563
m Linfoadeniti specifiche 565 Sistema ipotalamo-neuroipofisi 633
m Cenni di anatomia e morfologia funzionale 633
■ Bibliografia essenziale 576
m Cenni di fisiologia 635
b Lesioni vascolari 638
5.2 Neoplasie dei tessuti linfoidi centrali
e periferici: linfomi non-Hodgkin ■ Processi infiammatori 638
(M. Lestani) 577 b Neoplasie 639
b Quadri anatomo-dinici dì patologia
■ Introduzione 577
ipotalamo-neuroipofìsaria 641
a Linfomi non-Hodgkin a cellule immature
("precursor B or T cell neoplasm") 582 Regione sovrasellare e peduncolo ipofisario 648
m Interruzione del peduncolo 648
a Linfomi non-Hodgkin B a cellule mature
"peripheral B cell neoplasm") 585 m Lesioni cistiche e teratomi 649
m Linfomi non-Hodgkin T a cellule mature a Bibliografia essenziale 649
("peripheral T cell neoplasm") 598
m Bibliografia essenziale 600 6.3 Adenoipofisi (G.M. Mariuzzi, L. Cavazzini,
L. Mariuzzi) 651
5.3 Linfoma di Hodgkin (F. Menestrina) 601 b Cenni di anatomia, citologia e fisiologia 651
b Note storiche e classifìcative 601 m Alterazioni dello sviluppo, cisti 656
■ Linfoma di Hodgkin classico 602 b Alterazioni di circolo 657
m Linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria b Processi infiammatori 659
nodulare 609 ts Modificazioni citologiche correlative e
h Bibliografia essenziale 610 funzionali dell'adenoipofisi 660
b Tumori a cellula adenoipofìsarìe 662
5.4 Milza (G. Fabris, G. Goteri) 611 b Quadri clinico-patologici correlati con le

a Anatomia e fisiologia 611 anomalie di secrezione delle varie tropine

tu Stati disfunzionali della milza: ipofisarie 674
iposplenismo ed ipersplenismo 612 b Bibliografia essenziale 681
 XIX S5 Indice generale
6.4A Stress: fisiopatologia e quadri anatomo-cli- a Alterazioni circolatorie 769
nici (G.M. Mari uzzi, R. Alberti, m Processi regressivi - Cisti 771
L. Mariuzzi) 683 a Processi infiammatori 772
■ Cenni di fisiopatologia 683 a Iperplasie 774
w Quadri di patologia connessi con lo stress 690 a Tumori 778
■ Bibliografia essenziale 693 a Quadri anatomoclinici 783
a Bibliografia essenziale 792
6.4B Correlazioni endocrino-immunologiche
(G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi) 694 6.9 Midollare surrenale e paragangli
a Bibliografia essenziale 696 (L. Cavazzini, L. Mariuzzi,
G.M. Mariuzzi) 795
6.5 Epifisi, o ghiandola pineale (corpo pineale)
iG.M. Mariuzzi. L. Cavazzini. Midollare surrenale 795
a Cenni di anatomia e di istologia 795
L. Mariuzzi) 697
a Cenni di fisiologia 795
a Cenni di anatomia e istologia 697 a Aplasia, ipoplasia, disturbi di circolo,
m Cenni di fisiologia 699 infiammazioni 799
ss Anomalie congenite - cisti 701 a Processi iperplastici 799
■ Tumori 701 a Tumori 800
m Quadri anatomoclinici 704 a Quadri anatomoclinici 808
■ Bibliografia essenziale 704 Paragangli extrasurrenalici 809
a Cenni di anatomia e di istofisiologia 809
6.6 Tiroide (G. Martignoni, L. Cavazzini, a Iperplasia 810
G.M. Mariuzzi) 707 a Tumori 810
b Cenni di anatomia e di morfologia a Quadri anatomoclinici 812
funzionale 707 a Bibliografia essenziale 812
n Cenni di fisiologia 709
a Alterazioni di sviluppo 711 6.10 Disordini della differenziazione sessuale
■ Processi infiammatori 712 (L. Cavazzini, G.M. Mariuzzi) 815
■ Processi iperplastici 718
a Sviluppo delle gonadi e differenziazione
a Processi neoplastici 721 sessuale 815
■ Citologia tiroidea 736
a Disordini della differenziazione sessuale
a Correlazioni anatomocliniche 740 associati con un assetto cromosomico
m Bibliografia essenziale 743 apparentemente normale 817
h Disordini della differenziazione sessuale
6.7 Paratiroidi (L. Cavazzini, L. Mariuzzi, associati a cromosomi sessuali anormali 821
G.M. Mariuzzi) 745
a Bibliografia essenziale 824
a Cenni di anatomia e istologia 745
a Cenni di fisiopatologia 747 6.11 Sistema endocrino diffuso
a Alterazioni di sviluppo 749 (C. Bordi) 825
a Alterazioni circolatorie - Atrofia 749
a Cenni morfo-funzionali 825
a Processi infiammatori 750
a Sindromi da iperfunzione endocrina 826
a Processi iperplastici 750
■ Processi neoplastici 752 a Iperplasie 827
■ Quadri anatomoclinici di patologia delle a Tumori carcinoidi 828
paratiroidi 757 a Neoplasie endocrine multiple 828
a Bibliografia essenziale 763 e Bibliografia essenziale 830

6.8 Corteccia surrenale (G.M. Mariuzzi, 6.12 Pancreas endocrino

L. Cavazzini, G. Martignoni, L. Mariuzzi) 765 (C. Bordi) 831
a Cenni di anatomia e istologia 765 a Cenni di anatomia, istologia e fisiologia 831
a Cenni di fisiopatologia 767 a Diabete mellito 832
a Malformazioni congenite 768 a Tumori del pancreas endocrino 840
a Atrofìa 769 a Bibliografia essenziale 841
XX ^ Indice generale
SEZIONE 7 ■ Tumori perivascoìari o pericitari 992
Apparato cardiovascolare a Bibliografia essenziale 994

7.1 Cuore (C.A. Beltrami) 845

■ Cenni di embriologia 845 SEZIONE 8
■ Generalità sul cuore 849 Mediastino e Apparato respiratorio
■ Pericardio 855
■ Matrice extracellulare cardiaca 857 8.1 Vie aeree superiori
■ Circolo coronarico 858 (L. D'Angelo, R. Rossiello) 997
■ Insufficienza cardiaca (IC) 875 Naso e seni paranasali
i» Miocarditi e cardiomiopatie 879 (L. D'Angelo, R. Rossiello, G. lannaci, P. Sapere, G.
a Endocarditi 886 Salerno, G. Buongiorno) 997
a Tumori cardiaci 893 b Processi infiammatori 998
■ Bibliografìa essenziale 895 a Malattie granulomàtose croniche 1003
a Lesioni epiteliali benigne 1004
7.2 Cardiopatie congenite a Tumori maligni 1006
(C. Frescura, G. Thiene) 897 a Lesioni fibrose 1009
a Lesioni ossee e cartilaginee 1010
h Definizione 897
Rinofaringe
b Incidenza ed epidemiologia 897
(L. D'Angelo, R. Rossiello, V. Coluccino, V. Allocca,
m Patogenesi ed eziologia 899 G. Salerno, G. Buongiorno) 1010
■ Storia naturale 901 a Malattie infiammatorie 1011
a Embriologia cardiaca 902
a Lesioni espansive benigne 1012
a Classificazione delle cardiopatie congenite 909
b Carcinoma del rinofaringe 1014
n Cardiopatie congenite con iperafflusso
Laringe
polmonare 910
(L. D'Angelo, R. Rossiello, L. Montone,
n Cardiopatie congenite con ipoafflusso E Di Marco, G. Salerno, G. Buongiorno) 1016
polmonare 920
a Malformazioni congenite, cisti, laringoceli 1017
■ Cardiopatie congenite con flusso polmonare
a Disturbi di circolo 1019
normale 924
a Malattie infiammatorie 1019
■ Cardiopatie congenite incompatibili con
la vita extra-uterina 930 a Neoformazioni benigne 1022
b Laringiti croniche specifiche 1024
■ Altre cardiopatie congenite complesse 938
h Correzione chirurgica e cause di insuccesso a Laringiti granulomatose 1025
dell'intervento 944 a Interessamento deña laringe in corso di
a Bibliografia essenziale 947 patologie infiammatorie croniche 1027
a Lesioni epiteliali benigne 1027
7.3 Arterie (G. Magro, S. Grasso) 951 a Tumori benigni 1028
b Tumori maligni 1033
■ Cenni istologici 951
a Stenosi laringee 1046
■ Vasculiti (arteriti) 954
a Bibliografia essenziale 1048
■ Arteriectasie, aneurismi 966
a Bibliografìa essenziale 974
8.2 Patologia mediastinica (G.M. Mariuzzi,
M. Lestani, R. Mori, L. Mariuzzi) 1051
7.4 Vene e vasi linfatici
(D. Batolo, M. Lentini) 975 a Cenni di anatomia 1051
a Metodi di indagine per imaging con esami
m Vene 975
cito-istologici estemporanei 1053
h Vasi linfatici 983 a Malformazioni congenite 1055
a Bibliografia essenziale 986 a Patologie acquisite 1057
a Processi infiammatori 1058
7.5 Tumori vascolari h Mediastini te fibrosante o fibrosi
(G. Magro, S. Grasso) 987 mediastinica 1060
a Tumori benigni 987 a Masse mediastiniche 1061
a Tumori a malignità intermedia 990 a Neoplasie primitive del mediastino 1061
a Tumori maligni 991 a Sindromi mediastiniche 1071
 XXI íí Indice generale
h Quadri anatomo-clinici 1071 ■ Procedure diagnostiche nelle malattie
m Bibliografia essenziale 1074 polmonari 1101
■ Malattie polmonari neonatali, perinatali
8.3 Parete toracica (B. Murer) 1075 e malformative 1103
■ Anomalie del torace 1075 ■ Polmoniti 1112
b Traumi della parete toracica 1078 e Patologia polmonare nei pazienti
immunocompromessi e nella sindrome
■ Tumori della parete toracica 1078 da immunodeficienza acquisita (AIDS) 1154
b Patologia polmonare da trapianto 1155
8.4 Pleura h Polmoniti da aspirazione 1156
(G. Barbolini, A.M. Gatti, B. Murer) 1081
■ Atelettasia e collasso polmonare 1158
■ Anatomia ed istologia della pleura 1081 ■ Broncopneumopatie croniche ostruttive 1160
■ Patologia non neoplastica 1081 ■ Danno Alveolare Diffuso (DAD) 1169
a Malattie benigne della pleura asbesto ■ Pneumopatie interstiziali diffuse 1171
associate 1087 a Vasculiti polmonari 1186
h Tumori 1088 m Pneumoconiosi 1190
a Bibliografia essenziale 1097 h Disturbi di circolo e malattie vascolari 1199
m Processi dismetabolici e tesaurismosi 1212
8.5 Trachea, bronchi e polmoni (B. Murer) 1099 ■ Malattie ad eziologia incerta 1220
mAnatomia ed istologia del polmone ■ Tumori dei bronchi e dei polmoni 1222
e vie aeree 1099 ■ Bibliografia essenziale 1250

CO NTENUTO DEL VOLUME II

SEZIONE 9 SEZIONE 13
Apparato digerente Apparato tegumentario

S E Z IO N E 10
Apparato uropoietico SEZIONE 14
Apparato locomotore
SEZIONE 11
Apparato riproduttivo maschile
SEZIONE 15
SEZIONE 12 Sistema nervoso
Apparato riproduttivo femminile Occhio
e Mammella Orecchio
 SEZIONE I

Anatomia patologica
generale
Qualche notìzia sulla storia dell'anatomia 1.9 Patologia iatrogenica
patologica (G.M. Mariuzzi) (C. Rubini, L. Mariuzzi)
b introduzione e generalità
1.1 Introduzione all'anatomia patologica generale
b Genetica delle reazioni avverse ai farmaci
(A. Scarpa) b Basi molecolari del polimorfismo genetico dei
1.2 Patologia della cellula CYP2D6
(A. Scarpa, A. Zamò, A. Mombello) s Nosografia delle patologie indotte da farmaci
■ Risposte cellulari reversibili b Quadri morfologici-istopatologici nelle reazioni
■ Patologie da accumulo da farmaci con interessamento cutaneo
b Alterazioni cellulari irreversibili: la morte della cellula b ADR responsabili di patologie deíl'apparato
cardiocircolatorio
1.3 Patologia del ricambio cellulare e ruolo b ADR dell'apparato respiratorio
delle cellule staminali b ADR dell'apparato emopoietico
b introduzione (G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi] b ADR dell'apparato urinario
■ Le cellule stamina!! (A. Beitrami) b ADR dell'apparato gastroenterico
b Modalità del ricambio cellulare (G.M. Mariuzzi,
b ADR delle mucose del cavo orale
L. Mariuzzi)
b Conclusioni
■ Patologie da alterazioni del rinnovamento cellulare
(G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi, C. Rubini) 1.1 0 Processi neoplastici
1.4 Metodi e tecniche dell'anatomia patologica b Definizione e genesi dei tumori (G.M. Mariuzzi)
(A. Scarpa, A. Mombello, A. Zamò) b Le neoplasie possono essere benigne o maligne
■ Le domande alle quali risponde l'anatomia (A. Scarpa, A. Mombello)
patologica b Genetica delle neoplasie (A. Scarpa, A. Zamò)
■ ì materiali oggetto di indagine b Basi molecolari delle neoplasie (R. Ranaldi)
anatomo-patologica b Alterazioni morfologiche delle cellule maligne:
■ Modalità dì recapito dei materiali "grado di malignità" (A. Scarpa, A. Mombello)
■ La fissazione b Nomenclatura e classificazione delle neoplasie
■ Analisi macroscopica e campionamento (A. Scarpa, A. Mombello)
■ Analisi microscopica b Cancerogenesi umana: generalità ed eziologia
m Analisi molecolari (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi, L. Mariuzzi)
a Applicazioni diagnostiche delle tecniche molecolari b La teoria "multistadio" della progressione tumorale
1.5 Nanopatologia (R. Ranaldi, G.M. Mariuzzi)
a Progressione neoplastica (A. Scarpa, A. Mombello)
(G. Barbolini, A.M. Gatti)
b Anatomia patologica delia progressione
1.6 Citopatologia generale neoplastica (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi]
(E. Manfrìn, A. Remo, D. Reghellin, F. Bonetti) b Cinetica della crescita neoplastica
■ Introduzione (R. Ranaldi, G.M. Mariuzzi)
a Casistica relativa alla diagnostica citologica di b Valutazione delia crescita neoplastica
patologie di organi superficiali e significato clinico (A. Scarpa, A. Mombello)
b Esame citologico di lesioni profonde b Criteri morfologici generali per la diagnosi
delie neoplasie (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi)
1.7 Malattia arterosclerotica b Neo-angiogenesi tumorale (R. Ranaldi)
(G. d'Amafi) b Neoplasia ed immunità (R. Ranaldi)
h Struttura dei vasi b La diffusione delle neoplasie e la sua valutazione
s Fisiopatologia clinica: la stadiazione (A. Scarpa, A. Mombello)
■ Epidemiologia e fattori di rìschio
b Invasività e metastasi (R. Ranaldi)
■ Morfopatologia
b Lesioni preneoplastiche: definizione soggettiva ed
h Patogenesi
oggettiva del grado della malignità. Lo screening
b Aterosclerosi accelerato
di massa (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi, L. Mariuzzi)
■ Arterioloscierosi
1.8 Patologie da alterata perfusione dei tessuti 1.11 Sindromi paraneoplastiche
(G. d'Amati) (L. Mariuzzi)
b Iperemia e congestione b Principi generali
b Trombosi b Le sindromi paraneoplastiche endocrine
b Embolia b Le sindromi paraneoplastiche neurologiche
b Infarto b Le sindromi paraneoplastiche ematologiche
b Shock b le sindromi paraneoplastiche dermatologiche

La prima indicazione sulle finalità dell'insegna-
mento dell'anatomia patologica ci viene da Antonio
Benivieni (Firenze 1440-1502): l'anatomia patologica ha
la finalità di dare ragione, con dati difatto concreti, visibi­
li, e tangibili, delle manifestazioni patologiche (pathos-
logos) delle varie malattie.
Oggi potremmo aggiungere che essa ha anche lo
scopo di studiarne con continuità le alterazioni cel­
lulari e subcellulari, morfologiche, citologiche, chi­
miche e molecolari con lo scopo di far cogliere ai
discenti quanto sostanzia: ogni singolo danno cellu­
lare, tessutale, d'organo e di sistema; ogni malattia
in ogni singolo paziente. Di trovare spiegazioni con­
crete delle azioni degli agenti causali e delle condi­
zioni che ne favoriscono l'azione; delle modalità con
cui si istituisce il danno e le conseguenze distrettua­
li e sistemiche che i più diversi enti patogeni produ­
cono, in modo da poter assumere i comportamenti
medici idonei per controllare e contrastare ogni esito
negativo prevedibile.
Nei confronti dell'anatomia patologica, soprat­
tutto delle sue applicazioni in sala anatomica, ha
pesato a lungo, ed ancora vive, il preconcetto che,
secondo Leon ardo da Vinci (1452-1519), stava nella
"paura d'abitare nelli tempi notturni in compagnia di
tali morti squartati o scorticati e spaventevoli a vedere",
Ma non si può rimuovere il dato di fatto che la
storia dell'anatomia patologica è stata scritta nei
secoli proprio grazie al "convivere in compagnia di
tali morti squartati e scorticati" (Fig. 1). Il riscontro
diagnostico (è stato stabilito, dopo secoli d'impiego
del termine, che non si chiama più autopsia) non è
mai soltanto un atto tecnico, ma fatica dolorosa, pro­
prio perché la ricerca e l'analisi delle piaghe viene
condotta, di necessità, alla presenza muta del sog­
getto umano che le esibisce e non nel nitore di un
laboratorio asettico.
L'istanza di conoscere la fabbrica, che ci fa vivere,
nasce con l'intento tutto filosofico di scoprire Dio
nell'uomo, di capire di quale substrato l'infinito
abbia dotato il finito intelligente. È stata una delle
prime esigenze sentite dalla mente umana, atto che
si perde all'origine del pensiero. A lcm eone da Cro­
tone, verso il sesto secolo prima di Cristo, aveva
proposto il cervello, anziché il cuore, quale sede
Qualche notizia
sulla storia
dell'anatomia
patologica
G.M. Mariuzzi
centrale dell'intelletto, sulla scorta non solo di spe­
culazioni filosofiche ma anche di rilievi anatomici
da lui eseguiti. E rasistrato, nipote di Aristotele,
medico durante il 111 secolo a.C., famoso anche per
aver curato la malattia misteriosa che affliggeva
Antioco, figlio primogenito di Seleuco Nicatore,
effettua certamente le prime osservazioni anatomo-
patologiche, fra le quali proprio quella relativa alla
cirrosi epatica; in particolare è sua una prima ipote­
si sul ruolo delle anormalità circolatorie, secondo la
quale è la pletora sanguigna a causare alterazioni
nutritive dei parenchimi.
In questa prima era, l'anatomia patologica è ri­
scontro e descrizione di anormalità dell'anatomia
degli organi. Nel II secolo dopo Cristo (129-201) ini­
zia il metodo dell'osservazione sistematica che con­
sentì a G aleno di identificare le basi morfologico-
strutturali di alcune malattie come l'apoplessia e la
paralisi. E, se le sue opere non fossero state distrut­
te in gran parte dall'incendio del tempio della Pace,
oggi sarebbe ancora più evidente il suo sostanziale
apporto nel far sì che "la nuit vivante se dissipe à la
clarté de la mori" (M. Foucault, Naissance de la. clini-
que).
Se dopo Galeno "La sphère du del est considérée
comme limite absolu", ciò è dovuto non agli apporti
Fig. 1
4 ® Qualche notizia sulla storia dell'anatomia patologica
reali della sua autorità indiscutibile, ma alla predi- Nel 1500 L eon ardo, sulla scorta di una lunga
lezione assunta dai successori per le sue costruzio­ esperienza settoriale, fornisce la prima descrizione
ni filosofico religiose, alla anteposizione delle teorie del substrato anatomico di una malattia importante
ai fatti, all'orientamento al "meditari sine materia", e frequente come è l'arteriosclerosi: "Quando le vene
che durò oltre 1000 anni. Nacquero così costruzioni s'invecchiano, esse si destruggan la loro rettitudine nelle
e rappresentazioni fantastiche deiranatomia nelle lor ramificazioni, e si fan tanto più flessuose, ovver ser­
quali ricorre con insistenza il "divinum in morbo" ed peggianti, e di più grossa scorza, quanto la vecchiezza è
il criterio teologico per cui la "natura non fa nulla a più abbondante d'anni"; "Come nelli pomeranci, alti
caso". quali tanto più ingrossa la scorza e diminuisce la midol­
Atteggiamento mentale, questo, che V esalio la, quanto più si fanno vecchi".
(1514-1564) condanna con fermezza: "Costoro, come Nel 1600 M arcello M alpighi (1628-1694) adotta
fanno le cornacchie, affidano quelle cose cui mai si sono di G alileo (1564-1642) non soltanto il metodo, ma
accostati, ma che solamente imparano a memoria dai libri anche lo strumento che diventerà il mediatore
degli altri... e... gracchiano dall'alto delle cattedre con costante del futuro progresso. Il microscopio ottico
rara presunzione". potenzia le possibilità deirosservazione ed apre
La lunga notte, legata anche al peso dell'autori- nuove vie al progresso. Malpighi diviene il fonda­
tà di Galeno, s'interrompe con il Rinascimento ed il tore dell'anatomia microscopica. Ma il suo genio va
manifesto della rinascenza della anatomia patologi­ raccogliendo, in un libro di appunti, ancora oggi
ca si trova nel pensiero di L eon ardo da Vinci, che, poco noto, una serie di osservazioni relative a
con l'anatomia, vuole ora superare la semplice riscontri effettuati per sole finalità diagnostiche. Se
osservazione della staticità del cadavere senza vita, Bologna è la città dove nel 1302 viene eseguita con
rimuovere preconcetti e l'abitudine all'asserire ufficialità la prima autopsia, probabilmente è anche
aprioristico, per cercare invece ogni conclusione la sede dove è iniziata, con Malpighi, la pratica, oggi
soltanto nei fatti derivabili dall'esperienza diretta. in pericoloso declino* del riscontro diagnostico siste­
P a ra celso , dopo Leonardo, aggiunge che: matico.
"Pochissimi medici hanno cognizione esatta delle malat­ "Il compito dell'anatomia risiede nella considerazio­
tie e delle loro cause: ma i miei libri non sono scritti ne delle cause, delle sedi, della struttura e del moto della
copiando da Ippocrate o da Galeno; li ho invece composti materia morbosa": è il pensiero di M alpighi che di
fondandomi sulla esperienza che è la più grande mae­
stra" (Filippo Teofrasto Bombasto Paracelso da Hohen-
heim; 1493-1541).
Via sistematicamente seguita nella seconda metà
del 1400 da A ntonio Benivieni (Firenze 1440-1502)
che raccoglie una serie di casi della sua attività di
medico: casi prima studiati nella loro evoluzione
clinica e, dopo il decesso, indagati con l'autopsia. È
un'indagine sistematica basata appunto sui fatti cli­
nici raccolti all'atto della cura e poi raffrontati con i
dati "quos ego v id i et tetigi". Il primo testo di ana­
tomia patologica e di correlazioni clinico-anatomi­
che è quindi il "De abditis nonnullis ac mirandis mor-
borum et sanationum causis", pubblicato postumo dal
fratello Girolamo Benivieni nei primi anni del 1500
(Fig- 2).
Benivieni, L eon ardo, Vesalio e P aracelso del
rinascimento anatomico esprimono l'aria nuova
che pervade le antiche sale settorie: con il metodo
sperimentale ora si vogliono scoprire i meccanismi
che muovono le macchine divine. Ma la scintilla era
già scoccata nel cuore del Medioevo ed espressa
dall'aforisma di A belardo (1079-1142): "il dubbio è la
via per scoprire".
L'anatomia si fa, così, ricerca sperimentale. Le
conclusioni vengono assunte per deduzione, si pri­
vilegia il rilievo obiettivo, le osservazioni si somma­
no, i dati di fatto si stratificano. Nel lento procede­
re, che può essere segnato soltanto dalla ricerca
incessante del miglioramento indefinito dell'ap­
prossimazione, la storia respira e si va costruendo
l'edificio dottrinale dell'anatomia patologica. Fig. 2

Morgagni precorre anche le associazioni verbali: è
l'atto che conferisce dignità ufficiale alla prassi
adottata da Benivieni, l'atto ufficiale fondante la
disciplina dell'anatomia patologica. Pensiero com­
piuto di patologia clinica e che pervade le sue rac­
colte di casi autoptici fra i quali deve essere ricorda­
ta la prima descrizione esauriente della cirrosi epa­
tica: "In sesto corpore abdomen turgebat aquae, iecur
totum diminutum erat, et asperum, exterius coloris sub­
flavi [...] Exterius referebat congeriem granorum et emu-
labatur parotidem [...] Totum iecur repraesentabat race-
mum uvae
Nel 1700 G iovanni B attista M orgagni (1682-
1771) coglie la necessità di un nuovo, distinto, indi­
rizzo autonomo, per la dissezione effettuata con
finalità cliniche; comprende che la clinica si può
fondare soltanto sull'apporto dell'osservazione
anatomica; intravede l'istanza urgente di capire
cosa muova le malattie; e compie lo sforzo geniale
dì integrare tutte le informazioni note, e le sue per­
sonali, innumerevoli, in un vero trattato di anato­
mia patologica: il De sedibus, et causis morborum per
anatomen indagatis (Fig. 3), sintetizzandone lo spiri­
to nella prefazione: "Comitantur vero sintomata: quo­
rum singulorum natura, series, ordo, constantia si atten­
te animadvertantur, conferanturque cum vitiis in cada-
- j o .: b :a e t ì s 't
■Vi i . A '•
■■ D .£■■ S E T ) I B U S v CT. : CÀ; i J S
; . PER: ANATOMEN-' INDAGATISI
L ! E Si l ¿1 V I N 0 E.
Muìtiplcx prafixus cft Iadex rcrumJ'& nominun)
. : accuratjflìmus
r e . ' u •> P H ; V U %
B U 03 V a ! O R E V c O K T l N.£ NS L I B R.t’£.
Fig. 3
Qualche notizia sulla storia dell'anatomia patologica ^ 5
vere conspectis, cum iis quae morbus praegressa sunt;
haud ita difficile erit plerumque internoscere quae vitia
morbum effecerint, ab iis quae a morbo effecta sint".
L'apporto di Morgagni risiede nella organizza­
zione della nuova disciplina medica, ancora oggi
fondamentale; nella formulazione di nosografie
basate sui rilievi patologici, sui complessi anatomo-
clinici e sui sintomi; nella identificazione di un
metodo nuovo che è sperimentale.
Metodo che indica come irrinunciabile la ricerca
costante, in ogni malato dunque, delle cause delle
malattie; delle conseguenze dell'azione dell'agente
lesivo; dell'evoluzione nel tempo del danno prodot­
to; ed ancora dell'entità e delle modalità dei disor­
dini correlati, anche plurimi e sempre complessi,
che le lesioni prime comportano.
È Morgagni infatti che intuisce il compatire degli
organi sotto l'influsso di umori alterati e la necessi­
tà di impiegare l'indagine autoptica sistematica per
rimuovere errori e dubbi: "Sed illud quod dicebam, in
quo omnes convenimus, multorum uno eodemque morbo
extinctorum dissectio, praecipuum est, ut cunctae
dubitandi, en an diqu e occasion es tollantur".
Nel rapido cammino lungo gli antichi percorsi
dell'anatomia patologica, dopo Morgagni, altro
vero genio è R u d o lf Virchow.
Ancora una volta la storia ci meraviglia perché
fra l'opera di Malpighi - anatomia microscopica - e
quella di Virchow - anatomia patologica microscopica
i : - trascorrono due secoli: ben duecento anni prima
che fosse adottata l'osservazione microscopica ini­
I ziata da Malpighi. La ragione risiede nella diffiden­
za verso il nuovo strumento, il microscopio, ancora
imperfetto. Del quale il B ich a t (1771-1802) esprime­
k va il suo radicale rifiuto: "Parce que quand on regarde
dans l'obscurité, chacun voit à sa manière et suivant
qu'il est affeeté"; anche Morgagni stesso, ispirando
mia sua biografia, pare abbia fatto dire all'autore
che: "ebbe un lodevole timore dei microscopi troppo
acuti".
Malpighi dunque fonda nel 1600 l'anatomia
microscopica e descrive il glomerulo renale; Hooke
nel 1665 scopre la struttura " a celles" del sughero;
ma è soltanto nel 1858 che Virchow dà alle stampe
la sua Cellularpathologie. Un lungo silenzio di 200
anni è quindi il prezzo pagato dal progresso per la
diffidenza di due grandi verso il nuovo rivoluzio­
nario strumento inventato da Galileo!
L'apporto di Rudolf Virchow (1821-1905) sta nel-
l'aver colto il ruolo che ha il danno delle cellule -
unità elementari della vita capaci di riprodursi
(omnis cellula a cellula) - nella produzione delle sof­
ferenze degli organi e quindi delle malattie dell'uo­
mo. Il passo nuovo fatto dall'anatomia patologica
può essere colto nelle parole dello stesso Virchow:
"Il pensiero anatomico non è più legato alle alterazioni
visibili che il coltello dell'anatomico rende constatabili,
ma si allaccia direttamente alle funzioni stesse della
vita".
L'opera sulla Cellularpathologie viene pubblicata
6 is Qualche notizia sulla storia dell'anatomia patologica
a Berlino nel 1858 (Fig. 4) e, con l'avvento delle
nuove scoperte, diventerà subito possibile identifi­
care lo sconcerto che gli agenti patogeni causano
entro le cellule costituenti gli organi. È questo il
grande passo per il quale ha il suo avvio la costru­
zione della moderna patologia la quale, ben presto,
dopo Virchow, ma per merito suo, s'interessa di tra­
sferire il patrimonio di conoscenze accumulato alla
ricerca microscopica sul soggetto vivo; nasce, così,
la pratica della biopsia con la finalità di comprende­
re meglio e meglio diagnosticare le malattie, anche
e soprattutto per poterne meglio adeguare la tera­
pia.
Proprio a Virchow, nel 1887, sir Morell Macken-
zie, chiamato al letto del kaiser Federico III, chiede
di effettuare la diagnosi microscopica di una lesio­
ne del laringe dalla quale era stato rimosso un pic­
colo frammento. La diagnosi di Virchow fu rassere­
nante, ma il kaiser morì l'anno seguente proprio per
un carcinoma laringeo. Il fatto segnò non solo la
rovina professionale di Mackenzie, ma soprattutto
rallentò il cammino della pratica bioptica alla quale
già Bennet, prima di Virchow, era ricorso nel 1845
per capire la natura di una lesione mammaria:
"Another woman, 50years ofage [...] ofcachectic appea-
rance, hadfor six months an ulcer in thè left breast. From
these circumstances it was diagnosed that thè ulcer ivas
not malignant" (Bennet J.M.: Lancet 1, 517, 1845). E
dopo di lui Donaldson che, nel 1853, poteva scrive­
re “We ourselves have been able to diagnose cancer in thè
living subjects" (Donaldson F.: Am. J. Med. Se. 25,43,
1853).
Ma se Virchow aveva sbagliato, il fatto poteva solo
indicare che la biopsia era pratica diagnostica da conside­
rare del tutto inaffidabile!
E così, ed ancora una volta, l'autorità di una
grande personalità riesce ad arrestare l'evoluzione
del progresso.
Quelli a cavallo fra il 1800 e il 1900 sono anni di
attività intensissima dell'anatomia patologica,
durante i quali si stratificano continui apporti di
grandi studiosi; l'anatomia patologica va compo­
nendo il suo corpo di dottrina con la raccolta, in
tempi relativamente brevi, di tutti i dati e le infor­
mazioni necessarie al riconoscimento delle più
diverse malattie di tutti gli organi ed apparati del­
l'uomo.
Con questo bagaglio culturale specifico il pato­
logo viene di nuovo chiamato ad operare nella cli­
nica, al letto del malato; e concorre con l'attività
bioptica alla formulazione delle diagnosi; almeno
di quelle diagnosi in cui dubbi o incertezze rendes­
sero in qualche modo difficoltoso il procedere del
cammino clinico. Nel 1961 Chang ricorre al criosta­
to per ottenere preparati microscopici in tempi bre­
vissimi e nasce la diagnostica peroperatoria: il chirur­
go può ora conoscere, in pochi minuti e mentre
opera, la natura e la reale gravità delle lesioni che,
con l'atto chirurgico, sta curando.
Ma al patologo ricercatore la morfologia, intesa
come rilievo di immagini statiche, ben presto risul­
terà insufficiente. Egli vuole, deve poter cogliere
con il microscopio gli equivalenti visibili delle fun­
zioni tessutali e cellulari e soprattutto le loro modi­
ficazioni indotte dalle cause patogene, nonché il
divenire progressivo delle alterazioni, per com­
prendere gli squilibri complessi e multiformi che
sono le malattie.
Il grande libro dell'anatomia patologica si può
fino ad oggi articolare in quattro capitoli basilari
che sono:
1) quello relativo alle osservazioni casuali di anor­
malità anatomiche degli organi e scritto in circa
2000 anni dal 600 a.C. al 1400 d.C.;
2) quello della finalizzazione dell'indagine macro­
scopica autoptica alla ricerca delle cause delle
malattie e delle condizioni patologiche correlate
che spiegano il quadro clinico, capitolo scritto in
gran parte dal Morgagni nel 1700;
3) il capitolo affascinante sulle basi cellulari e tes­
sutali delle malattie promosso dall'impiego del
microscopio, prima da parte di Malpighi e poi di
Virchow, scritto soprattutto da quest'ultimo nel
 Qualche notizia sulla storia dell'anatomia patologica
4) infine quello che ora i patologi stanno scrivendo
dopo aver scoperto gli artifizi tecnici per porta­
re l'indagine fisica, chimica, molecolare e geneti­
ca entro le cellule ed i tessuti.
Capitolo, quest'ultimo, nelle nostre mani, una
lettura compiuta del quale va rimandata al tempo
futuro, perché ancora molte sono le pagine da com­
pletare.
Con il secolo appena scorso è nata la morfologia
funzionale e subito si è sentita la necessità di supe­
rarne i limiti. Gradualmente, ed airesordio molto
lentamente, è stato studiato quanto di chimico e di
biochimico sottende le variazioni dell'organizza­
zione strutturale. Negli anni quaranta l'indagine
ultrastrutturale è stata applicata ai vari organuli che
muovono le attività funzionali delle cellule e si è
compreso quanto le modificazioni delle strutture
visibili siano correlate con le funzioni cellulari.
Nel 1941 Albert Coons intuisce la possibilità di
sfruttare la specificità del legame fra antigene ed
anticorpo per rendere visibili, entro le cellule, com­
posti chimici ben definiti (ormoni, enzimi, protei­
ne). Le modificazioni via via apportate al metodo
originale hanno consentito una amplificazione tale
del segnale di presenza di un substrato che è diven­
tato possibile il rilevamento di un numero così
basso di molecole che nessun'altra tecnica nota può
svelare. " Today zve may perhaps venture to ask thè que-
stion whether by thè use o f immunocytoehemistry we
might discover antigens that are so scarce in concentra-
tion and distribution that other biochemical tecniques
cannot disclose them" (Sternberger: Immunocytoche-
mistry; Polak, Van Noorden Ed.; Wright, PSG, Bristol
1983).
Ed oggi il grande salto è compiuto perché il rile­
vamento e la localizzazione di semplici sequenze
aminoacidiche o di acidi nucleici, anche nelle parti
più intime della organizzazione cellulare, è stato
attuato.
Il tumultuoso progresso della nostra epoca nelle
conoscenze deH'immunologia, della biologia mole­
colare e della genetica ha messo infatti a disposizio­
ne dei patologi un cospicuo volume di conoscenze
e soprattutto di tecniche estremamente raffinate per
produrre "marcatori" capaci di identificare, con
altissima sensibilità e specificità, sostanze chimiche
; 7
che entrano neU'organizzazione strutturale e fun­
zionale delle cellule e degli organuli subcellulari
nonché le tappe di tutte le trasformazioni che agen­
ti patogeni riescono a causare.
L'applicazione di queste tecniche ai cromosomi
ad esempio, fece subito prevedere che, in un arco
ragionevole di tempo, si sarebbe potuto conoscere
non solo la disposizione di tutti i geni entro i singo­
li cromosomi, ma anche cogliere e dimostrare le
anormalità di collocazione e di struttura e le even­
tuali disfunzioni geniche all'atto del trasferimento
dei messaggi specifici. Così quanto scrivevano
Kirsch e Broder nel 1986: 'Tt is possible that patholo-
gists zoili report Information about rearrangements,
amplifications and aberrant expression o f various onco-
genes in tumor biopsy specimens and that an oncologist
zoili then use sucii Information to define prognosis or
design a regimen o f therapy" (Kirsch I.R., Broder S.J.;
Clin. Oncol. 4: 271, 1986), è già diventato attuale.
L'esigenza di oggettività è antica nel patologo
come documentano gli armamentari di referenti,
ancora oggi conservati in qualche sala anatomica:
sono oggetti vari, frutta secca, vegetali, polveri ed
altro che servivano come campioni perché fosse
oggettiva la descrizione dei reperti anatomopatolo-
gici: "Neoformazione delle dimensioni di una noce
avellana e del colore dello zafferano", si diceva
dopo aver confrontato la lesione con i campioni
d'archivio. Ora calcolatori e sistemi esperti possono
essere impiegati per misurare ogni carattere cellula­
re, normale o patologico; e solo la valutazione
oggettiva delle deformazioni strutturali e chimiche,
che le tecniche attuali hanno reso possibile, è in
grado di dare il passo veloce commisurato alla
velocità del progresso.
Finalità perseguibile soltanto con l'entusiasmo,
la dedizione, la capacità di fede, la fantasia libera
dei giovani che vengono insensatamente tenuti lon­
tani dai nostri laboratori.
L'anatomia patologica non è quindi scienza di
orrori, già tutta esplorata; è invece strumento di
progresso futuro lungo le vie senza fine della cono­
scenza del più intimo della misteriosa e meraviglio­
sa fabbrica che permette, ad ognuno di noi, di cam­
minare verso mete differenti e diversamente vissu­
te; - En las entranas de las cosas - y no fuera de ellas -
están lo eterno y ¡o in fin ito 'Miguel De Unamuno'.
 Introduzione
1.1 all'anatomia
patologica
generale
A. Scarpa

L'anatomia patologica studia le alterazioni di dell'agente eziologico e il conseguente processo che

cellule e tessuti provocate dalle malattie, allo scopo si innesca (Fig. 1).
di identificarne cause e conseguenze. I concetti basilari per la comprensione della
Il processo che porta allo sviluppo di una malat­ patologia sono due: eziologia e patogenesi.
tia comprende essenzialmente due fasi: l'azione

EZIOLOGIA

im \
Danno Danno
reversibile

P Cellula
A normale
T
0
G Risposta
E cellulare
N Accumuli anomali
£ Ipertrofia
S Iperplasia
1 Displasia

Risposta Non risposta

tissutaie tissutaie
Infiammazione acuta
Infiammazione cronica
Fibrosi

Fig. 1 - Eziologìa e patogenesi.

Un agente nocivo, estrinseco o originato all'interno dello stesso organismo, può danneggiare la cellula. Il danno che ne deriva
dipende dall'intensità dell'insulto e può essere reversibile o irreversibile. Se l'entità dell'insulto supera la soglia sopportabile dai
sistemi di difesa messi in atto dalla cellula, questa muore. La morte della cellula può avvenire secondo due meccanismi: la necrosi
o l'apoptosi. La morte necrotica coinvolge sempre gruppi di cellule, consiste nella distruzione delle membrane e riversamento del
contenuto cellulare nel tessuto, evocando quindi una risposta infiammatoria. La morte apoptotica coinvolge singole cellule: si tratta
di un processo rigorosamente controllato in cui la cellula viene frammentata in particelle circondate da membrane. Queste ultime
sono corredate di recettori che ne permettono la fagocitosi e la eliminazione da parte dei macrofagi fissutali o persino dalle cellule
epiteliali adiacenti. Nella morte per apoptosi non vi è alcuna reazione infiammatoria, in quanto il contenuto cellulare trattenuto nei
frammenti circondati da membrane non viene a contatto con la matrice extracellulare, in alcuni casi la morte apoptotica può
coinvolgere molte cellule contemporaneamente, ma anche in questo caso ogni cellula muore singolarmente. Un esempio di tale
fenomeno è lo sfaldamento dell'endometrio al termine del ciclo mestruale.
10 Introduzione all'anatomia patologica generale
Eziologia: la causa di una malattia. 4. Genetiche: ereditarie e acquisite
Le malattie insorgono per cause diverse, che pos­
5. Fisiche: traumatiche, termiche, elettriche, baro­
sono essere raggruppate nelle seguenti categorie:
metriche, radiazioni
1. Infettive: batteri, fungili, virus, parassiti
6. Chimiche: ipossiche/anossiche, metaboliche,
2. Parassitarle: protozoi e metazoi tossiche (esogene e endogene), carci-
nogene, teratogene
3. Immunologiche: allergiche e autoimmuni

Fig. 2 - Esempio di un processo diagnostico nel caso di una malattia infiammatoria.

In a è mostrato un esempio di stomaco normale. In b, c e d sono esemplificate le fasi del processo diagnostico che
l'anatomopatologo segue nel caso di una biopsia gastrica prelevata ad un paziente sintomatico.
a) Nella biopsia di stomaco normale sono riconoscibili le strutture delia mucosa gastrica, owero le foveoie, le ghiandole, costituite
da elementi epiteliali e lo stroma connettfivale {lamina propria).
b) L'osservazione del quadro istologico del preparato colorato con ematossiiina-eosina permette di riconoscere che è in atto una
patologia a patogenesi infiammatoria. La mucosa è interessata da un processo infiammatorio cronico, io stroma è invaso da cellule
flogistiche, prevalentemente granulociti neutrofili ma anche linfociti e plasmacellule. La lesione qui osservata viene definita "gastrite
cronica attiva", ove l'attività del processo è dimostrata dal reperto di granulociti che stanno aggredendo l'epitelio gastrico e
distruggendo progressivamente le ghiandole.
c) La colorazione con Giemsa evidenzia che l'agente eziologico della malattia infiammatoria è un batterio. Nella maggioranza dei
casi è i'Helicobacter pylori (minuscoli bastoncini blu).
d) L'Aician-PAS colora le mucine e permette di evidenziare che la risposta cellulare all'insulto consiste in questo caso nella
trasformazione metaplastica dell'epitelio gastrico {secreto PAS positivo, rosso) in epitelio di tipo intestinale (secreto Alcian positivo,
blu). La metaplasia è reversibile se si eradica I'Helicobacter pylori con opportuna terapia. In caso contrario, tutta la mucosa gastrica
diventa metaplastica, con depauperamento progressivo della componente ghiandolare. La fase estrema di questo processo è
l'atrofia della mucosa gastrica.
 introduzione all'onofomia patologica generale 11

Fig. 3 - Esempio di un processo diagnostico nel caso di una malattia neoplastica.

a) L'esame macroscopico evidenzia la presenza di una neoformazione, di colorito biancastro, nella parete del piccolo intestino che
sporge nel lume del viscere.
b] L'esame microscopico evidenzia che la neoformazione è costituita da cellule a fisionomia prevalentemente fusiforme, con atipie
nucleari e presenza di mitosi (frecce). Il quadro istologico orienta verso la diagnosi di una neoplasia di origine mesenchimale.
c] La positività della colorazione immunoistochimica con anticorpo monoclonale CD117, che riconosce il recettore tirosin-chinasico
di membrana KIT, permette di diagnosticare la neoplasia come "tumore stromaìe gastrointestinale". La espressione del recettore KIT
differenzia infatti questa neoplasia da tutte le altre neoplasie mesenchimali.
Si impone a questo punto una indagine molecolare del gene KIT. Una mutazione attivante dì questo gene è infatti alla base dello
sviluppo del /umore stromale gastrointestinale. L'importanza di identificare la presenza di mutazione, nonché il tipo e la sua sede
all'interno del gene KIT, risiede nel fatto che sono disponibili farmaci molecola-specifici capaci di inibire l'attività tirosinchinasica del
KIT. Il tipo e la sede della mutazione identificano i casi responsivi o resistenti al trattamento specifico.
d) Ricerca di mutazioni del gene KIT. Nella parte sinistra è reso evidente al risultato dell'esame PCR-SSCP (vedi capitolo 1.4) del
DNA estratto dal tumore (T) e da tessuto normale (NJ dello stesso paziente. Le bande addizionali nel DNA tumorale, rispetto a quelle
ottenute dal DNA del tessuto normale, indicano la presenza di una mutazione. Nella parte destra della figura sono mostrate le
sequenze dei DNA da tessuto normale a neoplastico. Si osservi la delezione di una base (citosina) nel DNA tumorale.

Patogenesi: il meccanismo o processo attraverso il
quale un agente eziologico produce una malattia.
Le malattie possono essere ricondotte a tre mec­
canismi patogenetici di base:
1. Infiammatorio: infezioni, malattie autoimmuni
2. Degenerativo: ischemia, encefalopatie spongi-
formi
3. Neoplastico: carcinomi, sarcomi
Il compito deiranatomopatologo è di analizzare
cellule e tessuti prelevati da pazienti con la finalità
di ottenere tutte le informazioni necessarie per:
- formulare una diagnosi, ovvero identificare il
processo patologico in atto,
- valutare il danno prodotto dal processo patologico,
- esprimere una valutazione prognostica, ovvero
le probablità evolutive della lesione,
- indirizzare le scelte terapeutiche,
- offrire le tecnologie a sua disposizione per il fol­
low-up.
L'attività diagnostica dell'anatomopatologo può
essere sinteticamente illustrata utilizzando due
esempi riportati nelle figure 2 e 3. La figura 2 illu­
stra il processo diagnostico di una malattia infiam­
matoria. La figura 3 illustra il processo diagnostico
di una malattia neoplastica.
ti
I

í
|1
1.2 Patologia
della cellula
A. Scarpa, A. Zamò, A. Mombdlo

In questo capitolo vengono trattate le modifica­
zioni adattative che la cellula mette in atto in rispo­
sta ad insulti subletali, pertanto reversibili, qualora
la noxa venga rimossa. Vengono poi descritti i feno­
meni della morte cellulare, ovvero le alterazioni
irreversibili che portano alla morte della cellula e
alla sua definitiva distruzione (vedi Fig. 1 Capito­
lo 1.1).
[3 Risposte cellulari reversibili
Un danno di entità non letale provoca modifica­
zioni cellulari reversibili.
#- Ipertrofia. Un aumento delle dimensioni ài cellule e
in genere della massa del tessuto che compren­
de quel tipo cellulare. Questa può essere fisiolo­
gica, quale l'aumento del volume di un muscolo
sottoposto ad esercizio, o patologica come l'au­
mento del volume del muscolo cardiaco dovuto
a ipertensione arteriosa.
® Iperplasia. Un aumento del numero di cellule, che
può anche comportare l'aumento della massa
del tessuto coinvolto. L'iperplasia è dovuta a
modificazioni del programma di proliferazione
cellulare. Essa può essere fisiologica, come nel
caso dell'aumento del volume delle mammelle
in corso di gravidanza e allattamento o dell'en­
dometrio nella fase estrogenica del ciclo
mestruale. Esempi di iperplasia patologica sono
l'aumento del volume della prostata o della
tiroide (Fig. 1).
• Metaplasia. Sostituzione di un tipo cellulare dif­
ferenziato con un altro tipo di cellula differen­
ziata. Una cellula matura viene sostituita da
un'altra cellula matura, ma di diverso tipo
(Fig. 2). La metaplasia è dovuta a modificazioni
del programma di differenziazione cellulare, è
sempre patologica e può essere reversibile.
• Displasia. Il termine displasia indica una mor­
fologia cellulare anomala, in particolare una per­
dita di maturazione e di orientamento delle cel­
lule cui si accompagna una alterazione della
architettura tissutale (Fig. 3). La displasia è
dovuta a modificazioni dei programmi sia di
proliferazione che di differenziazione della cel­
lula. In altri termini, la displasia è sia una lesio­
ne citologica: la cellula displastica non porta a
compimento il processo di differenziazione, che
una lesione tissutale: disordine nella organizza-

Fìg. 1 - Esempio di iperplasia. Nelia figura si possono osservare ie caratteristiche macroscopiche (a) e microscopiche (b) di un
gozzo tiroideo (struma nodulare delia tiroide). Tale patologia è una iperplasia diffusa delle cellule ghiandolari tiroidee, i tireociti.
L'aumento numerico dei tireociti determina il conseguente ingrossamento, di solito a carattere nodulare, della ghiandola intera o
parte di essa. ! tireociti sono completamente differenziati e producono grande quantità di colloide.
14 ; Patologia della cellula

iPfSSií
■ ó^ ^r^rv-i
ÍV
&’’A,:;-, 0 0 ?
: \_•*'V, '-1'1.
Slr-V.V, ■
li f t
w

"4 ;Ì> .i

Fig. 2 - Esempi di metaplasia. Metaplasia squamosa dell'epiteiio bronchiale (a e b). Metaplasia intestinale della mucosa gastrica
(c e d). La mucosa bronchiale normale, rivestita da epitelio cilindrico monostratificato aliato (a), sottoposta a irritazione cronica da
fumo di sigaretta o inalazione di sostanze inquinanti diverse, va incontrò a trasformazione metapíastica in epitelio pavimentoso
composto (b) del tutto simile a quello che riveste il cavo orale e ia faringe. La mucosa dell'antro gastrico contiene cellule mucipare
che producono mucine neutre cne si colorano in rosso con il PAS (c). L'infiammazione cronica determina ia sostituzione di questo
epitelio con un epitelio di tipo intestinale con cellule mucipare che producono mucine acide che si colorano in blu con il colorante
Alcian Biue (d).

Fta. 3 - Esempi di displasia. L'infezione

dell'epitelio pavimentoso composto che
riveste il collo dell'utero (a) da parte di
alcuni ceppi del virus del papiiloma umano
(HPV) ne determina la trasformazione
displastica. In b è mostrato un esempio di
displasia di basso grado , in cui le cellule
epiteliali pur assumendo caratteristiche ati­
piche conservano un aspetto abbastanza
simile alle cellule normali, inoltre ia struttu­
ra dei tessuto viene sufficientemente conser­
vata, assieme a una discreta maturazione
delle cellule dallo strato basaie allo strato
superficiale. Nella displasia di alto grado
(c) è difficile tracciare il confine con un car­
cinoma in sita; è una lesione in cui le atipie
cellulari sono assai marcate. Vi è perdita
compieta' della maturazione, il rapporto
nucleo citoplasma è assai aumentato e i
nuclei sono atipici, discromici e dismorfici.
Nella displasia di alto grado ia architettura
del tessuto viene completamente sovvertita;
gli strati del normale epitelio squamoso non
sono più riconoscibili, le mitosi sono nume­
rose e diffuse fino alla superficie.

Fia. 4 - Esempio di atrofìa
del piccolo intestino da
intolleranza al glutine.
Tratto digiunale del piccolo
intestino con villi ben rap­
presentati (a). La atrofia
[scomparsa] dei villi è
dovuta alia infiammazione
cronica linfoplasmacellula­
re con associata compo­
nente granulocitaria. Si
notino anche i linfociti che
aggrediscono i'epitelio (b).
zione tissutale. La displasia è sempre patologica,
anche se può essere reversibile. Alcune alterazioni
displastiche possono infatti regredire dopo che
gli stimoli siano rimossi. In altre occasioni, la
displasia può progredire e portare allo sviluppo
di una neoplasia.
© Atrofia. Riduzione delle dimensioni o del
numero delle cellule di un tessuto. La riduzione
del volume delle cellule si riscontra nei muscoli,
negli organi sessuali, cuore e cervello. E in gene­
re dovuta all'assenza di fattori trofici. Nei
muscoli è legata ad esempio a denervazione o
immobilizzazione prolungata. Nelle ovaie è
legata alla menopausa. Nel caso del cervello è
legato a invecchiamento fisiologico o patologico,
in quest'ultimo caso in corso di malattie quali
l'Alzheimer. La riduzione del numero delle cellule
è invece sempre patologica ed è legata a fenome­
ni di distruzione da ischemia o danno tissutale
persistente ad esempio in corso di malattie
infiammatorie croniche (Fig. 4).
U Fotoiogie da accumulo
• Accumuli anomali. L'accumulo intracellulare di
diverse sostanze è dovuto ad alterazioni del
metabolismo cellulare. Le sostanze immagazzi­
nate possono essere: i) metaboliti normali, quali
carboidrati, proteine o lipidi prodotti in eccesso
o non catabolizzati; ii) prodotti anomali del meta­
bolismo, conseguenti in genere a malattie gene­
tiche dovute a carenza di un determinato enzi­
ma; iii) sostanze pigmentate indigeribili per la cel­
lula e con diverso significato patologico. Le
varie forme di glicogenosi, la galattosemia, le
iperlipoproteinemie e le tesaurismosi sono solo
alcuni dei possibili esempi. Si rimanda per que­
Patologie da accumulo ]5
ste anomalie del metabolismo cellulare ai testi di
patologia generale e alle parti di questo testo
relative ai vari organi nei rispettivi capitoli.
• Pigmenti endogeni. Ad eccezione della lipofu-
scina e melanina tutti i pigmenti endogeni deri­
vano dalla emoglobina.
Lipofuscina. È un pigmento citoplasmatico gra­
nulare giallo marrone (il termine latino "fuscus"
significa bruno). Essa è anche definita lipocro-
mo, ceroide, o pigmento da "invecchiamento". E
formata da residui indigeriti di vacuoli autofagi-
ci che contengono lipidi, fosfolipidi e proteine e
derivano da anomali processi di lipoperossida-
zione. Si trova nella maggioranza dei casi in cel­
lule che vanno in degradazione lenta, perciò
sono abbondantemente depositate in età avan­
zata specie nel cuore, nel fegato e nel cervello
con selettività per l'ippocampo. L'accumulo di
. lipofuscina si accompagna di solito a diminuzio­
ne di volume dell'organo, maggiore di quella
parafisiologica senile. Esiste una lipofuscmosi
genetica da difetto enzimatico che compare in
età giovanile. Si evidenzia con le colorazioni
dette Sudan.
Emosiderina. Pigmento granulare cristallino deri­
vato dall'emoglobina di colore variabile da gial­
lo-oro a bruno. È costituita da aggregati di
micelle di ferritina die si formano quando vi sia
un eccesso locale o sistemico di ferro. Normal­
mente se ne può osservare qualche microdeposi­
to nelle cellule di Kupffer epatiche e nel midollo
osseo. Gli eccessi locali sono rappresentati
sostanzialmente da emorrragie. Gli eccessi siste­
mici comprendono molteplici patologie sia
genetiche che acquisite. Ne sono esempi l'emo-
cromatosi ereditaria e le forme secondarie da
trasfusioni o in corso di anemie emolitiche. Si
evidenzia con la colorazione di Perl.
16 & Patologia della cellula
Bilirubina. Pigmento di colorito variabile dal
verde al giallo-bruno. È il principale pigmento
della bile. L'ittero è la manifestazione clinica del
suo accumulo, e si rinvia per questo al capitolo
sulla patologia epatica.
e Pigmenti esogeni. Carbone. Uantracosi è la
forma più comune di pigmentazione esogena ed
è la norma nei polmoni. È accentuata nei fuma­
tori e può coinvolgere anche i linfonodi ilari.
Calcio. Depositi patologici di calcio si trovano
normalmente nelle aree di necrosi.
Metalli. Gli accumuli di mercurio, piombo e rame
possono essere causati da forme genetiche o per
esposizione ambientale. Gli accumuli di berillio
sono sempre da esposizione ambientale e sono
causa di patologia polmonare simil silicosi.
Polveri minerali. Gli accumuli di silicio e asbesto
derivano da esposizione lavorativa e sono asso­
ciati a patologie polmonari.
H Alterazioni cellulari irreversibili:
la morte della cellula
La cellula muore per morte naturale o violenta. I
due processi sono definiti rispettivamente apoptosi
e necrosi (Fig. 5).
La morte naturale della cellula: apoptosi |
Durante lo sviluppo e la vita di ogni individuo |
sono attivi processi che coordinano la crescita e la é
divisione cellulare (eventi propri del ricambio cel- |
lulare), e processi opposti, che coinvolgono la rego- -f
lazione negativa della proliferazione. Questo equi-
librio adegua la rigenerazione cellulare alle perdite
ed alle esigenze dell'accrescimento dell'individuo.
Inoltre, la precisa regolazione della morte cellulare, %
anche in termini spazio-temporali, contribuisce a f
mantenere la forma (fenotipo) dell'individuo che è J
determinata dalla sua individualità genetica. In ter- f
mini puramente speculativi, per lo scopo sarebbe |
però sufficiente per un individuo l'arresto compie- :lf
to della proliferazione cellulare una volta ottenuta |
la forma finale. Nella realtà attuale, però, essendo ;J
l'individuo costituito da popolazioni cellulari |
diverse con esigenze molto differenti nei termini di |
ricambio cellulare, l'arresto definitivo degli eventi 4
di proliferazione cellulare sarebbe assolutamente ;f|
incompatibile con la vita nell'ambiente disponibile. |
Infatti, negli individui adulti la maggior parte dei f|
tessuti è soggetta ad un continuo rinnovamento cel- |
lulare, con velocità variabile da tessuto a tessuto. Si I
può pensare che questo processo sia evolutivamen- \I
te vantaggioso perché esegue una sorta di "lavag-

Fig. 5 - Alterazioni cellulari nella apoptosi e nella necrosi. Nell'apopiosi le alterazioni iniziali consistono nella frammentazione
cromatinica, seguita dalla disaggregazione della cellula in frammenti circondati da membrana che vengono poi eliminati median­
te fagocitosi da macrofagi residenti o dalle cellule adiacenti. Nella necrosi le alterazioni iniziali consistono nel rigonfiamento deila
cellula e dei suoi organelli, seguito dalla formazione di bolie e. infine, dalia rottura delle membrane con fuoriscita del contenuto
cellulare, quest'ultimo fenomeno provocherà poi una risposta infiammatoria. Le modificazioni nucleari nella necrosi vanno dall'ad­
densamento nucleare alla picnosi (rimpicciolimento) e carioressi (frammentazione) e cariolisi (scomparsa).
 Alterazioni cellulari irreversibili: la morte della cellula
gio genetico", sostituendo le cellule che vengono
diversamente danneggiate con cellule derivate da
altre, a loro volta situate in "santuari genetici" (i siti
del ricambio cellulare in cui operano le cellule sta­
minali). Esistono perciò processi che controbilancia­
no i danni con miracolosa esattezza mediante la
proliferazione-rigenerazione cellulare. Processi
questi necessari per compensare la morte cellulare
programmata, o apoptosi.
In realtà, l'apoptosi è attiva anche in condizioni
diverse da quelle della eliminazione delle cellule
"usurate", o danneggiate da eventi patologici. Per
essere più precisi, l'apoptosi è uno degli attori cel­
lulari più importanti nel mantenimento dell'omeo-
stasi tìssutale, intesa come processo dinamico di
mantenimento dello stato stazionario di un tessuto.
Ciò include non solo il numero di cellule e la loro
disposizione, ma anche la loro integrità funzionale,
indispensabile per le finalità differenziate dei vari
tessuti. L'apoptosi interviene anche nei fenomeni di
adattamento, quando la richiesta funzionale a cari­
co di un tessuto viene meno e diviene superflua
una quota cellulare; oppure quando sia aumentata
per esigenze, anche estemporanee, com'è caratteri­
stica degli adeguamenti anatomico-funzionali delle
ghiandole endocrine. Oltre all'apoptosi fisiologica esi­
ste una apoptosi patologica, che avviene in seguito a
stimoli nocivi, o per alterazione dei suoi meccani­
smi di regolazione.
Criterio importante per comprendere l'apoptosi
è che, essendo un fenomeno fisiologico, si è selezio­
nato in modo da essere il meno dannoso possibile.
La cellula si condensa, si frammenta senza rottura
delle membrane cellulari, ed i frammenti vengono
rapidamente fagocitati senza evocare alcuna reazio­
ne infiammatoria. Se volessimo comparare la socie­
tà di cellule deU'individuo ad una società politica,
troveremmo un interessante parallelo con la società
giapponese dei samurai, dove il suicidio a scopo
sociale era accettato ed onorato, od alla società
eschimese dove gli anziani si lasciavano morire di
freddo ritenendosi superflui per la vita familiare.
Allo stesso modo l'apoptosi è una forma di suicidio
cellulare, spontaneo o su "ordine" di altre cellule.
Come quasi tutti i suicidi, è un fatto individuale, che
non intacca la fisiologia delle cellule circostanti
quando queste non vengano sottoposte agli stessi
stimoli apoptogeni. Ciò differenzia profondamente
l'apoptosi dalla necrosi: fenomeno che provoca
un'esplosione cellulare, con reazione infiammatoria
e coinvolgimento delle cellule circostanti, "spettatri­
ci innocenti", che vengono loro malgrado uccise.
Anche l'apoptosi però può essere evento collettivo,
se esiste uno stimolo "di campo" che la incida con­
temporaneamente su più cellule, come ad esempio
accade per deprivazione di un fattore di crescita. Il
dettaglio degli aspetti di questa morte silenziosa,
che avvengono su un piano morfologico e biochimi­
co, saranno considerati più oltre, essendo necessario
analizzare prima le cause, o stimoli che la inducono.
» 17
Cause dell'apoptosi. Esistono probabilmente centi­
naia di cause di apoptosi, ma possono essere tutte
ricondotte a pochi principi unificanti. In sintesi, l'a­
poptosi può essere causata da:
1. mancanza di fattori trofici per la cellula;
2. "baci della morte" causati da interazioni specifi­
che ligando/recettore (ad es. FASL/FAS e
TNF/TNFR1);
3. induzione tramite enzimi citotossici da parte di
cellule specializzate (in particolare linfociti T o
• NK);
4. stimoli nocivi fisici, chimici o microbiologici, di
entità superiore a quelle tollerate dai processi di
adattamento cellulare, ma non tali da provocare
necrosi.
Queste cause agiscono in situazioni differenti, di
cui in seguito verranno considerati alcuni esempi.
Tutte queste cause attivano cascate di eventi mole­
colari, che, in ultima analisi, portano alla morte cel­
lulare attraverso due vie principali: la via intrinseca
e quella estrinseca, descritte nel prossimo paragrafo.
Oggi è nota l'esistenza di altre vie in grado di atti­
vare l'apoptosi, e che la via intrinseca e quella
estrinseca possono comunicare tra loro; tuttavia per
esigenze di semplificazione verrà seguita questa
distinzione.
Meccanismi molecolari dell'apoptosi. I due termi­
ni, apoptosi estrinseca ed apoptosi intrinseca hanno
significato patogenetico e non eziologico. Infatti fat­
tori esterni alla cellula, come la carenza di fattori di
crescita, possono attivare la via intrinseca. Può esse­
re utile quindi ricordare che in generale la via
intrinseca è mediata dai mitocondri (interni alla cel­
lula), mentre la via estrinseca prevede l'attivazione
di un recettore da parte di un ligando (esterno alla
cellula).
Sia la via intrinseca che la via estrinseca si basa­
no sull'attivazione sequenziale di proteasi specifi­
che, dette caspasi. Il nome delle caspasi deriva dalla
composizione di due proprietà: "c" deriva dal fatto
che queste proteasi fanno parte della famiglia delle
cisteina-proteasi (proteasi con un residuo di cisteina
nel sito attivo); "aspasi" dal fatto che tagliano i loro
bersagli dopo un residuo di aspartato. Nell'uomo
sono state descritte 11 caspasi, che vengono funzio­
nalmente divise in iniziatrici ed esecutrici, secondo
l'ordine con cui sono attivate. Tutte le caspasi sono
presenti in forma inattiva (zimogeni), cosa sensata
considerato l'effetto letale della loro attivazione, e
vengono attivate mediante un taglio proteolitico. Le
caspasi iniziatrici (nell'uomo le caspasi-2, -8, -9 e -
10) sono in grado di auto attivarsi (anche se i mecca­
nismi di questo processo sono ancora poco noti),
mentre le caspasi esecutrici (nell'uomo le caspasi-3,
-6, e -7) devono essere attivate dalle caspasi iniziatri­
ci. Sia l'attivazione delle caspasi iniziatrici che quel­
lo delle caspasi esecutrici sono meccanismi auto-
amplificanti, perché ogni caspasi attiva può attivar­
18 & Patologia della cellula
ne altre e queste altre ulteriori, in un processo ad
andamento esponenziale a cascata. Sia che l'apop to­
si venga iniziata attraverso la via intinseca, sia attra­
verso la via estrinseca, le caspasi effettrici costitui­
scono sempre la via finale comune dell'apoptosi,
responsabile degli effetti sulla cellula.
La via intrinseca d ell'apoptosi è attivata da un
grande numero di condizioni che causino danno al
DNA, come radiazioni, tossine e radicali dell'ossi­
geno, o anche dalla mancanza di fattori di crescita.
Abbiamo già detto che la via intrinseca passa dai
mitocondri. Più precisamente il fattore chiave è la’
traslocazione nel citosol di proteine normalmente
presenti nello spazio intermembranoso dei mito-
condri. Queste proteine comprendono il citocromo
c, SMAC/DIABLO, AIF, EndoG e OMI/HTRA2. La
proteina meglio nota è sicuramente il citocromo c,
che, nel citoplasma, lega ed attiva la proteina
APAF1, inducendo così la formazione di un com­
plesso molecolare noto come apoptosoma. L'apopto-
soma è poi in grado di attivare la caspasi-9 (una
caspasi iniziatrice) che, a sua volta, attiva le caspasi
effettrici (ad es. la caspasi-3 e -7) (Fig. 6). La via
intrinseca è principalmente regolata dalle proteine
della famiglia di BCL2, che comprende più di
20 membri con funzioni sia anti-apoptotiche che
pro-apoptotiche. I membri anti-apoptotici più noti
sono BCL2 e BCL-XL che, di norma, risiedono sulle
membrane esterne dei mitocondri ed inibiscono la
traslocazione del citocromo c nel citoplasma; inibi­
scono inoltre l'attivazione di APAF1 nel citoplasma.
L'attivazione dell'apoptosi dipende dal rapporto
tra queste molecole ed i membri pro-apoptotici
della stessa famiglia, come BAK, BAX e BIM.
Mitocondrio
Fig. 6 - La via intrinseca dell'apoptosi è legata all'alterazione delia permeabilità mitocondriale. Sulla membrana mitocondriale
esterna, un dinnero di bcl2 è associato a un dimero di bax. Qualunque stimolo inneschi questa via provoca la dissociazione del
dimero bax e la formazioe di canali nella membrana mitocond riale, con fuoriuscita de! citocromo c. Quest'ultimo lega ed attiva la
proteina APAF1, formando il complesso molecolare noto come apoptosoma. L'apoptosoma attiva la caspasi-9 che, a sua volta, atti­
va le caspasi effettrici.
L a via estrinseca d ell'ap op tosi è iniziata dal
legame di un ligando letale (come ad es. FASL o
TNF) ad un recettore specifico sulla superficie di
una cellula bersaglio (ad es. FAS o TNFR1). I recet­
tori formano oligomeri attivi in seguito al legame
con il ligando e, grazie ad un dominio chiamato
significativamente dominio di morte, attivano a loro
volta una proteina citoplasmatica chiamata FADD,
anch'essa contenente il dominio di morte. FADD
recluta numerose molecole di caspasi-8 che si auto-
attivano e, a loro volta, attivano le caspasi esecutri­
ci (Fig. 7). Questa via può essere inibita dalla protei­
na FLIP, che lega la caspasi-8 e ne impedisce l'atti­
vazione.
Un breve cenno merita la famiglia di proteine
IAP che comprende otto membri, in grado di inibi­
re le caspasi-3, -7, e -9, bloccando quindi sia la via
finale comune delle caspasi esecutrici che la via
intrinseca.
La via finale comune dell'apoptosi è indipen­
dente dal tipo di stimolo iniziale, e prevede l'attiva­
zione delle caspasi effettrici, come la caspasi-3 e la
caspasi-7. Queste agiscono su una serie di bersagli
cellulari che vanno da proteine del citoscheletro e
della matrice nucleare, a proteine coinvolte nella
trascrizione, nella replicazione del DNA e nella
riparazione del DNA. Una delle proteine tagliate
dalla caspasi-3 è un inibitore di una nucleasi, che,
libera daìi'inibizione, frammenta il DNA tagliando­
ne i segmenti internucleosomiali; ciò causa una
caratteristica molecolare nota come disposizione a
scaletta del DNA, che verrà considerato più avanti.
Per effetto delle molteplici azioni proteolitiche delle
caspasi, la cellula si frammenta nei corpi apoptotici,
CASPASJ-9
 Alterazioni cellulari irreversibili: la morte della cellula ^ 19

Fig. 7 - La via estrinseca deli'apoptosi inizia con il legame di un ligando di morte ad un recettore specifico sulla superficie di una
cellula bersaglio. Nell'esempio il FAS ligando determina la trimerizzazione dei recettori FAS di membrana. Tale complesso lega e
attiva la proteina citoplasmatica FADD; questa recluta numerose molecole di caspasi-8 che si auto-attivano e, a loro volta, attiva­
no le caspasi esecutrici.
a b c
che sono l'equivalente morfologico di questa azione
scissoria.
Aspetti biochimici deli'apoptosi. Le modificazioni
biochimiche legate all'apop tosi possono essere rias­
sunte in:
1. proteolisi;
2. frammentazione del DNA;
3. alterazioni delle membrane cellulari.
La proteolisi è l'effetto deirattivazione delle
caspasi effettrici, ed interessa proteine vitali della
cellula, tra cui anche le proteine strutturali, con per­
dita delle strutture di sostegno e condensazione del
nucleo e del citoplasma.
La frammentazione del DNA avviene in un primo
momento per grossi frammenti di 50-300 kbasi, e
successivamente per i tipici frammenti multipli di
180-200 basi, fenomeno noto come disposizione a
scaletta del DNA, visualizzabile su gel di agarosio Fig. 8 - Frammentazione del DNA nella morte necrotica o
tramite colorazione con bromuro di etidio (Fig. 8). apoptotica. Elettroforesi in gel di agarosio del DNA estratto da
Bisogna ricordare però che questo fenomeno è biopsie osteomidollari fresche o congelate. Il DNA ottenuto da
tipico ma non specifico deli'apoptosi, poiché può biopsia con composizione cellulare normale è ad alto peso
molecolare (a); il DNA ottenuto da tessuto in preda a fenomeni
essere presente anche in alcune cellule necrotiche. di necrosi si presenta come una strisciata continua, in quanto la
Le alterazioni delle membrane permettono un rapi­ frammentazione enzimatica è operata in maniera casuale dalle
do riconoscimento delle cellule in apoptosx da parte DNAsi attivate (b); ii DNA ottenuto da tessuto osteomidollare
di fagociti che provvedono alla loro eliminazione
con fenomeni di apoptosi presenta il caratteristico aspetto a sca­
letta, dovuto al taglio del DNA nelle sue parti libere internucleo-
senza innescare gli eventi dell'infiammazione. Uno somiche (c).
dei fenomeni più precoci in questo senso è la traslo­
cazione della fosfatidilserina dallo strato interno
allo strato esterno della membrana cellulare. Un'al­ Aspetti morfologici deli'apoptosi. Gli aspetti mor­
tra molecola, espressa da alcune cellule destinate fologici deli'apoptosi sono meno evidenti di quelli
all'apoptosx, è la glicoproteina trombospondina. della necrosi per tre motivi:
20 s Patologia della cellula
- primo motivo, l'apoptosi non evoca infiamma­ nimento di un numero costante di cellule nei tes­
zione di accompagnamento; suti in rinnovamento, come accade anche per le
cellule dell'epitelio intestinale o quelle della cute;
- secondo motivo, l'apoptosi può coinvolgere sin­
gole cellule; • l'apoptosi che interviene nell'eliminazione di
linfociti T o B autoreattivi oppure di linfociti con
- terzo motivo, l'apoptosi richiede da 2 a 4 ore per bassa affinità per l'antigene;
compiersi, ed i detriti cellulari sono rapidamen­
• infine l'apoptosi indotta da linfociti T citotossici
te rimossi dai fagociti, per cui solo poche cellu­
in cellule infettate da virus o in cellule neoplasti­
le in un singolo istante presentano i caratteri
che; questa apoptosi può utilizzare la via estrin­
morfologici tipici, anche se un numero maggio­
re di cellule in realtà sta subendo il processo. seca (FAS/FASL) o la via intrinseca, tramite la
secrezione da parte dei linfociti di una molecola
Tecniche più avanzate, come la colorazione con in grado di formare pori sulla superficie cellula­
annessina V che riconosce la fosfatidilserina, o tec­ re, la perforina, e di un enzima detto granzyme
niche che rilevino la rottura a doppio filamento del B, in grado di penetrare nella cellula ed attivare
DNA, mostrano un quadro più realistico della le caspasi.
situazione.
Gli aspetti morfologici deirapoptosi possono Esempi di apoptosi in condizioni patologiche sono:
essere così sintetizzati: • l'apoptosi indotta da stimoli nocivi, di tipo chi­
1. implosione della, cellula, con diminuzione delle mico, fisico o microbiologico, di entità inferiore
dimensioni, addensamento del citoplasma, a quella necessaria a causare necrosi; di solito
impacchettamento degli organelli; questi stimoli provocano danni del DNA con
attivazione della via intrinseca dell'apoptosi;
2. condensamento della cromatina, che si raccoglie
alla periferia del nucleo in masse condensate di © la morte cellulare in alcune malattie virali, come
forma e dimensione variabili; il nucleo stesso si l'epatite virale;
può frammentare in due o più pezzi; • l'apoptosi che causa atrofia del parenchima pan­
3. formazione dei corpi apoptotici, che sono frammen­ creatico o delle ghiandole salivari in seguito
ti cellulari rivestiti da membrana integra, conte­ all'ostruzione del dotto escretore;
nenti citoplasma condensato, organelli, e talora ® infine, molti tumori presentano un elevato tasso
frammenti nucleari; di apoptosi, di solito proporzionato al tasso di
4. fagocitosi delle cellule o dei corpi apoptotici da parte crescita, ma anche in seguito a terapie farmaco-
di fagociti, generalmente macrofagi, con rapida logiche. Vale la pena di ricordare qui che l'insen­
degradazione nei lisosomi; sibilità all'apoptosi, specialmente alla via intrin­
seca, è una delle caratteristiche del cancro.
5. migrazione delle cellule circostanti sino alla coper­
tura dello spazio liberato dalle cellule apoptoti-
che. Talora si può verificare un processo limite La morte violenta della cellula: Necrosi
tra necrosi e apoptosi, nel qual caso all'implosio­ Un danno esogeno irreversibile causa la morte
ne cellulare può sostituirsi un rigonfiamento. di più cellule. Il complesso di modificazioni morfo-
All'esame istologico con colorazioni standard
(ematossilina ed eosina) le modificazioni si rendo­
no evidenti in singole cellule o piccoli gruppi cellu­
lari, con condensazione e frammentazione del
nucleo, ed una colorazione intensamente eosinofila
del citoplasma. Spesso sono visibili i fagociti conte­
nenti i corpi apoptotici (Fig. 9).
Esempi di apoptosi. Di seguito sono considerati
alcuni esempi reali di processi in cui interviene l'a­
poptosi, sia in ambito fisiologico che patologico.
Esempi di apoptosi fisiologica sono:
• l'embriogenesi, praticamente in tutte le sue fasi,
dove popolazioni selezionate devono scompari­
re per permettere il normale sviluppo dell'indi­
viduo;
• l'apoptosi da deprivazione ormonale nell'adulto,
come nella regressione dell'epitelio della mam­ Fig. 9 - Aspetto istologico della morte apoptofica. Si noti la
mella dopo lo svezzamento o nell'atrofia della sepimentazione abbozzata della cellula in cui si vanno forman­
prostata dopo castrazione, è deputata al mante­ do Ì corpi apoptotici.
 Alterazioni cellulari irreversibili: la morte della cellula ^
logiche cui vanno incontro i gruppi di cellule morte
e il tessuto in cui tali cellule si trovano viene defini­
to necrosi. La necrosi è quindi riconoscibile solo a
distanza di tempo dalla morte cellulare. Il fenome­
no più importante della morte violenta della cellu­
la è la rottura delle membrane e la conseguente fuo­
riuscita del contenuto cellulare, che provoca una
risposta infiammatoria del tessuto. In altri termini,
le modificazioni macroscopiche e istologiche del
processo di necrosi si instaurano su cellule che
muoiono in un tessuto vivente. Esso va distinto dal
fenomeno della autolisi postmortem, che è la
degradazione delle cellule ad opera dì enzimi liso-
somiali intacellulari.
Cause delia necrosi
Le cause della morte necrotica sono sempre
patologiche, di aggressione esogena alla cellula di
entità tale da provocare un danno irreversibile. Esse
comprendono principalmente danni ischemici, fisi­
ci o chimici, da agenti infettivi o tossici.
Meccanismi molecolari della necrosi
La necrosi è il risultato della denaturazione delle
proteine intracellulari e della digestione enzimatica
della cellula. Gli enzimi che agiscono in questo pro­
cesso derivano sia dalle stesse cellule morte (autolisi)
die dai Iisosomi dei granulociti (eterolisi) della rea­
zione infiammatoria che si instaura. Questi processi
l'ichiedono ore per svilupparsi e, quindi, non siamo
in grado di riconoscere istologicamente la morte
delle cellule se non dopo diverse ore dall'evento.
Aspetti biochimici della necrosi
Le modificazioni biochimiche legate alla necrosi
sono: 1) proteolisi; 2) frammentazione del DNA;
3) alterazioni delle membrane cellulari.
La proteolisi è indiscriminata ad opera di varie
proteasi. Essa si instaura immediatamente nel caso
della necrosi colliquativa o segue il processo coagu­
lativo nel caso della necrosi ischemica. La frammen­
tazione del DNA avviene in maniera aspecifica in
frammenti delle più variabili dimensioni (Fig. 8). Le
alterazioni delle membrane sono grossolane e consisto­
no nella distruzione vera e propria sia della mem­
brana citoplasmatica che delle membrane degli
organelli citosolici. Tali rotture provocano il rilascio
del contenuto cellulare nel tessuto evocando inevi­
tabilmente una risposta infiammatoria acuta.
Aspetti morfologici della necrosi
Gli aspetti morfologici della necrosi sono legati
alla morte di gruppi di cellule e alla conseguente
infiammazione nell'ambito del tessuto coinvolto.
Gli aspetti morfologici della necrosi possono
essere sintetizzati in eventi precoci e tardivi. Gli
eventi precoci sono: 1) alterazioni delle membrane cel­
lulari conseguenti al rigonfiamento della cellula con
21
aumento delle dimensioni e formazione di bolle,
rigonfiamento degli organelli e disaggregazione dei
ribosomi; 2) il citoplasma appare più intensamente
eosinofilo alla colorazione con ematossilina-eosina,
sia per diminuzione della basofilia legata alla perdi­
ta di RNA ribosomiale che per il legame più inten­
so della eosina alle proteine denaturate; 3) addensa­
mento della cromatina e alterazioni nucleari progres­
sive dalla picnosi alla carioressi e cariolisi. Gli even­
ti che completano il processo di necrosi comprendo­
no: 4) la distruzione completa della cellula e il riversa­
mento del suo contenuto nel tessuto circostante;
5) la infiammazione acuta con richiamo di granulociti.
Gli aspetti morfologici del tessuto contenente la
massa delle cellule necrotiche sono diversi a secon­
da della eziopatogenesi. Si possono distinguere due
tipi fondamentali di necrosi: coagulativa e colliqua­
tiva. Nella prima prevalgono i fenomeni di denatu­
razione proteica, nella seconda dominano i fenome­
ni di digestione enzimatica. Nella prima l'architet­
tura generale del tessuto viene conservata almeno
inizialmente, nella seconda la colliquazione delle
cellule morte rende irriconoscibile il tessuto coin­
volto. A distanza di tempo adeguato, con l'instau­
rarsi della risposta infiammatoria tissutale, anche la
necrosi coagulativa diviene colliquativa.
Necrosi coagulativa. Degradazione delle cellule a
causa di acidosi intracellulare che denatura le pro­
teine sia strutturali che enzimatiche della cellula. Il
blocco di queste ultime fa si che non vi siano feno­
meni di autolisi. Le cellule necrotiche vengono poi
eliminate dai granulociti della risposta infiammato­
ria, che si instaura in un secondo tempo. Il processo
della necrosi coagulativa è caratteristico della morte
ipossica da ischemia in tutti i tessuti (Fig. 10). L'uni-
Fig. 10 - Necrosi coagulativo. Sezione del piccolo intestino in
cui si nota la necrosi coagulativa a tutto spessore della parete.
Questa è stata causata da trombosi aterosclerotica dei vasi arte­
riosi mesenterici. La ischemia conseguente provoca la cognazio­
ne delle sostanze proteiche del citoscheletro, pertanto la architet­
tura generale del tessuto appare conservata sebbene le cellule
siano morte. In alcuni villi, l'ischemia ha provocato la morte mas­
siva anche degli endoteli, per cui si osserva uno stravaso emati­
co con conseguente infarcimento emorragico.
22 - Patologia della cellula
ca eccezione è il cervello, ove la necrosi ischemica è
colliquativa. Il termine gangrena viene utilizzato in
clinica per indicare la necrosi ischemica degli arti,
se questa si infetta e si trasforma in necrosi colliqua­
tiva si parla di gangrena umida.
Necrosi colliquativa. In questo tipo di necrosi prevale
la degradazione delle cellule ad opera di enzimi
lisosomiali dei neutrofili (Fig. 11). Il tessuto è com­
pletamente digerito e trasformato in una massa
liquida viscosa. È la necrosi tipica delle infezioni
batteriche o fungine localizzate. L'ascesso è il proto­
tipo di questo tipo di necrosi.
Esistono due tipi particolari di necrosi, la necrosi
caseosa e la steatonecrosi.
Necrosi caseosa. È un tipo particolare di necrosi
coagulativa associata a infezione da micobatteri
della tubercolosi e della lebbra. Fig. 1 1 - Necrosi colliquativa. Linfonodo ascessualizzato in cui
non è più riconoscibile la struttura. Le cellule linfonodali sono
Steatonecrosi. È un termine utilizzato in clinica che si state completamente distrutte e sostituite da materiale necrotico
riferisce alla distruzione focale del tessuto adiposo frammisto a una ricca componente granulocitaria.
causato da lipasi rilasciate a seguito di danno pan­
creatico e dall'instaurarsi di pancreatite acuta.
parte dei granulociti e macrofagi. Se i detriti necro­
tici non vengono eliminati rapidamente e compieta-
Esiti della necrosi
mente, possono causare la precipitazione di sali di
Le cellule necrotiche e i loro detriti vengono eli­ calcio o altri minerali e divenire calcifici. Questo
minati per digestione enzimatica e fagocitosi da fenomeno è definito calcificazione distrofica.

Aspetti distintivi delia morte cellulare per apopiósi e per necròsi

ÀpoptÒSÌ Necrosi v-v. o vv '

Cause -M orte fisiologica o in particolari condizioni pato­ - Sempre patologica
logiche - Ischemia
- Carenza di fattori trofici - Aggressione da granulociti
- Segnali specifici da cellule T o NK - Danni fisico-chimici o tossine (alte dosi)
- Danni fisico-chimici o tossine (basse dosi)
Istologia Cellule singole Aggregati di cellule che muoiono insieme con la
distruzione delia struttura tissutale
Alterazioni - Nuclei picnotici ~ Carioressi e ca n'olisi
della cellula - Addensamento del citoplasma con organelli intatti — Rigonfiamento citoplasmatico e degli organelli,
- Membrane citoplasmatiche e degli organelli formazione di bolle e distacco ribosomi
intatte con formazione di corpi apoptotici (fram­ - Membrane citoplasmatiche e degli organelli
menti cellulari circondati da membrana) distrutte con disgregazione completa della cellula
Effetti tessutali Assenza di infiammazione Infiammazione acuta c danno tissutale
Fagocitosi da cellule adiacenti
Non danno tissutale

| Bibliografia essenziale
Danial N.N., Korsmeyer SJ.: Cell death: criticai control
points. Cell. 2004 Jan 23; 116(2): 205-19.
Brawn J.M., Attardi L.D.: The role of apoptosis in cancer
development and treatment response. Nat Rev Can­
cer. 2005 Mar; 5(3): 231-7.
Riedl S.J., Shy Y.: Molecular mechanisms of caspase regu­
lation during apoptosis. Nat Rev Mol. Biol. 2004 Nov;
5 (11): 897-907.
Pontieri G.M., Russo M.A., Frati L.: Patologia generale III
ed., Piccin, Padova, 2005.

1.3
¡§j introduzione
G.M. Marìuzzi, L. Mariuzzi
Il ricambio, o rinnovamento, cellulare è il proces­
so biologico fondamentale con il quale, nella mag­
gior parte dei tessuti, vengono sostituite - rimpiazza­
te - le perdite cellulari che, oltre ad essere continue e
correlate con l'invecchiamento cellulare fisiologico,
sono anche occasionali per eventi patologici
destruenti come le necrosi cellulari, comunque indot­
te, le flogosi, i processi regressivi, le compressioni e le
asporatazioni chirurgiche parziali e terapeutiche.
Il ricambio cellulare rappresenta la condizione
di maggior rilievo per provvedere alla normale e
continua sostituzione (norma! turnover) fisiologica
delle cellule che, terminato il loro ciclo vitale - per
invecchiamento - vanno perdute: quindi per il
ricambio, normale e necessario, affinché, nell'omeo-
stasi tessutale, sia mantenuta costante la
massa/volume cellulare propria - programmata -
dei vari tessuti ed organi. Infatti se si escludono le
cellule nervose e le fibre muscolari, comprese quel­
le miocardiche, le cellule per la maggior parte
hanno tempi di vita limitati, anche molto limitati,
come sono quelli dei globuli bianchi, dei granuloci-
tici in particolare e dell'epitelio della mucosa
gastroenterica; tempi che sono dell'ordine di 70-100
ore per le cellule epiteliali delle mucose dell'appa-
rato gastro-enterico; mentre le cellule epiteliali del
rene, del fegato, vivono anche qualche mese e circa
120 giorni i globuli rossi; alcuni linfociti pare possa­
no restare vitali per anni. Si tratta quindi di funzio­
ne che varia, almeno nei tempi e nelle modalità del­
l'attuazione, per i diversi tessuti ed organi.
Differenze già colte, e descritte da B izzozero
(1888, 1892, 93, e 94), che proprio in rapporto alle
differenze riscontrate nei diversi tessuti aveva
distinto gli organi, a seconda del ciclo vitale delle
loro cellule, in:
- quelli costituiti da cellule con ciclo vitale breve,
o molto breve, (tessuti a cellule la b ili);
- quelli dotati di un rinnovamento lento o molto
lento (tessuti a cellule s ta b ili);
- quelli in cui non aveva riscontrato equivalenti di
proliferazione cellulare (tessuti a cellule perenni).
Patologia del
ricambio cellulare
e Ruolo delle
cellule staminali
Attualmente il problema del ricambio cellulare è
in evoluzione, anche in rapporto con le conoscenze
che si vanno accumulando sulle conoscenze concer­
nenti le cellule staminali (si veda oltre).
Nei tessuti a cellule labili, queste si autorinno-
vano e sono quindi inesauribili finché dura la vita
dell'individuo; talora la moltiplicazione cellulare
avviene in siti, o nicchie mesenchimali (Figg. 1 e 5),
definibili siti del ricambio cellulare: sono strutture
mesenchimo-epiteliali deputate a sostituire le cellu­
le che hanno terminato il loro ciclo vitale, il quale
può essere anche di 100 ore circa per le cellule della
mucosa enterica; ma deputate anche a recuperare le
perdite cellulari connesse con eventi patologici. Le
cellule epiteliali costituenti le nicchie, o comparti,
del ricambio cellulare, all'atto della cariocinesi,
danno origine ognuna a due differenti citotipi: uno
destinato alla differenziazione strutturale e funzio­
nale appropriata, l'altro alla conservazione del
comparto staminale.
Le possibilità di un adeguamento estemporaneo
del ricambio cellulare alle esigenze attuali, anche
molto pressanti, in tessuti a cellule stabili, trova
documentazione significativa nelle risposte, non
necessariamente sempre urgenti, che sono proprie
delle ghiandole endocrine (Figg. 2 e 3). Il surrene in
particolare può attuare, in tempi rapidi, aumenti
della sua massa cellulare anche cospicui, tesi ad ade­
guare le prestazioni funzionali alle esigenze create da
situazioni di emergenza, quelle dello stress in parti­
colare. Adeguamenti caratterizzati appunto da inne­
sco pronto di evènti proliferativi: così che, in tempi
brevi, la massa cellulare della corteccia surrenale può
aumentare oltre il 100% soltanto per aumento delle
cellule della zona fascicolata; potendo le singole cel­
lule della zona fascicolata, almeno nelle fasi iniziali
della risposta a stress intensi, essere anche di volume
ridotto per il rilascio estremo di steroidi.
Data l'esistenza, dimostrata, di un ricambio, o
rinnovamento, continuo delle cellule usurate o in­
vecchiate, soprattutto nei tessuti e organi a cellule
labili, ed in armonia con un tempo vitale program­
mato, parrebbe almeno ipotizzabile per organi ed
organismi un tempo di vita senza tempo, come sup­
posto da Carrel all'inizio del secolo appena trascor­
so; ma l'esperimento sulle culture di cellule miocar-
24 ® Patologìa del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali

Fig. 2 - in a) tiroide normale di cavia non trattata (Emat. Eos.

150x); in b) ¡perpiasia ed ipertrofia delle cellule tiroidee prodot­
ta con somministrazione di ormone tìreotropo (Emat. Eos. 150x);
ine) attivazione delia proliferazione delle cellule tiroidee ottenuta
con somministrazione di ormone tìreotropo (Emat. Eos. 1OOOx}.

Fig. 1 - Mucosa gastrica di cavia: nei contesto delie ghiandole

gastriche la sede delie nicchie di cellule staminali che provvedono
al ricambio cellulare, contìnuo e molto rapido, è segnato dalle
metafasi "bloccate" con colchicina. (Emat. Eos. a) 150x, b) 400x).
diche, "eternizzate con succo embrionale", è poi risul­
tato essere un falso; a meno che le condizioni speri­
mentali attuate non avessero attivato cellule stami­ Fig. 3 - La somministrazione di un antìmitotico (TEM) inibisce
nali, allora ignote. Oggi, comunque, si è preso atto soprattutto la risposta iperplastìca delle cellule tiroidee allo stimo­
dell'esistenza, progressiva ed irreversibile, dell'in-
lo tìreotropinico. (Emat. Eos. 150x); il riquadro in alto a sinistra
documenta meglio ¡'inibizione della risposta iperplastìca.
vecchiamento anche del ricambio cellulare: cioè del
sistema composito, ad es. quello che avviene nelle
nicchie mesenchimali/ siti del ricambio e che prov­ attenua sempre, ed in tutti i tessuti dotati di attività
vede al rinnovamento delle perdite cellulari. cambiali; attenuazione graduale nel tempo e ten­
Infatti l'attività del normale ricambio cellulare si dente all'estinzione, condizione definita da Hay-
 Introduzione ss 25

flick senescenza replicativa. Essendo il criterio del­

l'estinzione da assumere con molta cautela, e forse
da rifiutare, resta valido invece il principio della
senescenza replicativa e quindi dell'invecchiamen-
to, e quindi del progressivo rallentamento/cedi­ Tessuto a cellule labili
mento del rinnovamento cellulare.
Pertanto il ricambio cellulare è processo di adat­ Reintegro dell’organizzazione
tamento della biologia di tessuti ed organi, commis­ anatomo-funzionale
sionato per la sostituzione, comunque sollecitata,
delle cellule che hanno terminato il loro ciclo vitale
e di quelle morte per i più diversi eventi patologici
possibili, compresi quelli prodotti dalle terapie. Rinnovo delle perdite cellulari
Pur attivo in tutti i tessuti ed organi a cellule
labili ed anche in quelli a cellule stabili, è deputato Perdita continua di cellule
a mantenerne la loro integrità organica e funziona­ postmitotlche
le. Tuttavia è diversificato nei vari tessuti/organi e che hanno raggiunto il termine di
le diverse capacità e modalità di attuazione condi­
vita programmato (cellule labili)
zionano le possibilità, l'entità e le modalità del
recupero /riparazione delle perdite cellulari.
Nei tessuti/organi a cellule labili, essendo que-
st'ultime, quando differenziate, elementi postmito-
Neoformazione di cellule labili
nei comparti della rigenerazione
tici vegetativi, incapaci di riproduzione e con ciclo (neoformazione equicellulare
vitale breve, il loro ricambio richiede una genera­ corrispondente alle perdite reali)
zione continua e molto attiva di nuove cellule
(Tabb. 1 e 2) processo che avviene per lo più in
distretti o nicchie tessutali ben definite, le nicchie Recupero delle perdite cellulari fisiològiche
mesenchimo-epiteliali, siti dotati di cellule staminali
adulte programmate per il tessuto cui appartengo­
no e dotate di mesenchima specializzato. Questo
comprende anche cellule staminali mesenchimali
Integrità anatomica e funzionale del tessuti
capaci a loro volta di autoriprodursi per adeguarsi a cellule labili
alle esigenze del rinnovamento epiteliale.
In questi tessuti le cellule labili differenziate,
avendo un periodo vitale programmato molto
breve, vanno rapidamente incontro ad apoptosi,
nella mucosa enterica in particolare. La loro perdita
Perdita continua, fisiologica od Recupero integrale
occasionalmente patologica di delle perdite cellulari
viene esattamente compensata, qui come altrove, cellule labili differenziate
dal ricambio che è equicellulare; la costanza del
volume cellulare totale dipendendo da un esatto
rapporto - 1/1 - fra entità della morte apoptotica
ed entità della rigenerazione. Equilibrio che si ade­
gua alle variazioni fisiologiche, ma soprattutto
patologiche, della perdita cellulare. Attivazione, nei siti/comparti Produzione di nuove
del ricambio cellulare, delle- cellule labili, commisurata
I tessuti!organi classificati “a cellule stabili" cellule staminali all’entità della perdita
erano stati considerati privi di siti, o distretti/nicchie,
capaci di funzioni dedicate alle esigenze del ricambio
cellulare o, comunque di cellule in grado di replicar­ massa parenchimale residua. Aumento legato in
si e di compensare eventuali perdite occorse. Nella particolare all'attivazione estemporanea della proli­
norma, infatti, questi tessuti sono dotati di cellule a ferazione di cellule staminali residenti, ma anche di
ciclo vitale protratto, o molto protratto, così che la elementi staminali circolanti che vengano "cattura­
funzione cambiale, recentemente documentata, è ti". Così le cellule derivate possono provvedere ad
inapparente all'osservazione microscopica usuale: un recupero adeguato, a rigenerare cioè la massa
funzione inapparente e comunque discontinua. cellulare comunque perduta (Tab. 3).
Nelle condizioni nelle quali sia invece richiesto Le sedi in cui, in queste condizioni, di norma si
un aumento cospicuo di prestazioni, per eventi di riscontrano le mitosi sono ancora i comparti che
distruzione parenchimale consistente, connessi con provvedono alle esigenze del ricambio/rinnovamen­
asportazione chirurgica, nefrectomie o epatectomie to cellulare, quindi anche la sede delle cellule stami­
parziali, ad es., l'attivazione del ricambio cellulare nali, che, per il fegato ad esempio, corrispondono ai
ha evidenza morfologica non solo nell'incremento canali di Hering, cioè le microstrutture che connetto­
delle figure mitotiche, ma anche nell'aumento della no i canalicoli biliari con le travate epatocellulari.
26 ;; Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali
|I recupero delle perdile cellulari-tessutali nei tessuti à cellule stàbili
Tessuto a cellule stabili
Perdite cellulari patologiche
Occasionali o periodiche
Perdita cellulare
fisiologica continua-
Invecchiamento
Danni tessutali diretti
Chirurgici, traumatici, tossici ecc.
Danni tessutali indiretti:
immunitari,
autoimmunitari, flogistici,
ischemia, lesioni destruenti,
neoplasie: infiltrazione, compressione
In questa categoria di tessuti a cellule stabili, o in
un suo sottogruppo, vanno collocati anche i tessu­
ti/organi nei quali l'intensità del ricambio dipende
da momenti, o eventi fisiologici, che sono disconti­
nui ma periodici come ad es. il tessuto osseo in cui
l'osteopoiesi è commisurata alle variazioni del cari­
co o ad eventi occasionali come sono le fratture; la
mucosa uterina che deve essere ricostruita dopo
ogni mestruazione o dopo ogni gravidanza; oppure
periodici od occasionali come quelli delle ghiando­
le endocrine, e dei bersagli dei loro ormoni, la cui
liberazione viene attivata a seconda delle esigenze
attuali che sono discontinue per momenti ed inten­
sità. Si consideri in proposito la variabilità di even­
ti, già richiamati, che possono attivare il ricambio
nella corteccia surrenale.
Eventi, non fisiologici, di accelerazione del
ricambio cellulare si attuano in organi diversi, ad
es. per produzione inappropriata di ormoni stimo­
lanti la secrezione di altri ormoni, come accade
nella patologia paraneoplastica; ad es. per secrezio­
ne di POMC e/o ACTH da parte di neoplasie pol­
monari o di CRH nelle risposte per attivazione di
cellule del sistema ìmmunocompetente (si vedano i
capitoli rispettivi); o ancora nella patologia iatroge-
nica quando i farmaci somministrati siano in grado
di evocare risposte cellulari proliferative.
Differente e peculiare è il ricambio cellulare
negli organi genitali, sopratutto per la loro funzio­
ne di gametogenesi. Nel testicolo in particolare la
produzione delle cellule terminali labili, gli sper-
matozoi, cellule che sono postmitotiche, differen­
Reintegro delle Rinnovamento
perdite cellulari cellulare
Produzione cellulare
proporzionata alle perdite
Comparto tessutale
del ricambio cellulare o
comparto cambiale con
cellule staminali
Perdita cellulare
complessiva
_______
ziate ed incapaci di replicarsi, hanno le loro stami­
nali a contatto con la membrana basale dei tubuli
seminiferi, quindi nello strato basale dell'epitelio
seminifero: sono elementi staminali che hanno i
caratteri morfologici degli spermatogoni A. La pro­
duzione delle cellule differenziate passa attraverso
un seconda serie di spermatogoni, morfologica­
mente diversi da quelli staminali, gli spermatogoni
B, da cui derivano gli elementi terminali, gli sper-
matociti, la proliferazione dei quali non ha funzioni
cambiali ma di adeguamento del corredo cromoso­
mico alle esigenze della fecondazione.
La proliferazione cambiale degli spermatogoni
staminali, pur continua, è sottoposta al controllo
ormonale, operato in particolare dagli ormoni
androgeni che ne modulano l'intensità; è inibita in
modo significativo o grave dagli stress intensi e
protratti che compromettono tanto la funzione
gonadotropa dell'ipofisi quanto quella della game­
togenesi.
Quindi controllo modulato, anche quello della
gametogenesi, non solo in rapporto con l'età - sene­
scenza del ricambio - , ma anche costante, sebbene
con modalità discontinue, per stimoli psichici, emo­
zionali, stress ed ormonali, soprattutto legato alle
variazioni nella liberazione di ormoni sessuali.
La categoria dei tessuti a cellule perenni era
considerata priva di ogni possibilità o capacità di
generazione/ricambio cellulare; essendo per essi
considerato unico evento riparativo possibile la
sostituzione connettivale, quindi la cicatrice
(Figg. 4 e 5). La dimostrazione, anche in questi tes-

Fig. 4 - Sostituzione connettivafe di focolaio di necrosi miocar­
dica ischemica - infarto ischemico - con esito in riparazione
cicatriziale (Mallory 200).
Fig. 5 - Coronarosderosi arteriosderotica, riduzione grave dei
lume vascolare, responsabile delia cicatrice miocardica postin­
fartuale di cui alla fig. precedente n° 4} (Mallory 200 X). (Le
Figa. 4 e 5 sono dovute alla cortesia della ar.ssa Nicoletta Fina­
to dell'istituto di Anatomia Patologica dell'Università di Udine).
Introduzione ss 27
suti/organi, di cellule staminali (Tab. 4), riapre oggi
il problema, comunque mai chiuso, per resistenza
di neoplasie nervose e muscolari che la reale assen­
za di cellule capaci di proliferare rendeva diffìcile o
impossibile giustificare. Certamente le perdite
parenchimali cospicue di questi tessuti vengono
per lo più riparate dai tessuti di sostegno, cioè dallo
stroma connettivale nel miocardio e dalla glia nel­
l'encefalo.
Ma la loro dotazione, dimostrata, di cellule sta­
minali cambia almeno le prospettive di possibili ini­
ziative terapeutiche, oggi nel fuoco dell'attenzione
di molti ricercatori.
Infatti l'argomento del rinnovamento cellulare
comprende, oggi e soprattutto in prospettiva, anche
la M edicina R igenerativa - MR -, disciplina entra­
ta prepotentemente nell'ambito delle possibilità,
finora impensabili, o precluse, e connesse con la
prospettiva di attuare riparazioni di tessuti ed orga­
ni, mediante la rigenerazione cellulare possibile,
almeno in teoria, anche per tessuti ed organi, già
considerati stabili, quindi ritenuti privi di ogni pos­
sibilità di ricambio cellulare, come sono il tessuto
nervoso e quello miocardico (Figg. 4 e 5).
Al ricambio cellulare provvedono, dunque, oltre
alle cellule differenziate anche, o in particolare, le
cellule staminali, almeno nei tessuti in cui sono
sempre attive, come in quelli a cellule labili. Il pro­
cesso rigenerativo può recuperare il danno, e
ricomporre la normalità anatomica e funzionale di
molti organi, purché la perdita tessutale non sia
stata tale da compromettere le cellule staminali
stesse, in pratica i comparti del ricambio; non abbia
cioè prodotto alterazioni importanti e significative
delle strutture mesenchimali-epiteliali e quelle con-
nettivali di sostegno, in particolare negli organi a
cellule stabili (Tab. 4).
Infatti in tutti i tessuti le perdite di massa cospi­
cue, per danni severi chimici, fisici, meccanici, chi­
rurgici, ischemici, possono compromettere in larga
misura la trama connettivo vascolare. Lesioni quin­
di che siano estese, soprattutto nei tessuti a cellule
stabili o perenni, come può essere ad es. una larga
distruzione del miocardio, della cute per gravi
ustioni o per un danno ischemico, vengono, di
norma, riparate per cicatrizzazione (Figg. 6, 7 e 8).
Ogni processo rigenerativo, per poter ripristinare
la normale struttura e funzione di un tessuto/orga­
no, dipende anche dal fatto che il danno incidente
non alteri in modo significativo l'integrità dell'orga­
nizzazione anatomica e funzionale delle strutture di
sostegno.
La rigenerazione/ricambio cellulare avviene ad
opera di cellule staminali, che possono costituire in
stretto collegamento con il mesenchima, distretti o
nicchie o comparti cellulari definiti, com parti del
ricam bio cellulare o nicchie m esenchim o-epiteliali.
Sono strutture istologiche caratteristiche diversa-
mente collocate nei vari tessuti, come, ad esempio:
il colletto delle cripte nelle ghiandole intestinali
28 Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali

Modalità possibili di recupero delle perdite cellulari-parenchimali in tessuti a cellule stabili e pérenni

Perdite cellulari consistenti

con compromissione della
organizzazione dell’architettura
vascoio-stromale

Perdite cellulari limitate

1
Cause incidenti
senza compromissione - vascolari: ischemie, infarti, congestione
vascoio-stromale - flogistiche: acute o croniche destruenti
- immuni, autoimmuni
I
♦
Cause incidenti
- chimiche, tossiche
- farmacologiche, antiblastiche in particolare
tossiche, farmacologiche,
flogistiche, acute in
particolare ipossiche
1
Lentità del danno preclude
la rigenerazione e il recupero
della normalità
Attivazione del ricambio
cellulare possibile ma limitato: rigenerazione
Ripristino sólo parziale della
I
Perdita perenchimale
normalità anatomo-funzionaie sostituita da lesione
cicatriziale

l
Conseguenze: Danno anatomico-funzionale
persistente e inemendabile.
Cicatrizzazione
Es.: fibrosi polmonare; cirrosi epatica;
nefrosclerosi; gliosi sostitutiva;
flogosi e fibrosi evolutive
come tbc cronica per flogosi,
autoimmune come tiroiditi croniche,
surrenaliti destruenti, ecc.

sede di produzione delle cellule che rivestono la rivestimento della cornea; le cellule del canale di
mucosa; l'istmo nelle ghiandole gastriche; il rigon­ Hering per gli epatociti.
fiamento o tubercolo epiteliale del follicolo pilifero H rinnovamento cellulare, continuo o disconti­
nella cute (Figg. 14 e 15); il limbo per l'epitelio dì nuo che sia, è legato alla produzione e liberazione,

Cicatrizzazione
Reinnervazione
Rigenerazione circolo
linfatico
Neovascolarizzazione
Rimozione del coagulo

Riepiteìizzazione
Coagulazione

Danno tissutaie cutaneo con perdita di sostanza

Fig.6 - Schema della cronologia degli eventi coinvolti nella riparazione delle lesioni dermo-epidermiche (Da Patologia generale di Pon­
tieri e coll., Piccin, 2005).
 Introduzione 29

Epidermide:
strato corneo

Epidermide:
strato germinativo

D erm a

Ferita limitata a margini giustapposti, con
riparazione e reintegro della struttura
danneggiata e della normale integrità
anatomica e funzionale
Fig. 7 - Modalità deila riparazione di lesione cutanea con resti­
tutio ad integrum, o per prima intenzione: recupero dell'integri­
tà anatomica e funzionale delle perdite cellulari e tessutali
quando limitate (Da Pontieri e coll., Piccin, 2005).
Ipoderm a
Ampia ferita a margini irregolari, tale da non consentire
i! recupero della integrità sia anatomica che funzionale
Fig. 8 - Schema che rappresenta la riparazione per sostituzio­
ne connettivale con cicatrizzazione - guarigione per seconda
intenzione -, di una lesione cutanea estesa, o lacero-contusa,
con perdita consistente di epidermide e di derma
(Da Pontieri e coll., Piccin, 2005).
Riepiteiizzazione

Escara Angiogenesi

Attivazione R eclutam ento/

piastrine Reclutam ento proliferazione
leucociti fibrobiasti
Coagulo

Deposizione
coiìagene Ili

M aturazione - Cherati nizzazione

«(JLueiiniuK epiderm ide

Regressione
rete vascolare

©'■'■> / ' Form azione

Miofibroblasti/ S com parsa
delia
' retrazione lecucociti/
cicatrice
della ferita fibrobasti

> O c A W tf0 « { > C

- D eposizione
E n tro u n a s e tti m àn a D a lla s e c p n d à s e ttim a n a collagene 1 ,'V:D0pó’if p rìn jo m e s e ;

Fig. 9 - Rappresentazione schematica degii eventi che si susseguono nella riparazione cicatriziale di lesioni cutanee con perdita di
tessuto, come nelle ferite lacero-contuse.

correlativa, di fattori di crescita capaci di stimolare
direttamente la proliferazione cellulare o di attivare
sulla loro superficie cellulare recettori per molecole
che, a loro volta, avviano le sintesi dei metaboliti
necessari. Sono oggi una vera moltitudine i fattori
di crescita, le citochine, i componenti della matrice
extracellulare che partecipano, condizionano o
determinano il ricambio cellulare e gli eventi delle
riparazioni cellulari ad essi connessi.
Anche i fattori, eventi, comunque le cause, che
possono compromettere o arrestare il ricambio cel­
lulare sono molte e riproducibili sperimentalmente,
con farmaci capaci di arrestare o rallentare i proces­
si replicativi (Baserga, Mariuzzi: 1953-1957). Sono
condizioni, non solo sperimentali ma di facile
riscontro nella patologia umana e causate, soprat­
tutto, ma non solo, da farmaci attivi nel compro­
mettere il ricambio cellulare e perciò responsabili di
30 & Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali
Agente:
Morbo di
Parkinson
Morbo di
Alzheimer
A . t»
oorea 01
Huntington
Meningiti
ipossie/ /
ictus / / a
______ s .
•.Traumi
Fig. 10 - Schema che riassume i danni del sistema nervoso,
riparati per sostituzione gliale di perdite cellulari-tessutali
(Da Pontieri e coll., Piccin 2005).
quadri di patologia umana definibile come patolo­
gia arigenerativa iatrogenica. (Si veda oltre).
Le staminali, nel riparare le perdite cellulari,
possono recuperare anche l'organizzazione struttu­
rale e funzionale propria del tessuto danneggiato,
recupero che si attua con modalità diversificate nei
singoli tessuti.
Molte e promettenti sono oggi le ricerche ed i
risultati già ottenuti; ricerche che vedono impegnati
ovunque ricercatori di quasi ogni disciplina. Sono
ricerche finalizzate alla identificazione di metodi
che possano incrementare le già larghe possibilità di
miglioramento delle terapie oggi disponibili, e che
sono ritenute sufficienti per ogni evenienza patolo­
gica, anche se la sufficienza sembra debba restare un
obiettivo irraggiungibile, almeno quando si propon­
ga di pervenire ad un qualche genere di "eternizza-
zìone": si deve infatti tener presente che anche il
ricambio cellulare e le cellule staminali hanno, in
concreto, la loro senescenza ed un termine.
| Le cellule staminali
A. Beltrami
Definizione
Le cellule staminali sono elementi poco rappre­
sentati nella composizione cellulare dei vari tessuti,
il cui ciclo è per lo più protratto nel tempo; sono
capaci di dividersi asimmetricamente per generare
altre cellule staminali (autorinnovo) nonché le cel­
lule destinate alla maturazione (progenitori). Que­
sti ultimi elementi proliferano rapidamente e si dif­
ferenziano per dare origine, attraverso i precursori
di specifiche linee differenziate, alle cellule mature,
come sono quelle di superficie della mucosa intesti­
nale o della cute.
Una delle maggiori rivoluzioni scientifiche cui si
è assistito negli ultimi anni è stata l'estensione, oltre
i limiti del sistema emopoietico, del concetto di
organizzazione gerarchica di proliferazione e matu­
razione delle cellule contenute all'interno di un
organo, come a suo tempo suggerito da Baserga,
Mariuzzi e coll, per il ricambio cellulare della
mucosa intestinale.
Il modello di riferimento assunto è quello del
midollo osseo, che non è l'unico sistema di cellule
staminali dell'adulto. Corollario dell'ipotesi di par­
tenza è stato il criterio che la generazione delle cel­
lule mature di un organo avviene a partire da ele­
menti immaturi, considerati fenotipicamente non
sempre identificabili e denominati progenitori o
precursori di linee cellulari specifiche. In sostanza
esistono differenti classi di cellule staminali, inte­
grate nei diversi organi, che sono commissionate
per la produzione di tutte le linee cellulari costi­
tuenti l'organo in cui risiedono.
Se tale passaggio logico è avvenuto naturalmen­
te ed è stato accettato senza critiche nel caso di
organi ad alto turnover, quali intestino e cute,
altrettanto non si può dire per organi a basso ricam­
bio, quali il cuore e l'encefalo, in cui gli eventi del
ricambio cellulare, le mitosi, non sono affatto evi­
denti e neppure evidenziabili con i metodi citologi­
ci usuali.
La dimostrazione del potenziale di crescita di
tali organi, considerati per lungo tempo definitiva­
mente differenziati - stabili o a cellule perenni - , ha
richiesto l'accumulo di una notevole quantità di
apporti sperimentali, alla fine decisivi.
In seguito, ed in analogia col sistema emopoieti­
co, diversi ricercatori hanno potuto consolidare le
loro ipotesi mettendo a punto tecniche di trapianto
di cellule staminali per trattare quadri clinici di
patologie per le quali era appunto richiesta una
rigenerazione cellulare per sostituire cellule termi­
nali differenziate: così è stata aperta la strada a
quella branca della medicina che va oggi sotto il
nome di medicina rigenerativa, termine consonante
con quello di patologia arigenerativa (si veda oltre).
La seconda scoperta cruciale, nell'ambito della
fisiologìa del ricambio cellulare, è avvenuta proprio
grazie a questo genere di esperimenti. L'analisi dei
risultati ottenuti dal trapianto di cellule staminali
ha dimostrato, infatti, che queste possiedono poten­
zialità differenzia tive più ampie del previsto, feno­
meno espresso dal concetto di "plasticità delle cel­
lule staminali" .
Concetti e scoperte salutate con entusiasmo per
due ragioni: da un lato il superamento di un dogma
biologico consolidato (che distingueva ì tessuti in base
alla loro derivazione da un particolare foglietto
embrionale); dall'altro l'identificazione della possibi­

lità.di ovviare ai problemi, anche complessi, inerenti
l'uso di cellule staminali embrionali, quale fonte cel­
lulare da utilizzare in medicina rigenerativa, sfrut­
tando la plasticità propria dai tessuti dell'adulto.
Fisiologia delle cellule staminali
Negli ultimi anni sono state date numerose defi­
nizioni di cellu la stam in ale. Un completo accordo
non è stato ancora raggiunto, ma numerosi Autori
sono disposti ad accettare criteri stringenti e rigoro­
si: una cellula staminale è una cellula dell'embrione
(ESC o E S), del feto (FSSC) o dell'adulto (ASSO che ha,
in certe condizioni fisiologiche o sperimentali, la capaci­
tà di riprodurre se stessa per lunghi periodi o, nel caso
delle cellule staminali adulte, per tutta la durata di vita
dell'organismo. Infine, essa è m ultipotente, cioè una
singola cellula staminale può dare orìgine a numerosi
tipi di cellule specializzate.
® Cellule stam in ali em brionali: la definizione di
cellula staminale embrionale comprende di fatto
due categorie di cellule: l'em brioblasto e le ES pro­
priam ente dette o anche Cellule Stam inali Totipo­
tenti (CST) ovvero le linee cellulari ottenute in
vitro per disgregazione della blastocisti.
Durante la fase iniziale (pre-impianto) dello svi­
luppo, lo zigote si divide generando cellule, i bla­
stomeri, che si organizzano a costituire una masse-
rella solida di embrioblasti, denominata morula (IV
giorno post-fecondazione). I blastomeri /embrio­
blasti sono cellule totipotenti capaci di generare
tutti i tessuti dell'embrione (compresa la placenta).
Dall'ingresso della morula in cavità uterina (al 4°
giorno dalla fecondazione, 8-16 blastomeri) all'inter­
no della massa dei blastomeri compare ima fessura
semilunare che si riempie progressivamente di
liquido (blastocele), si amplia rapidamente e viene
delimitata da un unico strato di cellule più periferi­
che: il trofoblasto. Si forma così la blastocisti (5°gior-
no post-fecondazione, 12 cellule), che al suo interno
contiene una masserella (inner celi mass) di cellule
pluripotenti da cui originano tutti gli organi ed i tes­
suti dell'embrione (esclusa la placenta).
Il processo di sviluppo dell'embrione contìnua
con la proliferazione, il commissionamento, la segre­
gazione e la maturazione dei vari elementi derivati
dall'embrioblasto. Questo processo porterà alla for­
mazione di cellule, tessuti ed organi, fra loro del tutto
differenziati, passando attraverso stadi intermedi di
maturazione: progenitori multipotenti, tripotenti,
bipotenti fino allo stadio di precursori unipotenti.
La perdita progressiva della potenzialità diffe-
renziativa da parte delle cellule dell'embrioblasto è
un fenomeno complesso dove pare giochino un
ruolo rilevante modificazioni epigenetiche quali la
metilazione del DNA e l'acetilazione degli istoni e
la perdita dell'espressione di fattori trascrizionali
quali Oct-4 e Rex-1.
Le ES propriamente dette, di contro, sono linee
di cellule stam in ali pluripotenti (C.S.P.) derivate
Le cellule staminali ® 31
direttamente dall'embrioblasto senza l'intervento
di agenti immortalizzanti o trasformanti. Esse pos­
sono essere propagate come culture di cellule sta­
minali omogenee ed espanse senza limite apparen­
te, mantenendo un cariotipo euploide stabile. Tali
cellule restano pluripotenti e conservano anche la
capacità di generare un intero embrione (placenta
esclusa) anche dopo culture prolungate e diverse
manipolazioni in vitro. Pertanto, esse sono capaci
di reintegrarsi interamente nell'embriogenesi,
dando luogo a tutti i tipi cellulari; ma solo se rei­
niettate in ima blastocisti. Proprietà che rappresen­
ta il presupposto scientifico per la creazione di ani­
mali transgenici. Infatti le cellule staminali embrio­
nali non sono considerate di per sé embrioni. Esse
acquisiscono un'intensa potenzialità di crescita e di
auto-rinnovamento grazie a particolari tecniche di
cultura in vitro, poiché, come menzionato in prece­
d e n z a , in condizioni fisiologiche, nell'embrione in
via dì sviluppo, l'embrioblasto si differenzia spon­
taneamente. Cellule derivate da esso persistono in
uno stato indifferenziato solo in condizioni patolo­
giche (teratomi e carcinomi embrionali).
• Cellule stam in ali dell'adulto (CSA): sono ele­
menti che si ricavano da tessuti degli animali adul­
ti, ma che possiedono proprietà delle cellule stami­
nali: possono trovarsi integrate nell'architettura
degli organi (cellule staminali residenti) o circolare con
la corrente sanguigna (cellule staminali circolanti).
• Cellule stam inali residenti (CSR): questa catego­
ria comprende un gruppo di cellule indifferenziate
rare, a ciclo lento, con elevate potenzialità clonogeni-
che (cioè capaci di formare colonie di cellule conte­
nenti altre cellule staminali insieme a progenitori e
precursori): si trovano in tessuti differenziati, si auto-
rinnovano, e contribuiscono al normale ricambio cel­
lulare degli organi nei quali risiedono; ad es. nella
mucosa ileale, che viene rinnovata con continuità in
poche ore. Le cellule staminali adulte possono, quin­
di, dividersi asimmetricamente generando, assieme a
cellule indifferenziate dello stesso tipo, anche le cel­
lule progenitrici proliferanti attivamente con restri­
zione di linea differenziativa (lineage-restricted).
Queste diventano precursori commissionati per
generare alla fine, e con arresto di crescita, cellule
con differenziazione terminale morfologica e fun­
zionale (cellule di superficie o di rivestimento, sem­
pre nel caso della mucosa intestinale o delle muco­
se genitali). Una chiara dimostrazione dell'esisten­
za delle cellule staminali adulte residenti è stata
ottenuta in diversi organi: midollo osseo, fegato,
cute, rivestimento epiteliale del tratto gastrointesti­
nale, delle vie genitali, limbus corneale, retina, cer­
vello, muscolo scheletrico, polpa dentaria, pan­
creas, miocardio, ecc.
• Cellule stam in ali m idollari (CSM): il modello
valido per rappresentare caratteri, citotipi, ruolo e
funzioni del sistema staminale è quello del sistema
ematopoietico.
32 s Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali
E6.5 E8.5 .£ 1 0 .5 •:v: £ 1 2 .5 : E 14.5 ■ £ 1 6 . 5 E1S.5 Nascita
- I ■ ■Vi :

Fig. 11 - Rappresentazione
schematica delie modificazioni
dei maggiori siti emopoietici
durante lo sviluppo embriona­
le di mammiferi. L'ematopioesi
origina dal sacco vitellino (SV)
per spostarsi al fegato e da qui
al midollo osseo. Durante il
periodo di transizione fra emo­
poiesi extraembrionaria ed
intraembrionaria la zona
Aorto-Gonadica-Mesonefrica
(AGM) e la SplancnoPleura
Para aortica (PSp, non rappre­
sentata in figura} sono sede di
emopoiesi. Tratto da: Baron
'primitiva MH: Embryonic origins of
mammaiian hematopoiesis.
Experimental Hematology 31
'definitiva' (2003) 1160-1169.

Classicamente sono state identificate due classi - la zona A GM (zona Aorto-Gonadica-Mesonefrica).

di cellule staminali residenti nel midollo: a) le cellu­
Dairirdzio della sesta settimana predomina l'e­
le staminali emopoietiche e b) quelle mesenchimaìi.
matopoiesi epatica (periodo epatico); dalla dodicesi­
• Cellule stam in ali em atopoietiche. L'ematopoie- ma settimana, a questa, si affianca l'ematopoiesi
si è un sistema di proliferazione, commissionamen- splenica (periodo epato-splenico).
to e differenziazione cellulare generato a partire da Dalla ventesima settimana, infine, l'ematopoiesi
cellule staminali multipotenti. La cellula più poten­ raggiunge la sua sede definitiva nel midollo osseo
te di questo sistema è chiamata cellula staminale emo- (periodo midollare).
linfopoietica primitiva ed è capace di generare tutti gli
elementi cellulari maturi del sangue oltre ai linfoci­
ti e alle cellule dendritiche.
Il sistema ematopoietico, di derivazione meso-
dermica, si sviluppa nei vertebrati per eventi in suc­
cessione ed in diversi siti anatomici. Le cellule ema­ :f '■
topoietiche primitive sono le prime cellule differen­ ■*¡'fi-?■ •
? 4.$
ziate che si formano nell'embrione di mammifero. i. :
E il sistema meglio studiato e che può essere
assunto a paradigma del ruolo delle CS nella diffe­
renziazione delle varie popolazioni cellulari che
generano le diverse serie emopoietiche.
Nell'uomo, l'ematopoiesi primitiva inizia nel
sacco vitellino (Fig. 11) tra la seconda e la terza set­
timana di gestazione (periodo mesohlastico dell'emo­
poiesi). Successivamente, verso la quinta settimana
di gestazione, l'ematopoiesi extraembrionaria si
arresta ed inizia quella definitiva.
Durante il periodo di transizione tra ematopoie-
si extra-embrionaria ed intraembrionaria (ovvero
tra il ventisettesimo ed il quarantesimo giorno di
gestazione) il pavimento aortico (Fig. 11) e l'arteria
vitellina appaiono ricoperte da centinaia di cellule
Fig. 12 - Sezione trasversa di un'aorta embrionale al XXXII
ematopoietiche, mentre due zone intraembrionarie giorno gestazionale. CD34 è marcato in verde e CD45 in rosso.
divengono sede di ematopoiesi: I progenitori emopoietici appaiono gialli essendo CD34 e 45 posi­
tivi ea aderiscono ai pavimento aortico (freccia). Tratto da: Péault
- la zona PSp (splancnopleura paraaortica) e, più B et a!.: Emergence of hematopoietic stem cells in the human embr­
tardivamente, yo. C. R. Biologies 325 (2002} 1021-1026.
 Le cellule sfaminoli & 33

L'ematopoiesi primitiva determina: la produzio­ poietiche emergono, nello sviluppo embrionario

ne di eritroblasti nucleati di grandi dimensioni, di
qualche megacariocito e di monociti primitivi.
Non è stato ancora chiarito se questi diversi tipi
cellulari originino da uno o più progenitori primi­
tivi.
La quantificazione dei progenitori eritroidi pri­
mitivi, a differenti stadi dell'embriogenesi, ha indi­
cato che la linea eritroide primitiva è transitoria.
L'ematopoiesi definitiva è caratterizzata, invece,
dalla produzione di tutte le linee ematopoietiche.
Le cellule eritroidi primitive e definitive differisco­
no fra loro per sito embrionale di formazione,
dimensioni, morfologia ed espressione genica.
L'opinione corrente è che ematopoiesi primitiva
e definitiva rappresentino due linee cellulari distin­
te, ovvero che non vi sia, nel corso dello sviluppo
embrionale, una migrazione di cellule primitive dal
sacco vitellino al fegato, prima, ed al midollo osseo,
poi; ma, piuttosto, che vi sia un avvicendamento fra
cellule staminali primitive e cellule staminali defi­
nitive.
Nonostante ciò, alcuni Autori ritengono che
questi tipi cellulari possano condividere un proge­
nitore comune.
E interessante sottolineare che le cellule emato­
precoce, in stretta associazione con le cellule endo-
teliali (Fig. 12), suggerendo una possibile origine
comune tra questi due citotipi (possibilità suppor­
tata anche dalla condivisione di un rilevante nume­
ro di geni: Flkl, CD34, Scl/Tall, F ltl, GATA2,
Cbfa/R un xl/AML1 e PECAM1).
Il modello che meglio descrive l'emopoiesi è un
modello gerarchico (Fig. 13) ove poche cellule sta­
minali emopoietiche primitive si dividono asimme­
tricamente per generare altre cellule staminali ed
elementi più maturi (progenitori). Tali cellule (sta­
minali e progenitori) sono fra loro indistinguibili
dal punto di vista morfologico. Le ultime posseggo­
no ancora una certa capacità di auto-mantenimen­
to, ma al contempo si differenziano verso una o
poche linee maturative.
L'ematopoiesi è un sistema di proliferazione,
commissionamento e differenziazione generato a
partire da cellule staminali multipotenti. La cellula
più potente del sistema, denominata cellula stamina­
le emo-linfopoietica primitiva, è capace di generare
tutti gli elementi cellulari maturi del sangue oltre ai
linfociti ed alle cellule dendritiche.
Gli elementi più immaturi identificabili morfo­
logicamente sono chiamati precursori. Questi ultimi

LT-HSC £ Cellula
Staminale
Emopoietica
ST-HSC
£

1
Progenitore
MPP Multi potente
Mieloide Linfoide
[Progenitore ---------V Progenitore
CFU-GEMMflHpMieloide- Linfoide
Comune Comune Progenitore
f ..... ................... ..... I f ▼.........:
Commissionato
MEP GMP
T
BFU-E CFU-meg CFU-M CFU-G CFU-Eo CFU-Baso 1 Pre-B

CFU-E Megacariocito Cellule

Mature
^ Neutrofifo Eosinofilo Basofilo ®Cellula B CellulaT Cellula NK

▼ *

Eritrociti Piastrine Macrofagi

Cellula Denditrica

Fig. 13 - Gerarchia concettuale dì cellule staminali emopoietiche. LT-HSC: cellule staminali emopoietiche con capacità di auto­
mantenimento a lungo termine; ST-HSC: cellule staminali emopoietiche con capacitò di automantenimento a breve termine; MPP:
progenitore multipotente; CFU: unità formante colonia CFU-GEMM: CFU granuio-eritro-megacario-monocitica; MEP: progenitore
megacario-eritrocitico; GMP: progenitore granulo-monocitico; BFU-E: unità formante colonia con capacità di crescita esplosiva eri­
troide; CFU-E: CFU eritroide; CFU-Meg: CFU megacariocitaria; CFU-M: CFU monocito-macrofagica; CFU-G: CFU granulocito neu-
trofila; CFU-Eo: CFU granulocito eosinofila; CFU-Baso: CFU granulocito basofila.
34 Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali
sono destinati a differenziarsi negli elementi
differenziati del sistema emolinfopoietico.
I meccanismi precisi che regolano l'auto-mante-
nimento delle cellule staminali, così come l'esisten­
za e la natura delle cellule più primitive ed i rap­
porti tra queste ultime ed altri tipi cellulari, sono
tutti problemi estremamente dibattuti e sui quali
non esiste ancora un accordo unanime.
In assenza di eventuali, danni di rilievo, il pool
di cellule staminali ematopoietiche rimane piutto­
sto costante. Ciò implica che circa la metà delle
divisioni cellulari serve per l'auto-mantenimento
del citotipo. Sebbene alcuni studi abbiano dimo­
strato la possibilità di indurre alla proliferazione in
vitro cellule staminali emopoietiche primitive tra­
mite particolari cocktail di citochine, nella maggior
parte dei casi questo provvedimento conduce alla
differenziazione o alla morte delle cellule più pri­
mitive. Recentemente, è stato tuttavia dimostrato
che alcuni fattori chiave nella regolazione del desti­
no cellulare (tra cui: Wnts, Notch e Sonic hedgehog
-Shh-) sono capaci di espandere ex-vivo le cellule
più potenti.
Lo studio e la separazione delle diverse classi di
cellule staminali e progenitori si sono ottenuti tra­
mite una serie di saggi in vivo ed in vitro.
La natura della cellula staminale primitiva è,
infatti, talmente sfuggente che la definizione più
rigorosa è ancora funzionale più che morfologica o
immuno-fenotipica.
Nel 1949 Jacobson e collaboratori scoprirono che
l'aplasia midollare fatale conseguente alLirradia-
zione letale di un topo poteva essere evitata scher­
mando la milza dell'animale (che continua ad esse­
re un organo ematopoietico anche nell'animale
adulto). Nel 1951 i gruppi di Jacobson e Lorenz
dimostrarono che l'iniezione di cellule spleniche o
midollari potevano salvare animali irradiati con
dosaggi letali. La presenza di cellule staminali e
progenitori ematopoietici era evidenziata anche
dalla formazione di colonie miste clonogeniche
(composte da granulociti, macrofagi e cellule eri-
troidi) nella milza di topi irradiati ed iniettati con
cellule midollari. Le cellule fondatrici di noduli
splenici in questo modello sperimentale furono
definite CFU-S (colony forming units-spleen).
Occasionalmente CFU-S si possono formare da
cellule ulteriormente trapiantabili e capaci di rico­
stituire il sistema ematopoietico in un secondo ani­
male irradiato. L'origine clonale delle cellule ema­
topoietiche fu dimostrata inizialmente da studi di
Till, McCulloch, Wu e Becker tra il 1961 ed il 1963.
Nei loro esperimenti, markers cromosomici casua­
li venivano generati a seguito dell'irraggiamento
del midollo del donatore. Colonie di cellule figlie
(identificate grazie alla condivisione del marcatore
cromosomico) generate da un singolo precursore
clonogenico venivano ritrovate nella milza di
accettori condizionati. Tali cellule contenevano
sempre cellule capaci di differenziamento mielo-
eritroide oltre a rare cellule capaci di ricostituire
l'emopoiesi in accettori secondari (Becker et al.
1963, Wu et al. 1968).
In seguito la dimostrazione della clonogerdcità è
stata ottenuta anche attraverso esperimenti di mar­
catura tramite retrovirus. Negli anni è stata investi­
gata a lungo la possibilità di arricchire le cellule sta­
minali con metodi diversi che si basavano su:
dimensioni e densità (centrifugazione in gradiente
di densità ed elutriazione), iniezione di farmaci atti­
vi sul ciclo cellulare (quali il 5-fluoro-uracile) ed
immunofenotipo (citofluorimetria). Quest'ultimo
metodo, nel modello sperimentale murino oggi
molto utilizzato, ha consentito di individuare
numerosi marcatori capaci di identificare la frazio­
ne cellulare (Lin- /lG, c-Kit+, Sca-1+, T h y l.l10) con­
tenente tutte le cellule capaci di ematopoiesi.
Alcuni di questi dati sono stati facilmente ed
utilmente traslati all'uomo; altri, purtroppo, non
sono direttamente trasferibili alla nostra specie. Ad
esempio, il principale marcatore di cellule stamina­
li nell'uomo (CD 34) è negativo o espresso ad inten­
sità bassa (indeterminabile in citofluorimetria) nel
topo adulto. Molto importante è sottolineare che è
stato identificato anche l'immunofenotipo della
progenie più differenziata delle cellule staminali
(progenitori e precursori) e ciò si è rivelato essere
un ausilio importante nello studio delle malattie
onco-ematologiche.
L'identificazione e la caratterizzazione di cellule
staminali emopoietiche umane è stata ostacolata
dalla mancanza di saggi ottimali, I test in vitro,
infatti, sono capaci di dimostrare solamente i pro­
genitori più attivati e le cosiddette long terni culture
initiating cells (LTC-IC), ovvero i progenitori quie­
scenti capaci dì automantenimento e di differenzia­
zione multilinea. L'impossibilità dì utilizzare saggi
in vivo nell'uomo, per ovvi motivi etici, impedisce
di dimostrare, nelle cellule da analizzare, una capa­
cità di auto-mantenimento duratura ed una diffe­
renziazione multi-linea comprendente anche la
linea T linfocitìca.
Si è perciò ricorso a xenotrapianti in modelli ani­
mali dotati di due caratteristiche fondamentali:
mancanza di rigetto e presenza di un microambien­
te permissivo per l'attecchimento e la differenzia­
zione multilinea. I primi modelli che sembravano
soddisfare queste caratteristiche erano i topi SCID
(che mostrano un difetto cellulare B e T) ed i topi
beige/nude/xid (bnx) (che hanno un difetto T, B ed
NK). Tuttavia, in questi animali, i macrofagi e le cel­
lule NIC rimanenti potevano ancora rigettare le cel­
lule trapiantate. Per ovviare questo inconveniente,
topi SCID furono incrociati con topi NOD, che
mostravano difetti in queste due ultime categorie di
cellule. Grazie alla capacità di attecchimento 10-20
volte migliore di quella osservata nei topi SCID e
grazie anche a diversi altri vantaggi pratici, il
modello NOD-SCID è quello più comunemente uti­
lizzato per studiare l'ematopoiesi umana in model-

li in vivo. Le cellule dotate di capacità di attecchi­
mento in questi animali sono chiamate "SCID repo-
pulating cells" o SRCs.
Un modello animale più vicino all'uomo è stato
sviluppato da Zanjard e collaboratori: consiste nel­
l'iniezione intraperitoneale di cellule ematopoieti­
che umane in feti ovini non condizionati. I vantag­
gi offerti in questo caso sono: Io sviluppo di tutte le
linee emo-linfopoietiche e l'attechimento duraturo
(fino ad alcuni anni).
Dalla sperimentazione animale si è quindi evin­
to che l'antigene CD34 è il principale marcatore
positivo per le cellule staminali e per i progenitori
umani. CD34 è anche espresso sulle cellule endote-
liali dei piccoli vasi ed è un ligando della selectina-
L (CD62L). La funzione biologica di questo antige­
ne è ancora poco chiarita sebbene paia coinvolto
nell'adesione cellulare al microambiente. Di tutte le
cellule ematopoietiche midollari, la frazione espri­
mente CD34 è lo 0,5-5%.
Delle cellule CD34+, solo la piccola frazione (1-
10%) che non esprime né marcatori di maturazione
(Lin~: CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD56, C D llb,
CD14 e CD15) né il CD38 contiene cellule clonoge-
niche capaci di differenziazione linfoide (B/NK) e
mieloide in vitro. La maggior parte delle cellule
CD34 positive (90-99%), infatti, coesprime l'antige-
ne CD38 e questo sottoinsieme contiene la maggior
parte dei progenitori commissionati. Le cellule
CD34+CD38~, invece, sono fortemente arricchite in
LTC-IC e SRCs.
Nonostante ciò, la frazione cellulare CD34+CD38_
è piuttosto eterogenea per marcatori di superficie e
funzioni biologiche. Per tale ragione si è deciso di
indagare altri possibili marcatori. CD90 (Thy-1) è
uno di questi: una singola cellula Lin CD34+CD90+
può generare linfociti B e cellule mieloidi in coltura,
mentre sono necessarie solamente IO4 cellule dotate
di tale fenotipo per ottenere lo stesso effetto in topi
SCID.
La più alta attività LTC-IC e SRC è, invece,
descritta nella frazione di cellule midollari
CD34+KDR(VEGFR2)+.
Sebbene sia noto che, perlomeno alcune cellule
staminali ematopoietiche murine, siano CD34- /10,
l'identificazione di cellule umane Lin_CD34“CD38_
con attività SRC sorprese la maggior parte dei ricer­
catori di base e clinici. Sebbene cellule
Lin_ CD34_ CD38_ non contengano progenitori
maturi e precursori (colony foming cells o CFC), esse
possono generare in vivo ed in vitro cellule CD34+
capaci di generare CFC. Ciò suggerisce che le cellule
CD34~ siano a monte delle cellule CD34+ e potrebbe
far sorgere il dubbio che ai pazienti trapiantati con
cellule positive non siano state somministrate abba­
stanza cellule negative e che ciò possa essere la causa
del mancato attecchimento tardivo. Le cellule emato­
poietiche di topi normali giovani sono principalmen­
te CD34+, mentre quelle dell'adulto sono prevalen­
temente negative. Esse, però, acquisiscono l'antigene
Le cellule staminali « 35
in seguito all'attivazione (mobilizzazione con G-CSF
o 5-fluorouracile). E importante sottolineare che
notevoli differenze inter-specie esistono nella regola­
zione dell'espressione del CD34.
Più di recente sono stati utilizzati altri marcatori
capaci di identificare cellule più primitive e condi­
visi tra uomo e topo (es.: la capacità di estrudere
coloranti vitali e la positività per il CD133).
® Progenitori em atopoietici: l'esistenza di proge­
nitori clonali commissionati in senso mieloide e lin­
foide è stata a lungo ipotizzata, ed inizialmente
dimostrata, nel modello murino. Nell'uomo, tutti i
progenitori bipotenti linfo-mieloidi sono compresi
nella frazione CD34+CD38- .
L'immunofenotipo del potenziale progenitore
comune linfoide (CLP) umano è: Lin_C D 34+
CD38 CD10+. Secondo alcuni Autori le cellule
CD34+CD38 CD7+ sarebbero CLP ancor più pri­
mitivi; in questo caso non è però stata testata la
generazione di linfociti T.
Le cellule CD34+CD38_CD7+ possono essere
ulteriormente suddivise sulla base dell'espressione
di CD10 ed IL-7Rcc. La frazione CD10[oIL-7Ra+ è
fortemente arricchita in progenitori linfocitari B clo­
nali.
Per la differenziazione mieloide precoce, si iden­
tificano tre popolazioni cellulari:
- i progenitori mieloidi comuni (CMPs)
CD45RA_IL-3Raio,
- i progenitori granulo-monocitari (GMPs)
CD45RA+IL-3Rafé ed
- i progenitori megacario-eritrocitari (MEPs)
CD45RA“IL-3Ror
• I precursori em ato p oietici sono le cellule midol­
lari che possono essere identificate morfologica­
mente come facenti parte di una specifica linea dif-
ferenziativa ematopoietica.
In particolare vengono distinti:
- precursori eritroidi: i precursori degli eritrociti o
eritroblasti; esistono perlomeno cinque genera­
zioni di eritroblasti tra i progenitori eritroidi non
morfologicamente riconoscibili, oltre alle cellule
mature. Gli eritroblasti si sviluppano in stretta
prossimità con un macrofago i cui processi cito­
plasmatici abbracciano i singoli precursori eri­
troidi. Diverse generazioni di eritroblasti sono
associate ad uno o più macrofagi e l'intero com ­
plesso di cellule è noto come isolotto eritroblastico.
Gli eritroblasti sono convenzionalmente suddi­
visi in quattro categorie: proeritroblasti, eritro­
blasti precoci (o basofili), intermedi (o policro-
matofili precoci) e tardivi (o policromatofili tar­
divi). Nella tabella 5 sono schematizzate le carat­
teristiche citologiche degli elementi più immatu­
ri della linea differenziativa eritroide;
- precursori granulo citici, esistono perlomeno
quattro generazioni cellulari dal precursore
36 - Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali

Cdralteri^ichèicìtòl^idié dègli èleniénH^più imniaturi della linèà d ifl^ n n q fi

• Dimensioni 'r '- Nucleo Citoplasma

Proeritroblasto
Eritroblasto precòce.
o basofilo
Eritroblasto intermedio :
o policromatofilo precoce
Eritroblasto tardivo ^
opolicromatofilotardivo
Reticolociti -l.
12-20 |.im
Minori dimensioni rispetto ai
proeritroblasto
Di dimensioni ancora minori
rispetto al proeritroblasto
Di dimensioni ancóra minori
e di numero maggiore ri spet­
to agli intermedi, solo poco
più grande dei globuli rossi
maturi
DÌ dimensioni lievemente Assente
maggiori rispetto agli eritro­
citi maturi
Grande e rotondo con cro­
matina granulare contenente
diversi nucleoli
Rapporto nucleo/citoplasma
(N/C) inferiore al proeritro­
blasto; cromatina granulare
senza nucleoli visibili
Rapporto N /C ancora infe­
riore rispetto-al proeritrobla­
sto; cromatina azzollata
senza nucleoli visibili
Rapporto N /C inferiore
rispetto agli intermedi; cro­
matina più azzollata
intensamente basofilo con un
alone pallido perinucleare
Citoplasma i nten sa mente
basofilo; può essere presente
alone perinucleare
Citoplasma meno basofilo. Più
numerosi degli eritroblasti
precoci
Citoplasma solo debolmente
basofilo e debolmente roseo
come conseguenza dell'accu­
mulo di emoglobina
Contiene ancora una piccola
quota di sostanza basofila
(RNA ribosomiale) che si colo­
ra con blu di metilene

Caratteristiche citologiche degli elementipiùimmaturi della linea differenziatìva granulocitica

Dimensióni • Nucleo : 7 . -v • Citoplasma

Mieloblasto 12-25 um, di Nucleo rotondo od ovalare, cromati­ Da debolmente a fortemente basofilo. Al
forma più irrego­ na fine ed omogeneamente dispersa microscopio ottico non si evidenziano granu­
lare rispetto ad un contenente diversi nucleoli lazioni, ma nel contesto della mielopoiesi
proeritroblasto patologica possono essere cellule granulate,
Promielocito 15-30 um Nucleo lievemente indentato, nucleo­ Lievemente basofilo. Contiene una zona di
lato ■■ . . Golgi e numerosi granuli primari 0 azzurrofi-
li; cominciano a comparire le granulazioni
specifiche. Positivi alla perossidasi, al Sudan B
ed alle esterasi
Mielocito 10-20 Nucleo rotondo od ovalare, parziale Citoplasma meno basofilo. Possono essere
condensazione cromatinicd ed chiaramente distinti granuli specifici neutrofili,
assenza dei nucleoli eosinofili e basofilt (ai color lilla, arancione 0
rosso e porpora, nei preparati colorati con il
May-Grùnwald-Giemsa)
Metamielocito 10-12 ^m Nucleo marcatamente indentato 0 Citoplasma con caratteristiche intermedie fra il
reniforme, cromatina addensata mielocito e le forme mature

monocito-granulocitario non riconoscibile mor­
fologicamente al granulocito maturo. La prima
cellula granulopoìetica riconoscibile è il mielobla-
sto, cellula ancora capace di dividersi e dalla cui
maturazione deriva il promielocito. Anche queste
ultime cellule sono capaci di dividersi e matura­
no in mielociti. Esistono almeno due generazioni
di mielociti per cui perlomeno alcune di queste
cellule sono capaci di divisioni cellulari. Dai mie­
lociti più maturi originano i metamielociti, cellu­
le incapaci di divisioni mitotiche, da cui per diffe­
renziazione derivano i granulociti maturi. Il
midollo è la principale riserva di neutrofili matu­
ri. Nella tavola 6 sono schematizzate le caratteri­
stiche citologiche degli elementi più immaturi
della linea differenzia ti va granulocitica.

- precursori m ono citic i: i memoriti derivano da un
progenitore in comune con i granulociti. Il più
immaturo precursore riconoscibile morfologica­
mente è il monoblasto, una cellula più grande di
un mieloblasto con un citoplasma più abbon­
dante, variabilmente basofilo e dotato di un
nucleo rotondo o lobulato.
I monoblasti sono capaci di dividersi e di matu­
rare in promonociti, cellule di dimensioni simili ai
promielociti, dotate di granulazioni citoplasmati­
che e di un certo grado dì lobulazione nucleare, I
promonociti maturano in monociti che migrano
rapidamente nel sangue periferico. I monociti
hanno un diametro di 10-20 firn, sono dotati di un
nucleo lobulato e di un abbondante citoplasma
debolmente basofilo, che può contenere un piccolo
numero di granuli azzurrofili. I monociti nel midol­
lo maturano in macrofagi.
Queste cellule sono di grandi dimensioni (20-30
¡im), di forma irregolare, con un basso rapporto N/C
ed abbondante citoplasma basofilo. Quando relati­
vamente immaturi, possono avere un nucleo ovale
con cromatina finemente diffusa. Quando maturi, il
nucleo è più piccolo e condensato ed il citoplasma
può contenere gocciole lipidiche, cellule in degene­
razione e detriti amorfi. Sia i monociti che i loro pre­ Golgi paranucleare prominente. Il citoplasma può
cursori sono cellule piuttosto rare nel midollo.
® Precursori m egacariocitici: in un midollo nor­
male la cellula più precoce della lìnea megacarioci-
taria, morfologicamente riconoscibile, è lo stesso
megacariocito.
Fa eccezione l'ematopoiesi anormale: in questo
caso può a volte essere identificato un precursore
megacariocitario di. dimensioni e morfologia simile
ad un mieloblasto, un megacariocito. I megacarioci-
ti vanno incontro a poliploidizzazione mentre
maturano, fino a generare cellule di grandi dimen­
sioni (30-160 |im) con un'ampia eterogeneità di
dimensioni cellulari e di ploidia. I megacariociti
possono essere classificati sulla base delle caratteri­ coinvolti nella riparazione cicatriziale. Nonostante
stiche nucleari e citoplasmatiche in tre stadi di
maturazione: i megacariociti del I gruppo hanno un
citoplasma molto basofilo ed un rapporto N/C ele­
vato; i megacariociti del II gruppo hanno un cito­
plasma meno basofilo contenente alcuni granuli
azzurrofili e con un più basso rapporto N/C, i
megacariociti del III gruppo hanno un abbondante
citoplasma lievemente basofilo contenente molti
granuli azzurrofili. Questo ultimo gruppo di cellu­
le è costituito da cellule mature capaci di produrre
piastrine ed incapaci di sintetizzare DNA.
• P recu rsori m astocitici: i mastocìti derivano
dalla cellula staminale mieloide multipotente.
Negli strisci midollari esse appaiono come cellule
ovali o allungate di dimensioni variabili da 5 a 25
|im. Il nucleo è centrale, relativamente piccolo e
rotondo od ovale. Il citoplasma è stipato di granuli
Le cellule sfaminoli & 37
te dai basofili per le caratteristiche nucleari e per il
fatto che i granuli non oscurano mai il nucleo.
® Precursori linfocitici: i linfociti B e T condivido­
no un'origine comune fra loro e con le cellule mie-
ioidi. Il midollo contiene sìa precursori (più abbon­
danti quelli della lìnea T) sia cellule mature (più
abbondanti quelle della linea B).
I linfociti midollari sono cellule di piccole
dimensioni con un rapporto N/C elevato, essendo
scarso il citoplasma basofilo. I nuclei mostrano un
certo grado di condensazione cromatinica, ma que­
sta appare più diffusa di quella dei linfociti perife­
rici. La presenza dì queste cellule nel midollo dimi­
nuisce con l'età passando dal 30-50% delle cellule
nucleate dell'infanzia al 15-25% di quelle dell'età
adulta. Se il sangue midollare non è contaminato da
sangue periferico, essi rappresentano circa il 10%
delle cellule nucleate. Il sangue midollare di bambi­
ni con varie patologie può contenere un significati­
vo numero di cellule immature con caratteristiche
tipiche dei linfoblasti leucemici.
Le plasmacellule, invece, sono rare nel midollo
normale (<1% delle cellule nucleate). Sono cellule
caratteristiche con dimensioni di 15-20 juim, nucleo
eccentrico e citoplasma basofilo con una zona di
contenere vacuoli ed a volte si colora di rosa con il
May-Grünwald-Giemsa. La cromatina è azzollata
ed assume in istologia il caratteristico aspetto a
ruota di carro.
• Cellule stam in ali m esenchim ali. L'identificazio­
ne della natura delle cellule coinvolte nella ripara­
zione cicatriziale e nella guarigione delle ferite è
sempre stato argomento di estremo interesse scien­
tifico. Molto precocemente ci si accorse che in que­
sti processi erano coinvolte due classi di cellule:
quelle ematiche ed i fibroblasti residenti.
Nel 1867 Cohnheim suppose che i monociti del
sangue periferico potessero generare i fibroblasti
sia passato più di un secolo dalla formulazione di
questa ipotesi, la possibile origine midollare dei
fibroblasti presenti nelle cicatrici continua ad essere
a tutt'oggi motivo di dibattito. Negli anni '30 Hug-
gins, studiando sperimentalmente l'osteogenesi,
osservò la formazione di osso ectopico conseguente
al trapianto in sede vescicale di tessuto fasciale, sol­
levando questioni circa l'origine delle cellule osteo-
geniche.
Naturalmente, con lo sviluppo di nuove tecni­
che e di nuovi metodi di studio, non solo tissutali,
ma anche cellulari e molecolari, le conoscenze sul
turnover cellulare si stanno ampliando enorme­
mente. Ciò che appare sorprendente, però, è che già
all'inizio del XX secolo molti dei concetti e delle
domande fondamentali circa la rigenerazione tissu-
tale, il de-differ