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chirurgica
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logia (6a edizione)
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rieducazione funzionale
LAR1ZZA - Trattato di medicina interna (n. ed)
Voi. l/tomo I - Generalità. Malattie del sangue
e degli organi emopoietici
Voi. 1/tomo II - Malattie del sangue e degli organi emo­
poietici, della milza e della coagulazione. Immunologia
clinica
Voi. Il - Malattie infettive
Voi.
e della nutrizione
Voi. IV - Malattie osteoarticoiari e del connettivo, malattie
da agenti fisici, chimici e ambientali.
Capitoli panoramici su: malattie cutanee, oculari,
otorinolaringoiatriche e ginecologiche
Voi. V - Malattie dell'apparato respiratorio
Voi. VI - Malattie del cuore e dei vasi (2 tomi)
Voi. VII - Malattie del rene, delle vie urinarie e dell'apparato
genitale maschile
Voi. Vili - Malattie del canale digerente
Voi. IX - Malattie del fegato, delle vie biliari e del pancreas
Voi. X - Malattie del sistema nervoso
IAURENCE/CARPENTER - Dizionario di Farmacologia
LEGER - Semeiotica chirurgica
LENZI/MEOLA/PRENCIPE - Neurologia
LISE - Chirurgia per le professioni sanitarie
MANCINI/MORLACCHI - Clinica ortopedica
MANDELL - Atlante a colori delie malattie infettive
MARINELU/L1GUORI/MONTEMARANO/D'AMORA - Igie­
ne, medicina preventiva e sanità pubblica
MAURIZI/PALUDETTÌ - Clinica otorinolaringoiairica
MAZZARELLA/MASTRONARD1 - Compendio di anestesia
e rianimazione
MAZZEO - Trattato di clinica e terapia chirurgica
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in professioni sanitarie
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dì Anatomia umana
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SCUDERl/RUBINO - Chirurgia plastica (2a edizione)
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STONE - Le emergenze: diagnosi e trattamento attuali
TIERNEY - Diagnostica medica e terapia attuale
VALLETTA/BUCCI/MATARASSO - Malattie odontostomatolo­
giche
VIGUÉ/MARTIN - Grande atlante di anatomia umana
VIGUÉ/MARTIN - Atlante di anatomia umana
WARDLE - Say Ah 1: Basic english for medicai studies
VIROLE - Say Ah 2: Graded reading passages for medicai
studies
WAXMAN - Neuroanatomia clinica
ZANGARA - Terapia medica ragionata
ZIEGLER - Conoscenze attuali in nutrizione
 GIANMARIO MARIUZZI

ANATOMIA
PATOLOGICA
E C O R R E L A Z IO N I A N A T O M O -C L IN IC H E

Volume I
Anatomia patologica generale
Malattie infettive e parassitarle
Sistema emopoietico e sangue periferico
Sistema immu nocompeten te
Sistema linfopoietico
Sistema endocrino
Apparato cardiovascolare
Mediastino e Apparato respiratorio

PICCIN
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Stampato in Italia

© 2006 by Piccin Nuova Libraria S.p.A., Padova - wwiv.piccin.it

Prefazione
L'obiettivo primario, che gli autori hanno
assunto per questo nuovo testo di Anatomia
Patologica, è stato il recupero della tradizione
italiana, che da sempre affida alla disciplina il
ruolo di conferire, al pensiero ed alla prassi
medica, le basi concrete ed oggettive, perché
visibili e misurabili, delle alterazioni comun­
que riscontrate e che, nel loro insieme, com­
pongono il quadro anatomo-patologico di ogni
malattia in ogni singolo individuo. Obiettivo,
la cui validità, anche i più recenti progressi di
conoscenze, non solo non sfumano, ma di certo
rimarcano.
L'Anatomia Patologica ha il compito, essen­
ziale per la formazione del medico che dovrà
curare le malattie, di:
- fornire sostanza concreta al ragionamento
clinico;
- dare al pensiero clinico le certezze di dati
oggettivi riscontrati, comunque raccolti;
- sostanziare nel medico, con i fatti constatati
ed applicando tutte le indagini necessarie e
proprie della disciplina, la dialettica intima
che deve comporre il profilo della malattia.
Il percorso dell'insegnamento di una disci­
plina, che privilegia i dati di fatto tangibili, può
procedere soltanto per passi graduali, a partire
dalle nozioni basilari concernenti la struttura,
visibile ed intima, di ogni organo, tessuto e cel­
lula; proseguire con l'apprendimento delle
modalità con cui i vari agenti patogeni altera­
no la normalità; stabilire, alla fine del percorso
investigativo, i rapporti fra le alterazioni
riscontrate, gli agenti causali ed i danni delle
funzioni; e formulare una prognosi che indiriz­
zi la terapia.
Sono proprio le alterazioni cellulari, tessu­
tali, d'organo e di sistema che causano i sinto­
mi, che sostanziano la malattia. Per la quale, in
ogni singolo caso, all'anatomia patologica
spetta il compito di:
- organizzare la dialettica che possa far
cogliere i rapporti che legano i danni ai
segni clinici, umorali e strumentali;
- indirizzare la riflessione clinica verso per­
corsi logici consolidati.
Obiettivo che può essere colto disponendo
anche di conoscenze dettagliate circa l'ulterio­
re, possibile, evoluzione dei danni, dei sintomi
e del quadro clinico nel suo complesso.
Per lo scopo della formazione clinica, l'ap­
prendimento dell'anatomia patologica è, e non
può essere altro che un'acquisizione continua,
graduale e sempre più complessa, la quale, a
partire dall'anatomia patologica generale, pro­
ceda con l'acquisizione delle conoscenze pro­
prie delle patologie d'organo e di sistema, non­
ché dei modi della loro eventuale evoluzione.
In questo cammino, all'anatomia patologi­
ca compete il ruolo istituzionale di fornire al
discente il supporto dei dati reali, possibilmen­
te quantificati, che consentano l'interpretazio­
ne da dare ai segni clinici, umorali e strumen­
tali, perché:
- il ragionare clinico possa avere i riscontri
sui quali fondare la logica indispensabile;
- la formazione clinica, proceda per acquisi­
zione progressiva della conoscenza delle
patologie d'organo e di sistema;
- tenendo conto che l'evoluzione dei singoli
eventi patologici ha condizionamenti che
comportano modalità diversificate, spesso
plurime, di progressione.
Per acquisire un'abitudine: la prassi del
confronto e della discussione collegiale,
momenti tutti necessari per stabilire le correla­
zioni patologico-cliniche e quindi per formula­
re l'epicrisi.
VI ^ Prefazione
La formazione del discente, potrà progredi­
re e perfezionarsi se basata sulla constatazione
dibattuta dei dati di fatto, su cognizioni, con­
cetti, fatti ed esperienze che facilitino:
- la presa d'atto del substrato reale di ogni
lesione e dell'insieme delle lesioni compo­
nenti il quadro, complesso ed individuale,
del processo morboso sofferto dal soggetto
indagato;
- la correlazione dei danni riscontrati con i
rilievi raccolti in sede clinica;
- l'analisi insistita affinché ogni evento, ogni
sintomo, possa avere una logica giustifica­
zione ed ogni interrogativo, ima risposta.
Metodo, certamente il più formativo, da
perseguire sempre: perché nessun dubbio, nes­
suna incertezza, nessun evento, in qualche
modo trascurato, possa creare fragilità logiche
insanabili - ed anche esiziali - nella organizza­
zione del pensiero clinico, delle conclusioni e
dei provvedimenti da assumere.
Una cultura, che si strutturi su basi raziona­
li, agevola la memoria che, all'atto della rifles­
sione clinica, possa utilizzare al meglio i dati
ed i fatti via, via acquisiti e facilita il ragiona­
mento, difficile e complesso, che diagnosi, pro­
gnosi e terapia richiedono.
Apprendimento essenziale e propedeutico a
quello clinico, perché si avvale della visione
unificante, propria della disciplina anatomo-
patologica; visione più che mai indispensabile
proprio perché la tendenza ad un insegnamen­
to, subito specialistico, nell'attività pratica può
sfumare il profilo reale, di fatto l'essenza, del
processo morboso oggetto dell'attenzione.
Oggi, ed ogni giorno di più, l'Anatomia
Patologica esplora ed applica strumenti e
modalità d'indagine e di valutazione oggettiva
delle lesioni organiche, cellulari, subcellulari,
biochimiche, molecolari e genetiche.
L'apporto dei continui progressi di cono­
scenza sulla struttura e sulle funzioni degli
organi, dei tessuti, delle cellule, degli organuli,
anche submicroscopici, fino a quelli dei geni e
delle molecole codificate, rende veramente
arduo il compito dell'insegnare dimostrando.
Negli sviluppi del percorso diagnostico sarà
sempre necessario ricorrere al sussidio sostan­
ziale di tutte le indagini possibili, e che non
possono essere ignorate, da eseguire su mate­
riale bioptico e/o citologico. Indagini estempo­
ranee come quelle per ago-aspirazione, che
non è atto chirurgico ma prassi ambulatoriale,
con il pregio dell'esecuzione immediata; quel­
le per-operatorie, bioptiche, da assumere come
momento diagnostico oggi irrinunciabile e che
forniscono substrati sufficienti per indagini
ulteriori di ordine chimico, isto-cito ed iirnnu-
no-cito-chimico, nonché di morfologia moleco­
lare e genetiche. Metodi in continua espansio­
ne, che portano l'osservazione e lo studio entro
le funzioni cellulari più elementari. Sono
apporti concreti il cui valore risolutivo, deve
essere conosciuto dallo studente che, per uti­
lizzarli in modo corretto, dovrà possedere con­
tezza del significato e del valore pratico di ogni
sussidio utilizzabile.
Anatomia patologica comunque, e sempre,
ancillare e disponibile:
- per consentire allo studente un apprendi­
mento continuo e sostanziato;
- per dare al medico il sussidio di dati ogget­
tivi e di grande dettaglio;
- per rassicurare il paziente che avrà disponi­
bili tutti i vantaggi di una medicina sempre
più affidabile.
Ma anche perché tutti, docenti, discenti,
patologi e clinici colgano, giorno dopo giorno,
le severe lezioni di umiltà, che sempre il meto­
do del riscontro oggettivo diretto impartisce.
Il medico che abbia acquisito, in astratto o
indirettamente, conoscenze, anche buone ed
aggiornate/su tecniche di indagine clinica, chi­
mica e strumentale; che possegga le conoscen­
ze più avanzate della terapia, non può essere,
per questo soltanto, un buon medico. Potrà
esserlo certamente con il possesso dei fonda­
menti del ragionamento anatomoclinico.
Disponendo cioè della formazione che lo ren­
dano capace di saper discriminare, fra una
somma di informazioni, quanto è essenziale
per le conclusioni cui tende.
L'anatomia patologica è così viatico indi­
spensabile per intraprendere il lungo viaggio
di ima professione molto impegnativa: curare
e lenire le sofferenze dell'uomo e le cause delle
sofferenze.
Anche nell'àpologìà dell'efficienza, dell'as­
soluto scientismo e del pragmatismo esasperato
corrente, l'atto di curare l'uomo che soffre deve

essere sentito e vissuto come "impegno nobile",
incessante, esclusivo ed incondizionato.
Per aderire ai fini prefissati, la stesura di
ogni capitolo segue uno schema generale,
necessariamente non troppo rigido, che preve­
de sintesi essenziali di nozioni di anatomia,
istologia e fisiopatologia, basi indispensabili
per rapportare il danno riscontrato con lo stato
di normalità.
La trattazione dell'anatomia patologica sarà
volutamente contenuta, comunque in grado di
far sempre cogliere, al discente, l'essenziale
che comprende anche i richiami alle correlazio­
ni anatomo-cliniche.
Se per curare chi soffre sono necessarie abili­
tà tecnica, conoscenze scientifiche, comprensio­
ne umana e molta saggezza, con l'imperativo di
seguire ogni giorno l'evoluzione tumultuosa
delle conoscenze mediche, è facile desumere
che un medico non può che essere un "forzato",
compensato, quando accade, dalla gratitudine;
che è pur sempre compenso inestimabile.
Gratitudine di solito proporzionata al grado
di dedizione e attenzione ai problemi del
paziente. Avendo certezza che il successo deri­
verà, non solo dalla qualità delazione medica
ma, in buona misura, anche dalle parole che il
medico curante saprà pronunciare e dal grado
di partecipazione con cui verranno dette.
Tenendo sempre presente che, oltre alla ogget­
tività dei segni, il paziente esprime anche un
qualcosa di più di quanto l'occhio dell'oggetti-
vità riesca a cogliere.
In conclusione sono tenuto a sottolineare
che l'intento predominante, di tutti gli autori
di questo testo, è stato quello di aderire con
cura al difficile e gravoso impegno degli stu­
denti che perseguono l'obiettivo, nobile, del­
l'essere medici.
Al Dott. Massimo Piccin, contiguo alla
nostra Anatomia Patologica fin dai lontani
anni '50 del secolo appena trascorso, sento il
dovere di esprimere molta gratitudine per
aver voluto riprendere, con questo nuovo
testo, l'antico filo italiano dell'anatomia pato­
logica. Ma anche per avere aderito al proposi­
to, e di averne suggerito il progetto, di perse­
guire finalità educative, più sostanziali, attra­
verso il complemento di un sussidio informa­
Prefazione & Vii
tico. Strumento che vuole rendere disponibile,
non solo una ricca e congrua iconografia, ma
che intende offrire anche modalità adeguate
per rauto-controllo del grado di apprendi­
mento.
Nuovo testo che si inserirsce proprio nel­
l'indirizzo della tradizione, tutta itàliana, e col­
tivato da Giovanni Lanza con perseveranza
costante: indirizzo o filo della medicina ogget­
tiva, già profilato dal " Vidi et Tetigi" di Anto­
nio Benivieni, medico che, alla fine del quat­
tordicesimo secolo, compose il primo vero
testo di correlazioni anatomocliniche, il "De
abditis nonnullis ac mirandis morbo rum et
sanationum c a u s i s testo pubblicato postumo
nel 1507.
Filo assunto poi da M alpighi (1628-1694)
con i suoi apporti anatomopatologici, altrettan­
to fondamentali (la cirrosi epatica), ed avendo
intuito il ruolo essenziale deirindagine micro­
scopica.
Ben consolidato, alla fine dai contributi
basilari di Morgagni (1682-1771) che ha assun­
to, come sistematica, la prassi delle correlazio­
ni clinico-patologiche, elaborate al tavolo
autoptico; contributi che sono documentati
dalla sua opera, fondante la disciplina: il "De
sedibus et causis morborum per anatomen
indagatis" del 1761.
Proprio il filo seguito da "Giovanni
Lanza": maestro davvero unico dell'anatomia
patologica applicata alla clinica - " Without
You I couldn't have managed even my w eakest
o f lines" (Auden W.H.: A Thanksgiving).
Maestro che ha improntato, con rigore di
metodo, con cultura impareggiabile e perse­
guendo, sempre e con infaticabile dedizione, la
migliore formazione possibile per le molte
generazioni di medici che hanno seguito le sue
lezioni.
Infine, ma non certo marginale, un ringra­
ziamento vivissimo, e molto sentito, ai tanti
colleghi, collaboratori valenti, operatori tecni­
ci, amici: tutti compagni incomparabili, lungo
la via, che hanno reso possibile l'edizione di
quest'opera.
G.M. M ariuzzi
Obiettivi del corso integrato
di Anatomia Patologica
G.M. M ariuzzi
Il corso di Anatomia Patologica per la lau­
rea in Medicina e Chirurgia si propone di far
acquisire agli studenti la conoscenza sistemati­
ca delle malattie più rilevanti, la loro nosogra­
fia, la etiopatogenesi, la storia naturale ed i
quadri macro e microscopici delle lesioni d'or­
gano o di sistema, nonché le modalità della
loro genesi e della evoluzione. Obiettivo da
perseguire con lo studio e la dimostrazione
pratica di casi bioptici ed autoptici secondo il
metodo proprio della disciplina:
- quadri anatomo-patologici, ivi comprese le
alterazioni sub-cellulari, cellulari, tessutali,
d'organo e di sistema, che sostengono e
caratterizzano le varie e possibili patologie
che abbiano rilievo pratico; la loro evoluzio­
ne e gli esiti possibili;
- le modalità da seguire e i dati anatomo-
patologici (macroscopici, microscopici, isto-
chimici, di morfologia e di biologia moleco­
lare e genotipici) da assumere (e quindi
necessari o irrinunciabili) per l’inquadra­
mento diagnostico e nosografico di ogni
singola osservazione;
- le correlazioni, dimostrabili con documenti
oggettivi, fra le varie patologie osservate, e
fra queste e il complesso dei dati del quadro
clinico e di quelli ricavati dal laboratorio e
dalle indagini strumentali, raccolti nella
fase dello studio clinico del singolo caso;
- il ruolo e il peso reale dei dati oggettivi che
lo studio, condotto con il metodo e le tecni­
che deH’anatomia patologica, può (e deve)
fornire per una corretta diagnosi;
- il valore pratico: dei diversi possibili meto­
di di studio; delle indagini che possono
essere espedite per risolvere problemi dia­
gnostici, prognostici e della prevenzione;
dei rilievi anatomo-patologici ricavati; dei
referti da formulare a conclusione delle
indagini effettuate in ogni singolo caso.
Lo studente dovrà anche imparare a compi­
lare le richieste per gli esami anatomopatologi-
ci, che riterrà necessari per risolvere i problemi
clinici nelle singole osservazioni, tenendo pre­
sente la necessità di fornire sempre, per cia­
scun quesito proposto, le informazioni più
importanti, o comunque quelle utili al patolo­
go, per formulare il programma delle indagini
da espedire e per la elaborazione delle conclu­
sioni diagnostiche.
Dovrà infine assistere ad un certo numero
di riscontri diagnostici per esercitarsi a ricono­
scere le modificazioni macroscopiche che si
accompagnano alle più comuni situazioni di
malattia, ma soprattutto per partecipare alla
discussione clinico-patologica ed all'atto fon­
damentale della formulazione dell'epicrisi
Collaboratori
RACHELE ALBERTI
Già Dirigente Medico, Servizio di Citopatologia
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Ospedali Riuniti di Ancona
VIVIANA ALLOCCA
Medico frequentatore della Cattedra di Audiologia
Facoltà di Medicina e Chirurgia
della Seconda Università dì Napoli
GUGLIELMO ANTONUTTO
Professore Associato di Fisiologia Umana
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biomediche
Università degli Studi di Udine
ADOLFO APICELLA
Dirigente Medico, Servizio di Anatomia
e Istologia Patologica "Luciano Armarmi"
A.S.L, Nal - S.U.N., Napoli
GIUSEPPE BARBOLINI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
DARIO BATOLO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Messina
ITALO BEARZI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomìa Patologia
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
ANTONIO PAOLO BELTRAMI
Istituto di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Udine
CARLO ALBERTO BELTRAMI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Istituto di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Udine
FRANCO BERTONI
Già Professore Associato di
Anatomia Patologica
Università degli Studi di Bologna
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
PAOLO BIANCO
Professore Ordinario di Anatomia
e Istologia Patologica
Dipartimento di Medicina Sperimentale
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
DELFINA BIFANO
Sezione di Anatomia Patologica e Citopatologia
Dipartimento di Scienze Biomorfologiche
e Funzionali
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
BRUNO BONETTI
Professore Associato di Neurologia
Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione
Università degli Studi di Verona
FRANCO BONETTI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
ERMANNO BONUCCI
Professore Emerito di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
CESARE BORDI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia e Medicina
di Laboratorio
Università degli Studi di Parma
GIUSEPPE BUONGIORNO
Dirigente Medico, Unità Ospedaliera
Complessa di Otorinolaringoiatria
Azienda Ospedaliera S. Andrea, Roma
ROSSANA BUSSANI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Unità Clinica Operativa di Anatomia
Patologica, Istologia e Citodiagnostica
Università degli Studi di Trieste
MARIO CAMPANACCI t
Già Direttore della I Clinica Ortopedica
Istituti Ortopedici Rizzoli, Bologna
CARLO CAPELLA
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Università degli Studi dell'Insubria, Varese
PAOLA CAPELLI
Dirigente Medico, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
CLAUDIA CASSANDRO
Medico frequentatore della Cattedra di Audiologia
Facoltà di Medicina e Chirurgia
della Seconda Università di Napoli
X ^ Collaboratori
GIANCARLO CASTAMAN
Dirigente Medico
Dipartimento di Terapie Cellulari ed Ematologia
Ospedale San Bortolo, Vicenza
TIZIANA CAVALLARO
Dirigente Medico
Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione
Università degli Studi di Verona
LUIGI CAVAZZINI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia, Istologia e Citologia Patologica
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Diagnostica
Università degli Studi di Ferrara
MARCO CHILOSI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
GIUSEPPE CIANCIA
Sezione di Anatomia Patologica e Citopatologia
Dipartimento di Scienze Biomorfologiche e Funzionali
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
MAURIZIO COLAFRANCESCHI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia Umana e Oncologia
Università degli Studi di Firenze
MAURIZIO COLECCHIA
Dirigente Medico, Dipartimento di Patologia,
Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori
di Milano
GUIDO COLLINA
Dirigente Medico
Titolare alta professionalità Citopatologia
Sezione di Anatomia, Istologia
e Citologia Patologica "M. Malpighi"
Università degli Studi di Bologna
VINCENZA COLUCCINO
Dirigente Medico, Servizio di Anatomia
e Istologia Patologica "Luciano Armarmi"
A.S.L. Nal - S.U.N., Napoli
GIULIA d'AM ATI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Dipartimento di Medicina Sperimentale
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
LUIGI D'ANGELO
Professore Straordinario,
Otorinolaringoiatra, Audiologo
Dipartimento di Patologia della Testa e del Collo,
del Cavo orale e della Comunicazione Audio-Verbale
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Seconda Università degli Studi di Napoli
ELIO DANIELE
Professore Associato di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Palermo
MICHELE DE NICTOLIS
Dirigente Medico,
Unità Operativa di Anatomia Patologica
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Ospedali Riuniti di Ancona
GAETANO DE ROSA
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Scienze Biomorfologiche
e Funzionali
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
CARLA DI LORETO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Istituto di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Udine
FRANCESCO DI MARCO
Medico frequentatore della Cattedra di Audiologia
Facoltà di Medicina e Chirurgia
della Seconda Università di Napoli
VINCENZO EUSEBI, FRC Path
Professore Ordinario
Sezione di Anatomia, Istologia
e Citologia Patologica "M. Malpighi"
Università degli Studi di Bologna
GUIDALBERTO FABRIS
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
ALBERTO FAGGIONI
Professore Ordinario di Patologia Generale
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Patologia
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
TULLIO FARAG GIANA
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Medicina Sperimentale
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
SERGIO FERRARI
Dirigente Medico
Dipartimento di Scienze Neurologiche
e della Visione
Università degli Studi di Verona
MARIA PIA FOSCHINI
Professore Straordinario, Sezione di Anatomia,
Istologia e Citologia Patologica "M. Malpighi"
Università degli Studi di Bologna

VITO FRANCO
Professore Ordinario di Anatomia
e Istologia Patologica
Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Palermo
CARLA FRESCURA
Specialista in Pediatria e Cardiologia
Istituto di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Padova
EZIO FULCHERI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Dipartimento di Discipline Chirurgiche Morfologiche
e Metodologie Integrate
Università degli Studi di Genova
SALVATORE GALATIOTO
Professore Associato
Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Messina
ANDREA B. GALOSI
Dirigente Medico, Clinica Urologica
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Ospedali Riuniti di Ancona
ANTONIETTA MORENA GATTI
Docente dì Biomateriali, Università di Modena
e Reggio Emilia
Membro Task Force Europea sui Test in vitro di Bio-
compatibilità, Joint Research Center ISPR
GAIA GOTERI
Ricercatore, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
ENRICO GRANDI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia, Istologia e Citologia Patologica
Dipartimento di Medicina Sperimentale
e Diagnostica
Università degli Studi di Ferrara
SEBASTIANO GRASSO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Anatomia Patologica "G.F. Ingrassia"
Università degli Studi di Catania
MARIA GUIDO
Dirigente Medico,
II Unità Operativa di Anatomia Patologica
Azienda Ospedaliera di Padova
GIUSEPPE IANNACI
Dirigente Medico, Servizio di Anatomia
e Istologia Patologica "Luciano Armarmi"
A.S.L. Nal - S.U.N., Napoli
Collaboratori ^ XI
FRANCESCO LANZA
Dirigente Medico, Sezione di Ematologia
Università degli Studi di Ferrara
PAOLO LANZETTA
Professore Associato, Clinica Oculistica
Dipartimento di Scienze Chirurgiche
Università degli Studi di Udine
STEFANO LA ROSA
Dirigente Medico, Anatomia Patologica
Ospedale di Circolo, Varese
MARIA LENTINI
Ricercatore, Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Messina
MAURIZIO LESTANI
Dirigente Medico, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
LEILA MAGARÒ
Dirigente Medico, Sezione di Reumatologia
Azienda Sanitaria di Firenze
MARIO ANTONIO MAGARÒ
Professore Ordinario f.r. di Reumatologia
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
GAETANO MAGRO
Professore Associato di Anatomia Patologica
Dipartimento di Anatomia Patologica "G.F. Ingrassia"
Università degli Studi di Catania
ERMINIA MANFRIN
Ricercatore Universitario, Anatomia Patologica
Università degli Studi di Verona
GIANMARIO MARIUZZI
Professore Ordinario f.r. di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Verona
LAURA MARIUZZI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Istituto di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Udine
MARIA LIVIA MARIUZZI
Dirigente Medico, Clinica Odontoiatrica
Università degli Studi di Padova
GUIDO MARTIGNONI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
ROBERTA MAZZUCCHELLI
Ricercatore, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
XII Collaboratori
MAURO MELATO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Unità Clinica Operativa di Anatomia Patologica,
Istopatologia e Citodiagnostica
Università degli Studi di Trieste
FABIO MENESTRINA
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
ALDO MOMBELLO
Ricercatore, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
MARIA CRISTINA MONTESCO
Dirigente Medico,
Unità Operativa di Anatomia Patologica
Azienda Ospedaliera di Padova
RODOLFO MONTIRONI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
LUIGI MONTONE
Dirigente Medico, Servizio di Anatomia
e Istologia Patologica "Luciano Armarmi"
A.S.L. Nal - S.U.N., Napoli
VINCENZA MORELLO
Ricercatore, Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Palermo
ROBERTO MORI
Già Professore Associato di Nefrologia
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
SIMONE MORI
Istituto di Medicina Interna/Medicina del Ricambio
Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
BRUNO MURER
Direttore Unità Operativa di Anatomia Patologica
Ospedale Umberto I, ASL 12 Ve, Mestre, Venezia
ROBERTO NAVONE
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Scienze Biomediche
e Oncologia Umana
Università degli Studi di Torino
VITO NINFO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Scienze Medico-Diagnostiche
e Terapie Speciali
Università degli Studi di Padova
PIERO PARCHI
Ricercatore, Dipartimento di Scienze Neurologiche
Università degli Studi di Bologna
GIANMARIA PENNELLI
Specialista in Anatomia Patologica
II Unità Operativa di Anatomia Patologica
Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCCS
GUIDO PETTINATO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Scienze Biomorfologiche
e Funzionali
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
ANDREA PICCIN
Specialist in Haematology
PhD fellow, Haematology Dept.
St Jame's Hospital, Dublin, Ireland
ACHILLE PICH
Professore Associato di Anatomia Patologica
Dipartimento di Scienze Biomediche
e Oncologia Umana
Università degli Studi di Torino
RENZO RANALDI
Dirigente Medico,
Unità Operativa di Anatomia Patologica
Azienda Ospedaliero-Universitaria
Ospedali Riuniti di Ancona
DANIELA REGHELLIN
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
ANDREA REMO
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
CRISTINA RIVA
Professore Associato di Anatomia Patologica
Università degli Studi deirtnsubria, Varese
NICOLÒ RIZZUTO
Professore Ordinario di Neurologia Clinica,
Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione
Università degli Studi di Verona
FRANCESCO RODEGHIERO
Direttore del Dipartimento di Terapie Cellulari
ed Ematologia
Ospedale San Bortolo, Vicenza
GIULIO ROSSI
Specialista in Anatomia Patologica
Dirigente Medico, Struttura Complessa di Anatomia
Patologica
Università di Modena e Reggio Emilia

RAFFAELE ROSSIELLO
Professore Straordinario di Anatomia Patologica
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Seconda Università degli Studi di Napoli
CORRADO RUBINI
Ricercatore, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
MASSIMO RUGGE
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Padova
GRAZIA SALERNO
Dirigente Medico,
Dipartimento di Otorinolaringoiatria
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
PATRIZIA SAPERE
Dirigente Medico, Servizio di Anatomia
e Istologia Patologica "Luciano Armarmi7’
A.S.L. Nal - S.U.N., Napoli
ALDO SCARPA
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
MARINA SCARPELLI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Neuroscienze
Università Politecnica delle Marche, Ancona
FAUSTO SESSA
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Università degli Studi deil'Insubria, Varese
FURIO SILVESTRI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Unità Clinica Operativa di Anatomia
Patologica, Istopatologia e Citodiagnostica
Università degli Studi di Trieste
LUCIANNA SPARANO
Sezione di Anatomia Patologica e Citopatologia
Dipartimento di Scienze Biomorfologiche e Funzionali
Università degli Studi di Napoli "Federico II"
Collaboratori ^ XIII
LUIGI MARIA TERRACCIANO
Professor of Pathology
Institute of Pathology
University Hospital of Basel, Switzerland
Professore Associato di Anatomia Patologica
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Università degli Studi del Molise, Campobasso
GAETANO THIENE
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Istituto di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Padova
ROSA MARIA TOMASINO
Professore Ordinario di Anatomia e
Istologia Patologica
Dipartimento di Patologia Umana
Università degli Studi di Palermo
LUIGI TORNILLO
Institute of Pathology
University Hospital of Basel, Switzerland
STEFANIA UCCINI
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Dipartimento di Medicina Sperimentale e Patologia
Università degli Studi di Roma "La Sapienza"
GIANLUCA VAGO
Professore Ordinario di Anatomia Patologica
Azienda Ospedaliera - Polo Universitario
"Luigi Sacco"
Università degli Studi di Milano
DANIELE VERITTI
Clinica Oculistica,
Dipartimento di Scienze Chirurgiche
Università degli Studi di Udine
GIUSEPPE ZAMBONI
Professore Associato di Anatomia Patologica
Università degli Studi di Verona
Servizio di Anatomia Patologica
Ospedale Sacro Cuore Don Calabria, Negrar (Verona)
ALBERTO ZAMÒ
Ricercatore, Sezione di Anatomia Patologica
Dipartimento di Patologia
Università degli Studi di Verona
 Indice generale
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VOLUME I

Prefazione (G.M. Mariuzzi) V a La fissazione 55

a Analisi macroscopica e campionamento 56 1
1
m Analisi microscopica 59
SEZIO N E 1 n Analisi molecolari 61 1
Anatomia patologica generale a Applicazioni diagnostiche delle tecniche mré
■
molecolari 72
a Bibliografia essenziale
Qualche notizia sulla storia delTanatomia 73 é
patologica (G.M. Mariuzzi) 3 li
1.5 Nanopatologia (G. Barbolini, A.M. Gatti) 75
!
1.1 Introduzione all'anatomia patologica d Bibliografia essenziale 80
generale (A. Scarpa) 9 ii
1.6 Citopatologia generale i
(E. Manfrin, A. Remo, D. Reghellin, ■i
M
1.2 Patologia della cellula
E Bonetti) 81 I
(A. Scarpa, A. Zamò, A. Mombello) 13 w
a Introduzione 81
d Risposte cellulari reversibili 13 ■4
a Casistica relativa alla diagnostica citologica •|f
o Patologie da accumulo 15
di patologie di organi superficiali 85
■ Alterazioni cellulari irreversibili: la morte
■ Esame citologico di lesioni profonde 90
della cellula 16 ■f!
m Bibliografia essenziale 99
a Bibliografia essenziale 22
1
1.7 Malattia aterosclerotica (G. d'Amati) 101 . |i
1.3 Patologia del ricambio cellulare e ruolo ;||
delle cellule staminali 23 ■ Struttura dei vasi 101
a Fisiopatologia 101 9
■ Introduzione (G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi) 23
a Epidemiologia e fattori dì rischio 103 -SÌ
a Le cellule staminali (A. Beltrami) 30
a Morfopatologia 104
a Modalità del ricambio cellulare
(G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi) a Patogenesi 109
43 1
a Aterosclerosi accelerata 110
n Patologie da alterazioni del rinnovamento i
cellulare ■ Arteriolosclerosi 110
(G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi, C. Rubini) 44 ■ Bibliografia essenziale 110
■ Bibliografia essenziale 51
1.8 Patologie da alterata perfusione dei tessuti
1.4 Metodi e tecniche deiranatomia patologica (G. d'Amati) 113
(A. Scarpa, A. Mombello, A. Zamò) 53 a Iperemia e congestione 113
■ Le domande alle quali risponde l'anatomia a Trombosi 114
patologica 53 ■ Embolia 118
n I materiali oggetto di indagine a Infarto 120 ;ì
anatomo-patologica 53 a Shock 122
■ Modalità di recapito dei materiali 55 a Bibliografìa essenziale 125
 XV i® Indice generóle
1.9 Patologia iatrogenica b Neo-angiogenesi tumorale (R. Ranaldi) 171
(C. Rubini, L. Mariuzzi) 127 ■ Neoplasia ed immunità (R. Ranaldi) 172

Introduzione e generalità 127 s La diffusione delle neoplasie e la sua

valutazione clinica: la stadiazione
Genetica delle reazioni avverse ai farmaci 128 (A. Scarpa, A. Mombello) 172
Basi molecolari del polimorfismo genetico ■ Invasività e metastasi (R. Ranaldi) 175
del CYP2D6 129
■ Lesioni preneoplastiche: definizione
Nosografia delle patologie indotte soggettiva ed oggettiva del grado della
da farmaci 130 malignità; lo screening di massa
Quadri morfologici-istopatologici (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi, L. Mariuzzi) 175
nelle reazioni da farmaci con interessamento b Bibliografia essenziale 182
cutaneo 131
ADR responsabili di patologie dell'apparato 1.11 Sindromi paraneoplastiche
cardiocircolatorio 133 (L. Mariuzzi) 183
ADR dell'apparato respiratorio 133
■ Principi generali 1S3
ADR dell'apparato emopoietico 133
■ Le sindromi paraneoplastiche endocrine 183
ADR dell'apparato urinario 134 b Le sindromi paraneoplastiche neurologiche 185
ADR deirapparato gastroenterico 135 h Le sindromi paraneoplastiche ematologiche 185
ADR delle mucose del cavo'orale 136 ■ Le sindromi paraneoplastiche
Conclusioni 136 dermatologiche 185
Bibliografia essenziale 137 ■ Bibliografia essenziale 185

Processi neoplastici 139

SEZIONE 2
m Definizione e genesi dei tumori
Malattie infettive e parassitarle
(G.M. Mariuzzi) 139
a Le neoplasie possono essere benigne 2.1 Malattie infettive: generalità
o maligne (A. Scarpa, A. Mombello) 139 (G. Pettinato, G. Ciancia) 189
■ Genetica delle neoplasie (A. Scarpa, ■ Introduzione e principi generali 189
A. Zamò) 141 b Interrelazione ospite-parassita 190
■ Basi molecolari delle neoplasie (R. Ranaldi) 152 m II ruolo dell'anatomia patologica nella
¡s Alterazioni morfologiche delle cellule diagnosi delle infezioni 191
maligne: "grado di malignità" m Risposte tessutali all'infezione 192
(A. Scarpa, A. Mombello) 154 ■ Dimostrazione microscopica degli organismi
■ Nomenclatura e classificazione patogeni 194
delle neoplasie (A. Scarpa, A. Mombello) 155 m Bibliografia essenziale 197
■ Cancerogenesi umana: generalità
ed eziologia (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi, 2.2 Malattie virali nell'uomo
L. Mariuzzi) 158 (A. Faggioni, S. Uccini) 199
a La teoria "multistadio" della progressione ■ Introduzione alla virologia medica 199
tumorale (R. Ranaldi, G.M. Mariuzzi) 160 ■ Vie di trasmissione dei virus, replicazione
■ Progressione neoplastica (A. Scarpa, virale e propagazione nell'ospite 199
A. Mombello) 161 m Meccanismi utilizzati dai virus per sfuggire
■ Anatomia patologica della progressione alle difese dell'ospite 212
neoplastica {G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi) 162 ■ Metodi diagnostici delle infezioni virali 214
■ Cinetica della crescita neoplastica ■ Prevenzione delle malattie virali: le
(R. Ranaldi, G.M. Mariuzzi) 166 vaccinazioni 217
a Valutazione della crescita neoplastica ■ Malattìe virali emergenti e rischio
e significato clinico (A. Scarpa, di pandemie 220
A. Mombello) 168 ■ Sindrome da immunodeficienza acquisita
■ Criteri morfologici generali per la diagnosi (AIDS) 222
delle neoplasie (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi) 170 ■ Bibliografia essenziale 229
 Indice generale
m Problemi morfo-diagnostici delle malattie b Malattie causate da protozoi luminali 305
virali umane (G. Barbolini) 229 ■ Malattie causate da protozoi ematici 309
■ Bibliografia essenziale 234 s Malattie causate da protozoi intracellulari 312
a I prioni - encefalopatie spongiformi
Malattie da elminti 319
trasmissibili - (G. Barbolini, P. Parchi) 234 m Bibliografia essenziale 323
n Bibliografia essenziale 236

Malattie batteriche SEZIO N E 3

(G. Barbolini, G. Rossi) 237 Sistem a em opoietico
b Enteriti batteriche acute 237 e sangue periferico
a Adesione batterica con produzione di
3.1 Midollo osseo
enterotossine 238
(C. Di Loreto) 327
b Tossinfezioni alimentari 239
■ Adesione batterica con danno dei microvilli 240 a Cenni di anatomia, di organizzazione
strutturale e di morfologia funzionale 327
b Invasione mucosa con proliferazione

batterica intracellulare o Bibliografia essenziale 329

240
b Invasione mucosa con proliferazione

batterica nella lamina propria e nei 3.2 Sangue e funzioni delle varie popolazioni
linfonodi regionali 241 cellulari (E Lanza) 331
b Invasione e traslocazione mucosa con b Funzioni delle varie popolazioni cellulari 331
possibile diffusione sistemica 242 ■ Cenni sull'emopoiesi 331
b Polmoniti batteriche acute 243 a Serie eritroide 333
m Linfonoditi necrotizzanti da batteri a Serie granulo-monodtopoietica 335
e cl amidie 250
b Serie monocitaria 337
a Malattie da spirochetali 257
b Serie megacariocitaria 340
a Malattie da actinomicetaceae 262
n Serie linfocitaria 342
b II polmone dell'agricoltore 266
b Bibliografia essenziale 348
b Bibliografia essenziale 266
b APPENDICE "Lista dei CD (clusters of

designation)" 349
Malattie micobatteriche
(G. Barboìini, G. Rossi) 269
3.3 Anemie (E Lanza) 355
Tubercolosi 269
a
b
Anemie microcitiche 357
b Tubercolosi primaria e post-primaria 272
sa Emoglobinopatie 359
b Tubercolosi extrapolmonare 279
n Emoglobinosi 365
b Lebbra 281
b Anemie delle malattie croniche 367
a Micobatteriosi 283
■ Anemie normocitiche 368
b Sistematica essenziale delle principali
infezioni da MOTI 285 m Anemie rigenerative 368
b Anemie emolitiche 369
a Malattie a sospetta eziologia micobatterica 288
b Bibliografia essenziale 289 ■ Anemie emolitiche immuni 371
h Anemie ipogenerative 376
Malattie da miceti a Anemie macrocitiche 376
(G. Pettinato, D. Bifano) 291 s Bibliografia essenziale 380
b Micosi superficiali 291
3.4 Malattie emorragiche e dell'emostasi
a Micosi sottocutanee e sottomucose 292
(G. Castaman, A. Piccin, E Rodeghiero) 381
b Micosi sistemiche 293
b Bibliografia essenziale 301 b Introduzione 381
b Emostasi primaria 381
Malattie da protozoi e da elminti ■ Coagulazione 383
(G. Pettinato, G. Ciancia) 303 a Le sindromi emofUiche 385
Malattie da protozoi 303 a Deficit di altri fattori plasmatici della
b Patogenesi e patologia delle infezioni coagulazione 388
protozoarie 303 a Malattia di von Willebrand (VWD) 389
 XVII ^ Indice generale
Porpore piastrinopeniche 390 3.9 Discrasie delle plasmacellule e gammopatie
Porpora piastrinopenica idiopatica 391 (R. Navone, A. Pich) 475
Piastrinopenie secondarie 395 a Plasmocitosi reattive del midollo osseo 475
Porpora trombotica trombocitopenica a Mieloma 476
di Moschowitz: TTP 395 a Gammopatie monoclonali di significato

Piastrinopenia da eparina 396 indeterminato (MGUS) 480

Piastrinopatie 398 a Plasmocitoma 480
b Mieloma osteosclerotico (sindrome POEMS) 480
Sindrome da coagulazione intravascolare
disseminata 399 ■ Macroglobulinemia di Waldenstrom 481
Malattie emorragiche da difetti vasali 40.0 ■ Malattie delle catene pesanti 482
Bibliografia essenziale 404 a Bibliografia essenziale 482

3.5 Sindromi mielodisplastiche

(G.M. Mariuzzi, F. Lanza, L. Mariuzzi) 405
SEZIONE 4
Sistema immunocompetente
■ Definizione 405
■ Classificazione 406 4.1 Sistema immunocompetente
b Anatomia patologica 407 (M. Chilosi) 485
■ Citogenetica 410 a Cenni di anatomia 485
b Quadri anatomo-clinici 411 h Organi centrali (o primari) del sistema
immunitario 485
■ Sindromi mieloproliferative/mielodisplastiche
(SMP/MD) 417 n Organi e tessuti linfoidi periferici
(o secondari) 486
a Diagnosi delle SMD 418
a Bibliografia essenziale 486
b Prognosi 420
b Bibliografia essenziale 422 4.2 Timo (M. Chilosi) 489
a Anatomia, istologia ed embriogenesi 489
3.6 Malattie mieloproliferative croniche
a Fisiologia — il microambiente timico 492
(C. Di Loreto) 423
m Patologia timica 493
a Leucemia mieloide cronica 424 n Bibliografia essenziale 500
b Leucemia neutrofilica cronica 426
b Leucemia eosinofilica cronica 426 4.3 Immunodeficienze primitive (genetiche)
b Policitemia vera 427 (M. Chilosi) 501
b Mielofibrosi cronica idiopatica 428 m Definizione e classificazione 501
■ Trombocitemia essenziale 430 a Immunodeficienze combinate 502
■ Malattìa mieloproliferativa cronica, a Deficit dell'immunità umorale 504
inclassificabile 430 a Forme ben definite di immunodeficienza 505
a Bibliografia essenziale 431 a Deficienze dei geni che codificano y-Interferone,
interleuchina 12 e loro recettori 506
3.7 Leucemie acute (F. Lanza, L. Cavazzini) 433 ■ Sindrome linfoproliferativa legata
a Leucemie acute mieloblastiche 435 al cromosoma X 506
■ Immunodeficienze da difetto della funzione
a Leucemie acute linfoblastiche 444
dei fagociti 506
a Correlazioni anatomo-cliniche 447
a Bibliografia essenziale 507
b Bibliografia essenziale 455
4.4 Patologia autoimmune (M. Chilosi) 509
3.8 Disordini linfoproliferativi cronici h Classificazione delle malattie autoimmuni 510
(F. Lanza) 457
b Malattie autoimmuni organo specifiche 511
a Leucemia linfatica cronica (LLC) 457 a Malattie autoimmuni sistemiche 513
a Leucemia prolinfocitica 464 a Bibliografia essenziale 521
a Leucemia a «grandi linfociti granulari» 465
a Adult T-cell leukemia 467 4.5 Amiloidosi (R. Ranaldi) 523
a Hairy celi leukemia (HCL) 468 m Definizione e caratteristiche generali 523
a Bibliografia essenziale 473 s Classificazione 524
XVIII ss Indice generóle
a Quadri d'organo e manifestazioni cliniche 529 B Anomalie congenite 613
■ Aspetti clinici fondamentali 533 a Cisti spleniche 613
e Bibliografìa essenziale 533 ■ Processi infiammatori e infettivi della milza 614
B Istiocitosi 616
4.6 Sarcoidosi (M. Chilosi) 535 m Alterazioni in corso di anomalie delle cellule
■ Bibliografia essenziale 542 ematiche circolanti e nei disordini
autoimmuni 616
4.7 Fibrosi retroperitoneale (M. Chilosi) 543 ■ Splenomegalie congestizie 618
b Infarto splenico 618
a Patogenesi 543
m Noduli di Gamna-Gandy 618
a Diagnosi differenziale 543
a Peliosi 618
■ Bibliografia essenziale 545
b Atrofia splenica 618
■ Amiloidosi 619
4.8 Allotrapianto di organi solidi
(M. Rugge, G. Pennelli, M. Guido) 547 m Neoplasie 619
■ Bibliografia essenziale 626
■ Introduzione 547
m II patologo nella attività trapiantologica 547
■ Patologia dell'allotrapianto 550 SEZIO N E 6
■ Bibliografía essenziale 560 Sistem a endocrino

Generalità (G.M. Mariuzzi, L. Cavazzini,

SEZIONE 5 L. Mariuzzi) 629
Sistema linfopoietico
5.1 Linfoadeniti (F. Men estrina, M. Lestani) 563 Ipotalamo - Neuroipofisi e regione sovra
sellare (G.M. Mariuzzi, L. Cavazzini,
h Introduzione 563
L. Mariuzzi) 633
m Linfoadeniti aspecifiche 563
m Linfoadeniti specifiche 565 Sistema ipotalamo-neuroipofisi 633
m Cenni di anatomia e morfologia funzionale 633
■ Bibliografia essenziale 576
m Cenni di fisiologia 635
b Lesioni vascolari 638
5.2 Neoplasie dei tessuti linfoidi centrali
e periferici: linfomi non-Hodgkin ■ Processi infiammatori 638
(M. Lestani) 577 b Neoplasie 639
b Quadri anatomo-dinici dì patologia
■ Introduzione 577
ipotalamo-neuroipofìsaria 641
a Linfomi non-Hodgkin a cellule immature
("precursor B or T cell neoplasm") 582 Regione sovrasellare e peduncolo ipofisario 648
m Interruzione del peduncolo 648
a Linfomi non-Hodgkin B a cellule mature
"peripheral B cell neoplasm") 585 m Lesioni cistiche e teratomi 649
m Linfomi non-Hodgkin T a cellule mature a Bibliografia essenziale 649
("peripheral T cell neoplasm") 598
m Bibliografia essenziale 600 6.3 Adenoipofisi (G.M. Mariuzzi, L. Cavazzini,
L. Mariuzzi) 651
5.3 Linfoma di Hodgkin (F. Menestrina) 601 b Cenni di anatomia, citologia e fisiologia 651
b Note storiche e classifìcative 601 m Alterazioni dello sviluppo, cisti 656
■ Linfoma di Hodgkin classico 602 b Alterazioni di circolo 657
m Linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria b Processi infiammatori 659
nodulare 609 ts Modificazioni citologiche correlative e
h Bibliografia essenziale 610 funzionali dell'adenoipofisi 660
b Tumori a cellula adenoipofìsarìe 662
5.4 Milza (G. Fabris, G. Goteri) 611 b Quadri clinico-patologici correlati con le

a Anatomia e fisiologia 611 anomalie di secrezione delle varie tropine

tu Stati disfunzionali della milza: ipofisarie 674
iposplenismo ed ipersplenismo 612 b Bibliografia essenziale 681
 XIX S5 Indice generale
6.4A Stress: fisiopatologia e quadri anatomo-cli- a Alterazioni circolatorie 769
nici (G.M. Mari uzzi, R. Alberti, m Processi regressivi - Cisti 771
L. Mariuzzi) 683 a Processi infiammatori 772
■ Cenni di fisiopatologia 683 a Iperplasie 774
w Quadri di patologia connessi con lo stress 690 a Tumori 778
■ Bibliografia essenziale 693 a Quadri anatomoclinici 783
a Bibliografia essenziale 792
6.4B Correlazioni endocrino-immunologiche
(G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi) 694 6.9 Midollare surrenale e paragangli
a Bibliografia essenziale 696 (L. Cavazzini, L. Mariuzzi,
G.M. Mariuzzi) 795
6.5 Epifisi, o ghiandola pineale (corpo pineale)
iG.M. Mariuzzi. L. Cavazzini. Midollare surrenale 795
a Cenni di anatomia e di istologia 795
L. Mariuzzi) 697
a Cenni di fisiologia 795
a Cenni di anatomia e istologia 697 a Aplasia, ipoplasia, disturbi di circolo,
m Cenni di fisiologia 699 infiammazioni 799
ss Anomalie congenite - cisti 701 a Processi iperplastici 799
■ Tumori 701 a Tumori 800
m Quadri anatomoclinici 704 a Quadri anatomoclinici 808
■ Bibliografia essenziale 704 Paragangli extrasurrenalici 809
a Cenni di anatomia e di istofisiologia 809
6.6 Tiroide (G. Martignoni, L. Cavazzini, a Iperplasia 810
G.M. Mariuzzi) 707 a Tumori 810
b Cenni di anatomia e di morfologia a Quadri anatomoclinici 812
funzionale 707 a Bibliografia essenziale 812
n Cenni di fisiologia 709
a Alterazioni di sviluppo 711 6.10 Disordini della differenziazione sessuale
■ Processi infiammatori 712 (L. Cavazzini, G.M. Mariuzzi) 815
■ Processi iperplastici 718
a Sviluppo delle gonadi e differenziazione
a Processi neoplastici 721 sessuale 815
■ Citologia tiroidea 736
a Disordini della differenziazione sessuale
a Correlazioni anatomocliniche 740 associati con un assetto cromosomico
m Bibliografia essenziale 743 apparentemente normale 817
h Disordini della differenziazione sessuale
6.7 Paratiroidi (L. Cavazzini, L. Mariuzzi, associati a cromosomi sessuali anormali 821
G.M. Mariuzzi) 745
a Bibliografia essenziale 824
a Cenni di anatomia e istologia 745
a Cenni di fisiopatologia 747 6.11 Sistema endocrino diffuso
a Alterazioni di sviluppo 749 (C. Bordi) 825
a Alterazioni circolatorie - Atrofia 749
a Cenni morfo-funzionali 825
a Processi infiammatori 750
a Sindromi da iperfunzione endocrina 826
a Processi iperplastici 750
■ Processi neoplastici 752 a Iperplasie 827
■ Quadri anatomoclinici di patologia delle a Tumori carcinoidi 828
paratiroidi 757 a Neoplasie endocrine multiple 828
a Bibliografia essenziale 763 e Bibliografia essenziale 830

6.8 Corteccia surrenale (G.M. Mariuzzi, 6.12 Pancreas endocrino

L. Cavazzini, G. Martignoni, L. Mariuzzi) 765 (C. Bordi) 831
a Cenni di anatomia e istologia 765 a Cenni di anatomia, istologia e fisiologia 831
a Cenni di fisiopatologia 767 a Diabete mellito 832
a Malformazioni congenite 768 a Tumori del pancreas endocrino 840
a Atrofìa 769 a Bibliografia essenziale 841
XX ^ Indice generale
SEZIONE 7 ■ Tumori perivascoìari o pericitari 992
Apparato cardiovascolare a Bibliografia essenziale 994

7.1 Cuore (C.A. Beltrami) 845

■ Cenni di embriologia 845 SEZIONE 8
■ Generalità sul cuore 849 Mediastino e Apparato respiratorio
■ Pericardio 855
■ Matrice extracellulare cardiaca 857 8.1 Vie aeree superiori
■ Circolo coronarico 858 (L. D'Angelo, R. Rossiello) 997
■ Insufficienza cardiaca (IC) 875 Naso e seni paranasali
i» Miocarditi e cardiomiopatie 879 (L. D'Angelo, R. Rossiello, G. lannaci, P. Sapere, G.
a Endocarditi 886 Salerno, G. Buongiorno) 997
a Tumori cardiaci 893 b Processi infiammatori 998
■ Bibliografìa essenziale 895 a Malattie granulomàtose croniche 1003
a Lesioni epiteliali benigne 1004
7.2 Cardiopatie congenite a Tumori maligni 1006
(C. Frescura, G. Thiene) 897 a Lesioni fibrose 1009
a Lesioni ossee e cartilaginee 1010
h Definizione 897
Rinofaringe
b Incidenza ed epidemiologia 897
(L. D'Angelo, R. Rossiello, V. Coluccino, V. Allocca,
m Patogenesi ed eziologia 899 G. Salerno, G. Buongiorno) 1010
■ Storia naturale 901 a Malattie infiammatorie 1011
a Embriologia cardiaca 902
a Lesioni espansive benigne 1012
a Classificazione delle cardiopatie congenite 909
b Carcinoma del rinofaringe 1014
n Cardiopatie congenite con iperafflusso
Laringe
polmonare 910
(L. D'Angelo, R. Rossiello, L. Montone,
n Cardiopatie congenite con ipoafflusso E Di Marco, G. Salerno, G. Buongiorno) 1016
polmonare 920
a Malformazioni congenite, cisti, laringoceli 1017
■ Cardiopatie congenite con flusso polmonare
a Disturbi di circolo 1019
normale 924
a Malattie infiammatorie 1019
■ Cardiopatie congenite incompatibili con
la vita extra-uterina 930 a Neoformazioni benigne 1022
b Laringiti croniche specifiche 1024
■ Altre cardiopatie congenite complesse 938
h Correzione chirurgica e cause di insuccesso a Laringiti granulomatose 1025
dell'intervento 944 a Interessamento deña laringe in corso di
a Bibliografia essenziale 947 patologie infiammatorie croniche 1027
a Lesioni epiteliali benigne 1027
7.3 Arterie (G. Magro, S. Grasso) 951 a Tumori benigni 1028
b Tumori maligni 1033
■ Cenni istologici 951
a Stenosi laringee 1046
■ Vasculiti (arteriti) 954
a Bibliografia essenziale 1048
■ Arteriectasie, aneurismi 966
a Bibliografìa essenziale 974
8.2 Patologia mediastinica (G.M. Mariuzzi,
M. Lestani, R. Mori, L. Mariuzzi) 1051
7.4 Vene e vasi linfatici
(D. Batolo, M. Lentini) 975 a Cenni di anatomia 1051
a Metodi di indagine per imaging con esami
m Vene 975
cito-istologici estemporanei 1053
h Vasi linfatici 983 a Malformazioni congenite 1055
a Bibliografia essenziale 986 a Patologie acquisite 1057
a Processi infiammatori 1058
7.5 Tumori vascolari h Mediastini te fibrosante o fibrosi
(G. Magro, S. Grasso) 987 mediastinica 1060
a Tumori benigni 987 a Masse mediastiniche 1061
a Tumori a malignità intermedia 990 a Neoplasie primitive del mediastino 1061
a Tumori maligni 991 a Sindromi mediastiniche 1071
 XXI íí Indice generale
h Quadri anatomo-clinici 1071 ■ Procedure diagnostiche nelle malattie
m Bibliografia essenziale 1074 polmonari 1101
■ Malattie polmonari neonatali, perinatali
8.3 Parete toracica (B. Murer) 1075 e malformative 1103
■ Anomalie del torace 1075 ■ Polmoniti 1112
b Traumi della parete toracica 1078 e Patologia polmonare nei pazienti
immunocompromessi e nella sindrome
■ Tumori della parete toracica 1078 da immunodeficienza acquisita (AIDS) 1154
b Patologia polmonare da trapianto 1155
8.4 Pleura h Polmoniti da aspirazione 1156
(G. Barbolini, A.M. Gatti, B. Murer) 1081
■ Atelettasia e collasso polmonare 1158
■ Anatomia ed istologia della pleura 1081 ■ Broncopneumopatie croniche ostruttive 1160
■ Patologia non neoplastica 1081 ■ Danno Alveolare Diffuso (DAD) 1169
a Malattie benigne della pleura asbesto ■ Pneumopatie interstiziali diffuse 1171
associate 1087 a Vasculiti polmonari 1186
h Tumori 1088 m Pneumoconiosi 1190
a Bibliografia essenziale 1097 h Disturbi di circolo e malattie vascolari 1199
m Processi dismetabolici e tesaurismosi 1212
8.5 Trachea, bronchi e polmoni (B. Murer) 1099 ■ Malattie ad eziologia incerta 1220
mAnatomia ed istologia del polmone ■ Tumori dei bronchi e dei polmoni 1222
e vie aeree 1099 ■ Bibliografia essenziale 1250

CO NTENUTO DEL VOLUME II

SEZIONE 9 SEZIONE 13
Apparato digerente Apparato tegumentario

S E Z IO N E 10
Apparato uropoietico SEZIONE 14
Apparato locomotore
SEZIONE 11
Apparato riproduttivo maschile
SEZIONE 15
SEZIONE 12 Sistema nervoso
Apparato riproduttivo femminile Occhio
e Mammella Orecchio
 SEZIONE I

Anatomia patologica
generale
Qualche notìzia sulla storia dell'anatomia 1.9 Patologia iatrogenica
patologica (G.M. Mariuzzi) (C. Rubini, L. Mariuzzi)
b introduzione e generalità
1.1 Introduzione all'anatomia patologica generale
b Genetica delle reazioni avverse ai farmaci
(A. Scarpa) b Basi molecolari del polimorfismo genetico dei
1.2 Patologia della cellula CYP2D6
(A. Scarpa, A. Zamò, A. Mombello) s Nosografia delle patologie indotte da farmaci
■ Risposte cellulari reversibili b Quadri morfologici-istopatologici nelle reazioni
■ Patologie da accumulo da farmaci con interessamento cutaneo
b Alterazioni cellulari irreversibili: la morte della cellula b ADR responsabili di patologie deíl'apparato
cardiocircolatorio
1.3 Patologia del ricambio cellulare e ruolo b ADR dell'apparato respiratorio
delle cellule staminali b ADR dell'apparato emopoietico
b introduzione (G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi] b ADR dell'apparato urinario
■ Le cellule stamina!! (A. Beitrami) b ADR dell'apparato gastroenterico
b Modalità del ricambio cellulare (G.M. Mariuzzi,
b ADR delle mucose del cavo orale
L. Mariuzzi)
b Conclusioni
■ Patologie da alterazioni del rinnovamento cellulare
(G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi, C. Rubini) 1.1 0 Processi neoplastici
1.4 Metodi e tecniche dell'anatomia patologica b Definizione e genesi dei tumori (G.M. Mariuzzi)
(A. Scarpa, A. Mombello, A. Zamò) b Le neoplasie possono essere benigne o maligne
■ Le domande alle quali risponde l'anatomia (A. Scarpa, A. Mombello)
patologica b Genetica delle neoplasie (A. Scarpa, A. Zamò)
■ ì materiali oggetto di indagine b Basi molecolari delle neoplasie (R. Ranaldi)
anatomo-patologica b Alterazioni morfologiche delle cellule maligne:
■ Modalità dì recapito dei materiali "grado di malignità" (A. Scarpa, A. Mombello)
■ La fissazione b Nomenclatura e classificazione delle neoplasie
■ Analisi macroscopica e campionamento (A. Scarpa, A. Mombello)
■ Analisi microscopica b Cancerogenesi umana: generalità ed eziologia
m Analisi molecolari (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi, L. Mariuzzi)
a Applicazioni diagnostiche delle tecniche molecolari b La teoria "multistadio" della progressione tumorale
1.5 Nanopatologia (R. Ranaldi, G.M. Mariuzzi)
a Progressione neoplastica (A. Scarpa, A. Mombello)
(G. Barbolini, A.M. Gatti)
b Anatomia patologica delia progressione
1.6 Citopatologia generale neoplastica (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi]
(E. Manfrìn, A. Remo, D. Reghellin, F. Bonetti) b Cinetica della crescita neoplastica
■ Introduzione (R. Ranaldi, G.M. Mariuzzi)
a Casistica relativa alla diagnostica citologica di b Valutazione delia crescita neoplastica
patologie di organi superficiali e significato clinico (A. Scarpa, A. Mombello)
b Esame citologico di lesioni profonde b Criteri morfologici generali per la diagnosi
delie neoplasie (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi)
1.7 Malattia arterosclerotica b Neo-angiogenesi tumorale (R. Ranaldi)
(G. d'Amafi) b Neoplasia ed immunità (R. Ranaldi)
h Struttura dei vasi b La diffusione delle neoplasie e la sua valutazione
s Fisiopatologia clinica: la stadiazione (A. Scarpa, A. Mombello)
■ Epidemiologia e fattori di rìschio
b Invasività e metastasi (R. Ranaldi)
■ Morfopatologia
b Lesioni preneoplastiche: definizione soggettiva ed
h Patogenesi
oggettiva del grado della malignità. Lo screening
b Aterosclerosi accelerato
di massa (G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi, L. Mariuzzi)
■ Arterioloscierosi
1.8 Patologie da alterata perfusione dei tessuti 1.11 Sindromi paraneoplastiche
(G. d'Amati) (L. Mariuzzi)
b Iperemia e congestione b Principi generali
b Trombosi b Le sindromi paraneoplastiche endocrine
b Embolia b Le sindromi paraneoplastiche neurologiche
b Infarto b Le sindromi paraneoplastiche ematologiche
b Shock b le sindromi paraneoplastiche dermatologiche

La prima indicazione sulle finalità dell'insegna-
mento dell'anatomia patologica ci viene da Antonio
Benivieni (Firenze 1440-1502): l'anatomia patologica ha
la finalità di dare ragione, con dati difatto concreti, visibi­
li, e tangibili, delle manifestazioni patologiche (pathos-
logos) delle varie malattie.
Oggi potremmo aggiungere che essa ha anche lo
scopo di studiarne con continuità le alterazioni cel­
lulari e subcellulari, morfologiche, citologiche, chi­
miche e molecolari con lo scopo di far cogliere ai
discenti quanto sostanzia: ogni singolo danno cellu­
lare, tessutale, d'organo e di sistema; ogni malattia
in ogni singolo paziente. Di trovare spiegazioni con­
crete delle azioni degli agenti causali e delle condi­
zioni che ne favoriscono l'azione; delle modalità con
cui si istituisce il danno e le conseguenze distrettua­
li e sistemiche che i più diversi enti patogeni produ­
cono, in modo da poter assumere i comportamenti
medici idonei per controllare e contrastare ogni esito
negativo prevedibile.
Nei confronti dell'anatomia patologica, soprat­
tutto delle sue applicazioni in sala anatomica, ha
pesato a lungo, ed ancora vive, il preconcetto che,
secondo Leon ardo da Vinci (1452-1519), stava nella
"paura d'abitare nelli tempi notturni in compagnia di
tali morti squartati o scorticati e spaventevoli a vedere",
Ma non si può rimuovere il dato di fatto che la
storia dell'anatomia patologica è stata scritta nei
secoli proprio grazie al "convivere in compagnia di
tali morti squartati e scorticati" (Fig. 1). Il riscontro
diagnostico (è stato stabilito, dopo secoli d'impiego
del termine, che non si chiama più autopsia) non è
mai soltanto un atto tecnico, ma fatica dolorosa, pro­
prio perché la ricerca e l'analisi delle piaghe viene
condotta, di necessità, alla presenza muta del sog­
getto umano che le esibisce e non nel nitore di un
laboratorio asettico.
L'istanza di conoscere la fabbrica, che ci fa vivere,
nasce con l'intento tutto filosofico di scoprire Dio
nell'uomo, di capire di quale substrato l'infinito
abbia dotato il finito intelligente. È stata una delle
prime esigenze sentite dalla mente umana, atto che
si perde all'origine del pensiero. A lcm eone da Cro­
tone, verso il sesto secolo prima di Cristo, aveva
proposto il cervello, anziché il cuore, quale sede
Qualche notizia
sulla storia
dell'anatomia
patologica
G.M. Mariuzzi
centrale dell'intelletto, sulla scorta non solo di spe­
culazioni filosofiche ma anche di rilievi anatomici
da lui eseguiti. E rasistrato, nipote di Aristotele,
medico durante il 111 secolo a.C., famoso anche per
aver curato la malattia misteriosa che affliggeva
Antioco, figlio primogenito di Seleuco Nicatore,
effettua certamente le prime osservazioni anatomo-
patologiche, fra le quali proprio quella relativa alla
cirrosi epatica; in particolare è sua una prima ipote­
si sul ruolo delle anormalità circolatorie, secondo la
quale è la pletora sanguigna a causare alterazioni
nutritive dei parenchimi.
In questa prima era, l'anatomia patologica è ri­
scontro e descrizione di anormalità dell'anatomia
degli organi. Nel II secolo dopo Cristo (129-201) ini­
zia il metodo dell'osservazione sistematica che con­
sentì a G aleno di identificare le basi morfologico-
strutturali di alcune malattie come l'apoplessia e la
paralisi. E, se le sue opere non fossero state distrut­
te in gran parte dall'incendio del tempio della Pace,
oggi sarebbe ancora più evidente il suo sostanziale
apporto nel far sì che "la nuit vivante se dissipe à la
clarté de la mori" (M. Foucault, Naissance de la. clini-
que).
Se dopo Galeno "La sphère du del est considérée
comme limite absolu", ciò è dovuto non agli apporti
Fig. 1
4 ® Qualche notizia sulla storia dell'anatomia patologica
reali della sua autorità indiscutibile, ma alla predi- Nel 1500 L eon ardo, sulla scorta di una lunga
lezione assunta dai successori per le sue costruzio­ esperienza settoriale, fornisce la prima descrizione
ni filosofico religiose, alla anteposizione delle teorie del substrato anatomico di una malattia importante
ai fatti, all'orientamento al "meditari sine materia", e frequente come è l'arteriosclerosi: "Quando le vene
che durò oltre 1000 anni. Nacquero così costruzioni s'invecchiano, esse si destruggan la loro rettitudine nelle
e rappresentazioni fantastiche deiranatomia nelle lor ramificazioni, e si fan tanto più flessuose, ovver ser­
quali ricorre con insistenza il "divinum in morbo" ed peggianti, e di più grossa scorza, quanto la vecchiezza è
il criterio teologico per cui la "natura non fa nulla a più abbondante d'anni"; "Come nelli pomeranci, alti
caso". quali tanto più ingrossa la scorza e diminuisce la midol­
Atteggiamento mentale, questo, che V esalio la, quanto più si fanno vecchi".
(1514-1564) condanna con fermezza: "Costoro, come Nel 1600 M arcello M alpighi (1628-1694) adotta
fanno le cornacchie, affidano quelle cose cui mai si sono di G alileo (1564-1642) non soltanto il metodo, ma
accostati, ma che solamente imparano a memoria dai libri anche lo strumento che diventerà il mediatore
degli altri... e... gracchiano dall'alto delle cattedre con costante del futuro progresso. Il microscopio ottico
rara presunzione". potenzia le possibilità deirosservazione ed apre
La lunga notte, legata anche al peso dell'autori- nuove vie al progresso. Malpighi diviene il fonda­
tà di Galeno, s'interrompe con il Rinascimento ed il tore dell'anatomia microscopica. Ma il suo genio va
manifesto della rinascenza della anatomia patologi­ raccogliendo, in un libro di appunti, ancora oggi
ca si trova nel pensiero di L eon ardo da Vinci, che, poco noto, una serie di osservazioni relative a
con l'anatomia, vuole ora superare la semplice riscontri effettuati per sole finalità diagnostiche. Se
osservazione della staticità del cadavere senza vita, Bologna è la città dove nel 1302 viene eseguita con
rimuovere preconcetti e l'abitudine all'asserire ufficialità la prima autopsia, probabilmente è anche
aprioristico, per cercare invece ogni conclusione la sede dove è iniziata, con Malpighi, la pratica, oggi
soltanto nei fatti derivabili dall'esperienza diretta. in pericoloso declino* del riscontro diagnostico siste­
P a ra celso , dopo Leonardo, aggiunge che: matico.
"Pochissimi medici hanno cognizione esatta delle malat­ "Il compito dell'anatomia risiede nella considerazio­
tie e delle loro cause: ma i miei libri non sono scritti ne delle cause, delle sedi, della struttura e del moto della
copiando da Ippocrate o da Galeno; li ho invece composti materia morbosa": è il pensiero di M alpighi che di
fondandomi sulla esperienza che è la più grande mae­
stra" (Filippo Teofrasto Bombasto Paracelso da Hohen-
heim; 1493-1541).
Via sistematicamente seguita nella seconda metà
del 1400 da A ntonio Benivieni (Firenze 1440-1502)
che raccoglie una serie di casi della sua attività di
medico: casi prima studiati nella loro evoluzione
clinica e, dopo il decesso, indagati con l'autopsia. È
un'indagine sistematica basata appunto sui fatti cli­
nici raccolti all'atto della cura e poi raffrontati con i
dati "quos ego v id i et tetigi". Il primo testo di ana­
tomia patologica e di correlazioni clinico-anatomi­
che è quindi il "De abditis nonnullis ac mirandis mor-
borum et sanationum causis", pubblicato postumo dal
fratello Girolamo Benivieni nei primi anni del 1500
(Fig- 2).
Benivieni, L eon ardo, Vesalio e P aracelso del
rinascimento anatomico esprimono l'aria nuova
che pervade le antiche sale settorie: con il metodo
sperimentale ora si vogliono scoprire i meccanismi
che muovono le macchine divine. Ma la scintilla era
già scoccata nel cuore del Medioevo ed espressa
dall'aforisma di A belardo (1079-1142): "il dubbio è la
via per scoprire".
L'anatomia si fa, così, ricerca sperimentale. Le
conclusioni vengono assunte per deduzione, si pri­
vilegia il rilievo obiettivo, le osservazioni si somma­
no, i dati di fatto si stratificano. Nel lento procede­
re, che può essere segnato soltanto dalla ricerca
incessante del miglioramento indefinito dell'ap­
prossimazione, la storia respira e si va costruendo
l'edificio dottrinale dell'anatomia patologica. Fig. 2

Morgagni precorre anche le associazioni verbali: è
l'atto che conferisce dignità ufficiale alla prassi
adottata da Benivieni, l'atto ufficiale fondante la
disciplina dell'anatomia patologica. Pensiero com­
piuto di patologia clinica e che pervade le sue rac­
colte di casi autoptici fra i quali deve essere ricorda­
ta la prima descrizione esauriente della cirrosi epa­
tica: "In sesto corpore abdomen turgebat aquae, iecur
totum diminutum erat, et asperum, exterius coloris sub­
flavi [...] Exterius referebat congeriem granorum et emu-
labatur parotidem [...] Totum iecur repraesentabat race-
mum uvae
Nel 1700 G iovanni B attista M orgagni (1682-
1771) coglie la necessità di un nuovo, distinto, indi­
rizzo autonomo, per la dissezione effettuata con
finalità cliniche; comprende che la clinica si può
fondare soltanto sull'apporto dell'osservazione
anatomica; intravede l'istanza urgente di capire
cosa muova le malattie; e compie lo sforzo geniale
dì integrare tutte le informazioni note, e le sue per­
sonali, innumerevoli, in un vero trattato di anato­
mia patologica: il De sedibus, et causis morborum per
anatomen indagatis (Fig. 3), sintetizzandone lo spiri­
to nella prefazione: "Comitantur vero sintomata: quo­
rum singulorum natura, series, ordo, constantia si atten­
te animadvertantur, conferanturque cum vitiis in cada-
- j o .: b :a e t ì s 't
■Vi i . A '•
■■ D .£■■ S E T ) I B U S v CT. : CÀ; i J S
; . PER: ANATOMEN-' INDAGATISI
L ! E Si l ¿1 V I N 0 E.
Muìtiplcx prafixus cft Iadex rcrumJ'& nominun)
. : accuratjflìmus
r e . ' u •> P H ; V U %
B U 03 V a ! O R E V c O K T l N.£ NS L I B R.t’£.
Fig. 3
Qualche notizia sulla storia dell'anatomia patologica ^ 5
vere conspectis, cum iis quae morbus praegressa sunt;
haud ita difficile erit plerumque internoscere quae vitia
morbum effecerint, ab iis quae a morbo effecta sint".
L'apporto di Morgagni risiede nella organizza­
zione della nuova disciplina medica, ancora oggi
fondamentale; nella formulazione di nosografie
basate sui rilievi patologici, sui complessi anatomo-
clinici e sui sintomi; nella identificazione di un
metodo nuovo che è sperimentale.
Metodo che indica come irrinunciabile la ricerca
costante, in ogni malato dunque, delle cause delle
malattie; delle conseguenze dell'azione dell'agente
lesivo; dell'evoluzione nel tempo del danno prodot­
to; ed ancora dell'entità e delle modalità dei disor­
dini correlati, anche plurimi e sempre complessi,
che le lesioni prime comportano.
È Morgagni infatti che intuisce il compatire degli
organi sotto l'influsso di umori alterati e la necessi­
tà di impiegare l'indagine autoptica sistematica per
rimuovere errori e dubbi: "Sed illud quod dicebam, in
quo omnes convenimus, multorum uno eodemque morbo
extinctorum dissectio, praecipuum est, ut cunctae
dubitandi, en an diqu e occasion es tollantur".
Nel rapido cammino lungo gli antichi percorsi
dell'anatomia patologica, dopo Morgagni, altro
vero genio è R u d o lf Virchow.
Ancora una volta la storia ci meraviglia perché
fra l'opera di Malpighi - anatomia microscopica - e
quella di Virchow - anatomia patologica microscopica
i : - trascorrono due secoli: ben duecento anni prima
che fosse adottata l'osservazione microscopica ini­
I ziata da Malpighi. La ragione risiede nella diffiden­
za verso il nuovo strumento, il microscopio, ancora
imperfetto. Del quale il B ich a t (1771-1802) esprime­
k va il suo radicale rifiuto: "Parce que quand on regarde
dans l'obscurité, chacun voit à sa manière et suivant
qu'il est affeeté"; anche Morgagni stesso, ispirando
mia sua biografia, pare abbia fatto dire all'autore
che: "ebbe un lodevole timore dei microscopi troppo
acuti".
Malpighi dunque fonda nel 1600 l'anatomia
microscopica e descrive il glomerulo renale; Hooke
nel 1665 scopre la struttura " a celles" del sughero;
ma è soltanto nel 1858 che Virchow dà alle stampe
la sua Cellularpathologie. Un lungo silenzio di 200
anni è quindi il prezzo pagato dal progresso per la
diffidenza di due grandi verso il nuovo rivoluzio­
nario strumento inventato da Galileo!
L'apporto di Rudolf Virchow (1821-1905) sta nel-
l'aver colto il ruolo che ha il danno delle cellule -
unità elementari della vita capaci di riprodursi
(omnis cellula a cellula) - nella produzione delle sof­
ferenze degli organi e quindi delle malattie dell'uo­
mo. Il passo nuovo fatto dall'anatomia patologica
può essere colto nelle parole dello stesso Virchow:
"Il pensiero anatomico non è più legato alle alterazioni
visibili che il coltello dell'anatomico rende constatabili,
ma si allaccia direttamente alle funzioni stesse della
vita".
L'opera sulla Cellularpathologie viene pubblicata
6 is Qualche notizia sulla storia dell'anatomia patologica
a Berlino nel 1858 (Fig. 4) e, con l'avvento delle
nuove scoperte, diventerà subito possibile identifi­
care lo sconcerto che gli agenti patogeni causano
entro le cellule costituenti gli organi. È questo il
grande passo per il quale ha il suo avvio la costru­
zione della moderna patologia la quale, ben presto,
dopo Virchow, ma per merito suo, s'interessa di tra­
sferire il patrimonio di conoscenze accumulato alla
ricerca microscopica sul soggetto vivo; nasce, così,
la pratica della biopsia con la finalità di comprende­
re meglio e meglio diagnosticare le malattie, anche
e soprattutto per poterne meglio adeguare la tera­
pia.
Proprio a Virchow, nel 1887, sir Morell Macken-
zie, chiamato al letto del kaiser Federico III, chiede
di effettuare la diagnosi microscopica di una lesio­
ne del laringe dalla quale era stato rimosso un pic­
colo frammento. La diagnosi di Virchow fu rassere­
nante, ma il kaiser morì l'anno seguente proprio per
un carcinoma laringeo. Il fatto segnò non solo la
rovina professionale di Mackenzie, ma soprattutto
rallentò il cammino della pratica bioptica alla quale
già Bennet, prima di Virchow, era ricorso nel 1845
per capire la natura di una lesione mammaria:
"Another woman, 50years ofage [...] ofcachectic appea-
rance, hadfor six months an ulcer in thè left breast. From
these circumstances it was diagnosed that thè ulcer ivas
not malignant" (Bennet J.M.: Lancet 1, 517, 1845). E
dopo di lui Donaldson che, nel 1853, poteva scrive­
re “We ourselves have been able to diagnose cancer in thè
living subjects" (Donaldson F.: Am. J. Med. Se. 25,43,
1853).
Ma se Virchow aveva sbagliato, il fatto poteva solo
indicare che la biopsia era pratica diagnostica da conside­
rare del tutto inaffidabile!
E così, ed ancora una volta, l'autorità di una
grande personalità riesce ad arrestare l'evoluzione
del progresso.
Quelli a cavallo fra il 1800 e il 1900 sono anni di
attività intensissima dell'anatomia patologica,
durante i quali si stratificano continui apporti di
grandi studiosi; l'anatomia patologica va compo­
nendo il suo corpo di dottrina con la raccolta, in
tempi relativamente brevi, di tutti i dati e le infor­
mazioni necessarie al riconoscimento delle più
diverse malattie di tutti gli organi ed apparati del­
l'uomo.
Con questo bagaglio culturale specifico il pato­
logo viene di nuovo chiamato ad operare nella cli­
nica, al letto del malato; e concorre con l'attività
bioptica alla formulazione delle diagnosi; almeno
di quelle diagnosi in cui dubbi o incertezze rendes­
sero in qualche modo difficoltoso il procedere del
cammino clinico. Nel 1961 Chang ricorre al criosta­
to per ottenere preparati microscopici in tempi bre­
vissimi e nasce la diagnostica peroperatoria: il chirur­
go può ora conoscere, in pochi minuti e mentre
opera, la natura e la reale gravità delle lesioni che,
con l'atto chirurgico, sta curando.
Ma al patologo ricercatore la morfologia, intesa
come rilievo di immagini statiche, ben presto risul­
terà insufficiente. Egli vuole, deve poter cogliere
con il microscopio gli equivalenti visibili delle fun­
zioni tessutali e cellulari e soprattutto le loro modi­
ficazioni indotte dalle cause patogene, nonché il
divenire progressivo delle alterazioni, per com­
prendere gli squilibri complessi e multiformi che
sono le malattie.
Il grande libro dell'anatomia patologica si può
fino ad oggi articolare in quattro capitoli basilari
che sono:
1) quello relativo alle osservazioni casuali di anor­
malità anatomiche degli organi e scritto in circa
2000 anni dal 600 a.C. al 1400 d.C.;
2) quello della finalizzazione dell'indagine macro­
scopica autoptica alla ricerca delle cause delle
malattie e delle condizioni patologiche correlate
che spiegano il quadro clinico, capitolo scritto in
gran parte dal Morgagni nel 1700;
3) il capitolo affascinante sulle basi cellulari e tes­
sutali delle malattie promosso dall'impiego del
microscopio, prima da parte di Malpighi e poi di
Virchow, scritto soprattutto da quest'ultimo nel
 Qualche notizia sulla storia dell'anatomia patologica
4) infine quello che ora i patologi stanno scrivendo
dopo aver scoperto gli artifizi tecnici per porta­
re l'indagine fisica, chimica, molecolare e geneti­
ca entro le cellule ed i tessuti.
Capitolo, quest'ultimo, nelle nostre mani, una
lettura compiuta del quale va rimandata al tempo
futuro, perché ancora molte sono le pagine da com­
pletare.
Con il secolo appena scorso è nata la morfologia
funzionale e subito si è sentita la necessità di supe­
rarne i limiti. Gradualmente, ed airesordio molto
lentamente, è stato studiato quanto di chimico e di
biochimico sottende le variazioni dell'organizza­
zione strutturale. Negli anni quaranta l'indagine
ultrastrutturale è stata applicata ai vari organuli che
muovono le attività funzionali delle cellule e si è
compreso quanto le modificazioni delle strutture
visibili siano correlate con le funzioni cellulari.
Nel 1941 Albert Coons intuisce la possibilità di
sfruttare la specificità del legame fra antigene ed
anticorpo per rendere visibili, entro le cellule, com­
posti chimici ben definiti (ormoni, enzimi, protei­
ne). Le modificazioni via via apportate al metodo
originale hanno consentito una amplificazione tale
del segnale di presenza di un substrato che è diven­
tato possibile il rilevamento di un numero così
basso di molecole che nessun'altra tecnica nota può
svelare. " Today zve may perhaps venture to ask thè que-
stion whether by thè use o f immunocytoehemistry we
might discover antigens that are so scarce in concentra-
tion and distribution that other biochemical tecniques
cannot disclose them" (Sternberger: Immunocytoche-
mistry; Polak, Van Noorden Ed.; Wright, PSG, Bristol
1983).
Ed oggi il grande salto è compiuto perché il rile­
vamento e la localizzazione di semplici sequenze
aminoacidiche o di acidi nucleici, anche nelle parti
più intime della organizzazione cellulare, è stato
attuato.
Il tumultuoso progresso della nostra epoca nelle
conoscenze deH'immunologia, della biologia mole­
colare e della genetica ha messo infatti a disposizio­
ne dei patologi un cospicuo volume di conoscenze
e soprattutto di tecniche estremamente raffinate per
produrre "marcatori" capaci di identificare, con
altissima sensibilità e specificità, sostanze chimiche
; 7
che entrano neU'organizzazione strutturale e fun­
zionale delle cellule e degli organuli subcellulari
nonché le tappe di tutte le trasformazioni che agen­
ti patogeni riescono a causare.
L'applicazione di queste tecniche ai cromosomi
ad esempio, fece subito prevedere che, in un arco
ragionevole di tempo, si sarebbe potuto conoscere
non solo la disposizione di tutti i geni entro i singo­
li cromosomi, ma anche cogliere e dimostrare le
anormalità di collocazione e di struttura e le even­
tuali disfunzioni geniche all'atto del trasferimento
dei messaggi specifici. Così quanto scrivevano
Kirsch e Broder nel 1986: 'Tt is possible that patholo-
gists zoili report Information about rearrangements,
amplifications and aberrant expression o f various onco-
genes in tumor biopsy specimens and that an oncologist
zoili then use sucii Information to define prognosis or
design a regimen o f therapy" (Kirsch I.R., Broder S.J.;
Clin. Oncol. 4: 271, 1986), è già diventato attuale.
L'esigenza di oggettività è antica nel patologo
come documentano gli armamentari di referenti,
ancora oggi conservati in qualche sala anatomica:
sono oggetti vari, frutta secca, vegetali, polveri ed
altro che servivano come campioni perché fosse
oggettiva la descrizione dei reperti anatomopatolo-
gici: "Neoformazione delle dimensioni di una noce
avellana e del colore dello zafferano", si diceva
dopo aver confrontato la lesione con i campioni
d'archivio. Ora calcolatori e sistemi esperti possono
essere impiegati per misurare ogni carattere cellula­
re, normale o patologico; e solo la valutazione
oggettiva delle deformazioni strutturali e chimiche,
che le tecniche attuali hanno reso possibile, è in
grado di dare il passo veloce commisurato alla
velocità del progresso.
Finalità perseguibile soltanto con l'entusiasmo,
la dedizione, la capacità di fede, la fantasia libera
dei giovani che vengono insensatamente tenuti lon­
tani dai nostri laboratori.
L'anatomia patologica non è quindi scienza di
orrori, già tutta esplorata; è invece strumento di
progresso futuro lungo le vie senza fine della cono­
scenza del più intimo della misteriosa e meraviglio­
sa fabbrica che permette, ad ognuno di noi, di cam­
minare verso mete differenti e diversamente vissu­
te; - En las entranas de las cosas - y no fuera de ellas -
están lo eterno y ¡o in fin ito 'Miguel De Unamuno'.
 Introduzione
1.1 all'anatomia
patologica
generale
A. Scarpa

L'anatomia patologica studia le alterazioni di dell'agente eziologico e il conseguente processo che

cellule e tessuti provocate dalle malattie, allo scopo si innesca (Fig. 1).
di identificarne cause e conseguenze. I concetti basilari per la comprensione della
Il processo che porta allo sviluppo di una malat­ patologia sono due: eziologia e patogenesi.
tia comprende essenzialmente due fasi: l'azione

EZIOLOGIA

im \
Danno Danno
reversibile

P Cellula
A normale
T
0
G Risposta
E cellulare
N Accumuli anomali
£ Ipertrofia
S Iperplasia
1 Displasia

Risposta Non risposta

tissutaie tissutaie
Infiammazione acuta
Infiammazione cronica
Fibrosi

Fig. 1 - Eziologìa e patogenesi.

Un agente nocivo, estrinseco o originato all'interno dello stesso organismo, può danneggiare la cellula. Il danno che ne deriva
dipende dall'intensità dell'insulto e può essere reversibile o irreversibile. Se l'entità dell'insulto supera la soglia sopportabile dai
sistemi di difesa messi in atto dalla cellula, questa muore. La morte della cellula può avvenire secondo due meccanismi: la necrosi
o l'apoptosi. La morte necrotica coinvolge sempre gruppi di cellule, consiste nella distruzione delle membrane e riversamento del
contenuto cellulare nel tessuto, evocando quindi una risposta infiammatoria. La morte apoptotica coinvolge singole cellule: si tratta
di un processo rigorosamente controllato in cui la cellula viene frammentata in particelle circondate da membrane. Queste ultime
sono corredate di recettori che ne permettono la fagocitosi e la eliminazione da parte dei macrofagi fissutali o persino dalle cellule
epiteliali adiacenti. Nella morte per apoptosi non vi è alcuna reazione infiammatoria, in quanto il contenuto cellulare trattenuto nei
frammenti circondati da membrane non viene a contatto con la matrice extracellulare, in alcuni casi la morte apoptotica può
coinvolgere molte cellule contemporaneamente, ma anche in questo caso ogni cellula muore singolarmente. Un esempio di tale
fenomeno è lo sfaldamento dell'endometrio al termine del ciclo mestruale.
10 Introduzione all'anatomia patologica generale
Eziologia: la causa di una malattia. 4. Genetiche: ereditarie e acquisite
Le malattie insorgono per cause diverse, che pos­
5. Fisiche: traumatiche, termiche, elettriche, baro­
sono essere raggruppate nelle seguenti categorie:
metriche, radiazioni
1. Infettive: batteri, fungili, virus, parassiti
6. Chimiche: ipossiche/anossiche, metaboliche,
2. Parassitarle: protozoi e metazoi tossiche (esogene e endogene), carci-
nogene, teratogene
3. Immunologiche: allergiche e autoimmuni

Fig. 2 - Esempio di un processo diagnostico nel caso di una malattia infiammatoria.

In a è mostrato un esempio di stomaco normale. In b, c e d sono esemplificate le fasi del processo diagnostico che
l'anatomopatologo segue nel caso di una biopsia gastrica prelevata ad un paziente sintomatico.
a) Nella biopsia di stomaco normale sono riconoscibili le strutture delia mucosa gastrica, owero le foveoie, le ghiandole, costituite
da elementi epiteliali e lo stroma connettfivale {lamina propria).
b) L'osservazione del quadro istologico del preparato colorato con ematossiiina-eosina permette di riconoscere che è in atto una
patologia a patogenesi infiammatoria. La mucosa è interessata da un processo infiammatorio cronico, io stroma è invaso da cellule
flogistiche, prevalentemente granulociti neutrofili ma anche linfociti e plasmacellule. La lesione qui osservata viene definita "gastrite
cronica attiva", ove l'attività del processo è dimostrata dal reperto di granulociti che stanno aggredendo l'epitelio gastrico e
distruggendo progressivamente le ghiandole.
c) La colorazione con Giemsa evidenzia che l'agente eziologico della malattia infiammatoria è un batterio. Nella maggioranza dei
casi è i'Helicobacter pylori (minuscoli bastoncini blu).
d) L'Aician-PAS colora le mucine e permette di evidenziare che la risposta cellulare all'insulto consiste in questo caso nella
trasformazione metaplastica dell'epitelio gastrico {secreto PAS positivo, rosso) in epitelio di tipo intestinale (secreto Alcian positivo,
blu). La metaplasia è reversibile se si eradica I'Helicobacter pylori con opportuna terapia. In caso contrario, tutta la mucosa gastrica
diventa metaplastica, con depauperamento progressivo della componente ghiandolare. La fase estrema di questo processo è
l'atrofia della mucosa gastrica.
 introduzione all'onofomia patologica generale 11

Fig. 3 - Esempio di un processo diagnostico nel caso di una malattia neoplastica.

a) L'esame macroscopico evidenzia la presenza di una neoformazione, di colorito biancastro, nella parete del piccolo intestino che
sporge nel lume del viscere.
b] L'esame microscopico evidenzia che la neoformazione è costituita da cellule a fisionomia prevalentemente fusiforme, con atipie
nucleari e presenza di mitosi (frecce). Il quadro istologico orienta verso la diagnosi di una neoplasia di origine mesenchimale.
c] La positività della colorazione immunoistochimica con anticorpo monoclonale CD117, che riconosce il recettore tirosin-chinasico
di membrana KIT, permette di diagnosticare la neoplasia come "tumore stromaìe gastrointestinale". La espressione del recettore KIT
differenzia infatti questa neoplasia da tutte le altre neoplasie mesenchimali.
Si impone a questo punto una indagine molecolare del gene KIT. Una mutazione attivante dì questo gene è infatti alla base dello
sviluppo del /umore stromale gastrointestinale. L'importanza di identificare la presenza di mutazione, nonché il tipo e la sua sede
all'interno del gene KIT, risiede nel fatto che sono disponibili farmaci molecola-specifici capaci di inibire l'attività tirosinchinasica del
KIT. Il tipo e la sede della mutazione identificano i casi responsivi o resistenti al trattamento specifico.
d) Ricerca di mutazioni del gene KIT. Nella parte sinistra è reso evidente al risultato dell'esame PCR-SSCP (vedi capitolo 1.4) del
DNA estratto dal tumore (T) e da tessuto normale (NJ dello stesso paziente. Le bande addizionali nel DNA tumorale, rispetto a quelle
ottenute dal DNA del tessuto normale, indicano la presenza di una mutazione. Nella parte destra della figura sono mostrate le
sequenze dei DNA da tessuto normale a neoplastico. Si osservi la delezione di una base (citosina) nel DNA tumorale.

Patogenesi: il meccanismo o processo attraverso il
quale un agente eziologico produce una malattia.
Le malattie possono essere ricondotte a tre mec­
canismi patogenetici di base:
1. Infiammatorio: infezioni, malattie autoimmuni
2. Degenerativo: ischemia, encefalopatie spongi-
formi
3. Neoplastico: carcinomi, sarcomi
Il compito deiranatomopatologo è di analizzare
cellule e tessuti prelevati da pazienti con la finalità
di ottenere tutte le informazioni necessarie per:
- formulare una diagnosi, ovvero identificare il
processo patologico in atto,
- valutare il danno prodotto dal processo patologico,
- esprimere una valutazione prognostica, ovvero
le probablità evolutive della lesione,
- indirizzare le scelte terapeutiche,
- offrire le tecnologie a sua disposizione per il fol­
low-up.
L'attività diagnostica dell'anatomopatologo può
essere sinteticamente illustrata utilizzando due
esempi riportati nelle figure 2 e 3. La figura 2 illu­
stra il processo diagnostico di una malattia infiam­
matoria. La figura 3 illustra il processo diagnostico
di una malattia neoplastica.
ti
I

í
|1
1.2 Patologia
della cellula
A. Scarpa, A. Zamò, A. Mombdlo

In questo capitolo vengono trattate le modifica­
zioni adattative che la cellula mette in atto in rispo­
sta ad insulti subletali, pertanto reversibili, qualora
la noxa venga rimossa. Vengono poi descritti i feno­
meni della morte cellulare, ovvero le alterazioni
irreversibili che portano alla morte della cellula e
alla sua definitiva distruzione (vedi Fig. 1 Capito­
lo 1.1).
[3 Risposte cellulari reversibili
Un danno di entità non letale provoca modifica­
zioni cellulari reversibili.
#- Ipertrofia. Un aumento delle dimensioni ài cellule e
in genere della massa del tessuto che compren­
de quel tipo cellulare. Questa può essere fisiolo­
gica, quale l'aumento del volume di un muscolo
sottoposto ad esercizio, o patologica come l'au­
mento del volume del muscolo cardiaco dovuto
a ipertensione arteriosa.
® Iperplasia. Un aumento del numero di cellule, che
può anche comportare l'aumento della massa
del tessuto coinvolto. L'iperplasia è dovuta a
modificazioni del programma di proliferazione
cellulare. Essa può essere fisiologica, come nel
caso dell'aumento del volume delle mammelle
in corso di gravidanza e allattamento o dell'en­
dometrio nella fase estrogenica del ciclo
mestruale. Esempi di iperplasia patologica sono
l'aumento del volume della prostata o della
tiroide (Fig. 1).
• Metaplasia. Sostituzione di un tipo cellulare dif­
ferenziato con un altro tipo di cellula differen­
ziata. Una cellula matura viene sostituita da
un'altra cellula matura, ma di diverso tipo
(Fig. 2). La metaplasia è dovuta a modificazioni
del programma di differenziazione cellulare, è
sempre patologica e può essere reversibile.
• Displasia. Il termine displasia indica una mor­
fologia cellulare anomala, in particolare una per­
dita di maturazione e di orientamento delle cel­
lule cui si accompagna una alterazione della
architettura tissutale (Fig. 3). La displasia è
dovuta a modificazioni dei programmi sia di
proliferazione che di differenziazione della cel­
lula. In altri termini, la displasia è sia una lesio­
ne citologica: la cellula displastica non porta a
compimento il processo di differenziazione, che
una lesione tissutale: disordine nella organizza-

Fìg. 1 - Esempio di iperplasia. Nelia figura si possono osservare ie caratteristiche macroscopiche (a) e microscopiche (b) di un
gozzo tiroideo (struma nodulare delia tiroide). Tale patologia è una iperplasia diffusa delle cellule ghiandolari tiroidee, i tireociti.
L'aumento numerico dei tireociti determina il conseguente ingrossamento, di solito a carattere nodulare, della ghiandola intera o
parte di essa. ! tireociti sono completamente differenziati e producono grande quantità di colloide.
14 ; Patologia della cellula

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Fig. 2 - Esempi di metaplasia. Metaplasia squamosa dell'epiteiio bronchiale (a e b). Metaplasia intestinale della mucosa gastrica
(c e d). La mucosa bronchiale normale, rivestita da epitelio cilindrico monostratificato aliato (a), sottoposta a irritazione cronica da
fumo di sigaretta o inalazione di sostanze inquinanti diverse, va incontrò a trasformazione metapíastica in epitelio pavimentoso
composto (b) del tutto simile a quello che riveste il cavo orale e ia faringe. La mucosa dell'antro gastrico contiene cellule mucipare
che producono mucine neutre cne si colorano in rosso con il PAS (c). L'infiammazione cronica determina ia sostituzione di questo
epitelio con un epitelio di tipo intestinale con cellule mucipare che producono mucine acide che si colorano in blu con il colorante
Alcian Biue (d).

Fta. 3 - Esempi di displasia. L'infezione

dell'epitelio pavimentoso composto che
riveste il collo dell'utero (a) da parte di
alcuni ceppi del virus del papiiloma umano
(HPV) ne determina la trasformazione
displastica. In b è mostrato un esempio di
displasia di basso grado , in cui le cellule
epiteliali pur assumendo caratteristiche ati­
piche conservano un aspetto abbastanza
simile alle cellule normali, inoltre ia struttu­
ra dei tessuto viene sufficientemente conser­
vata, assieme a una discreta maturazione
delle cellule dallo strato basaie allo strato
superficiale. Nella displasia di alto grado
(c) è difficile tracciare il confine con un car­
cinoma in sita; è una lesione in cui le atipie
cellulari sono assai marcate. Vi è perdita
compieta' della maturazione, il rapporto
nucleo citoplasma è assai aumentato e i
nuclei sono atipici, discromici e dismorfici.
Nella displasia di alto grado ia architettura
del tessuto viene completamente sovvertita;
gli strati del normale epitelio squamoso non
sono più riconoscibili, le mitosi sono nume­
rose e diffuse fino alla superficie.

Fia. 4 - Esempio di atrofìa
del piccolo intestino da
intolleranza al glutine.
Tratto digiunale del piccolo
intestino con villi ben rap­
presentati (a). La atrofia
[scomparsa] dei villi è
dovuta alia infiammazione
cronica linfoplasmacellula­
re con associata compo­
nente granulocitaria. Si
notino anche i linfociti che
aggrediscono i'epitelio (b).
zione tissutale. La displasia è sempre patologica,
anche se può essere reversibile. Alcune alterazioni
displastiche possono infatti regredire dopo che
gli stimoli siano rimossi. In altre occasioni, la
displasia può progredire e portare allo sviluppo
di una neoplasia.
© Atrofia. Riduzione delle dimensioni o del
numero delle cellule di un tessuto. La riduzione
del volume delle cellule si riscontra nei muscoli,
negli organi sessuali, cuore e cervello. E in gene­
re dovuta all'assenza di fattori trofici. Nei
muscoli è legata ad esempio a denervazione o
immobilizzazione prolungata. Nelle ovaie è
legata alla menopausa. Nel caso del cervello è
legato a invecchiamento fisiologico o patologico,
in quest'ultimo caso in corso di malattie quali
l'Alzheimer. La riduzione del numero delle cellule
è invece sempre patologica ed è legata a fenome­
ni di distruzione da ischemia o danno tissutale
persistente ad esempio in corso di malattie
infiammatorie croniche (Fig. 4).
U Fotoiogie da accumulo
• Accumuli anomali. L'accumulo intracellulare di
diverse sostanze è dovuto ad alterazioni del
metabolismo cellulare. Le sostanze immagazzi­
nate possono essere: i) metaboliti normali, quali
carboidrati, proteine o lipidi prodotti in eccesso
o non catabolizzati; ii) prodotti anomali del meta­
bolismo, conseguenti in genere a malattie gene­
tiche dovute a carenza di un determinato enzi­
ma; iii) sostanze pigmentate indigeribili per la cel­
lula e con diverso significato patologico. Le
varie forme di glicogenosi, la galattosemia, le
iperlipoproteinemie e le tesaurismosi sono solo
alcuni dei possibili esempi. Si rimanda per que­
Patologie da accumulo ]5
ste anomalie del metabolismo cellulare ai testi di
patologia generale e alle parti di questo testo
relative ai vari organi nei rispettivi capitoli.
• Pigmenti endogeni. Ad eccezione della lipofu-
scina e melanina tutti i pigmenti endogeni deri­
vano dalla emoglobina.
Lipofuscina. È un pigmento citoplasmatico gra­
nulare giallo marrone (il termine latino "fuscus"
significa bruno). Essa è anche definita lipocro-
mo, ceroide, o pigmento da "invecchiamento". E
formata da residui indigeriti di vacuoli autofagi-
ci che contengono lipidi, fosfolipidi e proteine e
derivano da anomali processi di lipoperossida-
zione. Si trova nella maggioranza dei casi in cel­
lule che vanno in degradazione lenta, perciò
sono abbondantemente depositate in età avan­
zata specie nel cuore, nel fegato e nel cervello
con selettività per l'ippocampo. L'accumulo di
. lipofuscina si accompagna di solito a diminuzio­
ne di volume dell'organo, maggiore di quella
parafisiologica senile. Esiste una lipofuscmosi
genetica da difetto enzimatico che compare in
età giovanile. Si evidenzia con le colorazioni
dette Sudan.
Emosiderina. Pigmento granulare cristallino deri­
vato dall'emoglobina di colore variabile da gial­
lo-oro a bruno. È costituita da aggregati di
micelle di ferritina die si formano quando vi sia
un eccesso locale o sistemico di ferro. Normal­
mente se ne può osservare qualche microdeposi­
to nelle cellule di Kupffer epatiche e nel midollo
osseo. Gli eccessi locali sono rappresentati
sostanzialmente da emorrragie. Gli eccessi siste­
mici comprendono molteplici patologie sia
genetiche che acquisite. Ne sono esempi l'emo-
cromatosi ereditaria e le forme secondarie da
trasfusioni o in corso di anemie emolitiche. Si
evidenzia con la colorazione di Perl.
16 & Patologia della cellula
Bilirubina. Pigmento di colorito variabile dal
verde al giallo-bruno. È il principale pigmento
della bile. L'ittero è la manifestazione clinica del
suo accumulo, e si rinvia per questo al capitolo
sulla patologia epatica.
e Pigmenti esogeni. Carbone. Uantracosi è la
forma più comune di pigmentazione esogena ed
è la norma nei polmoni. È accentuata nei fuma­
tori e può coinvolgere anche i linfonodi ilari.
Calcio. Depositi patologici di calcio si trovano
normalmente nelle aree di necrosi.
Metalli. Gli accumuli di mercurio, piombo e rame
possono essere causati da forme genetiche o per
esposizione ambientale. Gli accumuli di berillio
sono sempre da esposizione ambientale e sono
causa di patologia polmonare simil silicosi.
Polveri minerali. Gli accumuli di silicio e asbesto
derivano da esposizione lavorativa e sono asso­
ciati a patologie polmonari.
H Alterazioni cellulari irreversibili:
la morte della cellula
La cellula muore per morte naturale o violenta. I
due processi sono definiti rispettivamente apoptosi
e necrosi (Fig. 5).
La morte naturale della cellula: apoptosi |
Durante lo sviluppo e la vita di ogni individuo |
sono attivi processi che coordinano la crescita e la é
divisione cellulare (eventi propri del ricambio cel- |
lulare), e processi opposti, che coinvolgono la rego- -f
lazione negativa della proliferazione. Questo equi-
librio adegua la rigenerazione cellulare alle perdite
ed alle esigenze dell'accrescimento dell'individuo.
Inoltre, la precisa regolazione della morte cellulare, %
anche in termini spazio-temporali, contribuisce a f
mantenere la forma (fenotipo) dell'individuo che è J
determinata dalla sua individualità genetica. In ter- f
mini puramente speculativi, per lo scopo sarebbe |
però sufficiente per un individuo l'arresto compie- :lf
to della proliferazione cellulare una volta ottenuta |
la forma finale. Nella realtà attuale, però, essendo ;J
l'individuo costituito da popolazioni cellulari |
diverse con esigenze molto differenti nei termini di |
ricambio cellulare, l'arresto definitivo degli eventi 4
di proliferazione cellulare sarebbe assolutamente ;f|
incompatibile con la vita nell'ambiente disponibile. |
Infatti, negli individui adulti la maggior parte dei f|
tessuti è soggetta ad un continuo rinnovamento cel- |
lulare, con velocità variabile da tessuto a tessuto. Si I
può pensare che questo processo sia evolutivamen- \I
te vantaggioso perché esegue una sorta di "lavag-

Fig. 5 - Alterazioni cellulari nella apoptosi e nella necrosi. Nell'apopiosi le alterazioni iniziali consistono nella frammentazione
cromatinica, seguita dalla disaggregazione della cellula in frammenti circondati da membrana che vengono poi eliminati median­
te fagocitosi da macrofagi residenti o dalle cellule adiacenti. Nella necrosi le alterazioni iniziali consistono nel rigonfiamento deila
cellula e dei suoi organelli, seguito dalla formazione di bolie e. infine, dalia rottura delle membrane con fuoriscita del contenuto
cellulare, quest'ultimo fenomeno provocherà poi una risposta infiammatoria. Le modificazioni nucleari nella necrosi vanno dall'ad­
densamento nucleare alla picnosi (rimpicciolimento) e carioressi (frammentazione) e cariolisi (scomparsa).
 Alterazioni cellulari irreversibili: la morte della cellula
gio genetico", sostituendo le cellule che vengono
diversamente danneggiate con cellule derivate da
altre, a loro volta situate in "santuari genetici" (i siti
del ricambio cellulare in cui operano le cellule sta­
minali). Esistono perciò processi che controbilancia­
no i danni con miracolosa esattezza mediante la
proliferazione-rigenerazione cellulare. Processi
questi necessari per compensare la morte cellulare
programmata, o apoptosi.
In realtà, l'apoptosi è attiva anche in condizioni
diverse da quelle della eliminazione delle cellule
"usurate", o danneggiate da eventi patologici. Per
essere più precisi, l'apoptosi è uno degli attori cel­
lulari più importanti nel mantenimento dell'omeo-
stasi tìssutale, intesa come processo dinamico di
mantenimento dello stato stazionario di un tessuto.
Ciò include non solo il numero di cellule e la loro
disposizione, ma anche la loro integrità funzionale,
indispensabile per le finalità differenziate dei vari
tessuti. L'apoptosi interviene anche nei fenomeni di
adattamento, quando la richiesta funzionale a cari­
co di un tessuto viene meno e diviene superflua
una quota cellulare; oppure quando sia aumentata
per esigenze, anche estemporanee, com'è caratteri­
stica degli adeguamenti anatomico-funzionali delle
ghiandole endocrine. Oltre all'apoptosi fisiologica esi­
ste una apoptosi patologica, che avviene in seguito a
stimoli nocivi, o per alterazione dei suoi meccani­
smi di regolazione.
Criterio importante per comprendere l'apoptosi
è che, essendo un fenomeno fisiologico, si è selezio­
nato in modo da essere il meno dannoso possibile.
La cellula si condensa, si frammenta senza rottura
delle membrane cellulari, ed i frammenti vengono
rapidamente fagocitati senza evocare alcuna reazio­
ne infiammatoria. Se volessimo comparare la socie­
tà di cellule deU'individuo ad una società politica,
troveremmo un interessante parallelo con la società
giapponese dei samurai, dove il suicidio a scopo
sociale era accettato ed onorato, od alla società
eschimese dove gli anziani si lasciavano morire di
freddo ritenendosi superflui per la vita familiare.
Allo stesso modo l'apoptosi è una forma di suicidio
cellulare, spontaneo o su "ordine" di altre cellule.
Come quasi tutti i suicidi, è un fatto individuale, che
non intacca la fisiologia delle cellule circostanti
quando queste non vengano sottoposte agli stessi
stimoli apoptogeni. Ciò differenzia profondamente
l'apoptosi dalla necrosi: fenomeno che provoca
un'esplosione cellulare, con reazione infiammatoria
e coinvolgimento delle cellule circostanti, "spettatri­
ci innocenti", che vengono loro malgrado uccise.
Anche l'apoptosi però può essere evento collettivo,
se esiste uno stimolo "di campo" che la incida con­
temporaneamente su più cellule, come ad esempio
accade per deprivazione di un fattore di crescita. Il
dettaglio degli aspetti di questa morte silenziosa,
che avvengono su un piano morfologico e biochimi­
co, saranno considerati più oltre, essendo necessario
analizzare prima le cause, o stimoli che la inducono.
» 17
Cause dell'apoptosi. Esistono probabilmente centi­
naia di cause di apoptosi, ma possono essere tutte
ricondotte a pochi principi unificanti. In sintesi, l'a­
poptosi può essere causata da:
1. mancanza di fattori trofici per la cellula;
2. "baci della morte" causati da interazioni specifi­
che ligando/recettore (ad es. FASL/FAS e
TNF/TNFR1);
3. induzione tramite enzimi citotossici da parte di
cellule specializzate (in particolare linfociti T o
• NK);
4. stimoli nocivi fisici, chimici o microbiologici, di
entità superiore a quelle tollerate dai processi di
adattamento cellulare, ma non tali da provocare
necrosi.
Queste cause agiscono in situazioni differenti, di
cui in seguito verranno considerati alcuni esempi.
Tutte queste cause attivano cascate di eventi mole­
colari, che, in ultima analisi, portano alla morte cel­
lulare attraverso due vie principali: la via intrinseca
e quella estrinseca, descritte nel prossimo paragrafo.
Oggi è nota l'esistenza di altre vie in grado di atti­
vare l'apoptosi, e che la via intrinseca e quella
estrinseca possono comunicare tra loro; tuttavia per
esigenze di semplificazione verrà seguita questa
distinzione.
Meccanismi molecolari dell'apoptosi. I due termi­
ni, apoptosi estrinseca ed apoptosi intrinseca hanno
significato patogenetico e non eziologico. Infatti fat­
tori esterni alla cellula, come la carenza di fattori di
crescita, possono attivare la via intrinseca. Può esse­
re utile quindi ricordare che in generale la via
intrinseca è mediata dai mitocondri (interni alla cel­
lula), mentre la via estrinseca prevede l'attivazione
di un recettore da parte di un ligando (esterno alla
cellula).
Sia la via intrinseca che la via estrinseca si basa­
no sull'attivazione sequenziale di proteasi specifi­
che, dette caspasi. Il nome delle caspasi deriva dalla
composizione di due proprietà: "c" deriva dal fatto
che queste proteasi fanno parte della famiglia delle
cisteina-proteasi (proteasi con un residuo di cisteina
nel sito attivo); "aspasi" dal fatto che tagliano i loro
bersagli dopo un residuo di aspartato. Nell'uomo
sono state descritte 11 caspasi, che vengono funzio­
nalmente divise in iniziatrici ed esecutrici, secondo
l'ordine con cui sono attivate. Tutte le caspasi sono
presenti in forma inattiva (zimogeni), cosa sensata
considerato l'effetto letale della loro attivazione, e
vengono attivate mediante un taglio proteolitico. Le
caspasi iniziatrici (nell'uomo le caspasi-2, -8, -9 e -
10) sono in grado di auto attivarsi (anche se i mecca­
nismi di questo processo sono ancora poco noti),
mentre le caspasi esecutrici (nell'uomo le caspasi-3,
-6, e -7) devono essere attivate dalle caspasi iniziatri­
ci. Sia l'attivazione delle caspasi iniziatrici che quel­
lo delle caspasi esecutrici sono meccanismi auto-
amplificanti, perché ogni caspasi attiva può attivar­
18 & Patologia della cellula
ne altre e queste altre ulteriori, in un processo ad
andamento esponenziale a cascata. Sia che l'apop to­
si venga iniziata attraverso la via intinseca, sia attra­
verso la via estrinseca, le caspasi effettrici costitui­
scono sempre la via finale comune dell'apoptosi,
responsabile degli effetti sulla cellula.
La via intrinseca d ell'apoptosi è attivata da un
grande numero di condizioni che causino danno al
DNA, come radiazioni, tossine e radicali dell'ossi­
geno, o anche dalla mancanza di fattori di crescita.
Abbiamo già detto che la via intrinseca passa dai
mitocondri. Più precisamente il fattore chiave è la’
traslocazione nel citosol di proteine normalmente
presenti nello spazio intermembranoso dei mito-
condri. Queste proteine comprendono il citocromo
c, SMAC/DIABLO, AIF, EndoG e OMI/HTRA2. La
proteina meglio nota è sicuramente il citocromo c,
che, nel citoplasma, lega ed attiva la proteina
APAF1, inducendo così la formazione di un com­
plesso molecolare noto come apoptosoma. L'apopto-
soma è poi in grado di attivare la caspasi-9 (una
caspasi iniziatrice) che, a sua volta, attiva le caspasi
effettrici (ad es. la caspasi-3 e -7) (Fig. 6). La via
intrinseca è principalmente regolata dalle proteine
della famiglia di BCL2, che comprende più di
20 membri con funzioni sia anti-apoptotiche che
pro-apoptotiche. I membri anti-apoptotici più noti
sono BCL2 e BCL-XL che, di norma, risiedono sulle
membrane esterne dei mitocondri ed inibiscono la
traslocazione del citocromo c nel citoplasma; inibi­
scono inoltre l'attivazione di APAF1 nel citoplasma.
L'attivazione dell'apoptosi dipende dal rapporto
tra queste molecole ed i membri pro-apoptotici
della stessa famiglia, come BAK, BAX e BIM.
Mitocondrio
Fig. 6 - La via intrinseca dell'apoptosi è legata all'alterazione delia permeabilità mitocondriale. Sulla membrana mitocondriale
esterna, un dinnero di bcl2 è associato a un dimero di bax. Qualunque stimolo inneschi questa via provoca la dissociazione del
dimero bax e la formazioe di canali nella membrana mitocond riale, con fuoriuscita de! citocromo c. Quest'ultimo lega ed attiva la
proteina APAF1, formando il complesso molecolare noto come apoptosoma. L'apoptosoma attiva la caspasi-9 che, a sua volta, atti­
va le caspasi effettrici.
L a via estrinseca d ell'ap op tosi è iniziata dal
legame di un ligando letale (come ad es. FASL o
TNF) ad un recettore specifico sulla superficie di
una cellula bersaglio (ad es. FAS o TNFR1). I recet­
tori formano oligomeri attivi in seguito al legame
con il ligando e, grazie ad un dominio chiamato
significativamente dominio di morte, attivano a loro
volta una proteina citoplasmatica chiamata FADD,
anch'essa contenente il dominio di morte. FADD
recluta numerose molecole di caspasi-8 che si auto-
attivano e, a loro volta, attivano le caspasi esecutri­
ci (Fig. 7). Questa via può essere inibita dalla protei­
na FLIP, che lega la caspasi-8 e ne impedisce l'atti­
vazione.
Un breve cenno merita la famiglia di proteine
IAP che comprende otto membri, in grado di inibi­
re le caspasi-3, -7, e -9, bloccando quindi sia la via
finale comune delle caspasi esecutrici che la via
intrinseca.
La via finale comune dell'apoptosi è indipen­
dente dal tipo di stimolo iniziale, e prevede l'attiva­
zione delle caspasi effettrici, come la caspasi-3 e la
caspasi-7. Queste agiscono su una serie di bersagli
cellulari che vanno da proteine del citoscheletro e
della matrice nucleare, a proteine coinvolte nella
trascrizione, nella replicazione del DNA e nella
riparazione del DNA. Una delle proteine tagliate
dalla caspasi-3 è un inibitore di una nucleasi, che,
libera daìi'inibizione, frammenta il DNA tagliando­
ne i segmenti internucleosomiali; ciò causa una
caratteristica molecolare nota come disposizione a
scaletta del DNA, che verrà considerato più avanti.
Per effetto delle molteplici azioni proteolitiche delle
caspasi, la cellula si frammenta nei corpi apoptotici,
CASPASJ-9
 Alterazioni cellulari irreversibili: la morte della cellula ^ 19

Fig. 7 - La via estrinseca deli'apoptosi inizia con il legame di un ligando di morte ad un recettore specifico sulla superficie di una
cellula bersaglio. Nell'esempio il FAS ligando determina la trimerizzazione dei recettori FAS di membrana. Tale complesso lega e
attiva la proteina citoplasmatica FADD; questa recluta numerose molecole di caspasi-8 che si auto-attivano e, a loro volta, attiva­
no le caspasi esecutrici.
a b c
che sono l'equivalente morfologico di questa azione
scissoria.
Aspetti biochimici deli'apoptosi. Le modificazioni
biochimiche legate all'apop tosi possono essere rias­
sunte in:
1. proteolisi;
2. frammentazione del DNA;
3. alterazioni delle membrane cellulari.
La proteolisi è l'effetto deirattivazione delle
caspasi effettrici, ed interessa proteine vitali della
cellula, tra cui anche le proteine strutturali, con per­
dita delle strutture di sostegno e condensazione del
nucleo e del citoplasma.
La frammentazione del DNA avviene in un primo
momento per grossi frammenti di 50-300 kbasi, e
successivamente per i tipici frammenti multipli di
180-200 basi, fenomeno noto come disposizione a
scaletta del DNA, visualizzabile su gel di agarosio Fig. 8 - Frammentazione del DNA nella morte necrotica o
tramite colorazione con bromuro di etidio (Fig. 8). apoptotica. Elettroforesi in gel di agarosio del DNA estratto da
Bisogna ricordare però che questo fenomeno è biopsie osteomidollari fresche o congelate. Il DNA ottenuto da
tipico ma non specifico deli'apoptosi, poiché può biopsia con composizione cellulare normale è ad alto peso
molecolare (a); il DNA ottenuto da tessuto in preda a fenomeni
essere presente anche in alcune cellule necrotiche. di necrosi si presenta come una strisciata continua, in quanto la
Le alterazioni delle membrane permettono un rapi­ frammentazione enzimatica è operata in maniera casuale dalle
do riconoscimento delle cellule in apoptosx da parte DNAsi attivate (b); ii DNA ottenuto da tessuto osteomidollare
di fagociti che provvedono alla loro eliminazione
con fenomeni di apoptosi presenta il caratteristico aspetto a sca­
letta, dovuto al taglio del DNA nelle sue parti libere internucleo-
senza innescare gli eventi dell'infiammazione. Uno somiche (c).
dei fenomeni più precoci in questo senso è la traslo­
cazione della fosfatidilserina dallo strato interno
allo strato esterno della membrana cellulare. Un'al­ Aspetti morfologici deli'apoptosi. Gli aspetti mor­
tra molecola, espressa da alcune cellule destinate fologici deli'apoptosi sono meno evidenti di quelli
all'apoptosx, è la glicoproteina trombospondina. della necrosi per tre motivi:
20 s Patologia della cellula
- primo motivo, l'apoptosi non evoca infiamma­ nimento di un numero costante di cellule nei tes­
zione di accompagnamento; suti in rinnovamento, come accade anche per le
cellule dell'epitelio intestinale o quelle della cute;
- secondo motivo, l'apoptosi può coinvolgere sin­
gole cellule; • l'apoptosi che interviene nell'eliminazione di
linfociti T o B autoreattivi oppure di linfociti con
- terzo motivo, l'apoptosi richiede da 2 a 4 ore per bassa affinità per l'antigene;
compiersi, ed i detriti cellulari sono rapidamen­
• infine l'apoptosi indotta da linfociti T citotossici
te rimossi dai fagociti, per cui solo poche cellu­
in cellule infettate da virus o in cellule neoplasti­
le in un singolo istante presentano i caratteri
che; questa apoptosi può utilizzare la via estrin­
morfologici tipici, anche se un numero maggio­
re di cellule in realtà sta subendo il processo. seca (FAS/FASL) o la via intrinseca, tramite la
secrezione da parte dei linfociti di una molecola
Tecniche più avanzate, come la colorazione con in grado di formare pori sulla superficie cellula­
annessina V che riconosce la fosfatidilserina, o tec­ re, la perforina, e di un enzima detto granzyme
niche che rilevino la rottura a doppio filamento del B, in grado di penetrare nella cellula ed attivare
DNA, mostrano un quadro più realistico della le caspasi.
situazione.
Gli aspetti morfologici deirapoptosi possono Esempi di apoptosi in condizioni patologiche sono:
essere così sintetizzati: • l'apoptosi indotta da stimoli nocivi, di tipo chi­
1. implosione della, cellula, con diminuzione delle mico, fisico o microbiologico, di entità inferiore
dimensioni, addensamento del citoplasma, a quella necessaria a causare necrosi; di solito
impacchettamento degli organelli; questi stimoli provocano danni del DNA con
attivazione della via intrinseca dell'apoptosi;
2. condensamento della cromatina, che si raccoglie
alla periferia del nucleo in masse condensate di © la morte cellulare in alcune malattie virali, come
forma e dimensione variabili; il nucleo stesso si l'epatite virale;
può frammentare in due o più pezzi; • l'apoptosi che causa atrofia del parenchima pan­
3. formazione dei corpi apoptotici, che sono frammen­ creatico o delle ghiandole salivari in seguito
ti cellulari rivestiti da membrana integra, conte­ all'ostruzione del dotto escretore;
nenti citoplasma condensato, organelli, e talora ® infine, molti tumori presentano un elevato tasso
frammenti nucleari; di apoptosi, di solito proporzionato al tasso di
4. fagocitosi delle cellule o dei corpi apoptotici da parte crescita, ma anche in seguito a terapie farmaco-
di fagociti, generalmente macrofagi, con rapida logiche. Vale la pena di ricordare qui che l'insen­
degradazione nei lisosomi; sibilità all'apoptosi, specialmente alla via intrin­
seca, è una delle caratteristiche del cancro.
5. migrazione delle cellule circostanti sino alla coper­
tura dello spazio liberato dalle cellule apoptoti-
che. Talora si può verificare un processo limite La morte violenta della cellula: Necrosi
tra necrosi e apoptosi, nel qual caso all'implosio­ Un danno esogeno irreversibile causa la morte
ne cellulare può sostituirsi un rigonfiamento. di più cellule. Il complesso di modificazioni morfo-
All'esame istologico con colorazioni standard
(ematossilina ed eosina) le modificazioni si rendo­
no evidenti in singole cellule o piccoli gruppi cellu­
lari, con condensazione e frammentazione del
nucleo, ed una colorazione intensamente eosinofila
del citoplasma. Spesso sono visibili i fagociti conte­
nenti i corpi apoptotici (Fig. 9).
Esempi di apoptosi. Di seguito sono considerati
alcuni esempi reali di processi in cui interviene l'a­
poptosi, sia in ambito fisiologico che patologico.
Esempi di apoptosi fisiologica sono:
• l'embriogenesi, praticamente in tutte le sue fasi,
dove popolazioni selezionate devono scompari­
re per permettere il normale sviluppo dell'indi­
viduo;
• l'apoptosi da deprivazione ormonale nell'adulto,
come nella regressione dell'epitelio della mam­ Fig. 9 - Aspetto istologico della morte apoptofica. Si noti la
mella dopo lo svezzamento o nell'atrofia della sepimentazione abbozzata della cellula in cui si vanno forman­
prostata dopo castrazione, è deputata al mante­ do Ì corpi apoptotici.
 Alterazioni cellulari irreversibili: la morte della cellula ^
logiche cui vanno incontro i gruppi di cellule morte
e il tessuto in cui tali cellule si trovano viene defini­
to necrosi. La necrosi è quindi riconoscibile solo a
distanza di tempo dalla morte cellulare. Il fenome­
no più importante della morte violenta della cellu­
la è la rottura delle membrane e la conseguente fuo­
riuscita del contenuto cellulare, che provoca una
risposta infiammatoria del tessuto. In altri termini,
le modificazioni macroscopiche e istologiche del
processo di necrosi si instaurano su cellule che
muoiono in un tessuto vivente. Esso va distinto dal
fenomeno della autolisi postmortem, che è la
degradazione delle cellule ad opera dì enzimi liso-
somiali intacellulari.
Cause delia necrosi
Le cause della morte necrotica sono sempre
patologiche, di aggressione esogena alla cellula di
entità tale da provocare un danno irreversibile. Esse
comprendono principalmente danni ischemici, fisi­
ci o chimici, da agenti infettivi o tossici.
Meccanismi molecolari della necrosi
La necrosi è il risultato della denaturazione delle
proteine intracellulari e della digestione enzimatica
della cellula. Gli enzimi che agiscono in questo pro­
cesso derivano sia dalle stesse cellule morte (autolisi)
die dai Iisosomi dei granulociti (eterolisi) della rea­
zione infiammatoria che si instaura. Questi processi
l'ichiedono ore per svilupparsi e, quindi, non siamo
in grado di riconoscere istologicamente la morte
delle cellule se non dopo diverse ore dall'evento.
Aspetti biochimici della necrosi
Le modificazioni biochimiche legate alla necrosi
sono: 1) proteolisi; 2) frammentazione del DNA;
3) alterazioni delle membrane cellulari.
La proteolisi è indiscriminata ad opera di varie
proteasi. Essa si instaura immediatamente nel caso
della necrosi colliquativa o segue il processo coagu­
lativo nel caso della necrosi ischemica. La frammen­
tazione del DNA avviene in maniera aspecifica in
frammenti delle più variabili dimensioni (Fig. 8). Le
alterazioni delle membrane sono grossolane e consisto­
no nella distruzione vera e propria sia della mem­
brana citoplasmatica che delle membrane degli
organelli citosolici. Tali rotture provocano il rilascio
del contenuto cellulare nel tessuto evocando inevi­
tabilmente una risposta infiammatoria acuta.
Aspetti morfologici della necrosi
Gli aspetti morfologici della necrosi sono legati
alla morte di gruppi di cellule e alla conseguente
infiammazione nell'ambito del tessuto coinvolto.
Gli aspetti morfologici della necrosi possono
essere sintetizzati in eventi precoci e tardivi. Gli
eventi precoci sono: 1) alterazioni delle membrane cel­
lulari conseguenti al rigonfiamento della cellula con
21
aumento delle dimensioni e formazione di bolle,
rigonfiamento degli organelli e disaggregazione dei
ribosomi; 2) il citoplasma appare più intensamente
eosinofilo alla colorazione con ematossilina-eosina,
sia per diminuzione della basofilia legata alla perdi­
ta di RNA ribosomiale che per il legame più inten­
so della eosina alle proteine denaturate; 3) addensa­
mento della cromatina e alterazioni nucleari progres­
sive dalla picnosi alla carioressi e cariolisi. Gli even­
ti che completano il processo di necrosi comprendo­
no: 4) la distruzione completa della cellula e il riversa­
mento del suo contenuto nel tessuto circostante;
5) la infiammazione acuta con richiamo di granulociti.
Gli aspetti morfologici del tessuto contenente la
massa delle cellule necrotiche sono diversi a secon­
da della eziopatogenesi. Si possono distinguere due
tipi fondamentali di necrosi: coagulativa e colliqua­
tiva. Nella prima prevalgono i fenomeni di denatu­
razione proteica, nella seconda dominano i fenome­
ni di digestione enzimatica. Nella prima l'architet­
tura generale del tessuto viene conservata almeno
inizialmente, nella seconda la colliquazione delle
cellule morte rende irriconoscibile il tessuto coin­
volto. A distanza di tempo adeguato, con l'instau­
rarsi della risposta infiammatoria tissutale, anche la
necrosi coagulativa diviene colliquativa.
Necrosi coagulativa. Degradazione delle cellule a
causa di acidosi intracellulare che denatura le pro­
teine sia strutturali che enzimatiche della cellula. Il
blocco di queste ultime fa si che non vi siano feno­
meni di autolisi. Le cellule necrotiche vengono poi
eliminate dai granulociti della risposta infiammato­
ria, che si instaura in un secondo tempo. Il processo
della necrosi coagulativa è caratteristico della morte
ipossica da ischemia in tutti i tessuti (Fig. 10). L'uni-
Fig. 10 - Necrosi coagulativo. Sezione del piccolo intestino in
cui si nota la necrosi coagulativa a tutto spessore della parete.
Questa è stata causata da trombosi aterosclerotica dei vasi arte­
riosi mesenterici. La ischemia conseguente provoca la cognazio­
ne delle sostanze proteiche del citoscheletro, pertanto la architet­
tura generale del tessuto appare conservata sebbene le cellule
siano morte. In alcuni villi, l'ischemia ha provocato la morte mas­
siva anche degli endoteli, per cui si osserva uno stravaso emati­
co con conseguente infarcimento emorragico.
22 - Patologia della cellula
ca eccezione è il cervello, ove la necrosi ischemica è
colliquativa. Il termine gangrena viene utilizzato in
clinica per indicare la necrosi ischemica degli arti,
se questa si infetta e si trasforma in necrosi colliqua­
tiva si parla di gangrena umida.
Necrosi colliquativa. In questo tipo di necrosi prevale
la degradazione delle cellule ad opera di enzimi
lisosomiali dei neutrofili (Fig. 11). Il tessuto è com­
pletamente digerito e trasformato in una massa
liquida viscosa. È la necrosi tipica delle infezioni
batteriche o fungine localizzate. L'ascesso è il proto­
tipo di questo tipo di necrosi.
Esistono due tipi particolari di necrosi, la necrosi
caseosa e la steatonecrosi.
Necrosi caseosa. È un tipo particolare di necrosi
coagulativa associata a infezione da micobatteri
della tubercolosi e della lebbra. Fig. 1 1 - Necrosi colliquativa. Linfonodo ascessualizzato in cui
non è più riconoscibile la struttura. Le cellule linfonodali sono
Steatonecrosi. È un termine utilizzato in clinica che si state completamente distrutte e sostituite da materiale necrotico
riferisce alla distruzione focale del tessuto adiposo frammisto a una ricca componente granulocitaria.
causato da lipasi rilasciate a seguito di danno pan­
creatico e dall'instaurarsi di pancreatite acuta.
parte dei granulociti e macrofagi. Se i detriti necro­
tici non vengono eliminati rapidamente e compieta-
Esiti della necrosi
mente, possono causare la precipitazione di sali di
Le cellule necrotiche e i loro detriti vengono eli­ calcio o altri minerali e divenire calcifici. Questo
minati per digestione enzimatica e fagocitosi da fenomeno è definito calcificazione distrofica.

Aspetti distintivi delia morte cellulare per apopiósi e per necròsi

ÀpoptÒSÌ Necrosi v-v. o vv '

Cause -M orte fisiologica o in particolari condizioni pato­ - Sempre patologica
logiche - Ischemia
- Carenza di fattori trofici - Aggressione da granulociti
- Segnali specifici da cellule T o NK - Danni fisico-chimici o tossine (alte dosi)
- Danni fisico-chimici o tossine (basse dosi)
Istologia Cellule singole Aggregati di cellule che muoiono insieme con la
distruzione delia struttura tissutale
Alterazioni - Nuclei picnotici ~ Carioressi e ca n'olisi
della cellula - Addensamento del citoplasma con organelli intatti — Rigonfiamento citoplasmatico e degli organelli,
- Membrane citoplasmatiche e degli organelli formazione di bolle e distacco ribosomi
intatte con formazione di corpi apoptotici (fram­ - Membrane citoplasmatiche e degli organelli
menti cellulari circondati da membrana) distrutte con disgregazione completa della cellula
Effetti tessutali Assenza di infiammazione Infiammazione acuta c danno tissutale
Fagocitosi da cellule adiacenti
Non danno tissutale

| Bibliografia essenziale
Danial N.N., Korsmeyer SJ.: Cell death: criticai control
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Pontieri G.M., Russo M.A., Frati L.: Patologia generale III
ed., Piccin, Padova, 2005.

1.3
¡§j introduzione
G.M. Marìuzzi, L. Mariuzzi
Il ricambio, o rinnovamento, cellulare è il proces­
so biologico fondamentale con il quale, nella mag­
gior parte dei tessuti, vengono sostituite - rimpiazza­
te - le perdite cellulari che, oltre ad essere continue e
correlate con l'invecchiamento cellulare fisiologico,
sono anche occasionali per eventi patologici
destruenti come le necrosi cellulari, comunque indot­
te, le flogosi, i processi regressivi, le compressioni e le
asporatazioni chirurgiche parziali e terapeutiche.
Il ricambio cellulare rappresenta la condizione
di maggior rilievo per provvedere alla normale e
continua sostituzione (norma! turnover) fisiologica
delle cellule che, terminato il loro ciclo vitale - per
invecchiamento - vanno perdute: quindi per il
ricambio, normale e necessario, affinché, nell'omeo-
stasi tessutale, sia mantenuta costante la
massa/volume cellulare propria - programmata -
dei vari tessuti ed organi. Infatti se si escludono le
cellule nervose e le fibre muscolari, comprese quel­
le miocardiche, le cellule per la maggior parte
hanno tempi di vita limitati, anche molto limitati,
come sono quelli dei globuli bianchi, dei granuloci-
tici in particolare e dell'epitelio della mucosa
gastroenterica; tempi che sono dell'ordine di 70-100
ore per le cellule epiteliali delle mucose dell'appa-
rato gastro-enterico; mentre le cellule epiteliali del
rene, del fegato, vivono anche qualche mese e circa
120 giorni i globuli rossi; alcuni linfociti pare possa­
no restare vitali per anni. Si tratta quindi di funzio­
ne che varia, almeno nei tempi e nelle modalità del­
l'attuazione, per i diversi tessuti ed organi.
Differenze già colte, e descritte da B izzozero
(1888, 1892, 93, e 94), che proprio in rapporto alle
differenze riscontrate nei diversi tessuti aveva
distinto gli organi, a seconda del ciclo vitale delle
loro cellule, in:
- quelli costituiti da cellule con ciclo vitale breve,
o molto breve, (tessuti a cellule la b ili);
- quelli dotati di un rinnovamento lento o molto
lento (tessuti a cellule s ta b ili);
- quelli in cui non aveva riscontrato equivalenti di
proliferazione cellulare (tessuti a cellule perenni).
Patologia del
ricambio cellulare
e Ruolo delle
cellule staminali
Attualmente il problema del ricambio cellulare è
in evoluzione, anche in rapporto con le conoscenze
che si vanno accumulando sulle conoscenze concer­
nenti le cellule staminali (si veda oltre).
Nei tessuti a cellule labili, queste si autorinno-
vano e sono quindi inesauribili finché dura la vita
dell'individuo; talora la moltiplicazione cellulare
avviene in siti, o nicchie mesenchimali (Figg. 1 e 5),
definibili siti del ricambio cellulare: sono strutture
mesenchimo-epiteliali deputate a sostituire le cellu­
le che hanno terminato il loro ciclo vitale, il quale
può essere anche di 100 ore circa per le cellule della
mucosa enterica; ma deputate anche a recuperare le
perdite cellulari connesse con eventi patologici. Le
cellule epiteliali costituenti le nicchie, o comparti,
del ricambio cellulare, all'atto della cariocinesi,
danno origine ognuna a due differenti citotipi: uno
destinato alla differenziazione strutturale e funzio­
nale appropriata, l'altro alla conservazione del
comparto staminale.
Le possibilità di un adeguamento estemporaneo
del ricambio cellulare alle esigenze attuali, anche
molto pressanti, in tessuti a cellule stabili, trova
documentazione significativa nelle risposte, non
necessariamente sempre urgenti, che sono proprie
delle ghiandole endocrine (Figg. 2 e 3). Il surrene in
particolare può attuare, in tempi rapidi, aumenti
della sua massa cellulare anche cospicui, tesi ad ade­
guare le prestazioni funzionali alle esigenze create da
situazioni di emergenza, quelle dello stress in parti­
colare. Adeguamenti caratterizzati appunto da inne­
sco pronto di evènti proliferativi: così che, in tempi
brevi, la massa cellulare della corteccia surrenale può
aumentare oltre il 100% soltanto per aumento delle
cellule della zona fascicolata; potendo le singole cel­
lule della zona fascicolata, almeno nelle fasi iniziali
della risposta a stress intensi, essere anche di volume
ridotto per il rilascio estremo di steroidi.
Data l'esistenza, dimostrata, di un ricambio, o
rinnovamento, continuo delle cellule usurate o in­
vecchiate, soprattutto nei tessuti e organi a cellule
labili, ed in armonia con un tempo vitale program­
mato, parrebbe almeno ipotizzabile per organi ed
organismi un tempo di vita senza tempo, come sup­
posto da Carrel all'inizio del secolo appena trascor­
so; ma l'esperimento sulle culture di cellule miocar-
24 ® Patologìa del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali

Fig. 2 - in a) tiroide normale di cavia non trattata (Emat. Eos.

150x); in b) ¡perpiasia ed ipertrofia delle cellule tiroidee prodot­
ta con somministrazione di ormone tìreotropo (Emat. Eos. 150x);
ine) attivazione delia proliferazione delle cellule tiroidee ottenuta
con somministrazione di ormone tìreotropo (Emat. Eos. 1OOOx}.

Fig. 1 - Mucosa gastrica di cavia: nei contesto delie ghiandole

gastriche la sede delie nicchie di cellule staminali che provvedono
al ricambio cellulare, contìnuo e molto rapido, è segnato dalle
metafasi "bloccate" con colchicina. (Emat. Eos. a) 150x, b) 400x).
diche, "eternizzate con succo embrionale", è poi risul­
tato essere un falso; a meno che le condizioni speri­
mentali attuate non avessero attivato cellule stami­ Fig. 3 - La somministrazione di un antìmitotico (TEM) inibisce
nali, allora ignote. Oggi, comunque, si è preso atto soprattutto la risposta iperplastìca delle cellule tiroidee allo stimo­
dell'esistenza, progressiva ed irreversibile, dell'in-
lo tìreotropinico. (Emat. Eos. 150x); il riquadro in alto a sinistra
documenta meglio ¡'inibizione della risposta iperplastìca.
vecchiamento anche del ricambio cellulare: cioè del
sistema composito, ad es. quello che avviene nelle
nicchie mesenchimali/ siti del ricambio e che prov­ attenua sempre, ed in tutti i tessuti dotati di attività
vede al rinnovamento delle perdite cellulari. cambiali; attenuazione graduale nel tempo e ten­
Infatti l'attività del normale ricambio cellulare si dente all'estinzione, condizione definita da Hay-
 Introduzione ss 25

flick senescenza replicativa. Essendo il criterio del­

l'estinzione da assumere con molta cautela, e forse
da rifiutare, resta valido invece il principio della
senescenza replicativa e quindi dell'invecchiamen-
to, e quindi del progressivo rallentamento/cedi­ Tessuto a cellule labili
mento del rinnovamento cellulare.
Pertanto il ricambio cellulare è processo di adat­ Reintegro dell’organizzazione
tamento della biologia di tessuti ed organi, commis­ anatomo-funzionale
sionato per la sostituzione, comunque sollecitata,
delle cellule che hanno terminato il loro ciclo vitale
e di quelle morte per i più diversi eventi patologici
possibili, compresi quelli prodotti dalle terapie. Rinnovo delle perdite cellulari
Pur attivo in tutti i tessuti ed organi a cellule
labili ed anche in quelli a cellule stabili, è deputato Perdita continua di cellule
a mantenerne la loro integrità organica e funziona­ postmitotlche
le. Tuttavia è diversificato nei vari tessuti/organi e che hanno raggiunto il termine di
le diverse capacità e modalità di attuazione condi­
vita programmato (cellule labili)
zionano le possibilità, l'entità e le modalità del
recupero /riparazione delle perdite cellulari.
Nei tessuti/organi a cellule labili, essendo que-
st'ultime, quando differenziate, elementi postmito-
Neoformazione di cellule labili
nei comparti della rigenerazione
tici vegetativi, incapaci di riproduzione e con ciclo (neoformazione equicellulare
vitale breve, il loro ricambio richiede una genera­ corrispondente alle perdite reali)
zione continua e molto attiva di nuove cellule
(Tabb. 1 e 2) processo che avviene per lo più in
distretti o nicchie tessutali ben definite, le nicchie Recupero delle perdite cellulari fisiològiche
mesenchimo-epiteliali, siti dotati di cellule staminali
adulte programmate per il tessuto cui appartengo­
no e dotate di mesenchima specializzato. Questo
comprende anche cellule staminali mesenchimali
Integrità anatomica e funzionale del tessuti
capaci a loro volta di autoriprodursi per adeguarsi a cellule labili
alle esigenze del rinnovamento epiteliale.
In questi tessuti le cellule labili differenziate,
avendo un periodo vitale programmato molto
breve, vanno rapidamente incontro ad apoptosi,
nella mucosa enterica in particolare. La loro perdita
Perdita continua, fisiologica od Recupero integrale
occasionalmente patologica di delle perdite cellulari
viene esattamente compensata, qui come altrove, cellule labili differenziate
dal ricambio che è equicellulare; la costanza del
volume cellulare totale dipendendo da un esatto
rapporto - 1/1 - fra entità della morte apoptotica
ed entità della rigenerazione. Equilibrio che si ade­
gua alle variazioni fisiologiche, ma soprattutto
patologiche, della perdita cellulare. Attivazione, nei siti/comparti Produzione di nuove
del ricambio cellulare, delle- cellule labili, commisurata
I tessuti!organi classificati “a cellule stabili" cellule staminali all’entità della perdita
erano stati considerati privi di siti, o distretti/nicchie,
capaci di funzioni dedicate alle esigenze del ricambio
cellulare o, comunque di cellule in grado di replicar­ massa parenchimale residua. Aumento legato in
si e di compensare eventuali perdite occorse. Nella particolare all'attivazione estemporanea della proli­
norma, infatti, questi tessuti sono dotati di cellule a ferazione di cellule staminali residenti, ma anche di
ciclo vitale protratto, o molto protratto, così che la elementi staminali circolanti che vengano "cattura­
funzione cambiale, recentemente documentata, è ti". Così le cellule derivate possono provvedere ad
inapparente all'osservazione microscopica usuale: un recupero adeguato, a rigenerare cioè la massa
funzione inapparente e comunque discontinua. cellulare comunque perduta (Tab. 3).
Nelle condizioni nelle quali sia invece richiesto Le sedi in cui, in queste condizioni, di norma si
un aumento cospicuo di prestazioni, per eventi di riscontrano le mitosi sono ancora i comparti che
distruzione parenchimale consistente, connessi con provvedono alle esigenze del ricambio/rinnovamen­
asportazione chirurgica, nefrectomie o epatectomie to cellulare, quindi anche la sede delle cellule stami­
parziali, ad es., l'attivazione del ricambio cellulare nali, che, per il fegato ad esempio, corrispondono ai
ha evidenza morfologica non solo nell'incremento canali di Hering, cioè le microstrutture che connetto­
delle figure mitotiche, ma anche nell'aumento della no i canalicoli biliari con le travate epatocellulari.
26 ;; Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali
|I recupero delle perdile cellulari-tessutali nei tessuti à cellule stàbili
Tessuto a cellule stabili
Perdite cellulari patologiche
Occasionali o periodiche
Perdita cellulare
fisiologica continua-
Invecchiamento
Danni tessutali diretti
Chirurgici, traumatici, tossici ecc.
Danni tessutali indiretti:
immunitari,
autoimmunitari, flogistici,
ischemia, lesioni destruenti,
neoplasie: infiltrazione, compressione
In questa categoria di tessuti a cellule stabili, o in
un suo sottogruppo, vanno collocati anche i tessu­
ti/organi nei quali l'intensità del ricambio dipende
da momenti, o eventi fisiologici, che sono disconti­
nui ma periodici come ad es. il tessuto osseo in cui
l'osteopoiesi è commisurata alle variazioni del cari­
co o ad eventi occasionali come sono le fratture; la
mucosa uterina che deve essere ricostruita dopo
ogni mestruazione o dopo ogni gravidanza; oppure
periodici od occasionali come quelli delle ghiando­
le endocrine, e dei bersagli dei loro ormoni, la cui
liberazione viene attivata a seconda delle esigenze
attuali che sono discontinue per momenti ed inten­
sità. Si consideri in proposito la variabilità di even­
ti, già richiamati, che possono attivare il ricambio
nella corteccia surrenale.
Eventi, non fisiologici, di accelerazione del
ricambio cellulare si attuano in organi diversi, ad
es. per produzione inappropriata di ormoni stimo­
lanti la secrezione di altri ormoni, come accade
nella patologia paraneoplastica; ad es. per secrezio­
ne di POMC e/o ACTH da parte di neoplasie pol­
monari o di CRH nelle risposte per attivazione di
cellule del sistema ìmmunocompetente (si vedano i
capitoli rispettivi); o ancora nella patologia iatroge-
nica quando i farmaci somministrati siano in grado
di evocare risposte cellulari proliferative.
Differente e peculiare è il ricambio cellulare
negli organi genitali, sopratutto per la loro funzio­
ne di gametogenesi. Nel testicolo in particolare la
produzione delle cellule terminali labili, gli sper-
matozoi, cellule che sono postmitotiche, differen­
Reintegro delle Rinnovamento
perdite cellulari cellulare
Produzione cellulare
proporzionata alle perdite
Comparto tessutale
del ricambio cellulare o
comparto cambiale con
cellule staminali
Perdita cellulare
complessiva
_______
ziate ed incapaci di replicarsi, hanno le loro stami­
nali a contatto con la membrana basale dei tubuli
seminiferi, quindi nello strato basale dell'epitelio
seminifero: sono elementi staminali che hanno i
caratteri morfologici degli spermatogoni A. La pro­
duzione delle cellule differenziate passa attraverso
un seconda serie di spermatogoni, morfologica­
mente diversi da quelli staminali, gli spermatogoni
B, da cui derivano gli elementi terminali, gli sper-
matociti, la proliferazione dei quali non ha funzioni
cambiali ma di adeguamento del corredo cromoso­
mico alle esigenze della fecondazione.
La proliferazione cambiale degli spermatogoni
staminali, pur continua, è sottoposta al controllo
ormonale, operato in particolare dagli ormoni
androgeni che ne modulano l'intensità; è inibita in
modo significativo o grave dagli stress intensi e
protratti che compromettono tanto la funzione
gonadotropa dell'ipofisi quanto quella della game­
togenesi.
Quindi controllo modulato, anche quello della
gametogenesi, non solo in rapporto con l'età - sene­
scenza del ricambio - , ma anche costante, sebbene
con modalità discontinue, per stimoli psichici, emo­
zionali, stress ed ormonali, soprattutto legato alle
variazioni nella liberazione di ormoni sessuali.
La categoria dei tessuti a cellule perenni era
considerata priva di ogni possibilità o capacità di
generazione/ricambio cellulare; essendo per essi
considerato unico evento riparativo possibile la
sostituzione connettivale, quindi la cicatrice
(Figg. 4 e 5). La dimostrazione, anche in questi tes-

Fig. 4 - Sostituzione connettivafe di focolaio di necrosi miocar­
dica ischemica - infarto ischemico - con esito in riparazione
cicatriziale (Mallory 200).
Fig. 5 - Coronarosderosi arteriosderotica, riduzione grave dei
lume vascolare, responsabile delia cicatrice miocardica postin­
fartuale di cui alla fig. precedente n° 4} (Mallory 200 X). (Le
Figa. 4 e 5 sono dovute alla cortesia della ar.ssa Nicoletta Fina­
to dell'istituto di Anatomia Patologica dell'Università di Udine).
Introduzione ss 27
suti/organi, di cellule staminali (Tab. 4), riapre oggi
il problema, comunque mai chiuso, per resistenza
di neoplasie nervose e muscolari che la reale assen­
za di cellule capaci di proliferare rendeva diffìcile o
impossibile giustificare. Certamente le perdite
parenchimali cospicue di questi tessuti vengono
per lo più riparate dai tessuti di sostegno, cioè dallo
stroma connettivale nel miocardio e dalla glia nel­
l'encefalo.
Ma la loro dotazione, dimostrata, di cellule sta­
minali cambia almeno le prospettive di possibili ini­
ziative terapeutiche, oggi nel fuoco dell'attenzione
di molti ricercatori.
Infatti l'argomento del rinnovamento cellulare
comprende, oggi e soprattutto in prospettiva, anche
la M edicina R igenerativa - MR -, disciplina entra­
ta prepotentemente nell'ambito delle possibilità,
finora impensabili, o precluse, e connesse con la
prospettiva di attuare riparazioni di tessuti ed orga­
ni, mediante la rigenerazione cellulare possibile,
almeno in teoria, anche per tessuti ed organi, già
considerati stabili, quindi ritenuti privi di ogni pos­
sibilità di ricambio cellulare, come sono il tessuto
nervoso e quello miocardico (Figg. 4 e 5).
Al ricambio cellulare provvedono, dunque, oltre
alle cellule differenziate anche, o in particolare, le
cellule staminali, almeno nei tessuti in cui sono
sempre attive, come in quelli a cellule labili. Il pro­
cesso rigenerativo può recuperare il danno, e
ricomporre la normalità anatomica e funzionale di
molti organi, purché la perdita tessutale non sia
stata tale da compromettere le cellule staminali
stesse, in pratica i comparti del ricambio; non abbia
cioè prodotto alterazioni importanti e significative
delle strutture mesenchimali-epiteliali e quelle con-
nettivali di sostegno, in particolare negli organi a
cellule stabili (Tab. 4).
Infatti in tutti i tessuti le perdite di massa cospi­
cue, per danni severi chimici, fisici, meccanici, chi­
rurgici, ischemici, possono compromettere in larga
misura la trama connettivo vascolare. Lesioni quin­
di che siano estese, soprattutto nei tessuti a cellule
stabili o perenni, come può essere ad es. una larga
distruzione del miocardio, della cute per gravi
ustioni o per un danno ischemico, vengono, di
norma, riparate per cicatrizzazione (Figg. 6, 7 e 8).
Ogni processo rigenerativo, per poter ripristinare
la normale struttura e funzione di un tessuto/orga­
no, dipende anche dal fatto che il danno incidente
non alteri in modo significativo l'integrità dell'orga­
nizzazione anatomica e funzionale delle strutture di
sostegno.
La rigenerazione/ricambio cellulare avviene ad
opera di cellule staminali, che possono costituire in
stretto collegamento con il mesenchima, distretti o
nicchie o comparti cellulari definiti, com parti del
ricam bio cellulare o nicchie m esenchim o-epiteliali.
Sono strutture istologiche caratteristiche diversa-
mente collocate nei vari tessuti, come, ad esempio:
il colletto delle cripte nelle ghiandole intestinali
28 Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali

Modalità possibili di recupero delle perdite cellulari-parenchimali in tessuti a cellule stabili e pérenni

Perdite cellulari consistenti

con compromissione della
organizzazione dell’architettura
vascoio-stromale

Perdite cellulari limitate

1
Cause incidenti
senza compromissione - vascolari: ischemie, infarti, congestione
vascoio-stromale - flogistiche: acute o croniche destruenti
- immuni, autoimmuni
I
♦
Cause incidenti
- chimiche, tossiche
- farmacologiche, antiblastiche in particolare
tossiche, farmacologiche,
flogistiche, acute in
particolare ipossiche
1
Lentità del danno preclude
la rigenerazione e il recupero
della normalità
Attivazione del ricambio
cellulare possibile ma limitato: rigenerazione
Ripristino sólo parziale della
I
Perdita perenchimale
normalità anatomo-funzionaie sostituita da lesione
cicatriziale

l
Conseguenze: Danno anatomico-funzionale
persistente e inemendabile.
Cicatrizzazione
Es.: fibrosi polmonare; cirrosi epatica;
nefrosclerosi; gliosi sostitutiva;
flogosi e fibrosi evolutive
come tbc cronica per flogosi,
autoimmune come tiroiditi croniche,
surrenaliti destruenti, ecc.

sede di produzione delle cellule che rivestono la rivestimento della cornea; le cellule del canale di
mucosa; l'istmo nelle ghiandole gastriche; il rigon­ Hering per gli epatociti.
fiamento o tubercolo epiteliale del follicolo pilifero H rinnovamento cellulare, continuo o disconti­
nella cute (Figg. 14 e 15); il limbo per l'epitelio dì nuo che sia, è legato alla produzione e liberazione,

Cicatrizzazione
Reinnervazione
Rigenerazione circolo
linfatico
Neovascolarizzazione
Rimozione del coagulo

Riepiteìizzazione
Coagulazione

Danno tissutaie cutaneo con perdita di sostanza

Fig.6 - Schema della cronologia degli eventi coinvolti nella riparazione delle lesioni dermo-epidermiche (Da Patologia generale di Pon­
tieri e coll., Piccin, 2005).
 Introduzione 29

Epidermide:
strato corneo

Epidermide:
strato germinativo

D erm a

Ferita limitata a margini giustapposti, con
riparazione e reintegro della struttura
danneggiata e della normale integrità
anatomica e funzionale
Fig. 7 - Modalità deila riparazione di lesione cutanea con resti­
tutio ad integrum, o per prima intenzione: recupero dell'integri­
tà anatomica e funzionale delle perdite cellulari e tessutali
quando limitate (Da Pontieri e coll., Piccin, 2005).
Ipoderm a
Ampia ferita a margini irregolari, tale da non consentire
i! recupero della integrità sia anatomica che funzionale
Fig. 8 - Schema che rappresenta la riparazione per sostituzio­
ne connettivale con cicatrizzazione - guarigione per seconda
intenzione -, di una lesione cutanea estesa, o lacero-contusa,
con perdita consistente di epidermide e di derma
(Da Pontieri e coll., Piccin, 2005).
Riepiteiizzazione

Escara Angiogenesi

Attivazione R eclutam ento/

piastrine Reclutam ento proliferazione
leucociti fibrobiasti
Coagulo

Deposizione
coiìagene Ili

M aturazione - Cherati nizzazione

«(JLueiiniuK epiderm ide

Regressione
rete vascolare

©'■'■> / ' Form azione

Miofibroblasti/ S com parsa
delia
' retrazione lecucociti/
cicatrice
della ferita fibrobasti

> O c A W tf0 « { > C

- D eposizione
E n tro u n a s e tti m àn a D a lla s e c p n d à s e ttim a n a collagene 1 ,'V:D0pó’if p rìn jo m e s e ;

Fig. 9 - Rappresentazione schematica degii eventi che si susseguono nella riparazione cicatriziale di lesioni cutanee con perdita di
tessuto, come nelle ferite lacero-contuse.

correlativa, di fattori di crescita capaci di stimolare
direttamente la proliferazione cellulare o di attivare
sulla loro superficie cellulare recettori per molecole
che, a loro volta, avviano le sintesi dei metaboliti
necessari. Sono oggi una vera moltitudine i fattori
di crescita, le citochine, i componenti della matrice
extracellulare che partecipano, condizionano o
determinano il ricambio cellulare e gli eventi delle
riparazioni cellulari ad essi connessi.
Anche i fattori, eventi, comunque le cause, che
possono compromettere o arrestare il ricambio cel­
lulare sono molte e riproducibili sperimentalmente,
con farmaci capaci di arrestare o rallentare i proces­
si replicativi (Baserga, Mariuzzi: 1953-1957). Sono
condizioni, non solo sperimentali ma di facile
riscontro nella patologia umana e causate, soprat­
tutto, ma non solo, da farmaci attivi nel compro­
mettere il ricambio cellulare e perciò responsabili di
30 & Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali
Agente:
Morbo di
Parkinson
Morbo di
Alzheimer
A . t»
oorea 01
Huntington
Meningiti
ipossie/ /
ictus / / a
______ s .
•.Traumi
Fig. 10 - Schema che riassume i danni del sistema nervoso,
riparati per sostituzione gliale di perdite cellulari-tessutali
(Da Pontieri e coll., Piccin 2005).
quadri di patologia umana definibile come patolo­
gia arigenerativa iatrogenica. (Si veda oltre).
Le staminali, nel riparare le perdite cellulari,
possono recuperare anche l'organizzazione struttu­
rale e funzionale propria del tessuto danneggiato,
recupero che si attua con modalità diversificate nei
singoli tessuti.
Molte e promettenti sono oggi le ricerche ed i
risultati già ottenuti; ricerche che vedono impegnati
ovunque ricercatori di quasi ogni disciplina. Sono
ricerche finalizzate alla identificazione di metodi
che possano incrementare le già larghe possibilità di
miglioramento delle terapie oggi disponibili, e che
sono ritenute sufficienti per ogni evenienza patolo­
gica, anche se la sufficienza sembra debba restare un
obiettivo irraggiungibile, almeno quando si propon­
ga di pervenire ad un qualche genere di "eternizza-
zìone": si deve infatti tener presente che anche il
ricambio cellulare e le cellule staminali hanno, in
concreto, la loro senescenza ed un termine.
| Le cellule staminali
A. Beltrami
Definizione
Le cellule staminali sono elementi poco rappre­
sentati nella composizione cellulare dei vari tessuti,
il cui ciclo è per lo più protratto nel tempo; sono
capaci di dividersi asimmetricamente per generare
altre cellule staminali (autorinnovo) nonché le cel­
lule destinate alla maturazione (progenitori). Que­
sti ultimi elementi proliferano rapidamente e si dif­
ferenziano per dare origine, attraverso i precursori
di specifiche linee differenziate, alle cellule mature,
come sono quelle di superficie della mucosa intesti­
nale o della cute.
Una delle maggiori rivoluzioni scientifiche cui si
è assistito negli ultimi anni è stata l'estensione, oltre
i limiti del sistema emopoietico, del concetto di
organizzazione gerarchica di proliferazione e matu­
razione delle cellule contenute all'interno di un
organo, come a suo tempo suggerito da Baserga,
Mariuzzi e coll, per il ricambio cellulare della
mucosa intestinale.
Il modello di riferimento assunto è quello del
midollo osseo, che non è l'unico sistema di cellule
staminali dell'adulto. Corollario dell'ipotesi di par­
tenza è stato il criterio che la generazione delle cel­
lule mature di un organo avviene a partire da ele­
menti immaturi, considerati fenotipicamente non
sempre identificabili e denominati progenitori o
precursori di linee cellulari specifiche. In sostanza
esistono differenti classi di cellule staminali, inte­
grate nei diversi organi, che sono commissionate
per la produzione di tutte le linee cellulari costi­
tuenti l'organo in cui risiedono.
Se tale passaggio logico è avvenuto naturalmen­
te ed è stato accettato senza critiche nel caso di
organi ad alto turnover, quali intestino e cute,
altrettanto non si può dire per organi a basso ricam­
bio, quali il cuore e l'encefalo, in cui gli eventi del
ricambio cellulare, le mitosi, non sono affatto evi­
denti e neppure evidenziabili con i metodi citologi­
ci usuali.
La dimostrazione del potenziale di crescita di
tali organi, considerati per lungo tempo definitiva­
mente differenziati - stabili o a cellule perenni - , ha
richiesto l'accumulo di una notevole quantità di
apporti sperimentali, alla fine decisivi.
In seguito, ed in analogia col sistema emopoieti­
co, diversi ricercatori hanno potuto consolidare le
loro ipotesi mettendo a punto tecniche di trapianto
di cellule staminali per trattare quadri clinici di
patologie per le quali era appunto richiesta una
rigenerazione cellulare per sostituire cellule termi­
nali differenziate: così è stata aperta la strada a
quella branca della medicina che va oggi sotto il
nome di medicina rigenerativa, termine consonante
con quello di patologia arigenerativa (si veda oltre).
La seconda scoperta cruciale, nell'ambito della
fisiologìa del ricambio cellulare, è avvenuta proprio
grazie a questo genere di esperimenti. L'analisi dei
risultati ottenuti dal trapianto di cellule staminali
ha dimostrato, infatti, che queste possiedono poten­
zialità differenzia tive più ampie del previsto, feno­
meno espresso dal concetto di "plasticità delle cel­
lule staminali" .
Concetti e scoperte salutate con entusiasmo per
due ragioni: da un lato il superamento di un dogma
biologico consolidato (che distingueva ì tessuti in base
alla loro derivazione da un particolare foglietto
embrionale); dall'altro l'identificazione della possibi­

lità.di ovviare ai problemi, anche complessi, inerenti
l'uso di cellule staminali embrionali, quale fonte cel­
lulare da utilizzare in medicina rigenerativa, sfrut­
tando la plasticità propria dai tessuti dell'adulto.
Fisiologia delle cellule staminali
Negli ultimi anni sono state date numerose defi­
nizioni di cellu la stam in ale. Un completo accordo
non è stato ancora raggiunto, ma numerosi Autori
sono disposti ad accettare criteri stringenti e rigoro­
si: una cellula staminale è una cellula dell'embrione
(ESC o E S), del feto (FSSC) o dell'adulto (ASSO che ha,
in certe condizioni fisiologiche o sperimentali, la capaci­
tà di riprodurre se stessa per lunghi periodi o, nel caso
delle cellule staminali adulte, per tutta la durata di vita
dell'organismo. Infine, essa è m ultipotente, cioè una
singola cellula staminale può dare orìgine a numerosi
tipi di cellule specializzate.
® Cellule stam in ali em brionali: la definizione di
cellula staminale embrionale comprende di fatto
due categorie di cellule: l'em brioblasto e le ES pro­
priam ente dette o anche Cellule Stam inali Totipo­
tenti (CST) ovvero le linee cellulari ottenute in
vitro per disgregazione della blastocisti.
Durante la fase iniziale (pre-impianto) dello svi­
luppo, lo zigote si divide generando cellule, i bla­
stomeri, che si organizzano a costituire una masse-
rella solida di embrioblasti, denominata morula (IV
giorno post-fecondazione). I blastomeri /embrio­
blasti sono cellule totipotenti capaci di generare
tutti i tessuti dell'embrione (compresa la placenta).
Dall'ingresso della morula in cavità uterina (al 4°
giorno dalla fecondazione, 8-16 blastomeri) all'inter­
no della massa dei blastomeri compare ima fessura
semilunare che si riempie progressivamente di
liquido (blastocele), si amplia rapidamente e viene
delimitata da un unico strato di cellule più periferi­
che: il trofoblasto. Si forma così la blastocisti (5°gior-
no post-fecondazione, 12 cellule), che al suo interno
contiene una masserella (inner celi mass) di cellule
pluripotenti da cui originano tutti gli organi ed i tes­
suti dell'embrione (esclusa la placenta).
Il processo di sviluppo dell'embrione contìnua
con la proliferazione, il commissionamento, la segre­
gazione e la maturazione dei vari elementi derivati
dall'embrioblasto. Questo processo porterà alla for­
mazione di cellule, tessuti ed organi, fra loro del tutto
differenziati, passando attraverso stadi intermedi di
maturazione: progenitori multipotenti, tripotenti,
bipotenti fino allo stadio di precursori unipotenti.
La perdita progressiva della potenzialità diffe-
renziativa da parte delle cellule dell'embrioblasto è
un fenomeno complesso dove pare giochino un
ruolo rilevante modificazioni epigenetiche quali la
metilazione del DNA e l'acetilazione degli istoni e
la perdita dell'espressione di fattori trascrizionali
quali Oct-4 e Rex-1.
Le ES propriamente dette, di contro, sono linee
di cellule stam in ali pluripotenti (C.S.P.) derivate
Le cellule staminali ® 31
direttamente dall'embrioblasto senza l'intervento
di agenti immortalizzanti o trasformanti. Esse pos­
sono essere propagate come culture di cellule sta­
minali omogenee ed espanse senza limite apparen­
te, mantenendo un cariotipo euploide stabile. Tali
cellule restano pluripotenti e conservano anche la
capacità di generare un intero embrione (placenta
esclusa) anche dopo culture prolungate e diverse
manipolazioni in vitro. Pertanto, esse sono capaci
di reintegrarsi interamente nell'embriogenesi,
dando luogo a tutti i tipi cellulari; ma solo se rei­
niettate in ima blastocisti. Proprietà che rappresen­
ta il presupposto scientifico per la creazione di ani­
mali transgenici. Infatti le cellule staminali embrio­
nali non sono considerate di per sé embrioni. Esse
acquisiscono un'intensa potenzialità di crescita e di
auto-rinnovamento grazie a particolari tecniche di
cultura in vitro, poiché, come menzionato in prece­
d e n z a , in condizioni fisiologiche, nell'embrione in
via dì sviluppo, l'embrioblasto si differenzia spon­
taneamente. Cellule derivate da esso persistono in
uno stato indifferenziato solo in condizioni patolo­
giche (teratomi e carcinomi embrionali).
• Cellule stam in ali dell'adulto (CSA): sono ele­
menti che si ricavano da tessuti degli animali adul­
ti, ma che possiedono proprietà delle cellule stami­
nali: possono trovarsi integrate nell'architettura
degli organi (cellule staminali residenti) o circolare con
la corrente sanguigna (cellule staminali circolanti).
• Cellule stam inali residenti (CSR): questa catego­
ria comprende un gruppo di cellule indifferenziate
rare, a ciclo lento, con elevate potenzialità clonogeni-
che (cioè capaci di formare colonie di cellule conte­
nenti altre cellule staminali insieme a progenitori e
precursori): si trovano in tessuti differenziati, si auto-
rinnovano, e contribuiscono al normale ricambio cel­
lulare degli organi nei quali risiedono; ad es. nella
mucosa ileale, che viene rinnovata con continuità in
poche ore. Le cellule staminali adulte possono, quin­
di, dividersi asimmetricamente generando, assieme a
cellule indifferenziate dello stesso tipo, anche le cel­
lule progenitrici proliferanti attivamente con restri­
zione di linea differenziativa (lineage-restricted).
Queste diventano precursori commissionati per
generare alla fine, e con arresto di crescita, cellule
con differenziazione terminale morfologica e fun­
zionale (cellule di superficie o di rivestimento, sem­
pre nel caso della mucosa intestinale o delle muco­
se genitali). Una chiara dimostrazione dell'esisten­
za delle cellule staminali adulte residenti è stata
ottenuta in diversi organi: midollo osseo, fegato,
cute, rivestimento epiteliale del tratto gastrointesti­
nale, delle vie genitali, limbus corneale, retina, cer­
vello, muscolo scheletrico, polpa dentaria, pan­
creas, miocardio, ecc.
• Cellule stam in ali m idollari (CSM): il modello
valido per rappresentare caratteri, citotipi, ruolo e
funzioni del sistema staminale è quello del sistema
ematopoietico.
32 s Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali
E6.5 E8.5 .£ 1 0 .5 •:v: £ 1 2 .5 : E 14.5 ■ £ 1 6 . 5 E1S.5 Nascita
- I ■ ■Vi :

Fig. 11 - Rappresentazione
schematica delie modificazioni
dei maggiori siti emopoietici
durante lo sviluppo embriona­
le di mammiferi. L'ematopioesi
origina dal sacco vitellino (SV)
per spostarsi al fegato e da qui
al midollo osseo. Durante il
periodo di transizione fra emo­
poiesi extraembrionaria ed
intraembrionaria la zona
Aorto-Gonadica-Mesonefrica
(AGM) e la SplancnoPleura
Para aortica (PSp, non rappre­
sentata in figura} sono sede di
emopoiesi. Tratto da: Baron
'primitiva MH: Embryonic origins of
mammaiian hematopoiesis.
Experimental Hematology 31
'definitiva' (2003) 1160-1169.

Classicamente sono state identificate due classi - la zona A GM (zona Aorto-Gonadica-Mesonefrica).

di cellule staminali residenti nel midollo: a) le cellu­
Dairirdzio della sesta settimana predomina l'e­
le staminali emopoietiche e b) quelle mesenchimaìi.
matopoiesi epatica (periodo epatico); dalla dodicesi­
• Cellule stam in ali em atopoietiche. L'ematopoie- ma settimana, a questa, si affianca l'ematopoiesi
si è un sistema di proliferazione, commissionamen- splenica (periodo epato-splenico).
to e differenziazione cellulare generato a partire da Dalla ventesima settimana, infine, l'ematopoiesi
cellule staminali multipotenti. La cellula più poten­ raggiunge la sua sede definitiva nel midollo osseo
te di questo sistema è chiamata cellula staminale emo- (periodo midollare).
linfopoietica primitiva ed è capace di generare tutti gli
elementi cellulari maturi del sangue oltre ai linfoci­
ti e alle cellule dendritiche.
Il sistema ematopoietico, di derivazione meso-
dermica, si sviluppa nei vertebrati per eventi in suc­
cessione ed in diversi siti anatomici. Le cellule ema­ :f '■
topoietiche primitive sono le prime cellule differen­ ■*¡'fi-?■ •
? 4.$
ziate che si formano nell'embrione di mammifero. i. :
E il sistema meglio studiato e che può essere
assunto a paradigma del ruolo delle CS nella diffe­
renziazione delle varie popolazioni cellulari che
generano le diverse serie emopoietiche.
Nell'uomo, l'ematopoiesi primitiva inizia nel
sacco vitellino (Fig. 11) tra la seconda e la terza set­
timana di gestazione (periodo mesohlastico dell'emo­
poiesi). Successivamente, verso la quinta settimana
di gestazione, l'ematopoiesi extraembrionaria si
arresta ed inizia quella definitiva.
Durante il periodo di transizione tra ematopoie-
si extra-embrionaria ed intraembrionaria (ovvero
tra il ventisettesimo ed il quarantesimo giorno di
gestazione) il pavimento aortico (Fig. 11) e l'arteria
vitellina appaiono ricoperte da centinaia di cellule
Fig. 12 - Sezione trasversa di un'aorta embrionale al XXXII
ematopoietiche, mentre due zone intraembrionarie giorno gestazionale. CD34 è marcato in verde e CD45 in rosso.
divengono sede di ematopoiesi: I progenitori emopoietici appaiono gialli essendo CD34 e 45 posi­
tivi ea aderiscono ai pavimento aortico (freccia). Tratto da: Péault
- la zona PSp (splancnopleura paraaortica) e, più B et a!.: Emergence of hematopoietic stem cells in the human embr­
tardivamente, yo. C. R. Biologies 325 (2002} 1021-1026.
 Le cellule sfaminoli & 33

L'ematopoiesi primitiva determina: la produzio­ poietiche emergono, nello sviluppo embrionario

ne di eritroblasti nucleati di grandi dimensioni, di
qualche megacariocito e di monociti primitivi.
Non è stato ancora chiarito se questi diversi tipi
cellulari originino da uno o più progenitori primi­
tivi.
La quantificazione dei progenitori eritroidi pri­
mitivi, a differenti stadi dell'embriogenesi, ha indi­
cato che la linea eritroide primitiva è transitoria.
L'ematopoiesi definitiva è caratterizzata, invece,
dalla produzione di tutte le linee ematopoietiche.
Le cellule eritroidi primitive e definitive differisco­
no fra loro per sito embrionale di formazione,
dimensioni, morfologia ed espressione genica.
L'opinione corrente è che ematopoiesi primitiva
e definitiva rappresentino due linee cellulari distin­
te, ovvero che non vi sia, nel corso dello sviluppo
embrionale, una migrazione di cellule primitive dal
sacco vitellino al fegato, prima, ed al midollo osseo,
poi; ma, piuttosto, che vi sia un avvicendamento fra
cellule staminali primitive e cellule staminali defi­
nitive.
Nonostante ciò, alcuni Autori ritengono che
questi tipi cellulari possano condividere un proge­
nitore comune.
E interessante sottolineare che le cellule emato­
precoce, in stretta associazione con le cellule endo-
teliali (Fig. 12), suggerendo una possibile origine
comune tra questi due citotipi (possibilità suppor­
tata anche dalla condivisione di un rilevante nume­
ro di geni: Flkl, CD34, Scl/Tall, F ltl, GATA2,
Cbfa/R un xl/AML1 e PECAM1).
Il modello che meglio descrive l'emopoiesi è un
modello gerarchico (Fig. 13) ove poche cellule sta­
minali emopoietiche primitive si dividono asimme­
tricamente per generare altre cellule staminali ed
elementi più maturi (progenitori). Tali cellule (sta­
minali e progenitori) sono fra loro indistinguibili
dal punto di vista morfologico. Le ultime posseggo­
no ancora una certa capacità di auto-mantenimen­
to, ma al contempo si differenziano verso una o
poche linee maturative.
L'ematopoiesi è un sistema di proliferazione,
commissionamento e differenziazione generato a
partire da cellule staminali multipotenti. La cellula
più potente del sistema, denominata cellula stamina­
le emo-linfopoietica primitiva, è capace di generare
tutti gli elementi cellulari maturi del sangue oltre ai
linfociti ed alle cellule dendritiche.
Gli elementi più immaturi identificabili morfo­
logicamente sono chiamati precursori. Questi ultimi

LT-HSC £ Cellula
Staminale
Emopoietica
ST-HSC
£

1
Progenitore
MPP Multi potente
Mieloide Linfoide
[Progenitore ---------V Progenitore
CFU-GEMMflHpMieloide- Linfoide
Comune Comune Progenitore
f ..... ................... ..... I f ▼.........:
Commissionato
MEP GMP
T
BFU-E CFU-meg CFU-M CFU-G CFU-Eo CFU-Baso 1 Pre-B

CFU-E Megacariocito Cellule

Mature
^ Neutrofifo Eosinofilo Basofilo ®Cellula B CellulaT Cellula NK

▼ *

Eritrociti Piastrine Macrofagi

Cellula Denditrica

Fig. 13 - Gerarchia concettuale dì cellule staminali emopoietiche. LT-HSC: cellule staminali emopoietiche con capacità di auto­
mantenimento a lungo termine; ST-HSC: cellule staminali emopoietiche con capacitò di automantenimento a breve termine; MPP:
progenitore multipotente; CFU: unità formante colonia CFU-GEMM: CFU granuio-eritro-megacario-monocitica; MEP: progenitore
megacario-eritrocitico; GMP: progenitore granulo-monocitico; BFU-E: unità formante colonia con capacità di crescita esplosiva eri­
troide; CFU-E: CFU eritroide; CFU-Meg: CFU megacariocitaria; CFU-M: CFU monocito-macrofagica; CFU-G: CFU granulocito neu-
trofila; CFU-Eo: CFU granulocito eosinofila; CFU-Baso: CFU granulocito basofila.
34 Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali
sono destinati a differenziarsi negli elementi
differenziati del sistema emolinfopoietico.
I meccanismi precisi che regolano l'auto-mante-
nimento delle cellule staminali, così come l'esisten­
za e la natura delle cellule più primitive ed i rap­
porti tra queste ultime ed altri tipi cellulari, sono
tutti problemi estremamente dibattuti e sui quali
non esiste ancora un accordo unanime.
In assenza di eventuali, danni di rilievo, il pool
di cellule staminali ematopoietiche rimane piutto­
sto costante. Ciò implica che circa la metà delle
divisioni cellulari serve per l'auto-mantenimento
del citotipo. Sebbene alcuni studi abbiano dimo­
strato la possibilità di indurre alla proliferazione in
vitro cellule staminali emopoietiche primitive tra­
mite particolari cocktail di citochine, nella maggior
parte dei casi questo provvedimento conduce alla
differenziazione o alla morte delle cellule più pri­
mitive. Recentemente, è stato tuttavia dimostrato
che alcuni fattori chiave nella regolazione del desti­
no cellulare (tra cui: Wnts, Notch e Sonic hedgehog
-Shh-) sono capaci di espandere ex-vivo le cellule
più potenti.
Lo studio e la separazione delle diverse classi di
cellule staminali e progenitori si sono ottenuti tra­
mite una serie di saggi in vivo ed in vitro.
La natura della cellula staminale primitiva è,
infatti, talmente sfuggente che la definizione più
rigorosa è ancora funzionale più che morfologica o
immuno-fenotipica.
Nel 1949 Jacobson e collaboratori scoprirono che
l'aplasia midollare fatale conseguente alLirradia-
zione letale di un topo poteva essere evitata scher­
mando la milza dell'animale (che continua ad esse­
re un organo ematopoietico anche nell'animale
adulto). Nel 1951 i gruppi di Jacobson e Lorenz
dimostrarono che l'iniezione di cellule spleniche o
midollari potevano salvare animali irradiati con
dosaggi letali. La presenza di cellule staminali e
progenitori ematopoietici era evidenziata anche
dalla formazione di colonie miste clonogeniche
(composte da granulociti, macrofagi e cellule eri-
troidi) nella milza di topi irradiati ed iniettati con
cellule midollari. Le cellule fondatrici di noduli
splenici in questo modello sperimentale furono
definite CFU-S (colony forming units-spleen).
Occasionalmente CFU-S si possono formare da
cellule ulteriormente trapiantabili e capaci di rico­
stituire il sistema ematopoietico in un secondo ani­
male irradiato. L'origine clonale delle cellule ema­
topoietiche fu dimostrata inizialmente da studi di
Till, McCulloch, Wu e Becker tra il 1961 ed il 1963.
Nei loro esperimenti, markers cromosomici casua­
li venivano generati a seguito dell'irraggiamento
del midollo del donatore. Colonie di cellule figlie
(identificate grazie alla condivisione del marcatore
cromosomico) generate da un singolo precursore
clonogenico venivano ritrovate nella milza di
accettori condizionati. Tali cellule contenevano
sempre cellule capaci di differenziamento mielo-
eritroide oltre a rare cellule capaci di ricostituire
l'emopoiesi in accettori secondari (Becker et al.
1963, Wu et al. 1968).
In seguito la dimostrazione della clonogerdcità è
stata ottenuta anche attraverso esperimenti di mar­
catura tramite retrovirus. Negli anni è stata investi­
gata a lungo la possibilità di arricchire le cellule sta­
minali con metodi diversi che si basavano su:
dimensioni e densità (centrifugazione in gradiente
di densità ed elutriazione), iniezione di farmaci atti­
vi sul ciclo cellulare (quali il 5-fluoro-uracile) ed
immunofenotipo (citofluorimetria). Quest'ultimo
metodo, nel modello sperimentale murino oggi
molto utilizzato, ha consentito di individuare
numerosi marcatori capaci di identificare la frazio­
ne cellulare (Lin- /lG, c-Kit+, Sca-1+, T h y l.l10) con­
tenente tutte le cellule capaci di ematopoiesi.
Alcuni di questi dati sono stati facilmente ed
utilmente traslati all'uomo; altri, purtroppo, non
sono direttamente trasferibili alla nostra specie. Ad
esempio, il principale marcatore di cellule stamina­
li nell'uomo (CD 34) è negativo o espresso ad inten­
sità bassa (indeterminabile in citofluorimetria) nel
topo adulto. Molto importante è sottolineare che è
stato identificato anche l'immunofenotipo della
progenie più differenziata delle cellule staminali
(progenitori e precursori) e ciò si è rivelato essere
un ausilio importante nello studio delle malattie
onco-ematologiche.
L'identificazione e la caratterizzazione di cellule
staminali emopoietiche umane è stata ostacolata
dalla mancanza di saggi ottimali, I test in vitro,
infatti, sono capaci di dimostrare solamente i pro­
genitori più attivati e le cosiddette long terni culture
initiating cells (LTC-IC), ovvero i progenitori quie­
scenti capaci dì automantenimento e di differenzia­
zione multilinea. L'impossibilità dì utilizzare saggi
in vivo nell'uomo, per ovvi motivi etici, impedisce
di dimostrare, nelle cellule da analizzare, una capa­
cità di auto-mantenimento duratura ed una diffe­
renziazione multi-linea comprendente anche la
linea T linfocitìca.
Si è perciò ricorso a xenotrapianti in modelli ani­
mali dotati di due caratteristiche fondamentali:
mancanza di rigetto e presenza di un microambien­
te permissivo per l'attecchimento e la differenzia­
zione multilinea. I primi modelli che sembravano
soddisfare queste caratteristiche erano i topi SCID
(che mostrano un difetto cellulare B e T) ed i topi
beige/nude/xid (bnx) (che hanno un difetto T, B ed
NK). Tuttavia, in questi animali, i macrofagi e le cel­
lule NIC rimanenti potevano ancora rigettare le cel­
lule trapiantate. Per ovviare questo inconveniente,
topi SCID furono incrociati con topi NOD, che
mostravano difetti in queste due ultime categorie di
cellule. Grazie alla capacità di attecchimento 10-20
volte migliore di quella osservata nei topi SCID e
grazie anche a diversi altri vantaggi pratici, il
modello NOD-SCID è quello più comunemente uti­
lizzato per studiare l'ematopoiesi umana in model-

li in vivo. Le cellule dotate di capacità di attecchi­
mento in questi animali sono chiamate "SCID repo-
pulating cells" o SRCs.
Un modello animale più vicino all'uomo è stato
sviluppato da Zanjard e collaboratori: consiste nel­
l'iniezione intraperitoneale di cellule ematopoieti­
che umane in feti ovini non condizionati. I vantag­
gi offerti in questo caso sono: Io sviluppo di tutte le
linee emo-linfopoietiche e l'attechimento duraturo
(fino ad alcuni anni).
Dalla sperimentazione animale si è quindi evin­
to che l'antigene CD34 è il principale marcatore
positivo per le cellule staminali e per i progenitori
umani. CD34 è anche espresso sulle cellule endote-
liali dei piccoli vasi ed è un ligando della selectina-
L (CD62L). La funzione biologica di questo antige­
ne è ancora poco chiarita sebbene paia coinvolto
nell'adesione cellulare al microambiente. Di tutte le
cellule ematopoietiche midollari, la frazione espri­
mente CD34 è lo 0,5-5%.
Delle cellule CD34+, solo la piccola frazione (1-
10%) che non esprime né marcatori di maturazione
(Lin~: CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD56, C D llb,
CD14 e CD15) né il CD38 contiene cellule clonoge-
niche capaci di differenziazione linfoide (B/NK) e
mieloide in vitro. La maggior parte delle cellule
CD34 positive (90-99%), infatti, coesprime l'antige-
ne CD38 e questo sottoinsieme contiene la maggior
parte dei progenitori commissionati. Le cellule
CD34+CD38~, invece, sono fortemente arricchite in
LTC-IC e SRCs.
Nonostante ciò, la frazione cellulare CD34+CD38_
è piuttosto eterogenea per marcatori di superficie e
funzioni biologiche. Per tale ragione si è deciso di
indagare altri possibili marcatori. CD90 (Thy-1) è
uno di questi: una singola cellula Lin CD34+CD90+
può generare linfociti B e cellule mieloidi in coltura,
mentre sono necessarie solamente IO4 cellule dotate
di tale fenotipo per ottenere lo stesso effetto in topi
SCID.
La più alta attività LTC-IC e SRC è, invece,
descritta nella frazione di cellule midollari
CD34+KDR(VEGFR2)+.
Sebbene sia noto che, perlomeno alcune cellule
staminali ematopoietiche murine, siano CD34- /10,
l'identificazione di cellule umane Lin_CD34“CD38_
con attività SRC sorprese la maggior parte dei ricer­
catori di base e clinici. Sebbene cellule
Lin_ CD34_ CD38_ non contengano progenitori
maturi e precursori (colony foming cells o CFC), esse
possono generare in vivo ed in vitro cellule CD34+
capaci di generare CFC. Ciò suggerisce che le cellule
CD34~ siano a monte delle cellule CD34+ e potrebbe
far sorgere il dubbio che ai pazienti trapiantati con
cellule positive non siano state somministrate abba­
stanza cellule negative e che ciò possa essere la causa
del mancato attecchimento tardivo. Le cellule emato­
poietiche di topi normali giovani sono principalmen­
te CD34+, mentre quelle dell'adulto sono prevalen­
temente negative. Esse, però, acquisiscono l'antigene
Le cellule staminali « 35
in seguito all'attivazione (mobilizzazione con G-CSF
o 5-fluorouracile). E importante sottolineare che
notevoli differenze inter-specie esistono nella regola­
zione dell'espressione del CD34.
Più di recente sono stati utilizzati altri marcatori
capaci di identificare cellule più primitive e condi­
visi tra uomo e topo (es.: la capacità di estrudere
coloranti vitali e la positività per il CD133).
® Progenitori em atopoietici: l'esistenza di proge­
nitori clonali commissionati in senso mieloide e lin­
foide è stata a lungo ipotizzata, ed inizialmente
dimostrata, nel modello murino. Nell'uomo, tutti i
progenitori bipotenti linfo-mieloidi sono compresi
nella frazione CD34+CD38- .
L'immunofenotipo del potenziale progenitore
comune linfoide (CLP) umano è: Lin_C D 34+
CD38 CD10+. Secondo alcuni Autori le cellule
CD34+CD38 CD7+ sarebbero CLP ancor più pri­
mitivi; in questo caso non è però stata testata la
generazione di linfociti T.
Le cellule CD34+CD38_CD7+ possono essere
ulteriormente suddivise sulla base dell'espressione
di CD10 ed IL-7Rcc. La frazione CD10[oIL-7Ra+ è
fortemente arricchita in progenitori linfocitari B clo­
nali.
Per la differenziazione mieloide precoce, si iden­
tificano tre popolazioni cellulari:
- i progenitori mieloidi comuni (CMPs)
CD45RA_IL-3Raio,
- i progenitori granulo-monocitari (GMPs)
CD45RA+IL-3Rafé ed
- i progenitori megacario-eritrocitari (MEPs)
CD45RA“IL-3Ror
• I precursori em ato p oietici sono le cellule midol­
lari che possono essere identificate morfologica­
mente come facenti parte di una specifica linea dif-
ferenziativa ematopoietica.
In particolare vengono distinti:
- precursori eritroidi: i precursori degli eritrociti o
eritroblasti; esistono perlomeno cinque genera­
zioni di eritroblasti tra i progenitori eritroidi non
morfologicamente riconoscibili, oltre alle cellule
mature. Gli eritroblasti si sviluppano in stretta
prossimità con un macrofago i cui processi cito­
plasmatici abbracciano i singoli precursori eri­
troidi. Diverse generazioni di eritroblasti sono
associate ad uno o più macrofagi e l'intero com ­
plesso di cellule è noto come isolotto eritroblastico.
Gli eritroblasti sono convenzionalmente suddi­
visi in quattro categorie: proeritroblasti, eritro­
blasti precoci (o basofili), intermedi (o policro-
matofili precoci) e tardivi (o policromatofili tar­
divi). Nella tabella 5 sono schematizzate le carat­
teristiche citologiche degli elementi più immatu­
ri della linea differenziativa eritroide;
- precursori granulo citici, esistono perlomeno
quattro generazioni cellulari dal precursore
36 - Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali

Cdralteri^ichèicìtòl^idié dègli èleniénH^più imniaturi della linèà d ifl^ n n q fi

• Dimensioni 'r '- Nucleo Citoplasma

Proeritroblasto
Eritroblasto precòce.
o basofilo
Eritroblasto intermedio :
o policromatofilo precoce
Eritroblasto tardivo ^
opolicromatofilotardivo
Reticolociti -l.
12-20 |.im
Minori dimensioni rispetto ai
proeritroblasto
Di dimensioni ancora minori
rispetto al proeritroblasto
Di dimensioni ancóra minori
e di numero maggiore ri spet­
to agli intermedi, solo poco
più grande dei globuli rossi
maturi
DÌ dimensioni lievemente Assente
maggiori rispetto agli eritro­
citi maturi
Grande e rotondo con cro­
matina granulare contenente
diversi nucleoli
Rapporto nucleo/citoplasma
(N/C) inferiore al proeritro­
blasto; cromatina granulare
senza nucleoli visibili
Rapporto N /C ancora infe­
riore rispetto-al proeritrobla­
sto; cromatina azzollata
senza nucleoli visibili
Rapporto N /C inferiore
rispetto agli intermedi; cro­
matina più azzollata
intensamente basofilo con un
alone pallido perinucleare
Citoplasma i nten sa mente
basofilo; può essere presente
alone perinucleare
Citoplasma meno basofilo. Più
numerosi degli eritroblasti
precoci
Citoplasma solo debolmente
basofilo e debolmente roseo
come conseguenza dell'accu­
mulo di emoglobina
Contiene ancora una piccola
quota di sostanza basofila
(RNA ribosomiale) che si colo­
ra con blu di metilene

Caratteristiche citologiche degli elementipiùimmaturi della linea differenziatìva granulocitica

Dimensióni • Nucleo : 7 . -v • Citoplasma

Mieloblasto 12-25 um, di Nucleo rotondo od ovalare, cromati­ Da debolmente a fortemente basofilo. Al
forma più irrego­ na fine ed omogeneamente dispersa microscopio ottico non si evidenziano granu­
lare rispetto ad un contenente diversi nucleoli lazioni, ma nel contesto della mielopoiesi
proeritroblasto patologica possono essere cellule granulate,
Promielocito 15-30 um Nucleo lievemente indentato, nucleo­ Lievemente basofilo. Contiene una zona di
lato ■■ . . Golgi e numerosi granuli primari 0 azzurrofi-
li; cominciano a comparire le granulazioni
specifiche. Positivi alla perossidasi, al Sudan B
ed alle esterasi
Mielocito 10-20 Nucleo rotondo od ovalare, parziale Citoplasma meno basofilo. Possono essere
condensazione cromatinicd ed chiaramente distinti granuli specifici neutrofili,
assenza dei nucleoli eosinofili e basofilt (ai color lilla, arancione 0
rosso e porpora, nei preparati colorati con il
May-Grùnwald-Giemsa)
Metamielocito 10-12 ^m Nucleo marcatamente indentato 0 Citoplasma con caratteristiche intermedie fra il
reniforme, cromatina addensata mielocito e le forme mature

monocito-granulocitario non riconoscibile mor­
fologicamente al granulocito maturo. La prima
cellula granulopoìetica riconoscibile è il mielobla-
sto, cellula ancora capace di dividersi e dalla cui
maturazione deriva il promielocito. Anche queste
ultime cellule sono capaci di dividersi e matura­
no in mielociti. Esistono almeno due generazioni
di mielociti per cui perlomeno alcune di queste
cellule sono capaci di divisioni cellulari. Dai mie­
lociti più maturi originano i metamielociti, cellu­
le incapaci di divisioni mitotiche, da cui per diffe­
renziazione derivano i granulociti maturi. Il
midollo è la principale riserva di neutrofili matu­
ri. Nella tavola 6 sono schematizzate le caratteri­
stiche citologiche degli elementi più immaturi
della linea differenzia ti va granulocitica.

- precursori m ono citic i: i memoriti derivano da un
progenitore in comune con i granulociti. Il più
immaturo precursore riconoscibile morfologica­
mente è il monoblasto, una cellula più grande di
un mieloblasto con un citoplasma più abbon­
dante, variabilmente basofilo e dotato di un
nucleo rotondo o lobulato.
I monoblasti sono capaci di dividersi e di matu­
rare in promonociti, cellule di dimensioni simili ai
promielociti, dotate di granulazioni citoplasmati­
che e di un certo grado dì lobulazione nucleare, I
promonociti maturano in monociti che migrano
rapidamente nel sangue periferico. I monociti
hanno un diametro di 10-20 firn, sono dotati di un
nucleo lobulato e di un abbondante citoplasma
debolmente basofilo, che può contenere un piccolo
numero di granuli azzurrofili. I monociti nel midol­
lo maturano in macrofagi.
Queste cellule sono di grandi dimensioni (20-30
¡im), di forma irregolare, con un basso rapporto N/C
ed abbondante citoplasma basofilo. Quando relati­
vamente immaturi, possono avere un nucleo ovale
con cromatina finemente diffusa. Quando maturi, il
nucleo è più piccolo e condensato ed il citoplasma
può contenere gocciole lipidiche, cellule in degene­
razione e detriti amorfi. Sia i monociti che i loro pre­ Golgi paranucleare prominente. Il citoplasma può
cursori sono cellule piuttosto rare nel midollo.
® Precursori m egacariocitici: in un midollo nor­
male la cellula più precoce della lìnea megacarioci-
taria, morfologicamente riconoscibile, è lo stesso
megacariocito.
Fa eccezione l'ematopoiesi anormale: in questo
caso può a volte essere identificato un precursore
megacariocitario di. dimensioni e morfologia simile
ad un mieloblasto, un megacariocito. I megacarioci-
ti vanno incontro a poliploidizzazione mentre
maturano, fino a generare cellule di grandi dimen­
sioni (30-160 |im) con un'ampia eterogeneità di
dimensioni cellulari e di ploidia. I megacariociti
possono essere classificati sulla base delle caratteri­ coinvolti nella riparazione cicatriziale. Nonostante
stiche nucleari e citoplasmatiche in tre stadi di
maturazione: i megacariociti del I gruppo hanno un
citoplasma molto basofilo ed un rapporto N/C ele­
vato; i megacariociti del II gruppo hanno un cito­
plasma meno basofilo contenente alcuni granuli
azzurrofili e con un più basso rapporto N/C, i
megacariociti del III gruppo hanno un abbondante
citoplasma lievemente basofilo contenente molti
granuli azzurrofili. Questo ultimo gruppo di cellu­
le è costituito da cellule mature capaci di produrre
piastrine ed incapaci di sintetizzare DNA.
• P recu rsori m astocitici: i mastocìti derivano
dalla cellula staminale mieloide multipotente.
Negli strisci midollari esse appaiono come cellule
ovali o allungate di dimensioni variabili da 5 a 25
|im. Il nucleo è centrale, relativamente piccolo e
rotondo od ovale. Il citoplasma è stipato di granuli
che assumono color viola con la colorazione di
Romanowsky. Queste cellule possono essere distin­
Le cellule sfaminoli & 37
te dai basofili per le caratteristiche nucleari e per il
fatto che i granuli non oscurano mai il nucleo.
® Precursori linfocitici: i linfociti B e T condivido­
no un'origine comune fra loro e con le cellule mie-
ioidi. Il midollo contiene sìa precursori (più abbon­
danti quelli della lìnea T) sia cellule mature (più
abbondanti quelle della linea B).
I linfociti midollari sono cellule di piccole
dimensioni con un rapporto N/C elevato, essendo
scarso il citoplasma basofilo. I nuclei mostrano un
certo grado di condensazione cromatinica, ma que­
sta appare più diffusa di quella dei linfociti perife­
rici. La presenza dì queste cellule nel midollo dimi­
nuisce con l'età passando dal 30-50% delle cellule
nucleate dell'infanzia al 15-25% di quelle dell'età
adulta. Se il sangue midollare non è contaminato da
sangue periferico, essi rappresentano circa il 10%
delle cellule nucleate. Il sangue midollare di bambi­
ni con varie patologie può contenere un significati­
vo numero di cellule immature con caratteristiche
tipiche dei linfoblasti leucemici.
Le plasmacellule, invece, sono rare nel midollo
normale (<1% delle cellule nucleate). Sono cellule
caratteristiche con dimensioni di 15-20 juim, nucleo
eccentrico e citoplasma basofilo con una zona di
contenere vacuoli ed a volte si colora di rosa con il
May-Grünwald-Giemsa. La cromatina è azzollata
ed assume in istologia il caratteristico aspetto a
ruota di carro.
• Cellule stam in ali m esenchim ali. L'identificazio­
ne della natura delle cellule coinvolte nella ripara­
zione cicatriziale e nella guarigione delle ferite è
sempre stato argomento di estremo interesse scien­
tifico. Molto precocemente ci si accorse che in que­
sti processi erano coinvolte due classi di cellule:
quelle ematiche ed i fibroblasti residenti.
Nel 1867 Cohnheim suppose che i monociti del
sangue periferico potessero generare i fibroblasti
sia passato più di un secolo dalla formulazione di
questa ipotesi, la possibile origine midollare dei
fibroblasti presenti nelle cicatrici continua ad essere
a tutt'oggi motivo di dibattito. Negli anni '30 Hug-
gins, studiando sperimentalmente l'osteogenesi,
osservò la formazione di osso ectopico conseguente
al trapianto in sede vescicale di tessuto fasciale, sol­
levando questioni circa l'origine delle cellule osteo-
geniche.
Naturalmente, con lo sviluppo di nuove tecni­
che e di nuovi metodi di studio, non solo tissutali,
ma anche cellulari e molecolari, le conoscenze sul
turnover cellulare si stanno ampliando enorme­
mente. Ciò che appare sorprendente, però, è che già
all'inizio del XX secolo molti dei concetti e delle
domande fondamentali circa la rigenerazione tissu-
tale, il de-differenziamento e la mobilizzazione di
cellule residenti quiescenti erano state già poste.
Come descritto nel precedente paragrafo, gli
38 & Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali
esperimenti sui trapianti di midollo dimostrarono capacità di differenziarsi, in maniera non ortodossa,
che le cellule staminali ematopoietiche risiedevano verso linee maturative ectodermica ed endodermi-
nella frazione cellulare non-aderente. Altri studi ca. Questa proprietà, ancora controversa delle cel­
effettuati fra gli anni '50 e '60 dimostrarono inoltre lule staminali e che prende il nome di plasticità,
il rimarchevole potenziale osteogenico di cui sono verrà affrontata alla fine e più approfonditamente
dotate le cellule midollari qunado trapiantate in un in un apposito paragrafo.
sito ectopico.
Le cellule dotate di tale attività furono descritte @ Cellule stam in ali dell'intestino. Il turnover delle
inizialmente dai lavori pioneristici di Friedenstein cellule epiteliali del tratto gastrointestinale è un pro­
che dimostrò la formazione, a partire da colture di cesso costante che porta, in condizioni basali, alla
midollo intero, di colonie di cellule aderenti alla completa sostituzione del rivestimento epiteliale
plastica, cellule fibroblastoidi (Colony Forming intestinale in 2-7 giorni. Tale processo è regolato
Unit-Fibroblast o CFU-F). Tali cellule potevano dalla presenza di una classe di cellule staminali
essere espanse estensivamente in vitro e generava­ multipotenti, capaci di generare i quattro principali
no osso in vitro ed in vivo. tipi cellulari epiteliali presenti nel tratto gastrointe­
L'isolamento e la crescita di cellule staminali stinale (le cellule colonnari, le cellule secementi
mesenchimali fu effettuato in maniera metodica da mucina, le cellule endocrine e le cellule diPaneth).
Caplan verso la fine degli anni '80, ciò grazie anche Sia l'esatta natura che la localizzazione delle cel­
ad una revisione delle procedure impiegate nell'i- lule staminali intestinali sono ancora sfuggenti ed
solamento e nei saggi utilizzati per ricercare la pre­ oggetto di dibattito. Dall'analisi delTorigine del
senza di questa rara popolazione di cellule stamina­ flusso, cellulare, nelle ghiandole gastriche e nelle
li in piccoli aspirati midollari. cripte, si è potuta evincere la localizzazione delle
Una volta identificate le condizioni ottimali di cellule staminali nei diversi tratti intestinali. In par­
crescita, la relativa facilità di espansione di tali ticolare: nello stomaco, visto che la migrazione
popolazioni cellulari in vitro ha fatto sì che nume­ delle cellule differenzianti è bidirezionale a partire
rosi Autori se ne interessassero, operando tanto su dall'istmo, esse sarebbero localizzate in questo
modelli animali che sulTuomo, giungendo a defini­ distretto (Fig. 1); neirintestino tenue esse sarebbero
re la cellula staminale mesenchimale come: la cellu­ alla base delle cripte ed, infine, nel colon ascenden­
la residente in diversi tessuti dell'adulto che può essere te sarebbero localizzate nella porzione intermedia
clonata ed espansa in vitro fino ad un milione di volte, delle cripte, mentre si troverebbero alla base delle
mantenendo la capacità di differenziarsi secondo nume­ cripte del tratto discendente.
rose linee mesenchimali. Vi sono diverse ipotesi anche sul numero di cel­
I caratteri immunofenotipici della popolazione lule staminali presenti in una cripta: secondo la
cellulare espansa in vitro hanno dimostrato rasset­ cosiddetta "teoria unitaria" le cellule epiteliali del
to antigenico schematizzato in tabella 7. tratto gastrointestinale sono popolazioni clonali
Negli ultimi cinque anni, infine, l'attenzione del derivate da ima singola cellula staminale, mentre
mondo scientifico è stata particolarmente attratta secondo altri studi all'interno di una cripta vi pos­
da questa classe di cellule staminali per la loro sono essere fino a 16 cellule staminali. Probabil­

Immunofenotìpo di cellule staminali mesenchimali

Recettori Recettori
Marker Recéttori
di matrice per fattori Altri recettori: Assenza di: Altrimarkers:
di superfìcie: di cifochine:
extracellulare di crescilo: :

STRO-1, CD 13, IL-IR, 1L-3R, . I C A M - 1 , bFGFR, IFNyR,TGF|31R, CD14, CD34, Actina muscolo
CD29, CD44, IL-4R, IL-óR, 1 C A M - 2 , PDGFR, TGFJ32R, TNFR CD45, vWF, liscio, metavin-
CD49a,b,c,e,f, 1L-7R V C A M - 1 , NGFR selettinaP culina, miosina
CD51/CD54, ALCAM, Endo- muscolo liscio,
CD58, CD71, alin, recettore trombospondi*
CD73, CD90, aelló ialurona- na-1, variante
CD 102, CD 105, to, Integrine di fibronectina
CD 106, CDv/119, a l, a2, a3, comprendente
CD120a, CD120b, aA, aV, p i, (32, il dominio di
CD123, CD 124, [53, (34 splicing EDb e
CD126, CD 127, la laminino (32
CD140a, CD1Ó6,
P75, H1A A,B,C,
SSEA-3,
SSEA-4, D7
 Le cellule staminali & 39

mente il numero di cellule staminali può fluttuare
durante il "ciclo criptico" ed esiste un valore soglia
al di sopra del quale si assiste alla "fissione della
cripta", cioè alla generazione di una nuova cripta.
Le cellule staminali gastrointestinali possono
essere dimostrate funzionalmente tramite la loro
abilità di rigenerare intere cripte e, conseguente­
mente, i villi a seguito di un danno da radiazioni.
Inoltre, intere cripte monoclonali sono state dimo­
strate in questa maniera, sostenendo, almeno nel
modello di danno, la teoria unitaria per cui una sola
cellula staminale può rigenerare cripte intere.
Anche in animali chimerici e mosaici (topi chimeri­
ci XX/XY o B6/SWR) studi di clonalità hanno
dimostrato che le ghiandole gastriche e le cripte
sono strutture monoclonali. Studi su rari casi di chi-
merismo umano hanno ulteriormente supportato
questa ipotesi (Fig. 14).
Come la maggior parte delle cellule staminali
conosciute, anche questa classe è racchiusa in nic­
chie, strutture specializzate che forniscono un
microambiente ottimale per il mantenimento della
staminalità. La nicchia si pensa sia costituita da cel­
lule mesenchimali della lamina propria e dalla
membrana basale da loro secreta. Idealmente, ogni
nicchia possiede tre costituenti: le cellule di suppor­
to, i fattori secreti da queste e le stesse cellule stami­
nali. Grazie alla precisa collocazióne topografica
delle cellule staminali all'interno del sistema
gastrointestinale, questo rappresenta un ottimo
modello per lo studio delr apporto fra cellule stami­
nali e microambiente.
• Cellule stam in ali cutanee. La cute è un tessuto
ad alto turnover, tantocché nel topo l'intero proces­
so differenziativo, che porta le cellule dallo strato
basale fino alla loro differenziazione terminale ed
alla desquamazione, dura 10-14 giorni. La cute
umana si rigenera più lentamente ma le cellule sta­
minali epiteliali devono fornire una progenie suffi­
cientemente numerosa per alimentare una superfi­
cie di 1-2 m2 di cute per un tempo di alcune decadi.
Una delle premesse fondamentali alla scoperta
delle cellule staminali cutanee è stata la precoce
osservazione della possibilità di ottenere colture di
cheratinociti epidermici. Un'analisi attenta del
potenziale proliferativo dei cheratinociti umani in
coltura ha rivelato l'esistenza di tre differenti tipi di
cellule capaci di generare colonie di dimensioni
variabili: gli olocloni (formati da cellule dotate di
un notevole potenziale proliferativo), i merocloni
(costituiti da cellule dotate di un potenziale di cre­
scita più ridotto) ed i paracloni (composti da cellu­
le capaci di una proliferazione e di un'espansione
molto limitata).
Studi compiuti negli anni '70 avevano rivelato
che l'epidermide è organizzata in colonne formate
da foglietti di cellule in via di maturazione costitui­
ti da circa dieci cellule.
Studi di sopravvivenza all'esposizione a radia­
zioni ionizzanti suggerirono che le cellule stamina­
li dovevano rappresentare il 2-7% delle cellule dello
strato basale dell'epidermide.
Diverse prove sperimentali sono state utilizzate
per identificare le cellule staminali cutanee, prove

origine monoclonale di cripte coliche umane: mucosa colica norma­

Fig. 14 - Origine clonale di cripte e villi intestinali umani, a)
le in un mosaico XO/XY. L'ibridazione in situ con una sonda specifica dimostra la presenza del cromosoma Y. Nell'immagine si
osserva una cripta XO (centrale) circondata da due cripte XY. b) I villi dello stesso paziente ricevono cellule da più di una cripta e
mostrano un pattern policlonale. Nonostante ciò, a parte alcune cellule infiammatorie positive per il cromosoma Y (spot rossi), la
maggioranza delle cellule del villo di destra sono XO (spot verdi), mentre quelle del villo di sinistra sono XY (spot verdi e rossi).
Novelli MR, Williamson JA, Tomlinson IP, et al. Polyclonal origin of colonic adenomas in an XO/XY patient with FAP. Science 1996;
272: 1187-90.
40 : Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali
che hanno consentito di prospettare un modello 10 del follicolo pilifero, mentre solo una minima
sempre più raffinato e preciso del sistema. parte di queste cellule si trovava nello strato basale
Il primo metodo utilizzato era basato sulla mar­deirepidermide. Oggi si ritiene che questa sia la
catura della popolazione in vitro e sul successivo vera nicchia in cui sono raccolte le cellule staminali
utilizzo della stessa in esperimenti di ricostituzione cutanee e che da questa zona le cellule siano capaci
del tessuto epidermico in vivo. Secondo tali esperi­ di migrare verso la radice del pelo, le ghiandole
menti, il 10-12% delle cellule dello strato basale sebacee e lo strato basale dell'epidermide (Fig. 15).
sarebbero cellule staminali. Un'altra tecnica molto ® Cellule stam in ali m u rali. Mentre la dimostra­
elegante si basava sulle caratteristiche proliferative zione dell'esistenza di cellule staminali residenti in
delle cellule staminali. Queste ultime sono cellule organi dotati di un alto turnover non suscitò gran­
lentamente ciclanti che incorporano nel loro DNA di dibattiti, essa fu di certo molto più discussa per
analoghi delle basi (quali la bromo-deossi-uridina) gli organi ritenuti differenziati, quelli cioè definiti a
e li ritengono molto a lungo dopo la sospensione cellule stabili. Il sistema nervoso centrale è, in tal
della somministrazione degli stessi. Da questi espe­ senso, un esempio emblematico. Il dogma dell'im­
rimenti emerse.negli anni '80 un modello di omeo­ possibilità di generare nuovi neuroni nella vita
stasi cutanea per cui la divisione periodica di cellu­ adulta è perdurato fino alla fine del secolo scorso ed
le staminali lentamente ciclanti, presenti nello stra­ 11 riconoscimento della presenza di aree cerebrali
to basale deirepidermide, dava origine alle cosid­ con capacità rigenerativa neurogenica è avvenuto
dette "transiently amplifying cells", che popolava­ in seguito all'accumularsi di evidenze sperimentali.
no, in due o tre divisioni, la maggior parte dello All'inizio del 900 alcuni Autori avevano già
strato basale e poi differenziavano in cellule matu­ riportato la presenza, nei cervelli di mammiferi
re migrando verso la superficie. adulti, di aree con attività proliferativa localizzate
Negli anni '90, utilizzando la timidina tritiata negli strati subependimali della porzione anteriore
come analogo delle basi, è stato dimostrato che la dei ventricoli laterali. Ciò nonostante fu solo a metà
maggior parte delle cellule capaci di ritenere la degli anni '60 che, tramite l'utilizzazione della timi-
marcatura si trovava nella "bulge region", tuberco- dina tritiata e dell'autoradiografia, Altman e coll,
furono in grado di cogliere, nel ratto, cellule cere­
brali neoformate e di dimostrare l'esistenza di
numerose aree cerebrali capaci di neurogenesi post­
natale.
Nel 1983 Nottebohm e coll, hanno poi dimostra­
to che, in uccelli adulti, nel nucleo del controllo
Strali della voce erano attivi eventi di neurogenesi a par­
epidèrmici tire da precursori localizzati nel sottostante distret­
to ventricolare.
La piena accettazione dell'esistenza di un rinno­
vamento cellulare neurale si raggiunse solamente
all'inizio degli anni '90, quando furono utilizzati
nuovi metodi di marcatura delle cellule proliferan­
ti quali la bromodeossiuridina (BrdU) ed i retrovi-
rus. Gli studi di Luskin, Seki e di Arai e coll, aiuta­
rono a confermare l'esistenza di una rigenerazione
continua di neuroni anche durante l'età adulta in
alcune zone del sistema nervoso centrale. In parti­
colare, sembravano essere due le zone sicuramente
neurogeniche dell'adulto: il bulbo olfattivo (BO) ed
il giro dentato (GD) dell'ippocampo. Le nuove cel­
'Papilla lule neurali vengono originate da progenitori neu-
Dermica
rali localizzati nella parete anteriore della zona sub­
ventricolare (ZSV) in un distretto limitato, localiz­
zato nella parete anteriore dei ventricoli laterali. Le
cellule progenitrici neurali migrano (nei mammife­
ri adulti e nei primati) nel bulbo olfattivo tramite la
Fig. 15 - Diagramma del follicolo pilifero e delle linee cellulari
generate da parte delle cellule staminali epidermiche. Un com­ cosiddetta corrente migratoria rostrale (CMR)
partimento di cellule staminali multipotenti si trova a livello del (rostromigratory stream RMS), dove avviene la dif­
tubercolo pilifero, localizzato nello strato radicolare esterno ferenziazione dei neuroni del BO.
giusto al di sotto delie ghiandole sebacee. Le cellule muitipoten- La neurogenesi avviene anche nel GD di mam­
ti generano le linee cellulari dei follicolo pilifero, della ghiando­ miferi adulti (uomo compreso). Le cellule neurali
la sebacea e dell'epidermide. Laura Alonso and Eiaine Fuchs
11830-1Ì835 Proc Noti Acad Sci USA September 30, 2003 del GD adulto sono generate nella zona subgranu­
voi. 100 suppl. 1. lare del GD e si differenziano in cellule neurali e

gliali. La figura 16 schematizza le aree contenenti
cellule staminali neurali nel cervello murino.
L'evidenza di un rinnovamento cellulare dei
neuroni nell'adulto sollevò la questione dell'esi­
stenza di vere e proprie cellule staminali neurali
niultipotenti capaci di generare neuroni e glia.
Le prime cellule dell'adulto, che dimostrarono
un comportamento da cellula staminale in vitro,
furono isolate nel 1992 da Reynolds e Weiss ed
erano di origine murina.
In seguito venne accertato che tali cellule aveva­
no caratteristiche di clonogerdcità, autorinnovò,
multipotenzialità e capacità di rigenerare tessuto
dopo un insulto. Il marcatore caratteristico, che per
molti anni le ha definite, era l'espressione del fila­
mento intermedio nestina.
Dall'insieme delle conoscenze acquisite in mate­
ria si è giunti alTattuale teoria secondo la quale le
vere cellule staminali neurali sono alcuni astrociti della
zona sottoventricolare.
Ancora controversa è, di contro, la possibilità di
neurogenesi nella corteccia cerebrale adulta. Sebbe­
ne alcuni Autori l'abbiano descritta in alcune aree
cerebrali di macachi adulti, altri AA. hanno negato
queste possibilità.
© Cellule stam in ali del m uscolo cardiaco. Analo­
gamente a quanto accaduto per il SNC, si sta facen­
do faticosamente strada l'ipotesi che anche il cuore
sia un organo dotato di turnover regolato da un
compartimento di cellule staminali presenti nell'or­
gano e commissionate a produrre le diverse linee
cellulari cardiache (pool staminale residente).
Diverse evidenze, indirette e dirette, ottenute da
Fig. 16 - Nicchie di cellule staminali neurali ne! sistema ner­
voso centrale di topi adulti. A Ippocampo. B. Sezione longitu­
dinale di un cervello murino in cui sono indicate la Zona Sotto
Ventricolare (ZSV) e la CMR. CB: cervelletto. Bottai et al. JOUR­
NAL OF HEMATOTHERAPY & STEM CELL RESEARCH 12: 655-
670 (2003). Modified from Gage, FH. (2000). Mammalian
neural stem cells. Science 287: 1433-1438, originally appea­
ring in Garera-Verdugo, JM et al. (1998). Architecture ana cell
types of the adult subventricular zone: in search of the stem ceils.
J Neurobiol 36(2): 234-248.
Le cellule storninoli - 41
modelli animali e nell'uomo, paiono supportare l'e­
sistenza di una capacità rigenerativa delle fibre
miocardiche.
Infatti sia nei modelli animali che nell'uomo si
assiste ad un aumento del numero dei miociti dopo
la nascita. Questi dati, ottenuti con metodi morfo-
metrici ben convalidati, dimostrano che l'aumento
della massa cardiaca durante la crescita fisiologica,
non può essere spiegato con la sola ipertrofia delle
fibre del miocardio.
Nonostante non ci sia ancora un unanime con­
senso sull'entità e sui meccanismi di morte dei m io­
citi (apoptosi, necrosi, combinazione dei due even­
ti), l'applicazione di sonde molecolari sensibili
associata all'utilizzo della microscopia confocale,
ha reso accettabile il concetto che la morte miocitica
sia un parametro quantificabile, in cuori normali e
patologici, sia nell'uomo che nei modelli animali. È
sorprendente che, anche considerando i valori più
consolidati, in assenza di rigenerazione miocardi­
che, il cuore normale perderebbe gran parte della
sua massa in poche decadi e il cuore senile o scom­
pensato scomparirebbe al massimo nel giro di
pochi anni.
Negli anni '60, Linzbach fu il primo Autore a
notare un incremento nel numero dei miociti in
cuori umani con marcata ipertrofia. Nel 1964,
Rumyantsev osservò che una piccola percentuale
di miociti ventricolari adulti poteva rientrare e
completare il ciclo cellulare. Più recentemente il
nostro gruppo ha documentato l'attivazione del
macchinario del ciclo cellulare, l'incorporazione di
BrdU e l'espressione di Ki67 nei miociti. La dimo­
strazione del fuso mitotico, l'identificazione dell'a­
nello contrattile tra le due cellule dividentisi, la
cariocinesi e la citocinesi hanno inequivocabilmen­
te dimostrato che un sottoinsieme di miociti si può
replicare. L'identificazione di progenitori e della
proliferazione miocitica nei cuori trapiantati e
post-infartuali, così come l'espressione di fattori di
trascrizione e proteine citoplasmatiche cardio-spe-
cifiche, in cellule scarsamente differenziate, ha sug­
gerito l'ipotesi dell'esistenza di una cellula cardia­
ca primitiva residente.
La presenza del cromosoma Y nei miociti, nelle
cellule muscolari lisce, in quelle endoteliali ed in
quelle con caratteristiche fenotipiche di "staminali-
tà", dei cuori di donatori di sesso femminile tra­
piantati in pazienti maschi, ha ampliato ulterior­
mente lo scenario. Questa capacità di auto-ripara-
zione del cuore, ha spostato l'attenzione su due fat­
tori: l'origine delle cellule reclutate e la capacità del
microambiente cardiaco di richiamare, ospitare e
indurre la differenziazione di queste cellule "ripa­
ratrici".
La dimostrazione inequivocabile dell'esistenza
di una popolazione primitiva residente nel cuore è
stata ottenuta, su cellule murine c-Kit+. Tali cellule
hanno dimostrato le principali caratteristiche di sta-
minalità: auto-mantenimento, multi-potenzialità
42 Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali

><

X ' V.

■■

K
Fig. 17 - Cuore di ratto infartuato iniettato con cellule staminali cardiache e sacrificato dieci giorni dopo l'infarto. Le cellule stami­
nali sono state marcate in coltura con un retrovirus per inserire il gene della proteina fluorescente verde (EGFP). Nel riquadro K si
può osservare come le cellule marcate (fluorescenza verde) si vadano a localizzare lungo tutta l'area infartuata. La fluorescenza
rossa indica una reattività per ['anticorpo contro la miosina cardiaca. L'area compresa nel rettangolo è visualizzata ad un maggio­
re ingrandimento in L. Le cellule iniettate (fluorescenza verde) dimostrano una positività per ia miosina cardiaca (riquadro M,TTuo'
rescenza rossa), nonché la capacità di integrarsi in capillari ed arteriole, generando in vivo cellule endotelio!i (riquadro N, von Wil-
lebrand Factor, fluorescenza violetta) e cellule muscolari lisce (riquadro 0 , actìna muscolo liscio, fluorescenza violetta). Beltrami et
al.: Celi, Voi. 114, 763-776, September 19, 2003.

(differenziamento endoteliale, muscolare liscio e
miocitico) e capacità di ripopolare funzionalmente il
cuore quando trapiantate in un organo danneggiato.
In topi di 3 mesi di età è stata dimostrata la pre­
senza di cellule indifferenziate esprimenti c-Kit,
MDR1 e Sca-1. Questi antigeni erano anche presen­
ti in progenitori e precursori, che esprimevano,
rispettivamente, fattori di trascrizione e proteine
citoplasmatiche e di membrana specifiche dei nuo­
citi, di cellule endoteliali e di cellule muscolari lisce.
Sono state altresì identificate nello stesso modello
murino nicchie caratterizzate dalla presenza di cel­
lule primitive e di progenitori e precursori. Un long-
term labeling assay ha dimostrato desistenza di una
produzione di cellule primitive, commissionate ed
infine mature. La figura 17 illustra il potenziale
rigenerativo e differenziativo di cellule staminali
cardiache.
• Altri organi. Abbiamo fin qui riassunto i caratte­
ri principali delle cellule staminali residenti meglio
documentate. Inoltre sono numerosi gli studi che
stanno estendendo a diversi organi solidi (fegato,
muscolo scheletrico) il modello gerarchico di diffe­
renziazione, maturazione e ricambio cellulare in
analogia a quello ben consolidato e caratterizzato
del sistema emopoietico. Inoltre, in numerosi orga­
ni sono state identificate cellule che possiedono il
solo marker che accomuna tutte le cellule stamina­
li, cioè la proprietà di estrudere il colorante fluore­
scente Hoechst 33342, e ciò suggerisce che cellule
staminali residenti sono presenti in ogni organo.
Per molti altri visceri, come il pancreas, l'identi­
ficazione di una cellula staminale putativa resta elu­
siva, ma sappiamo che nuove cellule sono generate
nel corso della vita adulta e che esse non possono
derivare da cellule terminalmente differenziate.
• Cellule staminali circolanti. Alexander Maxi-
mov nel 1909 postulò l'ipotesi che fra i linfociti del
sangue periferico circolasse ima popolazione di
cellule staminali comuni (Gemeinsame Stammzel-
len), che avevano, o potevano riacquisire, una plu-
ripotenzialità. Questo studioso russo probabil­
mente non poteva immaginare che sarebbe occor­
so più di mezzo secolo prima che il potenziale
terapeutico del suo postulato potesse essere sfrut­
tato per le malattie ematologiche. Fu il fondamen­
tale studio di Goodman e Hodgson, a dimostrazio­
ne che cellule staminali circolanti potevano salva­
re topi irradiati con dosi letali, a gettare le basi per
la raccolta delle cellule staminali ematopoietiche
dal sangue periferico.
Occorse tuttavia circa un secolo prima che lo
stesso concetto fosse esteso alle malattie non-ema-
tologiche. Ora, 100 anni dopo quell'intuizione
visionaria, l'idea di riparare vari òrgani con l'impie­
go di cellule staminali che circolano nel sangue
sembra molto attuale. Infatti, è molto recente la sco­
perta di cellule staminali, diverse da quelle emato­
poietiche, che circolano nel sangue: vi sono incluse
le cellule staminali mesenchimali, i progenitori
delle cellule endoteliali (EPCs) e, ciò che è più rile­
vante, ima nuova classe di cellule che sembra ricor­
dare quelle postulate da Maximov. È anche impor­
tante notare che questo pool circolante aumenta in
alcune condizioni patologiche. Ad esempio, i livelli
di EPC circolanti aumentano nei pazienti con alto
rischio di accidenti cardiovascolari e dopo un infar­
to miocardio.

Plasticità delle cellule staminali
Il termine plasticità definisce la proprietà delle
cellule staminali di un adulto di generare cellule
differenziate di un tessuto anche non correlato
embriológicamente a quello di origine.
Questo termine venne coniato a seguito di espe­
rimenti che avevano dimostrato la possibilità di uti­
lizzare cellule staminali di origine midollare per
rigenerare diversi organi dell'adulto. Numerose
teorie sono state formulate per spiegare questo
fenomeno sorprendente.
Una prima teoria ipotizza che le cellule stamina­
li siano capaci di de-differenziarsi, riprogrammarsi
e ri-differenziarsi in risposta agli stimoli ambientali
deirorgano che le accoglie
Alcuni anfìbi quali gli Urodeli sono capaci di
rigenerare interi arti ed il meccanismo coinvolto è
il de-differenziamento ed il ri-differenziamento. In
un certo qual modo in linea con queste scoperte è
la teoria "chiaroscuro stem celi" formulata da
Quesenberry e collaboratori. Secondo questi Auto­
ri più che un'organizzazione gerarchica esiste un
continuum fluttuante: cellula staminale/progeni­
tore. La propensione di una cellula a differenziarsi
è strettamente legata alla fase del ciclo cellulare in
cui essa si trova: le cellule più quiescenti sono "più
staminali", mentre quelle in ciclo sono "più proge­
nitrici".
Altra teoria chiamata in causa per spiegare il
fenomeno della plasticità è l'esistenza di un "san­
tuario midollare" contenente al suo interno diverse
classi di cellule staminali, ciascuna commissionata
verso una determinata linea differenziativa (ad
esempio sono state identificate cellule staminali pri­
mitive midollari esprimenti mRNA caratteristici di
una differenziazione precoce in senso neurale,
muscolare ed epatico).
Una terza teoria spiega i risultati ottenuti negli
esperimenti di plasticità attraverso il fenomeno
della fusione tra le cellule differenziate dell'ospite e
le cellule staminali del donatore. L'esistenza e la
rilevanza di questo fenomeno in vivo è stata dimo­
strata, ad esempio, nella riparazione sperimentale
di una patologia epatica congenita (la tirosinemia
ereditaria di tipo I). Comunque l'argomento è anco­
ra molto dibattuto.
Una quarta teoria ipotizza l'esistenza aH'interno
del midollo di una classe di cellule staminali molto
simili a quelle embrionali: cellule, denominate
"progenitori multipotenti" dell'adulto (MAPCs),
parrebbero essere i progenitori comuni di cellule
staminali mesenchimali e cellule staminali emato­
poietiche. La loro enorme plasticità (partecipano
alla costituzione praticamente di tutti i tessuti del­
l'adulto se iniettate in una blastocisti) le rende par­
ticolarmente idonee come fonte da utilizzare nella
terapia cellulare.
Si sta facendo sempre più strada l'ipotesi che
tutti i tessuti dell'adulto, compresi quelli un tempo
considerati differenziati, contengano un pool di cel­
Modalità del ricambio cellulare & 43
lule staminali capaci di sostenere il normale ricam­
bio cellulare dei più diversi tessuti.
Il rapporto fra cellule staminali ematopoietiche e
cellule staminali residenti non è ancora compieta-
mente chiarito per i diversi tessuti, ma ciò che
appare chiaro è che la terapia cellulare basata sul-
l'utilizzo di cellule staminali è, seppur in una fase
pionieristica, molto promettente.
(O Modalità del ricambio cellulare
G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi
Essendo le perdite cellulari dipendenti da cause
diverse, gli eventi per la loro sostituzione (Tab. 8) -
ricambio cellulare - possono essere:
- costanti e rapidi come accade nei tessuti dell'e-
matopoiesi, nella maggior parte delle mucose,
dell'apparato digerente in particolare, nella
cute, negli organi della gametogenesi: sono tes­
suti che hanno un ciclo vitale breve - ore o gior­
ni - e richiedono quindi un ricambio cellulare
oltre che costante anche rapido (Tabb. 1 e 2);
- discontinui e di adattamento propri dei tessuti
nei quali il ricambio cellulare, di base più o
meno lento, o anche inapparente e che dipende
dalle necessità fisiologiche attuali, come accade
per le ghiandole endocrine, soggette appunto a
richieste discontinue, ma talora improvvise ad
es. a seguito di stress, condizione che può richie­
dere accelerazioni consistenti di neoformazione
delle cellule secementi dell'asse ipofisi-surreni;
oppure per il tessuto osseo, in cui la struttura
delle trabecole varia in rapporto alle variazioni
del carico e delle attività motorie della muscola­
tura scheletrica;
- riparativi o rigenerativi propri di tutti gli orga­
ni che, di norma, può essere più o meno lento,
ma attivabile, e comunque commisurato all'enti­
tà delle perdite cellulari, come accade alla muco­
sa uterina le cui perdite cellulari, all'atto della
mestruazione, sono massicce ma episodiche ed
in rapporto con i cicli della secrezione ovarica;
ma anche in altri organi e tessuti, come fegato e
rene, endotelio vascolare, cute ed altri, in rela­
zione ad eventi patologici responsabili di perdi­
te cellulari o a somministrazione di farmaci -
forme iatrogeniche - o per atti chirurgici di
asportazione, epatectomie parziali, nefrotomie,
ad es. (Tab. 3);
- riparativi cicatriziali, propri soprattutto degli
organi a cellule perenni - muscolatura scheletri­
ca, miocardio, tessuto nervoso - (Tab. 4), nei
quali le cellule staminali, di norma, inapparenti
o poco attive, sembrano in grado di sostituire
singoli o pochi elementi cellulari. Tuttavia la
riparazione per cicatriche si verifica anche negli
organi a cellule labili o stabili, quando le perdite
44 « Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali

Lo schema métte in evidenza l'entità possibile di ricàmbio cellulare e dèlia riparazione di danni
operate dalrinnovamentocelluiare (in azzurro) e/o dalla riparazionecicatriziaÌe(i

Lo schema vuole rappresentare, in estrema sintesi, le differenze sostanziali della capacità/possibilità di riparazione delie perdite cellulari
nelle diverse categorie di tessuti. Sono differenze correlate e dipendenti dalle potenzialità attuali del loro ricambio cellulare proprio di ogni
categoria; nello schema espresso dall'intensità del colore azzurro: capocità infatti marcate per i tessuti a cellule labili; meno pronte ed effi­
caci nei tessuti a cellule stabili e molto limitate ed inapparente nei tessuti a cellule perenni.

cellulari /tessutali siano cospicue. In tutte queste

evenienze il danno viene riparato, in parte o del
tutto, da neoformazione di vasi sanguigni -
capillari - e dalle cellule stromali, connettivali o
gli ali che siano.
Sembra opportuno richiamare ancora il dato di
fatto che le basi del ricambio cellulare sono state
poste, verso la fine deir800 - 1888,1894 - da Giulio
Bizzozero cui fanno capo diverse Scuole dell'anato­
mia patologica italiana.
Al ricambio cellulare, continuo o riparativo che
sia, provvedono in particolare le cellule staminali, già
considerate.
Nella norma il volume della massa cellulare di
un organo, o sistema, viene mantenuta da un
ricambio cellulare, rigenerazione, che è di intensità
variabile da tessuto a tessuto e commisurato alle
esigenze attuali di sostituzione delle cellule che, ter­
minato il loro ciclo vitale, vanno incontro agli even­
ti di morte cellulare programmata - apoptosi - , ma
anche di quelle che vanno perdute per morte non
programmata, cioè secondaria alle varie patologie.
Ogni squilibrio in questi eventi complessi della
rigenerazione cellulare causa danni tessutali, anche
rilevanti, che si esprimono da un lato con atrofia,
ipotrofia, insufficienza funzionale e, dall'altro, con i
quadri dell'iperplasia quando la neoproduzione di
cellule avvenga in eccesso.
| Patologie da alterazioni
del rinnovamento cellulare
G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi, C. Rubini
Un ricam bio cellulare inadeguato, o comunque
rallentato, causa riduzione della massa cellulare di
un organo/tessuto, cioè un'ipotrofia da ip op lasia:
questa può essere fisiologica come accade nell'invo­
luzione programmata del timo, o nella senilità, molto
evidente in alcuni organi, ma anche patologica.
Forma fisiologica paradigmatica è l'ipotrofia da
rallentamento severo del ricambio cellulare che
consegue a riduzione o sospensione di stimoli
endocrini per cessazione fisiologica di funzioni
soprattutto ipotalamo-ipofisarie come sono quelle
che regolano la gemetogenesi ovarica ma anche
delle mucose genitali, ad es. della mucosa uterina,
che diviene ipotrofica o dei testicoli (riduzione o
sospensione della gametogenesi ed ipotrofia secon­
daria dell'epitelio seminifero).
La forma patologica comprende i processi pato­
logici destruenti singole ghiandole endocrine, come
le flogosi autoimmuni, tiroiditi, surrenaliti, le meta­
stasi, le neoplasie primitive non funzionanti, le
ischemie, in sostanza tutte le patologie che compor­
tino perdita o ipotrofia del parenchima funzionante
degli organi che sono bersaglio dei rispettivi ormo­
ni: come sono la necrosi ipofisaria da parto o le
 Patologie da alterazioni del rinnovamento cellulare « 45

gravi patologie ipotalamiche, cui consegue ipotro­ Perdite cellulari, soprattutto

fia di tutte le ghiandole endocrine dipendenti, recenti ed anche ripetute Perdite cellulari tessutali
soprattutto della tiroide e dei surreni (si veda siste­ cospicue protratte
ma endocrino). Queste ipotrofie endocrine sono in ed evolutive croniche
genere recuperabili con terapie che sostituiscano gli Esempio: gastrite acuta
ormoni carenti. anche erosiva

Esempio: ulcera
Patologia arigenerativa peptica cronica
Attivazione della rigenerazione
Ipotrofie sistemiche causate da compromissione
o blocco del ricambio cellulare, gravi o molto gravi,
associate anche con lesioni ulcerative delle mucose,
nei siti del ricambio cellulare
I
jr
1
C icatrizzazione
si attuano nei tessuti che di norma hanno un ricam­ R ecupero integrale de!
bio cellulare molto attivo, come sono il midollo dannò con restitutio ad integrum

osseo, le gonadi, le mucose dell'apparato gastroin­

testinale e le mucose in genere. Conseguono a tera­ Fig. 18 - Grafico che riassume la successione degli eventi ripa­
pie con farmaci antiblastici per il trattamento di pato­ rativi delle perdite cellulari e tessutali delia mucosa gastro-ente­
rica.
logie neoplastiche; ma sono anche connesse con
terapie immunosoppressive o radianti. Sono quadri
descritti da Baserga, Mariuzzi, Morsiani negli anni :R ifostedella
1953-1957 nel corso di ricerche, anche sperimentali, di variazioni ponderati in condizioni
condotte su ratti in particolare e suggerite da osser­
sperimentali di blocco formacplogico
vazioni cliniche, con lo scopo di studiare gli effetti
della proliferazione cellulare
generali dei farmaci antiblastici, soprattutto di
quelli che allora venivano introdotti nella pratica
clinica per la terapia delle neoplasie maligne. Si è Peso della ghiandola
potuto così documentare non solo l'entità e la Trattamehto : espresso in iriiili-
distribuzione dei danni causati da questi farmaci grammi per 100 gr percentuali
nei vari organi, ma soprattutto la correlazione stret­ di peso corporeo
ta fra entità dell'ipotrofia-atrofia e l'entità attuale -
del ricambio cellulare attivo proprio dei vari tessu­
Controlli 11,9 . . . ;

ti indagati, quantitativamente valutato ed i rappor­
ti con il dosaggio dei diversi antiblastici sommini­
strati. Il danno tessutale di ipotrofia-atrofia è risul­
tato essere correlato sempre con l'entità attuale del
ricambio, molto diverso a seconda del rinnovamen­
to cellulare proprio di ciascun organo.
La compromissione dell'emopoiesi varia per le
diverse serie cellulari, essendo precoce ed evidente
dopo pochi giorni quella della granulocitopoiesi;
relativamente tardiva quella della eritrocitopoiesi
(l'anemia è apprezzabile dopo diverse settimane).
Danni patenti si attuano soprattutto nei tessuti
con ricambio cellulare veloce, come nelle mucose
dell'apparato gastroenterico, nelle quali le altera­
zioni microscopiche sono sempre precoci e gravi,
essendo già evidenti dopo 48-72 ore ore di tratta­
mento e dominate dall'atrofia (Fig. 19) e dalla con­
seguente compromissione funzionale, nonché dalla
perdita del rivestimento epiteliale (Figg. 19 d, e).
Nella mucosa gastrica oltre all'atrofia si formano
anche lesioni mucose erosive, già patenti dopo
poche ore di blocco del ricambio cellulare.
Un effettivo danno di rilievo si è riscontrato negli
organi endocrini nei quali il trattamento con antibla­
stici compromette, in senso negativo, le risposte
iperplastiche di norma indotte da stimoli specifici
(Tab. 9), come sono le risposte delle ghiandole peri­
feriche allo stimolo delle tropine ipofisarie; effetto
che ha particolare rilevanza negli organi genitali sia
nessuno
TSH 2 ó,l + 119,3
Antimitotìco 8,6 -2 7 ,7
Trì-Efilen-Mela-
mina (TEM)
TSHeTEM f4,2 ! 15,1 { 87,5)
per i processi della gametogenesi (Figg. 20 e 21) che
per il ricambio e la ristrutturazione postmestruale
della mucosa dell'utero nelle femmine e delle muco­
se genitali, soprattutto delle vescichette seminali nei
maschi. Nei surreni, il blocco della proliferazione
compromette la normale risposta iperplastica, men­
tre persiste quella ipertrofica.
Iperplasia
L'ipeiylasia si attua quando le cellule staminali
o i progenitori di un organo o tessuto, con ricambio
cellulare attivo, vengano stimolate inducendo
un'accelerazione nella produzione di cellule che
gradualmente si differenziano; aumento di produ­
zione che finisce per determinare un incremento
della massa cellulare globale, appunto un'iperpla-
sia (si vedano ad es. l'iperplasia dell'ipofisi gravidi­
ca e quella del surrene per stress).
46 ■■■ Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule sfaminoli

M fe * "%►f& T i %■- 4- 4 ^ ^ 3 '.

J & V T i f I.
*--- i;r'* &

Fig. 19 - Mucosa digiunale di topo: in a) quadro micro­

scopico di contrailo, aeil'apice di un villo normale e di una
cripta in b}, sede o sito delia rigenerazione deli'epitelio di
rivestimento, documentata dalle mitosi rese evidenti per
statmocinesi - blocco delle mitosi - da colchicina della
durata di 24 ore (Emat. Eos. 250x}; c, d) il danno deii'e-
pitelio di rivestimento della mucosa enterica per sospen­
sione del rinnovamento cellulare, dopo 72 ore di statmo­
cinesi ottenuta con antimitotìco - TEM -, è caratterizzato
. dail'atrofia deil'epiteiio di rivestimento e dalia rarefazione
ed atrofia di quello deile cripte comprese nei campo
microscopico (Emat. Eos. 250xj; e] dopo 100 ore di stat­
mocinesi, in tutti Ì distretti delia mucosa, manca il rivesti­
mento epiteliale a documento dei tempo di vita molto
breve delle cellule mucose enteriche - tempo di vita infe­
riore a 100 ore - (Emat. Eos. 250x).
 Patologie da alterazioni del rinnovamento cellulare " 47

Fig. 20 - Ovaio di topina normale non sottoposta ad aicun

trattamento: a) follicoli oofori con struttura normale in cui
li oociti sono circondati dalle cellule della granulosa
isposte in più strati (Emat. Eos. 150x); b) Il trattamento
con ormone FSH ha indotto un cospicuo ingrandimento dei
follicoli oofori per iperplasia delle cellule della granulosa
(Emat. Eos. 150x); c) il blocco del ricambio cellulare delle
cellule della granulosa del follicolo ooforo con antimitotico
- TEM - protratto per 72 ore, priva il follicolo della rispo­
sta proliferativa delle cellule granulose (Emat. Eos. 150x).

I confini fra iperplasia ed ipertrofia sono incerti sintesi della tiroxina; ma che possono essere secon­
perché spesso l'aumento della massa di un organo darie anche ad iperproduzione, non correlativa, di
e/o di un tessuto è per lo più compensatoria, come fattori di stimolo come sono le tropine ipofisarie o i
accade ad es. a seguito di nefrotomie o di epatoto- mediatori prodotti dall'ipotalamo (si veda il cap.
mie. Infatti dopo asportazioni parziali di un organo della patologia endocrina) o ancora quelli sintetiz­
capace di rinnovamento cellulare la risposta cellu­ zati da eventuali tumori endocrini funzionanti (ad
lare, finalizzata al recupero della massa parenchi- es. adenomi ipofisari secernenti) o da altri tumori
male, è tanto iperplastica, cioè da aumentata pro­ (iperplasie paraneoplastiche). Si hanno anche iper­
duzione di nuove cellule parenchimali, che ipertro­ plasie primitive dei surreni, della paratiroide, per le
fica, per incremento della massa citoplasmatica quali non sono stati finora chiariti i meccanismi
delle singole cellule. delle genesi e che sembrano oggi avere rapporti con
Vanno considerare a parte le iperplasie di orga­ i processi neoplastici.
ni endocrini che possono essere certo compensato­ Infine le iperplasie dovute ad accelerazione del
rie come le iperplasie tiroidee - gozzi - evocate que­ ricambio cellulare, oppure al prolungamento del
st'ultime dall'impossibilità, comunque generata, di tempo di vita che possono precedere le neoplasie,
48 s Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali
maligne in particolare, cioè le iperplasie atipiche,
sono considerate nei capitoli dedicati alle neoplasie
maligne dei vari apparati e sistemi.
Iperplasia dì rilievo è quella che si riscontra nel
midollo osseo e che consegue alla riduzione nume­
rica e di massa degli eritrociti: sono le diverse ane­
mie dipendenti da emorragie, da sostituzione del
midollo osseo, autoimmuni, emolitiche, comunque
le forme per le quali venga attivata una modalità di
compenso. In questo caso essendo ben distinti nel
midollo osseo il compartimento rigenerativo e
quello differenziato, la risposta proliferativa delle
cellule staminali ematopoietiche (HSC) è in genere
ben identificabile ed anche quantificabile.
Modello di studio deiriperplasia è quello che si
attua nel fegato a seguito di epatectomia parziale
terapeutica nell'uomo o sperimentale nell'animale.
In questi casi di perdita cellulare massiccia gli epa-
tociti della rigenerazione entrano subito nella fase
G l del ciclo riproduttivo con variazioni sia geniche
che enzimatiche, già in atto entro poche ore, per
l'attivazione dei processi di cariocinesi. Per questi
eventi il recupero della massa epatica si completa in
pochi giorni, circa una decina. Queste risposte pro-
liferative sono attuate da una pronta liberazione di
fattori di crescita, epatocitici in particolare (HGF:
Hepatocyte Growth Factor; FGF: Fibroblast Growth
Factor e TGF: Tanformìng Growth Factor) nonché
di citochine come TNFa e ILI e 6 che agiscono
direttamente sulle cellule staminali d'organo. Le
citochine, IL6 sopratutto, sono essenziali per gli
eventi di rigenerazione, mentre i fattori di crescita
stimolano la sintesi di DNA, che è già attiva nel giro
di poche ore e necessaria per la formazione delle
nuove cellule.
Ipertrofia
L'ip ertrofia è adattamento cellulare usuale,
sostanziata dall'aumento del volume/massa delle
singole cellule sopravissute al danno parenchimale
eventuale o richiesto da adeguamenti funzionali.
Aumento cellulare volumetrico che deve essere:
"aumento di materia vivente, strutturalmente e
funzionalmente valida" - Pontieri e coll. 2005 -.
L'ipertrofia consente un incremento di funzio­
ni/prestazioni, specifiche, delle singole cellule: è
risposta praticamente istantanea che procede finché
siano soddisfatte le esigenze funzionali attuali del­
l'organo o del sistema: possono comunque richie­
dere anche adeguamenti di massa funzionante per
iperplasia.
Ipertrofie transitorie fisiologiche sono di riscon­
tro facile negli adeguamenti funzionali, anche
estemporanei, del sistema endocrino, il quale, in
prima istanza, risponde sempre con l'ipertrofia,
come accade nei surreni per stress, nella tiroide
quando si abbassi sensibilmente la temperatura
 Patologie da alterazioni del rinnovamento cellulare
ambientale, o nelle paratiroidi per esigenze di ade­
guamento della calcemia; e, soltanto in seconda
istanza, con l'iperplasia, qualora la risposta ipertro­
fica non attui l'adeguamento funzionale necessario
o sufficiente comunque richiesto.
Organi che invece possono dare risposte funzio­
nali solo ipertrofiche, o apparentemente soltanto
tali, sono la muscolatura scheletrica ed il miocardio.
L'ipertrofia cardiaca oltre che funzionale e compen­
satoria, ad es. nei vizi valvolari e nell'ipertensione,
concentrica o eccentrica che sia, si caratterizza per
aumento volumetrico delle singole fibre, fino al
doppio delle dimensioni normali. È ipertrofia
dovuta ad aumento:
- delle proteine contrattili in relazione con un
aumento del DNA nucleare con poliploidia;
- dei mitocondri;
- del retìcolo endoplasmatico.
Almeno per quanto concerne il miocardio que­
sto criterio, o canone, della impossibilità delle
risposte proliferative sembra oggi superato o supe­
rabile secondo gli apporti più recenti, (e già richia­
mati in questo capitolo da Beltranu A.), sulla dota­
zione di cellule staminali e sulle possibilità di rige­
nerazione (Fig. 17) e di ricambio.
Si conoscono anche condizioni di ipertrofia mio­
cardica congenita: sono i quadri clinici delle cardio­
miopatie ipertrofiche.
Le quali, come tutte le ipertrofie, possono causa­
re discrepanze, veramente critiche, fra le esigenze
metaboliche delle fibre muscolari ipertrofiche ed un
apporto ematico e di metaboliti che sia adeguato
alle esigenze attuali del tessuto ipertrofico. Discre­
panze che sono connesse con le possibilità reali del
tessuto di rispondere alle nuove esigenze. Infatti le
possibilità di adeguamento si vanno progressiva­
mente riducendo a causa della sproporzione che si
attua fra l'incremento della superficie di scambio,
membrana cellulare, e l'incremento del volume,
della massa totale delle singole cellule. La superfi­
cie cellulare infatti, nelle strutture sferiche, come si
possono considerare le cellule, è funzione correlata
al quadrato del raggio della cellula, mentre la
massa totale è funzione del cubo del raggio stesso.
È sproporzione che finisce per causare deficit pro­
gressivi, e sempre più consistenti, nell'apporto dei
metaboliti necessari con conseguenti danni struttu­
rali e funzionali.
Condizione che può essere ulteriormente aggra­
vata da un'insufficienza relativa dell'apporto ema­
tico per un adattamento inadeguato della rete capil­
lare coronarica. La cui entità, in linea generale, è
sempre inadeguata all'entità dell'espansione paren-
chimale: così l'apporto di 0 2 e dei metabolici neces­
sari è, di regola, insufficiente.
Le cause di molte ipertrofie del cuore, come
sono le cardiomiopatie dilatative e le varianti
restrittive, sono di natura infettiva e/o tossica;
mentre le forme ipertrofiche (HCM: hypertrofic
& 49
Cardiomyopaty) sembrano legate all'attivazione di
geni che codificano per miosina, troponina e tropo-
miosina e che entrano nella costituzione delle pro­
teine sarcomeriche contrattili delle fibre muscolari
cardiache.
Altro modello di studio è l'ipertrofia epatica, o
meglio epatocellulare, che si caratterizza per incre­
mento di proteine nelle singole cellule e che si attua
come prima risposta alla richiesta di aumento delle
prestazioni funzionali. È quindi riscontrabile nelle
condizioni di iperplasia rigenerativa, come quella
causata dalla epatectomia parziale, ma anche nei
trapianti di fegato quando la massa trapiantata non
sia adeguata alla massa somatica totale del sogget­
to ricevente. In queste situazioni la rigenerazione
comprende una somma di adeguamenti complessi,
che non si limitano alla sola neoformazione di epa-
tociti ma comportano anche la strutturazione delle
cellule neoformate secondo il piano dell'organizza­
zione anatomica dell'organo.
L'ipertrofia dei singoli epatociti, che occorre in
queste condizioni, cliniche e sperimentali, è caratte­
rizzata da:
- aumento di RNA citoplasmatico, necessario per
le neosintesi, legato anche all'incremento nume­
rico dei poliribosomi;
- riduzione degli eventi di degradazione delle
proteine, tanto di quelle a lento che delle protei­
ne ad elevato ricambio; si ritiene oggi che questo
meccanismo di economia biologica sia quello
fondamentale nella ipertrofia epatocellulare,
essendo connesso con la inattivazione o la ridu­
zione di attività delle catepsine lisosomiali.
Il rinnovamento cellulare neoplastico ed il ruolo
delle cellule staminali è trattato nel capitolo dei Pro­
cessi neoplastici.
Riparazione cicatriziale
La riparazione cicatriziale è la modalità con cui
tutti i tessuti e gli organi riparano le perdite paren-
chimali quando il danno, comunque causato, com­
porti perdite di massa parenchimale tale da com­
promettere tanto i siti del ricambio cellulare con per­
dita delle cellule staminali, ma anche l'organizza­
zione anatomico funzionale delle strutture di soste­
gno stromali: mesenchimali per gli organi epiteliali
e gliali per il sistema nervoso. Infatti, perdite paren-
chimali di questa entità non consentono il ricupero
dell'integrità anatomica, mentre almeno parte della
perdita funzionale può essere compensata dall'iper­
trofia delle cellule del parenchima residuo.
L'evento della riparazione per cicatrizzazione è
la modalità propria sopratutto della muscolatura
scheletrica, del miocardio e del tessuto nervoso;
cioè dei tessuti ancora definibili, per esigenze prati­
che, a cellule perenni. Consegue a perdite parenchi-
mali comunque determinate (flogosi, necrosi, trau­
mi, ferite, ischemie).
50 ; Patologia del ricambio cellulare e Ruolo delle cellule staminali
La riparazione cicatriziale è riscontrabile anche riparazione che avviene ancora per cicatrizzazione.
in altri tessuti quando i danni siano cospicui, ad es. La perdita parenchimale miocardica, consegue
per asportazioni chirurgiche o per altri gravi eventi soprattutto ad ischemia - infarto del miocardio - ,
come sono le estese ustioni cutanee. La riparazione ma anche a processi flogistici acuti o cronici, essen­
delle lesioni dermo-epidermiche, avviene secondo do in quest'ultima patologia più complesso in rap­
processi diversificati, che forniscono un modello porto alla natura, aÌL'etiologia ed all'entità della flo-
dei meccanismi, che concorrono alla riparazione gosi. Nel caso più comune della necrosi ischemica,
cicatriziale (Figg. 8 e 9). la riparazione del miocardio danneggiato per
Il processo riparativo in questa sede è differente necrosi coagulativa esordisce dopo 24-48 ore con
per le lesioni sterili e per quelle comunque infetta­ l'infiltrazione di garanulociti, monociti-macrofagi e
te; è inoltre condizionato dall'entità della perdita. di linfociti, che provvedono alla demolizione ed
Nella riparazione di lesioni sterili, di dimensioni alla fagocitosi del tessuto necrotico e quindi alla
limitate e non lacere - riparazione per prima intenzio­ deposizione di fibronectina, tenascina, collagene.
ne - , come sono quelle chirurgiche, terapeutiche o Cruciale è la partecipazione dei miofibroblasti.
estetiche - la perdita di tessuto nell'area della Questi, oltre a produrre collagene di tipo I e III, per­
discontinuazione viene occupata da sangue prima e mangono per molti anni attivi nel contesto della
poi dal coagulo, nel quale è presente la fibrina e la cicatrice conferendole capacità di funzione contrat­
fibronectina. In superficie, la lesione viene ricoper­ tile: funzione che permane attiva in virtù del TGF-
ta e protetta dalla formazione rapida, per essicca­ beta prodotto prima dai macrofagi e poi dagli stes­
mento del liquido siero-ematico, di un'escara-cro- si miofibroblasti. Questi ultimi formano un com­
sta. La perdita di tessuto sottostante, viene invece plesso funzionale, costituendo, entro il tessuto cica­
sostituita da una rete di fibrina che, oltre a ripristi­ triziale, una rete continua la cui attività contrattile è
nare la continuità del derma, costituisce la governata da mediatori diversi come l'angiotensina
base/guida per la neoformazione successiva della 2, l'endotelina 1 e le catecolamine. L'epressione
trama connettivo-vascolare (Fig. 7). Dopo circa un genica di queste molecole è significativamente
mese la riparazione per cicatrizzazione è completa. aumentata nel tessuto miocardio compromesso dal­
Il primo evento riparativo è comunque la proli­ l'infarto.
ferazione cieirepitelio di rivestimento, evento di Anche nel sistema nervoso centrale le perdite
rigenerazione che prende lo spunto dalle cellule parenchimali vengono di regola riparate non da
staminali specifiche prossime alla lesione e non rigenerazione ma da sostituzione cicatriziale, in
compromesse dalla ferita. La rigenerazione epite­ questo caso gliale.
liale, apprezzabile già dopo qualche ora soltanto, Le perdite di tessuto nervoso centrale dipendo­
sostituisce gradualmente la crosta e si compieta nel­ no da lesioni traumatiche del cranio e/o del midol­
l'arco di 40-50 ore. lo spinale, da eventi ischemici e/o emorragici, da
Il recupero della continuità dello stroma è processi degenerativi cronici e da eventi infettivi-
segnato dalla neoformazione di vasi sanguigni infiammatori acuti o cronici che siano.
capillari, che esordisce dopo circa 70 ore dal In estrema sintesi, le perdite di sostanza vengo­
momento del danno a partire dai margini rispettati no riparate ad opera delle cellule gliali e degli astro-
dalla lesione. Il sangue coagulato, a partire dal citi in particolare. Questi elementi, con la trama
terzo giorno circa, viene in prima istanza abitato da capillare da neoangiogensi, derivante dai margini
una rete di cordoncini cellulari solidi provenienti illesi del tessuto nervoso, sostituiscono in minima
da gemme endoteliali dei capillari dei margini della parte il tessuto necrotico o necrotico-flogistico:
lesione. Eventi questi indotti e governati da fattori depongono dapprima la glia in forma di proteina
angio-neo-genetìci prodotti da leucociti stimolati gliale fibrillare acida (GFAP: Glyal Fibrillar Acid
dall'ipossia. Segue la proliferazione fibroblastica, Protein) che finisce per costituire, in particolare, la
che contribuisce alla costituzione della nuova trama parete delle formazioni cistiche che residuano agli
reticolo- fibro-vascolo-connettivale del tessuto: un eventi destruenti per necrosi.
tessuto di granulazione quindi che sostituisce e In tutti i processi riparativi cicatriziali, che pos­
ripara le perdita. sono occorrere nei più diversi tessuti, ma soprattut­
Più complessa e meno rapida è la riparazone per to in quelli nei quali l'organizzazione del sistema
cicatrizzazione delle perdite parenchimali estese ed delle cellule staminali non risulta essere in grado di
eventualmente infettate, evento che viene definito ricostruire e ristrutturare la normalità anatomico
come guarigione per seconda intenzione. funzionale propria dell'organo danneggiato - i tes­
I passi sono sovrapponibili a quelli sopra men­suti/ organi a cellule perenni in particolare - è sem­
zionati. pre attiva la funzione della cicatrizzazione, che
La riparazione delle perdite cellulari parenchi­ ricompone la continuità del parenchima danneg­
mali dei tessuti muscolari, del miocardio in partico­ giato ma non ne ripristina le funzioni, o parte delle
lare, e del tessuto nervoso, tessuti nei quali le cellu­ funzioni; anche se si può attuare un'ipertrofia delle
le staminali, pur presenti, non sono in grado di rico­ cellule parenchimali residue che, comunque, può
stituire perdite parenchimali estese, è processo di non essere in grado di ripristinare la normalità delle

funzioni, come accade, ad es. e almeno fino ad oggi,
per il cuore e per l'encefalo.
Il problema non si può infatti considerare defini­
tivamente chiuso, essendo stato riaperto dalle con­
statazioni sperimentali che cellule staminali adulte
pluripotenti possono generare cellule muscolari
cardiache mature, le quali sono state trovate, in
forma di elementi di piccole dimensioni, ai margini
dei focolai di necrosi ischemica: il problema che si
riapre oggi con prospettive entusiasmanti soprat­
tutto per i ricercatori dedicati a questo rilevante
argomento (si veda il capitolo Cellule staminali). .
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j

1.4
U Le domande alle quali risponde
l'anatomìa patologica
L'anatomia patologica è la branca della medici­
na che si occupa dello studio delle modificazioni
indotte dallo stato di malattia su organi/ tessuti,, cel­
lule e strutture sub-cellulari. Tali modificazioni,
rilevate dallo studio morfologico e molecolare di
cellule e tessuti prelevati dalle lesioni/ vengono poi
giudicate in rapporto a sintomi e segni clinici. Lo
scopo finale è la formulazione di un giudizio il più
preciso possibile su:
1) la natura della malattia/
2} lo stadio di sviluppo e le prospettive evolutive
del processo morboso,
3) indicazioni utili ai fini della scelta terapeutica.
In altri termini, il patologo fornisce una dia­
gnosi/ una fotografia dello stato attuale della
malattia in rapporto alla sua storia naturale, una
prognosi basata sulle prospettive evolutive della
lesione ed elementi utili per una scelta terapeutica
ragionata.
È fondamentale che esista un rapporto di dialo­
go aperto e collaborazione attiva tra il medico clini-
co e il patologo. Questo permette ad entrambi di
aver sempre chiaro quali domande sono possibili e
le procedure e metodologie da utilizzare per ottene­
re risposte adeguate. Nella maggior parte dei casi è
sufficiente al patologo l'osservazione al microsco­
pio ottico di sezioni istologiche di tessuti inclusi in
paraffina e colorati con ematossilina-eosina.
In un numero di casi più ristretto ma significati­
vo è necessario ricorrere ad altri metodi diagnostici
come colorazioni speciali, indagini immunoistochi-
miche, citometria a flusso, microscopia elettronica e
tecniche di biologia molecolare.
IH I materiali oggetto di indagine
anatomo-patologica
I
materiali che giungono in una anatomia pato­ prof. D'Amico - Clinica Chirurgica I dell'Università degli studi
logica sono tessuti o cellule prelevati da pazienti. di Padova}.
Metodi e tecniche
dell'anatomia
patologica
A. Scarpa, A. Mombello, A. Zamò
Questi in base ai loro caratteri possono essere
distinti in:
® Prelievi operatori
• Biopsie chirurgiche
• Biopsie endoscopiche
• Agobiopsie
® Campioni citologici
- I prelievi operatori sono di solito organi interi o
parti significative di essi asportati chirurgica­
mente a scopo terapeutico; si tratta in genere di
strutture complesse dove è fondamentale osser­
varne la architettura anatomica e gli eventuali
rapporti tra le varie parti che li compongono, per
questo motivo i pezzi operatori devono venire
esaminati a "fresco" e descritti accuratamente
prima di essere idoneamente campionati (Fig. 1).
- Le biopsie chirurgiche vengono eseguite dal
Chirurgo a scopo diagnostico e/o terapeutico;
anche esse devono essere esaminate a "fresco",
idoneamente descritte e campionate, anche se
spesso vengono incluse e analizzate compieta-
mente (Fig. 2).
Fig- ,1 - Pancreasecfomia distale con splenectomia di necessità,
per lesione iatrogena del parenchima splenico da adenocarci­
noma mucinoso del corpo pancreatico {Casistica personale
54 Metodi e tecniche dell'anatomia patologica
- Le biopsie endoscopiche sono prelievi eseguiti vetrino, per cui non si riconosce alcuna architet­
in corso di indagini in cui, con appositi stru­ tura tissutale, ma si possono osservare molto
menti, vengono esplorati visceri cavi o cavità bene le caratteristiche citocariologiche e le even-
corporee (ad es. stomaco, vescica, peritoneo).
Comprendono le biopsie provenienti dall'endo­
scopia digestiva, dalla broncoscopia, dell'endo­
scopia urologica, in corso di laparoscopia esplo­
rativa e da altre metodiche endoscopiche. Nella
maggior parte dei casi sono piccole biopsie non
orientabili che pertanto vengono incluse com­
pletamente proprio per loro piccole dimensioni.
Esse comunque vengono contate e misurate.
- Le agobiopsie sono prelievi eseguiti con aghi di
"grosso" calibro che permettono di ottenere un
"cilindro" di tessuto, idoneo ad un esame isto-
patologico a tutti gli effetti, poiché viene conser­
vata l'architettura anatomica. L'agobiopsia, per
la relativa scarsa invasività è la metodica di
indagine diagnostica elettiva per alcuni organi
come per il fegato, la prostata, il midollo osseo
(cresta iliaca) (Fig. 3) il rene. Il suo utilizzo si va
oggi estendendo ad altri organi, perché che
come già detto possiede diversi aspetti positivi:
Fig. 3 - Agobiopsia osteomidollare. Si tratta di un cilindro di
ovvero una relativa scarsa invasività, la possibi­ tessuto prelevato con un ago di grosso calibro; a destra si pos­
lità di riconoscere l'architettura tissutale e le sue sono vedere le caratteristicrie istologiche del midollo emopoieti­
eventuali alterazioni e la possibilità di eseguire co contenuto negli spazi midollari.
multiple biopsie, anche ripetute nel tempo e/o
guidate stereotassicamente (mammotomie,
mappatura prostatica).
- Il materiale citologico viene prelevato con tec­
niche diverse; essenzialmente per esfoliazione
naturale o provocata o per agoaspirazione, con
ago "sottile", sia di lesioni superficiali che pro­
fonde, sotto guida ecografica o di altre metodi­
che radiologiche (tomografia assiale compute­
rizzata o risonanza magnetica nucleare). I pre­
lievi citologici permettono l'esecuzione di pre­
parati costituiti da sole cellule strisciate su un

Fig. 2 - Biopsia chirurgica. Si tratta di un linfonodo aumentato Fig. 4 - Preparato citologico ottenuto mediante agoaspirazio­
di volume prelevato a scopo diagnostico nel sospetto di una ne con ago sottile. Si tratta di una lesione papillare-cistica del
patologia linfoproliferativa. pancreas.

tuali alterazioni delle cellule. L'analisi citologica
è oggi assai utilizzata e diffusa per la relativa
facilità di esecuzione e la scarsa invasività per il
paziente e costituisce anche una branca nell'am­
bito dell'anatomia patologica comunemente
nota come citologia diagnostica (Fig. 4). I suoi
principali pregi sono: consentire molte diagnosi
evitando metodiche di indagine più cruente,
essere ima metodica che si può definire in alcu­
ni casi di "indirizzo" prima di intraprendere
altre vie diagnostiche. La semplicità ed econo­
micità dell'analisi citologica ha permesso il suo
utilizzo anche a scopi di diagnostica precoce e
di prevenzione; valga ad esempio lo screening
citologico delle lesioni della cervice uterina.
Modalità di recapito dei materiali
Ogni prelievo istologico o citologico da inviare
ad un servizio di Anatomia patologica deve essere
accompagnato da una richiesta integralmente com­
pilata firmata dal medico richiedente; di fatto essa
deve comprendere una serie di dati identificativi
del paziente e di dati clinici essenziali per la dia­
gnosi.
Il materiale deve pervenire intatto ed intero,
senza dissezioni e tagli preliminari che possano
pregiudicare la completezza e la affidabilità della
diagnosi. La migliore modalità è l'invio "a fresco"
entro un tempo ragionevole, comunque il più breve
possibile, in base alle dimensioni e alle tipologie del
prelievo. Qualora ciò non sia possibile, in tempo
idoneo (non oltre 10 minuti), i pezzi vanno posti in
un congruo volume di fissativo (nella maggior
parte dei casi formalina 10%. I ritardi nell'invio del
materiale non posto in fissativo comportano feno­
meni irreversibili di danno ai tessuti che possono
pregiudicare il giudizio diagnostico.
Sul contenitore (e non sul coperchio) devono
essere applicate le etichette con i dati rilevanti. Inol­
tre di ogni prelievo inviato va fatto il riconoscimen­
to del materiale verificandone la corrispondenza
con la richiesta allegata.
Tutto il materiale che giunge fresco deve essere
trattato il più presto dal Patologo, che a seguito di
un esame macroscopico preliminare, decide le ope­
razioni da eseguire. Queste comprendono, ove
opportuno, prelievi per crio-conservazione (conge­
lamento con azoto liquido e conservazione in frigo­
riferi a -80 °C), allestimento di sospensioni cellulari
per citofluorimetria o citogenetica, campionamenti
per allestimento di colture cellulari o tissutali "in
vitro". Si procede quindi al trattamento di fissazio­
ne standard dopo aver eseguito dei "tagli" che per­
mettano una migliore "penetrazione" del fissativo.
La quantità ideale di fissativo da utilizzare corri­
sponde a un volume di circa 10 volte quello del
campione biologico. L'esame macroscopico detta­
gliato e il campionamento si eseguono il giorno suc­
cessivo.
La fissazione ® 55
B L a f is s a z io n e
Tutti i tessuti devono essere fissati prima di pro­
cedere all'inclusione in paraffina e alla colorazione.
La fissazione serve a prevenire ed impedire i feno­
meni di auto- ed eterolisi e ha lo scopo di preserva­
re tessuti, cellule e sostanze extracellulari nel modo
più simile possibile alla condizione vitale. In altri
termini, i componenti del tessuto vengono resi inso­
lubili nei vari reagenti a cui verranno di seguito
esposti, così da non venire spostati dalla loro posi­
zione originale aU'intemo della cellula. H processo
di fissazione è principalmente finalizzato alla pre­
servazione delle proteine sia semplici che comples­
se come le lipoproteine o glicoproteine, rendendole
insolubili.
Fissativi principali
La maggior parte dei tessuti viene fissata con
una soluzione a base di formalina; altri fissativi
alternativi vengono usati solo per necessità partico­
lari. Esistono infatti diversi tipi di fissativi sia sem­
plici che sotto forma di miscele. Essi vengono divi­
si in due gruppi a seconda delle diverse modifica­
zioni che provocano nelle proteine, e sono quindi
definiti coagulanti o non coagulanti. I fissativi pos­
sono inoltre essere classificati come "additivi" o
"non additivi" a seconda se vengono incorporati o
meno nelle proteine (Tab. 1).
I l fissativo universalmente utilizzato per la
routine anatomopatologica è la formaldeide. La
formaldeide (HCHO) per la routine diagnostica è
una soluzione satura della forma gassosa (nota
come formalina) al 37-40% in acqua. Le soluzioni
commerciali contengono anche il 10% di metanolo,
aggiunto per inibire la polimerizzazione della for­
maldeide a paraformaldeide. La concentrazione
standard di formaldeide nelle soluzioni d'uso è al
4%, definita comunemente formalina al 10%, per­
ché ottenuta diluendo al 10% (volume/volume) la
soluzione commerciale di formaldeide al 40%. Il
principio chimico-fisico su cui si basa la fissazione è
la formazione dì legami crociati tra le molecole pro-
Tipi di fissativi
Additivi
Non coagulanti Formaldeide
Dicromato di potassio
Coagulanti Acido cromico
Acido picrico
Cloruro di mercurio
Nonodditm
Non coagulanti Acido acetico
Coagulanti Etanolo
Acido tricloroacetico
56 s Metodi e tecniche dell'anatomia patologica
Fig. 5 - I prelievi che contengono tessuto osseo devono subire
un procedimento di decalcificazione per permettere il successi­
vo taglio delle sezioni al microtomo.
teiche, con un processo reversibile. La formalina
preserva anche la maggior parte dei lipidi, mentre i
carboidrati possono essere perduti. Nella maggior
parte dei laboratori si usa la formalina tamponata a
pH neutro. Ogni fissativo ha un valore fisso detto k
che ne rappresenta la capacità di penetrazione nei
tessuti (valore di riferimento etanolo = 1), la forma­
lina ha un k di 0,78. Oggi su tessuti fissati in forma­
lina e inclusi in paraffina possono essere eseguite la
maggior parte delle indagini di immunoistochimica
e di biologia molecolare mediante PCR.
Gli altri fissativi non vengono qui trattati in
quanto sono utilizzati solo raramente o per scopi
specifici. Si rimanda pertanto a testi specifici di tec­
nica o alle descrizioni presenti nei capìtoli delle
patologie specifiche del presente libro.
Fissazione in forno a micro-onde. L'applicazione
della tecnologia delle microonde rende possibile un
approccio differente alla fissazione, offrendo un7al­
ternativa rapida e non basata sull'uso di sostanze
chimiche. Sebbene attualmente sia ancora in via di
sviluppo, l'uso della fissazione con microonde
appare di grande interesse applicativo in istopato-
logia soprattutto per le tecniche di colorazione
immunoistochimica.
Decalcificazione. I campioni che contengono tessu­
to osseo necessitano di un procedimento di decalci­
ficazione per permetterne il taglio al microtomo.
Molti sono gli agenti decalcificanti utilizzabili, tra
cui l'acido cloridrico, l'acido formico, l'EDTA (acido
etilen diammino tetraacetico). Il più comunemente
usato è quest'ultimo (Fig. 5).
H Analisi macroscopica
e campionamento
Una volta fissato, il campione subisce una serie
di procedure che si concludono con l'allestimento
della sezione colorata su vetrino. La prima di que­
ste riguarda l'esame macroscopico e il campiona­
mento (Fig. 6).
Esame macroscopico. La descrizione dettagliata e
informativa, che si definisce come "esame macro­
scopico", di ogni prelievo chirurgico o bioptico
deve sempre accompagnare la diagnosi isto-patolo-
gica definitiva.
L'esame macroscopico e la relativa descrizione
viene sempre riportato nella diagnosi definitiva ed
è anche un fattore determinante per la garanzia di
qualità dell'intera procedura diagnostica. Infatti, il
quadro macroscopico non può essere ricostruito a
seguito del campionamento.
L'esame macroscopico, sempre molto accurato,
permette il successivo campionamento, ovvero la
scelta dei prelievi da eseguire sul pezzo in esame:
devono essere tali da consentire, con le indagini
successive, di raccogliere tutti i dati necessari e suf­
ficienti per la formulazione della diagnosi e della
prognosi.
Pertanto l'esame macroscopico deve riferire:
• la descrizione del pezzo operatorio e delle lesio­
ni evidenti
® le dimensioni e peso
• l'aspetto al taglio
• i rapporti anatomici con altri organi e strutture
® le sedi di campionamento (separate e contrasse­
gnate da lettere diverse)
© il numero dei prelievi eseguiti, le sigle degli ope­
ratori e la data di campionamento.
Spesso si procede alla colorazione dei margini di
resezione con inchiostro di china o a marcatura con
inchiostri di vario colore dei diversi margini di rese­
zione chirurgica (Fig. 7). Questo serve per la valuta­
zione "orientata" dei margini di resezione, in quan­
to i colori restano anche sulle sezioni prelevate e
permettono di riconoscere i diversi margini e quin­
di la presenza della lesione in corrispondenza degli
stessi.
Una volta descritti, nella maggior parte dei casi,
i pezzi operatori vengono fotografati.
Gli scopi sono diversi:
• costituire un archivio di foto macroscopiche a
scopo didattico e/o di ricerca
• poter controllare ed obiettivare le sedi del pre­
lievo
© contribuire alla diagnosi descrittiva
@ rispondere alle istanze di eventuali o possibili
problemi medico legali.
Campionamento. Una volta eseguita la descrizione
macroscopica e l'eventuale fotografia si procede
alla scelta dei prelievi da eseguire, che verranno poi
trattati per allestire il preparato (vetrino) istologico.
La scelta dei prelievi è basata su schemi codificati
per ciascun organo e sull'esperienza dell'operatore.

Fig. 6 - Esame macroscopico e campionamento: ogni campio­
ne deve essere accuratamente descritto (a) e campionato, que­
st'ultima è una fase molto delicata che consiste nella scelta del/i
frammento/i con maggior valenza ai fini diagnostici (b), i pre­
lievi vengono poi posti in appositi blocchetti (c).
Fig. 7 - Esame macroscopico. Si tratta di una prostata i cui
margini sono stati colorati con tempere per evidenziarne i vari
margini prima del campionamento; questo permetterà il loro
riconoscimento sulle sezioni che giungeranno all'esame micro­
scopico.
I prelievi delle dimensioni massime di circa 2 cm
per 1 cm per 0,5 cm di spessore vengono posti in
appositi cestelli nei quali subiranno il processo di
inclusione in paraffina (Fig. 6c).
Analisi macroscopica e campionamento 57
Inclusione in paraffin a. La paraffina è il mezzo di
inclusione di uso nella pratica diagnostica di routi­
ne. Per arrivare all'inclusione in paraffina, i prelievi
vengono processati attraverso passaggi in soluzioni
scalari di alcool etilico a concentrazioni crescenti
(disidratazione) e in xilolo (chiarificazione); que-
st'utimo allontana l'alcool ed è un solvente della
paraffina. L'ultimo passaggio è l'immersione del
prelievo in paraffina liquida alla temperatura di
circa 58-60 °C, che penetra nel campione. Oggi tutto
questo processo viene eseguito da apparecchiature
automatiche gestite da computer, tali sistemi "chiu­
si" garantiscono al procedimento migliori condizio­
ni di sicurezza e di versatilità. I campioni infiltrati
di paraffina devono quindi essere inclusi in bloc­
chetti che permettano il successivo taglio al micro­
tomo (Fig. 8).
Inclusione in resine. Le resine sono usate come
mezzi di inclusione per la microscopia elettronica o
per applicazioni molto selezionate in microscopia
ottica, ad esempio nella preparazione di sezioni da
tessuto osseo non decalcificato.
Taglio e co lorazion e. I blocchetti di paraffina solidi­
ficati comprendenti i prelievi inclusi vengono
tagliati al microtomo (Fig. 9). Le sezioni di 5-6
58 « Metodi e tecniche deH'onotomio patologica

Fig. 8 - l cam pioni induriti d a ll'infiltrazio ne di p a ra ffin a vengono orientati opportunam ente spostandoli in una vaschetta trasparen­
te dove viene incluso in una colata di p a ra ffin a (a ), questo Blocchetto viene infine rimesso nella scatola con g rig lia (b) e una ulte­
riore colata di p a ra ffin a crea il blocchetto definitivo (a form a di parallelepipedo ) idoneo al taglio.

11^ ^ ^ ^ ^ Fig. 9 - Taglio, colorazione e allestimento dei vetrini, li bloc­

chetto in paraffina viene posizionato sui microtomo, ove viene
sgrossato per pianeggiare la superficie di taglio (a); vengono
poi ottenute sezioni delio spessore di circa 5 mm che vengono
"? : 0*^ i ►
ì' raccolte con un pennellino (b), poste in acqua tiepida e raccolte
sul vetrino (c); la sparaffinatura e la colorazione vengono poi
’f '' t &: m. it l> •• eseguite in un coloratore automatico. Le fasi di spa raffi natura e
k ^ ; :i p t e - : f c . colorazione possono essere eseguite manualmente (d). La pro­
cedura si conclude con l'apposizione di un vetrino copriogaetto
(montaggio) e la disposizione dei vetrini su apposite teche (e).

Fig. 10 - Esempi di colorazioni speciali, a) Colorazione con Giemsa modificato atta a dimostrare la presenza di Helicobacfer pylo-
ri in una biopsia gastrica, b] Colorazione di Verhoeff che mette in evidenza tramite impregnazione argéntica le fibre elastiche nel
derma di un paziente affetto da elastosi.
micron di spessore vengono distese in acqua tiepi­
da, poste su vetrino portaoggetto e collocate in stu­
fette a secco per facilitarne l'asciugatura e l'adesio­
ne al vetrino. Infine, i vetrini con le sezioni adese
vengono sparaffinati e colorati con colorazione di
routine, ovvero l'ematossilina-eosina, e all'occor-
renza con alcune colorazioni speciali istochimiche
(ad. esempio PAS, Giemsa, reticolo) (Fig. 10).
-Analisi microscopica
Il percorso che porta alla diagnosi istopatologica
attraverso l'osservazione microscopica prevede due
fasi: il riconoscimento analitico di tutte le alterazio­
ni dei parametri presenti nella lesione e delle loro
caratteristiche morfologiche e la valutazione com­
parativa del loro valore diagnostico e prognostico
in ima visione d'insieme in cui gioca un ruolo fon­
damentale l'esperienza dell'osservatore.
Le premesse per riconoscere le alterazioni di cel­
lule e tessuti sono: conoscere l'organizzazione strut­
turale di cellule e tessuti normali e i meccanismi
attraverso i quali tale organizzazione si realizza nel
corso dello sviluppo embrionale e del differenzia­
mento; conoscere le caratteristiche morfologiche
essenziali dei sistemi, degli apparati, degli organi,
dei tessuti, delle cellule e delle strutture subcellula­
ri dell'organismo, nonché i loro principali correlati
morfo-funzionali. Ogni alterazione osservabile
microscopicamente fornisce dati su cui il patologo
fonda la sua ipotesi diagnostica, atrraverso la corre­
lazione di quanto osservato al microscopio ottico
con la descrizione macroscopica e i dati clinici
essenziali.
C olorazion e con em atossilin a ed eosina: La mag­
gior parte delle diagnosi istopatologiche sono effet­
Analisi microscopica ® 59
tuate mediante la colorazione combinata con ema­
tossilina ed eosina (Tab. 2). L'ematossilina è un pro­
dotto naturale estratta dalla pianta Hematoxylin
Campechianum originaria dello stato messicano di
Campeche che viene estratta con acqua calda e poi
viene precipitata con una soluzione acquosa di
urea. Di per sé l'ematossilina non è un colorante ma
lo il suo prodotto ossidato remateina. Un tempo
veniva ossidata attraverso un processo di matura­
zione naturale che durava mesi mediante esposi­
zione aH'aria e alla luce, le ematossiline di Erlich e
di Delafield sono esempi di questo tipo. Oggi l'e-
matossilina viene ossidata con agenti chimici di e
deve essere "mordenzata" ovvero legata a sali com ­
plessi di varia natura che contengono tutti cationi
metallici (ferro, cromo, alluminio...) per poter esse­
re utilizzata come colorante istologico. H catione
mordente-metallico conferisce una netta carica
positiva all'emateina rendendola molto più idonea
a lagarsi ai siti anionici tissutali come gli acidi
nucleici. L'ematossilina perciò evidenzia in partico­
lare i nuclei ed altre strutture acide presenti nella
cellula. L'eosina è la colorazione usata più comune­
mente in associazione con l'ematossilina per la faci­
lità d'uso e per il buon contrasto cromatico del suo
colore rosso con il blu dell'ematossilina e per dimo­
strare l'architettura generale di un tessuto essa è
molto valida nel distinguere i citoplasmi di diversi
tipi cellulari/ i diversi tipi di tessuto connettivo e
della matrice extra-cellulare colorandoli con diver­
se sfumature di colore che vanno dal rosso al rosa.
Tutte le eosine, derivate dallo xantene e più precisa-
mente dalla fluoresceina, si dividono in due gruppi
quelle in soluzione etilica (eosina S) e quelle in solu­
zione acquosa (eosina G). Nella pratica routinaria
sono di gran lunga preferite le eosine in soluzione
etiliche.
 I colorí della emafossiíma-eosina

Acidofilo Basofiio
Altro
(eosinofilo, rosa) (ematossiiinofiio, blu)
Nucleo 1
Nucleolo + +
Citoplasma .. + ■
,
Ribosomi ■+'
Mitocondri + ■■■.
Proteine f-
Corpi ialini (alcool)
Corpi di Russell 1
Grasso Chiaro,, gocce sferiche
Fluidi Chiaro, rigonfiamenti irregolari di lisosomi, mitocondri
Glicogeno Chiaro, accumuli irregolari nel citosol o lisosomi
Emosiderina Pigmento refrattile giallo-bruno
Lipofuscina Pigmento giallo-bruno correlato all'invecchiamento
(cuore, neuroni)
Melanina Pigmento marrone-nero (cute, melanoma)
Bilirubina Pigmento verde-bruno (epatociti)
Pigmenti antracotici Pigmento nero (polmone)
Cristalli Refrattili, polarizzabili
Calcio (precipitati) :'+
Colonie batteriche

Principali colorazioni istochimiche

Colorazione Fissativo e inclusione Sostanze e strutture evidenziate Noté . ^ V^

PAS Formalina, paraffina Glicogeno, mucine, glicoprotei­ Viene spesso usata in associazio­
ne, membrane basali, vari miceti ne con Alcian blue
(Candida albicans )
Alcian blue Formalina, paraffina Mucosostanze solfate
Rosso Congo Formalina, paraffina Amiloide Presenta birifrangénza verde alla
luce polarizzata
Perls Formalina, paraffina Emosiderina ed altri sali ed ossi­
di di ferro
Giemsa modificato Formalina, paraffina Helicobacter pylori, plasmòdi,
mastcellule
Verhoeff (fibre elastiche) Formalina, paraffina Fibre elastiche
Grocott (argento nitrato) Formalina, paraffina Funghi
Tricromica di Masson Bouìn, paraffina Collagene: verde-blu, muscolo: rosso
Van Gieson Formalina, paraffina Muscolo: giallo, collageno: rosso
Gomori Bouin, paraffina Muscolo: rosso, collageno: verde
Ziehl-Neelsen Formalina, paraffina Bacilli alcool-acido resistenti
Fontana-Masson Formalina, paraffina Granuli argentaffini e melanina
Reticolo Formalina, paraffina Reticolo stronfiale
Von Kossa Formalina, paraffina Depositi di calcio
Oil Red "O" Materiale congelato Lipidi Si può usare anche materiale fis­
sato in formalina/ma non incluso
in paraffina
Warthin-Starry Formalina, paraffina Spirochete (Treponema pallidum )

C olorazion i speciali. Le colorazioni "speciali" ven­
gono utilizzate per dimostrare più selettivamente
particolari componenti cellulari o tissutali. Pur
avendo avuto una notevole importanza in passato,
tanto che ne furono messe a punto centinaia, queste
sono oggi state soppiantate largamente da colora­
zioni immunoistochimiche, certamente più sensibi­
li e specifiche. Tuttavia alcune di esse sono ancora
oggi utilizzate ed importanti nella pratica diagno­
stica. Nella tabella 3 sono elencate alcune tra le
principali tuttora in uso.
Si rimanda ai capitoli di patologie specifiche per
il loro uso nell'ambito della diagnostica di organi
particolari, di malattie specifiche o di diagnosi dif­
ferenziali particolari.
\\_l Analisi molecolari
Le tecniche molecolari in anatom ia
patologica
Le anomalie morfologiche delle cellule e dei tes­
suti sono il risultato di alterazioni delle molecole di
cui sono composte e del complesso equilibrio tra di
esse. Un tempo ritenute metodiche ancillari, le tec­
niche molecolari fanno oggi pienamente parte della
Anatomia Patologica. Esse hanno diverse applica­
zioni nella diagnostica di malattie sia infettive che
degenerative e neoplastiche. Prova ne è che le ano­
malie molecolari sono integrate nelle classificazioni
delle patologie dell'organizzazione Mondiale della
Sanità (1).
Le tecniche molecolari permettono al patologo
di raggiungere un livello di indagine submicrosco­
pico; infatti grazie ad esse è possibile avere infor­
mazioni qualitative e quantitative sulle macromole­
cole che costituiscono le cellule e i tessuti: il DNA,
l'RNA e le proteine. Nei processi patologici queste
possono presentare anomala distribuzione, quanti­
tà, o qualità, e il rilevamento di tali anomalie ha
spesso importanza diagnostica, prognostica e tera-^ co, l'immunoistochimica h a . spesso ridefinito le
peutica.
Le tecniche molecolari possono essere s u d d i v i s a c i determinare in modo convincente la cellula di
ili tecniche di "biologia molecolare" e tecniche d i ^ origine, o l'espressione di molecole anomale.
"morfologia molecolare". Le prime riguardano l'a­
nalisi delle molecole purificate e quindi richiedono
la disgregazione del tessuto. Le tecniche di morfo­
logia molecolare permettono un'analisi in situ delle
molecole e, preservando l'integrità tissutale, per­
mettono la loro localizzazione precisa in termini di
distribuzione tissutale e cellulare.
La m orfologia m olecolare collega
l'Anatom ia Patologica classica con l'analisi
m olecolare
La tecnica per eccellenza dell"Anatomia Patologi­
ca è l'analisi morfologica, e perciò non stupisce il
fatto che le tecniche puramente molecolari abbiano
Analisi molecolari & 61
faticato ad affermarsi. Le metodiche in grado di
coniugare l'analisi morfologica con la rivelazione di
informazioni molecolari hanno al contrario goduto
di un maggiore successo, e sono divenute ormai
parte indispensabile della pratica diagnostica. Que­
ste tecniche di morfologia molecolare comprendono
l'immunoistochimica, l'ibridazione in situ degli acidi
nucleici, e la poco utilizzata PCR in situ. La citome-
tria a flusso fa caso a sé, in quanto l'analisi morfolo­
gica è indiretta, ma è conservata la possibilità di otte­
nere dati su popolazioni cellulari selezionate.
L'immunoistochimica utilizza gli anticorpi
come "proiettili m agici" per rivelare \
l'espressione di molecole sp e c ifich e ^
Djurante gli anni .'70 del secolo scorso la possibi­
lità di ^ttenere.gj:andi.quantità di. anticorpi mono-
clonali.specifici (2) e lo sviluppo delle tecniche indi­
rette come il metodo Avidina-tfiotina permisero la
rilevazione di anligeni tissutali in situ con relativa
facilità, dando grande inipiilso all'inimunoistochi-
l£a3U2Q£<£^ (Fig. Ì V ) ^
La tecnica prevede il legame di un anticorpo speci-
ficQ..per l'antigene in esame.(detto anticorpo prima­
rio) seguito dairincubazicme con un anticorpo
coniugato con . un. .sistema di rilevazione (detto
secondario) che.si leghi alla frazione Fc del prima-
corm m i^va^ Copiplesso Avidrna-
eliminano la falsa positività, .che può generarsi in
tessuti ricchi di biotina endogena. Se. .la, molecola
coniugata all'anticorpo secondario è. fluorescente si
parla di immunofluorescenza.. T.'elevafa specificità
delle reazioni ha permesso di utilizzare, gli anticor-
pi come "proiettili magici" per eyide^
Nel campo diagnosti­
'classificazioni delle neoplasie, grazie alla capacità
La citometria a flusso è una metodica
rapida ed accurata per determ inare
il fenotipo m olecolare di una popolazione
cellulare
La citometria a flusso utilizza tecniche in qual­
che modo simili all'immunoistochimica, ma richie­
de la disgregazione di un tessuto sino ad ottenere
una sospensione di singole cellule. Queste vengo­
no marcate con anticorpi primari e secondari, che
sono generalmente coniugati a coloranti fluore­
scenti. Le cellule marcate vengono poi analizzate
con il citometro a flusso, che, in estrema sintesi,
consiste di un capillare entro cui far scorrere le cel­
62 : Metodi e tecniche dell'anatomia patologica

'¿ii

Fig. 11 - Immunoistochimica. (a) L'anticorpo primario si lega alla proteina contro cui è diretto e ¡'avvenuta reazione viene rivela­
ta, seguito-ddl'incubazione corì uri anticorpo secondario che si lega alla frazione Fc del primario. L'anticorpo secondario è coniu­
gato con una molecola enzimatica o, più raramente, fluorescente, (b) Biopsia osteomidollare colorata con anticorpo che riconosce
fa dtòchèratina 8. proteina non presente nelle cellule normali del midollo osseo, ma presente in cellule epiteliali. Le cellule-espr-i-
menti questa citocneratina sono riconoscibili per la colorazione marrone dei citoplasmi. Si tratta di una metastasi osteomidollare di
ùn carcinoma.d^la:mammella.

lule una ad una, ed una sorgente LASER in grado
di colpire le cellule. Se è presente un anticorpo
fluorescente legato alla cellula colpita dal LASER,
questa emetterà un segnale che verrà rilevato da
un apposito sensore (Fig. 12). Utilizzando più anti­
corpi marcati con fluorocromi diversi è possibile
analizzare contemporaneamente la presenza di più
antigeni su ogni cellula. Ciò che si ottiene è un gra­
fico di intensità in cui ogni evento (corrispondente
ad una cellula) è mostrato come un punto. Pur cau-

w r ~ PT“
1;S%

Focaiizzazione
idrodinamica
2. A C Q U IS IZ IO N E

Fig. 12 - Citometria a flusso. (1} Cellule in sospensione vengono marcate con anticorpi coniugati a coloranti fluorescenti. (2) Le cel­
lule vengono aspirate nello strumento e fatte scorrere in un capillare; quelle a cui l'anticorpo fluorescente si è legato, colpite dal rag­
gio LASER, emettono un segnale che viene rilevato da un sensore. (3) Ciò che si ottiene è un grafico in cui ogni cellula è mostrata
come un punto. Nell'esempio, sono mostrati due grafici ottenuti dalla sospensione cellulare di un linfonodo laterocervicaie marcata
con quattro diversi anticorpi: CD5, specifico per linfociti T; CD19, specifico per linfociti B; CD4 e CD8 che marcano sottopopolazio­
ni di linfociti T. Nella parte sinistra la doppia marcatura con anticorpi anti-CD5 e anti-CD19 mostra che il 35,2% delle cellule è rap­
presentata da linfociti T (nube dei CD5 positivi/CDì 9 negativi) e il 51,7% da cellule che esprimono ambedue gli antigeni (nube aei
CD5 e CD19). La coespressione di questi due antigeni è caratteristica di linfociti neoplastici del linfoma linfocitico/leucemia linfati­
ca cronica. La doppia marcatura con CD4 e CD8 mostra che la componente linfocitaria T del linfonodo in esame rappresenta il
40,5% della intera sospensione cellulare e che è prevalentemente composta da cellule CD4 positive (30%) o CD8 positive (10,5%).
 Anolisi molecolari ? 63

sando la perdita di integrità del tessuto (ma non
delle cellule), la citometria a flusso ha nella veloci­
tà di esecuzione il suo punto di forza. In molti casi
una diagnosi può essere formulata in meno di tre
ore dall'accettazione del campione. Permettendo
una ricostruzione virtuale a posteriori del campio­
ne, di cui comunque viene mantenuta l'integrità
cellulare, può essere inclusa tra le tecniche di mor­
fologia molecolare.
L'ibridazione in situ utilizza sonde di acidi
nucleici per individuare anom alie
crom osomiche, geniche o di espressione
L'ibridazione in situ utilizza la capacità di mole­
cole a singolo filamento di acidi nucleici di legare il
filamento complementare. La tecnica per molti
versi assomiglia all'immunoìstochìmica, con la dif­
ferenza che sia i "proiettili magici" sia i bersagli
molecolari sono costituiti da acidi nucleici anziché
da proteine (Fig. 13). Come neirimmunoistochimi-
ca le sonde molecolari devono essere marcate in
qualche modo per poter essere visualizzate tramite
un sistema di rivelazione, che può essere di tipo
enzimatico o basato sulla fluorescenza. In quest'ul­
timo caso si parlerà più precisamente di FISH
(Fluorescence in-situ hybridization); la CISH è ima
tecnica simile alla FISH dove al posto della reazio­
ne fluorescente si utilizza una reazione cromogeni­
ca (Chromogenic in-situ hybridization).
Le tecniche di m icrodissezione manuale
e LASER-assistita collegano la morfologia
m olecolare e la biologia m olecolare
Abbiamo già sottolineato come le tecniche di
biologia molecolare forniscano un'informazione che
riflette in modo statistico la composizione cellulare
del campione esaminato, ma non di singole cellule.
A titolo di esempio, volendo analizzare un campio­
ne tumorale, i dati che otterremmo da un'analisi in
toto sarebbero la media ponderata delle informazio­
ni contenute nelle cellule tumorali, nelle cellule del
tessuto connettivo circostante (fibroblasti, macrofa­
gi, etc.), delle cellule dei vasi, delle cellule deH'infil-
trato infiammatorio presente. Se la popolazione in
studio è sufficientemente pura ed uniforme (mag­
giore del 90% di cellule di interesse, omogenee tra
loro), gli effetti di questa commistione possono esse­
re trascurati. Se viceversa la popolazione di interes­
se è minoritaria (come ad esempio nel linfoma di
Hodgkin), un'analisi molecolare è impossibile, poi­
ché le informazioni ottenute riguarderebbero non le
cellule in studio ma quelle di accompagnamento.
Sono state perciò sviluppate tecniche che permettes­
sero di ottenere popolazioni cellulari di purezza
accettabile per l'analisi considerata. Una delle tecni-
che più utilizzate è stata la microdissezione manua­
le da sezioni istologiche (3). Questa tecnica prevede
l'allestimento di una normale sezione istologica,
leggermente colorata (ma è possibile anche l'utiliz­
zo di colorazioni immunoistochimiche), e il succes­
sivo distacco e recupero della popolazione di inte­
resse da parte di un operatore che agisce sotto con-

Pia. 13 - ibridazione in situ fluorescente (FISH). La sonda di DNA (filamento rosso) marcato con un sistema di rivelazione (palli­
ni) si leaa al DNA delle cellule opportunamente denaturato (a singolo filamento). Nell'esempio si noti la presenza dell'amplifica­
zione dei gene in esame: ne osserviamo infatti numerosissime copie invece delle due copie attese, una ai origine paterna e una
materna. Si tratta dell'analisi FISH del gene del recettore tirosin-chinasico HER2/NEU in cellule di carcinoma della mammella. Que­
sto recettore è iperespresso nel 20% circa dei carcinomi mammari a causa proprio dell'amplificazione genica. Il reperto ha risvol­
ti terapeutici.
64 & Metodi e tecniche dell'anatomia patologica

D
Q

Fig. 14 - La microdissezione manuale consiste nel distaccare le cellule dal tessuto utilizzando normali sezioni istologiche. Sotto con­
trollo microscopico (A), ie cellule e/o l'area di interesse vengono identificate (B), asportate utilizzando un ago (C), e poste in una
provetta per procedere alla estrazione delle macromolecole desiderate.

trollo microscopico diretto (Fig. 14). Il distacco delle
cellule avviene tramite grattamento con ago sottile,
ed il recupero tramite l'ago stesso o per aspirazione
tramite pipetta. Il tessuto così ottenuto viene poi
digerito al fine di estrarre le macromolecole deside­
rate. Questa metodica ha il vantaggio del basso
costo, ma la precisione ottenuta è dipendente dall'o­
peratore, e comunque in grado di operare solo sepa­
razioni relativamente grossolane (circa 1 mm). Tec­
niche simili, ma più raffinate, prevedono l'uso di un
micromanipolatore idraulico e di una micropipetta
per distaccare anche singole cellule (4), o uno micro­
scalpello oscillante a frequenze ultrasoniche (5). Un
punto di svolta nelle tecniche di microdissezione fu
l'introduzione delle metodiche LASER-assistite (6),
che permettono una precisione molto maggiore ed
una minore dipendenza dall'operatore (Fig. 15). A
causa dell'elevato costo delle apparecchiature e dei
materiali di consumo queste tecniche si sono, affer­
mate solo nei grandi laboratori di ricerca, e per ora
non vengono utilizzate nella routine diagnostica.
Le tecniche di sep arazion e cellulare basate
su anticorpi permettono di ottenere
popolazioni cellulari di elevata purezza
Due tecniche molto efficienti utilizzano anti­
corpi per separare popolazioni cellulari di elevata
purezza: sono il separatore cellulare attivato dalla

Fig. 15 - La microdissezione laser utilizza un raggio infrarosso a basso voltaggio che scioglie uno speciale film in plastica che viene
deposto sul vetrino contenente il tessuto da microdissecare. Sotto osservazione microscopica viene azionato il raggio e la plastica
disciolta ingloba le cellule microdissecate, che vengono raccolte su un tappo di plastica, li tappo viene quindi deposto su una micro­
provetta contenente il tampone di lisi cellulare per procedere all'estrazione deile macromolecole di interesse.

flurescenza (fluorescence activated celi sorter -
FACS) e la separazione magnetica. Il primo è
simile ad un citometro a flusso, ma premette di
eluire separatamente le cellule che abbiano legato
un particolare anticorpo; la separazione magneti­
ca, più rapida e meno costosa, utilizza anticorpi
legati a biglie magnetiche. L'utilizzo di un magne­
te permette di separare le cellule che hanno lega­
to l'anticorpo da quelle che non l'hanno legato.
Queste due tecniche permettono di studiare
popolazioni cellulari virtualmente pure, ma ad
oggi vengono utilizzate principalmente nella
ricerca.
Le tecniche di biologia m olecolare
permettono un'analisi molecolare
più approfondita delie anom alie
delle m acrom olecole
Come abbiamo già detto, le tecniche di biologia
molecolare classica prevedono che un tessuto sia
disgregato, e quindi precludono una indagine mor­
fologica del medesimo campione. A questo proble­
ma si può ovviare analizzando frammenti specula­
ri a quello disgregato, fissati in formalina e proces­
sati, o allestendo delle sezioni criostatiche di con­
trollo sul frammento in esame.
Queste tecniche, a fronte degli svantaggi descrit­
ti, permettono di raggiungere un livello di analisi
non altrimenti ottenibile. Infatti è possibile avere
informazioni precise su alterazioni genomiche e di
singoli geni, sino alle mutazioni puntiformi. Queste
informazioni possono avere un significato progno­
stico, diagnostico o terapeutico.
f ilit i m m
1 2
W jj tu s itil m i l l ,tw n \ i H » sist»**»
6 7 8 9
fili i li ! lill
13 14 15
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19 20
Fio. 16 - La citogenetica classica con bandeggio Giemsa (G-banding). Esempio di cariotipo ottenuto mediante G-banding di cel­
lule neoplastiche. Si notino le numerose anomalie numeriche e strutturali dei cromosomi.
Anolisi molecolari ® 65
Le tecniche di citogenetica individuano
alterazioni numeriche e strutturali
dei cromosomi
Le tecniche citogenetiche individuano alterazio­
ni grossolane dei cromosomi. Il livello di risoluzio­
ne dipende dalla tecnica, e varia da 4-6 Mbasi nella
citogenetica classica con bandeggio, sino a 1 Mbase
per il cariotipo spettrale (spectral karyotyping -
SKY) e 5 Mbasi per l'ibridazione genomica compa­
rativa (comparative genomic hybridisation - CGH).
La FISH, di cui abbiamo già parlato, rappresenta la
tecnica citogenetica con la maggiore risoluzione,
ma risponde a quesiti più limitati, poiché non è una
tecnica che analizza tutto il genoma, ma solo picco­
le porzioni di esso.
La citogenetica classica con bandeggio vanta
una lunga storia neiranatomia patologica, e fu
infatti tramite questa tecnica che fu rilevata la
prima traslocazione neoplastica specifica, la t(9;22)
della leucemia mieloide cronica. La tecnica si basa
sulla coltura a breve termine di cellule neoplastiche,
sul loro blocco in fase M tramite colchicina, e quin­
di sull'analisi dei cromosomi colorati con Giemsa o
altri coloranti. I coloranti conferiscono un caratteri­
stico aspetto zebrato ai cromosomi (Fig. 16), con
bande che si susseguono come in un codice a barre.
Ogni cromosoma presenta un bandeggio caratteri­
stico, per cui è possibile ricostruire il genotipo delle
cellule, ed identificare eventuali anomalie.
Lo SKY (7) è una tecnica che tramite l'uso di
pseudocolori permette di distinguere tutti i cromo­
somi con una risoluzione di 1-2 Mbasi (Fig. 17).
La CGH è una tecnica citogenetica "non-classi-
ca" che permette di individuare amplificazioni o
perdite cromosomiche, ma non traslocazioni, con
u s i ¡ l > il> fi m in e j i
3 4 5 X
10 11
%)H 12
»tingiti a»8fil
16 17 18
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21 22 Y mar
66 ^ Metodi e tecniche dell'anatomia patologica
Fig. 17 - Cariòtìpo spettrale (SKY). Esempio di preparato da
cariotipo spettrale di una linea cellulare tumorale. Normalmen­
te ad ogni cromosoma corrisponde un solo colore, mentre in
questo preparato esistono cromosomi di due o più colori, indi­
cativi della presenza di traslocazioni.
una risoluzione di 5-10 Mbasi (Fig. 18). Ha il van­
taggio di non richiedere cellule in metafase, ed è
possibile utilizzare DNA estratto da tessuti fissati.
Un sostanziale passo avanti in termini di informati­
vità è stato ottenuto con l'introduzione dei CGH-
arrays (8), che sfrutta la possibilità di produrre
microchip con alta densità di sonde specifiche, ana­
logamente a quanto viene fatto per i cDNA'o oligo-
nucleotide-microarrays. La risoluzione dei CGH-
arrays è inferiore a 1 Mbase.
La tecnica di Southern è una metodica
di ibridazione degli acidi nucleici
La tecnica inventata da E.M. Southern (9), comu­
nemente nota come Southern blot, prevede l'estra­
zione del DNA da un campione, la sua digestione
DNA tumore
m jf ■
Marcati con 1 Im
fluorocromi
ss
DNA normale * u- s t -
Fig. 18 - Ibridazione genomica comparativa (CGH). Il DNA estratto da cellule normali e neoplastiche viene marcato con due diver­
si fluorocromi. Questi vengono poi ibridati su una preparazione cromosomica di un idividuo normale. La lettura computerizzata
dei segnali di ibridazione permette di rilevare le aree cromosomiche iper- o ipo-rappresentate nel DNA neoplastico. Nell'esempio
riportato si noti il prevalere del verde sul braccio corto del cromosoma 9, indicativo di amplificazione del DNA tumorale corrispon­
dente a questo braccio cromosomico. L'amplificazione del braccio corto dei cromosoma 9 è caratteristico del linfoma B mediasti-,
nico a grandi cellule da cui questo esempio è tratto.
con enzimi di restrizione, la separazione dei fram­
menti in base alle dimensioni su gel di agaroso, il
trasferimento dei frammenti su una membrana di
nitrocellulosa o altro materiale, ed infine l'ibrida­
zione con sonde marcate. Il primo scopo della tecni­
ca è rivelare la presenza o assenza di determinate
sequenze di DNA, e tramite ibridazioni successive
la possibile comigrazione di frammenti ibridizzati a
sonde diverse. Per analogia al Southern blot la tec­
nica che anziché DNA genomico utilizza RNA tota­
le fu chiamata Northern blot. In questo caso si ana­
lizzerà la presenza o meno di specifici trascritti o
altri segmenti di RNA. La tecnica di Southern vanta
una lunga stòria nella diagnostica molecolare, come
sarà descritto nel paragrafo inerente le applicazioni
diagnostiche delle tecniche molecolari.
La PCR è una tecnica di am plificazione
degli acidi nucleici
La tecnica di reazione a catena della polimerasi
(polymerase chain reaction - PCR), che procurò a
Kary B. Mullis il premio Nobel per la chimica nel
1993, è una tecnica di amplificazione, cioè una
metodica che permette di ottenere a fine reazione
un numero di copie di un determinato acido nuclei-
co maggiore rispetto al numero di copie iniziale. La
metodica si basa sulla opportuna miscela di DNA
polimerasi termostabile, oligonucleotidi iniziatori,
e nucleotidi trifosfato. La reazione a catena avviene
tramite cicli termici ripetuti di denaturazione,
appaiamento e polimerizzazione. Il limite pratico di
amplificazione .della PCR è circa 2000 basi nella sua
versione standard, e sino a 20-30kbasi utilizzando
protocolli modificati. Il prodotto finale è così
abbondante che può essere visualizzato diretta-
mente tramite coloranti che leghino il DNA, come il
bromuro di etidio o il Sybr Green (Fig. 19). Alcune
varianti della PCR meritano di essere menzionate
per la loro importanza: la RT-PCR e la "PCR quan­
titativa".
 Analisi molecolari & 67

300

200
S^&XVXlSi&ZliZ'S&'fé

100
Fig. 19 - Amplificazione PCR del gene per le catene pesanti delle immgnoglobuline. Questa analisi viene eseguita per ia deter
minazione di monoclonalità nell'ambito di una popolazione linfoide. L'immagine elettronica è stata ottenuta dalla elettroforesi su
microcqpiUari del prodotto della amplificazione PCR. La prima corsia contiene il marcatore di peso molecolare (espresso in paia di
basi), le altre corsìe i campioni in esame. ! campioni della terza e quarta corsia sono monoclonali, il campione nella prima corsia
è policionale. La quinta corsia è il controllo negativo.

La RT-PCR ha come materiale di partenza rRT-PCR in situ, poiché spesso è di maggior interes­
l'RNA, ed utilizza un processo di retrotrascrizìone se conoscere la presenza o assenza di un trascritto
per ottenere da questo il DNA complementare specifico piuttosto che di una sequenza di DNA
(cDNA). Questo viene poi amplificato con una clas­ che, in via teorica, dovrebbe essere presente in tutte
sica PCR. La RT-PCR permette perciò di rivelare la le cellule. La tecnica prevede l'amplificazione in
presenza di specifici trascritti. presenza di nucleotidi marcati (ad es. con digossi-
La PCR quantitativa, detta anche Real-time genina) ed una successiva incubazione con anticor­
PCR, permette di ottenere dati inerenti l'abbondan­ pi anti-nuclotide marcato, coniugati al sistema di
za nel campione di partenza di una specie di acido rivelazione (Fig. 20). La metodica sinora non ha tro­
nucleico. Se accoppiata alla retrotrascrizione, si vato ampio consenso, principalmente per problemi
possono avere informazioni sul livello di un tra­ legati a difficoltà tecniche e problemi di aspecificità.
scritto. La tecnica si basa in generale sul principio Inoltre il crescente numero di anticorpi disponibili
del legame stechiometrico di un colorante fluore­ rende spesso possibile ottenere le medesime infor­
scente con il DNA a doppia elica, o su altre tecniche mazioni con rimmunoistochimica. Nonostante ciò
che permettano una rilevazione precisa dell'abbon- può fornire informazioni non altrimenti ottenibili,
danza di un prodotto (ad es. le sonde Taqman). In come l'identificazione delle cellule di origine di
termini estremamente semplificativi, più prodotto è proteine secrete. La PCR in situ, pur discussa tra le
presente, maggiore sarà la fluorescenza. La fluore­
scenza viene misurata in modo continuo, cioè in
tempo reale, e di qui il nome. Creando un grafico
della fluorescenza, e sapendo che in teoria nella
prima fase della reazione il prodotto si raddoppia
ad ogni ciclo (fase esponenziale) è possibile inferire
la quantità iniziale di acido nucleico, sia in termini
relativi (rispetto ad un gene di riferimento) sìa in
termini assoluti (rispetto alla quantità di cDNA
nella reazione). La Real-time PCR è uno strumento
formidabile per rilevare e quantificare specie di
mRNA, e perciò ha guadagnato ampio consenso tra
i patologi molecolari, considerate anche le possibi­
lità di utilizzo in campo diagnostico.

La PCR in situ utilizza l'am plificazione

degli acidi nucleici consentendo ai tempo
stesso un'analisi morfologica
Le tecniche di amplificazione degli acidi nuclei­
ci come PCR e RT-PCR possono essere sfruttate per
rivelare la presenza di un bersaglio molecolare in
situ, visualizzando la reazione con enzimi o con
metalli (10). In generale la tecnica più utilizzata è
Fig. 20 - RT-PCR IN SITU. in questo esempio è mostrata la posi­
tività di cellule di nervo surale per l'RNA del virus dell'epatite C.
La retrotrascrizione dell'RNA virale e la sua amplificazione
sono state eseguite su sezione istologica in presenza di nucleo­
tidi marcati con digossigenina. Il prodotto aell'’amplificazione è
stato rilevato con anticorpi anti-digossigenina coniugati a siste­
ma di rilevazione avidina-biotina-perossidasi.
68 ^ Metodi e tecniche dell'anatomia patologica
tecniche di biologia molecolare per la sua attinenza
con la PCR, fa parte a tutti gli effetti della morfolo­
gia molecolare.
L'analisi di sequenza del DNA permette
di individuare anom alie genetiche
non altrimenti identificabili
Come il morfologo può guardare le cellule mala­
te nel microscopio, così il patologo molecolare può
guardare il DNA di queste cellule attraverso gli
elettroferogrammi forniti dal sequenziatore di
DNA. La tecnica prevede la purificazione del DNA
da esaminare ed una successiva amplificazione in
presenza di un solo primer e di una miscela di
nucleotidi terminatori marcati. L'amplificazione
produce una miscela di frammenti di tutte le lun­
ghezze possibili, tutti contenenti all'estremità 3' il
nucleotide marcato che ha terminato la catena. Poi­
ché i quattro nucleotidi sono marcati con fluorocro-
mi diversi, separando i frammenti in base alle
dimensioni (tramite elettroforesi su gel o su capilla­
re) è possibile determinare la sequenza: infatti se i
frammenti vengono adeguatamente separati, è pos­
sibile rilevarli automaticamente tramite un proces­
so emettitore-rilevatore in modo simile a quanto si
fa con le cellule nella citometria a flusso (Fig. 21).
Questa tecnica è in grado di definire con precisione
una sequenza di DNA o cDNA, e di rilevare le sue
variazioni, in particolare polimorfismi e mutazioni
puntiformi. Il rilevamento di delezioni o inserzioni
richiede un'analisi di secondo livello degli elettrofe­
rogrammi o la separazione degli alleli tramite clo-
naggio o PCR-SSCP.
Screening delle sequenze geniche. Diversi metodi per
individuare differenze puntiformi nella sequenza
del DNA evitano la necessità di ricorrere a costosi
sistemi di sequenziamento, che permettono inoltre
l'analisi rapida di un gran numero di campioni.
Molte di queste tecniche utilizzano DNA amplifica­
to tramite PCR.
Screening di mutazioni puntiformi conosciute. L'ibri-
dizzazione del DNA effettuata con sonde oligonu-
cleotidiche marcate (oligonucleotidi allele-specifici,
ASO) è dotata di notevole capacità di discrimina­
zione e può individuare differenze a livello delle
singole basi, purché si usino sonde di piccole
dimensioni e condizioni di alta stringenza.
Quando la mutazione altera il sito di riconosci­
mento di una endonucleasi di restrizione, la dige­
stione con questo specifico enzima del prodotto
della PCR, seguita da elettroforesi su gel di agaro-
sio può essere usata per distinguere tra di loro
diversi alleli o sequenze mutate e non mutate. In
alternativa possono essere usati primers specifici
per i vari alleli in studio per ottenere l'amplificazio­
ne selettiva di particolari alleli o mutazioni usando
alte stringenze di riassociazione (PCR allele-specifi-
ca). Nel metodo ARMS (amplification refractory
mutation system), viene introdotto deliberatamente
un mismatch nella porzione terminale 3' di un pri-

Fig. 21 —Analisi di sequenza del DNA. Il frammento di DNA da esaminare viene amplificato in presenza di un solo primer. La
miscela di nucleotidi utilizzata contiene deile basi modificate che, una volta incorporati, impediscono ¡'allungamento ulteriore delia
catena neosintetizzata. L'amplificazione produce una miscela di frammenti di tutte le lunghezze possibili, ciascuno contenente all'e-
stremità 3' il nucleotide marcato che ha terminato la catena. Se i quattro nucleotidi terminatori sono marcati con fluorocromi diver­
si, la separazione elettroforetica in capillare permette la rilevazione automatica dei segnali mediante un sistema laser emettitore-
rilevatore.

mer per aumentare la sua specificità. L'amplifica­
zione effettuata in presenza di primers allele/tipo-
specifici premarcati con differenti fluorocromi con­
sente di ottenere prodotti di differente colore.
Un metodo più recente, di grande sensibilità e
specificità, prevede l'utilizzo della PCR Real-time,
con sonde Taqman specifiche per l'allele mutato o
per quello non mutato. La breve sonda è marcata
con un fluorocromo ad una estremità, mentre all'al­
tra è presente una molecola bloccante che evita re ­
missione di fluorescenza dal flurocromo. La sonda
si lega solo alla sequenza complementare; la poli-
merasi durante il ciclo di estensione rimuove la
molecola bloccante e libera il fluorocromo che
emette un segnale, che viene opportunamente rile­
vato. In definitiva il segnale sarà presente solo se la
sonda si era legata alla sequenza specifica, sia essa
mutata o meno. La quantità di fluorocromo liberato
dipende dal numero di molecole con la specifica
sequenza presenti ad ogni ciclo nella reazione di
PCR, che a sua volta dipende dal numero di mole­
cole inizialmente presenti.
Screening di piccole variazioni di sequenza non note. I
metodi sopradescritti sono utili solamente quando
il sito e la natura delle variazioni di sequenza sono
noti. Sono diponibili altri metodi per ricercare e sco­
prire mutazioni e polimorfismi in DNA di cui non
sia nota la sequenza. Alcuni metodi sfruttano la
diversa mobilità elettroforetica di molecole di DNA
a doppio filamento composte da filamenti con
sequenze diverse, chiamati comunemente eterodu-
plex. Questi possono essere ottenuti denaturando il
DNA e permettendo poi un riappaiamento a bassa
temperatura, in una miscela che comprenda
entrambi i tipi di DNA (di solito amplificati tramite
PCR). Alcuni eteroduplex, particolarmente quelli
che comprendono delezioni che si estendono alme­
no per diverse coppie di basi, possono migrare con
mobilità minore in agarosio o in modo più eviden­
te, in gel di poliacrilamide in condizioni non dena­
turanti. Duplex privi di corrispondenza a livello di
una singola base possono essere separati usando
particolari gel (Hydrolink). La diminuzione della
stabilità termica di un dominio che contiene un
mismatch di basi viene utilizzata nel metodo DGGE
(denaturing gradient gel electroforesis) dove le dif­
ferenze di mobilità di omoduplex ed eteroduplex
parzialmente denaturati vengono individuati su gel
di poliacrilamide usando gradienti crescenti di
denaturanti (formamide ed urea) o temperatura
(TGGE). L'analisi DGGE è stata impiegata nell'i­
dentificazione di varianti polimorfiche di sequenza
in DNA genomico con Southern blotting.
Le differenze di suscettibilità alla lisi enzimatica
o chimica del DNA a singola catena e di quello a
doppia catena possono essere usate per individua­
re le aree di mismatch in un eteroduplex. Per indi­
viduare mutazioni puntiformi si può anche ricorre­
re alla digestione delle porzioni a singola catena
presenti in un duplex formato dalla sonda RNA di
Analisi molecolari ss 69
riferimento marcata e del DNA da analizzare; la
digestione viene effettuata con l'enzima single-
strand nuclease SI o, più efficacemente, con l'enzi­
ma RNase A. Questo metodo richiede comunque la
sintesi della sonda RNA ed ha una sensibilità suffi­
ciente solo per individuare segmenti di mismatch
di ampia estensione.
Il metodo SSCP (single strand conformation
polymorphism ) sfrutta la diversa mobilità elettro­
foretica di molecole di DNA a singolo filamento,
differenti anche per una singola base. Il DNA a sin­
golo filamento infatti assume diverse conformazio­
ni che dipendono dalla specifica sequenza di basi (a
causa delle interazioni tra le basi), dalla temperatu­
ra e dal pH e forza ionica del tampone in cui si
trova. Spesso queste differenze di conformazioni
sono sensibili al cambiamento di una singola base,
il che forma la base della capacità discriminativa di
questa tecnica. In termini pratici la sequenza di
interesse è amplificata tramite PCR, denaturata e
fatta correre in un gel di poliacrilammide in condi­
zioni non denaturanti. I filamenti singoli assume­
ranno quindi tutte le configurazioni possibili per le
condizioni di corsa (temperatura e tampone), che
possiedono diverse mobilità, e quindi vengono
individuate come bande distinte. Il confronto con
campioni di riferimento permette l'individuazione
di bande anomale, e quindi verosimilmente mutate.
Il rilevamento avviene grazie a traccianti radioatti­
vi (nucleotidi marcati con 32P), con colorazione
argéntica o fluorescente.
Questi metodi per individuare delle mutazioni
sono più semplici dei metodi di sequenziamento
delle singole basi e risultano particolarmente adatti
per un primo screening di campioni di DNA.
I profili di espressione genica permettono
di disegnare l'identikit m olecolare
dei campioni in esam e
Le tecniche di delineamento di espressione geni­
ca (gene expression profiling) permettono di ottenere
informazioni sui livelli di moltissimi trascritti di
mRNAin un campione (11). La tecnica è in qualche
modo un southern blot su cDNA miniaturizzato,
dove però le sonde sono immobilizzate ad un pre­
ciso punto del supporto e il cDNA è in sospensione
ed è libero di ibridarsi alle varie sonde. Se il cDNA
è marcato sarà possibile avere delle informazioni su
quali cDNA sono presenti nel campione in esame
(Fig. 22). Le tecniche di miniaturizzazione hanno
permesso di inserire decine di migliaia di sonde per
singolo supporto in vetro, arrivando quindi ad un
livello di scala molto vicino alla totalità dei geni
presenti nel genoma umano. L'enorme complessità
dei dati forniti dall'analisi di questo tipo di esperi­
menti ha portato allo sviluppo di una disciplina
nuova, la Bioinformatica, che si occupa dell'estra­
zione di dati significativi dagli esperimenti e della
loro validazione statistica.
70 :: Metodi e tecniche dell'anatomia patologica
Normale
DNA/RNA
marcato con
florocrom i
Tumore
Fig, 22 - Analisi con microarray. Esempio di microarray a DNA per esperimenti di profilamento di espressione genica. L'immagi­
ne è ottenuta elettronicamente per somma delie immagini di due campioni. Ad ogni punto corrisponde una sonda di DNA o cDNA;
¡1 colore, variabile dal rosso, al giallo, al verde, indica il livello di differenza di espressione dell'RNA corrispondente nei campioni
che si vogliono confrontare.
L'analisi delle proteine presenta vantaggi
e svantaggi rispetto all'analisi degli acidi
nucleici
L'analisi dell'espressione proteica presenta alcu­
ni vantaggi rispetto a quella della trascrizione del
mRNA. In primo luogo le proteine sono gli effetto­
ri finali nella cellula, per cui la loro sorte non è lega­
ta a traduzioni successive, come avviene per l'mR-
NA. In secondo luogo le proteine possono essere
studiate in situ con tecniche di immunoistochimica,
per cui la traslazione dei risultati dalla ricerca di
base alla morfologia molecolare è molto rapida. Un
terzo punto di vantaggio è costituito dal fatto che
molte proteine con attività biologica possono essere
inibite da farmaci specifici con immediate ricadute
nel campo clinico-terapeutico. Lo svantaggio prin­
cipale di questa analisi è l'impossibilità di disporre
di tecniche di amplificazione, che ha invece portato
innumerevoli facilitazioni nello studio degli acidi
nucleici, e conseguentemente ad un loro predomi­
nio nella letteratura scientifica pei' molti armi. Oggi
la tecnologia ha permesso però livelli di sensibilità
tali che la proteomica (intesa come lo studio del
patrimonio proteico di una cellula) sta riguada­
gnando terreno nella ricerca scientifica, e promette
grandi sviluppi nei prossimi anni.
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iper-espresso nel tumore
o ipo-espresso^riel'tymore;-;
Il W estern biotting utilizza anticorpi
per rivelare la presenza di specifiche
proteine
La tecnica più semplice per l'analisi di proteine
(oltre alLimmunoistochimica) è sicuramente il
western blotting. Il nome deriva per analogia dal
southern e northern blotting, e prevede la separa­
zione delle proteine su un gel di poliacrilammide.
Poiché le proteine vengono denaturate e legate ad
un detergente carico (SDS), la loro migrazione nel
gel sarà determinata principalmente dalla massa.
Le proteine dal gel vengono trasferite su una mem­
brana e rivelate con sistemi analoghi a quelli dell'i-
munoistochimica, che prevedono l'incubazione
con anticorpi primari e successivamente con
secondari marcati. Il sistema di rivelazione è di
solito di tipo chemioluminescente, e quindi richie­
de l'esposizione di una lastra fotografica. La
dimensione della proteina in esame può essere
determinata dal confronto con altre proteine di
peso molecolare noto, mentre una stima della
quantità può essere ottenuta confrontando la pro­
teina in esame con una proteina strutturale (ad es.
tubulina alfa).
 Analisi molecolari ss 71

La proteomica an alizza l'infero contenuto
proteico di un cam pione
La separazione monodimensionaìe delle protei­
ne ha dei chiari limiti risolutivi. Ciò non rappresen­
ta un problema se l'obiettivo è la ricerca di una spe­
cifica proteina tramite anticorpi, come nel western
blotting. Questo approccio richiede però una cono­
scenza a priori della proteina indagata, nonché l'e­
sistenza di un anticorpo utilizzabile. Tecniche di
separazione più discriminanti, come l'elettroforesi
bidimensionale su gel di poliacrilammide (2D-
PAGE) furono inventate sin dalla metà dagli anni
'70, ma il loro utilizzo rimase limitato sinché non
vennero integrate sia da tecniche di sequenziamen­
to proteico di sensibilità sufficiente, sia dalla cono­
scenza di un grandissimo numero di sequenze
espresse fornita dal progetto Genoma Umano. Gra­
zie a queste conoscenze, oltre allo sviluppo di piat­
taforme informatiche adeguate, la 2D-PAGÉ ha
avuto un notevole impulso negli ultimi anni. La tec­
nica si basa sulla separazione sequenziale di una
miscela proteica dapprima in base al punto isoelet­
trico (pi), poi in base alla massa (Mr). Grazie alla
doppia separazione, ogni proteina assume una
posizione sul gel corrispondente alle due coordina­
te (ascissa: pi; ordinata.'Mr). In questo modo è pos­
sibile separare migliaia di proteine su un unico gel.
L'identità specifica di ciascuna proteina può essere
determinata tramite il taglio delle macchie protei­
che ed il successivo sequenziamento con spettrome­
tro di massa (Fig. 23). La tecnica è quantitativa, poi­
ché l'intensità di colorazione delle macchie è pro­
porzionale alla quantità di proteina presente nella
macchia. Oltre all'identificazione delle proteine di
un campione è possibile inoltre analizzare le sue
modificazioni post-traduzionali come fosforilazio-
ne, glicosilazione, etc.. La 2D-PAGE presenta però
alcuni svantaggi: a) richiede grandi quantità di
campione; b) la preparazione dei gel, la loro analisi
ed il successivo taglio delle macchie è un processo
lungo e tecnicamente complesso. A fronte di questi

è
Fig. 23 - Analisi proteomica mediante elettroforesi bidimensionale. Un estratto proteico totale stato sottoposto a d elettroforesi
bidim ensionale. O g n i m acchia corrisponde a d una proteina, la cui posizione sul gel elettroforetico dipen de dai suoi punti isoelet-
trico (pi, in ascissa) e massa (Mr, in ordinata). L'identità di una proteina può essere determ inata tram ite il taglio della m acchia ed
il suo sequenziam ento con spettrometro di massa, e i! confronto della sequenza ottenuta con quelle presenti nei datab ase proteici
internazionali accessibili in internet.
72 s- Metodi e tecniche dell'anatomia patologica
problemi, si sono sviluppate nuove tecniche proteo-
miche, che in generale tendono ad eliminare la
separazione su gel, e perciò sono dette gel-free.
Queste tecniche, come l'elettroforesi capillare e il
SELDÍ (surface-enhanced LASER desorption-ioni-
sation) sono direttamente accoppiate ad uno spet­
trometro di massa e forniscono dati in modo molto
rapido anche se meno accurato rispetto alla 2D-
PAGE. La proteomica, per ora limitata ad ambiti di
ricerca, promette sviluppi clinici a breve termine,
specialmente nella diagnosi precoce delle neoplasie
e neirindividuazione di marcatori utili in patologia.
| Applicazioni diagnostiche
delle tecniche molecolari
Immunoislochimica
Come già espresso, rapporto dell'immunoisto-
chimica alla diagnostica patologica è enorme, anche
se variabile a seconda del tipo di patologia. In alcu­
ni campi, come l'ematopatologia, il processo dia­
gnostico non si considera completo senza l'apporto
dell'immunoistochimica. Lo scopo dell'analisi
immunoistochimica in patologia è triplice: a) dia­
gnostico; b) prognostico; c) terapeutico.
L'insieme dei marcatori espressi costituisce l'im-
munofenotipo di ima cellula neoplastica, che può
essere assimilato alla "carta di identità" di una
malattia. Questo può essere considerato la risultante
di due determinanti: il fenotipo della cellula di origi­
ne e quello indotto dai danni genetici specifici della
cellula tumorale, quindi anomalo. Poiché fenotipo
della cellula di origine non è aberrante, saranno la
morfologia e la distribuzione cellulare a suggerire
un processo neoplastico. La suddivisione delle neo­
plasie in base alla cellula di origine, se possibile, rap­
presenta il metodo più razionale di classificazione,
con ricadute clinico-terapeutiche di notevole entità.
La coespressione di molecole anomale (ad. es.
molecole del tessuto nervoso espresse nei linfociti)
è un indice molto forte di proliferazione neoplasti­
ca. Infatti spesso è un indice indiretto di traslocazio­
ne cromosomica. L'espressione di queste molecole
generalmente contribuisce alla patogenesi, infatti la
permanenza di questa caratteristica in una popola­
zione continuamente sottoposta a pressione seletti­
va, come la popolazione delle cellule neoplastiche,
è indice del fatto che quella caratteristica conferisce
un vantaggio alle cellule che la possiedono.
Poiché non esiste praticamente campo della
patologia che non abbia beneficiato dell'immunoi-
stochimìca, si rimanda alle singole sezioni per una
descrizione dei marcatori immunofenotipici di
significato diagnostico, prognostico e terapeutico.
Citometria a flusso
Le principali applicazioni della citometria a flus­
so sono due: (a) individuazione immunologica di
marcatori sulla superficie cellulare; (b) quantifica­
zione del contenuto di DNA e della proliferazione
cellulare. La citometria a flusso riveste un ruolo di
prim'ordine, anche se non strettamente indispensa­
bile, nella diagnostica patologica. Il campo di appli­
cazione più classico è quello delTematopatologia,
dove può fornire indicazioni diagnostiche in circa
due ore di tempo. Un campo di applicazione parti­
colare riguarda l'analisi della ploidia di un campio­
ne, eseguibile peraltro anche su materiale fissato;
trova anche applicazione nella diagnostica della
patologia trofoblastica, ove sia necessario distin­
guere una mola parziale (triploide) da una comple­
ta (diploide).
Ibridazione in situ
L'ibridazione in situ "classica" (non fluorescen­
te) trova applicazione diagnostica nella ricerca di
virus, specialmente il virus di Epstein-Barr, dove la
ricerca degli RNA virali precoci (EBER) è probabil­
mente la tecnica più sensibile.
L'ibridazione in situ fluorescente (FISH) e cro­
mogenica (CISH) trovano numerose applicazioni
nello studio dell'amplificazione genica e delle tras­
locazioni cromosomiche. Un esempio applicativo
consiste nell'analisi deiramplificazione delTonco-
gene Her2/neu nel carcinoma della mammella, che
permette di selezionare le pazienti candidate alla
terapia con Herceptin, un anticorpo diretto contro
Her2/neu. L'uso di multiple sonde per evidenziare
anomalie cromosomiche multiple nelle cellule del
sedimento urinario (tecnica Urovision) è stato
recentemente approvato dall'FDA in quanto mostra
sensibilità e specificità superiori all'esame morfolo­
gico.
La dimostrazione della presenza di traslocazioni
specifiche può avere un ruolo importante nella dia­
gnostica, in special modo nel campo ematologico e
dei tumori dei tessuti molli.
Tecniche di citogenetica
Lo studio del cariotipo ha un ruolo classico nel­
l'analisi dei prodotti di aborti ripetuti o in feti mal­
formati al fine di fornire ima consulenza genetica ai
genitori. In passato è stato ampiamente utilizzato
per rivelare anomalie cromosomiche non note, che
oggi possono essere agevolmente dimostrate trami­
te FISH. Tecniche come lo SKY hanno reso più faci­
le l'interpretazione dei risultati e aumentato la
capacità discriminativa. Il grande difetto della cito­
genetica è quello di richiedere cellule vive ed attiva­
mente proliferanti, quindi di materiale fresco in
adeguate quantità.
Southern blotting
Il Southern blotting è oggi utilizzato ancora per
la determinazione di clonalità nella patologia linfo-
proliferativa, dove costituisce la tecnica di riferi­

mento, e nella dimostrazione di traslocazioni cro­
mosomiche. A causa del dispendio di tempo e della
capacità tecnica necessaria viene però sempre più
spesso sostituito con tecniche alternative di più
facile e rapida esecuzione, come la PCR o la FISH.
La reazione di polim erizzazione
a catena (PCR)
La PCR è uno strumento versatile e veloce pos­
siede numerose applicazioni diagnostiche. Nella
pratica patologica l'uso più comune è per la deter­
minazione della presenza di popolazioni monoclo­
nali nell'ambito di un infiltrato linfoide. Questo uti­
lizzo prende vantaggio dell'umcità dei riarrangia­
menti dei geni delle immunoglobuline o del recet­
tore per l'antigene delle cellule T nei linfociti. Uti­
lizzando dei primers che siano in grado di amplifi­
care tutte le famiglie di geni, è possibile ottenere un
prodotto per ogni linfocita presente in un campio­
ne. Se l'insieme dei linfociti è policlonale, gli ampli­
ficati saranno eterogenei per dimensioni (in quanto
composti da diverse combinazioni di geni V, D e J,
nonché per la diversità giurtzionale) ed appariran­
no all'analisi su gel come ima scaletta od una stri­
sciata. Se al contrario un clone diventa predomi­
nante, l'amplificato corrispondente diverrà percen­
tualmente più rappresentato, divenendo visibile
come una banda dominante nell'ambito di una sca­
letta o strisciata, o semplicemente come banda
unica. Questo semplice approccio permette di otte­
nere una analisi di clonalità nel giro di poche ore.
Può inoltre essere utilizzato per l'analisi della
malattia minima residua nel follow-up dei pazienti
ematologici. Recentemente imo studio multicentri-
co ha standardizzato i protocolli per l'analisi di clo­
nalità, ottenendo risultati precisi ed accurati (12).
La PCR è un ottimo strumento per rilevare tras­
locazioni cromosomiche, a patto che il punto di rot­
tura dei cromosomi non abbia variazioni significa­
tive. La tecnica si basa sull'utilizzo di primers
situati oltre i punti di rottura, quindi no su un cro­
mosoma ed uno sull'altro. Se il punto di rottura
dovesse presentare un'ampia variabilità, sarebbe
difficile disegnare dei primers che amplifichino
tutti i riarrangiamenti. Ad esempio nel linfoma a
cellule del mantello il punto di rottura della
t(ll;14) può spostarsi nell'ambito di una zona di
120 Kbasi, di conseguenza i primers, che sono dise­
gnati per rilevare i riarrangiamenti più comuni,
non riescono ad amplificare alcun prodotto in circa
la metà dei casi.
Un altro utilizzo comune della PCR è il rileva­
mento della presenza di virus e batteri. Infatti i
virus sono invisibili al microscopio (sono osservabi­
li però modificazioni cellulari da essi indotte), men­
tre i batteri sono visibili ma non identificabili. L'uso
di primers specifici permette una diagnostica
microbiologica anche su materiale fissato. Un esem­
pio è la ricerca del virus del papilloma umano
Bibliografia essenziale ^ 73
(HPV), un virus potenzialmente oncogeno, in cam­
pioni di cervice uterina con modificazioni sospette
ma non diagnostiche per l'infezione, o anche per
definire il sierotipo virale, informazione di notevo­
le significato prognostico.
Nuove tecnologie
Abbiamo già introdotto i profili di espressione
genica e la proteomica, tecnologie ad alta densità di
dati, che anziché focalizzarsi su una singola mole­
cola prendono uno sguardo d'insieme sulla patolo­
gia. Queste tecniche sinora non sono entrate nella
pratica diagnostica, ma le informazioni da essi for­
nite sono state di vitale importanza. Un esempio su
tutti lo studio di espressione genica che definì come
l'entità conosciuta come linfoma diffuso a grandi
cellule B (DLBCL) fosse in realtà costituita da tre
malattie differenti, che presentavano tre distinti
profili di espressione genica (13), Questo lavoro
aprì la via a molti altri che utilizzando lo stesso
approccio hanno modificato le classificazioni esi­
stenti rendendole più razionali.
La proteomica sta fornendo dati altrettanto inte­
ressanti, specialmente per ciò che riguarda i bio­
marcatori, ad esempio nel campo della patologia
ovarica (14) e prostatica (15). L'avvento di tecniche
rapide come il SELDI pare estremamente promet­
tente per la scoperta di marcatori a significato dia­
gnostico, prognostico e terapeutico, che potranno
essere facilmente rivelati tramite l'immunoistochi-
mica.
Il futuro potrebbe riservare delle sorprese per
queste tecniche, in quanto la loro elevata sensibilità
permetterà di utilizzare anche piccoli campioni
ottenuti con tecniche mini-invasive, divenendo così
vere e proprie metodologie diagnostiche.
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1.5
La nanopatologia è una branca specialistica del-
TAnatomia Patologica che consente là definizione
della composizione degli elementi (metalli, non
metalli e anfoteri) del particolato inorganico pre­
sente nei tessuti patologici, anche su scala nanome­
trica (*). Essa viene quindi ad affiancarsi e ad espan­
dere l'istochimica per la parte inorganica (Pearse,
1989) analogamente a quanto avvenuto ad opera
dell'irnmunoistochimica per l'evidenziazione selet­
tiva di proteine e strutture antigeniche.
Attualmente la nanopatologia (NP) è praticata
con una tecnologia caratterizzata da: rapidità di
esecuzione, riproducibilità dei risultati, elevato
grado di sensibilità e specificità (Barbolini, 2002;
Gatti et al., 2003). A questi risultati ottimali si è
giunti nell'arco di qualche decennio con una storia
che vale la pena di ricordare brevemente anche per
illustrarne gli aspetti applicativi.
Nascita e sviluppo della nanopatologia
Nata inizialmente come microanalisi (Abraham,
1980) è stata proposta qualche metodologia utile a
fini forensi (identità del particolato solido polmo­
nare in esame con quello presente nel luogo di
supposta esposizione ambientale) o diagnostici-
differenziali (sarcoidosi versus reazioni di tipo sar-
coidotico, come ad es., berilliosi). Un apporto indi­
retto ma fondamentale per lo sviluppo della NP è
stato quello fornito dal Gruppo di Korényi-Both
(2000) sulla patogenesi della cosiddetta sindrome
del Golfo, sinonimo di Al Eskan (dirty dust) disease.
Gli AA., nel corso di una ricerca sistematica sulle
sabbie dei deserti, si sono particolarmente soffer­
mati su quella di Al Eskan (località dell'Arabia
Saudita) specificando che si tratta di particelle ton­
deggianti, lisce, mediamente inferiori ad 1 micron
di diametro con un 18% circa del particolato com­
preso tra 0,1 e 0,25 \im (100-250 nm). Detto partico­
lato costituisce il substrato elettivo di microimpre­
gnazione con componenti di armi belliche, chimi­
che e biologiche. Per le sue minime dimensioni
può superare la barriera alveolo-capillare (1,5 mm
di diametro) entrare nel torrente circolatorio ed
indurre una condizione di immunodeficienza
acquisita, latente (fase I) o manifesta (fase II, con
espressioni localizzate pluriviscerali, tipiche della
sindrome del Golfo). La possibilità che particelle
(*) 1 nanometro (nm) corrisponde a 0,001 micron (|.im).
Nanopatologia
G. Barbolini, A.M. Gatti
dal diametro inferiore a 1,5 mm entrino nel torren­
te circolatorio si verifica per qualunque porta di
entrata: respiratoria, gastro-enterica, cutaneo-
mucosa, iatrosìca, come evidenziato successiva­
mente nell'iconografia.
In precedenza (Guzzi et al., 1996) si era segnala­
to: il ruolo di "centralina biologica" della qualità
dell'aria svolto dai macrofagi polmonari; la correla­
zione tra particolato solido endomacrofagico e ade-
nocarcinoma polmonare (Fig. 1); la diversa compo­
sizione degli elementi del particolato solido in rap­
porto alle sue dimensioni con composizione per­
centuale di taluni elementi crescente (Si) o decre­
scente (P, S) da > 5 a < 2 |im di diametro.
È da segnalare infine il ruolo patogeno di nano-
particelle (ad es. silice cristallina) eventualmente
presenti in cosmetici e in prodotti di uso domestico
(Dumontet, 1991).
M odalità di esecuzione
Le apparecchiature di ultima generazione (come
quella operativa presso il Laboratorio di Biomate­
riali deli'Università di Modena e Reggio Emilia)
% 90
75
60
45
30
15
0
AG N
I CU TI N
AkM
G FE CA ZN GB Al_ V CL P S SI
Metalli Anfoteri Non metalli
Fig. 1 - Quadro sinottico della distribuzione degli elementi del
particolato solido endomacrofagico ricavato da 791 misurazio­
ni relative a 78 casi. Si noti il progressivo incremento percen­
tuale di taluni elementi (Si, Al, Ca) aaila normalità (colore gial­
lo) alla patologia non neoplastica (colore rosso) alla patologia
neoplástico (colore grigio). Si noti inoltre la comparsa nei pol­
moni degli ultimi due gruppi di pazienti, di elementi (V. Zn, Cu,
Ni, Ag) del tutto assenti nei polmoni normali di controllo.
ZNT - particolato solido endomacrofaqico di zona non tumo­
rale.
ZT - particolato solido endomacrofagico di zona tumorale.
76 - Nanopatologia
consistono, di un microscopio elettronico a scansio­
ne di tipo ambientale (tipo ESEM-QUANTA) colle­
gato a microsonda a raggi X di uno spettrometro a
dispersione di energia (tipo EDAX). La ricerca di
nanoparticelle può essere eseguita su materiale
incluso in paraffina, omettendo le procedure inqui­
nanti di carbonatura (grafite) e di doratura (oro-pal-
ladio) richieste dalle strumentazioni precedenti.
L'intero ciclo diagnostico è contenuto nell'arco di
poche ore (Gatti et al. 2002; Gatti, 2003).
Stalo dell'arte della diagnostica
nanopatologica
Riguarda principalmente i seguenti campi di
applicazione.
• La diagnostica differenziale di granulomi di tipo
sarcoidotico (ad es. berilliosi)
Fig. 2 - Esemplificazione di patologia aranulomatosa epatica iatrosica. Presenza di nanoparticelle di oro, in paziente trattato pre­
cedentemente con infiltrazioni di oro al ginocchio.
Fig. 3 - Presenza di nanoparticelle di bario in paziente sottoposto ad esame radiologico con mezzo di contrasto (solfato di bario).
• La definizione di granulomi (perilesionali o a
distanza) riconducibili a:
- usura di impianti protesici (ad es., protesi
d'anca);
- eventi iatrosici (Figg. 2 e 3)
© L'agevole riconoscimento di minuti frammenti
fibrosi inorganici (ad es., asbesto, Fig. 4).
• La ricerca e la definizione elementale di partico­
lato solido presente in tessuto neoplastico corre­
iabile col rischio occupazionale (Figg. 5 e 6).
® Il possibile ruolo patogeno di nanoparticelle, a
presenza inaspettata, riscontrabili in quadri mor­
fologici granulomatosi o neoplastici (Figg. 7, 8, 9
e 10).
• La ricerca di nanoparticelle patogene possibil­
mente presenti in cosmetici, prodotti di uso
domestico e generi alimentari (Figg. 11 e 12).
 Stato dell'arte della diagnostica nanopatologica 77

1.00 1.90 3.70 4.60 5 .SO 6.40

Fig. 4 - Minuto frammento di fibra di asbesto con il tipico aspetta a "vezzo di perla" conseguente alla sua frammentazione. Che
si tratti di un corpo dell'asbesto "vero", anziché "simile" (ad esempio da lana di vetro) è dimostrato dalla sequenza Mg, Si.

1.00 2.CO 3 .0 0 4.00 S.OO

i 6.00 7.00
jfL.
¿ .8 0

Fig. 5 - Adenocarcinoma polmonare (freccia) in paziente addetto per oltre 30 anni alla lavorazione dell'acciaio. Il sospetto della
presenza di particelle di acciaio indotto dal particolato PerSs-positivo {colore blu) è stato confermato dalla sequenza Cr, Fe, Ni.

4J0Ù 6.00 8.00 10.00

Fig. 6 - Carcinoma adenosquamoso polmonare. Presenza di nanoparticeile a diversa composizione elementóle, tra cui tantalio (Ta)
e wolframio (W).
78 ^ Nanopatologia

1.00 2J » 3.00 AM S.CO 6.B0 7^ 0 «.00 9.00 tt.OO 11.00 12.00

Fig. 7 - Esemplificazione del riscontro di nanoparticelle a presenza inaspettata. Presenza di mercurio nella milza di un paziente
affetto da granulomatosi, pluriviscerale non meglio definita, per la quale erano state però escluse una genesi infettiva, autoimmu­
ne e linfomatosa. ■

0.90 1.80 2 .7 0 3.60 4.50

Fig. 8 “ Presenza di antimonio nel contesto di tumore fibroso solitario della pleura.

0.40 1JC0 1.78 3.tS 4 J0 SM Ì3 K 7J20 t.10

Fig. 9 - Esemplificazione del riscontro di nanoparticelle a presenza inaspettata. Presenza di cobalto in un prelievo bioptico di car­
cinoma transizionale della vescica.
 Stato dell'arte della diagnostica nanopatologica ® 79

Fig. 12 - Nanopartìcelie laviche su di una foglia di cavolo, coltivato nei bacino di eruzione etneo e venduto a Modena nel perio­
do della sua ultima eruzione (autunno 2002).
80 - Nanopotoiogia
Riforno applicativo: le nanotecnologie
Il dato conoscitivo dell'esistenza di nanoparti-
celle ha indotto diverse prospettive di sviluppo nel
campo delle nanotecnologie, in atto o in fase di spe­
rimentazione.
Tra le più interessanti ricordiamo:
© la produzione di bende antisettiche con argento
nanocristallino;
• la sorveglianza delle attrezzature impiegate nel­
l'industria degli alimenti (food machinery, FM).
Sotto la dizione di FM si comprendono tutte le
attrezzature con compiti di fatturazione, tritura­
zione, macinazione, omogeneizzazione che pos­
sono cedere per usura micro e nanoparticelle
contaminanti il cibo di uomini ed animali;
• la produzione di nanoparticelle iniettabili nel
torrente circolatorio caratterizzate da:
- Time controlled delivery;
- Lock and key binding specificity (ad es. endoteli
in corso di neoplasia).
Considerazioni conclusive
La disponibilità dell'uso di apparecchiature di
ultima generazione, oltre a colmare il vuoto cono­
scitivo istochimico, offre all'Anatomo Patologo una
versatile metodologia che può essere utilmente
applicata in campo diagnostico differenziale o in
altri campi (ricerca, epidemiologia, prevenzione,
inquinamento ambientale e alimentare).
| Bibliografia essenziale
Pearse AGE. Costituenti inorganici e sostanze estranee,
in: Istochimica, Teoria e pratica. Edizione italiana a
cura di G. Barbolird, Vol. II, Piccin, Padova, 1173,
1989.
Barbolini G. Patologia ambientale con particolare riferi­
mento agli aerosol atmosferici. Conferenza presso
Accademia Nazionale di Scienze Lettere e Arti di
Modena, 5 dicembre 2002.
Gatti AM, et al. (rivista telematica) "Le nanopatologie"
L'Archivio-Medicine http://m em bers.xoom .virgilio.it
/_XOOM71archivio /nanopatologie .him, 2003.
Abraham JL. Microanalysis of hum an granulomatous
lesions in: Sarcoidosis and other granulom atous
disease. Alpha Omega Publishing Ltd., Cardiff, 38,
1980.
Korényi-Both AL, et al. The role of the sand in chemical
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rans: Al Eskan disease and "Dirty Dust." Military
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Guzzi R, et al. Contribution to the definition of an air
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Dumontet C, et al. Acute silicosis due to inhalation of a
domestic product. Am. Rev. Respir. Dis. 143: 880,
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Gatti AM, et al. Biocompatibility of micro- and nanopar­
ticles. Part I in liver and kidney. Biomaterials, 23 (11):
2381, 2002.
Gatti AM. Biocompatibility of micro- and nano-particles
in the colon (part II) Biomaterials, 25 (3): 385, 2004.

.6
3 Introduzione
L'esame morfologico di materiale citologico pre­
levato da lesioni d'organo, palpabili e non, è dive­
nuto strumento diagnostico importante nella prati­
ca medica quotidiana tanto da risultare, in numero­
si quadri clinici, procedura complementare, se non
sostitutiva, alla biopsia chirurgica diagnostica.
L'esame microscopico delle cellule, prelevate
dall'organo malato del paziente o dalle effusioni
indotte dalla patologia in atto, ha rappresentato la
modalità più diffusa d'indagine dei processi pato­
logici "in vivo" fino dagli ultimi decenni del 1800.
In seguito furono pubblicati articoli e testi con det­
tagliate descrizioni rito-morfologiche e manuali di
tecnica di prelievo applicabile sia a liquidi da versa­
mento che a lesioni solide (Koss, 1992). Nel 1926,
Martin Hayes, chirurgo presso il Memorial Hospi­
tal di New York, iniziò uno studio sistematico, con
tecnica agoaspirativa di lesioni formanti massa,
spesso rappresentate da "tumori" voluminosi della
regione del capo e del collo, chirurgicamente diffi­
cili da asportare. In questa pubblicazione ed in altre
successive nel 1934, lo stesso Autore propone i
risultati di uno studio citologico eseguito su 280
carcinomi della mammella, risultati che sono stati
un importante punto di partenza per l'utilizzo del
metodo agoaspirativo per la diagnosi ma anche per
lo studio dei tumori.
Nei primi decenni del 1900 l'introduzione di fis­
sativi e coloranti tissutali favorì lo sviluppo e la dif­
fusione dell'esame istologico e dell'istopatologia.
La nascita risale a Virchow che, avendo posto dia­
gnosi errate al suo regnante, ha rafforzato l'opinio­
ne francese: "Cosa si può ricavare guardando den­
tro quel tubo?" L'entusiasmo per questa nuova tec­
nica coincise con il quasi totale abbandono degli
studi citologici applicati alla patologia clinica; per
una consolidata applicazione della tecnica citologi­
ca nella diagnostica anatomo-patologica bisognerà
attendere fino agli anni'50-'60 quando, nei paesi del
nord Europa, Svezia in particolare, fu pubblicato un
rilevante numero di lavori che sancirono l'impor­
tanza della citologia come esame poco invasivo e
molto informativo, da applicare soprattutto nell'i­
ter diagnostico pre-chirurgico, nel follow-up dei
Citopatologia
generale
E. Manfrin, A. Remo, D. Reghellin, F. Bonetti
pazienti e nelle campagne di screening per la pre­
venzione dei tumori, facendo proprio quanto speri­
mentato in ginecopatologia con l'utilizzo del Pap-
test per la diagnosi del carcinoma del collo uterino
da Papanicolau e Traut (1943).
Principi di tecnica per il prelievo
e l'allestimento di m ateriale citologico
Il materiale citologico da esaminare può essere
ottenuto con diversi metodi di prelievo; la natura
della lesione da indagare condiziona il tipo di tecnica
da adottare. Indipendentemente dalle modalità del
prelievo, il materiale citologico ottenuto viene depo­
sto su vetrino, strisciato in strato sottile e sottoposto a
fissazione (etanolo 95%, metanolo, a secco) (Fig. la-b)
per essere poi colorato (Ematossilina-Eosina, Papani­
colau ed altre colorazioni/reazioni cui ricorrere
secondo le esigenze dettate dal caso indagato).
La tecnica di prelievo citologico per apposizione
prevede la raccolta di cellule spontaneamente
disperse nel medium siero-proteinaceo che si pro­
duce nelle secrezioni spontanee, o provocate, di
lesioni o di parti d'organo; classico è l'esempio
della citologia per apposizione nelle secrezioni del
capezzolo e sulla superficie di lesioni erosive dell'u­
nità areola-capezzolo ( es. malattia dì Paget). L'a­
sportazione del materiale si ottiene con il semplice
appoggio (da cui "apposizione") del vetrino alla
superficie da esaminare (Fig. 2). Le sole forze elet­
trostatiche garantiscono l'adesione delle cellule al
vetrino.
lì prelievo citologico per abrasione viene esegui­
to strisciando, con una modesta pressione, la parte
smussa del bordo di un vetrino o il bordo non
tagliente della lama di un bisturi sulla superficie di
lesioni erosive, non rivestite da cute integra; si pro­
voca così, contemporaneamente, il distacco e la rac­
colta di materiale ricco di cellule (Fig. 3). Questa
tecnica può essere utilizzata sia su pazienti, ad
esempio per esaminare il materiale prodotto nel
fondo di lesioni ulcerate del cavo orale; ma è molto
utile anche per prelevare cellule da superfici di
lesioni chirurgicamente asportate e per le quali sia
necessario fornire in modo tempestivo una risposta
diagnostica. Questo è quanto succede non infre­
82 ss Citopatologia generale
Fig. la - Il materiale prelevato viene deposto sul vetrino.
Fig. 2 - Citologia per apposizione.Una proliferazione endolu^
minale in dotto galattoforo produce una secrezione al capez­
zolo che viene raccolta da un vetrino per semplice contatto,
apposizione.
quentemente in sala operatoria, momento in cui il
chirurgo necessiti di risposte/diagnosi estempora­
nee che sono quasi istantanee con esame citologico
e comunque più rapide di quelle possibili con 1'
esame istologico estemporaneo al criostato.
La necessità di esaminare citologicamente lesio­
ni, solide o liquide, poste sotto la superficie cutanea
integra, richiede l'utilizzo di aghi con i quali si
supera la cute per raggiungere la lesione. Si esegue
così un prelievo citologico con ago sottile o per
ago aspirazione (FNAC- Fine Needle Aspiration
Cytology); se la lesione è solida, i movimenti appli­
cati all'ago posto al suo interno permettono la rac­
colta di materiale entro il lume dell'ago (Fig. 4); se
la lesione è liquida l'aspirazione del liquido com­
porta la riduzione dimensionale della neoformazio­
ne. L'ago, se sottile (23-25-27 G) e non tagliente,
consente il prelievo di cellule soltanto.
Dapprima utilizzata per organi superficiali e per
lesioni palpabili, successivamente e per la disponi­
Fig. lb - Il materiale citologico viene strisciato. La sovrapposi­
zione di due vetrini ed un leggero attrito tra i due permetterà di
distribuire il materiale, ancora visibile come grosso deposito
ematico, omogeneamente sulla superficie del vetrino.
Fig. 3 - Citologia per abrasione. L'angolo smusso di un vetri­
no ha raccolto materiale con il semplice passaggio sulla super­
ficie di una lesione.
bilità di aghi dì lunghezza e calibro variabili
(Fig. 5), l'esecuzione delle manovre agoaspirative
con il sussidio della visualizzazione ecografia o
TAC delle lesioni (Fig. 6), hanno permesso di appli­
care la FNAC anche ad organi posti in sedi profon­
de (fegato, pancreas, polmone, etc.). NeU'utilizzo di
agM con calibro sottile, si è passati nel tempo da
aghi di 14-16 gauge a 20-22 gauge; è stato inoltre
possibile limitare il numero già infrequente di com­
plicanze (sanguinamente, insemenzamento delle
lesioni lungo il tragitto dell'ago), rendendo la tecni­
ca agoaspirativa ancor più sicura e quindi applica­
ta diffusamente.
La FNAC ha anche il vantaggio di essere procedu­
ra diagnostica relativamente poco cruenta per il
Paziente che rimane vigile e partecipa attivamente,
seguendo le indicazioni impartite dal personale medi­
co operatore, all'espletamento dell'esame (Fig. 7).
La FNAC, per il suo carattere poco invasivo,
può essere ripetuta più volte nella stessa seduta
 Introduzione & 83

Fig. 4 - Citologia per agoaspirazione. Una lesione Focale

posta sotto il piano cutaneo viene centrata dall'ago di prelievo,
i! materiale viene raccolto dalla parte cava deil'ago. A fianco
un vetrino citologico colorato.

Fig. 6 - Immagine di neoformazione nodulare sullo schermo

di un ecografo. Le linee tratteggiate indicano il percorso che
potrà seguire l'ago di prelievo, perpendicolare od obliquo,
Fig. 5 - Aghi per agoaspirazione di varia lunghezza utilizzati offrendo quindi aree diverse al campionamento.
per l'espletamento ai prelievi citologici.

diagnostica qualora il materiale del primo prelievo

risulti non adeguato o insufficiente. H passaggio
ripetuto dell'ago, in punti diversi di una lesione,
consente anche un campionamento ampio e appro­
fondito.
L'espletamento di un agòaspirato può essere ese­
guito " a mano libera" quando la lesione sia palpabi­
le (Fig. 8), oppure, se la lesione è non palpabile per­
ché piccola o profonda, è necessario riconoscere una
guida che la localizzi e permetta di seguire il tragitto
dell'ago fino a raggiungerla. In tale evenienza l'eco­
grafia, la mammografia, la TAC o la Risonanza
Magnetica sono i metodi di imaging che vengono
Fig. 7 - Paziente vigile sul lettino.È visibile il ponfo sottocuta­
usati come tecniche "guida" per il prelievo. Risulta, neo (freccia) prodotto dalla somministrazione di anestesia loca­
quindi, sempre più frequente la costituzione di equi­ le ne! punto d'entrata dell'ago di prelievo sulla cute.
pe diagnostiche, formate dalTAnatomopatologo e
dal Radiologo che, in condizioni ottimali di collabo-
razione, devono contemporaneamente visionare la
documentazione clinico-strumentale del Paziente la, linfonodi, ghiandole salivari, noduli sottocuta­
per procedere poi all'esecuzione dell'esame. nei, ecc.; comunemente non richiede la sommini­
L'agoaspirato è sistema di indagine elettiva per strazione di anestetici per la superficialità dell'orga­
lesioni di organi superficiali quali tiroide, mammel- no indagato e per il calibro molto sottile degli aghi
84 Ss Citopatologia generale

Fig. 8 - Prelievo citologico di lesione palpabile: una mano del­

l'operatore localizza ea immobilizza la lesione e l'altra mano
guida l'ago al prelievo.

Fig. 10 - Sonda ecografia con il supporto metallico per il pas­
saggio guidato dell'ago posta sul punto dell'addome scelto per
l'accesso trans-cutaneo alla lesione.
Fig. 11 - Espletamento del prelievo citologico agoaspirativo;
sono visibili le mani dei medico Radiologo che mantengono la
centratura della sonda ecografia sulla cute e le mani dei medi­
co Patologo che inserisce i'ago nella guida per eseguire il pre­
lievo.

che non producono dolore significativo. L'espleta­ cellule che siano omogeneamente distribuite.
mento del prelievo di una lesione superficiale Importante è provvedere ad un'adeguata e pronta
richiede dai 10 ai 15 minuti. fissazione (Fig. la-b).
Il prelievo di materiale citologico da lesioni in Virtualmente, ogni organo profondo, e quindi
organi profondi come sono il fegato, il pancreas, il ogni massa profonda addominale, può essere sotto­
rene, i linfonodi retroperitoneali, il polmone, è prece­ posto ad esame citologico agoaspirativo. I quesiti
duto da fasi preparatorie che comportano: la centra­ clinici più frequenti riguardano le lesioni epatiche
tura, ad esempio ecografia, della lesione (Figg. 9-10); singole o multiple, al fine di identificarne la natura
la somministrazione di anestesia locale sottocuta­ neoplastica rigenerativa o infiammatoria; nell'am­
nea per limitare il dolore nella zona d'impresso del­ bito delle neoplasie maligne epatiche, pancreatiche
l'ago (Fig. 7); la scelta del tragitto più sicuro da e ginecologiche frequente è la richiesta di definirne
seguire per raggiungere la lesione (Fig. 2). Sarà cura la natura primitiva o secondaria. L'utilizzo della
del Radiologo fornire una guida sicura a chi intro­ tecnica di agoaspirazione con ago sottile per lo stu­
duce l'ago per il prelievo, evitando organi e struttu­ dio di masse retroperitoneali e linfonodali consente
re vitali che potrebbero venirne danneggiati duran­ altresì di discriminare, non solo tra lesioni primiti­
te il passaggio. L'ago del prelievo viene posto all'in- ve o secondarie, ma anche tra neoplasie ad istotipo
temo di una guida montata sulla sonda ecografia epiteliale, mesenchimale o linfoide, fornendo così
che garantirà la fissità del tragitto scelto per arriva­ informazioni utili per pianificare il trattamento
re alla lesione (Fig. 11). Una volta ottenuto il mate­ terapeutico più adeguato che, nelle tre possibilità
riale, sarà compito del Patologo strisciarlo in modo presentate, risulta essere radicalmente diverso.
da ottenere un preparato citologico sottile con le In esami complessi quali il prelievo citologico di
 Casistica relativa alla diagnostica citologica di patologie di organi superficiali
lesioni intra-addominali per i quali si richiede l'im­
pegno professionale di un'equipe pluri - specialisti­
ca ed una, seppur breve, ospedalizzazione del
Paziente per escludere l'insorgenza improvvisa di
gravi complicanze nelle ore successive il prelievo
(es. sanguinamente intra-addominale), è bene avere
garanzia che il materiale ottenuto sia adeguato. Da
qui il pregio di disporre di una metodo come la
citologia che, con un minimo supporto tecnico-stru­
mentale (Fig. 9), permette il controllo dell'allesti­
mento del materiale e la valutazione dell' adegua­
tezza in tempo reale. Il Paziente rimane nelle sale
diagnostiche per alcuni minuti (circa 30-40 minuti)
fino a quando non si è certi di raccolto quanto serva
per ima diagnosi ottimale. L'eventuale inadegua­
tezza del campione impone la pronta ripetizione
del prelievo, atto idoneo per ridurre disagio ed
ansia al Paziente, evitando inutili attese oltre all''al­
lungamento dei tempi di ospedalizzazione.La cito­
logia agoaspirativa con ago sottile può quindi offri­
re, con l'ausilio di metodi radiologici, un contribu­
to fondamentale nell'inquadramento diagnostico di
patologie primitive o secondarie a carico degli
organi addominali.
L'esperienza del Patologo, del Radiologo, assie­
me ad ima buona correlazione anatomo-clinica,
fanno della FNAC un cardine nella diagnostica
preoperatoria delle masse addominali profonde, di
processi patologici di organi superficiali, di malat­
tie mielo-linfoproliferative attraverso gli aspirati
midollari ossei e nel follow-up di pazienti ricono­
sciuti già affetti da malattia e sottoposti a preceden­
ti trattamenti.
L'informazione ottenibile con un esame citolo­
gico è influenzata molto dalla quantità di materia­
le ottenuto; dalle caratteristiche morfologiche cel­
lulari; dalla qualità dei preparati allestiti. Quando
il solo esame morfologico al microscopio ottico
(M.O.) risulti non sufficiente per una corretta clas­
sificazione di una lesione, è possibile utilizzare tec­
niche di supporto diagnostico tra le quali l'immu-
nocitochimica e la citochimica sono i sussidi tutto­
ra più diffusi. Come per la diagnostica istologica,
eventuali dubbi sollevati dall'esame morfologico
dei preparati citologici, si può ricorrere ad indagi­
ni supplementari per identificare markers citopla­
smatici, di membrana o nucleari mediante metodi
immunocitochimici che consentano la corretta
classificazione degli elementi che compongono la
lesione agoaspirati, epiteliali, linfoidi, mesoteliali
etc. e permetta di classificare la lesione come carci­
noma, linfoma, sarcoma, ecc. Il materiale disponi­
bile nella pratica citologica, anche se di buona qua­
lità, è sempre limitato dal numero di preparati stri­
sciati, non essendo disponibile, come avviene nella
pratica istologica, l'incluso di tessuto che rappre­
senta una fonte, quasi illimitata, di materiale da
studiare. Pertanto è sempre indispensabile formu­
lare ipotesi diagnostiche fondate sullo studio mor­
fologico al M.O., così da adeguare le ulteriori inda­
® 85
gini ai problemi sollevati dal primo riscontro.
Nell'esperienza, ormai diffusa in moltissimi cen­
tri, la citologia rappresenta un elemento essenziale
per l'inquadramento clinico diagnostico di patolo­
gie che, un tempo, venivano riconosciute solo al
tavolo operatorio; è importante ricordare che, a
fronte di un minimo costo economico e di un disa­
gio molto limitato per il paziente, la citologia per­
mette non solo di evitare numerosi interventi chi­
rurgici preliminari che avrebbero solo uno scopo
"esplorativo", con il fine ultimo di prelevare quel
materiale che con un ago trans-cutaneo si può pari-
menti ottenere, ma anche di consentire una pro­
grammazione accurata dell'ulteriore terapia.
La presentazione e l'esplicazione di alcuni casi
clinici può far cogliere meglio il possibile utilizzo
che, nella pratica clinica, viene fatto dell'esame cito­
logico; sono esempi che favoriranno la comprensio­
ne sia delle motivazioni che portano alla scelta del
metodo citologico rispetto ad altri, che i vantaggi e
limiti dell'esame citologico nel suo insieme.
| Casistica relativa alla diagnostica
citologica di patologie di organi
superficiali
C aso clinico 1 - C ito lo g ìa mammaria
Paziente di 45 anni con una secrezione mono-orifiziale
brunastra del capezzolo. Mammografia negativa. Viene
eseguita una indagine citologica per apposizione.
L'esame citologico delle secrezioni dal capezzo­
lo permette di riconoscere processi patologici che
coinvolgono sia i dotti galattofori che i dotti mam­
mari, di primo e secondo ordine, ad essi connessi.
L'ectasia duttale e, talvolta, la mastopatia fibro-
cistica producono secrezioni sierose, lattiginose o
verdastre, mono o pluriorifiziali, in cui spesso l'uni­
co reperto citologico è rappresentato da macrofagi,
ma anche altre cellule infiammatorie, se è presente
ima infezione sovrapposta. Anche le proliferazioni
duttali endoluminali dei dotti galattofori si manife­
stano con una secrezione sierosa, ma più frequente­
mente siero-ematica, mono-orifiziale e monolatera­
le; le cellule raccolte per apposizione ne permettono
la diagnosi (Fig. 12).
L'esame citologico, nel caso in considerazione,
dimostra la presenza di globuli rossi e di numero­
se cellule epiteliali indicative di una proliferazione
epiteliale dell'epitelio duttale, riconducibile ad una
"lesione papillare". L'esame citologico indica anche
la necessità di proseguire con ulteriori indagini, per
cui la paziente è stata sottoposta ad intervento chi­
rurgico.
La diagnosi istologica finale è stata: Papilloma
intraduttale di un dotto galattoforo del capezzolo
(Fig. 13).
86 - Citopatologia generale
Caso 1 - Donna di 45 anni. Si presenta all'osservazione medica per una secrezione ematica mono-orifiziale del capezzolo.
Fig. 12 - L'esame citologico per apposizione documenta
aggregati papillari di cellule epiteliali prive di atipia. Viene
consigliata la prosecuzione dell'iter diagnostico con esame
istologico.
C aso clinico 2 - C ito lo g ia mammaria
Donna di 35 anni, asintomatica. Nel corso di un esame
ecografico mammario di screening è riscontrata una
lesione cistica che viene agoaspirata.
L'esecuzione di un esame citologico di lesioni
cistiche con lo studio dell'epitelio di rivestimento
della cisti permette di definire la natura della lesio­
ne. Lesioni cistiche a parete liscia sono frequenti, ad
esempio, in mammelle con mastopatia fibrocistica;
in percentuale maggiore sono dovute o a distensio­
ne di un dotto o agli esiti cistici di ascessi. Lesioni
cistiche della mammella con proliferazione dell'epi­
telio di rivestimento della parete, il più spesso rap­
presentate dalle c.d. neoplasie papillari, sia benigne
che maligne, devono la loro strutturazione cistica,
ad eventi emorragici secondari a rottura degli assi
papillari che sostengono l'epitelio proliferante. Fre­
quentemente, il materiale raccolto per agoaspira-
Caso 2 - Donna di 35 anni, asintomatica, alla quale, in corso di un'ecografia mammaria di screening, si riscontra una formazio-
ne cistica.
Fig. 13 - Al controllo istologico è visibile un dotto galattofo­
ro dilatato con una proliferazione papillare epiteliale che per­
mette di porre diagnosi di papilloma intradutiale.
zione da questo tipo di lesione è ematico, ma molto
cellulato. Lo studio morfologico delle cellule otte­
nute con una semplice manovra agoaspirativa per­
mette di definire la natura benigna o non della
lesione; in caso di benignità sarà possibile proporre
alla paziente dei semplici controlli periodici, in caso
di neoplasia sospetta o di neoplasia certa sarà indi­
spensabile procedere all'asportazione chirurgica.
L'esame citologico del materiale prelevato dalla
cisti della paziente evidenzia un fondo con sparsi
macrofagi e linfociti assieme a cellule apocrine (Fig. 14).
Questo è l'aspetto tipico del contenuto di cisti
duttali in mastopatia fibrocistica.
La mastopatia fibrocistica è patologia benigna
della mammella in cui, tra altre modificazioni possi­
bili, si formano cisti duttali con metaplasia apocrina
dell'epitelio di rivestimento.
Il caso non richiede ulteriori approfondimenti
chirurgici essendo sufficienti i controlli annuali di
routine.
Fig. 14 - La lesione cistica viene sottoposta ad esame agoaspi-
ratwo e si ottiene un materiale cremoso che citologicamente è
composto da aggregati epiteliali di cellule di tipo apocrino,
sparsi macrofagi e linfociti. E questo il quadro morfologico tipi­
co di una cisti duttaie apocrina in mastopatia fibrocistica. La
lesione è benigna e non è pertanto necessaria ¡'asportazione
chirurgica.
 Casistica relativa alla diagnostica citologica di patologie di organi superficiali 87

Caso clinico 3 - C itologia tiroidea che, simil-papillari, cui si associano microcalcifica­

Donna di 27 anni sottoposta ad RX della colonna verte­
brale per trauma; rilievo accessorio al trauma osteoarti-
colare del rachide cervicale, è la presenza di piccole calci­ un esame citologico perché, come nel caso in esame,
ficazioni in sede tiroidea.
L'esame ecografico del collo documenta piccolo
nodulo tiroideo che viene agoaspirato (Fig. 15).
Il materiale citologico è costituito da colloide e
da numerosi aggregati di tireociti, in parte organiz­
zati in follicoli normali ed in parte in figure atipi­
zioni (Fig. 16).
La presenza di microcalcificazioni è sempre un
dato ecografico che suggerisce, ma talvolta impone,
la microcalcificazione è una delle tre modificazioni
presenti nel carcinoma papillare della tiroide, asso­
ciate a nuclei tireocitici ovalari con incisure della
membrana e pseudoinclusi nucleari (Fig. 17).
La paziente viene sottoposta a tiroidectomia con
diagnosi istologica definitiva di CARCINOMA
PAPILLARE DELLA TIROIDE.

Caso 3 - Donna di 27 anni. In seguito ad una radiografìa delia colonna cervicale per trauma, si riscontrano calcificazioni tiroi­
dee per le quali viene eseguito agoaspirato ecoguidato.

Fig. 15 - L'area sospetta è visualizzata sul monitor dell'ecogra-
fo e viene anche documentato il centraggio dell'ago di prelie­
vo ali'interno della lesione.
Fig. 16 - L'esame citologico del materiale prelevato documen­
tala presenza di colloide, follicoli tiroidei e di numerosi aggre­
gati epiteliali in formazioni atipiche papillari. Questi aspetti
microscopici sono propri del carcinoma papillare della tiroide.
Viene richiesta l'asportazione chirurgica della lesione.
88 & Citopatologia generale
C aso clinico 4 - C ito lo g ia dei processi flo g is tic i
Donna di 52 anni con massa dell'angolo mandibolare,
dolente.
La lesione è presente da 10 giorni ed ha dimostra­
to un progressivo incremento volum etrico (Fig. 18).
L'agoaspirato raccoglie un materiale denso e
giallastro; all'esame al microscopio sono riconosci­
Caso 4 - Donna di 52 anni. Si presenta all'osservazione medica per la comparsa da circa 10 giorni di una tumefazione in regio­
ne pre-aurico!are.
Fig. 18 - Tumefazione in regione pre-auricolare con profilo
evidenziato dal segno rosso. La lesione è poco mobile, ben
evidente per il progressivo aumento volumetrico subito nel
tempo e dolente.
C aso clinico 5 - C ito lo g ia m am m aria
Donna di 64 anni con piccola area di consistenza aumen­
tata della mammella di destra, con retrazione della cute e
dubbia interpretazione all'esame obiettivo.
Viene eseguita citologia agoaspirativa con la
quale si ricavano cellule atipiche numerose, ricon-
Caso 5 - Donna di 64 anni. Si presenta all'osservazione medica per una lesione palpabile, dì consistenza aumentata, alla mam­
mella destra; la cute che riveste la lesione appare retratta.
Fig. 20 - Il preparato citologico ottenuto dall'agoaspirato ese­
guito sulla neoformazione presenta numerosi aggregati di cel­
lule duttali con atipie citologiche di natura neoplástico. La dia­
gnosi di malignità posta con l'esame citologico impone il con­
trollo istologico.
bili numerosissimi granulociti polimorfonucleati e
detriti cellulari (Fig. 19).
Il quadro è quello di una RACCOLTA FLOGI­
STICA ASCESSUALIZZATA.
L'esame citologico ha chiarito la natura della
tumefazione. Esempio di circostanza in cui l'esame
citologico permette di definire la natura di ima
lesione senza ulteriori indagini.
Fia. 19 - li prelievo citologico allestito su vetrino, mostra
abbondante fondo di detriti cellulari eosinofilia rosati, in cui
sono intrappolare cellule infiammatorie costituite nella quasi
totalità da granulociti polimorfonucleati. La diagnosi citologica
è di raccolta flogistica ascessualìzzata. Le dimensioni della rac­
colta e la possibilità di una fistolizzazione cutanea potrebbero
consigliare ¡'asportazione chirurgica.
ducibilì a cellule duttali morfologicamente modifi­
cate dalla trasformazione neoplastica (Fig. 20).
La diagnosi citologica è di carcinoma duttale
della mammella.
L'iter diagnostico e terapeutico in casi di mali­
gnità certa impone l'asportazione chirurgica della
neoplasia (Fig. 21).
M i'
Fig. 21 - L'esame del pezzo operatorio fa rilevare una neopla­
sia infiltrante il tessuto adiposo della mammella e la cute sovra­
stante.
 Casistica relativa alla diagnostica citologica di patologie di organi superficiali
La citologia in senoiogia
Esiste un consenso pressoché univoco nell7adot­
tare la citologica agoaspirativa come strumento dia­
gnostico pre-operatorio delle masse palpabili (sen­
sibilità del 96%, specificità del 99%, valore preditti­
vo positivo del 99%, valore predittivo negativo di
94%; efficienza complessiva di 97%) (Sneìge,1993) e
delle lesioni non palpabili, con prelievi eseguiti con
guida ecografia o stereotassica ( sensibilità 88-92%,
specificità 95-100%, valore predittivo positivo 80-
100%, valore predittivo negativo 90-98%) (Kaim-
phausen, 2003).
La semplicità nelle modalità di espletamento
dell'indagine, il basso costo complessivo dell'esa­
me, l'ottima compliance delle pazienti, l'alta quali­
tà deirinformazione ottenibile (Tab. 1), rendono Te­
sarne citologico adatto allo studio di tutte le lesioni
mammarie, tanto da consigliarne l'esecuzione ogni­
qualvolta vi sia un dubbio clinico o radiologico. In
ambito di patologia mammaria, l'esame citologico
rappresenta imo strumento poco invasivo, ma vali­
do per valutare il rischio di una lesione e richieder­
ne un controllo istologico (Ozkara, 2002), limitando
fortemente gli interventi chirurgici per lesioni beni­
gne che non lo necessitano.
Le lesioni mammarie da sottoporre all'esame
citologico appartengono a due gruppi di pazienti:
a) pazienti sintomatiche, in cui è presente un sinto­
mo, ad esempio la secrezione dal capezzolo, una
lesione rilevabile con la palpazione o già colta
dalla paziente.
b) pazienti asintomatiche, quindi prive di sintomi e
segni clinici, nelle quali le lesioni da indagare sono
riscontrate in corso di esami di screening senolo­
gico, mammografia (Fig. 22), ecografia e, più
recentemente, anche risonanza magnetica (RM).
Rapida ed economica
Refertazione in tempo reale
Altamente sensibile e specifica
Permette la documentazione di una lesione in più punti
Può essere l'unico mezzo per documentare lesioni piccole
non raggiungibili con altri strumenti poco invasivi
Operatore dipendente
Se non rigorosamente condotta è gravata da un
elevato numero di inadeguati
Non affidabile ne! distinguere Cr. in situ vs. Cr. infiltrante
Falsi positivi possibili in lesioni proliferative (FA, Iperplasie)
Falsi negativi in lesioni sclerosanti (cr.lobulare,
tubuiare, scirroso)
inadeguati in microcalcificazioni
89
Nel primo gruppo di pazienti il prelievo citolo­
gico può essere eseguito "a mano libera" con una
delle tecniche sopradescritte (Fig. 8); nel secondo,
invece, va fatto un prelievo per agoaspirazione con
guida, ecografica o stereotassica, che "guidi"
appunto Lago proprio nell'area sospetta, non pal­
pabile (Fig. 23).
Nella diagnostica delle lesioni mammarie, ven­
gono indicate cinque categorie diagnostiche (Tab. 2)
ognuna delle quali ha un significato diagnostico
distinto ed esplicito, cioè comprensibile anche da
medici non specialisti. Questo sistema di refertazio­
ne ha permesso anche l'elaborazione di parametri
di qualità in citologia mammaria (Tab. 3) con i quali
tutti i Laboratori si devono confrontare per garanti­
re un servizio affidabile; il tutto ancor più necessa­
rio perché il razionale, che sottende ad un esame
citologico, è proprio un'informazione utile per
adottare o meno scelte terapeutiche chirurgiche.
L'adesione ai parametri di qualità dei Servizi di
Citologia (Tab. 3), favorita anche da un modello di
refertazione standard (Tab. 2), come indicato dalle
linee guida europee per il controllo di qualità in
Anatomia Patologica nello screening mammografia
co, e l'attività svolta da "equipe" diagnostiche com ­
poste da Anatomo-Patologo e Radiologo-Senologo
hanno condotto, come risultato accertato, all'incre­
Fig 22 - Lesione mammografica non palpabile: focolaio di
microcalcificazione documentate alla mammografia.
Fig 23 - Prelievo citologico di lesione non palpabile: il foco­
laio di microcalcificazioni viene centrato dallo strumento
stereotassico e l'ago di prelievo viene condotto, attraverso
coordinate definite dallo strumento, alla profondità utile per
eseguire il prelievo.
90 & Citopatologia generale
mento di affidabilità dell'esame citologico. In questo ciò del rischio" basato sul confronto tra grado del
nuovo modello operativo l'esame citologico è parte sospetto citologico e grado del sospetto radiologico;
integrante di una triade diagnostica (Triple test) in la categoria citologica C2-benigna include lesioni
cui esame clinico, radiologia e citologia operano in quali il fibroadenoma, la mastopatia fibrocistica,
modo integrato a definire il grado di rischio di ogni estasia cistica, processi flogistici e solo raramente
singola lesione. I centri diagnostici che applicano richiede il controllo istologico; questo avviene quan­
questo sistema registrano gli standard diagnostici do la diagnosi di benignità citologica non sia in
migliori con il minor numero di falsi negativi (Vetto, accordo con il sospetto radiologico. Il campione ina-
1995; Schmidt,1997). deguato-Cl non è sinonimo di campione "negati­
11 razionale citologico nell'iter diagnostico delle lesio­vo"; questa categoria non risulta affatto diagnostica,
ni mammarie indica che siano da sottoporre a con­ o per scarsa cellularità o per incongruenza coi i dati
trollo citologico le lesioni sintomatiche, tutte le non clinico-strumentali e come tale non è in alcun modo
palpabili con sospetto radiologico moderato e seve­ in grado di chiarire il dubbio radiologico. Un cam­
ro ed anche una percentuale minore di lesioni nelle pione inadeguato impone quindi altri prelievi citolo­
quali il sospetto radiologico sia lieve, per conferma­ gici o apre la strada ad un approfondimento istolo­
re la loro benignità. gico o microistologico sulla base del grado del
Le cinque categorie diagnostiche indicate (Tab. 2) sospetto radiologico (Rubenchik, 1997).
vogliono distinguere, per gradi, i passi via via cre­
scenti della progressione del sospetto per lesione
maligna. Le categorie citologiche diagnostiche C4- B Esame citologico di lesioni
sospetto e C5-maligno, conducono obbligatoriamen­
te al controllo istologico della lesione; la categoria
profonde
C3-atipia citologica, probabilmente benigna, com­ I quesiti clinici che sorgono di fronte ad una
prende tutte le lesioni proliferative con basso sospet­ lesione intra-addo minale sono molteplici. Il primo
to (epiteliosi, papillomatosi, ecc.) per le quali il con­ è riferito alla natura istopatologica della lesione
trollo istologico è una scelta che risulta da un "bilan- identificata, se, cioè, la lesione identificata sìa neo­
plastica o meno. Una adeguata risposta a questo
primo quesito cambia radicalmente la gestione cli­
nica del Paziente; per un processo riconosciuto, ad
----- esempio, come infiammatorio sarà proposto ed
adottato un trattamento terapeutico profondamen­
te diverso rispetto al caso in cui ci si trovi di fronte
Categoria ad un processo neoplástico.
diagnostica : / Nel caso in cui la diagnosi citologica posta sìa di
CO citologia non eseguita neoplasia, il passaggio diagnostico successivo dovrà
CI inadeguato per un giudizio diagnostico chiarire se la neoplasia sia primitiva dell'organo in
C2 benigno cui è stata individuata, oppure rappresenti la localiz­
zazione secondaria, metastatica, di un processo neo­
C3 atipia probabilmente benigna * plastico insorto altrove e diffusosi per via linfo-ema-
C4 sospetto di malignità ** tica o per disseminazione diretta all'organo indagato.
C5 malignità *** Importante sarà, poi, chiarire Tistotipo della
*circa il 20% dei casi può essere maligno. neoplasìa. Tutte le cellule del nostro organismo (lin­
**ci rea 1'80% dei casi è atteso maligno. fociti, cellule epiteliali cutanee, cellule del rivesti­
***VPP > 99%. mento della mucosa gastrointestinale, epatociti, cel­
lule germinali delle gonadi, ecc., solo per fare qual­
& 2 X H B Parametri standard minimi di qualità che esempio) possono dare origine ad una neopla­
' in citologia agoaspirativa mammaria* sia. Il comportamento biologico di ima cellula epi­
teliale neoplastica è molto diverso da quello mani­
Sensibilità assoluta > 60% festato da una cellula linfoide neoplastica ed è pro­
Sensibilità completa > 80% prio su questa diversità biologica che si sono svi­
Specificità > 60% luppati protocolli terapeutici oncologici diversifica­
ti. Da qui l'importanza di definire, tutte le volte che
Valore predittivo positivo > 98% sia possibile farlo, Tistotipo della neoplasia e ciò
Falsi negativi < 5% permetterà l'adozione di terapie mirate.
Falsi positivi < }% La presentazione di alcuni casi clinici, esemplifi­
Inadeguatì < 25% ca come e quando la citologia agoaspirativa delle
Inadeguati in casi di carcinoma < 10 % masse addominali può essere utile nel dare risposta
a specifici quesiti clinici e quando, invece, l'esito di
Sospetto < 20%
un esame citologico sia il punto di snodo per l'ese­
*{European giudelines for quality assurance in mommo* cuzione di ulteriori procedure diagnostiche (indagi­
graphy screening). ni endoscopiche, approfondimenti bioptici, ecc.).
 Esame citologico di lesioni profonde & 91

Caso clinico 6 - C itologia epatica I dati raccolti e descritti permettono di stabilire

con certezza la presenza di un adenocarcinoma
Uomo di 82 anni con neoformazioni epatiche multiple in mucosecemente in sede epatica. Non è però possi­
assenza di cirrosi e di epatopatia. Condizioni generali bile distinguere, con altrettanta certezza, se si tratti
precarie. di neoplasia ghiandolare primitiva epatica, il colan-
Il quesito clinico è se si tratta di lesione prolifera- giocarcinoma, o metastatica (ad es. primitivo gastri­
tiva epatica primitiva o di metastasi di neoplasia co o del colon). Alcuni aspetti morfologici, come la
primitiva in sede ignota. Con l'ausilio della guida necrosi abbondante e le caratteristiche citologiche
ecografica si esegue un agoaspirato sul nodulo epa­ delle cellule atipiche, ne suggeriscono la natura
tico che ha dimensioni maggiori (cm 2). I preparati metastatica e la possibile origine dal grosso intesti­
citologici, riccamente cellulati, hanno un fondo fatto no della neoplasia.
di materiale necrotico in cui sono riconoscibili epa- Sulla scorta di questi dati di fatto, il paziente è
tociti e cellule epiteliali atipiche (Fig. 24). La compo­ stato sottoposto a colonscopia. All'esame endosco-
nente epiteliale atipica è rappresentata sia da singo­ pico è stata riconosciuta una grossa lesione a placca
le cellule che da aggregati irregolari in cui sono pre­ della mucosa del grosso intestino che, all'esame
senti cellule con vacuoli intracitoplasmatici di istologico, è stata classificata come adenocarcinoma
mucosecrezione (Fig. 25a). A più forte ingrandimen­ (Fig. 26).
to le cellule atipiche mostrano occasionalmente un Diagnosi finale: Adenocarcinoma del grosso
nucleo voluminoso, molto atipico (Fig. 25b). intestino con metastasi epatiche.

Caso 6 - Uomo di 82 anni. Viene ricoverato per il riscontro di li epatiche multiple. Si esegue un agoaspirato ecogui-
dato su una delle lesioni epatiche.

Fig. 24 - Aggregato di epatociti privi di atipie (centro della Fig. 25a - Le cellule atipiche mostrano spesso aspetti di secre­
foto) in un fondo granuieggiante eosinofilo, dato dalla necrosi zione di mucina intracitoplasmatica ed aismorfismi nucleari di
cellulare, in cui si riconoscono sparse cellule epiteliali atipiche. grado severo.

Fig. 26 - A seguito della diagnosi citologica il Paziente esegue

Fig. 25b - L'esame citologico è conclusivo per adenocarcinoma una colonscopia che documenta una grossa lesione a placca
in sede epatica, verosimile metastasi di neoplasia primitiva del della mucosa del grosso intestino che, biopsiata,si dimostra
tratto gastroenterico. essere un adenocarcinoma.
92 k Citopatologia generale
C aso clinico 7 - C ito lo g ìa delia metastasi
Donna di 49 anni con neoformazioni epatiche multiple.
Sintomatologia non significativa.
Quesito clinico: lesione proliferatila epatica primi­
tiva o metastasi di neoplasia primitiva di sede ignota?
Con l'ausilio della guida ecografica si esegue
agoaspirato su diversi noduli epatici con dimensio­
ni variabili tra 1 e 2 cm di diametro. I preparati cito­
logici contengono numerosi epatociti non neopla­
stici, con vacuolizzazioni citoplasmatiche focali
segno di steatosi o di fenomeni degenerativi cellu­
lari (Fig. 27a); solo raramente si riconoscono ele­
menti epiteliali atipici con vacuolo di secrezione
intracitoplasmatico avente l'aspetto di cellula "ad
anello con castone" (Fig. 27b).
Questi caratteri morfologici sono già abbastanza
caratteristici per suggerire, con il solo esame al
Caso 7 - Donna di 49 anni. Presenta neoformazioni epatiche multiple in assenza di sintomatologia clinica. Viene eseguito agoa­
spirato ecoguidato per definire la natura della lesioni.
Fig. 27a - il preparato citologico ottenuto con la manovra
agoaspirativa mostra un rilevante numero di epatociti privi di
atipie, con vacuoli degenerativi intracitoplasmatici.
M.O., la diagnosi citologica dì adenocarcinoma a
cellule mucosecernenti "ad anello con castone", in
sede epatica.
La sede di origine della neoplasia non può esse­
re certa ma, essendo il carcinoma a cellule "ad anel­
lo con castone" più frequente in sede gastrica, è
possibile avanzare il sospetto fondato che la pazien­
te sia portatrice di un carcinoma gastrico metasta-
tizzato al fegato (Fig. 28).
Sulla base di questa ipotesi diagnostica la
paziente è stata sottoposta a gastroscopia che ha
evidenziato una piccola lesione prepilorica gastrica.
La biopsia eseguita ha documentato un adenocarci­
noma gastrico avente le stesse caratteristiche citolo­
giche osservate nel biopsia epatica.
Diagnosi finale: Adenocarcinoma gastrico, con
aspetti a cellule disperse "ad anello con castone",
con metastasi epatiche.
Fig. 27b - Tra gli epatociti sono riconoscibili più rare cellule
epiteliali atipiche, non epatocitarie, con aspetto ' ad anello con
castone". Le cellule ad anello con castone sono tipiche di ade-
nocarcinomi privi di organizzazione ghiandolare e per questo
detti "a cellule disperse"; la primitività di queste neoplasie è più
spesso gastrica.
Fig. 28 - Preparato istologico di metastasi epatica di carcino­
ma a cellule disperse "ad anello con castone'. Lo studio morfo­
logico in questi casi è complesso per la stretta commistione di
cellule neoplastiche con citoplasmi vacuolizzati e nuclei nucleo­
lati che poco si differenziano dagli epatociti steatosici. In que­
sti casi sarà utile eseguire Se colorazioni per le mucine ed il gli­
cogeno che permetteranno di chiarire la natura delle vacuoliz­
zazioni.

C aso clinico 8
Donna di 78 anni con voluminosa massa pelvico-addo-
minale verosimilmente di origine dagli annessi uterini
con aspetti di cavitazione cistica.
Quesito clinico: Neoplasia? Quale la sede di ori­
gine?
Vengono eseguiti più prelievi citologici ecogui-
dati in aree diverse della massa, cercando di evita­
re le zone necrotiche o cistiche. I preparati citolo­
gici sono ricchi di cellule con presenza di numero­
si elementi epiteliali spesso singolarmente disper­
si e più raramente riuniti in aggregati voluminosi
(Fig. 29a).
Le cellule mostrano anisomacrocariosì pronun­
Caso 8 - Donna di 78 anni. È presente voluminosa massa addomìno-pelvica che si ritiene origini dagli annessi uterini. L'esame
citologico viene espletato per accertare ia natura della lesione.
Fig. 29a - i preparati citologici mostrano aggregati lassi, ma
coesivi, di cellule neoplastiche in atteggiamento fogliaceo che,
a più forte ingrandimento, si dimostrano avere significativa
anisocariosi e nucleoli evidenti.
Esame citologico di lesioni profonde ® 93
ciata con nucleoli evidenti (Fig. 29b). La presenza di
aggregazioni cellulari simil-papillare suggerisce l'i­
potesi di una primitività' ovarica della neoplasia.
Ipotesi diagnostica che trova ulteriore conferma
nella presenza di numerose calcificazioni talora
lamellare concentriche (corpi psammomatosi). La
diagnosi citologica formulata È stata quindi di car­
cinoma papillare di origine ovarica. L'esame istolo­
gico all'atto dell'intervento chirurgico di istero-
annessiectomia bilaterale, ha confermato la presen­
za di un carcinoma papillare sieroso dell'ovaio con
infiltrazione dell'utero, della parete addominale e
dell'omento (Fig. 30). Diagnosi finale: Carcinoma
papillare sieroso dell'ovaio.
Fig. 29b - La diagnosi citologica formulabile è di carcinoma
papillare sieroso ai origine ovarica. L'intervento chirurgico che
ne segue accerta la natura ovarica della neoplasia,
94 ss Citopatologia generale
C aso clinico 9 neoplasia. In casi nei quali i pazienti siano stati sot­
toposti ad altri interventi chirurgici in cui siano
Donna di 60 anni con neoformazione ipoecogena di cm. state asportate neoplasie, è sempre doveroso con­
I in piccolo bacino riscontrata in corso difoìlow-up eco­ frontare il materiale ottenuto dalle nuove lesioni,
grafico; pregressa asportazione di leiomiosarcoma uteri­ con quello relativo ai precedenti prelievi; questo
no 4 anni prima. per verificare se i nuovi riscontri possano far parte
Quesito clinico: recidiva di leiomiosarcoma ute­ o meno del quadro della neoplasia pregressa.
rino o seconda neoplasia? Nel caso della paziente in esame, la disponibili­
I preparati citologici, ottenuti dall7 agoaspirato tà dei preparati istologici relativi al sarcoma uterino
ecoguidato, mostrano una discreta cellularita' com­ asportato quattro anni prima, ha consentito di rile­
posta da aggregati coesivi di cellule atipiche fusate vare la somiglianza morfologica ed immunofenoti-
(Fig. 31a) con nucleo allungato e scarso citoplasma. pica delle cellule neoplastiche ottenute con l'agoa-
II quadro morfologico è quindi diagnostico per una spirato rispetto a quelle del sarcoma uterino dia­
neoplasia, forse di origine mesenchimale; tuttavia gnosticato in precedenza (Fig. 32); è stato così pos­
insufficiente per definirne con certezza l'istotipo e sibile formulare con certezza la diagnosi di recidiva
la primitività della lesione. Viene infatti posta la addominale di leiomiosarcoma uterino.
diagnosi differenziale tra una proliferazione Diagnosi finale: Recidiva addominale di leio­
mesenchimale ed una epiteliale a cellule fusate. La miosarcoma uterino.
complessità interpretativa del caso risulta aumenta­
ta anche dalla qualità non ottimale del preparato
ricco di artefattuali da schiacciamento delie cellule.
Indagini immunoistochimiche evidenziano positi­
vità intensa citoplasmatica delle cellule neoplasti­
che per l'anticorpo anti desmina (Fig. 31b) e negati­
vità per le citocheratine: indagini ICC che depongo­
no per l'origine mesenchimale, sarcomatosa, della

Caso 9 - Donna di 60 anni. Alla paziente, in precedenza sot­

toposta ad istero-annessiectomia bilaterale per leiomiosarcoma
uterino, viene riscontrato un nodulo ipoecogeno nella sede del
pregresso intervento, ne! corso di un esame ecografico addo-
mino-pelvico di controllo.
Fig. 31 b - In casi come questo, in cui la morfologia può non
essere sufficientemente informativa, è di particolare aiuto l'e­
same immunocitochimico con anticorpi monoclonali. La positi­
vità delle cellule neoplastiche per anticorpi anti-cellula musco­
lare {desmina) ci permette di confermare l'origine leiomiosar-
comatosa della neoplasia.
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Fig. 31a - Con l'esame citologico condotto con guida ecografica,
si ottenqono dalla lesione numerosi aqareqafi di cellule neoplasti­ & ì s •- - a ■■* Vi»'.
che. Le cellule neoplastiche, a fisionomia fusata, presentano artefat­
ti da schiacciamento dei nuclei; infatti, questi ultimi sono stirati,
deformati in strie di colore blu, tanto da risultare spesso non valuta­ :.Y W- *«
bili. Gli artefatti da schiacciamento sono dovuti ad una particolare
fragilità dei nuclei neoplastici che non resistono alla pressione eser­ Fig. 32 -L'esame istologico conferma la diagnosi di recidiva di
citata per strisciare il materiale in strato sottile. leiomiosarcoma.
 Esame citologico di lesioni profonde - 95

Caso clinico 1 0 - C ito lo g ìa pancreatica
Giovane donna di 39 anni, in apparente stato di benesse­
re, con neoformazione al corpo-coda del pancreas, iperva-
scolarizzata alla TAC, con associato nodulo epatico. Ele­
vati i livelli sierici di gastrina. La paziente era stata ope­
rata per carcinoma lobulare della mammella 4 anni
prima.
Quesiti clinici: Metastasi epato-pancreatiche di
carcinoma della mammella con sindrome endocri­
na paraneoplastica?
Neoplasia pancreatica con metastasi epatiche?
Neoplasia primitiva pancreatica e carcinoma
della mammella metastatico al fegato?
Istotipo della lesione?
Viene eseguito un agoaspirato ecoguidato sia
della neoformazione pancreatica che dei noduli
epatici. .
Da entrambe le sedi il materiale prelevato è molto
cellulato e rappresentato da una popolazione mono-
morfa di cellule epiteliomorfe di piccola e media
taglia,, con caratteristico aspetto "plasmacitoide",
prodotto dallo spostamento del nucleo cellulare ad
un polo della cellula (Fig. 33). Non segni di necrosi.
Le cellule hanno atipie di basso grado, nucleolo pic­
colo e cromatina a piccole zolle (Fig. 33a).
A questo punto le indagini clinico-strumentali,
hanno dimostrato che sia il pancreas che il fegato
portano lo stesso tipo di neoplasia. Le caratteristi­
che morfologiche delle cellule neoplastiche, alla
luce del pregresso carcinoma della mammella, sol­
levano il dubbio diagnostico tra un carcinoma neu­
roendocrino primitivo del pancreas e un carcinoma
lobulare metastatico dalla mammella, vista la stret­
ta somiglianza morfologica delle cellule che sono
presenti in questi due tipi di neoplasia.
La disponibilità dei preparati istologici relativi
al pregresso carcinoma della mammella permette di
rilevare alcune, seppur minime, differenze tra il
carcinoma della mammella e la neoplasia in sede
pancreatica ed epatica; questo fatto rende meno
probabile l'origine mammaria della neoplasia epa­
tica e pancreatica.
L'indagine immunocitochimica, con utilizzo di
anticorpi specifici per le cellule neuroendocrine
(cromogranina, CD56) hanno permesso di docu­
mentare la presenza di differenziazione neuroendo­
crina nella neoplasia sia della sede epatica che pan­
creatica (Fig. 33b); gli stessi marcatori non erano
espressi dal carcinoma della mammella. La diagno­
si citologica è stata quindi di doppia localizzazione
epatica e pancreatica di carcinoma neuroendocri­
no. Viene eseguito l'intervento chirurgico di spleno-
pancreasectomia parziale associato all'asportazione
del nodulo epatico (Figg. 35-36): è stata quindi con­
fermata la diagnosi.
Diagnosi finale: Carcinoma neuroendocrino del
pancreas con metastasi epatiche.

Caso 10 - Donna 39 anni. Precedente asportazione di carcinoma lobulare della mammella. Attualmente neoformazione del corpo-
coda pancreatico con noduli epatici. La diagnosi differenziale è complessa considerando, quali ipotesi diagnostiche, un carcino­
ma pancreatico primitivo con metastasi epatiche, metastasi pancreatiche ed epatiche da carcinoma della mammella, associazione
di carcinoma pancreatico primitivo e metastasi epatiche di carcinoma mammario.
Viene eseguito l'esame citologico agoaspirativo delia lesione pancreatica ed epatica.

Fia. 33-34a - Le cellule neoplastiche, molto piccole e linfocito-simili, sono simili sia nei pancreas che nel fegato. Si tratta quindi
della stessa neoplasia che interessa pancreas e fegato.
96 & Citopatologia generale
Figg. 35-36 - La paziente viene sottoposta a splenopancrea-
sectomia parziale (a) e metastasectomia con asportazione in
toto della neoplasia (b).
C aso clinico 11
Uomo di 66 anni con massa retroperitoneale di 6 cm. e
con sospetto clinico-radiologico di neoplasia polmonare.
Quesito clinico: Neoplasia polmonare con meta­
stasi? Linfoma? Altro?
Con ausilio della guida ecografica è stato esegui­
to un agoaspirato su più parti della massa retrope­
ritoneale cercando di evitare le zone necrotiche o
cistiche. La cellularita' ottenuta con la manovra
agoaspirativa attuata risulta discreta, ma non otti­
male; è costituita da elementi singoli o strutturati in
microaggregati talora a fisionomia vagamente dut-
tulo-alveloare (Fig. 37).
Le cellule hanno un ampio citoplasma finemen-
Fig. 34b - Indagini immunocitochimiche si rendono necessarie
per differenziare cellule neuroendocrine da cellule epiteliali di
carcinoma lobulare. La positività a marcatori neuroendocrini
delle cellule neoplastiche consente di formulare la diagnosi cito­
logica di neoplasia neuroendocrina primitiva del pancreas con
metastasi epatiche.
te granulare, ossifilo, con microvescicolazioni. Il
nucleo è vescicoloso con piccolo nucleolo (Fig. 38).
Complessivamente l'analisi morfologica evidenzia
una neoplasia scarsamente differenziata, ma non
permette di definirne l'istotipo con certezza. Le
indagini immunocitochimiche hanno documentato
una positività intensa per le citocheratine (Fig. 39),
ma è dato che non risulta comunque sufficiente per
stabilire la primitività della neoplasia.
È un caso in cui la FNAC dimostra i suoi limiti
che possono essere superati solo con approfondi­
menti istologici sui prelievi resi possibili dall'inter­
vento chirurgico.
Diagnosi finale: Carcinoma scarsamente diffe­
renziato in sede retroperitoneale di origine ignota.
 Esame citologico di lesioni profonde ^ 97

Caso l ì - Uomo di 66 anni. Il paziente si sospetta essere affetto da neoplasia polmonare e si riscontra massa retroperitoneale
associata per la quale si chiede ai porre diagnosi differenziale tra una metastasi od un linfoma.

Fig. 37 - L'esame citologico del materiale ottenuto dalie mano­ Fig. 38 - Le cellule neoplastiche hanno nuclei a cromatina fine,
vre agoaspirative condotte sulla lesione retroperitoneale docu­ di aspetto vescicoloso, citoplasma finemente vacuolizzato.
menta aggregati di forma duttuIo-alveolare suggestiva per la
natura aaenocarcinomatosa. E visibile la struttura duttulo-
alveolare nell'organizzazione spaziale delle cellule che com­
pongono l'aggregato sottolineata dal tratto periferico colorato,
nero-duttulo, verde-alveolo.

Fig. 39 - La positività per l'antìcorpo anti-citocheratina delie

cellule neoplastiche, riievabile dall'intensa colorazione bruna
dei citoplasmi, conferma che le cellule neopiastiche sono di ori­
gine epiteliale e non linfoide; si esclude quindi la natura linfo-
matosa della formazione retroperitoneale. La diagnosi citologi­
ca è quindi di metastasi retroperitoneale di adenocarcinoma.

C aso clinico 1 2 - C ito lo g ia epatica ma impongono ulteriori approfondimenti diagno­

stici poiché con FNAC non è possibile caratterizza­
Donna di 68 anni con noduli epatici multipli in cirrosi. re meglio la lesione.
Quesito clinico: epatocarcinoma in cirrosi? Diagnosi finale: Carcinoma scarsamente diffe­
Il materiale ottenuto con Tagoaspirazione è renziato in sede epatica di verosimile natura meta­
costituito da sangue con una cellularita' discreta statica (sede ignota).
(Fig. 40) fatta di cellule epiteliomorfe organizzate in
aggregati lassi ed irregolari, associati spesso ad ele­ Nei casi clinici 11 e 12, l'approccio diagnostico
menti fusati fibroblasto-endotelio simili (Fig. 41). citologico non è stato sufficiente a chiarire in modo
Gli elementi epiteliomorfi non fissano l'anticorpo adeguato i quesiti posti e, necessariamente, i
antiepatocitario (Fig. 42) e sono focalmente positivi pazienti dovranno essere sottoposti ad altre indagi­
alla citocheratina AE1 (Fig. 43). L'insieme delle ni. Nella maggioranza dei casi è previsto un inter­
caratteristiche morfologiche ed immunocitochimi­ vento chirurgico per ottenere materiale adeguato
che escludono la possibilità' di un epatocarcinoma, per indagini istologiche che sono l'esame di scelta
vista la negatività per l'anticorpo anti-epatocitario, nei casi con quesiti non risolti con la sola citologia.
98 ■ Citopatologia generale
Caso 12 - Donna di 68 anni con noduli epatici multipli in cirrosi. Deve essere posta diagnosi differenziale tra epatocarcinoma e
noduli rigenerativi in cirrosi.
a ^
1 ' a- / •
S r-* v
Fig. 40 - Il preparato citologico ottenuto con manovre agoaspi-
rative è composto da una dicrota cellularità, rappresentata da
elementi atipici che si associano in aggregati irregolari scarsa­
mente coesivi che rilasciano singole cellule nel fondo del vetri­
no.
Fig. 42 - Le cellule neoplastiche non fissano l'anticorpo anti-
epatocitarìo.
Conclusioni
La particolare versatilità di un esame come la
FNAC fa sì che, attualmente, solo una parte mino­
ritaria di casi giunge ad un intervento chirurgico
senza una diagnosi, o priva di ipotesi diagnostiche,
fondate su un esame citologico; spesso l'esame cito­
logico è di per sé chiarificatore della natura di una
lesione, altre volte risulta, nonostante le tecniche di
ausilio diagnostico applicate, insufficiente a chiari­
é
$
: - ............ ■. «
Fig. 41 - Le cellule atipiche hanno citoplasma a margini poco
definiti e nuclei ovalari con cromatina fine e modesta anisoca-
riosi. Sono presenti anche cellule con nucleo fusato e citopla­
sma allungato. Il quadro morfologico è sospetto per una meta­
stasi di carcinoma poco differenziato.
Fig. 43 - Le cellule neoplastiche fissano solo focalmente la cito'
cheratina. L'insieme dei dati raccolti permette quindi di esclude­
re un epatocarcinoma e di formulare una diagnosi di carcino­
ma metastatico poco differenziato.
re un certo quadro clinico, perché, come in ogni tec­
nica, vi è sempre una certa percentuale di casi che
sfuggono ai benefici di una data metodica. Se si
attuano i procedimenti di controllo in tempo reale
del materiale agoaspirato, la percentuale di casi
non risolti con una FNAC delle inasse addominali
è talmente contenuta che, l'esame citologico agoa-
spirativo deve essere considerato un esame fonda-
mentale nell'iter diagnostico pre-operatorio del
Paziente.

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1.7
[_j_ Struttura dei vasi
L'apparato .vascolare è formato da arterie, vene,
capillari e sinusoidi Ognuno di questi condotti pre­
senta caratteristiche morfologiche e funzionali
peculiari. In questo capitolo verranno fomiti cenni
di anatomia e fisiopatologia la cui conoscenza è
fondamentale per la comprensione della patogene­
si e dell'estrinsecazione morfologica e clinica delle
malattie vascolari.
^Arterie. La parete dei vasi arteriosi è strutturata in
tre tonache: l'intima, la media e l'avventizia. In con­
dizioni normali, la tonaca intima è formata a sua
volta dall'endotelio, dalla membrana basale e da
uno strato subendoteliale (di spessore variabile a
seconda della sede del vaso arterioso e dell'età del
soggetto), ed è limitata sul versante mediale da uno
strato di fibre elastiche, che costituiscono la mem­
brana limitante elastica interna. Le cellule endote-
liali hanno un aspetto poligonale od allungato e
sono connesse tra di loro tramite complessi giun-
,. motica di canali vascolari, il cui diametro varia dà 3
zionalx. All'esame ultrastrutturale il citoplasma
delie cellule endoteliali contiene vescicole pinocito-
tiche ed organelli specializzati rivestiti da membra­
na (corpi di Weibel-Palade) deputati all'accumulo
del fattore V ili della coagulazione. Lo strato suben­
doteliale è formato da matrice extracellulare e da
un numero variabile di miofibroblasti. La tonaca
media è il principale contribuente allo spessore dei
vasi arteriosi, e ne condiziona le caratteristiche di
elasticità e resistenza. In base alle caratteristiche
della tonaca media ed al calibro, i vasi del sistema
arterioso vengono distinti in tre tipi principali:
© Arterie elastiche: comprendono i principali vasi di
distribuzione, come l'aorta, il tronco anonimo,
l'arteria succlavia e le arterie polmonari. In que­ midollo osseo ed alla polpa splenica.
sti vasi la tonaca media è costituita principal­
mente da fibre elastiche e fibre muscolari lisce.
© Arterie muscolari: sono le principali ramificazioni
del sistema arterioso; esempi sono le coronarie,
le arterie mesenteriche e le renali. La tonaca ..andamento progressivo, che interessa principal­
media di questi vasi è costituita da strati concen­
trici di fibre muscolari lisce, mentre le fibre ela­ . precoci dell'aterosclerosi compaiono nell'età infan-
stiche si trovano solo a livello delle membrane . tile e progrediscono in maniera asintomatica
limitanti elastiche, interna ed esterna.
Malattia
aterosclerotica
G. d'Amati
• Arteriole: sono le ramificazioni terminali delle
arterie che alimentano i capillari; il loro calibro è
compreso tra 300 e 50 ¡im. La tonaca media delle
arteriole è formata da uno o due strati di cellule
muscolari lisce.
Infine, la tonaca avventizia rappresenta il rivesti­
mento esterno della parete vasale ed è costituita da
un sottile strato di tessuto connettivo fibroso all'in­
terno del quale si trovano i vasa vasorum e le termi-
nazioni nervose.
Vene. La struttura dei vasi venosi ne riflette la fun­
zione di sistema collettore a bassa pressione per il
ritorno del sangue dai vasi capillari al cuore. La
tonaca intima è composta dall'endotelio e da un sot­
tile strato di connettivo subendoteliale, delimitato
dalla membrana elastica interna; la tonaca media è
sottile, formata da fascetti di cellule muscolari lisce
frammiste a connettivo fibroso, mentre l'avventizia
fibrosa è più spessa di quella dei vasi arteriosi.
.I ..yasi capillari formano ima rete anasto-
a 10 ¡.mi. L'endotelio poggia su una sottile membra­
na basale, formata da collagene IV e circondata da
periati. La tonaca media è assente. In base alla
,natura dell'endotelio si distinguono tre tipi di capil­
lari: capillari continui, in cui le cellule endoteliali
formano un rivestimento ininterrotto; capillari
fenestrati, in cui l'endotelio mostra pori o fenestra-
zioni, e sinusoidi, in cui il rivestimento endoteliale
è. discontinuo, e la membrana basale è parzialmen- _
te o totalmente assente. I capillari continui sono il^:';'
tipo più diffuso, mentre i capillari fenestrati sono[/( ;
localizzati nella maggior parte, delle ghiandole1
endocrine, nei glomeruli renali e nel tratto gastroin­
testinale. I sinusoidi sono confinati al fegato, a lr^ .
| Fisiopatologia
atcrosclerosi è una malattia cronica, diffusa, ad
mente le arterie elastiche e muscolari. Le lesioni
durante la vita adulta. Dal punto di vista mortolo-
102 & Malattia aterosclerotica
gico, la malattia conclamata è rappresentata dalla Regolazione del tono vascolare. Le cellule endote­
placca fibroateromasica intimale. Il progressivo liali contribuiscono alla normale regolazione del
accrescimento di questa lesione porta ad un restrin­ tono vascolare e, di conseguenza, del flusso sangui­
gimento del lume arterioso e, nel caso delle arterie gno, tramite la secrezione di NO e di PG2- In segui­
elastiche, all'atrofia e fibrosi della tonaca media. La to a stimoli lesivi, l'endotelio produce sostanze ad
comparsa delle manifestazioni cliniche della malat­ azione vasocostrittrice, come l'endotelina.
tia aterosclerotica, come ad esempio le sindromi Regolazione del passaggio di molecole. L'endote­
coronariche, l'ischemia cerebrale o l'arteriopatia lio si comporta come una membrana semipermea­
periferica degli arti inferiori, è dovuta principal­ bile, regolando lo scambio di molecole tra i compar­
mente all'instaurarsi dei cosiddetti "eventi acuti di timenti intra - ed extracellulare. L'aumentata per­
placca", che corrispondono all'ulcerazione con meabilità alle lipoproteine da parte dell'endotelio
conseguente trombosi, oppure all'accrescimento disfunzionante è uno dei meccanismi iniziali nella
progressivo delle placche con stenosi del lume arte­ formazione delle lesioni aterosclerotiche.
rioso. La conoscenza dei fattori di rischio, delle
caratteristiche morfologiche e dei meccanismi Modulazione dei processi infiammatori. Le cellu­
patogenetici delle lesioni è di fondamentale impor­ le endoteliali rispondono a stimoli infiammatori
tanza per l'elaborazione di strategie di prevenzio­ andando incontro ad una serie di modificazioni che
ne e di terapia dell'aterosclerosi. Prima di trattare favoriscono l'adesione e la migrazione dei leucociti
questi argomenti, in maniera dettagliata, è oppor­
tuno accennare alla fisiopatologia dei due compo­
nenti principali della parete arteriosa, le cellule
endoteliali e le cellule muscolari lisce, che rivestono
un ruolo primario nella patogenesi della placca
Ànti-infiammatoria •; ••••’ Pro-infiammatoria
fibroateromasica.
Ossido nitrico Citochine (il-1-y, IL-I7 , M-
Cellule endoteliali. Dal punto di vista anatomico, CSF, GM-CSF)
l'endotelio è un singolo strato continuo di cellule,
che formano una barriera fisica tra il compartimen­ Prostaciclina Chemòchine {!L-8, MCP-1}
to intravascolare e quello tessutale; dal punto di EIAM (E,P-seiectine,
vista biologico, questa barriera esercita una grande Enzimi anti-ossidanti ICAM-1 ,VCAM-1, ligandi
varietà di funzioni che sono essenziali per la nor­ delle L-selectine
male omeostasi vascolare (1). L'alterazione delle Fattori regolatori del
cellule endoteliali è un meccanismo fondamentale complemento
alla base delle malattie vascolari, ed in particolar
modo, dell'aterosclerosi. Le principali molecole
Chininosi il
attraverso cui l'endotelio esplica le sue funzioni Antitrombotica Protrombotica
sono illustrate in tabella 1. Prostaciclina Fattore attivante le piastrine
Coagulazione e fibrinolisi. In condizioni normali, Trombomodulina Faltore tissutaie
la superficie endotelialé ha una funzione anticoa­ Proteoglicani eparina Fattore di Von Willebrand
gulante ed antitrombotica: le cellule endoteliali
Attivatore tissutaie Inibitore tipo 1dell'attivatore
secernono una varietà di molecole essenziali per il dei piasminogeno del piasminogeno
mantenimento del sangue circolante allo stato flui­
do. Le molecole che esercitano la più potente attivi­ Urochinasi Altri fattori della
tà antiaggregante piastinica sono la prostaciclina coagulazione
(PG2) e l'ossido nitrico (NO). L'endotelio quiescen­ inibitoria della crescita Stimolatoria della crescita
te promuove inoltre l'attività dei meccanismi anti­
TGF-jS bFGF
coagulanti, mediati principalmente dalla proteina C
e dalla proteina S, che inattivano i fattori Villa e Va Giicosaminoglicani con VEGF
della cascata della coagulazione. Infine, l'endotelio eparansolfato
partecipa alla fibrinolisi secemendo l'attivatore tes­ Trombospondina IGF
sutale della plasmina (t-TPA). Se le cellule endote­
Ossido nitrico PDGF
liali vengono attivate, come ad esempio in seguito
ad un danno vascolare o per l'azione di citochine, .yqsorflàssante • ;:
sono in grado di produrre molecole ad azione pro­ Prostaciclina Endotelina-1
trombotica, come ad esempio il fattore attivante Ossido nitrico
pìastrìnico (PAF) ed il fattore von Willebrand. Inol­
Angiotensina li
tre l'endotelio inizia a produrre il fattore tessutale, Altre sostanze derivanti PDGF
che attiva la via estrinseca della coagulazione, e l'i- dall'endotelio ad azione
nibitore della plasmina (PAI-1).
simile all'ossido nitrico

nello spazio extravasale. In seguito allo stimolo da
parte di citochine o di altri fattori, le cellule endote-
liali assumono quindi un "fenotipo proinfiammato­
rio", caratterizzato dall'espressione di molecole di
adesione per i leucociti, come V-CAM ed I-CAM 1 e
selectina E, dalla produzione di molecole ad azione
procoagulante e protrombotica, nonché di citochine
e di fattori di crescita. L'espressione di queste mole­
cole in risposta ad un danno endoteíiale è uno dei
meccanismi patogenetici fondamentali dell'atero­
sclerosi, come vedremo in seguito.
Cellule muscolari lisce. Le cellule muscolari lisce
sono gli effettori della vasocostrizione e della vaso-
dilatazione. Inoltre producono collagene, elastina e
proteoglicani, e secernono fattori di crescita. In
seguito a stimolazione da parte del PDGF (prodot­
to dalle piastrine, ma anche dalle cellule endotelia-
li, dai macrofagi e dalle stesse cellule muscolari
lisce attivate) acquistano una capacità proliferativa
e migrano nella tonaca intima. Questo fenomeno è
stimolato anche da altri fattori di crescita, come il
fattore di crescita fibroblastico (b-FGF) e dalle cito­
chine, come l'interleuchina 1 (IL 1), ed è inibito dal­
l'ossido nitrico, dal transforming growth factor P
(TGF (3) e dall'interieron-y (IFN-y).
Proliferazione e migrazione delle cellule musco­
lari lisce hanno un ruolo importante nella riparazio­
ne del danno vascolare, ma anche in processi pato­
logici come l'aterosclerosi.
| Epidemiologia e fattori di rischio
Sebbene la mortalità associata alle complicanze
dell'aterosclerosi sia diminuita in maniera signifi­
cativa, grazie ai continui progressi terapeutici, la
malattia aterosclerotica rimane la principale causa
di morte in Europa e negli Stati Uniti. La ricerca
epidemiologica ha individuato un vasto gruppo di
fattori ambientali e genetici (circa trecento) associa­
ti ad un aumentato rischio di sviluppo dell'atero­
sclerosi (2,3) ed ha permesso di identificarne i mag­
giori. Tra i fattori di rischio potenzialmente controllabi­
li vi sono il fumo di sigaretta, l'ipertensione arterio­
sa, l'iperlipidemia, il diabete mellito e la presenza
di elevati livelli ematici di omocisteina, mentre i
fattori di rischio costituzionali o non modificabili sono
l'età, il sesso e la predisposizione genetica. Fattori
di rischio minori includono l'obesità, la mancanza
di esercizio fisico, lo stile di vita stressante, patolo­
gie infiammatorie da agenti infettivi (come la
Chlamydia Pneumoniae) o su base autoimmunitaria,
come l'artrite reumatoide. L'analisi dei dati epide­
miologici indica inoltre come l'aterosclerosi vada
considerata ima malattia ad eziologia multifatto-
riale.
Fumo di sigaretta. Il fumo di sigaretta appare cor­
relato alla patogenesi della malattia aterosclerotica
e delle sue complicanze (4). Sia il fumo attivo che
quello passivo predispongono ad eventi cardiova­
Epidemiologia e fattori di rischio 103
scolari, in maniera apparentemente non correlata
alla dose. La cessazione dell'abitudine al fumo
riduce di circa il 50% il rischio di malattie cardiova­
scolari. Le sostanze tossiche principalmente respon­
sabili dell'effetto nocivo del fumo di sigaretta sul­
l'apparato cardiovascolare non sono state ancora
individuate con chiarezza, mentre il loro principale
meccanismo di danno sembra consistere in un
aumento dello stress ossidativo e dell'aggregazione
piastrinica.
Ipertensione arteriosa. L'ipertensione è un fattore
di rischio importante ed, in soggetti di età superio­
re a 45 anni, ha un effetto proaterogeno più potente
dell'iperlipidemia. Studi sperimentali suggeriscono
che lo sviluppo delle lesioni aterosclerotiche inti­
mali non sia causato direttamente, ma piuttosto
accelerato in presenza di ipertensione arteriosa.
Infatti, l'aumento della pressione sanguigna favori­
sce il passaggio dei macrofagi nella tonaca intima,
probabilmente tramite l'azione dell'angiotensina II.
Questo ormone favorisce inoltre la produzione di
radicali liberi dell'ossigeno, come l'anione superos-
sido, da parte delle cellule endoteliali e delle cellu­
le muscolari lisce, e provoca un aumento della pro­
duzione di citochine e di molecole di adesione da
parte dell'endotelio (5,6). La terapia antiipertensiva
riduce significativamente l'incidenza di malattie
cardiovascolari correlate all'aterosclerosi.
Iperlipidemia. L'iperlipidemia, ed in particolar
modo l'aumento delle lipoproteine a bassa densità
e del colesterolo, gioca un ruolo di primaria impor­
tanza nello sviluppo delle lesioni aterosclerotiche
(7), come è provato dalle seguenti linee di evidenza:
• Il principale componente della porzione lipidica
delle placche fibroateromasiche è rappresentato dal
colesterolo e dai suoi esteri provenienti dal plasma;
• Difetti genetici nel metabolismo delle lipoprotei­
ne sono associati ad un'incidenza precoce di atero­
sclerosi con conseguente cardiopatìa ischemica. L'i-
percolesterolemia familiare si caratterizza per un
deficit genetico dei recettori cellulari per le lipopro­
teine a bassa densità (LDL), con conseguenti eleva­
ti livelli, ematici di queste lipoproteine. Mutazioni
in altri geni coinvolti nel metabolismo delie lipo­
proteine, nonché di geni che codificano per apoli-
poproteine (apo B-100 ed apo E) hanno un effetto
analogo;
@ La somministrazione di diete ad alto contenuto
in colesterolo ad animali sperimentali provoca l'in ­
sorgenza di lesioni aterosclerotiche indistinguibili
da quelle umane;
• La riduzione dei livelli di colesterolo sotto 265
mg/mi tramite agenti farmacologici o restrizioni
dietetiche causa una diminuzione del rischio di
eventi cardiovascolari su base aterosclerotica.
Contrariamente alle LDL, le lipoproteine ad alta
densità (HDL) esercitano un effetto protettivo nei
confronti dell'aterosclerosi. Questo effetto è dovuto
104 ss1 Malattia aterosclerotica
principalmente alla capacità delle HDL di rimuove­
re l'eccesso di colesterolo dai tessuti periferici. Inol­
tre, le HDL hanno una capacità antiossidante.
Diabete mellito. Il diabete è un fattore di rischio
indipendente per l'aterosclerosi, ed il suo effetto è
potenziato dalla coesistenza dell'ipertensione siste­
mica e dell'iperlipidemia. Nei pazienti con diabete
di tipo 2 od intolleranza al glucosio, la resistenza
all'insulina si associa spesso con altri fattori di
rischio, come l'obesità, l'ipertensione e l'iperlipide-
mia. Il com p lesso di queste disfunzioni endocrine e
metaboliche viene definito come "sindrome disme­
tabolica", ed è associato ad un' aumentato rischio di
insorgenza e di progressione deiraterosclerosi (8).
Omocisteina. La presenza di elevati livelli plasma­
tici di omocisteina favorisce l'insorgenza delle plac­
che fibroateromasiche, attraverso un danno endote-
liale, un aumento dell'aggregabilità piastrinica ed
una proliferazione delle cellule muscolari lisce arte­
riose.
Sesso. A parità di altri fattori, il sesso maschile pre­
senta un rischio maggiore per l'aterosclerosi. Dopo
la menopausa, il rischio è equivalente nei due sessi,
a dimostrazione di un effetto protettivo da parte
degli estrogeni. È stato infatti dimostrato che questi
ormoni hanno un effetto anti-aterogeno, dovuto
principalmente alla loro azione antiossidante ed al
ruolo che rivestono nella regolazione del livello pia­
smatico delle lipoproteine (9).
Età. L'età ha un'importanza determinante nello svi­
luppo di questa malattia, tanto che dai 40 ai 60 anni
l'incidenza dell'infarto del miocardio aumenta di
circa cinque volte.
Predisposizione familiare. La nota predisposizio­
ne ereditaria allo sviluppo dell'aterosclerosi appare
nella maggioranza dei casi di natura poligenica e
legata alla familiarità dì alcuni fattori di rìschio per
questa condizione, come l'ipertensione arteriosa od
il diabete. In altri casi, la familiarità dell'aterosclero­
si è legata alla trasmissione di mutazioni di geni
ben definiti, come quelli responsabili delle ipercole-
sterolemie familiari. In ogni caso, la suscettibilità su
base genetica a sviluppare l'aterosclerosi appare
condizionata dai fattori ambientali.
Infezioni. Le infezioni ìntravascolari possono forni­
re uno stimolo infiammatorio in grado di accelerare
l'eterogenesi (10). Studi recenti hanno dimostrato la
presenza di agenti infettanti, come la Chlamydia
pneumoniae, all'interno di lesioni aterosclerotiche
nell'uomo. La Chlamydia, tramite il rilascio di endo-
tossine, è in grado di stimolare la produzione di
mediatori deH'infiammazione da parte dell'endote­
lio vascolare (11). Tuttavia studi epidemiologici
hanno fornito risultati contrastanti sul rischio car­
diovascolare legato alle infezioni da Chlamydia.
M o r f o p o t o lo g ia
Lesioni iniziali. Studi autoptici effettuati su indivi­
dui deceduti in giovane età hanno permesso di
identificare le lesioni intimali che vengono conside­
rate i precursori della placca fibroateromasica. Si
tratta delle strie lipidiche, che appaiono come
minute rilevatezze intimali, di forma rotondeg­
giante od ovale e del diametro di 3-5 mm (Fig. 1).
All'esame microscopico, le strie lipidiche corri­
spondono ad accumuli subendoteliali di macrofagi
ingolfati di lipidi (macrofagi schiumosi), in assenza
di una componente fibrosa (Fig. 2). L'evoluzione
delle strie lipidiche è variabile: non tutte infatti si
trasformano in placche fibroateromasiche ed alcu­
ne possono regredire se diminuisce il livello emati­
co delle LDL. Le strie lipidiche apparentemente più
prone alla progressione sono quelle che si trovano
in corrispondenza di aree di ispessimento intimale
eccentrico, probabilmente secondarie ad un
aumentato stress emodinamico locale. In questo
senso, anche l'ispessimento intimale può essere
considerato come un precursore della placca
fibroateromasica.
Placca fibroateromasica. Le placche fibroateroma­
siche sono localizzate in modo preferenziale al
livello delle coronarie, delle carotidi, dell'aorta
infrarenale e delle arterie che irrorano gli arti infe­
riori. All'esame macroscopico appaiono come lesio­
ni rilevate, di forma irregolare, a margini piuttosto
netti, di diametro generalmente compreso tra 8 e 12
mm e di colorito biancastro (Fig. 3). Al taglio, nella
porzione centrale delle placche si osserva la presen­
za di una quantità variabile di materiale giallastro,
di consistenza poltacea, che corrisponde all'atero-
ma. A livello dei vasi di medio calibro le lesioni pos­
sono presentare una distribuzione circonferenziale
(placche concentriche) (Fig. 4) od interessare solo
una parte della superficie intimale (placche eccen­
triche) (Fig. 5). Istologicamente, le placche mostra­
no un cappuccio fibroso subendoteliale, di spessore
variabile, che le separa dal lume vasale (Fig. 6). La
Minute rilevatezze intimali di forma
Fig. 1 - Strie lipidiche.
rotondeggiante od ovale dei diametro di 3-5 mm.

Fig. 2 - Strie lipidiche. Microscopicamente sono costituite da
accumuli subenaoteliali di macrofagi ripieni di lipidi (macrofa­
gi schiumosi) in assenza di una componente fibrosa.
Fig. 4 - Placca concentrica.La lesione fibroateromasica mostra
una distribuzione circonferenziale del vaso.
Morfopatologia & 105
Fig. 3 - Placche fibroateromasiche. Lesioni rilevate, di forma
irregolare, a margini piuttosto netti, di diametro generalmente
compreso tra 8-12 mm, di colorito biancastro.
porzione centrale delle placche, mostra una compo­
sizione piuttosto eterogenea. Si osserva una quanti­
tà variabile di ateroma, costituito da detriti cellula­
ri, cristalli di colesterolo e cellule schiumose, a volte
in associazione a fini depositi di sali di calcio
(Fig. 7). Le cellule schiumose sono di natura preva­
lentemente macrofagica, ed, in quota minore, deri­
vano dalle cellule muscolari lisce ingolfate di lipidi.
Nel contesto della placca e/o a livello del cappuc­
cio fibroso è spesso evidente un infiltrato infiam­
matorio cronico di entità variabile. Nel versante
mediale delle placche fibroateromasiche si osserva­
no vasi capillari neoformati, di probabile derivazio­
ne dai vasa vasorum avventiziali. La neoangioge-
nesi ha un ruolo molto importante nel favorire l'ac­
crescimento delie lesioni, e può essere fonte di
microemorragie, testimoniate dal frequente reperto
di depositi di emosiderina nel contesto dell'atero-
ma. Le placche fibroateromasiche aumentano di
volume in modo progressivo, ma il loro accresci­
mento in fase iniziale è bilanciato da una dilatazio-
Fig. 5 - Placca eccentrica. La lesione fibroateromasica interes-
sa solo una parte della circonferenza del vaso.
106 K Malattìa aterosclerotica
Fig. 6 - Placca fibroateromasica. Microscopicamente si osser­
va un cappuccio fibroso subendoteliale di spessore variabile
che ricopre l'ateroma costituito da detriti cellulari, cristalli di
colesterolo e cellule schiumose.
ne cronica della parete arteriosa, in modo tale che
Tarea del lume rimane sostanzialmente inalterata.
Quando la placca arriva ad occupare il 50% del
lume vasale, la dilatazione compensatoria non è più
efficace e la stenosi del lume progredisce rapida­
mente. Tuttavia, Tincremento delle nostre cono­
scenze sulla fisiopatologia delTaterosclerosi e delle
sue complicanze ha portato al riconoscimento che la
composizione della placca è più importante del grado di
stenosi nel determinare la prognosi. Le placche fibroa-
teromasiche vengono quindi attualmente classifica­
te su base morfologica in placche stabili, che presen­
tano un basso rischio di complicanze acute, e plac­
che instabili o vulnerabili, che vanno più facilmente
incontro ad ulcerazione, con conseguente trombosi
occlusiva ed ischemia d'organo (12).
Placche stabili. Queste placche sono generalmente
multiple e sono spesso localizzate in corrisponden­
za dei punti di diramazione o di flessione delle arte­
rie. Nelle arterie di medio calibro, il loro progressi­
vo accrescimento provoca una stenosi significativa
(> 75%) di tipo concentrico del lume. Istologica­
mente le placche stabili mostrano uno spesso cap­
puccio fibroso, con frequenti depositi di sali di cal­
cio, mentre sia Tateroma che la componente infiam­
matoria sono relativamente scarsi.
Placche vulnerabili. Si tratta generalmente di plac­
che eccentriche, che istologicamente si caratterizza­
no per la presenza di un voluminoso ateroma con
abbondanti cellule schiumose ed un cappuccio
fibroso generalmente sottile (Fig. 8), condizionanti
stenosi di grado moderato (50-75%) delle arterie
muscolari. Le placche vulnerabili possono ulcerarsi
anche prima di aver raggiunto un grado significati­
vo di stenosi, a conferma del fatto che l'instabilità di
queste lesioni non è necessariamente correlata al
loro volume, ma piuttosto alla loro composizione
ed all'entità dei fenomeni biologici che in esse
hanno luogo.

Cappuccio fibroso

C ellule muscolari lisce migrate

dalla m edia

Endotelio

Tessuto Capillari
fibroso neoformati

Cellule
muscolari
lisce

Fig.7 - La figura rappresenta una placca aterosclerotica avanzata con un core lipidico formato da cellule schiumose morte e iisa-
te, depositi di grassi e materiale fibroso. Il core lipidico è delimitato da una capsula formata da materiale fibroso e da cellule musco­
lari lisce che, in alcuni casi, sono cariche di lipidi. (Da G.M. Pontieri, M.A. Russo, L. Frati, Patologia generale, Piccin, 2005).

Fig. 8 - Placca fibroateromasica vulnerabile. Placca eccentrica
con voluminoso ateroma e cappuccio fibroso focalmente sottile.
Lesioni complicate. Questo termine definisce sia le
complicanze acute che si instaurano durante l'evo­
luzione della placca fibroateromasica (eventi acuti
di placca) che le calcificazioni ed, infine, lo sfianca-
mento progessivo della tonaca media che determi­
na la formazione degli aneurismi aterosclerotici.
Eventi acuti di placca- Il cappuccio fibroso delle
placche può andare incontro ad erosione, fissura-
zione, emorragia o ad ulcerazione con conseguente
trombosi occlusiva. Come già accennato in prece­
denza, le placche vulnerabili presentano un rischio
elevato di complicanze acute, e sono pertanto asso-
Fig. 9 - Placca fibroateromasica complicata da fissurazione del
cappuccio fibroso con conseguente formazione di trombo
murale non occlusivo.
Morfopatoiogia ^ 107
ciate ad una prognosi peggiore. L'erosione dell'en­
dotelio che ricopre il cappuccio fibroso sembra
essere dovuta al danno cronico endoteliale, ed
anche, in parte, ad alterazioni della matrice extra­
cellulare subendoteliale. Nella sede dell'erosione si
deposita un piccolo trombo piastrinico, che viene
successivamente incorporato nel cappuccio fibroso
e contribuisce così airaccrescimento della placca.
Le fissurazioni di placca si verificano generalmen­
te in seguito ad un vasospasmo o ad una crisi iper-
tensiva, e sono localizzate allá periferia del cappuc­
cio, nel punto di transizione tra la placca e la por­
zione normale della parete arteriosa. A questo even­
to consegue la formazione di un trombo piastrinico
superficiale, generalmente non occlusivo (trombo
murale) (Fig. 9); inoltre alla fissurazione del cap­
puccio fibroso può far seguito l'ingresso di sangue
dal lume vasale all'interno della placca, con brusco
rigonfiamento emorragico di quest'ultima (Fig. 10).
L'ulcerazione riconosce come movente principale la
presenza di macrofagi e di infiltrati infiammatori
all'interno della placca. Infatti, i macrofagi attivati
producono enzimi proteolitici (come le metallopro-
teinasi) in grado di degradare il collagene del cap­
puccio fibroso; inoltre, il y interferon prodotto dai
linfociti T presenti nella placca è in grado di inibire
la sintesi di collagene da parte delle cellule musco­
lari lisce, limitando così lo spessore del cappuccio
fibroso. All'ulcerazione della placca consegue in
genere una trombosi massiva, che può arrivare ad
occludere il lume delle arterie muscolari, come le
coronarie. L'ulcerazione del cappuccio fibroso può
esporre inoltre l'ateroma al torrente ematico, con
conseguenti piccole embolie distali. Quest'ultimo
fenomeno è particolarmente frequente a livello
delle lesioni complicate aortiche. L'emorragia
intraplacca fa seguito generalmente alla rottura dei
vasi capillari neoformati; tuttavia questo evento
non provoca un significativo rigonfiamento della
placca stessa, perché la fuoriuscita di sangue dai
capillari è contrastata dalla pressione che vige nel
Fig. 10 - Placca fibroateromasica complicata da fissurazione
del cappuccio fibroso con conseguente brusco rigonfiamento
emorragico della stessa placca.
108 S- Malattia aterosclerotica
lume arterioso. Emorragie più significative sono
quelle che conseguono all'entrata del sangue nella
placca in conseguenza della fissurazione del cap­
puccio fibroso.
Calcificazione della placca. Le calcificazioni si
verificano in corrispondenza dei detriti cellulari nel
contesto dell'ateroma, oppure in altre sedi della
placca, come il cappuccio fibroso. L'entità dei depo­
siti calcifici è variabile, ed a volte è tale da conferire
alla parete vasale la consistenza duro-lignea. A dif­
ferenza delle altre complicanze della placca fibroa-
teromasica, le calcificazioni non determinano la
comparsa di sintomi clinici. Tuttavia i pazienti con
gravi calcificazioni dell'albero coronarico presenta­
no un aumentato rischio di ischemia cardiaca.
Aneurismi aterosclerotici. Gli aneurismi ateroscle-
rotici si verificano pressoché esclusivamente in cor­
rispondenza delle arterie elastiche, e quindi princi­
palmente nell'aorta. Alla base del progressivo sñan-
camento della parete aortica vi sono la frammenta­
zione delle fibre elastiche e la fibrosi ed atrofia della
tonaca media, secondaria alla compressione da
parte delle placche intimali ed all'azione delle
metalloproteinasi prodotte dai macrofagi della
placca. Gli aneurismi aortici sono molto frequenti, e
la loro rottura rappresenta la tredicesima causa di
morte negli Stati Uniti. Possono essere unici o mul­
tipli, e la loro sede più frequente è il tratto infrare-
nale dell'aorta addominale. 11 sesso maschile è col­
pito più frequentemente. Gli aneurismi aterosclero­
tici dell'aorta sono rari prima dell'età di 50 anni, si
accrescono lentamente ed in modo asintomatico; il
rischio di rottura arriva al 25% quando raggiungo­
no un diametro di 5 cm. Studi recenti suggeriscono
che queste lesioni siano a carattere familiare (13).
Dal punto di vista macroscopico, si distinguono
Fig. 11 - Aneurisma aterosclerotico deli'aorta addominale sof-
torenaie con dilatazione dell'intera circonferenza vasale.
due tipi di aneurismi: fusiformi o cilindrici e saccula-
ri. I primi, di gran lunga più frequenti, sono caratte­
rizzati dalla dilatazione dell'intera circonferenza
della parete aortica (Fig. 11). Sono generalmente
confinati tra l'origine delle arterie renali e la bifor­
cazione aortica, ma possono interessare anche il
tratto iniziale delle arterie iliache od il tronco celia­
co. Gli aneurismi sacculari coinvolgono invece solo
un segmento della parete aortica, e generalmente
comunicano con il lume tramite un colletto. La
superficie intimale mostra placche fibroateromasi-
che, spesso ulcerate e rivestite da materiale trombo­
tico stratificato (Fig. 12). Istologicamente, la parete
aneurismatica mostra un marcato assottigliamento
della tonaca media, associato a frammentazione
delle fibre elastiche, fibrosi ed atrofia delle cellule
muscolari lisce.
Una variante particolare dell'aneurisma atero­
sderotico aortico è rappresentata dal cosiddetto
"aneurisma infiammatorio", che presenta una loca­
lizzazione analoga, ma è caratterizzato da un note­
vole ispessimento della parete, che appare di colo­
rito biancastro. Istologicamente si osservano plac­
che fibroateromasiche intimali ed atrofia della tona­
ca media, associate a marcata fibrosi e a flogosi cro­
nica avventiziale. La fibrosi spesso si estende ad
interessare gli organi adiacenti, in particolar modo
il duodeno, la vena cava inferiore e gli ureteri. La
patogenesi di questi aneurismi è legata ad una
risposta infiammatoria immunomediata ad alcuni
componenti della placca.
La complicanza più temibile degli aneurismi
aterosclerotici è la rottura improvvisa, con conse­
guente shock emorragico. Altre complicanze inclu­
dono le embolie distali conseguenti ad ulcerazione
delle placche ateromasiche (ateroemboli) e l'infe­
zione della parete aneurismatica.
In conclusione, se prendiamo in considerazione
Fig. 12 -Aneurisma ateroscierotìco dell'aorta addominale con
presenza di materiale trombotico stratificato endoluminale.
 Patogenesi & 109

gli aspetti morfologici della malattia aterosclerotica
alla luce della sua espressione clinica, possiamo
riassumere la storia naturale delle lesioni in tre fasi:
Fase iniziale. Corrisponde alla formazione delle
strie lipidiche ed alla loro evoluzione in placche
fibroateromasiche. In questa fase, la malattia è di
solito asintomatica, e l'intervento sui fattori di
rischio può provocare la regressione delle lesioni
intimali o rallentarne la progressione.
Fase dell'adattamento. In questa fase, le arterie di
medio calibro vanno incontro ad un progressivo
rimodellamento per mantenere inalterata l'area del
lume. Questo processo è efficace nel caso di placche
fibroateromasiche eccentriche. Con il passare del
tempo, la crescita della placca eccede la capacità
compensatoria della dilatazione arteriosa, e la ste­
nosi progredisce rapidamente. E importante ricor­
dare che anche in questa fase di malattia, che gene­
ralmente è paucìsintomatica o asintomatica, posso­
no manifestarsi i sintomi clinici dell'ischemia car­
diaca dovuta ad eventi improvvisi di placca. Infat­
ti, come già accennato in precedenza, anche le plac­
che fibroateromasiche eccentriche moderatamente
stenotiche (50-60%) sono a rischio di ulcerazione e
trombosi.
Fase sintomatica, Questa fase è caratterizzata dalla
comparsa delle lesioni complicate dell'aterosclero­
si, che si manifestano clinicamente con i sintomi di
ischemia d'organo o, nel caso degli aneurismi del­
l'aorta, con l'improvvisa rottura.
L'aterosclerosi è attualmente considerata come
endoteliale si concretizza in una disfunzione endo­
teliale cronica (15), sistemica e potenzialmente
reversibile, che rappresenta il primum movens della
malattia aterosclerotica. La disfunzione endoteliale
si estrinseca attraverso: a) la perdita della normale
permeabilità; b) l'aumento dell'adesività per i
monociti e linfociti T circolanti; c) l'aumento della
trombogenicità; d) l'alterata contrattilià vascolare
(Fig. 13).
L'evento più precoce nella storia naturale dell'a­
terosclerosi consiste nel passaggio abnorme delle
LDL nella tonaca intima, dovuto ad un aumento di
permeabilità dell'endotelio. Le LDL vengono tratte­
nute nell'intima tramite l'interazione di un loro
costituente, l'apoproteina B, con i glicosaminoglica-
ni della matrice extracellulare; a livello intimale le
LDL vanno incontro inoltre a fenomeni di ossida­
zione e proteolisi (LDL modificate), che ne facilita­
no la captazione da parte dei macrofagi. Questi ulti­
mi derivano dai monociti circolanti, che, insieme ai
linfociti T, penetrano nella tonaca intima grazie
all'aumento dell'espressione endoteliale di moleco­
le di adesione, come VCAM-1 (che lega i monociti
ed i linfociti T) ed ICAM-1.
L'adesione dei monociti e dei linfociti T all'en­
dotelio è una tappa fondamentale nella storia
naturale delle lesioni aterosclerotiche, la cui pato­
genesi ricalca le fasi della risposta infiammatoria
cronica.
L'espressione endoteliale delle molecole di ade­
sione, nonché di fattori di crescita, come il macro-
Alterazioni del flusso laminare
Citochine infiammatorie
Lipoproteine ossidate
Om ocisteina

risposta infiammatoria "specializzata" al danno cro­

nico endoteliale. Molti dei fattori di rischio per que­
sta malattia sono lesivi per l'endotelio attraverso
Aum ento attività Alterazione Aum ento
molteplici meccanismi: l'iperlipidemia, l'iperten­ procoagulante di delle giunzioni delle molecole
sione, il fumo di sigaretta ed il diabete sono associa­ m em brana di adesione
ti ad un aumento dello stress ossidativo endotelia­ e protrombotica leucocitaria Cellule
le; l'alterazione del flusso laminare sanguigno, evi­ endoteliali

dente a livello delle diramazioni arteriose ed accen­ Intima

Lamina
tuata dall'ipertensione sistemica, causa a sua volta basale
Aum ento
uno stress- biomeccanico locale dell'endotelio; infi­ dell’espressione
ne, le recenti acquisizioni sull'importanza dell'in­ di crescita e m itogeni
fiammazione nella patogenesi della malattia atero­ Vasospasm o Aum entata Aum ento
sclerotica hanno portato ad una rivisitazione di perm eabilità reclutam ento
alcuni fattori di rischio in questa chiave (14). Nel e trapping LD L
caso dell'ipertensione arteriosa si è osservato ad
esempio come l'angiotensina II stimoli la produzio­ Migrazione, proliferazione, produzione di matrice
ne di citochine infiammatorie da parte delle cellule extracellulare d a parte di cellule muscolari lisce
muscolari lisce nonché di molecole di adesione da
parte dell'endotelio. Anche l'obesità promuove l'in­
M edia Cellule
fiammazione, tramite la produzione di citochine da
SU*" m uscolari
parte del tessuto adiposo; questo effetto pro-atero- lisce
geno è quindi indipendente da altri fattori di
rischio associati all'obesità, come la resistenza Fig. 13 - Cause, meccanismi ed effetti della disfunzione endo­
all'insulina e l'iperlipidemia. L'effetto del danno teliale neil'instaurarsi delie lesioni aterosclerotiche.
110 s Malattia aterosclerotica
phage-colony stimulating factor (M-CSF) è stimola­
ta dalle LDL modificate. Grazie all'azione del M-
CSF i monociti che arrivano nella tonaca intima
proliferano e si trasformano in macrofagi, in grado
di esprimere i recettori per le LDL modificate e di
captarle. Si formano così le cellule schiumose che
caratterizzano le strie lipidiche. I macrofagi ed i lin­
fociti T producono inoltre un numero di citochine,
IL-1, tumor necrosis factor (TNF), monocyte che-
moattractant protein-1 (MCP-1), che richiamano
ulteriori cellule infiammatorie nell'intima,
È importante ricordare che le strie lipidiche sono
in parte reversibili con l'abolizione dei fattori di
rischio modificabili (dieta ricca di grassi, fumo di
sigaretta) o con la terapia (farmaci ipolipemizzanti,
antiipertensivi). Se invece persistono le condizioni
che determinano la disfunzione endoteliale, si ha
l'evoluzione della stria lipidica verso la p lacca
fib r o atero m asie a. Il ruolo principale in questo
fenomeno è rivestito dalla proliferazione delle cel­
lule m uscolari lisce della tonaca media, seguita
dalla loro migrazione nella tonaca intima, dove le
miocellule sintetizzano e secernono fibrille collage­
ne e glicoproteine. La proliferazione delle cellule
muscolari lisce è stimolata da vari fattori di cresci­
ta: il fattore di crescita piastrinico (PDGF), il fattore
di crescita per i fibroblasti (FGF) ed il transforming
growth factor |3 (TGF-^), prodotti dalle piastrine
aderenti all'endotelio disfunzionante, dai macrofa­
gi, dalle cellule muscolari lisce e dallo stesso endo­
telio. U collagene secreto dalle cellule muscolari
lisce va a costituire il cappuccio fibroso della plac­
ca, al cui interno è presente una quantità variabile
di detriti cellulari, lipidi e cellule schiumose, che
costituiscono l'ateroma. L'ateroma si forma in
seguito all'accumulo di lipidi ed alla morte degli
elementi cellulari che si trovano nella porzione più
centrale della placca. L'azione delle LDL ossidate e
le condizioni di relativa ipossia nel centro della
placca promuovono infatti la morte cellulare per
necrosi ed apoptosi. L'accrescimento progressivo
della placca è un fenomeno dinamico, che coinvol­
ge la sintesi di matrice extracellulare da parte delle
cellule muscolari lisce, la neovascolarizzazione, e
l'incorporazione di minuti trombi superficiali
all'interno del cappuccio fibroso.
Per quanto riguarda la patogenesi degli eventi
acuti di placca, è ormai chiaro che l'infiammazione
non è responsabile unicamente della formazione
della placca fibroateromasica, ma anche deU'instau-
rarsi delle sue complicanze acute. Abbiamo già sot­
tolineato come la produzione di metalloproteasi da
parte dei macrofagi provochi un assottigliamento
ed un indebolimento del cappuccio fibroso, favo­
rendone la rottura; i macrofagi schiumosi produco­
no inoltre il fattore tissutale, che è un potente atti­
vatore della coagulazione. La produzione del fatto­
re tissutale è a sua volta stimolata dalle citochine
infiammatorie, il che sottolinea il nesso causale tra
l'infiammazione e la trombosi delle placche. Studi
clinici hanno dimostrato un'associazione significa­
tiva tra la presenza di elevati markers bioumorali
dell'infìammazione, come la proteina C reattiva
(PCR), la frazione solubile di ICAM-1 e l'IL-6 e l'in­
cidenza della cardiopatia ischemica (16).
| Aterosclerosi accelerata
L'aterosclerosi accelerata è una variante della
malattia aterosclerotica, che si caratterizza per l'in­
sorgenza precoce ed il rapido sviluppo delle lesio­
ni. Queste sono costituite istologicamente da una
iperplasia intimale concentrica e diffusa che deter­
mina restringimento del lume vasale che può pro­
gredire fino all'occlusione, con conseguente danno
ischemico dell'organo irrorato. Tale patologia inte­
ressa le arterie sottoposte ad un danno sia meccani­
co, come nelle procedure di angioplastica, che pres­
sorio, come i vasi venosi usati in sede di bypass, o
ancora i vasi arteriosi di organi trapiantati (rigetto
cronico). L'aterosclerosi accelerata differisce dall'a­
terosclerosi anche dal punto di vista patogenetico
in quanto molti studi documentano come al suo
sviluppo contribuisca oltre lo stimolo infiammato-
rio anche un concomitante meccanismo immuno-
mediato.
| Arterioloscierosi
Quando il processo aterosclerotico interessa le
piccole arterie e le arteriole viene chiamato arterio­
loscierosi. I vasi mostrano ispessimento della pare­
te con restringimento concentrico del lume, che può
determinare un danno ischemico. Se ne riconosco­
no due varianti, la ialina e l'iperplastica. La prima
più spesso associata a patologie come il diabete
mellito mentre la seconda, con le classiche arteriole
"a bulbo di cipolla" per un ispessimento intimale
concentrico, all'ipertensione maligna.
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1.8
| Iperemia e congestione
I termini iperemia e congestione definiscono un
aumento della quantità di sangue all'interno dei
vasi di un determinato organo o tessuto.
Iperemia. L'iperemia è un processo attivo, dovuto
ad una vasodilatazione arteriolare, associata all'inva­
sione ematica dell'intero letto capillare. In condizio­
ni normali, l'iperemia si verifica in risposta ad un
aumento delle necessità metaboliche di un organo o
tessuto, come avviene ad esempio nel muscolo
durante l'esercizio fisico (iperemia funzionale). In con­
dizioni patologiche, l'aumentata capacità del letto
microcircolatorio si realizza nei processi flogistici
(iperemia infiammatoria) o per l'attivazione di connes­
sioni anastomotiche tra rami arteriosi diversi in
seguito all'occlusione di uno di essi (iperemia com­
pensatoria). Indipendentemente dall'eziologia, il
meccanismo alla base dell'iperemia attiva consiste
nella liberazione di mediatori vasoattivi da parte dei
tessuti o delle cellule infiammatorie ed endoteliali,
con conseguente dilatazione degli sfinteri precapil­
lari. Gli organi e tessuti iperemici presentano un
colorito rosso vivo ed un aspetto turgido.
Congestione. La congestione è un'alterazione circo­
latoria per la quale il sangue si accumula nei vasi
venosi e capillari di un organo a seguito di un ral­
lentamento della velocità di circolo. La congestione
può essere sistemica, come accade nell'insufficienza
ventricolare destra, oppure localizzata, come nel caso
dell'ostruzione del deflusso del sangue da un orga­
no, secondaria ad esempio ad una trombosi venosa.
L'aumento della pressione idrostatica nel letto capil­
lare determina la formazione dell'edema, che è spes­
so associato alla congestione; inoltre le pareti dei
capillari possono rompersi, con conseguenti microe­
morragie. Se la congestione venosa si protrae nel
tempo, il sangue si impoverisce di ossigeno e l'accu­
mulo di deossiemoglobina determina cianosi; l'ipos-
sia può determinare un danno cellulare irreversibi­
le, con formazione di piccoli focolai di necrosi, per­
sistendo gli eventi causali dell'aumento del tessuto
connettivo fibroso interstiziale.
Patologie da
alterata perfusione
dei tessuti
G. d'Amati

M orfologia
Il quadro morfologico della congestione passiva
acuta si caratterizza per un aumento del volume e del
peso dell'organo, che assume colorito rosso cianotico
ed un aspetto edematoso. A livello microscopico le
venule ed i capillari appaiono ingorgati di sangue, con
occasionali stravasi emorragici. La congestione acuta
polmonare, associata allo stravaso di fluidi nei setti
alveolari e nelle cavità degli alveoli (edema polmonare)
consegue all'insufficienza ventricolare sinistra ed è
spesso un evento terminale. È reperto molto frequen­
te all'autopsia.
Nella congestione cronica, all'incremento del
volume e del peso, si associa aumento della consi­
stenza degli organi, dovuto alla fibrosi. A livello pol­
monare si realizza il quadro noto come indurimento
bruno od ocraceo, dovuto alla coesistenza di conge­
stione capillare, fibrosi dei setti alveolari, emorragie
alveolari e presenza di macrofagi contenenti pig­
mento emosiderinico nei setti e nelle cavità alveola­
ri. Quest'ultimo reperto è una testimonianza di
emorragie pregresse, ed è responsabile del colorito
ocraceo o rugginoso del parenchima polmonare. Nel
fegato, la congestione cronica, conseguenza dell'in­
sufficienza ventricolare destra, si manifesta inizial­
mente con una dilatazione delle vene centrolobulari,
associata a steatosi e degenerazione su base ipossica
degli epatociti centrolobulari (o della zona 3 dell'aci­
no epatico). Con il protrarsi della stasi venosa si ha
perdita degli epatociti intorno alla vena centrolobu­
lare, dove si osservano inoltre stravasi emorragici e
macrofagi contenenti pigmento emosiderinico; infi­
ne, può comparire una fine fibrosi. Il quadro macro­
scopico del fegato da stasi cronica in fase iniziale è
caratterizzato dalla presenza di fini punteggiature di
colore rosso cupo (che corrispondono alle vene cen­
trolobulari congeste contornate da epatociti in dege­
nerazione) a loro volta circondate da aree giallastre
.(secondarie alla steatosi degli epatociti periportali).
Nelle fasi più avanzate, la formazione di sottili tral­
ci fibrosi determina una fine nodularità del paren­
chima epatico (cosiddetta cirrosi cardiaca). Gli aspetti
morfologici e fisiopatologici della congestione croni-
1 14 ® Patologie da alterata perfusione dei tessuti
ca polmonare ed epatica sono illustrati in dettaglio SISTEMA INTRINSECO SISTEMA ESTRINSECO
nei capitoli dedicati ai singoli organi. -Superfici negative -Trombina (Piastrine)
-Fattore XII -Fattore Xa
-HMWK -Fattore Xlla
-Precaliìcreina
H Trombosi Fattore VI I attivo Fattore V I I
La fluidità del sangue airinterno dell'apparato FattoreTxi Fattore XI attivo e F.tissutale
cardiovascolare è mantenuta dall'equilibrio tra fat­
tori procoagulanti, anticoagulanti e fibrinolitici (1).
Fattore IX Fattore IX attivo Fattore IX
Questo meccanismo omeostatico protegge l'organi­
smo sia dal rischio di emorragie che di trom bosi
intravascolari. Per facilitare la comprensione dei Fattore X Fattore X attivo Fattore X
meccanismi della trombosi è opportuno fare cenno
alla sua controparte fisiologica, l'emostasi.
Protrom bina
La normale emostasi si realizza in conseguenza
ad un danno vascolare e si sviluppa attraverso tre
stadi, qui di seguito esposti sinteticamente. Fibrinogeno Fibrina
Abbreviazioni:
a) Vasocostrizione temporanea. La vasocostrizio­ PL = fosfolipidi (necrosi)
HMWK = chininogeno ad aito PM
ne ha l'effetto di limitare la fuoriuscita di sangue Fibrina stabilizzata
dal vaso danneggiato e si realizza per la conco­
mitanza di un meccanismo neurogeno riflesso e di Fig. 1 - Illustrazione schematica delia cascata della coagulazio­
un aumento della liberazione locale di endotelina-1, ne.
che è un peptide ad azione vasocostrittrice pro­
dotto dall'endotelio.
insolubile: il trombo definitivo. Nelle maglie di
b) Adesione piastrinica. Il danno endoteliale espo­ fibrina rimangono intrappolati granulociti neu-
ne al flusso ematico la matrice extracellulare trofili ed emazie. In questa fase vengono inne­
intimale, alla quale aderiscono le piastrine atti­ scati meccanismi regolatori della coagulazione
vate. Questo fenomeno è mediato principalmen­
(il sistema fìbrinolitico, mediato dalla plasmina,
te dal fattore di von Willebrand, prodotto dal­
e l'inibizione della cascata della coagulazione,
l'endotelio, che favorisce il legame delle piastri­
esercitata dalla trombomodulina) per limitare
ne alle fibre collagene intimali (2). All'adesione
l'estensione del trombo alla zona di danno
segue il rilascio di granuli densi piastrinici con­
vascolare. Questi meccanismi partecipano anche
tenenti sostanze ad azione vasocostrittrice, come
alla rimozione del trombo, ima volta innescato il
il trombossano A2, nonché nucleotidi mediatori
processo di guarigione.
del richiamo e dell'aggregazione piastrinica
(ADP). Si forma così in brevissimo tempo un Sia la normale emostasi che la sua controparte
trombo piastrinico, o trombo primario, che è insta­ patologica, la trombosi intravascolare, dipendono
bile e può facilmente disgregarsi. quindi da tre componenti: l'endotelio, le piastrine
c) Attivazione della cascata della coagulazione e ed i fattori della coagulazione. Le funzioni trombo­
formazione del trombo definitivo. Il danno tiche ed antitrombotiche dell'endotelio sono state
endoteliale provoca anche l'esposizione del fat­ trattate in precedenza sono riassunte in tabella 1.
tore tessutale, che, insieme al complesso fosfoli- L'inibizione fisiologica della coagulazione intrava­
pidico 3 attivato della membrana piastrinica, scolare avviene attraverso quattro meccanismi,
promuove la cascata della coagulazione (Fig. 1), elencati in tabella 2.
che consiste in una reazione a catena di conver­ La trombosi è la formazione all'interno dell'apparato
sione da proenzimi ad enzimi e che culmina con cardiovascolare di una massa solida (trombo) derivante
l'attivazione della trombina. La trombina attivata dagli elementi del sangue circolante. La formazione del
a sua volta provoca la conversione del fibrinoge­ trombo consegue all'inappropriata attivazione dei pro­
no circolante in fibrina. Il fattore tessutale stimo­ cessi coinvolti nell'emostasi. I trombi si possono for­
la la via estrinseca della coagulazione, mentre mare ovunque nell'apparato cardiovascolare: nelle
quella intrinseca è stimolata dalla presenza del arterie, vene e capillari, sui lembi valvolari o sul­
trombo piastrinico aderente alla matrice intima­ l'endocardio che riveste le cavità cardiache.
le, oppure dall'azione del fattore XII, attivato
dalla callicreina. Entrambe le vie stimolano l'at­ Eziologia e patogenesi delle lesioni
tivazione del fattore X, che converte la protrom­
trombotiche
bina in trombina. La fibrina, che è il prodotto
finale di questa cascata di eventi, si deposita Nella patogenesi della trombosi sono implicati
sulla superficie intimale del vaso danneggiato, tre fattori, che, nell'insieme costituiscono la triade di
dove insieme alle piastrine forma un polimero Virchow:
 Trombosi ^ 115

Principali funzioni antìtrombotiche Principali meccanismi inibitori della

è trombotiche dell'endotelio coagulazione intravascoiare

Àntitròmbotici ProtromboHci Diluizione dei fattori della Velocità del flusso

Prostaciclina Fattore attivante coagulazione sanguigno
le piastrine Inibizione dei fattori della Antitrombina (inibizione
Trombomodulina Fattore tissutale coagulazione della trombina e di altre
Proteoglicani, eparina Fattore di Von Willebrand proteasi, come i fattori
IXa, Xa, Xla e Xiia)
Attivatore del plasminogeno Inibitore tipo I dell'attivato­ Proteine C ed S (inattiva­
tissutale re del plasminogeno zione dei fattori V ed Vili)
Urochinasi Altri fattori della coagulazione
Fibrinolisi Attivazione del
plasminogeno in plasmino
Degradazione dei fattori Sistema monocito-macro-
della coagulazione . fagico polmonare ed
Lesione o disfunzione deirendotelio vascolare. È epatico
sicuramente il movente principale della trombosi. Il
danno endoteliale si verifica in corso di malattie
cardiovascolari, come ad esempio l'infarto del mio­ trombosi. L'alterazione della composizione del san­
cardio, l'aterosclerosi, le vasculiti, gli aneurismi o le gue può essere secondaria a malattie genetiche (defi­
tromboflebiti. Altre cause di danno vascolare inclu­ cit di antitrombina III, delle proteine C ed S, della
dono malattie sistemiche, come l'ipertensione, che fibrinolisi) od a fattori acquisiti (neoplasie, malattie
provoca un aumento dello stress parietale arterioso, autoimmuni, ecc) (3) e provoca uno stato di iper-
o le infezioni, tramite il rilascio di endotossine bat­ coagulabilità tramite un'aumento del numero e del­
teriche nocive per l'endotelio, o le reazioni immuni­ l'adesività delle piastrine, oppure del fibrinogeno o
tarie. H risultato della lesione endoteliale è l'adesio­ di alcuni fattori della coagulazione, o, infine, trami­
ne e l'attivazione delle piastrine, tramite l'esposi­ te una diminuzione della capacità fibrinolitica.
zione sulla superficie delle cellule dell'endotelio del
fattore tissutale e del fattore di attivazione piastrini- M orfologia e com posizione dei trombi
ca. L'eventuale esposizione della matrice subendo-
teliale al flusso sanguigno a seguito della perdita Composizione e architettura dei trombi sono
deirendotelio favorisce l'adesione delle piastrine al variabili, e dipendono sostanzialmente dalla veloci-
collagene intimale tramite il fattore di von Wille-
brand. Si attiva quindi la cascata della coagulazio­
ne, che porta alla formazione del trombo. Questo Principcli cause di trombosi
evento è favorito anche dalla diminuita produzione
di prostacicline (PG2) e di attivatore del plasmino- Cause locali ; '• ; v
geno (t-PA) di derivazione dall'endotelio, in qual­
che modo danneggiato. Ostruzione arteriosa
Alterazione del normale flusso sanguigno. Consi­ Placche fibroateromasiche complicate
ste nella perdita del normale flusso laminare, causa­ Trombosi
ta dal rallentamento del flusso sanguigno e dalla Embolia
formazione di turbolenze. Queste alterazioni si Spasmi
verificano per varie cause: a) modificazioni anato­ Compressione esterna
miche dell'apparato cardiovascolare, come nel caso Ostruzione venosa
degli aneurismi aortici, delle varici venose, delle Trombosi
stenosi valvolari, degli aneurismi cronici postinfar­ Varici
tuali del ventricolo sinistro o della dilatazione atria- Compressione esterna
le; b) aumento della viscosità del sangue, come nel Torsione, strozzamento erniario
caso della policitemia vera, che causa ima stasi Ostruzione capillare
ematica a livello dei piccoli vasi; c) insufficienza Trombi di fibrina
cardiaca cronica. Indipendentemente dalla causa, la Embolia lipidica
perdita del flusso laminare provoca la formazione Embolia gassosa
del trombo attraverso tre meccanismi: danno endote­ Rotture traumatiche
liale, ridotta clearance ematica dei fattori della coagula­
zione attivati ed aumento locale delle piastrine. ; Cause generali : v. -'
Modificazione dei componenti del sangue. È il fat­ i Ridotta gettata cardiaca
tore che meno frequentemente contribuisce alla
116 * Patologie da alterata perfusione dei tessuti
tà del flusso ematico che vige nel distretto in cui si
formano. Nelle arterie e nella cavità cardiaca il
flusso di sangue è rapido, con. focali rallentamenti e
turbolenze, come avviene in corrispondenza di
dilatazioni aneurismatiche o delle biforcazioni arte­
riose. La causa principale di formazione dei trombi
in queste sedi è un danno endoteliale. Nelle vene, la
causa principale di trombosi è la stasi ematica.
I trombi arteriosi si formano in conseguenza di
lesioni endoteliali, (ad esempio in corrispondenza
di placche fibroateromasiche, od in corso di vascu-
liti). Essi presentano caratteristicamente una por­
zione aderente alla parete vasale, di colorito bianco-
grigiastro e di aspetto friabile, costituita da piastri­
ne e da fibrina, in cui si depositano scarse emazie e
leucociti a causa della velocità del flusso sanguigno.
I trombi arteriosi tendono a crescere in direzione
Fig. 2 - Sezione istologica di arteria coronaria sede di trombo
retrograda rispetto al punto di formazione. La cre­ occlusivo.
scita avviene per ulteriore deposizione di fibrina,
nella cui rete rimangono intrappolate un numero
maggiore di emazie e di granulociti, per cui la zona trombi si formano come conseguenza di una dimi­
di accrescimento del trombo ha un colorito grigio­ nuita contrattilità cardiaca e di un danno endocar­
rossastro. Nelle arterie di medio calibro le trombosi dico (come ad esempio nell'infarto del miocardio).
arrivano frequentemente ad occludere il lume del Come per l'aorta, anche in questo caso si tratta di
vaso (trombosi occlusiva), con conseguente ischemia trombi murali, che possono complicarsi con embo­
degli organi a valle. lie sistemiche. La formazione di trombi può avveni­
I trombi endocavitari cardiaci ed aortici presenta­ re anche a livello delle valvole cardiache, come con­
no frequentemente un aspetto laminato (linee di seguenza di una lesione dell'endotelio valvolare in
Zahn), derivante dalla stratificazione di aree bian­ corso di endocardite infettiva. In questo caso si trat­
co-grigiastre, in cui prevale la componente piastri- ta di masse voluminose (vegetazioni trombotiche)
nica, e di aree di aspetto rossastro, ricche di fibrina (Fig. 3), estremamente friabili, che ospitano colonie
e di emazie (Fig. 2). A livello aortico, questi trombi di microorganismi e numerosi leucociti. Le vegeta­
si formano prevalentemente in corrispondenza di zioni trombotiche danno luogo frequentemente ad
aneurismi aterosclerotici. Essi non arrivano quasi emboli, sia per il continuo movimento cui sono sot­
mai ad occludere il lume aortico (trombosi murale), toposte durante l'apertura e la chiusura dei lembi
ma sono una fonte di embolie distali. Nel cuore, i valvolari che per l'effetto degli enzimi litici prodot­

Fig.3 - Sezione traversa delia parete di un aneurisma ateroscleroiico sede di un voluminoso trombo stratificato ed in parte orga­
nizzato.

ti al loro interno dai micror ganismi e dai granulo-
citi neutrofili dell'infiltrato infiammatorio. Altri fat­
tori locali che predispongono alla trombosi sono le
stenosi valvolari acquisite e la presenza di protesi
valvolari meccaniche. Infine, condizioni di ipercoa-
gulabilità del sangue possono provocare la forma­
zione di piccoli trombi endocardici, come nel caso
della cosiddetta endocardite trombotica abatterica
0 dell'endocardite verrucosa di Libman-Sacks
descritta i corso .di lupus eritematoso sistemico.
1 trom bi ven osi si formano prevalentemente in con­
seguenza della stasi sanguigna, per coagulazione
della colonna ematica all'interno del vaso. Essi
occupano quindi l'intero lume venoso (trombi
occlusivi) e presentano generalmente una zona di
adesione alla parete del vaso. I trombi venosi sono
piuttosto lunghi, di forma grossolanamente cilin­
drica e tendono ad accrescersi nella direzione del
flusso sanguigno, formando ima "coda" che non
aderisce alla parete vasale. Poiché la stasi favorisce
l'intrappolamento di un gran numero di emazie
nelle maglie di fibrina, i trombi venosi hanno un
colorito prevalentemente rosso cupo, con variega­
ture grigiastre corrispondenti ad aggregati di fibri­
na e piastrine. Le trombosi venose, o flebo trom bosi,
colpiscono principalmente le vene degli arti inferio­
ri, ma anche i plessi periprostatici e periuterini.
Sono spesso asintomatiche, ma tendono a compli­
carsi con eventi embolici, favoriti dalla scarsa ade­
sività della coda del trombo alla parete venosa. La
complicanza più temibile delle flebotrombosi è la
tromboembolia polmonare. La stasi venosa, negli arti
inferiori, è favorita a livello locale dall'insufficienza
venosa profonda e dalla mancanza dell'azione pro­
pulsiva esercitata sul flusso sanguigno dalla com­
pressione ritmica delle pareti venose da parte dei
muscoli scheletrici. Quest'ultima condizione si rea­
lizza, ad esempio, in caso di immobilizzazione for­
zata, in seguito a fratture o ad interventi chirurgici
complessi. Trombosi dei plessi ovarici o periuterini
possono essere causate da interventi ostetricogine­
cologici. A livello generale, la stasi venosa è favori­
ta dalla diminuzione del ritorno venoso al cuore,
come avviene nell'insufficienza ventricolare destra,
o dalla riduzione della gettata cardiaca. Le trombo­
si sono frequenti anche in seguito ad infiammazio­
ne della parete venosa (tromboflebiti). In questo caso
si manifesta una sintomatologia dolorosa. Infine,
trombosi venose profonde si osservano all'autopsia
in circa il 50% dei pazienti con neoplasie maligne
(4). All'esame autoptico i trombi venosi non vanno
confusi con i coaguli p ostm o rtali: questi ultimi
sono di aspetto gelatinoso, di consistenza elastica e
presentano una porzione di colorito rosso cupo,
corrispondente alle emazie precipitate per gravità,
ed una giallastra, formata dal plasma coagulato.
Infine, i coaguli postmortali non aderiscono in nes­
sun punto alla parete vasale, e vengono quindi
asportati con grande facilità.
Trombosi & 117
I trombi ialini sono molto frequenti nei capillari e
nelle venule dei pazienti in stato di shock. Si tratta di
minute formazioni trombotiche, di colorito bianca­
stro ed aspetto traslucido, formati principalmente da
fibrina e da piastrine. Il meccanismo patogenetico
alla base della loro formazione risiede nel danno del­
l'endotelio del microcircolo che si realizza nello
shock. Se il paziente sopravvive, i trombi ialini vanno
incontro a dissoluzione.
Evoluzione del trombo
Una volta formato, il trombo evolve secondo
modalità diverse.
Propagazione. Il trombo può aumentare di volume
per progressivo accumulo di piastrine e fibrina,
fino ad occludere il lume del vaso. Questo evento
è frequente nel caso dell'ulcerazione delle placche
fibroateromasiche delle arterie di medio calibro.
Rimaneggiamento e lisi. I trombi di recente forma­
zione possono essere rimossi, con ricanalizzazione
del vaso. La lisi avviene, verosimilmente, sia per
l'attivazione del sistema fibrinolitico che degli enzi­
mi lisosomiali dei granulociti neutrofili e delle pia­
strine che si trovano all'interno del trombo. La lisi
del trombo viene effettuata anche farmacologica­
mente, tramite l'infusione di attivatori del plasmi­
nogeno, ad esempio per limitare l'estensione del­
l'infarto del miocardio che consegue all'occlusione
coronarica trombotica. Poiché la fibrinolisi è effica­
ce solo nei confronti dei trombi molto recenti, per
ottenere risultati ottimali questo intervento va effet­
tuato entro un brevissimo tempo (entro due ore)
dall'instaurarsi dei sintomi dell'infarto miocardico.
Organizzazione. Se nella storia naturale non inter­
viene precocemente la lisi, il trombo si organizza,
con eventuale ricanalizzazione. L'organizazzione del
trombo consiste nell'invasione di quest'ultimo da
parte di fibroblasti e di vasi capillari, di probabile
derivazione dai vasa vasorum awentiziali. Il trom­
bo assume così i caratteri di un tessuto di granula­
zione, che si trasforma quindi in tessuto fibroso
denso, ricoperto dall'endotelio vasale. La ricanaliz­
zazione del trombo organizzato consiste nella persi­
stenza e nella confluenza dei vasi capillari, che per­
correndo l'intera lunghezza del trombo possono
ristabilire una parziale comunicazione tra i segmen­
ti vasali a monte ed a valle dell'occlusione.
Embolizzazione. L'intero trombo o frammenti di
esso possono staccarsi dalla sede di formazione ed
essere trasportati dalla corrente sanguigna fino a fer­
marsi in un vaso di calibro minore alle loro dimen­
sioni. Questo evento è favorito dai fenomeni di
rimaneggiamento del trombo stesso. La tromboem­
bolia verrà trattata in maniera più approfondita
nella sezione seguente.
Infezione. Durante la sua evoluzione, il trombo può
essere colonizzato da microrganismi. Questo evento
118 & Patologie da alterata perfusione dei tessuti
Fig. 4 - Endocardite infettiva. Valvola mitrale sede di vegetazioni trombotiche.
si realizza, ad esempio, nel caso dei piccoli trombi
che si formano sull'endocardio valvolare in seguito
ad alterazioni della coagulabilità ematica e che pos­
sono successivamente infettarsi per batteriemie
transitorie, dando luogo ad endocarditi infettive.
Coagulazione intravascolare disseminata
La coagulazione intravascolare disseminata
(CID) consiste nella formazione di piccoli trombi
multipli e diffusi all'interno di vasi del microcirco­
lo, che provoca un consumo di piastrine e fattori
della coagulazione: consegue coagulopatia da consu­
mo ed attivazione intravascolare dei meccanismi
fibrinolitici, e quindi diatesi emorragica. Questa
grave sindrome può essere scatenata da numerose
patologie, come ad esempio le sepsi o le neoplasie
maligne, può complicare il decorso postoperatorio di
interventi chirurgici o conseguire a trasfusioni di san­
gue incompatibile, al parto. I meccanismi che scatena­
no la CID sono da ricondurre essenzialmente ad un
danno diffuso endoteliale e/o alla presenza in circolo di
fattori che favoriscono la coagulazione (endotossine
batteriche, microvescicole di membrana rilasciate
da tumori solidi). La sintomatologia clinica è poli­
morfa, con sintomi ora prevalentemente emorragi­
ci, ora trombotici. Questa condizione verrà trattata
estesamente nel capitolo 3.4.
| Embolia
L'embolo è una massa di materiale non disciolto
che viene trasportato dal flusso ematico in una sede
distante dal suo punto di origine, finché non si arre­
sta in un vaso di calibro inferiore alle sue dimensio­
ni, provocandone l'occlusione. La conseguenza
potenziale di questo evento è la necrosi ischemica del
territorio a valle del vaso occluso. A seconda della
loro composizione, gli emboli sono classificati in:
trom boem boli, che sono di gran lunga i più fre­
quenti e sono costituiti da materiale trombotico;
emboli neoplastici, formati da cellule tumorali, che
costituiscono la base per le metastasi ematiche;
em boli settici, costituiti da microrganismi; em boli
colesterolici, generalmente multipli e di piccole
dimensioni, costituiti da frammenti dì ateroma
derivante dall'ulcerazione delle placche ateroscle-
rotiche; em boli g assosi, em boli lipidici, em boli di
m id ollo em op oietico, secondari a fratture ossee, ed
em boli di liquido am n iotico. Le embolie vengono
suddivise in venose e sistemiche in base alla sede di
provenienza dell'embolo, qualunque sia la sua
composizione. Nel primo caso, l'embolo origina dal
circolo venoso o dal cuore destro e raggiunge i pol­
moni tramite le arterie polmonari, mentre nel
secondo si forma nel circolo arterioso o nel cuore
sinistro e si arresta nelle arterie del circolo periferi­
co, come le arterie renali, cerebrali o l'arteria spleni-
ca. Occasionalmente, gli emboli che si formano nel
circolo venoso raggiungono direttamente il cuore
sinistro ed il circolo sistemico. La condizione predi­
sponente a questo evento, che è definito come embo­
lia paradossa, è la presenza di un difetto interatriale
o interventricolare, o anche di una pervietà funzio­
nale della fossa ovale. Perché l'embolia paradossa si
realizzi occorre un aumento temporaneo della pres­
sione nelle sezioni destre del cuore, con conseguen­
te shunt ematico verso il ventricolo sinistro.

Tromboembolia polmonare
La tromboembolia polmonare consegue alla
migrazione di materiale trombotico dalle vene
sistemiche al circolo polmonare. La maggior parte
degli emboli proviene dalle vene profonde degli
arti inferiori; la trombosi in questa sede viene favo­
rita dalla presenza di varici venose, dall'immobiliz­
zazione in seguito a fratture o ad interventi chirur­
gici, o dallo scompenso congestizio cronico: tutte
queste condizioni hanno in comune un rallenta­
mento del flusso sanguigno all'interno del lume
venoso, che favorisce la trombosi. Altri fattori pre­
disponenti alle trombosi venose sono le flebiti, le
alterazioni della coagulazione su base genetica
(mutazioni del fattore V di Leiden e della protrom­
bina), e l'associazione dell'abitudine al fumo si
sigaretta con l'uso dì contraccettivi orali. Meno fre­
quentemente la tromboembolia può originare dalle
vene pelviche: questa evenienza si realizza special-
mente in soggetti di sesso femminile, in seguito ad
interventi ginecologici o come complicanza del
parto. Infine, le tromboembolie possono originare
anche dal cuore destro, ad esempio come conse­
guenza di un'endocardite infettiva dalla valvola
tricuspide. Questo evento è piuttosto frequente nei
tossicodipendenti, e consegue airiniezione diretta
di microrganismi patogeni nel circolo venoso insie­
me alle sostanze stupefacenti, favorita dal mancato
rispetto delle norme per la sterilità. In questo caso,
si possono formare anche ascessi polmonari.
L'embolia polmonare secondaria a trombosi
venose degli arti inferiori è un evento frequente e
potenzialmente letale. Studi condotti in Francia
hanno dimostrato, ad esempio, un'incidenza
annuale di 1.83 per 1000 nella popolazione adulta
generale (5). Questo evento ha un'incidenza circa
venti volte superiore nei pazienti ospedalizzati, con
una percentuale di mortalità superiore al 10%. Le
conseguenze cliniche della tromboembolia polmo­
nare dipendono principalmente dalle dimensioni
dell'embolo stesso: la manifestazione clinica più
grave è la m orte im provvisa per insufficienza ven­
tricolare destra (cuore polmonare acuto), dovuta
all'occlusione embolica della biforcazione dell'arte­
ria polmonare; emboli di dimensioni minori occlu­
dono i rami di medio calibro delle arterie polmona­
ri, con due possibili conseguenze: Vinfarto p o lm o ­
nare (10-15% dei casi di embolia) o l'em orragia
alveolare. Perché si verifichi l'infarto polmonare
deve coesistere una condizione di insufficienza
ventricolare sinistra cronica, tale da compromettere
il circolo anastomotico delle arterie bronchiali. Infi­
ne i piccoli emboli che occludono le diramazioni
terminali delle arteriole polmonari sono clinica-
mente silenti. Con il tempo, piccole embolie polmo­
nari multiple possono causare una condizione di
ipertensione polmonare, dovuta all'obliterazione
fibrosa del lume arteriolare, con conseguente ridu­
zione del letto vascolare. Una trattazione approfon­
dita degli aspetti clinico-patologici della tromboem­
Embolia - 119
bolia polmonare verrà fornita nel capitolo 8.5 alla
voce "Embolia polmonare".
Tromboembolia sistemica
Gli emboli che partono dal cuore si possono for­
mare all'interno dell'atrio sinistro, in pazienti con
fibrillazione striale o stenosi mitralica, oppure sulle
valvole mitrale ed aortica (ad es. in corso di endo­
cardite infettiva) od infine sulla superficie endocar­
dica del ventricolo sinistro (a seguito di un infarto,
o nella cardiomiopatia dilatativa). Più raramente gli
emboli provengono dalle arterie, in particolare dal­
l'aorta, e sono conseguenza delle trombosi che com­
plicano l'ulcerazione delle placche fibroateromasi-
che. Le manifestazioni cliniche sono legate alla sede
in cui si realizza l'ischemia secondaria all'ostruzio­
ne embolica. Le arterie più colpite sono quelle che
irrorano gli arti inferiori, l'encefalo, i reni, la milza
e l'intestino. A volte, come nel caso delle tromboem­
bolie secondarie ad endocarditi infettive, il materia­
le trombotico embolizzato contiene microorganismi
patogeni, e di conseguenza nel territorio a valle del­
l'ostruzione embolica si può verificare la formazio­
ne di un ascesso.
Embolia gassosa
Gli emboli gassosi conseguono all'ingresso di
aria atmosferica nelle vene sistemiche (embolia da
aria) o al brusco passaggio alla fase aerea dell'azoto
disciolto nel sangue, che caratterizza la sindrome di
decompressione o malattia dei cassoni (6). L'embolia
da aria insorge per lesioni di vasi venosi in corso di
interventi chirurgici, di manovre ostetriche o come
conseguenza di traumi. Piccole quantità d'aria non
causano sintomi clinici, perché le bolle che si forma­
no vanno ad occludere le diramazioni arteriolari
terminali del polmone, ed in ogni caso vengono
rapidamente riassorbite. Quantità di aria superiori
a 100-150 cc, che raggiungono il ventricolo destro,
possono causare la formazione di schiuma-compri­
mibile che arresta, o quasi il passaggio del sangue
nell'arteria polmonare, causando anche l'instaurar­
si del cuore polmonare acuto.
La sindrome da decompressione si può realizzare in
soggetti sottoposti a rapide variazioni della pressio­
ne atmosferica, come i sommozzatori, i subacquei o
gli individui a bordo di velivoli non pressurizzati. Il
volume di gas disciolti nel sangue è direttamente
proporzionale alla pressione atmosferica. In occa­
sione di una brusca diminuzione di quest'ultima,
come avviene quando un subacqueo, o un pilota di
aereo non pressurizzato salgono troppo rapida­
mente, l'aria in soluzione nel sangue viene liberata
e forma schiuma nelle cavità cardiache nei vasi e
nei tessuti. Mentre l'ossigeno e l'anidride carbonica
vengono riassorbiti rapidamente, l'azoto permane
più a lungo sotto forma di bollicine che, confluen­
do, possono occludere i vasi. La sintomatologia
dipende dal distretto vascolare colpito: le manife­
120 i Patologie da alterata perfusione dei tessuti
stazioni cliniche più comuni comprendono disp­
nea, dolori ossei e muscolari, confusione mentale.
L'ostruzione dei vasi spinali può provocare la para­
plegia. La persistenza degli emboli gassosi nel siste­
ma scheletrico può provocare focolai di necrosi
ischemica, in particolar modo nel femore, nella tibia
e nella testa dell'omero, che si manifestano con una
sintomatologia dolorosa osteoarticolare e caratte­
rizzano la forma cronica della sindrome da decom­
pressione, o malattia dei cassoni.
Embolia lipidica
In seguito a fratture ossee, globuli di grasso pro­
venienti dal midollo osseo possono penetrare nel
circolo venoso attraverso lacerazioni dei sinusoidi e
delle venule midollari. Questo fenomeno sembre­
rebbe favorito dall'aumento della pressione inter­
stiziale rispetto a quella capillare secondario al
trauma. L'embolia lipidica si verifica frequente­
mente in seguito a fratture del collo del femore, o
delle costole in seguito ad un massaggio cardiaco
prolungato, m a è generalmente asintomatica. Nel
caso di traumi ossei multipli si può realizzare la sin­
drome da embolizzazione lipidica multipla, che è
data dall'associazione dei sintomi dell'embolia lipi­
dica polmonare, come dispnea grave, tosse, tachip-
nea, con quelli dell'embolia lipidica sistemica (altera­
zioni neurologiche, rash petecchiale cutaneo) dovu­
ta al superamento del filtro capillare polmonare (7).
Questa condizione nel 10% dei casi porta al coma e
poi alla morte. All'esame autoptico si notano nume­
rose piccole emorragie (petecchie) nella sostanza
bianca cerebrale; sono invariabilmente presenti
emboli lipidici nelle arteriole e nei capillari polmo­
nari, nei glomeruli renali e nei capillari cutanei. Il
meccanismo dell'embolia lipidica non è compieta-
mente chiaro. Indubbiamente l'ostruzione meccàni­
ca dei vasi gioca un ruolo fondamentale; molto
spesso l'entità delle fratture non è tale da giustifica­
re la gravità della sintomatologia: ad aggravare il
danno concorre una disfunzione diffusa dell'endo­
telio vascolare con conseguente aumento dell'ag­
gregazione piastrinica, causata dagli acidi grassi
rilasciati in circolo dai globuli lipidici.
Embolìa amniotica
L'embolia amniotica è una complicanza estre­
mamente rara ma potenzialmente fatale del trava­
glio del parto. Il passaggio del liquido amniotico
nel circolo venoso materno avviene per la lacerazio­
ne delle vene uterine e cervicali. II liquido amnioti­
co contiene cellule squamose fetali sfaldate, vernice
caseosa, meconio, lanugine fetale e mucina di deri­
vazione intestinale e polmonare, oltre a sostanze ad
azione protrombotica, come la tromboplastina tes­
sutale, e vasoattiva. L'embolia amniotica si manife­
sta clinicamente con l'improvvisa comparsa di cia­
nosi e dispnea, seguiti dalla rapida progressione
verso lo shock ipotensivo ed il coma. Frequente­
mente si assiste all'instaurarsi di una sindrome da
coagulazione intravascolare disseminata (CID), sca­
tenata dai fattori protrombotici contenuti nel liqui­
do amniotico. L'esame istologico evidenzia la pre­
senza di squame cornee e di altri elementi corpu­
scolari del liquido amniotico a livello del microcir­
colo polmonare.
L'infarto è una necrosi circoscritta conseguente alla
grave discrepanza tra le necessità metaboliche di un
organo e l'apporto ematico di ossigeno e nutrienti. La
causa principale di infarto è l'ischemia. Con il termi­
ne di ischemia si definisce una condizione di insuf­
ficiente apporto di sangue ad un tessuto, che può
conseguire ad ima riduzione importante o alla ces­
sazione dell'apporto di sangue arterioso, ma anche
ad un rallentamento del deflusso venoso. L'ische­
mia causa un danno cellulare attraverso tre princi­
pali meccanismi: deficit di ossigeno, insufficiente
apporto di sostanze nutritive ed accumulo locale di cata­
boliti. L'entità del danno dipende dal grado e dalla
durata dell'ischemia
Fattori implicati nello sviluppo dell7infarto
da occlusione arteriosa
I fattori che condizionano la gravità del danno
ischemico da occlusione arteriosa sono: a) la rapidi­
tà di insorgenza dell1’ostruzione} b) l'anatomia del circo­
lo arterioso collaterale; c) la vulnerabilità dell'organo
all'ischemia; d) il livello di ossigenazione del sangue
arterioso
Rapidità di insorgenza deirostruzione. Se l'occlu­
sione arteriosa si instaura istantaneamente (per
embolie) oppure rapidamente, come ad esempio
nel caso di un'embolia sistemica, si instaura quasi
inevitabilmente un infarto esteso all'intero territo­
rio irrorato dal vaso occluso. Nel caso di stenosi
arteriose ingravescenti, come per esempio nell'ate­
rosclerosi dell'albero coronarico, la diminuzione
della pressione di perfusione nel tratto di arteria a
valle della stenosi provoca la dilatazione delle ana­
stomosi preesistenti con gli altri rami coronarici e la
formazione di circoli collaterali che in questo caso
vicaria almeno parzialmente il deficit dipendente
dalla coronaria stenotica; nel caso di occlusione
improvvisa del ramo collaterale stenotico, per ulce­
razione e trombosi di una placca, si verificherà
comunque un infarto, ma l'estensione della necrosi
ischemica sarà relativamente limitata.
Anatomia del circolo arterioso collaterale. È un
fattore che influenza profondamente la gravità del
danno ischemico. L'assenza o la scarsità di circoli ana-
stomotici comporta inevitabilmente insorgenza del­
l'infarto quando l'ostruzione riguardi un vaso arte­
rioso. Alcuni vasi, come le arterie interlobulari del
rene, le coronarie e le arterie spleniche sono forniti

di uno scarso circolo collaterale e sviluppano inva­
riabilmente un infarto a seguito dell'occlusione
arteriosa, specie se improvvisa. Il fegato ed il pol­
mone, d'altro canto, sono provvisti di una doppia
circolazione sanguigna, di tipo arterioso e venoso. La cir­
colazione arteriosa polmonare è di tipo venoso, a
carattere prevalentemente funzionale. L'occlusione
di un ramo distale dell'arteria polmonare non pro­
voca quindi l'insorgenza di infarto, a meno che non
sia compromesso il circolo vicariante bronchiale,
come avviene ad esempio nei pazienti con insuffi­
cienza ventricolare sinistra cronica. In maniera-ana­
loga, la vascolarizzazione del fegato dipende dal­
l'arteria epatica e dalla vena porta. Nel caso di
trombosi di un ramo della vena porta, il parenchi­
ma epatico viene irrorato dal circolo arterioso, per
cui non si realizza la necrosi ischemica. Se l'occlu­
sione della vena porta si associa ad una diminuzio­
ne della vis a tergo del sangue circolante per contem­
poranea riduzione della pressione nell'arteria epati­
ca, si realizza solo un'intensa congestione sinusoi­
dale con atrofia da compressione delle trabecole
epatiche, in assenza di necrosi ischemica.
Vulnerabilità dell'organo all'ischemia. La sensibi­
lità alla carenza di ossigeno che si verifica in corso
di ischemia varia nei diversi organi e tessuti, in
dipendenza dalla capacità di utilizzare la glicolisi
anaerobia, dalle necessità metaboliche e dall'uso
preferenziale di subitati energetici, come il glucosio
o gli acidi grassi. Ad esempio, mentre il muscolo
scheletrico a riposo può essere sottoposto a periodi
di ischemia prolungata senza che si verifichi un
danno cellulare irreversibile, la necrosi dei neuroni
dell'encefalo si realizza entro pochi minuti dall'in-
staurarsi deH'ischemia.
Livello di ossigenazione del sangue arterioso. La
presenza di una bassa tensione di ossìgeno nel san­
gue, come avviene ad esempio in caso di malattie
polmonari o di insufficienza cardiaca cronica, può
contribuire all'instaurarsi di un infarto anche in
presenza di un'ostruzione arteriosa parziale, spe­
cialmente in caso di un aumento delle necessità
metaboliche dell'organo (ad esempio nel cuore
ipertrofico).
Tipologia dell'infarto. Gli infarti possono essere
suddivisi in infarti bianchi (od anemici) ed infarti
rossi (od emorragici). Gli infarti bianchi si verifica­
no generalmente nei parenchimi compatti, in segui­
to all'occlusione di un vaso arterioso terminale o
dotato di uno scarso circolo collaterale. In questo
caso la compattezza del tessuto consente la fuoriu­
scita di una quantità ridotta di emazie dai capillari
danneggiati, che vanno incontro in breve tempo a
lisi. Gli infarti emorragici contengono un'abbon­
dante quantità di emazie extravasate, che imparti­
scono al tessuto necrotico un colorito rosso cupo.
Gli infarti a carattere emorragico si verificano in
diverse condizioni: a) quando la necrosi è seconda­
Infarto ^ ] 21
ria all'ostacolato deflusso venoso da organi con vasco­
larizzazione di tipo terminale, come nel caso della
torsione del testicolo; b) in organi provvisti di una
doppia circolazione, arteriosa e venosa, come il pol­
mone. Ricordiamo come l'infarto polmonare si veri­
fichi in seguito all'ostruzione di un ramo dell'arte­
ria polmonare, quando il circolo collaterale bron­
chiale non garantisca un'irrorazione sufficiente ad
evitare la necrosi. In questo caso, il sangue che pro­
viene dalle arterie bronchiali fuoriesce attraverso le
pareti dei capillari necrotici e si accumula nell'inter­
stizio e negli alveoli. Questo fenomeno è favorito
dalla struttura spugnosa del parenchima polmona­
re, ed infatti non si verifica in caso di consolidamen­
to polmonare; c) nei tessuti intensamente congesti a
causa di un aumento della pressione venosa. Anche
gli infarti ischemici possono occasionalmente assu­
mere un carattere francamente emorragico. Questo
fenomeno è conseguenza della riperfusione dell'area
ischemica, di tipo spontaneo o, attualmente e in
maniera più frequente, iatrogeno, come avviene
nella trombolisi coronarica postinfartuale. In questo
caso il sangue che affluisce nell'area necrotica si
riversa neirinterstizio attraverso le pareti dei capil­
lari irreversibilmente danneggiati.
Morfologia dell'infarto. I caratteri specifici della
necrosi ischemica nei vari organi verranno trattati
nei relativi Capitoli. In linea generale, gli infarti
presentano quasi sempre una forma grossolana­
mente piramidale, con l'apice rivolto verso il vaso
ostruito e margini irregolari, per l'effetto dell'irro­
razione marginale da parte dei circoli anastomotici.
La necrosi ischemica negli organi solidi appare
inizialmente in forma di un'area pallida, a margini
maldefiniti, che si evidenzia ad occhio nudo circa
24 ore dopo l'instaurarsi dell'ischemia. All'esame
istologico si evidenzia la necrosi coagulativa cellulare,
caratterizzata dalla scomparsa del nucleo e da una
marcata eosinofilia del citoplasma (Fig. 5). Nei 2-4
giorni successivi, l'infarto assume colorito gialla­
Fig. 5 - Infarto ¡schemico renale. Necrosi coagulativa cellula­
re, con marcata eosinofilia del citoplasma e scomparsa dei
nuclei cellulari.
122 ss Patologie da alterata perfusione dei tessuti
stro omogeneo ed un aspetto opaco ed asciutto. I
margini della lesione si evidenziano nettamente, e
sono marcati da un sottile orletto iperemico-emor-
ragico (Fig. 6). In questa fase avviene l'infil trazone
dell'area di necrosi da parte dei granulociti neutro-
fili, con conseguente liberazione di enzimi proteoli-
tici e colliquazione della necrosi. Questo fenomeno si
completa entro 7-10 giorni. In fase di colliquazione
la zona infartuata diminuisce di consistenza. Dalla
decima giornata in poi l'area di necrosi viene sosti­
tuita da un tessuto di granulazione, di aspetto gri-
gio-roseo; istologicamente le cellule necrotiche sono
state rimosse, l'infiltrato interstiziale è polimorfo e
si caratterizza per la prevalenza dei macrofagi, e si
osserva ima proliferazione di fibroblasti e di vasi
capillari. Il processo di guarigione cicatriziale si com­
pleta in circa sei settimane con la formazione di una
cicatrice fibrosa, a margini netti, di aspetto bianco­
perlaceo. Un'eccezione a questa modalità di evolu­
zione è rappresentata dagli infarti del sistema ner­
voso centrale, dove si realizza una liquefazione del
tessuto cerebrale (rammollimento), che lascia il posto
ad una cavità (pseudocisti post-malacica).
La necrosi emorragica in fase iniziale ha un colo­
rito rosso cupo. Con il passare dei giorni, l'area
infartuata assume una sfumatura rugginosa, per
l'accumularsi del pigmento emosiderinico derivan­
te dalla lisi delle emazie.
Se l'ischemia si realizza in seguito ad un'embo­
lia settica, come avviene ad esempio in corso di
endocardite infettiva, l'infarto che ne deriva viene
infettato dai germi embolizzati e va incontro ad
un'ascessualizzazione (infarto settico).
| Shock
Lo shock è una condizione clinica grave, speso
mortale, che si instaura in maniera acuta a causa di
un'insufficiente perfusione tessutale da parte del
sistema cardiocircolatorio. Ne consegue una dimi­
nuzione dell'apporto di ossigeno e nutrienti che, se
prolungata, può portare alla morte cellulare.
Il mantenimento di una adeguata pressione di
perfusione arteriosa degli organi vitali dipende
dalla gittata cardiaca, che è il prodotto della frequen­
za cardiaca per il volume sistolico, dalla volemia e
dalle resistenze vascolari periferiche. La diminuzione
della perfusione periferica può verificarsi quindi in
seguito a tre meccanismi:
• Riduzione della gittata cardiaca
9 Riduzione del volume di sangue circolante
® Riduzione del tono vascolare
Le patologie che possono causare una drastica
riduzione dell'apporto di sangue agli organi, sono
molteplici, tanto che lo shock può essere classifica­
to in base all'eziologia in cardiogeno, ipovolemico,
anafilattico, settico, neurogeno, endocrino ed
ostruttivo. Tuttavia lo shock è un fenomeno molto
complesso, in cui spesso i diversi fattori eziologici
si sovrappongono: ad esempio lo shock cardiogeno
può complicarsi con una necrosi intestinale a cui
consegue una sepsi, mentre lo shock anafilattico è
associato ad una ipovolemia da aumento diffuso
della permeabilità vascolare, in conseguenza della
liberazione massiva di mediatori chimici dell'in­
fiammazione da parte dei mastociti.
E quindi più opportuno classificare lo shock in
ipovolemico, cardiogeno, da maldistribuzione e da
ostruzione extracardiaca, in base al meccanismo
patogenetico dell'ipoperfusione tessutale. Le cause
principali di questi quattro tipi di shock sono elen­
cate in tabella 4.
Meccanismi patogeneci e stadi evolutivi
dello shock
In tutti gli stati di shock, indipendentemente
dalla causa, si osserva una caduta della pressione
arteriosa, una insufficienza della perfusione perife­

rica la presenza di alterazioni reattive vascolari, che
coinvolgono le arteriole, le venule ed i capillari. L'e­
voluzione dello shock può essere distinta in tre fasi:
Fase iniziale, o compensata. Durante le fasi inizia­
li dello shock, in risposta allo stimolo barorecetto-
riale l'organismo attiva meccanismi neuroumorali
di compenso nel tentativo di ripristinare la norma­
le pressione arteriosa e, quindi, la perfusione degli
organi vitali:
costrizione delle arteriole e degli sfinteri precapillari
a livello della cute, dei muscoli scheletrici, dei
reni e dei visceri splancnici. Questo fenomeno è
dovuto all'attivazione del sistema simpatico ed
all'aumento delle catecolamine circolanti, ed ha
l'effetto di mantenere elevata la pressione di
perfusione cerebrale e cardiaca. Le coronarie ed
i vasi cerebrali sono infatti meno sensibili all'ef­
fetto vasocostrittore determinato da questi mec­
canismi, e mantengono un flusso di sangue
sostanzialmente invariato. Le catecolamine cir­
colanti causano inoltre un aumento della fre­
quenza cardiaca, che contribuisce a mantenere
la gettata cardiaca. La diminuzione della perfu­
sione renale provoca l'attivazione del sistema
renina-angiotensina-aldosterone, mentre lo sti­
molo dei barocettori atriali risulta in un aumen­
to in circolo dell'ormone antidiuretico (ADH).
Ne consegue ritenzione di liquidi, volta a man­
tenere inalterata la volemia. Questa fase clinica è
dominata da segni generali come pallore, sudo­
razione, ipotermia cutanea, tachicardia ed ipo-
BW ^^^«^CÌQSsificazione'dello:-:scliQclcf
Shock ipovolémico ^ - i - ^ V
Da perdite esterne di liquidi
emorragie
vomito, diarrea
perdite cutanee da ustioni estese
poli uria da diabete mellito, insipido
o da diuretici
Da perdite interne di liquidi
emorragie interne
ostruzione intestinale
ascite
reazioni anafilattiche
Shock cardiogeno
Deficit di pompa cardiaca
infarto acuto del miocardio
cardiomiopatia dilatativa, miocardite
Aritmie gravi
Disfunzione meccanica
insufficienza valvolare massiva
rottura del setto interventricolare
ostruzione all'efflusso del ventricolo sinistro
Shock ^ 123
tensione, in associazione ai sintomi propri della
condizione patologica che ha causato lo shock.
Se in questo stadio di evoluzione le condizioni
di perfusione sistemica vengono ripristinate
precocemente con la terapia, lo shock è comple­
tamente reversibile.
Fase di progressione. La persistenza della vasoco­
strizione determina una grave ipossia con inibizio­
ne della fosforilazione ossidativa mitocondriale e
deplezione di ATP. La riduzione di ossigeno attiva
la glicolisi anaerobia, con conseguente acidosi dei
tessuti periferici. La riduzione del PH provoca una
dilatazione delle arteriole, con conseguente rista­
gno di sangue nel microcircolo, che compromette
ulteriormente l'ossigenazione cellulare e causa un
accumulo locale di cataboliti nocivi, aggravando
così il danno ipossico tessutale. La vasodilatazione
ed il ristagno di sangue nel microcircolo causano
una diminuzione del ritorno venoso al cuore, com­
promettendo ulteriormente la gettata cardiaca. In
questa fase la pressione sistolica scende sotto i 90
mm Hg e si instaurano la contrazione della diuresi
ed uno stato confusionale.
Fase del danno irreversibile. Nello stadio finale
nell'evoluzione dello shock alla vasodilatazione diffu­
sa del microcircolo si aggiunge un aumento della per­
meabilità capillare secondario al danno endoteliale
da ipossia ed acidosi, oltre che alla presenza di cito-
chine e di eventuali tossine circolanti. Di conse­
guenza si verifica uno stravaso di fluidi dal com-
- V: Shock daostruzioneextracardiaca S ^j ;
Ostruzione al riempimento ventricolare destro
tamponamento cardiaco
compressione cavale acuta
pericardite
Ostruzione al riempimento ventricolare sinistro
embolia polmonare massiva
ipertensione polmonare grave
Ostruzione all'eiezione ventricolare
aneurisma dissecante aortico
mixomi
Shock da maldìstribuzione ’
^ •••• Shock settico
da germi Gram negativi
da germi Gram positivi
Shock tossico
Shock neurogeno
lesioni del midollo spinale
anestetici
Shock endocrinologico
feocromocitoma
morbo di Addison
124 Patologie da alterata perfusione dei tessuti
partimento intravascolare all/interstizio, con ulte-
riore diminuzione della volemia. Il danno delle cel­
lule endoteliali favorisce inoltre la formazione di
trombi di fibrina nei capillari, con conseguente
diminuzione dei fattori della coagulazione e diatesi
emorragica, analogamente a quanto si verifica nella
CID. A questo punto si ha la compromissione irre­
versibile degli organi vitali.
Un cenno a parte merita lo shock settico, che è la
prima causa di morte dei pazienti ricoverati in tera­
pia intensiva e che deriva dalla diffusione sistemica
di un'infezione localizzata. Nella maggior parte dei
casi lo shock settico è causato dalle endotossine pro­
dotte da germi Gram negativi. Le condizioni clini­
che che predispongono alla diffusione delle infezio­
ni da germi Gram negativi includono il diabete mel­
lito, la cirrosi epatica, le malattie linfoproliferative
ed altre cause di immunodepressione, le ustioni
estese e la presenza di cateteri venosi. L'infarto inte­
stinale, sia da ipotensione sistemica che da occlusio­
ne arteriosa trombotica, favorisce la propagazione in
circolo delle tossine dei batteri contenuti nel lume
del viscere e può quindi complicarsi con una sepsi.
La più potente endotossina prodotta dai germi
Gram negativi è il lipopolisaccaride (LPS). Tramite il
CD14, il lipopolisaccaride si lega ai monociti circo­
lanti, ai macrofagi ed ai granulocìti neutrofili. Que­
sta interazione provoca il rilascio di citochine come
il TNFot e l'interleuchina-1, che attivano le cellule
infiammatorie, stimolano l'espressione di molecole
di adesione e la produzione di ulteriori citochine da
parte delle cellule endoteliali, aumentano la per­
meabilità capillare e ad un tempo attivano i fattori
della coagulazione. Quando l'infezione è circoscrit­
ta, questi eventi contribuiscono al reclutamento
locale dell'infiltrato infiammatorio ed all'elimina­
zione dei germi. Nel caso di sepsi, la presenza di alti
livelli di endotossine provoca un'amplificazione
della cascata delle citochine ed un'attivazione diffusa
dell'endotelio vascolare, con conseguente produzione
di ossido nitrico e di prostaglandine, ad azione vaso-
dilatatoria, nonché di ulteriori citochine (IL-6 ed IL-
8) e di fattore attivante piastrinico. Gli effetti di que­
sta cascata di eventi si concretizzano in una vasodila­
tazione sistemica, con conseguente ipotensione, in un
aumento della permeabilità vasale, che comporta ima
riduzione della volemia, in una depressione della con­
trattilità del miocardio, ed in un'attivazione della casca­
ta della coagulazione, che culmina in una CID.
Inoltre, il TNFa e l'IL-1 sono in grado di indurre
alcune delle alterazioni tipiche della sepsi, come la
febbre e la leucocitosi. La patogenesi dello shock
settico si differenzia, da quella degli altri tipi di
shock, in quanto il primum movens dell'ipoperfusio-
ne tessutale c la vasodilatazione, il cui movente prin­
cipale risiede nell'aumento della produzione di
ossido nitrico da parte delle cellule endoteliali (8).
L'incremento dell'ossido nitrico causa inoltre una
diminuzione della risposta vascolare agli agenti
vasopressori, come le catecolamine e l'endotelina.
Morfologia
Nei pazienti che muoiono in conseguenza dello
shock, le alterazioni fondamentali sono quelle
secondarie alla grave ipoperfusione tessutale
(necrosi ischemica) ed al danno diffuso del micro­
circolo (emorragie, trombi di fibrina intracapillari).
Lesioni cardiache. Nel miocardio all'esame istolo­
gico la lesione principale è costituita dalla presenza
di piccoli focolai di necrosi ischemica miocellulare in
sede subendocardica, che tendono a confluire causan­
do la formazione di infarti subendocardici estesi. Se
il paziente muore entro poche ore dall'instaurarsi
dello shock/ sono evidenti solo gli aspetti morfolo­
gici più precoci della necrosi ischemica, come l'on­
dulazione delle miocellule, la picnosi nucleare e l'i-
per-eosinofilia del citoplasma (necrosi meglio evi­
denziata con indagini citodinamiche). Frequente­
mente si osservano focolai di necrosi a bande di
contrazione delle miofibre, che consiste nella pre­
senza di marcate striature eosinofile nel sarcópla-
sma, dovute ad una ipercontrazione dei sarcomeri
con conseguente addossamento delle strie Z le une
sulle altre. Questo fenomeno viene collegato con
una risposta un aumento delle catecolamine circo­
lanti.
Lesioni polmonari. Le lesioni tipiche del polmone
da shock sono secondarie al danno diffuso dei
capillari alveolari e sono rappresentate dall'edema
interstiziale e dall'accumulo negli alveoli di un
essudato ricco di leucociti e di fibrina, che si strati-
fica sulle pareti alveolari determinando formazione
delle cosiddette membrane ialine del danno alveola­
re diffuso - DAD - . Si osservano infine stravasi
emorragici diffusi. Questo quadro morfologico si
osserva frequentemente nello shock settico, trau­
matico ed anafilattico, ma può essere conseguenza
di una lunga serie di condizioni, come ad esempio
l'inalazione di gas irritanti o del contenuto gastrico
o la prolungata circolazione extracorporea in corso
di interventi cardiochirurgici. Il quadro clinico che
ne deriva è la sindrome da distress respiratorio dell'a­
dulto (9). (Si veda capitolo: Patologie polmonari)
Lesioni del tratto gastrointestinale. Le lesioni più
comuni nel tubo digerente sono rappresentate da
emorragie mucose o da necrosi che coinvolgono le
tonache mucosa e sottomucosa, risparmiando la
tonaca muscolare che è più resistente all'ischemia.
La sede più frequente di queste lesioni è rappresen­
tata dalla flessura colica splenica e dal colon discen­
dente (enterite ischemica). La superficie mucosa
appare cianotica ed ulcerata. All'esame istologico la
porzione superficiale dell'epitelio delle cripte appa­
re estesamente necrotica, a tratti ricoperta da un
essudato fibrinoso. La tonaca propria della mucosa
appare infiltrata da granulociti neutrofili, e si osser­
vano trombosi dei vasi capillari. A livello della
mucosa gastrica sono spesso presenti piccole ulce­
razioni della mucosa (ulcere da stress). Il fegato può

presentare necrosi ed emorragie a livello centrolo­
bulare. Nel pancreas la necrosi delle cellule acinari
provoca il rilascio di enzimi litici, con conseguente
pancreatite acuta.
Lesioni renali. I reni mostrano all'esame macrosco­
pico pallore marcato della zona corticale, associato
a congestione della zona midollare. La lesione prin­
cipale a livello istologico è rappresentata dalla
necrosi tubulare acuta su base ischemica che è alla
base dell'anuria e degli squilibri elettrolitici che si
manifestano nella fase avanzata dello shock. L'epi­
telio tubulare dei tubuli contorti distali mostra des­
quamazione cellulare e focolai di necrosi coagulati­
va. Occasionalmente si osserva l'interruzione o la
scomparsa della membrana basale. Si osserva infine
presenza di materiale proteinaceo, di aspetto ialino
nel lume dei tubuli (cilindri ialini).
Lesioni delle ghiandole surrenali. La zona cortica­
le dei surreni mostra deplezione dei lipidi della
zona fascicolata con iperplasia quando l'esordio
dello shock risalga ad alcuni giorni. Questo aspetto
non è da considerarsi come l'espressione morfolo­
gica di un danno cellulare, ma piuttosto dell'attiva­
zione delle cellule della corticale, che utilizzano i
lipidi contenuti nei vacuoli citoplasmatici per la
sintesi degli ormoni. Una grave lesione del surrene
è invece l'emorragia apoplettica delfiniera ghiandola,
reperto caratteristico delle sepsi fulminanti, in par­
ticolare delle sepsi meningococcica, conseguenza
Bibliografia essenziale « 125
che può causare anche una CID. La necrosi emorra­
gica dei surreni, in corso di sepsi da meningococco,
prende il nome di sindrome di Waterhouse-Friede-
richsen.
jjj§ Bibliografia essenziale
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588-592.

1.9
| introduzione e generalità
L'efficacia della medicina attuale dipende anche
dai progressi notevoli della farmacologia e quindi
della terapia. Sono aumentate infatti la latitudine
deirapplicazione dei farmaci, le loro indicazioni in
terapia e soprattutto il numero dei prodotti/ indu­
striali e non, disponibili. Sono aumentate anche le
ragioni dell'impiego insieme con una consuetudi­
ne, in espansione, all'autoprescrizione tanto dei
prodotti da banco che di prodotti fitoterapici, con
preparati spesso non controllati.
Infatti agli effetti utili ed attesi, in ogni terapia
instaurata, possono associarsi manifestazioni inat­
tese e dannose, il cui quadro clinico può variare per
gravità fino all'esito letale. Inoltre può risultare
anche molto complesso e di interpretazione non
facile, per sintomi che possono sovrapporsi a quelli
della malattia curata.
Così l'incidenza del riscontro di patologie da far­
maci (Patologie Iatro-Geniche PIG) è oggi tutt'altro
che infrequente, perché sono ben 2 su 10 i pazienti
che soffrono per reazioni avverse ai farmaci, avendo
il 5% rilievo clinico significativo ed il 3% invece
grave; essendo la mortalità dell'ordine dello 0,5%
circa. Ad es. un'indagine condotta al proposito ha
fatto cogliere che nel 1994 in USA sono stati ospeda­
lizzati, per reazioni avverse gravi, circa 2 milioni di
pazienti con esito fatale per 160.000 soggetti. È quin­
di . patologia importante nella pratica, per lo più,
attualmente ineliminabile e non prevedibile, che
può comunque essere contenuta quando vengano
seguite con cura le direttive della medicina ufficiale.
Il termine di reazioni avverse ai farmaci com­
prende:
a) tanto le manifestazioni, locali o generalizzate, da
tossicità o da sovradosaggio di un farmaco, atti­
nenti alle proprietà del farmaco stesso e quindi
prevedibili. Escludendo i quadri di patologie
causate da iperdosaggio dei farmaci, (assunti
per esigenze cliniche programmate, oppure per
errori, in eccesso, commessi spesso dai pazienti),
le reazioni avverse possono dipendere da tossi­
cità nota dei farmaci:
• da loro effetti collaterali;
@ da sinergismi con altre sostanze incluse nel
programma terapeutico;
Patologia
iatrogenica
C. Rubini, L. Mariuzzi
0 insomma da eventi non sempre prevedibili
ma in ogni modo legati a modalità metaboli­
che, anche peculiari, in singoli soggetti (intol­
leranza o risposte anormali rispetto a quelle
attese), effetti che possono essere evocati
anche da dosaggi minimi, ad es. per allergia;
b) quanto i danni generati dalle molecole costitutive
dei vari farmaci che, in qualche modo e per mecca­
nismi non sovrapponibili, ma soprattutto immuni­
tari, causino eventi, anche esiziali, con meccanismi
patogenetici che differiscono per le singole mole­
cole e che sono in linea generale imprevedibili,
almeno sulla scorta delle attuali conoscenze.
Ha rilievo clinico importante il fatto che la
sovrapposizione di una Sindrome Iatrogenica
imprevedibile può alterare il quadro clinico, della
malattia di base in trattamento, in grado tale da
indurre talora il curante in errori interpretativi con
diagnosi errate, fondate sui nuovi sintomi inattesi
della SIG, e con conseguenze negative, sull'evolu­
zione della malattia di base, dipendenti anche da
eventuali nuovi programmi terapeutici non con­
gruenti con la malattia di base.
Accade anche che la SIG sia generata dall'assun­
zione di farmaci, intrapresa dal paziente, che segua
regimi terapeutici paralleli per autoprescrizione di
prodotti fitoterapici o da banco di cui il medico
curante non è a conoscenza. Ma anche quando ven­
gano impiegati farmaci di recente introdotti in com­
mercio: per questo caso è da tenere presente il fatto
che, per le ricerche richieste per l'introduzione di
nuovi farmaci nella farmacopea, vengono condotte
prove su un numero limitato di soggetti che sono in
genere esenti da patologie, quindi in condizioni che
difficilmente possono far cogliere eventuali azioni
inattese o avverse.
Si tratta in sostanza di patologia anche insidiosa
non solo per le sue molteplici modalità di insorgen­
za, ma anche per la concorrenza di momenti causa­
li diversi ed anche plurimi.
SIG che, sia pure come circostanze eccezionali,
talora non sono affatto avverse ma solo inattese ed
invece utili ed efficaci soprattutto per il trattamento
di processi morbosi diversi da quello per il quale il
farmaco era stato prescritto.
Sono esempi significativi la crescita di capelli,
128 Patologia iatrogenica
del tutto inattesa, colta in casi di soggetti trattati,
per ipertensione grave, con minoxidil; farmaco ora
impiegato per trattare la calvizie. Altro esempio
pradigmatico è relativo al sildenafil, farmaco
antianginoso, risultato efficace per il trattamento
delle disfunzioni dell'erezione (Reoden, 2005).
A proposito dei casi connessi con iniziative di
autoterapia, l'ipotesi dell'interferenza di una rea­
zione avversa a farmaci assunti dal paziente per
sua iniziativa deve sempre essere considerata, per­
ché è evenienza tutt'altro che rara, potendo rag­
giungere in qualche casistica anche il 50% dei casi.
La maggior parte delle SIG imprevedibili è cau­
sata da eventi immunologia e di ipersensibilità
rispetto a funzioni antigeniche, non attese, delle
molecole proprie del farmaco impiegato; oppure,
nel caso di terapie combinate evocati da uno solo
dei farmaci della terapia stabilita.
Siccome la maggior parte dei farmaci sono pic­
cole molecole di basso peso molecolare, la loro
immunogenicità è, di norma, irrilevante. Ma può
essere, ed è, conferita da legami, in qualche modo
evocati, soprattutto nei casi di terapie con diversi,
se non con molti farmaci, da legami indotti o favo­
riti con proteine, acidi nucleici, e carboidrati.
Le manifestazioni morbose immuni derivano
(Tab. 1) tanto dall'attivazione di risposte immunita­
rie umorali che di quelle cellulari, quest'ultime in
gran parte dipendenti dall'attivazione di linfociti T
helper. Ma sono causate anche da liberazione di cito-
chine o di altri mediatori delle risposte. Le SIG
immuni, in qualche modo legate alTantigenicità
acquisita dalle molecole dei farmaci dovrebbero
richiedere momenti pregressi di sensibilizzazione,
diretta o indiretta, più spesso supposti che dimostra­
ti (Tab. 1). Nei casi di terapie con più farmaci, - ricer­
cata e stabilita sempre l'eventuale iniziativa, da
parte del paziente, di assumere farmaci aggiuntivi -,
il problema fondamentale e certamente non facile,
resta la identificazione del farmaco che sostiene la
reazione avversa; con tutte le difficoltà connesse con
la sospensione o del farmaco o dei farmaci che pos­
sono avere grande rilievo nel programma terapeuti­
co. Si pone anche il problema del riconoscimento del
meccanismo patogenetico attivato nel caso in esame,
meccanismo che talora induce modificazioni del-
l'antigenicità che sono geneticamente determinate.
Sono state infatti identificate alterazioni di geni che
codificano per enzimi e per recettori attivi nel meta­
bolismo delle molecole di farmaci, modificazioni che
incidono tanto nella sensibilità individuale al farma­
co ma anche nella genesi delle reazioni avverse.
■ Genetica delle reazioni avverse
ai farmaci
La biotrasformazione costituisce probabilmente
la maggior fonte di variabilità nella risposta farma­
cologia e/o terapeutica. La trasformazione del far­
maco da liposolubile a idrosolubile richiede l'azio­
ne di enzimi specializzati, che catalizzano prevalen­
temente le reazioni di coniugazione. La quantità di
enzimi localizzati negli epatociti viene regolata da
alcuni geni specifici. Da ciò consegue che la capaci­
tà metabolica di ciascun soggetto dipende dal suo
genoma e da una serie di caratteristiche, ambienta­
li o individuali, che potrebbero influenzare la rego­
lazione dell'espressione genica e per ciò la quantità
di enzimi e/o la loro attività. Il termine di farmaco­
genetica fu coniato da Kalov nel 1962 per indicare
l'insieme degli enzimi coinvolti, il loro funziona­
mento e le conseguenze delle loro attività.
Solo pochi di questi enzimi sono stati studiati
completamente, sia per le difficoltà della ricerca cli­
nica sia per il fatto che le tecniche, con approccio di
tipo molecolare al problema, sono state sviluppate
solo recentemente.
Anche i recettori cellulari responsabili delle atti-

Tab. 1 Modalità della fotogenesi delle sindromi iatrogeniche

Evento causale Danni cellulari e di organo C

Iperdosaggio programmato oppure causale Eventi degenerativi, flogistici, necrotici, anche estesi, come necrosi parenchima!!
Danni tossici anatòmici e/o funzionali Manifestazioni cutanee, renali, epatiche, shock, altre
Eventi immunopatologici Eventi citotossici come anemia emolitica, vasculiti, danni alveolari polmona­
- da anticorpi citotossici ri, LES, dermatiti, lesioni granulomatose
- da immunocomplessi
- da reazioni celluio-mediate
-a ltre
Liberazione di citochine, mediatori, ecc. Reazioni pseudoallergiche come anafilassi, orticaria, altre
Modificazioni del metabolismo del farmaco Emorragie, lupus, danni del midollo osseo
Antigenicità acquisita da molecole di far- Infarto miocardico per trattamento di ipertensione con antidiuretici
maci modificate da alterazione di geni
(Alfa-adducing gene variant, ad es.)
 Basi molecolari del polimorfismo genetico del CYP2D6 &
vita dei farmaci presentano una struttura proteica e
la loro sintesi dipende dai geni; come risulta da
numerosi lavori recenti si osserva che parte della
variabilità delle risposte farmacologiche risulta
essere collegata ad una modificazione dell'espres­
sione genica di un recettore.
Dopo che il farmaco si è diffuso negli epatociti la
parte che viene ogni volta metabolizzata dipende
solamente dalla quantità e dall'attività degli enzimi
epatici coinvolti. In questo modo i metaboliti gene­
rati possono perdere ogni attività, mantenere la stes­
sa attività del farmaco di origine, esibire un'attività
leggermente diversa o esercitare un effetto tossico.
Questa variabilità nella risposta ai farmaci può
essere dovuta ad un diverso metabolismo in parti­
colare legato alla superfamigìia di enzimi del cito­
cromo P450.
I citocromi P 450 sono codificati da una superfa-
miglia genica e mostrano una presenza ubiquitaria
sia nel regno animale che vegetale. Dieci isoforme di
questo enzima sono responsabili del metabolismo
ossidativo di molti farmaci, ognuno dei quali con
una specificità selettiva. La variabilità di tali enzimi
nei diversi pazienti riflette interazioni complesse tra
fattori ambientali e fattori dell'ospite (genetici e non
genetici). E comunque la variabilità nel metaboli­
smo dei farmaci dipende soprattutto dalla struttura
dei geni che codificano per gli enzimi coinvolti e dai
fattori che sono in grado di modificare la regolazio­
ne della loro espressione. Gli effetti del polimorfi­
smo genetico sull'attività catalitica è più prominen­
te per tre isoforme: CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6,
che insieme raccolgono circa il 40% del metabolismo
dei farmaci mediato dal citocromo P450.
II polimorfismo genetico può essere definito
come la simultanea esistenza, in una data popola­
zione, di due o più alleli di imo specifico locus
genetico con frequenze che non possono essere
dovute solamente a mutazioni.
Alla fine degli anni cinquanta fu scoperto che
alcuni soggetti di una determinata popolazione
mostravano una incapacità di metabolizzare, per ace-
tilazione, l'isoniazide, un farmaco usato nella terapia
antitubercolare. Alcuni pazienti mostravano una resi­
stenza al trattamento, mentre altri presentavano rea­
zioni avverse nonostante la somministrazione di dosi
sovrapponibili. L'origine genetica di tali differenze è
stata studiata e definita negli anni Sessanta. In questo
modo i soggetti possono essere classificati come ace-
tilatori lenti e acetilatori rapidi. La metà circa della
popolazione caucasica è portatrice del tratto genetico
"acetilatore lento", con una trasmissione ereditaria di
tipo autosomico recessivo. Questo tipo di polimorfi­
smo genetico è stato considerato eccezionale sino alla
fine degli anni settanta, quando si è scoperto che il
metabolismo ossidativo della debrisochina, della
sparteina e della fenformina è CYP2D6-dipendente.
Circa il 10% della popolazione caucasica è incapace di
ossidare questi tre farmaci.
In questi ultimi 20 anni circa, è stato studiato in
129
modo approfondito il polimorfismo genetico a cari­
co del CYP2D6.
EH Basi molecolari del polimorfismo
genetico del CYP2D6
Il genotipo: il gene per il CYP2D6 è stato mappato
sui cromosoma 22. Esso forma un cluster con due
pseudo-geni che sono il CYP2D8P ed il CYP2D7P,
situati a monte del CYP2D6P. Grazie a tecniche tra
cui la PCR e la SSCP, attualmente sono state identifi­
cate 48 mutazioni puntiformi lungo i 9 esorti e 8
introni del gene. Le mutazioni possono essere asso­
ciate sullo stesso allele in modi differenti. A queste
mutazioni è connessa una variabilità per il fenotipo
CYP2D6, sulla base della quale i pazienti possono
essere classificati come metabolizzatori lenti per
certi farmaci (con scarsa attività per CYP2D6) e
pazienti che hanno invece un'attività enzimatica e
che sono classificati in tre sottogruppi: metabolizza­
tori rapidi, metabolizzatori intermedi, e metaboliz­
zatori ultrarapidi. Nel gruppo dei metabolizzatori
lenti si ha un incremento delle ADR indotte da quei
farmaci che sono inattivati dal CYP2D6 ed una ridu­
zione degli effetti di farmaci bioattivati dal CYP2D6.
Il gruppo dei metabolizzatori ultrarapidi è associato
ad una riduzione degli effetti (ADR) da farmaci che
sono inattivati dal CYP2D6.
Tale enzima è coinvolto nel metabolismo di circa
100 farmaci, tra cui beta-bloccanti, antiaritmid, anti­
depressivi, neurolettici, e sostanze oppioidi. La
distribuzione del fenotipo CYP2D6 varia tra le
diverse razze: nella popolazione bianca il gruppo
dei metabolizzatori lenti è di circa il 5-10%, mentre è
di circa l'l% nella popolazione cinese o giapponese.
In buona parte dei casi questa diversità fenotipica
può essere spiegata dalla natura polimorfa del gene
che codifica per il CYP2D6, che mostra più di 80
distinte varianti alleliche.
Inoltre in circa 1-8% della popolazione bianca (e
in una percentuale molto più alta in alcuni gruppi
etnici come Arabi Sauditi ed Etiopi) è stata identifi­
cata, in una minima quantità, una copia addizionale
del gene CYP2D6 come risultato di un processo
conosciuto come duplicazione o multiduplicazione.
Nonostante l'abbondanza di differenti varianti alle­
liche, quasi tutte queste varianti si osservano con
bassa frequenza nella popolazione. I pazienti con
metabolismo lento possono essere identificati testan­
do solo le 5 mutanti alleliche prevalenti. D'altra
parte la decisione di testare un determinato allele
dipende dalla composizione razziale o etnica della
popolazione poiché la distribuzione di alleli mutati
varia nell'ambito di gruppi razziali ed etnici. Per
esempio, dato che la duplicazione del gene interessa
solo una frazione del fenotipo associato con il meta­
bolismo ultrarapido (fino a circa il 40% dei casi),
conoscere il genotipo non permette di confermare le
informazioni fenotipiche. Inoltre il genotipo non
permette di discriminare soggetti che hanno diversi
130 Ss Patologia iatrogenica
livelli di attività catalitica nell'ambito del gruppo
associato con un metabolismo normale, né tra la
popolazione con metabolismo normale e quella con
metabolismo di tipo intermedio. Inoltre recenti sco­
perte hanno permesso di trovare nuove varianti alle-
liche come il CYP2D6*41, che sembra modulare l'e­
spressione del gene, ed il CYP2D6*35, che è associa­
to con un aumento dell'attività del CYP2D6, varian­
ti che potrebbero ridurre l'accuratezza del genotipo
come modello predittivo per il fenotipo.
In ima maggioranza di casi il metabolismo che è
mediato dal citocromo P-450 rappresenta un mec­
canismo di disattivazione. Per alcuni farmaci, l'os­
sidazione riduce l'attivazione di un prefarmaco in
un composto farmacologico attivo. Per esempio la
codeina ed il tamoxifene vengono metabolizzati dal
CYP2D6, la ciclofosfamide dal CYP2B6. Per quanto
riguarda la codeina il maggior meccanismo meta­
bolico comporta una glucuronidazione e la N-
demetilazione. Oggi sappiamo che l'effetto del poli­
morfismo genetico nell'azione della codeina, varia
da un effetto scarso o nullo nei pazienti con meta­
bolismo lento ad effetti tossici severi nei pazienti
con metabolismo ultrarapido.
Al contrario del CYP2D6 per il CYP2C19, la fre­
quenza di PM è superiore tra gli asiatici (20%)
rispetto ai caucasici (3%). Il metabolismo di ami-
trip tilina, clomipramina, diazapam, esobarbital,
imipramina, mefobarbital, moclobemide, omepra-
zolo, propanololo, mefenitoina e proguanil. Que­
st'ultimo farmaco è un antimalarico che viene tra­
sformato per ciclizzazione dal CYP2C19 in un
metabolita attivo. I soggetti PM non sono in grado
di effettuare questa ciclizzazione, da ciò ne segue la
ridotta efficacia di tale farmaco. Il problema si pone
in particolare nelle regioni malariche del Medio
Oriente dove si trovano razze di origine mongola,
nelle quali più del 20% della popolazione è costitui­
ta da soggetti PM. Anche in campo oncologico si
possono fare delle ipotesi interessanti anche se a
tutt'oggi non dimostrate. Ad esempio l'omeprazolo
che è un induttore di CYP1A2, è metabolizzato dal
CYP2C19, e quando lo si prescrive a soggetti che
risultano essere PM della mefenitoina, si potrebbe
avere un aumento della sua capacità induttiva. Si
potrebbe avere in questo modo un aumento del
rischio di trasformazione degli idrocarburi polici­
clici, componenti del fumo di sigaretta, dalla forma
precancerosa a quella cancerosa per azione proprio
del CYP1A2 indotto. Il collegamento tra l'uso del-
l'omeprazolo ed un aumento del rischio di cancero-
genesi è comunque un'ipotesi tutta da dimostrare.
Per quanto riguarda il citocromo CYP2C9 esso
interviene nel metabolismo di alcuni farmaci tra cui:
tolbutamide, ibuprofene, diclofenac, naprossene,
fenitoina/fluvastatina, piroxicam e acido mefenami-
co. Sono state identificate numerose mutazioni pun­
tiformi a livello del locus di CYP2C9 con conseguen­
ti modificazioni aminoacidiche, tra le quali due di
particolare importanza: -Argl44-Cys e Ile359-Leu-.
Nel secondo caso si ha un aumento della biotrasfor­
mazione della fenitoina da parte del CYP2C9.
Polimorfismo del CYP2E1. Questo enzima è indu-
cibile dall'etanolo e metabolizza quasi esclusiva-,
mente composti di basso peso molecolare quali eta­
nolo, acetone e nitrosamine. Sono state descritte
numerose mutazioni, in gran parte localizzate sugli
introni del CYP2E1, che comunque non sembrano
influenzare l'attività della proteina.
Per quanto riguarda il CYP2A6 esso catalizza la
7-idrossilazione della cumarina ed è coinvolto nel­
l'attivazione procancerogena e nel metabolismo
della nicotina.
Infine i casi, per i quali non siano stati ancora
chiariti i meccanismi patogenetici, vengono catalo­
gati come idiopatici, termine soltanto provvisorio
che esprime soltanto la non conoscenza, tempora­
nea, degli eventi causali.
| Nosografia delle patologie
indotte da farmaci
Il rischio di insorgenza di una SIG è legato al
numero di farmaci dettati dal programma terapeu­
tico e, in media nei soggetti ospedalizzati, è dell'or­
dine di circa 7-10%. È stato stabilito che le terapie
con 6 farmaci causano SIG in circa il 5% dei pazien­
ti, mentre l'impiego di 15 farmaci diversi, o più,
comporta un rischio di danni iatrogenici, per i sog­
getti trattati, anche superiore al 40%.
La tabella 1 riassume le possibili modalità pato-
genetiche delle sindromi iatrogeniche, di quelle che
sono state finora identificate o supposte.
Inquadramento nosografico che segue imposta­
zioni che sono fra loro differenti essendo, quella che
si fonda sulle molecole responsabili, la più logica ma
anche quella più problematica, almeno al presente,
perché il capitolo è in evoluzione e le conoscenze
richieste non sono certo complete.
Per esigenze anatomo-cliniche sembra invece
più utile la nosografia fondata sui danni di organo
o di sistema, finora identificati con certezza, tenen­
do sempre presente che il capitolo resterà aperto
finché nuovi farmaci verranno introdotti per le esi­
genze della terapia. Il divenire della quale è più che
mai ampio per la ricerca del miglioramento degli
effetti desiderati, utili e favorevoli, ma avendo
anche certezza che il rischio di sortire effetti avver­
si prevedibili, ma soprattutto imprevedibili e dan­
nosi in grado variabile, sembra oggi ineliminabile.
I quadri clinici della patologia iatrogenica sono
molti ed hanno caratteri peculiari per:
- essere inattesi e quindi imprevedibili nell'ambi­
to della malattia che viene curata;
- modalità e momento dell'esordio non coinciden­
ti con l'esordio della malattia in trattamento ed
insorgenti, invece ed a breve, in rapporto con l'i­
nizio dell'assunzione del farmaco responsabile,
nei casi di danno tossico;
 Quadri morfologici-istopatologici nelle reazioni da farmaci con interessamento cutaneo
- più tardivo, anche di diversi giorni - 10,15 -,
quando l'evento iatrogenico dipenda invece da
risposte immunitarie;
- non hanno relazioni con gli effetti propri del far­
maco somministrato e neppure con la malattia
trattata;
- mancanza di rapporti stretti con la posologia
adottata;
- possibilità di reazioni crociate con farmaci che
abbiano in comune strutture chimiche;
- la regressione del nuovo complesso sintomatologi-
co, dopo sospensione della somministrazione, non
è istantanea perché dipende dalle modalità pato-
genetiche responsabili della SIG (ad es. i tempi
dell'esaurimento di una risposta immunitaria);
- modificazioni della formula leucocitaria per
aumento dei granulociti eosinofili, in particolare;
- conferma certa della genesi immunitaria nel
riscontro di anticorpi specifici per il farmaco
causale.
Sono peraltro facilmente riconoscibili le forme
caratterizzate da quadri sintomatologici che sono in
armonia con le azioni proprie del, o di uno, dei far­
maci, nonché delle terapie adottate come le manife­
stazioni emorragiche nelle malattie curate con anti­
coagulanti o i disturbi del ritmo nelle cure con digi­
tale. In linea generale quindi le forme, prevedibili,
che sono riconoscibih, non verranno considerate,
mentre verranno trattati in sintesi i quadri anato-
mo-patologici delle SIC imprevedibili.
Le reazioni cutanee da farmaci cosituiscono il
gruppo più frequente di ADR con una percentuale
di incidenza nei pazienti ospedalizzati di circa il 3%.
Per la loro immediata evidenza clinica, le lesioni
della cute rappresentano l'organo che, con maggio­
re facilità, viene messo in rapporto con reazioni
avverse ai farmaci. Anche perché esso è quello che
risulta più frequentemente coinvolto nelle reazioni
allergiche ed in quelle pseudoallergiche. I possibili
quadri clinici sono molteplici. Nel caso di un'eruzio­
ne esantematica la diagnosi differenziale con un
esantema virale può non essere immediata, special­
mente nell'età infantile. Andranno valutati tutti i
dati obbiettivi quali: la simmetria delle lesioni e la
loro distribuzione (spesso nelle ADR è molto inte­
ressato il tronco), il colore, l'interessamento della
pianta del piede e del palmo della mano (in genere
meno frequente nelle ADR), ma anche la rapidità di
comparsa e la presenza o meno di prurito, quasi
costante nelle forme da farmaci. Proprio per la loro
somiglianza con quelli infettivi, gli esantemi da far­
maci si definiscono morbilliformi, scarlattiniformi e
rubeoliformi; talvolta si osserva anche un'enantema,
più o meno intenso. Normalmente l'evidenza della
lesione cutanea è tale che il paziente fa la diagnosi
da solo e sospende il farmaco. Le manifestazioni
cutanee vanno incontro a risoluzione favorevole
nella maggior parte dei casi dopo la sospensione
? 131
della somministrazione del farmaco causale; anche
se è possibile avere reazioni di particolare gravità.
Come in altri casi di reazioni da farmaci l'etiolo-
gia può avere sia base immunologica che non
immunologica. Per quanto riguarda i meccanismi
immunitari essi includono i tipi I, II, RI, e IV. Effetti
sinergici e cumulativi possono essere dovuti a far­
maci o ai loro metaboliti con reazioni avverse siste­
miche e cutanee. Recentissime osservazioni prendo­
no in considerazione il ruolo di infezioni concorren­
ti con virus linfotropi ed effetti di farmaci che, in
situazioni di malattie sindromiche con interessa­
mento connettivale sistemico, possono indurre un
aumento della sopravvivenza dei linfociti con pro­
gressiva acquisizione di specificità anticorpali. Que­
ste situazioni si osservano in particolare nel lupus e
nelle reazioni da farmaci nelle infezioni da HIV.
H Quadri morfologid-istopatologici
nelle reazioni da farmaci
con interessamento cutaneo
• Eruzioni morbilliformi esantematiche. Rap­
presentano circa il 95% di tutte le reazioni cuta­
nee da ADR. Il meccanismo patogenetico ipotiz­
zato nello sviluppo di reazioni morbilliformi o
esantematiche include una sovra regolazione di
espressione di CD54 nelle cellule endoteliali e
nei cheratinociti, assieme ad un aumento dei
livelli di IL-5, IL-6 e TNF-a.
Il quadro istopatologico mostra equivalenti di
dermatite con focolai di spongiosi e necrosi foca­
le delle cellule dello strato basale e lieve infiltra­
to linfoide perivascolare (Fig. 1) con occasionali
eosinofili del derma superficiale.
Diagnosi differenziale: eruzione esantematica vira­
le, graft-versus-host-disease di tipo acuto.
@ Eruzione urticarioide. Per frequenza è la secon­
da forma di reazione da farmaci dopo l'eruzione
Fig. 1 - Eruzione morbiiliforme. Spongiosi e separazione dello
strato basale dell'epidermide e necrosi focale dei cheratinociti
basali. Concomita modesto infiltrato linfomonocitario del derma
superficiale.
132 ^ Patologia iatrogenica

Fig. 3 - Eruzione lichenoide. Cute con infiltrato linfoide a

banda del derma superficiale con atrofia ed ipergranulosi del­
l'epitelio.
linfoide. L'orticaria vasculitica può essere diffe­
renziata dall'orticaria non-vasculitica se è pre­
sente una concomitante componente leucocito­
clastica con stravasi eritrocitari, con o senza
depositi vascolari di fibrina.
• Eruzioni lichenoidi. Possono esordire come il
classico lichen planus idiopatico. I farmaci più
frequentemente coinvolti sono: antibatterici,
antiistaminici, antimalarici, ACE inibitori, beta-
bloccanti, fenotiazine, agenti antitubercolari,
imatinib, carbamazepina, litio, oro, fenitoina,
diuretici.
Il quadro istopatologico è simile al lichen pla­
nus, con un infiltrato linfoide a banda nel derma
superficiale, CD4 e CD8 positivi, frammisto al
quale si possono osservare eosinofili ed istiociti.
L'epitelio può essere atrofico o acantosico con
ipergranulosi e discheratosi focale dei cheratìno-
citi (Fig. 3).
Recentemente è stata descritta una forma di
dermatite lichenoide granulomatosa secondaria
all'uso di antistaminici, ACE inibitori e idroclo-
rochina.
La diagnosi differenziale si pone con il lichen
planus e sindrome lichenoide in malattie del tes­
suto connettivo (CTD).
• Eruzioni fisse. I farmaci più frequentemente
responsabili sono le tetracicline, la nistatina, il
Fig. 2a-b-c - Dermatite-cronica-micosi fungoide-like da imati- trimetoprim-sulfametossazolo, antimalarici,
mìo. Cute con elementi linfoidi nella giunzione dermo-epidermi- cefalosporine, clindamicina, penicilline, derivati
ca, a fenotipo policlonale, positivi per CD4 e CD8. delle tetracicline, paracetamolo, naproxene,
acido acetilsalecilico, barbiturici, benzodiazepi-
morbilliforme e rappresenta il 5% delle eruzioni ne e oppiacei.
cutanee da farmaci, nella gran parte dei casi Il quadro istopatologico mostra aspetti simili
legata a somministrazione di salicilati, oppiacei all'eritema multiforme, con dermatite, vasculo­
e materiale per radiocontrasto. patia, cheratinociti necrotici e focale infiltrato lin­
Il quadro istopatologico mostra un infiltrato foide a livello della giunzione dermo-epidermica.
cellulare mononucleato interstiziale e perivasco­ DD: eritema multiforme.
lare con eosinofili ed edema dermico. Talora può • Eruzioni da fotosensibilizzazione. Circa il 10%
essere presente un infiltrato prevalentemente delle ADR cutanee rientrano in questo gruppo.

I farmaci più frequentemente usati sono: amio-
darone, acido nalidixico, fenotiazine, psoralene,
quinidina, sulfonamidi, tetracicline, diuretici
tiazidici. I meno frequentemente usati sono:
antidepressivi, anticonvulsivanti, antifungini,
antiistaminici, antimalarici, benzodiazepine,
beta-bloccanti, contraccettivi orali, retinoidi.
Il quadro istopatologico delle forme fotoaller­
giche include aspetti riferibili a dermatite ecze­
matosa, con spongiosi, esocitosi linfocitaria con
eosinofili e vescicole ricche in cellule di Langer-
hans; concomita edema ed ectasia del derma
superficiale, con infiltrato linfocitario ed eosino-
filo in sede perivascolare. Nelle forme fototossi­
che si possono trovare cheatinociti necrotici nei
vari strati epiteliali con edema del derma super­ Fig. 4 - Fibrosi polmonare. Parenchima polmonare con fibrosi
ficiale. È presente esocitosi neutrofila variabile
all'interno di zone con necrosi epidermica. Con­
comita ipercheratosi, ipergranulosi ed iperplasia
variabile.
• Eruzioni pustolose da farmaci. La pustolosi
acuta generalizzata esantematica costituisce una
rara forma di eruzione da farmaci. Clinicamente
è simile ad una psoriasi pustolosa. L'esame isto­
logico evidenzia pustole spongiformi intraepi-
dermiche al di sotto.
• Reazioni eczematose da farmaci. Questa parti­
colare forma di eruzione da farmaci costituisce
un esempio di reazione allergica tipo IV. In alcu­
ni casi non esiste una storia documentata di ato-
pia o asma. I farmaci responsabili più frequente­
mente coinvolti sono: ipoglicemizzanti orali,
antiistaminici, aminofillina, eparina s.c e immu-
noglobuline umane.
Il quadro morfologico è simile, e spesso indi­ episodi acuti di asma sono: i beta bloccanti (sistemi­
stinguibile, da una dermatite allergica da contat­
to, con moderata o severa spongiosi, microvesci­
cole intraepidermiche ed esocitosi prevalente­ ne, cefalosporine, penicillina e derivati, nitrofuran-
mente linfocitaria, talora con neutrofili. Nel
derma è presente edema con infiltrato periva­
scolare linfoistioide ed eosinofilo.
B ADR responsabili di patologie
dell'apparato cardiocircolatorio
A parte lo shock anafilattico, le azioni dei farma­
ci a livello cardiocircolatorio sono costituite da
scompenso cardiaco irreversibile dopo assunzione
di antibiotici antraciclici, adriamicina e daunomici-
na (se usati ad alti dosaggi); ma in particolare se
usati con ciclofosfamide e methotrexate. In corso di penicilline, la bleomicina ed il methotrexate (Fig. 4).
terapia con antidepressivi triciclici, fenotiazine,
emetina e propellenti per aerosol, sono state
descritte anomalie all'ECG, con eventuali aritmie
cicliche. Sono stati descritti casi di miocardite eosi-
nofila in corso di trattamento con sulfamidici ed
antiipertensivi (alfa-metildopa) ed ancora casi di
pericardite secondari a procainamide e idralazina.
ADR dell'apparato respiratorio s 133
interstiziale associata a infiltrato focale flogistico cronico, lesio­
ne connessa con trattamento a base di metotrexate.
H ADR dell'apparato respiratorio
Episodi di rinite possono far parte del ben più
grave quadro sistemico dell'anafilassi, oppure esse­
re scatenati, per azione irritante, dall'applicazione
di alcuni prodotti di uso topico (ad es. aerosol o
spray). Molto più gravi sono invece gli episodi di
asma (talora anche fatali) dovuti alTimpiego di far­
maci. Da recenti studi epidemiologici si è desunto
che episodi acuti di asma, riferibili a causa iatroge-
nica, potrebbero rappresentare una percentuale
dalT8 al 10%. Il 70% di questi casi sembra dovuto
ad antinfiammatori non steroidei (FANS), e tra que­
sti, della metà dei casi sarebbe responsabile l'acido
acetilsalicilico (ASA), per il quale risultano intolle­
ranti dal 4 al 20% dei soggetti asmatici.
Altri farmaci responsabili del restante 30% di
ci o topici), vari chemioterapici (bleomicina, metho­
trexate,alcaloidi della vinca), antibiotici (tetracicli­
toina), miorilassanti, diuretici (idroclortiazide,
triamterene) mezzi di contrasto radiografici ed
alcuni anestetici.
Gli ACE-irtibitori possono causare episodi di
tosse secca. È verosimile che in questo caso possa
essere implicata l'inibizione del catabolismo della
sostanza P e della bradichinina, con possibile secon­
daria flogosi cronica polmonare.
A carico dell'apparato respiratorio sono stati
anche segnalati casi di alveolite allergica estrinseca
secondaria alTuso di estratti di ipofisi bovina e suina,
ed infiltrati polmonari con eosinofilia dopo l'utilizzo
di vari farmaci come i sulfamidici, le tetracicline, le
| ADR dell'apparato emopoietico
Molti farmaci possono evocare risentimenti o
eventi patologici del sistemna emopoietico con
manifestazioni cliniche come anemie, trombocito-
penie, agranulocitosi.
134 s Patologia iatrogenica
Tra i casi di anemia idiopatica si possono distin­
guere:
• le forme dose dipendenti, e quindi prevedibili,
prevalentemente causate dal cloramfenicolo,
farmaci alchilanti ed antimetaboìiti, derivati
arsenicali inorganici,
® le forme dose indipendenti.
Queste ultime non sono prevedibili e più fre­
quentemente vedono in causa il cloramfenicolo, i
sulfamidici, il fenilbutazone, gli idantoinici ed i
derivati arsenicali inorganici.
Le anemie immunoemolitiche da farmaci sono
riconducibili a 3 quadri paradigmatici, per patoge­
nesi e manifestazioni cliniche, definiti:
a) alfa-metildopa,
b) penicillina,
c) quadro chinidina.
Nel quadro a, il farmaco modifica il fenotipo
antigenico della membrana eritrocitaria, determi­
nando la comparsa di neoantigeni, non riconosciuti
come self e pertanto non tollerati, con conseguente
produzione di autoanticorpi.
Nel quadro b, il farmaco è un aptene che trova il
proprio carrier sulla membrana del globulo rosso,
evento che induce la produzione di anticorpi contro
il complesso antigenico completo (aptene e protei­
na carrier).
Nel quadro c, il farmaco forma complessi con
strutture proteiche piasmatiche evento che induce
la formazione di anticorpi. Il complesso farmaco­
proteico con l'anticorpo si lega, per mezzo del fram­
mento Fc, a recettori specifici presenti sulla mem­
brana delle cellule della serie rossa; la successiva
attivazione del complemento determina Usi di glo­
buli rossi e piastrine.
Per quanto concerne le trombocitopenie, sono
noti svariati farmaci responsabili (sulfamidici, aspi­
rina, cimetidina ecc.), alcuni con meccanismo di
tipo chinidinico, altri per mielodepressione (antitu­
morali, sali d'oro ecc.), per coinvolgimento della
linea megacariocitaria.
Mentre le neutropenie da agenti antitumorali
(busulfano, clorambucilciclofosfamide ecc.) sono la
regola, dato il loro meccanismo di azione, quelle
dovute ad altri farmaci sono sporadiche e dovute a
prodotti chimicamente tra loro eterogenei come
sono gli antinfiammatori non steroidei, gli anticon­
vulsivanti, gli antibiotici, i sulfamidici, gli antiroi-
dei ed i tranquillanti.
Il meccanismo è più comunemente di tipo tossi­
co, oppure dovuto ad un intervento del comple­
mento sul complesso farmacoproteico adeso ai leu­
cociti. In altri casi, per esempio con raminofillina, si
sono identificati anticorpi leucoagglutinanti, capaci
di determinare la lisi cellulare.
In caso di sospetta leucopenia iatrogenica si con­
siglia di monitorare il conteggio leucocitario,
sospendendo la terapia, quando il numero totale
dei globuli bianchi, vada al di sotto dei 3000/mm3. interstiziale intertubulare.
Il ADU dell'apparafo urinario
Circa il 10% delle richieste di visite specialistiche
nefrologiche sono riferibili a cause iatrogeniche,
mentre circa un quarto delle insufficienze renali
acute sono secondarie all'uso di farmaci, in partico­
lare per danni tossici da antibiotici aminoglucosidici
o di chemioterapici antitumorali. II rene è infatti par­
ticolarmente sensibile ai farmaci, data l'estesa rete
vascolare con conseguente abbondante perfusione
ematica; così che le concentrazioni delle sostanze
attive nel parenchima sono tanto elevate da compro­
mettere la sua funzione di emuntore. A parte la glo-
merulonefrite che si ha nel contesto della malattia da
siero, la più tipica forma di danno renale da ipersen­
sibilità ai farmaci è costituita dalla nefrite tubulo­
interstiziale (Fig. 5), causata da antibiotici, sulfami­
dici, FANS, anticonvulsivanti e diuretici.
Il sospetto di nefrite tubulo-interstiziale acuta da
farmaci va posta quando, nel corso di un trattamen­
to farmacologico, entro una settimana circa, com­
paiano febbre, esantema, artralgie, dolori addomi­
nali spesso in concomitanza con leucocituria, cilin-
druria, ematùria, riduzione della diuresi, associata
ad altre anomalie laboratoristiche della funzione
renale, evidenziate con indagini di laboratorio.
L'immunopatogenesi della nefrite tubulo-inter-
stiz ia le da farmaci è stata ipotizzata sulla base di
osservazioni in immunoflúorescenza, che hanno
evidenziato il gruppo aptenico dimetossifenilpeni-
cilloico adeso al parenchima renale dopo assunzio­
ne di meticillina, sia a livello delle membrane basa­
li tubulare che glomerulare: in questa sede il grup­
po aptenico troverebbe infatti la matrice proteica
atta a fargli acquisire valenza antigenica
Meccanismi di tipo I (penicillina) e di tipo IV
sembrano i momenti causali proprio per il riscontro
di elevati livelli sierici di IgE, precedentemente non
presenti. Oppure per il coinvolgìmento di linfociti T
nel parenchima renale, nel corso di alcune nefriti
tubulo-interstiziali (Fig. 5), mentre in altre, il riscon-
Fig. 5 - Nefrite tubulo-interstiziale. Prevalente fiogosi cronica
 ADR dell'apparato gastroenterico s 135

Fig. 6 - Diffusa steatosi epatocitaria a piccole e medie bolle. Fig. 7 - Epatite cronica. Spazi portali ampliati per fibrosi e fio-
gosi cronica.
tro bioptico di IgG e complemento deporrebbe per
un meccanismo di tipo III.

| ADR delt'cspparafo gastroenterico

Nel corso di terapie farmacologiche, anche se
con discreta frequenza, possono comparire disturbi
di tipo dispeptico, per lo più caratterizzati da nau­
sea, vomito, diarrea; sono eventi dovuti ad azione
irritativa o tossica dei farmaci. L/organo più interes­
sato da ADR in corso di trattamenti terapeutici è
senz'altro il fegato essendo l'organo che rappresen­
ta la principale sede metabolica di molte sostanze
esogene. Il danno epatico può essere rappresentato
da quadri lievi di steatosi, ma anche dalla cirrosi Fig. 8 - Epatite cronica. Gli spazi portali mostrano un infiltrato
(Figg. 6-7-8) (Tab. 2). flogistico cronico con formazione di setti fibrosi.

Forme di epatotossicità da farmaci

Tipo di lesione Farmaci responsabili

Steatosi
Necrosi
Colestasi canaiicolare
Colestasi flogistica
Epatite cronica attiva
Colestasi cronica
FosfolipicJosi/steatonecrosi
Epatite granulomatosa
Fibrosi
Cirrosi
Sindrome di Budd-Chiari
Malattia veno-occlusiva
Bleomicina, cisplatino, glicocorticoidi, salicilati, methotrexate, asparaginasi
Acetaminofene, aiotano,alfa-meti(dopa, amiodarone; fenilbutazone, indometacina, isonia-
zide, sulfamidici, rifampicìna, ranitidina
Tamoxifene, ormoni sessuali alchilati in C17
Alloppinolo, antidepressivi triciclici, fenotiazine, eritromicina, ranitidina, fenilbutazone
Alfa-metildopa, isoniazidé, rifampicina, suifonamidi, acido acetil solicilico (ASA}
Ciorpromazina, tolbutamide
Amiodarone
ASA, alfa-metildopa, alotanocarbamazepina, diazepam, isoniazidé, fenilbutazone, penicil­
lina, sulfamidici
Antiblastici, psoralene, vitamina A
Esiti di diversi eventi patologici iatrogeni
Antiblastici, contraccettivi orali
Azatioprina, antiblastici, contraccettivi orali
136 ; Patologia iatrogenica
e n | Farmaci responsabili di iperplasie gengivali diffuse
Meccanismi patogenetici ipotizzati
- Azione mitogenica sui fibrobiasti
- Blocco metabolico della collagenasi per riduzione dei
trasporto intracellulare di calcio
| ADR delie mucose del cavo orale
Esistono forme di iperplasie gengivali che si
osservano principalmente in soggetti che assumono
farmaci antiepilettici (difenilidantoina, ac.valproi-
co, fenobarbital), farmaci immunosoppressivi
(ciclosporina) e farmaci calcioantagonisti (nifedipi­
na, felodipina, nicardipina, verapamil).
Uiperplasia gengivale nei pazienti in trattamen­
to con difenilidantoina si osserva in circa il 50% dei
casi, nel 60% dei soggetti in trattamento con ciclo­
sporina; mentre rincidenza risulta più bassa in
pazienti trattati con nifedipina (20% circa). Clinica­
mente sia la gengiva marginale che quella aderente
risultano aumentate di spessore, con un incremento
correlato al dosaggio del farmaco. Il meccanismo
patogenetico, studiato maggiormente in pazienti
trattati con farmaci antiepilettici, sembra essere cor­
Fig. 9 - Iperplasia gengivale da nifedipina. Il corion
superficia-
le e profondo mostrano un discreto incremento del tessuto col-
lagene. (Piero Mallory)
Farmaci responsabili :
Immunosoppressivi: Ciclosporina
Anticonvuìsivanti: Acido valproico>difeni 1idantoi na
Calcioantagonisti: Nifedipina,verapamil
relato ad una azione mitogenica sui fibroblasti, la
cui sensibilità sembra essere geneticamente deter­
minata; il clone stimolato determinerebbe produ­
zione di notevoli quantità di collagene e di glicosa-
minoglicani, nonché di una collagenasi inattiva,
indotta attraverso il blocco o la riduzione del tra­
sporto intracellulare di calcio (Figg- 9-10-11).
d Conclusioni
L'insieme dei dati finora acquisiti sugli effetti
avversi e/o inattesi delle terapie impiegate per il
trattamento delle più diverse malattie pongono l'i­
stanza irrefutabile di attuare sempre un controllo
molto attento e continuo degli effetti che le terapie
farmacologiche producono su ogni paziente in trat­
tamento.
Fia. 10 - Iperplasia gengivale da ciclosporina A. Ispessimento
del corion mucoso supemciale e profondo per aumento della
matrice collagena. (Piero Mallory)

Fig. 11 - iperpiasia gengivale da ciclosporìna A. Ispessimento
del corion mucoso per aumento della matrice collagena asso­
ciata ad una discreta maggiore evidenza della componenie
vascolare. {Piero Mallory}
| Bibiiografia esseoziale
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Per aggiornamenti su questo argomento consulaire il sito:
http: / / w w w .fd a.gov/m edw atch/report/hcp.htm

1.10
H Definizione e genesi dei tumori
G.M. Mariuzzi
Le neoplasie sono popolazioni cellulari abnormi o
patologiche generate, in linea discendente, da una cellu­
la staminale adulta (CSA), geneticamente trasformata -
cellula staminale neoplastica, cáncer stem celi (CSC) - e
capace di replicarsi autonomamente: cellula n eop lasti­
ca appunto.
L'evento viene generato da una serie di muta­
zioni riarrangiamenti genetici che, nell'evoluzione
progressiva,, si sommano fino a conferire una com­
pleta autonomia alla linea cellulare che ne deriva.
Così, ed in linea generale, tutte le neoplasie sono
monoclonali ed ogni popolazione cellulare che
abbia un qualche ricambio cellulare attivo, essendo
dotata di cellule staminali, è passibile di trasforma­
zione neoplastica.
Infatti, una cellula normale viene generata, si dif­
ferenzia e muore seguendo un programma geneti­
co, regolato dal proprio corredo cromosomico e
dalla interazione con il microambiente nel quale
detta cellula si trova, e vive esplicando le sue fun­
zioni.
La cellula neoplastica invece, essendo stato altera­
to il suo genoma e quindi i suoi programmi di fun­
zionamento e di comunicazione, si caratterizza per
modificazioni:
© dell'attività proliferativa che diviene autonoma;
© della differenziazione sempre compromessa in
tutti i suoi caratteri, compresi quelli morfologici;
• delle relazioni con il microambiente che dipen­
dono sopratutto da modificazioni nella produ­
zione di fattori/molecole diverse da quelle pro­
prie della sua normalità, come sono quelle para-
crine e quelle autocrine.
Ogni neoplasia possiede anche una sua compo­
nente connettivale e vascolare - lo stroma del tumo­
re - che è in grado di rispondere alle esigenze pecu­
liari della proliferazione neoplastica.
Processi
neoplastici
I vari tumori si distinguono per la loro progenie
(cellule del fegato, delle mucose, della cute, ecc.),
avendo ognuno un proprio ricambio cellulare e
caratteri biologici e microscopici differenti a secon­
da deirorigine, del grado di immaturità /anaplasia,
dello stadio di evoluzione/progressione (tumori
benigni, lesioni premaligne, neoplasie maligne) e
delle nuove capacità/proprietà che sostanziano
l'attività di aggressione/infiltrazione.
Differenze che dipendono dall'entità attuale e
dalla natura delle mutazioni causali, dal numero di
geni riarrangiati e dalla natura ed entità delle fun­
zioni alterate. Mutazioni che conferiscono alla
nuova linea cellulare, abnorme, caratteri e proprie­
tà diverse da quelle delle popolazioni cellulari ori­
ginarie, essendo possibile anche l'acquisizione di
attività funzionali nuove, come sono ad es. le secre­
zioni endocrine paraneoplastiche, responsabili di
complessi clinici, anche patognomonici per produ­
zione di steroidi, di tropine, di metaboliti attivi
sulle ghiandole endocrine, ad es. sulle paratiroidi.
U Le neoplasie possono essere
benigne a maligne
A. Scarpa, A. Mombello
Benignità o malignità di una neoplasia sono
definizioni cliniche o, più precisamente, clinico­
patologiche. Una neoplasia benigna non mette
necessariamente a rischio la vita dell'ospite; una
neoplasia maligna distrugge i~tessuti dell'ospite e
porta a morte. La crescita di una neoplasia benigna
è generalmente lenta e autolimitantesi, Una neopla­
sia maligna cresce rapidamente, illimitatamente, ed
è in grado di distruggere e superare barriere anato­
miche, infiltrare i tessuti circostanti e dare metasta­
si. Le metastasi sono localizzazioni della neoplasia
in organi distanti dalla sede in cui è insorta. Le dif­
ferenze clinico-patologiche tra neoplasie benigne e
maligne sono riassunte nella tabella 1.
140 Processi neoplastia

Caratteristiche anafomo-cliniche delle neoplasie benigne e maligne

NEOPLASIE BENIGNE NEOPLASIE MALIGNE

CELLULA NEOPLASTICA
Proliferazione Mitosi rare e tipiche Mitosi frequenti e atipiche
Differenziazione Completa, con cellule mature spesso indistin­ Incompleta, con grado variabile di somi­
guibili dalle cellule normali corrispondenti glianza alla cellula normale corrispondente
Morte Rara e per apoptosi Frequente e per necrosi
ANATOMIA PATOLOGICA

Forma Regolare, ben circoscritta, con presenza fre­ Irregolare, con margini indistinti a causa
quente di capsula delh’nvasione dei tessuti circostanti
Vascolarizzazione Scarsa Variabile, frequentemente abbondante
Invasione tessuti circostanti Mai Presente
Metastasi Mai' ' Presenti .
CLINICA
Crescita Lenta Rapida
Manifestazioni cliniche Locali, sistemiche per secrezione ormonale Locali e sistemiche
Comportamento clinico Buono, infausto solo per particolari sedi quali l'encefaloj Invariabilmente infausto in assenza di terapia

Concetti chiave
H danno all'ospite può essere assente© legato aUe dimensioni, alla, sede
anatomica o alla produzione di orniam o altre molecole (sindromi para-
neoplastiche). Esempi di neoplasìe benigne sono: il nevo cutaneo, è la più
comune forma di neoplasia benigna e non comporta alcun disturbo ai
portatore; il leiomìoma uterino, può essere asintomatico o portare allo svi­
luppo di sintomi legati alla compressione dell'endometrio con successivo
sanguinamelo; il meningioma mimcranico, può danneggiare l'encefalo e
le sue funzioni per compressione; il neùrilemmmm intmrachidai, può
determinare paralisi per compressióne delle radici spinali anteriori; i
tumori benigni delle ghiandole endocrine com'è Yinsulinonm pancreatico,

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Fig. 1 - Neoplasie benigne, a) Aspetto macroscopico di un

fibroadenoma della mammella, si notino i contorni, ben deli­
neati b) Aspetto istologico del fibroadenoma mostrato in a, si
noti la gran componente fibrosa che ingloba e distarce la com­
ponente epiteliale, c) Melanoma piano: melanoma a diffusio­
ne superficiale li livello di Clark, spessore 0,3 mm, {Da A.
Glannetti, Trattato di Dermatologia, voi. IV, Piccin, 2002). d)
Aspetto istologico di un melanoma che evidenzia una prolife­
razione melanocitaria, sia diffusa che aggregata in nidi, che
interessa gli strati superficiali della cute, il caso delia figura
viene definito come nevo giuhzionale perché interessa sia l'e­
pidermide che il derma immediatamente sottostante.
 Genetica delle neoplasie % 141

N eop lasie m aligne: crescono con relativa rapidità, diffondono localmente infiltrando e distruggendo i
tessuti circostanti e provocano morbilità e morte disseminandosi anche in organi distanti, attraverso; i
vasi linfatici ed ematici.o diffondendosi lungo le superfici sierose (Big. 2). La loro storia naturale si con­
clude inevitabilmente, se non adeguatamente trattate, con la morte dell'organismo ospite.

Fig. 2 - Neoplasia maligna, a) Aspetto macroscopico di un carcinoma infiltrante della mammella, il tèssuto neoplástico appa­
re biancastro e ha margini indistinti per l'infiltrazione neoplástico dèi tessuto circostante, b) Istologicamente si nota
una proliferazione di cellule con atipie cito-cariologiche e numerose mitosi.

N eop lasie a b asso g rad o d i m aligtìità: sono forme caratterizzate da un andamento progressivo molto
lento e con esito variabile. Esempi di neoplasie che rientrano in questa categorìa sono: diversi linfomi
B, eheharaio un decorso clinicamente blando sinché non si instauri una trasformazione in neoplasia
. altamente aggressiva; diversi tumori dei tessuti molli tra cui il liposarcoma ben differenziato e alcune
neoplasie epiteMaili, ;quali i carcinoidi è alcuni tumori delle ghiandole saUvari, in cui la neoplasia ha
uria crescita lenta^apparentemente indolente. Tuttavia a distanza di tempo possono comparire recidi­
ve o metastasi; in altri casi la neoplasia ha soltanto ima aggressivitàlocale, com eilcarcinom a basócel-
: luíais della cute, in cui la spiccata tendenza ad infiltrare rende spesso difficile ima asportazione chi­
rurgica completa, ma non genera mai metastasi.

I l Genetico deile neoplasie
A. Scarpa, A. Zamò
Il dogma della genetica, secondo il quale il feno­materiale genetico dovevano risiedere i geni can-
tipo di una cellula è scritto nel suo genoma, fece
pensare che proprio le alterazioni geniche fossero
alla base di quel fenotipo cellulare particolare che
gli eventi della trasformazione neoplastica genera­
no. Per questo assunto è iniziata la grande ricerca
sulla genetica del cancro.
G li oncogèni. I primi esperimenti che dimostraro­
no l'esistenza di geni cancro-specifici furono esperi­
menti di trasfezione su larga scala ed esperimenti
con virus oncògeni. Gli esperimenti di trasfezione
sfruttano la possibilità di inserire geni esogeni in
cellule eucariotiche. Il DNA proveniente da cam­
pioni tumorali venne spezzettato in frammenti e
trasfettato in cellule in coltura. In questo modo cia­
scuna cellula assumeva un frammento diverso di
DNA tumorale. Si vide così che alcune cellule pre­
sentavano un'espansione clonale con le caratteristi­
che delle cellule neoplastiche. Queste cellule erano
state trasformate dalla presenza di materiale geneti­
co proveniente dal tumore; perciò proprio in quel
cro-specifici. Analizzando il frammento di DNA
assunto da queste cellule fu identificato il gene
HRAS; successivamente sono stati identificati molti
altri geni. Con sorpresa, si scoprì inoltre che molti
dei geni identificati con questi metodi erano identi­
ci a quelli codificati dal DNA dei virus oncògeni.
Questi geni vennero chiamati oncogèni, in quanto
geni in grado di generare appunto il cancro. Fu
però chiaro sin da subito come questo termine fosse
inappropriato, perché sarebbe evolutivamente
impossibile per un organismo possedere geni con la
funzione di provocare il cancro. In effetti, a breve
venne dimostrato che questi geni capaci di provocare
il cancro non sono altro che la controparte mutata di
geni normalmente deputati a regolare la crescita
cellulare: furono perciò denominati proto-oncogeni,
perpetrando l'errore nomenclativo iniziale, che
ormai si era imposto nel linguaggio scientifico.
142 ;í Processi neoplastici
I geni oncosoppressori. Un secondo tipo di "geni te censimento dei geni del cancro, condotto con cri­
del cancro" fu identificato con una strategia diversa. teri restrittivi, ne ha individuati 291 (più dell'1% dei
Era noto da tempo come alcuni tumori, peraltro rari, geni del genoma umano codificanti per proteine),
si presentassero come sindromi familiari. Ciò sugge­ ma la lista è in continuo aggiornamento.*
riva che se si fosse colta la modalità per la quale il
Mutazioni geniche e cancro. Ciò che questi esperi­
DNA di questi pazienti era alterato, sarebbe stato
menti dimostrarono è che il cancro possiede lesioni
possibile capire le basi genetiche del cancro. Studi di
genetiche specifiche, cioè mutazioni. Ma tutte le muta­
genetica classica su uno di questi tumori, il Retino-
zioni provocano il cancro? Per la sopravvivenza di
blastoma, rivelarono che esisteva una regione cro­
una specie è necessario che il suo genoma, abbia un
mosomica deleta in tutte le cellule di questi pazien­
tasso ottimale di stabilità, o di instabilità, a seconda
ti. La regione risultava deleta anche nelle forme spo­
di come si interpretano i fatti. Questo tasso ottima­
radiche, non familiari, del tumore, ma solo nelle cel­
le di mutazioni è frutto della selezione naturale e
lule neoplastiche. La clonazione di questa regione
permette che i vantaggi ottenuti dalla precedente
portò all'identificazione del gene RB, che deve il suo
selezione non vengano annullati da una mutazione
nome appunto al retinoblastoma. Il fatto che questo
troppo rapida; consenta invece, allo stesso tempo,
gene fosse deleto in questo tumore fece però pensare
l'emergenza di nuove caratteristiche selezionate
subito che il meccanismo di azione doveva essere
dalle esigenze dì adattamento all'ambiente. Nelle
diverso rispetto agli oncogèni, come verrà conside­
cellule somatiche (o più raramente in quelle germi­
rato in seguito. Questi geni furono chiamati geni
nali), che sono la base "demografica" da cui si svi­
soppressori tumorali od oncosoppressori. Anche questi
luppano le lesioni precancerose ed il cancro, avven­
termini sono parzialmente errati, in quanto l'attività
gono casualmente delle mutazioni. Le mutazioni
di questi geni si esplica anche in condizioni fisiolo­
avvengono anche in assenza di cause specifiche,
giche nella regolazione della proliferazione e diffe­
per instabilità chimica, per errori di replicazione,
renziazione cellulare. Il termine anti-oncogèni è stato
per azione dei raggi cosmici e probabilmente anche
invece definitivamente abbandonato.
per molte altre cause ancora ignote.
Molti oncogeni e geni oncosoppressori sono
stati successivamente identificati con le strategie
sopra descritte e anche con altre tecniche. Un recen­ * http://www.sanger.ac.uJc/genetics/CGP/Census

^ ^ ^ ^ B Cquse endogene éd esogene di mutazione

Cause endogene Incorporazione di nucleotidi non corretti durante la replicazione del DNA
Deaminazione spontanea di adenina, guanina e citosina
Incorporazione di uracile in luogo di timina durante Sa replicazione del DNA:
Idrolisi spontanea del legame N-glicosi!ico tra purine o pirimidine e desossiriboso
Reazioni chimiche tra pirimidine e radicali dell'ossigeno
Cause esogene
Cause fisiche Raggi ultravioletti
Radiazioni ionizzanti
Cause chimiche Agenti alchilanti: p-propiolattone, dimetil solfato, diepossibutano, farmaci antineoplastici
(ciclofosfamide, cloramoucile, nitrosouree, e altri)
Agenti acilanti: 1-acetil-imidazolo, dimetilcarbamil cloruro
idrocarburi aromatici policiclici ed eterociclici: benz(a)antracene, benzo(a)pìrene,
dibenz[a,h)antracene, 3-metilcolantrene, 7,12-dimetiibenz(a)antracene
Amine aromatiche, amidi, coloranti: 2-naftilamÌna, benzidina, 2-acetilaminofluorene,
dimetilaminoazobenzene
Prodotti naturali fitoderivati e microbici: Anatossina Bì, griseofulvina, acasina, safrolo, noci di
Betel '
Altri: nitrosamine e amidi, cloruro di vinile, nichel, cromo, insetticidi, fungicidi, bifenilt
policlorinati, asbesto
Cause Virus a DNA: papiSlomavirus umano (HPV), virus di Epstein-Barr (EBV), virus del sarcoma di
. microbiologiche Kaposi (KSHV, noto anche come HHV-8), virus dell'epatite B (HBV), virus della leucemia T
umano (HTCLV)
Virus a RNA: virus dell'epatite C (HCV)
Batteri: Helicobacter pylori, Campylobacter jejunt, Chlamydia psittaci

La tabella 2 riassume alcune delle cause di
mutazioni sia spontanee che esogene.
Alcuni agenti chimici, fisici o microbiologici,
chiamati carcinogeni, sono in grado di accrescere la
probabilità di queste mutazioni, e quindi, su scala
di popolazione, la loro frequenza. Le conseguenze
delle mutazioni sono varie. Molte sono di fatto fun­
zionalmente silenti. Infatti le mutazioni possono
colpire qualsiasi punto del genoma con la medesi­
ma probabilità; ma poiché solo il 10% circa del
genoma è codificante, molte mutazioni di fatto non
hanno effetti rilevabili.
Anche nell'ambito del DNA codificante, muta­
zioni che colpiscano il terzo nucleotide di ogni codo­
ne hanno una scarsa probabilità di produrre effetti,
grazie alla ridondanza del codice genetico. Infine,
anche se la mutazione dovesse effettivamente modi­
ficare un residuo aminoacidico, non è detto che tale
modificazione abbia effetti rilevanti sulla funzione
proteica. Esiste poi un certo numero di mutazioni
che si rivelano letali per la cellula che ne è portatrice,
fatto che comporta una immediata selezione negati­
va. Ciò può avvenire a causa del malfunzionamento
di geni basilari per l'omeostasi cellulare (ad esempio
quelli deputati alla produzione di energia o alla sin­
tesi proteica). È ancora possibile l'intervento di mec­
canismi che, rilevato il danno genetico come non
riparabile (questi meccanismi verranno considerati
nell'ulteriore trattazione), attivano il meccanismo del
suicìdio cellulare, cioè l'apoptosi. Solo una piccola
parte delle mutazioni, quindi, avrà un effetto rile­
vante. La base per lo sviluppo del cancro è il danno
genetico subletale, e questo concetto sta alla base della
classificazione del cancro come malattia genetica.
Qualunque sia la causa delle mutazioni (agenti
chimici, fisici, microbiologici) ciò che è certo è che il
cancro possiede geni mutati. Ciò però non è suffi­
ciente. Infatti non tutte le mutazioni e non di tutti i
geni provocano il cancro. Si è visto infatti come sia
stata dimostrata l'esistenza di un sottogruppo speci­
fico di geni che, se portatori di particolari mutazioni,
possono causare il cancro o i suoi precursori. Volen­
do essere ancora più precisi, è necessario che almeno
due o tre (secondo autori più conservatori da quat­
tro a sette) di questi geni siano mutati contempora­
neamente per provocare una espansione clonale,
cioè la crescita di ima progenie di cellule tutte deri­
vate dal medesimo precursore che ha subito per
primo le mutazioni nei "geni del cancro". L'effetto
finale è ima popolazione di cellule che presenta un
tasso di crescita netto superiore a zero.
Ciò che oggi è noto è che le mutazioni nei "geni
del cancro" tendono a concentrarsi in alcuni punti
specifici del gene (e quindi in alcuni dominii fun­
zionali della proteina), i cosiddetti "punti caldi".
Spesso questi punti caldi sono rappresentati da
dominii proteici filogeneticamente conservati, talo­
ra con funzione regolatoria sull'attività della protei­
na. Queste mutazioni, come vedremo, possono por­
tare ad un guadagno o ad una perdita di funzione,
Genetico delle neoplasie - 143
ma anche a modificazioni quantitative, per eccesso
o difetto, di una funzione.
Il cancro com e malattia genetica
Il cancro può essere considerato una malattia
genetica? Una distinzione classica si basa sull'ezio­
logia (cioè sulle cause prime) e separa le malattie in
. genetiche (causate da un danno del DNA) da quel­
le ambientali (causate da un intervento patogeno
esterno rispetto alla cellula). Tuttavia, i limiti di
questa classificazione eziologica sono evidenti,
perché la maggior parte delle malattie sono causa­
te da una commistione di cause genetiche e
ambientali. Gli esempi comunemente riportati
(casi estremi di malattie da cause puramente gene­
tiche, come le malattie monogeniche, e quelle da
cause puramente ambientali, come le malattie
infettive), sono in un certo senso emblematiche in
quanto dimostrano come sia impossibile scindere i
due tipi di cause. Infatti, nel caso delle malattie
monogeniche, come ad esempio la fibrosi cistica,
un soggetto eredita il gene malato, ma ciò che lo
porterà alla malattia conclamata sono le infezioni
recidivanti, che sono cause ambientali. D'altro
canto nelle malattie infettive, com'è l'infezione da
M. tuberculosis, sebbene il patogeno provenga dal­
l'ambiente, la predisposizione del soggetto ad un
determinato tipo di risposta può essere determi­
nante perché l'esito sia la guarigione o la malattia.
Diviene perciò chiaro come una distinzione pura­
mente eziologica delle cause di malattia sia poco
coerente con i fatti reali. Una definizione più preci­
sa di malattia genetica si può dare spostando il
livello di analisi sulla patogenesi, anziché sull'ezio­
logia. Potremmo allora definire una malattia genetica
come una malattia in cui vi sia una alterazione struttu­
rale e funzionale dell'unità gene-proteina, evento deter­
minante per la patogenesi. Alla base delle malattie
genetiche sta quindi, e di certo, l'alterazione del
gene, nota comunemente come mutazione, ma alla
estrinsecazione della patologia concorrono anche
fattori ambientali. I principali tipi di mutazioni
sono elencati nella tabella 3.
Un concetto molto importante nella genetica dei
tumori è il fatto che nella crescita neoplastica il pro­
cesso darwiniano di mutazione/selezione si attua
in tempi estremamente accelerati. La teoria sull'e­
voluzione delle specie proposta da Darwin ha tro­
vato un fortissimo supporto nelle scoperte inerenti
la struttura del DNA e la sua funzione come magaz­
zino di informazione genetica. Nel cancro il proces­
so di mutazione e selezione si riproduce a livello
cellulare anziché di individuo e specie.
Non essendo contagiosa, la crescita neoplastica è
un insuccesso in termini genetici. Infatti insieme all'o­
spite, il cancro porta a morte anche se stesso, e quin­
di il suo genoma. Ciò conferma ancora una volta che
un tasso di mutazioni superiore all'ottimale è incom­
patibile con la vita come quella che noi conosciamo.
144 * Processi neoplastici
Q y g B H |" Principali tipi di mutazioni
Tipo di mutazione
Mutazione puntiforme missenso
Mutazione puntiforme nonsenso
Inserzione di n nucleotidi con n multiplo di 3
Inserzione di n nucleotidi con n non multiplo di 3
Delezione di n nucleotidi con n multiplo di 3
Delezione di n nucleotidi con n non multiplo di 3
Amplificazione genica
Delezione genica
Traslocazione di un gene in prossimità di un promotore attivo
Traslocazione intragenica con formazione di gene chimerico
Gli oncogèni agiscono per guadagno
di funzione causato dalla mutazione
di un solo alíele
Gli esperimenti di trasfezione del DNA tumora­
le, o tramite l'analisi dei virus oncògeni, hanno con­
sentito di individuare gli oncogèni, cioè geni che,
aggiunti ad una cellula relativamente normale, sono
in grado di trasformarla, ovvero di conferirle le pro­
prietà biologiche della cellula neoplastica. Questi
geni si comportano perciò come geni con guadagno
di funzione, sono cioè geni che conferiscono alla cel­
lula neoplastica nuove funzioni non possedute
dalla cellula normale. In realtà la nuova funzione è
una proprietà anomala conferita dalla mutazione
ad una proteina del proto-oncogène corrisponden­
te. Poiché la proprietà anomala viene aggiunta a
quella normale presente nella cellula, è sufficiente
die uno solo dei due alleli del proto-oncogène sia
mutato per produrre l'effetto. Gli oncogèni agiscono
perciò in maniera dominante.
Ma qual è la funzione che viene guadagnata
negli oncogèni? Alcuni oncogèni con le loro pro­
prietà principali sono elencati nella tabella 4.
In generale, gli oncogèni sono promotori diretti
della proliferazione cellulare; molti di essi infatti
fanno parte di vie molecolari le quali hanno, come
ultimo effetto, quello di mantenere la cellula in ciclo:
ciò comporta una replicazione cellulare continua.
Si hanno così oncogèni con funzione di:
• fattori di crescita (ad esempio TGFalfa, HGF);
® recettori per fattori di crescita (KIT, PDGFRA,
RET, ERB-B1, ERB-B2);
9 molecole coinvolte nella trasduzione del segna­
le (RAS, A B I, BRAF, CTNNB1);
Esito
Proteina con alterazione funzionale
Proteina tronca, perdita o alterazione funzionale
Proteina con alterazione funzionale
Spostamento della cornice di lettura, perdita o
alterazione funzionale
Proteina con alterazione funzionale
Spostamento delia cornice di lettura, perdita o
alterazione funzionale
Incremento della quantità del prodotto del gene
Assenza del prodotto del gene
Trascrizione costituzionale del gene, con abnorme
presenza del prodotto
Proteina chimerica con alterata funzione, se il gene
al 5' è costitutivamente presente, deregolazione
dell'attività del prodotto del gene ai 3'
• fattori di trascrizione (MYC);
• regolatori diretti del ciclo cellulare (CCND1,
CDK4).
Una classe di oncogèni che alcuni autori separa­
no dagli oncogèni "classici" sono gli in ibitori del-
l'apoptosi (ad esempio BCL2); in definitiva, se atti­
vi in modo abnorme, i prodotti di questi geni evita­
no che la cellula vada incontro al normale processo
apoptotico. Le cellule neoplastiche che possiedono
mutazioni di questi geni possono avere tassi di cre­
scita molto bassi, ma a causa della loro lunga
sopravvivenza tendono ad accumularsi in modo
indefinito.
Le mutazioni presentì negli oncogèni sono tali da
causarne una attivazione incontrollata, oppure sem­
plicemente da mantenerne l'attività in condizioni in
cui la forma non mutata sarebbe inattiva. Le muta­
zioni variano da piccole mutazioni puntiformi in
residui critici per la regolazione dell'attività, sino a
grossolane amplificazioni o traslocazioni cromoso­
miche (Fig. 3). In questi ultimi casi, il gene potrebbe
essere paradossalmente non mutato, ma essere
deregolato a livello di espressione, a causa dell'au­
mento del numero di copie (nel caso deU'amplifica-
zìone genica) o della vicinanza di un promotore atti­
vo (nel caso di traslocazioni). Esempi caratteristici di
queste situazioni sono l'amplificazione del gene N-
MYC nel neuroblastoma, o la traslocazione
IgH/BCL2 che pone il gene BCL2 sotto il controllo
dell'enhancer delle immunoglobuline. Poiché que­
sto elemento regolatorio è attivo nei linfociti, la tras­
locazione è caratteristica di alcune neoplasie che
derivano dalle cellule linfatiche (linfoma follicolare).
In termini statistici, gli oncogèni rappresentano
circa il 90% dei geni cancro-correlati finora identifi-
 Genetica delle neoplasie M 145

Deiezione o Modificazione
funzionale della
proteina

Modificazione
quantitativa
della proteina

Modificazione
quantitativa della
proteina causata
dalla vicinanza
di un promotore
oppure attivo
DNA Proteina di
fusione con
attività anomala
RNA

Fig. 3 - Meccanismi di attivazione degli oncogèni.

Esempi di oncogeni, geni oncosoppressori e geni stabilizzatori

Cene . Via molecolare Tunràrì sporàdici. Sindrome familiare

Oncogèni ■ ' ■ ' .
PDGFB RTK Dermatofibrosarcoma protuberans NO
ERBB2 RTK Carcinomi squamosi del polmone, carcinomi NO
delta mammella, carcinomi dell'ovaio
KIT RTK, P13K Tumori dello stroma gastrointestinale (GIST)/ GIST multipli
seminomi, masfocitosi
PDGFRA RTK, PI3K Tumori dello stroma gastrointestinale (GIST) GiST multipli
RET RTK Carcinoma papillare delia tiroide MENU
MET RTK Carcinomi delio stomaco, deila testa-collo, Carcinoma papillare
del rene, del fegato, dei polmone, dell'ovaio del rene ereditario
HRAS/KRAS, NRAS RTK Carcinomi dei colon, polmone, pancreas, NO
vescica, rene, melanomi, neoplasie
ematologiche
ABU RTK Leucemia mieioide cronica NO
BRAF RTK Melanoma NO
ALK RTK Linfoma anaplastico a grandi cellule NO
CTNNB1 WNT Carcinomi del colon, del fegato, NO
medulloblastomi, pilomatricomi
MYC WNT Linfoma di Burkitt NO
CCND1 RB :-:r: ■
. . V ' linfoma a cèllule dei mantello NO
CDK4 RB Melanoma Melanoma
BCL2 APO Linfoma follicolare NO
PI3KCA PI3K Carcinomi dei colon, stomaco, SNC, mammella NO
{Segue)
] 46 ■ Processi neoplastici

. Esempi di oncogeni, geni oncosoppressorie geni stabilizzatori (Continuazione)

Gène Viamolecolare Tumori sporadici '¿inarome
Cin'ijrjimfi ¡animare
fnmiltnrn ' ^
Geni oncosoppressori
APC WNT Carcinomi de! colon, della tiroide, dello Poliposi adenomatosa
stomaco, del piccolo intestino familiare
VHL HIF1 Carcinomi del rene Sindrome di von Hippel-
Lindau
TP53 TP53 Moltissime neoplasie Sindrome di Li-Fraumeni
WTT TP53 Tumore di Wiims Tumore di Wilms familiare
PTEN PI3K Carcinomi della prostata, della mammel­ Sindromi di Cowden,
la, melanoma, carcinomi della cervice dì Bannayan-Zonana
uterina, dell'endometrio, della testa-collo e Bannayan-Riley-Ruvalcaba
TSCi , TSC2 PI3K Sclerosi tuberosa •
CDKN2A RB Melanoma, carcinoma del pancreas Melanoma familiare
CDK4 RB Melanoma Melanoma famiIidre
RB1 RB Retinoblastoma Retinobìasfoma familiare
NF1 RTK Neurofibroma Neurofibromatosi tipo 1
MENI SMAD Tumori endocrini del pancreas Neoplasie endocrine
multiple tipo 1
SMAD4/DPC4 SMAD Carcinomi del pancreas Poliposi giovanile
Geni stabilizzatori
.....
MUTYH BER Tumori del tratto gastroenterico Poliposi attenuata
(base excision
repair)
ATM Stabilità Linfomi e leucemie Atassia-telangectasia
cromosomica
BRCAl , BRCA2 Stabilità Carcinomi della mammella, ovaio, Carcinomi della mammella e
cromosomica pancreas:';';.. dell'ovaio ereditari
MSH2, MLH1 MMR Tumori del tratto gastroenterico Carcinoma del colon eredita­
(mismatch repair) rio non associato a poi iposi
XPA NER Carcinomi dell'ovaio, colon, polmone, Xeroderma pigmentosum
(nucleotide del cavo orale
excision repair)

cati. In realtà se si escludono i geni attivati per tras­
locazione (specialmente nei linfomi e nei tumori
mesenchimali, che costituiscono solo il 10% dei
tumori maligni) la percentuale scende al 50% circa.
Questo potrebbe significare che la traslocazione ha
reso più facile identificare l'oncogène, o permettere
uno studio più agevole dei linfomi rispetto alle neo­
plasie epiteliali.
I geni oncosoppressori sono inattivati
da una com binazione di mutazioni
che colpiscono entrambi gli alieli
Le neoplasie, oltre alle funzioni aggiunte, subi­
scono anche la perdita di alcune funzioni normal­
mente presenti nelle controparti normali. I geni
codificanti per le proteine effettóri di queste fun­
zioni perdute sono stati denominati geni oncosop­
pressori. Alcuni di questi geni sono elencati nella
tabella 4.
A differenza degli oncogèni, risulta più difficile
classificare gli oncosoppressori in sequenze logiche,
perché costituiscono un insieme eterogeneo. Molti-
di essi sono regolatori negativi della proliferazione;
ad esempio il prodotto di RB, fisiologicamente,
forma un complesso con il fattore di trascrizione
E2F/DP1 e l'enzima istone-deacetilasi. Questo pro­
voca da un lato l'inibizione trascrizionale di
E2F/DPI, dall'altro la deacetilazione degli istoni,
condizione che mantiene condensata la cromatina

(rendendola perciò inaccessibile alla trascrizione).
La perdita di RB libera E2F1 /DPI e questo attiva la
trascrizione di geni stimolatori del ciclo cellulare e
separa l'istone-deacetilasi dalla cromatina che divie­
ne più facilmente accessible (Fig. 4). Altro esempio è
costituito da TP53, un oncosoppressore mutato in
più di metà delle neoplasie maligne dell'uomo, che
attiva multiple funzioni in risposta a stimoli stres­
santi per la cellula oppure in risposta ad un danno
del DNA; sono funzioni che vanno dall'arresto cel­
lulare con trascrizione di geni per la riparazione del
DNA, sino all'induzione dell'apoptosi.
Le mutazioni degli oncosoppressori agiscono in
maniera opposta a quelle degli oncogèni, sono cioè
mutazioni che portano ad una perdita di funzione.
Classicamente si dice che se l'attivazione degli
oncogèni corrisponde ad ima automobile con acce­
leratore perennemente premuto, la lesione degli
oncosoppressori è simile ad un'auto che abbia i
freni malfunzionanti. Il fatto che esistano due alleli
per ogni gene fa sì che, di norma, sia necessaria la
perdita di entrambi perché si produca un effetto
netto: perciò i geni oncosoppressori agiscono in
maniera recessiva. Questa caratteristica è stata
sospettata inizialmente sulla base dell'epidemiolo­
gia del retinoblastoma ed è nota come ipotesi di
Knudson, dal nome del suo formulatore. Il retino-
blastoma può infatti presentarsi sia come forma
familiare che come forma sporadica. Nella forma
familiare il tumore si presenta in età più precoce e
talora bilateralmente. Questo è spiegabile con l'ipo­
Nucieosoma
Fosforilazione di RB da parte di Ciciina D/CDK4
<p) #
; ▼
Fig. 4 - Meccanismo di azione del prodotto del gene RB.
Genetica delle neoplasie ^ 147
tesi di Knudson: nella forma familiare i pazienti
ereditano una copia del gene mutato da un genito­
re, ed una del gene non mutato dall'altro. In queste
condizioni lo sviluppo del tumore richiede sola­
mente una mutazione (che colpisca l'allele sano);
questa sarà statisticamente probabile dal momento
che tutte le cellule dell'individuo possiedono già
una copia del gene malato. Perciò i tumori si svilup­
peranno in età precoce e spesso bilateralmente. Per
un individuo che abbia entrambi gli alleli normali
la probabilità dì sviluppare il retinoblastoma è inve­
ce molto più bassa, perché è necessario che casual­
mente la stessa cellula subisca due mutazioni indi-
pendenti, che colpiscano entrambi gli alleli.
La mutazione biallelica dei geni oncosoppresso­
ri generalmente avviene per un meccanismo combi­
nato di una alterazione grossolana (come una dele­
zione) di un allele e la mutazione intragenica più
sottile dell'altro allele. Queste possono essere costi­
tuite da mutazioni missenso, che sono in residui criti­
ci per l'attività della proteina: sono mutazioni che
inducono la produzione di una proteina tronca
(mutazioni nonsenso o spostamento della cornice
di lettura), delezioni, inserzioni, o silenziamento
epigenetico. Quest'ultimo meccanismo non è una
vera e propria mutazione, ma ha l'effetto netto di
una delezione "funzionale", tramite l'inattivazione
del promotore del gene (di solito a causa della sua
ipermetilazione).
Il silenziamento epigenetico fa sì che si possa con­
travvenire alla regola della doppia mutazione, in
Istone deacetilasi
|
JL Istone deacetilasi
148 ! Processi neopfastici
quanto la perdita completa della funzione del pro­
dotto si può avere anche per la perdita di un solo
allele, a patto che l'altro sia silenziato. Un tìpico
esempio di questa situazione si ha con CDKN2A
(pl6INK4A), un inibitore della chinasi CDK2A, il
cui promotore risulta ipermetilato nella maggior
parte dei linfomi di alto grado.
La mutazione bi-allelica dei geni
stabilizzatori causa un alto tasso
di mutazioni in altri geni
Un terzo gruppo di "geni del cancro" non ha
funzione né di promozione della crescita, né di con­
trollo negativo. Questo gruppo di geni esercita inve­
ce una funzione, stabilizzatrice sul genoma, e perciò
si possono definire geni stabilizzatori o guardiani. In
un certo senso sono simili agli oncosoppressori, poi­
ché nel cancro tendono a perdere le loro funzioni
fisiologiche, ed inoltre sono necessarie mutazioni
bialleliche per inattivarli. Però il meccanismo con
cui i geni stabilizzatori, quando mutati, favoriscono
lo sviluppo del cancro, è completamente diverso.
Questi geni fisiologicamente sono deputati alla ripa­
razione di piccoli danni genetici che avvengono
spontaneamente durante la replicazione del DNA
(Tab. 2), o a causa dell'esposizione a carcinogeni. Si
stima che circa 25.000 basi per genoma e per cellula,
vengano in qualche modo modificate ogni giorno.
Questo tasso di mutazioni sarebbe incompatibile
con la vita, se non intervenissero meccanismi di
riparazione. I geni stabilizzatori hanno appunto
questa funzione. Essi, a seconda del meccanismo di
azione, sono classificati: in riparatori per escissione
di oligonucleotidi (NER) o per escissione di basi
(BER) e di riconoscitori di disaccoppiamento (MMR,
che agiscono per escissione di singoli nucleotidi). La
mutazione di questi geni rende le cellule suscettibi­
li di tassi elevati di mutazioni spontanee o indotte
dall'ambiente; in questa evenienza, tutti i geni
saranno soggetti a mutazione, ma ancora una volta
solo le mutazioni dei "geni del cancro" saranno effi­
cienti nel favorire lo sviluppo di neoplasie.
I prodotti di geni diversi interagiscono
in vie molecolari com plesse
I genetisti sanno che mutazioni in geni diversi
possono produrre il medesimo fenotipo. Questo
perché i prodotti di questi geni fanno parte di una
via molecolare comune e, indipendentemente dal
livello di interruzione o attivazione della via, l'effet­
to finale è il medesimo. Come in una cascata di tes­
sere di domino, per far cadere l'ultima tessera sarà
indifferente se si opera sulla prima tessera, sulle
tessere intermedie, o sulla penultima. La compren­
sione delle funzioni biochimiche dei geni del cancro
ha perciò permesso di classificarli funzionalmente a
seconda della via molecolare di appartenenza. Si ha
così una visione di insieme che ha reso chiaro il
fatto che oncogèni e oncosoppressori partecipano
spesso in vie comuni. Ad esempio la via molecolare
di RB è deputata al controllo del passaggio G l-S del
ciclo cellulare (Fig. 5). In questa via troviamo china­
si come CDK4, proteine regolatorie come CCND1 e
CDKN2A (che interagiscono con CDK4), fattori di
regolazione della trascrizione come RB. Tra questi,
CCND1 e CDK4, sono oncogèni attivati per muta­
zione; mentre RB e CDKN2A sono oncosoppressori
inattivati da mutazioni: tuttavia tutti intervengono
nella stessa via biochimica. Il concetto di via mole­
colare si fonda sul principio di esclusività: nella sin­
gola neoplasia un solo membro della via è mutato;
infatti la mutazione di più membri non porterebbe
alcun vantaggio aggiuntivo alla cellula che ne fosse
portatrice. Questo concetto presuppone la non-pro-
miscuità delle vie molecolari, fatto che non corri­
sponde alla realtà, ma è molto utile dal punto di
vista concettuale.
Un'altra via molecolare frequentemente alterata
è la via di TP53 (Fig. 6). TP53 è un fattore di trascri­
zione che in caso di danno genetico induce il blocco
del ciclo cellulare, la trascrizione di geni di ripara­
zione del DNA, e l'apoptosi se il danno risulta non
riparabile. TP53 è generalmente mutato per una
combinazione di delezione di un allele e mutazione
puntiforme dell'altro, eventi che rendono la protei­
na incapace di interagire con il DNA. Un effetto del
tutto simile può essere ottenuto anche tramite una
amplificazione del gene il cui prodotto è deputato
alla degradazione di TP53, MDM2. In alternativa
alcuni virus, come i sierotipi oncogèni dell'HPV,
producono proteine con la capacità di inattivare
TP53. In realtà la maggior parte dei virus oncogèni
producono proteine che inattivano sia RB che TP53;
si ritiene che praticamente tutti i tumori di origine
epiteliale presentino alterazioni di queste due vie
molecolari.
Altre vie molecolari sono comunemente alterate
cine 10:789-799, 2004).
 Genetica delle neoplasie ; 149

anomala di una proteina avrà effetto non solo su

tumori che abbiano anomalie di quella proteina, ma
WT1 anche su tutti quelli che abbiano anomalie di mole­
(h p v E6 ) cole a monte nella stessa via molecolare. Nell'esem­
pio del domino, se vogliamo evitare che l'ultima
tessera cada, sarà sufficiente bloccare la penultima,
indipendentemente da dove le tessere hanno inizia­
to a cadere, cioè dalla prima tessera o da qualsiasi
Degradazione altra tessera intermedia.

Nella genesi del cancro sono possibili

APOPTOSI
Fig.ó - Meccanismi di attivazione e inibizione della p53 e sue
funzioni. (Modificata da B. Vogelstein & K.W. Kinzler. Nature
Medicine 10:789-799, 2004).
GPC3 « WNT
/
DEGRADAZIONE
i lità genetica, processo dovuto all'alterazione di quei
a - catenina
Actina Cidina Di)
BMP4...
Fig. 7 - Via del segnale WNT-APC-Beta catenina. (Modificato
da B. Vogelstein & K.W. Kinzler. Nature Medicine 10:789-799,
2004).
nei cancro umano. Queste comprendono le vìe dei
recettori tirosina-chinasi (RTK), le vie di WNT
(Fig. 7), HIF-1, PI3K (Fig. 8), SMAD, ed infine le vie
molecolari che regolano l'apoptosi (Fig. 9).
La conoscenza delle vie molecolari del cancro ha
implicazioni pratiche oltre che teoriche. Infatti l'uso
di farmaci specifici diretti a contrastare la funzione
due modelli statistici di mutazione
La probabilità per una singola cellula di subire
contemporaneamente le multiple mutazioni che la
rendono neoplastica è piuttosto bassa. Sono stati
formulati due modelli per spiegare statisticamente
la possibilità di questo numero di mutazioni nella
cellula trasformata.
Un primo modello è quello che prevede eventi
successivi di mutazione ed espansione. Il principio
alla base di questo modello è che, sebbene la proba­
bilità della presenza contemporanea di tutte le
mutazioni necessarie sia piuttosto bassa, essa è
incrementata via via da successive espansioni clo­
nali della cellula portatrice della mutazione. In que­
sto modello si alternano mutazioni di geni critici e
successive espansioni clonali, che aumentano la
"base demografica" su cui si instaurano le mutazio­
ni successive. Se una cellula va incontro a n cicli di
replicazione, la probabilità finale teorica p che
almeno una cellula figlia presenti una specifica
mutazione, con frequenza c\, sarà pari a p=q2n: quin­
di aumenterà in modo esponenziale rispetto al
numero delle replicazioni. Se si considera che dopo
la prima mutazione critica la cellula trasformata
possiede un vantaggio di crescita, si comprenderà
come la probabilità di successive mutazioni aumen­
ti progressivamente.
Un secondo modello prevede invece che alla
base della trasformazione neoplastica vi sia l'instabi­
geni stabilizzatori (NER, BER, MMR) precedente-
mente citati. La perdita di funzione di questi geni
porterebbe il tasso di mutazioni cellulari a livelli tali
da rendere statisticamente accettabile la presenza
del numero di mutazioni necessarie per produrre
una cellula cancerosa. Non è ancora chiaro quale
meccanismo sia prevalente, anche se alcuni studi
dimostrano che il tasso di mutazioni di alcuni tumo­
ri non è più alto di quello di cellule normali che
abbiano subito un pari numero di replicazioni, ren­
dendo così meno verosimile l'ipotesi che l'instabili­
tà genetica giochi un ruolo primario nei tumori spo­
radici. Al contrario, in molti tumori familiari sembra
che essa abbia un ruolo fondamentale.
Esiste poi un altro tipo di instabilità, definita
instabilità cromosomica, che è praticamente ubiquita­
ria nei tumori solidi. Questa instabilità si rivela con
modificazioni cromosomiche importanti, che com-
150 & Processi neoplastici

Fig. 8 - Via dei segnale RTK-PI3K-AKT. (Modi­

ficata da B. Vogeistein & K.W. Kinzler. Nature
Medicine 10:789-799, 2004).

TNFOC FASL TRAJL

:ò5x0ri;5:3:i:'S5^-òx?x^
proteine con dominio BH3

^►Citocn C «APAF 1

!k(3 m NFKp------>-NFKj3 Caspasi 3, 6,7.

CICLINA D Fig.9 -V ia del segnaleapoptotico. (Modifica­

APOPTOSI
to da B. Vogeistein & K.W. Kinzler. Nature
Medicine 10:789-799, 2004).

portano la perdita media del 30% degli alleli da
parte della cellula, con punte sino al 75%. Genetica-
mente il risultato è che la cellula diviene aneuploi-
de, ma i meccanismi sottostanti sono in gran parte
sconosciuti, anche se geni come ATM, BRACAI,
BRCA2 sono coinvolti direttamente nella genesi
deirinstabilità cromosomica.
Le lesioni genetiche che caratterizzano
il processo metastatico sono poco conosciute
Nonostante gli estesi studi sui geni del cancro, si
sa ancora molto poco su ciò che in definitiva porta
a morte il paziente neoplastico, cioè il processo
della metastatizzazione. Uno dei motivi di questa
mancata conoscenza è che lo studio delle metastasi
rispetto al tumore primario è molto più difficile.
Ciò per due serie di motivi. Il primo è che un tumo­
re metastatico è di solito clinicamente inoperabile
per cui le metastasi di solito non vengono asporta­
te. Il patologo è perciò privato del materiale di stu­
dio. Un secondo motivo è costituito dal fatto che
anche gli studi sperimentali sulle metastasi sono
difficili da condurre. I test con cellule in coltura
sono poco affidabili, mentre gli esperimenti in vivo
sono difficili, lunghi, e costosi. Ciò spiega in parte
come, sino ad oggi, si sappia così poco sulla geneti­
ca del processo metastatico. Le prime scoperte in
questo campo risalgono soltanto al 1988 quando fu
identificato NM23, il primo gene soppressore di meta­
stasi. Da allora solo circa una dozzina di questi geni
sono stati identificati, nonostante i progressi tecno­
logici. Alcuni di essi sono elencati nella tabella 5.
In analogia a ciò che avviene nei tumori primiti­
vi, oltre ai soppressori di metastasi, si sono cercati
anche geni promotori della metastatizzazione. Gli
esperimenti sinora condotti si sono basati sull'ana­
lisi comparativa dei profili di espressione genica di
tumori primitivi e delle metastasi. Questi esperi­
menti hanno in effetti individuato alcune firme
molecolari caratteristiche del processo metastatico.
Sono esperimenti che hanno fornito anche una serie
di importanti informazioni. In primo luogo hanno
dimostrato, tramite esperimenti di isolamento di
singole cellule del tumore primitivo, che questa
firma molecolare era già presente in subcloni dello
stesso tumore. Inoltre, esperimenti di CGH hanno
dimostrato che le metastasi non posseggono gros­
solane modificazioni genetiche aggiuntive rispetto
al tumore primario.
Ciò che tuttavia non è stato possibile identificare
con questi studi riguarda i geni che sono specifica­
mente mutati nel processo metastatico. Gli studi sui
geni metastasi-soppressori precedentemente citati
hanno evidenziato come questi siano resi silenti
anziché deleti, come invece ci si potrebbe attendere.
Al contrario nulla è noto sui fattori che determina­
no l'incremento di espressione dei geni identificati
negli esperimenti di profilamento genetico.
Probabilmente lo studio del processo metastatico
Genetica delle neoplasie & 151
Esempi di geni soppressori di metastasi
Gene Neoplasia in cui è stata accertata l'attività :
NM23 Melanoma, carcinoma della mammella,
carcinoma del colon, carcinoma squamoso
de! cavo orale
MKK4 Carcinoma della prostata, carcinoma
dell'ovaio
KAI1 Carcinòma della prostata, carcinoma della
mammella
BRMS1 Carcinoma della mammella, melanoma
KISSÍ ; Melanoma, carcinoma della mammella
RHÒGDI2 Carcinoma della vescica
CRSP3 ; Melanoma
VDÜP1 : ó Melanoma
fornirà nei prossimi anni molte nuove informazioni
sulla sua specifica genetica, che potrà avere ricadu­
te terapeutiche di rilievo. Sappiamo infatti che il
punto limitante il processo metastatico è la crescita
in tessuti diversi da quello di origine, così, farmaci
che bloccassero questo processo potrebbero essere
efficaci anche in pazienti con malattia avanzata.
L'effetto di specifiche mutazioni può essere
tessuto- e tempo-dipendente
Una visione meccanicistica della genetica del
cancro porterebbe a pensare che le mutazioni dei
geni del cancro abbiano gli stessi effetti indipen­
dentemente dal tipo di cellula in cui avvengono. La
realtà dei fatti è che invece, per motivi pressoché
sconosciuti, la penetranza delle mutazioni è estre­
mamente diversa a seconda del tipo cellulare. Che
la genetica del cancro disobbedisse a principi m ec­
canicistici (o, se vogliamo, bioelettrici), fu chiaro già
dalla scoperta dei geni dei tumori familiari, come il
retinoblastoma. Infatti se tutte le cellule dell'indivi­
duo possiedono una mutazione del gene RB, e que­
sto ha una funzione ubiquitaria, perché nei portato­
ri si sviluppa solo il retinoblastoma? Come già sot­
tolineato il motivo è, sino ad oggi, sconosciuto. Ciò
che finora si conosce è l'esistenza di altre prove
della tessuto-dipendenza di molte mutazioni. Oltre
al caso del retinoblastoma, potremmo citare il caso
di mutazioni ereditarie dei geni MMR. Una muta­
zione in questi geni produce una instabilità geneti­
ca complessiva, estesa a tutte le cellule; ma i porta­
tori sviluppano tumori solamente nel colon e nel­
l'utero.
Un esempio molto significativo, a livello mole­
colare, è costituito dal gene KRAS2. Le mutazioni di
questo gene sembrano essere fra i primi eventi nella
genesi del cancro duttale del pancreas, mentre nel
152 Processi neoplastia
colon, o nell'epitelio ovarico, portano a lesioni auto-
limitantesi. Al contrario se la mutazione di KRAS2
avviene in una cellula epiteliale del colon, che abbia
già subito una mutazione di APC, può dare origine
ad una espansione clonale che di solito procede
verso il cancro. In questo caso è evidente che l'effet­
to della mutazione è tempo-dipendente, cioè si modi­
fica a seconda del momento in cui interviene. Infi­
ne, RAS può funzionare da oncogène o da soppres­
sore tumorale a seconda delle circostanze; un com­
portamento simile è stato evidenziato anche per
altri geni tra cui RUNX.
Grazie a queste conoscenze si è sostanziato il
concetto che anche neirambito della cellula, le stes­
se molecole possano svolgere ruoli diversi in
momenti diversi. Purtroppo, le basi biochimiche di
questo comportamento sono oggi sconosciute. Un
secondo concetto da tenere presente riguarda la
necessità di essere molto cauti nel trarre conclusio­
ni da risultati ottenuti con modelli sperimentali,
specialmente se le cellule utilizzate in un esperi­
mento sono diverse da quelle di cui si vogliono
ottenere informazioni. Ad esempio dai modelli
murini abbiamo imparato che la mutazione degli
stessi geni produce nel topo tumori diversi rispetto
a quelli dell'uomo.
Molti geni coinvolti nel processo neoplastico
non sono di fatto mutati
In tempi recenti l'introduzione di nuove tecniche
ad alta densità di dati ha rivelato come centinaia di
geni o proteine differiscano nei campioni tumorali
rispetto alla controparte normale. In realtà non è
facile distinguere quali di questi geni abbiano un
ruolo causale del cancro e quali presentino invece
anomalie di espressione come sottoprodotto della
trasformazione neoplastica, o riflettano semplice­
mente il profilo di espressione della cellula di origi­
ne. In verità, la maggior parte di questi geni non
sono mutati (dato il numero enorme di dati ottenu­
ti, per molti non sono state nemmeno ricercate
eventuali mutazioni). In assenza di mutazioni risul­
ta difficile definire se questi geni siano stati o meno
selezionati durante la genesi del cancro. Prove indi­
rette si possono ottenere tramite studi funzionali in
vitro o nell'animale, ma quanto precedentemente
detto sulla tessuto-dipendenza degli effetti deve far
prevalere la cautela nell'interpretazione dei risulta­
ti. Con un paragone poliziesco, potremmo dire che
è molto difficile cogliere i colpevoli in flagranza di
reato. Un esempio tipico è rappresentato dall'enzi­
ma telomerasi. Ci sono moltissime prove che coin­
volgono la telomerasi in processi strettamente cor­
relati alla crescita neoplastica, come l'immortalizza-
zione e l'instabilità genetica. Nonostante ciò non è
ancora chiaro se la telomerasi giochi un ruolo di
primo piano nell'oncogenesi, o sia il riflesso del
fatto che il cancro deriva da cellule staminali che
esprimono fisiologicamente questa proteina.
La conoscenza della genetica funzionale
getta le basi per lo sviluppo di nuovi
farmaci anti-neoplastici e per la scoperta
di biom arcatori tumorali
La conoscenza delle alterazioni molecolari spe­
cifiche dei tumori fa intravedere la possibilità che si
possano sviluppare strategie terapeutiche in grado
di correggere queste alterazioni. Alcuni successi
sono già stati ottenuti, ad esempio con l'utilizzo di
specifici inibitori di chinasi, come l'STI571 (com­
mercialmente noto come Gleevec), in grado di ini­
bire la chinasi ABL nella leucemia mieloide cronica,
o la chinasi'KIT nei tumori stromali gastrointestina­
li (GIST); entrambi bersaglio di mutazioni specifi­
che. Il trastuzumab (Herceptin) è un anticorpo
monoclonale diretto contro il prodotto del gene
ERBB2, e viene correntemente utilizzato nei tumori
della mammella che presentano amplificazione di
questo gene. Il gefitinib (Iressa) è un inibitore del
prodotto del gene EGFR, e viene utilizzato nella
terapia del cancro del polmone. Sembra che la
mutazione di questi geni sia un importante indice
di risposta alla terapia con farmaci specifici. Infatti,
la presenza di mutazione indica un processo di
selezione e, quindi, il fatto che la proteina è impor­
tante per la sopravvivenza del tumore. L'enorme
mole di dati fornita da studi di genomica e proteo-
mica sta indicando un grande numero di bersagli
possibili per nuovi farmaci. Selezionare i bersagli
utili ai fini terapeutici e sviluppare farmaci specifi­
ci per queste molecole sarà la sfida della farmacolo­
gia futura.
Anche se la conoscenza della genetica delle neo­
plasie dovesse fornire farmaci efficaci, sappiamo
che l'intervento migliore in termini di costo ed effi­
cacia è la prevenzione. La conoscenza della geneti­
ca del cancro non può prevenire l'esposizione a car-
cinogeni, ma può dare un grande contributo alla
diagnosi precoce, in fase pre-clinica, delle neopla­
sie, cioè quando la malattia neoplastica è curabile
con efficacia. Lo studio dell'espressione genica e
proteica di una neoplasia può permettere l'identifi­
cazione dì proteine rilasciate nel sangue, che posso­
no essere individuate facilmente, e a basso costo,
con nuovi metodi ultra-sensibili come ad esempio
la spettrometria di massa. Anche se meno spettaco­
lare della terapia del cancro conclamato, la diagno­
si precoce potrà salvare molte vite umane nel futu­
ro e fornire forse l'applicazione più efficace, in asso­
luto, delle conoscenze sulla genetica del cancro.
| Basi molecolari delle neoplasie
R. Ranaldi
H genoma umano normale contiene geni regola­
tori, deputati al controllo dell'attività proliferativa e
della vita cellulare. Le sostanze cancerogene, per
produrre il loro effetto, devono alterare strutturai-

mente e/o funzionalmente questi stessi geni (defi­
niti oncogèni) che vengono raggruppati nelle
seguenti categorie:
1. Proto-oncogèni, che promuovono la crescita cel­
lulare.
2. Anti-oncogèni, che inibiscono la crescita cellula­
re.
3. Geni che controllano l'apoptosì.
1) I primi proto-oncogèni ad essere identificati
fanno parte del genoma dei virus oncògeni; essi
provocano la trasformazione neoplastica integran­ ©
dosi nel DNA delle cellule infettate. Questi oncogè­
ni vengono chiamati "v-onc". Sorprendentemente,
è stato poi scoperto che molti v-onc sono omologhi
a tratti del DNA umano normale, e vengono deno­
minati proto-oncogèni. Se ciò rappresenti un retag­
gio filogenetico (si tratta di geni che vengono ben
conservati durante l'evoluzione e nelle diverse
specie, forse proprio perché da essi dipende una
funzione essenziale alla vita come è la proliferazio­
ne cellulare) è argomento speculativo. Di fatto, un
loro difettoso funzionamento, dovuto a mutazione
o ad influenze ambientali, li trasforma in oncogèni
cellulari (c-onc).
I proto-oncogèni attivano in modo controllato
tutte le tappe biochimiche della proliferazione cel­
lulare. Queste tappe possono essere riassunte nei
punti seguenti:
• legame di un fattore di crescita ad uno specifico
recettore di membrana;
• attivazione transitoria del recettore, che trasmet­
te il segnale sul dominio intemo della membra­
na piasmatica;
© attivazione di proteine citoplasmatiche tran-
sduttrici che fungono da secondo messaggero e
trasportano il segnale nel nucleo;
© attivazione di fattori regolatori nel nucleo.
Un qualunque difetto nel controllo di queste
tappe induce aumento della proliferazione che a
volte è anche incontrollata: per ciò è sufficiente che (v. sopra: traslocazione 9;22). Le alterazioni dell'e­
uno solo dei due alleli del proto-oncogène sia alte­
rato, ragione per cui i c-onc vengono definiti anche
oncogèni dominanti.
I c-onc, in base alla modalità d'azione che hanno da amplificazione genica (ad es.: c-erb B2 nel carci­
le proteine da essi prodotte ed in parallelo con le
tappe sovradescritte, possono essere classificati in:
@ fattori di crescita. Si tratta per lo più di sovrae-
spressione (non di mutazione) del c-onc. Si può
verificare che la stessa cellula neoplastica produ­
ca il fattore di crescita e lo specifico recettore,
con un meccanismo di stimolazione autocrina;
• recettori per i fattori di crescita. Il recettore norma­
le ha un dominio extracellulare che si lega allo
specifico fattore di crescita, ed un dominio intra-
Basi molecolari delle neoplasie & 153
cellulare che è una tirosino-chinasi; quest'ultima
si attiva solo in presenza del legame recettore-
fattore di crescita e trasmette lo stimolo alle pro­
teine citoplasmatiche. I c-onc di questa categoria
presentano in genere mutazioni, per cui codifi­
cano per recettori attivati in modo permanente e
costituzionale (cioè senza che sia necessario il
legame col fattore di crescita). Molti tumori
hanno questa anomalia; ad esempio si possono
citare i "tum ori stromali gastrointestinali"
(GIST), entità nosologica di recente identifica­
zione, in cui è mutato il gene c-kit;
proteine transduttrici. Possono essere di vari tipi.
La proteina "abl" è una tirosino-chinasi citopla­
smatica posta in prossimità della membrana pia­
smatica; nelle leucemie mieloidi una traslocazio­
ne cromosomica 9;22 ha come conseguenza la
sintesi di una proteina ibrida abl-bcr dotata di
potente e persistente attività chinasica.
Diverso è invece il meccanismo d'azione della
proteina codificata dal gene "ras": quando atti­
vata in conseguenza agli stimoli esterni, tale
proteina si lega al GTP per trasmettere lo stimo­
lo; l'attivazione è temporanea, poiché la protei­
na ras ha attività GTPasica; se però il gene ras è
mutato, la proteina perde l'attività GTPasica e
rimane costantemente attivata;
• proteine regolatrici localizzate nel nucleo. A titolo di
esempio possiamo citare la proteina codificata
dal gene myc, che fa parte di una serie di geni
che controllano il ciclo cellulare. Un'alterazione
del c-myc è stata documentata nel linfoma di
Burkitt, nel neuroblastoma e nel carcinoma a
piccole cellule del polmone.
La trasformazione del proto-oncogène in c-onc
può essere dovuta sia ad alterazione strutturale del
gene, sia a modifica della sua espressione. Nel
primo caso avremo la produzione di una proteina
anomala, nel secondo una produzione inappropria­
ta di proteina normale. Le alterazioni strutturali
spesso consistono in mutazioni puntiformi (ad es.:
c-ras), più raramente in aberrazioni cromosomiche
spressione genica sono invece più spesso determi­
nate da traslocazioni cromosomiche (ad es.: 8;14 nel
linfoma di Burkitt, 18;14 nel linfoma follicolare) o
noma mammario, c-myc nel neuroblastoma e nel
carcinoma polmonare a piccole cellule).
2) Gli anti-oncogèni hanno un'attività inibitoria
sulla proliferazione cellulare, e per questo vengono
chiamati anche geni soppressori tumorali. La loro
funzione fisiologica è quella di modulare la risposta
proliferativa in maniera congruente con gli stimoli
che l'hanno indotta. Affinché un loro malfunziona­
mento si traduca in una crescita incontrollata neo­
plastica, è necessario che entrambi gli alleli siano
alterati; vengono pertanto definiti c-onc recessivi.
„154 Processi neoplastici
La perdita di funzione dei due alleli può avvenire
in due eventi/momenti ("hit") successivi.
Ü Alterazioni morfologiche
Appartengono a questa categoria i geni p53, Rb delle cellule maligne:
(gene del retinoblastoma), APC (adenomatosi fami­ "grado di malignità"
liare del colon), DCC ("deleted in colorectal cán­
cer" ), NF-1 (neurofibromatosi), WT-1 (tumore di A. Scarpa, A. Mombello
Wilms). La cellula di una neoplasia benigna ha analogie
Per molti di questi tumori esistono forme fami­ con quelle del tessuto di origine; la cellula maligna
liari, e ciò può trovare spiegazione proprio nel invece è in genere riconoscibile perché presenta:
carattere recessivo del c-onc: il soggetto eredita un
alíele mutato (first hit), che rimane clinicamente • alterazioni delle dimensioni;
silente; è aumentato tuttavia il rischio di trasforma­
• aumento del contenuto di DNA (colorazione
zione neoplastica, che avviene per mutazione
intensa dei nuclei);
somatica del secondo alíele (second hit). Per quan­
to riguarda il gene APC, la mutazione del primo • anomalie della disposizione della cromatina;
alíele non è silente ma provoca la crescita di tumori
benigni (polipi adenomatosi) nella mucosa intesti­ ® aumentato rapporto nucleo/citoplasma;
nale; successivamente altri eventi, tra cui la muta­
zione del secondo alíele, determinano la trasforma­ • perdita di polarità con crescita disordinata, a
zione maligna; il questo caso il c-onc viene definito causa delle alterazioni del rapporto sia tra le cel­
parzialmente dominante. lule neoplastiche stesse che tra queste e lo stroma;
Il meccanismo d'azione dei geni soppressori è
poco conosciuto, ma è verosimile che possa interes­ • mitosi frequenti.
sare le varie tappe della proliferazione cellulare,
L'entità delle alterazioni morfologiche delle cel­
modulando in ognuna l'azione del proto-oncogène.
lule neoplastiche e della loro organizzazione tissu-
Vengono riportati di seguito alcuni esempi:
tale sono alla base della 'gradazione' o 'grading'cito­
® Il gene NF-1 codifica per una proteina detta logico delle neoplasie maligne. Il grading viene
GAP (GTPase Activating Protein), che si lega quindi valutato su due parametri: l'aspetto citologi­
alla proteina ras attivata, ne aumenta Fattività co e quello istologico descritti di seguito.
GTPasica e determina il ritorno del ras stesso
alla forma inattiva. G radazion e cito log ica dei tum ori ('Grading' c ito lo ­
gico) è una misura della entità della alterazione
• Il gene Rb codifica per una proteina endonuclea- della differenziazione della cellula neoplastica. Il
re che blocca il ciclo cellulare impedendo il pas­ 'grading' si riferisce cioè al grado di perdita di dif­
saggio da G0/G1 alla fase S. ferenziazione della cellula neoplastica paragonata
• Il gene p53 codifica per una proteina endonu- al suo corrispettivo normale, e viene in genere
cleare che si accumula dopo che la cellula è stata espresso con un valore numerico da basso ad alto,
esposta ad un danno chimico o radiante; p53 con il numero più alto indicante il più maligno. In
blocca il ciclo in G l dando la possibilità di ripa­ molti casi il grado citologico di una lesione è co rre ­
rare il DNA; se poi il danno non è riparabile p53 lato con la prognosi, ma non è sempre così. Sulla
induce Fapoptosi. Per questa funzione, il gene base dell'aspetto delle cellule neoplastiche vengono
p53 è stato definito "guardiano del genoma". distinti quattro livelli di 'grading'. G l, neoplasia
Una proteina p53 anomala, non funzionante, ben differenziata; G2, neoplasia moderatamente
predispone genericamente a successive muta­ differenziata; G3, neoplasia scarsamente differen­
zioni e allo sviluppo di neoplasie. ziata; G4, neoplasia indifferenziata o anaplastica.
Nella realtà diagnostica quotidiana si adotta, nella
3) I geni che regolano l'apoptosi. L'individua­maggior parte dei casi, un grading costituito da tre
zione di questi geni e le loro implicazioni nei pro­ livelli, in cui i gradi G3 e G4 vengono unificati.
cessi di cancerogenesi sono acquisizioni recenti, per
cui anche il loro meccanismo d'azione è conosciuto G radazione istolog ica dei tum ori ('Grading' isto lo ­
solo in parte. gico) è una misura della alterazione strutturale del
Del gene p53 si è già trattato. Altro esempio è il tessuto neoplastico paragonato al suo corrispettivo
gene bcl-2, che codifica per una proteina con attivi­ normale (Fig. 10).
tà anti-apoptotica; nel genoma normale, il gene bcl-
2 è in posizione 18q21; nei linfomi follicolari si ha A n aplasia è un termine che indica assenza di diffe­
una traslocazione che sposta il locus 14q32 (conte­ renziazione, in generale. Il suo uso altresì è limitato
nente i geni per la sintesi delle catene pesanti delle ad alcuni tumori rari e particolari, costituiti da cel­
immunoglobuline) vicino a bcl-2; quest'ultimo lule poco differenziate associate a cellule bizzarre e
diviene sovraespresso e conseguentemente si ha il plurinucleate (Fig. 11), con nuclei voluminosi e
blocco dell'apoptosi. distribuzione anomala della cromatina.
 Alterazioni morfologiche delle cellule maligne: "grado di malignità"
c
Fig. 10 - Gradtng cito-istologico. Si riportano tre adenocarci-
rsomi dei coion rappresentativi dei tre gradi di differenziazione
che si possono presentare e che vengono formulati nelle dia­
gnosi anatomopatoloaiche, sulla base delle anomalie dto-archi-
tetturali. in a è un aaenocarcmoma ben differenziato in cui le
cellule neopiastiche si organizzano a formare cripte ben ricono­
scibili. In b, è mostrato un adenocarcinoma moderatamente dif­
ferenziato in cui vanno notate le atipie nucleari evidenti. In c un
carcinoma scarsamente diffrenziato in cui non è più riconosci­
bile una organizzazione in cripte o ghiandole e le atipie cellu­
lari sono notevolmente accentuate (inserto) con aspetti riferibili
a adenocarcinoma a cellule disperse mucosecernenti.
s 155
Fig. 1 1 - Neoplasia epiteliale anaplastica: carcinoma anapla-
stico della tiroide. {E.e. 400 X). (Da Lanza: Tumori e precance­
rosi. Piccin Ed. 1989).
| Nomenclatura e classificazione
delie neoplasie
A. Scarpa, A. Mombello
Le neoplasie benigne hanno varie denomina­
zioni che, in generale, sono formate da una prima
parte che ricorda la cellula o tessuto di origine e
il suffisso -orna (Tab. 6). Le neoplasie maligne
invece vengono distinte in due tipi fondamentali,
i carcinomi e i sarcomi. Infatti, nella maggior
parte dei casi le cellule neoplastiche hanno carat­
teri morfologici che ricordano le cellule normali
del tessuto di origine; ciò rende possibile una
prima distinzione tra neoplasie epiteliali e
mesenchimali.
156 s Processi neoplastici

WiWïMÊm Classificazione dèi tumóri

Derivazione epiteliale e neuroectodermica Tumóre benigno Tumore. maligno

Epitelio squamoso Papilloma squamocellulare Carcinoma squamoso
Epitelio ghia ndola re Adenoma Adenocarcinoma
Cistoadenoma Cistoadenocarcinoma
Epitelio a cellule transizionali Papilloma uroteiiale Carcinoma uroteliale
Epitelio dei plessi corioidei Papilloma Carcinoma
Tessuto neuroendocrino Adenomi Carcmomi neuroendocrini
Cellule nervose Gangìipglioma Neuroblastoma
Medulloblastoma
Tessuto cromaffine Tumore carotideo Varianri maligne
Feocromocitoma
Melanociti Nevi Melanoma
Derivazione mèsençhimqle ,\ ; •' • ÿ; /v ! ' ' • ' 'r;r'
Tessuto linfo-emopoietico Leucemie e Linfomi
Fibrocito Fibroma Fibrosarcoma
Adipocita Lipoma Liposarcoma
Condrocita Condroma Condrosarcoma
Osteocita Osteoma Osteosarcoma
Leiomiocita Leiomioma Leiomiosarcoma
Rabdomiocita Rabdomioma Rabdomiosarcoma
Endotelio vascolare Emangioma, linfangioma Angiosarcoma, linfangiosarcoma
Guaine nervose Neurofibroma, neurilemmoma Neurosarcoma
Sinovia Sinovioma Sarcoma sinoviale
Mesotelio Mesotelioma benigno Mesotelioma maligno
Meningi Meningioma Meningioma maligno
Glia Gliomi Gliomi maligni
Ependima Ependimoma Ependìmoblastoma
les^-germiiwlii • n; ' •' r'/ - - '■ // • v'r '• % '• .
Trofoblasto Moia idatidea Corioncarcinoma
Cellula totipotente Teratoma benigno Teratoma maligno
Cellula unipotente Retinoblastoma, neuroblastoma,
epatoblastoma, pancreoblastoma
Vestigia embrionali Craniofarinqioma, cordoma,
ameloblastoma
Tumori germinali j Seminoma, disgerminoma
Epitelioplacentare . V ‘-^::VT.
Trofoblasto Mola idatidea Corioncarcinoma

Carcinoma è ogni neoplasia maligna di origine D termine adenocarcinoma indica una neoplasia
epiteliale (Fig. 12); maligna epiteliale che forma ghiandole (Fig. 14). Le
Sarcoma è ogni neoplasia che origina da cellule leucemie e i linfomi sono 'sarcomi' che originano
di derivazione mesodermica (Fig. 13). dalle cellule del sistema emolinfopoietico.
 Nomenclatura e classificazione delle neoplasie s 157

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Fig. 12 - Neoplasia epiteliale maligna: carcinoma papillare Fig. 13 - Neoplasia mesenchimale maligna: fibrosarcoma dei
(grado 3} della vescica. (E.e. 250 X). (Da Lanza: Tumori periostio con evidenti atipie nucleari. (E.e. 250 X). (Da Lanza:
e precancerosi. Piccin Ed. Padova 1989}. Tumori e precancerosi. Piccin Ed. 1989).

Fig. 14 - Neoplasia ghiandolare maligna: adenocarcinoma del y'

colon. (E.e. 200 X).
m
158 s Processi neoplastici

Concetti chiave
Carcinom i. Insorgono dagli epiteli di rivestimento della cute,'tratto gastrointestinale^ respiratorio,uro­
genitale e biliare, oppure dagli epiteli dei dotti mammari, pancreatici e delle ghiandole salivari. Le
ghiandole endocrine, comprese il testicolo e l'ovaio, possono dare origine a carcinomi. In generale, i.
carcinomi sono composti d i cellule poligonali. I carcinomi che formano configurazioni ghiandolari
sono definiti adenocarcinoini...
S arco mi. Insorgono dai cosidetti tessuti molli (tessuti connettivi quelli cartilagine, osso, mùscolo liscio
o striato, fasce tendinee, vasi linfatici ò ematici, rivestimenti di organi qualiim esoteli). In generale, i
sarcomi sono composti di cellule fusate.

In maniera più dettagliata, i tumori si classifica­ di studio. Numerosi studi di cancerogenesi chimica
no in base alla cellula di origine (Tab. 6). sperimentale hanno dimostrato che esistono:
• agenti inizianti: sostanze capaci di trasformare
| Cancerogenesi umana: cellule normali in cellule potenzialmente neo­

generalità ed eziologia plastiche,

• agenti promoventi: sostanze capaci di indurre la
G.M. Mariuzzi, R. Ranaídí, L. Mariuzzi
La trasformazione cellulare che dà origine alla
proliferazione neoplastica è dovuta, come già
descritto, ad alterazioni del genoma. Queste altera­
zioni sono più spesso causate dall'interazione di completare la trasformazione neoplastica sono
agenti cancerogeni con cellule bersaglio o, di rado
sono trasmesse ereditariamente. I carcinogeni pos­
sono essere di natura chimica, radiante, virale,
ormonale o semplicemente antigenica.
I cancerogeni chimici sono quelli maggiormente
studiati: si tratta di composti elettrofili, molto reatti­ ® la promozione è essenzialmente uno stimolo
vi, che stabiliscono legami covalenti con gli acidi
nucleici, alterandoli. L'effetto è molto spesso letale
per la cellula; solo una piccola percentuale di eventi
sì traduce in una crescita neoplastica. Affinché que­
sto avvenga, è necessario che l'interazione del cance­
rogeno con il DNA soddisfi i seguenti requisiti:
• deve interessare geni con particolari funzioni:
oncogèni, geni soppressori, geni che regolano
l'apoptosi. Inoltre, deve interessare più di imo di
questi geni;
• la lesione prodotta non deve essere riparata. La
cellula ha infatti un sistema di protezione che
permette di ricostituire il DNA alterato o, se il
danno non è riparabile, di indurre l'apoptosi
della o delle cellule trasformate. La trasforma­
zione neoplastica deve poter evadere questo
sistema di protezione;
• la lesione prodotta deve essere trasmessa alle
cellule figlie. Infatti, la cellula mutata potrebbe
non essere in grado di riprodursi in modo effi­
ciente; per la genesi del cancro è quindi necessa­
rio che avvenga almeno una replicazione cellu­
lare affinché l'alterazione sia fissata nel genoma.
Nonostante l'esperienza clinico-epidemiologica
abbia permesso di identificare agevolmente ima serie
di agenti cancerogeni, la loro modalità di azione e gli
effetti sul metabolismo cellulare sono ancora oggetto
crescita neoplastica di cellule già "iniziate".
Sono studi che hanno permesso di delineare
molti dei concetti basilari tuttora validi sulla genesi
delle neoplasie. È stato infatti osservato che per
necessari eventi plurimi:
• una dose appropriata di agente iniziante produ­
ce alterazioni irreversibili del DNA delle cellule
bersaglio;
iperplasiogeno che permette alla cellula iniziata,
(una cellula staminale adulta dell'organo o tes­
suto interessato), di proliferare; stimolo che
deve protrarsi sufficientemente a lungo per con­
sentire il completamento della trasformazione
neoplástica;
• le cellule iniziate, stimolate a proliferare, tra­
smettono le alterazioni del DNA alle cellule
fighe; di conseguenza la proliferazione neopla­
stica è clonale;
• le neoplasie maligne prendono origine proprio
dalle Cellule Staminali Adulte (CSA) dei vari
tessuti, - CSA che di norma sono collocate nelle
sedi del ricambio cellulare (Nicchie Epitelio-
Mesenchimalì NEM) -.
Conclusioni quest'ultime derivate da una serie
di osservazioni cliniche prima e da ricerche speri­
mentali poi. Infatti da tempo è stato accertato il
dato di fatto che le terapie dei tumori maligni, fon­
date su farmaci antiblastici in grado di bloccare o
inibire la proliferazione cellulare, non sono risulta­
te efficaci per curare o spegnere l'attività prolifera-
tiva delle cellule maligne.
Inoltre ricerche cliniche e sperimentali, condotte
durante il secolo appena trascorso, avevano dimo­
strato che l'asportazione integrale delle lesioni neo­
plastiche premaligne, displasie e ca. in situ, era
 Cancerogenesi umana: generalità ed eziologia & 159
provvedimento terapeutico sicuramente efficace, e condizione della malignità attuale in quanto capaci
sufficiente, per eradicare del tutto la riproduzione di generare lesioni neoplastiche maligne, dapprima
delle cellule già maligne, ma non ancora dotate limitate nella loro sede di origine, lesioni che sono
della capacità di iniziare l'invasione. microscopicamente identificabili e che vengono
Infine i risultati, del tutto recenti, sulle cellule definite ¿^spiaste e carcinom i in situ (CIS).
stam in ali m aligne (CSM) o cancer stem cells (CSC) Con i risultati degli studi di Dick e di quelli di
hanno chiarito i problemi sollevati da queste osser­ Singh è stato acquisito il concetto nuovo che sono le
vazioni, appunto dei riscontri appena considerati mutazioni delle cellule staminali - spontanee o
(si veda anche in seguito). soprattutto quelle indotte da agenti chimici muta-
Il problema dei momenti che segnano i passi ini­ geni, da radiazioni ionizzanti, da virus ed da altri
ziali del processo della cancerogenesi è argomento fattori/condizioni ancora - gli eventi che stanno
complesso che viene affrontato in questi anni. La all'origine delle neoplasie maligne.
genesi, delle neoplasie maligne in particolare, è L'evoluzione della progressione neoplastica
caratterizzata da una catena di eventi che si succe­ maligna, a partire dal CIS, si caratterizza per l'inter­
dono in un tempo necessario perché si possano vento di ulteriori alterazioni genetiche che determi­
attuare trasformazioni genetiche tali da far assume­ nano o sostanziano, nelle CSM-CSCs, la proprietà
re alle CSA le proprietà biologiche peculiari delle di superare ì siti limitati delle lesioni iniziali prein­
cellule neoplastiche: che non sono più funzionali al vasive, appunto la condizione di ca. in situ, per
ricambio cellulare riparatLvo delle perdite, fisiologi­ invadere dapprima i tessuti contigui ed in seguito i
che o patologiche, ma che acquisiscono la capacità vasi sanguigni e generare così le metastasi: l'evento
di riprodursi in modo del tutto autonomo. che segna il completamento della condizione della
La trasformazione delle CSA, organo o tessu­ malignità attuale. Somma di alterazoni genetiche
to/specifiche, situate nelle NEM, - come sono le che viene favorita dalle varie condizioni che, in
cripte delle ghiandole mucose intestinali, quelle dei qualche modo, sono in grado di incidere sul ricam­
tubercoli dei follicoli piliferi per la cute, lo strato bio cellulare.
basale della mucosa della portio uterina e di altre Nella mammella, ad es., le continue modifica­
mucose, ecc., avviene per una somma di eventi zioni cicliche delle sue ghiandole, dipendenti dal
oncogenetici che sì succedono nel tempo e che cau­ succedersi dei cicli periodici e dagli eventi per gli
sano, nelle CSA, alterazioni/mutazioni in progres­ adeguamenti agli stimoli endocrini, inclusi quelli
sione, con riarrangiamentì del loro genoma. Modi­ legati alle gravidanze eventuali, accrescono il
ficazioni che finiscono per dare origine a linee cel­ rischio di mutazioni o riarrangiamenti genetici
lulari dapprima capaci di autonomìa proliferativa delle sue cellule staminali.
locale e poi in grado di attuare l'infiltrazione locale Modulazioni endocrine significative ed in grado
e, alla fine, di invadere il torrente circolatorio per di avviare o, almeno, di favorire l'iniziazione e la
insediarsi in altri distretti, generando le metastasi; progressione di modificazioni genetiche che, som­
insediamenti che non sembra possano essere consi­ mandosi, finiscono per generare cloni di cellule sta­
derati del tutto casuali. minali mutate autonome e capaci di attuare una
Eventi quindi che comportano l'emergenza, o la neoplasia.
selezione, di ima popolazione cellulare, anche esi­ L'accrescimento di massa di una neoplasia m ali­
gua, ma capace di costituire una "famiglia" cellulare, gna, che procede fino a rendere impossibile la vita
collaterale a quella che provvede al normale ricam­ del soggetto affetto, pur dipendendo dalle CSA
bio cellulare, continuo o discontinuo che sia. Fami­ mutate, è comunque sostenuto sopratutto da cellu­
glia collaterale, indipendente e, almeno apparente­ le che, pur derivate dalle CSA e come queste proli­
mente, priva di finalità, quindi del tutto autonoma; feranti afinalisticamente, sono in pratica cellule dif­
popolazione/famiglia che emerge quando le CSA, ferenziate che costituiscono la gran parte della neo­
mutate progressivamente, perdono la proprietà di plasia maligna, ma che, a differenza delle CSA,
adeguare il loro ricambio cellulare alle esigenze hanno una attività proliferativa intensa ed un ciclo
attuali del tessuto al quale appartengono. Per acqui­ vitale di breve durata.
sire, invece, con gradualità, e per sommazione di Dati di fatto dai quali si può desumere che una
riarrangiamenti genetici, la proprietà/capacità della terapia antineoplastica può essere efficace solo se,
proliferazione non finalizzata o afinalistica, costitui­ oltre all'eliminazione della massa neoplastica,
ta da cellule immature, non ancora identificabili con riesce ad eliminare anche le CSA, prima che queste
i mezzi, sopratutto microscopici, oggi disponibili. riescano ad acquisire le capacità:
Negli ultimi anni è stato dimostrato che le CSA, • di invadere il torrente circolatorio e
quando acquisiscano la proprietà/capacità biologi­
• di insediarsi in sedi diverse da quelle della loro
ca, nuova ed abnorme, della proliferazione autono­
origine, cioè prima del momento della metasta-
ma, incondizionata ed indefinita - o meglio duratu­
tizzazione.
ra finché dura la vita del soggetto portatore di una
neoplasia maligna - assumono così le proprietà bio­ In pratica si tratta del provvedimento terapeuti­
logiche della CSM o CSC. Cellule caratterizzanti la co che, per essere radicale, deve identificare e
160 « Processi neoplastici
rimuovere le lesioni neoplastiche premaligne: cioè,
ed in linea generale, le displasie ed i carcinomi in
situ (si veda oltre).
Lesioni la cui identificazione ed eradicazione è
appunto l'obiettivo attuale di un'azione preventi­
va/terapeutica efficace per le neoplasie maligne (si
veda oltre).
Le tappe della iniziazione e promozione sono dif­
ficilmente documentabili in patologia umana. In
natura esistono infatti molte sostanze che vengono
definite cancerogeni completi, ovvero fattori che agi­
scono sia da inizianti che da promuoventi. Più esatta­
mente, molte di queste sostanze si trovano nell'am­
biente in forma inerte (procancerogeni); esse vengono
poi metabolizzate all'interno dell'organismo e trasfor­
mate in cancerogeni attivi. La maggior parte di queste
attivazioni metaboliche avviene nel fegato ed il siste­
ma enzimatico coinvolto è quello del citocromo P-450.
Come su accennato, il processo della canceroge-
nesi segue fasi distinte di evoluzione delle lesioni
cellulari; sono fasi che segnano i passi morfologici
microscopici della graduale progressione verso lo
stadio dell'aggressività compiuta della neoplasia
maligna, stadio segnato dall'invasione dell'organi-
smo con gli eventi della diffusione metastatica. Per
convenzione accettata ogni neoplasia maligna per­
corre tre stadi (Fig. 15):
• la iniziazione, momento di durata indetermina­
ta, segnato dalle prime mutazioni che morfolo­
gicamente si esprimono con attivazione del
ricambio cellulare;
® la promozione, fase nella quale il sommarsi di
Popolazioni cellulari definite m orfologicam ente con gli acronim i D L (Displasia Lieve), D IN
(Displasia Interm edia), D G (Displasia G rave), C IS (C arcinom a In situ). (D a Mariuzzi:
La Patologia premaligna, in Lanza: Tumori e Precancerosi, Piccin, Ed. 19 89). Ogni
popolazione è m ista e contiene elem enti d e lla classe precedente e di quella successiva.
mutazioni del genoma si associa la selezione di
cloni cellulari proliferanti localmente che si
esprimono nelle lesioni della displasia;
® la progressione, evento che coincide con l'acqui­
sizione, da parte delle cellule già iniziate e pro­
mosse, delle proprietà biologiche della maligni­
tà: capacità, acquisita per ulteriori mutazioni del
genoma e per selezione dei cloni più aggressivi,
capaci di infiltrare e di dare metastasi (Fig. 16).
È rilevante e auspicabile una migliore conoscen­
za della biologia dello stadio della iniziazione che
sembra infatti essere caratterizzato dall'attivazione
persistente - immortalizzazione - delle cellule che
di norma provvedono al ricambio, o recupero, degli
elementi che il tessuto perde per morte naturale
delle cellule differenziate ma anche per eventi pato­
logici. Nei tessuti meglio indagati, come sono la
mucosa enterica o genitale, della portio ad esv l'e­
sordio della trasformazione neoplastica - la prolifera­
zione accentuata e persistente - si coglie proprio
nelle sedi di rigenerazione, spesso negli strati basa­
li al di sopra della membrana basale, appunto nel
sito del ricambio cellulare, dove sono attive le cellu­
le staminali adulte della mucosa.
1 La teoria "multistadio"
della progressione fumarole
R. Ranaldi, G.M. Mariuzzi
Il dato fondamentale fornito dagli epidemiologi,
secondo i quali la frequenza delle neoplasie aumenta
Fia. 15 - Schema degli eventi
della carcinogenesi: Iniziazione,
Promozione, Progressione.
 Lo teorìa "multistadio" della progressione tumorale - 161

con l'età, ha storicamente confortato l'ipotesi che
fosse necessaria uria somma di più eventi per comple­
tare il processo oncogeno. Le osservazioni degli ana-
tomopatologi sulle lesioni precancerose erano concor­
di, descrivendo le alterazioni progressive dall'epitelio
normale ai vari gradi di displasia, fino al carcinoma in
situ e al carcinoma infiltrante (Fig. 15).
Le conoscenze sugli oncogèni hanno fornito
ulteriori conferme alla "teoria multistadio"
@ In vitro, nessun oncogène da solo è in grado di
provocare la trasformazione neoplastica, ma
deve essere associato l'intervento di altri.
© Ogni neoplasia umana studiata rivela alterazioni
genetiche multiple, cha vanno accumulandosi
durante la progressione neoplastica.
• Sindromi ereditarie caratterizzate da difetti in
geni coinvolti nei sistemi di riparazione del
DNA, eventi che comportano quindi un rischio
elevato di mutazioni e predispongono alla com­
parsa di neoplasie. Esempi ne sono il carcinoma
ereditario mammario della mammella e ovaio
per alterazione dei geni BRCA1 o BRCA2, il car­
cinoma colorettale ereditario non associato a
poliposi (HNPCC), lo Xeroderma Pigmentosum
in cui i soggetti hanno una grande suscettibilità
a sviluppare neoplasie cutanee per esposizione a
luce ultravioletta.
B Progressione neopiasiica
A. Scarpa, A. Mombello
H processo di progressione di malignità avviene
per salti discreti, in cui una cellula acquisisce difetti
genetici addizionali che si accumulano nel corso di
armi. Un adenoma del colon impiega in media 5-10
anni per diventare un carcinoma, così come un micro­
carcinoma della mammella impiega numerosi anni
per diventare un nodulo riconoscibile alla palpazione.
Una cellula maligna è in grado di crescere autono­
mamente, invadere i tessuti circostanti, entrare nei
vasi linfatici o ematici, evitare sia le difese immuni­
tarie innate e specifiche dell'ospite e infine formare
nuove colonie in organi distanti (Fig. 16). Le capaci­
tà che una cellula maligna deve acquisire sono
quindi molteplici, quali, a titolo di esempio, la capa­
cità di autonomizzarsi per gli stimoli proliferativi

Proteolisi delia
membrana basate

Membrana basate i
Recettori
per lamina MATRICE
e fìbronectina EXTRACELLULARE
(MEC)

Invasione
del droolo

Fia. 16 — ti grafico
schematizza gli eventi
che, in successione,
attuano la diffusio­
ne/ metastafizzazione
delle cellule di una
neoplasia primitiva
renale (ad es.) (Da
Mariuzzi, modificata).
162 * Processi neoplastia

Fig. 17 - Autonomizzazione aufocrina e paracrina della cellula neoplástico, a) Le cellule neoplastiche sono spesso in grado di pro­
durre fattori di crescita ed esprimere recettori per lo stesso, creando così un sistema di stimolazione autocrina, b} L'interazione tra cel­
lula neoplastica e cellule de! microambiente è reciproca e spesso le cellule del microambiente vengono richiamate e stimolate da fatto­
ri secreti dalla cellula neoplastica, che si avvale poi degli stimoli e segnali prodotti in risposta dalle cellule stromali.

Fig. 18 - Trasformazione e progressione neoplastìca nel caso dell'adenocarcinoma pancreatico. La progressione di malignità si
associa ad alterazioni morfologiche progressive che corrispondono all'accumuiarsi di anomalie genetiche. La sigla PanIN è in ingle­
se e sta per 'Pancreatic Intraepithelial Neoplasia'. Il PanIN-1 è una fase in cui le cellule sono iperpiastiche e presentano la muta­
zione attivante dell'oncogène K-RAS o l'amplificazione del gene HER2/NEU, la differenza tra PANIN-ì A e -1B sta nell'aspetto
papillare di quest'ultimo. La perdita del soppressore tumorale Piò e in seguito di P53 o altri si accompagna poi alla comparsa di
displasia ingravescente ed alla capacità invasiva. {Schema tratto da Wilentz et al.: Cancer Res 60: 2002-6, 2000).

(Fig. 17), la perdita dell'inibizione da contatto, la
capacità di muoversi, la produzione di enzimi che
degradino il connettivo, l'espressione di recettori
che le permettano di legarsi alle cellule endoteliali e
penetrare nei vasi.
Tutte queste capacità non vengono acquisite in
maniera improvvisa e simultanea, ma vanno accu­
mulandosi nel tempo, di pari passo con l'accumulo
di nuove anomalie geniche (Fig. 18).
Da quanto suddetto deriva che una neoplasia è
composta, in ogni momento della sua evoluzione,
da diversi cloni, condizione definita "eterogeneità
neoplastica". Vale la pena qui di chiarire meglio
questo concetto. Una neoplasia origina dalla trasfor­
mazione di una singola cellula ed è pertanto sempre
monoclonale. La trasformazione di questa cellula
avviene per acquisizione di un difetto genetico che
conferisce alla cellula un vantaggio selettivo rispet­
to alle cellule normali. Le fasi della progressione
neoplastica rappresentano salti discreti in cui una
cellula del clone originario acquisisce un ulteriore
difetto genetico che le permette di ottenere un van­
taggio selettivo rispetto alla popolazione iniziale.
Pertanto risulta evidente che una neoplasia è forma­
ta da un clone originario e da diversi subcloni che
da essa derivano e che possono sostituire il clone
originario qualora acquisiscano vantaggi selettivi
(Fig. 19). Il processo di sviluppo di nuovi cloni e la
loro selezione continua durante l'ulteriore processo
di crescita e dì progressione della neoplasia.
| Anatomia patologica
della progressione neoplástico
G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi
Come già considerato, molti tumori sono geneti­
camente instabili e ciò favorisce la comparsa di
ulteriori alterazioni che si aggravano con il proce­
dere del processo neoplastico. In successione posso­
no essere:
 Anatomia patologica della progressione neoplastica
• accumulo ulteriore di lesioni genetiche;
• riduzione fino alla perdita della differenziazione
cellulare;
• aumento della attività proliferativa;
© eventi letali che contribuiscono alla perdita cel­
lulare;
© emergenza di nuovi cloni cellulari con caratteri
differenti da quello originario.
Le differenze tra i cloni potranno riguardare la
frazione di crescita, l'antigenicità, l'invasività e la
capacità di metastatizzare, la responsività a fattori
ormonali o a farmaci, oltre che il grado di differen­
ziazione istologica.
Tutto questo viene classificato come eterogeneità
tumorale.
E intuitivo pensare che questi vari aspetti della
progressione di malignità siano tra loro correlati,
ma la valutazione di un insieme di variabili consen­
te giudizi più accurati ed affidabili.
Ad es. nel carcinoma colico la progressione degli
eventi molecolari già descritti corrisponde a lesioni
istologiche progressive, che a loro volta corrispon­
dono ad un diverso comportamento clinico. Infatti
solo con la comparsa delTadenocarcinoma si ha la
possibilità dì avere metastasi, mentre gli adenomi
sono lesioni premaligne. Altri esempi di una tale
correlazione si trovano sia in altri carcinomi che nella
patologia ematologica. Ad esempio, la leucemia mie-
ioide cronica presenta la tipica traslocazione cromo­
%\ Trasformazione
Cellula Cellula
normale neopiastlca
fig. 19 - Formazione continua di nuovi doni neoplastici per accumulo progressivo (nello schema indicato del cambio di colore) di
lesioni/mutazioni genetiche e loro selezione. Una neoplasia maligna è formata in ogni momento della sua storia da diversi cloni
aventi anomalie genetiche, morfologiche e proprietà diverse.
: - 163
somica t(9;22)(q34;qll); nelT80% dei casi di evoluzio­
ne in crisi blastica si riscontrano ulteriori alterazioni
quali la trisomia del cromosoma 8 o l'inattivazione
dei geni p53 e RB. Nei linfomi follicolari che evolvo­
no in linfoma diffuso a grandi cellule compaiono
alterazioni del cromosoma 9, che si vanno ad ag­
giungere alla tipica traslocazione t(14;18)(q32;q21).
In modo simile, nel linfoma mantellare la tipica tra­
slocazione t(ll;14)(ql3;q32) si associa ad ulteriori
alterazioni genetiche nei casi "blastoidi" e con decor­
so aggressivo (Fig. 20).
In molte neoplasie maligne è possibile valutare
il "grading", cioè esprimere in maniera semiquanti­
tativa l'entità, o grado di compromissione, della dif­
ferenziazione istologica e (per converso) la compar­
sa di anaplasia cellulare. Il grading si applica alì'in-
temo di un medesimo istotipo tumorale; ad es., car­
cinoma squamocellulare ben differenziato, media­
mente differenziato o scarsamente differenziato.
Il concetto di grading coincide con quello di pro­
gressione di malignità, anche se il grading fotogra­
fa l'aspetto della neoplasia al momento della dia­
gnosi e non illustra l'evoluzione delle lesioni; tutta­
via, non è raro osservare, sul fronte dì infiltrazione
o nelle metastasi, equivalenti di maggiore anapla­
sia, suggerendo una progressione istologica a parti­
re da forme con grading più basso. In alcune neo­
plasie maligne, come ad es. nel carcinoma della
mammella, o nella maggior parte dei sarcomi, il
grading ben si correla al comportamento clinico, ed
è infatti un importante criterio prognostico. Ciò
164 Processi neoplastici
25
20 Normale
15
io
5
.nliumiNlinn
0 w a B « a L H i« in iititirti- uu„

25
20 Iperplasia semplice
15
10
5
0 h iln lllllllllH I n n !» .- I li.im llm i..!!.. i i i i .I i . . . . . 1 i . . . . m h i i I I i I i i i i i I1I h i

25
20 Iperplasia atipica
15
10
5
0 iLiv nil»._ ».i«

25
20 ] DC!S Comedo

15
10
Fig. 20 - Linfoma gastrico di tipo MALT, con evidente struttura
follicolare (a). La porzione più superficiale della neoplasia è 5
costituita da piccoli linfociti, con le caratteristiche lesioni linfoe- . J»ii( Uli».____ li»! ;li».li».ti! lIlUÉ.jllUllll U f i
piteliali (b). Nella parte profonda si osservano equivalenti di
evoluzione in linfoma di alto grado, composto da elementi più Aspetti. O.O. Aspetti Aspetti Aspetti
grandi e polimorfi (c). complessivi istogramma concomitanti estensivi compendiati

Fig. 21 - Modificazioni dei profili delle impronte nucleari -

d'altra parte non avviene in altri tumori: la progno­ nuclear signatures - nell'iperplasia semplice ed atipica e nel
si degli adenocarcinomi del tratto gastroenterico o comedo-carcinoma della mammella, rispetto alle impronte
dei carcinomi non a piccole cellule del polmone non
nucleari dei nuclei dell'epitelio normale. Le impronte nucleari
dei nuclei dell'iperplasia semplice, esente da atipie nucleari,
è influenzata in modo significativo dal grading, sono praticamente sovrapponibili a quelle dei nuclei normali,
mentre dipende in modo preponderante dall'entità mentre quelle delle lesioni atìpiche e del comedocarcinoma
dell'estensione del tumore, cioè dallo stadio (sta- sono molto modificate ed in rapporto con la gravità della lesio­
ging) della crescita tumorale. ne. E evidente che ia valutazione dell'entità attuale è desumibi­
Il carcinoma della vescica è un esempio di come
le dal grado delie modificazioni.
nuove conoscenze possano modificare la nostra
interpretazione dei fenomeni di progressione neo­ carcinomi papillari di alto grado sono invece quasi
plastica. L'esperienza istopatologica descrive nell'u- sempre aneuploidi, per la presenza di numerose
rotelio lesioni piane (iperplasia, displasia, carcinoma alterazioni (la più frequente è la mutazione del
in situ) o papillari (papilloma, neoplasia papillare ad gene p53) che si aggiungono a quelle del cromoso­
incerto potenziale di malignità, carcinoma papìllife- ma 9. Si ritiene così che le lesioni neoplastiche del-
ro di basso grado o di alto grado). Su questa base si Turotelio possano avere storie naturali differenti:
era ritenuto che la progressione di malignità inizias­ per la displasia ed il CIS sembra evidente una pro­
se con le lesioni piane per progredire poi ed evolve­ gressione di malignità, direttamente nel carcinoma
re in quelle papillari. Tuttavia i più recenti studi di alto grado.
molecolari hanno portato ad una ipotesi diversa.. Si è Per quanto riguarda il gruppo delle lesioni
visto infatti che alcune lesioni (iperplasia, papilloma, diploidi, alcune di esse sembrano stabili e senza
neoplasia papillare ad incerto potenziale di maligni' possibilità evolutive (papilloma), mentre le altre
tà, carcinoma papillifero di basso grado) hanno un potrebbero avere una relazione con la progressione
patrimonio genetico diploide, con modeste altera­ neoplastica che, nella maggior parte dei casi, si
zioni che per lo più riguardano il cromosoma 9. arresta al carcinoma papillifero di basso grado.
La displasia uroteliale, il carcinoma in situ ed i Inizialmente il termine di progressione neopla­
 Anatomia patologica della progressione neoplastica % 165
stica è stato applicato soltanto alle lesioni infiltran­
ti. Tuttavia, come già ampiamente discusso, è
necessaria una serie di modificazioni per passare
dalla cellula normale ad una lesione dotata di mali­
gnità attuale (Figg. 18 e 19). Sembra pertanto del
tutto giustificato estendere il concetto di progres­
sione anche alle lesioni premaligne.
In realtà, dal primo momento della iniziazione
fino alla morte dell'ospite si assiste ad un succeder­
si di eventi molecolari e di cambiamenti fenotipici e
biologici che, sotto la spinta della selezione clonale,
emergono cellule tumorali con ima sempre maggio­
re aggressività. In questo senso la progressione di
malignità coincide con l'intera storia naturale della
malattia neoplastica.
Le tecniche di valutazione oggettiva e quantitativa
del grado attuale dì progressione di singole neopla­
sie o di singole lesioni premaligne possono real­
mente fornire informazioni oggettive per superare
la bassa riproducibilità, sia interpersonale che inter-
laboratorio, che caratterizza le determinazioni sog­
gettive. Le figure 21 e 22 evidenziano bene le possi-

NORMALE

p 1 i l .

normale
cribriforme D C IS

niii.it.. lini- llll___Il ImlL Li

Fia. 22 - Modificazioni dei profili di impronte nucleari - nuclear signafures - riscontrate nelle diverse varianti del carcinoma dut-
taìe in situ, da cui si coglie if grado di progressione raggiunto da ciascuna delle varianti come oggettivamente espresso dal relati­
vo istogramma. Le immagini microscopiche sono relative a preparati colorati con ematossilina-eosina (400 X); nei riquadri: sono
visibili Te differenze nel disegno della cromatina cui si riferisce l'istogramma della relativa impronta.
(Da DCIS: Ductalcarcinoma in situ; CRIB: cribriforme; SOL!D: solido; CO: comedo).
166 & Processi neoplastici
bilità offerte oggi dai sistemi di analisi morfometri-
ca delle alterazioni cellulari che caratterizzano la
progressione tumorale e la valutazione multivaria-
ta delle stesse. Nello studio relativo alle figure 21,
22, la valutazione delle alterazioni progressive della
tessitura della cromatina nucleare è stata eseguita
quantificando le modificazioni, strutturali e di den­
sità ottica della cromatina, con 93 distinte variabili,
così da ottenere i valori dei -profili-impronte nucleari
specifici dei singoli casi.
Metodo con il quale si hanno risultati eccellenti
in termini di discriminazione e determinazione
oggettiva del grado/entità reale della progressione
attuale delle singole lesioni, nei singoli casi. E si
ottengono dati che, essendo oggettivi, sono anche
riproducibili. Informazioni quindi che sono essen­
ziali per la prognosi e per i programmi terapeutici
da assumere in ogni singolo caso.
§1 Cinetica dello crescilo neoplastìca
R. Ranaldi, G.M. Mariuzzi
Ogni, neoplasia corrisponde allo sviluppo clo­
nale di una cellula mutata. In linea del tutto teorica,
questo sviluppo avviene in modo esponenziale per
una serie di raddoppiamenti cellulari (Fig. 23);

Cellula neoplastica in
corso di duplicazione

dopo 30
Massa di 10 g
duplicazioni con 1010cellule
evidenziabile

dopo ulteriori
3,25
duplicazioni

dopo 6,25
duplicazioni
Massa minima
identificabile
di 1g con 10®
cellule che dà
segni diagnostici

Estensione della
massa neoplastica
con prognosi infausta
(1212cellule)

Fig. 23 - Rappresentazione grafica della progressione volumetrica di una neoplasia: un tumore solido che prende origine da una
prima cellula neoplastica va incontro a circa 30 raddoppiamenti per raggiungere il volume di 1 mm3; diviene clinicamente eviden­
ziabile dopo ulteriori 3/4 duplicazioni quando raggiunge il volume di 1 cm3 fi g); alla fine, quando raggiunge un volume pari a 1
dm3 con 12 12 cellule, dopo ulteriori 6/7 duplicazioni, entra nella fase clinica non più compatibile con la sopravvivenza.
 Cinetica della crescita neoplastica & 167

occorrono circa 30 replicazioni per passare dalla

prima cellula ad un tumore di 1 grammo, che nella
pratica clinica corrisponde alla massa minima dia­
gnosticabile. Sono sufficienti ulteriori 10 replicazio­
ni per raggiungere il peso di 1 kilogrammo, che è in
genere situazione incompatibile con la vita. Questo
schema è ipotetico, ma è utile per sottolineare un
aspetto molto importante della storia naturale delle
neoplasie, e cioè che esse rimangono clinicamente
inapparenti per la maggior parte del tempo della
loro vita (Figg724, 25 e 26).
È già stato sottolineato che le neoplasie benigne
e quelle a basso grado di malignità crescono molto
lentamente; la crescita delle neoplasie maligne è
invece più o meno rapida, ma a volte tumultuosa
(Fig. 25). Le differenze dei tempi di raddoppiamen­
to non dipendono dalla durata del ciclo cellulare,
che sono gli stessi nelle varie neoplasie e nelle cel­ Fig. 25 - Curva relativa ail'accrescimento di una neoplasia a
lule normali. Sono invece collegate a differenze rapido sviluppo. (Da Berti G.: Aspetti biologici del processo
neoplastico, in Lanza G.: Tumori e precancerosi. Piccin Ed.
quantitative della frazione di crescita, cioè alla per­ Padova 1989).
centuale di cellule in ciclo.
Questa è una prima importante differenza
rispetto al modello di crescita esponenziale: non la crescita di una neoplasia è la perdita cellulare.
tutte le cellule del tumore sono in ciclo. La frazione Come già considerato, questa può avvenire per des­
di crescita varia considerevolmente da tumore a quamazione, nel caso di neoplasie che affiorino
tumore ed anche, nel tempo, nello stesso tumore. sulla superficie cutanea o nel lume di organi cavi;
All'inizio dello sviluppo neoplastico, la maggior ma soprattutto dipende dalla entità dei fenomeni
parte delle cellule è in ciclo, poi una certa percen­ necrotici; questi ultimi, in parte da ricollegare alla
tuale si differenzia ed entra in G0; al momento della risposta immunitaria contro gli antigeni tumorali,
diagnosi, anche i tumori il cui accrescimento è sono però provocati soprattutto da lesioni ischemi-
molto rapido hanno una frazione di crescita che è in che. Infatti, lo stroma connettivale interposto alle
media pari al 20%. cellule neoplastiche non sempre è in grado di assi­
Un secondo importante elemento che influenza curare un apporto ematico sufficiente alle loro esi-

ANDAMENTO DELLA PROGRESSIONE DEI TUMORI MALIGNI

Curva teorica: non considera le perdite cellulari per necrosi ipossica,
tossica, immunitaria, apoptosi, ecc

Tempi di raddoppiamento
C a mammella 95.82 giorni
C a coiorettale 632 Accrescimento evidente
10 raddoppiamenti
Melanoma 53.82 Diagnosi clinica
Linfomi di alto grado 26.82

10«

10b
Neoplasia
in situ“
.1 0 ° —

Diagnosi precòce possibile

Displasia (terapia efficace)

6 8 10 12 14
Unità di tempo
(variabili a seconda dei tempi di raddoppiamento)
Fig. 24 - Schema dell'andamento teorico della progressione di una neoplasia maligna: il tempo dell'evidenza clinica è circa quei
lo dell'intera progressione; quello della terapia efficace possibile è solo una quota limitata dell'ultimo quarto.
168 & Processi neoplastici
genze nutrizionali; più la massa neoplastica è gran­
de e più cresce velocemente, più si accentua la
carenza dell'apporto ematico; tanto che il riscontro
macroscopico di aree di necrosi all'interno di un
tumore è nella grande maggioranza dei casi indice
del grado della sua natura maligna.
Di conseguenza, la curva di crescita della mag­
gior parte delle neoplasie (in particolare di quelle
maligne) varia nel tempo: in ima prima fase si avvi­
cina alla curva teorica del raddoppiamento espo­
nenziale (Figg. 24 e 25), poi rallenta progressiva­
mente per il passaggio di un maggior numero di
cellule in GO e per l'aumento delle perdite cellulari.
| Valutazione della crescita
neoplástico e significato clinico
A Scarpa, A. Mombello
È già stato sottolineato che la formazione di una
massa neoplastica e Faumento progressivo del suo
volume sono legati ad un alterato equilibrio tra la
proliferazione e la morte cellulare. L'aumento netto
della popolazione neoplastica è dovuto al rapporto
tra le nascite e le morti, ovvero ad un aumento delle
nascite, che comunque sostiene la neoplasia, e/o alla
diminuzione degli eventi di morte. La velocità con
cui la popolazione neoplastica aumenta dipende da
tre fattori: il numero di cellule in replicazione, la
durata del ciclo cellulare e la quota di morti cellulari.
Esistono neoplasie ad alto tasso di crescita, in
cui la quota di cellule proliferanti è alta e di gran
lunga maggiore dell'alta quantità di cellule che
muoiono per apoptosi o necrosi. Un esempio è il
carcinoma a piccole cellule del polmone (Fig. 27).
Dall'altro lato dello spettro, esistono neoplasie a
basso tasso di crescita, in cui il fenomeno più
importante è la mancata morte delle cellule. Un
esempio è il linfoma follicolare (Fig. 28). Nella mag­
gior parte delle neoplasie, come il cancro del colon
o della mammella, il tasso di cellule proliferanti
supera di solo il 5-10% il numero di morti cellulari.
La valutazione delle nascite e delle morti nel­
l'ambito di una popolazione n eoplastica è un com­
pito che l'anatomopatologo assolve con finalità
applicative diverse: diagnostiche, prognostiche e di
indicazione terapeutica. Ritorneremo su questo
punto dopo aver brevemente descritto le tecniche
che vengono applicate per definire il valore-tasso
attuale della crescita tumorale.
Valutazione delle replicazioni. La definizione
della quota di cellule proliferanti in una neoplasia
viene definita valutando Vindice di replicazione: che
viene espresso come il numero di cellule in fase
proliferativa ogni 100 cellule. L'indice mitotico
viene ottenuto mediante: i) la conta delle figure
mitotiche in un preparato istologico; questo valore
viene riferito in diagnosi come numero di mitosi

Andamento teorico della progressione (come aumento di volume)

per una neoplasia con tempo di raddoppiamento di 100 giorni

e perdita cellulare (apoptosi/ischemia) di un tumore con un tempo di replicazione di 100 giorni

Fig. 26 - Schema dell'andamento della progressione teorica del volume della massa neoplastica correlato al numero totale di cel­
lule neoplastiche, in una neoplasia con tempo di replicazione supposto pari a 100 giorni.
 Valutazione della crescita neoplastica e significato clinico & 169

Fig. 27 - Esempio di una neoplasia anapiastica e ad alto tasso di proliferazione. Aspetto istologico di un carcinoma polmonare
scarsamente differenziato a piccole cellule (a), che ha un elevato numero di cellule in rase di replicazione (circa l'80%) dimostrato
dalla positività immunoistiocnimica nucleare con l'anticòrpo M1B1 (b).

Fig. 28 - Esempio di una neoplasia con ridotti eventi di morte cellulare. Aspetto istologico di un linfoma follicolare. I follicoli linfoi-
di sono riconoscibili come neoplastici in quanto presentano centri germinativi di dimensioni abnormi e perdita di polarità (a). La
colorazione immunoistìochimica con anticorpo anti-BCL2 mostra positività nella stragrande maggioranza delle cellule neoplastiche.
Il significato dell'iperespressione di auesto oncogène risulta nella inibizione dell'apoptosi, e pertanto le cellule neoplastiche di que­
sto linfoma, che ha bassissimi tassi ai proliferazione, si accumulano poiché non vanno incontro a morte (b).

osservate ogni 100 cellule; il) con marcatori immuno-
fenotipici, utilizzando anticorpi che riconoscono
proteine espresse specificamente nei nuclei delle
cellule in fase di replicazione, il più usato dei quali
è l'anticorpo monoclonale MIB1 o Ki-67; in questo
caso viene determinato il numero di cellule immu-
nopositive osservate ogni 100 cellule; iii) con tecni­
che di citofluorimetria, tramite incorporazione nel
DNA delle cellule in replicazione dell'analogo piri-
midirdco bromo-desossi-uridina (BrdU), che può
poi essere riconosciuto da anticorpi specifici e
quantificato con metodi automatizzati. In alternati­
va è possibile utilizzare un colorante stechiometrico
del DNA, come lo ioduro di propidio, ed ottenere
un grafico citofluorìmetrico del contenuto di DNA
di una data popolazione. Poiché questo cambia a
seconda della fase del ciclo cellulare, è possibile sta­
bilire la percentuale di cellule in ciascuna fase del
ciclo (per cui anche di quelle in fase S).
Un ulteriore parametro che influenza la crescita
della popolazione neoplastica è la durata del ciclo cel­
lulare. Il tempo di raddoppiamento di una popola­
zione è infatti funzione sia del numero di cellule
proliferanti che della durata del ciclo cellulare. Que-
st'ultima può essere misurata utilizzando colorazio­
ni speciali per gli AgNORs (argyrophilic nucleolar
organizer regions).
Tale determinazione si basa sul fatto che la
domanda cellulare di RNA durante il ciclo è partico­
larmente elevata, per assicurare sia la crescita cito­
plasmatica che la produzione delle proteine struttu­
rali e funzionali per la replicazione del DNA. Il
risultato è ima iperattività dei geni ribosomiali che
può essere rilevata evidenziando le proteine argiro-
file ad essi associate note come AgNORs. Nelle cel­
lule neoplastiche, le regioni di organizzazione
nucleolare sono aumentate di numero e raggruppa­
te rispetto alle cellule normali. Le relazioni tra dura­
170 & Processi neoplastici
ta del ciclo e AgNORs sono dimostrate dal fatto che
la quantità di AgNORs aumenta durante la fase G l
e raggiunge il massimo nella fase S; questa quantità
è inversamente proporzionale alla durata del ciclo
cellulare: più quest'ultimo è veloce più è elevato il
numero di AgNORs rilevabili. In molte neoplasie
una elevata frazione di crescita (MIB1 elevato) è pro­
porzionale ad un altrettanto elevato numero di
AgNORs, tuttavia non pochi sono i casi in cui i due
valori sono assai discrepanti ovvero si trovano neo­
plasie ad alto indice replicativo con ciclo cellulare
lungo versus neoplasie a basso indice replicativo e
ciclo breve. Le colorazioni per AgNORs non vengo­
no in realtà utilizzate nella diagnostica quotidiana
per due motivi, l'informazione non aggiunge para­
metri fondamentali nella pratica clinica e, soprattut­
to, nella stragrande maggioranza delle neoplasie la
durata del ciclo cellulare non è dissimile da quella
delle cellule normali corrispondenti.
Valutazione delle morti. Le cellule neoplastiche
muoiono, come ogni cellula, per apoptosi o necrosi.
La morte apoptotica è di gran lunga la più frequen­
te nelle neoplasie. Per quanto concerne i meccani­
smi di apoptosi si rinvia al capitolo relativo e, per i
meccanismi che ad essa sottendono nelle neoplasie,
alla sezione della genetica delle neoplasie. Si sup­
pone che la necrosi che si può riscontrare in una
massa neoplastica sia legata a ipossia per lo squili­
brio tra la entità della proliferazione e l'insufficien­
za relativa dell'apporto ematico per inadeguatezza
della neoformazione vascolare. Possiamo acconten­
tarci di questa ipotesi semplicistica per ora, in atte­
sa che la ricerca ci fornisca nuovi elementi per com­
prendere meglio il fenomeno. Nella pratica diagno­
stica quotidiana solo la presenza e l'entità dei feno­
meni necrotici, rilevati all'esame microscopico stan­
dard con ematossilina-eosina, vengono utilizzati a
fini diagnostici e prognostici.
Significato clinico della valutazione della dinami­
ca della popolazione neoplastica. Come preceden­
temente accennato, la valutazione della entità delle
nascite e morti cellulari nelle neoplasie ha un signi­
ficato diagnostico, prognostico e terapeutico. Ad
esempio, la presenza di mitosi frequenti associate o
meno a fenomeni di necrosi è criterio diagnostico
differenziale per la diagnosi di malignità di una
proliferazione, ad esempio, di cellule muscolari
lisce o di cellule endocrine. È ovvio che una diagno­
si di malignità comporta un giudizio prognostico che
varia a seconda del tipo di neoplasia, della sua sede
e delle sue peculiari possibilità evolutive. Si rinvia
per questo ai capitoli specifici riguardanti le neo­
plasie nei diversi organi.
Per quanto concerne le indicazioni terapeutiche,
la proporzione di cellule neoplastiche proliferanti ha
un notevole impatto sulla sensibilità della neoplasia
ai chemioterapici antineoplastici. Gran parte dei far­
maci antineoplastici classici agiscono infatti interfe­
rendo con varie fasi del ciclo cellulare, e pertanto
sono attivi sulle cellule in fase di replicazione. I tumo­
ri a lenta crescita, quali la maggior parte dei carcino­
mi della mammella o del colon, sono relativamente
resistenti a questi chemioterapici, che risulteranno
molto efficaci nel caso di neoplasie a crescita elevata,
quali le leucemie o i carcinomi indifferenziati.
Purtroppo l'insorgenza continua di nuovi cloni
all'interno della popolazione neoplastica permette
in genere la selezione di cloni resistenti ai chemiote­
rapici utilizzati. È al di là degli scopi della presente
trattazione discutere i problemi correlati alla che­
mioterapia del cancro e si rinvia per questo ai testi
specialistici e ai corsi appropriati previsti nel corso
di laurea negli anni a seguire.
| Criteri morfologici generali
per fa diagnosi delie neoplasie
G.M. Mariuzzi, R. Ranaldi
La definizione generale delle neoplasie, valida
nella maggior parte dei casi, non trova tuttavia
applicazione in casi particolari: a titolo di esempio,
molte neoplasie ematologiche non costituiscono un
" tumore"; ed i linfomi di tipo MALT rimangono
responsivi, cioè possono regredire se viene allonta­
nato lo specifico stimolo antigenico che li ha indotti.
Nella maggior parte dei casi le cellule neoplasti­
che hanno caratteri morfologici che ricordano le cel­
lule normali del tessuto di origine; ciò rende possi­
bile una prima distinzione tra n eoplasie ep iteliali e
m esenchim ali, possibilità legata alla "differenzia­
zione" che è alla base della classificazione istologi­
ca dei tumori.
H contrario della differenziazione è la "anapla-
sia": alcuni tumori, soprattutto quelli maligni, sono
costituiti da cellule poco differenziate, talora bizzarre
e plurinucleate (Fig. 11), con nuclei irregolari, volu­
minosi e con distribuzione anomala della cromatina,
in sostanza polimorfi; anaplasia ed irregolarità strut­
turali possono essere talmente spiccate da impedire
la definizione dell'istogenesi della neoplasia.
Oltre alle cellule neoplastiche, la massa tumora­
le è costituita da uno stroma connettivo-vascolare.
Quest'ultimo può essere ricco di fibre collagene
(stroma desmoplastico), conferendo al tumore una
consistenza duro-lignea ed un aspetto scirroso; in
altri casi lo stroma è una delicata impalcatura di
vasi capillari con poche fibre: il tumore può allora
presentarsi molle ed encefaloide.
Lo stroma è essenziale per la crescita della neo­
plasia: le neoplasie maligne per carenza di stroma
hanno un apporto ematico insufficiente; insufficien­
za responsabile di fenomeni regressivi e necrotici.
A seconda dei loro caratteri morfologici e del
loro comportamento clinico, le neoplasie vengono
classicamente distinte in benigne e m aligne.
I caratteri generali delle neoplasie benigne sono
quelli di una crescita lenta ed espansiva, senza disse­
 Criteri morfologici generali per la diagnosi delle neoplasie &
minazione locale o a distanza; rimangono clinica-
mente silenti per molto tempo, finché non raggiun­
gano masse di dimensioni tali da causare segni dovu­
ti alla compressione di strutture a loro circostanti.
Al contrario, le neoplasie maligne hanno un
accrescimento più o meno rapido ed infiltrante che
consente loro di invadere i tessuti in cui crescono e
la parete dei vasi ematici e linfatici o di raggiunge­
re eventuali superfici di rivestimenti sierosi come
quello pleurico o quello peritoneale. Per questa pro­
prietà possono disseminare metastasi per la via del
circolo del sangue (Fig. 16); oppure dare impianti di
cellule maligne in organi distanti, producendo altri
noduli tumorali, appunto le metastasi, come sono
ad es. quelle epatiche dei carcinomi ovarici: meta­
stasi che seguono la via della circolazione del liqui­
do peritoneale.
La storia naturale delle neoplasie maligne (se
non adeguatamente trattate) si conclude, di regola,
con la morte dell'organismo ospite.
Oltre alle neoplasie benigne e maligne esistono
anche neoformazioni tumorali con comportamento
clinico intermedio tra i due estremi citati: sono
forme caratterizzate da un andamento progressivo,
ma molto lento; in questa categorìa possono rien­
trare molti linfomi B di basso grado.
In altri casi la neoplasia ha soltanto ima aggres­
sività locale, ma non produce disseminazioni meta­
statiche: ad esempio si può citare il carcinoma baso-
cellulare della cute, in cui la spiccata tendenza ad
infiltrare rende spesso difficile una asportazione
chirurgica completa, ma non genera metastasi. In
altri casi ancora la neoplasia ha una crescita lenta,
apparentemente indolente, ma a distanza di tempo
possono comparire recidive o metastasi: sono molti
i tumori dei tessuti molli che hanno questo compor­
tamento (liposarcoma ben differenziato, dermatofi-
brosarcoma protuberans, cosiddetto leiomioma
metastatizzante dell'utero, tumori stromali
gastrointestinali-GIST, etc.), ed anche alcune neo­
plasie epiteliali (carcinoide, alcuni tumori delle
ghiandole salivari). Per tutte queste ultime entità è
oggi accettata la definizione di "n eop lasia a basso
grado di m alignità".
La trasformazione cellulare che dà origine alla
proliferazione neoplastica corrisponde, come già
considerato, ad alterazioni del genoma. Queste alte­
razioni possono essere trasmesse ereditariamente o
essere, più spesso, causate dall'interazione sporadi­
ca di agenti cancerogeni con cellule bersaglio.
Nonostante l'esperienza clinico-epidemiologica
abbia permesso di identificare agevolmente una
serie di agenti cancerogeni, la loro modalità di azio­
ne e gli effetti sul metabolismo cellulare sono anco­
ra in corso di studio. I primi esperimenti di cance-
rogcncsi chimica sperimentale hanno dimostrato
che esistono:
© sostanze (agenti inizianti) capaci di trasformare
cellule normali in cellule potenzialmente neo­
plastiche, e
171
• altre sostanze (agenti promuoventi) capaci di
indurre la crescita neoplastica di cellule già "ini­
ziate".
Per questi studi sono stati stabiliti, sia pure in
modo impreciso, molti dei concetti basilari, tuttora
validi, sulla genesi delle neoplasie. È stato infatti
osservato che:
• per completare la trasformazione neoplastica
sono necessari eventi plurimi;
• una dose appropriata di agente iniziante produ­
ce alterazioni irreversibili del DNA delle cellule
bersaglio;
• la promozione è essenzialmente uno stimolo
iperplasiogeno che permette alla cellula iniziata
di proliferare. Tale stimolo deve protrarsi suffi­
cientemente a lungo per consentire il completa­
mento della trasformazione neoplastica;
• le cellule iniziate, stimolate a proliferare, tra­
smettono le alterazioni del DNA alle cellule
fighe; di conseguenza la proliferazione neopla­
stica è clonale.
• Le cellule staminali adulte, numerose, ubiquita­
rie ed attive finché dura la vita, vanno più facil­
mente incontro a trasformazione neoplastica.
B Neo-angiogenesi tumorale
R. Ranaldi
La potenziale velocità di crescita di una neopla­
sia è condizionata da una adeguata vascolarizzazio­
ne dello stroma. La capacità angiogenetica è impor­
tante non solo per la crescita del tumore primitivo,
ma anche per l'attecchimento e la crescita delle
metastasi. '
Sono stati isolati numerosi fattori angiogenetici:
essi possono essere prodotti dalle stesse cellule neo­
plastiche, oppure da cellule infiammatorie che infil­
trano lo stroma tumorale. Tra i più studiati, vi sono
mediatori chimici che legano l'eparina e che stimo­
lano la crescita dei fibroblasti (FGF); essi sono anche
chemiotattici e mitogeni per le cellule endoteliali e
producono enzimi proteolitici che favoriscono la
penetrazione nello stroma dei capillari neoformati.
Altri fattori angiogenetici sono il Tumour Growth
Factor (TGF) a e [3, l'Epidermal Growth Factor
(EGF), il Platelet Derived Growth Factor (PDGF) e il
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Non
tutti i fattori angiogenetici agiscono sulle cellule
endoteliali; ad es., TGF-p è chemiotattico per i
macrofagi, che poi rilasciano FGF e TGF-a.
Ancora molto incomplete sono le nostre cono­
scenze sui meccanismi che attivano l'angiogenesi;
alcuni di questi fattori (ad es. FGF) sono il prodotto
di proto-oncogèni mutati. L'argomento è di notevo­
le interesse, perché apre la strada ad un possibile
controllo farmacologico della crescita neoplastica,
attraverso l'inibizione dell'attività angiogenetica.
172 & Processi neoplastici
19 Neoplasia ed immunità
R. Rannidi
La maggior parte delle neoplasie ha una compo­
sizione antigenica diversa da quella delle cellule
normali del tessuto di origine.
Alcuni antigeni sono denominati "tumore asso­
ciati" (ATA); si tratta di proteine normali, ricono­
sciute come "self" dall'organismo e quindi non in
grado di evocare una risposta immune anti-tumora-
le. Alcune di queste proteine vengono definite an ti­
geni on cofetali, perché sono espresse durante lo svi­
luppo embrionale ma non nell'organismo adulto; a
titolo di esempio possiamo ricordare il CEA (antige­
ne carcino-embrionario) e l'alfa-feto-proteina. Altre
proteine sono dette antigeni di differenziazione,
perché espressi nello stadio in cui la differenziazio­
ne del tumore si è bloccata; un esempio è fornito
dagli antigeni espressi nei vari istotipi di linfomi B.
Gli ATA sono importanti per un corretto inqua­
dramento diagnostico delle neoplasie ed in alcuni
casi sono utili per il loro monitoraggio: ad es., ima
elevata concentrazione ematica del CEA, a distanza
di tempo dall'asportazione chirurgica, corrisponde
con molta probabilità alla presenza di recidive o
metastasi, comunque alla ulteriore progressione.
Altri antigeni vengono detti "tumore specifici"
(ATS); si tratta di proteine anomale, riconosciute
come "non-self" e pertanto in grado di evocare una
risposta immune. Gli agenti cancerogeni possono
provocare mutazioni non solo negli oncogèni, ma
anche in altri geni, tra cui quelli che codificano per le
proteine di istocompatìbilità. Queste ultime si legano
nel reticolo endoplasmatico alle molecole MHC di
classe I e vengono trasportate sulla superficie cellu­
lare. Per effetto della mutazione può accadere che la
proteina sia strutturalmente anomala, o che si leghi­
no al MHC-I proteine che di norma non lo fanno.
Poiché le mutazioni indotte, anche dal medesi­
mo carcinogeno, sono variabili, ogni neoplasia avrà
un proprio profilo antigenico, che potrà ulterior­
mente modificarsi per effetto della instabilità gene­
tica propria delle cellule neoplastiche.
La risposta immune evocata dagli ATS è tanto
umorale che cellulo-mediata; quest'ultima riveste
la maggiore importanza ed è affidata alle seguenti
cellule effettrici:
• Linfociti T citotossici. Sembrano avere un molo
soprattutto contro i tumori virus-associati (ad
es.: linfoma di Burkitt associato a EBV).
• Cellule Naturai Killer (NK). Sono linfociti capaci
di distruggere cellule tumorali di neoplasie
diverse (quindi in modo aspecifico), senza che
sia apparentemente coinvolto un meccanismo di
sensibilizzazione immunitaria. N on sono noti né
gli antigeni bersaglio della cellula tumorale, né i
corrispondenti recettori della cellula NK.
• Macrofagi. I linfociti T sensibilizzati verso gli
antigeni tumorali producono interferone-y, un
potente attivatore dei macrofagi. Questi posso-
no così contribuire alla necrosi tumorale.
Si è ipotizzato che la risposta immune sia efficace
anche nel prevenire lo sviluppo di una nuova neo­
plasia (immunosorveglianza). Il maggior argomento
a favore del ruolo attuale dell'immunità è l'aumento
di incidenza di neoplasie negli stati di immunodefi­
cienza. Non tutti gli Autori sono tuttavia del tutto in
accordo con questa interpretazione, considerando
che nei pazienti immunodepressi la forma più
comune di neoplasia è il linfoma B di alto grado.
Quest'ultimo risulterebbe da una risposta immuno-
proliferativa abnorme a particolari stimolazioni anti­
geniche (ad-es. virus) e non da una carente immuno­
sorveglianza; negli stessi pazienti non si ha infatti
aumento di incidenza delle neoplasie più comuni
(carcinoma colico, polmonare o mammario).
Che esista, o no, un efficace sistema di immuno­
sorveglianza, le neoplasie che si sviluppano sono
sicuramente in grado di eluderlo, forse grazie ad
ima loro scarsa antigenicità.
Una tale proprietà potrebbe favorire anche la
selezione clonale per la progressione di malignità).
| La diffusione delle neoplasie
e la sua valutazione clinico:
la sfadiazione
A. Scarpa, A. Mombello
Una neoplasìa maligna si diffonde dapprima
localmente e poi a distanza (Fig. 29). La diffusione
locale è definita in v a sion e, le localizzazioni a
distanza sono definite m etastasi.
Invasione locale. La crescita di una neoplasia mali­
gna è accompagnata dalla progressiva infiltrazione,
invasione e distruzione del tessuto circostante. I mar­
gini di crescita di una neoplasia maligna sono sem­
pre indistinti. Anche se talora sembrano macroscopi­
camente demarcati, l'esame istologico spesso rivela
la presenza di filiere o nidi di cellule neoplastiche che
si estendono nel tessuto circostante. E per questo
motivo che la resezione chirurgica di una neoplasia
maligna deve sempre prevedere l'escissione di un
adeguato margine di tessuto apparentemente sano.
Metastasi. Tutti i tumori maligni sono in grado di
metastatizzare nel corso della loro evoluzione.
Fanno eccezione solo i gliomi del sitema nervoso
centrale e il carcinoma basocellulare della cute che
sono solo localmente invasivi. In generale, più gran­
de è il tumore, più rapidamente prolifera e più è
probabile che dia metastasi o le abbia già date. D'al­
tro canto tumori piccoli, ben differenziati e a basso
tasso di proliferazione possono dare metastasi diffu­
se mentre grosse neoplasie possono restare confina­
te per anni. Si rinvia per i dettagli alla trattazione
delle singole neoplasie nei capitoli pertinenti.
La disseminazione delle neoplasie maligne può
seguire una delle seguenti tre vie: i) linfatica, ii)
ematica, iii) endocavitaria.
 La diffusione delle neoplasie e la sua valutazione clinica: la stadiazione ^ 173

Adenocarcinoma
intramuscolo
Mucosa normale

Adenocarcinoma
infiltrante

Grasso
perivtscerale

Fig. 29 - Schematizzazione della progressione neoplástico nell'adenocarcinoma dei colon. Sono indicati i diversi stadi della pro­
gressione di malignità della neoplasia che vengono poi valutati nel processo clinicopatologico di stadiazione (Da Francesco Col­
pa ni, Ospedale Carlo Poma, Mantova, modificata).

La diffusione attraverso i linfatici è la più comu­
ne via di disseminazione dei carcinomi, anche se i
sarcomi possono utilizzarla pure. I tumori in gene­
re non contengono linfatici funzionali, ma questi
sono localizzati alla periferia del tumore. Il quadro di
coinvolgimento linfonodale segue le vie naturali del dre­
naggio linfatico, pertanto le metastasi linfonodali
saranno riscontrate dapprima nei linfonodi adia­
centi l'organo coinvolto o in quelli drenanti la sede
in cui la neoplasia si trova.
La diffusione ematogena è tipica dei sarcomi ed
è usuale anche nella stragrande maggioranza dei
carcinomi. Le cellule neoplastiche raggiungono il
torrente ematico sia direttamente per penetrazione
attraverso i capillari che indirettamente attraverso il
flusso linfatico. L'invasione venosa diretta è possibi­
le per aggressione lenta e progressiva della parete
vasale ed è più comune di quella delle arterie, pro­
babilmente a causa del minore spessore della parete
vasale. Perciò di solito gli emboli seguono le vie del
flusso venoso (e perciò colpiscono con maggior fre­
quenza il polmone o il fegato). Solo se viene supera­
to il letto polmonare le metastasi possono dissemi­
narsi per via arteriosa. Alcuni tumori come i carci­
nomi del rene o gli epatocarcinomi possono crescere
all'interno dei vasi venosi, formando trombi neopla­
stici, che non necessariamente si accompagnano a
metastatizzazione. La metastasi, infatti, è processo
biologico attivo e complesso, e non un semplice
fatto meccanico.

Concetti chiave
Diffusione delle neoplasie maligne:
è invasione dei tessuti circostanti per estensione dirètta;
® diffusióne attraverso i canali linfatici ài lihfoiiòdi, tìpica'..dei carcinomi;:
• ■ diffusione per via emàtica ad organi distanti, tipica sia dei sarcòmi che dei carcinomi;
® impianti all'interno delle cavità sierose (peritoneo, pleura, pericard io).

Stadiazione. Nella valutazione clinica di un
paziente portatore di una neoplasia maligna una
fase essenziale è quella di stabilire nel modo più
preciso lo stato della diffusione del tumore, sia
nella sede di insorgenza che nel resto deirorgani-
smo. Infatti nella maggior parte dei casi gli effetti
della neoplasia sul paziente dipendono dalla sede
del tumore primitivo, dalle sue dimensioni, dalla
entità della invasione locale e dalle localizzazioni
secondarie (metastasi). Il procedimento attraverso
il quale si ottengono queste informazioni è definito
stadiazione.
174 - Processi neoplostici
La stadiazione di una neoplasia maligna defini­
sce lo stato dell'evoluzione del processo neoplastico
nei singoli individui. Essa ha un significato clinico
sia prognostico che per la scelta dei provvedimenti
terapeutici più adeguati.
La stadiazione si basa sulle dimensioni della
lesione neoplastica originaria, sulla sua estensione
ai linfonodi regionali e sulla presenza o assenza di
metastasi ematogene in organi distanti. Il sistema
basilare in uso è quello sviluppato dalla Unione
Internazionale Contro il Cancro (UICC), che utiliz­
za il sistema TNM, in cui T indica l'entità della
massa del tumore primitivo, N indica l'interessa­
mento dei linfonodi, ed M le metastasi.

T Concètti chidyé
La diffusione delle neoplasie maligne determina lo stadio:
In-situ, si riferisce alle neoplasie maligne epitehaH confmafe àfl'epiteììo/ senza ilìfiltrazione della
membrana basale. ' ’.. • .f v ; ‘ • ;, : i .
• Microinvasione, diffusione delle nèoplasie maligne epiteliali appena al di là del punto d i origine
con distruzione è invasione della Membrana basale.
• Invasione locale, diffusione a lf interno dell'organo di origine o a strutture contigue.
• Metastasi locale, idiiEfusióne nón^contigiià dèlia neoplasia^'interno :dèlTqirg^ò;di origine o ai lin-
fonodi più pròssimi all'organo di origine. ;; '• •:
Metastasi a distanza, diffusione ^d altri organi o a linfonodi di: stazióni distanti dall'organo di ori-;
■ s ine- : i - ■ -V : : - - - ' % :=./

Concetti chiave
Il sistema TNM è utilizzato per definire l'estensione anatomica di una neoplasia maligna ed è basa­
to sulla valutazione di tre componenti: ; :
• T che descrive io stato di avanzamento locale del tumore, quali le dimensioni nel caso di neo­
plasie di organi parenchimatosio la profondità deirinvàsioneloca:le nel caso <ii neoplasìe insor-
: genti in organi cavi; . . - ,: ' ; ■
® N che descrive lo stato di interessamento linfonodale, cioè l'assenza o presenza di metastasi ai
linfonodi regionali o distanti;
® M che descrive la presènza o l'assenza di metàstasi a distanza.

Il sistema TNM fornisce al clinico i dati oggetti­ Il ruolo delTanatomopatologo nel processo di
vi sui quali vanno fondati sia il giudizio prognosti­ stadiazione. La stadiazione di una neoplasia mali­
co che i provvedimenti da assumere. Nella pratica gna è dì pertinenza delToncologo o del clinico e
clinica, la sua applicazione necessita ovviamente di viene ottenuta con metodi di indagine, compren­
adattamenti "ad hoc", specifici per i diversi tipi di denti esami ecograficì, radiologici o scintigrafici. Il
neoplasie. Ogni singolo tipo di neoplasia viene sta- compito dell'anatomopatologo è di eseguire la sta­
diato infatti con varianti del TNM tradizionale. Ad diazione sul pezzo operatorio e i parametri in cui
esempio, nel melanoma le dimensioni del tumore l'anatomopatologo è impegnato sono il T e l'N:
hanno scarsa valenza, se intese come estensione ovvero la raccolta dei dati ricavati dall'esame del
radiale della neoplasia; mentre sono di estrema uti­ tumore primitivo (T) e dei linfonodi (N) locoregio­
lità prognostica se descrivono la profondità dell'in­ nali asportati con il tumore stesso. Egli è chiamato
vasione della neoplasia secondo i criteri descritti da in causa ancora nella conferma citologica o istologi­
Clark e da Breslow. ca di metastasi rilevate con altri esami e su cui
I parametri considerati da Clark sono basati siano state seguite biopsie.
sulla descrizione della estensione anatomica della Un ulteriore dato che l'anatomopatologo forni­
neoplasia negli strati della cute dalla superficie sce con l'esame istologico di un pezzo operatorio è
verso la profondità. Il sistema di Breslow descrive lo la valutazione dei margini di resezione. Tale parame­
stesso fenomeno ma con un metodo "quantitativo", tro è definito con la sigla "R " (da residuai disease).
in cui la profondità dell'invasione, a partire dall'epi- e viene riportato con una scala di tre livelli: R0y
dermide verso i vari strati del derma e dell'ipoder­ margini di resezione chirurgica liberi da infiltrazio­
ma sottostanti, viene misurato in millimetri. ne neoplastica; R I, imo o più margini con focolai di
microinfiltrazione; R2 uno o più margini coinvolti
massivamente dalla neoplasia.

| Invasività e metastasi
R. Ranaldi
La crescita di tipo infìltrativo e la capacità di dare
metastasi definiscono una neoplasia come maligna:
i due fenomeni sono tra loro associati nella maggior
parte dei casi. Esistono eccezioni a questa regola,,
che possono essere esemplificate dal carcinoma
basocellulare della cute: questa neoplasia è dotata di
spiccata invasività locale con frequenti recidive, ma
solo eccezionalmente produce metastasi.
La probabilità della diffusione metastatica aumen­
ta con le dimensioni del tumore primitivo, la sua velo­
cità di crescita ed il grading istologico, ma queste
associazioni non hanno una elevata significatività sta­
tistica. Si ritiene che nel singolo caso l'esame anato-
mopatologico del tumore primitivo non consenta una
previsione affidabile dello stato metastatico.
L'invasività è un requisito necessario (ma non
sufficiente, come già evidenziato) per la dissemina­
zione metastatica (Fig. 16), perché permette alle cel­
lule neoplastiche di venire a contatto con i vasi lin­
fatici ed ematici, o con le superfici sierose. Vengono
in effetti distinte tre "vie" di metastatizzazione:
• Diffusione per via linfatica. Nella maggior parte
dei casi i linfonodi vengono interessati dalle
metastasi secondo un ordine che corrisponde al
normale drenaggio linfatico. Può tuttavia acca­
dere che i linfonodi più vicini al tumore siano
esclusi dal circolo linfatico (ad es. per esiti fibro­
si di processi flogistici) e vengano così "saltati"
dalle cellule neoplastiche, che attecchiscono in
linfonodi più lontani (skip metastasis).
• Diffusione per via ematogena. Gli organi più fre­
quentemente interessati sono il fegato ed il pol­
mone (come è logico attendersi), in quanto filtri
del ritorno venoso rispettivamente portale e
sistemico. Esiste poi una particolare predilezio­
ne di certe neoplasie a metastatizzare in specifi­
ci distretti.
• Diffusione per via celomatica. Via che avviene
lungo il cavo pleurico e quello addominale; que­
st'ultimo è coinvolto con particolare frequenza
durante la disseminazione dei carcinomi ovarici.
Una forma particolare di disseminazione perito­
neale è quella delle neoplasie mucinose dell'ap­
pendice, che realizzano il cosiddetto "pseudo-
mixoma peritonei".
I meccanismi biochimici che stanno alla base
dell'invasività e metastasi sono solo in parte cono­ H Lesioni
sciuti. I vari tessuti sono separati da una matrice
extracellulare (MFC), composta di collagene, glico­
proteine e proteoglicani e che può essere struttura­
ta in membrana basale o in connettivo interstiziale.
Affinché si possa produrre ima metastasi, le cellule
neoplastiche devono distaccarsi dal tumore primiti­
vo, aprirsi una breccia nella membrana basale,
attraversare il connettivo interstiziale, ed infine cellula (origine clonale): cellula mutata, che dà origi­
Invasività e metastasi & 175
penetrare la membrana basale del vaso linfatico o
venoso per entrare nel lume vasale. Si forma così un
embolo neoplastico die viene trasportato con la cir­
colazione, fino ad un punto dove può arrestarsi;
qui, le cellule neoplastiche devono essere in grado
di extravasare e dì attecchire nel nuovo microam­
biente (Fig. 16).
In ognuna dì queste tappe sono coinvolti media­
tori biochimici. L'adesione intercellulare dei tessuti
epiteliali è mantenuta da varie molecole, in partico­
lare dalla E-Caderina, che è una glicoproteina tran­
smembrana; si è visto che in molti carcinomi si ha
ridotta espressione di E-Caderina. Le cellule neo-
plastiche possiedono recettori per laminina e fibro-
nectina, che permettono loro di aderire alla mem­
brana basale. Elaborano, direttamente o mediante
l'induzione di macrofagi e fibroblasti, enzimi pro-
teolitici che agiscono sulla membrana basale: metal-
loproteinasi, catepsina, urochinasi. Migrano nel
connettivo interstiziale sia producendo esse stesse
fattori di motilità (attivazione autocrina), sia attira­
te da fattori chemiotattici tissutali.
Una volta entrate nella circolazione linfo-emati-
ca, le cellule neoplastiche sono estremamente vul­
nerabili rispetto alle difese dell'organismo, in parti­
colare all'azione dei linfociti naturai killer. Infatti, la
diffusione di cellule neoplastiche non comporta
necessariamente il loro attecchimento e la crescita
di un nodulo metastatico; anzi, gli studi sperimen­
tati suggeriscono come tale evento sia molto raro, in
rapporto al grande numero di cellule neoplastiche
che vengono immesse in circolo. Le cellule neopla­
stiche tendono ad aggregarsi alle piastrine forman­
do piccoli emboli, e sembra che ciò aumenti la loro
possibilità di sopravvivenza.
Il punto in cui le cellule del microembolo neo­
plastico escono dal circolo per formare la metastasi
dipende innanzitutto dalla localizzazione anatomi-
ca-del tumore primitivo. Tuttavia, come già accen­
nato, esiste una distribuzione metastatica preferen­
ziale di ogni neoplasia maligna per determinati
distretti corporei. Ciò potrebbe dipendere dalla
espressione di molecole di adesione, che sono diffe­
renti per ogni neoplasia, e dalla distribuzione diffe­
rente dei rispettivi ligandi sulla membrana delle
cellule endoteliali dei vari distretti. Potrebbe inoltre
dipendere dalla produzione dei fattori chemiotatti­
ci tissutali, di cui si è fatto cenno: questi fattori sono
infatti differenti e potrebbero attirare in maniera
selettiva cellule di determinate neoplasie.
preneopiasfiche:
definizione soggettiva
ed aggettiva dd grado della
malignità;
I© screening di massa
G.M. Mariuzziy R. Ranaldi, L. Mariuzzi
Ogni neoplasia insorge a partire da una singola
] 76 - Processi neoplastici
ne ad una progenie cellulare le cui componenti perché consentono di stabilire il momento attuale
vanno poi incontro ad ulteriori mutazioni, che com­ della evoluzione/progressione delle lesioni trovate
portano acquisizioni di nuovi caratteri abnormi che o ricercate dal clinico ed analizzate dal patologo. Il
via via si sommano per raggiungere, alla fine, una quale deve stabilire quindi il grado reale -gradin g -
autonomia proliferativa, non finalistica, caratterizza­ raggiunto nella progressione di malignità dalle sin­
ta da crescita illimitata nella sede di insorgenza gole lesioni identificate nei singoli soggetti che ne
prima e poi nei più diversi distretti ed organi, prossi­ sono portatori; di formulare cioè la diagnosi del
mi o distanti e che si conclude con la morte dell'orga­ loro grado attuale di malignità.
nismo ospitante (progressione tumorale o di malignità). Cognizione essenziale/irrinunciabile per for­
I provvedimenti oggi possibili per curare la mulare la prognosi e per stabilire un programma di
malattia neoplastica risiedono soprattutto nella terapia adeguato al singolo caso.
identificazione morfologica delle lesioni cellulari Infatti il tumore maligno è soggetto individuale,
d'esordio e di quelle che si succedono in progressio­ in parte anche autonomo, le cui cellule, oltre a proli­
ne (Figg. 18 e 19), lesioni definite preneoplastiche, ferare indefinitamente e senza finalità che siano
da ricercare nei soggetti a rischio e negli organi sede diverse dalla continua espansione, pertanto non utili
del rischio. per l'economia dell'organismo in cui crescono, hanno
Sono già molte, infatti, le ricerche sperimentali, acquisito la capacità/proprietà, distintiva, di invade­
gli studi clinico-patologici, morfologici e morfoge- re via via i tessuti in cui crescono e di diffondersi oltre
netici, che hanno dimostrato come le neoplasie le sedi di insorgenza a danno dei più diversi sistemi
maligne, nella fase iniziale della loro evoluzione - fino causare la morte del soggetto aggredito.
fase talora anche molto protratta nel tempo - siano Si tratta della generazione di una "proliferazio­
caratterizzate da eventi biologici di selezione di cel­ ne immortale", o della formazione di una "progenie
lule via via più abnormi e più aggressive - perfezio­ o popolazione cellulare immortale", ovviamente
namento di malignità fase definita con i termini di soltanto tendente all'immortalità, che di fatto è pre­
fase premaligna, precancerosa, o preneoplastica. clusa dalla inevitabile fine dell'ospite in assenza di
Si sono formulate molte definizioni per questa interventi medici. Ma non è affatto una progenie di
importante patologia, ma persistono tuttora contra­ cellule immortali, perché anche le cellule neoplasti­
sti ed incertezze. La World Health Organization nel che maligne hanno un ciclo vitale limitato nel
1972 aveva proposto di includere nella condizione tempo, anche molto breve, accanto a proprietà bio­
precancerosa lo stato clinico-patologico associato logiche e caratteri morfologici distintivi e varianti
con un rischio di evoluzione in cancro che sia supe­ nel corso dell'evoluzione.
riore a quello che comporta lo stato di normalità; È appunto sulle modificazioni progressive, ed
essendo da diagnosticare come precancerosa ogni evidenziabili, della morfologia e della biologia
anormalità morfologica tissutale/cellulare nella delle cellule costituenti le lesioni premaligne, sui
quale la possibilità di insorgenza di un tumore caratteri ed entità della loro atipia, che si fonda il
maligno sia più elevata che nel corrispondente tes­ riconoscimento e la classificazione delle lesioni pre­
suto normale. In seguito sono state suggerite altre neoplastiche (o precancerose, visto che la nostra
definizioni, anche troppo semplicistiche, come esperienza è in gran parte basata su osservazioni di
quella di Fox che considera ogni lesione premaligna neoplasie epiteliali, i carcinomi). Lesioni che sono
"a simply well differentiated carcinoma in situ". appunto quelle ancora limitate al distretto tessuta­
Gli apporti biologici, molecolari e genetici le di origine e prive delle proprietà biologiche del-
hanno poi chiarito qual è il complesso di alterazio­ l'invasività.
ni cellulari che conferiscono a cellule mutate le pro­ Esempio esplicativo è il carcinoma della mucosa
prietà attuali dell'invasività, compresa l'invasione della cervice uterina, nella quale l'esordio e l'evolu­
delle strutture vascolari, proprietà quest'ultima che zione della neoplasia diviene identificabile con i
giustifica le metastasi a distanza (Fig. 16). quadri della:
Lo stato attuale delle conoscenze ha infatti chiari­
to che lo stato della malignità attuale si caratterizza ® displasia lieve o di basso grado (Figg. 30 e 33a e b)
per alterazioni cellulari biologiche, morfologiche e che progredisce per incremento delle atipie nel
citochimiche, progressivamente ingravescenti, le quadro della:
quali segnano appunto i passi morfologici microsco­ • displasia severa o di grado elevato (Figg. 31 e 33c) e
pici degli eventi, appena richiamati, che si susseguo­ poi in quello del:
no nel processo dì eventi di evoluzione/selezione • carcinoma in situ (Figg. 32, 33d) ed ancora del:
cellulare; e che conducono appunto all'emergenza di
popolazioni cellulari, in continuo rinnovamento, • carcinoma infiltrante iniziale (Fig. 34), ed infine del:
sempre più atipiche ed aggressive; cioè capaci alla • carcinoma invasivo o infiltrante nel quale atipia ed
fine di aggredire il tessuto od organo di insorgenza anaplasia hanno acquisito, con la capacità di
e di dare disseminazioni metastatiche, quindi di invadere i tessuti prossimi e le strutture vascola­
aggredire l'intero organismo ospite. ri, i caratteri morfologici ed immunocitochimici
Eventi che vanno conosciuti nei loro de.ttagli della malignità attuale (Figg. 10 e 11).
Lesioni preneoplastiche: definizione soggettivo ed oggettivo del grado della malignità; lo screening di massa
Fig. 30 - Displasia lieve o di basso grado della mucosa della
cervice uterina: il comparto proliferativo basale della mucosa è
molto espanso con irregolarità del l'orientamento spaziale e
delia morfologia cellulare; la differenziazione pavimentosa è
conservata negli strati superiori (E.e. 100 X). (Da Lanza G.:
Tumori e precancerosi. Piccin ed. Padova 1989).
Fig. 31 - Displasia severa o di alto grado, della mucosa della
portio: la mucosa è composta da cellule epiteliali indifferenzia­
te (E.e. 150 X). {Da Lanza G.: Tumori e precancerosi. Piccin ed.
Padova 1989).
Fig. 32 - Carcinoma in sìtu della portio uterina: La mucosa è
costituita da cellule indifferenziate con gravi atipie (E.e. 400 X}.
(Da Lanza G.: Tumori e precancerosi. Piccin ed. Padova 1989).
In questa successione di eventi - per la quale la
maggior parte del tempo, di solito molti anni, è
necessaria perché la neoplasia raggiunga l'evidenza
- 177
clinica - , è solo il riconoscimento istologico e citolo­
gico delle lesioni iniziali, delle displasie, che non
hanno raggiunto lo stato - stadio - biologico della
malignità attuale, che ne consente reradicazione.
Quindi è solo sulla esatta conoscenza dei passi
di questo processo evolutivo, segnato da alterazio­
ni biologiche delle singole cellule proliferanti, iden­
tificabili per specifici equivalenti morfologici, chi­
mici e molecolari, via, via sempre più marcati - pro­
gress ione tumorale microscopica genetica e molecolare - ,
che si fondano gli atti diagnostici de:
@ lo stadio di evoluzione, preinvasivo o invasivo;
• il grado della malignità attuale delle cellule neo­
plastiche;
© l'entità reale della lesione neoplastica.
La definizione o diagnosi del grado della maligni­
tà attuale individuale si basa infatti, e per lo più, su
rilievi microscopici soggettivi - grading soggettivo -;
più raramente, oggi eccezionalmente, oggettivi -
grading oggettivo - (Figg. 21 e 22). Modalità diagno­
stica quest'ultima certamente più attendibile sia per
la maggior precisione del rilievo, che viene quanti­
ficato, sia per la riproducibilità dei rilievi.
Dal punto di vista clinico, è certo che le lesioni
premaligne o preinvasive, - essendo il termine pre­
cancerose da riservare alla patologia premaligna
delle neoplasie epiteliali -, costituisccono quindi un
precursore riconoscibile delle neoplasie maligne le
quali, se adeguatamente trattate in tempo utile, non
evolvono ulteriormente. Appunto perché la lesione
premaligna può essere compiutamente eradicata,
essendo doveroso il controllo microscopico della
loro asportazione, di cui deve essere accertata la
rimozione completa.
A titolo di esempio, è possibile citare ancora il
carcinoma squamocellulare della cervice uterina: lo
screening di massa per mezzo dell'esame citologico
- e con le conoscenze via via acquisite - ha permes­
so di ridurre in modo significativo la sua incidenza
attraverso il riconoscimento e l'asportazione chirur­
gica delle lesioni precancerose. Con ciò riducendo
la mortalità, ancora elevata dove non siano stati già
adottati i provvedimenti dello screening di massa e
di eradicazione delle lesioni premaligne.
Altro esempio è costituito dall'adenocarcinoma
del colon: anche qui l'asportazione endoscopica
delle lesioni precancerose (gli adenomi) previene lo
sviluppo della neoplasia infiltrante.
Trattare quindi la lesione precancerosa significa, in
pratica, curare, eradicandola completamente, la malattia
neoplastica quando è in una fase o stadio ancora guaribi­
le; e realizzare così una efficace prevenzione secondaria.
Per le proliferazioni neoplastiche per le quali
non siano ancora possibili indagini distrettuali ade­
guate, (anche perché insorgenti in sedi e con moda­
lità che non consentano di stabilire la loro natura
reale e lo stadio raggiunto da lesioni premaligne), la
ricerca ed il loro riconoscimento ha comunque il
ì 78 s Processi neoplastici
significato di monitorare almeno il processo morbo­
so, fornendo importanti informazioni sulle scelte
terapeutiche. È il caso delle sindromi mielodispla-
stiche e dei disordini mieloproliferativi cronici che,
se non ricercati, identificati e trattati, possono evol­
vere in leucemia acuta.
Sulla natura/biologia delle lesioni preneoplasti-
che, si possono form ulare le seguenti ipotesi:
• la lesione premaligna è già costituita da cellule
maligne, che possono essere identificate nella
fase preinvasiva del loro sviluppo; condizione
che è caratteristica dei carcinomi in situ cioè delle
lesioni ancora prive delle proprietà biologiche,
dei caratteri morfologici, citochimici, molecolari ne l'epitelio'è completamente sostituito da cellule
e genetici propri della malignità attuale che com­ morfologicamente indistinguibili da quelle del car­
porta la capacità in atto delTinvasività;
• la lesione è costituita, invece, da cellule alterate,
ma ancora prive della proprietà, delle alterazio­
ni, che caratterizzano i carcinomi in situ, cellule
aventi comunque caratteri microscopici peculia­
ri sufficienti per formulare un giudizio di lesioni
premaligne, definite, in questo caso, displasìe e che
sono tuttavia passibili di ulteriori trasformazio­
ni verso la malignità attuale.
Il documento oggettivo, e certo, di questi assun­
ti si trova proprio nelle osservazioni istopatologi-
che. Le lesioni precancerose, caratterizzate da alte­
razioni intermedie fra il tessuto normale e quello
della neoplasia maligna corrispondente, nella dia­
gnostica corrente sono riconosciute come:
- displasie (Figg. 30, 33b e c, 34b e c) e
- carcinomi in situ (CIS) (Figg. 32, 33d, 34 e 35).
Ed è possibile documentare anche l'eventuale
loro progressivo aggravamento o - incremento di
malignità - sopratutto con rilievi morfometrici ripe­
tuti, che fanno cogliere, con grande dettaglio ogget­
tivo e quantitativo, modificazioni minime di diffici­
le identificazione con l'osservazione soggettiva,
(come dimostrato, ad es., dagli studi di follow-up
delle lesioni premaligne della cervice uterina) e dai
rilievi morfometrici.
Il CIS rappresenta il massimo grado dell'altera­
zione premaligna: in questo stadio della progressio­
cinoma (Figg. 3 2 ,33d, 34 e 35), che tuttavia non pos­
seggono ancora la capacità infiltrativa la quale
trova documento morfologico solo nelle lesioni del-
Tinfiltrazione stromale iniziale (Fig. 34c e d) o nella
infiltrazione compiuta (Figg. 10,11).
Le lesioni precancerose possono, devono essere
quindi graduate: i gradi più elevati esprimono il
rischio attuale che una neoplasia infiltrante sia già
presente nelle immediate vicinanze, oppure che
possa svilupparsi in tempi brevi.
A seconda dei diversi tessuti, ed in linea genera­
le, si possono usare sistemi di definizione del grado
di evoluzione, o di “grading", di ogni singola lesio­
ne occorsa all'osservazione. Nella pratica per le
lesioni precancerose vengono distinti quattro gradi
di evoluzione:

NORMALE DISPLASIA LIEVE

CE = compartimento esfoiiativo, CDto = compartimento differenziato,

CDvo = compartimento differenziativo, CR - compartimento rigenerativo

Fig, 33 - Schemi delle modificazioni strutturali e citologiche di lesioni premaligne della portio: in a} mucosa normale;
in d) displasia di basso grado o displasia lieve; in c) displasia di grado elevato; in d) carcinoma in situ.
Lesioni preneoplostiche: definizione soggettiva ed oggettiva del grado della malignità; lo screening di massa ® 179

1. la displasia lieve; I criteri generali per graduare le lesioni precan­

2. la displasia intermedia o media;
3. la displasia severa;
4. il carcinoma in situ (CIS).
oppure, e più praticamente, tre gradi che sono:
1. la displasia di basso grado (Figg. 3 0 ,34b);
2. la displasia di alto grado (Figg. 31, 34c);
3. il carcinoma in situ (Figg. 3 2 ,33d e 35).
cerose sono basati sulla conoscenza della struttura e
della cinetica normali del tessuto di origine e sulle
modificazioni che gli eventi carcinogenetici induco­
no; modificazioni che possono essere riassunte nei
seguenti compiessi di alterazioni:
• alterazion i d ella proliferazion e. Nei tessuti labi­
li (come la maggior parte degli epiteli) esiste un

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Fig. 34 - Caratteri istologici dell'infiltrazione straniale iniziale o ESI {Early Stromai fnvasion) nelia evoluzione/progressione del carcino­
ma delia portio: in a) l'ingrandimento limitato fa cogliere due focolai distinti di ESI che segnano l'infiltrazione iniziale (sui lato sinistro
80x); b) a maggior ingrandimento si cogiie la differenziazione delle cellule periferiche deir ESI che sono in contatto diretto con lo stro­
ma che mostra una densa infiltrazione linfocitaria (Emat. Eos. 250x); c) ulteriore immagine di infiltrazione stromale iniziale di ESI in cui
la differenziazione delle cellule infiltranti è all'esordio (Emat. Eos. 250x); in d) la marcatura (K 67) delle cellule in ciclo proliferativo indi­
ca una intensa attività proliferativa delie celiule che si trovano in continuità con auelle de! CiS, mentre le cellule in contatto diretto con
io stroma non sono marcate dai K 67 ed hanno una evidente differenziazione del citoplasma (K 67, 250x}.
180 - Processi neoplastia
Fig. 35 - Carcinoma in situ delia mucosa gastrica con atipie
molto gravi nucleari, strutturali e delle mitosi. (E. eos. 400 X}
compartimento proliferativo che provvede al sibilmente oggettivo, il grado dell'evoluzione/pro-
normale ricambio cellulare. Nei processi iper-
plastici (reattivi) il compartimento proliferativo
si espande, rimanendo tuttavia nella sua sede
normale. Invece, nelle displasie, e nei carcinomi
in situ con maggiore evidenza, la proliferazione,
oltre ad essere più intensa/attiva, è anche disor­
dinata, con il riscontro di mitosi (Fig. 33):
- collocate al di fuori delle sedi del normale
ricambio cellulare o comparti proliferativi;
- disorientate rispetto alla normale disposizio­ ficoltà obiettive. Infatti, il giudizio soggettivo, ed
ne spaziale che, ad es., nelle mucose prevede
un orientamento ortogonale del fuso dal
quale dipende la collocazione a salire della
cellula destinata alla differenziazione propria
del tessuto;
- atipie di conformazione come sono le mitosi ca premaligna o maligna attuale, osservata e quindi
tripolari e quelle asimmetriche o comunque . del suo grado reale di progressione: in pratica il
abnormi. Particolare attenzione va dedicata grado reale o attuale della malignità, per ogni singola
alla lesione definita carcinoma infiltrante ini­
ziale o ESI, Early Stromal Invasion (Fig. 34),
cui si riconosce il comportamento clinico del
CIS, ma che deve in ogni modo essere ricerca­
ta e diagnosticata (Mariuzzi L.)
® alterazion i della differenziazione. Normalmente,
dopo essere state rilasciate dal comparto prolife-
rativo, le cellule maturano progressivamente fino
alla loro completa differenziazione morfologica e
funzionale, desumibile, quest'ultima, dalle pro­
prietà biologiche documentabili con indagini
immunocitochimiche. Alle quali compete la pos­
sibilità di evidenziare le funzioni specifiche del­
l'epitelio e quindi anche le loro eventuali altera­
zioni. La displasia si caratterizza per un difetto di
differenziazione per cui le cellule mantengono
un aspetto immaturo per gran parte, o per tutta,
l'estensione del distretto tessutale in cui di norma
si attua la differenziazione (Figg. 33c, d e 35).
© A tip ie cito lo g ich e che riguardano tanto il
nucleo, che ha conformazioni diverse dalla
norma o vere deformazioni morfologiche, quan­
to il citoplasma; le più significative essendo
anormalità:
- dei contorni nucleari che sono irregolari;
- della distribuzione spaziale e della confor­
mazione della cromatina;
- del contenuto della cromatina, che in genere
è aumentato - ipercromasia - o abnorme -
aneuploidia - ;
- dei nucleoli in genere ben visibili o anche
prominenti (Fig. 35);
- del citoplasma per riduzione della sua esten­
sione e che, per gradi, perde i suoi caratteri
differenziali e le sue attività di sintesi specifi­
che, come, ad es., la muco-secrezione, mentre
aumenta il contenuto di RNA in rapporto con
le esigenze delle sintesi necessarie all'incre­
mento della proliferazione cellulare.
L'importanza di stabilire in modo corretto, pos­
gressione delle singole lesioni della displasia e del
ca. in situ viene continuamente sottolineata anche
dalla letteratura recente, per l'impatto clinico che
ne deriva e che riguarda l'opportunità di inserire il
paziente in un programma di controlli periodici, o
la necessità di trattamenti immediati e differenziati.
Nello stabilire un grado di anormalità per qual­
siasi alterazione, istologica e/o citologica, preneo-
plastica o neoplastica preinvasiva, si incontrano dif­
anche semiquantitativo, ha i limiti già richiamati
che riguardano il loro rilievo per la pratica impossi­
bilità di stabilire e di quantificare, con la precisione
necessaria, l'entità reale delle singole deviazioni o
anormalità specifiche di ogni condizione neoplasti­
osservazione.
Tale fatto ha stimolato vari ricercatori ad intro­
durre sistemi di analisi oggettiva e quantitativa
(morfometrica) con lo scopo di definire un grado
affidabile, cioè riproducibüe, appunto oggettivo e
quantitativo, ad ogni singola lesione premaligna
osservata; grado che, nella prassi quotidiana, viene
Lesioni preneoplastiche: definizione soggettiva ed oggettiva del grado della malignità; lo screening di massa -
genericamente stabilito per categorie convenziona­
li, fondate su rilievi poco riproducibili anche nella
ripetizione del giudizio da parte di uno stesso sog­
getto diagnosticante.
L'approccio ai rilievi oggettivi e quantitativi, che
hanno il pregio sostanziale della riproducibilità,
non è stato universalmente adottato; quindi non è
entrato ancora nella pratica corrente, verosimil­
mente per il tempo che richiede oggi la valutazione
oggettiva, ma anche perché si ritiene irrinunciabile
la soggettività del giudizio come se in clinica venis­
se preferita la determinazione soggettiva, ad es.
della glicemia o della glicosuria, fondata sulla
degustazione del siero o delTurina del paziente,
pratica in atto in secoli passati.
Gli studi che si basano sulle valutazioni oggetti­
ve hanno suggerito, e continuano a proporre, tecni­
che che possono far cogliere, in dettaglio, gli stadi
morfologici della progressione sulla scorta delle
alterazioni reali delle cellule costituenti; e di stabili­
re quindi, per ogni osservazione, il grado reale,
attuale, della malignità. Superando così il limite
pesante, connesso con le valutazioni soggettive.
Infatti il giudizio oggettivo e quantificato ha i pregi:
® del rilievo computerizzato che, vale insistere,
riesce a cogliere modificazioni che possono sfug­
gire o non possono essere apprezzate dall'occhio;
• della valutazione quantitativa ed oggettiva del­
l'entità reale delle alterazioni tessutali e cellulari
presenti nei campioni indagati, proprio l'entità
delle alterazioni reali.
Le figure 21 e 22 riportano un esempio della
capacità discriminante del metodo di analisi quan­
titativa adottato in una ricerca condotta per testare
la validità del metodo, che si fonda sulla quantifica­
zione delle alterazioni/deformazioni della tessitu­
ra, della densità ottica della cromatina nucleare e
della sua distribuzione: modificazioni valutate con
93 distinte variabili. La figura 21 evidenzia bene le
diversità dei profili della tessitura nucleare in ima
serie di lesioni precancerose della mammella,
soprattutto per i gradi di progressione dell'iperpla-
sia atipica e del carcinoma in situ; e risulta anche
netta la differenza fra i profili dell'iperplasia sem­
plice e dell'iperplasia atipica.
La figura 22 mette in evidenza invece quanto
siano differenti i profili dei vari carcinomi in situ e
come sia possibile valutare il grado attuale delle
loro deformazioni nelle singole osservazioni.
Si tratta di risultati incoraggianti, certamente
ancora indaginosi e tali da richiedere tempo ed assi­
duità di applicazione; ma di certo possono suggeri­
re una via "nuova" per perseguire con tenacia l'o­
biettivo di una determinazione riproducibile ed
affidabile.
Valida anche per affrontare altri problemi di rilie­
vo, come quelli sollevati da studi recenti di biologia
molecolare (si veda il cap. relativo), che in alcuni
casi, come ad es. negli adenomi intestinali, sembra­
181
no confermare un'ipotesi, basata sui rilievi morfolo­
gici. Ipotesi che ritiene essere la displasia una lesio­
ne in cui il processo cancerogenetico non è ancora
completato; mentre in altre condizioni, com'è la
displasia della mucosa uroteliale, viene seguita l'i­
potesi che le cellule displastiche siano già maligne.
Sembra possibile che queste lesioni non siano
omogenee: oppure che non siano omogenei e ben
definiti i criteri adottati per la loro valutazione. Pro­
blemi che comunque richiedono una soluzione pro­
prio per la loro grande importanza clinica.
Considerando che i tempi di evoluzione, della
displasia in neoplasia maligna, sono in genere lun­
ghi, ed anche molto lunghi (diversi anni), le possi­
bilità concrete di riconoscimento delle lesioni pre­
maligne sono consistenti ed anche tali da consenti­
re una diagnostica precoce. Esistono cioè un margi­
ne di tempo notevole e le opportunità - da ricerca­
re ulteriormente - per attuare una efficace preven­
zione di una malattia, il cancro, altrimenti incurabi­
le. E di porre, in ogni singolo caso osservato, la dia­
gnosi, di formularne la prognosi e di impostare un
adeguato programma di terapia.
Ovviamente, quanto descritto per sommi capi,
circa la definizione del grado di malignità attuale
delle lesioni premaligne, vale anche per le neopla­
sie che sono già maligne, perché prognosi e terapia
richiedono, anche in queste lesioni a malignità
attuale manifesta, una definizione del loro grado,
cioè della bilogia attuale, che sia il più possibile fon­
data ed attendibile, che sia cioè basata non solo, e
non tanto, sulla determinazione dell'istotipo.
Le conoscenze del dettaglio delle modificazioni
cellulari caratterizzanti l'evoluzione per gradi, con­
venzionalmente assunti, sono la base morfologica
microscopica su cui si fonda in gran parte la disci­
plina del, o degli, screening di massa.
Si sono già richiamati i risultati ottenuti con la
ricerca citologica sistematica - screening di massa ~
delle lesioni premaligne della portio uterina: un
successo impressionante è che oggi la mortalità, un
tempo - gli anni 50 del secolo scorso - molto eleva­
ta, è oggi drasticamente ridotta.
Lo screening di massa concerne infatti l'identifi­
cazione, che per poter essere efficace deve essere
precoce, delle lesioni premaligne in soggetti peral­
tro asintomatici, ma considerati a rischio per una
qualche neoplasia, sia per condizioni familiari o
perché affetti da patologie a rischio, come l'nfezio-
ne genitale da HPV; essendo l'obiettivo la riduzio­
ne della morbilità e della mortalità.
È provvedimento sanitario tanto più efficace
quanto più certa è la evidenziazione ed il riconosci­
mento delle lesioni di esordio, cioè delle displasie
in particolare.
Per questa iniziativa sanitaria che viene, o deve
essre, condotta su popolazioni esenti da sintomi,
specifici o generici, di malattia neoplastica, è neces­
saria la previa identificazione delle popolazioni a
rischio per le varie neoplasie.
182 & Processi neoplastici
Attualmente lo screening viene esteso anche a
neoplasie "interne" - tiroide, mammella, apparato
gastro-enterico ed altri organi - ed i risultati sono
già positivi ma sicuramente passibili di ulteriori
progressi.
E da sottolineare ancora che il problema è stato
affrontato, con molto impegno, e quasi ovunque
sono attivi ambulatori pubblici per la ricerca, la dia­
gnosi ed il trattamento delle patologie premaligne.
Infatti l'efficienza delle indagini citologiche di
screening assunte per il riconoscimento, la identifi­
cazione e la diagnosi del grado attuale di progres­
sione delle lesioni premaligne, è documentata da
una storia già quasi secolare (Papanicolau 1925,
Traut 1943, Filder 1962, Schneiderman 1979, Tortora
in Italia 1960). E l'applicazione pratica, che ne è
derivata, ha trovato subito pronta esecuzione. Alla
fine estesa alla maggior parte delle neoplasie, alme­
no a quelle di maggior rilievo sociale come i carci­
nomi della portio e della mammella. Applicazione
di tecniche per il riconoscimento delle lesioni pre­
maligne per la finalità sia della diagnosi precoce ma
soprattutto della individuazione della popolazione
"a rischio".
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pagg. 132-181. Piccin Ed. Padova 1989.
Metodi di studio assunti per mettere in atto
misure di prevenzione delle neoplasie maligne,
provvedimenti di prevenzione secondaria, che si
propongono di modificare, interrompendola, l'evo­
luzione delle malattie neoplastiche maligne già ini­
ziate - diagnosi precoce - , ma soprattutto di preve­
nirle identificando i soggetti "a rischio".
L'efficacia di queste iniziative, divenute presto
provvedimenti sociali, si riscontra nei risultati pra­
tici com'è il caso, già più volte citato, del carcinoma
della portio uterina.
In questa sede vale sottolineare ancora il grande
rilievo pratico degli screening di massa che si vanno
via via estendendo almeno, e per ora, alle neoplasie
più frequenti e comunque non solo a quelle facil­
mente controllabili perché sono in grado di rilascia­
re cellule con gli eventi dello sfaldamento - portio,
polmone ad. es. ma anche ricorrendo a prelievi
tissutali minimi mediante tecniche di agoaspirazio-
ne (mammella, tiroide, ad es.), in genere quando
ricorrano gli estremi di un qualche sospetto.
Molta è la strada finora percorsa ma di certo più
lunga è quella che resta da percorrere.
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 Sindromi
1.11 paraneoplastiche
L. Mariuzzi

Il meccanismo genetico alla base della produzio­

| Principi generali
Le neoplasie benigne, maligne e le loro metastasi,
oltre a causare, negli organi e distretti dove si espan­
dono, alterazioni anatomiche e funzionali connesse
con l'effetto massa (compressione, ischemia, invasio­
ne, ecc.)/ possono produrre anche danni di natura
biochimica, anatomopatologica e clinica, non di rado
rilevanti, mediati da molecole sintetizzate e liberate
dalle cellule neoplastiche. Si tratta di complessi pato-
logico-clinici che si sovrappongono a quelli propri di
una neoplasia, per lo più maligna, che rendono più
composito il quadro sintomatologico e che sono
denominate "Sindromi P aran eoplastiche”.
Il disordine genico, complesso, che inizia, fa|
evolvere e governa le anormalità della proliferazio­
ne e differenziazione cellulare, le atipie appunto bio­
logiche e morfologiche, comporta anche alterazioni
di attività funzionali, esse pure complesse, ed in
grado di causare o l'iperproduzione di molecole o
proteine di norma sintetizzate ma in quantità mini­
ma; oppure di produrre e liberare nuove molecole
abnormi per la serie cellulare, da cui è derivata la
neoplasia. Quindi molecole che non sono proprie
dei citotipi originari (secrezione paraneoplastica).
ne anomala di un ormone o di una proteina da
parte di una cellula neoplastica è chiarito. Oncoge­
ni possono attivare altri geni (come quelli deputati
alla sintesi di ormoni) che normalmente sono silen­
ti; oppure indurre demetilazione di geni normal­
mente inattivi, ma che metilati, possono evocare la
loro espressione nelle cellule proliferanti.
Le sindromi paraneoplastiche possono essere :
- di ordine generale: febbre, anestesia, cachessia;
- di ordine specifico: endocrino, neurologico,
ematologico, dermatologico, ecc.
Le sindromi paraneoplastiche
endocrine
Le sindromi paraneoplastiche endocrine sono,
finora, le meglio conosciute perché le più studiate,
non solo per la loro evidenza clinica patente, come
quella del morbo di Cushing paraneoplastico, ma
anche per la loro frequenza, come è ñ caso della
ìpercalcemia maligna. Siccome le cellule neoplasti­
che non hanno origine dal sistema endocrino, la
loro produzione di metaboliti ad azione ormonale
viene definita produzione ormonale etiopica.

Sindromi paraneoplastiche end°crme

Ormone Quadro clinico-patologico Neoplasia

PTHrP ìpercalcemia maligna Ca. non a piccole cellule del polmone; Ca. mammario;
PTH Ca. renale; Tumori testa-coilo; Tumori vescicali; Mieioma
Vasopressina Sindrome da inappropriata Ca. a piccole cellule del polmone;
Atrial natriuretic secrezione di vasopressina, Tumori testa-collo
peptide ADH: SIADH
ACTH Sindrome di Cushing Ca. a piccole cellule e non a piccole cellule dei polmone;
CRH e Molecole analoghe Carcinoidi
GH Acromegalia Carcìnoidi; Tumori delie isole del pancreas; Ca. a piccole
GHRH cellule del polmone
HCG Ginecomastìa e Tumori del testicolo; Ca. a cell. germinali e del trofoblasto;
femminilizzazione nel maschio Ca. a piccole cellule del polmone
Insulina Ipoglicemia Sarcomi
IGF-2
184 ; Sindromi paroneopiastiche

Sindromi paroneopiastiche neurologiche

Fattori causali Quadro clinico-patologico Neoplasia

Anticorpi (Ac) Anti glicoProteina Encefalomielite limbica Ca. a piccole cellule del polmone
Associata alla Mielina Degenerazione cerebellare
AAPAM
Ac. Anti ChR ^ ■4 ■'
Miastenia grave Timoma
Ac. Anti Ri Encefalite del tronco Ga. mammella
Ga. ginecologici
Ac. Anti cellule Retinopatia da melanoma Melanoma
Bipolari della retina

Sindromi paroneopiastiche ematologiche

Fattori causali Quadro clinico- patologico

Eritropoietina Eritrocitosi Ca. renale; Epatoca rei noma; Emangioblastoma cerebellare

G-CSF Granulocitosi Ca. polmonare; Ca. gastrointestinale; Ca. ovarici; Ca. genitourinari
GM-CSF
IL-6
1L-Ó Trombocitosi Ca. polmonare; Ca. gastrointestinale; Ca. mammario; Ca. ovarico; Linfomi
IL-5 Eosinofilia Linfomi; Leucemie; Ca. polmonare
Non identificate Tromboflebiti Ca. polmonare; Ca. pancreatico; Ca. gastrointestinale; Ca. mammario;
Ca. genitourinari; Ca. ovarico; Ca. prostatico; Linfomi

SincIromiparaneoj »fastidie dermaMogiche \

K1 , . ■’ ..... " ....... — ---------

Quadro clinico-patologico Neoplasia , ;
Acantosis Nigricans Ca. gastrico
Papillomatosi cutanea florida
ittiosi acquisita Linfoma di Hodgkin
Prurito
Amiloidosi Mieloma multiplo
Osteo-artropatia ipertrofica (finger clubbing) Ca. polmonare
Eritema girato
Dermatite erpetiforme Linfomi non Hodgkin del piccolo intestino
Dermatomiosite Vari tumori
Eritema anulare centrifugo
Ipertricosi lanuginosa Ca. polmonare e colico
Vasculite leucocitoclastica Hairy cell Leukemia
Poliarferite nodosa
Pemfigo volgare e paraneoplastico Linfomi
Pioderma gangrenoso Leucemia mieloide acuta
Sindrome ai Sweet

Ci sono tre classi principali di ormoni: gli steroi­
di, le monoamine e i peptidi/proteine. La produ­
zione ectopica di ormoni steroidei da parte di neo­
plasie maligne è rara, così come quella di monoami­
ne, mentre la maggior parte delle sindromi para­
neoplastiche endocrine è dovuta alla secrezione
ectopica di ormoni peptidici o proteici.
L'Ìpercalcemia maligna è la sindrome paraneo-
plastica più comune: può essere dovuta alla produ­
zione, da parte delle cellule dì un tumore, di un
peptide/ormone (PTHrP: ParaThiroid Hormon
related Peptide) simile al paratormone, oppure
essere causata da un'attività locale osteolitica
(LOH: Locai Osteolytic Hypercalcemia), dalla
secrezione, da parte di tumori primitivi o seconda­
ri in sede ossea, di fattori locali paracrini che pro­
muovono il riassorbimento osseo.
La produzione ectopica di ACTH è responsabile
di circa il 15% delle sindromi di Cushing in pazien­
ti neoplastici.
La sindrome da secrezione ectopica di ACTH,
nella maggior parte dei casi, è causata dal carcinoma
a piccole cellule del polmone (50% dei casi). In que­
sto caso il metabolita in causa è un peptide, simile
per funzione, alla corticotropina, derivato da una
grossa molecola proteica, la pro-opiomelanocortina.
Mentre per i dettagli delle singole forme si
rimanda ai capitoli della patologia neoplastica dei
singoli organi, una sintesi schematica di questo
complesso è raccolta nella tabella 1.
Le sindromi paraneoplastiche
| dromi paraneoplastiche cutanee si verificano in
neurologiche
Alcune sindromi neurologiche sono la conse­
guenza di neoplasie che non interessano l'encefalo
né come forme primitive e neppure secondarie.
Queste sindromi paraneoplastiche possono avere
insorgenza subacuta, con sintomi neurologici che
compaiono nell'arco di giorni o settimane e posso­
no precedere il riscontro della neoplasia di mesi o
anni.
I tumori, più spesso associati alle sindromi para­
neoplastiche, sono i carcinomi del polmone (47%),
dello stomaco (12%), della mammella (12%), dell'o­
vaio e del colon.
I meccanismi che determinano queste sindromi
possono essere diversi come il rilascio, da parte
della neoplasia, di sostanze neurotossiche, la pre­
senza nella neoplasia di virus o retrovirus o anche
la risposta autoimmunitaria contro determinanti
antigenici comuni al tumore e alle cellule neurali.
La tabella 2 raccoglie alcune delle forme più fre­
quenti.
Le sindromi paraneoplastiche ematologiche & 185
U Le sindromi paraneoplastiche
emafoiogiche
Le sindromi paraneoplastiche ematologiche,
associate a tumori solidi, non hanno ancora avuto
un inquadramento compiuto per il fatto che sono
tuttora molti i quadri per i quali non è stato ancora
identificato l'ormone o gli ormoni, le citochine o
comunque i meccanismi responsabili delle manife­
stazioni ematologiche associate. In linea generale la
gravità delle manifestazioni ematologiche paraneo­
plastiche procede di pari passo con il progredire del
processo neoplastico che l'ha determinata. Anche in
queste forme l'incidenza delle sindromi paraneopla­
stiche varia in base al tumore; ad esempio l'eritroci­
tosi si verifica in meno del 5% dei carcinomi renali
ma in più del 15% dei glioblastomi cerebellari. È evi­
dente che in assenza di patologie ematologiche che
la possano giustificare, l'eritrocitosi diviene criterio
rilevante per porre almeno l'ipotesi di una sindrome
paraneoplastica e quindi di una neoplasia maligna.
La tabella 3 raccoglie alcuni quadri di sindromi
paraneoplastiche ematologiche.
| Le sindromi paraneoplastiche
dermatologiche
Molte lesioni cutanee possono essere associate a
neoplasie e, come per le altre sindromi paraneopla­
stiche, quelle cutanee possono precedere la diagno­
si o portare alla diagnosi del tumore stesso. Le sin­
circa il 7-15% dei pazienti portatori di carcinomi.
Differenziare le lesioni dermatologiche secondarie
a neoplasia da quelle primitive può essere un pro­
blema diagnostico: solitamente le lesioni seconda­
rie insorgono ed evolvono più rapidamente di quel­
le primitive.
Le cause che determinano le lesioni cutanee
sono per lo più sconosciute. Comunque, visto che le
lesioni cutanee paraneoplastiche sono, per la mag­
gior parte, di tipo proliferativo, si ritiene che siano
correlate alla produzione, da parte della neoplasia,
di fattori di crescita tumorali. Un'altra possibile via
patogenetica è quella autoimmune dovuta alla pro­
duzione di antigeni da parte della neoplasia.
La tabella 4 raccoglie alcuni quadri di sindromi
paraneoplastiche dermatologiche.
15 Bibliografia essenziale
Darnell R.B., et al.: Paraneoplastic syndromes involving ner-
vous systhem. N. Engl. J. Med. 349,1543, 2003.
Mazzone P. et al.: Endocrine paraneoplastic syndromes in
lung cáncer. Curr. Op. Pulm. Med. 9, 313,2003.
 SEZIONE

Malattie infettive
e parassitarie

2.1 Malattìe infettive: generalità ■ invasione mucosa con proliferazione batterica nella
(G. Pettinato, G. Ciancia) lamina propria e nei linfonodi regionali
■ introduzione e principi generali ■ Invasione e traslocazione mucosa con possibile
diffusione sistemica
s Interrelazione ospite-parassiics ■ Polmoniti batteriche acute
■ il ruolo dell'anatomia patologica nella diagnosi ■ Linfonoditi necrotizzanti da batteri e clamidie
delle infezioni ■ Malattie da spirochetali
a Risposte tessutali all'infezione ■ Malattie da actìnomicetaceae
■ Dimostrazione microscopica degli organismi
patogeni ■ il polmone dell'agricoltore

2.2 Malattie virali nell’uomo 2.4 Malattie micobatteriche (G. Barbolini, G. Rossi)
(A. Faggioni, S. Uccini) h Tubercolosi
■ introduzione alla virologia medica ■
■
Tubercolosi primaria e post-primaria
Tubercolosi extrapolmonare
■ Vie di trasmissione dei virus, replicazione virale e
propagazione nell'ospite ■ Lebbra
■ Meccanismi utilizzati dai virus per sfuggire alle a Micobatteriosi
difese dell'ospite ■ Sistematica essenziale delle principali infezioni da
■ Metodi diagnostici delle infezioni virali M orr
■ Prevenzione delie malattie virali: le vaccinazioni ■ Malattie a sospetta eziologia micobafterica
■ Malattie virali emergenti e rischio di pandemie
2.5 Malattie da miceti (G. Pettinato, D. Bifano)
■ Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
■ Micosi superficiali
■ Problemi morfo-diagnostici deile malattie virali
umane (G. Barbolini) ■ Micosi sottocutanee e sottomucose
b Micosi sistemiche
■ I prioni - encefalopatie spongiformi trasmissibili -
(G. Barbolini, P. Parchi)
2.6 Malattie da protozoi e da elminti
2.3 Malattie batteriche {G. Barbolini, G. Rossi) (G. Pettinato, G. Ciancia)
■ Enteriti batteriche acute Malattìe da protozoi
■ Adesione batterica con produzione di enterotossine ■ Patogenesi e patologia delle infezioni protozoarie
■ Tossinfezioni alimentari ■ Malattie causate da protozoi luminali
m Adesione batterica con danno dei microvilli ■ Malattie causate da protozoi ematici
■ invasione mucosa con proliferazione batterica ■ Malattie causate da protozoi intracellulari
intracellulare Malattie da elminti
f
 Malattie
2.1 infettive:
generalità
G. Pettinato, G. Ciancia

sato dal contatto con microrganismi esogeni che provocano

| Introduzione e principi generali malattia, o dal deficit dei meccanismi difensivi di superficie, o da
altre alterazioni nella costituzione del paziente.
Studiando questo capitolo sulle malattie infetti­ Il trattamento e la prevenzione delle malattie infettive coin­
ve e le infezioni, lo studente potrà proseguire i volge diverse strategie come l'alterazione della flora di micror­
seguenti obiettivi: a) conoscen za dell'equilibrio ganismi (igiene, antibiotici, chemioterapici) o delia costituzione
dinamico esistente tra l'uomo e i microrganismi; b) del paziente (dieta, vaccinazione, gamma-globuline); minimiz­
com prensione dei processi che influenzano questo zazione della risposta infiammatoria evocata dall'agente infetti­
vo (corticosteroidi, antistaminici); e trattamenti chirurgici come
equilibrio nello stato di salute e in quello di malat­ 10 svuotamento di ascessi e di essudati infiammatori cavitari.
tia e delle caratteristiche dei microrganismi che pro­
ducono la malattia; c) conoscen za delle ragioni per L'infezione è di solito il risultato di una contami­
cui si verificano le cornimi malattie infettive e come nazione, cioè del trasferimento di microrganismi da
esse possono essere controllate. un posto ad un altro. Fonti di contaminazione sono:
L'ecologia è la scienza delle relazioni tra le popolazioni di pazienti con malattìe infettive, portatori sani (per­
organismi e il loro ambiente. L'uomo vive in un ambiente conte­ sone portatrici di agenti patogeni senza esserne
nente un enorme numero di microrganismi come parassiti, fun­ ammalate), animali, insetti, suolo, cibo, acqua e
ghi, batteri e virus (Tab. 1).
I microrganismi che causano infezioni endogene appartengo­ bevande. Contagioso significa che il paziente o il
no alla flora residente della cute, bocca, albero respiratorio, vagi­ portatore diffonde il microrganismo causale nel­
na ed intestino. La flora residente è normalmente in equilibrio l'ambiente e che esso sopravvive nel trasferimento
dinamico con l'ospite. La composizione di una flora residente è
da un posto ad un altro al di fuori del corpo. La
infatti determinata da fattori selettivi come pH, concentrazione
di sali, tensione di ossigeno, umidità, intensità della luce, ele­ maggior parte, ma non tutte le malattie infettive,
menti nutritivi disponibili e anticorpi presenti in ima particolare sono contagiose. Esistono grandi variazioni nell'a­
parte del corpo. bilità delle specie di microrganismi patogeni a
Lo stato di salute dipende da un sistema ecologico bilanciato
sopravvivere al di fuori del corpo animale. Dal
dipendente dalia interrelazione tra l'organismo umano (costitu­
zione) e la flora dei microrganismi presenti sulla superficie cuta­ punto di vista epidemiologico l'habitat di un
nea e nei tratti respiratorio e gastrointestinale. microrganismo è di grande importanza, per esem­
La malattia infettiva si ha quando si verifica una rottura di pio, microbi che vivono nel suolo non possono esse­
questo sistema ecologico bilanciato. Il disordine può essere cau­
re esclusi dall'ambiente umano, ma organismi
come Corynebacterium diphtheriae o Neisseria gonor-
rhoeae si moltiplicano solo nel corpo umano e pos­
sono quindi teoricamente essere eradicati attraver­
A B B I neiPamb so vaccinazioni, antibiotici o isolamento.

Materiale Numero di microrganismi viventi

11 mutevole spettro delle malattie infettive
Aria 10°-IO 2 per litro
umane
Feci IO 10 per grammo Subito dopo la Seconda Guerra Mondiale, e
Epidermide umana IO 3-IO 6 per cm negli anni '50, si pensava che, con il miglioramento
Latte 1 06 per mi delle condizioni igieniche e l'introduzione di nuovi
vaccini e nuovi antibiotici, le malattie infettive, che
Latte (pasteurizzato) 2.5 x IO 4 per mi (massimo) colpivano così frequentemente e duramente il gene­
Saliva 109 per mi re umano, avrebbero cominciato presto a diminuire
Suolo 107- 10 10 per grammo e, eventualmente, a scomparire. Oggi, osservando i
fatti retrospettivamente, quelle speranze sembrano
Superficie dell'acqua ì 06 per mi per lo meno ingenue.
190 " Malattie infettive: generalità
D'altra parte, chi mai avrebbe potuto prevedere che la resi­
stenza agli insetticidi e ai farmaci specifici non avrebbe permes­
so Teradicazione della malaria che ancora affligge vaste aree del
pianeta, o che ceppi di stafilococco diventati resistenti alla meti-
cillina avrebbero rappresentato un serio problema per i nostri
ambienti ospedalieri ad alta tecnologia? Ancora, chi avrebbe
potuto prevedere, a quel tempo, che trenta anni dopo una pan­
demia causata da un nuovo retrovirus, l'AIDS, avrebbe terroriz­
zato il mondo come le più mortali pestilenze della storia? La
maggior parte dei pianificatori sanitari degli anni '50 era ben
cosciente dei "fattori umani" che limitavano il controllo delle
infezioni, ma pochi di essi davano credito al potere della varia­
zione genomica microbica, un argomento di scarso interesse
prima dei pionieristici studi di Avery sulle mutazioni del DNA
nei ceppi di pneumococco.
Durante le ultime decadi, gli spettacolari pro­
gressi della biologia molecolare hanno rivoluziona­
to il pensiero biomedico e la separazione tra la scien­
za del laboratorio e la pratica clinica si è ridotta di
molto. Noi oggi sappiamo che tutti i microbi sono
capaci di variazioni ìntraspecifiche, così come le loro
specie ospiti; la velocità delle variazioni genomiche
è positivamente correlata al grado riproduttivo e
negativamente alla complessità del ciclo riprodutti­
vo. Le variazioni genomiche, quindi, e la moltiplica­
zione veloce aiutano virus e batteri a superare le
difese degli ospiti, e in particolare dei mammiferi.
Infatti, è stato suggerito che, sotto condizioni di stress suble­
tale, i batteri siano capaci di mutazioni adattative piuttosto che
puramente casuali. Man mano che si sale la scala filogenetica
verso i parassiti elminti, si può osservare che riproduzioni rapi­
de e le variazioni genomiche diminuiscono in favore di maggio­
re longevità individuale e differenziazione sessuale. Questi ulti­
mi sviluppi, a turno, conferiscono un vantaggio selettivo ai
parassiti abili nel mantenere una relazione prolungata e stabile
con il loro ospite: così che la riproduzione è conservata e il danno
all'ospite è minimizzato. Infatti, sopravvivenze di lunga durata
di entrambi, parassiti ed ospiti, sono la norma nelle infezioni
elmintiche endemiche, per esempio le filariasi. In termini più
generali, l'evoluzione filogenetica dei parassiti promuove una
accomodazione ospite-parassita, più che un incremento della morbili­
tà dell'ospite. Anche nelle maggiori epidemie virali o batteriche,
tendenze "adattative" sono osservate, una volta che il loro picco
storico è passato. Infezioni sconosciute ad una data specie, ospi­
te o comunità tendono ad essere devastanti, al contrario di infe­
zioni endemiche a lungo stabilite tra la stessa popolazione. Que­
sta sequenza è stata chiaramente esemplificata nella storia della
sifilide e può forse essere rilevante nel decorso futuro dell'attua­
le epidemia di AIDS.
In parallelo con la microbiologia molecolare, la
nostra comprensione dei meccanismi immunitari
umani nella patogenesi delle malattie infettive ha
fatto passi da gigante, e l'immunologia clinica ha
cominciato a fiorire. Ad uno ad uno i difetti immuni­
tari genetici dell'infanzia sono stati chiariti; nello
stesso tempo, le immunodeficienze iatrogeniche
nella nostra popolazione ospedaliera adulta, indotte
dalla chemioterapia o dalle radiazioni, si sono molti­
plicate al punto che le infezioni nosocomiali, attual­
mente, superano quelle acquisite nella comunità.
Quando l'AIDS ha invaso la scena, molte delle
informazioni apprese, circa l'ospite umano alterato,
hanno assunto connotati più chiari. Infatti, la medi­
cina delle malattie infettive è diventata più attenta
ai meccanismi di difesa dell'ospite umano, così
come era stata attenta per lungo tempo all'identifi­
cazione dei patogeni microbici.
In questo capitolo sarà fatto un tentativo di cor­
relare le conoscenze di microbiologia molecolare e
di immunologia al panorama costantemente mute­
vole delle malattie infettive umane. Inoltre, le
modificazioni derivate dal comportamento dell'o­
spite saranno sottolineate, per esempio, nuovi stru­
menti medici, terapie, interventi chirurgici, il ruolo
dei viaggi transcontinentali e le migrazioni di
massa che mescolano persone e parassiti da ogni
angolo del pianeta; speciale attenzione sarà posta natu­
ralmente all'AIDS come evento modificatore maggiore
della patologia delle malattie infettive.
H Interrelazione ospite-parassita
La p atogen icità è la particolare abilità che una
specie microbica ha nel causare una malattia infet­
tiva in una particolare specie animale. In molti casi
i mediatori chimici della patogenicità non sono
conosciuti e la patogenicità è quindi difficile da
definire precisamente. Non tutti i ceppi di una spe­
cie patogena hanno la stessa capacità di produrre
malattia e alcuni ospiti possiedono fattori costitu­
zionali che li rendono più resistenti di altri ad un
particolare agente patogeno.
Molte malattie infettive si verificano in varie
forme, variando da moderate a severe. Ceppi
microbici isolati da casi severi sono definiti virulen­
ti e la virulenza di ceppi isolati da casi moderati è
chiamata bassa. La severità di una malattia infetti­
va è naturalmente determinata anche dalla resisten­
za dell'ospite, come si vedrà in seguito. Non c'è un
test in vitro per misurare la virulenza. La virulenza
è quindi la competenza di ciascun agente infettivo
a produrre effetti patologici come determinato dalla
valutazione clinica della severità della malattia pro­
dotta dall'agente patogeno. Ceppi di microbi che
appartengono a specie patogene ma non causano
malattia sono chiamati avirulenti.
Nei nostri manuali, i meccanismi di difesa dell'ospi­
te umano sono spesso categorizzati come a) fisiolo­
gici, b) infiammatori non-specifici, c) immunitari.
Un esempio di difesa f is i olog ica è la copertura pro­
tettiva mucociliare del tratto respiratorio; un mec­
canismo di difesa in fiam m atorio è l'acquisizione di
materiale particolato da parte dei neutrofili; e un
meccanismo im m unitario è l'attivazione di cellule
T-killer citotossiche antigene-specifiche.
Ciascuna categoria può essere ulteriormente
documentata da un reciproco stato di deficienza,
per esempio la sindrome di Kartagener per la catego­
ria a); la malattia granulomatosa cronica dell'infanzia
per b); e la sindrome di Wiskott-Aldrich per c). Sfortu­
natamente questo approccio didattico lucido può
essere applicato solo ad una piccola frazione di
ospiti compromessi che si incontrano nel mondo
reale della medicina pratica. Molto più comune­
mente si ha a che fare con malattie o alterazioni che

facilitano l'infezione in una maniera multifattoriale
o scarsamente definita.
Molto è stato scritto circa la modestia delle dife­
se deirospite in utero e nella prima infanzia, nella
malnutrizione e nella vecchiaia. Altri esempi sono il
diabete, l'alcolismo o un difetto cardiaco congenito.
Nel linguaggio comune i termini immunodeficiente,
compromesso, o alterato sono spesso usati come ter­
mini intercambiabili, come parole codificate per
indicare la scarsa difesa dell'ospite contro l'infezio­
ne senza riferimento a qualsiasi specifico difetto
immunitario. D'altra parte, è utile distinguere, lad­
dove possibile, tra compromissione immunità
cellulare, deficit di opsonizzazione e deficienze nel
numero o nella funzione di leucociti effettori. Inol­
tre, persone che mancano della funzione splenica
sono soggette a speciali rischi infettivi.
Come regola generale, pazienti neutropenici
sono più facilmente aggrediti da batteri comuni e
funghi nel loro ambiente, mentre quelli con difetti
deìYimmunità cellulare spesso cadono preda di
infezioni endogene virali o granulomatose, che
nelle persone normali sarebbero rimaste latenti.
Pazienti con deficit di anticorpi o fattori del com­
plemento sono specialmente vulnerabili a batteri
extracellulari; pazienti con deficit di componenti
tardivi del complemento sono selettivamente senza
difese contro le neisseriae. Organismi con capsule
sottili costituiscono uno speciale pericolo per i
pazienti asplenici, assieme a quei parassiti che nor­
malmente nei seni splenici, sono filtrati dal sangue
come i plasmodi. Meno trattabili sono i pazienti con
difetti immunitari combinati afferenti ed efferenti;
così, nell'infezione avanzata da HIV/ l'AIDS, la
deplezione delle cellule T-helper è combinata con
una disfunzione macrofagica e, in ultimo, con una
depressione midollare e neutropenia. Questi
pazienti con deficit difensivi cadono preda di
numerose superinfezioni sempre meno sensibili
alle terapie.
L'immunità naturale agii agenti infettivi è geneticamente
determinata e varia tra le specie dei mammiferi. Il fenotipo che
rende una determinata specie o razza permissiva per un partico­
lare agente solo raramente è stato identificato. Un esempio
umano istruttivo è rappresentato dal fattore di gruppo sangui­
gno Duffy, come recettore di superficie obbligatorio per la pene-
trazione del Plasmodium Vivax nel globulo rosso dell'ospite. Que­
sto illustra quanto sottile possa essere la base per rimmunità
naturale. In realtà, i progressi nello spiegare le differenze razzia­
li umane della suscettibilità alla tubercolosi o alla coccidioidomi-
cosi, sono stati scarsi; gli sforzi per collegare la prevalenza di
infezioni croniche in una comunità al suo profilo di loci MHC
hanno prodotto risultati equivoci. Che cosa protegga quegli
individui a rischio che rimangono in perfetta buona salute nel
bel mezzo di travolgenti pandemie, resta ancora da chiarire.
In contrasto, i meccanismi di difesa che intervengono nella
resistenza acquisita, possono essere analizzati alla luce di prin­
cipi base dell'immunità cellulare e mediata da anticorpi. Infezio­
ni naturali, curate, di solito evocano ima solida memoria. Per
esempio, la resistenza alla malattia streptococcica correlata all'e­
tà si ritiene derivare da anticorpi cross-reagenti generati duran­
te episodi infantili espliciti o subclinici di infezioni delle alte vie
respiratorie. Cellule T della memoria generate da tali esposizio­
ni possono persistere per molti anni se non indefinitamente.
Interrelazione ospite-parassita & 191
L'immunità indotta dalla vaccinazione, sebbene simile, di solito
è in qualche maniera meno durevole e più debole.
Quando la resistenza dell'ospite è tanto consistente da pre­
venire o superare la malattia attiva, ma non tale da sopprimere
l'invasore totalmente, l'infezione può perpetuare se stessa in
forma latente, con o senza danno tessutale focaie. Organismi che
causano infezioni latenti attraversano l'intero spettro microbico
dai virus ai parassiti animali e tutti condividono un potenziale
per la riattivazione appena le difese dell'ospite si indeboliscono
o rimmunità diviene inefficace. In molti di tali casi un difetto
sottostante dei linfociti T è responsabile della riattivazione, sia
per una scarsezza di attività helper sia per un eccesso di attività
suppressor. Così, le infezioni adulte causate dagli herpes virus
umani ubiquitari rimangono indefinitamente asintomatiche; le
persone normalmente immunocompetenti possono sperimenta­
re episodi sporadici di herpes, talvolta senza una causa scate­
nante apparente; per contrasto, nei pazienti resi immunodefi-
cienti con irradiazione a mantellina e chemioterapia per linfoma
di Hodgkin, spesso infezioni da virus V-Z si presentano in forma
grave e disseminata.
Le alterazioni delle difese dell'ospite modificano sia gli
aspetti patologici che clinici delle malattie infettive. Ospiti
compromessi immunologìcamente mostrano aspetti istologici
abnormi o inusuali; per esempio, una infezione batterica da
germi piogeni, che dovrebbe normalmente causare la formazio­
ne di un ascesso, in un paziente granulocitopenico, può causare
necrosi emorragica virtualmente priva di granulociti neutrofili.
Ancora, nella forma anergica, lepromatosa, della lebbra, i granu­
lomi a cellule epitelioidi vengono rimpiazzati da aggregati di
macrofagi a citoplasma schiumoso contenente innumerevoli
micobatteri. La capacità di difesa dell'ospite, pertanto, dovrebbe
essere sempre presa in considerazione quando si tenti di valuta­
re una concordanza istologica-microbiologica. In parole povere:
considerate la condizione generale del vostro paziente quando
osservate e valutate una lesione!
| 11 ruolo de!l'anatomia patologica
nella diagnosi deile infezioni
Nella medicina delle malattie infettive, la dia­
gnosi etiologica costituirà sempre "il termine del
gioco", ma le regole del gioco cambiano quando
intervengono nuove metodologie. La microscopia
ottica e le colture in vitro sono ancora ritenuti gli
strumenti base per la diagnosi etiologica, ma recen­
ti avanzamenti tecnologici hanno aggiunto parec­
chie nuove potenti opzioni. I tests con ELISA e i
radioimmunoassays hanno reso la diagnosi sierolo­
gica più sensibile e conveniente.
Intere liste di anticorpi biotinilati antigene-specifici e sonde
per ibridizazzione degli acidi nucleici costituiscono le nuove scel­
te dei cataloghi dei laboratori biotecnologici. Appena questi rea­
genti entrano nel largo uso, dimostrano di essere in grado di sco­
prire sempre minori quantità di microrganismi e sempre più velo­
cemente di prima; nello stesso tempo, la discriminazione tra una
colonizzazione microbica e una infezione latente o attiva rischia
di diventare sempre più difficile. Chiaramente, la dimostrazione
di uno specifico microrganismo o della sua impronta genomica è
solo la prima di parecchie tappe nella catena dell'evidenza della
causalità. Quando vengono usati i moderni markers diagnostici, i
postulati di Koch possono non sempre essere soddisfatti e quindi
diventa obbligatorio dimostrare che iJ processo di malattia, e il
suo putativo agente causale, sono inseparabili nella loro localizza­
zione cellulare e nel decorso temporale. In questo contesto, il
ruolo della diagnosi patologica tessutale resta cruciale.
Uistopatologia diagnostica continua ad essere
momento essenziale della microbiologia clinica
perché essa serve a definire la configurazione cellu-
lare delle reazioni dei tessuti dell'ospite; essa rende
192 ; Malattie infettive: generalità
possibile lo stabilire se una data reazione cellulare 1. Infiammazione essudativa
dell'ospite è concordante o discordante con l'agente 2. Infiammazione necrotizzante
causale designato. . 3. Infiammazione granulomatosa
La concordanza tra microbiologia e istopatologia comporta 4. Reazione a macrofagi schiumosi
un importante peso nella definizione delle cause, indipendente­ 5. Infiammazione interstiziale
mente dal fatto che l'agente sospettato sia stato visualizzato den­ 6. Modificazioni citopatiche/citoproliferative
tro lo stesso campione di tessuto o stia per essere identificato 7. Nessuna risposta cellulare
separatamente da una coltura o con altri mezzi. D'altra parte,
quando le tecniche di coltura o altri tests producano solo risulta­ Ciascuno di questi aspetti istologici, se corretta-
ti negativi o non plausibili e il tempo sia un fattore cruciale, il
mente interpretato, comporta messaggi differenti:
problema della diagnosi etiologica può cadere interamente sulle
spalle del patologo. Talvolta, in biopsie eseguite come ultimo 1. Infiammazione essudativa. È caratterizzata da
sussidio diagnostico, una tenace ricerca del microrganismo
viene tradizionalmente intrapresa, con l'aiuto di batterie di
aumentata permeabilità vascolare acuta e da leuco-
metodi di colorazione speciali come il PAS, Giemsa, Gram, tassi, prevalentemente rappresentata da neutrofili;
impregnazione argéntica, ed indagini immuno-citochimiche, il reclutamento dei neutrofili può comportare la
con grande dispendio di tempo e di energie. formazione di pus. Microrganismi extracellulari
Oggi, le tecniche di biologia molecolare sono che si dividono rapidamente, per esempio i cosid­
diventate insostituibili, soprattutto nei casi in cui i detti "batteri piogenici", tendono ad evocare que­
microrganismi non si possono coltivare, o crescono sta risposta (Fig. 1). Un organismo ospite che
lentamente, o sono scarsi in quantità. Marcatori mostri vigorose risposte essudative può avere nor­
evidenziati con immunofluorescenza o immunope- male granulopoiesi e chemotassi, segnalando capa­
rossidasi, e tecniche di ibHdizzazione degli acidi cità relativamente normale per una reazione acuta
nucleici con DNA o RNA specifici, sia su membra­ all'offesa batterica. .
ne di nylon che "in situ" direttamente nelle cellule, 2. Infiammazione necrotizzante. Quando un serio e
vengono applicati sempre più largamente a cam­ precoce danno tessutale viene causato da organismi
pioni tessutali critici e fanno ormai parte dell'arma- che producono tossine o leucocidine, per esempio
mentario diagnostico dei moderni laboratori di clostridi, la necrosi cellulare e/o l'emorragia diven­
anatomia patologica. Recentemente, molto efficace tano gli aspetti patologici dominanti essendo mini­
si è dimostrata l'analisi di sequenze e dominii di me le modificazioni essudative, fino al contenimen­
RNA ribosomiale 16S, che sono virtualmente dia­ to dell'infezione ed alla formazione di un tessuto di
gnostici di specifici raggruppamenti filogenetici tra
i procariociti e possono servire come "firme micro­
biche" di microrganismi che non possono essere
coltivati su mezzi artificiali. L'analisi delle sequen­
ze di DNA hanno permesso di identificare l'agente
causale della cosiddetta angiomatosi bacillare,
lesione frequente nell'AIDS, la Rochalimaea hanselae,
e della malattia di Whipple, il Tropìienjma whippelii.
Inoltre, un gran numero di infezioni possono esse­
re diagnosticate con queste tecniche anche in pre­
senza di una scarsa quantità di microrganismi,
come la tubercolosi, la toxoplasmosi e la lebbra. Le
applicazioni, i vantaggi e le limitazioni di queste
nuove tecniche sofisticate saranno sottolineate
nelle successive sezioni e il lettore dovrebbe presta­
re attenzione ai futuri avanzamenti, così rapidi in
questo campo.

I l Risposte tessutali all'infezione

In contrasto alla marcata diversità degli agenti
patogeni e dei loro prodotti, le risposte flogistiche
dell'essere umano sono limitate a solo poche linee
cellulari e sistemi di mediatori chimici: quindi, a
livello microscopico, i processi infettivi, special-
mente nel loro decorso precoce, condividono molti
aspetti comuni e "non specifici". Anche infezioni
pienamente sviluppate esprimono solo sette ampie Fig. 1 - Miocardite suppurativa in sepsi meningococcica. SÌ
"categorie" di quadri microscopici reattivi, e in par­ noti l'infiltrato di granuiociti neutrofili e la distruzione delle fibre
ticolare: miocardiche.

granulazione ai suoi bordi. Queste lesioni possono
quindi simulare una necrosi ischemica (Fig. 2). In
ospiti con deficit di difese cellulari, microrganismi pro­
liferanti, anche se di relativa, bassa virulenza, pos­
sono evocare le stesse modificazioni infiammatorie
necrotizzanti.
3. Infiammazione granulomatosa. Questo aspetto,
dominato da aggregati circoscritti di fagociti mono-
nucleati attivati ("epitelioidi") e cellule giganti mul-
tinucleate, è "normalmente" evocato da microrga­
nismi abili a sopravvivere all'attacco dei granuloci-
ti neutrofili, per esempio batteri intracellulari facol­
tativi, micobatteri, funghi, microrganismi a lenta
proliferazione, e uova di elminti (Fig. 3). Con un
appropriato campionamento e con tecniche di colo­
razione, i microrganismi nei granulomi possono
essere diagnosticati frequentemente con la micro­
scopia ottica, ma possono essere scarsi. Bambini
con funzione neutrofila deficitaria mostrano questo
tipo di flogosi anche in risposta a ordinari batteri
extracellulari catalasi-negativi. Granulomi da iper­
sensibilità sono mediati da linfociti T-helper antige-
ne-specifici e dalle loro citochine.
Fig. 2 - Enterite pseudomembranosa. La mucosa intestinale è
completamente scomparsa e sostituita da uno strato aderente di
fibrina e detriti necrotici.
Risposte tessutali all'infezione ss 193
4. Reazione nodulare a cellule macrofagiche schiumose.
Ospiti anergici, infettati da patogeni intracellulari,
non formano granulomi a cellule epitelioidi; piutto­
sto e frequentemente essi accumulano aggregati di
cellule schiumose mescolate con batteri o protozoi.
Questo aspetto indica quindi, sia una perdita di
immunità cellulare antigene-specifica, sia uno stato
di immunosoppressione non selettivo, risultante in
un basso grado di aggressione dei parassiti.
5. Infiammazione interstiziale. Accanto ai loro distin­
tivi aspetti istologici, i processi infettivi cronici, o in
guarigione, spesso mostrano "infiammazione cro­
nica non-specifica", per esempio: infiltrati mononu­
cleari interstiziali costituiti da linfociti, macrofagi e
plasmacellule. D'altra parte, quando infiltrati lin-
foidi interstiziali diffusi originano acutamente e in
forma pura, essi dovrebbero suggerire una infezio­
ne virale o una precoce malattia treponemica o pro-
tozoaria. Inoltre i microrganismi causali spesso non
possono essere colorati, o altrimenti, identificati in
questi infiltrati, rendendo difficile la determinazio­
ne della loro etiología.
6. Modificazioni citopatiche/citoproliferative. Quando
le modificazioni citopatiche precedono la distruzio­
Fig.3 - Granuloma a cellule epitelioidi centrato da una cellula
gigante tipo Langhans; alla periferìa si notano linfociti.
194 ì* Malattie infettive: generalità
ne cellulare, per esempio la formazione di corpi
inclusi o di policariociti, di solito questo evento è
dovuto a organismi intracellulari obbligati, come
un virus o una clamidia (Fig. 4). I virus possono
anche stimolare la replicazione cellulare, così da
formare verruche o escrescenze papillomatose;
oppure stimolare la proliferazione di sottopopola­
zioni di cellule linfoidi com'è il caso della mononu-
cleosi infettiva. In questi casi, l'estensione di cellule
infiammatorie nelle lesioni è piuttosto variabile e
può essere in realtà minima.
7. La reazione "nuli". Una completa assenza di
infiammazione attorno ad agenti patogeni in un tes­
suto implica che sia sostenuta da un ospite non reat­
tivo o da un parassita adattato all'ospite. Più fre­
quentemente ciò riflette uno stato di anergia non­
selettiva dell'ospite, come si riscontra, per esempio,
nell'AIDS. Per converso, come sarà discusso, alcuni
parassiti protozoari ed elminti sono abili a maschera­
re la loro antigenicità o a generare sostanze anti-infiam-
matorie, così da rimanere schermati rispetto all'attac­
co delle cellule dell'ospite.
Aspetti di reazione infiammatoria dei tessuti si
sovrappongono spesso e solo raramente appaiono
nella loro forma pura; è importante richiamare che
questi possono essere osservati in risposte tessutali
ad agenti non infettivi e in malattie di etiología sco­
nosciuta. D'altra parte, essi sono spesso parametri
diagnostici utili quando correlati con gli aspetti cli­
nici e microbiologici del paziente.
Fio. 4 - Caratteristiche inclusioni nucleari da citomegalovirus
nelle cellule epiteliali di un tubulo convoluto renale.
1 Dimostrazione microscopica
degli organismi patogeni
L'analisi clinica della malattia infettiva di solito
comincia col definirne il decorso nel tempo e l'ap­
parente localizzazione; nel laboratorio di microbio­
logia gli approcci diagnostici sono dettati dal com­
portamento in vitro di sospetti patogeni; nella dia­
gnosi istopatologica le dimensioni dei patogeni, e i
metodi di visualizzazione, assumono importanza
massima (Tab. 2). Questi aspetti sono critici quando
le informazioni cliniche siano scarse o incerte.
Virus, M icoplasmi, Clamidie e Rickettsie
Virus, micoplasmi, clamidie e rickettsie sono
meglio visualizzati con microscopia elettronica a
trasmissione, o utizzando tecniche anticorpali spe­
cifiche con immunofluorescenza o immunoperossi-
dasi. Anticorpi classe- o specie-specifici, molti di
essi monoclonali, stanno sempre più diventando
disponibili per questo scopo. Inoltre, sonde per ibri-
dizzazione di acidi nucleici per parecchie specie
virali sono ora ottenibili da fonti commerciali e da
investigatori individuali. Alcuni di questi reagenti
possono essere applicati direttamente in situ su
sezioni di tessuto congelato o in paraffina, o
mediante PCR, con inoculi colturali, con Southern
blots o dot blots preparati da strìsci tessutali o omo-
genati di materiale, come sarà dettagliato altrove. Il
DNA dei patogeni correlati può essere confrontato
attraverso l'analisi del poliformismo della lunghez­
za dei frammenti di restrizione. In mancanza di
questi strumenti sofisticati, molto può ancora esse-
I Range delle dimensioni dei patogeni
; umani v/'. ' •• ; •' ^
Submicroscopiche
Virus (20-300 nm)
Micoplasmi (125-350 nm)
ßorc/er/i’ne
Clamidie (200-1000 nm)
Rickettsie (300-1200 nm)
Microscopiche
Batteri (1-14 micron)
Funghi (2-200 micron)
Protozoi (1-50 micron)
Macroscopiche
Elminti (3 mm-10 mt)
(uova di elminti e larve sono di dimensioni microscopiche)
* nota la sovrapposizione tra le varie dimensioni di batteri,
funghi e protozoi più piccoli.
 Dimostrazione miscroscopica degli organismi patogeni
Fig. 5 ~ Corpi di Negri nel citoplasma di neuroni nella rabbia
umana (irecce).
re ottenuto dalla microscopia ottica, per esempio
identificando le caratteristiche inclusioni nucleari o
citoplasmatiche di certe infezioni virali (Fig. 5) o i
corpi elementari delle clamidie; le rickettsie, ancora,
possono essere visualizzate da delicate colorazioni
policrome; oggi, d'altra parte, la ricerca microscopi­
ca per piccoli patogeni è largamente confinata a
centri specializzati.
Batteri
I batteri, incluse le spirochete, i micobatteri e gli
streptomiceti, sono meglio evidenziati con un obiet­
tivo ad immersione in olio e con appropriati meto­
di di colorazioni speciali (Fig. 6). Aggregati o colo­
nie di batteri talvolta sono evidenti anche nelle
semplici sezioni colorate con ematossilina ed eosina
in virtù della loro variabile colorazione basofilica
bluastra, ma la maggior parte rimane invisibile. Per
una visualizzazione adeguata, la colorazione tessuta­
le Gram è ancora il singolo mezzo più affidabile;
d'altra parte, alcune specie batteriche possono esse­
re visualizzate solo da colorazioni all'argento, acid-
fast, o da metodi policromi modificati. Coloranti fluoro-
cromi attivati dalla luce ultravioletta sono stati par­
ticolarmente utili nell'evidenziare piccoli spot di
scarse quantità di micobatteri nei tessuti o in strisci.
Più recentemente, sono stati introdotti metodi di
immunofluorescenza e di ibridizzazione del DNA
per batteri, micobatteri e actinomiceti.
Questi metodi di ricerca originali hanno mostra­
to tutto il loro potenziale per una precisa e pronta
& 195
Fig. 6 - Mycobacterium avium in rosso con la colorazione
Ziehl-Neelsen nel citoplasma di macrofagi in una biopsia retta­
le di un paziente con AIDS.
identificazione e tipizzazione dei batteri, diventan­
do mezzi usuali nella pratica del laboratorio dia­
gnostico.
Funghi
I funghi sono spesso microscopicamente dimo­
strabili e classificabili usando un obiettivo a secco a
forte ingrandimento, anche in sezioni di tessuto
colorate routinariamente con ematossilina ed eosi­
na (Fig. 7) D'altra parte, alcune specie fungine
richiedono colorazioni speciali, come dettagliato in
seguito; ancora, si deve tenere in mente che le
forme delle varie fasi vitali dei funghi nei tessuti dei
mammiferi sono relativamente primitive; ife o
spore di differenti specie possono somigliarsi tra
loro e questo talvolta preclude una definitiva iden­
tificazione istologica della specie, soprattutto quan­
do i campioni di tessuto siano piccoli e i microrga­
nismi diventati scarsi per il trattamento antimicoti-
co. Colture fungine confermatone sono quindi sem­
pre opportune e talvolta indispensabili.
Protozoi
I protozoi sono di solito riconoscibili nelle sezio­
ni tessutali colorate routinariamente, ma è richiesta
una buona esperienza; talvolta colorazioni speciali,
immunofluorescenza e perfino la microscopia elettronica
196 Maloffie infettive: generalità
Fig. 7 - Spore di Histoplasma duboisii in cellule giganti di un
nodulo granulomatoso subepidermico. {Cortesia Dr. L. Insaba-
to, Università di Napoli, Federico II)
sono necessari per ima precisa identificazione.
Alcuni protozoi, per esempio le entamebe, vengono
facilmente confusi con le cellule dell'ospite; altri,
specialmente plasmodi e tripanosomi, sono virtual­
mente invisibili nelle sezioni tessutali, a meno che
non siano stati colorati e processati propriamente. I
protozoi si identificano più facilmente su materiale
strisciato fresco e colorato che nelle sezioni di tessuto;
questi strisci dovrebbero essere sempre preparati
prima della fissazione, nel momento in cui vengono
raccolti i campioni (Fig. 8).
Elminti adulti
Campioni intatti di elminti adulti sono facilmen­
te classificabili dai loro caratteri morfologici macro­
scopici; i criteri per l'identificazione delle specie
nelle sezioni istologiche di routine sono anche ben
stabiliti. Lo stesso è vero per le comuni forme cisti­
che delle larve dei vermi', d'altra parte, vermi morti
e calcificati o i loro residui chitinosi possono pre­
sentare problemi diagnostici. Ancora, i criteri tasso­
nomici delle più piccole larve dei n em atodi sono
relativamente complessi e l'adeguatezza dei cam­
pioni di tessuto può quindi essere critica. U ova
degli elminti più comuni possono di solito essere
differenziate attraverso lo studio delle loro dimen­
sioni, forma e strutture interne e le specie di vermi
Fig. 8 - Amastigoti di Leishmania donovani nel citoplasma di
macrofagi. Striscio di milza.
attraverso l'analisi morfologica delle loro p rog lotti­
di. Una considerevole esperienza è necessaria per
identificare specie elmintiche rare, zoonotiche e tro­
picali, le loro uova e le larve. Talvolta è auspicabile
mostrare ì campioni a consulenti più esperti.
Impossibilità di dim ostrare agenti patogeni
in una lesione infettiva
Un problema frequente che l'istopatologo incon­
tra è l'impossibilità di dimostrare agenti patogeni
in una lesione infettiva, per esempio, quando un
paziente ha ricevuto una terapia antibiotica empiri­
ca prima che il tessuto sia stato campionato; o quan­
do i microrganismi causali sono scarsi, come i bacil­
li tubercolari. Oppure qualora possano essere
visualizzati solo da singole tecniche speciali, anche
i bacilli della malattia da graffio di gatto richiedono
metodi specifici. Può incidere anche la grandezza
submicroscopica, per esempio le clamidie o i virus.
Per superare queste difficoltà, quando campioni di
tessuto stanno per essere prelevati da una lesione di
etiologia sconosciuta, è prudente congelare una
parte del campione, conservare una piccola porzio­
ne per coltura, preparare strisci, e fissare piccole
porzioni in liquidi adatti per lo studio elettromicro­
scopico, così che importanti tecniche ancillari pos­
sano poi essere utilizzate, se necessario.

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si

2.2
La trattazione delle malattie virali in un testo di
anatomia patologica non può comprendere in
maniera esaustiva tutti gli aspetti relativi alle infe­
zioni virali, in quanto lo studente affronta già
ampiamente questo argomento nei corsi di Micro­
biologia, Virologia, Patologia Generale e Malattie
Infettive. Pertanto questo capitolo riassume le prin­
cipali caratteristiche delle interazioni del virus con
l'ospite, prendendo in esame i principali meccani­
smi utilizzati dai virus per sfuggire alle difese del­
l'organismo. Verranno inoltre descritte le metodolo­
gie correntemente utilizzate per la diagnosi delle
infezioni virali, nonché le strategie preventive, quali
le vaccinazioni, che hanno un'importanza fonda-
mentale per il controllo delle infezioni. Infine, saran­
no presi in esame il rischio della comparsa di malat­
tie causate da nuovi virus emergenti, o di nuovi epi­
sodi di pandemie influenzali.
Un cenno a parte meritano i tumori associati ad
infezioni virali che rappresentano circa il 15-20% di
tutti i tumori dell'uomo. Verranno presi ad esempio
i casi di due herpesvirus, il virus di Epstein-Barr
(EBV), e lo Human herpesvirus 8 (HHV-8), che sono,
rispettivamente, il primo e l'ultimo tra i virus onco­
geni dell'uomo a essere stati identificati, e che sono
tra quelli più studiati per una migliore comprensio­
ne dei meccanismi operati dai virus per trasformare
la cellula in senso neoplastico.
B introduzione olio virologia
medica
I virus sono un'associazione organizzata di
macromolecole, che comprendono un acido nuclei-
co racchiuso all'interno di un involucro protettivo
di origine proteica. Il virus può essere considerato
un complesso biochimico inerte, in quanto non può
replicarsi al di fuori di una cellula vivente. Una
volta entrato in una cellula, il virus è in grado di
indirizzare i meccanismi della cellula ospite a sinte­
tizzare nuove particelle virali infettive (virioni).
Poiché i virus non possiedono un apparato locomo­
tore, sono totalmente dipendenti da fattori fisici
esterni che ne consentono il movimento e la diffu­
sione ad altre cellule suscettibili.
Malattie virali
nell'uomo
A. Faggioni, S. Uccini
I virus hanno dimensioni molto piccole (20-300 nanometri),
e contengono all'interno o RNA o DNA (mai entrambi, come
nelle altre forme di vita più evolute). Il loro genoma codifica per
poche proteine necessarie alla replicazione virale, delle quali
alcune sono non strutturali (ad esempio le polimerasi), ed altre
strutturali, cioè vengono incorporate nella particella virale e for­
mano parte del virione. Alcune di queste costituiscono il capsi-
de, che racchiude aH'interno l'acido nucleico e che assume una
fonna poliedrica (generalmente icosaedrica), o può essere spira­
le (simmetria ad elica). Inoltre, alcuni virus acquisiscono un ulte­
riore involucro (envelope) lipoproteico in seguito alla fuoriusci­
ta (budding) attraverso la membrana piasmatica o nucleare della
cellula ospite: vengono chiamati virus con envelope. Le proteine
deli'envelope hanno generalmente una funzione di riconosci­
mento di recettori specifici per il virus durante le prime fasi di
adesione del virus alla membrana cellulare, e sono fortemente
antigeniche stimolando l'azione di anticorpi neutralizzanti o il
riconoscimento da parte di linfociti T citotossici.
I virus vengono classificati in base al tipo di acido
nucleico (DNA o RNA), e successivamente dal
numero di eliche dell'acido nucleico (DNA a doppia
elica, RNA a doppia elica, RNA a singola elica), con
un orientamento positivo o negativo della singola
elica. I retrovirus sono una particolare categoria di
virus a RNA che necessitano di una trascrizione
inversa del loro RNA in DNA e la successiva integra­
zione del DNA nel genoma dell'ospite per permette­
re la replicazione virale, A tale scopo possiedono l'en­
zima DNA polimerasi RNA dipendente (trascrittasi
inversa) come parte del virione. La rappresentazione
schematica dei virus, e alcune caratteristiche dei
principali virus che infettano l'uomo, sono presenta­
te rispettivamente nella figura 1 e nella tabella 1.
BR Vie di Immissione dei virus,
replicazione virai©
e propagazione nell'ospite
La capacità patogena di un virus rappresenta
una situazione anomala di nessun valore per il
virus, ed infatti la gran maggioranza delle infezioni
virali sono asintomatiche, dette sub-cliniche. Per i
virus patogeni, la natura della malattia da essi pro­
dotta è determinata da una serie di passaggi critici
importanti per la replicazione virale. Il primo sta­
dio di qualsiasi infezione virale, a prescindere dalla
patogenicità del virus, è rappresentato dal sito di
ingresso nell'ospite, che può influenzare la sinto­
matologia indotta nel caso dei virus patogeni.
200 : Malattie virali nell'uomo

Possibili componenti strutturali

Proteine virali
Envelope della cellula ospite

Acido nucleico

ds DNA ss DNA +ss RNA -ss RNA + ss RNAr

Parvovirus
Picornaviridae Paramyxoviridae Retrovi ridae
(HIV);

Caìcivirus +ss RNA DNA

O rthomyxovi ridae i/ w v w
T
Pox virus
''W '
Togavirus Arenavirus Nuovo,
Rilavivi rus virus

Adenovirus Membrana
virali Rhabdovirìdae cellule ospite
1
Nuovo -ss RNA i ss RNA Virus con
virus - - —► envelope
Hepadnavirus
■ i
-ss RNA Q
: I *
Nuovo ___▼___ Proteine
virus virali

Fig. 1 - Classificazione dei virus.

Vie di trasmissione del virus
Le principali vie di trasmissione virale (Fig. 2)
sono le seguenti:
cute, l'epidermide è generalmente costituita in
superficie da cellule morte, che non sono in grado
di permettere la replicazione virale. La maggior
parte dei virus che penetrano attraverso la cute
necessitano di alterazioni della barriera costituita
dalla cute, quali tagli o abrasioni, o utilizzano vetto­
ri animali, quali insetti ematofagi, per superare la
barriera cutanea. Nonostante l'infezione virale della
pelle sia una caratteristica tipica di alcuni tipi di
infezione, quali quelle da virus del morbillo,, della
rosolia, di alcuni enterovirus, degli herpes simplex
e del virus della varicella-zoster, di varii poxvirus e
dei papillomavirus, in molti di questi casi la tra­
smissione attraverso la cute non sembra rappresen­
tare una via significativa di ingresso nell'ospite;
tratto respiratorio, la trasmissione virale attra­
verso il tratto respiratorio dipende da particelle di
aerosol generate mediante la tosse o lo starnuto, o
da virus presenti nella saliva. Numerose patologie
del tratto respiratorio superiore sono causate da
infezioni virali che penetrano attraverso questa via,
come alcune infezioni virali sistemiche (es. morbil­
lo, varicella). Il virus della rabbia rappresenta l'e­
sempio più noto di trasmissione virale mediante la
saliva, infatti l'inoculazione del virus avviene pre­
valentemente mediante il morso di un animale
 Vie di trasmissione dei virus, replicazione virale e propagazione nell'ospite s 201

Virus umani e malattie associate

Via Conseguènze
Malattia Conferma Patogenesi Vaccini Terapia
Virus primaria di , a lungo
principale dell'infezione antivirale
trasmissione termine r

Poliovirus Poliomielite Oro-fecale Autorità Viremia, Invasione OPVIPV Nessuna Paralisi/

+ss RNA sanitarie dei SNC, infezione Immunità
litica delle cellule
del corno anteriore
Virus dell'Epafite A Epatite Oro-fecale Sierologia Viremia, fegato inattivato Nessuna Immunità
1 ssRNA ilgM) come bersaglio
Virus Coxsackie Malattia della Oro-fecale Cultura del Viremia, Dissemi­ Nessuno in fase Danno
-f ssRNA mano piede liquido cère- nazione nel tessuto sperimen­ tissutale
bocca bro-spinaie bersaglio, morte tale o guarigione
Encefalite/ cellulare
Miocardite a
seconda
dei tessuto
bersaglio
Echovirus-Enterovi- Encefalite/Mi Oro-fecale Cultura del Viremia, Dissemi­ Nessuno in fase Danno tissu­
rus ocardiie a liquido cere­ nazione nel tessuto sperimen­ tale
+ssRNA seconda dèi bro-spinale bersaglio, morte tale o guarigione
tessuto ber­ cellulare
saglio
Rinovirus Raffreddore Respiratoria Clinica Infezione litica del­ Nessuno In fase Assenza di
i ssRNA comune l'epitelio respirato- sperimen­ immunità
rio tale protettiva ad
altri sierotipi
EEE, WEE and VEE Encefalite Puntura Sierologia Viremia, infezione Solo per i Nessuna Morte/immu­
(virus delj'encefalo' di zanzara del SNC infiamma­ cavalli nità (rara)
mielite equina) zione
+ssRNA, env.
(Togavirus)
Virus della rosolia Rosolia Respiratoria Sierologia Replicazione nel Vivo, atte­ Nessuna Immunità,
+ ssRNA, env. (più infettivo tratto respiratorio, nuato Sindrome
prima dell'e­ viremia, esantema MPR della rosolìa
santema) cutaneo congenita
Virus della febbre Febbre gialla Puntura Sierologia Viremia, replicazio­ Vivo, atte­ Nessuna Morte/lmmu-
gialla ' di zanzara Corpi ai ne estesa nel fega­ nuato nità
+ ssRNA, env. Councilman to, necrosi
Virus influenzali A, Influenza Respiratoria Clinica, Replicazione locale Inattivo Amantìdi- Reinfezione
B cultura, EIA nei tratto respi rato- (necessa­ na, inibi­ annuale
Segmenti di RNA, per influenza rio( necrosi di cellu­ rio tori della dovuta
env. A le epiteliali annual­ neuram- a shift
mente), minidasi antigenico
vivo,
attenuato
Virus della rabbia Rabbia Morso di Corpi dei Replicazione nel Virus Ig anti­ Morte
ssRNA, env. animali o Negri ed IF muscolo, ucciso rabbia
contatto con da biopsia diffusione dai nervi dopo l'e­
secrezioni nucale o al cervello sposizio­
sezioni di ne; nessu­
cervello na cura in
(post-mortem) corso di
malattia
 202 Malattie virali nell'uomo

Virus umani e malattie associate [segue)

Via Conseguenze
Malattia Confermò Patogènesi Vaccini Terapia
Virus primaria di a lungo
principale dell'infezione antivirale
trasmissione tèrmine

Arenavirus Febbre Secrezioni Sierologia Viremia, infezione Nessuno Nessuna Morte/

- / + segmenti di emorragica, di roditori, dell'organo immunità
RNA, env. encefalite inalazione o bersaglio
contatto con
cute abrasa
Virus dell'encefalite Encefalite Puntura di Sierologia Viremia, infezione Nessuno Nessuna Immunità
della California zanzara del SNC
(Bunyavirus)
- / + segmenti di
RNA, env.
Hantavirus Sindrome Inalazione Sierologia Replicazione nel Nessuno Nessuna Morte/
—/+ segmenti di polmonare di secrezioni tratto respiratorio, immunità
RNA, env. di animali infiammazione,
infetti necrosi
(roditori)
Virus Eboìa Febbre Contatto con Clinica Viremia, Nessuno Nessuna Morte
—ssRNA, env. emorragica sangue o (o contattare replicazione virale
secrezioni OMS) in tutte le cellule
Virus della febbre Febbre/ Morso Sierologia Viremia, Nessuno Nessuna Immunità
da zecca del Colo­ esantema di zecca infiammazione
rado + RNA, env.
Rotavirus Diarrea Oro-fecale Antigeni Replicazione Nessuno Nessuna Causa mag­
Frammenti virali locale, giore dì mor­
di RNA ds nelle feci enterotossina talità infantile
nei paesi sot­
tosviluppati;
reinfezione
di minore
gravità
Virus Dengue Febbre Puntura Sierologia Viremia, febbre, Nessuno Nessuna Gravità
+ ssRNA emorragica di zanzara esantema maggiore se
infezione
precedente
con altro
sierotipo
Virus dell'epatite C Epatite Sangue Sierologia, Viremia, infezione Nessuno interfero- Epatite croni­
+ ssRNA, env. RT-PCR persistente ne e riba- ca/ carcino­
nel fegato virina in ma epatico
alcuni casi
Virus dell'encefalite Encefalite Puntura Sierologia Viremia, infezione Nessuno Nessuna Morte
di S. Louis di zanzara del SNC (rara)/
+ ssRNA, env. immunità
Virus del West Nile Encefalite, Puntura RT-PCR, Viremia, infezione Nessuno Nessuna Morte/
+ ssRNA meningite di zanzara sierologia del SNC immunità
(Flavivirus)
Coronavirus Raffreddore Respiratoria Clinica Replicazione loca- | Nessuno Nessuna Reinfezione
+ssRNA Gastroenteriti Oro-fecale Sierologia le, morte cellulare, con virus
SARS RT-PCR viremia? ricombinanti
 Vie di trasmissione dei virus, replicazione virale e propagazione nell'ospite & 203

Virus umani e malattie assodate (segue)

Via ■Terapia Conseguenze

Malattia Conferma Patogenesi . Vaccini
Virus primaria di antivira­ a lungo
principale deH'infezione
trasmissione le termine

Virus Raffreddore, Respiratoria Ciinica, o Replicazione locale Nessuna Giuco- Assenza

parainfluenzali bronchiolite coltura dal nei tratto corticoidi di immunità
—ssRNA, env. nasofaringe respiratorio, duratura
necrosi epiteliale
Virus dei morbil­ Morbillo Respiratoria Clinica Replicazione nel Vivo Nessuna immunità
lo -ssRNA, env. (prima del­ tratto respiratorio, attenuato,
l'esantema) viremia, esantema MPR
Virus deila paro­ Parotite Respiratoria Clinica Repiicazione nei Vivo Nessuna immunità
tite -ssRNA, (orecchioni) (prima della tratto respiratorio, attenuato,
env. parotite) viremia e viruria MPR
Virus respiratorio Infezione Respiratoria Coltura, Replicazione Nessuno Ribaviri- Assenza
sinciziale respiratoria antigene iocaie nel tratto (prevenzio­ na (scar­ di immunità
-ssRNA, env grave de! virale respiratorio, ne con anti­ sa effica­ duratura
neonato necrosi epiteliale corpi mono- cia)
clonali anti­
virus)
Virus Norwalk Diarrea Oro-fecale Clinica, Replicazione vira­ Nessuno Nessuna Reinfezione
RNA RT-PCR le, lisi e rilascio di con altri
celiule epiteliali sierotipi
Astrovirus Diarrea Oro-fecale Clinica Replicazione vira­ Nessuno Nessuna Reinfezione
RNA le, lisi e rilascio di
cellule epiteiiali
Virus Herpes Vescicole Contatto Ciinica. PCR, Replicazione Nessuno Acyclovir Infezione
simplex 1DNA, labiali, liquido cere- neil'epitelio, laten­ latente,
env. encefalite bro-spinale te nei gangli dei ricorrente
trigemino
Virus Herpes Lesioni geni­ Contatto Ciinica, PCR Repiicazione Nessuno Acyclovir Infezione
simplex il DNA, tali Herpes liquido cerebro­ nell'epitelio, latente,
env. neonatale spinale, coitura latente nei gangli ricorrente
della cute o sacrali dell'adulto
delle lesioni
Citomegaiovirus Polmonite Contatto Patologia, Proliferazione Nessuno Gancy- infezione
DNA, env. post-tra pian­ nuclei ad occhio cellulare, clovir latente
to, infezioni di gufo, coitura infiammazione
neonataii "shell via!"
Virus Mononucieosi Respirato­ Sierologia Repiicazione e Nessuno Nessuna Carcinoma
di Epstein-Barr infettiva ria, sai iva persistenza in nasofaringeo,
DNA, env. linfociti B ¡inforna di Bur-
kitt, linfomi B
dell'ospite im-
munodepresso
Human herpesvi­ Exanthem Respiratoria Clinica Febbre elevata, Nessuno Nessuna Infezione
rus 6 DNA, env. subifum esantema latente
Human herpesvi­ Sarcoma di Sessuale, Sierologia Replica nelle celiu­ Nessuno Nessuna Infezione
rus 8 DNA, env. Kaposi Sindro­ saliva, le fusate latente/tumori
me di Castie- sangue associati nei-
man, linfomi l'ospite immu-
delle effusioni nodepresso
primarie
204 ; Malattie virali nell'uomo

Virus umani e malattie associate (segue)

Via ; . Conseguenze
Malattia Conférma • Patogenesi ; / Vacciniv Terapia
Virus ;primaria di: a iuhgo
principale dell'infezione antivirale
trasmissione termine

Virus Varicella Variceiia/ Respiratoria Clinica Replica nell'epi­ Vivo, Acyclovir Infezione
Zoster DNA, env. Fuoco di telio respiratorio, attenuato latente, ricor­
Sant'Anto­ latente nei gangli rente come
nio dorsali fuoco di
Sant'Antonio
Papillomavirus Verruche/ Contatto Clinica/lbridiz- Produzione virale In speri­ Nessuna Tipi 16,18
DNA carcinoma zazione (PAP legata al diffe­ mentazione e 31 carcino­
deila cervice test per renziamento cel­ ma della cer­
trasformazione lulare vice uterina
maligna)
Parvovirus Eritema Respiratoria Clinica/ Replica nel Nessuno Immunoqlo- Immunità
ssDNA infettivo sierologia PCR nucleo di precur­ buiine
(quinta sori endovena
malattia) eritroidi per la crisi
aplastica ;
in soggetti
immuno-
compro-
messi
Virus JC e BK Leucoencefa- ? : Radiologica, Progressiva Nessuno Nessuna Nessuna
DNA lopatia PCR, in AIDS
{poi iomavi rus) progressiva Liquido cere-
multifocaie bro-spinale
Adenovirus Sindromi Respiratoria Clinica/ Replicazione in Virus ucciso Nessuna Immunità
DNA respiratorie, coltura del cellule epiteliali, (soio i mili­
congiuntiviti rinofaringe viremia tari)
Virus del vaiolo Vaiolo Respiratoria Clinica Vi remia, eruzio­ Vivo, Nessuna Eradicato!
DNA, env. ne cutanea attenuato
Virus del mollu­ Mollusco Contatto : Clinica, lesioni Lesione indolore, Nessuno Nessuna Immunità,
sco contagioso perlacee 2-12 mesi per Persistenza in
contagioso guarigione pazienti con
DNA, env. AIDS
Virus dell'epatite Epatite Verticale, Sierologia + Trascrizione HbsAg Lamivudina Epatite
B ds DNA ematica/ antìgene inversa, persiste □combi­ Adefovir- cronica,
parziale, env. sessuale nelle cellule nante Dipivoxi! carcinoma
epatico
Virus dell'epatite Epatite Come il Sierologia Anti­ Co-infezione con HbsAg Lamivudina Epatite
deita RNA circo­ fulminante virus B gene anti-HD HBV, epatite ful­ ricombi­ Adefovir- cronica morte
lare, HbsAg, env. minante nante ■ Dipivoxil
Virus deli'epatite Epatite Orò-fecale Anamnèsi clini­ Simile a HAV Nessuno Nessuna Immunità
E +RNA (paesi in via ca, sierologia Alta mortalità
di sviiuppo) in gravidanza
HIV AIDS Come HBV Sierologia Deplezionc di In speri­ Inibitori Infezioni
(PCR su linfociti T CD4 mentazione della tra­ opportunisti­
sangue nel scrittasi che, sarcoma
neonato) inversa, ini­ di Kaposi
bitòri delle o linfomi,
proteasi morte
 Vie di trasmissione dei virus, replicazione virale e propagazione nell'ospite
malato. Numerosi virus sono stati isolati nella sali­
va, tra cui il virus di Epstein-Barr (che provoca la
mononucleosi infettiva, o malattia del bacio), il cito­
megaiovirus, il virus HIV, gli herpesvirus umani
tipo 6,7 e 8, i virus epatitici;
tratto gastro-enterico, molti virus sono escreti
con le feci. Questa via di trasmissione è cruciale nel
caso degli enterovirus (es. polio), e si verifica anche
per i rotavirus e per il virus dell'epatite A. L'escre­
zione degli enterovirus nelle feci è prolungata,
aumentando il rischio di diffusione interpersonale.
La trasmissione avviene generalmente per via oro­
fecale, particolarmente frequente nei bambini. In
particolari condizioni di assenza di igiene, anche gli
acquedotti possono essere contaminati da feci infet­
te. Infine, alcune procedure diagnostiche, quali la
colonscopia, sono state riportate quale possibile
potenziale fonte di infezione da parte del virus del­
l'epatite C;
trasmissione sessuale, la trasmissione per via
sessuale è critica per il propagarsi dell'infezione da
parte di HIV, HSV, dei virus papìlloma, e dei virus
dell'epatite B e C . Nel caso dell'HÌV, il liquido semi­
nale infetto sembra importante nella trasmissione
della malattia, ed il virus è stato riscontrato sia nel
liquido seminale privo di cellule sia come virus
intracellulare fino all'85% di maschi omosessuali.
Inoltre, nel 35% delle infezioni da HIV, i titoli virali
nel seme sono uguali o superiori rispetto a quelli
riscontrati nel plasma. In aggiunta, il virus può
essere rilevato nel seme di soggetti HIV sieropositi­
vi sottosposti a terapia antiretrovirale (HAART),
anche in momenti in cui il virus nel plasma non è
rilevabile, dimostrando che il tratto genitale può
rappresentare un serbatoio di virus residuo. Molti
virus, compresi HIV e HSV, sono stati isolati dalle
secrezioni genitali e dalla cervice di donne infettate.
Tali secrezioni possono svolgere un ruolo sia nella
Vie di uscita Vie di ingresso e uscita
? 205
trasmissione eterosessuale donna-uomo che nella
trasmissione verticale da madre a figlio;
trasmissione mediante il latte, molti virus
(CMV, altri herpesvirus, morbillo, rosolia, HIV,
virus dell'epatite C) sono stati isolati nel sangue
umano ed animale o nel colostro, ed in alcuni casi è
stata dimostrata la trasmissione dell'infezione
attraverso il latte. Nel caso dell'epatite C, sembra
che il rischio di trasmissione con l'allattamento da
madre a figlio sia maggiore nel caso di madri infet­
te sintomatiche rispetto a madri portatrici a sinto­
matiche, spiegabile con il fatto che le madri sinto­
matiche hanno un titolo virale estremamente più
elevato rispetto a quelle asintomatiche;
trasmissione verticale, la trasmissione da madre
a figlio può risultare da un'infezione intrauterina, o
da infezione durante il parto, o daH'esposizione del
neonato a latte infetto. Tale via di trasmissione è
ben documentata nel caso di HIV, virus dell'epatite
B e C , CMV, HSV, papillomavirus, varicella, morbil­
lo, rosolia, parotite e parvovirus. Nel caso dei papil­
lomavirus, il rischio di trasmissione di infezione in
caso di parto naturale può raggiungere il 30%. La
rottura prematura delle membrane sembra rappre­
sentare un ulteriore fattore di rischio, poiché è stato
riscontrato che il rischio di contrarre l'infezione è
direttamente proporzionale al tempo intercorso tra
la rottura delle membrane ed il parto. Certamente
l'esempio più studiato di trasmissione materno-
fetale è quello dell'HÌV, dove il rischio di trasmis­
sione è direttamente correlato al titolo virale nella
madre. Inoltre, è stata documentata la capacità di
alcuni particolari ceppi virali di infettare la placen­
ta, ed in particolare uno studio ha dimostrato che la
proteina p i 7 del sottotipo HIV B è sempre stata
riscontrata nelle madri che avevano trasmesso l'in­
fezione ai figli;
trasmissione mediante trapianto d'organo, la
enorme diffusione dei trapianti d'organo ha rappre­
sentato un metodo totalmente nuovo di trasmissio­
ne iatrogena delle infezioni virali. Midollo osseo,
reni, fegati e cuori trapiantati hanno fornito la fonte
per infezioni da parte di CMV, EBV, HHV-8, e di
retrovirus quali HIV e HTLV-1. Sono stati anche
riportati casi di tramissione di rabbia e di epatite B
in seguito a trapianti di cornea. Il rischio di poter
contrarre infezioni da parte di agenti infettivi di ori­
gine animale in seguito all'uso di organi derivati da
animali (xenotrapianto) è stato ipotizzato, anche se
ancora nessuna infezione di questo tipo è stata
riportata.
Replicazione virale
Dopo essere riuscito a penetrare nell'ospite, il
virus inizia l'infezione mediante l'ingresso in una
cellula suscettibile. La replicazione virale avviene
generalmente attraverso le seguenti tappe:
assorbimento, ì virus possiedono molecole sulla loro super­
ficie (capside o envelope) che interagiscono con recettori specifi­
ci presenti sulla membrana della cellula ospite. Generalmente si
206 ■ Maloffie virali nell'uomo
tratta di una reazione passiva (che non richiede energia), e la
specificità della reazione tra la proteina virale ed il recettore defi­
nisce e limita la specie ospite ed il tipo di cellula infettata (sebbe­
ne la transfezione di acido nucleico virale possa by-passare que­
sta limitazione ed estendere il raggio di ospite). Il danneggia­
mento di questi siti di legame, mediante calore o disinfettanti, o
il loro blocco mediante specifici anticorpi neutralizzanti, può
rendere i virioni non infettivi;
penetrazione, dopo l'assorbimento, il rivestimento dei virus
con envelope si può fondere con la membrana piasmatica della
cellula ospite e rilasciare i nucleocapsidi virali nel citoplasma
cellulare. Altri virus penetrano nella cellula mediante un proces­
so endocìtico, che prevede l'invaginazione della membrana pia­
smatica e la formazione di vescicole endocitiche nel citoplasma;
scapsidizzazione, si riferisce alla fuoriuscita dei genoma
virale dal capside protettivo per permettere al materiale geneti­
co del virus di raggiungere il DNA cellulare dove viene trascrit­
to per formare nuove particelle virali;
replicazione del genoma, l'RNA messaggero è trascritto dal
DNA virale (o formato direttamente da alcuni virus a RNA), e
codifica per proteine virali die vengono prodotte dalla cellula
ospite. Le proteine virali precoci sono generalmente proteine
non strutturali (es. RNA o DNA polimerasi), mentre le proteine
tardive (es. proteine del capside) rappresentano costituenti strut­
turali del vinone. La replicazione dell'acido nucleico virale pro­
duce nuovi genomi virali che dovranno essere incorporati nei
nuovi virioni. In generale, i virus a DNA si replicano nel nucleo
e quelli a RNA nel citoplasma, ma vi sono eccezioni, come i pox-
virus, che sono virus a DNA ma si replicano nel citoplasma cel­
lulare;
assemblaggio del virus, l'assemblaggio dei nucleocapsidi
può avvenire nel nucleo (es. herpesvirus, adenovirus), nel cito­
plasma (es. poliovirus) o a livello della membrana piasmatica
(es. influenza). L'accumulo dei virioni nel sito di assemblaggio
può dar luogo ad inclusioni nucleari o citoplasmatiche, visibili al
microscopio ottico su campioni colorati;
rilascio del virus, la fuoriuscita dalla cellula dei nuovi vino­
ni infettivi rappresenta lo stadio finale della replicazione; molti
virus con envelope escono per gemmazione dalle membrane cel­
lulari, sia dalla membrana nucleare che da quella piasmatica. In
alcuni casi possono essere utilizzate le vie secretorie della cellu­
la, e le particelle virali vengono rilasciate all'esterno della cellu­
la in vescicole derivate dall'apparato del Golgi. Infine alcuni
virus possono essere rilasciati in seguito alla disintegrazione e
lisi della cellula infettata.
L'intero processo della replicazione virale deter­
mina generalmente il successivo sviluppo dell'infe­
zione, che può rimanere localizzata nel sito di
ingresso o divenire sistemica. La diffusione nell'o­
spite può avvenire mediante contatto diretto cellu­
la-cellula o attraverso il flusso sanguigno o il siste­
ma nervoso. Successivamente il virus può circolare
libero nel plasma (Togavirus, Enterovirus),. o all'in-
temo di globuli rossi (Orbivirus), piastrine (HSV),
linfociti (EBV, CMV, HIV) o monociti (lentivirus).
Una viremia secondaria, con titoli virali più ele­
vati, si verifica in seguito quando il virus raggiunge
altri organi bersaglio o quando si replica diretta-
mente nelle cellule del sangue. Anche la diffusione
attraverso il sistema nervoso è generalmente prece­
duta da una viremia primaria. In alcuni casi, la dif­
fusione procede direttamente per contatto con i
neuroni nel sito primario di infezione, in altri casi
attraverso il flusso sanguigno. Una volta raggiunti i
nervi periferici, il virus può diffondersi al sistema
nervoso centrale mediante trasporto assonale lungo
i neuroni (herpes simplex). I virus possono attra­
versare le giunzioni sinaptiche poiché queste pos­
siedono frequentemente recettori per il virus, per­
mettendo il passaggio del virus da una cellula
all'altra.
Tipi di interazioni virus-cellula
e prop agazione nell'ospite
Le cellule che sono in grado di sostenere un'in­
fezione virale vengono chiamate permissive. L'infe­
zione di cellule permissive dà luogo solitamente ad
un'infezione di tipo produttivo, in quanto viene
prodotta una progenie virale infettiva. La maggior
parte delle infezioni produttive vengono anche
chiamate cito litiche, in quanto provocano la morte
della cellula ospite. Le infezioni di cellule non per­
missive non producono virus, e vengono chiamate
abortive. Quando il repertorio completo di geni
virali necessari per la replicazione non è trascritto e
tradotto in prodotti funzionali, l'infezione è nota
come restrittiva. Nelle infezioni persistenti il virus o
il suo genoma può rimanere indefinitivamente
nella cellula ospite, con o senza produzione di
nuove particelle virali.
I virus oncogeni provocano la trasformazione
della cellula, ed il virus non uccide la cellula, ma
induce una serie di modificazioni genetiche, biochi­
miche, fisiologiche e morfologiche che possono cul­
minare nell'acquisizione delle caratteristiche neo­
plastiche.
II tipo di infezione virale e gli effetti sulla celllu-
la indotti dal virus possono dipendere dal tipo di
virus, dal tipo e dalla specie della cellula ospite, e
spesso dallo stato fisiologico della cellula stessa.
- Infezione litica: l'infezione di cellule permissive permette la
replicazione del virus, che comporta la morte della cellula
ospite. I primi effetti descritti collegabili alla replicazione dei
virus citolitici sono stati quelli relativi alle modificazioni mor­
fologiche della cellula ospite, noti come effetto dtopatico. La
maggior parte delle cellule in coltura in seguito alla infezione
virale subiscono variazioni strutturali, facilmente evidenziabi­
li in cellule non fissate e non colorate al microscopio ottico.
Alcuni virus causano effetti citopatici caratteristici, che vengo­
no facilmente riconosciuti e rappresentano un valido aiuto per
l'isolamento e l'identificazione virale. Esistono diversi tipi di
effetto citopatico; spesso il primo segnale d'infezione è l'arro­
tondamento cellulare. In alcuni tessuti affetti, caratteristiche
strutture intracellulari chiamate corpi inclusi compaiono nel
nucleo o nel citoplasma della cellula (Tab. 2). La loro compo­
sizione può essere spesso analizzata mediante l'osservazione
al microscopio elettronico. In alcune infezioni da adenovirus,
per esempio, strutture cristalline di capsidi virali si accumula­
no nel nucleo per formare un corpo di inclusione. Alternativa-
niente, le inclusioni possono derivare da strutture cellulari
modificate dal virus. In cellule infettate da reovirus, i virioni
si associano ai microtubuli, dando luogo ad inclusioni perinu­
cleari. Altri virus provocano alterazioni specifiche del cito-
scheletro, quali le modificazioni dei filamenti intermedi
durante l'infezione da citomegalovirus. Un particolare effetto
citopatico causato da alcuni virus consiste nella formazione di
sincizi, o policariociti, grandi masse citoplasmatiche conte­
nenti numerosi nuclei, prodotti generalmente dalla fusione
delle cellule infettate. La fusione viene indotta dall'interazio­
ne tra prodotti genici virali e la membrana della cellula ospi­
te, e può rappresentare un meccanismo con il quale il virus
viene trasmesso dalla cellula infettata ad una nuova cellula.
 V/e di trasmissione dei virus, replicazione virale e propagazione nell'ospite ® 207

Si può stimare che circa il 15-20% di tutti i tumo­

.-VìrUS.,. Nucleari Citoplasmatiche.
Virus Herpes simplex X rappresentati dal carcinoma epatocellulare (virus
Virus Varicella Zoster X (papiUomavirus umani, HPV), alcune rare forme di
Citomegaiovirus X X
Adenovirus X di Burkitt ed il carcinoma nasofaringeo (virus di
Poliomavirus X herpesvirus 8, HHV-8). Per una trattazione detta­
(JC e BK)
Parvovirus B 19 X ca p ito li di sistem atica d'organo). Verranno di
Poxvirus X\;:. ;■
(corpi del Guarnieri)
Virus del morbillo X Barr e dello human herpesvirus 8, due herpesvirus
-.■■■x
Virus parainfluenzale X e l'ultimo virus oncogeno umano identificato.
Virus della rabbia x ■■
(corpi del Negri)
- Infezione persistente: alcuni virus sono in grado di sopravvi­
vere all'interno dell'ospite per un periodo più o meno lungo,
provocando le cosiddette infezioni persistenti. Queste si pos­
sono suddivire in:
a) infezioni latenti, caratterizzate da un'espressione limitata
del genoma virale integrato o episomiaìe, in cui i prodotti
genici virali sono assodati a scarse (o nessuna) modifica­
zioni della cellula infettata. Un aspetto tipico delle infezio­
ni latenti (es. herpesvirus) è la possibile riattivazione del
ciclo litico virale, spesso provocata da diversi stimoli
esterni quali il calore o le radiazioni ultraviolette;
b) infezioni croniche, in cui gli effetti sulla cellula sono gene­
ralmente simili a quelli provocate dalle infezioni acute,
ma associati ad una più lenta produzione di nuove parti­
celle virali, intermittente o limitata ad ima minoranza
delle cellule. Gli effetti patologici delle infezioni croniche
possono essere gravi a lungo termine, e condurre ad
immunosoppressione o a danni di tipo autoimmune nei
confronti dei tessuti danneggiati dall'infezione;
c) infezioni lente, caratterizzate da un periodo di incubazione
estremamente lungo, senza modificazioni morfologiche e
fisiologiche significative della cellula infettata. Il danno
cellulare può comparire a distanza di molti anni.
- Infezione trasformante: Oltre alle infezioni di tipo litico e
quelle di tipo latente-persistente, alcuni virus, definiti virus
oncogeni, sono in grado di trasformare in senso neoplastico
la cellula bersaglio, e provocano tumori se inoculati in anima­
li da esperimento o nell'ospite naturale. I virus oncogeni a
DNA hanno un comportamento diverso a seconda che la cel­
lula bersaglio sia suscettibile o meno alla replicazione del
virus. In cellule suscettibili essi danno luogo ad una normale
infezione di tipo litico, mentre in cellule non suscettibili gene­
ralmente il loro DNA si integra nel DNA cellulare, e l'espres­
sione genica virale è limitata a proteine con funzione immor-
talizzante o che permettono il mantenimento del genoma
virale (integrato o episomiaìe) nella cellula. Al contrario, poi­
ché la replicazione dei virus oncogeni a RNA non provoca la
lisi della cellula, essi possono provocare la trasformazione di
cellule permissive. I virus oncogeni a DNA comprendono il
virus dell'epatite B ed alcuni membri delle famiglie dei
PAPOVAVTRUS (Papiiloma, Polioma e Vacuoìante, o SV-40),
degli Herpesvirus e degli Adenovirus. I virus oncogeni a
RNA sono anche chiamati "retrovirus", in quanto necessitano
di un enzima, una DNA polimerasi-RNA dipendente, chia­
mata "trascrittasi inversa", per trascrivere una catena di
DNA complementare all'RNA virale.
ri umani possano, direttamente o indirettamente,
essere associati con infezioni da parte di virus onco­
geni. I tumori più frequentemente associati sono
dell'epatite B e C), tumori del tratto ano-genitale
leucemie e linfomi delle cellule T (HTLV), il linfoma
Epstein-Barr, EBV), il sarcoma di Kaposi (Human
gliata dei virus oncogeni (si rim anda ai relativ i
seguito descritte alcune delle principali caratteristi­
che delle infezioni da parte del virus di Epstein-
umani che rappresentano, rispettivamente, il primo
Virus di Epstein-Barr (EBV)
Il chirurgo inglese Denis Burkitt, che svolgeva la
propria missione nell'Africa centrale, notò e
descrisse, nel 1958, una peculiare forma di tumore
che colpiva soprattutto bambini maschi di età com­
presa tra gli otto e i quattordici anni. Il tumore fu
inizialmente descritto come un sarcoma, localizzato
prevalentemente a livello della mandibola, e suc­
cessivamente riconosciuto come linfoma (Linfoma
di Burkitt). Durante numerose spedizioni nell'Afri­
ca centrale, Burkitt individuò numerosi casi del lin­
foma, spesso presenti in gran numero negli stessi
villaggi; le zone dove il tumore era endemico corri­
spondevano alla cosiddetta fascia della malaria.
Questa osservazione suggerì a Burkitt che il tumo­
re potesse essere causato da un agente infettivo, e
che la zanzara, come per la malaria, ne potesse rap­
presentare il vettore.
In seguito, dopo aver presentato la sua teoria ad una confe­
renza a Londra, Burkitt iniziò ima collaborazione con un virolo­
go inglese, Anthony Epstein. Osservando al microscopio elettro­
nico campioni di linfomi di Burkitt, all'interno delle cellule
tumorali furono notate particelle virali morfologicamente com ­
patibili con virus herpetici. In seguito ad un'ulteriore collabora­
zione con i coniugi Gertrud e Werner Henle, di Filadelfia, che
misero a punto un metodo di immunofluorescenza indiretta per
l'identificazione del virus, si giunse nel 1964 alla scoperta che il
virus presente nelle cellule del linfoma di Burkitt era un nuovo
herpesvirus, a cui fu dato il nome di virus di Epstein-Barr (EBV).
Divenne presto evidente che il virus era l'agente eziologico di
una malattia linfoproliferativa benigna, la mononucleosi infetti­
va, e che titoli elevati di anticorpi diretti contro il virus erano
consistentemente presenti nei sieri di pazienti affetti da un
tumore raro nel mondo occidentale, ma molto frequente in alcu­
ne zone del sud-est asiatico, il carcinoma nasofaringeo.
Oggi, a quarant'anni di distanza, il virus di
Epstein-Barr è considerato il primo virus oncogeno
umano, ed è sicuramente uno dei più studiati. EBV
appartiene alla sottofamiglia dei y-herpesvirus, ed è
prevalentemente un virus linfotropico: infetta i lin­
fociti B, utilizzando per il riconoscimento il CR2,
recettore per il frammento C3d del complemento.
208 Malattie virali nell'uomo
L'infezione "in vitro" di tali linfociti ne provoca la immorta-
lizzazione, cioè la crescita incontrollata, e dà luogo a linee cellu­
lari note come linee linfoblastoidi. Come tutti i virus oncogeni a
DNA, il virus può dar luogo ad una infezione replicativa, di tipo
litico, o a una infezione di tipo latente (Fig. 3). Durante L'infezio­
ne litica, vengono espressi i prodotti dei geni che codificano per
proteine strutturali del virione o per enzimi necessari per la repli­
cazione. L'infezione latente, che permette la persistenza del virus
all'intemo dei linfociti dell'ospite, è caratterizzata dall'espressio­
ne dì un numero ristretto di geni: 6 antigeni nucleari, EBNA-1-6,
tre antigeni latenti di membrana, LMP-1, LMP-2A e LMP-2B, e
due piccoli RNA abbondantemente trascritti, dalla funzione
ignota, EBERs. Nonostante la sua elevata capacità trasformante
"in vitro", ed il fatto che il virus sia ubiquitariamente presente
nella popolazione mondiale (circa il 90% della popolazione sana
è EBV sieropositiva), il virus è scarsamente patogeno, e l'infezio­
ne è generalmente asintomatica durante i primi anni di vita. In
adolescenti sieronegativi, l'infezione può dar luogo occasional­
mente alla mononucleosi infettiva, che guarisce spontaneamente
grazie al controllo da parte dei linfociti T dell'ospite.
Le diverse forme tumorali associate alla infezio­
ne insorgono generalmente in casi di grave compro­
missione del sistema immunitario, od in seguito ad
altri eventi genetici concomitanti che contribuiscono
allo sviluppo di cellule neoplastiche. Nel caso del
carcinoma nasofaringeo, le cui cellule sono caratte­
rizzate dalla presenza costante del DNA virale, si
ritiene che fattori genetici ed ambientali possano
rappresentare importanti cofattori. Il linfoma di
Burkitt, anch'esso invariabilmente associato alla
INFEZIONE PRIMARIA
(es. mononucleosi infettiva)
FARINGE
Virus rilasciato in saliva
presenza 4.el DNA virale, è caratterizzato anche da
traslocazioni cromosomiche (8:14, 8:2, 8:22) che
comportano l'attivazione dell'oncogène c-myc. In
questo caso il virus, provocando l'immortalizzazio-
ne del linfocita B, rappresenterebbe l'agente inizian-
te che favorirebbe ulteriori eventi genetici, quali la
traslocazione, a carico dei linfociti.
La risposta immune citotossica è generalmente
in grado di controllare la proliferazione delle cellule
infettate, in quanto la maggior parte degli antigeni
virali espressi (gli antigeni latenti descritti preceden­
temente) sono fortemente immunogenici. Tuttavia,
come detto, in condizioni di grave immunodeficien­
za, i linfociti infettati possono dar luogo a diverse
forme di linfoma, tra cui il linfoma di Hodgkin, lin­
fomi immunoblastici e rare forme di linfomi di tipo
T. Pazienti con AIDS, o con immunodeficienze con­
genite, o immunosoppressi in seguito a trapianto
d'organo o di midollo osseo, sono a rischio elevato
per l'insorgenza di malattie linfoproliferative EBV
associate. L'elenco delle patologie associate alla infe­
zione da EBV è riportato nella tabella 3, ed è desti­
nato ad allungarsi, dato che soprattutto le nuove
tecniche di amplificazione molecolare permettono
oggi di identificare infezioni precedentemente non
rilevabili. Tra le forme tumorali non linfoidi in cui si
sospetta che il virus di Epstein-Barr possa svolgere
INFEZIÓNE A LUNGO TERMINE
(es. adulti sani)
Virus rilasciato in saliva
 Vie di trasmissione dei virus, replicazione virale e propagazione nell'ospite
un ruolo eziologico, le più recenti sono alcuni sotto­
tipi istologici di carcinoma dello stomaco, ed alcune
forme aggressive di carcinoma della mammella. I
dati relativi al carcinoma mammario sono tuttavia
ancora contrastanti ed inconclusivi.
In conclusione, i dati a favore di un coinvolgi­
mento del virus di Epstein-Barr nei tumori umani
sono i seguenti: a) la capacità fortemente trasfor­
mante del virus "in vitro"; b) la capacità del virus di
provocare tumori (linfomi) in animali da esperi­
mento (scimmie del nuovo mondo); c) la presenza
costante del DNA virale nelle cellule prelevate dai
tumori ad esso associati; d) relevato titolo di anti­
corpi diretti contro diversi antigeni virali nel siero
di pazienti con linfoma di Burkitt o carcinoma naso­
faringeo; e) l'efficacia terapeutica o preventiva della
infusione di linfociti T citotossici EBV specifici in
pazienti affetti da linfomi opportunistici EBV asso­
ciati. Tuttavia, nonostante queste "prove indizia­
rie", l'evidenza definitiva di un'azione diretta del
virus come causa del tumore si potrebbe avere sola­
mente, secondo i postulati di Koch, osservando l'in­
sorgenza del tumore dopo aver inoculato il virus
nell'uomo. Poiché, per o w ii motivi etici, non è pen­
sabile di poter effettuare un esperimento di questo
genere, per il virus di Epstein-Barr, come per tutti
gli altri virus oncogeni sospettati di provocare
Fig. 4 - Rappresentazione schematica della infezione da citomegalovirus umano e dei meccanismi di evasione della risposta immu­
ne deli'ospite.
® 209
tumori nell'uomo, ci si dovrà basare su evidenze
indirette.
Una possibile strategia basata sulla vaccinazione, qualora
nella popolazione vaccinata scomparissero i tumori associati al
virus, potrebbe rappresentare la migliore di queste evidenze
indirette. Tuttavia, nonostante intense ricerche in numerosi labo­
ratori di tutto il mondo, non esiste ancora un vaccino efficace
contro il virus dì Epstein-Barr, e comunque, anche ammesso che
potessero essere vaccinati, ad esempio, tutti i bambini Africani in
quelle zone in cui è endemico il linfoma di Burkitt, bisognerebbe
almeno attendere dieci-quindici anni prima di poter osservare
gli effetti della vaccinazione sulla eventuale diminuizione del­
l'incidenza del tumore.
Human Herpesvirus 8 (HHV-8)
Nei pazienti con AIDS è particolarmente eleva­
to il rischio di insorgenza di alcune forme tumora­
li. Tra queste, oltre ai linfomi opportunìstici asso­
ciati alla infezione da EBV precedentemente citati,
la più frequente è rappresentata dal sarcoma di
Kaposi. Il tumore, descritto inizialmente da Moriz
Kaposi nel 1872, è una malattia angioproliferativa
multifocale, caratterizzata da proliferazione di cel­
lule fusate di probabile derivazione endoteliale
linfatica (Fig. 5), e da angioneogenesi ed infiamma­
zione. Successivamente sono state descritte quat­
tro varianti cliniche diverse:
2ì0 ^ Malattie virali nell'uomo
Malattie EBV associate o disordini il sarcoma di Kaposi "classico", che colpisce
in pazienti immunologicamente prevalentemente maschi anziani del bacino del
Mediterraneo o dell'Europa orientale, e che si
compromessi
presenta tipicamente con lesioni cutanee delle
estremità inferiori (Fig. 6);
Mononucleosi infettiva
Neoplasie classiche:
Carcinoma nasofaringeo indifferenziato
Linfoma di Burkitt
Linfoma di Hodgkin
Altri tipi di neoplasie:
Carcinoma della tonsilla
Carcinoma tìmico
Carcinoma delle ghiandole salivari
Linfomi di tipo T
Carcinoma gastrico
Disordini in immunodeficienze primarie:
Linfoma maligno di tipo B
Malattia di Duncan
Sindrome di Wiskott-Aldrich
Immunodeficienza severa combinata
Sindrome di Chediak-Higashi
Disordini in corso di AIDS:
Leucoplachia buccole
Linfoadenopatia
Linfoma maligno B
Linfomi de! SNC
Polmonite interstiziale linfoide
Complicazione della mononucleosi infettiva:
Epatite
Rottura della milza
Sindrome emolitica
Anemia aplastica
Agranulocitosi

Fig. 5 - Cellula fusata del sarcoma di Kaposi, immunomarcata

con anticorpo monocionale diretto contro l'antigene LANA di
HHV-8. Fig. 6 a e b - Lesione iniziale ed avanzata del sarcoma di Kaposi.
 Vie di trasmissione dei virus, replicazione virale e propagazione nell'ospite ' 211

- il sarcoma di Kaposi "endemico", prevalente in mente elevato rispetto agli altri herpesvirus la
Africa, caratterizzato da coinvolgimento linfo- cosiddetta "pirateria molecolare", in quanto pos­
nodale, oltre che dalle tipiche lesioni cutanee. siede numerosi geni omologhi a geni cellulari che
Questa variante si osserva spesso in individui controllano alcuni processi importanti per la proli­
HIV-si eronegativi e in bambini; ferazione cellulare, quali l'apoptosi, la risposta
- il sarcoma di Kaposi "iatrogeno", frequente in immune ed il ciclo cellulare (Tab. 4). In questo
soggetti sottoposti a trapianto d'organo (rene) e modo il virus è in grado di sfuggire alla risposta
a terapie immunosoppressive; immune dell'ospite, di sopprimere le attività anti­
virali dell'interferone, di bloccare i meccanismi di
- infine la variante associata all'AIDS, molto difesa basati stili'apoptosi e di indurre, grazie ad
aggressiva, identificata all'inizio degli anni omologhi virali di citochine e di chemiochine cellu­
ottanta in maschi omosessuali. lari, meccanismi autocrini e/o paracrini di trasdu­
Oltre al coinvolgimento cutaneo e linfonodale, zione del segnale per promuovere una crescita cel­
questa forma spesso si diffonde anche a livello pol­ lulare incontrollata.
monare. Quando l'AIDS-KS è stato inizialmente In Europa e nel Nord America l'epidemiologia
descritto, l'incidenza della malattia era di circa il dell'infezione da HHV-8 è molto simile a quella del
50% negli omosessuali maschi, ed è nettamente sarcoma di Kaposi. Anticorpi diretti contro il virus
diminuita negli ultimi anni grazie ai progressi sono presenti nei pazienti con il tumore, o in indivi-*
della terapia antivirale. dui ad alto rischio, quali gli omosessuali maschi
Che il sarcoma di Kaposi potesse essere causato HIV positivi, mentre sono generalmente assenti
da un agente infettivo era sospettato da tempo; in nella popolazione sana. Una sieroprevalenza eleva­
alcuni casi furono osservate in campioni tumorali ta si riscontra in alcuni paesi africani, ed intermedia
particelle virali simili ad herpesvirus, ed alcuni
sostennero che potesse trattarsi di citomegalovirus. ■'^ Gerii di HHV-8 omologhi a geni cellulari
La conferma si ottenne nel 1994, quando Chang e Moore, a
New York, mediante una tecnica basata sulla reazione polime-
rasica a catena e sequenziamento del DNA, identificarono in
Gène Prodotto Funzione putativa \: ' {
biopsie derivate dal tumore un nuovo herpesvirus, che fu chia­ virale protetto •
mato KSHV (Herpesvirus del Sarcoma di Kaposi). Successiva­ K1 - trasduzione del segnale, con­
mente fu designato Human Herpesvirus 8 (HHV-8), essendo
Lottavo membro della famiglia degli herpesvirus che infettano
trollo della crescita?
Luomo. Gli altri herpesvirus umani sono il virus herpes simplex ORF 4 proteina regolazione del complemento
di tipo I e II, il virus della varicella-zoster, il virus di Epstein- legante
Barr, il citomegalovirus, e gli herpesvirus di tipo 6 e 7. Come il
virus di Epstein-Barr, HHV-8 appartiene alla sottofamiglia dei y-
complemento
herpesvirus, e presenta una certa omologia di sequenza sia con K2 vi Là trasduzione del segnale pa-
EBV, che con un herpesvirus oncogeno della scimmia, Herpe­ racrino
svirus saimiri. Il DNA di HHV-8 è invariabilmente presente in
tutte le varianti di sarcoma di Kaposi, e si riscontra inoltre in K4 vMIP-ll agonista di CCR-3 - funzione
due rare malattie linfoproliferative, la malattia di Castleman angiogenica
multicentrica, e i linfomi delle effusioni primarie.
K4.1 vMIP-ill agonista di CCR-4 - Angioge­
Similmente a tutti gli herpesvirus, HHV-8 rima­ nica
ne latente *nella maggior parte delle cellule infetta­
K6 vMIP-1 agonista di CCR-8 - Angio-
te. Durante questa fase quiescente dell'infezione, il genico
virus è presente nel nucleo della cellula sotto forma
di DNA circolare episomiale. Un gene espresso in ORF16. bcl-2 regolazione dell'apoptosi
tutte le cellule infettate è il LANA-1 (antigene K9 vlRF-1 blocca l'attivazione trascrizio­
nucleare latente) (Fig. 5), che si ritiene possa svol­ nale mediata da IFN
gere un ruolo importante nella patogenesi dei K 10 vlRF-4 ...
tumori associati al virus. Tra le sue varie funzioni,
K IT vlRF-2 //
LANA-1 si lega alla proteina p53, inibendone l'at­
tività trascrizionale e la capacità di indurre apopto- K12 - proteina latente di membrana?
si, ed alla proteina Rb, abrogando l'arresto dell'in­ ORF71 vFUP inibisce l'apoptosi mediata
duzione del ciclo cellulare. La funzione di LANA- da Fas
1 potrebbe quindi essere equivalente a quella di
proteine oncogene di altri virus a DNA, quali ORF72 v'ciclina attiva cdkó, controllo della
EBNA-1 di EBV, l'antigene T del virus SV40 e le
crescita
proteine E6 e E 7 del papillo ma virus umano. Consi­ ORF73 - LANA, fattore di trascrizione?
stentemente, è stato dimostrato che LANA-1 pro­ ORF74 vGCPR trasduzione del segnale, lega
voca la trasformazione maligna di fibroblasti di IL-8
ratto in cooperazione con ¡'oncogene H-ras. Ma
HHV-8 è unico in quanto utilizza in modo insolita­
KÌ4 0X2 interazione cellula-cellula?
212 & Malattie virali nell'uomo
nei paesi del bacino del Mediterraneo, tra cui alcu­
ne zone dell'Italia come la Sardegna, dove è fre­
quente la forma di sarcoma di Kaposi classico. La
via principale di trasmissione del virus è mediante
contatto sessuale, ma sono state ipotizzate anche
altre vie di trasmissione, come quella orizzontale,
particolarmente tra i bambini nelle zone endemi­
che, o quella parenterale, in pazienti che ricevono
numerose trasfusioni di sangue ripetute per tutta la
vita, quali gli emofilici ed i talassemici. Infine è da
ricordare che i soggetti sottoposti a trapianto d'or­
gano sono notoriamente a rischio per lo sviluppo di
sarcoma di Kaposi, ed in alcuni casi è stato dimo­
strato che la trasmissione del virus è avvenuta pro­
prio mediante l'organo trapiantato.
H Meccanismi utilizzati dai virus
per sfuggire alle difese
dell'ospite
La coesistenza tra virus e ospite ha imposto una
pressione evoluzionistica su entrambi: da un lato,
l'ospite ha sviluppato un sistema immune capace di
attaccare i virus e le cellule infettate, dall'altro i
virus hanno messo a punto un insieme di strategie
atte a sfuggire all'attacco del sistema immune per
permettere la sopravvivenza del virus e la persi­
stenza dell'infezione. I virus con un genoma picco­
lo, e dalla limitata capacità di codificare per protei­
ne virali, quali i picomavirus, i mixovirus ed i retro-
virus, mutano costantemente le loro glicoproteine
dell'envelope, con il risultato di sfuggire al sistema
immune attraverso la restrizione di peptidi immu-
nodominanti nel contesto di molecole di classe I del
sistema maggiore di istocompatibilità. I virus con
un genoma più grande possono esprimere un più
ampio spettro di proteine con specifici effetti sul
riconoscimento immunitario e su altre funzioni
effettrici. Ad esempio, i poxvirus, gli herpesvirus e
gli adenovirus utilizzano diversi meccanismi per
estendere la finestra temporale per la replicazione
virale e la diffusione delle particelle virali. Gli her­ eliminazione delle cellule infettate da virus. Perciò
pesvirus inoltre hanno l'ulteriore capacità di
nascondersi al sistema immune grazie alla loro abi­ fociti T CD8+ e CD4+ bloccando la presentazione
lità di stabilire un'infezione latente.
I meccanismi dell'evasione dal sistema immune cole del sistema maggiore di istocompatibilità di
adottati dai virus possono essere raggruppati in tre
categorie. Tali meccanismi includono:
1) strategie che permettono al virus di evitare il
riconoscimento da parte del sistema immune
umorale, ad esempio mutando i suoi epitopi — Interferenza con la degradazione nel proteasoma: i peptidi
immunodominanti,
2) capacità di interferire con la funzione della
risposta immune cellulare, ad esempio impe­
dendo la presentazione di peptidi o annullando
le funzioni delle cellule naturai killer, e
3) l'interferenza con funzioni effettrici immunita­
rie, quali l'espressione di citochine o il blocco
dell'apoptosi.
La figura 4 mostra i principali meccanismi di
evasione utilizzati dal citomegalovirus umano.
Inibizione della risposta immune umorale
Il virus deH'influenza rappresenta un esempio
tipico di un virus che evade efficacemente l'immu­
nità umorale diretta contro il virus. Le infezioni da
parte del virus influenzale di tipo A possono porta­
re ad epidemie a livello mondiale, ciascuna causata
da ima singola variante virale. Il sistema immune
può rapidamente eliminare il virus sviluppando
una specifica risposta immune, soprattutto indiriz­
zando anticorpi neutralizzanti contro la proteina
maggiore di'superficie del virus, l'emoagglutinina.
Dal canto suo, il virus ha sviluppato due forme di
variazione antigenica per prevenire la diminuzione
di ospiti potenziali. La prima, "antigenic drift"
(deriva antigenica), è provocata da mutazioni pun­
tiformi dei geni che codificano per l'emoagglutini­
na e la neuraminidasi. Queste portano all'incapaci­
tà degli anticorpi neutralizzanti di riconoscere
varianti virali, impedendo il legame dell'anticorpo
all'epitopo dovuto al cambiamento strutturale di
residui critici nel sito di interazione. Sebbene il
virus evada in questo modo la neutralizzazione
anticorpale, non si svilupperà una forma grave
della malattia fino a che gli epitopi non alterati
saranno ancora riconosciuti. La seconda, nota con il
termine di "antigenic shift"(spostamento antigeni­
co), prevede lo scambio di segmenti di RNA in un
ospite secondario, che può condurre a mutamenti
maggiori nella proteina di emoagglutinina sulla
superficie del virus. In tale caso, gli anticorpi pro­
dotti in risposta ad infezioni precedenti non saran­
no in grado di riconoscere il virus, facilitando l'in­
staurarsi di gravi pandemie di influenza.
Inibizione della risposta immune cellulare
La risposta immune cellulare, particolarmente
quella dei CTL CD8+, svolge un ruolo cruciale nella
spesso i virus interferiscono con l'attivazione di lin­
dell'antigene nel contesto, rispettivamente, di mole­
classe I e di classe II. Ogni fase successiva dei pro­
cessi di biogenesi e di trasporto intracellulare di tali
molecole rappresenta un importante ed invitante
bersaglio per la manipolazione da parte del virus.
che vengono presentati nel contesto di molecole di HLA clas­
se I sono il risultato della degradazione di proteine virali che
avviene nel citoplasma da parte dei proteasomi. Tale degra­
dazione è dipendente dal clivaggio proteolitico di sequenze
specifiche della proteina. Alterando parte del suo genoma, e
quindi delle proteine virali, un virus può impedire il proces-
samento delle proteine in peptidi. Esempi di questo tipo sono
rappresentati dal virus della leucemia murina, in cui è stato
dimostrato che un cambio di un singolo aminoacido in un
sito di clivaggio proteolitico abolisce il processamento di un
 Meccanismi utilizzati dai virus per sfuggire alte difese dell'ospite
epitopo immunodominante dei CTL, o dal virus di Epstein-
Barr, in cui la presenza di sequenze ripetute di glicina e di ala-
nina nella molecola dell'antigene nucleare EBNA-1 permette
l'inibizione della proteolisi da parte del sistema proteasoma-
ubiquitina. O, ancora, l'espressione della proteina pp65‘della
matrice del citomegalovirus umano conduce alla fosforilazio-
ne di numerose altre proteine virali. In particolare la fosfori-
¡azione di residui di treonina di proteine precoci del virus
può gravemente ridurre l'accesso delle stesse alla degrada­
zione nel proteasoma, o indirizzare la proteina verso ur\
diverso sistema di degradazione.
Interferenza con il trasporto peptidico da parte del sistema
di trasporto associato con la presentazione antigenica
(TAP): i peptidi attraversano la membrana del reticolo endo-
plasmatico mediante traslocazione da parte del TAP, per l'as­
semblaggio in complessi ternari di MHC di classe I. Numero­
si prodotti di herpesvirus, tra cui il prodotto del gene US6 del
citomegalovirus, la proteina citoplasmatica ICP47 del herpes
simplex di tipo I e li, ed alcune proteine dell'herpevirus bovi­
no di tipo I e del virus pesudorabies sono in grado di interfe­
rire con il trasporto mediato da TAP.
Effetto dei virus sull'espressione di molecole di HLA classe I
e di classe IL alcuni prodotti virali sono in grado di impedi­
re la maturazione ed il trasporto intracellulare in superficie
delle catene pesanti di HLA di classe I. Ad esempio la protei­
na Nef di HIV-1 è responsabile della down-regolazione delle
molecole di HLA di classe I, e sembra coilegare direttamente
tali molecole con fossette rivestite di clatrina, coinvolte nel
processo di endocitosi, al sistema del trans-golgi. Con lo stes­
so meccanismo Nef sembra anche responsabile della down-
regolazione delle molecole di CD4. Anche la proteina Vpu di
HIV-1 sembra svolgere un ruolo nella down-regolazione di
HLA di classe 1. Oltre alla ritenzione delle molecole di HLA
all'interno del citoplasma, alcuni virus, quali il citomegalovi­
rus, utilizzano anche un meccanismo più radicale, in grado di
distruggere tali molecole. I prodotti genici US2 e US11 del
citomegalovirus umano sono in grado di provocare la degra­
dazione di molecole di HLA classe I nel sistema del proteaso-
ma. Inoltre, il prodotto E3 dell'adenovirus si lega ad alta affi­
nità con le catene pesanti di HLA di classe I nel reticolo endo-
plasmatico, inibendo la loro glicosilazione terminale ed
impedendone la traslocazione sulla superficie cellulare. Infi­
ne, più recentemente è stato dimostrato che il virus HHV-8
codifica per due proteine, K3 e K5, che rimuovono le moleco­
le dì HLA classe I dalla superficie cellulare, provocandone
una rapida endocitosi.
Meccanismi simili di down-regolazione e di degradazione
vengono anche utilizzati, in particolare dal citomegalovirus
murino ed umano, per l'inibizione del pathway di presenta­
zione antigenica nel contesto del MHC di classe II.
Induzione della paralisi funzionale di cellule dendritiche: le
cellule dendritiche sono cellule presentanti Vantigene che
svolgono un ruolo cruciale nella generazione e nel manteni­
mento della risposta immune. Le cellule dendritiche imma­
ture riconoscono e processano gli antigeni virali nei tessuti
periferici, un evento che stimola il loro differenziamento in
cellule dendritiche mature. Le cellule dendritiche mature
hanno una ridotta capacità di processare l'antigene, ed ima
aumentata espressione in superficie di molecole di HLA e di
altre molecole co-stimolatorie. Inoltre l'espressione alterata
di recettori per chemiochine facilita la loro migrazione nelle
zone ricche di linfociti T dei linfonodi. Nuovamente, alcuni
virus, in particolare il citomegalovirus murino, sono in
grado di infettare cellule dendritiche immature, inducendo
una paralisi funzionale. Inoltre, cellule infettate da citome­
galovirus umano secernono fattori solubili, quali il TGFa,
che interferiscono con la maturazione delle cellule dendriti­
che.
Inibizione della funzionalità delle cellule naturai killer: que­
sto processo è stato meglio studiato nel caso dei citomegalo­
virus murino ed umano, dove diversi meccanismi sono stati
dimostrati in grado di diminuire la capacità citotossica delle
cellule naturai killer. Ad esempio, il citomegalovirus umano
& 213
evita l'azione citotossica delle cellule NK esprimendo omolo­
ghi di molecole MHC che interagiscono con recettori inibito­
ri sulle cellule NK, o, alternativamente, provocando una ove-
respressione sulla superficie della cellula di una molecola
non canonica di HLA-E, in grado di inibire la lisi mediata da
cellule NK. Un altro herpesvirus, lo human herpesvirus 6, è
in grado di infettare direttamente le cellule NK, provocando­
ne la lisi.
Interferenza virale con funzioni effettrici
della risposta immune
- Inibizione dell'effetto dell'interferone. Una
delle maggiori risposte dell'ospite rivolta al con­
trollo delle infezioni virali è rappresentata dalla
produzione degli interferoni, componenti della
risposta immune innata. Gli interferoni (IFN) ven­
gono suddivisi in due tipi, IFN di tipo I, che com ­
prendono il vasto gruppo degli a-IFN leucocitari ed
il singolo p-IFN fibroblastico, che agiscono legan­
dosi ad un comune recettore cellulare, e gli IFN di
tipo II (y-IFN o interferone immune), di cui ne esi­
ste una singola specie che agisce mediante un recet­
tore specifico (recettore per il y-IFN). La produzione
di interferone rappresenta un meccanismo di difesa
precoce, che si manifesta prima dello sviluppo della
risposta immunitaria. Tutti i tipi di interferone svol­
gono un ruolo importante nel controllo delle infe­
zioni virali: utilizzando topi in cui i recettori dell'in­
terferone sono stati geneticamente aboliti (topi
knock-out) si è visto che gli animali privi di recetto­
re per l'interferone, sia a-(3 che y, sono particolar­
mente suscettibili all'infezione da parte di numero­
si virus, nonostante possiedano un sistema immu­
nitario intatto. L'importanza degli IFN come mecca­
nismo di difesa contro le infezioni virali è ulterior­
mente illustrata dalla scoperta che alcuni virus
codificano per prodotti genici che antagonizzano la
funzione degli IFN: nella maggior parte dei casi,
queste proteine virali antagonizzano la via della
traduzione del segnale indotta da IFN, che compor­
ta l'attivazione trascrizionale di numerosi (circa 30)
geni cellulari responsabili delle attività biologiche
degli IFN, o l'attività biochimica di alcune proteine
cellulari indotte dagli IFN responsabili dell'inibi­
zione della replicazione virale.
Possono essere citate come esempio le proteine EIA dell'a-
denovirus, la proteina EBNA-2 del virus di Epstein-Barr, la pro­
teina C del virus Sendai, la proteina E6 del papillomavirus, che
bloccano a stadi diversi la trasduzione del segnale indotta da
IFN, o le proteine E3L del virus vaccinia, NS1 del virus dell'in­
fluenza, l'antigene T grande del virus SV40, che bloccano la fun­
zione di una proteina chinasi RNA dipendente, indotta da IFN,
la protein chinasi R (PKR). Inoltre il virus HHV-8 codifica per un
omologo di un fattore di regolazione dell'interferone (ÍRF). Tale
prodotto, codificato dall'ORF K9 di HHV-8, e denominato vIRF,
funziona come repressore dell'attività trascrizionale degli IFN, e
svolge un ruolo potenzialmente importante nella patogenesi
delle infezioni da IIIIV-8 antagonizzando il controllo trascrizio­
nale mediato da IFN e IRF.
- Inibizione dell'apoptosi. Il virus ha chiaramente
interesse di prolungare la sopravvivenza della cel­
lula infettata, per permettergli una completa matu­
214 & Malattie virali nell'uomo
razione e disseminazione nell'ospite. D'altra parte,
l'apoptosi (o morte cellulare programmata) della
cellula infettata rappresenta una componente
importante della risposta antivirale dell'ospite. Per­
tanto non è sorprendente che numerosi virus codifi­
chino per proteine virali che sono in grado di inibi­
re il processo apoptotico. Esistono due principali vie
per l'induzione dell'apoptosi: la prima è conseguen­
te all'interazione di una serie di recettori sulla mem­
brana piasmatica (appartenenti alla famiglia del
recettore del TNF), quali TNF-R17 Fas, DR4 e DR5
con i loro rispettivi ligandi TNF-a, FasL e TRAIL. La
seconda via prevede la partecipazione dei mitocon­
dri ed è regolata da membri della famiglia di Bcl-2,
che comprendono le molecole antiapoptotiche bcl-2
o bcl-XL, e gli effettori proapoptotici bad, bax o bak.
Entrambe le vie utilizzano una serie comune di
enzimi, le caspa si, che tagliano substrati cellulari
specifici, conducendo alla frammentazione del
DNA, tipica della morte apoptotica. I virus possono
agire bloccando l'una o l'altra di queste vie che con­
ducono alla morte cellulare, o possono anche facili­
tare il processo apoptotico, probabilmente per per­
mettere la fuoriuscita del virus dalla cellula e la sua
diffusione.
Ad esempio, il virus HHV-8 codifica per un inibitore virale
chiamato vFLIP codificato dall'ORF71, che blocca il legame della
caspasi 8 al FADD (dominio di morte associato a Fas), inibendo
la morte cellulare indotta da Fas. Inoltre sia HHV-8, che il virus
di Epstein-Barr, possiedono due geni altamente omologhi a bcl-2
(rispettivamente ORF 16 e BHFR1) che proteggono la cellula
dalla morte cellulare programmata, facilitandone la proliferazio­
ne incontrollata e la successiva trasformazione in senso neopla­
stico. Il gene nef del virus HIV-1 inibisce l'apoptosi indotta da
Fas tramite un legame diretto con un membro della famiglia
delle MAP kinási (ASK-1), ed è anche in grado di fosforilare ed
inattivare la proteina proapoptotica bad. Quindi HIV ha la capa­
cità di bloccare entrambe le vie apoptotiche. Le proteine E1B e E3
del'adenovirus bloccano il processo apoptotico mediato da p53,
e provocano l'internalizzazione di Fas dalla superficie cellulare e
la sua degradazione a livello dei lisosomi.
- Evasione dagli effetti antivirali del complemen­
to. I virus hanno acquisito numerosi meccanismi
per evadere gli effetti distruttivi del complemento.
Questi comprendono strategie passive, in cui pro­
teine cellulari regolatorie del complemento posso­
no essere incorporate nell'envelope del virus
durante il "buddìng" del virus a livello della mem­
brana piasmatica, o strategie attive in cui alcuni
virus codificano per proteine virali omologhe a
proteine regolatorie del complemento. Il primo
processo è utilizzato, per esempio, da HIV, HTLV,
HCMV e dal virus vaccinia, che fuoriescono dalla
cellula preferenzialmente in particolari dominii
della membrana piasmatica arricchiti di proteine
regolatorie del complemento, noti come "lipid
rafts", ed acquisiscono di conseguenza una prote­
zione contro il complemento. Il secondo da alcuni
membri della famiglia degli herpesvirus e dei pox-
virus.
| | Metodi diagnostici
delle infezioni virali
La diagnosi delle infezioni virali si basa su una
serie di metodi, alternative o complementari, che
permettono l'identificazione del virus responsabile
di una determinata patologia, ed il monitoraggio
del tipo e del decorso dell'infezione. Tali metodi
includono l'isolamento del virus e la sua crescita su
colture cellulari, l'identificazione di antigeni virali
specifici, l'osservazione dell'effetto citopatico
indotto dal virus, l'osservazione delle cellule infet­
tate mediante microscopia ottica ed elettronica, lo
studio della risposta immune umorale e cellulare
nei confronti del virus, e l'analisi degli acidi nuclei­
ci virali mediante tecniche di biologia molecolare.
In questo paragrafo verranno riassunti gli aspetti
essenziali di alcune di queste metodiche.
Coltura virale. Poiché i virus necessitano del complesso dei
meccanismi cellulari per la replicazione, per la coltura virale
debbono essere utilizzati organismi viventi. A tale scopo veniva­
no inizialmente inoculati animali o uova per la coltura e la pro­
pagazione virale, ma queste metodiche sono state ormai sop­
piantate dall'uso delle colture cellulari nella maggior parte dei
laboratori di diagnostica virologica. La propagazione del virus
in coltura consente di amplificare la quantità dell'agente patoge­
no putativo, facilitandone la rilevabilità e la caratterizzazione.
Tra i vantaggi delle colture cellulari vi sono la possibilità di rac­
cogliere isolati virali che possono essere congelati e utilizzati per
ulteriori analisi, e l'eventualità di riscontrare la presenza di
diversi tipi di virus, compresi alcuni non necessariamente
sospettati al momento delTìnoculo delle colture. Questa caratte­
ristica è in contrasto con i metodi diagnostici basati su saggi
immunologici o molecolari, che generalmente permettono esclu­
sivamente di identificare il virus specifico verso cui il test dia­
gnostico è diretto. Gli svantaggi delle colture cellulari come
metodo diagnostico includono il costo elevato, la necessità di
adeguate attrezzature e competenze, ed il tempo relativamente
lungo necessario per l'identificazione del virus.
Le colture cellulari possono essere primarie', semicontinue o
stabilizzate. Le prime derivano direttamente dall'animale dopo
l'espianto, e sono tipicamente rappresentate dalle cellule primarie
di rene di scimmia. E necessario in tali casi distinguere i virus deri­
vati dal campione da esaminare da virus endogeni dell'animale
eventualmente presenti. Le colture semicontinue più comune­
mente utilizzate sono colture di fibroblasti umani. Infine le cellule
continue o trasformate sono cellule immortali zzate che possono
essere mantenute in coltura senza limiti di tempo; possono essere
di origine epiteliale, come le HeLa, le Hep-2, le A431, o di origine
emopoietica, che crescono in sospensione e vengono utilizzate per
la crescita di virus linfotropici quali il virus di Epstein-Barr, gli
herpesvirus umani di tipo 6 ,7 ed 8, ed il virus HIV. I campioni bio­
logici che possono essere inoculati in coltura per l'isolamento vira­
le comprendono fluidi corporei sterili quali liquido cerebro-spina­
le, urine, sangue, o campioni derivati dal tratto respiratorio o
genitale. La crescita del virus in coltura è spesso evidenziata dalla
comparsa di un effetto citopatico osservabile al microscopio: le
caratteristiche di tale effetto citopatico sono spesso sufficienti per
l'identificazione del virus, ma in molti casi è necessaria un'ulterio-
re analisi, quale rimmunofluorescenza, per confermare la presen­
za del virus sospetto.
Alcuni virus, quali il virus dell'influenza, della parainfluen-
za e della rosolia possono produrre effetti citopatici minimi, ed
in tal caso vengono solitamente rilevati mediante il test dell'e-
moassorbimento, che consiste nella visualizzazione del legame
specifico di eritrociti di alcune specie animali, quali la cavia, il
ratto o la scimmia, ad antigeni virali espressi sulla superficie
delle cellule infettate.
Un test diagnostico basato su ima modificazione di ima tee-
 Metodi diagnostici delle infezioni virali £ 215

nica di coltura cellulare è rappresentato dallo shell vial assay, in

cui il campione viene centrifugato su un monostrato di cellule in
coltura, e la crescita virale viene osservata mediante il rileva­
mento antigenico a fluorescenza. Tale metodo è stato inizialmen­
te descritto per le infezioni da citomegalovirus, e viene applica­
to nel caso di molti altri virus, tra cui l'herpes simplex di tipo I,
il virus varicella zoster, virus respiratori ed enterovirus.

Microscopia elettronica. Occasionalmente, alcu­

ne infezioni virali possono essere diagnosticate utiliz­
zando la microscopia elettronica per la visualizzazio­
ne diretta di particelle virali nel campione da esami­
nare. L'uso della diagnosi ultrastrutturale è limitato
ad alcioni casi particolari, dati l'alto costo e la necessi­
tà dì un numero elevato di particelle virali richiesto
per la visualizzazione (da 10P a IO6 per millilitro).
Poiché nessuno dei possibili virus che causano gastroenteri­
ti virali (rotavirus, calicivirus, alcuni adenovirus, astrovìrus) è
facilmente coltivabile "in vitro", la microscopia elettronica a tra­
smissione viene utilizzata per la visualizzazione delle particelle
virali in seguito a colorazione negativa di campioni di feci dei
pazienti. In alcuni casi (calicìvirus) la visualizzazione è migliora­
ta con la tecnica della immunoelettronmicroscopia: in tal modo
la preincubazione del campione con siero immune permette la
formazione di aggregati virali meglio visibili rispetto a particel­
le virali isolate.
Altre applicazioni della microscopia elettronica comprendono
l'esame di fluidi vescicolari, per discriminare infezioni herpetiche
o da poxvirus, o l'identificazione di filovirus (virus Marburg ed
Ebola) in campioni di siero o di urine. L'osservazione ultrastruttu­
rale può anche essere effettuata su tessuti patologici fissati, per
confermare la diagnosi istopatologica, o per identificare virus che
crescono in coltura cellulare, quando questi non possono essere
identificati con aitri metodi. (Un esempio di immunoelettronmi­
croscopia su colture di cellule linfoidi è mostrato nella figura 7 in
cui particelle del virus di Epsteìn-Barr presenti in linfociti B in col­
tura sono marcate con oro colloidale coniugato con Proteina A ed
un anticorpo monoclonale diretto contro la glicoproteina
gp350/22G presente suU'envelope del virus).
Microscopia ottica. I virus, con l'eccezione dei
poxvirus, non possono essere visualizzati diretta-
mente al microscopio ottico, ma può essere rilevata
un'evidenza indiretta dell'infezione. I corpi inclusi,
che sono composti da aggregati di virioni, e la presen­
za di sincizi e di cellule multinucleate sono tra i segni
più tipici dell'infezione virale (Tab. 2).
Fig. 7 - Immunoelettronmicroscopia su cellule infettate con virus
di Epstein-Barr.
L'osservazione al microscopio può essere effettuata su citocen-
trifugati di campioni prelevati da fluidi derivati da broncolavag­
gio, che possono rilevare infezioni da HSV, CMV, adenovirus e
virus dei morbillo, su strisci su vetrino di campioni freschi, quale
la colorazione di Papanicolau che evidenzia, ad esempio la presen­
za di modificazioni tipiche in cheratinociti della cervice uterina,
note come coilocitosi, caratteristiche della infezione da papilloma-
virus umani, o su citocentri fugati di campioni di urina che rivela­
no la presenza di inclusioni nucleari indicative di infezioni da cito­
megalovirus o da poliomavirus quali il virus JC e BK. Infine, l'esa­
me istologico su tessuto fissato e colorato fornisce indicazioni utili
sul ruolo dell'infezione virale nel produrre infiammazione o danno
tissutale, e può permettere di discriminare tra un rilascio asintoma­
tico del virus e una infezione clinicamente significativa. L'istopato-
logia può essere resa più specifica con l'uso dell'immunoistochimi-
ca, per evidenziare antigeni virali, o dell'ibridizzazione in situ, per
evidenziare acidi nucleici virali (Figg. 5 ,8 e 9). La prima può esse­
re effettuata su campioni fissati in formalina, ma in alcuni casi si
ottiene una sensibilità maggiore su tessuti congelati. Infine può
essere utilizzata la tecnica della PCR in situ, che permette l'ampli­
ficazione diretta sul tessuto, ma che non è disponibile nella mag­
gior parte dei laboratori diagnostici.
Rilevazione di antigeni virali. Il riscontro di
antigeni virali direttamente sui campioni è uno dei
metodi essenziali in virologia diagnostica. Tra i
vantaggi della rilevazione antigenica vi sono la
rapidità di esecuzione dei test, e la possibilità di
effettuare il test in assenza di vitalità virale.
Condizioni indispensabili per la rilevazione antigenica sono:
a) che l'antigene virale sia espresso e presente in un campione

Fig- 8 - Cellule di Reed-Sterberg di linfoma di Hodgkin immu- Fig. 9 - Linfoma di Hodgkin: rilevazione di trascritti del virus di
nomarcate con anticorpo monoclonale diretto contro LMP-1 di Epstein-Barr (EBER) mediante ibridizzazione in situ.
EBV.
21 ó & Malattie virali nell'uomo
accessibile; b) la disponibilità di un anticorpo appropriato, pos­
sibilmente monoclonale, e c) che l'antigene sìa sufficientemente
stabile da non essere degradato durante il trasporto o la prepa­
razione del campione. Tutte le metodiche permettono l'identifi­
cazione della reazione antigene-anticorpo, e variano da metodi
di immunoblotting quali l'immunoprecipitazione ed il western-
blot, a reazioni di immunofluorescienza diretta ed indiretta, a
reazioni di immunoperossidasi e a saggi immunoenzimatici
quali l'ELISA.
Rilevazione di acidi nucleici virali. La diagnosti­
ca virologica è stata rivoluzionata dall'avvento di
nuove tecniche di rilevamento di acidi nucleici.
La descrizione metodologica delle varie tecniche esula dalle
finalità del presente capitolo, ma è utile ricordare che, oltre ai meto­
di dassici di evidenziazione di acidi nucleici basati sulTibridizza-
zione molecolare quali il Southern blot (DNA) ed il Northern blot
(RNA), la capacità di amplificazione della reazione polimerasica a
catena (PCR) ha permesso di evidenziare quantità di materiale
genetico precedentemente non rilevabile, ed ha portato inoltre
all'identificazione di nuovi virus precedentemente ignoti. Varia­
zioni della metodica, quali la RT-PCR, che permette di rilevare tra­
scritti virali, PCR quantitative e semiquantitative, e la reai time-
PCR, che fornisce un'indicazione del numero di copie del genoma
virale (e quindi della viremia), vengono utilizzate non solo per la
diagnosi iniziale della infezione, ma anche per il controllo della
progressione della malattia, a scopo prognostico. Ad esempio, nel
caso della infezione da virus di Epstein-Barr, la real time PCR rap­
presenta il metodo di scelta per monitorare il carico virale nel san­
gue periferico, che può permettere di predire la comparsa di pato­
logie linfoproliferative (o ricadute nei pazienti già affetti) in sogget­
ti gravemente immunocompromessì quali pazienti con AIDS o
pazienti sottoposti a trapianto d'organo o di midollo osseo.
Infine recenti tecnologie (microchip macroarrays and
microarrays) consentono di spottare da centinaia a migliaia di
sonde di oligonucleotidi iñ un chip di silicone e di effettuare le
reazioni di ibridizzazione direttamente sul chip. La microscopia
confocale viene utilizzata per la rilevazione della reazione. Tale
metodica ha il vantaggio di poter effettuare rapidamente e con­
temporaneamente l'identificazione di numerosi e diversi agenti
patogeni. La prima applicazione nella diagnostica virologica ha
riguardato la rilevazione di mutazioni del virus HIV associate
alla resistenza ai farmaci antiretrovirali.
Sierologia. Il dosaggio degli anticorpi diretti
contro il virus è stato uno dei principali metodi uti­
lizzati per la diagnosi specifica delle infezioni vira­
li, e costituisce tuttora un approccio fondamentale
per lo studio deir evolversi deirinfezione. La siero­
logia può servire per la diagnosi della infezione in
atto, o fornire informazioni sullo stato immunologi-
co dell'ospite nei confronti di specifici agenti pato­
geni. (Tabb. 5 e 6). Viene particolarmente usata in
quelle infezioni in cui il virus è difficilmente colti­
vabile in vitro.
La diagnosi sierologica si basa sulla cinetica della risposta
anticorpale all'infezione virale. Anticorpi specifici sono assenti
nei soggetti suscettibili all'infezione, ma divengono evidenziabi­
li alcune settimane dopo il contatto con il virus. Anticorpi della
classe IgM sono spesso rilevabili per un breve perìodo, prima
della comparsa di anticorpi specifici della classe IgG. La risposta
IgM tende a declinare nel giro di uno o due mesi, mentre gli anti­
corpi IgG durano molto più a lungo, spesso per tutta la durata
della vita. Conseguentemente, l'assenza di anticorpi (sia TgG che
IgM) sta a significare la suscettibilità all'infezione, la presenza di
anticorpi (IgM) specifici, in presenza o assenza di IgG, riflette
un'infezione in atto, o molto recente, e la presenza di IgG in
assenza di IgM indica un'infezione pregressa, e quindi, nella
maggior parte dei casi, di immunità nei confronti di un'eventua-
le infezione successiva da parte del medesimo agente.
Sierólógia per la diàgnosi di infezioni
virali acute ^
Virus di Epstein-Barr0
Citomegalovirus (sindrome mononucleosica0)
Virus epatitici (A-EJ-
Morbillo Rosolia Parotite0
Parvovirus B19a
Virus encefalitici“
Rabbia
Febbre emorragica0
Dengue0;
HTLV-I e II ■
■ ; / -V//"
aSaggi per evidenziare immunoglobuline M (IgM) virus specifiche
bSaggi per evidenziare IgM virus specifiche sono utilizzati per il
virus dell'epatite A e B
Sierologia utilizzata per determinare lo
stato immune
Varicella Zoster
Virus Herpes simplex
Virus di Epstein-Barr (IgG dirette contro l'antigene viro-
capsidico VCA)
Rosolia
Morbillo
Parvovirus B19
Virus dell'epatite A (anticorpi totali)
Virus dell'epatite B (Anti-HB)
La diagnosi sierologica in caso di re-infezione o di
riattivazione dell'infezione è più complessa di quella
deirinfezione primaria, in quanto in entrambi i casi si
verifica in un soggetto con anticorpi della classe IgG
preesistenti, e non sempre compare una risposta di
tipo IgM. L'aumento del titolo anticorpale può far
sospettare una riattivazione virale (ad esempio nel
caso delle infezioni latenti da herpesvirus). Infine
l'interpretazione della sierologia è unica per quei
virus che provocano tipiche infezioni croniche, come
l'HIV ed i retrovirus umani correlati della famiglia
degli HTLV. Per questi agenti, la presenza di anticor­
pi specifici di qualsiasi isotipo (in assenza di immu­
nizzazione artificiale) è sempre indicativa di infezio­
ne in atto; nel caso del virus dell'epatite C, la presen­
za di anticorpi diretti contro il virus corrisponde ad
infezione attiva nell'85% dei casi.
I metodi più comunemente utilizzati per il dosaggio degli
anticorpi sono test immunoenzimatici (ELISA), radioimmunolo-
gici (RIA) e l'immunofluorescenza indiretta (IFA). L'antigene
virale, che può consistere in cellule infettate dal virus, da virus
purificato o da una proteina virale ricombinante, viene fatto ade-
 Metodi diagnostici delle infezioni virali & 217

Profilo sierologico degli anticorpi anti EBV in pazienti con malattie EBV associate
o in soggetti sani

- Anticorpi
Condizione o malattia VCA EA-D EA-R EBNA
IgM IgG IgA IgG IgA (IgG) (igG)
individuo non infetto - - - - -
Infezione primaria silente + _ + /— - + /-
Infezione pregressa + - + /- - ■ - +
Riattivazione con immunodeficienza ~/ ++ + /- ++ + /- + /- + /-
Mononucleosi infettiva ++ _ - . + /- _
Linfoma di Burkitt ++ - +/ - - ++ +
Carcinoma nasofaringeo 1! ■+ ' ++ • + .+ ■
I due +4- indicano un titolo anticorpale elevato.

rire su una superfìcie solida di una piastra o di una biglia di pla­
stica o su un vetrino da microscopio nel caso dell'IFA. Dopo rag­
giunta del campione di siero, ed un appropriato periodo di incu­
bazione seguito da alcuni lavaggi, viene aggiunto un secondo
anticorpo diretto contro le immunoglobuline tonane, general­
mente monoclonale o policlonale appartenente ad ima specie ani­
male (capra, coniglio, cavia), coniugato con un enzima quale la
perossidasi (ELISA), ad una sostanza radioattiva (RIA) o ad un
fluorocromo (IFA). Diluizioni progressive del siero da esaminare
permettono di rilevare il titolo anticorpale. Un importante van­
taggio di questi saggi sierologici è che permettono anche di rile­
vare anticorpi specifici delle classi IgM ed IgA, mediante l'uso di
anticorpí secondari isotipo-specìfici. Nella tabella 7 è mostrato il
quadro sierologico tipico nelle diverse infezioni da parte del virus
di Epstein-Barr. È importante notare che in zone in cui è elevata
l'incidenza del carcinoma nasofaríngeo, quali la zona costiera del
sud-est della Cina, lo screening della popolazione per la presenza
di immunoglobuline A dirette contro antigeni precoci del virus di
Epstein-Barr rappresenta un valido saggio diagnostico per l'indi­
viduazione precoce di soggetti affetti dal tumore, che altr/menti
viene solitamente diagnosticato in fase avanzata della malattia.
Nella metodica del western blot, gli antigeni virali presenti
nella cellula infettata sono denaturati, separati mediante elettro-
foresi su gel, trasferiti su membrana e fatti reagire con il campio­
ne di siero. Il legame con l'anticorpo viene rilevato mediante
l'uso di anticorpi marcati. La principale applicazione del
western blot nei laboratori diagnostici consiste nella conferma di
saggi precedenti meno specifici, come ad esempio nel caso delì'-
HTV, o per distinguere ñ sottotipo virale verso cui sono rivolti
anticorpi anti herpes simplex.
Identificazione di nuovi virus. L'utilizzo di
metodologie diagnostiche più innovative e più sen­
sibili ha portato negli ultimi anni alla identificazio­
ne di nuovi virus. In alcuni casi, nuovi virus sono
stati scoperti utilizzando tecniche convenzionali di
coltura virali, come nel caso del virus Hendra, un
nuovo paramixovirus che infetta l'uomo ed il caval­
lo. In altri casi, tecniche basate sulla rilevazione di
acidi nucleici hanno consentito l'identificazione di
virus che non possono essere coltivati.
L'applicazione di queste tecnologie consentirà certamente di
identificare un numero sempre crescente di nuovi virus negli
anni a venire. Il primo esempio di identificazione virale indipen­
dentemente dalla coltura è stato quello del virus dell'epatite C.
Questo virus è stato identificato mediante clonaggio molecolare
di plasma infetto. Il siero di un paziente affetto da epatite non-A
e non-B è stato usato per lo screening di una libreria di espres­
sione di circa 1 milione di cloni possibili, con la scoperta di un
clone esprimente un prodotto genico di HCV. Il sequenziamento
del suo acido nucleico ha consentito l'identificazione del nuovo
virus come un flavi virus, e ha permesso la messa a punto del test
che viene utilizzato per controllare le unità di sangue utilizzate
per le trasfusioni. Tuttora HCV non è coltivabile "in vitro".
La scoperta del virus "sin nombre", la causa
della sindrome polmonare indotta da hantavirus, è
iniziata con l'osservazione che nel siero di pazienti
affetti da tale patologia erano presenti anticorpi che
cross-reagivano con altri hantavirus umani noti.
La messa a punto di un saggio di RT-PCR utilizzando
rimers basati su sequenze conservate nei quattro tipi di
antavirus noti e patogeni per l'uomo, ha portato al
sequenziamento del prodotto di amplificazione e l'iden­
tificazione di un nuovo hantavirus. Anche nel caso del
virus "sin nombre", la coltura del virus "in vitro" è estre­
mamente difficile.
Infine, come accennato precedentemente, il
virus associato al sarcoma di Kaposi (KSHV) o
human herpesvirus 8, è stato isolato grazie ad una
modificazione della tecnica della PCR. Confrontan­
do DNA estratto da tessuto tumorale del sarcoma
di Kaposi, con quello estratto da tessuto normale,
sono state rilevate alcune sequenze uniche omolo­
ghe ad altri noti gammaherpesvirus (virus di
Epstein-Barr, herpesvirus saimiri). Il nuovo virus è
stato successivamente costantemente riscontrato in
tutti i casi di sarcoma di Kaposi (sia classico che
associato all'AIDS), ed in alcune forme linfoprolife-
rative quali la malattia multicentrica di Castleman
ed i linfomi delle effusioni primarie (PEL). Questi
ultimi rappresentano ancora l'unica fonte per la col­
tura "in vitro" del virus.
B Prevenzione delie malattie virali:
le vaccinazioni
Le malattie virali hanno afflitto l'uomo sin dalle
sue origini e gli effetti da loro provocati variano da
218 ^ Malattie virali nell'uomo
patologie lievi e temporanee a piaghe epidemiche
che possono alterare il corso della storia. Analisi
molecolari su tessuti di mummie risalenti a migliaia
di anni fa hanno dimostrato resistenza di acidi
nucleici virali; lesioni riscontrate su mummie egizia­
ne, come quella dei faraone Ramsete V, sembrano
ricordare gli effetti tìpici del vaiolo, mentre sono stati
scoperti alcuni graffiti egiziani in cui sono effigiati
uomini probabilmente affetti da poliomielite. Poiché
sono estremamente variabili le situazioni epidemio­
logiche e la patogenicità dei virus, non esiste un sin­
golo rimedio magico per controllare il diffondersi
delle infezioni. Ogni virus presenta una serie specifi­
ca di problemi. H controllo di possibili vettori ed il
miglioramento globale delle condizioni socio-sanita­
rie hanno contribuito grandemente a limitare le infe­
zioni. Inoltre sono disponibili una serie di agenti ad
attività antivirale, tra i quali quelli con una certa effi­
cacia nei confronti di malattie molto gravi quali
l'AIDS. H progresso maggiore fino ad'oggi raggiun­
to è però rappresentato dall'utilizzo dei vaccini.
Come è noto, il termine vaccinazione deriva dal-
rutilizzo del virus vaccinico da parte di Jenner, in
Inghilterra, nel 1796, per prevenire la comparsa del
vaiolo. Htasso di mortalità del vaiolo è di circa il 25%.
I primi tentativi di controllo della malattia (intorno al deci­
mo secolo) consistevano nella variolizzazione, in cui si utilizza­
va il contenuto delle pustole di ima persona malata ma che non
moriva per la malattia. Questa persona aveva una forma più
lieve di vaiolo dovuta alla presenza di una variante virale natu­
rale; il materiale estratto dalla pustola veniva inoculato in un'al­
tra persona, che solitamente contraeva a sua volta una forma più
lieve della malattia. Se la persona non moriva, manteneva
un'immunità nei confronti del vaiolo che durava per tutta la
vita. Il tasso di mortalità della variolizzazione è di circa il 2%. La
variolizzazione veniva comunemente utilizzata in Inghilterra
nel 1700, ed è stata usata in Pakistan, Etiopia ed Afganistan fino
al 1970. La vaccinazione utilizzava il virus vaccinico, l'agente del
cowpox. Era nozione diffusa a quel tempo che persone che con­
traevano il cowpox (come le addette alla mungitura delle vac­
che) sembravano acquisire una immunità protettiva nei confron­
ti del molto più grave vaiolo. Jenner effettuò un esperimento di
vaccinazione sul proprio figlio e su un amico con virus vaccìni­
co prelevato da una mucca di nome Blossom e successivamente
inoculò loro il virus virulento del vaiolo. Entrambi ì vaccinati
acquisirono la protezione. Da allora la vaccinazione anti-vaìolo è
stata adottata con successo in tutto il mondo, ed ha portato alla
eradicatone della malattia: l'ultimo caso di vaiolo in Inghilterra
si è verificato negli anni 30, negli Stati Uniti negli anni 40, e l'ul­
timo in assoluto è stato in Somalia nell'ottobre del 1977.
Le ragioni del successo della vaccinazione anti­
vaiolo sono numerose, e comprendono l'assenza di
serbatoi animali del virus, il fatto che la vaccinazione
conferisca un'immunità che dura tutta la vita, che
siano rari i casi di infezione subclinica, che vi è un
unico sierotipo di virus del vaiolo, che il vaccino è
efficace, e che vi sono stati sforzi diretti ad effettuare
la vaccinazione da parte di tutti i governi del mondo.
Un'altra grave malattia virale che, grazie alla
vaccinazione, è vicina alla eradicazione è la polio­
mielite, causata dal poliovirus. La maggior parte
delle infezioni da poliovirus sono asintomatiche,
con la crescita virale limitata all'intestino. La dura­
ta dell'infezione è di circa 5-6 settimane nel 50% dei
soggetti non esposti precedentemente, e durante
tale periodo il virus è escreto con le feci. In alcuni
casi, il virus abbandona l'intestino e provoca una
forma di "malattia minore"con una sintomatologia
simile a quella di molte infezioni virali comuni,
quali stanchezza e mal di gola. Se il virus invade il
sistema nervoso, i sintomi della "malattia maggio­
re" (paralisi infantile) si possono verificare da 8 a 30
giorni dopo l'infezione. Tali sintomi gravi si mani­
festano in meno dell'1% delle infezioni e dipendo­
no dal ceppo o dal tipo di virus. Esistono tre siero-
tipi virali (tipi 1,2 e 3), e l'infezione con un tipo non
conferisce la protezione nei confronti di un altro
tipo. Il tipo 1 è quello più associato con l'induzione
della paralisi, e quello tipo 2 il meno associato. L'in­
vasione da parte del virus dei neuroni motori del
midollo spinale inferiore provoca la paralisi agli
arti inferiori - nota come poliomielite spinale -
mentre l'invasione virale a livello del tratto supe­
riore risulta in poliomielite bulbare e paralisi respi­
ratoria. Si possono anche verificare casi di meningi­
te asettica, nota anche come poliomielite abortiva, e
di encefaliti. Circa l'80% dei casi di malattia grave
provocano una paralisi permanente, 10% vanno
incontro a morte ed il restante 10% guarisce com­
pletamente. La presenza di anticorpi circolanti,
derivati o dalla vaccinazione,, o acquisiti dalla
madre, previene la poliomielite mantenendo la
replicazione virale confinata a livello dell'intestino.
La trasmissione virale si verifica più frequentemen­
te tramite la via oro-fecale. Nel ventesimo secolo vi
sono state numerose forme epidemiche della malat­
tia, in contrasto con i rari casi dì poliomielite
descritti in periodi precedenti. Tali epidemie si veri­
ficavano soprattutto nei paesi sviluppati, a causa
delle migliori condizioni di igiene che facevano sì
che x bambini venissero esposti alla infezione virale
in un'età più avanzata, quando gli anticorpi mater­
ni erano declinati ad un livello non in grado di con­
ferire protezione.
Il primo vaccino antipolio utilizzato è stato quello inattivato
di Salk, prodotto inattivando il virus con trattamento prolunga­
to con formalina per rimuovere l'infettività senza distruggere
l'antigenicità, somministrato per via iniettiva. I) vaccino orale,
sviluppato da Sabin nel 1961, è un vaccino trivalente, costituito
da una miscela di tre tipi di poliovirus attenuati. Il vaccino di
Sabin ha contribuito enormemente alla drastica riduzione della
poliomielite, ma è stato associato, sia pure in una minima per­
centuale, con casi di poliomielite dovuti a virus di derivazione
vaccinale (VDPV). Dal 1999 in tutti i paesi occidentali (in Italia
dal. 2002), per diminuire il rischio dei casi di paralisi vaccino­
associati, è stata sospesa la vaccinazione con il vaccino vivo
orale, e vengono somministrate quattro dosi di vaccino inattiva­
to potenziato a tutti i bambini dal terzo mese al terzo anno di
vita. Dato il costo più elevato di questo tipo di vaccino, e le
modalità dì somministrazione più difficili, nei paesi in via di svi­
luppo viene proseguito l'uso del vaccino orale.
Nel 1988, tutti gli stati membri dell'Organizzazione Mondiale
della Sanità hanno votato un'iniziativa globale volta all'eradica-
zione della poliomielite entro l'anno 2000. Tale iniziativa ha rap­
presentato il maggior sforzo a livello di salute pubblica effettuato
fino ad oggi su scala mondiale, ed ha consentito di eliminare la
poliomielite endemica da tutti i paesi eccetto 6. (Fig. 10) In questo
periodo circa 2 miliardi di bambini sono stati vaccinati grazie alla
 Prevenzione delle malattie virali: le vaccinazioni
a. Stato globale, 1988
b. Stato globale, 2004
Certificato libero d a polio
Fig. 10 - Diffusione globale del poliovirus nei 1988 e nel 2004.
cooperazione di più di 200 paesi e di 20 milioni dì volontari, soste­
nuti da un investimento intemazionale di oltre 3 miliardi di dolla­
ri. Al momento del lancio dell'iniziativa, l'infezione da poliovirus
era endemica in più di 125 paesi, e provocava la paralisi di più di
1000 bambini ogni giorno. Oggi il virus è rimasto in Nigeria,
India, Pakistan, Niger, Afganistan ed Egitto.
Purtroppo il ritorno, anche se in forma limitata, della polio­
mielite in paesi che da tempo erano polio-free, è un segno signifi­
cativo del rischio di ripresa dell'infezione, le cui conseguenze pos­
» 219
sono essere prevenute e ridotte al minimo solo grazie al manteni­
mento di adeguati livelli di copertura vaccinale, prima di giunge­
re alla decisione, concordata a livello intemazionale, di interrom­
pere definitivamente la vaccinazione antipolio, una volta accerta­
ta la eradicazione della malattìa. Si ricorda che, i criteri per la cer­
tificazione dell'eradicazione della poliomielite, definiti a suo
tempo dalla Organizzazione Mondiale della Sanità, possono esse­
re riassunti nei seguenti:
220 & Malattie virali nell'uomo
- periodo intercorso tra l'avvio del processo di certificazione e
l'ultimo caso confermato di poliomielite da virus selvaggio
- intensità della sorveglianza, sia ambientale che della paralisi
flaccida acuta
- competenza e diligenza del Comitato Nazionale di certifica­
zione nella revisione dei dati fomiti dalle autorità sanitarie
- assenza di casi di polio - confermati virologicamente - per un
periodo di almeno 3 anni
- assenza di poliovirus selvaggi in campioni di feci di bambini
sani ed in campioni di acque reflue.
L'eradicazione della poliomielite potrà essere
raggiunta solamente se si otterrà l'eradicazione del
poliovirus, che al momento non è certa, dato che il
vaccino di Sabin, globalmente utilizzato, può favo­
rire ceppi virali virulenti e trasmissibili; sarà quindi
necessaria, per la prevenzione della malattia, anche
Teradicazione dei ceppi vaccinali. Le difficoltà
oggettive ancora esistenti (alti costi del vaccino
inattivato, assenza di incentivi commerciali per
nuove terapie antipolio, resistenza di alcuni paesi,
quali la Nigeria, ad effettuare ima vaccinazione glo­
bale), rendono purtroppo ancora lontano l'obiettivo
finale della eradicazione.
(j Malattie virali emergenti
e rischio di pandemie
Nonostante le campagne di vaccinazione, l'effi­
cacia della ricerca sperimentale, e le condizioni
sanitarie globalmente migliorate a livello interna­
zionale, non possono essere sottovalutati i rischi
della comparsa di epidemie da parte di nuovi
virus, o della riemergenza di infezioni che si pen­
sava fossero quasi scomparse. Tra i fattori che con­
tribuiscono alla diffusione di nuove infezioni vira­
li vanno citati i frequenti spostamenti aerei di
milioni di persone da un continente all'altro, la glo­
balizzazione, intesa come interscambio continuo di
merci e alimenti, la possibile comparsa di nuovi
agenti virali per mutazioni o ricombinazioni gene­
tiche e la resistenza ai farmaci. Particolare preoccu­
pazione deriva anche dal rischio del bioterrorismo:
sebbene la guerra biologica sia vietata da tutte le
convenzioni internazionali, la possibilità che grup­
pi terroristici utilizzino questo tipo di armi di
distruzioni di massa è purtroppo reale e deve esse­
re tenuta in considerazione.
Proprio il rischio di bioterrorismo, ad esempio, è una delle
remore che mette in dubbio la decisione di distruggere le scorte
di laboratorio di virus del vaiolo (ormai eradicato da anni), nel
timore che la distruzione non venga effettuata da tutti i paesi e
che parte di esso venga utilizzata a scopi bellici. Malattie infet­
tive quali la tubercolosi e la malaria rappresentano tuttora
emergenze a livello mondiale lontane dall'essere debellate. L'in­
fezione da HIV, soprattutto in Africa ed in Asia, è incontrastata
per la mancanza di un vaccino efficace e per l'elevato costo delle
terapie antivirali. Patologie quali le malattie emorragiche da
virus Ebola e Marburg in Africa, la febbre del Nilo occidentale
negli Stati Uniti, la variante della malattia di Creutzfeld-Jacob in
Gran Bretagna, e l'influenza dei polli a Hong Kong dimostrano
come agenti antichi si possano manifestare in nuove popolazio­
ni o in diversi gruppi di età e con un aumento della loro inci­
denza.
La proporzione di persone infettate durante un determinato
periodo di tempo è determinata da due caratteristiche dell'agen­
te infettivo, quali il tempo di duplicazione e la trasmissibilità. Un
virus con un tempo di replicazione breve e ad alta trasmissibili­
tà, quale il virus dell'influenza, si diffonde molto più rapida­
mente di un virus quale il poliovirus. Il tempo di replicazione e
la trasmissibilità riflettono la cinetica dell'infezione ed i titoli di
virus rilasciato, e questi parametri possono essere influenzati da
specifici geni virali. L'analisi dei determinanti genetici della tra­
smissione di reovirus ha dimostrato, ad esempio, che la proteina
codificata dal gene L2 è un determinante maggiore della trasmis­
sibilità. Similmente, la trasmissione di un bunyavirus da parte
della zanzara vettore Aedes triseriatus è determinata da un seg­
mento di RNA che codifica per le glicoproteine virali. Inoltre, un
fattore determinante del rapporto tra tasso di infezione e mani­
festazione patologica è la virulenza virale. La maggior parte dei
virus esibisce notevoli variazioni naturali di virulenza. Un esem­
pio classico è quello del vaiolo, che causava forme virulente di
vaiolo in India ed in Africa, e forme molto più lievi (alastrim) in
Sud America. È anche noto da tempo che gli isolati naturali di
poliovirus presentavano grandi differenze in termini di neurovi-
rulenza, e gli isolati attenuati sono stati il punto di partenza per
lo sviluppo di ceppi di vaccino avirulenti. La più recente analisi
molecolare ha permesso di delineare i determinanti genomici
della virulenza, che sono localizzati sia nei geni strutturali che
nella regione 5' non codificante del genoma. Questa variabilità
naturale può essere stato un fattore determinante per la gravità
delle epidemie di poliomielite del passato.
Una epidemia come quella della SARS (sindro­
me respiratoria acuta grave) ha dimostrato come
una malattia sviluppata in una zona remota (una
provincia della Cina) può diventare un problema
globale, con 8000 casi stimati, 774 morti accertate e
29 paesi del mondo coinvolti, in soli pochi giorni.
Fortunatamente, nel caso della SARS, il ruolo della
collaborazione internazionale è stato fondamentale
per il controllo dell'epidemia: il virus responsabile
(un coronavirus) è stato identificato grazie allo sfor­
zo comune di numerosi laboratori di tutto il
mondo, e l'Organizzazione Mondiale della Sanità
(OMS) sta lavorando per aggiornare una regola­
mentazione intemazionale per il controllo delle
malattie infettive, al fine di fronteggiare le nuove
possibili emergenze sanitarie. La SARS ci ha inse­
gnato che qualunque cosa accada anche nel più lon­
tano angolo del mondo può rappresentare un pro­
blema globale, e la rigorosa adesione alle procedu­
ra di controllo delle infezioni, nonché la collabora­
zione con il mondo della ricerca a livello intemazio­
nale sono gli strumenti necessari per affrontarlo.
Una malattia che si presenta regolarmente in
forma epidemica, e della quale sussiste il rischio di
una nuova pandemia, è l'influenza. L'influenza è
una malattia respiratoria acuta dovuta alla infezio­
ne da virus influenzali, di cui ne sono stati identifi­
cati tre tipi, che costituiscono il genere Orthomixo-
virus: i tipi A e B, responsabili della sintomatologia
influenzale classica (febbre elevata, dolori ossei e
muscolari, mal di testa, mal di gola, raffreddore e
tosse non catarrale), ed il tipo C di scarsa rilevanza
clinica, generalmente asintomatico. I virus di tipo A
circolano sia nell'uomo che in altre specie animali, e
sono ulteriormente suddivisi in sottotipi in base
alle differenze tra le proteine di superficie emagglu-
tinina (HA) e neuramminidasi (NA) nei confronti

delle quali è diretta la risposta immune dell'ospite
(soggetto infetto o vaccinato).
Ad oggi sono stati identificati 15 sottotipi di emagglutinina e
9 di neuramminidasi, di cui solo tre per l'emagglutinina (H i, H2
e H3) e due per la neuramminidasi (NI e N2) sono stati riscon­
trati nell'uomo. L'emagglutinina facilita l'ingresso del virus nella
cellula suscettibile mediante l'adesione all'acido sialico recetto-
riale. Rappresenta il maggiore determinante antigenico dei virus
di tipo A e B verso cui sono diretti gli antìcorpi neutralizzanti, ed
è il componente cruciale degli attuali vaccini antiinfluenzali. La
neuramminidasi, il secondo determinante antigenico, facilita il
rilascio dei vinoni maturi dalla cellula infettata, e rappresenta un
importante bersaglio dei farmaci antivirali. Il comportamento
epidemiologico dell'influenza è correlato a due tipi di variazioni
antigeniche delle sue glicoproteine, la deriva antigenica (antige-
nic drift) e lo spostamento antigenico (antigenic shift). La prima
consiste in una graduale modifica della sequenza degli aminoa­
cidi che compongono le proteine immunogeniche, ed è responsa­
bile delle epidemie stagionali. Gli anticorpi della maggior parte
della popolazione non sono in grado di riconoscere queste nuove
varianti, ed un ampio numero di individui diviene suscettibile al
nuòvo ceppo. L'antigenic shift è un fenomeno che riguarda solo
i virus influenzali di tipo A, che comporta la comparsa nell'uomo
di un nuovo ceppo virale con almeno una proteina di superficie
(H o N) diversa, in seguito a riassortimento genetico tra virus
umani e animali (aviari o suini), o alla tramissione diretta di
virus non umani all'uomo (Fig. 11)
Questi cambiamenti di maggiore entità permet­
tono la circolazione di nuovi antigeni che non sono
mai stati in contatto con l'uomo, e possono provo­
care una infezione improvvisa di grave entità e su
scala mondiale/che prende il nome di pandemia.
Fig. n - La natura segmentata del genoma del virus A delhnfuenza, che comprende otto geni, facilita il riassortimento genico, e
sono possibili fino a 256 combinazioni geniche tra virus umani e non umani. L'antigenic shift si può verificare quando geni che
codificano per aimeno una glicoproteina (emagglutinina) di superficie sono introdotti nella popolazione, mediante trasmissione
diretta di un virus aviario, come nel caso del virus H5N1, o dopo riassortimento genetico nel maiale, che consente la crescita sia
di virus aviari che umani.
Malattie virali emergenti e rischio di pandemie & 221
La prima, e più grave, pandemia influenzale si verificò nel
1918, ed è conosciuta con il nome di "spagnola". Vi furono più
morti causati dall'influenza in 6 mesi (oltre 20 milioni), che dal­
l'intera prima guerra mondiale. I tassi di mortalità arrivavano
fino al 50%, nel caso di donne in gravidanza. I tessuti prelevati
da persone morte durante la pandemia sono stati fortunatamen­
te preservati, ed analizzati successivamente con metodologie più
recenti che hanno consentito l'identificazione del ceppo virale
responsabile appartenente al sottotipo H1N1 del virus influen­
zale A. La pandemia successiva si è verificata nel 1957 (Asiatica),
con la comparsa di una nuova variante antigenica, H2N2, segui­
ta da un nuovo shift antigenico nel 1968 con la comparsa del
ceppo H3N2. Più recentemente, ad Hong Kong nel 1997, si è
verificato il primo caso documentato di infezione umana con
virus dell'influenza aviaria, il ceppo H5N1, che ha causato una
malattia respiratoria acuta in 18 persone, provocando 6 decessi.
L'infezione degli esseri umani coincise con un'epidemia alta­
mente patogena, causata dallo stesso ceppo, nella popolazione
di pollame di Hong Kong, ed analisi, epidemiologiche e moleco­
lari stabilirono che il virus era stato trasmesso all'uomo diretta-
mente dal pollame. La rapida distruzione, nell'arco di soli tre
giorni, dell'intera popolazione di polli di Hong Kong (stimata in
circa un milione e mezzo di esemplari) ha bloccato l'ulteriore tra­
smissione del virus all'uomo, ed ha probabilmente scongiurato il
rischio di una nuova pandemia influenzale. Allarmi successivi si
sono verificati con ima nuova epidemia di influenza da virus
H5N1 ad Hong Kong nel 2003, ed una, sempre nel 2003, in Olan­
da, causata dal sottotipo H7N7, e con la conferma della presen­
za del virus aviario H5N1 in casi di malattie respiratorie acute
nel Vietnam del Nord nel gennaio del 2004. In base alle tenden­
ze verificatesi nella storia, ci si può attendere che le pandemie
influenzali, in media, si verifichino tre o quattro volte in un seco­
lo, e tutti gli esperti concordano che una nuova pandemia è ine­
vitabile e possibilmente imminente. La rapida diffusione globa-
Celluia dell'epitelio respiratorio
Virus umano Virus
non umano
Virus riassortito
222 § Malattie virali nell'uomo
le di una malattia infettiva come la SARS ci ha mostrato il grave Nello stesso periodo, particolarmente rilevanti furono i risul­
impatto di mia nuova malattia respiratoria umana che può esse­ tati ottenuti dai ricercatori del gruppo di Robert C. Gallo del labo­
re altamente contagiosa. Un nuovo ceppo influenzale è probabil­ ratorio di Virologia del National Institute of Health (NIH) (Bethe-
mente molto più trasmissibile del corona virus della SARS, e dif­ sda, USA) i quali isolarono dal sangue di un individuo omoses­
fìcilmente controllabile da misure come l'isolamento, la quaran­ suale ammalato di AIDS un nuovo retrovirus umano che fu chia­
tena, o il controllo dei viaggiatori negli aereoporti. Come nei casi mato HTLV-III (Human T Leucemia Virus-III). Il clonaggio del
precedentemente descritti per altre patologie virali, è indispen­ LAV ed il successivo sequenziamento del genoma virale compro­
sabile per contrastare gli effetti di questa nuova pandemia raf­ varono definitivamente l'appartenenza di LAV/HTLVIII alla
forzare i sistemi di sorveglianza e mettere a pulito le migliori famiglia dei retrovirus, specificamente al lentivirus, e che LAV ed
misure protettive: una priorità immediata è di bloccare all'inizio HTLV-III identificavano uno stesso virus die da quel momento fu
la diffusione ulteriore dell'epidemia nelle popolazioni di polla­ chiamato HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus-1) (Fig. 12).
me accompagnata da vaccinazione, e da somministrazione di
farmaci antivirali a scopo profilattico, di persone ad alto rischio Queste evidenze consentirono di identificare
di esposizione a pollame infetto, e lo sviluppo di vaccini diretti una nuova malattia a patogenesi virale da HIV-1
contro i nuovi sottotipi di virus influenzali efficaci sia per Tuo-
mo che per gli animali. definita AIDS (Acquired Immunodeficiency Disea­
se Syndrome). Dal Giugno 1981 l'AIDS si è manife­
stata come malattia caratterizzata da grave immu-
I Sindrome do immunodeficienza nosoppressione ed associata ad infezioni opportu­
nistiche, e/o allo sviluppo di alcune neoplasie e/o
acquisita (AIDS) a manifestazioni neurologiche.
Nel giugno 1981, Gottlieb et al. segnalarono al Ad oggi, l'HIV-1 ha infettato più di 80 milioni di
CDC di Atlanta (Centers for Disease Control, USA) individui, un terzo dei quali è successivamente
5 casi di giovani uomini omosessuali di Los Ange­ deceduto per la malattia. Tuttavia, mentre negli
les affetti da polmonite da Peumocystis carimi asso­ Stati Uniti e nei paesi industrializzati tra i quali l'I­
ciata ad un severo deficit immunitario con deple- talia, si è riusciti a controllare la diffusione dell'in-
zione dei linfociti T, in totale assenza di patologie
che potessero giustificare questo grave stato di
immunodeficienza. Nello stesso periodo pervenne­
ro al CDC di Atlanta anche segnalazioni di casi di
sarcoma di Kaposì in giovani individui di sesso
maschile di Los Angeles e New York. In questo
caso, l'anomalia consisteva nel riscontrare un sarco­
ma di Kaposi in individui giovani essendo invece
noto che tale neoplasia colpisce prevalentemente
soggetti anziani, con una peculiare endemia in alcu­
ne aree geografiche quali l'Italia, la Grecia ed altri
paesi che affacciano sul bacino del Mediterraneo.
Apparve chiaro fin dall'inizio che ciò che acco­
munava i nuovi casi segnalati era uno stato di
immunodeficienza derivante da una significativa
riduzione dei linfociti T CD4+ circolanti. Si ipotiz-
zò che questo derivasse da un non meglio definito
comportamento "om osessuale", tuttavia questa
ipotesi fu prontamente rimossa quando furono
descritti casi di AIDS in soggetti tossicodipendenti,
emofilici ed emotrasfusi ed in individui che aveva­
no avuto rapporti sessuali con i soggetti apparte­
nenti ai "gruppi a rischio".
Sulla base di queste evidenze cliniche ed epidemio­
logiche si ipotizzò che la malattia potesse avere una
causa infettiva, e che l'agente infettivo, presumibil­
mente un virus, potesse essere trasmesso per via ses­
suale o attraverso trasfusioni di derivati del sangue.
La prova di ciò venne nel 1983 quando Francoise Barrè-
Sinoussi, del Laboratorio di Virologia dell'istituto Pasteur di Pari­
gi, coordinato da Lue Monta gnier, rivelò che un virus della fami­
glia dei retrovirus umani, non precedentemente isolato, e definito
LAV (Lymphadenopathy Associated Virus), poteva essere l'agen­ Fiq. 12 - Struttura deli'HiV-1: l'involucro è in parte costituito
te responsabile dell'insorgenza dell'AIDS. Il LAV fu isolato da un dalla membrana della cellula ospite ed in parte rivestito da pro­
linfonodo di un paziente tossicodipendente, affetto da una grave teine virus-specifiche quali la ap lóO, nelle sue due subunità la
forma di immunodeficienza con deplezione dei linfociti T CD4+ gpl20 e la gp4ì {inserto). All'interno ddl'involucro si trova il
associata ad un aumento di volume generalizzato di alcune sta­ nucleocapside con struttura troncoconica contenente due copie
zioni linfonodali, una condizione patologica successivamente del genoma ed i principali enzimi necessari alla replicazione
nominata PGL (Persistent Generalized Lymphadenopathy). virale.
 Sindrome do immunodeficienza acquisita (AIDS)
fezione da HIV-1 e la mortalità per AIDS, in altri
paesi nelle aree più povere del mondo, quali quelli
dell'Africa sub-Sahariana, Cina, India, Est Europa
ed Asia centrale, il numero di individui HIV-infetti
continua a crescere in modo esponenziale.
A tutt'oggi si conoscono due sottotipi di HIV:
HIV-1 diffuso principalmente in Europa e negli
Stati Uniti, e HIV-2 più comune nell'Africa Equato­
riale.
O rigine del virus
La maggior parte degli autori ritiene che l'infe­
zione nelLuomo abbia avuto origine in Africa cen­
trale. Da studi sierologici condotti su soggetti afri­
cani è stato possibile datare la comparsa del virus
negli anni 1955-1965.
Ancora più incerti sono i dati relativi all'origine del virus.
Alcuni autori ritengono che il virus sarebbe emerso da un serba­
toio animale costituito da alcune specie di scimmie (Fig. 13).
All'inizio degli anni '60 circostanze particolari, non compieta-
mente chiarite, potrebbero aver causato la trasmissione del virus
dail'animale all'uomo. A questo proposito occorre sottolineare
che da un punto di vista filogenetico, l'HTV-2 è molto vicino al
SIV (Simian Immunodeficiency Virus), un retrovirus in grado di
indurre in alcune specie di scimmie una malattia molto simile
all'AIDS.
Si è quindi ipotizzato che l'infezione da HTV si
sia trasmessa all'uomo dalle scimmie per mutazio­
ni che hanno consentito la trasformazione del SIV
in HIV-2 ed in HIV-1.
Fig. 13 - L'infezione da HIV sembra aver avuto origine in Afri­
ca centrale in aicune specie di scimpanzè e che sia stata succes­
sivamente trasmessa all'uomo per mutazioni del virus che
hanno consentito la trasformazione del SIV in HÌV-1.
- 223
HIV e meccanismi di interazione
virus-cellula ospite
L'HTV-l è un retrovirus della sottofamiglia dei
lentivirus, composto per il 60-70% da proteine, per il
30-40% da lipidi di derivazione cellulare, per il 2% da
carboidrati e per l'l% da acido ribonucleico. Il virio-
ne presenta ima struttura quasi sferica, con diametro
compreso tra i 100 ed i 200 nm. In esso si può distin­
guere una parte più esterna fosfolipidica chiamata
involucro (envelope) ed una parte più interna costitui­
ta dal nucleocapside (core) (Fig. 12).
L'involucro è in parte costituito dalla membrana
della cellula ospite dalla quale il virione origina per
gemmazione durante l'ultima fase della replicazio­
ne ed in parte da proteine virus-specifiche, oltre a
numerosi antigeni di superficie propri della cellula
ospite come ad esempio gli antigeni di classe II di
istocompatibilità e molecole di adesione (Fig. 14).
All'interno della particella virale si trova il nucleo­
capside che ha struttura troncoconica. All'interno di
esso si trovano i componenti necessari alla replica­
zione del virus: due copie del genoma, molecole di
tRNA ed alcuni prodotti del gene poi rappresentati
dalla trascriptasi inversa, la integrasi e le proteina-
si. I tRNA vengono utilizzati per l'avvio della repli­
cazione mentre le proteine codificate dal gene poi
intervengono nella replicazione del genoma. L'HIV-
1, come tutti i retrovirus, è dotato di un genoma
diploide costituito da due filamenti identici di
RNA, lunghi approssimativamente 9200 basi, uniti
con legami idrogeno. Possiede tre geni strutturali
essenziali per la replicazione virale denominati gag
(group specific antigen), poi (polymerase) ed env
(envelope). I tre geni sono organizzati nei genoma
nell'ordine 5 '-gag-pol-env-31. Il gene gag codifica per
un precursore proteico che viene successivamente
scisso in tre polipeptidi pl7, p24 e p l5, componenti
rispettivamente dell'involucro e del nucleocapside.
H gene poi codifica per un precursore proteico da
Fig. 14 - Fotografìa al microscopio elettronico di una particella
virale in fase di gemmazione dalla membrana delia cellula ospite
durante l'ultima rase delia replicazione virale.
224 & Malattie virali nell'uomo
cui originano tre proteine. Una trascrittasi inversa, Variabile
una protessi che interviene durante l'assemblaggio
delle particelle virali ed una integrasi coinvolta nel­
l'integrazione del genoma virale in quello della cel­
lula ospite. Il ruolo della trascrittasi inversa è quel­
lo di trascrivere una copia di DNA da uno stampo
preesistente di RNA. Il gene env codifica un precur­
sore proteico altamente glicosilato, la gpl60.
Questa glicoproteina viene scissa da una endopeptidasi in
due glicoproteine a più basso peso molecolare; la proteina extra­
cellulare gpl20 e la proteina transmembrana gp41. La gpl20
svolge un ruolo prioritario nel riconoscimento della proteina
CD4 sulle cellule ospiti, mentre la gp41 è principalmente coin­
volta nella fusione dell'involucro virale con la cellula ospite.
All'estremità del genoma dell'HIV-l sono inoltre presenti
sequenze regolatrici chiamate LTR (Long Terminal Repeat) che si
formano nell'HIV-1 solo dopo l'ingresso del virus nella cellula
ospite e dopo la trascrizione in DNA. Una caratteristica peculia­
re del genoma dell'HIV-l, condivisa anche da altri retrovirus
umani, quali HTLV-I ed HTLV-II, è quella di possedere sequen­
ze geniche con più "schemi di lettura aperti" (Open Reading Fig. 15 - Struttura delia moiecola LESTR (leukocyte expressed
Frame, ORF) sovrapposti. Questa caratteristica permette al seven transmembrane domain receptor) o fusina che agisce da
genoma dell'HIV-l di codificare per altre sei proteine dette rego­ co-recettore insieme al CD4 nell'infezione dei linfociti T aa parte
latrici, definite tat, rev, nef, vif, vpr, vpu, che risultano essere di ceppi HiV-linfocitotropi.
coinvolte nella replicazione virale, nella infettività e rilascio delle
particelle virali mature, e nella integrazione del genoma virale
nella cellula ospite.
Le cellule bersaglio de!l'm fezione virale
L'adesione e la successiva infezione della cellula
Il numero di cellule CD4+ infette in forma pro­
bersaglio avviene attraverso un meccanismo a dop­
duttiva presenti nel sangue periferico è relativa­
pia chiave. Il contatto tra il vinone e la cellula ber­
mente basso specialmente nelle fasi precoci della
saglio è mediato dal legame tra la glicoproteina
malattia (0.01-0.1%). Ciò è dovuto al fatto che la
gpl20 dell'HIV-l e la molecola CD4 presente sulla
maggior parte delle cellule CD4+ infette si localiz­
membrana della cellula ospite. L'interazione tra la
za negli organi linfatici quali linfonodi, tonsille e
gpl20 ed il CD4 causa una modificazione confor-
milza. In essi, la maggior parte delle cellule infetta­
mazionale della glicoproteina virale responsabile te ospita il virus in forma latente. Sulla base di que­
dell'attivazione della proteina gp41 che a sua volta ste osservazioni è stato proposto che nelle fasi pre­
facilita la fusione dell'involucro virale con il doppio coci della malattia si verifichi una infezione massi­
strato fosfolipidico della membrana cellulare. Da va dei linfociti T CD4+ presenti nei linfonodi i
ciò ne deriva che l'HIV-1 è in grado di infettare sia quali verrebbero quindi a svolgere una funzione di
i linfociti T helper che i macrofagi in quanto "reservoir" virale.
entrambi esprimono sulla membrana cellulare là La progressiva deplezione di linfociti T CD4+,
molecola CD4. tipica dell'infezione da HIV-1, ha probabilmente
La seconda chiave è rappresentata da un recetto­ molte cause. Oltre alla morte cellulare dovuta all'a-
re chemiochinico che, per i macrofagi, è rappresenta­ zione diretta del virus sulle cellule T CD4+ infetta­
to dalla molecola CCR5 e, per i linfociti T, dalla mole­ te in forma produttiva (effetto citopatico), sono
cola LESTR (Leukocyte-Expressed Seven Transmem- anche stati descritti molti altri meccanismi indiretti
brane-domain Receptor) o fusina o CXCR4 (Fig. 15). tra i quali fenomeni apoptotici e la capacità del
Una volta all'interno della cellula, il genoma vira­ virus di indurre anergia nei linfociti T CD4+. L'in­
le va incontro a trascrizione inversa e ciò porta alla sieme di tali eventi porta ad una diminuzione mas­
formazione di cDNA (DNA provirale). Nelle cellule siva del numero dei linfociti T CD4+ con inversio­
T quiescenti, il cDNA dell'HIV-l può rimanere nel ne nel sangue periferico del rapporto CD4/CD8,
citoplasma in forma lineare episomica, mentre nelle che da un rapporto di circa 2, come nei soggetti
cellule T proliferanti il cDNA si circolarizza, entra nel sani, può raggiungere valori inferiori ad 1.
nucleo e viene integrato nel genoma della cellula Anche l'infezione dei monociti e macrofagi è di
ospite. In seguito a questa fase, il provirus può rima­ estrema importanza nella patogenesi dell'infezione
nere bloccato per mesi od anni e l'infezione può da HIV. Tuttavia, a differenza dei linfociti T, i macro­
diventare latente. In alternativa, il DNA provirale fagi infettati contengono moltissime particelle vira­
può essere trascritto con la costituzione di particelle li, essendo più resistenti agli effetti citopatici dell'-
virali complete che si formano per gemmazione HIV-1. Come per i linfociti T, la maggioranza dei
dalla membrana cellulare. Tale forma produttiva di macrofagi infettati da HIV-1 si trova nei tessuti dove
infezione, quando associata ad estesa gemmazione rappresentano vere riserve di virus la cui produzio­
di particelle virali, porta a morte la cellula (Fig. 14). ne rimane al sicuro dalle difese dell'ospite Inoltre, in
 Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
Fig. 16 - Antigeni del core virale Ip24) legati alle cellule den­
dritiche di un centro germinativo di un linfonodo coinvolto da
linfoadenopatia persistente generalizzata (PGL) (Immunoperos-
sidasi anii-H]V-p24 x 100(5).
particolari tessuti quali l'encefalo ed i polmoni è
stato dimostrato che una percentuale elevata di
macrofagi presenta una infezione produttiva.
Un ulteriore serbatoio di HIV-1 è rappresentato
dalle cellule follicolari dendritiche (FDRC) presen­
ti nei centri germinativi degli organi linfatici. Tali
cellule hanno la funzione di presentare Tantigene
ai linfociti B con i quali interagiscono tramite i loro
lunghi prolungamenti ricchi di recettori per il
frammento Fc delle immunoglobuline, dove Tanti-
gene è esposto in forma opsonizzata. Di conse­
guenza, sebbene la maggior parte delle FDRC non
sia infettata dalTHIV-1, tuttavia esse hanno la
capacità di trattenere per lunghi periodi anche
mesi ed anni, le particelle virali adese alla superfi­
cie dei loro prolungamenti dendritici. Questa inte­
razione si realizza attraverso il legame tra il recet­
tore per il frammento Fc delle immunoglobuline
ossia gli anticorpi anti HIV-1 e le particelle virali da
essi riconosciute (Fig. 16).
Effetto citopatico del virus sulla cellula ospite
L'effetto citopatico del virus si esplica mediante
l'uccisione diretta di singole cellule o attraverso la
formazione di sincizi per la fusione di più cellule.
La morte di singole cellule può essere provocata da
più cause tra cui l'accumulo di elevate quantità di
DNA virale non integrato, l'inibizione della sintesi
proteica provocata dal virus o da sostanze rilascia­
te durante la replicazione del virus. La formazione
di sincizi avviene in seguito alla fusione tra cellule
infettate e cellule sane. In vitro è stata dimostrata
l'esistenza di ima correlazione diretta tra il potere
citopatico del virus e la capacità di indurre forma­
zione di sincizi. Anche altri meccanismi sono stati
ipotizzati per spiegare la perdita di cellule CD4+ in
corso di AIDS.
L'osservazione che esistono alcune omologie strutturali tra
gli antigeni di classe II del complesso maggiore di istocompatibi-
^ 225
lità (MHC) e le glicoproteine gpl20 e gp41 dell'env dell'HIV-1 ha
suggerito la possibilità dell'attivazione di un meccanismo
autoimmunitario. In accordo con queste ipotesi si è osservato che
anticorpi diretti contro gpl20 e gp41 reagirebbero anche contro
antigeni di classe II dell'MHC inibendo l'interazione tra la mole­
cola CD4 e le molecole di classe II dell'MHC, evento necessario
per una efficiente presentazione delTantigene nella risposta
immune. Inoltre, stante l'analogia strutturale tra le molecole di
HLA-DR e HLA-DQ e Yenv deU'HIV-1, la gpl20 potrebbe funge­
re da alloepitopo e di conseguenza la gpl20 legata alla molecola
CD4 potrebbe indurre ima risposta immunitaria di tipo allogeni-
co. Si è anche ipotizzato che l'interazione tra la molecola CD4 e
gli immunocomplessi costituiti da gp!20 ed anticorpi anti-gpl20
potrebbero trasmettere alla cellula un segnale negativo responsa­
bile dell'anergia funzionale dei linfociti T CD4 stessi.
Vie di trasmissione dell'infezione da HIV
Le tre principali vie di trasmissione del virus
sono: i rapporti sessuali, la inoculazione per via
parenterale ed il contagio matemo-fetale alla nascita.
La trasmissione sessuale rappresenta la principale
via di infezione in tutte le aree geografiche. Inizial­
mente essa riguardava soprattutto omosessuali
maschi; oggi, la trasmissione eterosessuale è la
modalità più comune di infezione da HIV-1 ed è cer­
tamente la dominante in Asia ed in Africa. I meccani­
smi attraverso i quali essa si verifica, non sono anco­
ra completamente chiariti.
È ben documentato che l'HIV-1 è presente ili alcune cellule
nel tratto genitale maschile e femminile e nei rispettivi fluidi bio­
logici.
Nel tratto genitale maschile le cellule del sistema immunità-
rio, prevalentemente linfociti e macrofagi presenti nell'uretra,
nella prostata e nelle vescicole seminali, sono il principale serba­
toio virale. Non vi sono ancora sufficienti evidenze a favore, o
contro, la capacità dell'HIV-1 di infettare gli spermatozoi. Per
quanto riguarda l'apparato genitale femminile, l'HIV-1 è stato
identificato nel secreto vaginale. La presenza di ulcere genitali
quali quelle causate dall'infezione erpetica od in corso di sifilide
facilitano ulteriormente la trasmissione sessuale di HIV-1.
La trasmissione parenterale dell'HTV-1 si verifica
prevalentemente in tossicodipendenti che assumono
droghe per via endovenosa; in passato anche gli emo-
filici ed i soggetti trasfusi con sangue o suoi derivati
venivano infettati. Nei tossicodipendenti, la trasmis­
sione avviene mediante lo scambio di aghi e siringhe
contaminati da sangue infetto. La trasmissione dell'-
HTV-1 attraverso le trasfusioni di sangue o di emode-
rivati è stata virtualmente eliminata grazie all'intro­
duzione di tre misure di igiene pubblica: il controllo
del sangue e del plasma donato mediante la ricerca di
anticorpi anti-HIV-1, il trattamento ad alte tempera­
ture dei concentrati di fattori della coagulazione, e la
selezione dei donatori in base all'anamnesi. Non­
ostante tutto ciò, ancora oggi tuttavia esiste il rischio
seppur basso, di contrarre l'AIDS attraverso le trasfu­
sioni di sangue, qualora esso sia donato da un indivi­
duo risultato sieronegativo perché infettatosi solo di
recente con il virus e quindi prima che possa presen­
tare anticorpi dosabili anti-HIV-1.
La trasmissione matemo-fetale rappresenta la
principale causa di AIDS pediatrico. Madri infette
possono trasmettere l'infezione in utero per via
226 > Malattie virali nell'uomo
transpla centare, durante il parto o dopo la nascita
attraverso il latte materno infetto.
L7infezione da HIV-1 non sembra essere trasmis­
sibile attraverso i contatti personali in casa, a scuo­
la o nel lavoro. Per quanto concerne gli operatori
sanitari, esiste un rischio estremamente basso di
contrarre l'infezione; le cause più frequenti di con­
tagio sono le ferite accidentali con materiale sporco
di sangue infetto e la esposizione massiva delle
mucose o della cute non integra a sangue infetto.
Decorso della malattia. Nelle fasi iniziali, l'infe­
zione da HIV-1 può essere totalmente asintomatica
oppure può manifestarsi con sintomi non specifici
che compaiono 2-6 settimane dopo il contagio e che
persistono per 14-21 giorni (infezione acuta o pri­ Fig. 1 7 - immagine istologica a piccolo ingrandimento di un lin­
maria). I sintomi sono simili a quelli di una sindro­ fonodo in corso di linfoadenopatia persistente generaiizzata
{PGL} in fase iperpiastìca con centri germinativi espansi e con­
me influenzale con cefalea, dolore retro-orbitario, fluenti {coiorazione E/E x 40).
malessere, astenia, sudorazione, febbre anche ele­
vata, artromialgie, linfomegalia, ed in alcuni casi un
esantema che interessa il tronco e successivamente
intercorrente tra l'infezione iniziale e lo sviluppo dell'AIDS è di
le estremità. In alcuni pazienti si può manifestare 10-12 anni, in assenza di terapie antriretrovirali efficaci. Tuttavia
candidiasi orale, diarrea e/o disturbi gastrointesti­ i tempi di progressione della malattia sono estremamente varia­
nali quali inappetenza, nausea e vomito. bili. Circa il 20% dei pazienti manifesta l'AIDS entro 5 anni dal­
Nel sangue periferico, ad una iniziale piastrino- l'infezione, per contro il 10% circa dei soggetti sieropositivi sem­
bra in grado di mantenere a livelli estremamente bassi la replica­
penia e linfopenia fa seguito un aumento del nume­ zione del virus e di conservare i valori di CD4 nei limiti della
ro dei linfociti totali soprattutto a carico dei linfoci­ norma per periodi maggiori di 10-15 anni; questi pazienti vengo­
ti CD8, mentre il numero dei linfociti CD4 diminui­ no definiti " long term non progressors".
sce con l'inversione del rapporto CD4/CD8. In que­
La progressione in AIDS è la diretta conseguen­
sta fase iniziale si riscontrano elevati livelli di vire-
za della progressiva perdita di linfociti CD4 con
mia e produzione di varianti di HIV-1 con compar­
funzione helper e della diminuita capacità di rispo­
sa di anticorpi specifici anti-HTV-1. In taluni casi, la
sta ad agenti patogeni anche di tipo opportunistico.
sieroconversione si realizza già a distanza di pochi
Tali infezioni sono causate da microrganismi ubi­
giorni dall'infezione, mentre nella maggior parte
quitari normalmente non patogeni in soggetti
dei casi essa avviene tra 2 settimane e 6 mesi dal
immunocompetenti, ma capaci di indurre manife­
contagio. In questo periodo il soggetto sieropositi­
stazioni patologiche anche gravi in soggetti immu-
vo è infetto e può trasmettere l'infezione. Successi­
nodepressi.
vamente nell'arco di. alcune settimane, la viremia
piasmatica decresce e si assiste allo sviluppo di una La classificazione dell'infezione da HIV-1 proposta dal CDC
nel 1993 si basa quindi sugli aspetti clinici sopra esposti e preve­
attiva risposta immune anti-virale.
de nove categorie di stadiazìone della malattia, basate su criteri
Nella quasi totalità dei casi, all'infezione primaria segue un clinici e di laboratorio. Come riportato nella tabella 8, il CDC ha
periodo di latenza asintomatico che può durare da mesi fino a identificato tre categorie cliniche, definite A,B e C e tre di labora­
diversi anni. Durante questo periodo, la replicazione virale con­ torio, a loro volta riferite come 1,2 e 3, basate sul numero di lin­
tinua negli organi linfatici, prevalentemente nei linfonodi, e fociti CD4+ con valori compresi tra più di 500 CD 4/m m c e
causa una progressiva diminuzione dei linfociti T CD4. Ogni meno di 200 / mmc. (Tab. 9) . Combinando le tre categorie clini-
giorno circa il 5% dell'intero comparto CD4 viene distrutto dal
virus, anche se per lungo tempo le cellule eliminate vengono
efficacemente sostituite dalla produzione di nuovi elementi.
Negli stadi più avanzati, lo scompenso tra cellule distrutte e cel­ Categorie cliniche dell'infezione
lule prodotte si acuisce e si osserva un numero sempre più ele­ da HIV-1 per adolescenti {< 13 anni)
vato di cellule infettate e quindi distrutte per un effetto ritopati-
ed adulti, identificate dalla
co diretto od indiretto. In questa fase di latenza clinica, l'unica
manifestazione della malattia può essere la linfoadenopatia per­ classificazione CDC-modificata
sistente generalizzata (PGL) che è caratterizzata da un aumento
di volume di linfonodi per lo meno in due sedi non contigue A. Infezione da HIV-1 asintomatica, oppure associata a
extra-inguinali, persistente da almeno tre mesi, e non attribuibi­ linfoadenopatia persistente generalizzata, oppure sin­
le ad altre cause. La linfoadenopatia è per lo più bilaterale e le
sedi più frequentemente interessate sono l'ascellare e la cervica­
tomatica per patolgie non-B e non-C
le posteriore. All'esame istologico, i linfonodi in corso di PGL B. Infezione da HIV-1 sintomatica, associata alié patologie
presentano una spiccata iperplasia follicolare che può essere opportunistiche riportate nel Gruppo B (Tab. 10}
seguita in tempi successivi da fenomeni involutivi a carico del
follicolo stesso (Fig. 17). C. Infezione da HiV-1 sintomatica, associata alle patolo­
Una percentuale elevata di pazienti è destinata a sviluppare gie opportunistiche e neoplastiche riportate nei Grup­
l'AIDS, come conseguenza della progressiva perdita di linfociti po C (Tab. 11) : :r ;
CD4 con funzione helper. Ad oggi si ritiene che il tempo medio
 Sindrome do immunodeficienza acquisita (AIDS) ? 227

Class}ficazioneCÌXcleirinfe2Ìoneda HIV- Condizioni cliniche incluse nel

1: lo stadio delia malattia è definito Gruppo C della classificazione CDC-
incrociando le categorie A, B e C con il modificata dell'infezione da HIV-1
numerodeilinfociti CD4 circolanti (1,2 e 3)
Candidiasi dei bronchi,, trachea o polmoni
Numero di Categoria A Categoria B Categoria C Candidiasi esofagea
lifocitì T CD41 infezione da Sintomatica AIDS
HIV (Gruppo B) (Gruppo C)
Carcinoma della cervice uterina invasivo
asinfomafica Coccidiomicosi disseminata od extrapolmonare
1. >500/V! B1 Cryptococcosi extrapolmonare
Al CI
: Cryptococcosi cronica Intestinale (da > 1 mese)
2. 200-499/¡il A2 C2 Malattia da cytomegalovirus (altro che fegato, milza,
3. < 2 0 0 M A3 B3 C3 linfonodi)
Retinite da cytomegalovirus (con perdita della vista)
Encefalopatia HlV-correlata
Condizioni cliniche incluse nei Herpes simplex: ulcere croniche (> 1 mese di durata);
Gruppo B della classificazione CDC- oppure bronchite, polmonite od esofagite
modificata dell'infezione da HIV-1 Histopiasmosi disseminata od extrapolmonare
fsosporiasis cronica intestinale (> 1 mese)
Endocardite batterica, meningite/ polmonite o sepsi Sarcoma di Kaposi
Angiomatosi bacillare Linfoma di Burkitt
Candidiasi orofaringea Linfoma immunoblastico
Candidiasi vulvo-vaginale persistente, frequente o poco
responsiva alla terapia Linfoma primitivo del cervello
Displasia della cervice uterina {moderata o severa) Mycobatterium avium complex o M.kansasii disseminato
o carcinoma cervicale in situ oa extrapolmonare
Sintomi costituzionali quali febbre (> 38,5°C) o diarrea Polmonite da Pneumocystis carimi
da > 1 mese Polmoniti ricorrenti
Leucoplachia orale capellufa Leucoencefalopatia multifocale progressiva
Herpes zoster ricorrente (almeno due distinti episodi) Setticemia da Salmonella ricorrente
o multimetamerico {almeno due dermatomeri) Toxoplasmosi cerebrale
Porpora trombocitopenica idiopatica Wasting syndrome da HIV
Listeriosi
Malattia infiammatoria pelvica particolarmente se com­
plicata da ascessi tubo-ovarici
Neuropatia periferica

che con i tre livelli numerici di linfociti T CD4+ è possibile iden­

tificare nove categorie di stadiazione della malattia da HIV-1 con
stadi compresi tra A l e C3.
La categoria A identifica un paziente sierologicamente HIV-
1 positivo asintomatico oppure affetto da una linfoadenopatia
persistente generalizzata o da altre condizioni patologiche non
ascrivibili a quelle delle categorie B e C.
La categoria B identifica un paziente HIV-1 positivo sinto­
matico ed affetto da una delle patologie opportunistiche batteri­
che, fungine e virali, riportate nella tabella 10; tali condizioni
sono indicative di un difetto dett'ìmmunità cellulo-mediata.
La categoria C identifica un caso di AIDS e le patologie
infiammatorie e neoplastiche che consentono tale definizione
sono riportate nella tabella 11. Tra esse, oltre alle manifestazioni
patologiche infittirmia torie, sono stati inseriti anche alcuni tumo­
ri quali quelli definiti AIDS-associati, patologie che interessano il
sistema nervoso centrale quali la leucoencefalopatia multifocale
progressiva dovuta all'infezione del JC virus (Figg. 18-19), e l'en­
cefalopatia subacuta, definita AiDS-dementia complex, dovuta a
danno diretto della sostanza bianca cerebrale da HTV-1. Tra i
tumori AIDS-associati il più frequente è il sarcoma di Kaposi
(Fig. 20-21), seguito dai linfomi quali il linfoma di Burkitt, il lin­ Fig. 18 - Macrosezione cerebrale in cui la colorazione per la
foma immunoblastico ed il linfoma primitivo del sistema nervo­ mielina mostra una vasta area pallida di demielinizzazione
so centrale (Fig. 22) ed altre forme più rare quali il linfoma delle (Luxol Fast Blue).
228 Malattie virali nell'uomo
Fig. 19 - Imponente infiltrazione di macrofagi, evidenziati con
l'anticorpo anti-CD68, nell'encefalo di un paziente con AIDS in
corso di leucoencefalopatia multi focale progressiva (PML)
(immunoperossidasi X 400).
Fig. 20 - Lesioni cutanee di sarcoma di Kaposi in un giovane
paziente con AIDS.
Fig. 21 - immagine istologica a piccolo ingrandimento di una
lesione nodulare di sarcoma di Kaposi sita nel derma medio e
profondo, con elementi cellulari allungati disposti in fasci (colo­
razione E/E X 25).
Fig. 22 - Immagine istologica di un linfoma primitivo cerebrale
costituito da aggregati di grandi cellule B CD20'positíve a tipo
immunoblasto, disposte concentricamente in posizione periva­
scolare (Immunoperossidasi X 160).
cavità pleuriche (PEL). Più recentemente, grazie all'efficacia dei
farmaci anti-virali attualmente utilizzati che consentono un
notevole allungamento della vita ai pazienti infettati da HIV-1,
sono stati anche annoverati tra i tumori AIDS-associati alcuni
carcinomi quali il carcinoma gastrico e quello della cervice uteri­
na precedentemente non inseriti nella definizione di caso di
AIDS perché ad insorgenza più tardiva.
Attuale diffusione nel mondo del virus HIV-1
Urta delle caratteristiche più rilevanti del virus
HIV-1 è la sua estrema variabilità genetica che gli
consente di eludere la risposta immunitaria dell'o­
spite e di favorire la selezione di varianti resìstenti
ai farmaci. Questa estrema variabilità è causata
dalla inefficienza della trascrìttasi inversa virale che
durante la replicazione del virus causa un continuo
accumularsi di mutazioni puntiformi. L'estrema
variabilità genetica di HIV-1 è documentabile anche
nello stesso individuo durante il decorso dell'infe-
zione, o perfino in organi diversi nello stesso
momento.
In base a divergenze nel genoma superiori al 50%, gli HIV
sono stati distinti in due tipi: HTV-1 e HIV-2. Tuttavia, mentre l'in­
fezione da HTV-2 è rimasta principalmente confinata in alcune
regioni del centro-est dell'Africa, l'infezione da HTV-1 si è rapida­
mente diffusa in tutto il mondo e principalmente in Europa, Stati
Uniti, Africa, Lidia, Thailandia.
hi base al grado di omologia dei geni gag ed env degli isola­
ti primari di HTV-1, è stato possibile identificare almeno 9 sotto­
tipi per l'HIV-1, designati con le lettere dalla A alla I. In Italia
sono presenti prevalentemente virus appartenenti al sottotipo B
 Sindrome do immunodeficienza acquisita (AIDS) ■■229
come nel Nord e Sud America, il sottotipo E in Thailandia, i sot­
totipi A e D nell Est Africa ed il sottotipo C nel Sud Africa. La
presenza di tutti questi sottotipi è dovuta prevalentemente alla
elevata velocità con cui questo virus genera varianti quale non si
osserva in altre forme virali a RNA.
Non del tutto chiariti sono i meccanismi attraverso i quali la
diffusione dell'infezione da HIV-1 sia esplosa in alcuni paesi
mentre in altri si mantiene costante o regredisce. L'AIDS in Sud
Africa 15 anni fa riguardava esclusivamente omosessuali maschi
che avevano contratto la malattia durante viaggi effettuati negli
Stati Uniti, ora sono più di 4 milioni i Sud Africani affetti da
AIDS e sono rappresentati da maschi neri, dorme e bambini.
Questi dati non trovano spiegazione soltanto nelle condizioni
socio-economiche in cui queste popolazioni vivono in quanto in
altri paesi africani quali ad esempio la Repubblica Democratica
del Congo con infrastrutture ugualmente fatiscenti, la propor­
zione di individui HIV-1 infetti si è mantenuta stabile negli anni.
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I Problemi morfo-diagnosiki
delle malattie virali umane
G. Barbolini
Questo capitolo, complementare al precedente,
intende illustrare gli aspetti caratteristici di alcune
infezioni virali che consentono una diagnosi eziolo­
gica nella pratica istopatologica mediante colora­
zioni routinarie o metodiche isfochimiche, immu-
noistochimiche e di ibridizzazione in situ.
Verranno inoltre considerati alcuni processi
patologici (ad es. lipodistrofia) indotti dalla terapia
antivirale.
- Colorazioni routinarie. La semplice ematossili-
na-eosina può consentire una diagnosi eziologica di
malattia virale per il riscontro di inclusi cellulari o
generare un forte sospetto di malattia virale in base
al quadro istocitopatologico (leucoplachia capellu-
ta, ipertrofia bilaterale della parotide con presenza
di spazi cistici).
Inclusi cellulari. Come riportato nella tabella 2
del precedente capitolo le inclusioni virali, distinte
in citoplasmatiche e nucleari, possono essere ulte­
riormente distinte in eosinofile ed ematossilinofile.
Inclusi citoplasmatici eosinofili neuronali. Noti
come corpi del Negri (Fig. 23) sono patognomonici
dell'encefalite acuta da rabdovirus (rabbia). Si trat­
ta di piccole formazioni eosinofile a margini netti,
rotondeggianti od ovalari, uniche o multiple, dal
diametro compreso tra 2 e 10 j.i, riscontrabili di
regola in cellule neuronali di grossa taglia come i
neuroni dell'ippocampo o le cellule di Purkinje del
cervelletto. Ultrastrutturalmente i corpi del Negri
consistono di una massa compatta di nucleocapsidi
virali circondata da una corona a "pallottola" (bui-
let-sbaped) di particelle virali emergenti dalle mem­
brane citoplasmatiche. La presenza dei corpi del
Negri è documentabile nel 75% circa dei casi. In
caso di reperto negativo, il sospetto diagnostico
può essere confermato mediante tecniche immu-
noistochimiche od ultrastrutturali.
Inclusi nucleari eosinofili gliali. Si ritrovano in
corso di encefalite da virus JC, da virus del morbil­
lo e da virus erpetico.
Il virus JC (JCV), così denominato dalle iniziali
della famiglia da cui è stato all'origine isolato,
appartiene insieme ad altri virus (BKV, SV40) alla
subfamiglia dei poliomavirus, dei papoviridae. Il
JCV è responsabile di una malattia demielinizzante
nota come PML (progressiva multifocale leucoence-
falopatia) conseguente all'interessamento selettivo
degli oligodendrociti (normali produttori della m ie­
lina). Il quadro morfologico è caratteristico con
reperto di inclusi tondeggianti eosinofili che occu­
pano gran parte del nucleo oligodendrocitario
(Fig. 24) e con presenza di aree di necrosi, demieli­
nizzazione e gliosi e di macrofagi schiumosi. L'in­
dagine ultrastrutturale evidenzia caratteristici
accumuli nucleari "a spaghetti e/o a polpetta" (spa­
ghetti and meatballs appearance) delle particelle virali.
•a-i'.;-":'- '..y. V ••• • -ri.’ '
Fig. 23 - ippocampo. Corpi del Negri.
230 ^ Malattie virali nell'uomo
Fig. 24 - Inclusi nucleari eosinofili da JCV.
Sono inoltre presenti astrociti giganti e bizzarri
(gigantic bizarre astrocytes), possibilmente dotati di
figure mitotiche e di ampi nuclei irregolarmente
lobulati. La loro documentazione è correiabile con
l'insorgenza di astrocitomi in pazienti affetti da
PML (Shah., 2000).
II virus del morbillo può indurre la SSPE (subacu­
ta sclerosante panencefalite) a seguito di infezione
morbillosa persistente (da parziale soppressione
anticorpale), prevalentemente in bambini di
5-14 anni di età (1 caso ogni 300.000 infezioni mor­
billose) o a seguito di vaccinazione antimorbillosa
con virus vivi. Gli inclusi nucleari eosinofili della
SSPE (noti anche come corpi di inclusione di Daw-
son), pur rassomigliando a quelli indotti da JVC, se
ne differenziano in quanto:
- evidenziabili anche negli astrociti e nelle cellule
neuronali;
- non inducenti aumento dell'area nucleare, se
presenti negli oligodendrociti;
- possibilmente presenti anche in sede citopla­
smatica.
Il sospetto diagnostico di SSPE può essere util­
mente confermato oltre che dai dati anamnestici da
metodiche immunoistochimiche ed ultrastrutturali.
Gli Herpes Simplex Virus (HSV) di tipo 1 (HSV-1)
e di tipo 2 (HSV-2) possono indurre encefaliti in età
adulta (prevalentemente HSV-1) o in epoca perina­
tale (prevalentemente HSV-2). L'encefalite da HSV
è l'encefalite sporadica acuta di più frequente
riscontro negli USA con un range di 500-1250 nuovi
casi per anno (Davis e Robertson, 1997). Gli inclusi
nucleari eosinofili riscontrabili in queste encefaliti
differiscono da quelli descritti in precedenza princi­
palmente per essere circondati da un alone chiaro
perinucleare e per essere presenti nell'ambito di un
quadro morfologico di base n e cro tico -e m o rra g ico .
Il citomegalovirus (CMV, Betaherpes virus HH5) è
un patogeno a diffusione ubiquitaria (presente
anche nelle foreste pluviali del Brasile) altamente
specie-specifico. L'infezione da CMV umano, che
predilige i pazienti affetti da AIDS o in terapia
immunosoppressiva a seguito di trapianti o di varie
patologie, si trasmette per via orizzontale (median­
te stretti contatti interpersonali) o per via verticale
(dalla madre al feto) con un presentazione clinica
varia e complessa che può interessare diversi orga­
ni e parenchimi (fegato, milza, intestino, parotide,
polmone, S.N.C., retina, ecc.). La diagnosi morfolo­
gica di infezione da CMV si basa sul riscontro pato-
gnomordco (Fig. 25) di inclusi nucleari em atossili-
n ofili, circondati da un alone chiaro, posti in cellu­
le di taglia nettamente maggiore rispetto a quella
degli altri elementi (non infetti) della stessa linea
cellulare, da cui il nome di CMV (virus della gran­
de cellula). Detti inclusi differiscono da quelli pre­
cedentemente descritti non solo per essere ematos-
silinofili ma anche per essere evidenziabili in strut­
ture ep iteliali (dotti salivari, pneumociti di tipo 2,
cellule ependimali, ecc.).
Reperti morfologici di base altamente sospetti in
senso virale. Oltre ai ben noti quadri morfologici
relativi al mollusco contagioso ed alle verruche
virali, vale la pena di ricordare in questa sede quel­
li relativi alle leucoplachia capelluta e •all'ipertrofia
bilaterale della parotide con formazione di spazi
cistici.
La leucoplachia capelluta (hairy leu k op lak ia ) è ima
lesione bianca del cavo orale indotta dal virus di
Ebstein-Barr (EBV) che si presenta quasi esclusiva-
mente sul bordo linguale bilateralmente con proie­
zioni esofitiche leucoplasiformi da cui la dizione di
hairy leukoplakia. La lesione è di più frequente riscon­
tro in pazienti HlV-positivi. In caso di pazienti HFV-
negativi, può essere correlata (od orientare la dia­
gnosi) a carcinoma nasofaringeo da EBV.
Ipertrofia parotidea bilaterale da HIV (HIV-associa-
ted parotid gland disease). Già evidenziabile radiolo­
gicamente alla TAC, costituisce un tipico reperto di
infezione precoce da HIV. Sul piano morfologico la
parotide appare interessata da una marcata infiltra-
zione linfoide con comparsa di centri chiari germi­
nativi e con presenza di spazi cistici (privi di rive­
stimento epiteliale) di varia ampiezza. La lesione va
posta necessariamente in diagnosi differenziale con
la malattia policistica disgenetica della parotide.
Fig. 25 - Polmonite da CMV.
 Problemi morfo-diagnostici delle malattie virali umane
- Istochimica, immunoistochimica, ibridizzazio-
ne in situ. La splenomegalia da AIDS è un reperto
tìpico (anche se poco noto) della malattia (Ansovini
et.al., 1998), presente nel 70% dei casi di una serie di
85 autopsie consecutive (70 maschi e 15 femmine,
età media 36 anni) con valori ponderali medi di 573
grammi, quasi raddoppiati in caso di superinfezio-
ne opportunistica (ad es. criptococcosi) Il quadro
morfologico di base (Fig. 26) evidenzia una marca­
ta ipotrofia delle polpa bianca con espansione della
polpa rossa e con presenza di accumuli di elementi
istiocitari contenenti materiale di tipo emosiderini-
co. L'esame sequenziale istochimico-immunoisto-
chimico ha evidenziato (Fig. 27) la coesistenza nel
citoplasma macrofagico di ferro-ferrico (Perls-posi-
tivo) e di p 24 (marker specifico dell'infezione da
HIV). La presenza di ferro ferrico è un reperto tipi­
co e costante, indipendente dal sesso, dallo stile di
vita, dalla via di infezione e dalla terapia trasfusio­
nale.
Iperplasia epiteliale cheratosica verrucoide con
displasia. Si tratta di formazioni vegetanti a crescita
esofitica a varia localizzazione (periorifiziale, cavo
orale, vie aeree superiori, laringe, ecc.) ed a diverso
rischio oncogeno, prelevate in genere biopticamen-
te con sospetto clinico dì neoplasia, che, in caso di
localizzazione laringea (corde vocali) si presentano
clinicamente con il classico sintomo di disfonia.
In considerazione anche del fatto che i margini
di resezione bioptica possono cadere in area lesio­
nale, è quanto mai opportuno accertare in questi
casi ima possibile eziologia virale da HPV (human
papilloma virus) o da HSV, con conseguente rischio
di evoluzione francamente carcinomatosa rispetti­
vamente elevato o, al contrario, assai minore. L'in­
fezione da HPV è illustrata nelle figure 28, 29 e 30,
quella da HSV nelle figure 31,32 e 33.
- Processi patologici iatrogenici (anomalie di
distribuzione del tessuto adiposo e metaboliche)
conseguenti alla terapia antiretrovirale. La terapia
altamente attiva antiretrovirale (highly active antire-
troviral therapy, HAART) da inibitori della nucleosi-
Fig. 26 e 27 - Splenomegalia da AIDS. Il quadro morfologico di base (Fig. 26) è caratterizzato da un'espansione della polpa rossa
con accumuli di elementi istiocitari. L'accertamento sequenziale istocHimico-immunoistocliimico documenta la coesistenza citopla­
smatica di ferro ferrico (Perls-positivo, colore blu) e di p24 (colore rosso).
s 231
de transcriptasi inversa (NRTIs) e della proteasi
virale (PIs) ha fortemente ridotto la durata della
degenza ospedaliera e la mortalità dei pazienti
affetti da AIDS ma ha altresì indotto la comparsa di
tutta una serie di processi patologici, quali: lipodi-
strofia, adiposità, diabete mellito insulino-resisten-
te, dislipidemia, aumentato rischio cardiovascolare,
ipotestosteronismo, iposurrenalismo, ecc..).
Il danno da HAART appare particolarmente correiabile al
perdurare immodificato della terapia anche quando la carica
virale risulta fortemente ridotta. L'ampia messe di studi in que­
sto campo ha inoltre evidenziato un modello di patologia spon­
tanea umana di regolazione adipocitaria-pancreatica.
U adiponectina, peptide ad azione ormonale prodotto dagli
adipociti, promuove e regola infatti la produzione e la liberazio­
ne di insulina (Kinlaw e Marsh, 2004).
È stata inoltre osservata in vitro l'inibizione dell'adipogenesi
e della lipodìfferenziazione (preadipociti murini 3T3-L1) ad
opera delle varie PIs con una risposta dose-dipendente a concen­
trazioni analoghe a quelle impiegate in terapia (Bei Zhang et.al.,
1999).
Anomalie di distribuzione del tessuto adiposo. Valu­
tabili anche con la TAC, comportano una riduzione
del grasso sottocutaneo, nota come lip od istrofia
periferica, particolarmente evidente al viso, agli arti
ed alle natiche ed un possibile, anche contempora­
neo, accumulo di tessuto adiposo a livello addomi­
nale, mammario, epatico, muscolare e cervico-dor-
sale. Quest'ultima sede conferisce una caratteristica
gibbosità " a gobba di buffalo" (buffalo hump). Tali
anomalie di distribuzione del tessuto adiposo si
presentano nel 20-35% dei pazienti dopo circa 12-24
mesi di terapia (particolarmente in caso di associa­
zione stavudine-didanosine). L'età avanzata, la
magrezza corporea all'inizio della terapia ed i bassi
valori di T linfociti CD4-immunoreattivi si correla­
no più frequentemente alla lipodistrofia periferica,
mentre l'adiposità è di più frequente riscontro nel
sesso femminile.
In una recente magistrale rassegna sull'argomento Grin-
spoon e Carr (2005) riferiscono i risultati di uno studio prospet­
tico relativo a pazienti sottoposti per la prima volta a terapia anti­
retrovirale. In detti pazienti il grasso sottocutaneo degli arti
aumenta nei primi mesi di terapia per poi declinare progressiva-
232 & Malattie virali nell'uomo

Fig. 28, 29 e 30 - Infezione da HPV a sede perianale. L'ema-

tossilina-eosina (Fig. 28) evidenzia un quadro di iperpiasia epi­
teliale cheratosica con presenza di figure mitotìche, di cellule
displastiche e di coilocitosi (alone chiaro prinucleare), presente
questuiti ma prevalentemente negii strati superficiali. L'ipotesi
diagnostica ai infezione da HPV è stata successivamente con­
fermata da metodiche immunoistochimiche (fig. 29) e di ibridiz-
zazione in situ (Fig. 30).

Fig. 31, 32 e 33 - Infezione da HSV dei cavo orale (Figa. 31 e

32) e laringea (Fig. 33). La coiiocisfosi da HSV ha una distribu­
zione più variabile (rispetto a quella da HPV) e ia reazione
immunoistochimica (Figg. 32 e 33) può essere documentabile
anche negli strati più profondi del rivestimento epiteliale o pre­
sentare una positività focale (Fig. 33).
 Problemi morto-diagnostici delle malattie virali umane - 233

mente nei successivi tre anni (anche del 14% per anno). Per con­
tro l'accumulo di grasso, indicato collettivamente con la dizione
di truncalfat, aumenta inizialmente con l'inizio della terapia per
rimanere relativamente stabile nei successivi 2-3 anni.
Sul piano morfologico uno studio (Bastard et. al., 2002) condot­
to sul tessuto adiposo sottocutaneo addominale di 26 pazienti
(trattati con PIs e NRTIs) portatori di lipodistrofia periferica ha
evidenziato (rispetto ai 18 controlli HIV-1-sieronegativi): la pre­
senza di nidi adipocitari di piccola taglia, con diametro inferiore
rispettivamente a 50 e a 70 fi (contro i 94 dei controlli); una ridu­
zione dell'espressione di marker adipocitari-specifici (leptina)
ed una forte riduzione del fattore di trascrizione (e di differen­
ziazione) adipocitaria SREBP1 (Sterol-Regulatory-Element-Bin-
ding-Proteiniy, un incremento dell'espressione del fattore di
necrosi tumorale (TNFa). Questo studio conferma in vivo quan­
to già riscontrato in vitro circa la forte riduzione dell'espressio­
ne del SREBP1 Indotta dai PIs.

Anomalie dell'omeostasi del glucosio. Nei pazienti Fig. 34 - Splenomegalia da AIDS con superinfezione criptococ-
affetti da HIV, sia con lipodistrofia periferica che cica. il patogeno è ben riconoscibile per la caratteristica PAS-
positività e per la presenza di gemmazioni [budding). Può esse­
con accumulo di grasso, il diabete mellito è riscon­ re inoltre agevolmente evidenziato ricorrendo alla metacroma-
trabile nel 7% casi contro lo 0,5% dei controlli sani sia alcole-resistente da Azure A, pH 4,5 (inserto in basso).
(previo aggiustamento statistico dei valori relativi
ad età e ad indice di massa corporea). In questi
pazienti si riscontra inoltre frequentemente il feno­
meno dell'insulino-resistenza, particolarmente a
seguito di terapia con taluni PIs (indireavir, amprena-
vir, nelfinavir, ritonavir) capaci di indurre in vitro il
fenomeno.
Sono stati considerati anche altri meccanismi patogenetici
tra cui segnatamente la riduzione dei livelli di adiponectina. Il
meccanismo di accumulo lipidico intramiocitario è tutt'altro che
chiarito. Tra i vari momenti patogenetici proposti, ricordiamo
...
quello relativo ad una diminuita fosforilazione del glucosio
secondaria ad un aumento degli acidi grassi liberi o a una loro ♦ XvÌy:’;' ■vS
diminuita ossidazione, possibilmente collegata ad una diminu­
zione dei valori dì adiponectina. La trattazione di anomalie (ipo- H.............
testosteronismo, iposurrenalismo, ecc.) indotte occasionalmente
dalla HAART esula dalla presente trattazione in quanto insuffi­
cientemente chiarite o espressione di punti di vista conflittuali.

Infezioni opportunistiche in corso di AIDS

Collegate alla deplezione dei T linfociti CD4-
immunoreattivi riconoscono principalmente un'e­
ziologia virale (CMV, Fig. 25), fungina (criptococco­
si, pneumocistosi) e protozoaria (toxoplasmosi).
Criptococcosi. Il cryptococcus neoformans è un fungo a diffusio­
ne ubiquitaria, presente particolarmente nel suolo contaminato
da deiezioni di uccelli (piccioni). L'infezione, a porta di entrata
inalatoria, può interessare diversi organi e parenchimi (polmoni,
milza, encefalo, ecc.). L'infezione cerebrale è diagnosticabile
radiologicamente con un tipico reperto di encefalite "a bolle di
sapone". L'interessamento splenico può comportare la comparsa
di elevati valori ponderali (1100 grammi in un caso di nostra
osservazione) con agevole dimostrazione del patogeno (Fig. 34). Fig. 35 e 36 - Polmonite da PC documentabile citologicamente
Pneumocistosi. È un'infezione, anch'essa a porta di entrata su campioni di liquido di lavaggio broncoalveolare (BAL). La
inalatoria, dovuta al Pneumocystis carini (PC), considerato inizial­ figura 35 evidenzia l'essudato, comunemente riferito come
mente di natura protozoaria (simil-tripanosomiasica) ed attual­ "materiale proteinaceo" entro cui si ritrovano le cisti del pato­
mente di natura fungina (saccaromicetica), documentabile mor­ geno {Fig. 36}.
fologicamente (anche su campioni citologici) con due forme
principali: cisti e trofozoiti. L'infezione, pur potendo interessare
diversi organi e parenchimi (tra cui la milza), si presenta caratte­ bradizoiti (contenuti in cisti tessutali, note come cisti toxopla-
risticamente a livello polmonare sottoforma di polmonite con smosiche) e sporozoiti (contenuti in ovocisti). Solamente i tachi­
essudato endoalveolare contenente le cisti del patogeno Grocott- zoiti sono capaci di indurre invasione e distruzione tessutale. Le
positive (Figg. 35 e 36). cisti toxoplasmosiche costituiscono una riserva di tachizoiti e
Toxoplasmosi. È un'infezione dovuta al Toxoplasma gondii, sono responsabili della trasmissione dell'infezione e di infezioni
protozoo a crescita obbligata intracellulare a diffusione ubiquita­ latenti. 1 gatti séno gli ospiti definitivi. Le ovocisti prodotte nel
ria, di cui si conoscono tre forme: tachizoiti (forma asessuale), loro intestino sono disperse nel suolo e, dopo sporulazione,
234 - Malattie virali nell'uomo
Jakob iatrosica, Kuru), tutte riconducibili all'abnor­
. *v i ;^ ¥ me modificazione di una glicoproteina normalmen­
^''' ' V 'V V \ \ ‘\ ^ '' '' \ ' vi te presente nelle membrane cellulari e, segnatamen­
j^ v \^ .> y -v- te, nelle sinapsi cerebrali.
w , s \ i 4 s - 'V ,s *- w s >,v < OV * ' ^ 'VS!>
* k : \ - ■ ■% • . - í ^ Il termine prione (dall'inglese prion) è stato impiegato per la
prima volta da Stanley Prusiner (premio Nobel per la chimica
nel 1997) per indicare una particella infettiva proteica (proteina-
ceous infectious particle), risultata successivamente priva di acidi
.... $ ?. nucleici (DNA, RNA), considerati sinora come gli unici deposi­
t e 4 r '- & » f . tari e trasportatori dell'informazione biologica. La proteina prió­
nica cellulare (PrPC), ubiquitaria nei tessuti dei vertebrati e nor­
Kzwi* W V»r-\I^t malmente presente nei soggetti sani, è codificata da un gene
(PRNP) presente nel braccio corto del cromosoma 20: in forma
t ’* •V.<% matura nell'uomo ha 210 aminoacidi, un'ancora di glicolipidi a
wm- livello del terminale carbossilico, una sequenza ripetuta 5 volte
& % J él
di 8 aminoacidi e, non sempre, una o due catene laterali oligosac-
Fig. 37 - Toxoplasmosi cerebrale in corso dì AIDS. La freccia caridiche. Il passaggio della proteina priónica (Pr P) da normale
indica una cisti toxoplasmosica contenente bradizoiti (ematossi- (Pr PC) a patologica (Pr Psc o PR P-res)*** comporta, oltre all'in-
linofili). fettività, la comparsa di altre caratteristiche, tra cui:
© resistenza ai trattamenti inattivanti virus e acidi nucleici
(calore, formalina, radiazioni ionizzanti);
divenute infettive, possono essere ingerite dall'uomo. In pazien­
® inattivazione da agenti in grado di distruggere le proteine
ti immunodepressi l'infezione può presentarsi con una grave
(certe proteasi, certi detergenti, acidi forti).
forma di encefalomielite necrotizzante con reperto di tachizoiti
liberi e di cisti toxoplasmosiche (Fig. 37). In epoca perinatale può La distinzione abituale tra le due forme prioniche (patogena
esprimersi con un'infezione congenita devastante comportante e non patogena) - in caso di BSE (encefalite spongiforme bovina,
la triade: idrocefalo, calcificazioni cerebrali, corioretinite. comunemente nota come "malattia della mucca pazza" ) - si
basa sugli effetti della digestione proteasica (proteasi K), in
grado di demolire completamente la Pr PC ma non la Pr P-sc, di
| Bibliografia essenziale cui risulta documentabile, con la tecnica del western blot, un resì­
duo di 142 aminoacidi. Tale diverso effetto è dovuto al fatto che,
nella forma patologica, la regione avvolta ad elica (propria e
Ansovini R. et. al.: Splenomegalia da AIDS e problemati­ caratteristica della Pr PC) viene ad essere sostituita da foglietti
che siderotiche connesse. Patologica 90, 133,1998. beta in cui la catena aminoacidica assume un andamento para­
gonabile a quello di una lamiera ondulata, di cui gli enzimi pos­
Bastard J-P et. al.: Association between altered expression sono scindere solo l'estremità aperta.
of adipogénie factor SREBP1 in lipoatrophic adipose
tissue from HIV-1 infected patients and abnormal adi­ - Infettività e contagiosità delle proteine prioni­
pocyte differentiation and insulin resistance. Lancet che. Prima degli anni '80 del secolo scorso l'infezio­
359, 1026,2002. ne sporadica di pecore e capre, nota in Italia come
Bei Zhang et. al.: Inhibition of adipocyte differentiation capostorno ed in lingua inglese come scrapie, era
by HIV protease Inhibitors. J. Clin. Eridocr. & Met. 84, essenzialmente una curiosità della medicina veteri­
4274,1999. naria.
Davids RL. e Robetrtson D.M.: Textbook of neuropatho­ L'epidemia di encefalopatia spongiforme bovina (BSE), con
logy. 3° Ed. Williams e Wilkins, Baltimore 1997. un totale di 180851 casi comparsi (sino al 2001 compreso) nei
Paesi deH'Unione Europea, ha portato drammaticamente alla
Grinspoon S., Carr A.: Cardiovascular risk and body-fat ribalta il problema della contagiosità/trasmissibilità delle ence­
abnormalities in HIV-infected adults. N. Engl. J. Med. falopatie spongiformi. In particolare, per quanto attiene la Pr Pr
3521, 48, 2005. se umana, si è riscontrato che:
© tessuto cerebrale umano infetto può trasmettere la malattia a
Kenlaw W,B, Marsh B.: Adiponectin and HIV-Iipody-
scimmie, cani, gatti, criceti, topi e cavie;
strophy: taking HAART. Endocrinology 145,484,2004.
© tale trasmissione non si verifica in topi singenici con avvenu­
Shah K.V.: Polyoma viruses (JC virus, BK virus and ta rimozione del gene per la Pr P;
Simian virus 40) and human cancer. Cap. 26, pag. 462 • la Pr PC non provoca una risposta infiammatoria o immuni­
in: Infections causes of cancer (Edited by J.J. Goedert), taria quando trasmessa da un animale all'altro;
Humane Press, Totowa N.J. 2000. @ la Pr P-sc, quando incubata in un sistema cellulare con Pr PC,
determina un'interazione diretta proteina-proteina con indu­
zione di foglietti beta.

I I prioni - encefalopatie - Modalità di trasmissione. La porta di entrata

spongiformi trasmissibili
G. Barbolini, P. Parchi
Costituiscono un gruppo di gravi encefalopatie
su base id iop atica (ad es. M. di Creutzfeldt-Jakob
sporadica), gen etica (ad es. M. Creutzfeldt-Jakob
famigliare) od acqu isita (ad es. M. Creutzfeldt-
classica è certamente quella alim en tare, come
dimostrato, in patologia spontanea umana, dal can-
nibalimo rituale (consistente in cena canrdbalica
funebre di donne e bambini) della tribù Fore della
(*) Il suffisso se sta perscrapie,
il suffisso res sta per resisten­
te alla digestione proteasica K.
 I prioni - encefalopatie spongiformi trasmissibili & 235

Nuova Guinea, dove l'encefalopatia spongiforme

così contratta è nota come Kuru. La via alimentare
è anche quella in causa nella nuova variante della
M. di Creutzfeldt-Jakob associata alla BSE, in cui a
seguito deiringestione di carne bovina infetta, si
verifica la trasmissione della malattia dai bovini
all'uomo con superamento della barriera di specie.
Altra via di trasmissione attualmente accertata è
quella iatrosica che si verifica con diverse modalità: 21*
trapianto di dura madre o di cornea, uso di elettro­
di stereotassici, embolizzazione arteriosa con dura
madre liofilizzata, preparazioni ormonali (ormone
della crescita) estrattive e non sintetiche.
Si è inoltre ipotizzato circa una possibile tra­ Fig. 38 - il wesfern blot eseguito dopo trattamento con protea-
smissione per via salivare e per via ematica. Que- si K evidenzia nella Pr P-res tre bande principali rappresentan­
st'ultìma possibile evenienza ha portato in certi ti tre isoforme con differente grado di alicosilazione. la Pr P-res
Paesi a misure precauzionali nei confronti delle di tipo 1 {a sinistra) ha una massa molecolare relativa di circa
donazioni di sangue.
21 kD, la Pr P-res ai tipo 2 una massa molecolare relativa di
circa 19kD.
- Quadro morfologico di base. È caratterizzato da:
© perdita e rarefazione neuronaie; era considerata come riconducibile ad un evento
stocastico, favorito dall'invecchiamento dei mecca­
• degenerazione spongiforme (comparsa di
nismi di controllo cellulare e correlato all'avanzare
vacuoli di dimensioni variabili);
dell'età.
• risposta astrocitaria precoce;
In una serie di studi cooperativi (Parchi et al., 1999; 2000)
• possibili depositi di amiloide localizzata. sono stati evidenziati due diversi andamenti di migrazione elet-
troforetica (western blot) della Pr P-res, indicati come Pr P-res di
L'ipotesi diagnostica formulata su preparati tipo 1 e Pr P-res di tipo 2 e collegati a tre diversi genotipi (MM,
istologici con colorazioni routinarie è confermata MV, W ) determinati dalla presenza degli aminoacidi metionina
dairindagine immunoistochimica con anticorpi (M) e vaiina (V) nel codone 129 del gene Pr NP (Figg. 38-40).
La Pr P-res di tipo 1 è caratterizzata da:
anti-Pr-P-res.
® massa molecolare relativa di circa 21 kD;
- La malattia di Creutzfeldt-Jakob (CJ) Sporadica.
• maggiore lunghezza peptidica;
Descritta nel 1929 da Heidenhain in tre pazienti con
@ presenza del segmento 82-230 della proteina prionica;
esordio caratterizzato da disturbi visivi, dovuti a
® presenza nella maggioranza dei soggetti omozigoti per la
gravi lesioni delle corteccia occipitale, e successiva­ metionina (MM).
mente con diverse sintomatologie collegate a parti­
colari localizzazioni anatomiche, non è stata ogget­ La Pr P-res di tipo 2 e definita da:
to di classificazioni sistematica per gran parte del • massa molecolare relativa di circa 19 kD;
secolo scorso. Inoltre, l'assenza di focolai epidemici • minor lunghezza peptidica;

Figg. 39 e 40 - Corteccia cerebrale di paziente affetto da G sporadica, omozigote per metionina al codone 129 e portatore di Pr
P-res di tipo 2. Sono evidenti vacuoli di faglia non uniforme circondati da depositi di Pr P-res documentati con metodica immunoi­
stochimica.
236 ® Malattie virali nell'uomo
9 presenza del segmento 97-230 deila proteina prionica;
• presenza nella maggioranza dei soggetti omozigoti per la
vaiina (W ).
È da rilevare peraltro che i soggetti omozigoti per la vaiina
portatori di Pr P-res di tipo 1 (VV1) hanno un esordio clinico più
precoce della CJ sporadica (al di sotto dei 40 anni). 11 decorso
della malattia è risultato più breve nei soggetti MM1 e MV1. Nei
controlli sani il genotipo MV è stato riscontrato in oltre la metà
dei casi.
La nuova variante della CJ associata alla BSE è stata osser­
vata (poco meno di un centinaio di casi nel Regno Unito, tre casi
in Francia, un caso in Irlanda) a seguito dell'epidemia di BSE,
riferita in precedenza. Questa variante colpisce principalmente
soggetti giovani con età media di esordio attorno ai 30 anni, con
manifestazioni cliniche iniziali consistenti, nella metà circa dei
casi, in: disturbi psichici, disturbi sensitivi, perdita della memo­
ria, disturbi dell'equilibrio, aumentato segnale bilaterale a livel­
lo talamico (pulvinar) alla risonanza magnetica. Il quadro mor­
fologico riscontrato all'autopsia è caratterizzato da placche "flo­
ride" presenti nella corteccia cerebrale e cerebellare. Si tratta di
accumuli di sostanza amiloide formata da aggregati insolubili di
Pr P-res di tipo 2, circondati da una corona ricca di vacuoli. La
trasmissibilità della BSE dai bovini all'uomo trova riscontro
anche nella trasmissibilità della BSE ad altre speci (topo, scim­
mia).
Altre encefalopatie spongiformi trasmissibili
Comprendono la malattia di Gerstmann-
Straussler-Scheinker (GSS) e l'insonnia fatale.
GSS. E una malattia che provoca demenza, spesso associa­
ta ad atassia cerebellare, a carattere famigliare con trasmissione
verticale autosomica dominante. Il quadro morfologico di base
è simile a quello della CJ con più frequente reperto di placche
amiloidi multicentriche e di amiloidosi dei piccoli vasi. Nelle
famiglie colpite dalla malattia sono presenti mutazioni punti­
formi del gene PRNP, di cui la più nota è la sostituzione della
leucina nel codone 102.
Insonnia fatale famigliare. La malattia a trasmissione eredi­
taria dominante, si presenta in pazienti di età compresa tra i 35
ed i 61 anni con disturbi del ritmo sonno/veglia e con insonnia
progressiva seguita da allucinazioni, stato stuporoso, coma.
Altre manifestazioni cliniche comprendono: iperidrosi, piressia,
tachicardia, respiro irregolare, mioclonia, disartria, segni di inte­
ressamento piramidale. Le alterazioni morfologiche più marcate
sono a carico dei nuclei talamici (anteroventrale e mediodorsale)
con perdita di oltre 50% dei neuroni ed astrocitosi reattiva. I
pazienti omozigoti per la metionina al codone 129 hanno un
decorso più rapido (7-18 mesi) rispetto agli eterozigoti (20-35
mesi). E presente una Pr P-res analoga a quella della CJ ma più
glicosilata.
È da ricordare infine che encefalopatie spongiformi sporadi­
che sono state descritte in numerosi altri mammiferi: visone,
cervo, daino, alce, gatto, mulo.
| Bibliografia essenziale
Parchi P. et al.: Classification of sporadic Creutzfeldt-
Jakob disease based on molecular and phenotypic
analysis of 300 Subjects. Ann. Neurol. 4 6 ,2 2 4 ,1 9 9 9 .
Parchi P. et. al.: Genetic influence on thè structural
_variantions of thè abnormal prion protein. Proc. Nat.
Acad. Sci. 1 7 2 ,1 6 8 , 2000.
Will R.G. et. al.: Diagnosis of new variant C-J disease.
Ann. Neurol. 47, 575,2000.

2.3
Le malattie batteriche sono un vasto gruppo di
malattie infettive, tristemente note in era preanti-
biotica per l'elevata mortalità e per gli aspetti epi­
demici, passibili attualmente di efficace terapia e di
valida prevenzione. Per una più agevole compren­
sione del quadro anatomoclinico di base, la loro
trattazione è stata suddivisa nelle seguenti sezioni:
enteriti batteriche acute, polmoniti batteriche acute,
linfonoditi necrotizzanti da batteri e clamidie,
malattie da spirochetali, malattie da actinomiceta-
ceae.
Le malattie batteriche ad andamento cronico
sono prevalentemente illustrate nel capitolo dedica­
to alle malattie micobatteriche.
Il progresso delle conoscenze di questi ultimi
anni in campo microbiologico ha comportato ripe­
tute e significative variazioni nella tassonomia delle
speci batteriche patogene per l'uomo.
La presente trattazione segue i criteri classifica­
tivi deWAmerican Society for Microbiology nonché
l'ortografia con cui vengono elencate le singole
speci al fine di facilitare un'eventuale ricerca biblio­
grafica su Science Citation Index, MedLine o Inter­
net.
(f| Enteriti batteriche acute
Ecosistema microbico gastrointestinale. Il tratto
gastrointestinale (Gl), oltre ad essere un complesso
apparato per la digestione e l'assorbimento delle
sostanze nutrienti, è anche un'ampia interfaccia tra
l'uomo e l'ambiente. Privo di batteri alla nascita (e
paragonabile quindi al topo germ-free), il Gl viene
quindi colonizzato da un estremo all'altro da una
"normale" flora microbica residente, specificamen­
te differenziata nei suoi diversi tratti.
La popolazione microbica enterica, che rag­
giunge concentrazioni di IO12 cellule/ml di conte­
nuto intestinale contribuisce a mantenere lo stato
di benessere del soggetto ospitante nel modo
seguente:
• è una cospicua massa biologica in equilibrio
dinamico, metabolicamente attiva, normalmen­
te responsabile della biotrasformazione di molte
sostanze (esogene ed endogene) presenti nel
lume intestinale;
Malattie
batteriche
G. Barbolini, G. Rossi
® è la fonte di enzimi, normalmente attivi nel lume
intestinale;
• promuove la comparsa dell'assetto morfostrut-
turale definitivo intestinale (cellularità della
lamina propria, sviluppo del tessuto linfoide
associato alla mucosa intestinale);
• modula la funzionalità delle cellule neuroendo­
crine intestinali;
• contribuisce alla regolazione dei movimenti
peristaltici intestinali;
• contrasta la colonizzazione di batteri patogeni
con un meccanismo di antagonismo competitivo
metabolico, riportato in Letteratura con diverse
dizioni, tra cui principalmente: colonization resi­
stance e bacterial antagonism.
La modificazione di questo ecosistema per sov­
vertimento dell'equilibrio dinamico (espansione di
una specie o sottospecie nei confronti delle altre) o
per comparsa (e colonizzazione) di speci patogene
normalmente assenti dà l'avvio alla comparsa di
enterite.
Interfaccia intestinale. Struttura e funzione
intestinale contribuiscono sinergicamente al mante­
nimento ottimale dell'ecosistema inibendo princi­
palmente l'accostamento e l'adesione dei batteri
agli enterociti. Questo meccanismo sinergico si rea­
lizza con la produzione di muco (che rivestendo gli
enterociti ne minimizza le possibilità di contatto
batterico) di IgA secretorie, che inibiscono selettiva­
mente l'adesione microbica al rivestimento epitelia­
le, e con la motilità intestinale. Un rallentamento
del transito intestinale - anche su base farmacologi­
ca - induce infatti una stagnazione che favorisce
una crescita eccessiva (overgrowth) batterica. Altri
fattori stabilizzanti sono rappresentati dal rapido
turnover degli enterociti e dalle proprietà antibioti­
che del succo pancreatico e della bile. Per converso,
un sito critico dell'interfaccia è rappresentato dalle
cellule M, sovrapposte alle placche del Peyer ed ai
follicoli linfatici, intercalate agli enterociti, deputate
normalmente all'assorbimento di macromolecole
ma facilitanti anche l'adesione e il trasporto dei
patogeni.
Scenario epidemiologico. Le enteriti batteriche
acute (EBA) sono malattie ad ampia diffusione pia-
238 - Malattie batteriche
netaria, particolarmente in età pediatrica e in popo­
lazioni in precarie condizioni socio-sanitarie, conse­
guenti all'introduzione - con cibo e bevande - di
una massiva carica di batteri patogeni. Possono
comparire peraltro anche nei Paesi industrializzati
a seguito di tutta una serie di circostanze che com­
portano l'assunzione collettiva di cibo o bevande
contaminate (navi da crociera, picnic, fast-food,
accampamenti militari) o conseguono ad usanze
locali (latte non pastorizzato, carne, frutti di mare,
pesci mangiati crudi o insufficientemente cotti) o a
produzioni locali su vasta scala (uova).
Sono da ricordare inoltre le enteriti nosocomia­
li, prevalenti nei reparti pediatrici, nelle sezioni di
terapia intensiva, nei pazienti allettati od affetti da
immunodepressione.
Tipica manifestazione clinica delle EBA è un
esordio acuto con marcato incremento delle deie­
zioni intestinali, comunemente riferito come diar­
rea. Vale la pena di precisare al riguardo con Dam-
min (1976a) che i termini diarrea e dissenteria,
comunemente usati come sinonimi, esprimono
però - se usati in senso stretto - condizioni anato-
mo-cliniche differenti.
La diarrea è indotta da tossine batteriche (esem­
pi tipici: vibrione del colera, stafilococco) ed è carat­
terizzata da inizio acuto, spesso afebbrile, con feci
liquide, dolore addominale e tenesmo, e decorso
relativamente breve.
La dissenteria (tipicamente indotta dal genere
Shigella) è ima forma a presentazione clinica più
complessa, anch'essa ad esordio acuto ma febbrile,
accompagnata da malessere generale, crampi, dolo­
re addominale e tenesmo. L'emissione fecale è fre­
quente ma con presenza di materiale generalmente
di piccole dimensioni, mucoso e striato di sangue e
con reperto di essudato granulocitario ed anche, nei
casi più gravi, di fibrina e di frustoli di mucosa
necrotica.
M odelli p atogen etici di in terazion e enteromi~
orobica. La colonizzazione enterica di batteri pato­
geni - al di fuori di condizioni favorenti, quali ad
es.: terapia antibiotica o antiblastica, neutropenia,
immunosoppressione - avviene a seguito di un
complesso di fattori batterici, variabile da specie a
specie, riferito generalmente come virulenza che ne
modula l'adesione, l'invasività e la traslocazione e
la produzione di tossine.
Eziologia, patogenesi e morfologia delle EBA
possono essere considerate globalmente con i
seguenti criteri classificativi, originariamente pro­
posti da Levine et al. (1983):
• adesione batterica con produzione di enterotos-
sine (V. cholerae);
© adesione batterica con danno dei micro villi (E.
coli enteropatogena);
• invasione mucosa con proliferazione batterica
intracellulare (Shigella);
9 invasione mucosa con proliferazione batterica
nella lamina propria e nei linfonodi regionali
(Salmonella, Yersinia, Campylobacter);
9 invasione e traslocazione mucosa con possibile
diffusione sistemica (S. typhy, S. parayphy).
| Adesione batterica
con produzione di enterotossine
Il modello di adesione batterica mediata da
ligandi (adesine), espressi sulla parete batterica e
specifici per recettori di superficie enterocitaria, si
riferisce principalmente alle infezioni da vibrioni e
da E. coli enterotossigena e, parzialmente, alle tos­
sinfezioni alimentari.
Colera
Il V. cholerae, scoperto da Roberto Koch nel 1884,
è il più noto dei vibrioni patogeni per l'uomo, che
comprendono anche: il V. parahaemólyticus (presen­
te nelle acque giapponesi), il V hollisae (presente
nelle ostriche) e il V. vulnificus (presente nei frutti di
mare). I vibrioni sono batteri Gram negativi, mobi­
li, bastoncellari, caratteristicamente ricurvi "a vir­
gola", presenti abitualmente nelle acque marine,
salmastre e costiere, anche in forma similsporigena
(molluschi, crostacei, pesci, alghe).
Questo dato spiega come il colera sia stato endemico per
secoli nell'india orientale e nel Bangladesh, da cui la dizione di
colera asiatico o di colera classico, e come le ultime epidemie
europee del XIX secolo siano avvenute a Londra (1848, 70.000
morti), a S. Pietroburgo (1848, 600.000 morti) e a Varna sul Mar
Nero (1855, 7000 morti) negli accampamenti inglesi durante la
guerra di Crimea. L'ultima grande pandemia (1973-74) a prove­
nienza asiatica ha interessato anche l'Africa sub-sahariana, il
bacino del Mediterraneo, l'ItaHa meridionale, ia Sardegna e il
Portogallo.
Il quadro clinico varia da una condizione asinto­
matica di portatore sano ad una grave malattia
diarroica con massiva perdita di liquido isotonico
(a basso contenuto proteico).
Dopo un periodo di incubazione di 6-48 ore, richieste per
una produzione sufficientemente adeguata dì enterotossina
colerica (dal peso molecolare di circa 90.000), questa penetra
nella mucosa intestinale inducendo alti livelli di AMP-ciclico con
conseguente rilascio dal tenue di grandi quantità di liquidi,
aggravato dall7irisuffici ente riassorbimento idrico a livello del
grosso intestino.
L'esordio è acuto con diarrea liquida "ad acqua di riso" che
può raggiungere e superare la quantità di 1 litro/per ora nei casi
più gravi con morte entro 3 /4 ore per shock ipovolemico, acido­
si metabolica ed insufficienza renale. In caso di tempestiva, ade­
guata terapia reidratante la guarigione avviene in 2-7 giorni. Nei
casi non trattati la mortalità è compresa tra il 50 e il 75% dei casi.
Morfologicamente la mucosa intestinale mostra
una normale architettura con mucodeplezione e
dilatazione delle cripte.
L'infezione da V. vulnificus si presenta in genere
a seguito di ferite accidentali (da cui la dizione di
vulnificus) in addetti alla lavorazione di frutti di
mare. La malattia, caratterizzata da sintomi e decor­

so di minore gravità rispetto a quelli del colera, si
manifesta acutamente dopo un periodo di incuba­
zione di circa 24 ore con febbre, brividi, nausea,
vomito, ipotensione, diarrea emorragica e manife­
stazioni cutanee. Queste ultime, tipiche della malat­
tia, consistono in formazioni bollose emorragiche
evolventi in ulcere necrotiche.
D iarrea infantile e diarrea del viaggiatore
Sono causate da una varietà patogena di Escheri-
chia coli (E. coli), nota come E. coli enterotossigena
(ETEC).
L'infezione, conseguente al consumo di bevande
o cibi contaminati ed anche a contagio interumano,
si manifesta acutamente con malessere, brividi,
dolori addominali, borborigmi, diarrea acquosa. Il
decorso può essere breve e favorevole (diarrea del
viaggiatore) o molto grave (diarrea infantile nei
Paesi del Terzo Mondo). Ad adesione batterica
avvenuta, l'ETEC produce due tossine: una termo­
labile ad azione ederiforme ed una termostabile
che attiva la guanilato ciclasi e potenzia il riassorbi­
mento idrico a livello del colon.
Analogamente a quanto riscontrato in corso di
colera, il quadro microscopico intestinale evidenzia
villi con architettura sostanzialmente conservata.
Tossinfezioni alimentari
Sono indotte principalmente da stafilococchi e
clostridi.
- La tossin fezion e stafilococcica, di tipo autoli-
mitantesx, è dovuta all'ingestione di cibo contami­
nato da tossine stafilococciche in assenza di stafilo­
cocchi vitali. La presentazione clinica è quella di
un'enterite diarroica acuta in genere di breve dura­
ta. Nei casi più gravi si osserva un quadro di ente­
rocolite aspecifica con intensa iperemia ed, even­
tualmente, necrosi e ulcerazione.
- Tossinfezioni da clostridi. I clostridi costitui­
scono una vasta famiglia di batteri anaerobi, sporu-
lanti Gram-positivi normalmente presenti nel gros­
so intestino di molti animali con conseguente dis­
seminazione di spore nei pascoli, nei parchi e nei
giardini. Ben adattati al ciclo intestino-suolo, risul­
tano patogeni per l'uomo solo in circostanze parti­
colari che ne facilitano l'introduzione e l'attecchi­
mento.
Le tossinfezioni da clostridi si configurano con
due quadri anatomoclinici ben distinti riconducibi­
li o alla sola ingestione di spore (botulismo) o alla
colonizzazione di clostridi (C. perfringens, C. diffici­
le, C. septicum) con produzione di spore (infezione
da clostridi).
Il B otu lism o è una grave malattia paralizzante
causata dall'ingestione di cibo inadeguatamente
processato e inscatolato, spesso di preparazione
Tossinfezioni alimentari ^ 239
domestica, contenente la neurotossina preformata
di C. botulìnum (CB). Raramente la porta d'entrata è
rappresentata da ferite infette. Ancora più raramen­
te consegue alla massiva moltiplicazione del CB
nell'intestino neonatale, relativamente privo di
germi, anedotticamente a seguito dell'ingestione di
miele contaminato.
La tossin a botu lin ica si lega alle vescicole sinap-
tiche colinergiche bloccando la liberazione di neu­
rotrasmettitori colinergici e quindi dell'acetilcolina.
Ne deriva una paralisi discendente (dai nervi crani­
ci alle estremità) che si manifesta in un periodo di
tempo compreso da poche ore sino ad 8 giorni. Una
terapia intensiva di sostegno riduce drasticamente
la mortalità con una sopravvivenza di circa l'85%
dei casi. Il meccanismo d'azione della tossina botu­
linica è quindi simile a quello della tossin a teta n i­
ca (tetanospasmina), che, a livello delle giunzioni
presinaptiche blocca il rilascio di sostanza inibente
la trasmissione dando così origine allo spasmo
muscolare tetanico.
In fezion e d a C. perfringens. Il C. perfringens
(CP), ampiamente diffuso in natura (suolo) è pre­
sente nelle feci dell'uomo e degli animali domesti­
ci (nel 2-20% dei campioni esaminati). Per contro,
taluni ceppi di CP producono una tossina di tipo
enterotossico. I cibi contaminati (carne, pesce, pol­
lame, latticini) da detti ceppi non appaiono altera­
ti alla vista o al gusto. La presentazione clinica
varia da una forma autolimitantesi (con diarrea e
dolori addominali) della durata di 2-3 giorni ad
una grave forma di enterite necrotizzante, che si
manifesta principalmente in piccoli pazienti di
comunità endemicamente a dieta fortemente ipo­
proteica a seguito di banchetti ricchi di carne
(enterite di Darmbrand, Pig bel). L'esordio è acuto
con dolori addominali, vomito, diarrea e disidra­
tazione. Macroscopicamente, le anse intestinali si
presentano dilatate, ispessite, rigide, fortemente
congeste con prominenza delle valvole conniventi
e interessamento segmentale "a tavola da bucato".
Il quadro istologico evidenzia necrosi emorragica
con essudato fibrinoso, presenza di forme batteri­
che (Fig. 1) e scarsa risposta granulocitaria neutro-
fila.
Nell'infezione riscontrata in Nuova Guinea a
seguito di banchetti cerimoniali a base di maiale
(Pig bel) la carne può essere contaminata anche da
C. w elchii con possibile sviluppo di gas e comparsa
di gangrena.
In fezion e da C. difficile. È essenzialmente un'in­
fezione nosocomiale conseguente all'azione pato­
gena (citotossica ed enterotossica) delle tossine pro­
dotte dal clostridio esitante in diversi quadri pato­
logici (di gravità variabile). Il più tipico fra essi è la
colite pseudomembranosa, in cui l'essudato ade­
rente alla superficie mucosa si presenta con una
protrusione fungiforme endoluminale.
240 " Malattie batteriche
Fig. 1 - Enterite necrotizzante: quadro citologico necrotico-flo­
gistico con presenza di C. perfringens. Assenza di granuiociti
neutrofili.
IH Adesione batterico con danno
dei microvilli
Il modello di riferimento patogenetico è rappre­
sentato dall'infezione da E. coli enteropatogena
(EPEC) e da E.coli enteroaderente (EAEC). Le esche-
richie (da Escherich, pediatra austriaco) sono batteri
Gram-negativi (ben evidenziabili col Giemsa) nor­
malmente presenti nella flora intestinale di cui sono
attualmente note 5 varietà patogene non distinguibi­
li con i metodi routinari di colorazione e di coltura.
A differenza dall'E. coli enterossigena (considerata
precedentemente), le rimanenti varietà (enteropato­
gena, enteroaderente, enteroinvasiva ed enteroe-
morragica) non producono tossine.
Sia l'EPEC che l'EAEC aderiscono alla superficie
enterocitaria dando origine rispettivamente ad epi­
dem ie di gravi forme diarroiche disidratanti neona­
tali, spesso fatali (in pazienti di età inferiore ai 2
anni di vita) nei Paesi del Terzo Mondo o a manife­
stazioni diarroiche meno gravi, ma più prolungate
in bambini di età più avanzata con un quadro clini-
co che può simulare quello della celiachia (enterite
da intolleranza al glutine).
Il quadro microscopico evidenzia microulcera­
zioni e fenomeni regressivi dei villi, anche con pos­
sibile atrofia (in caso di infezione da EAEC).
L'infezione da E. coli enteroemorragica (EHEC)
si manifesta con colite emorragica e porpora trom-
bocitopenica. Quella da E. coli enteroinvasiva
(EIEC), riscontrata prevalentemente in Tailandia si
presenta con febbre, dolori addominali, diarrea
acquosa e tenesmo.
| invasione mucosa
con proliferazione batterica
intracellulare
Il modello di riferimento patogenetico è rappre­
sentato dal genere Shigella.
Shigellosi
Nota per la sua sintomatologia sin dai tempi di
Ippocrate, e riferita anche come dissenteria b a c illa ­
re, la malattia deve la sua attuale denominazione al
primo isolamento del patogeno effettuato dal giap­
ponese Shiga nel 1897.
La malattia incide particolarmente in condizioni di sovraf­
follamento e di scarsa igiene personale come dimostrato da tutta
una serie di eventi storici, tra cui, ad es.: la guerra civile ameri­
cana (30% di tutti i casi di morte tra i combattenti dei due eserci­
ti) e la guerra franco-prussiana (2380 decessi nella sola armata
prussiana).
L'ultima grande epidemia, iniziata nell'America Centrale nel
1968 ed estesasi successivamente al Messico e agli stati meridio­
nali degli USA, ha evidenziato il ruolo preminente svolto dal
contagio interumano (mediato dal circuito oro-fecale) con possi­
bili fonti di infezione rappresentate da cibo e bevande (acqua,
latte) contaminati.
Attualmente la malattia si presenta in modo
sporadico prevalentemente in Paesi tropicali o sub­
tropicali. Nei Paesi occidentali si manifesta occasio­
nalmente in reparti pediatrici o in ambienti sovraf­
follati (centri residenziali per malati di mente, car­
ceri).
Le shigelle sono batteri Gram-negativi, ben evi­
denziabili col Giemsa, anaerobi facoltativi, privi di
motilità, provvisti di una potente tossin a con effet­
ti citotossici, necrotossici ed entero-tossici, presenti
nell'intestino dei primati, altamente patogeni per
l'uomo, di cui si conoscono attualmente le seguenti
4 specie:
• S. dysenteriae
• S. flexneri (presente particolarmente in pazienti
affetti da AIDS)
® S. boyidii
• S. sonnei
Quadrio clinico. Dopo un periodo di incubazione
variabile da 1 a 3 giorni, la shigellosi si presenta
acutamente con dolori addominali, diarrea, tene­
smo e febbre (in caso di infezione da S. dysenteriae).
L'evacuazione intestinale è frequente (sino a 50 sca­
riche giornaliere) con feci di piccole dimensioni
costituite da muco, essudato purulento, fibrina,
minuti lembi di mucosa necrotica, sangue.
Nei casi più lievi, che possono simulare una tos­
sinfezione alimentare, è presente diarrea acquosa.
Endoscopicamente la mucosa intestinale appare
friabile, iperemica, ulcerata.
Reperti morfologici. Le lesioni, generalmente limi­
tate al tratto intestinale e concentrate nel colon,
variano da quadri di iperemia e friabilità della
mucosa ad ulcerazioni di varia profondità ed esten­
sione ricoperte da pseudomembrane. In fase inizia­
le è presente un quadro di flogosi acuta a ricca com­
ponente granulocitaria neutrofila con edema,
deplezione mucosa e presenza di numerose shigel­
le negli enterociti e nella lamina propria. Successi­
vamente compare necrosi ed ulcerazione della
 Invasione mucosa con proliferazione batterica nella lamina propria e nei linfonodi regionali
mucosa, che viene ad essere ricoperta da essudato
purulento con formazione di pseudomembrane. Un
orientamento diagnostico di shigellosi deve essere
necessariamente confermato dalla coprocoltura.
Complicanze. Nonostante la comparsa di ceppi
antibiotico-resistenti, un'adeguata terapia antibioti­
ca comporta in genere una rapida guarigione. Le
complicanze, segnalate principalmente in caso di
infezione da S. dysenteriae, sono rappresentate da:
batteriemia, sepsi, coagulazione intravascolare dis­
seminata, necrosi corticale renale e, più raramente,
da sindrome emolitica uremica, anemia emolitica,
polmonite ed artrite.
| Invasione mucosa
con proliferazione batterica
nella lamina propria
e nei linfonodi regionali
Questo modello patogenetico si riferisce partico­
larmente alle infezioni da Salmonella, Yersinia e
Campylobacter.
Salmonellosi
La dizione di salmonellosi (SA) si riferisce con­
venzionalmente a tossinfezioni alimentari da sai-
monelle (da Salmón, batteriologo americano) che si
esprimono con un quadro anatomoclinico di
gastroenterite ad esordio acuto ed in genere di
breve durata, occasionalmente associato a batterie-
mia e batteriuria.
Le salmonelle sono batteri coliformi Gram-
negativi a crescita facoltativa intracellulare, che
penetrano nelle strutture intestinali a livello delle
cellule M (cfr. interfaccia intestinale). L'isolamento
colturale ha evidenziato il ruolo patogeno prepon­
derante svolto dalla S. enteritidis e quello occasio­
nale di S. typhimurium, S. argona, S. javiana e S. ora-
nienburg. La SA, prevalente nei mesi estivi, si con­
trae dopo ingestione di cibo o bevande contamina­
te e particolarmente di: uova, pollame, pesci, frutti
di mare, formaggi. Tartarughe domestiche ed
addetti alla preparazione di cibo possono risultare
portatori sani.
Quadro clinico. Dopo un periodo di incubazione
compreso tra 8 e 48 ore - nettamente inferiore cioè
a quello del tifo addominale - la SA si manifesta
acutamente con febbre, nausea, vomito, dolori
addominali e diarrea, talora emorragica. La dura­
ta della sintomatologia è compresa generalmente
tra 3 e 12 giorni. Anziani, immunodepressi e
pazienti affetti da anemia falciforme (drepanocito-
si) possono presentare complicazioni intestinali
(emorragiche) o extraintestinali (articolari, ossee,
meningee).
Reperti istologici. Nei casi più hevi si osservano
241
lesioni non specifiche (edema, iperemia, flogosi
focale a ricca componente granulocitaria neutrofila
prevalentemente nella lamina propria). Nei casi
più gravi si apprezza un'infiltrazione flogistica
della parete con formazione di ascessi criptici e con
presenza di aree di ulcerazione e di aree emorragi­
che. Queste ultime sono particolarmente frequenti
nei pazienti anziani (Fig. 2).
L'orientamento diagnostico di SA è confermato
da accertamenti colturali e/o sierologici positivi. La
pratica di somministrare dosi subterapeutiche di
antibiotici agli animali al fine di ottimizzarne la cre­
scita ha comportato la comparsa di ceppi di salmo-
nella antibiotico-resistenti. La mortalità è compresa
tra r i . 3 e l'8.4% dei casi.
Yersiniosi
È causata da due specie di batteri coccoidi
Gram-negativi, anaerobi facoltativi, di provenienza
zoonotica, norm alm ente assen ti nell'uomo: la Y.
enterocolitica (YE) e la Y. pseudotuberculosis (YP).
L'incidenza della malattia è maggiore nei mesi
freddi dell'anno e nei climi freddi e, in Europa (Bel­
gio), il suo incremento è stato correlato al consumo
di carne cruda di maiale.
La malattia si presenta con un ampio spettro di
manifestazioni clinico-patologiche che vanno da
un'enterocolite autolimitantesi ad infezioni sistemi­
che potenzialmente fatali, presenti particolarmente
in pazienti immunodepressi o in pazienti con accu­
muli di ferro (emocromatosi, siderosi post-trasfu­
sionali).
La presentazione clinica più frequente, partico­
larmente nei piccoli pazienti, è con dolori addomi­
nali, febbre non elevata, vomito e diarrea e può
quindi simulare un'appendicite acuta. Peraltro,
quando domina il quadro diarroico, le feci eviden­
ziano una ricca componente granulocitaria neutro-
Fig.2 - Saimonellosi da S. enteritidis contratta a seguito di con­
sumo di uova contaminate. Paziente ultraottantenne ricoverato
in casa di riposo. Si noti l'impronta emorragica dell'infezione
intestinale.
242 - Malattie batteriche
fila ed è inoltre presente una linfonodite mesente­
rica.
Nelle forme a decorso più protratto il quadro
macroscopico, caratterizzato da un'accentuazione
delle pliche mucose (conseguente alla flogosi granu-
lomatosa della sottomucosa) e da ulcerazioni, focali
o diffuse, della mucosa può simulare il M. di Crohn.
Istologicamente si apprezzano aree nettamente
circoscritte di iperplasia follicolare (con presenza di
ampi centri chiari germinativi) e focolai di flogosi
granulomatosa necrotizzante con le stesse caratteri­
stiche di quelli presenti a livello linfonodale a cui si
rimanda (vedere oltre: linfonoditi necrotizzanti da
batteri e clamidie). La componente granulomatosa,
indotta sia da YE che, particolarmente da YP, può
simulare il M. di Crohn o un'infezione da MOTT
(aviumosi).
Enterite da cam pylobacter
Il genere Campylobacter costituisce insieme ad
altri generi (Helicobacter, Leptospira e Leptonema, Borre-
lia, Treponema e Spirochetas) il gruppo di batteri defi­
niti daWAmerican Society for Microbioìogy come forme
bastoncellari ricurve e spiraliformi Gram-negative
(curved and spiral-shaped Gram-negative rods).
Considerato inizialmente di natura vibrionica (Vibrio fetus), il
genere Campylobacter comprende numerose speci, di cui, al
momento solo 3 risconosciute patogene per l'uomo: il C. jejuni, il
C. coli e il C. fetus. Dette specie, a diffusione assai variabile da
regione a regione, inducono collettivamente un'enterite la cui fre­
quenza è risultata (nelle strutture sanitarie degli USA) uguale, se
non superiore, a quella causata dalle salmonelle.
La malattia si manifesta prevalentemente nei
mesi estivi in bambini e giovani adulti. La porta di
entrata dell'infezione è varia:
• ingestione di acque (generalmente superficiali)
contaminate;
• ingestione di latte, carne, pollame, vegetali con­
taminati;
• contagio interpersonale;
• contagio da animali domestici (gatti e card).
Il quadro clinico varia da forme di infezione
asintomatica a forme di enterite conclamata in
genere, se indotte da C.jejuni, e più gravi, se indot­
te da C. fetus. Dopo un periodo di incubazione com­
preso tra 1 e 7 giorni la malattia si manifesta acuta­
mente con febbre e senso di malessere a cui fanno
seguito nausea, vomito, dolori addominali, diarrea
con feci emorragiche, e, in taluni pazienti, cefalea e
mialgia. Possono essere evidenziati linfonodi
mesenterici ipertrofici.
La malattia ha generalmente un decorso autoli-
mitantesi anche se con recidive in un 20% circa dei
casi. Pazienti debilitati o immunodepressi possono
essere soggetti a gravi complicanze, quali: sepsi,
meningite, megacolon tossico, colite pseudomem­
branosa, massive emorragie intestinali, artrite,
endocardite, infezioni genito-urinarie.
Una rara ma grave complicanza è la comparsa
della Sindrome di Guillain-Barré dovuta ad una
reazione crociata tra antigeni neurali e antigeni di
C. jejuni.
Reperti morfologici. Macroscopicamente è presente
un'enterocolite edematosa ed emorragica diffusa con
ulcere multiple ileali superficiali (con un diametro
massimo di 1 cm) raggruppate in prossimità della
valvola ileo-ciecale o interessanti la valvola stessa.
Istologicamente si apprezzano lesioni segmentali
di flogosi acuta e cronica non specifica. L'orienta­
mento diagnostico anatomoclinico è generalmente
confermato dall'isolamento colturale.
| Invasione e fraslocazione mucosa
con possibile diffusione sistemica
Il modello patogenetico si riferisce particolar­
mente al tifo addominale e possibilmente alla bru­
cellosi.
Tifo addom inale
Il tifo addominale (TA) è causato dalla Salmonel-
la typhi, scoperta da Eberth nel 1880 e riferita in let­
teratura con varie denominazioni: Bacterium typhi,
Eberthella typhi, Eberthella typhosa.
Noto sin dai tempi di Ippocrate per il suo tipico quadro cli­
nico - come evidenziato anche dall'etimologia (dal greco
Typhos, nebbia, obnubilamento) - il TA è noto con diversi sino­
nimi: febbre enterica, ileotìfo, tifo storico, tifo classico. La dizio­
ne di febbre tifoidea si riferisce più in generale ad infezioni cau­
sate anche da S. paratyphi A a da S. sckotmulleri. Per la sua ele­
vata mortalità (15% circa dei casi) il TA è stato considerato un
triste flagello che si è abbattuto periodicamente sugli accampa­
menti militari e sui campi di internamento sino al 1948, epoca in
cui si è cominciato a disporre del primo antibiotico (cloranfeni-
colo) terapeuticamente efficace.
Attualmente i controlli sanitari esercitati sulle
reti di distribuzione idrica e sulla produzione e
distribuzione alimentare hanno comportato, nei
Paesi industrializzati, una drastica riduzione del­
l'infezione da S. typhi di cui l'uomo costituisce l'u­
nica risema nota , spesso localizzata nella colecisti
dì portatori sani. Quadro anatomoclinico e decorso
sono stati drasticamente modificati dalla terapia
antibiotica. Nei casi non trattati, ad un periodo di
incubazione di circa 1 settimana (ma variabile da 5
a 30 giorni) fanno seguito 2-3 settimane (settenari),
denominati rispettivamente invasione, fastigio e
lisi.
Il primo settenario (invasione) è caratterizzato da
malessere, febbre con puntate vespertine progressi­
vamente crescenti "a scalino", anoressia, diarrea o
costipazione, distensione addominale, vomito,
cefalea, apatia, bradicardia e neutropenia, del tutto
inusuali negli stati febbrili.
Si ha inoltre: intumescenza delle strutture linfati­
che e, segnatamente, delle placche del Peyer (Fig. 3)
(con comparsa di ampi elementi macrofagici, noti
 Invasione e traslocazione mucosa con possibile diffusione sistemica
Fig. 3 - Tifo addominale. Mucosa ¡leale verso la fine del perio­
do di invasione. Il tessuto linfatico è iperemico ed edematoso
con presenza di elementi macrofaaici. Si noti la disepitelizza-
zione enterocitaria che precede l'ulcerazione.
come cellule tifoidi sive cellule di Mallory nella lette­
ratura anglosassone o come cellule di Rindfleisch
nella letteratura europea); ipertrofia dei linfonodi
mesenterici; epato-splenomegalia. L'emocoltura per
S.typhi è in genere positiva (80-90% dei casi).
Nel secondo settenario (fastigio) la febbre perma­
ne elevata con minime variazioni giornaliere e con
possibile comparsa nel tratto toraco-addominale di
roseole (macule rossastre di pochi mm di diametro,
che si scolorano sotto pressione). Nelle placche di
Peyer compaiono ulcerazioni con diametro mag­
giore orientato secondo Lasse intestinale. Coprocol-
tura e urinocoltura iniziano ad essere positive.
Nel terzo settenario (lisi) la febbre scende pro­
gressivamente "a gradino". Si ha distacco delle
escare ricoprenti le ulcere con loro riepitelizzazione
(a partire dai bordi) senza formazione di cicatrici. Si
raggiungono x massimi valori di positività con la
reazione di Widal. E da rilevare peraltro che, se da
un lato, il settenario precede la convalescenza e la
guarigione, dall'altro, è il periodo più critico per la
Fig-4 - Brucellosi (8. melitense). Parenchima epatico con foco­
laio di flogosi cronica granulomatosa non necrotizzante. Dia­
gnosi confermata da accertamenti di laboratorio.
- 243
possibile comparsa di com plicanze fa ta li: perfora­
zione, massive emorragie intestinali, peritonite.
Altre complicazioni sono rappresentate da: ileo
paralitico, rottura di milza, osteomielite, polmonite
(generalmente da superinfezione batterica), dege­
nerazione (cerea di Zenker) dei muscoli retti addo­
minali. Nei casi non trattati con antibiotici, la mor­
talità si aggira intorno alTl% dei casi.
Brucellosi
La brucellosi è considerata brevemente in questa
sezione in quanto consegue generalmente all'inge­
stione di cibo costituito prevalentemente da lattici­
ni nei climi temperati e da midollo osseo crudo nei
climi artici o subartici. La malattia è nota con diver­
si sinonimi: febbre ondulante, febbre di Malta, feb­
bre mediterranea, maltese. La sua attuale denomi­
nazione è collegata al primo isolamento del patoge­
no effettuato (nel 1886 a Malta) dal colonnello
David Bruce su di una milza di un paziente decedu­
to per maltese. Nella sua classica descrizione Bruce
(1889) segnala la presenza di iperemia duodeno-
digiunale in assenza di ipertrofia e ulcerazione
delle placche del Peyer.
Le brucelle sono coccobacilli Gram-negativi di
origine zoonotica in quanto strettamente associati
ad una specie animale: B. melitensis (capra), B. abor-
tus (mucca), B. suis (maiale), B. canis (cane). Altre
specie di brucella, patogene per l'animale ma non
per l'uomo sono: B. ovis (pecora) e B. neotomae (topo
campagnolo).
Nei Paesi industrializzati, in cui l'introduzione
di adeguate misure igienico-sanitarie ha drastica­
mente ridotto l'incidenza della malattìa nella popo­
lazione generale, permangono a rischio di infezione
i lavoratori dell'industria alimentare, gli allevatori e
i veterinari.
Il quadro clinico, proteiforme e caratterizzato nei
casi tipici da una febbre ondulante-ricorrente, è
stato distinto in: acuto, ricorrente e cronico-inter­
mittente.
I reperti morfologici sono caratterizzati da focolai
pluriviscerali di flogosi cronica granulomatosa non
necrotizzante (talora simil-sarcoidotica) (Fig. 4) o, più
raramente necrotizzante in caso di infezione da B. suis.
Un orientamento diagnostico di brucellosi deve
essere confermato dall'emocoltura e da altre indagi­
ni laboratoristiche.
B Polmoniti batteriche acute
La polmonite è un'infiammazione del polmone
riconducibile a tutta una serie di agenti patogeni
infettivi (batteri, miceti, virus, protozoi, parassiti) o
non infettivi: endogeni (ad es., polmonite uremica;
polmonite lipidica da accumulo di tensioattivo
esausto conseguente ad ostruzione bronchiale), eso­
geni (ad es., polmonite da aspirazione) o fisici (ad
es., radiazioni).
244 ss Malattie batteriche
Le polmoniti batteriche ad andamento cronico e
ad espressione granulomatosa sono trattate in altri
capitoli (malattie micobatteriche) o sezioni (malat­
tie da aciinomicetaceaé) di questo trattato.
In questa sezione vengono considerate le pol­ polisaccaridica che può ostacolare la fagocitosi in
moniti batteriche acute caratterizzate dal riempi-
mento degli alveoli polmonari da parte di un essu­
dato infiammatorio, fenomeno comunemente rife­
rito come consolidamento polmonare. Esse incido­
no particolarmente agli estremi delle fasce di età
(bambini ed anziani) e rappresentano la più fre­
quente causa di morte su base infettiva nei Paesi
industrializzati. La cifra si eleva tragicamente in
caso di povertà, malnutrizione e carenze igienico-
sanitarie. E stato calcolato infatti che - a livello pla­
netario - non meno di 5 milioni di bambini muoia­ ® diminuisce le difese naturali delle vie respiratorie in conse­
no annualmente per polmonite e che il 96% di tali
morti avvenga nei Paesi del Terzo Mondo.
I criteri classificativi tengono conto di diverse deciglianti che facilitano la discesa pneumococcica dal rinofa-
variabili, tra cui:
• l'aspetto macroscopico/radiologico: forme loba-
ri, forme lobulari (polmoniti a focolaio o bronco­
polmoniti), forme nodulari (o circoscritte);
® la modalità dell'infezione: forme individuali /
domiciliari, di comunità, nosocomiali;
© la secondarietà a precedenti patologie delle vie
respiratorie (ostruzione bronchiale, broncoaspi­
razione);
• le variabili individuali e i fattori di rischio.
La tabella nella pagina seguente evidenzia i bat­
teri di più frequente riscontro nelle diverse condi­
zioni soprariferite.
Gli esiti fibrotici più gravi (cosiddetta carnifica­
zione polmonare) conseguono alle polmoniti con
marcati fenomeni necrotici (segnatamente da stafi­
lococco e da klebsiella). I focolai broncopneumonici
possono evolvere in fibrosi con obliterazione bron-
chiolare e comparsa di formazioni micropolipoidi
endoalveolari costituite da tessuto di granulazione
mixoide (corpi di Masson). Tale evoluzione è comu­
nemente riferita nella letteratura di lingua inglese
come BOOP (acronimo di Bronchiolitis Obliterans
Organizing Pneumonia).
Polmonite pneum ococcica
E dovuta nella quasi totalità dei casi allo Strepto-
coccus pneumoniae (SP, pneumococco, diplococco),
coccobacillo Gram-positivo, catalasi-negativo, rico­
nosciuto quale agente patogeno della malattia da
Weischalbaum (1886) e, in meno d eiri% dei casi ad
altri streptococchi catalasi-positivi, beta-emolitici di
gruppo A (S. pyogenes), B (S, agalactiae), D (Entero-
coccus) e alfa-emolitici (S. viridans).
Si tratta essenzialmente di un'infezione endoge­
na dovuta a non meno di 90 sierotipi di SP, presen­
ti abitualmente nel nasofaringe e a diversa distribu­
zione locale e comunitaria, alcuni dei quali caratte­
rizzati (ad es., tipo 3) da un maggiore potere pato­
geno e da una maggiore tendenza a indurre batte-
riemia.
Il potere patogeno dei diversi sierotipi è ricon­
ducibile essenzialmente alla struttura della capsula
assenza di adeguati anticorpi opsonizzanti anticap-
sula (Fig. 5).
Epidemiologia. Come ben noto nella narrativa (letteraria e
cinematografica), l'incidenza della polmonite pneumococcica
(PP) è strettamente correlata nei climi temperati al freddo e agli
episodi di perfrigerazione come evidenziato dalla netta preva­
lenza dei casi di PP nei mesi freddi/invernali rispetto a quelli
caldi/estivi. Il freddo agisce con diverse modalità:
• incrementa il numero di portatori sani nella popolazione
generale;
guenza della ventilazione di aria fredda;
• favorisce la comparsa di infezioni virali acute edemizzanti e
ringe ai bronchioli respiratori;
• può comportare un contagio interumano in caso di microepi­
demie locali, quando un portatore di sierotipi di SP, normal­
mente assenti in certe comunità locali, viene a ritrovarsi insie­
me agli abitanti di dette comunità, in ambienti sovraffollati.
Quadro clinico-radiologico. Nella maggior parte
dei casi la PP consegue ad un recente episodio di
infiammazione delle vie respiratorie superiori e si
manifesta acutamente con brividi, febbre elevata e
comparsa di tosse produttiva e di dolore toracico
(su base pleuritica e omolaterale al lobo interessato)
che si esacerba col respiro profondo.
L'escreato è rugginoso e mucoide. Il reperto
radiologico classico è quello di un'area di consoli-
dazione lobare (generalmente ai lobi inferiori) omo­
genea, estesa sino alla pleura viscerale. In caso di
batteriemia è presente un quadro dì broncopolmo­
nite (con aree di consolidamento peri bronchiale o
peribronchiolare) in imo o più lobi con possibile
Fig. 5 - Il potere patogeno di diversi sierotipi di S. pneumoniae
{riconducibile alla struttura della capsula polisaccaridica che ne
modula la fagocitosi} può essere saggiato anche in vitro. Nel
caso esemplificato (SP a basso potere patogeno) sono evidenti
(♦)> catenelle iuxtamacrofagiche del patogeno, SP fagocitati
endomacrofagici [*) e fagoiisosomi macroragici testi rinomanti
una pregressa fagocitosi.
 Polmoniti batteriche acute ^ 245

jg Q n H H Quadro sinottico delle polmoniti batteriche acute

Patogeno Infezione Quadro macroscopico Modalità di infezione, fattori favorenti, stile di

prevalente secondarietà : vita, variabili cliniche
Streptococcus Individuale/ Polmonite lobare monola­ Etilismo, immunodeficienza
pneumoniae domiciliare terale (HIV), splenectomia
Mycoplasma Di comunità Bronchiolite Pazienti pediatrici, giovani
pneumoniae adulti
Haemophilus Di comunità/ Bronchiolite, polmonite COPD* Etilismo, diabete, HIV, mie-
influenzae nosocomiale lobulare loma multiplo
Legionella Di comunità Polmonite lobulare Etilismo, d¡abete, patologie
pneumophila croniche
Chlamydia Di comunità Bronchiolite Pazienti pediatrici
pneumoniae
Staphylococcus Nosocomiale Polmonite lobulare con COPD, batteriemia Tossicodipendenza, etili­
aureus cavitazione (prevalente ai smo, neutropenia, HIV
lobi inferiori), possibile
comparsa di empiema
pleurico
Klebsiella pneu­ Nosocomiale Polmonite lobare o lobula­ Spesso da aspirazione Etilismo, diabete, pazienti
moniae (e bat- re, aspetto giallastro anziani, debilitati con
teri enterici mucoide al taglio patologia cardiovascolare
Gram-negativi)
Pseudomonas Nosocomiale Flogosi broncocentrica o COPD, batteriemia Neutropenia, pazienti
aeruginosa vasocentrica, talora necro­ immunodepressi o con
tizzante neoplasia
Anaerobi Nosocomiale Polmonite necrotizzante Da aspirazione Perdita di coscienza, tera­
spesso complicata da pia intensiva
ascessi o empiemi

(*)= Acronimo di Chronic Obstructive Pulmonary Disease

comparsa di versamento pleurico. Raramente si asciutta e frammenti polmonari affondano nell'ac­

osserva ima formazione nodulare a margini irrego­
lari, neoplastiforme. U aw io del processo di guari­
gione si manifesta acutamente, "per crisi", in caso di
forma lobare, gradualmente, “per lisi”, in caso di
forma broncopolmonare.
Quadro anatomo-patologico. In era preantibiotica il
quadro della PP lobare era classicamente distinto
nei seguenti quattro stadi evolutivi in cui il termine
di ep atizzazion e (usato inizialmente da Morgagni e
da Laennec) stava ad indicare un aum ento di con si­
stenza del parenchima polmonare paragonabile a
quella del parenchima epatico.
Congestione. E la fase iniziale di breve durata
(meno di 24 ore) caratterizzata da iperemia dei
capillari alveolari ed edema alveolare, ricco di SP,
con presenza di rari elementi eritrocitari e granulo-
citari. Dalla superficie di taglio fuoriesce un liquido
schiumoso tinto di sangue.
Epatizzazione rossa. La superficie di taglio è
qua (docimasia positiva). E spesso presente pleuri­
te siero-fibrinosa (responsabile del dolore toracico).
Persiste l'iperemia dei capillari. Gli alveoli mostra­
no una rete di fibrina intra- e inter-alveolare con
presenza di granulociti neutrofili.
Epatizzazione grigia. Dopo 2-3 giorni il polmone
presenta un cambiamento di colore (che inizia dall'i­
lo per diffondersi perifericamente) e diviene rosso­
grigiastro o grigiastro in seguito a un ridotto flusso
ematico e aH'infiltrato flogistico endoalveolare,
caratterizzato dalla comparsa di macrofagi (Fig. 6).
La superficie di taglio è umida.
Risoluzione. Il polmone diviene nuovamente
areato in seguito alla lisi della fibrina, verosimil­
mente mediata dai macrofagi. Attualmente, in era
antibiotica, si osserva in genere un'area di consoli-
dazione ad estensione lobare con infiltrato flogisti­
co endoalveolare (circondato da edema) e presenza
in misura variabile di SP.
246 Malattie batteriche
Fig. 6 - Polmonite pneumococcica in fase di epatizzazione gri­
gia.
Complicanze. Sono in genere collegate alla batte-
riemia o alla setticemia e possono manifestarsi a
livello polmonare con necrosi e cavitazione (spesso
in caso di flora batterica mista). Un andamento fata­
le iperacuto (cosiddetta ''polmonite fulminante")
può manifestarsi in pazienti splenectomizzati.
Complicanze extrapolmonari. Coprendono l'endo­
cardite acuta (con conseguente possibile induzione
di ascesso cerebrale da embolo settico), la meningi­
te, la peritonite e l'artrite pneumococcica.
Polmonite da micoplasma
La polmonite da micoplasma (PM), nota negli
anni '30 come polmonite atipica primaria e conside­
rata di natura virale (Eaton agent) e successivamen­
te riferita a PPLO (acronimo di "pleuropneumonia-
ìike" organisms) è causata dal Mycoplasma pneumo­
niae (MP). L'MP, che appartiene alla classe dei Mol-
licuti comprendente i generi micoplasma o ureopla-
sma, è un batterio di dimensioni molto piccole,
privo di parete cellulare ma circondato da una
membrana piasmatica a triplice strato, provvisto di
proteina di adesione alle cellule cigliate bronchiali,
a crescita extracellulare e a diffusione ubiquitaria,
essendo presente negli animali (topi, ratti), nelle
piante e nel suolo.
Il contagio è di regola interumano (aerosol di
goccioline infette).
Dopo un periodo di incubazione variabile da 9 a
21 giorni, la malattia si manifesta acutamente in
comunità di bambini o di giovani adulti sani (scuo­
le, collegi-convitti, caserme) in forma microepide­
mica simil-influenzale (febbre elevata, malessere,
cefalea, otalgia, faringite, tosse secca). Tuttavia, a
differenza delle forme influenzali, la PM può mani­
festarsi in tutti i mesi dell'anno, è frequentemente
associata a disturbi uditivi (miringite bollosa) ed è
caratterizzata da rapido sfebbramento con terapia
antibiotica (eritromicina). In una metà circa dei casi
è inoltre positivo il test di emoagglutinazione a
freddo.
L'escreato, mucoide e non purulento, presenta
un tipico quadro citologico (Fig. 7). Una seconda
categoria di soggetti che possono contrarre la PM è
quella di pazienti affetti da immunodeficienza,
immunosoppressione, mononucleosi infettiva, pato­
logia neoplastica (leucemie, sarcoma di Ewing).
Il quadro radiologico evidenzia bilateralmente
aree di consolidamento, segmentale o lobare, od
opacità "a vetro smerigliato" prevalentemente ai
lobi inferiori.
Quadro anatomo-patologico. La maggior parte dei
dati proviene da materiale autoptico e solo occasio­
nalmente da materiale bioptico in quanto general­
mente la PM evolve verso la completa guarigione. Il
reperto più significativo è rappresentato dalla bron-
chiolite a ricca componente neutrofila endolumina-
le con infiltrato flogistico cronico a ricca componen­
te plasm ocitaria della parete.
L'orientamento diagnostico morfologico di PM
può utilmente suggerire una conferma mediante
accertamenti sierologici e colturali.
Le possibili complicanze, di varia natura, sono
principalmente:
• polmonari: fibrosi interstiziale, riduzione dlla
funzionalità polmonare, esacerbazione dell'a­
sma bronchiale;
® neuro-cerebrali: meningite asettica, meningoen-
cefalite, paralisi dei nervi cranici, mielite tra­
sversale, atassia cerebellare;
• cardiache: disturbi del ritmo, insufficienza car­
diaca congestizia.
Polmonite da haemophilus influenzae
L'Haemophilus influenzae (HI), noto anche come
bacillo di Pfeiffer, è un piccolo batterio Gram-negati­
vo, privo di motilità, pleomorfo (forme coccobacillari
e filamentosi brevi) presente abitualmente nel naso-
faringe di individui sani. In caso di polmonite l'HI
Fia. 7 - Polmonite da micoplasma. L'escreato è caratterizzato
dalla presenza di abbondante materiale amorfo eosinofilo con
presenza di isolati macrofagi e di rarissimi granulociti neutro-

può essere parte di flora batterica mista o rivestire il
ruolo di germe di sortita, ma può anch essre il pato­
geno primario. Quest'ultima evenienza si verifica
segnatamente in 2 classi di pazienti: bambini al di
sotto di 5 anni (che non hanno ancora sviluppato le
difese immunitarie contro la capsula delTHI) e adul­
ti ultracinquantenni affetti da varie patologie (Tab. 1).
La presentazione clinica nei pazienti pediatrici è di
tipo subacuto con tosse e febbricola persistente per
settimane. Nell'adulto consegue generalmente ad
un'infezione delle vie aeree superiori ed esordisce
acutamente con febbre elevata e tosse produttiva.
L'escreato è purulento,, vischioso, punteggiato
da piccoli ammassi di colore brunastro.
Il quadro radiologico presenta reperti di tipo bron­
copolmonare o lobare od anche una combinazione
di entrambi i tipi di reperti. Nel 40-50% dei casi è
presente un versamento pleurico.
Il quadro anatomo-patologico è caratterizzato da
fenomeni di bronchiolite acuta e di broncopolmoni­
te. Bronchi e bronchioli contengono un essudato
purulento a ricca componente granulocitaria neu-
trofila, commista a detriti cellulari e a tralci di fibri­
na con presenza di HI.
L'evoluzione della polmonite è strettamente cor­
relata alla tempestività della diagnosi e alla terapia
poliantibiotica praticata con possibile risposta tera­
peutica favorevole entro le 24 ore.
La mortalità pediatrica è del 5% circa, quella
fetale (in caso di infezione da HI durante la gravi­
danza) di oltre il 50%, quella generale del 28% .
Legionellosi
La dizione di legionellosi comprende tutta la
patologia infettiva da legionella e, in particolare, la
polmonite da legionella (o Malattia dei Legionari),
la polmonite di Pittsburgh e la febbre di Pontiac, la
forma meno grave senza interessamento polmona­
re. La prima identificazione del patogeno risale al
1977, ad un anno dopo, cioè, l'epidemia che si era
verificata (con 34 decessi) tra i 4500 membri dell'A-
merican Legion partecipanti ad una Convenzione in
un albergo di Philadelphia. Da allora sono state
identificate oltre 50 specie di legionella (di cui circa
una metà patogene per l'uomo), rappresentate
principalmente dalla L. pneumophila (85% circa dei
casi) e, in minor misura, dalla L. micdadei (8% circa,
responsabile della polmonite di Pittsburgh) e dalla
L. longbeachae (1-3% circa dei casi).
La L. pneumophila (LP) è un batterio aerobio,
Gram-negativo, di piccole dimensioni (1-2 micron),
con un particolare profilo lipidico della parete cel­
lulare, presente in ambiente acquatico e a crescita
facoltativa intracellulare (macrofagi, cellule epite­
liali alveolari).
La polmonite da LP, che può presentarsi anche in
forma sporadica (in sìngoli individui) non si tra­
smette mediante contagio interumano ma con l'i­
nalazione di aerosol infetti a varia provenienza:
condizionatori, umidificatori, evaporatori, respira-
Polmoniti batteriche acute « 247
Fig. 8 - Malattia dei legionari. Evidenziazione in immunofluo-
rescenza della Legionella pneumophila.
tori, fonti termali, fontane decorative, docce, rubi­
netti.
Il quadro clinico della febbre di Pontiac è caratte­
rizzato da un breve periodo di incubazione e da
una presentazione febbrile acuta autolimitantesi.
Viceversa, nella polmonite da LP, il periodo di incu­
bazione è più protratto (sino a 10 giorni), i pazienti
sono in genere ultracinquantenni con varie patolo­
gie di base e il quadro clinico è più vario e grave
con febbre elevata (sino a 40°C), letargia, cefalea,
tosse non produttiva, dolori toracici, nausea, vomi­
to, dolori addominali, diarrea con iponatriemia e
ipofosfatemia.
L'escreato, mizialmente assente, è acquoso e
successivamente purulento.
Il quadro anatomo-radiologico è prevalentemente
quello di una broncopolmonite diffusa con forma­
zioni nodulari multiple giallastre peribronchiali
(talora estesamente confluenti con un pattern pseu-
dolobare) e possibile comparsa di pleurite fibrino­
sa. Nella polmonite di Pittsburgh l'interessamento è
prevalentemente di tipo lobare. Gli alveoli interes­
sati presentano un infiltrato acuto fibrinopurulento
leucocitoclastico con presenza di un gettito variabi­
le di macrofagi e con possibili focali fenomeni
vasculitici.
La LP resiste alla digestione endomacrofagica e
può essere evidenziata con metodiche di impregna­
zione argéntica (Dieterle, Warthin-Starry) immu-
noistochimiche e di immunofluorescenza (Fig. 8).
Anche in presenza di adeguata terapia antibioti­
ca, la mortalità è compresa tra il 5 e il 25% dei casi.
Polmonite da chlamydia pneum oniae
Le clamidie, note in passato come bedsonie,
costituiscono un genere batterico a crescita intracel­
lulare obbligata, che comprende 3 specie patogene
per l'uomo: la C. trachomatis, la C. psittaci (trattate
nella sezione dedicata alle linfonoditi necrotizzanti)
e la C. pneumoniae. L'infezione indotta da quest'ulti-
ma specie, identificata più tardivamente delle
248 ^ Malattie batteriche
prime due e responsabile in certe comunità del 10%
di tutte le infezioni respiratorie, consegue a conta­
gio diretto interumano anziché a contagio ambien­
tale (aviario), come nel caso della C. psittaci. Essa
presenta una distribuzione bimodale rispetto all'età
interessando principalmente bambini in età scolare
ed anziani. Nei pazienti di quest'ultima fascia di età
è stata inoltre prospettata una possibile relazione
con il processo ateromatoso.
L'infezione da C. pneumoniae (CP) ha una distri­
buzione geografica ubiquitaria ed è stata considera­
ta responsabile negli USA di circa il 10% dei casi di
polmonite e di circa il 5% dei casi di bronchite.
Quadro cìinico-radiologico. L'esordio della polmo­
nite da CP, in genere caratterizzato da febbre e tosse
non produttiva, è spesso preceduto da altre manife­
stazioni acute (faringite, laringite, sinusite, bronchi­
te) assumendo un quadro di grave infezione acuta
in piccoli pazienti affetti da drepanocitosi. Il quadro
radiologico evidenzia fenomeni di consolidamento
alveolare e di opacità interstiziale con possibile
reperto di versamento pleurico.
Il quadro morfologico è caratterizzato principal­
mente da fenomeni di bronchiolite acuta e cronica
con possibile reperto (col Giemsa) di minuscoli
corpi di inclusione (noti come corpi di Levinthal)
nelle cellule alveolari ipertrofiche. L'accertamento
diagnostico è in genere condotto con metodiche sie­
rologiche o colturali. Recentemente, è stata speri­
mentata (Tong et al., 1999) una metodica di PCR
multipla in grado di distìnguere l'infezione da CP
da quella da C. psittaci.
Complicanze. La polmonite da CP, trattata con
adeguata terapia antibiotica, decorre in genere in
modo favorevole. Tra le principali possibili compli­
canze figurano: meningoencefalite, S. di Guillain-
Barré, miocardite, artrite.
Polmonite stafilococcica
La polmonite stafilococcica è una grave, anche
se relativamente infrequente, infezione polmonare
ad elevata mortalità, causata principalmente dallo
S. aureus e occasionalmente da altri stafilococchi (S.
epidermis e S. saprophyticus). Si tratta di batteri
Gram-positivi e catalasi-positivi, spesso presenti
nelle cavità nasali di portatori sani, capaci di pro­
durre ima varietà di tossine esitanti in danno tessu­
tale e dotati di un peculiare sinergismo con alcune
infezioni virali (influenza negli adulti, morbillo nei
bambini). In ambiente ospedaliero la percentuale di
portatori sani (anche di ceppi resistenti ai comuni
antibiotici) supera il 50% ed è stato calcolato che la
polmonite stafilococcica assommi al 10% di tutte le
polmoniti nosocomiali. L'infezione avviene per via
aerogena o, più raramente, per via ematogena. Nel
primo caso si tratta in genere di pazienti affetti da
malattia ostruttiva cronica o da neoplasia polmona­
re o sottoposti ad intubazione, nel secondo caso di
pazienti con endocardite cronica o portatori di pro­
tesi vascolari o di tossicodipendenti.
Presentazione clinico-radiologica. L'esordio è carat­
terizzato da febbre e tosse produttiva. Uescreato è
denso e purulento. Radiologicamente è presente un
quadro di broncopolmonite bilaterale prevalente ai
lobi inferiori.
Reperti morfologici. I polmoni presentano inizial­
mente numerose formazioni nodulari, di colore
variabile dal giallo al marrone rossiccio e con una
porzione centrale purulenta, a sede peribronchiale
(in caso di infezione aerogena) o perivascolare (in
caso di infezione ematogena). Successivamente i
focolai broncopneumonici possono divenire con­
fluenti con formazione di cavità ascessuali multiple
anche di diversi centimetri di diametro.
Il quadro microscopico è caratterizzato da una flo-
gosi a preminente componente granulocitaria neu-
trofila con presenza di colonie batteriche costituite
da forme coccoidi disposte "a grappolo d'uva" (da
cui il nome di stafilococco).
Ascessi a localizzazione mantellare possono
svuotarsi nel cavo pleurico con conseguente com­
parsa di empiema che costituisce una frequente
complicanza della malattia (20% circa dei casi negli
adulti, 75% circa dei casi nei bambini). Nei piccoli
pazienti (sino al 40% dei casi) e, in minore misura
negli adulti, il tessuto ascessuale può penetrare in
un bronco, dando origine, anche per effetto della
ventilazione, ad una cavità delimitata da una sotti­
le parete fibrotica nota come pneumatocele, che può
andare incontro a rottura con conseguente forma­
zione di pneumotorace. La polmonite stafilococcica
richiede una terapia antibiotica aggressiva (anche
per via endovenosa) e mirata nei confronti dei
numerosi cep p i di S. aureus divenuti resistenti ai
vari antibiotici. La mortalità, che si colloca media­
mente tra il 25 e il 30% dei casi, può raggiungere
l'80% se la polmonite è associata a batteriemia.
Polmonite da klebsiella
La polmonite da Klebsiella, nota anche come
polmonite di Friedländer è una grave infezione pol­
monare ad elevata mortalità, che rappresenta il 30%
circa delle polmoniti nosocomiali - incidendo parti­
colarmente in pazienti anziani, etilisti, diabetici,
debilitati con patologia cardiovascolare - causata
dalla Klebsiella pneumoniae (KP). La KP, nota anche
come bacillo di Friedländer, è un batterio, privo di
motilità, fermentante il lattosio della famiglia delle
Enterobacterìaceae, Gram-negativo e provvisto di
ima spessa capsula polisaccaridica PAS-positiva e
colorabile anche col mucicarminio. Presente nor­
malmente nella flora intestinale, la KP può ritrovar­
si anche nel cavo orale di pazienti con scarsa igiene
orale o migrare a livello faringeo (per un meccani­
smo di colonizzazione batterica eterotopa) in
pazienti sottoposti a protratta terapia antibiotica.
Presentazione clinico-radiologica. L'esordio è acuto
con febbre, brividi, dolore toracico e tosse produtti­
va. L'escreato è denso, mucoide, rossastro, gelatino­
so, tipicamente a "gelatina di ribes". Il quadro

radiologico evidenzia, prevalentemente ai lobi
superiori, un consolidamento omogeneo con persi­
stenza dei broncogrammi aerei, ad estensione loba­
re o lobulare, spesso monolaterale ma anche bilate­
rale, con versamento pleurico (in circa il 70% dei
casi) e possibile reperto di empiema.
Aspetti morfologici: Il lobo polmonare interessato
appare rigonfio per un processo di polmonite loba­
re o lobulare confluente. La superficie di taglio ha
un colorito giallastro ed uh aspetto mucoide per la
presenza di aree necrotiche multicentriche, passibi­
li di frequente evoluzione ascessuale (50% circa dèi
casi) e di occasionale evoluzione gangrenosa.
Microscopicamente si osserva un quadro di flo-
gosi acuta necrotizzante a ricca componente granu-
locitaria neutrofila con presenza del patogeno a
sede extra- ed intracellulare e con possibile reperto
di fenomeni di vasculite conseguenti all'infiltrazio­
ne granulocitaria della parete. Nonostante la tera­
pia antibiotica, la mortalità varia tra il 25 e il 50%
dei casi, risultando particolarmente elevata in
pazienti ricoverati in terapia intensiva.
Polmonite da pseudomonas
La polmonite da pseudomonas è ima grave infe­
zione polmonare causata prevalentemente dalla P.
aeruginosa ed occasionalmente dalla P. pseudoalcali-
genes e dalla P. cepacia. Quest'ultima specie, attual­
mente nota come Burkholderia cepacia, si riscontra
particolarmente in pazienti affetti da fibrosi cistica.
La P. aeruginosa (PA) è un esile batterio, Gram-
negativo, delle dimensioni di 1.5-5.0 x 0.5-1.0
micron, aerobico, produttore di ossidasi, dotato di
motilità (da flagello polare) a distribuzione ubiqui­
taria (acqua, vegetali, fiori, suolo) e resistente a
molti disinfettanti. La PA colonizza il tratto
gastrointestinale nel 5% degli adulti sani e nel 50%
dei pazienti ospedalizzati, particolarmente se affet­
ti da neoplasia.
La polmonite da PA si manifesta con due differen­
ti form e anatomoclmiche, conseguenti alla via di infe­
zione (non batteriemica e batteriemica).
- Forma non batteriemica (inalatoria). Si tratta lizione del riflesso della tosse, come si verifica in
in genere di pazienti anziani e debilitati (portatori
di patologia cronica polmonare ostruttiva) con colo­
nizzazione faringea della PA a seguito di terapia
antibiotica protratta ed anche di tracheostomizzati
o di pazienti sottoposti a ventilazione meccanica
(con inadeguate procedure di sterilizzazione).
L'esordio è acuto con brividi, febbre e tosse produt­ dall'immunodepressione.
tiva. L'escreato è abbondante e purulento con presen­
za di numerosi esili batteri Gram-negativi. Radiologi­
camente si evidenziano focolai multipli bilaterali di ne, alitosi, dispnea, tosse produttiva, risentimento
broncopolmonite prevalenti ai lobi inferiori con fre­ pleurico, L'escreato è abbondante e tipicamente di
quente riscontro di modesto versamento pleurico.
Morfologicamente, i polmoni presentano focolai di
broncopolmonite a disposizione broncocentrica, mul­
tipli e ben demarcati, con aree di necrosi confluente,
di colore giallo chiaro sulla superficie di taglio, a pre­ è quello di una flogosi necrotizzante a massiva
minente componente granulocitaria neutrofila.
Polmoniti batteriche acute & 249
- Forma batteriemica. Colpisce in genere
pazienti immunodepressi (da terapia steroidea o da
HIV) e, particolarmente, pazienti neutropenici da
chemioterapia antineoplastica, nonché pazienti
estesamente ustionati o portatori di infezione da PA
a livello urinario o intestinale. Anche in questa
forma l'esordio è acuto con febbre alta, dispnea,
tosse, stato confusionale, ma, a differenza della
forma precedente, l'escreato è generalmente scarso
e non purulento. Radiologicamente si apprezzano
noduli multifocali. Istologicamente, si evidenzia una
colonizzazione batterica della parete vascolare con
conseguente formazione di necrosi emorragica.
L'interessamento vascolare può manifestarsi clini­
camente con un quadro di pseudo-tromboembolia
polmonare. In entrambe le forme l'orientamento
diagnostico di polmonite da PA è confermato dall'i­
solamento colturale.
Nonostante la terapia antibiotica la mortalità è
elevata (particolarmente nella forma batteriemica)
risultando compresa tra il 36 e l'81% dei casi.
Polmonite da anaerobi
Le polmoniti da aspirazione sono emblematica­
mente rappresentate dalla polmonite da anaerobi
(PA). Si tratta di un'infezione polmonare che si
esprime con una flogosi necrotizzante esitante fre­
quentemente in ascesso polmonare con conseguen­
te cavitazione. La PA, di regola assente in pazienti
edentuli, si riscontra in genere in pazienti con scar­
sa igiene orale e, particolarmente in pazienti con
paraodontopatie. Nel cavo orale e nella faringe sono
infatti abitualmente presenti - in qualità di com­
mensali - gli anaerobi più frequentemente isolati
(sino all'89% dei casi) in corso di PA, quali: il Fuso-
bacterium nucleatum, il Bacteroides melaninogenicus e il
Bacteroides fragilis. È da rilevare peraltro che molti
casi sono riconducibili ad una flora polimicrobica
con presenza anche di pepto-streptococchi, di cocchi
microaerofili e di S. milleri.
La PA è indotta da un processo di broncoaspira­
zione favorito dalla perdita di coscienza e dall'abo­
diverse situazioni: ebbrezza alcolica, anestesia
generale, traumi cranici, emorragia cerebrale, epi­
lessia, coma (anche farmacologico o da overdose di
stupefacenti). Altre condizioni predisponenti sono
rappresentate dalla disfagia da patologia neurolo­
gica od esofagea (acalasia, stenosi, diverticolosi) e
Presentazione clinico-radiologica. Il quadro clinico è
caratterizzato da perdita di peso, febbre, sudorazio­
odore fetido. Radiologicamente si riscontrano masse
focali o multifocali con presenza di cavità a parete
sottile e a margini interni lisci.
Reperti morfologici. Il quadro morfologico di base
componente granulocitaria neutrofila, spesso asces-
250 Malattie batteriche
Fig. 9 - Cavità asessuale recente da polmonite da anaerobi. Si
notino i bordi cavitari sottili e frastagliati.
suaìizzante con comparsa di una formazione cavi­
taria contenente pus, delle dimensioni mediamente
di 2-6 centimetri. La parete cavitaria, esile e frasta­
gliata in fase iniziale (Fig. 9) diviene più spessa e
fibrotica in fase evoluta. A differenza delle bron-
chiectasie suppuranti, l'area cavitaria da PA conse­
gue alla distruzione (a "cross country") del parenchi­
ma polmonare e comunica quindi con più termina­
zioni respiratorie.
L'orientamento diagnostico di PA va confermato
mediante isolamento colturale condotto in anaero­
biosi.
Le complicanze più frequenti sono rappresentate
da empiema pleurico, emottisi e diffusione polmo­
nare aerogena. Una rara, ma grave, complicanza è
la gangrena polmonare dovuta a trombosi di un
ramo dell'arteria polmonare.
S linfonodi!! necrotizzanti
da batteri e cSomidie
Le linfonoditi necrotizzanti riconoscono diversi
agenti eziologici, tra cui principalmente, micobatte-
ri, spirochetali e funghi (classicamente il criptococ­
co), considerati in altri capitoli (o sezioni) di questo
trattato.
Lo scopo di aver raccolto in questa sezione con­
dizioni apparentemente così diverse tra loro non è
stato certamente quello di trovare un "contenitore"
da riempire ma, al contrario, quello di:
© raggruppare le diverse patologie a modalità di
trasmissione sostanzialmente duplice: ambien­
tale o sessuale;
® facilitare la diagnosi differenziale (Tab. 2) di
processi morbosi, assai diversi per evoluzione
prognostica e terapeutica ma caratterizzati da
quadri morfologici di base similari (o sovrappo­
nibili);
© sottolineare la preponderante componente ezio­
logia batterica Gram-negativa;
© evidenziare il cammino che ha portato a ricono­
scere l'eziologia batterica dì condizioni conside­
rate in precedenza di natura virale.
M alattia da graffio di gatto
La malattia da graffio di gatto (MGG) è un pro­
cesso morboso su base infettivo-ambientale segna­
lato per la prima volta in Europa dal gruppo di
Debré nell'imminenza dello scoppio della II Guerra
Mondiale. L'MGG ha avuto vari sinonimi, tra cui:
linforeticulosi benigna da inoculazione, felinosi,
linfadenite regionale non batterica. Quest'ultima
dizione, ovviamente caduta in disuso, stava a
segnalare una supposta eziologia virale conseguen­
te alla mancata evidenziazione di forme batteriche
con le metodiche tradizionali. La dimostrazione
dell'eziologia batterica è avvenuta nel 1983 ad
opera di Wear et al. con tecniche di impregnazione
argéntica (Warthin-Starry). Il patogeno, considerato
inizialmente come Rochalimea e successivamente
come Afipia (Afipia felis), è attualmente identificato
come B arton ella (Bartonella henselae).
In precedenza, era stato segnalato che la diffusio­
ne della MGG era parallela all'espansione di areale
di colombiformi (streptopelia decaocto, sive tortora dal
collare orientale) (Fig. 10) e che il mancato stanzia­
mento di detti colombiformi in talune aree geografi­
che italiane (Roma, Sardegna) - dove erano peraltro
presenti gatti e passeracei - corrispondeva alla man­
cata osservazione di casi di MGG da parte di uno
degli Autori, che vi aveva soggiornato a lungo svol­
gendo la sua attività di pediatra.
Fia. 10 - L'espansione di areale (colore giallo) della tortora da!
collare coincide temporalmente con la comparsa di casi di
malattia da graffio di gatto in Italia ed in Europa occidentale. La
linea verde evidenzia l'habitat della tortora delle paime, quella
tratteggiata l'area di Artenkreise (letteralmente crocicchio di
speci}. La freccia rossa evidenzia il percorso stagionale degii
uccelli migratori.
 Linfonodifi necrotizzanti da batteri e clamidie - 251

Aspetti comparativi di linfonodi necrotizzanti (da batteri* e clamidie)

Modalità Presentazione Stazioni linfono­

Malattia Microrganismo di do!! prevalente­ Morfologia Diagnosi
trasmissione iniziaie mente interessate
Bartonella Epitrocleari, ascel­ Necrosi stellari- Warthin-Starry.
henselae
M. da graf­ (Afipia Cute: papula, lari, capo e collo forme anche Metacromasia
felis
fio di gatto occasional­ Inoculazione nodulo crostoso (80%), inguinali alcole-resistente.
(20%) simil-caseosa Sierologia. PCR°
mente)
Linfogranu­ Papulo-vescicole Ànticorpi mono-
loma vene­ Chlamydia ulcerate; glande, Necrosi stellari- clonali. Isolamen­
reo Sessuale grandi labbra, inguinali, pelviche forme, possibile to colturale. Ibri-
(M. di Nico- trachomatis vagina fistolizzazione dizzazione in situ
las-Favre)
Zoonosi Cute, sacco con­ Fiogosi necrotiz­ isolamento
Francisella (scoiattoli, giuntivaie: lesioni Capo e collo, zante tubercoloi- colturale.
Tularemia tularensis topi, lepri). papu io-necrotiche ascellari, de, possibile fisto­ Sierologia, immu-
Punture di ulcerative mesenteriche lizzazione nofluorescenza
insetti

Ulcere suppurative: Fiogosi suppurati­ Agoaspirato

Cancroide Haemophilus Sessuale glande, prepuzio, Inguinali va (bubbone), (Gram). PCR.
ducreyi grandi labbra possibile rottura Isolamento
lìnfonodale colturale

Listeria Zoonosi Fiogosi granulo- Isolamento coltu­

Lisferiosi monocytoge­ (roditori, Episodi anginosi, Laterocervicali matosa necrotiz­ rale. Sierologia.
nes ruminanti); monocitosi zante, possibile Gram, Gomori,
latte fresco fistolizzazione Warthin-Starry

Linfonodite Yersinia énte- Zoonosi (pic­ Fiogosi granulo-

mesenterica rocolitica, cioni selvatici, Intestino: ileo termi­ Mesenteriche matosa necrotiz­ PCR. isolamento
(M. di : Y. Pseudofu- ratti), alimenti nale, appendice e cervicali zante, possibile colturale
Masshoff) berculosis e bevande decaie fistolizzazione
contaminate
Yersinia Pulci murine. Malattia febbrile Bubbone (4-8
pestis (sotto­ inguinali, iliache, cm). Fiogosi
Peste specie di Possibile con­ acuta. Comparsa di ascellari,
tagio interu­ bubboni necrotico-emorra- Giemsa.
mento
Isola­
colturale
Y. Pseudotu­ mano mediastiniche gica con possibile
berculosis) fistolizzazione
Zoonosi Fiogosi granulo- isolamento colturale.
Morva Pseudomo- (cavalli). Inci­ Cute: ascessi Tributarie matosa necrotiz­ DD: actinomicosì,
nas mallei dente di labo­ necrotizzanti zante nocardiosi, sporo-
ratorio tricosi
Ambientale
Pseudomo- (suolo, acque Cute, ossa, Necrosi stellari- Isolamento
Meiioidosi nas pseudo­ superficiali e polmoni: Tributarie forme colturale
mallei fangose). Tossi­ fiogosi suppurativa
codipendenza
Zoonosi Cute, capo, mani:
(ruminanti, papule-vescicole esi­ Ematossilina-eosi-
Bacillus
Carbonchio anthracis animali tanti in ulcerazioni Regionali, Necrosi acuta
emorragica na. Isolamento
domestici) crateriformi con for­ ilo-mediastiniche colturale
mazione di escara

(*)= Batteri Gram-negativi, ad eccezione di B. anthracis e di L. monocytogenes

(°)= PCR, Reazione polimerasica a catena con identificazione di sequenza specifica di DNA batterico
252 ® Malattie batteriche
Materiale ambientale infetto proveniente dagli
escrementi dei colombiformi (o di altri animali) può
penetrare la cute (innescando l'infezione) con varie
modalità: graffio di gatto o di altri animali (coni­
glio, volpe, toporagno), punture di spine o di rovi,
cadute a terra, ecc. La maggior frequenza dell'affe­
zione in età pediatrica è correiabile alla maggior
tendenza in tal età a toccare il suolo o a maneggia­
re oggetti caduti al suolo.
Il quadro clinico è caratterizzato (incostantemen­
te) da papule o noduli crostosi situati prevalente­
mente agli arti superiori con linfonodite locoregio­
nale. L'interessamento epitrocleare è altamente sug­
gestivo di MGG.
Il quadro microscopico evidenzia più frequente­
mente una tipica necrosi stellariforme (Fig. 11) da
porre necessariamente in diagnosi differenziale con Fig. 13 - Evidenziazione del patogeno (B. henselae) coi War-
la tularemia e il linfogranuloma venereo) o, meno tfiin-Starry (colore nero).
frequentemente, un quadro pseudotubercolare
(Fig. 12), da porre in diagnosi differenziale con le
linfonoditi tubercolari o da MOTT). sabile della cosiddetta febbre delle trincee, mentre la
L'orientamento diagnostico di MGG è confer­ B. bacilliformis è considerata l'agente patogeno della
mato dal reperto di piccole forme bastoncellari col febbre di Oroya.
Warthin-Starry (Fig. 13), dalla presenza di metacro-
masia alcole-resistente e dalla positività dei test sie­ Linfogranuloma venereo
rologici e di biologia molecolare (PCR, Mouritsen et
al., 1997). La linfoadenectomia, oltre a consentire la Il linfogranuloma venereo (LGV), riferito in lette­
diagnosi istopatologica, rappresenta in genere un ratura con diversi sinonimi (linfogranuloma ingui­
atto medico di valore terapeutico. nale, M. di Nicolas-Favre, sesta malattia, bubbone
Tra le rare complicazioni, su base setticemica, par­ climatico) è una malattia infettiva sessualmente tra­
ticolarmente in pazienti immunodepressi sono state smessa, a distribuzione ubiquitaria ma più frequen­
segnalate forme di: meningite, encefalite, linfonodi­ te in Asia, Africa e Sud America, dovuta a immuno-
te ilare e mesenterica, sinovite ed osteomielite. tipi (LI, L2, L3) di Chlamydia trachomatis (CLT). Le
La B. henselae, oltre ad essere il patogeno della clamidie sono organismi a crescita obbligata intra­
MGG, ha anche un ruolo eziologico nel determini­ cellulare che condividono peraltro molte caratteri­
smo dell' angiom atosi bacillare (angiomatosi epite- stiche comuni ai batteri (tra cui una discreta parete
lioide) consistente in una rara forma di proliferazio­ cellulare) di cui sono note al momento, oltre alla C.
ne vascolare riscontrata in pazienti affetti da AIDS. pneumoniae già trattata in precedenza, altre due
Altre specie di bartonella sono ritenute responsabili distinte speci: la Chlamydia trachomatis (CLT) e la
di patologie a presentazione clinica assai diversa da Chlamydia psittaci (CLP). Quest'ultima induce una
quella soprariferita. La B. quintana è ritenuta respon- polmonite (omitosi) trasmessa da uccelli infetti con

<;>’

Figg. 1 1 - 1 2 - Linfonodite necrotizzante da malattia da graffio di gatto con ii tipico aspetto di necrosi stellariforme
(Fig. ì 1) e con il più raro reperto di necrosi tubercoloide (Fig. 12).

possibile reperto di linfonodite peribronchiale local­
mente necrotizzante. La CLT causa LGV, uretrite,
endometrite, malattia infiammatoria pelvica, sterili­
tà, tracoma. Analogamente ad altre malattie vene­
ree, il LGV è clinicamente distinto in tre stadi. La
lesione primaria, transitoria e spesso impercettibile,
caratterizzata da papule, ulcere o vescicole erpeti-
formi (pene, grandi labbra, vagina) compare pochi
giorni (o settimane) dopo il contagio. Lo stadio
secondario, che si manifesta diverse settimane dopo
il contagio, è caratterizzato dalla linfonodite bubbo-
niforme nei linfonodi inguinali con possibile docu­
mentazione del patogeno. Lo stadio terziario, di più
frequente osservazione nel sesso femminile, è con­
trassegnato dalle sequele flogistiche: stenosi, fistole,
elefantiasi genitale da linfedema.
La durata della malattia può essere prolungata
nei pazienti HlV-positivi. Lfinfezione da CLT può
decorrere, almeno inizialmente, in modo asintoma­
tico in pazienti affette da infertilità. In questi casi, la
diagnosi può essere effettuata (Fig. 14) su strisci cer-
vico-vaginali. La CLT è anche responsabile di un'in­
fezione del globo oculare, nota come tracom a (tra­
coma, dal latino scientifico tracoma, dal greco
trachys - aspro - , per l'asperità delle palpebre), che
costituisce la principale causa di cecità nei Paesi del
Terzo Mondo con trasmissione (in condizioni igieni­
che scadenti) per contatto od occhio-a-occhio da
zanzare. In caso di mancata igiene oculare o di tera­
pia antibiotica insufficiente o inadeguata, la lesione
oculare, contraddistinta inizialmente dalla compar­
sa di follicoli linfatici nella congiuntiva, evolve in
fasi successive caratterizzate da ipertrofia follicolare
necrotizzante, ipertrofia papillare (da flogosi stra­
niale), tessuto di granulazione, fibrosi e fenomeni
cicatriziali, quali: ostruzione dei dotti lacrimali,
Fig. 14 - Striscio cervico-vaginale di paziente affetta da linfo­
granuloma venereo (in forma clinicamente asintomatica}. Sono
presenti i tipici corpi citoplasmatici. La diagnosi è stata succes­
sivamente confermata dall'ibridizzazione in situ e dall'isola­
mento colturale.
Linfonoditi necrotizzanti da batteri e clamidie 253
introflessione delle ciglia (trichiasi) e delle palpebre
(entropion), fusione dei margini palpebrali (sinble-
faron).
Tularemia
La tularemia (TM) deve la sua denominazione
alla contea di Tulare (California) dove fu riscontrata
una setticemia mortale degli scoiattoli e successiva­
mente di altri roditori (conigli, lepri). Nel 1914 fu
segnalato da Wherry e Lamb il primo caso di infezio­
ne nell'uomo e, nel 1925, Edward Francis dimostrò la
trasmissione dell'infezione - veicolata da artropodi -
dai roditori all'uomo. La TM ha avuto molti sinoni­
mi, tra cui: febbre da coniglio, febbre da roditori, feb­
bre da topo artico, M. di Francis.
La malattia è dovuta a un piccolo coccobacillo
Gram-negativo, denominato inizialmente Bacterium
tularense, considerato poi appartenente (in succes­
sione) al genere Pasteurella, Brucella ed Yersinia,
attualmente noto come Francisella tularensis (FT). La
TM ha distribuzione ubiquitaria, pur essendo pre­
valente in Nord America, Russia e Scandinavia.
L'uomo viene infettato dalla puntura di vettori
infetti (zecche o zanzare) o per contatto con conigli
o roditori infetti (topo muschiato, topo artico).
Il quadro anatomoclinico è caratterizzato da
forme cutanee, oculari e generalizzate.
Tularemia cutanea (ulcero-ghiandolare). La porta
d'entrata dell'infezione (generalmente mano) è con­
trassegnata nel giro di pochi giorni da una papula
che può ulcerarsi e persistere per settimane (o, al
contrario, risolvérsi in breve tempo) con comparsa,
dopo qualche settimana, di linfangite ascendente
con ipertrofia dolorosa dei linfonodi tributari.
Il quadro istologico (Figg. 15 e 16) è quello di una
linfonodite granulomatosa necrotizzante tuberco-
loide con frequente reperto di cellule giganti tipo
Langhans. Il materiale necrotico è di tipo liquefatti-
vo piuttosto che caseoso e può contenere detriti cel­
lulari e nucleari ed anche elementi granulocitari
neutrofili ed istiocitari ben conservati. L'orienta­
mento diagnostico di TM deve essere ulteriormente
confermato da metodiche colturali o sierologiche
od anche da tecniche di immunofluorescenza
(Young et al., 1969). La diagnosi differenziale va
posta necessariam ente con le linfonoditi da mico-
batteri e da yersinie, con il LGV e con la MGG.
- Tularemia oculare (oculo-ghiandolare). La FT
può entrare in uno od entrambe i sacchi congiunti­
vali inducendo una congiuntivite acuta ulcerativa
con interessamento dei linfonodi parotidei, sotto­
mandibolari e laterocervicali profondi.
- Tularemia generalizzata. È caratterizzata da una
disseminazione miliariforme pluriviscerale e liuto -
nodale a base setticemica. In questi casi, peraltro, il
sospetto diagnostico di TM può suggerire l'impiego
terapeutico di streptomicina o di altri antibiotici
appropriati con effetto life-saving.
254 - Malattìe batteriche
Figg. 15- 16 - Linfonodite tuiaremica. Il quadro morfologico ricorda quello della linfonodite da graffio di gatto. La diagnosi è stata
confermata dagli accertamenti sierologici consigliati.
Cancroide
Il cancroide è una malattia infettiva sessualmen­
te trasmessa, dovuta all'Haemophilus ducreyi (HD).
La frequenza dell'infezione, in declino nei Paesi
industrializzati, permane elevata in Africa, dove
rappresenta la causa principale di ulcere genitali e
favorisce la diffusione eterosessuale dell'HIV. Dopo
un periodo di incubazione di pochi giorni compaio­
no, nell'area genitale e nel perineo, ulcere dolorose,
uniche o multiple, a margini irregolari e non induri­
ti (soft sore), talora di difficile diagnosi differenziale
con il granuloma inguinale o con lesioni erpetiche.
Citologicamente possono essere evidenziate
forme bastoncellari Gram-negative disposte a for­
mare catene parallele "a banchi di scuola". In una
metà circa dei pazienti, la diffusione per via linfati­
ca dell'HD induce una linfonodite suppurativa
acuta dei linfonodi regionali (generalmente ingui­
nali) con possibile interruzione della capsula, peri-
linfonodite e fistolizzazione. Istologicamente, i lin­
fonodi presentano focolai di necrosi confluente a
ricca componente granulocitaria neutrofila. La
maggior estensione della necrosi e il più raro
riscontro di cellule epitelioidi e di cellule giganti
depongono in favore del cancroide nella diagnosi
differenziale con il LGV, da confermare peraltro con
ulteriori accertamenti (Tab. 2).
Lister ¡osi
La listeriosi (LT) è una malattia infettiva dovuta
a un coccobacillo Gram-positivo, isolato a Cam­
bridge in uno stabulario di conigli da Murray et al.
(1926), denominato inizialmente Bacierium monocy-
togenes e successivamente Listeria monocytogenes
(LM) in onore di Lord Lister, celebre chirurgo ingle­
se. Successivamente, la LM è stata isolata in 35 spe­
cie di mammiferi, in 17 specie di uccelli, nonché nel
latte e nel foraggio. La trasmissione della zoonosi
all'uomo avviene per contatto con animali infetti
(particolarmente in caso di mucche con mastite
listeriosica), assunzione di latte fresco (non pasto-
rizzato) od anche per contagio interumano ad
opera di portatori asintomatici. La LM colpisce pre­
valentemente soggetti anziani o immunodepressì,
neonati e donne gravide con un quadro clinico pro­
teiforme riconducibile sostanzialmente a forme lin-
fonoditiche, neonatali e sistemiche.
- Linfonodite listeriosica. La presentazione clinica
è quella di una linfonodite latero-cervicale "sempli­
ce" o di linfonodite anginosettica (associata a tonsil­
lite e/o faringite acuta) con un quadro clinic.o simi­
le a quello della mononucleosi infettiva, hi entram­
bi i casi si tratta di pazienti adulti immunodepressì
con monocìtosì nel sangue periferico.
Il quadro istologico è quello di ima linfonodite
necrotizzante (con possibile fistolizzazione) costi­
tuito da focolai granulomatosi a cellule epitelioidi
centralmente necrotizzanti (e confluenti) con possi­
bile reperto di cellule giganti, da porre n ecessaria­
m ente in diagnosi differenziale con il LGV, la MGG
e le linfonoditì da yersinia. La porta di entrata cuta­
nea, ove presente, è caratterizzata da lesioni papu-
lari o pustolari con possibile documentazione endo-
macrofagica (Grani, Grocott, Warthin-Starry) del
patogeno.
- Listeriosi neonatale (granulomatosi infantisetti-
ca). È trasmessa per via transplacentare (Figg. 17 e
18) al feto dalla madre, la cui infezione durante la
gravidanza può esprimersi con brevi episodi feb­
brili acuti o decorrere completamente asintomatica.
La listeriosi neonatale è caratterizzata da papille
rilevate (prevalenti nella regione dorso-lombare) e
dalla disseminazione di noduli miliariformi (cen­
tralmente necrotizzanti) biancastri o grigio-gialla-
stri (fegato, milza, linfonodi, surreni, faringe poste­
riore e tonsille, polmone, pleura, leptomeningi).
- Listeriosi sistemica. Prevalente in pazienti anzia­
ni immunodepressi, consegue a batteriemia e pre­
senta localizzazioni cardiache e cerebrali oltre a
quelle soprariferite.

Figg. 17-18 - Placenfite listeriosica. Fig. 17. Fiogosi granulomatosa necrotizzante. Fig. 18. Evidenziazione del patogeno {colore
nero) mediante metodica di impregnazione argéntica (Wartfiin-Starry).
Linfonodite mesenterica
La linfonodite mesenterica (sinonimi: M. di
Masshoff/linfonodite mesenterica peseudotuberco-
lare) è ima linfon odite gran u lom atosa necrotizzan­
te ad esord io acu to, spesso diagnosticata come
appendicite acuta,, che rappresenta circa il 30% di
ricoveri per addome acuto in Centri Chirurgici
Pediatrici. La malattia, prevalente in bambini o in
giovani adulti che si ritrovano a vivere in condizio­
ni precarie di igiene ambientale e personale, è
dovuta principalmente alla Yersinìa enterocolitica
(YE) e, in misura assai minore, alla Yersinia pseudo-
tuberculosis (YP, nota in passato come Pasteurella
pseudotuberculosis).
La YE è un organismo di provenienza zoonotica,
normalmente assente nell'uomo. Individui apparte­
nenti a famiglie o piccole comunità possono infet­
tarsi con cibo contaminato o con comunanza con
animali domestici. Si ha quindi ima diffusione del­
l'infezione da persona a persona mediante il circui­
to oro-fecale.
Il quadro istologico evidenzia una linfonodite gra­
nulomatosa a ricca componente macrofagica (epite-
lioide) con un'area centrale necrotica infiltrata da
granulociti neutrofili e con possibile fistolizzazione.
In caso di infezione da YE può comparire interessa­
mento dell'ileo terminale (associato a diarrea) e del
tratto digestivo superiore con faringite e tonsillite
suppurativa e linfonodite necrotizzante latero-cer-
vicale. L'orientamento diagnostico di linfonodite
mesenterica deve essere confermato dall'isolamen­
to colturale di YE o dalla PCR.
In caso di quadro clinico simile, ma con reperto
di linfonodite non necrotizzante, l'eziologia yersi-
nica è altamente improbabile e si pone quindi
comunemente la diagnosi di linfonodite mesenteri­
ca acuta non specifica.
Linfonoditi necrotizzanti da batteri e clamidie ;■ 255
Peste
La peste (sinonimi: morte nera, plague, bubonic
plague) è una malattia infettiva ed altamente conta­
giosa, passibile peraltro di guarigione con terapia
antibiotica (streptomicina, tetracicline, cloranfeni-
colo) tempestiva, dovuta ad una sottospecie di Yer­
sinia pseudotuberculosis, precedentemente riferita
come Yersinia pestis o con altre dizioni (Pasteurella
pestis, P. antiqua, P. mediaevalis, P. orientalis). Si tratta
di un coccobacillo Gram-negativo, a profilo rigon­
fio, privo di motilità, bipolare (col Giemsa o col
Wayson) e .dotato di endotossine inducenti collasso
vascolare periferico.
Epidemiologia e modalità di trasmissione. La peste
silvana (o selvatica) è tuttora presente in aree remo­
te e circoscritte di Asia, Africa ed America, dove il
serbatoio di mantenimento della malattia è rappre­
sentato da animali selvatici, ovviamente diversi da
area ad area (scoiattoli, lepri, marmotte, gerbilli,
cani della prateria ed, eccezionalmente, cammelli).
Detti animali selvatici sono relativamente resistenti
all'infezione ma in genere affetti da splenomegalia
da considerare ai fini diagnostici ed epidemiologici.
L'uomo viene principalmente infettato dalla puntu­
ra di pulci (segnatamente Xenopsylla cheopis) prove­
niente dagli animali infetti. Anche i ratti domestici
possono infettarsi previo soggiorno nelle aree pre­
dette portando quindi la malattia in aree urbane. In
corso di epidemia si verifica anche il contagio inte­
rumano. La peste si manifesta con tre forme anato-
mocliniche principali: bubbonica, primitiva settice­
mica, primitiva polmonare.
- Peste bubbonica. E la forma più frequente. Dopo
un breve periodo di incubazione (2-4 giorni), la
malattia si manifesta acutamente con brividi, febbre,
nausea, vomito, oliguria, tachicardia e tachipnea,
massiva leucocitosi ed emocoltura positiva nel 50%
dei casi. Al secondo-quinto giorno di malattia com­
pare la linfonodite dolorosa e di consistenza molle,
nota come bubbone, dal diametro compreso tra 4 e 8
256 & Maloffie batteriche
cm, a sede prevalentemente inguinale negli adulti,
ascellare e laterocervicale nei bambini. In fase termi­
nale compaiono petecchie ed ecchimosi massive (da
cui il nome di morte nera, coniato in Europa nel
XIVo secolo in occasione di una devastante epide­
mia di peste, che ha comportato un marcato decre­
mento della popolazione e l'inizio del declino della
Serenissima Repubblica di Venezia). La peste mino­
re (piagne minor) è una variante della precedente a
tossiemia minimale,, presente in pazienti ambulato­
riali, con modesto interessamento linfonodale.
Istopatologm. In fase iniziale, i linfonodi appaiono
zaffati di batteri con presenza di materiale proteico e
polisaccaridico, in assenza di infiltrato flogistico.
Successivamente, l'architettura linfonodale viene
sovvertita per la comparsa di effusione siero-ematica,
emorragia e necrosi con estensione perilinfonodale.
- Peste primitiva setticemica. E una forma rara (1%
circa dei casi) verosimilmente dovuta a puntura
(del vettore) penetrata direttamente in un vaso san­
guigno, in genere rapidamente fatale e con interes­
samento meningeo e polmonare.
- Peste primitiva polmonare. È contratta per via
inalatoria da pazienti infetti (tosse) o da cadaveri.
Dopo 48-60 ore dall'infezione la malattia si manife-
sta acutamente con brividi, febbre elevata, tosse e
dispnea. L'escreato è acquoso, schiumoso, occasio­
nalmente striato di sangue, pullulante di cocco-
bacilli. La morte sopravviene in genere nel giro di
1-2 giorni con un quadro di insufficienza respirato­
ria acuta e di shock da endotossine.
Morfologicamente si riscontra una polmonite ini­
zialmente lobulare, che diviene successivamente
lobare o plurilobare con pleurite consensuale fibri-
no-purulenta. In fase iniziale, gli alveoli appaiono
zaffati dal patogeno con presenza di materiale pro-
teinaceo. Successivamente le pareti alveolari diven­
gono necrotiche e compare emorragia massiva.
Morva
La morva (sinonimo: glanders) è una malattia
infettiva degli equini, caratterizzata da adenopatie
multiple (cosiddetti noduli della morva della Medi­
cina Veterinaria) e dovuta allo Pseudomonas malici,
precedentemente riferito con varie denominazioni
(Bacillus mallei, Malleomyces mallei, Loejflerella mallei,
Pfeifferella mallei). 11 rischio di contagio diretto (dal­
l'animale infetto) per l'uomo è basso mentre assai
maggiore è quello di infezione in ambiente labora-
toristico. Il quadro anatomo-clinico dell'infezione nel­
l'uomo è caratterizzato da ascessi presenti nella
cute e nel sottocutaneo ma anche nei muscoli sche­
letrici e lungo il decorso dei linfatici con interessa­
mento dei linfonodi tributari. Istologicamente è
presente una linfonodite granulomatosa a cellule
epitelioidi con un'area centrale suppurativa occu­
pata dalle colonie batteriche. L'orientamento dia­
gnostico è confermato dall'isolamento colturale del
patogeno.
Meiioidosi
La meiioidosi (ME, sinonimi: M. di Whitmore,
Rangoon beggar's disease) è una malattia infettiva, di
difficile trattamento terapeutico e con un ampio
spettro di presentazioni cliniche, dovuta allo Pseu­
domonas pseudomallei, piccolo batterio Gram-negati­
vo, bastoncellare, mobile e bipolare, presente nelle
acque stagnanti e nel suolo del Sud-Est asiatico e di
altre zone tropicali. La prima descrizione della
meiioidosi è dovuta a Whitmore e Krishnaswami
(1912), che l'osservarono, nella sua forma più grave,
in mendicanti e tossicodipendenti di Rangoon,
mentre indagavano su di un'epidemia di piccoli
quadrupedi ' da tiro, che ricordava quella della
morva (da cui la dizione successiva di meiioidosi).
Il contagio da animali (domestici e selvatici) all'uo­
mo è certamente possibile a differenza di quello
interumano. Durante la guerra in Vietnam si sono
riscontrati molte centinaia di casi nei combattenti
(di entrambe i fronti) particolarmente in caso di
protratto soggiorno nelle risaie o in luoghi paludo­
si o melmosi. Conseguentemente, il principale mec­
canismo di trasmissione è considerato attualmente
quello am bientale. È da rilevare inoltre che la ME
può presentarsi (acutamente) mesi od anni dopo
aver lasciato l'area endemica, da cui la dizione di
"bomba vietnamita a tempo".
La ME (a great imitator) ha una presentazione cli­
nica proteiforme, generalmente distinta in forme:
inapparenti, localizzate e generalizzate.
- Forma inapparente. E attualmente riconosciuto
che, nelle aree endemiche, ad ogni caso di ME con­
clamato corrispondono molti casi (documentati sie­
rologicamente) di infezione inapparente o lieve.
- Forme localizzate (o d'organo o croniche). Sono
quelle sottoposte più frequentemente a prelievo
bìoptico con interessamento prevalente di linfono­
di, milza ed ossa.
Il quadro morfologico evidenzia una combinazio­
ne di necrosi e flogosi granulomatosa con presenza
di cellule epitelioidi e di cellule giganti (tipo corpo
estraneo o Langhans) con possibile delimitazione
fibrotica periferica. In particolare, nei linfon odi la
necrosi appare in genere stellariforme, del tutto
simile a quella di altre lìnfonoditi necrotizzanti
(LGV, tularemia, MGG) ma può presentarsi anche
con un aspetto simil-caseoso tubercoloide.
- Forme generalizzate (setticemiche acute). Sono
quelle osservate più frequentemente al tavolo
autoptico con presenza di ascessi disseminati. Tutti
gli organi possono essere colpiti ma le lesioni di
più frequente riscontro sono quelle a livello di pol­
mone, fegato, milza, midollo osseo, linfonodi e, in
minor misura, di tratto gastroenterico e cervello.
Gli ascessi nelle varie sedi sono usualmente di pic­
cole dimensioni (0.5-3.0 cm di diametro), di colore
giallastro e di consistenza gommosa, con un esile
alone emorragico periferico, ben demarcati dal
parenchima circostante, con possibile successiva
estensione (e confluenza). In quest'ultima forma, a

differenza delle precedenti, è frequente il reperto
batterioscopico del patogeno.
In conclusione, vale la pena di sottolineare con
Piggott (1976) l'opportunità di procedere ad accerta­
menti sierologici per la ME in tutti i casi di diagnosi
dubbia o controversa relativa a pazienti che abbiano
soggiornato in aree endemiche della malattia.
C arbonchio
Il carbonchio (sinonimi: antrace, Milzbrand,
Malattia di Bradford, malattia dei cenciaioli) è una
malattia infettiva dovuta al B. anthracis (BA). Il BA
è stato il primo patogeno ad essere osservato al
microscopio e ad essere riconosciuto quale agente
patogeno di malattia, passibile di vaccinazione. E
un bacillo Gram-positivo, aerobio, privo di motilità,
ad estremità tipicamente squadrate (in coltura), di
lunghezza variabile da 3 a 20 micron, produttore di
spore e di tossine, tra cui un'endotossina capace di
inibire selettivamente i centri respiratori. Ampia­
mente diffusa in Europa ai tempi di Koch, la malat­
tia è attualmente confinata in aree semiaride rurali
subtropicali in cui il serbatoio dell'infezione è man­
tenuto da animali (bovini, ovini, equini, suini). Le
spore, che non si sviluppano in organismi viventi,
provengono da carcasse di animali e si depositano
nel terreno dove possono rimanere vitali per diver­
se decadi, infettando successivamente il bestiame al
pascolo. Nell'uomo l'infezione è generalmente
distinta in ima forma localizzata ed in una forma
setticemica.
- Forma localizzata. Consegue in genere ad una
porta di entrata cutanea. Le lesioni cutanee si svi­
luppano quando bacilli o spore (eventualmente
presenti in pellami, lana o setole di provenienza
esotica) di BA penetrano in ima cute abrasa o
comunque traumatizzata. Il BA non è infatti in
grado di penetrare in una cute normale. La sede più
frequente è al viso, al collo e alle mani. Pochi giorni
dopo l'infezione compare una piccola papula che
cresce a diventare vescicola di 0.5-1.0 cm di diame­
tro, circondata da eritema ed edema. L'accumulo di
liquido, evolvente progressivamente in un colore
scuro, bluastro, esita nella rottura della vescicola
con formazione di un'escara scura (nerastra), cori­
acea, tipicamente non dolente, comunemente riferi­
ta come pustola maligna. Brividi, febbre, senso di
malessere precedono l'interessamento dei linfonodi
tributari che presentano un quadro di linfon odite
acuta necrotizzante em oiragica.
- Forma setticemica. Può complicare una forma
localizzata o conseguire ad inalazione od ingestio­
ne del patogeno. I BA inalati sono fagocitati dai
macrofagi alveolari e trasportati ai linfonodi regio­
nali dove avviene la loro proliferazione con possibi­
le disseminazione ematogena via dotto toracico.
Il quadro istologico è ancora quello di una linfono­
dite acuta necrotizzante con presenza del patogeno
e con emorragie ed edema perilinfonodale ad esten­
sione mediastinica. Gli alveoli contengono materia­
Linfonoditi necrotizzanti da batteri e clamidie ss 257
le proteinaceo, commisto ai BA, con scarsa reazione
infiammatoria. In caso di localizzazione gastroente­
rica si osservano ulcerazioni emorragiche serpigi­
nose con linfonodite dei linfonodi tributari. La
forma setticemica può essere inoltre caratterizzata
da emorragia subaracnoidea e da splenite di colore
nerastro (da cui il nome di Milzbrand).
PI Malattie da spirochetali
L'ordine degli spirochetali (curved and spiral-sha-
ped Gram-negative rods) comprende diversi generi di
rilievo in campo medico, tra cui principalmente: le
treponematosi, le leptospirosi, la borreliosi e la helico-
bacteriosi.
Treponematosi
Sono dovute all'infezione da Spirochete (Trepo­
nema pallidum e sue sottospecie) e comprendono: la
sifilide, la frambesia e la pinta. Sono note attual­
mente altre speci di treponema, presenti nel cavo
orale (e collegate a malattia periodontale) e nelle
secrezioni sebacee della regione genitale, di incerto
significato patogenetico.
Sifilide
Comparsa in Europa alla fine del XV secolo
parallelamente al ritorno dei marinai di Cristoforo
Colombo dal loro primo viaggio in America e com ­
parsa in forma epidemica durante l'assedio e la
presa di Napoli da parte delle truppe di Carlo V ili,
è attualmente una malattia a diffusione ubiquitaria.
Si tratta di infezione sessualmente trasmessa, che
può anche essere contratta per via non sessuale in
piccoli pazienti a contatto con adulti infetti (sifilide
blefotropica) o trasmessa per via transplacentare (sifi­
lide congenita).
Il Treponema pallidum è ima spirocheta spiralifor-
me "a cavaturacciolo" di 4-15 micron di lunghezza
e di 0.25 micron di diametro, colorata selettivamen­
te dalle tecniche di impregnazione argéntica (Leva­
titi, Warthin-Starry) ma non dai comuni coloranti.
Sensibile al calore e all'essicamento, non è colti­
vabile nei terreni artificiali o in colture cellulari
mentre può essere mantenuto in tessuti animali
viventi (ad es., testicolo di coniglio). La presenta­
zione clinica è generalmente suddivisa in 4 stadi: s.
primaria, s. secondaria, s. latente e s. terziaria.
- Sifilide primaria. Si manifesta, in genere entro un
mese dall'infezione, sottoforma di ulcera indurata e
non dolente, nota come sifilom a, a margini netti, cir­
condata da un alone infiammatorio, situata prevalen­
temente a livello genitale o perianale, spesso associa­
ta a ipertrofia (dolente) dei linfonodi regionali. L'es­
sudato sieroso proveniente dall'ulcera è ricco di spi­
rochete. L'ulcera va incontro a cicatrizzazione con
formazione di una piccola cicatrice stellata. In circa la
metà dei casi la malattia evolve negli stadi successivi.
258 : Malattie batteriche
- Sifilide secondaria. Nei casi non trattati, dopo
circa 1-3 mesi, compaiono lesioni mucocutanee dis­
seminate (viso, bocca, palmi delle mani, pianta dei
piedi), associate a varie manifestazioni (senso di
malessere, febbre, dolori muscolari, linfonoditi) e
ad alopecia focale (alopecia sifilitica).
Le lesioni mucocutanee sono generalmente di
tipo maculopapuloso od eritematoso, talora psoria-
siforme. Nei soggetti affetti da HIV possono mani­
festarsi aspetti nodulo-ulcerativi o francamente
necrotici (cosiddetta lue maligna).
Il quadro morfologico è caratterizzato da infiltrato
flogistico perivascolare dermico a ricca componen­
te linfocitaria (prevalentemente T CD8-immuno-
reattiva), con presenza di istiociti e di plasmociti in
numero variabile. Nelle fasi più evolute (late secon-
dary siphilis) l'infiltrato assume l'aspetto di granulo­
ma epitelioide non caseificante (Figg. 19 e 20), talo­
ra di tipo sarcoidotico.
Il rivestimento epiteliale presenta fenomeni di
acantosi con spongiosi e di iperplasia psoriasiforme.
Un ricco infiltrato linfoide circostante i follicoli pili­
feri caratterizza l'alopecia sifilitica. Dopo pochi mesi
sintomi e lesioni scompaiono, anche spontaneamen­
te, e i pazienti non sono più a rischio di trasmettere
l'infezione. Si instaura un grado relativamente alto
di immunità cellulo-mediata e gli eventuali trepone­
mi residui entrano in uno stato di latenza.
- Sifilide latente. È caratterizzata dall'assenza di
segni e sintomi della malattia e dal persistere della
positività dei test sierologici.
- Sifilide terziaria. Si manifesta molti ani dopo l'e­
sordio della malattia ed interessa prevalentemente
il sistema cardiovascolare e il sistema nervoso con
due tipi di lesioni elementari: l'infiltrato peri-
avventiziale e la necrosi gommosa. Quest'ultima è
una necrosi coagulativa, che può ricordare quella
caseosa, da cui si differenzia in quanto: (i) la zona
centrale non mostra una completa obliterazione dei
contorni cellulari e vascolari; (ii) esita in fibrosi con
grossolane cicatrici.
Fig. 19 - Sifilide secondaria evoluta. Granulomi dermici periva­
scolari non necrotizzanti.
- Sistema cardiovascolare. I piccoli vasi ematici
presentano a livello pluriviscerale un infiltrato lin-
foplasmacellulare periavventiziale a manicotto con
rigonfiamento endoteliale. I principali bersagli
sono i vasa vasorum (e le loro diramazioni) dei trat­
ti aortici ascendente e toracico con conseguente
distruzione delle lamine elastiche e miocitarie e
perdita dell'elasticità aortica esitante in dilatazione
locale e/o aneurismatica. Con l'estendersi del pro­
cesso in senso prossimale può instaurarsi dilatazio­
ne dell'anello aortico con insufficienza valvolare.
Sistema nervoso. Può essere interessato, più pre­
cocemente, a livello meningeo (sifilide meningo-
vascolare) o, più tardivamente, a livello parenchi-
matoso (neurosifilide parenchimatosa).
Nella sifilide meningovascolare sono colpiti preva­
lentemente le leptomeningi della base, che appaio­
no rigonfiate ed ispessite con possibile reperto di
focolai di necrosi gommosa.
- Neurosifilide parenchimatosa. Si manifesta con
due quadri anatomo-clinici principali, noti come:
tabe dorsale e paresi generale dell'insano.
La tabe dorsale (dal latino tabes, decomposizione)
è ima degenerazione (di tipo walleriano) con demie­
linizzazione delle colonne posteriori del midollo
spinale conseguente a fenomeni di neuroradicolite.
Sul piano clinico è caratterizzata da perdita senso­
riale e dì coordinazione (scomparsa dei riflessi ten­
dinei profondi) e da una andatura incerta "a battu­
ta". La patogenesi del processo di demielinizzazio­
ne è tuttora incerta. Assai scarso il numero dei trepo­
nemi documentabili con le comuni colorazioni.
La paralisi generale dell'insano è una forma di
encefalite, attualmente di assai raro riscontro, che
interessa principalmente i lobi frontali con marcata
atrofia della corticale. Microscopicamente, si osser­
va rarefazione neuronaie, infiltrato linfoplasmacel-
lulare, prevalentemente perivascolare, con astroci-
tosi reattiva e attivazione della microglia (associata
a deposizione di ferro). Nei casi non trattati è age­
vole la dimostrazione di treponemi particolarmen­
Fig. 20 - Stesso caso di cui alla figura precedente. Presenza di
tipici treponemi "a cavaturacciolo", argirofiii (Warthin-Starry).

te nei lobi frontali. Il quadro clinico è caratterizzato
da modificazioni iniziali della personalità e delle
funzioni mentali, che - in assenza di adeguata tera­
pia - evolvono verso la demenza completa.
- Sifilide congenita. La placenta offre valida pro­ dizione di pinta (dallo spagnolo pinta, pitturato) -
tezione verso un gran numero di infezioni batteri­
che ma non verso quelle da treponemi e da listeria.
La sifilide congenita è conseguente al passaggio
transplacentare, particolarmente in caso di elevata
spirochetemia materna al 5° mese di gravidanza. A
seconda della carica infettante si osservano quadri
morbosi diversi con diversa sequenza cronologica^
tra cui, inizialmente, aborti spontanei e feti nati
morti, spesso in conseguenza di sifilide polmonare
(cosiddetta -pneumonía alba).
La sifilide perinatale è caratterizzata da lesioni
cutaneo-mucose ulcerate, ricche di treponemi. In
fase più avanzata il fegato presenta marcata fibrosi
con aspetto plurilobato (cosiddetto hepar lobatum ).
L'interessamento metafisario ostacola l'ossificazio­
ne encondrale con possibile comparsa di focolai di
ossificazione periostale di fratture incomplete e di
deformazione ossea (tibia a s c ia b o la ). Altre mani­
festazioni anatomocliniche sono rappresentate
dalla cheratite (corneale) sifilitica e da deformazio­
ni dentarie, particolarmente evidenti a livello degli
incisivi (denti a cacciavite di Hutchinson).
Fram besia
La frambesia (sinonimo: yaws) è un'infezione
non venerea, presente particolarmente in pianure
tropicali ad elevata piovosità ed umidità, dovuta al
Treponema pertenue che differisce per un singolo
nucleotide dal T. pallidum. Contratta generalmente
nell'infanzia, la malattia evolve progressivamente
con esacerbazioni e remissioni con una sequenza
caratterizzata da: papule in evoluzione ulcerativa
alle gambe e alle natiche, loro diffusione ad altri
distretti, ulcere croniche gommose al viso e in rap­
porto alle ossa lunghe.
Il quadro microscopico evidenzia iperplasia epite­
liale pseudoepiteliomatosa, ascessi intraepidermici,
ed infiltrati flogistici dermici caratterizzati dalla
presenza di linfociti, plasmacellule, macrofagi, gra-
nulociti neutrofili e rari granulociti eosinofili. A dif­
ferenza della sifilide, i treponemi sono dimostrabili
col Warthin-Starry nel contesto dell'epidermide
anziché nel derma.
Pinta
La pinta (sinonimo: carate), considerata inizial­
mente come una forma di micosi pigmentata, è una
treponematosi non venerea dovuta al Treponema
carateum (TC). Confinata nelle aree tropicali del
Centro - e Sud America è stata considerata (Dooiey
e Bindford, 1976) la più antica treponematosi
umana. Le cimici possono ospitare il TC, peraltro
senza chiara evidenza del loro ruolo di vettore.
L'età media di presentazione clinica è generalmen­
Malattie da spirochetali - 259
te nella III decade di vita con comparsa di maculo-
papule eritematose, talora coalescenti. Successiva­
mente, compaiono placche squamose di vario colo­
re (rosa, rosso, porpora, blu ardesia) - da cui la
che evolvono nelle fasi finali in depigmentazione
tipo vitiligo. Il quadro microscopico è caratterizza­
to da infiltrati linfoplasmacellulari, spesso periva­
scolari, con presenza di TC neirepidermide, che
presenta ipercheratosi con possibili ascessi intraepi­
dermici.
Leptospirosi
Il genere Leptospira comprende numerose specie
di cui solo alcune patogene per l'uomo ed altri
mammiferi: L. icterohemorragiae (roditori ed alcuni
animali domestici), L. canicola (cane), L. pomona
(bestiame, suini). Si tratta di zoonosi a diffusione
ubiquitaria, prevalente nel Sud-Est Asiatico.
- Leptospirosi itteroemorragica. La malattia nota
con diversi sinonimi (M di Weil, febbre dei sette
giorni, febbre degli acquitrini, malattia dei porcari)
si contrae di regola mediante contatto con acque
infette da urina di roditori (ratti e topi) portatori
delLinfezione (generalmente L. icterohemorragiae,
LI). Nei Paesi Occidentali i soggetti maggiormente
a rischio sono quelli addetti alla manutenzione
degli scoli urbani e delle tubazioni interrate. Dopo
un periodo di incubazione di 4-19 giorni si instaura
leptospiremia con esordio iperacuto: febbre sino a
40 °C, cefalea (da meningismo), dolori muscolari (ai
polpacci), nausea, vomito, grave malessere genera­
le. Durante la seconda settimana appaiono ittero e
petecchie emorragiche con comparsa - verso il deci­
mo giorno - di oliguria con possibile evoluzione in
anuria. Le lesioni anatomo-patologiche interessano
principalmente fegato, reni, muscoli scheletrici ed,
occasionalmente, i polmoni.
Fegato. Il quadro morfologico è caratterizzato da
travate di epatociti di dimensioni assai variabili,
con frequente reperto di binucleazioni e di mitosi,
da presenza endosinusale di granulociti neutrofili e
da cellule di Kupffer ipertrofiche contenenti emosi-
derina e bile (Figg. 21, 22, 23). Altri reperti, non
patognomonici, sono rappresentati da colostasi,
generalmente centrolobulare, e dalla presenza di
corpi acidofili. La ricerca di LI è positiva nel 25-30%
dei casi.
Reni Si apprezza un infiltrato linfoplasmacellu-
lare interstiziale senza interessamento glomerulare.
L'epitelio dei tubuli convoluti prossimali si presen­
ta necrotico o con aspetti di rigenerazione. General­
mente positiva risulta la ricerca di LI nel lume o nel­
l'epitelio dei tubuli con le comuni colorazioni (War-
thin-Starry) o con anticorpi specifici.
Muscoli scheletrici. Presentano, particolarmente
quelli delle gambe, un caratteristico interessamento
focale caratterizzato da necrosi selettiva di isolate
fibre muscolari (o di una loro porzione) con trasfor­
mazione delle miofibrille in ammassi ialini e con pre­
260 Malattie batteriche
senza di infiltrato flogistico acuto e cronico. Negati­
va di solito - a livello muscolare - la ricerca di LI.
Polmoni. Sono stati segnalati casi di polmonite
da LI ad impronta emorragica.
Borreliosi
Il genere Borrelia comprende diverse specie
patogene per l'uomo, tra cui principalmente: B. bur-
dogferi, B. garinii, B. afzelii e B. duttoni veicolate da
zecche (del genere ixodes); B. recurrentis, veicolata
da pidocchi. Si tratta di spirochete elicoidali Gram-
negative di 3-20 micron di lunghezza e di 0.2-0.5
micron di larghezza. L'infezione da borrelia si
manifesta con due quadri clinici principali: la feb­
bre recidivante e la borreliosi propriamente detta.
Febbre recidivante
Nota con diversi sinonimi (louse-borne relapsing
fever, recurrent fever) e riconducibile all'infezione da
B. recurrentis e B. duttoni, è caratterizzata da un
esordio acuto con episodi febbrili remittenti della
durata di 3-5 giorni associati a cefalea, mialgia, epi­
stassi ed eventualmente ittero. Il quadro morfologi-
Fìg. 21 - Leptospirosi epatica. Epatociti di taglia assai variabi­
le, taiora binucleati, con presenza endosinusale di granulociti
neutrofili.
Fig. 22 - Leptospirosi epatica. Ricchezza di mitosi epatocitarie.
co è rappresentato principalmente da modica sple-
nomegalia (300-400 grammi) con microascessi
miliariformi a sede follicolare o iuxtafollicolare ric­
chi di borrelie. La maggior cura della persona, dif­
fusasi capillarmente negli anni anche nei Paesi non
industrializzati, ha ridotto drasticamente il numero
di nuovi casi.
Borreliosi propriamente detta
Nota anche come m a la ttia di Lym e (dairomoni-
ma comunità del Connecticut, USA) è un'infezione
attualmente presente nelle aree temperate di Euro­
pa, Nord America ed Asia con un picco di presenta­
zione clinica tra giugno ed ottobre. Anche se conse­
guente nella maggior parte dei casi a morso di
zecca infetta, sono stati segnalati anche casi di infe­
zione per via transplacentare.
La malattia è stata paragonata alla sifilide in
quanto causata da spirochete, distinguibile in stadi
(tre) e passibile di interessamento pluriviscerale
(cute, articolazioni, cuore, sistema nervoso).
Stadio I. Entro 3 mesi dal morso della zecca (par­
ticolarmente se questa è rimasta attaccata in situ per
oltre 24 ore) compare nell'area interessata (Figg. 24
e 25) un'ampia lesione cutanea (di 5-20 cm di dia­
metro), eritematosa, a margini netti e a diffusione
centrifuga, nota come eritem a cronico m igrante,
caratterizzata istologicamente da infiltrati a ricca
componente linfocitaria, con eosinofilia tessutale
prevalente nel sito del morso iniziale, e dalla evi­
denziazione di borrelie alla giunzione dermoepi-
dermica in circa la metà dei casi. La comparsa della
lesione eritematosa è generalmente associata a feb­
bricola, cefalea, artralgie, mialgie, ipertrofia dei lin­
fonodi regionali. Dopo 3-4 settimane la lesione
cutanea scompare pur potendo ricomparire succes­
sivamente.
Stadio II. Dopo un periodo di tempo variabile da
giorni a settimane, in assenza di terapia antibiotica
adeguata, l'infezione si diffonde per via ematica
con diverse manifestazioni cliniche, tra cui princi­
palmente:
Fig. 23 - Ipertrofia delle cellule di v. Kupffer con accumulo di
ferro ferrico (colorato in blu dal Perls).

© ricomparsa delle lesioni cutanee,
® neurite cranica (particolarmente a carico del
nervo facciale) e neuropatie periferiche,
9 cefalea associata ad incremento della quota linfo­
citaria del liquor senza segni palesi di meningite,
• blocchi atrioventricolari di varia gravità in un
ristretto numero di pazienti (circa l'8%).
Stadio III. La presentazione clinica può manife­
starsi dopo mesi od anni dall'infezione iniziale con
prevalente interessamento cutaneo, articolare e ner­
voso.
La lesione cutanea tipica di questo stadio, nota
come acroderm atite cronica atrofica, è riconducibi­
le prevalentemente al genotipo B. afzelii, presente
endemicamente in Europa ma non nel Nord Ameri­
ca. La lesione esordisce con una manifestazione eri-
tematosa che evolve in depigmentazione nel giro di
qualche mese.
Istologicamente, si apprezzano infiltrati linfocita-
ri con atrofia del derma e perdita delle fibre elasti­
che e dei follicoli pilo-sebacei. Un ulteriore possibi­
le evoluzione è quella nota come B orrelia-associa-
to linfom a a cellule B.
U artrite cronica interessa in genere le grandi arti­
colazioni (ad es., il ginocchio) con un quadro mor­
fologico di sinovite cronica aspecifica. Il sistema
nervoso può essere interessato da encefalopatia sub­
acuta con conseguenti manifestazioni cliniche di
disturbi cognitivi, dell'umore e del sonno, persi­
stenti anche per diversi anni. In questi casi, le lesio­
ni perivascolari evidenziabili alla risonanza magne­
tica trovano conferma eziologica dalla presenza di
anticorpi anti-borrelia nel liquor.
Helicobacferiosi
Il genere Helicobacter, riferito nella trattatistica
sino alla fine degli anni '80 come Campylobacter
pylori, comprende due specie spiraliformi patogene
per l'uomo, entrambe produttrici di ureasi: il
Figg. 24 - 25 - Eritema cronico migrante da borreliosi in stadio 1 con evidenziazione del patogeno mediante immunofluorescen-
za indiretta.
Malattie da spirocheta// s 261
Gastrospirillium hominis (GH) e YHelicobacter pylori
(HP).
Il GH, di dimensioni circa doppie di quelle del-
l'HP (3.5-7.5 micron di lunghezza versus 3.0
micron) e dotato di un maggior numero di flagelli
(12 versus 4-6), è incapace - a differenza dell'HP -
di aderire all'epitelio gastrico con conseguente
(possìbile) induzione dì una gastrite di gravità assai
minore. La presenza di GH è stata segnalata anche
in altri mammiferi: cani, gatti, maiali, scimmie. L'in­
fezione da HP, a diffusione ubiquitaria, avviene per
trasmissione da persona a persona e si correla con
condizioni socioeconomiche sfavorevoli (soprattut­
to famiglìari) e sovraffollamento. La placca dentale
costituisce la riserva naturale dell'HP, da cui posso­
no provenire eventuali recidive dopo eradicazione
delFinfezione gastrica. La presenza di HP, oltreché
nell'uomo, è stata segnalata nel cane, nel gatto, nel
furetto, nel maiale e nel coniglio.
La localizzazione dell'infezione è a livello dell'e­
pitelio gastrico (tipicamente antro pilorico) ma
anche di aree di metaplasia gastrica (duodeno, eso­
fago) o, raramente, di epitelio gastrico eterotopo
(diverticolo di Meckel, retto).
Identificazione. Nei pazienti non trattati farmaco­
logicamente si apprezzano forme batteriche ricurve
o spiraliformi, aderenti alla superficie epiteliale e
presenti negli spazi intercellulari, ematossilinofile,
particolarmente evidenti con l'alcian giallo, il
Giemsa e il Warthin-Starry (Figg. 26 e 27). Dopo
terapia antibiotica, l'HP assume una forma baston-
cellare tozza o coccoide e la sua identificazione può
richiedere l'impiego di anticorpi monoclinali. Dia­
gnosi non invasiva dell'infezione può essere ese­
guita rilevando nell'aria espirata (breath test) la
presenza di carbonio marcato, conseguente alla
somministrazione orale di urea marcata ed alla scis­
sione del legame urea 13C (o 14C) ad opera dell'u-
reasi helicobatterica.
t
y.
25
262 & Malattie batteriche
Figa. 26 - 27 - Gastrite da HP. Presenza di forme batteriche incurvate e spiraliformi, evidenziate coi Giemsa ed il Warthin-Starry.
L'aderenza dell'HP alla superficie epiteliale risulta più evidente con quest'ultimo colorazione.
Quadro morfologico. L'infezione da HP inizia con
un quadro di gastrite acuta a ricca componente gra~
nulocitaria neutrofila (prevalente nella regione
delle cellule del colletto) che evolve successivamen­
te in flogosi cronica con comparsa di vari quadri
istologici: gastrite cronica, gastrite cronica attiva,
gastrite follicolare, gastrite cronica atrofica con
metaplasia intestinale.
- Associazione con altri processi morbosi
Il 95% dei pazienti con ulcera duodenale ed il
70-93% dei pazienti con ulcera gastrica sono porta­
tori di infezione da HP che, incrementando la pro­
duzione di acido gastrico e riducendo le difese
strutturali della parete gastrica, facilita l'ulcerazio­
ne peptica.
Una quota di cancro gastrico familiare, oltre a
riconoscere una predisposizione genetica, può
risultare correlato ad infezione da HP, particolar­
mente se insorta in età giovanile ed esitata in gastri­
te cronica con metaplasia intestinale.
La distribuzione dei follicoli linfoidi nella gastri­
te follicolare da HP ricorda quella dei linfomi primi­
tivi gastrici. Conseguentemente, questo istotipo è
considerato lesione a rischio di comparsa di maltomi
(mucosa-associated lymphoid tissue-lymphomas).
| Malattie da adinomicefaceae
Comprendono i generi actinomices, nocardia,
rodococco nonché gli actinomiceti termofili. Classi­
ficate un tempo (non molto lontano) tra i funghi, le
actinomicetaceae sono batteri che rispondono pronta­
mente alla terapia antibiotica ma non a quella anti-
fungina.
Actinomicosi
L'Actinomices israelii (AI) è il patogeno di più fre­
quente riscontro nell'actinomicosi umana; altri
generi di più raro riscontro sono: l'A. bovis, VA. erik-
sonii, l'A. naeslundi e l'A. propionicus.
L'AI è un batterio Gram-positivo anaerobio
costituito da sottili filamenti disposti a raggiera (di
0.5-1.0 micron di lunghezza) che possono rompersi
facilmente in frammenti similbacillari. Presente abi­
tualmente in bocca, nelle cavità nasali, nelle tonsil­
le e neirintestino, può dare origine a lesioni situate
nel cavo orale, nella faccia, nel collo, nei polmoni,
nel torace, nel fegato, nel tratto ileocecale e nella
pelvi, favorite da scarsa igiene orale, consuetudine
etilica ed AIDS. La presentazione clinica deU'acti-
nomicosi può quindi manifestarsi con una grande
varietà di quadri clinici che possono simulare altre
infezioni o neoplasie.
Tuttavia il dato anamnestico di un andamento
caratterizzato da remissioni ed esacerbazioni paral­
lelamente all'istituzione e alla sospensione di ima
terapia antibiotica (anche a base di penicillina)
dovrebbe indurre a sospettare una forma di actino-
micosi. In molti casi di actinomicosi polmonare, che
si presentano con febbre ed escreato mucopurulen­
to, è presente una flora batterica mista (streptococ­
chi, stafilococchi, anaerobi) che potenzia l'azione
patogena degli actinomiceti.
Il quadro radiologico polmonare varia da un'area
periferica di consolidazione, generalmente ai lobi
inferiori, ad un'ampia massa neoplastiforme a
reperti nodulari o miliariformi diffusi.
Morfologicamente, gli organi colpiti sono costella­
ti da ascessi cronici dalle dimensioni variabili da
pochi millimetri a qualche centimetro, che possono
confluire tra loro ed estendersi e drenare nelle strut­
ture adiacenti (bronchi, pleura, parete toracica).
Entro tali ascessi possono ritrovarsi i cosiddetti
noduli sulfurei, riferibili a colonie di actinomiceti
circondate da materiale puruloide a ricca compo­
nente granulocitaria neutrofila (Figg. 28 e 29). Dette
colonie sono costituite da filamenti a disposizione
radiale ematossilinofili, Gram- e Grocott-positivi,
con terminazioni claviformi di materiale eosinofilo
(costituito da immunoglobuline, complemento e
detriti cellulari) noto come fenomeno di Splendore-

Fig. 28 - AcHnomicosi polmonare. Colonia di actìnomiceti cir­
condata da granulociti neutrofili e, più perifericamente, da flo-
gosi cronica granulomatosa non necrotizzante a cellule gigan­
ti, a ricca componente linfoplasmocitaria.
Hoepli, caratteristico ma non patognomonico (in
quanto possibilmente presente in corso di infezioni
micotiche o parassitane). L'actinomicosi può essere
occasionalmente complicata da amiloidosi.
Nocardiosi
Le nocardie si differenziano dagli actinomiceti
per essere aerobie e dotate di alcole-acido resistenza,
per non formare granuli sulfurei e per non essere pre­
senti nell'uomo in qualità di batteri saprofiti/com-
mensali. Conseguentemente, i processi patologici da
loro indotti riconoscono una porta di entrata esoge­
na, in genere inalatoria, eccezionalmente riconduci­
bile all'impiego di cateteri infetti.
Isolate per la prima volta da Nocard (1888) da
bovini della Guadalupa affetti da farcino, le nocar­
die hanno una distribuzione ubiquitaria, prevalen­
temente in relazione a materiale organico o vegeta­
le in disfacimento. Tra le varie specie patogene, la
Figg. 30 - 31 - Nocardiosi bronchiale. Presenza di elementi fil
ti Grocott-positivi "a fronda di palma" (Fig. 31).
Malattie da actinomicetaceae ^ 263
Fig. 29 - Actinomicosi polmonare. La colonia di actinomiceti
presenta perifericamente un rivestimento di materiale eosinofi-
lo (talora sottoforma di estroflessioni claviformi) noto come
fenomeno di Splendore-Hoepli.
N. asteroides è stata isolata nell'80% circa delle lesio­
ni polmonari ed extrapolmonari. Gli altri casi sono
riconducibili principalmente a N. brasilìensis e N.
otitidiscaviarum.
Identificazione. Le nocardie appaiono come fila­
menti di circa 1 micron di lunghezza con ramifica­
zioni denominate "a caratteri cinesi" o "a fronda di
palma" (Figg. 30 e 31), che possono rompersi in
frammenti similbacillari (non ematossilinofili e
PAS-negativi) (Tab. 3) evidenziabili col Gram, col
Grocott ed anche con lo Ziehl-Neelsen (eventual­
mente modificato, noto come colorazione di
Coates-Fite).
Epidemiologia. La nocardiosi - la cui frequenza è
attualmente in espansione - si presenta più fre­
quentemente in adulti di sesso maschile con
depressione immunitaria (da AIDS o da terapia
immunosoppressiva) o affetti da leucemie e linfo­
mi, endocrinopatie (Cushing) o da altre patologie
(ad es., lipoproteinosi alveolare).
,i bastoncellari aicoie-acido resistenti (Fig. 30) e di elemen-
2 64 Malattie batteriche
ra g r fi Diagnosi differenziale di mòÌ^flÌ€^:.d|a' bqitteri
Batteri Ziehl-Neefsen Grocott
Nocardiosi Reazione positiva Reazióne positiva
Rodococcosi Reazione positiva Reazione positiva
Tubercolosi Reazione fortemente Reazione positiva
positiva
Micobatteriosi Reazione fortemente Reazione positiva
positiva
Presentazione clinica. L'esordio dell'infezione, di
regola a livello polmonare, si manifesta con febbre,
perdita di peso, tosse produttiva (escreato purulen­
to nummulare, talora striato di sangue), astenia e
malessere generale, caratteristicamente con periodi
(di giorni o settimane) di esacerbazioni e di remis­
sioni che possono ritardare la corretta definizione
diagnostica della malattia. In circa il 50% dei casi di
polmonite da nocardia, l'infezione si diffonde ad
altri organi (cervello, cute, rene, ossa).
Il quadro radiologico presenta aspetti polimorfi:
modesti infiltrati; aree di consolidazione, anche
estese, generalmente iuxtapleuriche, spesso con
evidenza di cavitazione; noduli multipli a contorni
irregolari. Detti reperti si correlano in genere con lo
scarso interessamento linfonodale e con la rapida
progressione delle lesioni nei pazienti immunode-
pressi.
Il quadro morfologico è caratterizzato, mono- o
bilateralmente, da flogosi cronica suppurativa con
formazione di ascessi multipli,, non raramente con­
fluenti tra loro e in evoluzione cavitaria, contenenti
materiale puruloide verdastro. L'essudato alveola­
re, inizialmente ricco di fibrina e a preminente com­
ponente granulocitaria neutrofila, è quindi caratte­
rizzato dalla comparsa di macrofagi e, successiva­
mente, di cellule epitelioidi e di cellule giganti.
Raramente, l'infezione polmonare può assumere
l'aspetto di nocardioma endocavitario o interessare
le vertebre con compressione midollare. Il neurotro­
pismo della N. asteroides può esitare nella comparsa
di ascessi cerebrali o di meningite nocardiosica. Il
processo riparativo della polmonite nocardiosica
può comportare sequele, tra cui principalmente
fenomeni dì bronchiolite obliterante e di fibrosi
metapneumonica (BOOP). Sono state descritte
anche forme di nocardiosi a localizzazione bron­
chiale, talora neoplastiformi, particolarmente in
caso di modificazioni strutturali (ad es., metaplasia
ossea) della parete bronchiale.
Rodococcosi
La rodococcosi è un'infezione polmonare dovu­
ta al Rhodococcus equi (RE), noto nella letteratura
meno recente come Corynebacterium equi. Il RE è un
coccobacillo aerobio, Gram-positivo ed alcole-acido
PAS Necrosi
Reazione negativa Flogosi cronica
suppurativa
Reazione positiva Flogosi granulomatosa
necrotizzante
Reazione negativa Costantemente presente
(caseosi)
Reazione positiva Possibile presenza
resistente di agevole, immediato riconoscimento
col Grocott e col Giemsa (Figg. 32, 33, 34, 35), a
distribuzione ubiquitaria presente nel suolo, parti­
colarmente se contaminato da feci equine (di pule­
dri). Patogeno per cavalli, bovini, ovini e suini, il RE
può indurre prevalentemente in pazienti immuno-
depressì (particolarmente in soggetti affetti da
AIDS con valori di CD4 inferiori a 200/mm3) una
grave forma di polmonite di diagnosi clinico-radio-
logica tutt'altro che agevole in quanto può simula­
re ima patologia tubercolare od aviumosica. La
porta di entrata dell'infezione è strettamente in a la-
toria.
La presentazione clinica è quella di un'infezione
subacuta con tosse, febbre e dispnea.
Radiologicamente si apprezza un'ampia area di
consolidazione, con predilezione ai lobi superiori,
spesso in evoluzione cavitaria, con presenza di iso­
late nodularità, associata ad ipertrofia dei linfonodi
mediastinici.
Il quadro macroscopico è caratterizzato da ampie
aree (sino ad 8 cm) di consolidazione di colore gial­
lastro con una porzione centrale necrotica e con
nodularità disseminate perifericamente.
Microscopicamente, si apprezza centralmente
im'area di polmonite granulomatosa necrotizzante
a ricca componente granulocitaria neutrofila, cir­
condata da un denso infiltrato di istiociti con ampio
citoplasma eosinofilo (cellule epitelioidi) e PAS-
positivo (cosiddette cellule di Hensemann). Fre­
quentemente si ritrovano nel contesto istiocitario
piccole formazioni rotondeggianti, a struttura
lamellare concentrica, ematossilinofile, positive al
ferro ferrico (reazione di Perls) e al calcio (reazione
di Von Kossa) note come corpi di Michaelis-Gut-
mann (MG) con un quadro di m alacop lach ia asso­
ciata all'infezione da RE. Nei casi di malacoplachia
polmonare non associata a RE i patogeni isolati
sono stati: l'E. coli e YAcinetobacter. La microscopia
elettronica ha dimostrato che la PAS-positività
macrofagica (da porre in microscopia ottica in dia­
gnosi differenziale con il M. di Whipple) è riferibile
ad ampi fagolisosomi contenenti detriti di RE. Detti
detriti a seguito di un processo di mineralizzazione
danno origine ai corpi di MG. In considerazione
delle difficoltà diagnostiche clinico-radiologiche e
 Malattie da actinomicetaceae > 265

Figg. 32, 33, 34, 35 - Rodococcosi polmonare riscontrata autopticamente in lavoratore extracomunitario non affetto da AIDS,
deceduto il giorno dopo ii ricovero per polmonite a focolai multipli e modesto versamento pleurico bilaterale con febbre, tosse pro­
duttiva ed insufficienza respiratoria. Il RE, già visibile con l'ematossilina-eosina (Fig. 32), appare colorato in rosso porpora dal
Giemsa e in nero dal Grocott. Erano presenti isolati corpi di Michaeiis-Gutmann.
di quelle terapeutiche (scarsa risposta agli antibioti- Termoactinomicosi
ci che può comportare l'indicazione ad un interven­
to chirurgico), è di particolare importanza giungere patologia polmonare indotta dagli actinomi-
in tempi brevi ad una diagnosi di certezza che può ceti termofili non è dovuta ad una'loro replicazione
essere condotta su materiale citologico (escreato, in ambito polmonare (analogamente a quanto già
liquido di lavaggio bronchiale) con la dimostrazio- riferito nelle sezioni precedenti) bensì ad ima con-
ne del patogeno. dizione di ipersensibilità occupazionale indotta da
Diffusione extrapolmonare. In caso di terapia (o di loro componenti antigeniche e riferita anche come
risposta terapeutica) inadeguata si possono instau- pneumoconiosi da polvere vegetale. Specie batteri­
rare ascessi cerebrali, prostatici ed intramuscolari o che, fonti inquinanti e presentazione clinica sono
quadri di endoftalmite. riportate nella tabella 4. Polmoniti occupazionali da

Provenienza antigenica Fonti inquinanti Malattia

M. faeni Fieno ammuffito Polmone dall'agricoitore
T. vuigaris Granaglie ammuffite Polmone dei lavoratore di granaglie
M. faeni, T. vulgaris Polveri di funghi e letame Polmone del coltivatore di funghi
T. sacchari Canna da zucchero ammuffita (bagasse) Bagassosi
T. vulgaris, T. thalpophilus Acqua contaminata Polmone da condizionatori
Abbreviazioni: M, Micropolispora; T, Thermoacfinomices
2 66 Malattie batteriche
ipersensibilità possono anche essere dovute ad altri
antigeni - vegetali (fungini) ed animali (deiezioni) -
la cui trattazione esula dal presente capitolo.
In questa sede ci limiteremo alla breve trattazio­
ne del m od ello patogen etico più studiato: il polmo­
ne dell'agricoltore.
| ! Il polmone dell'agricoltore
Noto nella letteratura di lingua inglese come
farm er's lung e con molte altre dizioni (poumon de
fermier, pulmon de granferò, Dresch Krankheit), è la più
antica fra le malattie occupazionali dell'uomo e la
prima ad essere inquadrata fra le polmoniti da iper­
sensibilità in ambiente rurale. Inquadrato mirabil­
mente da Bernardino Ramazzini (1700), il polmone
dell'agricoltore (PA) è rimasto neiroblio per oltre 2
secoli per essere riproposto da Autori di lingua
inglese come farmer's lung nella prima metà del
secolo scorso. Negli anni '60 è stata dimostrata dal
gruppo di Pepys la presenza di precipitine (immu-
noglobuline di classe IgG) specifiche per M. faeni
nei pazienti affetti da PA. La malattia, prevalente
nei non fumatori di sesso maschile, si presenta con
un quadro clinico iniziale asmatiforme e similgrippa-
le o con un quadro evoluto dispnoizzante.
Morfologicamente, si osservano in fase iniziale
focolai granulomatosi a cellule giganti (con tipiche
fessure aghiformi otticamente vuote), minuti fram­
menti di cellulosa (vettori delle particelle antigeni­
che) e infiltrato flogistico cronico (Figg. 36 e 37). Nel
liquido di lavaggio alveolare (BAL) si evidenzia
un'alveolite linfocitaria con prevalenza dei T linfo­
citi CD8-immunorattivi sui T CD4. In fase di evolu­
zione della malattia, il quadro morfologico è carat­
Figg. 36 - 37 - Polmone dell'agricoltore. Presenza di isolati focolai granulomatosi a cellule giganti tipo corpo estraneo con ampie
fessure aghiformi otticamente vuote (Fig. 36).
Minuti frammenti di cellulosa (vettori delle particelle antigeniche di M. faeni) caratterizzati da birifrangenza verde previa colora­
zione con Pagoda red (Fig. 37).
terizzato da fibrosi, da aumento della componente
plasmocitaria (con comparsa di picchi di IgM) e da
ima parallela riduzione di linfociti e macrofagi.
Il PA è dunque una malattia occupazionale tipica
di un'agricoltura condotta prevalentemente in
maniera manuale in ambienti rurali ad elevata pio­
vosità ed umidità. L'industrializzazione dell'agricol­
tura sta svolgendo un effetto preventivo nei confron­
ti del PA, che ha risposto prontamente in un recente
passato alla terapia costicosteroidea e all'allontana­
mento dei pazienti dall'esposizione ambientale.
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 Malattie
2.4 .L*
•
nJ
micobatteriche
G. Barbolini, G. Rossi

rJ--'

/!

i/ordine batterico degli Actinomicetali compren­ tivamente il cosiddetto complesso tubercolare e condi­
de, oltre alle Micobactmaccae, le Aciinomicetaceae, le vidono ima sequenza del loro DNA patognomonica
Nocardiacm e,le Termomonosporaceae e ie Termoactino- per la diagnosi di tubercolosi in biologia molecola-
'miceiaceae^Uappartenenza di queste famiglie batte- re. I/MTB è un parassita infettivo obbligato per
riche ad uno stesso ordine spiega il loro pneumo- l'uomo, per i primati e per molti altri mammiferi
tropismo e la comunanza di talune caratteristiche (ad es. Falce) inducendo nella cavia la malattia
(ad es. l'alcole-acido-resistenza) intercorrenti tra tubercolare progressiva. Su strisci e sezioni, in caso
batteri di genere diverso (micobatteri, nocardie). di carica microbica adeguata, l'MTB si riconosce
Il presente capitolo è dedicato alla patologia da agevolmente per la sua alcole-acido-resistenza che
micobatteri tubercolari (MTB), da M. leprae e da consiste nel trattenere il colorante (carbol-fucsina,
micobatteri non tubercolari propriamente detti o blu vittoria, blu notte, ecc) penetrato a caldo attra­
M O TT (Mycohncteriuni Organisms Other Than Tuber- verso la parete (lipidica) anche dopo decolorazione
culosis). con alcole e acidi e controcolorazione con blu di
metilene od altri coloranti di contrasto. Il colorante
più comunemente usato è la carbol-fucsina - colo­
| Tubercolosi razione di Ziehl-Neelsen (ZN) - che evidenzia i
micobatteri sottoforma di bastoncelli lievemente
La tubercolosi è una malattia presente nel baci­ ricurvi, tipicamente giustapposti tra loro "ad ala di
no del mediterraneo da migliaia di anni - come uccello" (Fig. 1), di colore rosso brillante, di 2-4
testimoniato da reperti riscontrati in mummie egi­ micron di lunghezza e di 0.2-0.5 micron di larghez­
ziane risalenti al 3400 A.C. - che annovera molti za. È da rilevare peraltro che lo ZN evidenzia anche
illustri pazienti, tra cui: medici (Laennec), musicisti le lipofuscine in iniziale fase di ossidazione per cui
(Chopin, Catalani), pittori (Watteau), poeti e scritto­ il materiale ZN+ deve presentare una struttura
ri (Checov, Gozzano, Gorki). La natura infettiva (e chiaramente bastoncellare per essere riconosciuto
non ereditaria) della malattia venne riconosciuta da di natura micobatterica.
Robert Koch il 24 marzo 1882, a Berlino, in una cele­ Mentre è assodato che l'MTB non è in grado di
bre seduta della Società Fisiologica Berlinense con produrre e liberare esotossine, risulta evidente da
una relazione dal titolo: "Die Aetiologie der Tuber- molti studi che diversi ceppi di MTB possono avere
culose", in cui il bacillo da lui isolato soddisfaceva un diverso potere patogeno nelTindurre la malattia
ai 'suoi celebri postulati (presenza intr.alesionale; tubercolare e nel modificarne la progressione. Que-
isolamento e cultura; inoculazione e infezione nel­
l'animale da esperimento).
Detto bacillo, inizialmente riferito conre' bacillo
di Koch (BK), è attualmente menzionalo sotto la
dizione di micobacterium tuberculosis hominis o, più
semplicemente, di micobatterio tubercolare (MTB).

Identificazione m icobatterica
I micobatteri sono un vasto gruppo di forme
bastoncellari alcole-acido-resistenti, aerobiche o
microaerofile, asporigene e prive di motilità. Oltre
al principale patogeno - l'MTB - si ammette che
anche altri micobatteri quali il M. bovis, il M. africa-
num, e il M. microti, sia pure con frequenza assai
minore, possono essere responsabili di processi
tubercolari in quanto varietà di una medesima spe­ Fig. 1 - Micobatteri tubercolari alcole-acido resistenti giustap­
cie. In effetti, questi micobatteri costituiscono collet- posti tra loro "ad ala di uccello". (Ziehl-Neelsen).
270 Maloffie micobofferiche
Fig.2 - Evidenziazione di M. bovis nell'infezione sperimentale
intracerebrale di topo con impregnazione argéntica (Grocott).
sto diverso comportamento, comunemente riferito
come "virulenza", dipende da componenti glicoli-
pidiche (fattore cordale, solfatidi) e lipopolisaccari-
diche (lipoarabinomannani), presenti in maniera
variabile nella parete batterica, che proteggono i
micobatteri dalla lisi endomacrofagica. La più nota
di dette componenti è il cosiddetto fattore cordale
(trealosio-6-6'-dimicolato), che, se presente, com­
porta la giustapposizione micobatterica in filiere
simili a cordoncini.
A] tré metodiche di screening batterioscopico comportano
l'impiego di fluorocromi (auramina-rodamina) o il ricorso a
metodiche di impregnazione argéntica (NyKa, Grocott). Que-
st'ultima colorazione - comunemente impiegata nella ricerca di
forme fungine - è risultata sorprendentemente efficace nell'evi-
denziare i micobatteri (Fig. 2) in corso di infezione sperimentale
intracerebrale da M. bovis nel topo. L'avvento délY immunoisto-
chimica ha comportato la disponibilità di anticorpi monoclonali
diretti contro proteine regolatrici del ciclo cellulare e contro pro­
teine della parete micobatterica.
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Fig. 4- Micobatteri tubercolari in corso di fagocitosi macrofa-
gica evidenziati con anticorpo specifico da 35 kD.
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Fig. 3 - Linfonodite tubercolare latero-cervicale. Presenza di
micobatteri endomacrofagici evidenziati con anticorpo specifi­
co da 35 kD (freccia).
È stato così riscontrato che MTB provvisti di fattore cordale
sono immunoreattivi per proteine proapoptotiche (proteina
BAX, kD 21) ma non per proteine antiapoptotiche (bcì-2).
E stato inoltre riscontrato che è possibile riconoscere il gene­
re micobatterico (MTB e MOTT) con anticorpi di 28 kD diretti
contro proteine cross-reattive e, specificamente, TMTB con anti­
corpi di 35 kD (Figg. 3, 4). La disponibilità di metodiche di bio­
logia molecolare e di sonde molecolari per il DNA micobatteri­
co - quali la reazione poìimerasica a catena (POR) - praticabili su
materiale incluso in paraffina e affidabili per riproducibilità, spe­
cificità e sensibilità ha consentito di evidenziare sequenze (di
DNA micobatterico) specifiche per il riconoscimento delì'MTB e
di taluni MOTT (Fig. 5) come riferito oltre in tema di tubercolo­
si paucibacìllare.
Epidemiologia
La mortalità e la morbilità per tubercolosi, in
netto decremento nel Mondo occidentale sin verso
la metà degli anni '80 del secolo scorso a seguitò
dell'introduzione di farmaci antitubercolari, sono
dì nuovo in progressivo e costante aumento ed
attualmente la tubercolosi è considerata come una
delle malattie infettive a più elevata mortalità nel
mondo. L'Organizzazione Mondiale della Sanità
stima che siano circa 8 milioni i nuovi casi per
anno e che 3 milioni di persone muoiano ogni
anno per questa malattia (WHO, 1996). Questi
dati si riferiscono particolarmente ai cosiddetti
Paesi in via di sviluppo dove le risorse alimentari,
sanitarie ed economiche sono estremamente ridot­
te e dove l'infezione da virus dell'immunodefi­
cienza acquisita (HIV) è tuttora endemica. Tutta­
via è stato riportato che la quota di portatori del-
l'MTB della popolazione mondiale sia compresa

Fig. 5 - Identificazione delia sequenza di inserzione IS6110
patognomonica per il riconoscimento del complesso tubercola­
re (M. tuberculosis. M. bovis, A4. africanum) mediante PCR.
Detta sequenza è di 38 kD, molto vicina cioè al peso moleco­
lare dell'anficorpo specifico di. 35 kD.
tra il 19 ed il 43% con conseguenti forti ripercus­
sioni mediche e sociali anche nei Paesi industria-
lizzati in conseguenza dei flussi migratori. In Ita­
lia, i tassi di morbilità per tubercolosi per 100.000
abitanti sono passati dagli 8 del 1995 ai 16 del 2000
riscontrati in aree dell'Italia settentrionale dove
sono attivi programmi di sorveglianza della
tubercolosi.
Le cause di questa inversione di tendenza epide­
miologica sono molteplici. Anzitutto, l'estrema
povertà del Paese di origine che comporta un'ali­
mentazione insufficiente, un sovraffollamento abi­
tativo, la scarsa disponibilità di strutture radiologi­
che per una diagnosi precoce e/o tempestiva e la
comparsa di ceppi di MTB resistenti ai farmaci anti­
tubercolari (in conseguenza di un ciclo terapeutico
ridotto od abbreviato).
Una seconda causa di rilievo è rappresentata
dall'aumento dei soggetti immunodepressi per
terapie adottate in corso di neoplasie e trapianti e,
soprattutto, per AIDS. È stato riportato infatti che
, in certe zone dell'Africa, il 40% circa delle morti
di pazienti affetti da AIDS sia dovuto alla tuberco­
losi. Occorre infine ricordare tutta una serie di
altre cause favorenti. L'aumento di malattie croni­
che come le malattie polmonari croniche ostruttive
e restrittive, principalmente legate all'abitudine
tabagica, l'alcolismo, il diabete, le malattie auto im­
muni collageno-vascolari, le pneumoconiosi (con
particolare riferimento alle nanoparticelle ricche
in silicio), la fibrosi cistica e i tumori polmonari,
costituiscono importanti fattori predisponenti
all'infezione da parte del MTB o di altri MOTT.
Tubercolosi & 271
Più recentemente, è stato dimostrato come anche il
frequente e/o inopportuno utilizzo di farmaci
potenzialmente immunosoppressori, in particola­
re terapie con corticosteroidi a basso dosaggio,
possa rappresentare un importante fattore predi­
sponente per lo sviluppo di infezioni, compresa
quella da MTB.
Fasce di popolazione a rischio più elevato di
contrarre e sviluppare tubercolosi rispetto alla
media della popolazione residente sono rappresen­
tate da:
® Diabetici,
• Pazienti in terapìa con immunosoppressori,
© Pazienti affetti da AIDS,
• Pazienti esposti a particolato solido ricco in sili­
cio od affetti da silicosi,
• Pazienti sottoposti a gastrectomia,
• Immigrati da paesi extraeuropei,
@ Detenuti in carceri sovraffollate e/o in campi di
prigionia,
• Personale ospedaliero, dentisti, personale scola­
stico e degli asili-nido,
• Soggetti che frequentano dormitori pubblici e
pazienti psichiatrici. <rV'0 ' -
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y , u: - ì.
Età di presentazione clinica della malattia k ^ j
Nei paesi ad elevata endemia tubercolare la
tubercolosi si manifesta principalmente in soggetti
molto giovani (bambini di età inferiore ai 5 anni) e
negli anziani. Nei paesi industrializzati la tuberco­
losi incide più frequentemente in soggetti di media
età ó di età avanzata, socialmente ed economica­
mente deboli, spesso malnutriti.
Modalità di trasmissione. Il contagio inter­
umano avviene principalmente mediante 3 mecca­
nismi: inalazione, ingestione, inoculazione. La pos­
sibilità di un "incidente" di laboratorio (o di mecca­
nismi ad esso assimilabili) è un'evenienza possibile
anche se più rara. Di solito, il contagio avviene a
seguito dell 'inalazione ripetuta di aerosol (goccio­
line) contenenti MTB, quanto più piccole tanto più
patogene in quanto capaci di raggiungere l'alveolo
polmonare superando i meccanismi di difesa del
trasporto muco-cigliare. Tali aerosol sono prodotti
mediante semplici atti espiratori, quali: tossire, star­
nutire, sputare, cantare, ecc.
Pur essendo obbligato, il contagio inter-umano
può verificarsi per via aerea senza esposizione
diretta (a pazienti affetti da tubercolosi) in ambien­
ti chiusi corredati da sistemi di ventilazione e ricir­
colazione deH'aria. È questo il caso di impiegati (ad
es. bancari) non in contatto diretto con il pubblico o,
più specificamente, il caso aneddotico della epide­
mia tubercolare scoppiata a bordo della nave
Richard E. Byrd e dovuta ad un solo membro dell'e­
quipaggio, riscontrato successivamente positivo
272 Malattie micobatteriche
all'esame batterioscopico. Le possibilità di contrar­ geografiche, sono state esposte al contagio molto
re Tinfezione per via inalatoria aumentano signifi­ più tardivamente.
cativamente in caso di pazienti bacilliferi non in È questo il caso delle tribù indiane d'America,
terapia antitubercolare; infatti dopo un paio di setti­ degli esquimesi e - notoriamente - dei senegalesi
mane di terapia, il rischio di contagio diminuisce combattenti nell'armata francese durante la prima
drasticamente. guerra mondiale in cui la prima infezione tuberco­
Il contagio per ingestione si verifica quando pic­ lare evolveva spesso in tubercolosi progressiva.
coli pazienti si mettono in bocca e succhiano mate­ Questi rilievi - unitamente alle considerazioni
riale infettato da MTB ed anche quando vengono che non tutti i pazienti esposti al contagio da MTB
alimentati con latte vaccino proveniente da animali sviluppano la tubercolosi - hanno portato a rove­
affetti da tubercolosi bovina con conseguente com­ sciare i termini del problema e quindi alla ricerca di
parsa della tubercolosi intestinale primitiva. un gene in grado di influenzare la suscettibilità
Altre modalità di contagio. Il contagio per ino­ all'infezione. In uno studio condotto su aborigeni
culazione si verifica classicamente in sala anatomi­ canadesi tale gene sarebbe stato localizzato nel cro­
ca quando il settore sì ferisce maneggiando organi mosoma 2q35 che comprende il gene del NRAMPI
affetti da tubercolosi con conseguente comparsa di (naturai resistance associateti macrophage protein T).
linfonodite satellite in sede atipica (generalmente
ascellare). Una seconda possibilità è quella dell'im-
piego di cateteri e/o di strumentari contaminati da V accinazione con BCG
MTB e non adeguatamente sterilizzati.
Ricordiamo infine che l'incidenza di tubercolosi Il bacillo di Calmette-Guérin (BCG) è un ceppo
nel personale di laboratori medici (particolarmente di M. bovis attenuato tramite 230 passaggi in brodi
di microbiologia o di anatomia patologica) è cinque di coltura contenenti glicerolo e bile di bue. Impie­
volte maggiore rispetto alla media generale della gata per la prima volta in Francia negli anni '20 del
popolazione di riferimento. secolo scorso, la pratica della vaccinazione con BCG
Un'ultima possibilità di trasmissione è quella si diffuse nei decenni successivi in Europa e negli
nota come tubercolosi congenita, che si verifica in USA. Si tratta di una pratica tuttora in corso ma di
parti da madri affette da tubercolosi con diffusione efficacia diversa nei diversi Paesi, passibile di com­
miliarica uterina. L'infezione del neonato avviene plicanze particolarmente nei soggetti immunode-
per via ematica (tramite le vene ombelicali) o per pressi. Per questi motivi sono in via di sperimenta­
aspirazione di liquido amniotico infetto. Si tratta di zione e/o d'impiego altri tipi di vaccinazione anti­
una triste evenienza con ridotte possibilità di tubercolare (Tab. 1).
sopravvivenza.

Immunità naturale ed etnia

| Tubercolosi primoria
e post-primaria
Anche se difficilmente distinguibile da altri fat­
tori concomitanti, socio-economici ed ambientali, la Anche se la tubercolosi può manifestarsi con
prima infezione tubercolare in popolazioni - come quadri anatomo-clinici proteiformi in diversi orga­
quelle mediterranee - esposte da millenni all'infe­ ni, è comunemente accettata la distinzione in forme
zione tubercolare decorre in modo più favorevole primarie e post-primarie. Oltre agli evidenti van­
rispetto a quella di popolazioni che, per ragioni taggi tassonomici, tale distinzione considera l'evo­
luzione della malattia: generalmente favorevole
nella Ia infezione tubercolare con possibilità di gua­
rigione spontanea anche in assenza di terapia speci­
Vaccinazioneantitubercolare fica, assai meno favorevole nella IIa infezione tuber­
colare in cui la guarigione è ottenibile solo previa
Rischio terapia, per il sovrapporsi di fenomeni
Tipo di Protezione allergici/iperergici a quelli immunitari.
di infezione
vaccinazione • % micobatterica • ;

M. Bovis Generalmente Possibile in Tubercolosi primaria

(BCG) immunodepressi,
> 70 ma anche 0* anziani, linfopenici La prima.infezione da MTB era menzionata-nel
secolo scorso anche con la dizione di tubercolosi del-.
M. Vaccae Generalmente . l'infanzia in quanto presente particolarmente in
buona bambini e adolescenti mentre attualmente si mani­
Immunogeni Totale Nessuno
festa in tutte le età, anche in soggetti anziani con
micobatterici sub-totale netto innalzamento dell'età media di presentazione
clinica. In tutti i soggetti il quadro clinico (non pato-
‘ india meridionale, Portorico, Georgia gnomomco) è caratterizzato principalmente da feb-
 Tubercolosi primaria e post-primaria & 273

Fig. 7 - Linfonodite tubercolare ilare in corso di prima infezio­

ne tubercolare. Si noti il tipico colore giallo.
Fig. 6 - Complesso primario tubercolare di Ranke ne! polmone
destro caratterizzato da piccolo focolaio di Kuss-Ghon basila­
dast.ro da cui il termine di necrosi caseosa (dal lati­
re subpleurico, da caseosi massiva dei linfonodi ilo-mediastini-
no Caseum, formaggio) (Fig. 7). Si tratta di un tipo
ci e da strie linfangitiche. particolare di necrosi da coagulazione che richiede
obbligatoriamente la dimostrazione della presenza
di mic.obatteri tubercolari (in genere molto meno
bricola, dolori toracici ed, eventualmente, tosse numerosi rispetto a quanto riscontrabile nella
stizzosa. Nel caso più frequente di infezione per via tubercolosi post-primaria) per essere riconosciuta
inalatoria, la tubercolosi primaria si presenta classi­ come tale.
camente con il complesso di .Ranke, costituito dal Se l'infezione si è verificata mediante suzione di
focolaio parenchimale di Kuss-Ghon e da linfonodi- materiale infetto compare una linfonodite tuberco­
te.-sateUite ilare o ilo-mediastinica, con possibile lare iaterocervicale (Fig. 3) da porre o b b lig a to ria ­
interconnessione di strie linfangitiche (Fig. 6) ed m ente in diagnosi differenziale con altre patologie,
ispessimento pleurico focale. Il focolaio di Kuss- tra cui principalmente la linfonodite da MOTT (M.
Ghon (o tubercolo prim ario), di dimensioni gene­ scrofulaceum) e la cosiddetta malattia "da graffio di
ralmente non superiori al centimetro nel suo dia­ gatto".
metro massimo, è di regola a sede subpleurica (Fig. Fenomeni riparativi. Le aree di necrosi caseosa
6). Anche se tutti e cinque i lobi del polmone posso­ vengono circondate da un vallo fibroso ad opera di
no essere colpiti, le zone più frequentemente inte­ fibroblasti disposti, perifericamente ad esse; col
ressate sono quelle con maggiore tensione di ossi­ passare del tempo le fibre collagene prodotte dai
geno e relativa linfostasi come le metà posteriori dei fibroblasti avvolgono e penetrano le aree di caseo­
lobi superiori o il segmento apicale dei lobi inferio­ si impedendo le diffusione centrifuga dei MTB
ri. L'istopatologia del tubercolo primario è quella di residui ancora vitali. Successivamente, si possono
una fìogosi cronica granulomatosa necrotizzante a verificare fenomeni di calcificazione (ed anche
cellule giganti (vedere oltre). La sua evoluzione è ossificazione) distrofica con deposizione di calcio
favorevole in oltre il 90% dei casi con guarigione carbonato e calcio fosfato e con possibile sopravvi­
per fibrosi. venza di micobatteri (cosiddetti bacilli murati
11 reperto più caratteristico della tubercolosi vivi).
primaria è quello della linfonodite satellite tuber­ Fenomeni progressivi. In una piccola percen­
colare, di regola assen te nella tubercolosi post-pri­ tuale di pazienti (inferiore al 10% del totale), per
maria. I, .linfonodi interessati presentano una cause varie (terapia inadeguata, iponutrizione,
superficie di taglio asciutta, friabile, di colore gial- immunodeficienza, mancata identificazione/dia­
274 & Maloffie micobatteriche
gnosi), la tubercolosi primaria, anziché guarire per
fibrosi in tempi relativamente brevi, perdura ed
evolve in quadri anatomo-clinici diversi (analoghi
a quelli propri dell'infezione post-primaria) ricolle­
gabili tutti ad un'espansione della caseosi dovuta
alla sopravvivenza ed alla moltiplicazione dei MTB
nelle sue aree più periferiche con conseguente dis­
seminazione per via bronchiale, trans-pleurica e
1info-ematica. .Inoltre, l'espansione .della caseifica­
zione - particolarmente a livello linfonodale - si
associa alla comparsa di fenomeni di ipersensibili-,
tà di cui l'epitubercolosi è un esempio paradigma­
tico. L'èpitubercolosi o tubercolosi st..gmi ni aria è carat­
terizzata da un reperto radiologico di opacità seg­
mentale (tipico della tubercolosi primaria) passibi­
le di regressione spontanea nell'arco di qualche
mese. L'ipotesi iniziale di atelettasia da compres­
sione linfonodale di un bronco segmentale è risul­
tata plausibile in taluni casi ma non in molti altri in
cui si verificano aree di consolidazione polmonare
in seguito alla penetrazione nelle vie aeree di mate­
riale caseoso semifluido da perforazione bronchia­
le (conseguente a fistolizzazione linfonodale)-
Attualmente, l'epitubercoiosi è .considerata rap­
presentare una reazione di ipersensibilità locale,
come testimoniato da una risoluzione nettamente
accelerata indotta dalTaffiancamento di corticoste­
roidi, alla terapia anti-tubercolare convenzionale e
da una rapida ricomparsa in caso di sospensione
intempestiva della terapia steroidea e di quella anti­
biotica. L'esito finale varia da una risoluzione com­
pleta alla comparsa di fibrosi focale, di bronchiecta-
sie ed, eccezionalmente, di diverticoli bronchiali.
Altri quadri anatomoclinici
L'erosione della pleura ad opera di focolai caseo­
si sottopleurici si esprime con fenomeni di versa­
mento pleurico, di tubercolosi della pleura e di
empiema tubercolare con possibile comparsa di
pneumotorace.
Disseminazione em atogena
Una massiva bacillemia tubercolare induce la
diffusione di numerosissimi piccoli tubercoli, di
colore grigiastro e di dimensioni sensibilmente uni­
formi, non superiori al millimetro, con un quadro
morfologico caratteristico noto come tubercolosi
m iliare (dal paragone con i grani di miglio, latino
milium). Gli organi più frequentemente interessati
sono i polmoni, i reni, la milza, l'encefalo, le menin­
gi, i surreni e, meno frequentemente, il fegato. Tale
massiva bacillemia è spesso conseguente all'infil­
trazione della parete vascolare di vasi circostanti i
focolai caseosi, particolarmente in caso di linfono-
dite ilare in quanto la massa caseosa in accresci­
mento si sviluppa in prossimità delle grandi vene
del mediastino.
Dissem inazione per via a e re a
La progressione della tubercolosi primaria è
costantemente associata ad una estensione della
necrosi caseosa con produzione di materiale infetto
semifluido che può riversarsi nelle vie aeree. Detto
materiale, in gran parte espettorato, può diffonder­
si in altre parti del polmone in senso cranio-cauda­
le. Diffusione facilitata dalla profonda ispirazione
susseguente agli accessi di tosse. La dispersione del
MTB nel lume bronchiale può portare a quadri di
broncopolmonite tubercolare (cosiddetta tubercolosi
galoppante), di interessamento tracheale e laringeo
od anche intestinale (a seguito di ingestione di
MTB).
In conclusione, il principale marker morfologico
della tubercolosi primaria è rappresentato dalla lin-
fonodite tubercolare, assente di regola nella tuber­
colosi post-primaria. Occorre ricordare inoltre -
come emerso da molti studi svolti in Europa ed in
Nord America - che la tubercolosi primaria, pur
non conferendo un grado di immunità assoluta,
conferisce un notevole grado di p rotezion e nei con­
fronti dello sviluppo della malattia (in forma clini­
camente evidente) in caso di successiva esposizione
al MTB.
Cutireazione e al ¡ergometria cutanea
La vecchia tubercolina di Koch - filtrato di col­
ture di MTB mantenute per sei settimane in brodo
glicerinato allo scopo dì ottenere un vaccin o anti­
tubercolare - fu presentata da Roberto Koch al Con­
gresso Medico Internazionale di Berlino il 4 agosto
1890 quale efficace rimedio anti-tubercolare. L'anno
successivo peraltro il grande patologo (ed avversa­
rio) Rodolfo Wirchow evidenziò il marcato aggra­
vamento della tubercolosi, riscontrato autoptìca-
mente, in pazienti sottoposti a tale terapia. Accerta­
ta l'inefficacia terapeutica, la vecchia tubercolina
venne impiegata da Von Pirquet per saggiare,
mediante scarificazione cutanea, l'avvenuta esposi­
zione all'MTB. La vecchia tubercolina venne impie­
gata fino agli anni '30 del secolo scorso quando
venne sostituita da un derivato proteico purificato
(Purified Protein Derivative o PPD) successivamente
depositato come standard internazionale (PPQ-S).
La cutireattività tubercolinica è stata proficuamente
impiegata anche nel valutare il rischio di contrarre
la tubercolosi in giovani operatori sanitari (medici e
personale infermieristico) in ambiente ospedaliero.
In uno studio condotto dal Prophit Fund Tuberculosis
Survey relativo al decennio 1933-1944 su di un cam­
pione di 10.000 soggetti è stato evidenziato che il
rischio dei cutinegativi (al momento dell'assunzio­
ne) era circa tre volte maggiore di quello dei cutipo­
sitivi.
Modalità di esecuzione. La dose di PPD oggi
comunemente impiegata è di 0.00001 mg, pari a
5 unità di tubercolina (5TU), che rappresenta il
 Tubercolosi primaria e post-primaria ? 275

miglior compromesso tra sensibilità e specificità.

La tecnica più seguita è quella nota come intrader-
moreazione alla Mantoux, che consiste nell'iniezio­
ne intradermica di 0.1 mi di PPD (contenenti 5TU)
sulla superficie volare dell'avambraccio. Trattan­
dosi di ima reazione di ipersensibilità ritardata,
con conseguente comparsa di eritema ed induri­
mento cutaneo, la lettura viene eseguita dopo
48-72 ore con particolare attenzione all'estensione
della zona di indurimento (misurata in millimetri).
Uri indurimento dal diametro maggiore di 10 mm
conferma di solito un'iniezione tubercolare pre­
gressa o in atto. Altre metodiche (cutireazione alla
Heaf, fine test) prevedono l'impiego di dispositivi
automatici muniti di piccoli denti di acciaio rivesti­
ti di vecchia tubercolina (OT) con lettura più detta­
gliata.
I falsi positivi sono principalmente riconducibili
a vaccinazione con BCG o alla residenza in aree
con elevata endemia da MOTT. I falsi negativi rico­
noscono cause diverse, tra cui principalmente: ipo­
nutrizione, infezioni virali e batteriche, linfomi,
immunodepressione indotta da farmaci o dalla
stessa tubercolosi (miliare, meningite tubercolare).
Conseguentemente una cutireazione negativa non
esclude necessariamente una diagnosi di tuberco­
losi. Fig. 8 - Tubercolosi larvata di Omodei-Zorini. Il BAL dimostra
la presenza di MTB Ziehl-Neelsen-positivi giustapposti ad ele­
menti macrofagici.
Tubercolosi post-primaria
La tubercolosi post-primaria (o secondaria o II come "nevrasteniche" per la negatività riscontrata
infezione tubercolare) comprende forme anatomo- all'esame radiologico standard del torace. L'esame
clirdche con presentazione assai diversa tra loro, citologico del liquido di lavaggio broncoalveolare
comunemente distinte in tubercolosi polmonare ed (BAL) dimostra un quadro flogistico a ricca compo­
extra-polmonare. nente macrofagica con presenza di MTB (Fig. 8). La
- Tubercolosi polmonare. Consegue ad una rein­ terapia antitubercolare risulta particolarmente effi­
fezione endogena, di più frequente riscontro in sog­ cace con ritorno alla sensazione di completo benes­
getti immunodepressi, oppure con deficit immuni­ sere in un breve lasso di tempo.
tari temporanei per eventi morbosi transitori, affa­ Tubercolosi essudativa. Si presenta con una sin­
ticamento, stress ed altri. La reinfezione può essere tomatologia di malessere generale (astenia, calo
esogena, particolarmente frequente in aree ad ele­ ponderale) spesso associata a tosse stizzosa, gra­
vata endemia tubercolare. dualmente ingravescente nel giro di settimane o di
Si presenta con le seguenti forme anatomo-clini- mesi (comparsa di febbre e di sudorazioni nottur­
che: ne). Si manifesta di regola in prossimità dei lobi
• Tubercolosi larvata; superiori, in aree cioè ben vascolarizzate e con una
tensione di 0 2 relativamente elevata con i cosiddet­
• Tubercolosi essudativa (o ulcero-caseosa); ti focolai di Assmann caratterizzati da aspetti radio­
© Tubercolosi miliarica; logici di infiltrato riconducibili ad aree confluenti di
@ Tubercolosi areattiva; flogosi essudativa. In una fase più evoluta, il qua­
@ Tubercolosi bronchiale (o neoplastiforme). dro morfologico classico riscontrato con le comuni
colorazioni (Fig. 9) è quello di un'ampia area ton­
A queste cinque forme principali se n'è aggiun­ deggiante di necrosi eosinofila, priva di cellule e di
ta, del tutto recentemente, una sesta - la tubercolo­ vasi (cosiddetto deserto vascolare) circondata da un
si paucibacillare - di possibile riscontro, analoga­ vallo fibroso, perifericamente al quale sono posti
mente alla tubercolosi areattiva, anche nella tuber­ accumuli linfatici e, frequentemente, tubercoli satel­
colosi extrapolmonare. liti. Il marker citologico è costituito dalla presenza
La tubercolosi larvata (di Omodei-Zorini) si di cellule giganti con i nuclei disposti periferica­
manifesta tipicamente in giovani donne affette da mente "a ferro di cavallo" (derivanti dalla fusione
febbricola vespertina, faticabilità e sensazione di di elementi macrofagici), note come cellule giganti
malessere vago e mal definibile, spesso etichettate di Langhans.
276 o Malattie micobatteriche
Fig. 9 - Tubercolosi essudativa. L'ematossiiina-eosina dimostra
un'ampia area di necrosi caseosa eosinofila apparentemente
priva ai cellule e di vasi (cosiddetto "deserto vascolare").
L'immunoistochimica ha apportato conoscenze
di rilievo per la comprensione morfostrutturale
della lesione (e della sua evoluzione), riportate suc­
cessivamente, come segue:
Fig. 10 - Tubercolosi essudativa. Evidente apoptosi macrofagi-
ca particolarmente prevalente nelle aree periferiche documen­
tata con ibridazione in situ mediante TUNEL (colore rosso).
1. La caseosi è caratterizzata dalla presenza di
detriti cellulari di granulociti neutrofili lisozi-
ma-immimoreattivi. Questo reperto concorda
pienamente con quello di alveolite granulocita-
ria documentabile citologicamente sul BAL
2. Immediatamente a ridosso della caseosi (e dei
MTB presenti nelle sue aree più periferiche) si
ritrova uno spesso strato granulomatoso ricca­
mente vàscolarizzato che circonda la caseosi
senza soluzioni di continuo con numerose intro­
flessioni che penetrano al suo interno sepimen-
tandola. Detto strato è costituito da macrofagi
CD68-immunoreattivi e da vasellini neoformati
immunoreattivi per CD31 e fattore VIII. Periferi­
camente ad esso (andando progressivamente
dall'interno verso l'esterno) esistono altri tre
strati costituiti rispettivamente da T-Iinfociti
(CD4 e CD8-immunoréattivi), fibroblasti e fibro­
citi, B-linfociti (CD20-immunoreattivi) commisti
a rari naturai killer (NK cells, NK). Nella nostra
esperienza, le lesioni simil-tubercolari da MOTT
sono invece caratterizzate dall'assenza o estre­
ma povertà di T-linfociti CD4-immunoreattivi e
dalla presenza di numerosi NK
3. In seno alla caseosi, nelle sue aree più periferi­
che o giustapposti ad essa si ritrovano ammassi
cellulari (prevalentemente macrofagici) interes­
sati da fenomeni di ap o p to si documentabile con
ibridizzazione in situ mediante TUNEL (TdT
bio/UTP nick-end labelling) o con la citometria a
flusso (Figg. 10,11).
In caso di biopsie bronchiali, ripetute in un
breve lasso di tempo per tubercolosi bronchiale
neoplastiforme, il gettito delle cellule apoptotiche
aumentava con l'avvenuto inizio della terapia anti­
tubercolare.
Hiskì - VAN0G4
Rj-Haghi
Fig. 11 - Documentazione dell'apoptosi con altra metodica
(citometria a flusso): evidenza di tipico picco ipodiploide.
 Tubercolosi primario e post-primaria & 277

In caso di evoluzione sfavorevole, spesso conse­ sentarsi col quadro morfologico di tubercolosi
guente a terapia assente p inadeguata, ma anche ad areattiva.
altre cause (apporto ^alimentare insufficiente, Tubercolosi areattiva. È tipica di soggetti con
povertà, sovraffollamento) la compromissione depressione della immunità cellulo-mediata non­
delle difese immunitarie, comunque indotta può ché di soggetti anziani con infezione tubercolare
causare liquefazione del materiale caseoso che si misconosciuta. Le prime segnalazioni della lettera­
riversa nel lume bronchiale eroso dalla caseosi con tura si riferiscono a pazienti affetti da linfomi
cavitazione polmonare, nota come caverna tuber­ (segnatamente linfoma di Hodgkin) e da leucemia,
colare. Questtx.comp.orta un aumento della tensio­ in trattamento o meno con immunosoppressori.
ne di.O? che favorisce ulteriormente la crescita dei Una seconda categoria di pazienti, riscontrata più
MTB e la diffusione dell'infezione ad altri, distretti recentemente, è quella di soggetti affetti da AIDS.
polmonari con possìbile formazione di caverne La sintomatologia è vaga e non significativa. In
multiple o di polmonite tubercolare. I .a lenta pro­ caso di accertamenti ematologici possono essere
gressione del processo di caseificazione induce in evidenziate pancitopenia e reazioni leucemoidi,
genere un' arterite obliterante dei rami arteriosi spesso sopravvalutate e/o fuorvianti. Il quadro mor­
polmonari e bronchiali. Se^iemJ^-pi'ogr^sioiiejiei fologico è caratteristico: necrosi a stampo ricca di
processi obliteranti è più rapida, si forma, un aneu­ MTB, con risposta granulomatosa circostante forte­
risma (aneurisma,di .Rasm illen).per interessamen­ mente ridotta o del tutto assente senza evidenza di
to delle tonache elastica e/o muscolare sui tratto cellule giganti di Langhans. Un sospetto diagnosti­
contiguo alla caverna con possibile.rottura e com­ co di tubercolosi areattiva può trovare conferma
parsa di emorragia, nota come emottisi, he caver­ dalla ricerca di MTB su materiale di provenienza
ne di dimensioni superiori a 1-2 cm circondate da osteomidollare.
uno spesso vallo fibroso, anziché collabire ed esse­ È da rilevare infine l'accertata, rilevante possibi­
re obliterate per fibrosi, possono persistere indefi­ lità di contrarre l'infezione tubercolare da parte di
nitamente anche dopo la scomparsa deirinfezione personale tecnico o sanitario esposto al contagio di
tubercolare. hl-ialimi,...casi,-dette ca\àtà. presentano questa peculiare forma di tubercolosi senza le ade­
un rivestimento, epiteliale, che. ricorda quello delle guate precauzioni.
cisti epidermoidi con possibile insorgenza di carci­ Tubercolosi bronchiale. Si presenta con un qua­
noma squamocellulare. Dette cavità possono dive- dro clinico ed endoscopico (Fig. 12) neoplastiforme
nire sede di infezioni batteriche e di ascessi o di e con un quadro morfologico di tubercolosi essuda­
tiva (Fig. 13). Non raramente, viene instaurata una
colonizzazione, micotica, di cui è un tipico esempio
terapia anti-tubercolare ma, persistendo il dubbio
1 aspergilloma.
di una neoplasia con superinfezione micobatterica,
La tubercolosi che insorge in pazienti affetti da
viene eseguita una successiva biopsia endoscopica
silicosi è nota come silico-lubercolosi. Essa, è carat­
di controllo che documenta contemporaneamente
terizzata da un quadro radiologico inaspettato
l'assenza di neoplasia bronchiale e la marcata
rispetto ai precedenti controlli e da un quadro mor­
regressione della necrosi caseosa.
fologico di tubercolosi essudativa.
La tubercolosi essudativa di lunga data è fre­
quentemente associata a processi di pleurite croni­
ca fibrosante, focale o diffusa e di fibrosi polmona­
re densa.
Tubercolosi miliare. È dovuta a disseminazione
ematogena come già riferito in precedenza in tema
di tubercolosi primaria.
I tubercoli miliarici presentano un quadro isto­
logico caratteristico. L'area centrale è di solito
occupata da una cellula gigante tipo Langhans cir­
condata da macrofagi epitelioidi, perifericamente
ai quali è posta una corona linfocitaria. La caseosi -
inizialmente assente - compare nell'evoluzione
successiva del danno e parallelamente all'espan­
sione volumetrica del tubercolo. La miliare tuber­
colare generalizzata è criticamente correlata alla
terapia: rapidamente fatale (particolarmente per le
localizzazioni nel sistema nervoso centrale) in caso
di terapia assente o inadeguata; in rapida regres­
sione sino alla fibrosi o alla completa scomparsa
delle lesioni miliariformi evidenziata dai successi­
vi, ripetuti, controlli radiologici, in seguito a tera­ Fig. 12 - Immagine endoscopica di tubercolosi bronchiale neo-
pia adeguata. In casi particolari, la miliare può pre­ plastiforme.
278 ■ Maloffie micobatferiche
V- . , '■ . !" - Arj
Fig. 13 - Tubercolosi bronchiale neoplastiforme di tipo essuda­
tivo con presenza di numerosi micobatteri (Ziehl-Neelsen).
Tubercolosi p au cibacillare. È una forma anato-
moclinica di recentissima identificazione, che colpi­
sce soggetti immunocompetenti, di entrambe i sessi
ed in buone condizioni di nutrizione, in età medio­
avanzata, in sede polmonare ed extrapolmonare
con un quadro clinico e radiologico misconosciuto
(talora con pervicace orientamento clinico in senso
oncologico).
In una serie di 18 osservazioni personali (relati­
va a pazienti che non presentavano una storia nota
di infezione tubercolare), la malattia si presentava
con interessamento polmonare in 5 casi, a livello
dei linfonodi latero-cervicali in 4 casi, nei tessuti
molli sottocutanei della regione mandibolare ed
inguinale in 2 casi, mentre, nei restanti 7 casi, risul­
tavano interessati il parenchima renale, il testicolo,
il tessuto osseo femorale, il tessuto sinoviale del
ginocchio, il mediastino antero-superiore, la pleura
parietale ed il peritoneo.
Microscopicamente, si evidenzia un tipico qua­
dro di flogosi cronica granulomatosa necrotizzante
a cellule giganti (tipo Langhans o tipo corpo estra­
neo) con presenza di rare ed isolate forme ZN-posi­
tive o di materiale sferulare alcole-acido resistente
endomacrofagico. La PCR con sonda specifica
IS6110 ha confermato la diagnosi di tubercolosi
paucibacillare (Fig. 5) in tutte le osservazioni sopra­
riferite. Nei casi in cui è stata praticata una terapia
anti-tubercolare classica si è ottenuta una completa
*\
guarigione in tempi brevi con piena soddisfazione
del paziente, inizialmente incredulo perché incapa­
ce di rintracciare la fonte del contagio.
- Immunità e ipersensibilità in corso di tuber­
colosi. Si tratta di due distinti fenomeni, che pos­
sono peraltro interferire tra loro, dovuti a modali­
tà della risposta immune che vedono impegnati
differenti sottotipi (subset) di T-linfociti, conse­
guenti all'interazione tra MTB ed ospite e ricondu­
cibili alle caratteristiche del ceppo infettante (viru­
lenza, farmaco-resistenza) e alle condizioni del
paziente infettato, tra cui lo stato nutrizionale ed
immunitario, gli antigeni di istocompatibilità
(HLA) e le proteine di membrana codificate dal
complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di
classe I (MHC I, HLA-A e B) e di classe II (MHC II,
HLA-D). Il complesso di interazione tra T-linfociti
e macrofagi - la risposta immune cellulo mediata -
determina - in associazione alle terapie - il quadro
clinico e l'evoluzione della malattia mentre i B-lin-
fociti svolgono un ruolo marginale. Le fasi iniziali
della caseosi sono riconducibili alla liberazione di
idrolasi lisosomiali successiva alla lisi cellulare
(granulociti neutrofili e macrofagi residenti) indot­
ta dalla fagocitosi inefficace di MTB. Se la prolife­
razione micobatterica viene scarsamente frenata
dalla fagocitosi endomacrofagica, i prodotti di
MHC I attivano i T-linfociti citotossici (CD8-immu-
noreattivi), che vengono successivamente elimina­
ti da altri T-linfociti.
Se, viceversa, la fagocitosi procede in modo
adeguato, i prodotti di MHC II attivano i T-linfoci­
ti helper (Th), CD4-immunoreaativi, di cui sono
noti: il tipo 1 (Thl) ed il tipo 2 (Th2), rispettiva­
mente in rapporto a processi immunitari (Thl) e di
ipersensibilità (Th2). I T h l secernono interìeuchina
(IL) 2 e la citochina attivante l'interferone / con-
conseguente aumento della distruzione micobatte­
rica endomacrofagica e contenimento dell'infezio­
ne. Si ha inoltre modulazione da parte di una lin-
fochina chemiotattica verso i macrofagi e di un fat­
tore di inibizione della migrazione (MIF) che, ini­
bendo la migrazione macrofagica, riduce forte­
mente, sino all'abolizione, l'interessamento linfo-
nodale. Per converso, i Thl stimolano anche i
macrofagi a produrre il fattore di necrosi tumorale
(TNF) contribuendo così alla necrosi da ipersensi­
bilità indotta dai Th2 con produzione di IL (4, 5, 6,
10) che predispone le cellule all'azione necrotiz­
zante del TNF secreto dai macrofagi attivati dai
Thl. Conseguentemente, l'effetto essenzialmente
protettivo dei Thl può diventare lesivo contri­
buendo all'insorgenza della ipersensibilità cellulo-
mediata indotta dai Th2.
In tale gioco di interazioni delle opposte rispo­
ste immunitarie che, in equilibrio variabile da caso
a caso, determinano le modalità di evoluzione
della malattia si inquadra il meccanismo di con­

trollo dell'apoptosi macrofagica, che svolge un
ruolo cruciale, particolarmente in fase iniziale, nel-
l'inibire la progressione della necrosi caseosa. Ana­
logamente a quanto riscontrato in vitro con alte
cariche microbiche di MTB virulenti, l'apoptosi
rappresenta in vivo un metodo rapido ed efficace
per segregare i micobatteri nel citoplasma di
macrofagi con fallimento di uccisione cellulare del
patogeno oppure controllando il ruolo distruttivo
di macrofagi attivati.
Evoluzione e terapia. Nei casi favorevoli i foco­
lai di necrosi caseosa vengono obliterati per fibrosi
in un processo in cui la formazione di collageno è
preceduta da una deposizione di fibronectina. L'af-
fiancamento controllato di corticosteroidi alla tera­
pia anti-tubercolare può essere indicato al fine di
limitare i fenomeni di ipersensibilità e, particolar­
mente, di prevenire una grave condizione di fibrosi
post-tubercolare.
Tubercolosi extrapolmon'are
Interessa diversi organi ed apparati tra cui,
principalm ente, il sistem a osteo-articolare, il
sistema urogenitale e la cute. La tubercolosi extra­
polmonare compare più frequentemente in sog­
getti provenienti da Paesi extraeuropei ed è carat­
terizzata dalla difficoltà di evidenziare le rare
forme micobatteri che presenti. Non raramente
consegue ad una reinfezione endogena, anche a
distanza di molti anni (5 ed oltre) dall'infezione
primaria.
Tubercolosi osteoarticolare. La sede più fre­
quentemente interessata (30-50% dei casi) è la
colonna vertebrale nel tratto dorso-lombare
(Morbo di Poti) immediatamente seguita dalle
articolazioni portanti (anca, ginocchio, caviglia)
ma ogni altra parte dello scheletro può essere coin­
volta, comprese le coste e le piccole articolazioni
della mano e dei piedi. Sono state anche riportate
localizzazioni multiple della malattia. La sintoma­
tologia di esordio è in genere aspecifica (dolore
localizzato seguito da rigidità e limitazione dei
movimenti) con conseguenti frequenti ritardi dia­
gnostici.
La tubercolosi del tratto dorso-lombare compare
inizialmente nel corpo vertebrale o può estendersi
successivamente ai dischi intervertebrali, al perio­
stio e ai tessuti molli circostanti con possibile ulte­
riore evoluzione in fistolizzazione (cosiddetto
ascesso freddo). Il quadro microscopico evidenzia
una marcata distruzione ossea dovuta a lesioni gra-
nulomatose caseificanti in assenza di fenomeni di
osteoneogenesi. Tale distruzione del corpo verte­
brale (nota anche come carie ossea) può portare ad
angolazione anteriore della colonna vertebrale
(icifosi).
Nelle ossa lunghe sono generalmente interessa­
te le epifisi e la sinovia con possibile distruzione
Tubercolosi extrapolmonare » 279
della zona di unione tra sinovia e cartilagine artico­
lare.
- Tubercolosi reno-ureterale. I reni, oltre a potere
essere interessati bilateralmente in corso di miliare
generalizzata, vengono di solito interessati monola-
teralmente da una tubercolosi ad espressione mor­
fologica ulcero-caseosa, che si presenta in genere nel
rene destro, nella terza/quarta decade di vita. È
talora associata ad una localizzazione tubercolare in
altra sede (polmone), peraltro non evidenziabile
nella maggior parte dei casi. È stato quindi ipotizza­
to che la lesione renale sia la recrudescenza di un'in­
fezione latente (cosiddetto focolaio di Simon) conse­
guente a batteriemia transitoria in corso di tuberco­
losi primaria, responsabile di localizzazini plurime
da cui, di solito, originano le forme secondarie di
parenchimi non iniettabili per via esogena (encefalo
ad es.).
Il processo granulomatoso caseificante inizia in
genere a livello degli apici piramidali per poi esten­
dersi successivamente verso la corticale o, in senso
inverso, verso la pelvi e l'imbocco ureterale. Il con­
seguente ispessimento della parete ureterale, limi­
tando il flusso urinario, induce dilatazione della
pelvi e dello stesso imbocco. In fase più avanzata si
ha fusione con cavitazione delle masse caseificanti,
che vengono progressivamente ad occupare la
maggior parte del parenchima renale di cui rimane
un esile strato sottocapsulare. In caso di occlusione
ureterale il rene può eccezionalmente trasformarsi
in una sacca di materiale necrotico, friabile, che per
riassorbimento idrico, può presentare una consi­
stenza paragonata al mastice (cosiddetto rene masti­
ce). Un'adeguata terapia anti-tubercolare previene
l'interessamento renale controlaterale e le più gravi
lesioni destruenti soprariferite.
- Tubercolosi vescicale. Consegue ad una tuber­
colosi renale con una frequenza compresa tra i due
terzi e i tre quarti di tutti i casi di tubercolosi rena­
le, con una leggera prevalenza per il sesso femmi­
nile.
Le prime manifestazioni insorgono a livello
dello sbocco ureterale con formazione di noduli
coalescenti che possono evolvere in ulcere sottomi­
nate. Lo sbocco ureterale viene ad essere variamen­
te deformato oppure rimanere rigidamente beante
(cosiddetto uretere "a buca di golf"). Il processo
tubercolare può quindi estendersi al trigono e ad
altre aree vescicali. La guarigione avviene per fibro­
si con possibile formazione - nei casi più evoluti -
di cicatrici che limitano la capacità vescicale.
- Tubercolosi uro-genitale. È una forma di
tubercolosi ad espressione morfologica ulcero-
caseosa secondaria a primitiva localizzazione rena­
le, che può estendersi ad interessare per via discen­
dente ureteri e vescica e, per via discendente, anche
epididimo, testicolo e prostata. I sintomi più fre­
quenti sono: pollachiuria disuria, dolore lombare,
nicturia ed ematuria asintomatica.
Un'anamnesi che evidenzi infezioni ricorrenti
280 Malattie micobatteriche
del tratto urinario con colture batteriche negative
può sostanziare il sospetto di tubercolosi, sospetto
da confermare mediante esame batterioscopico
(ZN) del sedimento urinario, allergometria tuberco-
linica ed urografia.
- Tubercolosi genitale maschile. Interessa epidi­
dimo, testicolo e prostata. Esordisce in genere
monolateralmente come epididimite tubercolare in
giovani adulti di età compresa tra i 20 ed i 40 anni
in oltre il 40% dei casi di tubercolosi renale, poten­
do risultare bilaterale in un terzo circa dei casi di
epididimite tubercolare. L'infezione è mediata dal
transito di materiale infetto attraverso i deferenti.
Si manifesta inizialmente come una formazione
nodulare che gradualmente aumenta di volume
potendo interessare l'intero epididimo che diviene
duro, bozzoluto e di dimensioni tre/quattro volte
superiori alla norma. Sulla superficie di taglio in
fase iniziale le pareti dei tubuli appaiono ispessite
con presenza di materiale puruloide nel loro lume.
Successivamente compare un'estesa caseosi che
può interessare il testicolo e le altre strutture adia­
centi dando origine così ad un'orchiepididimite
tubercolare con possibile fistolizzazione dello
scroto.
La prostatite tubercolare è una rara evenienza,
la cui porta d'ingresso è a livello dei dotti ghiando­
lari, caratterizzata da un tipico quadro di tubercolo­
si essudativa.
- Tubercolosi genitale femminile. La tubercolosi
dei genitali femminili si presenta con sterilità (o
gravidanze extrauterine), malattia infiammatoria
pelvica, ipermenorrea o amenorrea. L'età media è
tra i 30 ed i 40 anni. Nell'80% circa dei casi è docu­
mentabile una tubercolosi extragenitale. In tutte le
pazienti si ha interessamento delle salpingi (salpin­
gite tubercolare) con successivo coinvolgimento
dell'endometrio (90% dei casi) e delle ovaie (20-40%
dei casi). All'esame pelvico sono palpabili masse
annessiali in circa la metà dei casi. L'orientamento
diagnostico di tubercolosi genitale deve trovare
conferma da accertamenti bioptici e colturali. Si
ritiene possibile una tbc primaria genitale per infe­
zione contratta con rapporti sessuali.
- Tubercolosi cutanea. Comprende essenzial­
mente forme riconducibili all'infezione diretta
della cute ad opera dei MTB, quali il lupus vulgaris
e la tubercolosi verrucosa, ed eruzioni cutanee -
note come tuberculidi - concomitanti a un focolaio
interno di tubercolosi.
- Lupus vulgaris. È la forma più frequente di
tubercolosi cutanea che si manifesta prevalente­
mente in giovani adulti con una localizzazione al
viso e alla regione del collo o, più raramente, con
altre localizzazioni (arti, natiche, pene). Le lesioni al
viso e al naso possono essere destruenti. E dovuta
quasi esclusivamente al M. tuberculosis; isolate
osservazioni della letteratura correlano infatti la
patologia lupica alla presenza di M. bovis, alla vac­
cinazione con BCG o alla presenza del complesso
M. avium-intracellulare. Il quadro macroscopico è
caratterizzato da papule multiple eritematose
disposte a formare una placca, che alla diascopia
presenta piccoli noduli "a gelatina di mela" con
possibile successiva comparsa di ulcere crostose o
di placche verrucose. La malattia ha un decorso cro­
nico e può comportare la formazione di cicatrici
deturpanti e, tra le complicanze tardive, la compar­
sa di neoplasie: carcinoma squamocellulare (più
raramente basocellulare), melanoma maligno, lin­
fomi cutanei.
Microscopicamente, si osservano nel derma
(medio e superiore) focolai granulomatosi con­
fluenti tubercoloidi e/o similsarcoidotici con pre­
senza o meno di caseosi e di cellule giganti tipo
Langhans. I micobatteri possono essere dimostrati
in scarso numero o risultare del tutto assenti all'e­
same batterioscopico. Conseguentemente la dia­
gnosi dovrebbe essere confermata dalla biologia
molecolare (PCR, cfr. tubercolosi paucibacillare).
L'epidermide sovrastante i granulomi può presen­
tarsi atrofica o, al contrario, iperplastica, raramen­
te peraltro con i caratteri di iperplasia pseudoepite-
liomatosa.
- Tubercolosi verrucosa. E una rara forma di
tubercolosi cutanea da inoculazione accidentale in
soggetti immunocompetenti a rischio professionale
(sale autoptiche, macelli, laboratori). L'aspetto
macroscopico è quello di una placca verrucosa,
posta generalmente sul dorso della mano o delle
dita. Il quadro microscopico evidenzia iperplasia ed
ipercheratosi delTepidermide, spesso di tipo pseu-
doepiteliomatoso, con granuloma caseificante e
presenza dì micobatteri nel derma sottostante.
- Tubercolosi orifiziale. E una forma di tuberco­
losi contratta per autoinoculazione in pazienti con
tubercolosi avanzata e già con immuno-deficienza
tale da consentire impianto di bacilli in distretti o
organi diversi da quello offerto dalla malattia. E
stata infatti identificata e dimostrata una regola bio­
logica secondo la quale l'immunità cellulo mediata
evocata dalTinstaurarsi della malattia in un organo
(polmone ad es.) è in grado di impedire altri
impianti in organi diversi, essendo un'eccezione il
caso della miliare. Così la comparsa delle ulcere tbc
sulla mucosa orale è segno di grave compromissio­
ne dell'immunità nella tbc cronica polmonare
(legge di Marfan-Reitano). Si presenta con ulcera­
zioni poco profonde della giunzione muco-cutanea
anche con localizzazione perianale. Il quadro isto-
patologico è quello di una ulcerazione sovrastante
un granuloma caseificante con presenza di MTB.
- Tubercolosi cutanea disseminata. Consegue a
diffusione cutanea di MTB da altre sedi e si manife­
sta con papule, pustole e vescicole che necrotizzano
formando piccole ulcerazioni in bambini con
immunodeficienza congenita e con pustole multi­
ple o papule eritematose in adulti affetti da AIDS.
La presenza di MTB è ben documentabile, partico­
larmente in fase iniziale.

Tuberculidi. Costituiscono un gruppo eteroge­
neo di lesioni cutanee, di regola associate a tuberco­
losi (presente in altra sede), riscontrate in pazienti
con alto grado di immunità con prevalente ipersen­
sibilità e, solo occasionalmente, anche in pazienti
con infezione da HIV. L'isolamento colturale è di
solito negativo mentre la PCR può risultare positi­
va. La risposta ai farmaci anti-tubercolari è general­
mente soddisfacente. Le forme anatomo-cliniche
più note sono: l'eritema indurato, il lichen scrofulo-
sorum e il tuberculide papulo-necrotico.
Eritema indurato di Bazin (sinonimo di erythema
induratum-nodular vasculitis). Si manifesta agli arti
inferiori e, segnatamente, al polpaccio in giovani
donne con disturbi circolatori ed eritrocianosi alle
gambe. L'esistenza di tubercolosi in altra sede è
dimostrabile in un certo numero di casi, ma non in
tutti. Si presenta con placche di colore roseo-blua-
stro, con vario grado di indurimento, che possono
esitare nei casi più gravi in ulcere croniche. Il qua­
dro morfologico è quello di una panniculite granu-
lomatosa possibilmente complicata da endoarterite
obliterante.
Lichen scrofulosorum. E un'eruzione follicolare
che interessa caratteristicamente il tronco di bambi­
ni e giovani adulti sottoforma di papule talora
squamose del diametro di 0.5-3 xnm. Di solito è
associato alla tubercolosi ossea o linfonodale. La
cutireazione alla tubercolina è generalmente positi­
va. Il quadro istologico è caratterizzato da un gra­
nuloma non caseificante simil-sarcoidotico nella
porzione superficiale del derma o attorno ai follico­
li piliferi.
Tuberculide papulo-necrotico. La presentazione cli­
nica è prevalentemente agli arti in forma di noduli
o papule duri e di colore bruno con possibilità di
ulcerazioni esitanti in cicatrici permanenti. Micro­
scopicamente, si osserva nel derma un quadro di
granuloma tubercoloide con presenza di necrosi
fibrinoide nella parete vascolare e di fenomeni di
endoarterite obliterante. L'esame batterioscopico
per MTB è di regola negativo.
- Altre localizzazioni sono la peritonite tuber­
colare, l'enterite tubercolare e il tubercoloma.
- Peritonite tubercolare. Si può presentare in
forma localizzata o diffusa e rappresentare la com­
plicazione locale di tubercolosi intestinale, linfono­
dale mesenterica e salpingea o la disseminazione
ematogena da altre sedi (es. polmone). Il peritoneo
presenta inizialmente piccoli tubercoli disseminati
che successivamente aumentano di dimensioni e
confluiscono tra loro a formare placche caseificanti.
L'essudato, emorragico o fibrinoso, è a ricca compo­
nente linfocitaria; i quadri anatomoclinici sono
assai variabili cosi da configurare forme di peritoni­
te "secca" e/o èssudativa. In caso di evoluzione sfa­
vorevole possono formarsi fistole e aderenze con gli
organi circostanti. La sintomatologia è caratterizza­
ta da dolore e distensione addominale, febbricola,
anoressia ed eventualmente vomito. L'orientamen­
Tubercolosi extropolmonare ¿ 281
to diagnostico di peritonite tubercolare viene con­
fermato da un esame batterioscopico positivo per
MTB su materiale citologico (versamento) o su pre­
lievi bioptici ottenuti in laparoscopia.
- Tubercolosi intestinale. Consegue all'ingestio­
ne di latte infetto da M. bovis (forma primaria) o alla
deglutizione di escreato infetto da M. tuberculosis
(forma secondaria). La forma primaria è pratica-
mente eradicata nei Paesi industrializzati in seguito
ad adeguate misure protettive (pastorizzazione,
controlli veterinari). La forma secondaria può inte­
ressare qualunque tratto dell'intestino ma più fre­
quentemente l'ileo terminale (analogamente al M.
di Crohn). La diagnosi è spesso formulata al tavolo
operatorio essendo l'orientamento clinico pre-ope-
ratorio di appendicite acuta o di occlusione intesti­
nale. L'enterite si localizza inizialmente ai follicoli
linfatici e alle placche di Peyer con formazione di
granulomi che evolvono verso la caseificazione e
l'ulcerazione. .
Il quadro macroscopico è caratterizzato da
un'ulcera a disposizione trasversale (rispetto all'as­
se longitudinale dell'intestino) con un andamento
circolare che segue la linea di distribuzione dei lin­
fatici. Si possono formare aderenze di anse intesti­
nali con successiva fistolizzazione. L'ulcera esita in
fibrosi, che - nei casi più gravi - può portare a ste­
nosi od occlusione intestinale, proprio per la dispo­
sizione dell'ulcera tbc considerata.
- Tubercoloma. E una massa caseosa a delimita­
zione fibrotica, del diametro medio di qualche cm,
che può ritrovarsi in varie sedi ma particolarmente
nel sistema nervoso centrale (cervelletto, cervello,
nevrasse) e nel midollo spinale con sintomi da
compressione che possono simulare una neoplasia.
La lesione può permanere stazionaria per lungo
tempo ed andare incontro a fenomeni di calcifica­
zione o, al contrario, esacerbarsi con successiva
espansione.
Le prospettive diagnostiche e terapeutiche sono
molto più favorevoli in caso di localizzazione extra­
midollare (subdurale o extradurale).
L'estrema variabilità di quadri anatomo-clinici,
quasi personalizzati della malattia dipende dal
vasto spettro delle risposte immuni individuali e
dai variabili equilibri fra risposte a prevalente resi-
tenza o ipersensibilità, come già richiamato al capo­
verso "immunità e ipersensibilità".
La lebbra (lebbra, dal latino tardo lepra, dal
greco lepra derivato da ìepein - squamare) (sinoni­
mo di morbo di Hansen) è un'infezione cronica
scarsamente contagiosa dovuta al Micobacterium
leprae (ML) osservato per la prima volta da Hansen
in Norvegia, tra il 1873 e il 1874 (qualche anno
prima cioè del MTB), e noto anche come bacillo di
Hansen (BH).
282 Malattie micobatteriche
La malattìa è stata probabilmente portata nel cutanee, i testicoli (nelle forme avanzate). D'altra
bacino del Mediterraneo dai soldati di Alessandro parte, la peculiare sensibilità dell'armadillo all'infe­
Magno di ritorno dall'india nel 327-326 a.c. per poi zione da ML è stata posta in relazione alla sua bassa
diffondersi in Europa (Balcani, penisola iberica, temperatura corporea, compresa tra i 32 e 35 °C.
Scandinavia, Paesi baltici, Polonia, Russia). Nelle aree ad elevata endemia, l'età prevalente
Citata nei vangeli (S. Matteo e S. Luca), la malat­ di presentazione clinica della malattia è nella IIIa
tìa incuteva nel Medio Evo una forte repulsione decade di vita. A differenza di quanto avviene in
principalmente in relazione ai suoi effetti deturpan­ corso di tubercolosi o di talune micobatteriosi, pol­
ti (lebbra lepromatosa) e alla non conoscenza dell'e­ moni, tratto gastrointestinale, cervello e midollo
poca della sua insorgenza (che può manifestarsi cli­ spinale non sono di regola interessati.
nicamente a distanza di 6 anni ed oltre dall'epoca Modalità di contagio. Il ML è caratterizzato da
del contagio); da allora il termine lebbra è stato una bassa infettività come testimoniato dalla bassa
usato anche in senso traslato per indicare un male incidenza di lebbra coniugale. La trasmissione della
morale. In realtà, si tratta di una malattia infettiva a malattia - previa stretta e prolungata esposizione -
bassa contagiosità e oggi ben dominabile con tera­ avviene per contatto diretto con il paziente (e con i
pie specifiche. suoi indumenti) o per inalazione di particelle infet­
Identificazione. Il M. leprae è un micobatterio a te in una percentuale di soggetti esposti stimata
crescita ob b lig ata intracellulare con conseguente intorno al 5-10%, particolarmente in soggetti predi­
impossibilità di isolamento colturale in vitro. Si pre­ sposti geneticamente.
senta abitualmente in forma bastoncellare con Vallergometria cutanea con lepromina (preparata
estremità polari rigonfiate; è Gram-positivo, osmio- da tessuti di pazienti lebbrosi), che può risultare
filo e provvisto di granuli metacromatici. La sua positiva anche in soggetti sani residenti in aree ad
alcole-acido resistenza è minore di quella del MTB elevata endemia lebbrosa, documenta una condi­
e di altri MOTT. Conseguentemente, si usa in gene­ zione di adeguata immunità cellulo-mediata nei
re imo ZN modificato ed attenuato noto come confronti del ML ed ha quindi valore prognostico
metodo di Wade-Fite (o Fite-Faraco) e, in caso di ma non diagnostico.
forme paucibacillari, la PCR con sonde specifiche Quadri anatomoclinici. La lebbra si manifesta
per il ML. con un ampio spettro di lesioni cutanee che si cor­
Il ML ha molti antigeni in comune con gli altrirelano con le sue componenti cellulari (cellule di
micobatteri ed un solo antigene specifico: il PGL1 Schwann, cellule endotelio-periteliali, cellule del
(phenolic glycolipid-1). Può crescere nel cuscinetto sistema monocito-macrofagico), con il quadro mor­
plantare del topo e nelle varie specie di armadillo fologico di base e con lo stato immunitario del
(mammifero insettìvoro dell'ordine degli edentati paziente.
con un areale compreso tra il Sud America e gli Stati Ad mi estremo dello spettro è posta la forma
meridionali degli USA). Quest'ultimo, insieme ad tubercoloide (TT) all'altro estremo la forma più
altri mammiferi (scimmie), può essere infetto spon­ grave: la lebbra lepromatosa (LL). Tra questi due
taneamente dal ML ed è stato considerato quale estremi sono poste le varie forme borderline, che
possibile fonte di contagio dei casi endemici pre­ possono spostarsi verso la LL in corso di instabilità
senti negli Stati meridionali degli USA. In base a immunitaria (ad es. gravidanza) o verso la TT in
queste considerazioni è stato prospettato di utiliz­ corso di terapia adeguata. In tutte le forme il qua­
zare l'armadillo per la realizzazione di un vaccino dro istologico è quello di una flogosi cronica granu-
anti-lebbra. lomatosa non necrotizzante a cellule giganti.
Epidemiologia. La lebbra, divenuta assai rara - Lebbra tubercoloide. Nota anche come lebbra paucibacilla-
nelle popolazioni occidentali, è tuttora presente nei re è caratterizzata da una o più placche rosso-brunastre, netta­
Paesi tropicali, particolarmente in India, nel Sud- mente demarcate ed anestetiche, distribuite in modo asimmetri­
co al tronco e agli arti, da tronchi nervosi superficiali ispessiti e
Est asiatico, nell7Africa centrale e nell'America cen­ da una cutireazione positiva alla lepromina.
tro-meridionale. La stima globale è di oltre 11 milio­ Il quadro ìstopatologico evidenzia nel derma focolai di flogosi
ni di soggetti infetti da ML. In India - dove si regi­ cronica granulomatosa non necrotizzante, che - a differenza
stra la maggior concentrazione di pazienti - i nuovi della LL - possono erodere lo strato basale dell'epidermide,
casi per anno permangono stabilmente su valori di costituiti da cellule epitelioidi, linfociti ed isolate cellule giganti
5 per 10.000 abitanti. La maggiore incidenza nei (talora tipo Langhans). Patognomonico è il reperto dell'interes­
samento delle terminazioni nervose (Fig. 14). I linfociti endole-
Paesi tropicali non è legata ai soli fattori climatici sionali sono principalmente T-helper (CD4-immunoreattivi)
ma principalmente alle condizioni socio-ambienta­ mentre i più rari T-suppressor (CD8-immunoreattivi) si ritrovano
li. Infatti, l'interessamento dei vari organi denota perifericamente ai granulomi.
una selettiv ità di tem peratura con interessamento - Lebbra lepromatosa. Nota anche come lebbra multibacilla-
prevalente di organi e tessuti relativamente freddi, re, è caratterizzata da lesioni simmetriche multiple (macule,
quali: le prominenze cutanee (e le loro terminazioni placche, noduli) a margini mal definiti. Noduli multipli al viso
conferiscono al paziente un aspetto bovino, generalmente asso­
nervose), le mucose del tratto respiratorio superio­ ciato a diradamento delle sopracciglia. L'interessamento mucoso
re (setto nasale, turbinati, laringe), il segmento ocu­ può portare ad ulcerazione del setto nasale mentre quello nervo­
lare anteriore, i linfonodi sentinella delle lesioni so esita in anestesia aerale con conseguenti deformazioni alle
Fig. 1 4 - Lebbra tubercoioide. La flogosi granuiomatosa infiltra
ea interrompe la continuità di un nervo periferico S-100-immu-
noreattivo (immunoistochimica, colore bruno}.
mani (ad es. "mano ad artiglio") e ai piedi. Possono comparire
autoanticorpi anticitoscheletro.
Il quadro istopatologico dimostra la presenza, talora massi­
va, di focolai granulomatosi variamente confluenti, che non inte­
ressano peraltro l'epitelio sovrastante per l'interposizione della
cosiddetta clear zone. Il granuloma è composto principalmente
da macrofagi contenenti ML, che, nelle fasi più avanzate, presen­
tano un aspetto schiumoso (cellule di Vìrchow), e da rari linfoci­
ti prevalentemente citotossici (CD8-immunoreattivi). Patogno-
monico è il reperto di ammassi di ML (cosiddetti globi) nel cito­
plasma delle cellule giganti (Fig. 15), evidenziabili con le comu­
ni colorazioni (ematossilina-eosina).
Una forma di LL, non nodulare, prevalente in Messico,
caratterizzata da ulcere emorragiche conseguenti a vasculite
necrotizzante è nota come Lucio's phenomenon.
La superinfezione tubercolare di pazienti lebbrosi è un'evenienza
possibile anche se eccezionale. Viceversa, particolarmente nell'A-
frica centrale, la superinfezione lebbrosa di pazienti affetti da AIDS
sembra essere evenienza più frequente e in possibile espansione.
I Micobofteriosi
I micobatteri responsabili della tubercolosi
della lebbra sono solamente due tra le varie decine
di speci micobatteriche attualmente note. Quaran­
tanove di esse (Tab. 2) sono ritenute patogene per
Fig. 15 - Lebbra lepromatosa. Flogosi cronica granuiomatosa
non necrotizzante a cellule giganti tipo corpo estraneo conte­
nenti ammassi di M. leprae (cosiddetti globi ematossilinofili).
l'uomo mentre le rimanenti sono considerate abi­
tualmente saprofitarie (ad es. M. phlei).
I micobatteri patogeni non tubercolari, riportati
in letteratura con varie dizioni (atipici, anonimi,
opportunistici, paratubercolari), sono attualmente
indicati come MOTT (acronimo di Mycobacterium
Organisms Other Than Tuberculosis).
A differenza della lebbra e della tubercolosi, tri­
stemente note da millenni nel bacino del Mediterra­
neo, l'epoca di comparsa dei MOTT (e di accettazio­
ne ufficiale del loro potere patogeno) risale al seco­
lo scorso anche perché le infezioni da loro veicolate
escludono un contagio interumano. Si tratta infatti
di un m odello in espan sion e di p a to lo g ia am bien ­
ta le, con infezione veicolata da: acque salmastre,
dolci stagnanti, di rubinetti o docce, scoli ospedalie­
ri, vegetali (ad es. rafano e sfagno), materiale orga­
nico in disfacimento. L'habitat prevalente è all'inter­
faccia acqua/aria, da cui la dizione di "anitre del
mondo microbico". La porta d'ingresso dell'infe­
e zione è generalmente rappresentata dalle vie respi­
ratorie e dal tratto gastrointestinale.
Fattori predisponenti, tradizionalmente accetta­
ti sono: le varie condizioni di immunodepressione,
284 Malattie micobafferiche
Classificazione dei MOTT patogeni marinina, scrofuleina, xenopina, aviumina, gordo-
nina, chelonina, fortuitina.
(aggiornata al 2001} basata su quella
Identificazione. Sulle sezioni i MOTT sono rico­
inizialmente proposta da Runyon (1959) nosciuti in base alla loro alcole-acido resistenza e ad
una peculiare positività col PAS (del tutto assente
1° gruppo nel MTB) riconducibile a polisaccaridi neutri strut­
M. kansasii, M. marinum,
Fofocromogeni: colonie M . simiae, M. asiaticum, turali della loro parete. Per taluni di essi (ad es. M.
di colore giallo-rossastro A l intermedium, avium) sono inoltre disponibili sonde specifiche per
alfa luce per sintesi M. lentifiavum la PCR.
di pigménto carotenico Taluni MOTT (M. kansasii, M. avium, M. scrofula-
M. scrofulaceum, ceum) si presentano come forme bastoncellari di
il0 gruppo M. xenopi Al. gordonae, lunghezza non inferiore al MTB, mentre altri (M.
M. flavescens, M. szulgai, gordonae, M. malmoensc, M. haemophilum, M. chelo-
Scotocromogeni: colonie M.interjectum, nei) appaiono come forme coccobacillari. I MOTT
giallo-arancio al buio e M. bóhemicum, M. fusciae, soprariferiti sono inoltre caratterizzati dalla presen­
rosse alla luce A l kubicae, za di lipidi specifici.
M. heckeshornense Istopatologia. Il quadro morfologico è costituito
da uno spettro continuo di lesioni granulomatose,
M. avium-intracellufare, necrotizzanti e tubercoloidi ad un estremo dello
M. genavense, spettro (M. kansasii, M. avium e forme bastoncellari)
M.malmoense,
M. haemophilum, non necrotizzanti e senza caratteri di specificità
A l paratuberculosis, all'altro estremo (M. gordonae, M chelonei e forme
111° gruppo M. nonchromogenicum, coccobacillari).
Non cromogeni: piccole M. terrae, M. gastri, Il quadro tubercoloide è caratterizzato dal poli­
colonie lisce e circolari M. shimódei, M. bronderi, morfismo delle cellule giganti e, particolarmente da
debolmente pigmentale M. celatum, cellule giganti con vacu oli otticamente vuoti o con­
A l heidelbergense, tenti scarso materiale cellulare (Fig. 16) e dal possi­
M : cónspicuum, M. triplex, bile reperto di nidi di istiociti schiumosi.
M. tilburgi, A l neoaurum,
A l thermoresistibile,
Ai. doricum
Ai. ulcerans, M. chelonei,
Al. fortuitum,
Al. smegmatis,
IV° gruppo M. vaccae, A l borstelense,
Al. confluenti,
A rapida crescita: colonie M. mucogenicum,
rugose o lisce non A4, hassìacum,
pigmentate M. novocastrense,
M. wolinskyi, A4, godìi,
M. jepticum, A l elephantis,
M. immunogenum
N.B.: I MOTT in neretto sono quelli di più frequente riscontro. Ì
rimanenti MOTT (in corsivo) sono elencati in ordine cronologico di
identificazione anziché in ordine alfabetico.

la fibrosi cistica, le brónchiectasie e le bronchioliti,

gli esiti/postumi di patologia cronica, segnatamen­
te post-tubercolari e post-ascessuali. Attualmente
iniziano a manifestarsi peraltro infezioni paucibacxl-
lari granulomatose da MOTT (ad es. aviumosiche)
anche in soggetti immunocompetenti con anamnesi
negativa per precedenti infezioni, di riconoscimento
diagnostico non agevole con le comuni colorazioni.
Allergometria cutanea. La cutireazione tuberco-
linica può risultare falsamente positiva (positività
crociata) nel 30% circa dei pazienti, particolarmente
in caso di infezione da M. kansasii. Viceversa, del
tutto specifica, con una sensibilità intorno al 70% è «'■¿Nè WS,-.-'A . WS

la cutireazione con frazioni antigeniche specifiche Fig. 16 - Cellula gigante con vacuoli circondata da accumuli
(micobatterine o micobattine), quali: kansasina, epiteiioidi. Reperto tipico di micobatteriosi.
 Sistematica essenziale delle principali infezioni da MOTT u 285
Il quadro granulomatoso non necrotizzante è
caratterizzato da una ricca componente macrofagica
epitelioide, dal polimorfismo delle cellule giganti,
spesso di piccola taglia, e dal possibile reperto di
nidi di istiociti schiumosi.
Risposta terapeutica. È in genere pienamente
soddisfacente anche se richiede una competenza
specifica in quanto la maggior parte dei MOTT non
è sensibile agli anti-tubercolari classici, bensì ad
altri farmaci (macrolidi e chinoionici) ed anche a
farmaci impiegati nella terapia della lebbra (clofazi-
mina).

U Sistematica essenziale
delle principali infezioni
da MOTT
- M. Kansasii (sinonimi: M. ludflavum, bacillo giallo di
Daddi). Ha 6 antigeni comuni con il M. tuberculosis da cui
discendono la sua parziale sensibilità agli anti-tubercolari classi­
ci e la sua (frequente) presentazione clinica di "tubercolosi in
miniatura". Per questi motivi è stato il MOTT di più frequente
isolamento in ambienti sanatoriali.
L'infezione da M. kansasii (MK) sì presenta generalmente
(Europa ed Australia) in adulti residenti in aree urbane ad eleva­
ta industrializzazione o sottoposti a notevole e prolungato
impolveramento. Negli USA l'infezione da MK appare circo-
scritta agii stati centrali e meridionali.
Le principali forme anatomocliniche sono: tubercoloide,
pseudolinfomatosa (con adenopatie multiple), silico-micobatte-
riosica, di complicazione. Quest'ultima forma si ritrova in neo­
plasie maligne epiteliali necrotizzanti trattate con chemio-radio-
terapia e in leucemie e linfomi.
Assai rara è la superinfezione da MK in pazienti affetti da Fig. 17 - Infezione da M. kansasii. Caratteristici campi conti­
AIDS.
gui di flogosi cronica granuiomatosa necrotizzante iubercoloi-
Ti quadro istopafologico è caratterizzato dall'alternanza, in
ae con flogosi non-necroti zzante di tipo sarcoidotico.
campi microscopici contigui, di focolai di flogosi cronica necro­
tizzante tubercoloide con altri di flogosi cronica non necrotiz­
zante sìmil-sarcoidotica (Fig. 17) con frequente reperto di nidi di
cellule schiumose. La popolazione linfocitaria circostante i foco­ micobatteri alcole-acido resistenti, spesso di lunghezza netta­
lai è rappresentata principalmente da T-linfociti citotossici (CD8- mente maggiore di quella del MTB.
immunoreattivi) e da numerosi NK. - M. scrofulaceum (sinonimi: M. marianum, M. paraffinicum).
I MK si presentano come forme bastoncellari allungate alco­ L'infezione da M. scrofulaceum (MS) è nota comunemente come
le-acido resistenti (Fig. 18) caratterizzate da stilature trasversali scrofola ed anche come male del Re {King's evil) per la credenza
(aspetto "zebrato" o "tigrato") e, talora, da un'appendice filifor­ medievale che la malattia potesse guarire con ¿imposizione delle
me (cosiddetto "segno della coda"). mani da parte del Re di Francia o del Re d'Inghilterra.
- M. Marinum. I vari sinonimi (bacillo della tubercolosi dei L'infezione, che predilige bambini e giovani adulti, consegue
pesci, M. baimi, M. platipoecilus) e le varie dizioni (granuloma verosimilmente a microtraumi della mucosa orofaringea con
delle piscine, affezione del dito dell'appassionato di pesci) stan­ successiva ipertrofia, in genere omolaterale, dei linfonodi latero
no a significare che il M. marinum (MM) è un patogeno primario cervicali, talora massiva cosi da conferire un aspetto "a collo tau­
dei pesci e di taluni vertebrati pecilotenrd con una crescita coltu­ rino", in assenza di segni di malattia sistemica. I linfonodi non
rale ottimale intorno ai 31°C. Questi dati concordano con la pre­ sono dolenti. La linfoadenectomia, altre a consentire una diagno­
sentazione clinica dell'infezione che interessa prevalentemente si di certezza, è curativa. Ove non praticata, compaiono fistoliz-
gli arti ma non gli organi interni. Abrasioni o piccole lesioni cuta­ zazioni seguite da cicatrici permanenti. Nel 10% circa dei casi
nee possono facilitare l'iniezione contratta con l'immersione in possono manifestarsi localizzazioni polmonari caratterizzate
piscine contaminate da MM o con l'accudimento di acquari radiologicamente da nodulazioni neoplastiformi.
domestici (contenenti pesci tropicali). Il quadro morfologico è caratterizzato da una flogosi cronica
L'infezione si manifesta con papule e noduli, unici o multi­ granuiomatosa necrotizzante tubercoloide (Fig. 19) con presenza
pli, a lento accrescimento e passibili di ulcerazione, localizzati di cellule giganti marcatamente polimorfe di piccola taglia e di
prevalentemente al gomito, alle mani, alle caviglie e al dorso dei una ricca componente plasmocitaria, del tutto assente in caso di
piedi. In quest'ultima localizzazione possono presentarsi forma­ infezione tubercolare (Hg. 20).
zioni verrucose, che possono essere scambiate per tubercolosi - M. xenopi (sinonimi: M. moeUeri, micobatterio termofilo
verrucosa anche perché l'infezione da MM comporta il viraggio INH-sensibile). La dizione di M. xenopi (MX) è legata al suo iso­
da negativa a positiva della cutireazione tubercolinica. lamento da lesioni cutanee del rospo (xenopus laevis); il MOTT
II quadro morfologico è caratterizzato da una flogosi granuio- è risultato patogeno anche per il pollo, il maiale e il gatto e può
matosa a lenta evoluzione necrotizzante con presenza di isolati coesistere con l'infezione tubercolare.
286 -ì Maloffie micobatferiche

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Fig. 19 -Infezione da A l scrofulaceum. Flogosi cronica granu­

iomatosa necrotizzante tubercoloide.

di strutture bastoncellari allungate ZN-, PAS, e Grocott-positive

Fig. 18 - Infezione da M. kansasii. Sono presenti forme mico- talora disposte "a fronda di ginepro" (Fig. 21). Nei soggetti
batteriche con aspetto "tigrato" e dotate di appendice filiforme immunocompetenti si possono ritrovare in varie sedi (turbinati,
(cosiddetto "segno deila coda"). gamba, gomito, epididimo) formazioni nodulari granulomatose
necrotizzanti (con un orientamento diagnostico pre-bioptico di
possibile neoplasìa) con presenza di tozze forme bastoncellari o
L'infezione da MX si manifesta generalmente nella ffi-IV di materiale sferulare PAS - e ZN-positivo. In questi casi la PCR
decade di vita e predilige soggetti affetti da fibrosi cistica o identificando la sequenza di inserzione IS1110 (specifica del MA)
immunosoppressi (ad es. per trapianto di midollo osseo). La sin­ consente di porre diagnosi di aviumosi (Fig. 22).
tomatologia d'esordio - prevalente nel periodo invemale-prima- - M. genavense (da Genava, antico nome di Ginevra). La
verile - è simil-tubercolare (febbre, tosse, sudorazioni notturne, grave patologia indotta da questo MOTT, isolato per la prima
possibili emottisi) con reperto radiologico di formazioni cavita­ volta in Svizzera, che interessa prevalentemente soggetti immu-
rie polmonari e con frequente interessamento extrapolmonare
(genito-urinario o articolare).
Il quadro morfologico è caratterizzato da una flogosi cronica
granuiomatosa a cellule giganti (spesso tipo corpo estraneo),
focalmente necrotizzante, con presenza di aree fibrino-ialine e di
forme micobatteriche lunghe, sottili, talora filiformi.
- M. avium (sinonimi: bacillo della tubercolosi dei polli, Bat-
tey-type bacillus). Pur trattandosi di specie distinte, comprese
peraltro nello stesso range di variabilità laboratoristica, viene in
genere raggruppato col M. intracellulare come complesso Avium
(MAC) o complesso Avium-Intracellulare (MAI) o, più semplice-
mente come aviumosi. Il M. avium (MA) può indurre infezioni
spontanee nel pollo e in altri volatili e in tutta una serie di mam­
miferi, tra cui segnatamente il maiale. Nell'uomo rappresenta
attualmente la micobatteriosi di più frequente riscontro, partico­
larmente in pazienti affetti da AIDS, con interessamento preva­
lente a livello polmonare, linfonodale e gastroenterico. La pre­
sentazione clinica è generalmente paucisintomatica nonostante,
ad esempio, il riscontro di cavitazioni polmonari o di granulo­
matosi broncocentrica.
Il quadro istopatologico in soggetti immunodepressi è caratte­
rizzato da aree necrotiche “a stampo" oppure da aree di flogosi Fig. 20- infezione da /VI. scrofulaceum. Perifericamente alla
cronica granuiomatosa necrotizzante delimitate da un esile vallo necrosi è presente un infiltrato fioqistico cronico ricco in pia-
fibroso entro cui si ritrovano ammassi micobatterici sotto forma smacelluie.
 Sistematica essenziale delle principali, infezioni da MOTT
Fig. 21 - Aviumosi polmonare. Presenza di /Vi. avium PAS-posi-
tivi "a fronda di ginepro".
nodepressi in età giovanile, è stata successivamente riscontrata
in altri Paesi europei, negli USA, in Canada ed in Australia.
Quale possibile fonte di infezione sono stati segnalati gli uccelli
domestici (canarini) e quelli degli Zoo.
Si tratta di malattia grave, spesso a decorso progressivo o
ingravescente, di difficile terapia. Airesordio la sintomatologia
si manifesta con febbre, diarrea, dolori addominali, perdita di
peso e con possibile obiettività di anemia, epato-splenómegalia
ed ascite. Questo tipo di presentazione clinica suggerisce che
rintestino sia la porta di entrata da cui origina la successiva dis­
seminazione (fegato, milza, linfonodi, polmone), orientamento
confermato dall'isolamento intestinale del MOTT in pazienti
imm uno competenti portatori di adenomi e neoplasie dei colon.
Il quadro microscopico è caratterizzato da estesi granulomi
confluenti non necrotizzanti costituiti da macrofagi rigonfi, pal­
lidamente eosinofili col citoplasma completamente repleto di
forme micobatteriche ZN-, PAS-, e Grocott-positive.
- M.malmoense. Isolato per la prima volta nella città di Mal- e di linfonodite regionale e dal fatto che i pazienti continuano ad
mòe in Svezia, è stato successivamente riconosciuto causa di
infezione in diversi paesi europei - tra cui l'Italia - ed extraeuro­
pei. Il m. malmoense (MM) è un tipico patogeno ambientale pre­
sente nelle acque e nel suolo.
L'infezione da MM predilige soggetti di età media, spesso
affetti da broncopneumopatie croniche, da patologia ematologi­
ca (mielodisplasia, tricoleucemia, leucemia mieloide cronica) o
portatori di trapianti. La presentazione clinica si manifesta con
287
M . A vium
I Sino 97 bp
Fig. 22 - Aviumosi polmonare (PCR). Identificazione della
sequenza di inserzione [SI 110.
un netto pneumotropismo: quadro simil-tubercolare con ampie
cavitazioni biapicali, nodulazioni neoplastiformi e diffuse. Più
raramente, esordisce con quadri adenopatici.
Il quadro morfologico evidenzia focolai granulomatosi con
presenza di piccole forme micobatteriche cocco-bacillari ZN-
positive.
- M. haemophilum. L'infezione da m. haemophilum (MH) è
stata segnalata episodicamente in Europa, USA, Canada ed
Australia ed interessa prevalentemente soggetti in giovane età,
affetti da AIDS, portatori di trapianti o sottoposti a dialisi.
L'infezione da MH si manifesta prevalentemente agli arti
inferiori con interessamento cutaneo ed articolare o, più rara­
mente, con interessamento polmonare. Il quadro istopatologico è
caratterizzato da granulomi focalmente necrotizzanti con pre­
senza di forme micobatteriche, isolate o in ammassi, corte e lie­
vemente incurvate, positive allo ZN ed al rosso neutro.
- M. ulcerans (sinonimo: M. burnii). È un'infezione endemi­
ca in aree tropicali, fluviali o paludose, scarsamente popolate, a
porta di entrata cutanea, che incide prevalentemente nella n-in
decade di vita.
L'infezione si manifesta inizialmente con la comparsa di una
o più masse agli arti, più raramente al tronco, dure, circoscritte,
non dolenti, mobili sui piani profondi, a lento accrescimento, che
in assenza di asportazione chirurgica, esitano in estese ulcerazio­
ni. Il quadro clinico è inoltre caratterizzato dall'assenza di febbre
accudire normalmente le loro attività abituali. Il quadro istopatolo-
gìco è caratterizzato da ima panniculite necrotizzante con presen­
za di ammassi di forme micobatteriche intensamente ZN-positive.
- M. chelonei. Isolato per la prima volta dalle tartarughe (da
cui la dizione di chelonei) dello Zoo di Berlino e ripetutamente
da campioni idrici, comprende due sottospecie: il M. chelonei che­
lonei (prevalente in Europa) ed il M. chelonei abscessus (prevalen­
te in Africa e negli USA).
288 Malattie micobatferiche
-"a&. *
' ^
S Malattie a sospetta eziologia
& ' *'■,. i- ^ .’V "■ 'S;V A micohatferica
.,/ >• :' ••« .. .. -.. ■* . ■ :,%,;• "p Comprendono principalmente la malattia di
Crohn e la sarcoidosi.
** '* ' * '■" * M. di Crohn. È ima malattia infiammatoria cro­
« . •. %
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#»■■■«fcV
■ "mi- _ * v"' ' * *, ' « 'f y . «- y t
x*- - nica, granuiomatosa e segmentarla (prevalente­
È ' ^ 2t:,„ . ,. '■ ->- T mente intestinale), che predilige soggetti di origine
europea in età giovanile (con aplotipo HLA-A2)
con una frequenza di circa 2.5 casi per 100.000 abi­
. ; f
* *:'*■' , i - r ''- ; tanti.
Il quadro macroscopico è caratterizzato inizial­
$ r\ ^ i . t * . % - mente da ulcere superficiali confluenti e serpigino­
• ». ■■■%.■■% ■ ,: :;•*<*:.. ■' u ' se, che, unitamente ad edema, fibrosi ed iperplasia
m* . * : .#'■ v;^ ■■■'. * v. 4 .'.- ’ ■*-':::"-\"-",'"v:^ linfoide, conferiscono alla mucosa intestinale un
■ ;K: 4.- •#• ' W * *V*>
- Ì ■■ " * ■ -V ■-. .'•■è'.-,,K&,:;
-'^■'■>■ aspetto "ad acciottolato". Successivamente, si for­
mano fissurazxoni transmurali con formazione di
tramiti fistolosi ed ispessimento della parete "a
manicotto rigido".
.' v; « .. * ■■-. - . ■* ■ ■ * •
. 'S . v ;,;# Il quadro microscopico è costituito di granulomi
' * i! ' • *. * * r » : ” tubercoloidi (non caseificanti) nello spessore della
V
parete intestinale e nei linfonodi regionali (si veda
anche il capitolo della patologia enterica).
:•
s*. •Ss' v :' Le principali localizzazioni/complicanze extrainte­
. stinali sono quelle polmonari, oculari, articolari e
cutanee (eritema nodoso).
L'eziologia della malattia è tuttora controversa e non accer­
-VV %■ o. ,:■!
tata. Tuttavia, appare del tutto verosimile che - almeno in una
parte dei casi, come già prospettato dallo stesso Crohn - sia di
si» -f origine micobatterica (MTB e MOTT). Oltre ad occasionali isola­
menti colturali di MTB, sono noti casi di M. di Crohn insorti - in
Fig. 23 - Infezione da M. chelonei. Granuloma riccamente pazienti tubercolino-cutinegativi - dopo vaccinazione con BCG
vascolarizzato, non necrotizzante con presenza di cellule e caratterizzati dalla positività alla FCR della sequenza di inser­
giganti di piccola taglia. zione IS6110 (specìfica per il complesso tubercolare) sui prelievi
bioptici intestinali. Particolare attenzione è stata rivolta al ruolo
patogeno del M. pamtuberculosìs. Si tratta di un MOTT, sottospe­
L'infezione interessa prevalentemente soggetti di età medio­ cie del M. avium, a lentissima crescita colturale, isolato da Johne
avanzata con precedenti patologici (dializzati, trapiantati, diabe­ e Frottingham nel 1895 (da cui il sinonimo dì M. Johnei), respon­
tici/ etilisti) residenti in aree urbane e si manifesta con due qua­ sabile deìl'adenogranulomatosi entero-mesenterica del bestiame
dri anatomoclirdci principali. a decorso fatale ed isolato dal latte e dai linfonodi soprannume­
Il primo si esprime con granulomi ascessualizzanti cutanei rari di vacche infette, nonché da numerosi altri mammìferi
(conseguenti a iniezioni, punture, traumi) o complicanti ferite chi­ (pecore, capre, equidi, scimmie) infetti.
rurgiche con impianto protesico in varie sedi.
Il secondo interessa prevalentemente l'apparato urogenitale In rapida sintesi, il ruolo patogeno del M. para-
(cistiti, pielonefriti, epididimiti, prostatiti). Il quadro istopatologico tuberculosis (MP) in corso di M. di Crohn si basa sui
evidenzia focolai granulomatosi non necrotizzanti con presenza seguenti dati:
di cellule giganti, polimorfe e di piccola taglia (Fig. 23), e di
forme cocco-bacillari ZN-positive. 1. isolamento colturale del MP da prelievi bioptici;
- M ; fortuitum (sinonimi: ni. ranae,frog baciìlus). Distinto in 2. positività alla PCR su prelievi bioptici della
tre sottospecie (M. fortuitum subsp. fortuitum, M. fortuitum subsp.
sequenza di inserzione IS900, specifica del MP;
peregrinum, M. fortuitum subsp. acetamidoìiticum), che costituisco­
no il M. fortuitum complex. 3. giovamento (sino alla guarigione) da farmaci
È un MOTT ubiquitario essendo stato isolato dal suolo, dal­ antitubercolari (INH-ETB-RAMP).
l'acqua, dai frigoriferi, dal latte pastorizzato, dai pesci e da mate­
riali protesici e biomedicali. E risultato patogeno per il ciprino Sarcoidosi (sinonimi: malattia della Signora
(pesce rosso), la rana, il topo ed il cane. Nell'uomo l'iniezione da Mortimer, malattia di Besnier-Boeck-Schaumann).
M. fortuitum si manifesta o come esito di fattori accidentali Descritta per la prima volta nel 1877, negli USA,
(microtraumi, traumi, morsicature di cani, iniezioni intramusco­ relativamente alle lesioni cutanee (sarcoidi) presen­
lari ed epidurali, impianti protesici, uso di cateteri, ecc.) o come ti sul viso della Signora Mortimer, la sarcoidosi è
interessamento polmonare in soggetti immunodepressi o affetti
stata considerata in epoca pre-radiologica come
da patologia polmonare cronica, tra cui principalmente la fibro­
si cistica o le bronchiectasie. ima malattia di interesse puramente dermatologico.
Il quadro morfologico è caratterizzato da flogosi cronica granu­L'avvento e la diffusione delle tecniche radiologi­
iomatosa focalmente necrotizzante con presenza di forme alcole­ che hanno viceversa documentato che si tratta di
acido resistenti. malattia ad interessamento pluriviscerale, tra cui

principalmente: polmoni, linfonodi, milza, fegato,
cute, cuore, occhi, dita, SNC.
La malattia si manifesta con un esordio acuto (a
prognosi più favorevole), spesso associato ad erite­
ma nodoso, o con un esordio paucisintomatico
("insidioso"), a prognosi meno favorevole, in gio­
vani pazienti, generalmente non fumatori, con una
frequenza assai variabile (da meno di 1 a 40 casi per
100.000 abitanti): massima nei Paesi settentrionali,
europei e nord-americani, minima in altre popola­
zioni (indiani americani, eschimesi, arabi, cinesi).
Studi epidemiologici hanno evidenziato che il
rischio di contrarre la sarcoidosi da parte di immi­
grati in Paesi ad elevata incidenza sarcoidotica, pro­
venienti da aree a bassa incidenza sarcoidotica, è 10
volte maggiore di quella dei Paesi di origine. Studi
epidemiologici condotti nell'isola di Man hanno
inoltre evidenziato che la sarcoidosi si diffonde con
una trasmissione da persona a persona o come
esposizione condivisa ad un agente ambientale. I
polmoni sono quindi ritenuti la porta di entrata del­
l'infezione con successiva diffusione agli altri orga­
ni per via linfatica o linfo-ematica.
La presentazione radiologica polmonare assume
i caratteri di un quadro miliariforme, prevalente nei
lobi superiori, con ipertrofia, spesso simmetrica, dei
linfonodi mediastinici o, più raramente, da un qua­
dro nodulare neoplastiforme.
Il quadro morfologico è caratterizzato da granu­
lomi multipli non necrotizzanti, isolati o confluenti,
spesso giustapposti ai linfatici regionali, con un
area centrale costituita da cellule epitelioidi (macro­
fagi eosinofili), da macrofagi secretori e da cellule
giganti tipo Langhans e tipo corpo estraneo (con
possibile reperto di minuta area centrale di necrosi
non caseosa) e da una corona linfocitaria periferica.
Tipicamente assenti i granulociti eosinofili ed i
mastociti. Le cellule epitelioidi, immunoreattive per
CD68, lisozima e orosomucoide, producono (Pert-
schuk et al, 1981) un enzima ad attività kininasica
(EC3.4.15.1), comunemente noto come enzima con­
vertitore delTangiotensina (ACE) i cui alti livelli nel
sangue e nel liquido di lavaggio endoalveolare
(BAL) sono caratteristici della sarcoidosi. Nel cito­
plasma delle cellule giganti possono essere eviden­
ziati corpi asteroidi (aggregati stellariformi di
microtubuli e di microfilamenti di vimentina) e
corpi di Schaumann (residui lisosomiali concoidi
calcitici), presenti peraltro in altri granulomi (ad es.,
da berillio o da lana di vetro).
Sia nelle sezioni che nei preparati citologici
(BAL), la quota linfocitaria intralesionale è caratte­
rizzata da un'’espansione dei T linfociti (prevalen­
temente Thl-helper) CD4-immuno re attivi con
riduzione dei T linfociti citotossici (CD-8 immuno-
reattivi) che vengono quindi a ritrovarsi in eccesso
nelle sedi non interessate dalla sarcoidosi con con­
seguente possibile risposta da ipersensibilità cellu-
lo-mediata. Detta espansione appare correiabile
alla mancata apoptosi dei CD4 da rilascio di pro­
Malattie a sospetta eziologia micobatterica ; 289
teine anti-apoptotiche tipo bcl-2.1 macrofagi secre­
tori producono un materiale a bassa opacità elet­
tronica che sì riversa alla periferia del granuloma
con formazione di ialinosi e fibroialinosi, la cui
entità aumenta con l'evoluzione cronologica del
granuloma.
Nei granulomi e, particolarmente, nei linfonodi
che drenano il tessuto sarcoidotico, possono ritro­
varsi piccole formazioni, rotondeggianti od ovalari
di colore giallo-bruno, alcole-acido resistenti, deri­
vanti. da pigmento ceroide lisosomiale, note come
corpi di Hamazaki-Wesemberg. I granulomi sarcoi-
dotici captano taluni radionuclidi (ad es., il gallio67)
e la loro formazione è inibita dai corticosteroidi.
La malattia ha una mortalità di circa il 5% dei
casi riconducibile principalmente ad interessamen­
to cardiaco (anche con un quadro di morte improv­
visa) o ad insufficienza respiratoria da fibrosi pol­
monare.
È noto da tempo in letteratura che sezioni sería­
te di granulomi sarcoidotici possono rivelare la pre­
senza di occasionali forme micobatteriche. Più
recentemente è stata segnalata una PCR positiva
per micobatteri (M. tuberculosis, M. avium). Questi
dati potrebbero risultare conflittuali sul piano assi­
stenziale in quanto la terapia della sarcoidosi è
segnatamente diversa da quella della tubercolosi e
delle micobatteriosi. Ci sembra possibile ipotizzare
che una parte di questi casi diagnosticati come sar­
coidosi fossero in realtà casi di tubercolosi o di
aviumosi paucibacillare (cfr. sezioni precedenti).
Nei casi rimanenti potrebbe trattarsi di residui
micobatterici persistenti ed ancora provvisti di
potere antigenico, anziché di micobatteri vitali. A
favore di questa ipotesi depone la positività di anti­
corpi diretti contro la cross-reactive 65 kD heat shock
proteìn, presente nei micobatteri.
In conclusione, una corretta diagnosi di sarcoi­
dosi deve tenere conto degli aspetti clinici, radiolo­
gici e morfologici ed escludere rigorosamente qua­
dri sarcoidosimili su base infettiva (tubercolosi,
micobatteriosi, micosi, lue, ecc.) od occupazionali,
nonché reazioni linfonodali di tipo sarcoidotico da
neoplasie e linfomi.
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2.5
Solo poche della miriade di specie fungine esi­
stenti in natura sono capaci di infettare regolarmen­
te i tessuti umani. Le infezioni da funghi sono chia­
mate m icosi. I funghi sono eucarioti che crescono
prevalentemente attraverso gemmazione (spore) o
per éstensioni filamentose (ife). I funghi dim orfici
sono in grado di formare sia spore (a temperatura
corporea) sia ife (a temperatura ambiente). Le cellu­
le micotiche sono più grandi e genomicamente più
complesse dei batteri, le loro pareti sono ricche in
polisaccaridi e i loro antigeni sono ricchi in glico­
proteine. Come i batteri, essi sfruttano molecole di
adesione, radicali liberi, tossine e il vario armamen­
tario offensivo di altri microrganismi, sollecitando
tutte le possibili reazioni tessutali essudative,
necrotizzanti e granulomatose di cui l'ospite è capa­
ce. Clinicamente le malattie determinate da questi
agenti spesso non sono ovvie e i metodi diagnostici
sono generalmente basati sull'esame microscopico
così come sugli esami colturali.
Tradizionalmente viene fatta una distinzione
tra fun ghi endem ici capaci di infettare individui
normali in ambienti e aree determinate e funghi
opportu nistici che causano malattie principalmen­
te o esclusivamente in ospiti con difese immunita­
rie in qualche modo compromesse. La competenza
dei linfociti T e l'attivazione dei macrofagi, media­
ta da linfochine, rappresentano armi di difesa cru­
ciali contro i miceti. Talvolta ospiti con difese alte­
rate rispondono con processi infiammatori abnor­
mi, spesso poco efficaci. Nei tessuti polmonari di
ospiti immunodeficienti si assiste caratteristica­
mente a fungemie disseminate, ad invasione di
vasi arteriosi da parte di ammassi di ife, con occlu­
sione trombotica che causa anche necrosi infartua­
le emorragica.
Le infezioni fungine sono arbitrariamente rag­
gruppate in tre ampie categorie sulla base della
sede predominante di infezione:
1. M icosi superficiali, infezioni limitate agli strati
più esterni dell'epidermide e delle sue appendici;
2. M icosi sottocu tan ee e sottom u cose, infezioni
del derma, sottocute, muscoli e fasce;
3. M icosi sistem iche, infezioni usualmente ad ini­
zio polmonare ma che possono diffondere a vari
organi e tessuti.
Malattie
da miceti
G. Pettinato, D. Bifano
| 1 Micosi superficiali
Sono state distinte in due gruppi: micosi non
dermatofitiche e micosi dermatofitiche (dermato-
f itosi).
1. Micosi superficiali non dermatofitiche
La classificazione comprende quattro tipi di
infezioni: la pitiriasi versicolor e la linea nigra, che
interessano la cute limitatamente agli strati più
esterni del corneo, e la piedra nera e la piedra bianca,
entrambe micosi dei peli con interessamento della
sola cuticola.
Generalmente questi funghi superficiali, poiché
colonizzano tessuti non viventi, non innescano nel­
l'ospite una risposta immunitaria e giungono all'at­
tenzione dell'istopatologo solo quando le lesioni
che producono sono atipiche e la storia clinica fa
sospettare altre malattie.
2. Micosi superficiali dermatofitiche
Queste infezioni fungine sono malattie della
cute, dei peli e delle unghie generalmente limitate
agli strati cheratinizzati della cute e degli annessi. A
differenza delle infezioni superficiali non dermato­
fitiche, queste infezioni possono innescare risposte
immunitarie che causano modificazioni patologi­
che nell'ospite. Sono causate da un gruppo omoge­
neo di microrganismi strettamente correlati, noti
come dermatofiti del genere Epidermophyton, Micro-
sporum e Tricophyton.
Si tratta di malattie molto diffuse, ubiquitarie,
molto contagiose, indicate come Tricofizia o Tinea
(Tigna). ^
Le più comuni sono: tinea capitis (cuoio capellu­
to, sopracciglia, ciglia), tinea corporis, tinea cruris,
tinea pedis e tinea unguium.
Raramente le infezioni da dermatofiti possono
essere diagnosticate con il solo esame obiettivo poi­
ché, di solito, provocano solo lieve discolorazione o
desquamazione cutanea non specifica. Anche isto­
logicamente mostrano aspetti aspecifici di dermati­
te cronica o, nel caso di infezioni del fusto pilifero,
di perifollicolite cronica.
L'esame microscopico diretto della biopsia cuta-
292 ' Malattie da micetì
Fig. 1 - Micosi superficiale. Nello strato corneo distaccato sono
appena visibili ife fungine (frecce).
nea o dello scraping cutaneo o del fusto pilifero
conferma la diagnosi di infezione micotica, ma Te­
sarne culturale è necessario per identificare Tagente
etiologico (Fig. 1).
j§ Micosi sottocutanee
e soitomucose
Queste infezioni sono dovute a funghi gene­
ralmente presenti nel suolo o nella vegetazione in
decomposizione, che accidentalmente invadono
gli strati più profondi del derma, il tessuto sotto-
cutaneo o sottomucoso e, solo occasionalmente,
causano infezioni sistemiche. Sono infezioni rare,
ad eccezione della Sporotricosi linfocutanea, e,
per la maggior parte, presentano una crescita cro­
nica, insidiosa che può estendersi all'epidermide.
Cromoblastomicosi e cisti feoifomicotica
È una micosi a evoluzione cronica, indolente,
diffusa prevalentemente nei paesi tropicali e sub­
tropicali causata da alcuni funghi d em atiacei (pig-
m entati) di cui Fonsecacea pedrosoi è l'agente più fre­
quente. È caratterizzata dallo sviluppo di noduli
verrucosi, ulcerati o crostosi nel sito dì inoculazio­
ne del fungo, usualmente gli arti. All'esame istolo­
gico le spore fungine sono facilmente riscontrate
nel derma come cellule moriformi, brunastre, a
parete spessa (corpi sclerotici), circondate da una
reazione suppurativa o granujomatosa, con asso­
ciata acantosi ed iperplasia pseudoepiteliomatosa
dell'epidermide.
Tali aspetti morfologici sicuramente facilitano la
diagnosi di cromoblastomicosi, ma per l'identifica­
zione dei vari agenti è necessario procedere con
indagini colturali.
La cromoblastomicosi va distinta dalla cisti feoi­
fomicotica, lesione causata da un altro agente
dematiaceo, Phialiphora gaugeroti. Il fungo induce la
formazione di grandi granulomi cistici sottocutanei
senza interessamento cutaneo in cui le caratteristi­
che ife pigmentate, gemmanti e molto settate, ren­
dono il quadro microscopico patognomorrico.
Sporotricosi
È una micosi cronica, ubiquitaria, sporadica,
non contagiosa, dovuta a Sporotrix schenckii, fungo
dimorfico, saprofita del terreno e delle piante.
La forma clinica di gran lunga più frequente di
infezione è la sporotricosi linfocutanea, malattia
che si presenta come lesione nodulare, ulcerata
della cute degli arti con successiva comparsa di
noduli sottocutanei analoghi, disposti lungo il
decorso dei vasi linfatici prossimali.
L'esame bioptico di queste lesioni mostra, quan­
do rilevabili, solo scarse spore fungine nel contesto
di una reazione infiammatoria mista, suppurativa e
granulomatosa, comunque non specifica; pertanto,
la diagnosi di sporotricosi, già fortemente suggerita
dalle caratteristiche cliniche, deve essere conferma­
ta dall'esame colturale.
Malattia da lobo (blastomicosi cheioidale)
È una rara micosi limitata all'America Meridio­
nale e a parte dell'America Centrale, caratterizzata
da noduli cutanei usualmente degli arti e del viso,
che ricordano le cicatrici cheloidali.
L'agente etiologico, Loboa loboi, che misura fino
a 12 micron, non è stato isolato in cultura ma le
spore del fungo sono abbondanti nel derma delle
lesioni cutanee dove, riproducendosi per successi­
va gemmazione, assumono l'aspetto caratteristico
di "fili di perle" interspersi tra sparsi neutrofili ed
eosinofili. Una infezione spontanea da L. loboi si
verifica nei delfini e Tagente è trasmissibile agli
animali di laboratorio, anche se non è stato colti­
vato.
Rinosporidiosi
È una oscura micosi endemica in Asia meridio­
nale, ma casi sporadici sono ubiquitari. L'infezione
produce escrescenze polipoidi della mucosa nasale
 Micosi sistemiche & 293

o congiuntivaie, ricoperte da epitelio non ulcerato,

spesso trattabili solo chirurgicamente. L'agente
etiologico Rhinosporium seéberi non può essere iso­
lato in cultura, pertanto la diagnosi della malattia è
affidata esclusivamente al riconoscimento delle sue
peculiari caratteristiche: i numerosi sporangi, in
vari stadi di maturazione, sono le forme fungine
più grandi trovate nell'uomo, misurando fino a 200
micron. I funghi sono immersi in un esuberante tes­
suto infiammatorio cronico, rivestito da uno strato
mucoso che mostra acantosi ed iperplasia pseudoe-
piteliomatosa.
Fig. 2 - Aspergilloma polmonare (fungus ball) nel lume di una
cavità bronchiectasica in un paziente di 10 anni con leucemia
acuta.
8BBÌ Micosi sistemiche
Le micosi sistemiche hanno usualmente un ini­
zio polmonare, da cui possono disseminare in altri Gli aspetti morfologici deU'aspergillosi differi­
organi. Le infezioni sono causate o da funghi ende­ scono nettamente tra le varie forme cliniche.
mici, caratterizzati da una distribuzione geografica Nelle forme broncopolmonari allergiche, gli
focale e dalla capacità di causare malattia sistemi­ aspetti patologici includono ipersecrezione muco­
ca cronica in ospiti sani, o da funghi opportunisti­ sa, infiltrazione eosinofila, bronchiolite e alveolite e,
ci, a distribuzione ubiquitaria e inducenti malattia nei soggetti con ipersensibilità ai prodotti fungini
principalmente in ospiti con difese immunitarie causa granulomi a cellule epitelioidi. In queste
alterate. lesioni le forme fungine sono frammentate, degene­
rate e comunque scarse per poter essere evidenzia­
te microscopicamente.
Aspergiilosi La forma colonizzante di aspergiilosi, l'aspergil-
L'Aspergillosi è una micosi dovuta a varie spe­ loma, è invece caratterizzata da vere e proprie
cie di Aspergillus, ma A. fumigatus e A. flavus sono masse proliferanti di elementi ifali settati, attorci­
quelle più frequentemente associate a malattia gliati e ramificati ad angolo acuto (Fig. 3). Queste
infettiva nell'uomo. "balls" miceliali possono indurre infiammazione
Sono microrganismi che non fanno parte della cronica e fibrosi di grado variabile o erosione della
normale flora microbica dell'uomo ma sono estre­ parete cavitaria, risultando in emottisi ricorrenti,
mamente comuni nell'ambiente e, come per i fun­ ma raramente diventano una sorgente di dissemi­
ghi del genere candida, il tipo di malattia provoca­ nazione.
to dipende dallo stato immunitario dell'ospite. L'aspergiilosi invasiva generalmente viene con­
Nell'ospite sensibilizzato gli aspergilli possono tratta de novo da sorgenti esogene per aspirazione
causare una varietà di manifestazioni polmonari ed è limitata ai pazienti severamente immunocom-
con quadri clinici diversi d&ÌYaspergiilosi allergi­
ca, sindrome asmatica per inalazione di spore
senza colonizzazione della mucosa bronchiale, e
dall'aspergiilosi bron copolm on are, bronchiolite e
alveolite da ipersensibilità al fungo, quando que­
sto colonizzi in modo superficiale la mucosa bron­
chiale.
L'ulteriore colonizzazione e la crescita del fungo
in una cavità polmonare preformata portano invece
alla formazione del cosiddetto aspergillom a p o l­
m onare (Fig. 2).
In contrasto a queste tre forme di infezione pol­
monare in cui Yaspergillus è un colonizzatore non
invasivo, Y aspergiilosi invasiva è caratterizzata
dalla penetrazione del fungo nei bronchi e nel
parenchima polmonare, disseminazione per via
ematica ed infiammazione necrotizzante in vari
organi. Questa forma è limitata ai pazienti severa­
mente immunocompromessi ed è malattia estrema-
mente grave, in genere fatale, se non diagnosticata Fig. 3 - Tipiche ife settate di Aspergillus che si ramificano carat­
e trattata precocemente . teristicamente a 45°.
294 ; Malattie da micetì
Fig. 4 - Aspergiliosi invasiva. Le ife invadono un ramo arterio­
so polmonare. Colorazione methenamine silver.
promessi. Le ife proliferanti invadono le pareti
delle vie aeree distali, riversandosi nelle vene e
arterie adiacenti (Fig. 4). L'invasione e l'occlusione
trombotica risulta in un caratteristico infarto nodu-
lare (lesione bersaglio) costituito da una zona cen­
trale di necrosi ischemica, intermedia di essudato
fibrinoso e periferica di emorragia parenchimale. In
circa il 25% dei casi, si sviluppa disseminazione
ematogena con metastasi fungine a quasi tutti gli
organi incluso il sistema nervoso centrale. L'asper-
gillosi rinocerebrale ricorda quella causata da Zigo-
miceti (mucormicosi).
Sebbene le ife dell'aspergillus siano abbastanza
caratteristiche, possono essere confuse con quelle di
altri funghi patogeni: pertanto la diagnosi istologi­
ca di aspergiliosi deve sempre essere considerata
presuntiva e valutata alla luce dei dati immunoisto-
chimici e microbiologici.
Mucormicosi (Zigomicosi)
La m ucorm icosi, chiamata anche zigom icosi o
fico m ico si, è un'infezione opportunistica invasiva e
sporadica provocata da funghi molto comuni nel­
l'ambiente appartenenti al genere Mucor, Absidia, o
Rhizopus. Occorre in soggetti immunodepressi, ma
ospiti particolarmente suscettibili sono pazienti con
acidosi diabetica, cirrosi ed emopatie maligne. L'en­
tità clinica definita "mucormicosi" comprende uno
spettro di manifestazioni cliniche.
La m ucon nicosi rinocerebrale è la malattia più
Fig. 5 - Mucormicosi rinocerebrale. Densa massa di ife fungine
a contatto con un lembo di mucosa etmoidale. Colorazione
PAS.
comune. Questa infezione è particolarmente insi­
diosa, ha carattere distruttivo e progressivo, spesso
è unilaterale, e origina con invasione fungina mas­
siva della cavità nasale e dei seni paranasali. Il
fungo induce necrosi tissutale locale ed invasione
delle pareti arteriose a cui segue la diffusione alle
meningi e al cervello per via intravascolare e/o per
estensione diretta (Fig. 5). Frequente è la trombosi
dei seni venosi maggiori.
Il coinvolgimento polmonare può essere secon­
dario alla malattia rinocerebrale oppure primitivo,
tipicamente in pazienti terminali; le lesioni sono di
tipo necrotico-emorragico, istologicamente simili a
quelle dell'Aspergiliosi invasiva, ma caratteristica­
mente sono interessati i rami polmonari arteriosi e
venosi maggiori.
Necrosi ed emorragia caratterizzano le rare
forme gastrointestinale, vescicale e sottocutanea.
Poiché non è sempre possibile l'isolamento del
fungo in cultura, la diagnosi si basa spesso sull'esa­
me istopatologico, che si avvale di tecniche istochi-
miche come la colorazione PAS e argento-metena-
mina (metodo di Grocott). La caratteristica morfo­
logia di questi microrganismi aiuta ad identificarli:
i filamenti ifali, infatti, crescono in modo meno
compatto rispetto all'Aspergiliosi, sono nastriformi,
ampi ed irregolari e si dividono ad angolo retto.
 Micosi sistemiche & 295

Criptococcosi
La criptoccocosi (blastomicosi europea) è un'in­
fezione ubiquitaria causata da Criptoccus neofor-
mans, fungo presente nel suolo e ritrovato in gran
quantità negli escrementi dei piccioni.
La malattia si presenta sia in persone apparente­
mente sane che in soggetti immunodepressi ed i fat­
tori predisponenti comprendono linfomi maligni
(particolarmente linfoma di Hodgkin), AIDS, ed in
generale condizioni che alterano l'immunità cellu-
lo-mediata.
Benché la porta di entrata dell'infezione sia l'ap­
parato respiratorio, la localizzazione polmonare è
spesso asintomatica. Il danno principale arrecato
dal C. neoformans è a livello del sistema nervoso
centrale, dove, probabilmente per l'assenza o l'inef­
ficienza dei normali meccanismi di difesa, si instau­
ra una meningo encefalite che, soprattutto nei
pazienti immunocompromessi, ha un inizio lento e
un decorso clinico subdolo.
Uinfezione criptococcica disseminata può
seguire l'interessamento localizzato, polmonare o
meningeo o può insorgere de novo come complican­
za fatale di una malattia di base.
L'intensità e il tipo di risposta infiammatoria
all'infezione criptococcica variano in relazione alle
condizioni dell'ospite e allo stadio di malattia: da
infiammazione assente o scarsa a reazione essuda­
tiva o granulomatosa. Fig. 6 - Criptococcosi disseminata. Numerose spore fungine
Il quadro istologico della meningoencefalite con spesso alone capsulare evidenziato dalla colorazione con
mucicarminio.
criptococcica, nel soggetto severamente compro­
messo, mostra assenza di cellule infiammatorie e
copiosa proliferazione di criptococchi. Masse gela­
tinose di spore di C. neoformans permeano le menin­ viene evidenziata con la colorazione per il Mucicar­
gi o proliferano negli spazi perivascolari cerebrali minio (Fig. 6); questo aspetto è considerato pato-
di Virchow-Robin (lesioni a bolla di sapone). Per gnomonico di criptococcosi, anche quando non è
contro, nei pazienti immunocompetenti si sviluppa possibile una conferma colturale. Nei casi in cui la
una spiccata reazione granulomatosa che invade le capsula sia scarsamente sviluppata, come frequen­
pareti vascolari, risultando in trombosi arteriose ed temente succede nei pazienti immunocompromes-
infarti corticali multipli. si, è richiesto l'esame colturale per una diagnosi
I focolai polmonari criptococcici (criptococco-definitiva.
mi) sono usualmente riscontrati in radiografie ese­
guite di routine. Sono generalmente solitari, ben Candìdiasi
circoscritti e costituiti da forme fungine per lo più
non vitali, circondate da reazione granulomatosa e La candidiasi è una micosi superficiale mucocu­
fibrosi. Nella criptococcosi disseminata, qualsiasi tanea e sistemica causata da diverse specie del
organo può essere interessato da spore proliferanti genere Candida di cui la C. Albicans è la specie più
di C. neoformans, senza alcuna reazione infiammato­ frequente. I funghi in piccole quantità usualmente
ria. colonizzano la cute e le mucose del cavo orale, del
La diagnosi di criptococcosi viene effettuata in tratto gastrointestinale e della vagina e, solo se libe­
base all'esame microscopico culturale dei fluidi e ri da competizione microbica, mostrano sovracre-
tessuti interessati dalla malattia. Il sedimento del scita superficiale. In soggetti sani ed immunocom­
liquor cefalorachidiano, strisciato e colorato con petenti tale crescita rimane localizzata; per contro,
inchiostro di china, permette di osservare le piccole ospiti debilitati, soprattutto immunosoppressi o
cellule sporiformi singole o gemmanti circondate neutropenici, sono ad alto rischio di candidiasi
da un alone chiaro dipendente dal fatto che le par­ invasiva o fungemia.
ticelle di inchiostro non vengono trattenute dal­ Lo spettro delle manifestazioni cliniche da can­
l'ampia capsula polisaccaridica. Nelle sezioni tessu­ dida è pertanto molto variabile.
tali, invece, il citoplasma fungino viene colorato in La candidiasi superficiale include malattìe della
rosso brillante con la colorazione PAS e la capsula cute e delle unghie somiglianti frequentemente a
296 ? Maloffie da miceti
quelle causate da dermatofiti, malattie della muco­
sa del cavo orale (mughetto) e infezioni della muco­
sa vaginale. Queste lesioni generalmente guarisco­
no, ma nei soggetti con malattie endocrine o con
anomalie dell'immunità cellulo-mediata tendono a
cronicizzare e diventano resistenti alla terapia; sono
forme che vengono raggruppate nella definizione
di candidiasi mucocutanea cronica.
Nell'ospite immunocompromesso la candida
tende a colonizzare anche mucose dove normal­
mente non è presente. Le sedi più frequentemente
interessate sono esofago distale e giunzione esofa­
go-gastrica (Fig. 7) dove il fungo tende a colonizza­
re ulcere preesistenti, aumentando così il rischio di
disseminazione ematogena. Una copiosa crescita di
pseudoife nelle lesioni esofagee, così come la pre­
senza di polmonite necrotizzante-emorragica, indi­
cano il passaggio dalla colonizzazione ad una inva­
sione fungina profonda.
Se la candida entra nel torrente ematico dei
pazienti immunocompromessi, la candidemia risul­
ta in una disseminazione a qualsiasi organo ma par­
ticolarmente interessati sono cuore, rene e sistema
nervoso centrale.
Le infezioni da candida della cavità orale, della
vagina e dell'esofago producono placche e mem­
brane biancastre sottese da infiltrato infiammatorio
Fig. 7 - Ife, pseudoife e blastospore di Candida raccolte dalla
giunzione gastroesofagea di un paziente immunosoppresso.
Colorazione PAS.
non specifico. Le lesioni cutanee sono di tipo ecze-
matoide e nelle forme croniche possono mostrare
una reazione granulomatosa; un infiltrato infiam­
matorio eosinofilo può essere prominente nelle rea­
zioni da ipersensibilità dermica in sedi lontane dal­
l'infezione (candididi).
Le forme gravi di candidiasi disseminata nei
pazienti immunosoppressi sono caratterizzate dalla
presenza massiva di colonie fungine senza risposta
infiammatoria. Nel 90% dei casi queste forme coin­
volgono il rene con lesioni miliari bilaterali, necro­
tiche ed ascessuali, diffuse nella midollare e nella
corticale. Queste lesioni contengono spore ed ele­
menti miceìiali.
L'endocardite da candida ricorda un endocardi­
te batterica acuta con grosse vegetazioni friabili,
pertanto capaci di dare emboli. La candidiasi pol­
monare ematogena è caratterizzata da noduli
rotondi, necrotici, grigio-brunastri in entrambi i
polmoni. Le lesioni cutanee sono papulari ed erite-
matose con caratteristiche punteggiature centrali
giallastre, segno della colonia fungina. Altri quadri
sono rappresentati dalla meningite, ascessi intrace-
rebrali ed epatici, dall'artrite, dall'osteomielite; in
ciascuna di queste localizzazioni il fungo evoca solo
risposte infiammatorie.
Istoplasmosi
Uistoplasmosi è una micosi causata dall'inala-
zione di conidi o frammenti di ife di Histoplasma
capsulatum var. capsulatum, fungo che cresce su ter­
reni con alto contenuto di azoto specialmente in
aree contaminate da escrementi di pipistrelli e
uccelli.
È un'infezione ampiamente distribuita in tutto il
mondo temperato ma in certe aree è altamente
endemica come le valli delTOhio e del Mississippi
negli Stati Uniti e aree sparse, più ristrette, dell'A-
merica Centrale e Meridionale. L'infezione decorre
asintomatica in circa il 90% dei casi a giudicare dalla
reattività al test cutaneo con istoplasmìna; nel rima­
nente 10% si presenta con sintomi che configurano
quadri clinici acuti e cronici.
La maggior parte delle infezioni acute osserva­
te negli ospiti immunocompetenti si sono manife­
state con una sintomatologia simil-influenzale in
presenza di reperti radiografici di adenopatia ilare
con o senza opacità polmonari irregolari, bilaterali.
Queste forme acute polmonari generalmente gua­
riscono spontaneamente o senza lasciare traccia o
esitano in focolai miliariformi, calcitici, visibili
all'esame radiografico. Solo occasionalmente la
linfoadenopatia può essere così massiva da com­
primere trachea, bronchi ed esofago e, probabil­
mente per estensione deU'infezione dai linfonodi
stessi, può verificarsi pericardite essudativa.
Anche queste complicanze si risolvono di solito
spontaneamente ma in rari casi, durante lo stadio
cicatriziale della malattìa, la fibrosi post-infiamma-
toria può intrappolare le strutture mediastiniche,
 Micosi sistemiche - 297

configurando il quadro della sclerosi mediastinica zione; il fungo in questi casi evoca una iniziale rea­
progressiva. zione essudativa che con il tempo diventa granulo-
Quando le difese dell'ospite sono compromesse matosa con evoluzione in necrosi caseosa ed in
e, solo in una minoranza di casi per inalazione mas­ lesioni calcificate.
siva del fungo in soggetti sani, Ì'H. capsulatura può Solo nella forma disseminata acuta, osservata
provocare infezione progressiva disseminata che, negli ospiti immunosoppressi, le spore fungine
dal punto di vista clinico, varia dalla istoplasmosi sono completamente libere di replicarsi nei
disseminata acuta, potenzialmente letale alla isto­ macrofagi dei vari tessuti ed organi senza alcuna
plasmosi disseminata cronica, lieve. La forma acuta reazione granulomatosa (Fig. 9).
è caratterizzata comunemente da febbre alta, epato- NelYistoplasmosi polmonare disseminata cro­
splenomegalia e anemia; nella forma cronica le nica, invece, solo sparsi e pochi granulomi sono
lesioni focali che dominano il quadro clinico sonò: presenti nei vari organi. Molto più complesso è il
ulcere mucose, morbo di Addison per distruzione quadro anatomopatologico dell'istoplasmosi pol­
surrenalica bilaterale; più raramente endocardite e monare cronica, per la presenza contemporanea
meningite. di lesioni granulomatose, interstiziali e ostruttive;
Lristoplasmosi polmonare cronica occorre inve­ incluse le dilatazioni bronchiali che quando inva­
ce prevalentemente in soggetti con difetti struttura­ se da funghì subiscono trasformazione cavitaria.
li polmonari che presentano una progressione gra­ Questi aspetti ricordano la tubercolosi polmonare
duale della sintomatologia mentre la radiografia cronica post-primaria.
del torace evidenzia infiltrati apicali fibronodulari La fase tessutale di H. capsulatum è contraddi­
mono o bilaterali (istoplasmomi) (Fig. 8). In un stinta da una piccola spora gemmante con una
terzo dei casi l'infezione si stabilizza o regredisce parete cellulare argirofila senza una vera capsula.
spontaneamente, negli altri mostra progressione Purtroppo queste cellule non sono identificabili con
subdola che può portare con gli anni all'exitus per l'istologia di routine, tranne nella forma dissemina­
cuore polmonare cronico, polmonite batterica o ta acuta quando i macrofagi, rigonfi di spore posso­
istoplasmosi. Tutte le lesioni cicatriziali dell'istopla- no essere identificati su strisci di sangue colorati
smosi tendono a calcificare; le calcificazioni gene­ con Ematossilina-Eosina o Giemsa.
ralmente sono multiple nel polmone e negli altri Poiché l'identificazione in coltura è indaginosa e
organi, al contrario del singolo complesso di Ghon può richiedere molto tempo, la biopsia e gli esami
della tuberolosi. sierologici assumono un ruolo importante per la
I microconidi di H. capsulatum per inalazione diagnosi.
raggiungono gli alveoli, vengono fagocitati dai
macrofagi che, nell'ospite immunocompetente,
acquistano capacità fungicida, limitando così l'infe-

Fig.8 - Lobectomia polmonare contenente un istoplasmoma che Fig. 9 - Infezione da Histoplasma capsulatum. Macrofagi
mostra la tipica laminazione fibrosa concentrica e calcificazio­ con citoplasma ripieno di numerosi microrganismi in un tessuto
ne centrale. infiammatorio-necrotico colorato con metodo di Giemsa.
298 : Malattie da miceti
Blastomicosi
La blastomicosi, anche definita come malattia di
Chicago, malattia di Gilchist, o blasto m icosi nord-
am erican a, è un'infezione dovuta ad inalazione di
conidi di Blastomyces dermatitidis, fungo dimorfo
geograficamente limitato al Nord America e a parte
dell'Africa.
Solo in un piccolo numero di pazienti l'iniziale
infezione polmonare si manifesta come polmonite
acuta autolimitantesi con febbre, tosse, malessere
generale ed infiltrati polmonari aspecifici all'esame
radiografico. Nella grande maggioranza dei casi, la
blastomicosi presenta un esordio asintomatico e un
decorso cronico, progressivo, con disseminazione
ad altri organi preferenzialmente cute, osso e tratto
genitourinario.
Le lesioni blastomicotiche possono essere: localiz­
zate, sim il-tum orali, o sparse, m iliariform i, istologi­
camente costituite da una reazione infiammatoria
mista, prevalentemente suppurativa nelle lesioni gio­
vani o prevalentemente granulomatosa nelle lesioni
di vecchia data. La necrosi caseosa e le calcificazioni,
al contrario deH'istoplasmosi, sono rare ma le cavita­
zioni e le fistole si repertano frequentemente.
Nelle lesioni cutanee, usualmente degli arti, gli
ascessi e i granulomi sono associati ad iperplasia
pseudoepiteliomatosa florida dell'epidermide. Le
lesioni ossee sono tipicamente osteolitiche, ben cir­
coscritte, indolenti. L'epididimo e la prostata sono
le sedi urogenitali più frequenti.
La diagnosi di blastomicosi sì fonda sull'esame
microscopico di strisci del materiale patologico,
sulla biopsia e sulla coltura del lavaggio bronchiale,
del liquor o del sangue. Nelle sezioni tessutali, il
B. dermatitidis appare come spora gemmante a sin­
gola cellula con base ampia; quest'ultima caratteri­
stica è d'aiuto nella diagnosi differenziale con altre
spore di dimensioni simili, come H. capsulatum e
C. neoformans.
Paracoccidioidomicosi
(blastomicosi sudam ericana)
La paracoccidioidomicosi anche conosciuta
come blastom icosi sudam ericana, è un'infezione
sistemica cronica, progressiva, dovuta ad inalazio­
ne di conidi del fungo dimorfico Paracoccidioides
brasiliensis, di cui rimane sconosciuta la sorgente
naturale. La malattia, endemica in Sud America,
particolarmente in Brasile, Venezuela e Colombia,
colpisce più frequentemente maschi adulti, sebbene
i risultati dei test cutanei indichino che le infezioni
asintomatiche sono diffuse ed ugualmente distri­
buite in entrambi i sessi. Come per la blastomicosi
nordamericana, l'infezione polmonare sintomatica
è invece poco frequente, mostra una scarsa sinto­
matologia ed è autolimitantesi. Di contro, le forme
più comuni di malattia sono rappresentate dalle
lesioni avanzate, localizzate e croniche, dovute a
disseminazione ematogena dall'iniziale focolaio
polmonare; le sedi più frequenti sono bocca, naso,
vie aeree superiori, cute e linfonodi.
Le tumefazioni edematose, ulcerate delle prime
vie aeree costituiscono le lesioni "hallmark" della
paracoccidioidomicosi. Altrettanto indicativo è l'e­
same istologico delle lesioni croniche, poiché gene­
ralmente mostra abbondanti spore fungine, meglio
evidenziate dalla colorazione PAS, circondate da
granulomi istiocitari con componente granulocita-
ria. I microrganismi, provvisti di parete cellulare a
doppio strato, sono caratterizzati dalla presenza di
piccole, numerose cellule gemmanti intorno a una
grossa cellula matura (disposizione a "timone di
nave"). Questi aspetti, quando presenti, permetto­
no una diagnosi istologica inequivocabile di para­
coccidioidomicosi, ma, in loro assenza, è indispen­
sabile l'esame colturale.
Coccidioidomicosi
La coccid ioid om icosi è un'infezione prevalente­
mente polmonare dovuta ad inalazione di artrospo­
re del fungo dimorfico Coc-cidioides inmitis. La
malattia è endemica soprattutto in aree abbastanza
limitate a clima caldo ed arido degli Stati Uniti e
dell'America Centrale e Meridionale, dove l'80%
della popolazione risulta infetta. Le manifestazioni
cliniche sono variabili e comunque si osservano
solo in una minoranza dei soggetti infettati.
L'infezione polm on are prim aria acuta, cono­
sciuta come "Volley fever", è la forma clinica più
comune e si manifesta con febbre, tosse, dolori tora­
cici con reperti radiografici di infiltrati spesso b ila -:
terali, adenopatia ilare e talora versamento pleuri­
co. Non infrequentemente compaiono reazioni di
ipersensibilità ai costituenti micotici quali eritema
nodoso e multiforme della cute. Questa infezione in
genere evolve verso la guarigione completa, sebbe­
ne possa residuare all'esame radiografico un'opaci­
tà nodulare fibrotica (coccidioidoma); inoltre, l'ad­
densamento polmonare può persistere sotto forma
di polmonite cronica o avere un'evoluzione fìb r o -
cav itaria con tosse, emottisi, empiema ed altri
aspetti comuni con la tubercolosi polmonare croni­
ca. La coccid ioid om icosi progressiva dissem in ata è
la forma più temibile, sebbene rara, della malattia
che si osserva preferenzialmente nelle donne gravi­
de e nei maschi non caucasici e può essere innesca­
ta da immunosoppressione, malignità o AIDS. Le
lesioni miliariformi disseminate possono coinvol­
gere qualsiasi organo ma più frequentemente pol­
mone, sistema nervoso centrale, tessuto muscolo­
scheletrico e cute. Questi stessi organi possono
diventare le sedi di infezioni localizzate croniche.
Le lesioni da C. inmitis mostrano un'iniziale rea­
zione microascessuale che, dopo la prima settimana
dall'infezione, diventa granulomatosa con necrosi
caseosa e presenza di cellule giganti contenenti i
microrganismi.

Fig. 10 - Infezione da Coccidioides inmitis. Grandi sferule con
spessa parete, piene di endospore fungine; la sferula a sinistra
mostra rottura della parete e rilascio cff spore infettanti. (Corte­
sia del Prof. Edward C. Klatt, Web Patri, University of Utah,
USA}
Nelle lesioni polmonari croniche la necrosi
caseosa, la fibrosi e la cavitazione possono essere
così estese da simulare il quadro morfologico della
tubercolosi cronica. Nella meningite basale cronica
caratteristico è il marcato ispessimento fibroso delle
meningi che circondano le arterie maggiori, fram­
misto a suppurazione e caseificazione.
La diagnosi di coccidioidomicosi si basa sull'os-
servazione diretta, o in coltura, del fungo: nell'e-
spettorato, materiale bioptico, essudato pleurico e
liquor. La forma tissutale di C. inmitis è una grande
sferula simil-cistica contenente centinaia di piccole
spore rilasciate per rottura della parete; queste
forme endosporulanti sono patognomoniche di
coccidioidomicosi (Fig. 10).
Pneumocistosi
(Polmonite da Pneumocystis Carinii)
La polmonite da Pneumocystis è una complica­
zione frequente e severa dell'AIDS e di molti altri
stati di deficienza immunitaria e nei neonati, sia
essa di origine genetica o iatrogenica. E caratteriz­
zata da consolidamento alveolare insidiosamente
M/cos/ sistemiche 299
progressivo che può portare ad insufficienza respi­
ratoria ed a morte per anossia. Le modificazioni
patologiche sono largamente confinate ai piccoli
spazi aerei polmonari; lesioni di altri organi si
riscontrano in meno del 5% dei casi. L'agente pato­
geno, Pneumocystis carinii, è creduto essere un
microrganismo parassita di incerta classificazione
in alternanza tra forme trofozoitiche e forme cisti­
che, sebbene studi recenti di biologia molecolare e
di omologie a livello di rRNA e DNA pongano que­
sto microrganismo più vicino ai funghi. È questa la
ragione per cui descriviamo questa infezione in
questo capitolo. Bambini normali acquisiscono anti­
corpi specifici per il microrganismo a partire dal
secondo compleanno; in condizioni di deficienza
immunitaria, lo pneumocystis passa da uno stato
latente ad uno opportunistico e invasivo, pertanto
molte infezioni sintomatiche sono credute originare
da ima fonte endogena. In pazienti infettati da HIV,
la polmonite da P. carinii è spesso la manifestazione pato­
logica che definisce la condizione di AIDS; in questo
contesto la malattia può essere prevenuta con profi­
lassi specifica (aerosol con pentamidina) e si dimo­
stra relativamente trattabile rispetto ad altri agenti
patogeni che attaccano il paziente con AIDS.
- Quadri anatomo-clinici. La polmonite da
Pneumocystis non trattata progredisce rapidamen­
te da opacificazioni polmonari modeste, "a vetro
smerigliato" a totali "imbiancamenti" dei campi
polmonari (white-out) come documentato dalle
radiografie. All'atto dell'autopsia i polmoni appaio­
no diffusamente consolidati, spesso con aree di
necrosi e di cavitazione con formazione di pseudo­
cisti (Fig. 11). Microscopicamente, gli alveoli sono
riempiti da un materiale amorfo, amfofilico, finemente
schiumoso, composto da parassiti proliferanti e
detriti cellulari. Questo essudato può essere scam­
biato per edema proteinaceo, ma ad un occhio alle­
nato immediatamente segnala la pneumocistosi
polmonare. Dipendendo dalla durata e dall'esten-
Fig- n - Polmonite da Pneumocystis carinii in un paziente con
AIDS, li polmone appare compatto e di aspetto carnoso, con
alcuni focolai confluenti di necrosi.
300 & Malattie da miceti
sione dell'infezione, e dalla capacità dell'ospite fluidi di lavaggio bronchiale, o nei prelievi bioptici
nella risposta, spesso si osserva proliferazione di bronchiali o di altri organi. Sono necessari metodi
pneumociti dì tipo 2 e un edema infiammatorio di colorazione speciali o metodi immunoistochimi-
interstiziale con infiltrazione linfoplasmacellulare e ci. I trofozoiti di P. carimi misurano fino a 6 micron
ispessimento dei setti (Fig. 12). Frequentemente si e possono essere visualizzati in strisci colorati con
riscontra superinfezione con altri agenti patogeni, blu di toluidina; nei preparati per microscopia elet­
specialmente CMV, Pseudomonas e Candida. Dopo tronica essi mostrano estensioni di filopodi attacca­
assistenza ventilatoria prolungata o ipotensione, gli ti all'epitelio alveolare. Quando i trofozoiti si divi­
alveoli possono mostrare la presenza di membrane dono, si trasformano in cisti che appaiono delimita­
ialine indicative di Sindrome da Distress Respirato- te in nero con la colorazione argento-metenamina
rio Acuto (ARDS), piuttosto che il caratteristico (metodo di Grocott) (Fig. 13). Le cisti misurano 4-6
essudato schiumoso da PCR In tali campioni, il micron e la maggior parte è a forma di "coppa" o di
parassita causale può essere dimostrato esclusiva- "barca"; alcune sono rotonde, con una o più pun­
mente con impregnazione argéntica o con l'immu- teggiature centrali scure che distinguono le cisti di
noistochimica. Microrganismi e lesioni sono state P. carimi da quelle di funghi come Histoplasma cap-
osservate nei linfonodi ilari e in altri organi lontani sulaium o Candida, Nelle cisti, hanno luogo ulteriori
incluso milza, tiroide e occhio di pazienti con AIDS divisioni cellulari e nuovi trofozoiti emergono per
o con altri stati di immunodeficienza. continuare il ciclo vitale. Nei pazienti con AIDS,
- Diagnosi. La polmonite da Pneumocystis deve secrezioni bronchiali indotte sono considerate ade­
essere sospettata in tutti i pazienti predisposti con il guate per la diagnosi; in altri pazienti a rischio tal­
quadro clinico di febbre, anossia e funzione polmo­ volta può essere necessario ottenere tessuto da
nare compromessa, anche se studi radiologici o biopsia transbronchiale o da biopsia polmonare
istopatologici di routine fossero risultati negativi o aperta.
non tipici. A causa della loro localizzazione negli In molti laboratori, attualmente, la diagnosi di
spazi aerei terminali, P. carimi sono raramente infezione da PC viene eseguita con l'uso di anticor­
dimostrabili nell'espettorato; essi vanno ricercati pi monoclonali e tecniche di immunoistochimica,
soprattutto nelle secrezioni bronchiali indotte, nei specialmente per screening in pazienti con AIDS. In
pneumocistosi trattate, cisti colorabili possono
ancora essere trovate per parecchie settimane dopo
che i trofozoiti sono morti, e la terapia deve quindi
essere monitorata principalmente seguendo criteri
clinici.

Fig. 12 - Polmonite da Pneumocystis carinii. 1 setti polmonari Fig. 13 - Forme cistiche di Pneumocystis carinii evidenziate nel-
sono edematosi e ispessiti da un infiltrato infiammatorio linfo­ l'essudato alveolare con la colorazione methenamine silver di
plasmacellulare, gli alveoli contengono un materiale amorfo Grocott. Nota la forma "a barca" di alcune cisti e la punteggia-
eosinofilo, finemente schiumoso misto a cellule desquamate. tura scura centrale.

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»

¡1

2.6
Malattie da protozoi
Patogenesi e patologia
delle infezioni prolozoarie
I protozoi sono cause frequenti di malattia e
morte nei paesi in via di sviluppo; nelle aree svilup­
pate del mondo essi sono anche largamente preva­
lenti ma meno spesso letali. Un esempio è dato dalle
infezioni malariche nei tropici, stimate in 200 milioni
di casi per anno che causano circa 10 milioni di morti
annuali; per contro, in Francia, più del 70% delle per­
sone adulte sono sieropositive per Toxoplasma; tutta­
via la vasta maggioranza di queste infezioni rimane
indefinitamente latente. Solo neonati e persone con
immunodeficienza sono a rischio di malattia. Inoltre,
nella malaria cronica, persone con immunità acquisi­
ta vanno, incontro a remissioni spontanee e possono
rimanere asintomatiche per molti anni.
Chiaramente, infezione da p rotozo i non è sin o­
nim o di m a la ttia da p rotozoi.
I protozoi parassiti sono eucarioti e i loro mecca­ diventi lento, i trofozoiti delYEntamoeba histolytica progrediscono
nismi fisiologici adattativi, come le strategie ripro­
duttive, sono più complesse e varie di quelle degli
ordini più bassi di patogeni. I molti cicli v itali dei
protozoi si alternano tra riproduzione sessuale e
asessuata e tra mammiferi ospiti specifici e vettori
invertebrati. Per assicurarsi la sopravvivenza, con­
tro fattori avversi, molti cicli includono stadi di
lunga durata o di automantenimento.
Quindi, le forme sessuate di em oflag ella ti (per
esempio il plasmodio della malaria) trovate nella
zanzara hanno vita corta e non possono trasmetter­
si tra gli insetti. I plasmodi, invece, beneficiano di
sopravvivenza a lungo termine nell'uomo con infe­
zione cronica. Protozoi ordinariamente letali per
l'uomo, come il Tripanosoma rodesiano mantengono
infezioni a lungo termine, non letali, in "serbatoi"
(reservoir) animali, e alcuni prosperano ugualmen­ boidi fanno uso della loro motilità per raggiungere i loro siti resi­
te bene in due o più mammiferi ospiti, come nel
caso della leishmaniosi viscerale. Di solito le infezioni loro specifici siti riproduttivi sembra interessino )e interazioni
da protozoi sono più severe negli ospiti accidentali
che in quelli preferenziali.
Molti p ro to z o i intestinali hanno cicli relativa­ possiedono Tantigene Duffy del sistema dei gruppi sanguigni; gli
mente primitivi e non richiedono vettori; quando
Malattie
da protozoi
e da elminti
G. Pettinato, G. Ciancia
espulsi nell'ambiente, essi semplicemente si trasfor­
mano in forme cistiche semidormienti capaci di
resistere a condizioni sfavorevoli fino a che un
nuovo ospite offre loro un rifugio per un ulteriore
stadio proliferativo di trofozoite.
I protozoi intracellulari sono più complessi: così, il Toxopla­
sma si riproduce sessualmente solo neirintestino dei gatti. Le
oocisti escrete danno origine a forme sessuate in molte altre spe­
cie animali, alcune delle quali si cibano di altre o, a tumo, ven­
gono mangiate dai felini.
Le specificità dei protozoi per l'ospite sono generalmente
piuttosto ristrette ma alcune specie, per esempio il Tripanosoma
cruzi, hanno ospiti multipli e mostrano diversità genetica tra
discendenti clonati da un singolo organismo. Quindi, anche com­
binazioni "accidentali" ospite-parassita possono talvolta risultare
in riproduzioni adeguate. Transizioni tra successivi stadi della vita
di un protozoo sono anche geneticamente programmate. Pertanto
e qualora i promastigoti della Leishmania, che si dividono Logarit­
micamente, raggiungono la maturità nella ghiandola salivare del­
l'insetto flebotomo, la loro superficie sensibile al complemento
diventa complemento-resistente e pronta per la sopravvivenza
nell'uomo. In maltiera analoga, quando il transito intestinale
allo stadio di cisti per anticipare i rigori delle condizioni extrainte­
stinali che sarebbero rapidamente letali per i trofozoiti nudi. Que­
ste cisti dormienti, quando ingerite e attaccate dal succo gastrico,
si aprono lungo la strada per Ü colon e danno origine a nuovi tro­
fozoiti che riprendono la moltiplicazione per fissione. Solo due
parassiti protozoari umani mancano di stadi vitali conosciuti
extra-mammiferi: il Trichomonas vagimlis trasmesso sessualmente,
e il parassita opportunistico di incerta tassonomia Pneumocystis
carimi che si sviluppa interamente nel polmone dell'ospite.
I protozoi assunti per la via oro-fecale, o trasmissione vene­
rea, normalmente si stabiliscono in un habitat luminale in cui
essi possono sia rimanere confinati, sia progredire per invadere i
tessuti dell'ospite. Molti protozoi trasmessi per via parenterale
(per il morso d'insetto o con un ago di siringa) diventano paras­
siti ematici e si moltiplicano per esempio dentro i globuli rossi,
nel plasma o nella linfa. Alcune importanti specie protozoarie si
riproducono largamente o esclusivamente in una nicchia intra­
cellulare nella quale guadagnano l'accesso sia per penetrazione
attiva o per "fagocitosi indotta". Parassiti flagellati, ciliati e ame­
denziali; le iniziali tappe di adesione che guidano i parassiti ai
recettore/ligando. Tuttavia sono solo pochi gli eventi molecolari
caratterizzati chiaramente fino ad ora. Il Plasmodium vivax, l'agen­
te della malaria terziaria benigna entra solo nei globuli rossi che
individui Duffy-negativi sono quindi "naturalmente immuni"
304 Malattie da protozoi e da elminti
alla malaria da plasmodium vivax. Per contro, il recettore per il sintomatica, in genere quelle aggravate da nuove severe cariche
Plasmodium falciparum è la glicoforina, un costituente universal­ parassitarle e da alterate funzioni immuni o fagocitiche. I mecca­
mente distribuito sulla membrana dei globuli rossi. nismi immunitari protettivi contro i protozoi sono complessi e
vari; in molti casi sembrano essere impegnati entrambi, anticor-
I meccanismi patogenetici dei protozoi differisco­pali e celluìo-mediati. In poche malattie protozoarie, come in
no grandemente da specie a specie e la nostra cono­ certi tipi di leishmaniosi cutanea, può verificarsi guarigione
scenza di essi è lungi dall'essere completa. Al contra­ spontanea seguita da immunità sterile.
rio della maggior parte dei batteri, i protozoi non Più comunemente, nelle infezioni da protozoi, l'immunità
dell'ospite riduce i parassiti alla latenza in cui essi restano capa­
producono citotossine diffusibili. Quelli capaci di ci di reviviscenza se le difese dell'ospite si indeboliscono:
uccidere direttamente le cellule ospiti lo fanno attra­ pazienti immuni possono quindi continuare ad avere parassite-
verso un contatto di membrana, o dopo che sono mie episodiche e fungere come fonti di trasmissione protozoaria.
entrati nel citoplasma. Ceppi virulenti di Entamoeba Tuttavia essi raramente vanno incontro a superinfezione sinto­
matica dallo stesso parassita. Molti abitanti di zone malariche
histolytica generano una "proteina ameboporica" di
endemiche convivono con questo tipo di infezione cronica. Nei
superficie che induce pori nella membrana piasmati­ paesi sviluppati, l'infezione latente da Pneumocystis carimi è
ca della cellula ospite, sufficienti, per grandezza e diventata quasi universale a partire dal secondo anno di vita
carica, ad uccidere la cellula attraverso un improvvi­ postnatale. Un equilibrio ospite-parassita, relativamente stabile
so efflusso di soluti. D'altra parte, l'esecuzione del di questo tipo, favorisce la sopravvivenza e la perpetuazione di
"morso" letale dell'ameba sembra richiedere parec­ entrambi, parassita e ospite, e può essere visto come il risultato
di un co-adattamento millenario attraverso la selezione natura­
chi fattori di virulenza addizionali, per esempio enzi­ le. Nello stesso tempo, protozoi dormienti diventano agenti pri­
mi litici che aiutino l'entamoeba a superare il rivesti­ mari di infezioni opportunistiche in ospiti immunosoppressi;
mento di muco protettivo dell'intestino, e/o prodot­ come esempio, l'avvento dell'AIDS ha chiaramente sottolineato
ti simil-lectina che facilitino il contatto iniziale tra il l'endemicità silente dello Pneumocystis e del Toxoplasma nella
parassita e il plasmalemma della cellula ospite. popolazione generale. L'infezione attiva da questi protozoi è ora
considerata come un allarmante segno di possibile AIDS o di
I protozoi intracellulari possono uccidere le cel­altre immunodeficienze nascoste.
lule ospiti attraverso la moltiplicazione incontrol­ Ci sono pochi dubbi che i parassiti protozoari abbiano contri­
lata e la conseguente interferenza metabolica; buito al formarsi dell'evoluzione del sistema immune umano.
oppure con la distruzione di organelli cellulari Per converso, i protozoi hanno sviluppato parecchi meccanismi
essenziali. Questo tipo di evento può essere osser­ unici per evadere o sovvertire le risposte immunitarie dell'ospite.
Forse il più conosciuto di questi meccanismi è la variazione pro­
vato in vitro come un drammatico rigonfiamento, o grammata degli antigeni di superficie dei tripanosomi Africani,
scoppio, delle cellule infettate quando il numero di basata sulle modificazioni dei loro "Geni Variabili di Superficie"
endoparassiti superi il livello tollerabile. La malaria (VSGs). Ciascun successivo clone di tripanosomi è ricoperto da
esemplifica una variante di questa modalità: i un singolo prodotto genico antigenicamente distinto di glicopro­
merozoiti intraeritrocitari metabolizzano la protei­ teine. Questo permette a nuovi cloni di evadere le risposte immu­
nitarie dell'ospite contro i rivestimenti dei loro predecessori, e
na dell'eme per alimentare la loro crescita e divisio­ quindi di permettere ima prolungata successione di ondate
ne mentre il pigmento eme è degradato a pigmento parassitemiche. Variazioni antigeniche meno drammatiche sono
nero "emozoina". I nuovi schizonti allora lasciano i state dimostrate tra i plasmodi: durante parte del loro ciclo, questi
globuli rossi danneggiati a seguito di scoppio cellu­ ed altri protozoi ematici, evadono l'attacco immunitario dell'o­
lare, solo per entrare in un eritrocita vergine. spite cercando rifugi ("santuari") intracellulari. Quindi, la molti­
plicazione iniziale dei plasmodi malarici, la loro fase "esoeritrocì-
Un sostanziale effetto del danno cellulare dell'o­ tica", ha luogo dentro le cellule epatiche ospiti. In alcune specie
spite, osservato nelle infezioni protozoarie, è il risul­ di plasmodi le forme epatiche possono rimanere dormienti come
tato dell'attivazione di mediatori infiammatori e "ipnozoiti" e dare origine a recidive malariche solo a distanza di
del conseguente afflusso leucocitario, simile agli anni. Nello stesso modo, cisti dormienti di Toxoplasma gondii sono
eventi che si verificano nelle infezioni batteriche. rivestite da uno strato derivato da cellule ospiti morte, in cui il
protozoo si era formato, e rimangono così protetti alla reazione
La sensibilizzazione dell'ospite agli antigeni cellulare ospite, fino alla loro riattivazione. I protozoi intracellu­
protozoari può accrescere molto il danno tessutale lari possiedono la capacità di inibire la fusione fagolìsosomiale e
attraverso la produzione di linfociti citotossici, di inattivare la produzione di ossigeno nascente, aspetto condivi­
macrofagi attivati, e complessi immuni attivanti il so con altri più primitivi patogeni intracellulari.
complemento; la risposta infiammatoria viene così La nicchia riproduttiva adottata da una data specie di paras­
sita determina largamente le manifestazioni di malattia. Quindi,
accelerata ed aumentata con necrosi e formazione il comportamento dei protozoi luminali somiglia a quello dei
di granulomi. Antigeni parassitari che condividono batteri luminali, che possono agire come commensali, o come
epitopi con componenti tessutali dell'ospite posso­ patogeni, a seconda dello stato dell'equilibrio ospite-parassita.
no sollecitare infiammazioni particolarmente dan­ Entrambe l'Entamoeba histolitica e la Giardia lamblia possono colo­
nose. Quindi le infezioni protozoarie forniscono nizzare l'intestino umano senza causare una malattia evidente;
d'altra parte, l'invasione amebica con dissenteria avviene quan­
alcuni esempi classici di danno tessutale immuno- do un ceppo virulento di Entamoeba prende il sopravvento o
logicamente mediato: per esempio la sindrome quando la resistenza dell'ospite è compromessa, per esempio
nefrosica nella malaria dipendente da complessi per terapia corticosteroidea.
immuni e l'associazione della miocardite cronica Malattie causate da protozoi ematici come malaria o tripa­
con reazioni autoimmunitarie nella tripanosomiasi. nosomiasi africana, somigliano a condizioni batteriemiche, pre­
sentandosi con febbre, brividi e malessere generale; c'è rilascio
L'immunità protettiva dell'ospite gioca un ruolo importan­ di mediatori chimici potenti come interleuchine e TNF e, aumeh-
te, esemplificato dal fatto che solo una minoranza dei milioni di tando la parassitemia, si può attivare la cascata fibrinolitica
persone (o animali) infettati dai protozoi accusano una malattia risultante nella sindrome da Coagulazione Intravascolare Disse­

minata (CID). Infezioni da protozoi intracellulari, come quelli
del genere Leishmania, condividono alcune delle caratteristiche
delle malattie causate da batteri intracellulari obbligati: cronici­
tà, resistenza all'attacco fagolisosomico, e risposte per attivazio­
ne macrofagica. Essi manifestano anche uno spettro di patologie
che vanno dall'interessamento diffuso dei tessuti linfoidi nei
pazienti anergici a malattia granulomatosa ben circoscritta in
ospiti relativamente resistenti.
j | Malattìe causale
da protozoi luminali
Questo gruppo include i protozoi intestinali pato­
geni, le terramebae e il flagellato sessualmente tra­
smesso, Trichomonas vaginalìs; tutti questi agenti
colonizzano o penetrano i tessuti ospiti attraverso
le mucose (Tab. 1).
Amebiasi
L'entamoeba histolytica è acquisita per trasmissio­
ne oro-fecale e il definitivo habitat del parassita è
costituito dal colon prossimale deiruomo. Comuni­
tà con insufficienti controlli sanitari del cibo e
acqua, persone con scarsa igiene personale e omo­
sessuali promiscui mostrano alti tassì di infezione.
Nella maggioranza sono persone infette "cyst-pas-
sers by", in grado di trasmettere la infestazione
senza evidenza clinica di malattia. Soltanto un pic­
colo gruppo mostra episodi di diarrea alternati a
costipazione; un gruppo ancora minore soffre di
amebiasi invasiva sotto forma di dissenteria con
tenesmo, dolori crampiformi addominali, ascessi
epatici o altre severe complicazioni. In alcuni paesi
endemici come il Messico, India e Colombia la mor­
bilità per amebiasi è altissima: si calcola che in que­
sti paesi 500 milioni di persone risultino infettate,
con 40 milioni di casi di dissenteria e ascessi epati­
ci; persone che viaggiano in questi paesi sono a
rischio di sviluppare amebiasi invasiva anche
molto tempo dopo il loro ritorno a casa con sinto­
matologia scarsa o assente.
- Patologia. Nelle infezioni sperimentali il con­
Protozoi luminali
Specie Forma
Entamoeba histolitica Trofozoite 15-50 m
Naegleria fov/Jeri Trofozoite 10-20 m
Acanthamoeba sp. Trofozoite 10-30 m
Giardia iamblia Trofozoite 11 -18 m
Balantidium coli Trofozoite 50-100 m
Isospora belli Oocisti 10-20 m
Enterocytozoan sp. Sporozoite 1 m
Cryptosporidium sp. Oocisti 5-6 m
Trichomonas vaginalis Trofozoite 10-30 m
Maloffie causate da protozoi luminali - 305
tatto iniziale delle entamoebe con le cellule mucose
produce necrosi focale e chemiotassi neutrofilica
transitoria; in seguito si ha lisi delle cripte e pene-
trazione delle amebe nella lamina propria. Quando
poi si verifica ulcerazione mucosa franca, gli infil­
trati infiammatori diventano più sparsi, predomi­
nando le cellule mononucleate a causa della lisi
amebica e della rimozione dei detriti ad opera dei
leucociti. Questo tipo di danno tessutale "istolitico"
ha ispirato l'aggettivo del parassita e contrasta con
le floride lesioni essudative della dissenteria batte­
rica. D'altra parte e occasionalmente, VE. histolytica
può causare lesioni francamente essudative con
esuberante tessuto di granulazione.
La maggioranza dei pazienti asintomatici "cyst-
passers" non presenta lesioni coloniche all'endo-
scopia o all'autopsia. Quelli con sintomi moderati
di solito mostrano ulcere mucose amebiche focali
più frequentemente nel cieco e nel colon ascenden­
te e con minore frequenza nel sigma, retto e appen­
dice; a parte queste ulcere " a stampo", la mucosa
del colon appare normale.
Ulcerazioni e infiammazione mucosa essudativa
diffusa si riscontrano solo nei casi più severi di dis­
senteria amebica. Questo tipo di interessamento dif­
fuso può simulare le lesioni della colite ulcerativa
idiopatica attiva o della dissenteria batterica; supe-
rinfeziord da batteri enterici sono infatti state riscon­
trate, evolvendo in sepsi gram-negative letali.
Le ulcere amebiche del colon sono chiamate "a
fiasca": vista dalla superficie mucosa, l'ulcera appa­
re a margini netti e di piccole dimensioni; il suo
lume si restringe ulteriormente a livello della
muscularis mucosae, per espandersi di nuovo solo
nella sottomucosa, così da sottominare il bordo,
mucoso. Le entamoebe tendono ad aggregarsi in
questi recessi, talvolta invadendo i vasi linfatici ed
ematici adiacenti. Con l'espansione profonda del­
l'erosione, la mucosa viene privata del suo apporto
sanguigno con conseguente distacco; i difetti muco­
si diventano via via più larghi, con bordi raggiati e
scoloriti e fondo rivestito da materiale necrotico.
Manifestazione
Dissenteria, ascesso epatico
Meningoencefalite (ME)
ME, congiuntivite
Diarrea, malassorbimento ;
Colite, dissenteria
Enterite cronica
Diarrea cronica
Diarrea, ma ¡assorbì mento
Uretrite, vaginite
306 Malattìe da protozoi e da elminti
Ulcere amebiche coalescenti possono denudare
ampie aree mucose, o penetrare in profondità fino
alla muscolare propria, causando perforazione,
complicazione osservata principalmente in bambini
malnutriti ed in adulti immunosoppressi nei quali
l'esito fatale può essere facile. Per converso, in quei
rari casi in cui ulcere amebiche localizzate stimola­
no la formazione di un tessuto di granulazione esu­
berante, la risultante massa, chiamata ameboma,
può restringere il lume del colon e simulare, radio­
graficamente, ima neoplasia stenosante. Gli amebo-
mi possono lentamente regredire col trattamento
an tiam ebico, ma la maggior parte resta indiagno-
sticata fino a che il paziente non deve o doveva
ricorrere al chirurgo. Subito dopo l'invasione colo­
nica, i trofozoiti dell'entamoeba cominciano ad
entrare nei rami tributari portali e raggiungono il
fegato, dove la maggior parte di essi muore. Epato­
megalia e modeste alterazioni della funzionalità
epatica infatti spesso accompagnano l'amebiasi
colonica cronica, specialmente in pazienti malnutri­
ti o con danni da alcool.
Nella cosiddetta epatite am ebica cronica, focolai
miliarici di necrosi epatocitaria sono stati occasio­
nalmente trovati nella biopsia; più frequentemente,
si osservano infiltrati infiammatori portali non-spe-
cifici e/o steatosi. Non c'è dubbio, d'altra parte, che
le entamoebe siano capaci di proliferare nel fegato
causando necrosi colliquativa. In pazienti immuno-
compromessi, gli ascessi am ebici ep atici possono
essere multipli, mentre nelle persone normali, di
solito, si osserva un ascesso singolo, frequentemen­
te nel lobo destro e in vicinanza della superfìcie
convessa. Con l'agobiopsia, spesso viene aspirato
un abbondante fluido brunastro inodore, color cioc­
colato, pastoso; all'autopsia esso è frequentemente
arancio-giallastro.
Istologicamente, la lesione consiste di necrosi
liquefattiva con scarsa o assente risposta granuloci-
taria; ima zona di demarcazione fatta da fibrina,
macrofagi, cellule linfoidi e scarsi fibroblasti deli­
mita l'ascesso. Tale zona è più sottile e delicata
della banda florida di tessuto di granulazione che
circonda gli ascessi epatici batterici. Si possono tro­
vare gruppi di entamoebe, ma queste in genere si
autolisano rapidamente a temperatura ambiente
rendendo negative anche le colture. D'altra parte,
ascessi amebici superinfettati da batteri possono
diventare purulenti e fetidi. Dopo drenaggio per
aspirazione o trattamento medico, gli ascessi ame­
bici collassano e guariscono lasciando solo ima
cicatrice per lo più sottocapsulare e compressa dal
parenchima epatico rigenerante. Se non trattati, gli
ascessi epatici possono accrescersi e propagarsi al
polmone, pericardio, rene o peritoneo, dando ori­
gine ad ulteriore distruzione tessutale. Ascessi
amebici polmonari, di solito, si formano per esten­
sione transdiaframmatica dal fegato, o dal circolo
ematico, potendo raggiungere anche l'encefalo e
altri organi.
- Diagnosi. Il colon umano ospita una varietà
di protozoi commensali, così come di parassiti, quin­
di la diagnosi di amebiasi richiede una buona
conoscenza della flora intestinale e spesso sono
necessari campionamenti multipli di feci o di tes­
suti.
Il trofozoite deli'Entamoeba histolytica è un orga­
nismo semplice che manca di mitocondri e di un
reticolo endoplasmatico organizzato o dell'appara­
to di Golgi; il nucleo è piccolo, vescicoloso e mostra
un piccolo cariosoma centrale, la membrana
nucleare è marcata da eterocromatina. Il citoplasma
contiene glicogeno e quindi la reazione con l'acido
periodico Schifi (PAS) è positiva; in vacuoli fagoso-
mici citoplasmatici si riscontrano eritrociti, batteri e
frammenti nucleari. Le amebe non patogene e gli
ameboflagellati che abitano il colon differiscono
dalTE. histolytica per sottili dettagli nucleo-citopla­
smatici e per assenza di eritrofagocitosi. Le cisti
mature sono quadrinucleate con uno o multipli
corpi citoplasmatici cromatoidi a barra, mentre le
cisti del commensale E. coli hanno 8 nuclei e cario-
somi eccentrici. Attualmente per la diagnosi si
usano tecniche di DNA* ricombinante con sonde di
cDNA** specifiche per E. histolytica.
Terramebìasi
La nostra conoscenza di infezioni umane da protozoi "free-
living" chiamate terramebìasi derivano da casi isolati; la loro fre­
quenza e distribuzione non sono state ancora determinate. L'a-
mebo-fiagellato Naegleria fowlerì, che abita gli stagni e le raccolte
di acqua tiepida, comprende due specie di Acantamoeba: A. castel­
lani e A. cuìbertsoni, residenti nel suolo e nelle piante, oltre l'ame­
ba leptomyxide che causano tutte meningoencefaliti; le due acan-
tamoebe, inoltre, sono causa anche di severe cheratocongiuntivi-
ti ed oftalmiti. In genere, le vìttime sono giovani persone, che
nuotano in acque infettate, che possono causare infezioni fulmi­
nanti del SNC. La malattia inizia improvvisamente con febbre,
cefalea, rigidità nucale, nausea o vomito e progredisce rapida­
mente verso il coma. II liquido cefalo-rachidiano mostra aumen­
to delle proteine, abbassamento della glicemia e molti globuli
rossi; un gran numero di parassiti possono essere evidenziati
insieme ai leucociti polimorfonucleati. Dal punto di vista patolo­
gico, l'essudato è localizzato alla base dell'encefalo; i trofozoiti
proliferano nelle leptomeningi del cervello e del midollo spina­
le, invadendo la sostanza grigia e bianca lungo gli spazi di Vir-
chow-Robin con conseguente necrosi liquefattiva.
Balantidiasi
Nonostante l'alta prevalenza di parassiti enterici ciliati negli
animali domestici e nelle scimmie, la balantidiasi umana è rara,
anche tra i soggetti esposti a severa contaminazione fecale. Il
parassita, Balantidiwn coli, è acquisito per ingestione della sua
forma cistica. Il trofozoite patogeno misura fino a 100 micron, è
indentato da uno stoma, possiede un macronucleo reniforme e
un piccolo micronucleo difficilmente evidenziabile nelle sezioni
tessutali. Il vacuolo digestivo è pieno di glicogeno e intensamen­
* DNA = Deoxyribonucleic acid
** cDNA = Complementary DNA
 Malattie causate da protozoi luminali & 307

te colorato con il PAS*. Gli aspetti clinici e patologici della balan-

tidiasi riproducono strettamente quelli dell'infezione da Enta-
moeba histolytica. Il colon mostra ulcere a forma di fiasca che si
espandono e si fondono potendo evolvere in infezioni fulminan­
ti tali da interessare l'intera lunghezza ddl'intestino; d'altra
parte, al contrario delTamebiasi, le localizzazioni metastatiche
extraintestinali sono rare.

G iardiasi
Se vengono contati i casi sintomatici e quelli
silenti, il flagellato Giardia lamblia (duodenalis) è il
più comune parassita patogeno-intestinale nell'uo­
mo. Viene acquisito attraverso l'ingestione di cisti
presenti nell'acqua potabile contaminata dalle feci
dell'uomo o degli animali. Nello stomaco, i trofo-
zoiti sono liberati e si localizzano nel duodeno,
dove possono sia dividersi che incistarsi, per poi Fig. 1 - Trofozoiti di Giardia lamblia di aspetto falciforme che
essere espulsi con le feci e completare il ciclo. Nei rivestono l'orletto a spazzola della superficie epiteliale dei villi
paesi con acque potabili non sanificate, più del 50% duodenali.
della popolazione totale può essere infettata da
Giardia, inclusi molti bambini dopo l'età dello svez­ perdita di proteine, lipidi e vitamina B12 e possono
zamento. Nei paesi sviluppati, l'ncidenza negli risultare in una significativa perdita di peso o ritar­
adulti è bassa, eccetto che nella popolazione gay do dell'accrescimento nei bambini. Una Giardiasi
sessualmente promiscua; tuttavia la trasmissione è non trattata è particolarmente prolungata e severa in
attiva tra bambini nei centri per l'infanzia e nelle pazienti con AIDS, ma quasi mai è letale.
istituzioni di custodia. Nelle popolazioni ad alto - Diagnosi. Nei casi sintomatici, strisci colorati
rischio che soffrono di infezioni episodiche legate a delle feci o aspirati di succo duodenale possono
diversi patogeni enterici, possono essere trovati contenere trofozoiti dimostrabili, binucleati e a
molti portatori asintomatici di Giardia. Quindi la Giar­ forma di pera, con flagelli appena visibili; nelle
dia non può essere considerata con certezza come biopsie duodenali essi spesso appaiono con aspetto
causa di diarrea se prima non sono state eliminate falciforme con il piatto ventrale di adesione stretta-
altre possibili cause. Per contro, viaggiatori che mente attaccato ai microvilli dell'epitelio intestina­
bevono acqua contaminata, sono regolarmente le (Fig. 1). Le cisti sono ovali e retrattili e contengo­
affetti da diarrea. I sintomi da giardiasi sono gene­ no quattro nuclei scarsamente colorabili. Nei porta­
ralmente più prolungati delle comuni diarree virali tori sani le cisti fecali vengono riscontrate con bassa
o batteriche e sono caratterizzate da diarrea acuta o frequenza, mentre gli aspirati duodenali sono più
cronica, maleodorante, steatorrea o stipsi; alcuni frequentemente positivi. Il test ELISA**, per dimo­
pazienti vanno avanti per parecchi mesi con conse­ strare antigeni di giardia nei filtrati di feci, ha
guente malassorbimento intestinale. mostrato alta sensibilità e ha rimpiazzato la micro­
- Patologia. Nei paesi endemici le persone nor­ scopia fecale come procedura di screening.
mali sono frequentemente affette da questa infesta­
zione che causa appiattimento dei villi duodenali; Criptosporidiosi, Isosporidiosi
patologia della giardiasi è stata quindi studiata e Microsporidiosi
soprattutto nei viaggiatori ed in pazienti con prolun­
gata sintomatologia da malassorbimento. Il grado Prima dell'avvento dell'AIDS, la crip to sp orid io­
del danno tessutale osservato nelle biopsie duode­ si e le infezioni coccid iali erano soprattutto osser­
nali varia da aspetti quasi normali ad infiammazio­ vate in campo veterinario e i casi umani venivano
ne mucosa severa o atrofia dei villi indistinguibile considerati rarità aneddotiche. Quando comincia­
dalla sprue celiaca. Anche nella mucosa che appare rono ad apparire, tra i pazienti con AIDS, enteriti
normale, la microscopia elettronica rivela accorcia­ intrattabili da Cryptosporidium, divennero soggetto
mento e deformità dei microvilli degli enterociti che di interesse anche quelle piccole epidemie benigne
sono a contatto o in vicinanza col parassita. Nei casi che erano state riconosciute in ambiente rurale e
severi, simili alla sprue, si osserva infiltrazione nelle aree tropicali. Attualmente si ritiene che l'iso-
infiammatoria della lamina propria, atrofia mucosa spora belli e l'Enterocytzoon bieneusi infettino circa il
e iperplasia dei follicoli linfoidi intestinali; tuttavia 15% di tutti i pazienti con AIDS che si presentano
non è chiaro se queste modificazioni precedono o con il quadro di una se v e ra diarrea.
seguono l'infezione, comunque variano grandemen­ La Criptosporidiosi nei bambini rurali somiglia
te da caso a caso e non sono stati riprodotti in model­
li animali. Le modificazioni atrofiche mucose sono * PAS'. Periodic Acid-Schiff
spesso accompagnate da intolleranza per il lattosio, ** ELISA: Enzyme-Linked Immunoasorbent Assay
308 Malattie da protozoi e da elminti
alle epidemie di diarrea causate da Giardia. Di soli­
to la febbre è assente e la diarrea si esaurisce in
pochi giorni spontaneamente, ma l'escrezione di
cisti può continuare per parecchie settimane anco­
ra. Per contro, nei pazienti con AIDS le enteriti da
criptosporidi sono severe e prolungate.
- Patologia. Nella biopsia duodenale i gameti e
gli schizonti appaiono come minute punteggiature
bluastre distribuite lungo la superficie mucosa
(Fig. 2). Essi variano in grandezza (fino a 5 micron)
e sono ancorati al brush border dell'epitelio assor­
bente attraverso un sottile film della membrana
cellulare. A causa delle loro piccole dimensioni e
della struttura indistinta, essi possono essere facil­
mente misinterpretati per gocciole di muco; le cisti
mature scivolano nel lume intestinale e sono facil­
mente dimostrabili negli strisci fecali colorati con
la fucsina. L'appiattimento dei villi mucosi e l'infil­
trazione infiammatoria della lamina propria sono
di solito moderati anche quando i sintomi clinici
sono severi.
- Diagnosi. La diagnosi di criptosporidiosi
dipende dal riscontro di forme cistiche del parassi­
ta negli strisci fecali o nei preparati concentrati e
colorati con metodo acid-fast con fucsina acida.
Metodi di immunofluorescenza specifica sono stati
messi a punto con buoni risultati.
Fig. 2 - Gameti e schizonti di Crypfosporidium allineati lungo
la superficie mucosa duodenale in un paziente con AIDS.
Trìchomoniasi
Il Trichomonas vaginalis è un comune flagellato
luminale residente sulle mucose urogenitali di donne
e uomini. Esiste solo sotto forma di trofozoite: è tra­
smesso attraverso i rapporti sessuali, e sopravvive
solo brevemente al di fuori del suo ospite. Il T. vagina-
lis causa cervicite nella donna e uretrite in entrambi i
sessi; solo raramente interessa altri organi urogenita­
li prossimi. Dopo una fase acuta iniziale, le infezioni
da Trichomonas tendono a diventare croniche e sono
frequentemente asintomatiche. La stima della fre­
quenza della trichomoniasi nelle donne adulte dei
paesi occidentali varia dal 10% al 30%. Dal momento
che la trichomoniasi acuta può causare dolore o
dispareunia, le usuali fonti di trasmissione venerea
sono costituite dai portatori cronici.
- Patologia. La cervicovaginite acuta da tricho­
monas causa marcato arrossamento della mucosa
che appare punteggiata da focolai di essudato e
petecchie focali, in genere descritta come "mucosa a
fragola". L'essudato tende ad essere cremoso, più
che francamente purulento. Esso contiene abbon­
danti parassiti insieme con leucociti inclusi i neu-
trofili (Fig. 3). Istologicamente si osservano, modifi­
cazioni infiammatorie sottomucose non specifiche.
L'epitelio cervicale può mostrare modificazioni
displastiche da lievi a moderate, che di solito sono
reversibili dopo adeguato trattamento. Uretrite
anteriore acuta, simile all'infezione da clamidia,
Fig. 3 - Trichomonas vaginalis in uno strisdo vaginale colorato
con metodo PAP riconoscibile tra le cellule squamose e le cellu­
le infiammatorie (frecce).

causa bruciore e arrossamento mucoso con scarso
essudato, contenente protozoi e leucociti. I sintomi
tendono a scomparire spontaneamente nei maschi,
anche quando la colonizzazione da trichomonas
continui; raramente può svilupparsi una prostatite
o funicoloepididimite caratterizzata dalla presenza
dei parassiti nel liquido prostatico.
- Diagnosi. Il T. vaginalis è un flagellato lungo dovute all'abbassamento delle difese dell'ospite;
fino a 18 micron con mi singolo nucleo, quattro fla­
gelli anteriori ed un flagello terminale con una
membrana ondulante e un assostilo. È dimostrabile
a fresco, in preparati non colorati di essudato cervi­
cale o uretrale in virtù dei vividi movimenti del
parassita. In campioni essiccati all'aria e colorati
con una varietà di metodi, è riconoscibile principal­ modificazioni della permeabilità di membrana
mente in virtù della sua forma e dimensione. Tutta­
via non sono rari Pap test falsamente negativi.
B Malattie causate
da protozoi ematici
Molte specie di protozoi sono ospiti abituali del
sangue di animali, ma solo pochi parassiti "emati­
ci" degli ordini Apicomplexa e Kinetoplastidia
sono capaci di cusare malattia nell'uomo. La fase
riproduttiva sessuale del loro ciclo si realizza negli
insetti; l'uomo, sebbene ospite più a lungo infettato,
serve solo come loro ospite intermedio (Tab. 2).
M alaria
La malaria è causata dal parassita intracellulare
Plasmodium ed è un'infezione diffusa in tutto il
mondo: causa la morte di un milione di persone
ogni anno, il 90% delle quali nell'Africa sub-Saha~
riana, dove la malaria rappresenta la prima causa di
morte tra i bambini al di sotto dei 5 anni. Nella
seconda metà del secolo scorso, le misure di con­ bina anche con deficienze nutrizionali nel causare
trollo della malaria hanno avuto successo nei paesi
sviluppati, ma hanno fallito nelle vaste aree ende­
miche dell'Africa, Asia e America latina, dove le
femmine della zanzara Anopheles sono largamente
distribuite. Queste trasmettono il Plasmodium fal-
ciparum, che causa malaria severa, oltre ad altre tre
specie che infettano l'uomo: P. vivax, P. ovale e P.
Protozoi del sangue umano ;
Specie v .''Forma..-...''
Plasmodium vivax Intraeritrocitîco
Plasmodium ovale Trofozoîti, 2-8 micron
Plasmodium falciparum Schizontî
Plasmodium malariae Gametociti
Babesia microti Intraeritrocitîco
Trypanosoma brucei, Tripomastigoti
rhodesîense e gambîense 14-33 micron
Malattie causate da protozoi ematici 309
malariae. Talvolta l'aumento di incidenza in comu­
nità non endemiche è legato a ceppi malarici impor­
tati da immigranti o viaggiatori e rari casi vengano
trasmessi da zanzare nelle vicinanze dei traffici
aeroportuali o attraverso trasfusioni di sangue o
aghi di siringhe infetti. Nella malaria endemica cro­
nica non trattata, le recidive e le complicazioni sono
per contro, farmaci antimalarici sono spesso resi
inefficaci dallo sviluppo di plasmodi farmaco-resi­
stenti, così come da zanzare-vettrici resistenti agli
insetticidi. Oggi la ricerca valuta combinazioni di
farmaci antimalarici per evitare la farmaco-resisteñ-
za, impiegando molecole che possano contrastare le
indotte dai plasmodi mutanti. Vengono oggi utiliz­
zate tecniche di ingegneria genetica per ottenere la
produzione di un vaccino. Vengono utilizzate
anche tecniche di ingegneria genetica nel controllo
dell'anofele, nonché la produzione di un vaccino
efficace.
Il termine malaria copre un largo spettro di
manifestazioni cliniche, che vanno da una infezione
inapparente a crisi febbrili maligne con shock o
coma cerebrale. I classici attacchi malarici si verifica­
no più facilmente nelle persone adulte infettate per
la prima volta, specialmente in espatriati, viaggiato­
ri o soggetti che hanno ricevuto trasfusioni di san­
gue. Per contro, ñeñe comunità oloendemiche dei
tropici, infezioni croniche inapparenti sono comuni
e pazienti con malattia attiva mostrano una miriade
di manifestazioni cliniche, (tutte trattate con farma­
ci antimalarici), come cefalea, febbre, vomito e diar­
rea, spesso senza alcuna efficacia terapeutica. Nelle
comunità tropicali povere, la malaria è una comune
causa di ittero, anemia cronica, o, nella malaria
quartana, di sindrome nefrosica. La malaria si com­
un'alta mortalità tra i bambini e frequentemente si
associa al decorso di altre malattie croniche come la
tubercolosi. Insieme al virus di Epstein-Barr, la
malaria gioca un ruolo patogenetico anche nell'on-
cogenesi del linfoma di Burkitt africano.
- Patogenesi. Le forme infettanti del parassita,
gli sporozoiti, vengono rilasciate nel sangue umano
: \ ‘ Manifestazione
Malaria, terzana benigna
Malaria, terzana benigna
Malaria, terzana maligna
Quartana benigna
Babesiosi
Tripanosomiasi africana
310 í Malattie da protozoi e da elminti ii
attraverso la saliva dell'anofele femmina quando
questa punga la cute per nutrirsi. Entro poco tempo
gli sporozoiti invadono gli epatociti attraverso il
legame recettoriale trombospondina/ properdina; si
moltiplicano rapidamente, al loro interno, fino a
quando circa 30.000 m erozoiti, forme asessuate
aploidi, non vengano rilasciati dalla rottura di cia­
scun epatocito infetto. I merozoiti si attaccano alla
membrana piasmatica dei globuli rossi umani attra­
verso un legame tra molecole simil-Iectirta del
parassita e i residui sialici della glicoforina eritroci­
taria. H parassita viene interiorizzato, per endocito-
si indotta, in un vacuolo digestivo parassitoforo
dove inizia la schizogonia. Esso metabolizza la por­
zione globinica deH'emoglobina riducendola a pig­
mento emozoinico, che è Perls-negativo e chimica­
mente simile al pigmento ematinico generato dal-
l'autolisi eritrocitaria. Il pigmento emozoinico è
avidamente immagazzinato nelle cellule di Kupffer
e in minore misura negli epatociti o in altri paren­
chimi. Dopo la lisi deireritrocito, i nuovi merozoiti
infettano ulteriori globuli rossi e alcuni di essi si
sviluppano in forme sessuate chiamate gametociti,
pronte ad infettare la prossima zanzara che succhie-
rà il sangue (Fig. 4). Il P. vivax invade globuli rossi
giovani, il P. malariae seleziona globuli rossi vecchi,
mentre il P. falciparum infetta globuli rossi di qual­
siasi età e quindi produce un'anemia severa. Il P.
falciparum genera polipeptidi che si inseriscono
nella membrana eritrocitaria inducendovi la forma­ Fig. 4 - Striscio di sangue periferico di un paziente affetto da
zione di profusioni (knobs) sulla membrana, che
malaria da Plasmodium vivax. La freccia indica un eritrocito
parassitato da una forma ad anello; tre altri eritrociti sono
aderiscono alle cellule endoteliali della microcirco­ anche infettati da trofozoiti ad anello, mentre a sinistra si osser­
lazione attraverso il legame con CD36, trombo­ va un gametocito. (Cortesia dei Prof. Edward C. Klatt, Web
spondina, VCAM-l/ICAM-1 e E-selettina. Vengo­ Path, University of Utah, USA)
no particolarmente danneggiati gli endoteli della
microvascolarizzazione dell'encefalo con esito in
ischemia e manifestazioni di malaria cerebrale, par­ fagociti è spesso l'aspetto microscopico più eviden­
ticolarmente grave nei bambini. Gli eritrociti infet­ te. Inizialmente si osserva congestione e ingrossa­
tati circolanti sono trattenuti nei seni splenici dove mento della milza, che può superare il peso di un
vengono liberati dai parassiti e distrutti dai macro­ chilogrammo. In genere i parassiti sono presenti nei
fagi; una volta che si è stabilita una condizione di globuli rossi e l'attività fagocitica dei m acrofagi
ipersplenismo, anche globuli rossi non infettati splenici è fortemente aumentata. Nell'evoluzione
sono trattenuti nella milza. I linfociti splerdci agi­ cronica, la milza mostra ipercellularità della polpa
scono come importanti modulatori della risposta rossa e alla fine fibrosi, con ispessimento della cap­
immunitaria e il ruolo della milza è centrale per la sula e delle trabecole fibrose. Il colore diviene gri­
difesa dell'ospite; la splenectomia attiva infezioni giastro o nero, per il fatto che le cellule fagocitiche
malariche latenti e può essere letale per persone contengono pigmento emozoinico scuro e granula­
infettate da P. falciparum in remissione clinica. re, associato a parassiti, eritrociti e detriti cellulari.
- Patologia. Le lesioni macroscopiche dellaIl fegato si ingrandisce progressivamente, anch'es-
malaria terzana maligna sono spesso minori di tutte so pigmentato, con le cellule di Kupffer ripiene di
le possibili modificazioni patologiche presenti nel­ pigmento malarico, parassiti e detriti cellulari; gli
l'organismo. Ipertermia critica, vasodilatazione, epatociti contengono minori quantità di pigmento.
spostamento di volume di fluidi sono causa di ipo­ Macrofagi pigmentali si possono ritrovare sparsi
tensione ortostatica, shock o CID con le gravi con­ nel midollo osseo, linfonodi, tessuto sottocutaneo e
seguenze che comporta. Sono eventi dipendenti polmoni. I piccoli vasi viscerali possono essere inte­
dalle crisi parossistiche malariche, poco evidenti ramente riempiti con globuli rossi parassitati, men­
all'autopsia: edema polmonare, ipertensione endo­ tre nelle vene più grandi questi sono concentrati
cranica, danni recenti ischemici cerebrali o miocar­ soprattutto vicino alle cellule endoteliali, mentre gli
dici, possono non essere evidenti. Nella malaria eritrociti, che si trovano nel flusso assiale, sono libe­
cronica, l'accumulo di pigm ento em ozoin ico nei ri da parassiti. Gli aspetti microscopici sono special­
 Malattie causate da protozoi ematici « 31 1

mente evidenti nella malaria cerebrale letale e nel­ casi moderati, la parassitemia dei globuli rossi sempre-inferiore
l'edema polmonare. Nella malaria cerebrale mali­ al 5%. Infezioni più severe o parassitemie fatali sono state
descritte in individui debilitati o asplenici.
gna i vasi capillari cerebrali sono letteralmente zaf­
- Patologia. Nei pochi casi fatali descritti, gli aspetti morfo­
fati da globuli rossi parassitati, ciascuno contenente logici sono correlati allo shock e all'ipossia e includono necrosi
gramoli di pigmento emozoinico. Spesso attorno ai tubulare renale acuta, necrosi epatica e ittero, anossia cerebrale
vasi si osservano aloni emorragici o piccoli focolai sindrome da di stress respiratorio, emorragie viscerali e rara­
di necrosi ischemica circondati da cellule reattive mente miocardite.
microgliali, cosiddetti granulomi di Durck. Mag­ - Diagnosi. La diagnosi clinica è spesso ritardata poiché l'in­
cubazione è di circa tre settimane e i pazienti possono aver
giori danni ischemia portano a degenerazione neu­
abbandonato la zona endemica e non ricordarsi di un morso
ronaie e rammollimenti cerebrali. L'anossia relativa d'insetto o di un rash cutaneo. Ulteriore confusione può origina­
è il meccanismo responsabile delle manifestazioni re dal fatto che forme ad anello della B. microti possono essere
cliniche della malaria cerebrale. Nei pazienti mala­ scambiate con quelle del P. falciparum della malaria. Aspetti dif­
rici morti per edema polmonare, oltre all'estrema ferenziali utili sono l'assenza di emozoina e la presenza di tipi­
congestione capillare, presente anche nel rene di che tetradi (croce maltese) nei globuli rossi parassitati.
pazienti ematuria, il miocardio risulta compromes­
so in quelli la cui morte è conseguenza di aritmie o Tripanosomiasi africana
collasso circolatorio. Raramente si osserva una vera
I tripanosomi africani sono emoflagellati ende­
miocardite interstiziale.
mici in alcune specie di ungulati selvatici africani;
— Diagnosi. Gli strisci di sangue per la diretta
quando trasmessi al bestiame, possono distrugge­
visualizzazione dei plasmodi rappresentano ancora
re le greggi locali e affamare intere popolazioni tri­
il caposaldo della diagnosi, ma recentemente sono
bali che dipendono dal loro latte e dalla loro carne.
state sviluppate tecniche di biologia molecolare con
Le infezioni da T. brucei rhodesiense di solito cau­
l'uso di sonde cDNA specifiche e sensibili sia per le
sano una malattia letale acuta o subacuta, che è
forme presenti nell'insetto che per quelle nel san­
tipicamente acquisita dagli animali nelle savane e
gue; tecniche attualmente utilizzate specialmente
nelle paludi dell'Africa sud-orientale. Il T. brucei
per studi epidemiologici. Nei controlli di comunità
gambiense è del tutto adattato all'uomo e viene
un ruolo spetta anche ai test sierologici. Una volta
trasmesso, da persona a persona, tra le comunità
che la diagnosi venga eseguita, è di vitale importan­
semi-rurali dell'Africa occidentale, dalla mosca
za monitorare la parassitemia durante il corso del
tsetse del genere Glossina, causando la malattia
trattamento con lo studio di strisci seriati, per
del sonno africana. Questa ha un andamento cro­
dimostrare eventuali farmacoresistenze. Attual­
nico con periodi di remissione, ma il cui esito è
mente la scelta iniziale del farmaco antimalarico è fatale. I parassiti si moltiplicano nello stomaco
spesso basata sull'area da cui l'infezione ha avuto
della mosca e quindi nelle ghiandole salivari
origine, per esempio nel sud-est asiatico sono prima di svilupparsi in tripomastigoti che non si
diventate predominanti forme resistenti alla cloro­ dividono e che sono trasmessi all'uomo e agli ani­
china. Per valutare la sensibilità ai farmaci di ceppi mali.
geografici si possono utilizzare tecniche in vitro che La tripanosomiasi da T. rhodesiense spesso ini­
testano parassiti ematici nelle varie fasi; tuttavia la zia con una lesione cutanea in una estremità e nel
migliore guida continua ad essere la valutazione punto di inoculazione: la cute è arrossata, molle,
della risposta o della non-risposta della parassite­ con ulcerazione centrale (cancroide). Subito dopo
mia attraverso la conta diretta. inizia la parassitemia associata a febbre alta, ipo­
tensione e CID; nei casi dell'Africa orientale la m io­
Babesiosi cardite interstiziale è complicazione frequente;
Le Babesiae, come i parassiti malarici, appartengono al gran­ shock, insufficienza renale e coma rappresentano le
de ordine protozoario degli Apicomplexa. Essi infettano i globuli rapida sequenza terminale. Questa sindrome acuta
rossi di molti animali selvatici e domestici e vengono trasmessi si osserva raramente negli africani nativi, dove più
attraverso le zecche più che attraverso le zanzare. Alcune spècie spesso la malattia è subacuta, con febbre episodica,
come la B. bovis e la B. divergens sono responsabili di epidemie anoressia e astenia, linfadenopatia e splenomega-
letali nel bestiame, ma raramente queste specie infettano l'uomo. lia, anemia con varie manifestazioni neurologiche e
Responsabile dell'infezione umana è la B. microti, un parassita
enzootico di alcune specie di cervi e del topo di campagna, sco­
muscoloscheletriche. La tripanosomiasi da T. gam ­
perto nel 1969 nelle comunità lungo la costa atlantica degli Stati biense progredisce in maniera intermittente ed
Uniti. Da allora sono stati riportati parecchie centinaia di casi in insidiosa fino alle evidenti complicazioni neurolo­
individui con milza normale, in genere in età adulta. È stata giche. Una linfadenopatia cronica, soprattutto cer­
anche dimostrata evidenza sierologia di babesiosi subclinica in vicale posteriore e occipitale, è quasi patognomoni-
persone di ogni età viventi nel raggio della zecca vettore, Ixodes ca se osservata in zone endemiche (segno di Win-
dammini, responsabile anche della malattia di Lyme e della ehr-
terbottom). Una volta che si instaura una menin-
iichiosi granulocitica. In genere la sintomatologia è modesta,
rappresentata da febbre, sudorazione fredda, mialgie e cefalea
goencefalite, si ha cefalea cronica e letargia con o
manifesta suggerendo un "raffreddore estivo"; gli attacchi feb­ senza manifestazioni neurologiche focali, fino alla
brili possono somigliare a quelli malarici, ma la epatosplenome- progressione in uno stato vegetativo e coma termi­
galia e una franca emolisi in genere sono assentì, essendo, nei nale.
312 5 Malattie da protozoi e da elminti
- Patogenesi. Senza l'evento della evasione
immunitaria, dovuta alla variazione antigenica
geneticamente programmata, i tripanosomi africani
sarebbero prontamente vulnerabili agli attacchi leu­
cocitari. Infatti, ogni clone di tripanosomi è rivesti­
to da un singolo prodotto genico glicoproteico chia­
mato glicoproteina di supeificie variabile (ViSG).
Quando i parassiti proliferano nel sangue, l'ospite
sviluppa anticorpi VSG-specifici, sufficienti ad
uccidere la maggior parte dei tripanosomi e origi­
nando la puntata febbrile. Un piccolo numero di
parassiti va però incontro a riarrangiamento genico
dei circa 1000 geni VSG localizzati nei telomeri con
produzione di una differente glicoproteina di
superficie che evita la risposta immune dell'ospite
(evasione dalla aggressione immunitaria). In questa
maniera il paziente va incontro a successive ondate
febbrili fino a che i tripanosomi invadono il sistema
nervoso centrale.
- Patologia. La lesione cutanea mostra un gran
numero di parassiti nel tessuto edematoso sottocu­
taneo e nei linfatici; i tripomastigoti sono circonda­
ti da un denso infiltrato infiammatorio mononu-
cleato. In pazienti morti nella fase acuta della
malattia i riscontri d'autopsia sono quelli dello
shock e della CID. Nelle infezioni rodesiane croni­
che si osservano infiltrati linfoplasmocitari sparsi Fig. 5 - Striscio di sangue periferico di un paziente affetto da
in vari organi e tessuti, incluso il miocardio. I linfo­ Tripanosoma rhodesiense. Sono evidenti i tripomastigoti con
nodi e la milza mostrano iperplasia linfoide e
membrana ondulante e chinetoplasto anteriore.
macrofagica. I parassiti sono difficili da visualizza­
re e spesso si concentrano attorno ai piccoli vasi
capillari come quelli dei plessi corioidei e dei glo-
meruli renali. Le forme neuropatologiche dell'infe­ | Malattie causate
stazione gambiense sono caratterizzate da una lep- da protozoi intracellulari
tomeningite che si estende negli spazi di Virchow-
Robin, con una componente plasmacellulare tipica; Due dei protozoi intracellulari che infettano l'uo­
mo, i tripanosomi e le leishmanie appartengono
le plasmacellule contengono numerosi globuli gli-
all'ordine Mastigophora e sono trasmessi da artro­
coproteici (cosiddette cellule di Mott). Gli aspetti
podi vettori. Il terzo, il toxoplasma, è un parassita
finali sono quelli di una panencefalite demieliniz-
coccidiano dell'ordine Apicomplexa e penetra nel­
zante.
l'organismo umano attraverso la via orale (Tab. 3).
- Diagnosi. La dimostrazione microscopica dei
tripomastigoti contìnua ad essere il metodo di ele­
zione per la diagnosi della malattia; valida anche Tripanosomiasi am ericana
se sono state messe a punto tecniche di biologia (Malattia di C hagas)
molecolare con l'uso di sonde di cDNA altamente Tra la popolazione che vive fra la California e
sensibili. In strisci di sangue o in aspirati o in biop­ l'Argentina, più dì 50 milioni di persone sono infet­
sie di midollo osseo o in linfonodi i tripomastigoti tate dal Tripanosoma cruzi, la maggior parte delle
appaiono come organismi allungati, flagellati lun­ quali in Brasile e ogni anno molte migliaia di
ghi fino a 30 micron, con una membrana ondulata pazienti si ammalano o muoiono di miocardite cro­
e un piccolo chinetoplasto davanti al nucleo (Fig. nica chagasica. Inoltre, il T. cruzi causa lesioni della
5). Nell'infezione rodesiana acuta la parassitemia cute, organi linforeticolari, canale gastrointestinale,
è prontamente dimostrabile, mentre nei casi croni­ sistema nervoso centrale e periferico. I parassiti
ci gli aspirati linfonodali producono i migliori infettano molti animali, inclusi gatti, cani e roditori.
risultati. Nel materiale autoptico i protozoi tendo­ A differenza dei tripanosomi africani, i tripomasti­
no a concentrarsi nelle piccole anse capillari dei goti flagellati di T. cruzi non si moltiplicano nel
plessi corioidei e dei glomeruli renali. Un utile sangue, ma penetrano nelle cellule ospiti e si arro­
dato di laboratorio è dato dal riscontro di iper- tondano in più piccoli amastigoti che si dividono e
gammaglobulinemia M che nei casi cronici può proliferano, sviluppano flagelli per riemergere nel
essere marcata. sangue come tripomastigoti metaciclici. Da qui,
 Malattie causate da protozoi intracellulari s 313

Protozoi intracellulari

Specie Forma Manifestazione

Tripanosoma cruzi Tripomastigote 20 micron Tripanosomiasi americana
(Malattia di Chagas)
Leishmania donovani Amastigote 2 micron Kala-azar
Altre specie Leishmaniosi cutanea
L. mucocutanea
Toxoplasma gondi Cisti fino a 40 micron Toxoplasmosi
Tachizoite À-6 micron

penetrano nelle cellule muscolari lisce, scheletriche miocardiche, cellule nervose e costituenti extracel­
e cardiache. Inoltre infettano insetti ematofagi tria- lulari dell'ospite come la laminina. Il danno delle
tomidi (“kissing bugs") di parecchie specie, diffe­ cellule miocardiche e del tessuto di conduzione car­
renti da regione a regione endemica. I triatomidi diaco rappresentano la causa della successiva car­
ospitano gli epimastigoti di T. cruzi nel loro intesti­ diomiopatia dilatativa.
no; essi di giorno si nascondono nelle crepe dei - Patologia. Lo chagoma istologicamente mostra
muri e dei mobili, mentre di notte succhiano il san­ una densa infiltrazione infiammatoria dermica da
gue di persone nel sonno. Nella sede dell'inocula- parte di cellule linfoidi e macrofagi, alcuni dei quali
zione talvolta si forma un transitorio nodulo contengono amastigoti di T. cruzi che misurano 2-4
infiammatorio eritematoso chiamato chagoma. Dalla micron e contengono due distinte masserelle basofi-
cute i parassiti si diffondono nel tessuto linforetico- le, delle quali le maggiori rappresentano il nucleo e
lare causando transitori ingrossamenti linfonodali o le minori il chinetoplasto.
splenomegalia moderata. Ben presto, però, si inse­ Nella miocardite chagasica acuta le alterazioni
diano nelle fibre cardiache causando la miocardite cardiache sono varie e diffuse. Gruppi di amastigo­
chagasica acuta, in genere moderata. La invasione ti causano rigonfiamento di fibre miocardiche indi­
delle fibre miocardiche è associata alle conseguenti viduali e costituiscono pseudocisti intracellulari.
modificazioni infiammatorie. La miocardite chaga­ Localmente si osserva necrosi delle fibre miocardi­
sica cronica si verifica nel 20% dei pazienti infetta­ che, accompagnata da una densa infiltrazione
ti e da 5 a 15 anni dopo l'infezione iniziale; ma, una infiammatoria interstiziale di tipo linfoplasmacellu-
volta che si è manifestata clinicamente, pochi lare.
pazienti sopravvivono due ulteriori anni. Nelle Nella miocardite chagasica cronica il cuore è
aree endemiche del Brasile la miocardite chagasica dilatato e di forma arrotondata, in genere aumenta­
è ancora più diffusa della malattia coronarica e to di volume e di peso. Ognuna delle quattro came­
della cardiopatia reumatica anche come causa di re può essere dilatata, più frequentemente il ventri­
morte. I tripanosomi’ mostrano anche neurotropi­ colo sinistro. Spesso sono presenti trombi murali,
smo, tanto che in neonati infettati in utero e in causa di manifestazioni emboliche sistemiche e di
pazienti con AIDS, può svilupparsi ima severa infarti. All'esame istologico si osservano infiltrati
meningoencefalite con esito in coma e morte. In infiammatori linfoplasmacellulari interstiziali diffu­
alcune aree endemiche la disfagia dovuta a megae­ si, che si estendono dall'epicardio all'endocardio,
sofago, e la stitichezza, dovuta a megacolon, sono concentrati maggiormente nel setto interventricola-
disturbi comuni in pazienti adulti con o senza sin­ re lungo la branca destra del fascio di His. Sono pre­
tomi di patologia cardiaca. senti anche piccole aree sparse di necrosi cellulare
- Patogenesi. E interessante notare che, a diffe­ miocardica e di fibrosi interstiziale, mentre nei casi
renza di altri parassiti intracellulari, che vengono protratti la fibrosi interstiziale può essere marcata e
danneggiati dai lisosomi intracellulari, il T. cruzi si transmurale, con ispessimento dell'endocardio e
avvale dell'attivazione dei fagolisosomi per stimo­ talvolta con aree di dilatazione aneurismatica. In
lare lo sviluppo degli amastigoti intracellulari. Inol­ questi casi gli amastigoti non sono dimostrabili.
tre, l'ambiente acido lisosomiale attiva emolisine, L'unico trattamento efficace della cardiomiopatia
che distruggono la membrana lisosomiale e rila­ cronica della malattia di Chagas è il trapianto car­
sciano gli amastigoti nel citoplasma. Mentre la diaco dopo trattamento efficace della malattia pro-
malattia acuta è chiaramente dovuta all'azione tozoaria. Nelle zone endemiche del Brasile del nord
diretta del T. cruzi, la patogenesi della malattia cro­ si osserva dilatazione dell'esofago e del colon,
nica è ancora dibattuta. La maggioranza delle ipo­ apparentemente collegati al danno dell'mnervazio-
tesi supporta un meccanismo patogenetico autoim­ ne intrinseca di questi organi.
munitario caratterizzato dall'azione di anticorpi e - Diagnosi. I tripomastigoti di T. cruzi possono
di cellule T, che cross-reagiscono contro proteine essere cercati negli strisci di sangue durante l'infe­
del parassita e contemporaneamente contro cellule zione acuta e riconosciuti dai grandi chinetoplasti.
314 Malattie da protozoi e da elminti
Il metodo usuale per confermare la diagnosi si basa
sulla fissazione del complemento (test di Machado-
Guerreiro) o l'equivalente ELISA o metodi di
immunofluorescenza. È stato recentemente messo a
punto un metodo ultrasensibile con tecnologia PCR
per la dimostrazione del DNA del T. cruzi.
Leishmaniosi
La leishmaniosi è una malattia infiammatoria
cronica che colpisce la cute, le mucose e anche gli
organi viscerali; è causata da un protozoo emofla-
gellato, parassita intracellulare obbligato, trasmes­
so all'uomo attraverso la puntura di un flebotomo
infettato. La leishmaniosi è endemica nelle parti
calde del globo come il Medio Oriente, Asia meri­
dionale, Africa e America latina, dove affligge
soprattutto le popolazioni povere di quei paesi. Pic­
coli focolai persistono anche in paesi sviluppati,
come quelli che costeggiano il bacino del Mare
Mediterraneo, tra cui l'Italia. In tutte queste aree
alligna il flebotomo vettore. Oltre all'uomo, altre
specie animali condividono il ciclo vitale della
leishmania ed alcune costituiscono serbatoi per l'in­
fezione umana, come cani, roditori e volpi. Gli
amastigoti della leishmania si propagano esclusiva-
mente dentro l'ambiente ostile dei fagolisosomi
macrofagici. Sebbene morfologicamente identici, le
varie specie costituiscono un ricco mosaico biologi­
co con manifestazioni patologiche anche molto
diverse tra loro (Tab. 4).
Le specie che si adattano alla temperatura cor­
porea causano la leishmaniosi viscerale (lcala~
azar), mentre i microrganismi sensibili alla tempe­
ratura del corpo causano malattia cutanea o muco-
Maiaftie da Lèishmùniè
Tipo Locazióne
Viscerale, Vecchio e nuovo mondo
Kala-azar Europa, Àfrica orientale
America latina
Cutanea, ulcerativa, Vecchio mondo
Moderata, localizzata Europa, Oriente, Africa
Severa Europa, Oriente, Africa
Cutanea, ulcerativa, Nuovo mondo
Moderata, localizzata America latina
America latina
Severa America latina
America latina
Mucocutanea, Nuovo mondo
("Ufo", "Espundia") America latina
America latina
Cutanea diffusa Vecchio mondo
Etiopia
Cutanea diffusa Nuovo mondo
America latina
cutanea. Geograficamente, le leishmanie sono divi­
se in specie del vecchio mondo trasmesse da vettori
di tipi Stegomya e specie del nuovo mondo trasmes­
se da flebotomi del tipo Lutzomya. La sede delle
lesioni, la loro distribuzione e la loro severità,
danno origine ad espressioni di malattia variabili e
spesso sovrapposte, ciò dipendendo anche dalla
costituzione genetica dell'ospite e dalla sua immu-
nocompetenza.
- Patogenesi. Il ciclo vitale della Leishmania coin­
volge due forme: il promastigote, che si sviluppa e
vive al di fuori delle cellule, nel vettore flebotomo,
e Yamastigote, una forma intracellulare obbligata
che si moltiplica solo all'interno dei macrofagi del­
l'ospite. L'insetto che punga uomini o animali infet­
ti, ingerisce anche macrofagi contenenti gli amasti­
goti, infettandosi a sua volta. Gli amastigoti si diffe­
renziano in promastigoti e si moltiplicano nell'inte­
stino del vettore, migrano fino al faringe e vengono
iniettati assieme alla saliva quando il flebotomo
punge la cute dell'uomo, infettandolo. I parassiti
sono fagocitati dai macrofagi dermici e, favoriti dal­
l'ambiente acido dei fagolisosomi, si trasformano in
amastigoti rotondi con un singolo mitocondrio con­
tenente DNA e chiamato chinetoplasto. Gli amasti­
goti proliferano attivamente nei macrofagi infettan­
do a catena altri macrofagi man mano che vengono
rilasciati. La diffusione dei parassiti e la loro distri­
buzione nell'organismo infettato dipende dalla spe­
cie della Leishmania infestante. Inoltre, il tropismo
delle varie specie appare essere collegato alla tem­
peratura ottimale per la loro crescita. I parassiti che
causano malattia viscerale crescono in vitro a 37 °C,
mentre i parassiti che causano malattia mucocuta­
Specie .
L. donovani
L. chagasi
L. minor
L. major, L. tropica
L mexicana
L. panamensis
L amazonensis
L. braziliensis
L.guyanensis
L b. braziliensis
L. peruana
L. m. ethiopica
L. amazonensis
 Malattie causate da protozoi intracellulari & 315

nea crescono solo a temperature inferiori. La leish-

mania manipola le difese naturali dell'ospite per
facilitare la sua entrata e sopravvivenza nei macro­
fagi ospiti. Infatti, i promastigoti producono due
importanti glicoconiugati di superficie che sono
legati alla loro capacità di penetrazione e sviluppo.
Il primo è il lipofosfoglicano che forma un involucro
simile al glicocalice e protegge il parassita dentro i
fagolisosomi eliminando i radicali di ossigeno e ini­
bendo gli enzimi lisosomiali. Il secondo è una glico­
proteina di superficie, la gp63, una proteinasi zinco­
dipendente che ha azione antilisosomiale e pro­
muove l'adesione dei promastigoti ai macrofagi
legandosi ai recettori per la fibronectina. Anche gli
amastigoti della Leishmania producono molecole
che facilitano la loro sopravvivenza nei macrofagi,
come una ATPasi che mantiene il parassita intracel­
lulare a pH 6.5. Inoltre, la Leishmania evade il con­
trollo immunitario dell'ospite deviando l'azione dei
linfociti T helper CD4+, azione che inibisce l'attiva­
zione dei macrofagi.
- Patologia. Le leishmanie causano quattro dif­
ferenti lesioni nell'uomo: la forma viscerale (kala- Fig. 6 - Midollo osseo in Leishmaniosi viscerale (kala-azar). Gli
azar), quella cutanea, la forma mucocutanea e la amastigoti riempiono il citoplasma dei macrofagi.
cutanea diffusa. Nella Leishmaniosi viscerale la
sede cutanea di inoculazione rimane irrilevante, la pigmentata. Nelle forme cutanee severe, le lesioni
diffusione sistemica progredisce insidiosamente e persistono per mesi o anni, diventano sfiguranti e
spesso la malattia viene diagnosticata quando è già spesso si sviluppano focolai satelliti multipli. Isto­
progredita. I principali sintomi sono costituiti da logicamente le lesioni cutanee sono di tipo granulo-
febbre, perdita di peso, linfadenopatia, epatosple- matoso, con numerose cellule giganti e scarsi ama­
nomegalia con pancitopenia e ipoalbuminemia. stigoti; raramente i granulomi sono ben definiti
Gruppi di macrofagi contenenti amastigoti insieme (Fig- 7).
con infiltrati linfo-plasmacellulari si ritrovano in La Leishmaniosi mucocutanea è caratterizzata
molti organi, specialmente nella milza, fegato, da lesioni ulcerative che si sviluppano nelle giun­
midollo osseo (Fig. 6) linfonodi, intestino e polmo­ zioni mucocutanee, attorno al volto o al perineo. In
ni; reni, pancreas e testicoli sono pure colpiti. Veri e genere mostrano necrosi liquefattiva ed essudato
propri granulomi a cellule epitelioidi sono comun­ purulento e possono portare alla distruzione di
que rari. La milza può raggiungere il peso di 3 Kg, parti del naso, orbita o di strutture perineali. All'e­
la normale architettura è obliterata ed è presente same microscopico si osserva un infiltrato infiam­
una marcata congestione passiva. Nel fegato i matorio misto contenente scarsi macrofagi parassi­
macrofagi parassitati distendono i sinusoidi e com­ tati e,'solo tardivamente, si evidenzia un infiltrato
primono le lamine epatiche, provocando un certo granulomatoso. Spesso queste lesioni sono compli­
grado di fibrosi, che nelle forme avanzate può esse­ cate da infezioni batteriche o fungine.
re notevole. Spesso si osserva una pigmentazione La Leishmaniosi cutanea diffusa è una forma
della cute delle estremità, che è la causa dell'eponi- più rara di infezione dermica e somiglia alla forma
mo della malattia (in lingua Hindi kala-azar signifi­ nodulare di lebbra lepromatosa, per il fatto che
ca "febbre nera"). Nei reni si può riscontrare una causa molti focolai di accrescimento in sede subepi­
glomerulonefrite mesangioproliferativa dovuta alla dermica, simili a cheloidi o grandi verruche, rivesti­
deposizione di complessi immuni, e nei casi avan­ te da cute non ulcerata, ma contenenti vasti aggre­
zati, vi può essere deposizione di sostanza amiloi- gati di macrofagi riempiti di amastigoti. Le lesioni
de. Le infezioni secondarie e le emorragie dovute progrediscono lentamente fino alla cachessia; si
alla piastrinopenia sono frequenti cause di morte. hanno anche superinfezioni, in quanto i pazienti
La Leishmaniosi cutanea può manifestarsi in sono in genere non responsivi alla terapia.
una forma moderata, caratterizzata da una singola - Diagnosi. Dal momento che una parassitemia
lesione ulcerativa cronica sulla cute esposta nel è assente e che i tests cutanei e sierologici sono poco
volto o nelle estremità. Le ulcere cominciano come affidabili, la diagnosi di leishmaniosi viscerale si
nodulo indolore, che, nel giro di giorni o settimane, basa sulla dimostrazione microscopica degli ama­
viene eroso per formare un cratere ulcerato, a bordi stigoti intracellulari in strisci ottenuti da midollo
irregolari; questo tende lentamente alla regressione osseo o da puntato splenico. Gli amastigoti appaio­
spontanea, lasciando una cicatrice retraente, spesso no come corpicciuoli sferici di 3 micron e vagamen-
31 ó : Maloffie da protozoi e da elminti

Fig. 8 - Striscio di midollo osseo. Un macrofago contiene nume­

rosi amastigoti di Leishmania donovani; in qualcuno di questi è
visibile il corpicciuolo basale puntiforme.

si e la formazione di oocisti di T. gondii hanno

Fig. 7 - Leishmaniosi cutanea. Infiltrazione infiammatoria poli­
luogo esclusivamente nell'intestino dei felini ospi­
morfa del derma con cellule giganti plurinucieate e macrofagi
ti. Nelle lettiere dei gatti domestici, gli sporozoiti
pieni di numerosi amastigoti.
vengono liberati e possono infettare molte altre
specie oltre ai gatti, fra cui l'uomo e il bestiame; ma
te basofili nelle preparazioni ben colorate con Ema- in queste specie vengono formate solo forme ases­
tossilina-Eosina o Giemsa; il corpo basale puntifor­ suate del parassita, specialmente cisti contenenti
me è difficilmente evidenziabile nei tessuti e nelle bradizoiti dormienti. Nascoste nella carne o nelle
biopsie, ma può essere riconosciuto abbastanza carogne, le cisti passano lungo la catena alimentare
facilmente negli strisci (Fig. 8). Alternativamente, a molti carnivori o onnivori, incluso l'uomo. Dopo
può essere utilizzata una tecnica di ibridizzazione l'ingestione, esse liberano forme mobili che pene­
con sonde di DNA che sono specie-specifiche e trano nei tessuti dell'ospite e danno luogo a ima
richiedono scarsissime quantità di materiale dia­ nuova generazione di cisti. In questa maniera, il T.
gnostico. Le forme cutanee di Leishmaniosi sono gondii mantiene una riserva che si autoriproduce
familiari ai medici nelle zone endemiche, mentre gli per stadi asessuati clonati, che possiedono il poten­
aspetti istopatologici sono raramente diagnostici, ziale di differenziazione sessuale quando vengono
date le numerose variabili come la localizzazione, la assunti da roditori o da felini. Negli ospiti latenti
specie, la durata, le infezioni sovrapposte, i traumi, infettati, con resistenze immuni compromesse, le
ect. La diagnosi differenziale deve essere fatta con cisti vengono attivate, liberando tachizoiti mobili,
altre lesioni cutanee, soprattutto con micosi e mico- che producono danno cellulare e infiammazione,
batteriosi atipiche. generando la fase della toxoplasmosi clinica. L'in­
fezione umana può quindi essere orizzontale, per
Toxoplasmosi ingestione di cisti o di oocisti, e verticale dalla
madre al feto attraverso la placenta infetta. Gatti-
Il Toxoplasma gondii, protozoo dell'ordine coc­domestici e carne poco cotta sono a lungo state
cidia, infetta molte specie animali e l'uomo; rara­ riconosciute come fonti di infezione umana. Oggi,
mente nuoce ai suoi ospiti e la grande maggioran­ la sieropositività per T. gondii varia dal 20% al 85%
za delle infezioni umane rimane occulta durante il degli adulti.
corso della vita, provocando danno solo quando - Quadri clinici. I quadri clinici della toxopla­
l'immunità cellulare sia deficitaria. La gametogene- smosi sono i seguenti:

1. la vasta maggioranza delle infezioni primarie
rimane clinicamente silente e indefinitamente
latente fino a quando viene mantenuta la com­
petenza immunitaria. Entro pochi giorni dall'in­
fezione i titoli di anticorpi anti-toxoplasma, IgM
e IgG, cominciano ad elevarsi e possono rimane­
re indefinitamente elevati. In questi ospiti
immuni le cisti di T. gondii non sono evidenzia­
bili istologicamente, ma i tessuti in cui in genere
possono essere dimostrate sono il cuore, il
muscolo scheletrico, i linfonodi e l'utero;
2. persone normali, in seguito alla loro prima espo­
sizione post-natale, principalmente giovani
donne, possono avere una linfadenite toxopla-
smica acuta caratterizzata da febbre, ingrossa­
mento linfonodale e un rash cutaneo, tutte
manifestazioni che si risolvono entro poche set­
timane;
3. la toxoplasmosi adulta severa colpisce ospiti
con deficienza immunitaria, come pazienti con
AIDS, trapiantati e pazienti con cancro o linfo­
ma, che ricevono trattamenti chemioterapici. La
toxoplasmosi severa è quindi per la gran parte
una malattia nosocomiale e può presentarsi sia
come infezione sistemica, sia con manifestazio­
ni neurologiche predominanti;
4. il rischio di toxoplasmosi fetale e neonatale è
più alto quando la madre mostri sieroconversio-
ne o contragga la malattia precocemente nel
corso della gravidanza; in questo caso, sebbene
trattata, è molto alta la probabilità di un aborto
o di morte neonatale. Quando l'infezione venga
contratta vicino al termine della gravidanza, il
neonato può ancora sopravvivere, ma spesso
manifesterà toxoplasmosi neonatale o durante la
prima infanzia. Infezioni latenti materne non
sono trasmesse in via verticale anche se cisti
toxoplasmiche sono indo vate nell'utero; invece,
ci può essere passaggio di anticorpi materni
contro il T. gondii. Paradossalmente, la toxopla­
smosi perinatale non è più frequente nei paesi
altamente endemici, dove la prima esposizione
delle donne al toxoplasma è molto probabile che
avvenga prima dell'età riproduttiva;
5. la corioretinite toxoplasmica nei giovani adulti
origina da riattivazione endogena di una infe­
zione retinica neonatale silente o non rilevata.
Essa procede verso la distruzione retinica e la
cecità, senza manifestazioni sistemiche o neuro­
logiche e rappresenta una significativa causa di
cecità acquisita in senso assoluto.
- Patogenesi. I meccanismi attraverso i quali
T. gondii causa danno tessutale sono ancora poco
conosciuti. I danni a cellule individuali può essere
ascritto alla moltiplicazione intracellulare dei tachi-
zoiti. Le grandi lesioni cerebrali necrotiche dei bam­
bini e dei pazienti con AIDS sono state attribuite a
danno endoteliale, probabilmente attraverso
Malattie causate da protozoi intracellulari 1 317
mediatori della flogosi o complessi antigene-anti-
corpo. Linfociti T citotossici CD8+ sono attivati
nella toxoplasmosi come avviene nelle infezioni
virali, anche se tali cellule non sono numerose nei
focolai di necrosi massiva. Nessun prodotto citotos­
sico direttamente rilasciato dal T. gondii è stato
identificato.
- Patologia. I tachizoiti di T. gondii possiedono
una estremità apicale penetrante (trebratorium) che
li rende capaci di entrare in qualunque cellula del­
l'ospite, che sia fagocitica o no. Di conseguenza,
cervello, cuore, fegato e polmoni di neonati con
malattia neonatale severa mostrano un gran
numero di tachizoiti, di cisti e di lesioni necrotiche.
Nei neonati che sopravvivono, la densità dei paras­
siti è minore, e le lesioni sono più pronunciate nel
SNC, particolarmente in sede periventricolare e
periacqueduttale dove si riscontrano vaste aree di
necrosi tipicamente incrostate con depositi di calcio
in sede periventricolare. L'ostruzione dell'acque­
dotto causa idrocefalo interno. Nelle aree necroti­
che l'infiltrato infiammatorio è scarso, prevalente­
mente mononucleare e i tachizoiti e le cisti possono
riscontrarsi in piccola quantità e sono più facilmen­
te rilevabili in piccoli noduli microgliali nella
sostanza grigia corticale.
Al contrario della malattia neonatale, le lesioni
della linfadenite toxoplasmica adulta sono infiam­
matorie e non destruenti; in genere autolimitante-
si. Queste contengono pochi o nessun microrgani­
smo toxoplasmico microscopicamente dimostrabi­
le. Fortunatamente, anche in assenza dei parassiti,
l'aspetto istologico della linfadenite toxoplasmica è
virtualmente diagnostico (linfadenite di Piringer-
Kuchinka). Essa consiste di: a) iperplasia follicola­
re con rispetto della normale architettura linfono­
dale; b) iperplasia paracorticale con presenza di
grandi cellule linfoidi trasformate; presenza di pic­
coli aggregati (microgranulomi di 12-15 cellule) di
istiociti epitelioidi, posizionati spesso sul bordo
esterno dei follicoli, o anche nei follicoli stessi
(Fig. 9); raramente si osservano piccoli focolai di
necrosi.
La toxoplasmosi adulta sistemica severa, negli
individui con deficienza immunitaria, è potenzial­
mente una malattia fatale ed ha assunto una sem­
pre maggiore importanza con l'epidemia globale da
AIDS. U. sistema nervoso centrale è regolarmente
interessato, ma polmoni, cuore, fegato, surreni,
midollo osseo e reni possono anche mostrare lesio­
ni destruenti, responsabili di variabili manifestazio­
ni cliniche. L'infezione dell'encefalo da T. gondii è
una delle cause più comuni di sintomi neurologici e
il di morbilità nei pazienti con AIDS; l'incidenza
media di localizzazioni cerebrali in osservazioni cli­
niche o autoptiche varia dal 5% al 30%. In genere ì
sintomi clinici si sviluppano in maniera subacuta e
possono essere sia focali che diffusi. Le indagini di
imaging (TAC, RMN) mostrano spesso lesioni mul­
tiple con un anello periferico di "enhancing", aspet-
318 ' Maloffie da protozoi e da elminti
Fig. 9 - Linfadenite toxoplasmica. Notare i piccoli microgranu­
lomi rosa di cellule epitelioidi alla periferia e dentro i centri ger­
minativi dei follicoli finfoidi iperplastici.
to piuttosto costante, anche se non patognomonico.
L'encefalo mostra lesioni necrotiche focali della
sostanza grigia (corticale e nuclei della base) e bian­
ca (in vicinanza della corteccia), rotonde, con bordi
emorragici ben delimitati (Fig. 10). Istologicamente,
si osserva necrosi centrale circondata da infiltrazio­
ne flogistica, acuta e cronica, da infiltrazione
macrofagica e da proliferazione vascolare. Tachizoi­
ti liberi e bradizoiti incistati si possono trovare
entrambi alla periferia dei focolai necrotici (Fig. 11).
I microrganismi sono visibili con i comuni metodi
di colorazione, ma sono facilmente riconoscibili con
metodi di immunocitochimica, usando anticorpi
monoclonali specifici. Dopo il trattamento, le lesio­
ni consistono di aree di necrosi coagulativa circon­
data da macrofagi schiumosi; in queste lesioni trat­
tate, cisti e tachizoiti sono molto ridotti in numero o
addirittura assenti. Le lesioni croniche spesso
mostrano spazi cistici contenenti macrofagi schiu­
mosi circondati da gliosi reattiva.
Nella corioretinite toxoplasmica si possono
osservare cisti di T. gondii e tachizoiti nella retina,
con formazione di lesioni infiammatorie granulo-
Fig. 10 - Encefalite toxoplasmica in un paziente immunosop-
presso, che mostra un focolaio necrotico nella regione dei nuclei
della base che appare rigonfia (freccia).
Fig. 11 - Cisti toxoplasmica contenente numerosi bradizoiti nei
tessuto cerebrale umano.
matose ed infiltranti, che possono distruggere il tes­
suto retinico.
- Diagnosi. In giovani pazienti, più spesso
donne, con linfadenopatia latero-cervicale o
retroauricolare, si può sospettare una origine toxo­
plasmica; prima di effettuare un esame bioptico,
dovrebbe essere eseguito un toxo-test sierologico
confermativo. Tecniche di immunoperossidasi, con
l'uso di anticorpi monoclonali toxoplasma-specifi-
ci, possono dimostrare facilmente parassiti nascosti
e non visibili con le indagini microscopiche di rou­
tine. L'accuratezza diagnostica è attualmente molto
aumentata con la messa a punto di specifici cDNA,
da usare come sonde in situ o con metodo PCR.
Spesso, per instaurare una tempestiva terapia con
primetamina/ sulfanilamide, che può salvare la vita
di questi pazienti, è necessario eseguire una biopsia
cerebrale aperta o stereotassica per formulare una
diagnosi definitiva.
 Malattie da elminti ? 319

Malattie da elminti
Gli elminti sono tra i più grandi e più evoluti
endoparassiti umani. Le manifestazioni di malattia
da elminti dipendono dalle sedi di anrddamento o
dalle vie di migrazione dei parassiti all'interno del­
l'organismo ospite. Gli elminti luminali (intestina­
li) sono quelli i cui vermi adulti abitano dentro l'in­
testino o l'albero biliare, sebbene le loro larve pos­
sano aver migrato attraverso i tessuti dell'ospite
per raggiungere queste destinazioni finali. Nel caso
degli elminti sangue-tessuto, lo stesso verme adul­
to si annida in una localizzazione parenterale come
il tessuto connettivo o in un vaso sanguigno oppu­
re in un organo parenchimale. Tassonomicamente, i
parassiti elmintici appartengono ad una delle tre
maggiori classi: nematodi (vermi rotondi), cestodi
(vermi piatti), e trematodi. I nematodi sono i più
grandi, caratterizzati da struttura segmentata,
forma rotonda, intestino completamente sviluppato
e una cuticola chitinosa che ne copre il tegumento.
Le filarie costituiscono una sottoclasse clinicamen­
te importante dell'ordine dei nematodi. I cestodi
adulti si attaccano alla mucosa intestinale dell'ospi­
te attraverso una testa detta scolice, contenente un
apparato di suzione che, a turno, genera una suc­
cessione di segmenti piatti, le proglottidi, contenen­
ti gli organi riproduttivi maschili e femminili. Infi­
ne, i trematodi sono vermi relativamente primitivi,
senza segmentazione, hanno un intestino cieco e un
tegumento sinciziale senza membrana chitinosa. I
parassiti elmintici raramente provocano al loro
ospite un danno tessutale critico diretto; in genera­
le, gli elminti, una volta insediati nel lume intesti­
nale o nei tessuti dell'ospite, sono sorprendente­
mente ben tollerati e richiedono solo un adattamen­
to metabolico al loro habitat. D'altra parte, l'iper­
sensibilità cellulare e/o umorale alle uova o larve è
responsabile della maggior parte dei danni infiam­
matori tessutali e della stessa malattia clinica, nelle
varie fasi della infezione elmintica. Non v'è dubbio
che gli eosinofili rivestano un ruolo maggiore nella
patogenesi delle reazioni da ipersensibilità indotte
dalle infezioni elmintiche.
Questi nematodi prosperano nelle latitudini calde e
nelle comunità che condividono bagni e toilettes.
Le infezioni più severe si verificano quando il suolo
è pervaso da questi agenti, come nei villaggi palu­
dosi dei tropici e nelle istituzioni di custodia. In
genere, un'alta prevalenza di infezioni elmintiche
intestinali riflette condizioni di scarsa organizzazio­
ne sanitaria e, indirettamente, di scarso sviluppo
economico. Il riscontro di uova di nematodi
dovrebbe allertare la comunità e i medici a control­
lare l'esistenza di altre possibili infezioni trasmesse
fecalmente e attraverso l'acqua, nonché la presenza
di malattie nutrizionali. I nematodi intestinali adul­
ti causano malattie severe solo quando sono pre­
senti in grande numero o quando si annidano in
sedi inusuali o ectopiche. Tuttavia gli stadi larvali
migratori dei nematodi intestinali possono dare ori­
gine a reazioni di ipersensibilità con sintomi locali e
anche sistemici.
L'infezione da Strongyloides stercoralis nelle
ultime decadi ha acquisito una particolare impor­
tanza in pazienti con AIDS, in cui spesso si assiste
ad lina iperìnfezione da strongiloides praticamente
inarrestabile, caratterizzata da una infestazione
sistemica di vari organi e apparati da parte del
verme. Questa inizia con distensione addominale,
tosse, febbre alta e cefalea, seguita da rapido dete­
rioramento e shock; i vermi si possono trovare nel­
l'espettorato (Fig. 12). Di solito gli eventi terminali
sono costituiti da broncopolmonite emorragica e
sindrome da distress respiratorio.
Malattie da nematodi tessutali
Si tratta di vermi che si adattano a ospiti anima­
li selvatici o domestici e, nell'uomo, non maturano

M alattie da nematodi intestinali

I nematodi intestinali sono trasmessi all'uomo
attraverso contaminazione fecale senza interposi­
zione di ospiti intermedi o serbatoi animali signifi­
cativi. I tre più comuni nematodi intestinali, tra­
smessi per trasferimento fecale alla bocca attraver­
so mani contaminate non lavate, sono delle specie
Ascaris, Trichiuris ed Enterobius; si tratta di patolo­
gie endemiche tra i bambini in tutti i climi, culture
e livelli economici. Altre tre specie di nematodi,
Ankylostoma, Necator, e Strongyloides sono tra­ Fig. 12 - Larva rabtidoide di Strongyloides nell'espettorato di
smessi per penetrazione di larve attraverso la cute. un paziente con AIDS iperinfettato.
320 : Malattie da protozoi e da elminti
oltre il loro stadio larvale. Le larve elmintiche di
solito causano solo una malattia di breve durata,
mentre i vermi che riescono ad adattarsi all'uomo
adulto possono rimanere in simbiosi per lunghissi­
mo tempo. I nematodi che invadono i tessuti, di
solito, stimolano una persistente, significativa eosi­
nofilia. Le loro uova o larve non sono dimostrabili
negli escreti umani e possono essere difficili da
reperire anche nel sangue o in campioni di tessuti. I
test sierologici sono quindi molto utili per diagno­
sticare queste infezioni occulte. Le principali infe­
zioni originate da queste specie di nematodi sono la
Toxocariasis (visceral larva migrans) causata da
larve di Toxocara canis e T. cati, che caratteristica­
mente provocano una sintomatologia respiratoria
simile all'asma, accompagnata da infiltrati polmo­
nari eosinofili ("polmonite di Loffler"), e la Trichi­
no si, causata da larve di Trichinella spiralis, che si
incistano nelle fibre muscolari striate, dove possono
rimanere silenti per molti anni ma in grado di
riprendere il loro ciclo vitale.
Le Filarie sono nematodi filamentosi le cui fem­
mine fecondate rilasciano larve, dette microfilariae,
nella linfa, sangue o cute (Fig. 13). Esse sono tra­
smesse da insetti, come le zanzare, che inoculano le
larve nell'ospite con la loro puntura. La Filariasi
linfatica, causata da due nematodi correlati,
Wuchereria bancrofti e Brugia malayi, oggi colpisce
più di 90 milioni di persone nel mondo, essendo
endemica, in America Latina, Africa sub-Sahariana
e Sud-Est Asiatico. La filariasi causa uno spettro di
malattie che varia dalla microfilaremia asintomati­
ca a ima linfadenite cronica, con edema dei genitali
esterni ed elefantiasi delle estremità inferiori, fino
ad una sindrome simil-asmatica con eosinofilia,
chiamata eosinofilia tropicale polmonare. La più
grande delle filarie umane (lunga fino a 50 cm),
Fig. 13 - Un esempio di Dirofìlaria tenuis nel tessuto infiamma-
torio sottocutaneo.
Onchocerca volvulus, causa 1'oncocerchiasi, cono­
sciuta come "African river blindness". Essa è tra­
smessa dalla mosca nera, specie Simulium, ed è
responsabile di milioni di infezioni e di cecità nel-
l'Africa occidentale, Sud America e Yemen. Dal
nodulo primario cutaneo (oncocercoma), le microfi­
larie invadono la cute, la cornea e la camera anterio­
re dell'occhio dove causano cheratite sclerosante,
iridociclite, glaucoma e cecità.
Malattie da cestodi
I vermi piatti adulti (cestodes) si insediano nel­
l'intestino del loro ospite definitivo e, attraverso la
loro testa o scolice, si connettono alla mucosa ente­
rica e generano una successione di proglottidi con­
tenenti uova fecondate ermafroditicamente. Le pro­
glottidi più distali e le loro uo'va vengono espulse
con le feci. Quando queste uova vengono ingerite
dall'ospite intermedio, gli embrioni esacanti mobi­
li, detti anche "oncosfere", riemergono nello stoma­
co, attraversano l'intestino e alloggiano negli orga­
ni dell'ospite per andare incontro a metamorfosi in
una successione di larve cistiche. Infine, nuovi sco­
lici germogliano dalla membrana germinativa di
queste larve. Quando, ingeriti dall'ospite carnivoro
definitivo, essi di nuovo si attaccano alla mucosa
intestinale per rinnovare il ciclo. Le infezioni
umane da vermi piatti, quindi, cadono in due
distinte categorie: a) quelle in cui l'uomo si compor­
ta da ospite definitivo per un parassita adulto che
risiede nel lume intestinale; e b) quelle in cui l'uo­
mo rappresenta un ospite intermedio per le larve
cistiche, che alloggiano al di fuori dell'intestino. Le
infezioni intestinali da cestodi risultano dal consu­
mo di carne o pesce infettato da cisti, mentre la
cestodiasi cistica di vari organi è di solito acquisita
da escreti contaminati da uova di animali portatori,
attraverso la via oro-fecale, essendo inconsistente
l'ipotesi di una trasmissione da uomo a uomo.
Molti cicli vitali dei cestodi si perpetuano tra ani­
mali predatori e prede, senza necessità dell'inter­
vento umano, come succede nel caso del ciclo del-
YEchinococcus granulosus, che si alterna tra cani e
pecore e solo accidentalmente interessa l'uomo.
Persone che coabitano con maiali, mucche, o peco­
re sono a rischio più alto di infezioni da cestodi;
cestodi di animali selvatici solo sporadicamente
infettano l'uomo. La cisticercosi è una malattia cau­
sata da cisti di Tenia soìium. L'uomo è l'ospite inter­
medio infettato dall'ingestione di cibo o acqua con­
taminata da uova; le larve attraversano la parete
intestinale, si disseminano per via ematogena e si
insediano in vari organi tra cui l'encefalo, causando
la formazione delle cisti, responsabili del quadro
clinico di convulsioni, ipertensione endocranica e
disturbi neurologici (neurocisticercosi). Le cisti si
riscontrano nelle meningi, nel centro ovale e in
regione periventricolare e periacqueduttale; hanno
forma ovoide e colore biancastro; raramente sono
più grandi di 1.5 cm. (Fig. 14). Ogni cisti contiene
 Malattie da elminti 321

Fig. 14 - CisHcercosi cerebrale. La parete della cistì mostra uno

strato cuticolare interno, uno cellulare intermedio e uno retico­
lare esterno. Fig. 15 - Cisti epatica da Echinococcus granulosus che mostra
una parete spessa e numerose cisti figlie.
invaginato uno scolice. Le cisti possono andare
incontro a degenerazione, evocare una risposta fuoriuscita di fluido cistico, per esempio nel perito­
infiammatoria, cicatrizzarsi e calcificarsi. La m a la t­ neo durante le manovre chirurgiche, o per un trau­
tia id atid ea o ech in ococcosi, è causata dalle larve ma, provoca nel paziente una infusione massiva di
idatidee del cestode canino Echinococcus granulosus. glicoproteine antigeniche del verme, che possono
L'uomo viene infettato per ingestione di cibo conta­ dare origine a serie reazioni di ipersensibilità e
minato con uova eliminate da cani e volpi, che si anche ad episodi di anafilassi mortale. Una compli­
schiudono nel duodeno e invadono fegato, milza, cazione è costituita dalla superinfezione batterica
polmone e ossa. Le cisti uniloculari sono causate da
E. granulosus, quelle multiloculari da E. multilocula-
ris. In più del 50% dei casi le cisti sono localizzate
nel fegato, dal 10% al 15% nei polmoni e il resto nel
rene, milza, mesentere, ossa ed encefalo. Inizial­
mente le cisti sono microscopiche ed evocano una
risposta infiammatoria acuta, ricca in eosinofili; in
seguito e progressivamente aumentano in grandez­
za (circa 1 mm al mese), fino a raggiungere dimen­
sioni che eccedono i 10 cm di diametro (Fig. 15). Le
cisti idatidee mature sono piene di un liquido opa­
lescente, delimitato da una membrana interna
nucleata detta m em brana germ inativa e una mem­
brana gelatinosa acellulata, multistratificata, detta
m em brana lam inata. Mentre la cisti si espande, la
sua membrana germinativa genera le cisti figlie,
contenenti scolici formati per gemmazione. Infine,
gli scolici possono ritrovarsi liberi nel liquido cisti­
co e, sedimentando, costituiscono la cosiddetta sa b ­
b ia id atid ea. Tutti questi aspetti sono utili per for­
mulare la diagnosi microscopica; anche piccoli
frammenti della caratteristica membrana laminata
o un singolo scolice o uncino costituiscono una evi­
denza diagnostica sufficiente (Fig. 16). AlTesterno
della parete cistica si forma ima reazione flogistica
reattiva ricca in fibroblasti, cellule giganti multinu-
cleate, istiociti ed eosinofili; col tempo, si sviluppa
una spessa capsula fibrosa. Con la crescita e l'invec­
chiamento, la parete della cisti idatidea tende a per­ Fig. 16 - Membrana laminata di una cisti idatidea contenente
dere liquido lentamente, mentre una improvvisa un caratteristico scolice di Echinococcus.
322 : Malattie da protozoi e da elminti
della cisti idatidea, che può simulare un ascesso ta da lumache ed è sempre più alta tra i lavoratori
epatico o polmonare; altra seria complicazione è la impiegati nell'agricoltura di irrigazione. La malat­
rottura della cisti con disseminazione "metastatica" tia colpisce circa 200 milioni di persone, uccidendo­
e impianto di cisti figlie nelle cavità sierose. ne circa 280.000 all'anno. Lo Schistosoma mansoni è
endemico in America Latina, Africa e Medio Orien­
Malattie da trematodi te, lo S. japonicum e S. mekongi in Asia Orientale.
Queste specie producono granulomi epatici e fibro­
I parassiti trematodi sono vermi piatti primitivi,si. Inoltre, lo S. haematobium dell'Africa causa
non segmentati, filogeneticamente correlati ai loro ematuria e malattia granulomatosa cronica della
antenati "free-living" di origine marina. Negli ospi­ vescica. Nell'uomo gli schistosomi migrano nei vasi
ti mammiferi definitivi si attuano gli stadi sessual­ periferici, attraversano il polmone e si annidano nel
mente differenziati fino alla formazione delle uova, sistema venoso portale o pelvico, dove, maturano
in quanto le parti asessuate del loro ciclo vitale in forme adulte sessuate. Le femmine producono
evolvono negli invertebrati acquatici. Le infezioni un numero impressionante di uova, attorno a cui si
da trematodi iniziano con l'ingresso per le vie orale formano granulomi e fibrosi. La schistosomiasi
o transcutanea delle cercarie pre-adulte o metacer- acuta, detta "febbre di Katayama", è caratterizzata
carie, che, successivamente, si trasformano in da sintomi gastrointestinali, epatosplenomegalia ed
vermi giovani. Queste migrano attraverso i tessuti eosinofilia. Può essere severa, ma in genere si esau­
dell'ospite alla ricerca delle loro sedi di annida- risce in poche settimane con esito favorevole. La
mento specie-specifiche, a cui si attaccano con schistosomiasi cronica si manifesta, di solito dopo
estremità atte alla suzione e crescono fino alla una fase subclinica di almeno 5 anni, con lesioni
maturità riproduttiva. Alcuni trematodi adulti severe e irreversibili. I granulomi intestinali o epa­
occupano un habitat luminale, altri alloggiano nei tici sono composti da macrofagi, linfociti, neutrofili
tessuti ospiti o nei vasi sanguigni. Le uova di tre- ed eosinofili e contengono nel loro centro un mira-
matode contengono una larva mobile, il miraci- cidium, che col tempo può degenerare e anche cal­
dium, che, una volta liberata nell'acqua cerca ed cificare. Nelle forme prolungate e severe il fegato si
entra nel suo ospite intermedio per iniziare la mostra bozzuto, e microscopicamente vi si osserva
riproduzione asessuata. Le cercarie sono di nuovo una fibrosi portale senza "bridging" o noduli di
liberate nell'acqua per infettare l'ospite definitivo o rigenerazione parenchimale (pipe-stem fibrosis);
possono trovare un secondo ospite intermedio evento che, a sua volta, è responsabile di severa
prima di completare il ciclo. splenomegalia congestizia, varici esofagee e ascite.
La Fascioliasi (liver fluke disease) è causata da
un trematode ermafrodito, la Fasciola epatica, che
invade l'albero biliare delle mucche, pecore o capre;
la parte asessuata del suo ciclo ha luogo nella luma­
ca acquatica o su piante di cui si cibano animali con
zoccoli. Il crescione (watercress) contaminato rac­
colto nei campi rappresenta la fonte usuale di infe­
zione umana. Due o tre mesi dopo l'esposizione, i
pazienti accusano febbre intermittente, sudorazioni
notturne, perdita di peso e dolore nel quadrante
superiore destro dell'addome, con o senza eosinofi­
lia periferica, rash cutaneo o asma. Se non ricono­
sciuta, l'infezione può avere ima latenza prolunga­
ta durante la quale può essere diagnosticata soltan­
to col ritrovamento delle uova nelle feci. Infine, si
ha una sintomatologia dolorosa che può simulare
ima ordinaria colecistite calcolosa, con ostruzione
intermittente del dotto cistico o comune. Non rara­
mente il chirurgo che esegue la colecistectomia si
trova di fronte la inaspettata sorpresa di un ammas­
so di parassiti neri simili a piccole foglie che riem­
piono la cavità dell'organo.
La schistosomiasi è causata da un trematode a
riproduzione sessuale digenetica che ha la sua resi­
denza nei vasi sanguigni. Le uova eliminate nell'ac­
qua rilasciano miracidia ciliati che parassitano
specifiche lumache d'acqua in cui, dopo due gene­
razioni di sporocisti, si sviluppano cercarie che Fig. 17 - Uova di Schistosoma haematobium nella parete vesci­
penetrano nell'ospite umano. L'endemicità quindi cole circondate da tessuto fibroso e sparse celluie infiammato­
dipende dal contatto dell'uomo con l'acqua infesta­ rie. Cortesia Dr. L. Insabato, Università di Napoli, Federico II.

Pazienti con schistosomiasi epatospìenica mostrano
anche una aumentata frequenza di glomerulopatia
mesangioproliferativa o membranosa dovuta a
depositi di immunoglobuline e complemento. Le
uova di schistosomi, che raggiungono il polmone
per la via portocavale, danno origine ad una arteri-
te polmonare granulomatosa. Specialmente in Egit­
to e nella popolazione infantile, si riscontra una
pseudopoliposi del colon contenente numerose
uova e granulomi la quale, se diffusa, può portare
ad enteropatia con perdita di proteine. 11 SNC può
essere interessato dalla schistosomiasi, di solito per
localizzazioni nel cervello o nel midollo spinale,
lesioni in forma di radicolite o per compressione
midollare.
La schistosomiasi urinaria, causata da infezione
severa da S. haematobium, si sviluppa insidiosamen­
te nel corso degli anni, durante i quali la sola
espressione clinica può essere la "urina rossa". Le
lesioni precoci sono costituite da chiazze polipoidi
della mucosa vescicale dovute ad esuberante tessu­
to di granulazione ed a granulomi sviluppati attor­
no alle uova (Fig. 17). In seguito i granulomi si tra­
sformano in tessuto fibroso, possono calcificare, e si
può formare un aspetto "sabbioso" delle chiazze e
una immagine radiografica di "vescica calcifica".
Una frequente complicazione della schistosomiasi
urinaria è rinfiammazione e la fibrosi delle pareti
ureterali, che può portare ad ostruzione, idronefro­
si bilaterale e pielonefrite cronica con esito ili insuf­
ficienza renale. L'associazione dello S. haemato­
bium col carcinoma vescicale è stata ben documen­
tata nelle aree ad alta endemicità, come nel delta del
Nilo. La neoplasia si sviluppa in età relativamente
giovane e la maggioranza dei tumori è di tipo squa­
moso.
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I
 SEZIONE |

E l Sistema emopoietico
IS fl e sangue periferico

3.1 Midollo osseo 3.5 Sindromi mieiodìsplastiche

(C. Di Loreto) (G.M. Mariuzzi, F. Lanza, L. Mariuzzi)
' ■ Cenni di anatomia, di organizzazione strutturale ■ Definizione
e di morfologia funzionale ■ Classificazione
d Anatomia patologica
3.2 Sangue e funzioni delie varie popolazioni ■ Citogenetica
cellulari (F. Lonza) ■ Quadri anatomo-dinici
■ Funzioni delle varie popolazioni cellulari
■ Sindromi mieioproliferarive/mielodisplastiche
■ Cenni sull'emopoiesi (SMP/MD)
■ Serie eritroide ■ Diagnosi delle SMD
■ Serie granulo-monocitopoietica ■ Prognosi
■ Serie monocitaria
■ Serie megacariocitaria 3.6 Malattie mieloproliferative croniche
■ Serie linfocitaria (C. Di Loreto)
■ APPENDICE "Lista dei CD (clusters of designation)" b Leucemia mieloide cronica
3.3 Anemie (F. Lonza)
m Leucemia neutrofilica cronica
e Leucemia eosinofilica cronica
■ Anemie microbiche
■ Policitemia vera
■ EmoglobinopaKe
■ Mielofibrosi cronica idiopatica
b Emoglobinosi
■ Anemie delie malattie croniche ■ Trombocitemia essenziale
■ Anemie normocitiche ■ Malattia mieloproliferativa cronica, inclassificabile
■ Anemie rigenerative
3.7 Leucemie acute (F. Lonza, L. Cavazzini)
■ Anemie emolitiche
■ Leucemie acute mielobiastiche
m Anemie emolitiche immuni
■ Leucemie acute linfobiastiche
■ Anemie ipogenerative
■ Correlazioni anatomo-cliniche
■ Anemie macrocitiche

3.4 Malattìe emorragiche e dell'emostasi 3.8 Disordini linfoproliferativi cronici

(G. Castaman, A. Piccin, F. Rodeghiero) (F. Lanza)
a Introduzione ■ Leucemia linfatica cronica (ILC)
■ Emostasi primaria ■ Leucemia proiinfocitica
■ Coagulazione ■ Leucemia a «grandi linfociti granulari»
e Sindromi emofiliche ■ Adult T-cell leukemia
ts Deficit di altri fattori plasmatici della coagulazione ■ Hairy celi leukemia (HCL)
■ Malattia di von Wiilebrand (VWD)
b Porpore piastrinopeniche
3.9 Discrasie delle plasmacellule e gammopatie
h Porpora piastrinopenica idiopatica (R. Navone, A. Pich)
■ Piastrinopenie secondarie ■ Pbsmocitosi reattive del midollo osseo
s Porpora trombotica trombocitopenica e Mieloma
di Moschowitz: TTP b Gammopatie monoclonali di significato
■ Piastrinopenia da eparina indeterminato (MGUS)
■ Piastrinopatie ■ Plasmocitoma
■ Sindrome da coagulazione intravascolare ■ Mieloma osteoscierotico (sindrome POEMS)
disseminata ■ Macroglobulinemia di Waldenstròm
■ Malattie emorragiche da difetti vasaii ■ Malattie delle catene pesanti
3.1
IH Cenni di anatomia,
di organizzazione strutturale
e di morfologia funzionale
Il midollo osseo è il tessuto che occupa gli spa
delimitati dalle trabecole ossee. Il midollo osseo
può essere rosso, se costituto da tessuto emopoieti-
co/o giallo, se costituito prevalentemente o esclusi­
vamente da tessuto adiposo. Il midollo osseo rosso,
che nei bambini occupa la maggior parte delle ossa,
nell'adulto è localizzato nelle ossa piatte (cranio,
sterno, scapole, coste e pelvi)/ nelle vertebre e nella
parte prossimale delle ossa lunghe. La funzione del
midollo osseo rosso è quella di produrre cellule del
sangue mature, che avendo una vita abbastanza
breve devono essere continuamente rimpiazzate. Il
peso del midollo rosso è circa 1000 g. Quando è
richiesta una maggiore produzione di cellule del
sangue, c'è un'espansione del midollo rosso a spese
del tessuto adiposo, e in casi particolari, una ripre­
sa di funzione emopoietica in organi quali la milza,
il fegato e i linfonodi. Le cellule staminali circolano
nel sangue periferico e si insediano nel midollo
dove costituiscono il compartimento staminale plu-
ripotente, capace di autorinnovamento e di diffe­
renziazione in cellule progenitrici commissionate
alla eritro-, mielo- mono-, linfo- e megacariopoiesi.
Nel midollo avviene, inoltre, la maturazione dei lin­
fociti B e delle plasmacellule.
Nella valutazione istologica di una biopsia
osteomidollare bisogna considerare le trabecole
ossee, che costituiscono circa il 30% dell'area, il tes­
suto adiposo, che ne costituisce un altro 30% e il
parenchima emopoietico, che costituisce il rima­
nente 40%. In un midollo osseo normocellulare il
parenchima emopoetico e il tessuto adiposo hanno
un rapporto di circa 1,4/1. Il midollo osseo è costi­
tuito da parenchima emopoietico, rappresentato
dalle linee eritroide, mieloide e megacariocitaria,
dai precursori alle forme mature e dallo stroma,
rappresentato da cellule adipose, istiociti/macrofa-
gi, fibroblasti, vasi sanguigni e matrice intercellula­
re. Sono, inoltre, costantemente presenti linfociti,
plasmacellule e mastociti.
La cellularità midollare rappresenta la quantità
di parenchima emopoietico in rapporto al tessuto
adiposo. Un midollo si definisce normocellulare
quando il tessuto emopoietico occupa il 50-70%
della lacuna, ipocellulare se il parenchima emopoie­
tico è ridotto rispetto al tessuto adiposo e ipercellu-
Midollo osseo
C. Di Loreto

lare se è aumentato. Bisogna tener presente che la

cellularità midollare è legata all'età, in quanto una
fisiologica riduzione del parenchima emopoietico si
verifica con l'avanzare dell'età ed è maggiormente
evidente nelle lacune sottocorticali. Con l'invec­
chiamento,, inoltre, può verificarsi un aumento dei
linfociti, delle plasmacellule e dei mastociti.
Nelle lacune ossee il parenchima emopoietico ha
un'organizzazione strutturale ben precisa, con le
serie eritroide e megacariocitaria in stretta associa­
zione con i sinusoidi midollari al centro delle lacu­
ne e i precursori mieloidi disposti sulla superficie
endosteale delle trabecole e attorno alle arteriole e
le forme mature localizzate al centro delle lacune
(Fig. 1). I componenti dello stroma formano una
rete in cui i precursori emopoietici sono immersi,
ancorati a differenti componenti tramite molecole
di adesione o altre cellule. Attraverso la matrice
extracellulare dello stroma avviene il flusso di
sostanze nutritizie, fattori di crescita, citochine e
modulatori, che sono responsabili della regolazione
del ciclo cellulare, della differenziazione e della
morte cellulare programmata delle cellule em o­
poietiche. È questo microambiente che costituisce
un fattore essenziale per l'integrità e la normale
funzione del tessuto emopoietico.
Lo strom a m idollare è costituito dalle cellule
adipose, dai fibroblasti con le loro fibrille, dai vasi e
dalla matrice extracellulare. Le cellule adipose
hanno una funzione di riempimento e di supporto,
pur svolgendo alcune funzioni metaboliche quale
ad esempio l'aromatizzazione degli steroidi. I fibro­
blasti producono le fibre reticolari prevalentemente
associate ai vasi sanguigni e all'endostio e distribui­
te in piccola quantità nelle lacune. I fibroblasti pro­
ducono anche la matrice extracellulare, che è costi­
tuita da proteine, che comprendono molecole di
adesione cellulare, collageno, fibronectina, vitro-
nectina, proteoglicani e fattori di crescita coinvolti
nei complessi meccanismi che controllano l'emo­
poiesi.
Il sistema vascolare del midollo osseo è costitui­
to da arteriole e capillari, che spesso sono circonda­
ti da plasmacellule e comunicano con i sinusoidi, le
cui pareti sono costituite da cellule endoteliali cir­
condate da un'avventizia incompleta o da una
trama lassa di fibre reticolari. I sinusoidi drenano
nelle vene periosteali attraverso le venule postsinu­
soidali. L'endotelio sinusoidale contribuisce a rego­
lare il passaggio delle cellule mature nel sangue.
328 ì's Midollo osseo
Fisiologicamente una parte dei sinusoidi è collassa­
ta e l'espansione e la contrazione del sistema vasco­
lare contribuiscono alle variazioni nella produzione
delle cellule del sangue che si verìfica nel midollo.
L'emopoiesi è il processo di produzione delle
cellule mature del sangue e ne è responsabile il
parenchima emopoietico. A garantire la continuità
del processo, durante tutta la vita, sono le cellule
staminali emopoietiche pluripotenti, che hanno
capacità di autorinnovarsi e la potenzialità di diffe­
renziare in più linee cellulari. Questo compartimen­
to di cellule pluripotenti dà origine a cellule stami­
nali commissionate verso la linea mieloide o linfoi-
de. Le cellule staminali danno origine ad eritrociti,
granulociti, linfociti, megacariociti, mastociti,
macrofagi ed osteoclasti, mentre i fibroblasti e gli
osteoblasti derivano da cellule mesenchimali.
Le cellule erìtroidi formano isolotti, più o meno
grandi, costituti da eritroblasti, dal basofilo fino
agli ortocromatici. All'interno o in prossimità di tali
isole sono presenti macrofagi con i loro lunghi pro­
cessi citoplasmatici contenenti emosiderina e detri­
ti cellulari e nucleari, che rappresentano residui dei
nuclei estrusi degli eritroblasti ortocromatici. Il pro­
cesso di fagocitosi e lisi è molto efficiente e rapido.
Il rapporto mielo/eritroide è di 1,5-3:1. Il processo
di eritropoiesi dall'eritroblasto basofilo al reticoloci-
ta avviene in 5 giorni e può essere accelerato quan­
do ci sono richieste maggiori.
La serie mieloide o granulocitaria è costituita da
neutrofili, eosinofili, basofili e mastociti. Le forme
mieloidi immature sono localizzate in sede paratra-
becolare e periarteriolare, ma possono essere sparse
anche in altre zone. I granuli dei neutrofili, piccoli e
quelli degli eosinofili, più grandi, sono riconoscibi­
li anche nei mielociti. Tutte le cellule prodotte rag­
giungono il circolo migrando attraverso l'endotelio
dei sinusoidi.
I megacariociti sono le cellule più grandi del
midollo misurando da 12 a 150 |im, mostrano varia­
zioni di forma, di grandezza e di forma del nucleo.
Il nucleo è spesso multilobulato e la sintesi del
DNA procede con poliploidizzazione: il 95% dei
megacariociti ha un contenuto di DNA di 16-32n. I
megacariociti sono dispersi singolarmente nelle
lacune e tipicamente si proiettano entro i sinusoidi,
in modo che le piastrine vengono immesse diretta-
mente nel lume: megacariociti interi o porzioni del
loro citoplasma possono entrare nei sinusoidi e
frammentarsi nei vasi, nuclei nudi di megacariociti
si possono trovare nel midollo. I megacariociti sono
strettamente associati ai fibroblasti la cui prolifera­
zione è stimolata dal PDGF dal TGFJ3-1 secreti dai
megacariociti.
I monociii non sono facilmente riconoscibili nelle
sezioni istologiche in quanto sono confusi con i pre­
cursori granulocitari, con i quali condividono il
nucleo vescicoloso ed ovale, hanno abbondante
citoplasma debolmente eosinofilo con nessuna o
poche granulazioni.
I linfociti fanno parte della popolazione cellulare
del midollo di cui costituiscono fino al 15-20% delle
cellule nucleate. Nei neonati costituiscono fino al
50% delle cellule nucleate midollari. La maggior
parte dei linfociti midollari sono linfociti T, pochi
sono B, analogamente a quanto si verifica nel san­
gue periferico: linfociti T 65-75%, linfociti B 10-15%
naturai killer 10-20%. Nel midollo osseo dei bambi­
ni ci sono più precursori B e linfociti B. I linfociti
sono dispersi tra le cellule emopoietiche e le cellule
adipose o si aggregano a formare noduli linfatici la
cui incidenza aumenta con l'età. A questi noduli lin­
fatici sono associati capillari, istiociti, plasmacellu-
le, mastociti. I noduli linfatici sono costituiti da lin­
fociti T e B con una prevalenza dei primi; possono
essere di dimensioni variabili, avere contorni netta­
mente demarcati o irregolari ed essere provvisti di
centro germinativo. Si localizzano prevalentemente
in zona centrolacunare e perivascolare.
Le plasmacellule costituiscono circa ì'1-4% delle
cellule nucleate del midollo. Ci sono due tipi di pla­
smacellule midollari: le plasmacellule tipo "Mar-
schalko" che rappresentano l'80% delle plasmacel­
lule, sono ovali con nucleo eccentrico e cromatina
"a ruota", citoplasma basofilo e alone chiaro peri­
nucleare, si localizzano attorno ai capillari e ai pic­
coli vasi singolarmente o in aggregati di due o tre
elementi; le plasmacellule linfoplasmocitoidi, che
sono più piccole con una minore quantità di cito­
plasma, hanno un nucleo meno eccentrico, sono
disperse nel midollo e producono IgM.
I mastociti sono cellule rotondeggianti o fusifor­
mi, con nuclei rotondi od ovali e abbondante cito­
plasma, in cui sono presenti granuli di colore violet­
to nelle sezioni colorate con Giemsa. Si localizzano
vicino alle cellule endoteliali dei sinusoidi, sulla
superficie endosteale delle trabecole, nella parete
delle piccole arterie e sparse nel midollo e alla peri­
feria dei noduli linfatici. Producono numerosi fatto-
Fig. 1 - Biopsia osteomidollare: i! parenchima emopoietico è
normocitosico con la serie mieloide a disposizione peritrabeco-
lare e la serie eritroide e i megacariociti a disposizione centro­
lacunare. E.E. TOOx.
 Cenni di anatomia, di organizzazione strutturale e di morfologia funzionale 329

ri che influenzano la proliferazione e la differenzia­ vare macrofagi contenenti lipidi, con citoplasma
zione e la funzione di tutti i componenti del midollo schiumoso, istiociti "blu mare" con citoplasma
osseo e delle cellule ddl'osso. ripieno di detriti cellulari, che si colorano in blu con
I macrofagi sono cellule grandi con abbondante il Giemsa, ed istiociti tipo Gaucher con citoplasma
citoplasma, che può contenere granuli, vacuoli, lipi­ ripieno di fibrille PAS positive.
di, detriti cellulari e nucleari. I macrofagi midollari
contengono emosiderina e/o detriti cellulari. Que­
ste cellule fanno parte del sistema monocito-macro- H Bibliografia essenziale
fagico e sono responsabili della lisi dei globuli rossi Wickramasinghe S.N., McCullough J.: Blood and Bone
senescenti e del deposito del ferro. Ci sono circa 16 Marrow Pathology. Churchill Livingstone Ed., 2003.
macrofagi contenenti ferro per mm2 di midollo Frisch B., Bartl R.: Histology and immunohistology in
osseo, i depositi di ferro sono evidenziabili e quan­ paraffin and plastic. Biopsy interpretation of bone
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T
 Sangue e funzioni
3.2 delle varie
popolazioni
cellulari
F. Lanza

fra le varie classi leucocitarie (denominato formula leucocitaria)

3 Funzioni delle varie popolazioni è il seguente: granulociti neutrofili (50-75%), eosinofili (1-5%),
basofili (0.5-1%), linfociti (20-45%), monociti (4-9%). La formula
cellulari leucocitaria subisce però notevoli variazioni con l'età: nel neona­
Il sangue è costituito da una parte liquida, il pla­ to i linfociti prevalgono rispetto ai granulociti (60-70% i linfociti
rispetto ad un 30-40% di granulociti) e rimangono stazionari fino
sma, e da una parte corpuscolata contenente tipi al 3°-4° anno d'età, epoca in cui il tasso percentuale dei linfociti
diversi di cellule. Il rapporto tra queste due compo­ cala bruscamente per poi risalire nuovamente a livelli di 45-60%
nenti costituisce un indice di notevole rilevanza: l'e­ fino al 12° anno. In epoca neonatale anche il numero assoluto dei
matocrito. In condizioni fisiologiche il plasma rap­ leucociti è in genere aumentato (mediamente 714.00Q/[iL).
presenta il 55% della quantità totale di sangue, Il plasma, rappresentante la parte liquida del san­
mentre gli elementi figurati il 45%. Il sangue gue, è un fluido omogeneo costituito per un 90% da
(«blood» in lingua inglese, «sang» in lingua france­ acqua e per un 10% da sostanze solide: proteine
se, «sangre» in lingua spagnola, «blut» in lingua (albumine, globuline, proteine coniugate), lipidi, car­
tedesca; dal latino «sanguis») costituisce l'8% del boidrati, sali inorganici, vitamine, ormoni, anticorpi,
peso corporeo cosicché un individuo adulto di circa enzimi, composti organici azotati non proteici.
70 Kg di peso è dotato di 5-6 litri di sangue (70
ml/Kg). Tale quantità è leggermente superiore nel
maschio rispetto alla femmina e subisce variazioni | Cenni sull'emopoiesi
con l'età solo nelle fasi di accrescimento corporeo,
Una delle prime teorie concernenti l'emopoiesi
o, per contrasto, nelle fasi di involuzione senile. Esi­
è stata proposta dalla Scuola Italiana del Ferrata
ste quindi una stretta relazione fra volume del san­
nei primi decenni del 900; secondo questo Autore
gue circolante e massa corporea (il neonato contie­
tutte le cellule del sangue sarebbero derivate da un
ne 300 mi di sangue).
unico elemento progenitore, Yemocitoblasto. Que­
Numerosissime sono le funzioni esercitate dai sangue nel­ sto è stato descritto come una cellula del diametro
l'organismo umano: respiratorie (mediante il trasporto di 0 2),
di circa 16 fi, con grande nucleo con struttura cro-
nutritizia, emostatica, immunitaria, termoregolatrice, omeostati-
ca, di regolazione deil'equilibrio idrico e acido-base, escretrice matinica costituita da filamenti finemente intrec­
nei confronti di prodotti di degradazione. La parte corpuscolata ciati, 1-2 nucleoli, citoplasma omogeneo debol­
del sangue è costituita da globuli rossi o emazie o eritrociti («red mente basofilo sprovvisto di granulazioni. A sua
blood cells» in lingua anglosassone, termine a cui si fa costante volta l'emocitoblasto, derivato da un elemento
riferimento nella pratica laboratoristica), così denominati in
mesenchimale indifferenziato, Yemoistioblasto, è
virtù del loro contenuto in pigmento emoglobinico die dona a)
sangue il caratteristico colore rosso, globuli bianchi o leucociti cellula in grado di dar origine a tutte le cellule del
(«white blood cells» in lingua inglese; dal greco leukos = bian­ sangue e del connettivo. Questa teoria è stata rivi­
co), piastrine o trombociti (inglese: «plateiets»). I globuli rossi sitata nei decenni successivi, ma mantiene tutt'ora
sono presenti nel sangue dell'adulto in concentrazioni variabili una sua validità, anche se la terminologia, a cui si
tra i 4.5 ed i 5.6 milioni/(J,L nel maschio e tra i 4 ed i 5.2
milioni/jiL nella femmina; i globuli bianchi oscillano tra i 4000
fa oggi riferimento non parla più di emocitoblasto
ed i 10000/p.L e le piastrine tra i 150 ed i 400.000/¡iL. ma di «cellula staminale multipotente» o «urìcommit-
I globuli bianchi non costituiscono mi gruppo omogeneo ted Stem celi» a cui seguono cellule staminali diffe­
bensì sono suddivisìbili, in base alle caratteristiche morfologiche renziate o (committed) (Fig. 1).
e tintoriali evidenziabili al microscopio ottico dopo colorazioni La nomenclatura attuale è basata su criteri fun­
ematologiche degli strisci di sangue, in granulociti, linfociti e
monociti; a loro volta i granulociti (denominati anche polimorfo-
zionali più che morfologici. Molto utili a questo
nucleati) sono differenziabili in granulociti neutrofili, eosinofili e riguardo si sono dimostrati gli esperimenti di inne­
basofili. Nell'organismo adulto il rapporto percentuale relativo sto di cellule emopoietiche in animali (principal­
332 ; ■ Sangue e funzioni delle varie popolazioni cellulari
mente topi nudi atimici, cosiddetti NOD-SCID) il
cui parenchima emocitoformativo era stato prece­
dentemente distrutto dalle radiazioni ionizzanti. Le
cellule inoculate sono in grado di ripopolare com­
pletamente i tessuti emopoietici dell'ospite, dimo­
strando così che tra esse vi sono elementi capaci di
dar origine a tutte le cellule del sangue. Le proprie­
tà funzionali delle cellule del sangue si sono potute
studiare in modo più completo sfruttando il meto­
do deirinnesto di cellule emopoietiche nella milza
di roditori: in queste condizioni si può osservare la
comparsa di colonie cellulari composte da tutte le
cellule del sangue e da elementi a loro volta in
grado di dar origine a nuove colonie.
Le cellule formanti colonie (C.F.U.: Colony Forming
Units) per la loro dimostrata pluripotenza evolutiva e
capacità di autoriprodursi vengono attualmente identifi­
cate con gli elementi precursori primitivi delle cellule del
CELLULE STAMINALI
PLURIPOTENT!
w CELLULE “COMMITTED’; .(ORIENTATE)
Filiera T
Cellula
staminale
pluripotente
Fig. I - Genesi delle cellule del sangue nel midollo osseo. Schema semplificato con indicazione dei principali compartimenti cel­
lula ri implicati.
sangue e definite cellule stam in ali («stem cells»), In
base a questi concetti e a questa nomenclatura di emato­
logia funzionale, lo schema dell'emopoiesi viene oggi pro­
spettato come nella figura 1.
Nell'organismo adulto le cellule del sangue
vengono prodotte a livello del midollo osseo a
partire da ima cellula progenitrice denominata
"stem celi" (cellula staminale), la quale è dotata di
2 caratteristiche fondam entali, l'auto m anteni­
mento ("self-renewal") e la capacità di differen­
ziarsi lungo le due principali filiere proliferative
ematopoietiche: mieloide (inteso nell'accezione
panmieloide, includente sia la serie granulo-
monocitaria che eritroide e megacariocitaria) e
linfoide. La necessità di un rifornimento continuo
di cellule ematopoietiche deriva dal fatto che le
cellule ematiche hanno una durata di vita limitata
e quindi devono essere continuativamente sosti-
CELLULE IN VIA .
DI MATURAZIONE CELLULE MATURE
Megacariocfto

tuite durante l'intero arco della vita. Recenti studi
di misurazione della lunghezza dei telomeri
hanno però evidenziato in modelli murini che la
capacità di autoreplicazione delle cellule stamina­
li di midollo osseo non è infinita ma limitata a
circa 50 cicli replicativi. Nel midollo osseo vengo­
no giornalmente prodotti IO9 leucociti/kg, 3-4 X
IO9 globuli rossi/Kg, 1-2 x IO9 piastrine/Kg. Il
midollo osseo ematopoietico rappresenta circa il
5% del peso corporeo totale, ed è distribuito pre­
valentemente nelle ossa piatte e lunghe in età
pediatrica e giovanile, mentre in età adulta si
dispone a livello delle costole, vertebre sterno,
bacino.
Le cellule staminali mutipotenti si annidano in
nicchie delimitate dalle trabecole della spongiosa
ove trovano un microambiente ideale per la loro
crescita e maturazione. Il microambiente midolla­
re (stroma) è costituito da cellule reticolari, sinu­
soidi (privi di membrana basale e delimitati da
cellule endoteliali), adipociti parasinusoidali, fibre
reticolari, e matrice extracellulare costituita da
proteoglicani, collageno, vitronectina, trombo-
spondina, emonectìna, ialuronato, fibronectina e
laminina (proteine adesive). Il processo dell'emo­
poiesi è inoltre sotto il controllo di diversi fattori
di crescita prodotti da cellule midollari apparte­
nenti per lo più allo stroma o al sistema immunita­
rio (linfociti T, monociti-macrofagi ed in minor
misura linfociti B). Tra questi citiamo innanzitutto
i cosidetti CSF ("colony stimulating factors"):
multi-CSF (anche nota come interleuchina 3, sti­
molante la crescita di progenitori di tipo GEMM:
granulo- eritroide- monocita- megacariocitario),
GM-CSF (che stimola la maturazione dei progeni­
tori "committed" di tipo granulo-monocitario), G-
CSF (specifico per i precursori granulocitari), M-
CSF (progenitori monocitari), CSF- MEG (precur­
sori megacariocitari), eritropoietina (specifica per
la differenziazione di progenitori commissionati
in senso eritroide), trombopoietina (specifica per i
progenitori megacariocitari), "stem celi factor"
(anche denominato c-kit receptor), interleuchine
(IL) di diverso tipo: IL6, ILI, IL4, IL7, IL5, IL2, IL9,
IL11, e altre ancora.
Esistono tutt'ora difficoltà per il riconoscimento
morfologico di questa presunta cellula staminale,
la cui identificazione è ancora basata su osserva­
zioni di ordine embriologico, cinetico- funzionale e
citofluorimetrico. Sì ritiene che le cellule staminali
più indifferenziate siano morfologicamente simili
al piccolo linfocita, dal quale si discosterebbero per
la presenza di una trama cromatinica leggermente
più lassa che talora lascia intavedere un piccolo
nucleolo. Il citoplasma è povero in organuli, per
effetto della ridotta sintesi proteica e del basso
indice mitotico di questi elementi. Il 90% circa di
queste cellule risiede stabilmente in fase di quie-
scienza (G0/G1), al di fuori del ciclo riproduttivo,
e non rispondono agli stimoli differenziativi delle
Cenni sull'emopoiesi & 333
sostanze regolatrici dell'emopoiesi del tipo eitro-
poietina, GM-CSF, CFS-Meg ecc. A questi fattori
regolativi rispondono invece altre cellule, non più
totipotenti ma già differenziate denominate cellule
progenitrici "committed" o commissionati, "com-
mitted CFU", progenitori oligo- uni-potenti. Da
questi elementi, riconoscìbili solamente in sistemi
di crescita in vitro (le cosidette "colony forming
units"- CFU), deriverebbero cellule già differenzia­
te e riconoscibili morfologicamente come precurso­
ri immediati degli elementi circolanti (megacario-
blasto, proeritroblasto, mieloblasto, monoblasto).
Le cellule del pool staminale già differenziate
hanno dimensioni maggiori rispetto alla vera cellu­
la staminale multipotente, citoplasma più abbon­
dante e basofilo (ricco in organuli), cromatina
lassa, 1-2 nucleoli, e sono in fase attive del ciclo cel­
lulare (morfologia blastica).
Le cellule del compartimento staminale proge­
nitore sono riconoscibili per la presenza dell'anti-
gene CD34 (marcatore di superficie espresso da
tulle le cellule del compartimento staminale/pro­
genitore multi- e uni-potente), il quale viene
espresso in maniera decrescente man mano che
questi elementi procedono a maturazione nel
midollo osseo. Ma mentre la cellula staminale più
indifferenziata non coesprime altri marcatori di
filiera o di attivazione, le cellule progenitrici già in
qualche modo commissionate esprimono anticorpi
di classe 2 del sistema maggiore di istocompatibili-
tà (HLA-DR), il CD38, incostantemente il CD90,
CD133, CD117, ed altri ancora (Fig. 2).
Per una trattazione più completa delle cellule
staminali si rimanda al Capitolo 1.3 pag. 30).
Un elenco degli anticorpi monoclonali definiti
nel corso dei diversi Workshops Internazionali
(Parigi, 1982; Boston, 1984; Oxford, 1986; Vienna,
1989, Boston, 1993; Kobe, 1996; Harrogate, 2000)
dedicati al riconoscimento delle classi di differen­
ziazione («Clusters of Differentiation» - CD) è
riportato in appendice.
| Serie eritroide
Nell'ambito di questa serie sono state identifica­
te almeno due classi di progenitori eritropoietici fra
loro collegate in senso progressivo, designate come
Burst Forming Unit(s) (BFU-E) e, rispettivamente,
Colony Forming Unit(s) (CFU-E) (Fig. 2). In senso
longitudinale le colonie derivate dalla crescita delle
BFU-E sono le più vicine alla cellula staminale plu-
ripotente (CFU-S) e danno luogo, in vitro, alla for­
mazione di macroaggregati cellulari («Bursts»). Il
complesso delle BFU-E può riconoscere ulterior­
mente la presenza nel suo ambito di due soLtopopo-
1azioni a diverso grado di maturità (per quanto
attiene la sensibilità a stimoli umorali e l'attività
replicativa), le «Primitive» BFU-E (P-BFU-E) e le
«Mature» BFU-E (M-BFU-E). Quest'ultime rappre-
334 - Sangue e funzioni delle varie popolazioni cellulari
Cellula
staminale'
mielo ide
HLA-DR
CD34
(TdT)
(CD13)
(CD33)
(CD7)
Megacarioblasto
immaturo
HLA-DR
CD34 MegacariGlasto
CD33 PPO
PPO GP Illa
(GP Illa) (GP Ila)
Fig. 2 - Schema delia mieìopoiesi con indicazione dei principali marcatori immunofenotipici espressi nelle diverse fasi maturative.
senterebbero una terza categoria di precursori eri-
tropoietici aventi il ruolo di raccordo tra le BFU-E
vere e proprie (P-BFU-E) e le CFU-E. I passaggi dif­
ferenziativi tra questi vari gruppi di cellule proge­
nitrici sono regolati da alcuni fattori umorali quali
Veritropoietina (Epo). L'eriiropoietina (una glicopro­
teina contenente acido sialico, esosamina ed esosi
(P.M. 39.000 daltons) che aumenta dopo salasso e
diminuisce o scompare ad es. negli animali resi
poliglobulici con trasfusioni o con ipoossia), è pro­
dotta in gran parte nel rene: la sua produzione è
regolata dalla tensione di ossigeno dei tessuti. L'eri-
tropoietina stimola la differenziazione e la matura­
zione delle cellule staminali eritroidi ed esplica un
effetto umorale a livello di elementi progenitori più
tardivi come le CFU-E ed in minor misura su ele­
menti intermedi come le M-BFU-E. In particolare
induce la differenziazione delle CFU-E in direzione
del compartimento eritroblastico, accelera la matu­
razione degli eritroblasti ed influenza l'immissione
dei reticolociti in circolo. Il passaggio dalle CFU-E
ai proeritroblasti dà inizio alla componente cellula­
re eritroide più comunemente nota per la sua facile
identificazione, a livello dei tessuti ematopoietici,
ed in particolare del midollo osseo.
La maturazione dal proeritroblasto al reticolocito avviene nel­
l'arco di sette giorni, attraverso gli stadi intermedi dell’eritrobla­
sto basofilo (due replicazioni), dell'eritroblasto policromatico, dell'eri­
troblasto ortocromatico, cui consegue ì'estroflessione del nucleo.
L'elemento progenitore di questa linea evolutiva è il proeri­
Macrofago
HLA-DR
(CD 13)
(CD33)
(CD14)
CDHb)
(CD1)
Megacariocita
PPO
GP Illa
GP Ila
troblasto, cellula rotondeggiante del diametro di 20-25 ¡i, facil­
mente individuabile per l'intensa basofilia del suo citoplasma.
Il nucleo è grande, rotondo, con cromatina disposta in un
reticolo delicato. Il citoplasma, poco esteso, disomogeneo, pre­
senta una zona chiara perinucleare.
Dal proeritroblasto deriva Veritroblasto basofilo, elemento
del diametro di 10-14 l i , con citoplasma più esteso ed omogeneo,
intensamente azzurro. Nel nucleo la cromatina è disposta in
masse grossolane ben definite, con aspetti spesso a raggio di
ruota: si osservano più nucleoli. La tappa successiva è rappresen­
tata da.il'eritroblasto policromatofilo, nel quale il citoplasma
assume, per la comparsa dell'emoglobina, una tinta variabile dal
violetto al grigio rosa. Il nucleo appare più denso rispetto allo
stadio precedente, ma mantiene ancora il suo aspetto caratteristi­
co a scacchiera. L'ulteriore stadio evolutivo è rappresentato da
un elemento noto come eritroblasto ortocromatico, che alcuni
AA. preferiscono denominare policromatofilo li perché il suo cito­
plasma non è ancora perfettamente acìdofilo come quello deìl'e-
ritrocito maturo: a questo stadio il nucleo appare picnotico. Dal­
l'eritroblasto ortocromatico, per espulsione del nucleo, deriva
una cellula di diametro leggermente superiore a quella dell'eri­
trocito circolante, ancora lievemente policromatofila; il reticolocita
midollare. Elementi di questo tipo soggiornano abitualmente nel
midollo per imo-due giorni portando a termine la loro matura­
zione ad eritrociti; una piccola percentuale passa in circolo, e
molti possono essere immessi nel sangue periferico.
Le ricerche ultrastrutturali hanno chiarito che l'intensa baso­
filia del citoplasma del proeritroblasto (fenomeno paradosso del
Ferrata: presenza di materiale basofilo in un elemento destinato
a dar origine a cellule contenenti una sostarla acidofila come l'e­
moglobina) è dovuta alla presenza di ribonucleoproteine, neces­
sarie per la sintesi del pigmento ematico. Nel citoplasma si tro­
vano infatti ribosomi e poliribosomi in grande quantità, oltre a
scarso reticolo endoplasma tico: sono presenti anche numerosi
mitocondri, un centrosoma e molecole disperse di ferritina.
Col progredire della maturazione il numero dei poliriboso-

mi e dei mitocondri diminuisce progressivamente e le molecole
di ferritina si ammassano dando origine a formazioni (sideroso-
mi) visibili anche al microscopio ottico con l'impiego di' partico­
lari colorazioni.
In condizioni di disturbata e rallentata sintesi
del DNA, come si ha soprattutto nell'anemia perni­
ciosa per il deficit di vitamina B12 e di acido folico,
vi è un mutamento della maturazione cromatinica,
e mentre il volume cellulare diviene maggiore della
norma, il reticolo cromatinico si fa più fine e sottile;
questo tipo di evoluzione viene descritto come una
serie eritropoietica a sé (serie megaloblastica), a
partire dal promegaloblasto, grossa cellula a nucleo
cromatinico finissimo, attraverso gli stadi di megalo-
blasto baso/ilo, policromatofilo, ortocromatico, fino ai
megalociti (eritrociti più voluminosi e più intensa­
mente colorati dei comuni normociti.
Gli eritrociti o globu li rossi, osservati a fresco,
appaiono come piccoli dischi color giallo citrino con
una parte centrale più chiara; negli strisci fissati e
colorati appaiono di color rosa intenso con ima
parte centrale meno colorata: questi aspetti sono
dovuti alla particolare forma a disco biconcavo del-
l'eritrocito. I globuli rossi sono privi di nucleo:
misurano in media 7.2-7.7 ji. Nel sangue si riscontra
una piccola quantità (1% circa) di eritrociti di dia­
metro un pò superiore alla media/ leggermente poli-
cromatofili/ che, colorati sopravitalmente con colo­
ranti basici. (brillant cresyl blau, blu di metilene,
ecc.) palesano all'interno delle granulazioni azzurre
unite da esili filamenti disposti a formare un retico­
lo più o meno compatto (cosiddetta «reazione gra­
nulofilamentosa»): ad esse, per questa loro proprie­
tà, si dà il nome di reticolociti (proeritrociti, granu-
ìofilociti). Il numero dei reticolociti, che vanno con­
siderati come emazie giovanili/ aumenta considere­
volmente in corso di accelerata eritropoiesi.
In condizioni patologiche gli eritrociti possono
andare incontro a modificazioni: - delle dimensio­
ni (microciti, macrociti); - della forma (poichilociti)
e - del contenuto emoglobinico (ipo-ipercromia).
Forme particolari sono gli sferociti (emazie di
piccole dimensioni e di spessore aumentato), i dre­
panociti o i globuli rossi a falce, gli ovalociti, i lep-
tociti (emazie appiattite), gli anulociti (forme ipo­
cromiche con l'emoglobina disposta alla periferia),
gli stomatociti (con zona centrale chiara allungata),
le cellule a bersaglio (con centro e periferia scuri
separati da un anello chiaro), gli schizociti o fram­
menti di globulo rosso ed i globuli rossi con spicu-
le variamente denominati «burr cells», «spur cells»,
«acantociti».
L'impiego del microscopio elettronico a scansione allo stu­
dio dei globuli rossi ha fornito una serie di immagini tridimen­
sionali che richiedono una corretta interpretazione: dell'argo-
mento se ne è occupato particolarmente Bessis. Alcune delle
immagini ottenute non rispecchiano alterazioni strutturali carat­
teristiche, ma solo modificazioni transitorie e reversibili alle
quali ogni globulo rosso può andare incontro in condizioni
ambientali particolari (Ponder): è il caso della comparsa di forme
sferoidali con spicule (echinociti sec. Bessis) o di forme a scodella
(stomatociti): si parla in tal caso di trasformazione disco-echinc-
Serie eritroide ^ 335
citaria e discostomatocitaria. Per altre immagini si è proposta
l'introduzione di una nuova nomenclatura che si affianca a quel­
la classica e la completa. Si è cosi proposto (Bessis) il nome di
codociti per delle emazie a forma di campana (corrispondenti alle
cellule a bersaglio), di cheratocìti per delle emazie di volume nor­
male fomite di una o più punte, a mò di coma (corrispondenti
alle bur o spur cells), di torociti per delle cellule a rima periferica
ispessita a mò di ciambella (corrispondenti agli artefatti che si
ottengono per essiccazione della parte iniziale dello striscio), di
enizociti o cellule scalfite per delle emazie triconcave, di dacrioci-
ti per globuli rossi a forma di lacrima.
- I g lobu li rossi sono i vettori dell'emoglobina
addetti al trasporto dell'ossigeno ai tessuti, alla
rimozione dell'anidride carbonica ed alla regolazio­
ne dell'equilibrio acidobasico del sangue. Negli eri­
trociti sono contenuti numerosi enzimi, proteine,
carboidrati, lipidi, anioni e cationi: le cellule sono
dotate di un'attività metabolica notevole che le
mantiene in uno stato funzionale ottimale. I globuli
rossi vivono in media 120 giorni.
Nei reticolociti, a differenza che nelle emazie
mature, sono contenuti ancora mitocondri, residui
del corpo del Golgi e ribonucleoproteine: alla pre­
cipitazione di queste per azione dei coloranti basi­
ci si deve la formazione della sostanza granulo­
filamentosa.
| Serie granulo-monocitopoietica
L'identificazione dei precursori della serie gra-
nulomonocitopoietica è stata effettuata in base ai
rilievi delle colture in vitro in terreno semisolido.
Esse hanno dimostrato come la proliferazione delle
cellule staminali della serie granulomonocitaria sia
regolata da fattori solubili prodotti da elementi cel­
lulari presenti in vari organi «Colony Stimulating
Activity» (CSA). (Metcalf, Van Furth). Le cellule che
danno origine a colonie di elementi granulocitari e
di monociti e macrofagi nello stesso tempo, sono
state definite come Colony Forming Unit in Culture
(CFU-C) (vedi Fig. 1). In rapporto all'osservazione
che la potenzialità di dare luogo a colonie granulo-
monocitarie contemporaneamente, oppure soltanto
granulocitarie o monocitiche separatamente, è stata
dimostrata l'esistenza di cellule progenitrici «impe­
gnate» selettivamente lungo queste vie specifiche
(M-CFU/ GM-CFU, M-CFU).
I dati sin qui riferiti confermano come sin dalle
fasi iniziali le linee proliferative granulopoietica e
monocxtopoietica appaiano strettamente collegate
nella loro genesi ed evoluzione.
Per quanto riguarda la serie granulopoietica essa
riconosce una serie di passaggi ben definiti dal lato
morfologico che vanno dal mieloblasto, al promieloci-
to, al mielocito, al metamielocito, al granulocito matu­
ro segmentato.
La maturazione di questi elementi si effettua
lungo un arco di tempo di circa 13 giorni ed è con­
trassegnata da modificazioni nucleari (incremento
nel grado di compattezza cromatinica, incavamen-
to progressivo e lobulazione finale del nucleo) e
336 « Sangue e funzioni delle varie popolazioni cellulari
citoplasmatiche (comparsa di granulazioni rispetti­
vamente azzurrofile - o primarie o aspecifiche - nelle
fasi precoci della maturazione e secondane o specifi­
che nelle fasi più avanzate dell'evoluzione matura­
tivi). Queste ultime contrassegnano la linea evoluti­
va granulocitaria in senso neutrofilo, basofilo ed
eosinofilo a seconda della loro caratteristica confor­
mazione.
Gli elementi della serie granuloblastica ricono­
scono nella loro maturazione una fase strettamente
midollare nella quale il granuloblasto che giunge
sino all'elemento maturo neutrofilo (che entra a far
parte della cosiddetta «quota marginata» pronta ad
essere mobilizzata per esigenze difensive o reattive
di varia natura), una fase di transito nel sangue circo­
lante (in cui gli elementi granulocitari si dispongo­
no secondo due compartimenti, l'uno marginato e
l'altro circolante), ed infine ima fase tessutale ove gli
elementi leucocitari, migrati per diapedesi vasale,
esercitano le loro funzioni (chemiotassi fagocitosi).
L'elemento progenitore è il mieloblasto, cellula
rotondeggiante del diametro di 20-25 \i, con un
nucleo grande, rotondo, con cromatina disposta in
filamenti delicati o sotto forma di granuli. Il citopla­
sma è blu chiaro, disomogeneo, con ima zona chia­
ra perinucleare; contiene granulazioni che si colora­
no metacromaticamente in rosso violetto col Giem-
sa (granulazioni azzurrofile).
Da mieloblasto deriva il promielocito, elemen­
to del diametro di circa 20 ¡im, fornito di un nucleo
ovalare; tra le maglie cromatiniche si possono talo­
ra notare delle zone chiare che suggeriscono la
presenza di nucleoli. Il citoplasma tende a virare
dalla basofilia aH'acidofilia lieve: contiene accanto
alle granulazioni azzurrofile quelle specifiche pro­
prie dell'elemento maturo (neutrofile, acidofile,
basofile).
Lo stadio maturativo seguente è rappresentato
dal mielocito, cellula del diametro di 15-18 firn, con
nucleo più piccolo rispetto alla forma precedente e
cromatina disposta in masserelle ben distinte. Il
citoplasma è acidofilo e contiene pressoché esclusi­
vamente granulazioni specifiche. Questa cellula
evolve a metamielocito, die ne differisce solo per la
forma del nucleo, che appare reniforme od a ferro
di cavallo, con la concavità corrispondente al cen­
trosoma. Il metamielocito, per la comparsa di stroz­
zature nucleari che determinano la segmentazione
del carioplasma, evolve a granulocito circolante.
Al microscopio elettronico il mieloblasto risulta fornito dì
numerosi sacchi di reticolo endoplasmatico granuloso e di
abbondanti ribosomi; l'apparato del Golgi è ben sviluppato. Il
promielocito presenta sempre uno due nucleoli ed un citopla­
sma ricco di granulazioni eterogenee per forma e dimensioni.
Negli stadi maturativi successivi si assiste ad una diminuzione
progressiva del reticolo endoplasmatico, dei ribosomi e dei mito­
condri.
Le modalità con cui si effettua la granulogenesi non sono
state ancora chiarite, ma si ritiene che abbiano luogo due succes­
sive generazioni di granuli: la formazione delle granulazioni
azzurrofile e di quelle specifiche si verificherebbe indipendente­
mente a livello dell'apparato del Golgi.
- I granulociti neutrofili sono cellule del dia­
metro di 9-12 |im, facilmente riconoscibili per la
forma del nucleo, che appare segmentato in lobi (in
condizioni normali non più di 5) uniti da esili ponti
carioplasmatici. Il citoplasma, di colore rosato al
Giemsa, contiene un numero variabile di granula­
zioni, piccole, fini, che si colorano con le miscele a
reazione neutra. Si ritiene che l'entità della segmen­
tazione nucleare dipenda dall'età della cellula e
tenda ad aumentare con essa: ad una valutazione
quantitativa di questo fenomeno (formula nucleare)
si è attribuita importanza diagnostica e prognostica
(formula di Arneth).
AI microscopio elettronico le granulazioni del neutrofilo
appaiono eterogenee per forma e dimensioni: accanto a delle
granulazioni ovali, specifiche, si riscontrano granulazioni più
grandi, sferiche, che rappresentano il residuo di quelle azzurro-
file del promielocito. Le granulazioni sono ricche di enzimi idro-
lasici e vanno considerate come dei lisosomi: nelle granulazioni
neutrofile si troverebbero tra l'altro Iisozkna, e fosfatasi alcalina.
I granulociti neutrofili sono cellule dotate di mobilità ameboide
e di capacità fagocitaria: la loro migrazione è determinata alme­
no in parte dall'attrazione esercitata da svariate sostanze (che­
miotassi), particolarmente sostanze batteriche e componenti del
complemento.
Queste cellule intervengono nei processi di dife­
sa dell'organismo fagocitando e digerendo
microorganismi: svolgono anche un ruolo impor­
tante nella dinamica del processo flogistico, liberan­
do sostanze che accelerano la flogosi, peptidi
vasoattivi, istamina e varie altre sostanze attive.
- I granulociti eosinofili misurano in media
14-20 jim: il nucleo è per lo più bilobato, con i due
lobi uniti da un ponte carioplasmatico che talora si
addensa nella sua parte centrale a costituire un
terzo piccolo lobo. La struttura cromatinìca è meno
grossolana di quella dei neutrofili. Il citoplasma è
zeppo di granulazioni color rosso-arancio, più
grandi di quelle dei neutrofili (diametro medio 0,5-
1,5 jim) relativamente uniformi per dimensioni nel­
l'ambito di una singola cellula.
Le granulazioni eosinofile appaiono al micro­
scopio elettronico come formazioni provviste di
una membrana, costituite da ima matrice densa,
omogenea o granulare, e da una struttura interna
cristalloide, identificabile forse con una mieloperos-
sidasi specifica.
I granulociti eosinofili sono cellule mobili, prov­
viste di potere fagocitario e dotate di proprietà che-
miotattiche. Tra le varie sostanze che ne determina­
no la migrazione (fattori batterici solubili, antigeni
estranei, complessi antigene-anticorpo) il ruolo
principale sembra spettare all'istamina. Si ritiene
che queste cellule intervengano nei processi di dife­
sa dell'organismo verso corpi estranei: si è dimo­
strata la presenza di sostanze in grado di antago-
nizzare l'azione dell'istamina, della 5-idrossi-tripta-
mina e della bradichinina.
- I granulociti basofili sono i più piccoli tra i
granulociti, misurando da 10 a 14 jim di diametro.
II citoplasma è stipato da grosse granulazioni nero­

bluastre di forma irregolare, colorabili metacroma-
ticamente con i coloranti basici di anilina, idrosolu­
bili, che si estendono a ricoprire il nucleo. Questo
appare omogeneo, non nettamente segmentato, con
aspetto approssimativamente a trifoglio.
Al microscopio elettronico le granulazioni appaiono forma­
te da lamelle disposte in blocchi o fascicoli. Studi citochimici
indicano che nei granuli sono contenuti istamina, sostanze chi­
micamente correlate con l'eparina, serotonina, acido jaluronico e
vari enzimi.
I granulociti basofili sono cellule mobili dotate
di capacità fagocitiche, ma in queste funzioni sono
complessivamente meno attivi degli altri granuloci­
ti. Si ritiene che possano svolgere un ruolo impor­
tante nelle reazioni allergiche: sono le cellule del
sangue che maggiormente legano anticorpi IgE e, al
contatto con l'antigene, si degranulano rilasciando
istamina. Vengono distinti dai granulociti basofili
tessutali (o mastociti): i primi sono chiamati basofi­
li a granulazioni solubili ed i secondi basofili a gra­
nulazioni insolubili.
[.j Serie monocitaria
La serie monocitaria evolve dalla CFU-GM secon­
do le tappe rappresentate dal monoblasto, al promo-
nocito, al promonocito maturo. Gli aspetti morfologici
inerenti a questi passaggi sono contrassegnati da un
progressivo incurvamento del nucleo sino ad assu­
mere un aspetto reniforme, con condensazione cro-
matinica nucleare, e da modificazioni citoplasmati­
che caratterizzate soprattutto dallo sviluppo di atti­
vità enzimatiche particolarmente importanti (a-naf-
til-acetato-esterasi, fosfatasi alcalina, lisozima).
La loro evoluzione maturativa degli elementi
monocitari comprende una fase midollare (dal mono­
blasto al monocito) che include due cicli replicativi,
una/ase di transito nel sangue circolante molto breve
(1/2 ora) ed una fase tessutale, ove la migrazione
degli elementi mononucleati dà luogo alla forma­
zione di cellule macrofagiche fisse.
A seconda dell'organo di insediamento, gli ele­
menti monocitari migrati assumono adattamenti
funzionali diversi, con trasformazione in cellule
dotate di caratteristiche particolari (cellule di Kupjfer
a livello del tessuto epatico, macrofagi alveolari a
livello polmonare, elementi macrofagici in senso stret­
to a livello degli organi ematopoietici, cellule gliali a
livello del SNC, osteoclasti a livello del tessuto
osseo) (Tab. 1).
Il sistema dei fagociti mononucleati
(inquadramento generale)
L'individuazione di un sistema biologicamente
unitario di elementi cellulari, ubiquitariamente
distribuiti nel tessuto connettivale di. vari organi,
ma, in particolare del fegato, della milza e . del
midollo osseo, è nato con le prime osservazioni di
Metchinikoff, che aveva dimostrato l'esistenza di
Serie granulo-monocitopoietica - 337
un gruppo di cellule, dotate di varia morfologia, in
grado di esplicare funzioni difensive.
Egli aveva distinto a questo riguardo due ordini di cellule, i.
cosiddetti macrofagi presenti in tessuti quali l'omento, il fegato, la
milza e costituenti i cosiddetti grandi mononucleati fissi o liberi
dei tessuti, ed i microfagi, rappresentati quasi esclusivamente dai
granulociti e, così designati, per la loro capacità di assumere sol­
tanto particelle di piccola dimensione, come i germi ed i parassi­
ti. Ulteriori dati a conferma della unitarietà funzionale di talune
cellule dei tessuti connettivi (attività fagocitarla e producente
anticorpi), sono venuti dagli studi contemporanei di Ranvier
(clasmatociti del connettivo lasso), di Marchand (cellule awenti-
ziali), di Maximow (poliblasti). Una acquisizione fisiologica deci­
siva ha rappresentato, nell'ambito di questi studi, l'osservazione
che alcuni degli elementi erano in grado di colorarsi intravital-
mente con coloranti acidi a micelia elettronegativa, quali il blu-
pi rrolo. Fu così possibile effettuare una preliminare distinzione
fra cellule cromofile (granulopessiche) in grado di assumere le par­
ticelle di colorante, e le cellule cromofobe o non granulopessiche.
Spetta ad Aschoff (1924) il merito di aver sistematicamente
distinto quattro gruppi di cellule assumenti in vivo i coloranti (I
e E: cellule endoteliali dei vasi e dei linfatici e fibroblasti a scar­
sa assunzione del colorante; III: cellule reticolari della milza e dei
linfonodi; IV: cellule delimitanti i sinusoidi del fegato, del midol­
lo, dei linfonodi e gli istiociti liberi della milza) e di aver prospet­
tato come soltanto le cellule dei gruppi III e IV potessero venir
incluse in un sistema funzionalmente omogeneo che egli deno­
minò «Sistema rcticoloendoteliale» (SRE), sia perché molti di
questi elementi sembravano coinvolti nella formazione del reti­
colo sia perché molti erano in posizione delimitante i sinusoidi
vascolari e linfatici.
La delimitazione del SRE data da Aschoff ebbe successiva­
mente a trovare un ampliamento concettuale ad opera di Volter­
ra, il quale sulla scorta delle osservazioni dimostranti la presen­
za di cellule istiocitarie in sede periawentiziale dei capillari, in
qualunque distretto dell'organismo, prospettò la denominazio­
ne, sostitutiva, a suo avviso più corretta, di Sistema reticolo-
istiocitario (SRI).
Molte delle distinzioni sino allora effettuate non hanno retto
alla impostazione citologico-funzionale moderna, dal momento
che si è potuto appurare come nel sistema di Aschoff fossero
compresi elementi con funzioni e proprietà assai eterogenee.
Poiché è oggi riconosciuta la possibilità che molti elementi
facenti parte del SRE siano costituiti da cellule derivate dai
monociti del sangue, a loro volta provenienti da precursori
midollari, è stata prospettata da taluni AA. (Van Furth, 1971,
1975, Cline e Golde 1973) la costituzione di un sistema alternati­
vo designabiJe come «Sistema dei Fagociti Mononucleati»
(SFM).
L'altro termine coniato da Foucar nel 1990 per
indicare questo sistema cellulare è M -PIRES
(M ononuclear Phagocyte and Im m unoregulatory
System), che ha il pregio di inserire in questo grup­
po non solamente cellule macrofagiche ma anche
cellule immunologicamente attive quali le cellule
dendritiche.
Comunque lo si voglia denominare, il sistema
cellulare istiocitico (sistema dei fagociti monomi-
cleati), così com'è attualmente concepito, risulta
costituito da una linea, progressivamente differen-
ziantesi, che prende origine in corrispondenza del
midollo osseo da elementi staminali relativamente
differenziati (monoblasti e promonociti), e che, dopo
aver lasciato questa sede, migrano come monociti
attraverso il sangue sino ai tessuti ove acquistano i
caratteri dei macrofagi. In questa fase i macrofagi
assumono configurazioni particolari a seconda
della sede ove si vengono ad insediare (cellule di
338 Sangue e funzioni delle varie popolazioni cellulari
Kupffer, macrofagi alveolari, cellule della micro­
glia), oppure si accumulano in corrispondenza dei
luoghi di infiammazione o di reazione immunolo-
gica come macrofagi, cellule epitelioidi o cellule
giganti. I macrofagi vengono ulteriormente distinti
in questa impostazione classificativa, in due tipi
(liberi e fissi, A e B) le cui caratteristiche biochimico
funzionali sono alquanto differenti.
A questo sistema vengono oggi fatte rientrare
anche le cosidette "antigen presenting cells" (APC),
dette anche cellule accessorie, le quali giocano un
ruolo fondamemtale nella risposta immunitaria ed
in particolare nelle fasi di presentazione delTantige-
ne. Questi elementi sono privi di attività fagocitica
in senso classico, poveri in enzimi lisosomiali, e
hanno una morfologia caratteristica, possedendo
proiezioni citoplasmatiche lunghe e sottili che per­
mettono una adeguata interazione con le cellule
immunitarie; la loro azione è sinergica con le altre
cellule del sistema monocito-macrofagico. La popo­
lazione cellulare APC è costituita da elementi reti­
colari dendritici (riscontrabili in tutti i tessuti
del'organismo umano ad eccezione di quello cere­
brale) suddivisibili in
Tipi ;c0 l|yìdrj appartenenti al sistema de! fagocito mononucleato in base alle attuali
conoscenzein tema di fisiopatologia
ANTIGEN
PRESENTING
CELLS
SANGUE
PERIFERICO
M AficW .
. ìli..
MACRÒFAGO
MATURO
:: W:
MONOCITOI TESSUTI
ANTIGEN
PRESENTING
CELLS
(APC)
a) cellule follicolari dendritiche, con funzione di
presentazione dell'antigene alla classe linfocita­
ria B (sono situate a livello del centro germinati­
vo, e del mantello del follicolo linfatico dei linfo­
nodi);
b) cellule inter digitate, con funzione di presenta­
zione dell'antigene alla classe linfocitaria T
(situate nelle zone T dipendenti delle strutture
linfatiche dell'organismo);
c) cellule di Langerhans, localizzate a livello del­
l'epidermide e contraddistinte da una morfolo­
gia peculiare (nucleo a chicco di caffè, citopla­
sma eosinofilo dotato di numerose fini proiezio­
ni). Per loro capacità migratorie possono localiz­
zarsi in vari tessuti, in particolare nei linfonodi
(Tab. 1).
L'ontogenesi delle cellule dendritiche non è ancora stata
chiarità in maniera definitiva; possono originare sia delle cellule
staminali CD34+, che dai monoriti; oggigiorno si ritiene che
possano anche prendere avvio da elementi mieloidi e che possa­
no avere caratteristiche intermedie con il linfocita T e B. Alla luce
di ciò si ammette che esistano cellule dendritiche in senso stret­
to^ cellule dendritiche di tipo mieloide o linfoide T o B.
In condizioni normali, la maggior parte di questi elementi
f F e g a to : c e ilu le di K u p ffe r
M id o llo o s s e o : is tio c iti
M ilz a : is tio c itì
L in fo n o d i: is tio c iti
P o lm o n e : m a c r o fa g i a lv e o la r i
C a v ità s ie ro s e : m a c r o fa g i p le u r ic i e
p e r it o n e a li
T e s s u to o s s e o : o s te o c la s ti
T e s s u to n e r v o s o :c e ilu ie d e lla m ic r o g lia
S in o v ia : c e llu le s in o v ia !) A
R e n e ¡c e llu le d e l m e s a n g io V
C u t e : c e llu le d e l L a n g e r h a n s
M a m m e lla : m a c r o fa g i
P la c e n ta ¡m a c r o f a g i
\G r a n u i o m a : c e llu le g ig a n ti m u ltin u c le a t e
CELLULE
RETICOLARI
DENDRITICHE
CELLULE
li
IN TERDIG ITATE
111 CELLULE D I
LANGERHANS
 Serie monocitaria ^ 339

Patologie derívate dal sistema monocito-macrofagico e dalle cellule dendritiche

DISORDINI PROLIFERATIVI DEL SISTEMA MONOCITO-MACROFAGICO

leucem ia monocitica acuta
leucem ia m ieiomonocitica cronica
istiocitosi m aligna
ìinfoma istiocitico

| m. di G aucher
MONOCITI-
MACROFAGI
(p TESAURISMOTIC1 m. di N icm an - Pick
| istiocitosi blu m are

da processi infettivi (tubercolosi, bruceila, istioplasmosi. criptococcosi,

m. di graffio di gatto)
REATTIVI da sostanze inerti (PVP, m ezzi di contrasto, silicosi, berilliosi)
a genesi multiple (sindrom e em ofagocitica familiare, infettiva, da farm aci)
da cause ignote (m. di Rosai- Dorfm an, M.di Kikuchi e Fujimoto)

CELLULE
INTERDIGITATE
NON NEOPLASTICHE (?):
G ranulom a eosinofilo,
M. di H and-Shuller Christian,
CELLULE CELLULE DI .V M. di Letterer-Siwe
DENDRITICHE
LANGERHANS

CELLULE
'■•A.
NEOPLASTICHE: linfomi istiocitari
FOLLICOLARI (istocitomi)

Classificazione proposta da "International Lymphoma Study Group" per categorizzare

NEOPLASIE ISTIOCITARIE:
a) Sarcoma istiocitario,
b) istiocitosi maligna sistemica (Linfoma istiocitico).
Le cellule neoplastiche esprimono i! CD68, li sozi ma, a l anti-iripsina, CD163, CD1 le, proteina Sì 00 e incostantemente
il HLA-DR; in ultrastruttura sono presenti numerosi lisosomi (TEM), frequenti figure di (emo)fagocitosi, la diffusione avvie­
ne attraverso i sinusoidi.
NEOPLASIE DELLE CELLULE DI LANGERHANS:
a) Istiocitosi di Langerhans tipica,
b) Istiocitosi di Langerhans atipica,
c) sarcoma a cellule di Langerhans.
Vi appartengono il Granuloma Eosinofilo, la malattia di Hand-Schiller-Christian e di Letterer-Siwe oltre a forme
dell'adulto. Le cellule tumorali esprimono il CDla, proteina SI 00, mentre sono assenti il CD21 ,CD35, CNA42; sono pre­
senti all'analisi elettron-microscopica ¡ granuli di Bierbeck; assenti figure di fagocitosi; si associa alia traslocazione t
(7;12)(q11.2;p13) .....V'■V ; ..: 0- ; ■ v >= ;;v
SARCOMI DELLE CELLULE DENDRITICHE INTERDIGITATE
Risultano lisozima+, CD68 l (origine midollare), S100i-, C D la—, CD21 , CD35- , CNA42—; sono presenti all'anali­
si elettron-microscopica desmosomi e giunzioni (TEM); la crescita è coesiva e fascicolata
SARCOMI DELLE CELLULE FOLLICOLARI DENDRITICHE
Le cellule tumorali hanno il seguente fenotipo: CD21+, CD35+, CNA42-!-; sono presenti all'analisi elettron-microscopi­
ca desmosomi e giunzioni; assentì i granuli di Bierbeck
* Questa classificazione è stata riproposta con minime modifiche dal gruppo WHO (Harris et al., 1999). Le entità non citate dal sistema
WHO sono state le seguenti: istiocitosi maligna sistemica e la istiocitosi di Langherans atipica.
340 ^ Songue e funzioni delle varie popolazioni cellulari
non esprimono marcatori linfoidi T, B o NK, mieloidi e monod-
tari (per questo motivo vengono definiti "lineage negative), ma
possiedono marcatori fenotipici peculiari quali il CD80, CD83,
CD86, CDla, CD123 (recettore IL-3), C D llc, HLA-DR e recettori
per chemochine {CCR1, CCR5, CCR7). La loro maturazione
dipende da citochine quali il TNFa, GM-CSF, IL4, IL 13, FLT-3.
Esistono due tipi di cellule mieloidi dendritiche (DCì e DC 2 dif­
ferenziabili per funzione e caratteristiche immunofenotipiche).
Le DC1 si caratterizzano per il seguente immunofenotipo: CDlc
(BDCA-1), CD123 + / - , CD4, CD13, CD33, mentre le DC2 espri­
mono il BDCA3, CD llc + / — CD4, CD13 e CD33. Le cellule den­
dritiche plasmacitoidi si distinguono per la positività del BDCA-
4. A secondo del grado di differenziazione i marcatori delle cel­
lule dendritiche possono subire uria "up" o "down" regolazione.
Funzioni del sistem a dei F agociti M ononucleati
(SFM o PIRS). Le funzioni che possono essere attri­
buite alle sue cellule sono complesse e dipendenti
dalle sedi di dislocazione degli stessi (splerdca, Iin-
fonodale, midollare). In ogni caso risulta comune a
tutte queste cellule la capacità di base di estrinseca­
re proprietà fagocitarle nei riguardi di sostanze
diverse. In questo senso la funzione di «clearing»,
sia che venga rivolta all'ingestione di germi o paras­
siti o di particelle inerti come silice e carbone, sia che
venga adibita alla sequestrazione di elementi pato­
logici per caratteristiche strutturali, rappresenta una
attività fondamentale nei processi di difesa dell'or­
ganismo. Più in generale questa funzione si riferisce
non soltanto alla eliminazione di corpi estranei (pol­
veri inerti) e di germi e parassiti, anche, in campo
immunologico, attuando quei processi che sono alla
base della presentazione degli antigeni, alla loro
elaborazione, ed alla trasmissione di informazioni
alle cellule linfoidi. Strettamente connessa con que­
sta funzione è l'attività citocateretica, che riveste par­
ticolare importanza a livello di alcuni organi, come
precedentemente è stato detto, soprattutto la milza:
essa costituisce il mezzo principale per l'eliminazio­
ne delle cellule morte o senescenti.
Meno conosciute, ma fisiopatogeneticamente importanti
sono altre due funzioni esplicate dal sistema cellulare istiocita-
rio, quali quella trofica c quella metabolica. La prima è legata alla
costituzione di stretti contatti fra elementi reticolari e cellule di
varia natura {eritroblasti, linfociti, plasmacellule) disposti attor­
no ad essi a formare figure particolarmente caratteristiche (iso­
lotti reticoloeritroblastici, isole reticolo-linfocitarie). Lo scopo di
queste associazioni consisterebbe nella trasmissione di materiale
nutritizio (rofeocitosi delle molecole di ferritina nel caso degli
isolotti reticolo-eritroblastici) o ancora nel passaggio di informa­
zioni necessarie alle funzioni dei singoli elementi nel caso delle
isole reticololinfocitarie.
La funzione metabolica è legata alla elaborazione da parte dei
macrofagi di numerose sostanze molte delle quali sembrano
intervenire soprattutto nei processi della risposta infiammatoria.
Fra i prodotti secreti più importanti sono da
annoverare accanto al lisozima, le proteasi attive a
pH neutro (tra cui l'attivatore del plasminogeno che
catalizza la formazione di plasmina dallo stesso). A
differenza della secrezione di lisozima che è intrin­
secamente costitutiva della attività macrofagica, la
sintesi di proteasi neutre può essere indotta e modu­
lata per varie vie estrinseche. I macrofagi inoltre sin­
tetizzano e secernono numerosi fattori del comple­
mento, legano il complemento attivato e lo degrada­
no attraverso l'azione di proteasi. In condizioni
infiammatorie possono inoltre essere rilasciati agen­
ti ossidanti in grado di dare luogo alla ossidazione
di gruppi tiolici negli enzimi, e di rompere i legami
a livello di proteine, lipidi, acidi nucleici.
L'attività dei macrofagi sembra estendersi infine
ad altri campi della fisiopatologia umana, quali il
rimodellamento dei tessuti, la guarigione delle feri­
te, lo sviluppo degli ateromi nelle malattie vascola­
ri, l'utilizzazione delle cellule in fase di senescenza.
Inquadramento generale delle malattìe
del sistema m onocitico-m acrofagico
Van Furth et al. hanno avuto il merito di classifi­
care per primi i disordini del sistema dei fagociti
mononucleati in base alla natura dei processi biolo­
gici (infiammatori, neoplastici, di accumulo) in cui
tale sistema è coinvolto, sia in senso reattivo che in
forma di proliferazione patologica primitiva o fran­
camente neoplastica. In questi ultimi anni, la classi­
ficazione dei quadri patologici derivati da questo
sistema cellulare ha subito una profonda rivisitazio­
ne, alla luce delle nuove acquisizioni in tema di fisio­
patologia dei diversi elementi appartenenti a questo
sistema cellulare; in particolare l'applicazione di tec­
niche di biologia molecolare e immiinoistochimica
ha permesso di enucleare nuove entità nosografiche
e di meglio stabilire Forgine tumorale o infiammato­
ria di queste patologie (Tab. 2). Per quanto riguarda
le proliferazioni leucemiche di derivazione mono-
blastica-monocitica si rimanda al capìtolo delle leu­
cemie e dei disordini mieloproliferativi cronici.
I dati biologìci-funzionali degli elementi appar­
tenenti al sistema dei fagociti mononucleati così
come gli inquadramenti nosografici dei disordini
ad essi riferentesi sembrano riconoscere una unità
fìsiopatologica di vedute che ha consentito di chia­
rire la posizione nosologica di certi linfomi, attual­
mente ricondotti a proliferazioni B linfocitarie, che,
per ì caratteri di anaplasia venivano inseriti fra le
proliferazioni del sistema istiocitario (Tab. 3).
In alcuni casi rimane ancora controversa la sepa­
razione, nell'ambito del sistema dei fagociti mono­
nucleati, di quadri puramente reattivi da quelli che
conseguono ad una proliferazione idiopatica, auto­
noma, spesso neoplastica di questa linea differen-
ziativa.
| j Serie megacariocitaria
La genesi delle cellule megacariocitarie ricono­
sce ima tappa a livello della cellula staminale pluri-
potente (CFU-S - Pre-H-C) ed una successiva coin­
volgente la cellula staminale «committed» CFU-
Meg. In larga parte la formazione di megacariociti
sembra influenzata da fattori microambientali
(come appare negli studi sperimentali che dimo­
strano una crescita prevalente delle colonie conte­
nenti megacariociti a livello della regione sottocap-
sulare splenica) e condizionata nella formazione di

piastrine dall'attività umorale di una sostanza
denominata «trombopoietina» (Fig. 3).
Nella fase della maturazione dei megacariociti
morfologicamente riconoscibile sono stati distinti
tre stadi (I, II, III) corrispondenti a definite modifi­
cazioni nucleari e citoplasmatiche (megacarioblasto,
proìnegacariocito, megacariocito granuloso) ed equiva­
lenti a fasi già individuate nel passato (megacario­
blasto, megacarioblasto linfoide, megacariocito gra­
nuloso). Le acquisizioni di alcuni dati di cinetica e
di valutazione del contenuto in DNA nucleare
hanno tuttavia modificato recentemente alcuni con­
cetti inerenti alla progressione maturativa così
come appare nella sequenza soprariferita,, che com­
portava, di pari passo all'attività piastrinogenetica,
anche un incremento del grado di ploidia cellulare.
In effetti il concetto che poliploidizzazione cellu­
lare e maturazione intervenissero simultaneamen­
te, è stato contraddetto dall'osservazione che il
fenomeno della poliploidizzazione è confinato pre­
valentemente agli elementi più immaturi in grado
di operare la sintesi di DNA, e che quindi la poli­
ploidizzazione in generale precede la differenzia­
zione citoplasmatica (Queisser).
Secondo Penington, la differenziazione citopla­
smatica non sarebbe in particolare connessa con il
grado di ploidia cellulare, bensì con il numero e
l'entità delle membrane di demarcazione contenute
nel citoplasma cellulare.
BFU-Meg CFU-Meg Megacarioblasto
HLA classe II
HLA classe I
CD 34
CD 33
Leucosialina
Meg-A
Gp llb/flla
Gp
<4-
vWF
TSP
PR,
Fig. 3 - Genesi delle cellule megacariocitarie.
Serie megocariocitario $ 341
I megacariociti maturi sono elementi poliploidi:
in condizioni normali circa i due terzi hanno un cor­
redo di DNA 16 nuclei, un sesto circa un corredo 8
nuclei ed un altro sesto circa 32 nuclei.
La formazione di piastrine è morfologicamente
documentabile sin dallo stadio III di maturazione
dei megacariociti in corrispondenza di zone cito­
plasmatiche ben delimitate dal sistema delle mem­
brane di demarcazione («zone piastriniche prefor­
mate»),
II passaggio in circolo delle piastrine si effettua
ad opera di proiezioni citoplasmatiche dei megaca­
riociti in posizione parasinusoidale che protrudono
attraverso l'endotelio dei sinusoidi stessi e danno
luogo alla formazione di frammenti che preludono
alla liberazione di singole piastrine nel sangue peri­
ferico.
Le piastrine sono i più piccoli fra gli elementi
formati del sangue: sui preparati colorati col May-
Grunwald-Giemsa appaiono come corpiciattoli
rotondi od ovali del diametro di 2-5 micron. In tali
condizioni sì può distinguere nelle piastrine una
zona periferica omogenea debolmente colorata in
azzurro (ialomero) ed una parte granulare, intensa­
mente colorata in violetto (cromomero o granulo­
mero). Le piastrine intervengono attivamente nei
processi emostatici grazie alla loro proprietà di ade­
rire alle fibre collagene del tessuto sottoendoteliale
e di aggregarsi quindi in corrispondenza della brec-
Promegacariocito Megacariocito granuloso
ib
-$!►
Fibrogeno
342 s Sangue e funzioni delie varie popolazioni cellulari
eia vasale dando origine al cosiddetto trombo bian­ hanno dimostrato la possibilità che i linfociti faccia­
co o piastrinico. Questi elementi contribuiscono no parte di un sistema complesso che ha i suoi
ulteriormente all'emostasi liberando fattori piastri- capostipiti nel midollo osseo e le cui fasi evolutive
nici della coagulazione e sostanze vasocostrittrici: comportano una serie di trasformazioni a seconda
sono inoltre indispensabili per la retrazione del di stimoli appropriati e del microambiente di svi­
coagulo. Durante l'aggregazione le piastrine vanno luppo.
incontro a modificazioni di forma (passaggio dalla Dopo stimolazione antigenica il linfocito si tra­
forma discoidale a quella sferica, addensamento dei sforma in elementi di grandi dimensioni (immuno-
granuli al centro, emissione di pseudopodi), note in blasti) che raggiungono 20-30 micron di diametro e
passato come «metamorfosi viscose» d e lle posseggono citoplasma fortemente basofilo, talora
piastrine. vacuolato. Il nucleo grande ed arrotondato possie­
de cromatina reticolare e nucleoli ben visibili. Il
Al microscopio elettronico le piastrine appaiono provviste di
ima distinta membrana all'esterno della quale si trova uno stra­ passaggio allo stadio di plasmacellula coincide con la
to amorfo: a questo strato aderirebbero fattori plasmatici della formazione di elementi di foggia ovalare con dia­
coagulazione. Immediatamente al di sotto della membrana si metro di 12-20 micron lungo l'asse maggiore. Il
trova un sistema di fibre e di microtubuli che gioca un ruolo nel nucleo è situato in posizione eccentrica, con croma­
mantenimento della forma discoidale e nell'espletamento delle
funzioni contrattili delle piastrine. Nello ialoplasma si trovano
tina a zolle compatte simulanti, per disposizione, il
numerosi organuli (mitocondri; lisosomi; granuli contenenti dorso di una tartaruga. Il citoplasma è particolar­
serotonina, catecolamine, fattori piastrinici della coagulazione, mente basofilo, con centrosoma chiaro in posizione
nucleotidi; occasionalmente ribosomi e siderosomi). Nelle pia­ paranucleare.
strine si trovano inoltre residui dell'apparato del Golgi, particel­
Dal punto di vista ultrastrutturale l'attivazione delle cellule
le di glicogeno, inclusioni lipidiche, vacuoli e vescicole. Nello
linfoidi si accompagna ad un incremento dell'attività degli orga-
ialoplasma sono presenti fibrille, che si ritengono corrispondere
nelli citoplasmatici. Nelle cellule immunoblastiche il nucleo si
alla proteina contrattile delle piastrine, la trombostenina.
schiarisce ed i nucleoli si ipertrofizzano. I mitocondri divengono
voluminosi e mostrano caratteristiche creste ravvicinate e paral­

£ Serie linfocifraria lele. Le cisterne del corpo di Golgi si moltiplicano ed occupano

la parte centrale della cellula. Incrementano pure i ribosomi e le
strutture del reticolo endoplasmatico. Infine anche le granulazio­
I linfociti rappresentano popolazione eterogenea ne azzurrofile aumentano di volume e numero in rapporto alla
di elementi leucocitari distribuiti in varie zone del­ esaltazione dell'attività lisosomiale ad esse connessa.
l'organismo. Nell'accezione classica essi risultano Nella fase di plasmacellula il reticolo endoplasmatico occu­
costituiti da piccoli elementi dotati di scarso cito­ pa pressoché tutto il citoplasma della cellula, ad eccezione della
regione centrosomìca. Esso è costituito da sacche appiattite e
plasma, con nucleo a cromatina picnotica; tuttavia disposte parallelamente fra loro con disposizione concentrica
attualmente la dizione di «cellule linfocitiche» attorno al nucleo. Queste formazioni sono circondate da nume­
tende a far riferimento all'intero complesso di ele­ rosi ribosomi. Il corpo di Golgi è molto ben sviluppato e non
menti che coinvolge i linfociti tradizionali (piccoli, contiene né ergastoplasma né ribosomi liberi. Il nucleo è rappre­
sentato da 6-8 zolle di cromatina aderenti alla membrana nuclea­
medi e grandi), i linfoblasti e le plasmacellule come re. I nucleoli sono rari e rappresentati da scarsi residui.
forme di attivazione di una definita categoria degli
stessi elementi. In condizioni fisiologiche, i linfociti sembrano
La maggior parte dei linfociti nel sangue perife­ una popolazione cellulare omogenea. In realtà, dal
rico è costituita da piccoli elementi di 7-8 ¡Limdi dia­ punto di vista funzionale, negli elementi linfoidi
metro (piccoli linfociti), mentre una quota minore sono compresi i linfociti T, linfociti B e linfociti
(10%) è rappresentata da elementi di 9-15 ¡o.m (medi della «terza sottopopolazione» (linfociti killer e
e grandi linfociti). naturai killer) così denominati in quanto non sicu­
I piccoli linfociti appaiono costituiti da un nucleo ramente riconducibili funzionalmente né ai linfoci­
con cromatina a zolle condensate, rotondeggiante o ti T né ai B.
appena indentato, privo di nucleoli visibili, occu­ In verità i linfociti naturai killer presentano una
pante tutta la cellula ad eccezione di un piccolo morfologia peculiare rispetto agli elementi T e B, in
lembo di citoplasma moderatamente basofilo; que­ quanto hanno dimensioni maggiori e citoplasma
sto nelle colorazioni panottiche, risulta privo di più abbondante, ricco in granulazioni azzurrofile.
strutture o presenta rare granulazioni azzurrofile. Nell'ambito dei linfociti T sono comprese almeno
due sottopopolazioni morfologicamente indistin­
Al microscopio elettronico i piccoli linfociti presentano un
nucleo con cromatina in ammassi, con piccolo nucleolo frequen­ guibili: i linfociti T helper (cooperatori) e linfociti T
temente contornato da zolle di eterocromatina, e circondato da suppressor-cytotoxic (soppressori).
una lamella di ergastoplasma delimitante uno spazio perinu- Il linfocita T helper, identificato già a metà degli
cleare. Nel citoplasma si osservano corte lamelle ergastoplasma- anni '70 per la presenza di un recettore di membra­
tiche, con pochi ribosomi. Il corpo di Golgi è scarsamente svilup­
pato e poco numerosi sono anche i lisosomi.
na per la porzione Fc della immunoglobulina IgM
(da cui deriva la denominazione T) o per l'assenza
Per lungo tempo il piccolo linfocito è stato con­ dell'antigene TH2, specifico della classe T suppres-
siderato elemento terminale non più capace di divi­ sor (ed identificato dalTeteroantisiero di Reinherz
sioni mitotiche, destinato come tale ad esaurire le ottenuto da coniglio); viene oggi individuato per la
sue funzioni; tuttavia i recenti dati di fisiopatologia positività all'anticorpo monoclonale CD4.

Il linfocita «T suppressor-cytotoxic», identificato altri organi svolgono questa funzione: il sacco vitel­
negli anni '70 per la presenza della porzione Fc
della immunoglobulina IgG (da cui il nome Ty) e
per la espressione delTantigene di membrana TH2,
risulta modernamente caratterizzato da un corredo
antigenico peculiare: positività nei confronti degli
anticorpi monoclonali di classe di differenziazione
8 (CD8), oltre che di quelli caratteristici di tutti gli
elementi linfocitari T maturi (CD3, CD2, CD5,
CD7). Svolge un'azione inibitoria nei confronti
della risposta immunitaria B cellulare, ed è in grado
di esplicare un'attività citotossica nei confronti di
diverse classi cellulari o di sostanze microbiche.
I linfociti killer naturali (NK), morfologicamente plasmatico e/o nucleo) sono dotate di specificità
sono distinguibili dalle altre sottoclassi linfocitarie
per le loro maggiori dimensioni cellulari (12-17
micron di diametro), per il nucleo inciso, l'ampia
rima citoplasmatica, e la presenza di granuli azzur-
rofili (da cui deriva la denominazione anglosassone
«large granular lymphocytes»). Sono così denomina­
ti per la loro capacità di agire in assenza di ima pre­
cedente sensibilizzazione e rappresentano una bar­
riera difensiva di prima linea nei confronti di aggres­
sioni infettive e neoplastiche. Esercitano una funzio­
ne citotossica diretta e spontanea, e sembrano svol­
gere un ruolo importante nel rigetto dei trapianti
midollari eterologhi, nella reazione GVH (graft ver­
sus host disease) e nella regolazione del processo
maturativo emopoietico midollare e timico attraver­
so una azione citolitica diretta, o inibitoria sugli ele­
menti staminali. Sono in grado di produrre linfochi-
ne quali gli interferoni, sostanze a spiccate attività
antivirali e tumoricide, e interleuchine.
I linfociti citotossici (killer, K), posseggono un'atti­ si compie in due tappe successive: la prima, di dif­
vità citotossica cellulare anticorpo dipendente
(ADCC) in quanto esercitano la loro funzione
immunitaria solamente su cellule rivestite da mole­
cole anticorpali IgG, alle quali si legano mediante
un recettore specifico per il frammento Fc delle IgG
stesse. La conseguenza di questo legame è la lisi nodi,tessuto linfatico dell'apparato digerente: ton-
della cellula (da qui il nome killer).
Linfocita B. I linfociti B sono caratterizzati dalla
presenza nella membrana di diversi antigeni di dif­
ferenziazione. In particolare l'elemento maturo,
reperibile nel sangue periferico, presenta i seguenti
marcatori: recettori per le immunoglobuline le quali
sono costantemente presenti sulla superficie cellula­
re; capacità di formare rosette EA (per la presenza
del recettore per il frammento Fc delle IgG) e EAC
(correlata alla presenza del recettore specifico per la
frazione 3 del complemento: C3); espressione degli
antigeni di classe II del MHC; positività nei confron­
ti di anticorpi monoclonali di classe di differenzia­
zione 19-20-21-22-23-24; specifici dei linfociti B e
areattivi nei confronti degli elementi T.
Linfopoiesi
Nell'organismo adulto, i linfociti sono prodotti e
vanno incontro ad una prima fase maturativa nel
midollo osseo. Durante la vita embrionale, invece,
Serie linfocitaria & 343
lino nei primi 3 mesi di gestazione e successiva­
mente il fegato e la milza. Le tappe differenziative
che contraddistinguono la maturazione dei linfociti
T e B sono, però , totalmente diversificate e un con­
tributo sostanziale alla definizione delle stesse è
derivato dalla applicazione di tecniche citofluori-
metriche e immunoenzimatiche in associazione
aU'utilizzo di anticorpi monoclonali diretti contro
antigeni leucocitari di differenziazione ("cluster of
designation"-CD). Queste strutture (normalmente
glicoproteine espresse sulla membrana citopla­
smatica, o più raramente nel compartimento cito­
per la classe linfocitaria (T o B) o per una o più fasi
di maturazione dei linfociti T o B. Va comunque sot­
tolineato il fatto che molti anticorpi monoclonali
che fino a qualche anno or sono erano considerati
specifici per alcuni citotipi ematici, in realtà presen­
tano un pattern di reattività complesso, reagendo
anche con sottoclassi di altre classi cellulari.
Sia i linfociti B che T derivano da una comune
cellula staminale ubicata nel tessuto emopoietico
midollare; le fasi successive di maturazione avven­
gono nel midollo osseo (fase midollare di matu­
razione T e B linfocitaria), quindi a livello timico
per i linfociti T e ancora midollare per i linfociti B.
Le fasi conclusive dell'iter maturativo si compiono
invece negli organi linfoidi periferici (linfonodi,
milza, tessuto linfatico dell'apparato digerente) ma
in regioni anatomicamente differenti per le due
classi linfocitariei T e B (Fig 4).
- Linfopoiesi B. La maturazione dei linfociti B
ferenziazione centrale o midollare, denominata
"antigene indipendente",e la seconda, di differen­
ziazione secondaria o periferica, chiamata "antige­
ne dipendente". Questa seconda fase maturativa si
svolge negli organi linfoidi periferici (milza,linfo-
sille,placche di Peyer,appendice, o del sistema
respiratorio e genito-urinario).
a) M aturazione antigene indipendente. I linfoci­
ti B derivano da una comune cellula progenitrice
staminale totipotente situata nel midollo osseo in
grado di originare elementi appartenenti a tutte le
filiere cellulari ematiche. Da questo elemento deri­
va una seconda cellula staminale commissionata in
senso linfoide in grado di originare probabilmente
sia cellule indirizzate in senso T che B linfocitario. Il
successivo stadio maturativo coinvolge una cellula
staminale già orientata in senso B linfocitario.
Numerosi marcatori fenotipici e genotipici contras­
segnano questa primitiva fase maturativa. Ci rife­
riamo innanzitutto alla configurazione dei geni
delle immunoglobuline che riarrangiano in manie­
ra specifica nei linfociti orientati in senso B linfoide,
contrariamente alle altre cellule ematopoietiche e
non (ivi compresi i linfociti T) i cui geni delie immu­
noglobuline rimangono in una configurazione
344 « Sangue e funzioni delle varie popolazioni cellulari

Cellula pro-B
TdT
HLA-DR Cellula Cellula B Cellula B Cellula B Immunoblasto Immunocita Plasmacellula
CD34 pre-B precoce intermedia matura HLA-DR HLA-DR (HLA-DR)
CD19 TdT HLA-DR HU-DR HLA-DR CD19 CD19 CD38
CD22 HLA-DR CD19 CD19 CD19 CD22 CD22 PCA-1
(CD9) (CD34) CD22 CD22 CD22 CD20 (CD20) Cylg
CD19 (CD9) (CD9) CD20 Y29/55 (Y29/55)
CD22 (ÒDIO) CD20 (CD21) FMC7 Smlg
CD9 CD20 CD21 Y29/55 Smlg Cylg
CD10 (CD21) Y29/55 FMC7 (Cyig)
(CD20) Y29/55 Smlg Smlg
Cellula weak Cyfi Smlg (CD6)
staminale
linfoìde
TdT Linfocita T
HLA-DR Protimocito heiper-maucer" attivato
CD34 TdT CD7
HLA-DR CD2
CD34 CD5
CD7 CD4
CD2 Timocito TcR-CD3
(CyCD3) immaturo HLA-DR
TdT CD26
CD7 Timocita comune
TdT
CD2 Linfocita T
CyCD3 CD7 . soppressore/
CD5 CD2 Timodta maturo Linfocita T citotossico
CyCD3 (TdT) soppressore/ attivato
CD5 CD7 citotossico CD7
CD1 CD2 CD7 CD2
CD4/CD8 (CgCD3) CD2 CD5
(TcR-CD3) CD6 CD8
(CD10) CD8 CD8 TcR-CD3
TcR-CD3 TcA-CD3 HLA-DR
(CD16) CD25
Fig. 4 - Ontogenesi dei linfocita B e T. (Tratta dal WHO).

"germiine" durante l'intero iter differenziativo. Dal
punto di vista morfologico, queste cellule hanno un
aspetto blastico e si caratterizzano per la presenza
di alcuni marcatori quali l'enzima TdT (terminal
desossinucleotidil transferasi), una DNA polimera-
si localizzata a livello nucleare, la quale può essere
identificata sia mediante tecniche immunologiche
(attraverso l'uso di anticorpi monoclonali) che bio~.
chimiche. Questi elementi definiti come "pro-B"
esprimono inoltre il CD 19, CD72, antigeni di classe
II del sistema maggiore di istocompatibilità (HLA-
DR), mentre non presentano immunoglobuline né
in superficie e né in citoplasma. In questa fase
maturativa i linfociti esprimono inoltre costante
positività per l'antigene CD34, una proteina tran­
smembrana espressa in tutte le cellule progenitrici
staminali del sistema emolinfopoietico.
La fase successiva di maturazione (denominata
"common B") si caratterizza per la presenza del-
l'antigene CD10 (noto anche come antigene
CALLA, in quanto espresso nella quasi totalità
delle leucemie linfoblastiche acute -LAL- del bam­
bino e nel 50% delle LAL dell'adulto). Altre moleco­
le identificabili in questa fase maturativa sono rap­
presentati dal CD19, CD72, CD34, TdT, HLA-DR, e
il CD22 solamente a livello citoplasmatico (cCD22).
La tappa successiva di maturazione (denominata
pre-B) è contraddistinta dalla comparsa di catene M
intracitoplasmatiche (clg), ma non dalla catena
immunoglobulinica completa. La reattività nei con­
fronti dell'antigene CD10 e della TdT è nettamente
diminuita o talora totalmente assente. Positivi risul­
tano il CD19, CD24, HLA-DR, CD72, CD24, CD20 e
CD22 citoplasmatico.
La fase successiva realizza la formazione del
cosidetto linfocita "immaturo” o "vergine", così
chiamato in quanto ancora tollerante nei confronti
degli stimoli antigenici. Questo elemento può esse­
re ritrovato sia nel midollo osseo che nel sangue
periferico o nei tessuti linfoidi periferici, e si carat­
terizza per la presenza di ima catena immunoglo­
bulinica completa di tipo IgM sulla superfìcie della
cellula. Il linfocita B vergine può esprimere sia la
catena leggera kappa che lambda: nell'ontogenesi
del linfocita B la sintesi di catene k precede quella
delle catene A,. Costante la positività per gli antige­
ni CD19, CD20,CD21 (recettore per il virus
EBV),CD22 di membrana,CD24, CD72. Assenti il
CD10 (CALLA), TdT e il CD34.
b) Maturazione antigene dipendente. Questa
fase dì sviluppo del linfocita B si svolge negli orga­
ni linfoidi periferici i quali vengono raggiunti dai
linfociti midollari attraverso il circolo ematico dopo
una fase di passaggio dal tessuto emopoietico al
sistema vascolare midollare. Le fasi successive di
maturazione variano a seconda dello stimolo anti­
genico che ne ha evocato la differenziazione. Le
tappe finali di trasformazione culminano, comun­
que, in tutti i casi nella produzione di linfociti B
altamente specializzati nella risposta immunitaria
quali le plasmacellule e i linfociti B memoria. Il
 Serie (infocifaria & 345

primo evento che sì realizza in seguito a stimolazio­
ne antigenica è rappresentato dalla produzione di
immunoglobuline di tipo IgD, che vengono assem­
blate sulla membrana piasmatica del B linfocita. I
linfociti B IgD+ generalmente coesprimono, alme­
no in una prima fase,anche le IgM e rappresentano
una tappa essenziale nello sviluppo linfocitario B
(denominato " linfocita intermedio"), in quanto
rendono il linfocita non più tollerante nei confronti
degli stimoli antigenici. Successivamente compaio­
no anche gli altri tipi di catene pesanti (IgG e IgA)
(fase di " linfocita B maturo") le quali in ima prima
fase possono essere coespresse sulla superficie cel­
lulare insieme alle catene IgM e IgD, per poi essere
perdute in ima fase successiva di maturazione. Esi­
stono, però, sottoclassi linfocitarie B mature che
mantengono per lunghi periodi le catene pesanti
IgM e IgD unitamente alle IgG o IgA. Caratteristica
dei linfociti B maturi è quella di presentare il feno­
meno del "capping" ovvero di raggruppare ad un
polo della cellula le SIg; tale fenomeno è facilmente
svelabile al microscopio a fluorescenza in seguito
ad applicazione di antisieri anti-Ig.
L'ontogenesi del linfocita B si conclude con la
trasformazione immunoblastica, caratterizzata
dalla espressione di SIg ad alta densità , CD10 e
CD25 (recettore per l'interleuchina 2), tappa che
prelude alla formazione della plasmacellula matu­
ra, la quale si contraddistingue per la presenza di
notevoli quantità di immunoglobuline all'interno
del citoplasma (clg). Le plasmacellule sono inoltre
positive per il CD38, CD78, HLA-DR, mentre man­
cano dei tipici antigeni espressi dai linfociti B matu­
ri ed immaturi. Alcuni linfociti B maturi, in seguito
ad attivazione antigenica, assumono le caratteristi­
che di " linfocita B memoria", così denominato in
quanto rimane in uno stato di quiescenza in attesa
di riattivarsi in seguito al sopraggiungere di nuovo
stimolo antigenico.
I marcatori immunologia più utilizzati per enumerare i lin­
fociti B periferici sono rappresentati dal CD19 e il CD20. Nel
neonato il 70% dei linfociti B coesprime il CD5, e il 50% la L-
selectina.
La presenza del CD5 sembra identificare sia nel bambino che
nell'adulto (dove rappresenta il 20% dei linfociti B periferici)
quei linfociti con capacità di produrre un numero elevato di
autoanticorpi (linfociti autoreattivi CD5+). La L-selectina, inve­
ce, identifica i linfociti B naive, ovvero quei linfociti che non
hanno ancora incontrato l'antigene (80% dei linfociti B dell'adul­
to) (Tab. 4).
- Geni delle immunoglobuline. L'ordine di comparsa
delle diverse classi di Ig nel corso dello sviluppo dei linfociti B è

Principali sottoclassi ìinfocitarie dèi sai ; periferico e loro frequenza distributiva

nell'uomo adulto :

Frequenza
Sottoclasse ììrifòcitària : ; ;' ■
; Fenotipo 7'V;;v • 'i percentuale
Linfocita T CD3+/CD2+ 75
Linfocita T «/(} CD3+/TCR+ ( a/p+ )
Linfocita CD4+ C D 3+/C D 2+/C D 4+/C D 8- v-44.;7'.--v:;-.-
Lìnfocita T CD8+ CD3-I-/CD2 i /C D 8 + /C D 4 -
Linfocita 7/5 CD3+/TCR !• (y/S+) : 3 ^ i'
T helper/ inducer CD4 1 CD3 t /CD4 i /CD29+,CD45RO 28
T suppressor/inducer CD4+ CD3 : /C D 4+/ CD45RA+ 16
Linfocita T "naive" CD4+ /CD45RA+ /L-selectina+ 35
Linfocita T con attività citotossca non-MCH ristretta CD3 I / CD57 !•
Linfocita T memoria CD3 I /CD4 I-/CD45RA-
Linfocita T soppressoria CD8-I- C D 8 + /C D llb t
Linfocita I citotossico CD8+ (MHC- ristretta) CD8 i / CD11b— 20
Linfocita T attivato CD25+ (recettore ¡L2)/ CD26 - / C D 38+/ v,;,:,.: .7
H LA -D R +/ CD30+
Linfocita naturai killer CD3-/CD21 / C D ló f / CD5 6 + / CD57 I / 13
Linfocita B CD19 I /CD20I 12
Linfocita B memoria CD19+/CD23+ 2
Linfocita B naive CD19 ! /L-selectina+ 8
Linfocita B attivato C D 19+/C D 23+/C D 38+/C D 30+/C D 78+ 3
Linfocita B autoreattivo CD19+/CD20+/CD5+ 3
346 - Sangue e funzioni delle varie popolazioni cellulari
geneticamente predeterminato. Le molecole Ig sono elaborate ad
opera di geni che codificano per catene pesanti e catene leggere
k e ^ situati nell'uomo,rispettivamente nei cromosomi 14,2 e 22.
Nella loro configurazione germinale ("germiine") i geni delle
catene pesanti (esoni) sono separati da sequenze geniche non
codificanti (introni), il cui ruolo non è ben conosciuto, e codifica­
no per regioni variabili (VH), di giunzione (}H) e regioni costan­
ti (CH). Le regioni costanti codificano per le diverse classi delle
catene pesanti e sono poste in successione sullo stesso cromoso­
ma nel seguente ordine: M-D-G3-Gl-G2b-G2a-E-A.
Analogamente i geni per le catene leggere sono divisi in
regioni variabili (VL), di giunzione (JL) e costanti (CL). Nelle cel­
lule non indirizzate alla produzione di Ig questi segmenti riman­
gono in una fase inattiva, contrariamente ai linfociti B avviati a
maturazione nei quali i geni codificanti per le catene pesanti pro­
cedono ad un riarrangiamento con eliminazione delle sequenze
di introni e conseguente formazione di unità trascrizionali atti­
ve. Uno dei numerosi geni VH si unisce dapprima ad una regio­
ne specifica D e JH, e quindi ad una regione CH, la quale costi­
tuisce ima unità trascrizionale completa codificante per una
catena pesante. Il primo gene attivato è quello delle catene M, in
accordo con la nozione che durante l'iter differenziativo B linfo­
citario compaiono dapprima le catene M, quindi le catene legge­
re k o X e infine le catene pesanti D, G, E, A. Modalità di riarran-
giamento assai simili si verificano anche per i geni che codifica­
no per le catene leggere. Le catene leggere e pesanti così forma­
tesi sono quindi assemblate ed inserite sulla membrana citopla­
smatica. In un singolo clone tutte le SIg hanno uguali VH, VL,
CL, mentre il segmento CH può variare. Ciò permette la genera­
zione di molecole anticorpali, strutturalmente diverse ma con lo
stesso tipo di catena leggera, la stessa specificità idiotipica e la
stessa attività anticorpale. Il processo attraverso il quale classi
differenti di immunoglobuline derivano da linfociti B sintetiz­
zanti IgM viene chiamato "class switching" e si compie a livello
molecolare attraverso la trasposizione di sequenze geniche
VHDJ da una posizione adiacente alle catene M ad una zona
codificante per le altre catene pesanti (CH). Ad esempio la
coespressione di catene IgM e IgD sembra essere il risultato della
trascrizione di un RNA messaggero contenente unità trascrizio­
nali attive per entrambi le catene pesanti. In una data cellula, la
sintesi delle catene immunoglobuliniche avviene ad opera di
geni situati su uno solo dei due cromosomi (esclusione allelica),
mentre per la generazione delle catene leggere viene fatta anche
una selezione per la sintesi di catena kappa o lambda, che si rea­
lizza attraverso uri blocco della produzione di ulteriori catene
leggere non appena si sia formata una unità trascrizionale attiva
codificante o per kappa o per lambda.
- Linfopoiesi T. La maturazione dei linfociti
si compie in tre fasi successive, e ciascuna delle
quali si realizza in regioni anatomiche tra di loro
distinte. La prima fase maturativa avviene nel
midollo osseo, organo che provvede durante l'inte­
ro arco della vita ad un rifornimento continuo di
cellule staminali in grado di maturare in senso T. La
seconda fase si compie nel timo, organo che subisce
ima involuzione durante l'età adulta, il quale attra­
verso la sintesi di ormoni specifici crea una situa­
zione microambientale ideale per la maturazione
delle cellule T. I linfociti T, nella terza fase, migrano
infine negli organi linfatici periferici ove giungono
a maturazione completa.
La caratterizzione immuno-fenotipica e bio­
molecolare dei linfociti T ha dato un contributo
sostanziale nella definizione di questa composita
ed eterogenea classe cellulare. Ricordiamo che negli
anni '70, ovvero prima dell'avvento dell'era degli
anticorpi monoclonali, solamente due marcatori
identificavano la classe linfocitaria T: la capacità di
formare rosette con emazie di montone (rosette E) e
la reattività nei confronti dell'antisiero policlonale
HUTLA ("human T lymphocyte antigen").
Fase midollare. È già stato ricordato come dal
pool delle cellule staminali pluripotenti si sviluppa­
no dapprima cellule progenitrici a duplice evoluti-
vità in senso T e B e, quindi, cellule staminali orien­
tate in senso T. Il primo elemento cellulare identifi­
cabile come appartenente alla serie linfocitaria T
("fase p ro -V ) si caratterizza per la presenza del­
l'enzima TdT, e la espressione di molecole quali il
HLA-DR, CD34 e talora CD38, CD7 e cCD3 (CD3
citoplasmatico). Nessuna di queste molecole risulta
però specifica per i linfociti T (ad eccezione del
cCD3). Per questo motivo il riconoscimento di lin­
fociti T si deve basare su tecniche bio-molecolari,
volte allo studio dei geni che sovraintendono alla
sintesi del "recettore per la cellula T" ("T-cell recep-
tor" o TcR), struttura specifica del linfocita T appar­
tenente alla superfamiglia delle immunoglobuline.
Attualmente sono disponibili anticorpi monoclona­
li con reattività per il dimero alfa/beta del TcR,
dotati di una buona specificità. Sono inoltre in com­
mercio reagenti in grado di riconoscere la catena
beta citoplasmatica, la catena gamma o delta, o il
dimero y/S.
Fase Umica. I linfociti midollari già orientati in
senso T migrano nel timo, colonizzando in un primo
momento solamente le aree sottocapsulari. Questa
fase, denominata "pretimocita", o "pre-T’ o di
"timocita immaturo" o di "grande blasto timico sot-
tocapsulare", si caratterizza per la espressione
dell'antigene CD7, glicoproteina di peso molecolare
40 KD espressa su tutti i linfociti timici, CD2 (recet­
tore per gli eritrociti di montone responsabile della
formazione delle rosette E), CD38, TdT, e cCD3. I
pre-timociti rappresentano il 3-5% dei timociti, e si
caratterizzano inoltre per la mancata reattività in
vitro nei confronti di sostanze mitogeniche (fìtoe-
Tmagglutinina -PHA, concanavalina A (Con-A) carat­
teristicamente attive con i linfociti T maturi. Non­
ostante la positività per l'antigene CD2, questi linfo­
citi non sono ancora in grado di formare rosette E.
Ciò sembra dovuto al fatto che l'antigene CD2, in
questa fase maturativa, è ancora funzionalmente
inattivo. E una fase di sviluppo, antigene indipen­
dente, che si contraddistingue per la elevata attività
proliferativa. In una fase successiva (timocita corti­
cale o timocita comune) i timociti sottocapsulari
migrano nella regione corticale dove acquisiscono
positività per il CD1, il quale viene espresso sola­
mente in questa fase differenziativa. I timociti corti­
cali esprimono inoltre il CD7, CD38, CD2, CD5
(molecola espressa anche nei linfociti T maturi, e in
una sottopopolazione di linfociti B) e coesprimono
nella stessa cellula il CD4 ed ii CD8, le quali permet­
tono il risconoscimento delle due principali sottopo-
laziord linfocitarie T mature ("T helpe?' e "T sup-
pressor", rispettivamente). Circa il 70-80% della
popolazione timica globale è composta da timociti

cornimi, gran parte dei quali (circa il 90%) va preco­
cemente incontro a morte nel contesto del timo e
senza raggiungere mai una fase completa di matura­
zione grazie al meccanismo di apoptosi regolato
dalla proteina Bcl2.
Fase peri/enea di maturazione con descrizione
delle principali sottoclassi linfocitarie T. In questa
fase i linfociti T timici acquisiscono, sia dal punto di
vista funzionale che fenotipico, le caratteristiche
proprie del linfocita T maturo circolante, dal quale
però se ne discostano per alcune caratteristiche
(ridotta risposta mitogenica nei confronti dèi PHAe
Con-A). Il " timocìta maturo", noto anche come
"timocita midollare", può esprimere sia un fenotipo
CD4+ (tipico della sottopolazione linfocitaria "T-
helper-inducer") o CD8+. Questi elementi si carat­
terizzano inoltre per la positività per l'antigene
CD3 di superficie, struttura associata al "T-cell
receptor", che media la trasduzione di diversi
segnali biochimici all'interno della cellula. Essendo
la molecola CD3 parte del TCR, il suo riconosci­
mento nei linfociti maturi riveste un ruolo diagno­
stico essenziale e spesso insostituibile. L'antigene
CD3 citoplasmatico, diversamente da quello di
superficie, è espresso, invece, anche nei timociti
corticali e talora sottocapsulari. Il timo svolge un
ruolo chiave nello sviluppo dei linfociti T, in quan­
to crea condizioni microambientali per la matura­
zione dì queste cellule. Le cellule epiteliali timiche
producono numerosi ormoni (timosina, timopoieti-
na, fattore timico ormonale-THF, fattore timico sie­
rico) che interagiscono direttamente o indiretta­ plesso recettoriale TCR, che deve avere una grande variabilità
mente con recettori presenti sui linfociti T avviati a
maturazione. Fase ematica e periferica di sviluppo.
Le fasi successive di sviluppo si compiono negli
organi linfoidi periferici in risposta a stimoli antige­
nici di vario tipo. I linfociti T timici attraverso il cir­ excisión circles") sono stabili, non vengono duplicati durante la
colo ematico colonizzano aree specifiche nei
linfonodi, milza, ecc. (cosidette aree "T-dipenden-
ti", ben separate da quelle B). Dopo contatto con
antigeni i linfociti T acquisiscono alcuni marcatori
di superficie (denominati di attivazione) quali il
CD25 (recettore per IL2), CD26, CD38, HLA-DR,
CD30 (linfociti attivati).
I linfociti CD4 + (linfociti T helper) del sangue nuove sottoclassi di linfociti T helper, le quali gioca­
periferico esistono in due principali sottopopola­
zioni, tra loro distinguibili in base alla espressione
di alcuni marcatori immunologxci: T helper!inducer in quella umorale nel secondo caso.
(CD4+, CD29+, CD45RO+), T suppressor! inducer
(CD4+, CD45RA+).
I linfociti CD4+ /CD45RA - identificano inoltre
i linfociti T memoria, ovvero quella sottopopolazio­
ne linfoide che ha g ià.incontrato l'antigene e che
quindi risponderà in marnerà più rapida e specifica
ad un secondo o più contatto antigenico.
I linfociti CD4+ICD45RA + identificano i cosi­ dente e inducono resistenza alle infezioni. I linfociti
detti linfociti " naive" (linfociti T vergini che non
hanno ancora avuto contatti con antigeni). Questa
sottopopolazione linfocitaria T rappresenta il 90%
dei linfociti T del cordone ombelicale, per poi ridur­
Serie linfocitorio sì 347
si progressivamente nel bambino e assestarsi nell'a­
dulto attorno al 30-35%. Un'altro marcatore impie­
gabile per identificare i linfociti "naive" sia di tipo
B che T, è rappresentata dalla L-seìectina (molecola
di adesione), la quale risulta espressa solamente nei
linfociti non stimolati (vergini).
I linfociti CD8 + possono svolgere una attività
soppresssiva (C D 8+/C D llb+) o citotossica (MHC
ristretta: C D 8+/C D llb—) (Tab. 4).
Esiste inoltre una sottoclasse di linfociti CD3+ la
quale coesprime il CD57 (marcatore NK associato)
che si caratterizza per l'attività citotossica non
MHC ristretta, del tutto sovrapponibile a quella dei
linfociti NK (naturai killer), i quali caratterizzano la
terza classe linfocitaria (non B non T) e che hanno
come attività funzionale specifica quella di esercita­
re una attività citolitica non correlato ad un ricono­
scimento di antigeni del sistema HLA.
Le cellule NK hanno un fenotipo CD3—, CD2+,
CD16+, CD56+, CD57+/—. Questi elementi rappre­
sentano il 20% dei linfociti del sangue periferico del
neonato e si riducono progressivamente con l'età.
II 95% dei linfociti T CD3+ del sangue periferi­
co esprimono il dimero alfa-beta del TCR, mentre
solamente il 4% dei linfociti T CD3+ presentano
positività per il dimero gamma-delta del TCR.
Recentemente è stata messa a punto una nuova tecnica di
biologia molecolare, denominata TREC ("TCR-rearrangement
excisión circles"), che permette di identificare tutti i linfociti di
derivazione ti mica, denominati "recenti emigranti timici". Il
metodo è basato sul fatto che i linfociti T riarrangiano i geni del
TCR con lo scopo di produrre le proteine che formano il com ­
per permettere il riconoscimento di tutte le molecole antigeniche
con le quali i linfociti possono entrare in contatto. II riarrangia­
mento implica l'eliminazione preventiva o escissione di fram­
menti di DNA dal DNA genomico che assumono una forma cir­
colare. Tale frammenti, chiamati TREC ("TCR-rearrangement
mitosi, e contraddistinguono il linfocita T che matura all'interno
del timo. Sono in grado di offrire una stima dei linfociti periferi­
ci di derivazione timica. Questo metodo offre enormi opportuni­
tà in patologia e nel monitoraggio terapeutico in corso di tra­
pianto di cellule staminali periferiche, permettendo una accura­
ta valutazione del danno linfocitario T e di ripresa della funzio­
ne timica dopo trapianti.
Negli anni '90 sono state identificate almeno due
no un ruolo chiave nei processi immunitari, indiriz­
zandoli nella risposta cellulo mediata in un caso o
Le cellule TH1 mediano la risposta cellulo
mediata, fagocito-dipendente; possono essere iden­
tificate per la loro capacità di produrre IL2, IFN-y,
TNF-jü, anticorpi opsonizzanti o fissanti il comple­
mento. Queste cellule stimolano la proliferazione di
linfociti T; dopo contatto antigenico attivano i
macrofagi, la citotossicità cellulare anticorpo dipen­
TH1 attivati esprimono i LAG-3 (lymphocyte acti-
vation gene-3) che appartengono alla superfamiglia
delle immunoglobuline. I TH1 esprimono inoltre 2
recettori per chemochine: CXCR-3 e CCR-5.
348 & Sangue e funzioni delle varie popolazioni cellulari
I linfociti TH2 mediano la risposta di tipo umo­di IL2 con conseguente proliferazione linfocitaria;
rale fagocito-indipendente; si caratterizzano per la 2) produzione di sostanze anti- apoptotiche quali il
capacità di produrre IL4, ILIO, IL5, IL6 e IL13. Que­ Bcl-x; 3) secrezione di citochine specifiche per la
ste cellule hanno una funzione inibente nei confron­ maturazione T-linfocitica.
ti dei macrofagi, stimolano la sintesi di IgGl, IgG4, La maturazione in senso TH2 è regolata in parti­
IgE, attivano le plasmacellule e gli eosinofili e sono colare dal sistema B7-CD28, ovvero dal complesso
implicate nella suscettibilità alle infezioni. Contra­ CD86/B7-2, oltre che da ICOS, una molecola, que­
riamente alle cellule TH1, i linfociti TH2 attivati st7ultima, costimulatoria di recente scoperta, e da
esprimo la molecola CD307 la quale fa parte della una sostanza appartenente alla superfamiglia TNF
superfamiglia dei recettori del TNF, oltre che alcuni (tumor necrosis factor): 0X 40. Per quanto riguarda
recettori per chemochine: CXCR4, CCR-3, CCR-4, la differenziazione in senso TH1, sembrano essere
CCR-7, e CCR-8. attive: la molecola 4-1BB e la molecola CD80-B7-1,
Sia i linfociti TH1 che TH2 esistono in due prin­ attive, quest'ultima, anche nella maturazione TH2.
cipali sotttopopolazioni di linfociti CD4+: CD4+
a/{3+ e CD4+ y/5+
Una terza sottopolazione di linfociti è denomi­ U Bibliografia essenziale
nata THO: presenta caratteristiche intermedie tra i Buckley R.: Primary immunodeficiency diseases due to
TH1 e TH2. defects in lymphocytes. N Eng J Med, 2000, 343,1313-
Esiste una altra sottopopolazione linfocitaria, 24.
denominata THp, che identifica i linfociti T helper Castoldi G.L., Liso V.: Malattie del Sangue e degli Organi
à i tipo n aive: questi non hanno ancora incontrato emopoietici. 4 Edizione. Me Graw-Hill, 2004.
l'antigene e vengono identificati con il termine p
(precursori) in relazione alla loro relativa immaturi­ Cline M.J.: Monocytes and Macrophages. Function and
disease. Annals of Internal Med. 88,7887,1978.
tà rispetto ai linfociti T helper e soppressori maturi.
Dopo contatto con l'antigene ed in seguito ad inte­ Delves P., Róitt I.: The immune system: first of two parts.
razioni con altri elementi del sistema immunitario, N Eng I Med, 2000, 343, 37-51.
queste cellule vanno incontro ad un processo di dif­ Delves P., Roitt I.: The immune system: second of two
ferenziazione che culmina nella loro trasformazio­ parts. N Eng ] Med, 2000, 343, 108- 118.
ne in linfociti di tipo TH1, TH2 o THO. In questa
fase maturativa giocano un ruolo fondamentale le Lanza G.: Anatomia Patologica Sistematica li Edizione.
Piccin Editore, 1985.
molecole cosidette co-stimolatorie, che vengono
secrete durante i processi di interazione fra le cellu­ Naeim F. et al.: «Hairy celi» leukemia. Am. J. Med.
le presentanti l'antigene (APC) e le cellule naive 65,479487,1978.
THp. Durante questa fase, molecole del sistema Saliusto F-, Lanzavecchia A., Mackay C.: Chemokines and
HLA di classe II vengono presentate dalle cellule chemokine receptors in T-cell priming and TH1-TH2-
APC sulla superfice dei linfociti THp,ed in partico­ mediated responses. Immunol Today, 1998,19, 568-78
lare a livello del complesso TCR. Questa interazio­
Shapiro H.M.: Praticai Flow Cytometry. Alan R. Liss, Inc.,
ne attiva la cellula THp che, come conseguenza, New York, 2002.
esprime il recettore per la IL2, secerne IL2 e incre­
menta l'espressione del ligando per il CD40. Queste Zucker-Frankiin D., Grossi C.E.: Atlas of blood cells.
modificazioni portano da un lato ad un aumento Atlante. Ermes Ed. Milano, 2003.
della capacità del linfocita T di legare in maniera Williams W., Beutler E., Erslev A. et al.: Hematology, Me
costitutiva la molecola CD40 sulla superfice degli Graw Hill, 2003.
elementi APC; inoltre stimolano gli APC ad espri­
Hoffman: Haematology, Elsevier Ed, 2005.
mere dapprima i complessi CD86-B7-2 e quindi il
complesso CD80-B7-1. Quesi processi svolgono un Greer J., Foerster I-, Lukens J.: Wintrobès clinical haema­
ruolo chiave nel differenziamento della cellula THp tology. Ilth edition, Lippincott Ed, 2003.
e nella acquisizione di funzioni specifiche, a causa Lewis S.M., Bain B., Bates I.: Practical Haematology.
dei seguenti eventi: 1) incremento della secrezione Churchill Livingstone, 2001.
 Appendice ® 349

Listò dei CD (ciusters of designation) definita nell'ambito dei Workshop Internazionali sugli
Antigeni Leucocitari di Differenziazione (1982-2000)

CD Nome deii'Antigene Peso molecolare (KD) Cellule reattive

CD la gp49 ; ■49 pre-T, REC, B sot

CDlb 16 45 pre-T, REC, B sot
CDlc gp43 43 pre-T, REC,B sot
CD2 LFA-2(rec CD58) ■'/■v :- ■50 pre-T,T
CD3 componente del TCR 29 pre-T,T
CD4 ree virus HIV . S 49 \ T sot, Mo
CD5 r gp67 : 67 pre-T,T, B sot
CD6 V gpioo ; : 100 T,: B sot
CD7 gp40 40 ; :. T : ' :
CD8 Ligando HLA classe 1 32 T suppressor/citotossici
CD9 . p24 24 :.■
■
■■ pre-B, Mo, pst
CD 10 ■. CALIA 100 pro-B,pre-B, centroblasti,
centrociti, G, pre-T
C D lla Catena a LFA-1 ,LEUCAMa 180-95 leucociti
C D llb CR3, LEUCAMb 155-95 Mo,G, NK
C D llc CR4, LEUCAMc 105-95 Mo,M, NK, B sot, G
CD12 : p90-l 20 90-120 Mo,G,pst
CD13 Aminoendopepfidasi N 150 Mo,G, prog mieloidi
CD] 4 ' gp55 : 55 Mo, M, G
CD 15 Aptene x 50-180 G, Mo, Reed-Sternberg
CD15s . SLe-X : Mo, E, att-G, G, att-L
CDÌ5u Forma sulfatata del CD15 (st. ca)
CD 16 : FcgRIII 48 NK, Mo, G
CDlób FcgRIllb 40
CD17 Lattosiiceramide G, Mo, pst
CD18 catena b del complesso CD11/CD18 leucociti
CD19 B4 : 95 pro-B, pre-B, B
CD20 p37/32 35 ■
■
■'
CD21 recett EBV/C3d-CR2 140 B
CD22 omologo gp associato Mieiinà 135 pre-B, B
CD23 recettore per IgE : 45-50 B sot, B, Mo att, Eo
CD24 gp 41/38 42 V pre-B, B
CD25a catena a ree 1L2 ■ 55 B att, T att, Mo
CD25b catena (3 ree !L2 70 B att, T att, Mo
CD26 dipeptidilpeptidasi IV 120 v ■T att :
CD27 p55 55 ■T sot
CD28 gp44 44 T sot 'V
CD29 VLA-B 130 T helper/inducer
CD30 KÌ1 120 B att, T att, Reed Sternberg
CD31 gpl40 140 > : Mo, G,B, T, pst
CD32 FcgRll 40 Mo, B, linee B, CD34+,
linee mieloidi
CD33 gp67 67 ; prog mieloidi,Mo, G,
CD34 gpl 15 115 prog midollari, cell stamin, E.
CD35 CRI 160-240 Mo, G, T, B, NK, centrociti
CD3Ó GplV ; 90 Mo, pst
350 : Sangue e funzioni delle varie popolazioni cellulari

CD Nome deli'Antigene Peso molecolare (KD) Cellule reattive

CD37 (gp 52-40) 40-52 B, T, Mo

CD38 TI 0 45 pre-T, T att,B att, Piasm
CD39 70-100 B sot, Mo
CD40 ree NGF 50 B
CD41 Gpllb-IHa 140-95 pst :
CD42a GPIX 23 pst, att-pst, M
CD42b GPIB catena a 135-145 G, Mo,F, linee B, CD34+
CD42c GPIB catena ¡3 23 idem
CD42d GPV 85 pst
CD43 leucosiaiina 95 ' Mo, G, T |
CD44 H-CAM 80-90 att-L, pre-B, B, CD34+, E, G, Mo
CD44R CD44 Restricted epitope att-L, pre-B, B, G, Mo, prog
CD34+
CD45 LCA 180-200 leucociti
45RA 200 B, G, Mo, T suppressor/inducer
45RB 200 T so
45R0 180 B sot, G, Mo, T helper/inducer
CD46 cofattore (MCP) 66 /5 6 leucociti
CD47R Rh associato 47/52 leucociti
CD48 connesso al PI 44 ; leucociti
CD49a VLA-1 210 att-E, NK, F,att-B, att-T,
att-Mo
CD49b VLA-2 165 B/Mo,E,pst,F/CD34+ :
CD49c VLA-3 125 b ,t; m o , e, s
CD49d VLA-4 150-180 att-T,Tim, att-E, CD34+
CD49e VIA-5 135/25 T memoria, att-E, E, pst
CD49f VLA-6 120-125 att-T, NK, att-E, E, Mo, S
CD50 ICAM-3 124 NK, Mo, G, CD34+BS e MED,
att-E, att-pst
CD51/61 □V/b3 integrino att-T, pst, linee cellulari
ematologiche
CD52 CAMPATH-1 21-28 NK,T, Mo, B, S, CD34+AL,
CD34+MED, CD3+BS
CD53 MEM-53 32 leucociti
CD54 iCAM-1 e 2 85 prog, T, B, G att,endotelio
CD55 DAF 73 c.dendritiche
CD56 N-CAM 135-220 NK, Tsot
CD57 H-NK1 110 NK, T, B
CD58 LFA-3 45-60 leucociti
CD59 legato alPI 18-20 leucociti
CD60a,b,c GD3 gangliosidi (strutture carboidrati!) 120 T sot
CD61 Gpllla, integrino B3 114 pst
CD62E ELAM-1 115 att-E, linee B, pst,
Megacarioblasti
CD62L LAM-1 75-80 E, B, G, Mo, att-T
CD62P P-selectìna 150 G, Mo, att-pst
CD63 Granulare 53 pst att, Mo
CD64 FcRl 75 Mo, M
CD65 Fucoganglioside G, Mo
CDóóacde famiglia CEA 170-200 Eo, N, prog midollari
 Appendice ì* 351

CD •’ j Nóme dell'Ánfigéne . Peso ; molécoldrè (KD) ; C è l l u l e V ;;

CDóóa BGP della famiglia CEA 180-200 G, prog midollari

CD66b CGM6 prodotto genico 95-100 G -'
(CD67)
CDóóc nca 90-95 G, Mo, Eo, linee B, linee E
CD66d CGM :3o
CDóóe molecola CEA 180-200 ■ G, Mo, S
CD67 connessa alPI 100
CDÓ8 macrosiaiina gpl 10 -:/-i io ^ M
CD69 32/28 B àtt,T sot
CDw70 ligando per CD27 ; 55,75,95,110,170 att-B, linee B, linee NK, linee
T, Tim
CD71 ree Transferrina ■ V 90 ; c.proliferanti, M, reticolociti
CD72 Lyl 9,2 Ly 32.2 Lyb-2 43/39 pro-B, pre-B, B
CD73 Ecto 5' nucleotidasi 69 : B, T sot ■':
CD74 porzione HLA 41/35/33 B,Mo
CD75 Lattosamine, p53 53 ;■■B, T sot
CD75s (struttuta carboiratica)
CD77 Globotriaosilceramide B att
CD79a MB-1 (mlgM) 33-40 B ristretti: dai pre-B alle Plasm
CD79b B29 (mlgM) 33-40 ■idem
CD80 ' B7/BB1 60 B proliferanti , B secernenti,
HTLV-l-T
CD81 ' 'TÀRA-1/;; ■
^ 22 att-B, att-T, linee cellulari
ematologiche, E
CD82 " R2 50-53 att-L, E, debolmente su prog
midollari CD34+
CD83 ■HB15A , 43: att-B, att-T,B splenici, REC, cellule
linfoblastoidi
CDw84 att-L, CD34+ AL e MED,
att-pst
CD85 Famiglia ILT/LIR ( VMP-55,GHI-75) 120-83 Mo, B, T
CD86 GRÓ5, FUN-1 so att-B, B, T, linee linfoblastoidi
CD87 UPA-R 50-65 att-G, att-Mo, G, Mo, F,
Megacarioblasti
CD88 : C5a-R ■■ att-G, G, Mo, Eo
CD89 ; igA-R 55-70 G, Mo, linee mieloidi e
monocitarie
CDw90 ; tim-1 25-35 HEV, linee T, Tim, F, CD34+
CD91 ' a2M-R . .■ 200 G, Mo, T, pst,F fetali, att-pst
CDw92 70 att-L, G, E, att-E, CD34+, linee
cellulari ematiche
CD93 120 G, Mo, Eo,linee NK, linee B, E
CD94 KP43 : : 43 NK, att-E
CD95 FAS, APO-1 . ; 43 G, Mo, L,linee mieloidi
CD96 Tattile 160 E, linee mieloidi
CD97 GR1 BL/KDD/Fl 2 74-80-89 G, Mo, linee B e T
CD98 4F2 80-40 T, Mo, E, linee mieloidi, linee T
CD99 MIC-? 32 T, NK, E, B
CD99R CD99 ristretto 32 att-T, Mo, E
CD 100 BB18;GR3 150 att-T, T, Mo
CDwlOl BB27;GR14 140 att-T, NK, Mo
352 s Sangue e funzioni delle varie popolazioni cellulari

CD Nome dell'Antigene Peso molecolare (KD) Cellule reattive

CD102 ICAM-2 60 T, B, NK, Mo, E, att-G

CD103 HML-1 150-25 att-E, M
CD 104 b4 integrina 220 E, Mo, G, B fetali, 5
CD105 ENDOGUNA 95 CD34+, T, B, Mo, G
CD'106 VCAM-1 ;1NCAM-110 ; no linee B, linee NK,S
CD107a LAMPI 110 KG la , HL60, HUT78, pst
CD107b LAMP-2 120 pst, E; att-pst, att-E
CD108 GR2 80 B splenici, att-T, S
CD109 GR56;8A3;7D1 170-150 Tim, att-L, pst attivate e adese
CD110 Recettore trombopoietina 82-92 * Pst, Meg :
CD ì l i PPR1 /Nectin 1 75 '.:- .7 Mye •
CD 112 PRR2 72-64 Mye
CD114 HG-CSFR, G-CSFR — : 130 G, prog-G, M, KG1, HL60
CD 115 M-CSF-R 150 ’7 Mo, M, prog midollari, B fetali
CD116 GM-CSFR 75- 85 Prog Mo è G, Mo, G, B fetali, T
: fetali, KGla, HL60, U937 7 7 :
CDU 7 SCF-R 7 145;-., CD34+, linea Mast-cellulare, V
linee B, linee NK, E
CDwl 19 IFNgR 90 ,■ : Mo,M, CD34+, linee cellulari
ematiche
CD] 20a TNF-R tipo 1 ■ 55: Cellule epiteliali, linea
Mast-cellulare, S
CD120b TNF-R tipo II . ■ 75 ' G, Mo, B,T, NK, att-B, att-T,
att-NK, linee B, linee T, linee NK
CD121a IL-1R tipo 1 80 NK, linee NK, T, E, Tim, F :
CD121b IL-1R tipo 11 68 att-L, G, att-G, M o , :
CD 122 IL-2R catena (3 75 Linee NK, linee B
CDwl 23 lL-3Ra 70 7 M4, Eo, Ba, prog-G, CD34+
CD124 IL-4R 140 M, B fetali, pre-B, linee mieloidi ;
CDwl 25 lL-5a 60 Eo, B, prog-Mye
CD126 IL-6R a ■ 80 ■■G, Mo, CD4+, Plasm, EBV-B 7
CD127 1L-7R 75 Tim, pro-B,pre-B, att-L, CD34+,
■NK: ;
CDwl 28 IL-8R 58-67 B, linee B, S
CDwl 30 IL-6R p 130 att-E, E, NK, Mài pst, EBV-B, V
Plasm
CDwl 31 IL-3R, catena comune J3 95-120 CD34+, Mo,Eo, Ba, prog G
CDwl 32 catena comune g 64 T, B, prog linfoidi
CD 133 AC 133 Stem/prog
CD134 0X40 48-50 att-T, sot-T
C DI 35 FLT-3 130-150 CD34+, prog midollari
CDwl 36 MSP-r Mo, proteina stimolante R 180 Monociti, c. epiteliali
CDwl 37 4-1BB 30 T, att-T
CD138 Syndecan-1 85-92 B, Plasm
CD 139 B-031 209-228 B, Plasm, M, MA
CD140a PDGF-Ra 180 E
CD140b PDGF-Rb 180 E
CD141 Trombomodulina 100 E, HUVEC, Mye
CD 142 Fattore tessutale 45 E, M
CD143 ACE, enzima convertente la 170 E, M a
angiotensina
 Appendice ^ 353

CD Nome de!!'Antigene Peso molecolare (KD) Cellule reattive

CD144 VE-caderina 135 E

CDwl 45 25-90-110 Pan-E
CD146 MUC18, S-Endo 113-118 ■ E, HEV, att-T, cellule dendritiche
CD147 neurotelina, basoglina 50-60 E, Mye
CD148 HPTP-eta, p260 260 NS
CDwl 49 MEM-133 t'-:y
CDwl 50 SLAM, 1PO-3 :y y . 75-95 B, T, Tim, cellule dendritiche
CD151 PETA-3 y-; ■ 27 -y- Pst, E, G
CD152 CTLA-4 (CD80-CD86 ligando) y - : ^ : / V; A / ;y att-T
CD153 CD30 ligando 40 7: - T . ^ y A ' :■ ■'
CD 154 CD40 ligando, T-BAM 32-39 att-CD4+
CDÌ55 ■ . PVR 60-90 NS (M, MA, Tim)
CD156a ADAM8 \ V 60 M, G, MA
CD 156b TACE/ADAM17 100-120 Molecole di adesione
CD 157 BST-1, MO-5 42-45 G, M, S, cellule dendritiche
CD 158 KIR famigtia 50-140
CD158a p58-i y 50-58 NK, sot-T
CD158b p58-2 50-58 NK, sot-T
CD159a NKG2A 43-70 NK
CD 160 BY55 27-80 y T'v'y.7:^^,::yA■y: ';‘y:':y;y ;
C D lól NKRP1A 60 NK, T
CD162 PSGL-1 (CD62Pligando) 120-250 M, G, T, sot-B
CD1Ó2R PEN5 ,;;. : y.y- 140-240 y'.' n k
CD 163 ; M I 30 110-130 M, M a
CD 164 MGC-24 80-160 M, G, T, B
CD 165 A !08 y.y. 37-42 Pst, T, NK, Tim
CD 166 ALCAM (CD6 ligando) 100-105 ■■
CD1 ó7a Dominio R deíla discoidina { DDR1} 52-62 Molecole di adesione
CD 168 RHAMM 84-88 Molecole di adesione
CD 169 Sialoadesina 180-200 Molecole di adesione
CD 170 Sigiec-5 ; 140 Molecole di adesione
CD171 ■L1 180-230 Molecole di adesione
CD172a SIRP alfa 85-120 Molecole di adesione
CD 173 Gruppo ematico H tipo 2 A'., y 170 : St.ca
CD174 Lewis Y y y y ;; 170 St.ca
CD 175 ■Tn :':yy; St.ca
CD175s Sialyl-Tn St.ca ;
CD 176 TF 120-198 St.ca
CD177 NB1 y y 49-64 Mye
CD178 Fas ligando 26-40 Citochina/Rec.chem
CD179a Vpre-B 16-18 B
CD179b Lambda 5 22 B
CD180 RP105/Bgp95 95-105 B
CD 183 CXCR3 41 v i Ree. citochina/Rec.chem
CD184 CXCR4 (fusina) 8-10 Ree. citochina/Rec.chem
CD195 CCR5 37-40 Ree. citochina/Rec.chem
CDwl 97 CCR7 90 Ree. citochina/Rec.chem
CD200 0X2 40-45 Non-lineage molecules
CD201 EPCR 25-49 E y :;
354 - Sangue e funzioni delle varie popolazioni cellulari

CD Nome deH'Antigene • Péso molecolare (KP) Cellule reattive

CD202b Tie2 (tek) 140 E

CD203c NPP3/PDNP3 150*270 Mye
CD204 Macrophage scavenger R 220 Mye
CD205 DEC205 200 Den
CD206 Mannosio R del macrofago 162-175 Den V
GD207 Langerina ..... 40 •• Den
CD208 DC-LAMP 70-90 Den
CD 209 DC-SIGN 44 : . . Den
CDw2ìO IL-10R 90 ' Citochina/Rec.chem
CD212 IL-12R 100 Citochina/Rec.chem
CD2T3a1 1L-13R alfa! 65 Citochina/Rec.chem
CD213a2 IL-13 alfa2 65 Citochina/Rec.che
CDw217 " |!--17R 120 Citochina/Rec.chem
CD220 Recettore insulina 230-400 Molecole di tipo " Non-lineage"
CD221 IGF1R 230-250 Molecole di tipo " Non-lineage"
CD222 Mannose-6-phosphate 230-300 Molecole di tipo " Non-lineage"
CD223 LAG-3 36-61 Molecole di tipo " Non-lineage"
CD224 Gamma-gJutamil transferasi 22-68 Molecole di tipo " Non-lineage"
CD225 Leu 13 16-18 Molecole di tipo " Non-lineage"
CD226 DNAM-Ì (PTA1) '65 T ./
CD227 MUC.1 220-700 Molecole di tipo " Non-lineage"
CD228 Melanotransferrina ■ 40 Molecole di tipo " Non-lineage"
CD229 Ly9 100-120 Molecole di tipo " Non-lineage" T
CD230 Proteina del prione 33-37 Molecole di tipo " Non-lineage"
CD231 TALLA-1/A15 45-150 Molecole di tipo " Non-lineage"
CD232 VESPR 200 Molecole di tipo " Non-lineage"
CD233 Banda 3 95-110 ■
■" Ery.'-.;
CD234 Fy-glycoprotein (DARC) 35-43
CD235a Giicoforina A 36 . 'Ery-
CD235b Glicoforina B 20 Ery
CD235ab Giicoforina A/B ‘ - Ery-
CD236 Glicoforina C/D 32 -■ Ery ;;
CD236R Giicoforina C : ■ 32 ■: try '
CD238 KeH :. : 93';
CD239 B-cam 80 Ery
CD240CE Rh30CE 30 ; ■Ery
CD240DCE Rh30D/CE anticorpi crossreattivi 30 ■Ery
CD241 RhAg . : 30 Ery
CD242 ICAM-4 40 Ery
CD243 MDR-1 180 Stem/Prog; Ery
CD244 2B4 70 NK
CD245 P220/240 220 T
CD246 Kinasi associata a! linfoma anaplasticc 200 T
Zeta chain T
CD247
: ià; : ;;
Legenda: Pst = piastrine; Mo = memoriti; G = granulociti; M = macrofagi; E - cellule endoteliali; F = fibroblasti; S = cellule stromaii;
Den = Cellule dentritiche; Ery = GR e precursori midollari; Meg = megacariociti; Eo = eosinofili; REC = cellule reticolo endoteliali; Tim =
timociti; Plasm = plasmaceli le; Mye = cellule mieloidi; L = cellule linfoidi; Ba = basofili att = attivati; prog = progenitori; sot = sottopo­
polazioni; GP = glicoproteina CD34+ AL = alta intensità, BS = bassa intensità; MED = media intensità; linee = linee cellulari; HEV =
high endothelial venules; ree = recettore; NS = non specifico; St.ca = Strutture simi! carboidrati; Rec.chem = recettori chemochine.
 Anemie
F. Lanza

Il termine anemia indica la riduzione della massa
o del volume eritrocitario totale, nonché del tasso di
emoglobina (Hb) del sangue, al di sotto dei limiti
inferiori considerati normali per l'età, il sesso e per
la popolazione di interesse. I valori eritrocitari di
riferimento (chiamati impropriamente normali)
sono elencati in tabella 1.
La massa eritrocitaria totale è espressa dall'ema-
tocelo (Hct), che risulta dal rapporto tra la massa
eritrocitaria e il volume totale del sangue; nelle con-
dizioni anemiche si verifica una riduzione del vaio-
re Hct, una riduzione del numero di globuli rossi
(GR), e del valore di Hb.
Si possono osservare condizioni fisiologiche
nelle quali il valore di Hb si riduce al di sotto dei
valori normali; ad esempio, nel terzo trimestre di
gravidanza l'aumento della volemia, dovuto ad
un'espansione soprattutto del plasma, porta al rilie-
vo di una falsa anemia da emodiluizione: la massa
eritrocitaria totale e la quantità totale di emoglobi-
na risultano infatti normali.
Per anni le anemie sono state classificate secon-
do criteri fisiopatologici; l'introduzione di analizza­
tori ematologici di nuova generazione ha permesso
di distinguere le anemie su base morfologica,
tenendo conto dei diversi parametri laboratoristici
ottenuti, in particolare con i valori MCV, MCH e
RDW.
Entrambi gli approcci classificativi hanno subito
in questi anni modifiche sostanziali, correlate al

Valori érilrocifari di riferimento

Unita Fattore Unità SI y

Ay s tradizionali ^ di conversione
Eritrociti uomo: 4,6-6,2 x IO6 |iL IO6 4,6-6,2 x 1012/L
donna: 4,2-5,4 X IO6 (iL IO6 4,2-5,4 x 1012/L
Ematocrito somatico uomo: 40-50% 0,40-0,50
oo
oo

donna: 38-43% 0,38-0,43

Valori derivati '■ -V; ■ -V-''’ v:.'v ^-y’ '-•'.'.'i’-:.'V.: '
MCV Ht (ematocrito) X 100
(volume corpuscolare medio) -76-90 ¡1 3 76-90 fL
Eritrociti, in milìoni/[jiL (femtolitri)
(Le prime due cifre)
MCH : Hb (g/dL)
(Hb corpuscolare media) “ 27-31 pg 27-31 pg
: Eritrociti, in milioni/j.lL
MCHC (concentrazione emogiobinica corpu­
scolare media) i1) H bl9/dt| x,0 0 -32-36 % (gr/dl) 0,32-0,36
Ht
RDW I ;
(ampiezza di distribuzione eritrocitario)!1} -11,5-14,5 7o
HDW (2) -2,20-3,20 g/dl
(ampiezza di distribuzione dell'emoglobina}
I1) Sistemi ematologici tipo Technicon serie H- Advia 120 sono in grado di determinare direttamente la concentrazione emoglobinica cor­
puscolare media (CHCM), in quanto impiegano come sorgente luminosa un laser elio-neon, e i globuli rossi, in uno specifico canale di let­
tura, vengono fissati e sfericizzazti mediante un opportuno trattamento. Si ottengono così grafici di distribuzione eritrocitaria per volume
e contenuto emoglobinico di notevole rilevanza clinica e laboratoristica.
(2) RDW: è un indice di anisocitosi eritrocitario, viene misurato sia dai sistemi Bayer (citochimica automatizzata) che Coulter (su base impe-
denziometrica).
356 y Anemie
Classificazione delle anemie su fckisé ;
fisiopatologica e cinetica
Anemie relative o spurie (da emodiluizione)
® Gravidanza (2°-3° trimestre)
0 Massiva splenomegalia
© Aumento della volemia secondaria a scompenso
cardiaco congestizio, insufficienza renale con oligu­
ria, cirrosi epatica
o Macroglobuiinemia di Waldenstrom
© Carenze alimentari di grado severo
■ Anemie assolute ■■
Anemia da ridotta produzione eritrocitaria
Sindromi mielodisplastiche
Anemia aplastica
Aplasia eritroide pura
Neoplasie infiltranti il midollo osseo (anemia mieloftisica)
Patologie secondarie a ridotta produzione di eritropoietina
® insufficienza renale
® malattie endocrine: ipotiroidismo
Anemie diseritropoietiche croniche
Anemie a patogenesi multipla
9 malnutrizione
® anemie delie malattie croniche
Anemie da alterata sintesi dell'emoglobina (ipocromiche):
® da carenza di ferro ■
© da difettosa sintesi delle catene globiniche (talassemie)
® atransferrinemia congenita
« da difettosa sintesi dell'anello tetrapirroìico dell'eme
(porfirie, intossicazione da piombo, anemia sidero-
blastica congenita)
• da alterazione nella sintesi del DNA (anemie macro-
citiche)
® deficit di vitamina B12
0 deficit di fiolati
Anemia da aumentata distruzione eritrocitaria o da émór-
ragia
Anemie da cause intrinseche
«difetti di membrana (sferocitosi ereditaria, ellissoci-
tosi, acantocitosi, stomatocitosi ereditaria)
» deficit enzimatici (glucosio 6-fosfato deidrogenasi-
GóPD; piruvato ehinasi-PK, porfirie)
® emoglobinopatie
® emoglobinuria parossistica notturna
Anemia da cause estrinseche
0 meccaniche (emoglobinuria da marcia o degli spor­
tivi, da valvulopatie cardiache, microangiopaticne)
• chimico-fisiche (sostanze tossiche, veleni, farmaci,
ustioni)
« infezioni (batteri, virus, protozoi)
© mediate da anticorpi (anemie emolitiche autoimmu­
ni da anticorpi calai o freddi, malattia emolitica allo
immune del neonato, anticorpi anti-farmaco cross­
reagenti con gli eritrociti)
© [persplenismo
0 Anemia da emorragia acuta
progressivo ampliamento delle conoscenze scienti­
fiche connesse a questi settori dell'ematologia clini­
ca e labor aforistica.
Per quanto attiene gli aspetti dì fisiopatologia
delle anemie, si ritiene che questa condizione pato­
logica possa derivare dall'intervento di uno o più
dei seguenti fattori:
a) modificazioni del compartimento di cellule sta­
minali multipotenti o "commilted" in senso eri­
troide
b) modificazioni del microambiente midollare a
contatto del quale si svolge il processo eritro-
poietico
c) modificazioni dei processi di sintesi dell'emoglo­
bina e/o. di proliferazione e differenziazione dei
precursori midollari della serie eritroide (dalla
fase pro-eritroblastica a quella reticolocitaria)
d) modificazioni del processo di emocateresi prin­
cipalmente a livello spleno-epatico
e) sviluppo di alterazioni delle pareti vasali con
conseguente iperdistruzione eritrocitaria; modi­
ficazioni vasali possono anche intervenire a
seguito di manovre chirurgiche invasive quali
posizionamento di valvole cardiache o segmenti
di vasi artificiali.
In molte condizioni anemiche intervengono più
fattori, per cui si parla di anemie su base multifatto-
riale.
La tabella 2 riporta la classificazione delle ane­
mie su base fisiopatologica.
Per quanto concerne gli aspetti morfologici, la recente intro­
duzione di contatori elettronici di nuova generazione hanno for­
nito al patologo clinico nuovi parametri di studio delle cellule
ematiche. Particolare rilevanza ha assunto in quest'ottica il RDW
{Red Distrìbution Width; ampiezza di distribuzione dei GR, che
corrisponde alla curva di Price Jones dell'epoca pre-automatica),
che permette di discriminare le anemie microcitiche omogenee
(per es.: talassemie, caratterizzate da MCV ridotto e RDW nor­
male) da quelle disomogenee (anemie ferro-carenziali, contrasse­
gnate da MCV ridotto o normale e RDW sensibilmente aumenta­
to). Anche nell'ambito delle anemie da alterata maturazione
nucleare (secondarie a carenza di vitamina B12 o di acido folico)
l'ìndice RDW si è dimostrato più affidabile rispetto all'MCV, nel­
l'identificazione dell'anemia. Anche la misura diretta della con­
centrazione emoglobìnìca corpuscolare media (CHCM) ha per­
messo una rivalutazione sostanziale di questo parametro, ritenu­
to fino ai primi anni Ottanta di notevole importanza laboratori-
stica e recentemente caduto in disuso nella pratica clinica. Ciò si
può spiegare con il fatto che i normali contatori automatici forni­
scono valori molto più attendibili di MCH rispetto all'MCHC; di
conseguenza la vecchia classificazione morfologica che suddivi'
deva le anemie in microcitiche ipocromiche, normocitìche nor-
mocromiche e macrocitiche ipercromiche, sulla base dei valori
MCHC e MCV risulta, alla luce delle attuali conoscenze, impre-
cisa e poco riproducibile, e va integrata con i valori CHCM e
MCH e RDW laddove disponibili. Essendo però, il CHCM dispo­
nibile solamente in alcuni laboratori, una moderna classificazio­
ne su base morfologica deve essere impostata tenendo conto dei
seguenti indici: MCV, MCH e RDW (Tab. 3).
Il quadro a n a to m o -p a to lo g ic o delle anemie
dipende dalla entità della perdita ematica, dalla
rapidità con cui essa si è stabilita e dalla sua dura­
ta, ed è anche largamente influenzata dai fattori

etiopatogenetici responsabili. In linea generale nelle
anemie acute (soprattutto in quelle post-emorragi­
che) prevalgono i fenomeni correlati alla severità
della anemizzazione della cute, delle mucose e
degli organi interni, con possibile comparsa di
lesioni da shock a livello soprattutto del rene.
Nelle anemie croniche, oltre allo stato di deplezio-
ne della massa eritrocitaria, sono presenti alterazio­
ni morfologiche conseguenti all'anossia tessutale.
Queste alterazioni consistono soprattutto in feno­
meni di steatosi e sono maggiormente evidenti nel
miocardio (ove l'estesa degenerazione delle fibre
muscolari può portare al quadro del cosiddetto
«cor tigratum»), nel fegato (con steatosi in sede cen­
trolobulare), nel rene (ove la steatosi colpisce eletti­
vamente le cellule epiteliali dei lobuli contorti pros­
simali) e nel sistema nervoso centrale (cellule ner­
vose della corteccia cerebrale e dei gangli della
base), organi tutti le cui cellule sono particolarmen­
te sensibili airanossia.
Classificazione delle anemie subase
iia
seguenti parametri: MCty RDW, e MCH,
determinati in maniera automatica con i
modemianalizzatoriématologici
Anemia microcitica omogenea.
(MCV e MCH ridotti; RDW normale)
Beta talassemia minor (eterozigote)
: Anemia della malattia cronica
Anemia microcitica eterogenea
(MCV e MCH ridotti, RDW elevato)
Anemia da carenza di Ferro
Anemia da frammentazione eritrocitaria
Emoglobinopatie
Anemia normocitica omogenea
(MCV, MCH e RDW normale)
Anemia da perdite ematiche acute
Sferocitosi ereditaria
Anemia da infiltrazione midollare
Anemia normocitica eterogenea
(MCV e MCH normali, RDW elevato)
Anemia sideropenica in fase precoce
Mieiofibrosi idiopatica
Anemia sideroblastica congenita
Anemia macrocitica omogenea
(MCV e MCH elevati, RDW normale)
Anemia aplastica
Macrocitosi su base iatrogena (AZT, idrossiurea ecc)
Anemia macrocitica eterogenea
(MCV, MCH e RDW elevati)
Anemia da carenza di folati e/o di vitamina B12
Anemia emolitiche autoimmuni
Sindromi mieiodisplastiche
RDW = red dìstribution width (ampiezza di distribuzione dei GR)
Anemie mìcrocitiche fe 357
Alle lesioni morfologiche anossiche, si aggiun­
gono spesso fenomeni, più o meno intensi, di emo-
siderosi quando il quadro dipende da estesa distru­
zione di eritrociti (anemie emolitiche), o a seguito di
terapie marziali intensive, o di ripetute trasfusioni
sanguigne. I depositi di emosiderina (già apprezza­
bili macroscopicamente per il colorito rugginoso
che gli organi assumono nei casi di più vistosa emo-
siderosi), hanno sede soprattutto nei macrofagi (del
fegato, della milza, dei linfonodi, del midollo osseo
e di altri tessuti); nei casi di più grave emosiderosi,
vengono interessate anche le cellule parenchimali
dei diversi organi (fegato, pancreas, miocardio, etc.)
fino a quadri di siderocromatosi.
II comportamento del midollo osseo dipende
dalle sue capacità di risposta allo stimolo eritropoie-
tinico. Nei casi più frequenti esso va incontro ad
iperplasia, specie a carico della serie rossa, con tra­
sformazione del midollo grasso in midollo rosso-
funzionante (anemie rigenerative); nei casi, invece,
in cui il midollo è incapace di reagire (anemie arige­
nerative), esso può apparire di aspetto grasso anche
a livello delle ossa spugnose normalmente provvi­
; ste di midollo emopoietico (anemie aplastiche). Infi­
ne va ricordato il possibile reperto di focolai emo­
poietici extramidollari, specie nel fegato, nella milza
e nei linfonodi, in parte a significato compensatorio
e di più frequente riscontro in corso di emoglobino­
patie e forme anemiche ad insorgenza infantile.
Per semplicità di esposizione i diversi quadri di
anemia verranno suddivisi sulla base di criteri mor­
fologici integrando, laddove necessario, con para­
metri di ordine fisiopatologico, cinetico o laborato-
ristico (Tab. 4 e 5).
f§¡ Anemie mìcrocitiche
Sono comprese diverse varianti caratterizzate
dalla riduzione di massa e di volume degli eritrociti.
Anemia ferro carenziale
La carenza di ferro non è subito seguita da una
diminuzione della concentrazione ematica di emo­
globina: le riserve di ferro possono essere ancora
sufficienti per mantenere un'emoglobinopoiesi ai
limiti della norma. Se la carenza di ferro perdura e
si aggrava dopo l'esaurimento dei depositi, allora la
concentrazione ematica di emoglobina incomincia a
diminuire. Si riducono il MCV ( < 7 5 fL) e MCH, il
valore di RDW è aumentato e nelle forme gravi di
anemie ferro-carenziali può raggiungere valori
anche doppi rispetto ai limiti di normalità. Quando
conclamata, questa forma di anemia si caratterizza
quindi per i seguenti caratteri:
a) sideremia diminuita;
b) transferrina aumentata (diminuzione della sua quota
satura sotto il 16%);
c) ferritinemia diminuita.
358 & Anemie
Anemie a MCV e MCH ridotti;
diagnostica differenziale basata
valori della sideremia
Con sideremia diminuita
® Con transferrina totale aumentata; diminuzione delia
quota satura (<Ì6%) e della concentrazione ematica di
ferritina.
® Sospetta perdita di sangue per processi vari:
- in entrambi i sessi: per malattie del tubo digerente,
del rene e delle via urinarie
- Nel sesso femminile: anamnesi per ipermcnorree,
parti, aborti, spirale; esame ginecologico per fibro­
mi e tumori maligni.
- Sospetto di insufficiente apporto di ferro per:
- Deficit alimentare (allattamenti prolungati, anemie
da latte di capra, diete speciali e carenzate)
- Insufficiente assorbimento intestinale
- ipocloridria
- Sindromi di ma lassorbi mento
® Con transferrina totale diminuita, aumento della sua
quota satura e ferritina normale o più spesso aumentata
- Anemie secondarie a processi infettivi cronici, artri­
te reumatoide.
Con sideremia aumentata:
® Sospetto di sindrome mielodisplasticà (ricerca dei
sideroblasti nel midollo osseo)
- Forme tossiche
- Forme genetiche
- Forme aa emopatie primitive
Con sideremia normale:
se MCV < 68fim/ pensare sempre alla microcitemia taias-
semica
Va sempre tenuto presente che, essendo il ferro
un elemento in pratica ad una sola via (entra nell'or­
ganismo e non ne esce che in minima quantità),
nella donna una volta finito l'accrescimento o sospe­
se le perdite mestruali, il fabbisogno di ferro è mini­
mo. Così, un'anemia iposideremica con una deple-
zione delle riserve di ferro in un maschio adulto o in
una donna in postmenopausa è praticamente sem­
pre secondaria ad una perdita di sangue; occasio­
nalmente può essere riconducibile ad un alterato
assorbimento enterico. Va sottolineato che Fassorbi­
mento di ferro (trasformato in ferro bivalente dell'a­
cido. cloridrico dello stomaco) avviene soprattutto
nel duodeno e nella parte superiore del digiuno.
Il ferro dei depositi (macrofagi del midollo
osseo, della milza, del fegato) si trova in due forme.
1. Ferritina (ferro + apoferritina): è un composto
idrosolubile che nei preparati per inclusione
scompare, appunto grazie a questa idrosolubilità.
2. Emosiderina (aggregato amorfo di molecole di
ferritina): composto insolubile che ha l'aspetto
! Anemie a MCV ed MCH normali;
■ j diagnosi differenziale
Il conteggio dei reticolociti, il dosaggio dell'eritropoietina
sierica e dell'eritrocìnetica, permettono di distinguerle in
1) forme rigeneratìve e 2) forme ipogenerative.
Forme rigenerative
9 Periodi immediatamente successivi a un'emorragia
acutissima (vi è solo ipovolemia, senza anemia appa-
V rente)
• Anemie emolitiche
Forme ipogenerative
• Anemia aplastica globale:
Costituzionale di Panconi
- Acquisita
® Anemie secondarie a:
- Esposizione ad agenti chimici e fisici (farmaci come
il eloramfenicoio, feniIbufazone, ticiopidina (ed altri
ancora}, etanolo, radiazioni)
- Infezióni (epatite virale, tubercolosi miliare)
- Cause immunità riè (anticorpi, graft versus, host
disease); malattie endocrine (ipotiroidismo, ipoan-
drogenismo); insufficienza renale
® Emopatie gravi: la diagnosi richiede la biopsia midol­
lare che permette di distinguere i seguenti casi:
- midollo invaso (mieioma, leucemìa linfatica cronica,
leucemie acute, smoùidering leukemia, metastasi
tumorali ctc.)
.- midollo ricco (sindromi prè-leucemiche, anemie ■
diseritroblastiche primitive etc.)
- midollo povero o vuoto (fibrosi midollare e osteo-
mieloscierosi, anemie eritroblastiche pure, aplasia
midollare (da farmaci?)
di granuli bruni nei preparati non colorati e di
granuli blu dopo reazione di Perls.,
Dal 1942 (data dell'isolamento della ferritina epa­
tica ad opera di Granick) al 1972 la ferritina è stata
considerata come una proteina dei tessuti, contenuta
soprattutto nelle cellule epatiche, spleniche e midol­
lari: una proteina (deputata all'immagazzinamento
del ferro) che non compariva in circolo se non in con­
dizioni eccezionali, per esempio dopo necrosi epati­
ca. Solo nel 1972 l'impiego di nuovi metodi di ricer­
ca ha permesso di accertare come la ferritina sia un
componente normale del siero dei soggetti sani.
La ferritina è costituita da una guscio proteico cavo (chiama­
to apoferritina) che può contenere fino a 4.000 atomi di ferro. Da
questa sfera (che gode delle proprietà delle proteine perché il
ferro non affiora alla superficie) gli atomi di ferro possono usci-
re (o entrare) tramite sei canali. I vari tessuti (quasi tutte le cellu­
le sono capaci di sintetizzare ferritina) contengono ferritine leg­
germente diverse (isoferritine) per la loro costituzione proteica,
che è possibile distinguere con metodi immunologie!.
Oggigiorno vi sono informazioni sufficienti per affermare
che esiste un rapporto direttamente proporzionale tra concentra­

zione sierica di ferritina ed entità dei depositi di ferro nei tessu­
ti. In linea generale, ad 1 n g /L di ferritina corrispondono 8 mg
di ferro mobilizzato dai tessuti. Inoltre, la ferritinemia è ben cor­
relata con la quantità di ferro dimostrabile nelle biopsie midolla­
ri con metodi biochimici; la stessa correlazione vale per le riser­
ve marziali extramidollari evidenziabili in pazienti affetti da
sovraccarichi di ferro (tramite biopsia epatica).
Esistono ancora degli ostacoli all'accettazione della ferritine-
inia come spia delle riserve di ferro contenute nei tessuti in
quanto questo parametro subisce un aumento anche significati­
vo (fino a concentrazioni di migliaia di n g/L ) in corso dì patolo­
gie infiammatorie/infettive sistemiche divario tipo, necrosi epa­
tica, processi tumorali. Questo avviene in quanto la ferritina è
una delle "proteine di fase acuta” e aumenta dunque nelle fasi
acute dei processi infiammatori e necrotici (per esempio, nei 3
giorni che seguono un infarto miocardio) oppure dopo un inter­
vento chirurgico: in questi casi però la transferrina tende a dimi­
nuire. Per interpretare quindi correttamente il quadro di anemia,
è dunque necessario escludere eventuali concause, studiando il
contesto clinico e biochimico, prima di utilizzare il valore della
ferritinemia come indice delle riserve tissutalì di ferro. H signifi­
cato clinico delle diverse isoferritine non è invece ancora stato
chiarito. Nella anemia ferrocarenziale, iJ valore della sieroferriti-
na scende sotto a 12 |xg/L; sopra 200 (xg/L questa diagnosi può
essere scartata. Una certa cautela va posta nella valutazione del­
l'assetto marziale di pazienti talassemici, ed epatopatici i quali
hanno aiti valori di ferritinemia; un brusco calo del valore di fer­
ritina può essere indice dì carenza marziale anche in presenza di
valori alti di questo indice laboratoristi co. L'indagine, semplice e
pratica, può essere usata per screening di massa su bambini; nel
corso della gravidanza; sui donatori di sangue; su popolazioni a
dieta carente. I suoi risultati sono molto utili anche per monito­
rare un'eventuale terapia marziale. La concentrazione ematica di
ferritina non presenta quelle oscillazioni che rendono difficile
l'interpretazione sia della sideremìa che della trasferrinemia.
Un aumento della ferritinemia al di sopra dei
200 ng/L deve essere interpretata. Quando si è sicu­
ri che il dato non è in rapporto con l'esistenza di
una neoplasia/ di una leucemia acuta o di un'epati­
te acuta (o di un altro processo infiammatorio
acuto), essa può indicare:
1) un sovraccarico delle riserve di ferro secondario
ad anemie aplastiche, emolitiche, sideroblastiche
(con valori anche superiori a 2.000-7.000 ug/L;
2) l'esistenza di una malattia cronica (tipica l'artri­
te reumatoide) in cui esiste un'iposideremia che
non è indice di carenza di ferro.
Le cause principali di carenza marziale sono le
seguenti:
- emorragie digestive (utile la ricerca del sangue
occulto nelle feci dopo 2-3 giorni di dieta priva
di rame) causate da affezioni esofagee e gastri­
che quali ulcera peptica, neoplasie, varici esofa­
gee, specie in presenza di ipertensione portale;
- ernie dello iato esofageo;
- le parassitosi, in particolare l'anchilostomiasi,
che nelle regioni tropicali e in passato anche da
noi, specie tra gli ortolani, era la causa più fre­
quente di anemie ipocromiche (in questi casi è
utile la rice rca d ei g ran u lo citi eosinofili n el san ­
gue; dosaggio delle IgE nel siero; accurato
esame delle feci);
- le affezioni colon rettali (emorroidi sanguinanti,
(che però possono accompagnarsi ad altre situa­
Anemie microcitiche & 359
zioni emorragizzanti come le varici esofagee)
(esami radiologici e fibroscopici): neoplasie e
polipi, rettocolite emorragica.
Il tenue va studiato se queste ricerche danno esito negativo.
Le lesioni del tenue (neoplasìe varie, tra cui angiomi) spesso
sfuggono all'esame radiologico di routine. Lesioni emorragi­
che possono anche derivare dall'apparato urinario (macro-
micro-ematurie) e dall'apparato respiratorio. Nella donna,
oltre a queste possibili cause dì emorragia, sì dovranno pren­
dere in considerazione le gravidanze ripetute, ciascuna delle
quali porta una perdita di ferro che è stata valutata in 400 mg
(1) di cui circa 280 vanno al feto, le cause di metrorragia
(discrinie, neoplasie, fibromi, mestruazioni ravvicinate, spi­
rali). La perdita mestruale media di sangue sarebbe di 34 mL
(però con una vasta variabilità, fino a 200 mL). Perdite
mestruali dì sangue superiori a 60 mL porterebbero ad una
sideropenia. Si tenga presente che una terapia intensiva a
base dì ferro può temporaneamente attenuare o far scompa­
rire il sintomo anemia, anche in affezioni parassitarie come
l'ankilostomiasi, e persino nei tumori del tubo digerente
naturalmente senza che l'affezione principale si arresti, e
creare così una sensazione di falsa sicurezza nel paziente e
nel medico.
- insufficiente apporto alimentare, come nelle
anemie da allattamento prolungato o da latte di
capra nei bambini; le anemie che compaiono in
soggetti ad alimentazione largamente insuffi­
ciente o che seguono diete speciali, ecc.
- malassorbimento e/o altri difetti digestivi, spes­
so accompagnati da ipocloridria
0B Emoglobinopafie
Rappresentano un gruppo eterogeneo di patolo­
gie eritrocitarie sia dal punto di vista morfologico
che patogenetico.
Con il termine di emoglobinopatia vengono
indicate le condizioni congenite ed ereditarie carat­
terizzate da una abnorme sintesi della componente
globinica dell'emoglobina. La sintesi di emoglobina
(Hb) è sotto il controllo di geni specifici, denomina­
ti «loci strutturali» che hanno il compito di sintetiz­
zare la sequenza aminoacidica di ciascuna delle
quattro catene polipeptidiche alfa, beta, gamma,
delta, mentre «loci regolatori» esercitano un con­
trollo quantitativo sulla sintesi della proteina.
La patogenesi delle emoglobinopatie dipende
dai seguenti fattori:
1. sintesi di catene polipeptidiche strutturalmente
abnormi (emoglobinosi) per sostituzione o per per­
dita di uno o, raramente, più d'uno degli ami­
noacidi che compongono la catena globinica;
2. deficiente sintesi di una o più tipi di catena globinica
normale (alfa, beta, alfa-beta; tipica delle talassemie);
3. sintesi di tetrameri costituiti da 4 catene polipeptidiche
tutte dello stesso tipo (composti da globine struttural­
mente normali o patologiche); questi tendono a
precipitare o ad aggregarsi all'interno della cellu­
la dando origine a tetrametri patologici e instabili.
4. persistenza ereditaria di emoglobina fetale
(HbF).
360 ss Anemie
La trasmissione del gene patologico avviene secon­
do le leggi dell'ereditarietà autosomica recessiva o
dominante. Le Hb strutturalmente abnormi note
sino ad oggi sono oltre 200; molte di esse sono
osservabili in singoli gruppi familiari o etnici, ma
talune (come le talassemie e la drepanocitosi) sono
presenti in milioni di persone con prevalenza in
gruppi etnici mediterranei, Africa centrale, India e
regioni Medio-Orientali.
Sindromi talassemiche
Si tratta di un gruppo eterogeneo di emoglobi-
nopatie dovute ad una diminuita o assente sintesi
di una o più catene globiniche che entrano nella
costituzione deirHb normale. La denominazione di
beta-, alfa-talassemia indica appunto il tipo di cate­
ne di cui è deficitaria la sintesi.
Esistono anche forme miste (alfa-beta talassemia) o forme
caratterizzate dalla persistenza ereditaria del l'emoglobina fetale.
In corso di beta talassemia, le catene alfa lìbere tendono a preci­
pitare airinterno della cellula eritroide, o talora ad aggregare
formando dei tetrametri anomali, insolubili che determinano
sofferenza cellulare e morte intramidollare. Nella talassemia
alfa, l'eccesso di catene beta induce le stesse alterazioni della
beta talassemia; a differenza di ciò che succede in corso di beta
talassemia, nella talassemia alfa le catene beta in eccesso risulta­
no più solubili per cui si formano dei tetrametri ¡34 che permet­
tono al globulo rosso di compiere per intero il processo matura-
tivo (sia pure in presenza di una componente variabile di eritro­
poiesi inefficace).
L'anemia del talassemico quindi è riconducibile
sia all'eritropoiesi inefficace, che ad una iperemolisi
cronica (conseguente alla precipitazione intraeritro-
citaria dei tetrametri anomali); ne consegue una mar­
cata e progressiva iperplasia eritroide midollare che
coinvolge il midollo osseo ed altri tessuti emopoieti­
ci con conseguenti alterazioni scheletriche.
Le emazie mostrano una iperresistenza osmoti­
ca associata ad una abnorme fragilità di fronte agli
insulti meccanici nel passaggio in circolo; a livello
dei capillari dei visceri ne deriva una riduzione
della loro sopravvivenza. Quest'ultima caratteristi­
ca non è propria però dell'intera popolazione eri­
trocitaria; sono infatti in genere distinguibili due
popolazioni: Luna con durata di vita breve, l'altra a
vita normale; la prima si caratterizza per un ecces­
so di Hb F mentre la seconda per una quantità scar­
sa o assente di HbF.
L’iperplasia eritroblastica è diffusa a tutto il midol­
lo (quello giallo compreso) ma anche in sede extra­
midollari (eterotopica), ed è sostenuta da uno stimo­
lo eritropoietinico secondario all'iperemolisi che
intervenendo sin dall'epoca neonatale induce l'e­
spansione del tessuto eritropoietico anche al di fuori
delle normali lacune ossee. Una quota cospicua di
eritrobblasti e di eritrociti neoformati midollari va
incontro a distruzione prematura intramidollare (eri­
tropoiesi inefficace) per i motivi sopramenzionati.
La talassemie in generale ed in particolare le
beta talassemie rappresentano l'emoglobinopatie
più diffuse al mondo, con zone endemiche nel baci­
no mediterraneo (in Italia sono frequenti nell'area
del Delta Padano, in Sardegna, Sicilia, Puglia, Cala­
bria e Campania), Africa, India, e Medio Oriente.
L'alfa-talassemia, molto più rara tra le razze medi-
terranee, è diffusa invece nel Medio-Estremo Orien­
te e tra i negri africani d'America.
B eta -tola ssem ia m aior. Denominata anche Morbo
di Cooley rappresenta una grave forma di talasse­
mia ad esito mortale, dovuta alla alterazione, allo
stato omozigote, del gene beta-globinico. In realtà
comprendono diverse condizioni patologiche a
secondo del tipo di alterazione globinica. Esiste una
variante (3°, caratterizzata da mancata sintesi della
catena ¡3 globinica, e una variante (3+, caratterizzata
da ridotta sintesi della catena globinica. In entram­
bi i casi le alterazioni genetiche sono eterogenee,
potendo intervenire mutazioni puntiformi "non-
sense" (in grado di determinare l'arresto della tra­
scrizione di mRNA) a vari livelli della sequenza
genica (introni, esoni, geni promoter). A secondo
del tipo di anomalie genica, si possono osservare
quadri clinici di diversa gravità.
In linea generale, l'elettroforesi dell'emoglobina
pone in evidenza un'alta percentuale di Hb F (15-
90%), una quantità superiore alla norma (4-6%) di
Hb A2 e una ridotta percentuale di Hb A.
Nel sangue periferico si rileva marcata riduzio­
ne del numero di GR (spesso inferiore ai
2.000.000/^L), valore Hb (3-7 g/100 dL), MCH (16-
20 pg); mentre solo modestamente ridotto è il
MCHC; l'anisopoichilocitosi è spiccatissima con
presenza di frequenti cellule a bersaglio (target
cells), ellissociti, schistociti ed emazie dalle forme
più bizzarre (Fig. 1); sono presenti inoltre emazie
policromatofile o con punteggiatura basofila o con
corpi di Jolly, eritroblasti in vari atteggiamenti
maturativi (per lo più ortocromatici o policromato-
fìlì, spesso con nucleo picnotico); l'eritroblastosi
periferica può raggiungere valori molto alti (fino a
100.000/jnL); discreto l'aumento dei reticolociti
(fino al 5-15%); i contatori automatici rivelano una
marcata microcitosi e una riduzione del MCHC; il
valore RDW è in genere aumentato. Piuttosto rara
la leucocitosi (fino a 50.000/jLiL) con passaggio in
circolo di mieloblasti e mielociti, anche se i contato­
ri elettronici spesso rivelano una falsa leucocitosi
(secondaria alla presenza di eritroblasti in circolo,
che vengono misinterpretati come leucociti). I valo­
ri di bilirubinemia indiretta (sino a 4 m g / 100 mi) e
sideremia sono aumentati così come l'indice di
saturazione della transferrina.
Il midollo osseo presenta una marcata iperplasia
eritroide con presenza di proeritroblasti ed eritro­
blasti giganti (megaloblasti); le forme più mature
presentano talora un diametro inferiore alla norma
(microeritroblasti). Nella maggior parte degli eri­
troblasti l'eccesso di catene alfa, che non trovano le
corrispondenti catene beta per formare i tetrameri,
dà luogo a precipitati intra-cìtoplasmatici con con­
seguente eritropoiesi inefficace.
 Emoglobinopatie « 361

?9* ? - Morbo di Cooley. Tipica facies pseudomongoloide

(bambino di 4 anni).

del lattante, con altissima percentuale di HbF nelle

Fig. ì - Talassemia. Quadro ematico periferico: emazie a ber­
saglio e globuli deformi.
Il quadro clinico si caratterizza quindi per i
segni dell'iperemolisi, eritropoiesi inefficace, danno
epatico che evolve verso la cirrosi pigmentaria
(secondario all'emocromatosi), sofferenza cardiaca
che porta sino all'insufficienza cardiocircolatoria
congestizia, alterazioni scheletriche di ordine clini­
co-radiologico (caratteristici la «facies microcitemi-
ca» di aspetto mongoloide ed il «cranio a spazzo-
la»); dal ritardo dello sviluppo corporeo nel bambi­
no (Fig. 2-5). La gravità del quadro clinico dipende
dal periodo di insorgenza della malattia; a) quella
emazie e decesso nei primi anni di vita; b) quella
cronica della seconda e terza infanzia, tipica, con
esito infausto in epoca adolescenziale; c) quella
«mite» dell'adulto, con aggravio più lento e possi­
bilità di sopravvivenza sin verso i 30-40 anni.
La storia naturale della malattia è in questi ulti­
mi anni profondamente mutata per effetto delle
terapie attuali che hanno permesso di allungare in
maniera significativa la vita di questi pazienti e in
taluni casi anche di guarirli. La terapia si basa su un
regime trasfusionale costante e a precoce inizio
(primi anni di vita) che si pone come obiettivo quel­
lo di mantenere valori di emoglobina costanti attor­
no a 10 g/di. Il secondo presidio terapeutico si basa
su una corretta terapia ferrochelante che elimina o
per lo meno attenua le patologie poliorgano secon­
darie alla siderocromatosi. Utile ai fini controllo

Fig. 3 - Morbo di Cooley. a) Facies pseudomongoloide (bambino di 4

anni): evidenti le deformazioni cranio'facciali. b) Tipico "cranio a spazzo­
la" immagine radiografica. (Da P. Lari zza, D. Furbetta, Compendio di
medicina interna e terapia, voi. t, Piccin Padova, 1993).
362 s? Anemie

Fig. 4 - Morbo di Cooley. a) Calotta enormemente ispessita; b) aspetto della sezione trasversa della calotta cranica (particolare)
in un tipico "cranio a spazzola".
della malattia è la splenectomia. Il trapianto midol- Il quadro anatomopatologico è stato anch'esso
lare allogenico, da eseguirsi in fase precoci della modificato per effetto delle terapie. Si caratterizza
malattia (prima che si instauri emocromatosi) è in per le alterazioni dovute a) all'anemia, con i conco-
grado di guarire una buona parte di questi pazienti. mitanti fenomeni di degenerazione grassa dei

Fin. 5 - Morbo di Cooley. A) Particolare della figura 4b (Osso macerato). Totale trasformazione spugnosa della calotta. Sono visi­
bili dall'alto in basso: a) ii tavolato esterno , sottile ed irregolare ma costituito da osso addensato; b} Pampio strato spugnoso a tra-
becole parallele e perpendicolari ai piano osseo ("struttura a spazzola"), delimitanti ampie cavità anch'esse orientate in senso lon­
gitudinale; c) la zona di passaggio allo strato d}, spugnoso, a maglie meno larghe e con lamelle orientate in senso orizzontale; e)
il tavolatointerno sottile ed incompleto. B) Aspetto istologico della calotta cranica. Si notano numerosi focolai di ossificazione negli
spazi midollari.

parenchimi (fegato, reni e miocardio), b) alla emosi-
derosi sistemica di entità variabile, ma spesso
imponente, specie nei soggetti più a lungo soprav­
vissuti e che hanno ricevuto, nel corso della malat­
tia, ripetute trasfusioni sanguigne, c) alla splenome-
galia, e d) alle lesioni osteomidollari.
La milza è sempre e molto ingrandita (spesso >
1 Kg), e di consistenza aumentata; la capsula è
alquanto ispessita. Al taglio la polpa è iperplastica,
di colorito rosso scuro e ben trattenuta, mentre i fol­
licoli linfatici sono per lo più scarsamente visibili.
Istologicamente accanto alla ipertrofia dei follicoli
linfatici e alla congestione dei seni, si riscontra iper-
plasia delle cellule monocito-macrofagiche dei cor­
doni di Billroth (talora con figure di eritrofagocito-
si) e delle cellule di rivestimento dei seni, ed iper-
plasia delle fibre reticolari, maggiormente spiccata
nelle fasi avanzate della malattia. H deposito emosi-
derinico è in genere modesto, salvo nei casi che
hanno subito ripetute trasfusioni. Estesi focolai di
emopoiesi, ad impronta prevalentemente eritro-
poietxca, si riscontrano soprattutto nelle forme pre­
coci e gravi del lattante (Fig. 6a).
Infine la presenza nella polpa di grossi istiociti,
con citoplasma abbondante, eosinofilo, granuloso,
intensamente PAS-positivo ed in parte anche
alcian-positivo (Fig. 6b). Tali cellule tesaurosiche, di
Emoglobinopatie & 363
aspetto similgaucheriane, oltre ad essere costante-
mente presenti in maggiore o minore abbondanza
nella milza (e nel midollo osseo), differiscono, per
caratteri istochimici ed ultrastrutturali, dalle cellule
tesaurosiche, simili ma non identiche, descritte in
altre condizioni, quali la malattia di Gaucher, la leu­
cemia mieloide cronica, la porpora trombocitopeni-
ca idiopatica e la cosiddetta «sindrome degli istioci­
ti blu». L'esatta natura del materiale accumulato
nelle cellule tesaurosiche talassemiche è ancora
oggetto di studio, ma sembra trattarsi prevalente­
mente di sialoglicoproteine.
Jì fegato, ingrandito ed aumentato di consisten­
za, con frequenti degenerazione grassa, presenta
spesso colorito rugginoso per la intensa emosidero-
si, e non sono rari, nei soggetti venuti a morte tardi­
vamente, aspetti similcirrotici o francamente cirro­
tici, per i quali non si può escludere la responsabili­
tà delle emotrasfusioni quale veicolo di infezione
da virus-epatite. Istologicamente, accanto alla stea-
tosi centrolobulare, spicca l'intensa emosiderosi sia
delle cellule di Kupffer, ipertrofiche e più numero­
se che di norma, sia delle cellule epatiche specie
della periferia lobulare; spesso esiste sclerosi più o
meno notevole fino ai quadri similcirrotici. Si pos­
sono osservare vistosi focolai eritroblastici (Fig. 7).
I linfonodi sono spesso modicamente ipertrofici,
Fig. 6 - a} Morbo di Cooley. Milza, a) Intensa emosiderosi
delle cellule di sponda e marcata iperplasia pulpare per atti­
vità eritropoiefica, particolarmente evidente in b); cj grossi
istiociti con citoplasma intensamente PAS-positivo nel lume
dei seni venosi (cellule talassemiche).
364 & Anemie
Fig. 7 - Morbo di Cooíey. Fegato, a) Marcata emosiderosi epa-
tocitaria, kupfferiana e isfocitaria negli spazi portali; b) inten­
sa e diffusa eritropoiesi intravascolare compensatoria.
possono presentare fenomeni di emosiderosi, spe­
cie quelli situati nell'ilo epatico.
Il midollo osseo è intensamente iperplastico di
colorito rosso vivo in tutte le sedi, con abituale
scomparsa del midollo adiposo. La iperplasia
riguarda soprattutto la serie rossa e consiste in un
netto aumento degli eritroblasti, specie di quelli più
immaturi e delle forme basofile (eritropoiesi ineffi­
cace). Coesiste una iperplasia delle cellule istiocita-
rie, diffusa o ad isolotti, con frequenti aspetti di erx-
trofagocitosi e di immagazzinamento nel citopla­
sma di materiale PAS positivo (Fig. 8).
Costanti e caratteristiche sono le lesioni dello
scheletro, che raggiungono la loro massima espres­
sione nella seconda e terza infanzia e nelle rare
forme dell'adulto. Sono presenti fenomeni di osteo­
porosi diffusa, ma più spiccata a livello delle parti
scheletriche a struttura spugnosa, e di neoformazio­
ne ossea di origine periostale, per cui le ossa inte­
ressate aumentano di spessore anche notevolmente.
Singolare è inoltre, a livello specie della calotta cra­
nica ispessita (ma a volte anche delle ossa lunghe),
la tendenza delle trabecole ossee neoformate ad
assumere un orientamento perpendicolare alla
superficie dell'osso. Ne deriva il classico aspetto
radiologico del «cranio a spazzola», caratteristico
Fig. 8 - Morbo di Cooley. Midollo osseo (striscio). Cospicua iper­
plasia eritroblastica con prevalenza delle forme più immature.
(anche se non esclusivo) del M. di Cooley. Tali alte­
razioni ossee di tipo iperostotico-porotico sono tra
l'altro responsabili, attraverso l'ispessimento delle
ossa della faccia ed in particolare delle ossa zigoma­
tiche, della «facies orientaloide» dei cooleyani.
H cuore, specie nei casi di lunga durata, è ipertrofi­
co in toto per aumento di volume delle fibre musco­
lari riconducibile allo stato anossiemico; coesistono
più o meno gravi fenomeni di degenerazione grassa,
di sclerosi interstiziale e dì emosiderosi; non manca­
no inoltre casi di gravissima siderocromatosi del mio­
cardio ad esito letale se non trattata opportunamente.
Il pancreas, spesso aumentato di consistenza e di
aspetto rugginoso, presenta una intensa emosiderosi
del tessuto acinoso (con incostante e per lo più
modesta partecipazione delle cellule insulari) ed un
ispessimento modesto del connettivo interlobulare.
Negli altri organi, ima emosiderosi, a volte cospi­
cua, si riscontra istologicamente negli epiteli ghian­
dolari del surrene (corticale), della tiroide, delle
paratiroidi e dell/ipofisi, e spesso anche negli epiteli
di rivestimento e ghiandolari dello stomaco e dell'in-
testino, nonché nelle cellule istiocitarie di ogni orga­
no e tessuto, con aspetti complessivi a volte apparen­
temente sovrapponibili a quelli della emocromatosi
(o siderocromatosi) essenziale. Esenti da depositi
emosiderinici sono i muscoli striati. È probabile che
Fipoevolutismo somatico ed anche sessuale, specie
nei maschi, dipenda da lesioni delle ghiandole endo­
crine; a parte l'emosiderosi, queste sono però esenti-
di regola da alterazioni significative.

L'exitus avviene in genere per malattie intercor­
rènti, per siderocromatosi, insufficienza cardiocir­
colatoria, accidenti cardio-vascolari.
Beta-talassemia Minor è la forma eterozigote della beta-talasse-
mia. Esiste in diverse forme cliniche. La forma «asintomatica»,
nota anche come «talassemia minima» o «microcitemia costitu­
zionale», rappresenta la condizione di «portatore sano» della
talassemia. Occasionalmente si rilevano anomalie della facies,
lieve osteoporosi diffusa, e alcune anomalie eritrocitarie (micro-
citosi, anisopoichilocitosi, emazie a bersaglio, eritrocitosii); l'ane­
mia è assente o lieve; è sempre presente eritrocitosi secondaria
ad iperincrezione eritropoietinìca. La forma anemica (detta
anche M. di RiettiGreppi-Micheli o talassemia intermedia si rile­
va tardivamente (giovane adulto). I valori di Hb oscillano tra 7-
10 g/dl, è presente splenomegalia, alterazioni ossee sfumate,
normale sviluppo fisico e sessuale. Il decorso è cronico e caratte­
rizzato da processi infettivi che inducono un quadro clinico
alternante (aggravamenti e remissioni).
Alfa-talassemia maìor. Trattasi della condizione omozigote, che
porta a morte in epoca fetale. È frequente in Asia e in alcuni paesi
del Mediterraneo, e può esistere in una forma a"1" o oP a seconda
che la sintesi di catene a sia ridotta o assente. Rarissime le forme
compatibili con la vita; in questi casi la morte interviene nella
prima o seconda infanzia; il quadro clinico riproduce il morbo di
Cooìey. Il quadro laboratoristico se ne differenzia per la presenza
di Hb anomala di tipo Bart (y4) associata a tracce di Hb H.
Nella forma più severa con morte intrauterina la placenta è
ipertrofica e pallida, il feto (che muore in genere tra la 25a e la 40a
settimana) presenta: idrope, epatosplenomegalia con accumulo
emosiderinico, emorragie cutanee, grave anemia con focolai di
eritropoiesi eterotopica, anemia ed eritroblastosi periferica con
numerose forme basofile.
Alfa-talassemia minor. Trattasi di una condizione generalmente
asintomatica derivata dalla delezione di 2 dei 4 geni alfa globini-
ci. Dal punto di vista ematologico, è presente una lieve anemia
microcitica, ipocromica, e aumento del numero dei globuli rossi.
La diagnosi si fonda su test genetici, in quanto la Hb Bart è
assente in queste forme.
Persistenza ereditario di Hb F
È stata descritta in Grecia ed Italia e viene trasmessa come
carattere dominante; comporta una abnorme sintesi di Hb F
strutturalmente normale. Il gene responsabile deriva da una
mutazione che inibisce la sintesi di catene beta con conseguente
aumento di Hb F; sembra essere il risultato di un'iperfunzione
compensatoria del locus gamma.
Nello stato omozigote (rarissimo, e che comporta solo microd-
tosi senza anemia) l'Hb F è presente in tutte le emazie al 100%
mentre negli stati eterozigoti, l'HbF rappresenta il 10-20% all'esa­
me eìettroforetico di Hb. Sono note doppie eterozigosi: Hb F/Hb
C; Hb F/beta talassemia (con il quadro clinico di una talassemia
minor, Hb F per un 65-70%, Hb A2 aumentata); Hb F/H b S (pre­
senti con quote rispettive del 30 e del 70%: lin questo caso l'ecces­
so di Hb F inibisce la trasformazione falcemica deile emazie in vivo
per cui i pazienti risultarlo spesso paud-sintomatici.
Emoglobinosi
A nem ia fa lc ifo n n e o A nem ia drepan ocitica o
emoglobinosi S, si caratterizza per la presenza di
una caratteristica anomalia morfologica delle ema­
zie che assumono la forme di una falce (eritrociti
falciformi o drepanociti) dovuta alla presenza di
una Hb anomala, l'HbS (da sickle: falce).
L'anomalia si riscontra soprattutto nella razza
negra, ma è anche osservabile in altri gruppi etnici.
La forma eterozigote, contraddistinta da meno del
Emoglobinopatie ^ 3Ó5
50% di HbS, è in genere asintomatica. I portatori
omozigoti del gene HbS presentano la malattia con­
clamata; possibili doppie eterozigosi per il gene
HbS e per un'altra Hb patologica - C, D, E, G —o
per la talassemia) che possono avere una sintoma­
tologia più o meno attenuata.
Nell'HbS la catena polipeptidica beta presenta
la sostituzione del normale residuo aminoacidico
idrofilo in posizione 6 (glutamina) con la un radica­
le idrofobo, la vaiina (HbS: 22s); questa alterazione
dona alla catena stessa una struttura ciclica che
modifica le proprietà chimico-fisiche dell'intera
molecola emoglobinica.
La forma a falce degli eritrociti è visualizzabile in vitro qua­
lora il sangue viene incubato ili ambiente povero di ossigeno
(test al metabisolfito di sodio di Itano-Pauling); in vivo questa
condizione si realizza solamente nelle zone di bassa tensione
parziale dell'ossigeno (capillari venosi, microcircolo) - o nelle
fasi di acidosi metabolica. Tipiche erano le crisi di falcizzazione
nei piloti di aerei (di razza negra) della seconda guerra mondia­
le in cabine mal pressurizzate. Altre condizioni predisponesti
alle crisi di falcizzazione sono rappresentate dalla gravidanza,
specialmente nelle ultime settimane gestazionali, brusche espo­
sizioni al freddo ed episodi infettivi.
Il processo di «sickling» è responsabile del cor­
teo sintomatologico di questa forma di anemia ere­
ditaria compensatoria dell'abnorme emolisi e quin­
di limitata alla linea eritroblastica peraltro morfolo­
gicamente normale. È presente subittero, ittero che
si aggrava nelle crisi falcemiche, colelitiasi (calcoli
bilirubinici), epatomegalia, ulcere malleolari, sple­
nomegalia progressiva con possibilità di formazio­
ne di infarti e/o emorragie, priapismo, retinopatia
proliferativa, infarti ed emorragie con conseguenti
crisi dolorose a livello dei vari organi e da alterazio­
ni ossee in rapporto all'iperplasia del midollo. Il
decorso della malattia è spesso complicato da acci­
denti cerebro-vascolari, episodi infettivi talora
anche gravi, necrosi della testa del femore e la cosid­
detta "acute chest sindrome" dovuta all'occlusione
dei vasi del microcircolo polmonare con frequente
complicazioni broncopneumoniche infettive.
L'anemia è di gravità medio-severa, di tipo nor-
mocromico con 7-8 g/dL di Hb (con aggravamento
nelle fasi di emolisi acuta), è presente anisopoichi-
locitosi con elementi tipo target-cells accanto alle
tipiche emazie oblunghe con estremità appuntite,
corpi di Howell-Jolly. Sono presenti tutti i segni del­
l'emolisi cronica. Nei limiti la velocità di eritrosedi­
mentazione è usuale il rilievo di leucocitosi neutro-
fila e di piastrinosi compensatoria.
Le alterazion i an atom op atolog ich e dell'anemia
drepanocitica, nella forma omozigote, sono stretta-
mente correlate all'emolisi cronica delle emazie fal­
ciformi, all'aumentata liberazione di emoglobina e
all'eccesso di formazione di bilirubina, anemia cro­
nica e alle turbe circolatorie (stasi sanguigna e trom­
bosi) specialmente a livello, dei piccoli vasi.
Le conseguenze dell'iperemolisi e dell'anemia comprendo­
no la metamorfosi adiposa del miocardio, del fegato e dei reni, la
emosiderosi sistemica, e la iperplasia del midollo osseo, riguar­
dante soprattutto la serie rossa. L'iperplasia midollare, a sua
366 ® Anemie
volta, può provocare fenomeni di riassorbimento osseo e di neo-
formazione ossea periostale con aspetti simili a quelli ricordati
per l'anemia emolitica sferocitica ereditaria. Focolai di emopoie­
si extramidollare possono osservarsi nel fegato, nella milza e più
di rado in altre sedi. L'aumentata liberazione di emoglobina può
essere causa di colelitiasi.
Le turbe circolatorie interessano soprattutto la milza, il rene,
il cervello, i polmoni, le ossa e la cute.
La milza, nelle fasi precoci della malattia, è
aumentata di volume a causa di una intensa conge­
stione dei seni e dei cordoni di Billroth che appaiono
ricolmi di emazie a falce. Questa stasi ematica a
lungo andare provoca trombosi ed infarti più o
meno estesi a carattere ischemico od anche emorra­
gico, o quanto meno turbe trofiche ed anossiche tes­
sutali sfocianti in aree di necrosi. Ne consegue la for­
mazione di un tessuto di granulazione ad esito cica­
triziale con comparsa anche di aree sclero-sideroti-
che. Per effetto della sclerosi, la milza va progressi­
vamente riducendosi di volume, fino a gradi di
estrema atrofia.
Il fegato, inizialmente ingrandito per la conge­
stione e l'iperplasia delle cellule di Kupffer fagoci­
tanti emazie, può ugualmente essere sede di aree di
necrosi ischemica la cui evoluzione cicatriziale sfo­
cia in sclerosi epatica a volte con il quadro della
pseudocirrosi macronodulare (Fig. 9). Il rene pre­
senta fenomeni congestizi ed emorragici ed aree di
necrosi ischemica nella corticale, nella midollare e
nelle papille, che esitano in fibrosi o in calcificazio­
ne. Nell'encefalo è frequente il reperto di focolai
emorragici od anche malacici, per lo più di piccole
dimensioni, nei vari distretti. Nelle ossa, l'ingorgo
ematico dei sinusoidi midollari può sfociare in
necrosi epifisarie asettiche. Occlusioni trombotiche
sono segnalate anche nei vasi polmonari, con possi­
bilità di un «cor pulmonale».
Il ristagno sanguigno nel connettivo sottocuta­
neo spiega infine la comparsa (nel 50% degli indivi­
dui adulti) di ulcere torpide agli arti inferiori che
sono invece eccezionali nei bambini.
Tra le doppie eterozigosi più sopra ricordate par­
ticolare valore ha quella per il gene HbS e per quel­
lo beta-talassemico (ta la sso -d rep a n o d to si) o HbS-
Hb Lepore e quella HbS-F talassemia. Ciascun gene
anomalo, di regola viene ereditato da uno dei geni­
tori. Il quadro clinico, noto come m a la ttia m icrodre­
p an ocitica, è polimorfo ed analogo a quello di una
drepanocitosi appunto di gravità moderata-lieve
(Fig. 10). Lo stato anemico è in genere modesto e di
tipo ipocromico: la spiccatissima poichilocitosì risul­
ta analoga a quella talassemica (cellule a bersaglio,
micro- e schistociti) poiché le emazie falciformi, pur
sempre affioranti in vitro in condizioni d'ipossia,
sono invece difficilmente rilevabili sugli strisci di

sangue essiccato. La resistenza osmotica eritrocitaria
è aumentata. Numerosi i reticolociti; rari invece gli
eritroblasti reperibili in circolo.La sideremia è eleva­
ta ed il test della desferrioxamina dimostra un
aumento del ferro di deposito tissutale.
E m oglobin osi C, si caratterizza per la formazione di
Hb C, in cui l'acido glutamico in posizione 6 della
catena polipeptidica beta viene sostituito dalla lisi­
na. La condizione eterozigotica («Hb C-trait»),
descritta in Sicilia ed in Campania, anche se asinto­
matica comporta nel sangue periferico la presenza
di cellule a bersaglio (60-100%). Tale dato è spropor­
zionato rispetto alla quota di Hb C che nelle emazie
può variare tra il 25 ed il 40%.
La condizione omozigote («Hb C-disease»), di rara osservazione
e descritta anche in Sicilia, si contraddistingue per la presenza di
emazie microcitìche ed ipocromiche, aumento di Hb F accanto al
caratteristico reperto di cristalli tetragonali di Hb C rilevabile
negli strisci con tecniche specifiche di preparazione. Sul piano
clinico, essa si distingue per la lieve anemia, marcata spleno-epa-
tomegalia e per la prognosi favorevole.
Esistono casi di doppia eterozigosi: quella HbCS (simile per
quadro clinico all'anemia drepanocitica di grado moderato) è
contraddistinta in circolo da emazie sia «target» (20-85%) sia
«sickle»; quella Hb C-talassemia, riscontrata anche in Sicilia, con
presenza di cellule a bersaglio grandi e sottili e da schistociti, con
presenza di Hb C (60-80%), F ed A, pur restando modesto il
grado ddl'anemia che è di tipo ipocromico.
Emoglobinosi D, (le cui multiple varianti sono caratterizzate da
anomalie delle catene alfa e beta) è più frequente in forma etero-
d ìo® ap 08
„ 0 - ©?no .
Fia. 10 - Anemia microdrepanocitica. Tipico aspetto a falce
delle emazie (Da Siivestroni e Bianco, 1955).
Emoglobinosi 367
zigote (con quadro clinico quasi asintomatico e reperto associato
di cellule a bersaglio e di sferocitì in circolo). Sono descritti casi
di doppia eterozigosi D-S e D-talassemia.
L'emoglobinosi E, può esprimersi clinicamente solo nella forma
omozigote - peraltro rara - caratterizzata da modesta anemia nor-
mocromica e microcitica, alta percentuale di emazie a bersaglio,
resistenza osmotica eritrocitaria aumentata, contemporanea pre­
senza di notevoli quote di Hb E e di tracce anche di Hb F, incostan­
te e modesta splenomegalia. Sono pure note doppie eterozigosi E-
talassemia (simile sotto ogni aspetto al Morbo di Cooley) ed E-S.
L'emoglobiniosi G, in cui l'anomalia può riguardare o la catena
alfa o la catena beta, giunge a rendersi clinicamente manifesta
solo in doppia eterozigosi: in quella G-S, con il quadro di una
moderata anemia drepanocitica, in quella G-talassemia, con i
sintomi di una talassemia minor.
Anem ie em olitiche da Hb «instabili». Le Hb ano­
male sono di tipo diverso (se ne conoscono almeno
80 varianti cliniche, note con il nome delle città in cui
sono state scoperte) ma accomunate da una partico­
lare instabilità al calore, oltreché dalla tendenza spes­
so a trasformarsi in metemoglobina. Le catene globi-
niche anomale tendono a precipitare sotto lo stimolo
di sostante ossidanti. Le emazie appaiono di foggia
diversa, è presente anisopoichilocitosi, sono fomite
talora di punteggiatura basofila o di corpi di Heinz
in colorazioni adatte. Sono in genere presenti segni
di iperemolisi; l'anemia varia da lieve a grave a
seconda del tipo di Hb instabile. Esistono forme ad
alta affinità ed altre ad affinità ridotta.
In una delle molteplici varianti cliniche è pre­
sente notevole splenomegalia.
M a la ttia da H b Lepore. Si tratta di un'Hb costi­
tuita da due catene alfa normali e da due invece
anomale perché fusione di un frammento di delta e
di uno di beta con possibilità di diverse varianti.
Lo stato omozigote si rivela con un quadro ana­
logo a quello del morbo di Cooley, ad eccezione del
notevole aumento del valore percentuale di Hb A
ed HbA2. Nello stato eterozigote, quasi asintomati­
co, la quota di Hb A2 è dimezzata. In Italia sono
state descritti solo doppie eterozigosi (Hb Lepore/
Beta-talassemia) che comportano invece una note­
vole anemia emolitica.
| Anemie delle malattie croniche
Sono anemie tendenzialmente microcitìche o
normocitiche di tipo disomogeneo, con valori di
sideremia diminuta, transferrina diminuita (con
quota satura aumentata), ferritinemia normale o
aumentata. Questa anemia si osserva nei pazienti
colpiti dai processi infiammatori cronici (tubercolo­
si, endocardite batterica subacuta, ascessi, colite
ulcerosa, enterite regionale, artrite reumatoide,
polimialgia reumatica, lupus eritematoso dissemi­
nato, neoplasie. Di fronte ad una sideremia bassa e
ad una bassa saturazione di transferrina in pazienti
affetti per es. da artrite reumatoide, una ferritina
ematica normale o aumentata permette di conclu­
dere per una normalità dei depositi di ferro.
La patogenesi di queste forme resta in parte sco­
368 £ Anemie
nosciuta, anche se in questi ultimi anni sono stati
fatti notevoli progressione nella comprensione delle
cause alla base di questa forma di anemia. Tra le
diverse cause ricordiamo l'attivazione del sistema
monocito-macrofagico, e del compartimento linfoi-
de con conseguente ipersecrezione di citochine e di
proteine della fase acuta; anche il metabolismo mar­
ziale subisce un notevole cambiamento con sbilan­
ciamento del pool circolante a favore di quello tes­
sutale. È stata recentemente isolata una proteina
secreta dalle cellule epatocitarie (denominata epci-
dina) la quale, per effetto dello stimolo flogistico,
riduce la cessione di ferro da parte dei macrofagi e
riduce l'assorbimento intestinale del ferro. Un altro
fattore responsabile dell'anemia cronica sembra
essere rappresentata dall'aumentata secrezione di
lattoferrina da parte dei granulociti neutrofili; è noto
che la lattoferrina compete con la transferrina nel
legare il ferro circolante o quello ceduto dai macro­
fagi, ma non essendo in grado di cederlo agli eritro­
blasti lo dona nuovamente alle cellule del sistema
del fagocito mononucleato perpetuando le anomalie
del metabolismo del ferro. L'attivazione macrofagi-
ca induce anche un accorciamento della vita media
eritrocitaria. Sembra inoltre che l'attivazione del
sistema monocito-macrofagico induca l'aumentata
sintesi di Interleuchina 1 (IL-1), TNF (tumor necro­
sis factor) e interferone gamma determinando una
ridotta risposta midollare eritroide allo stimolo del­
l'anemia e una minore risposta eritropoietinica alla
diminuzione della pressione parziale di ossigeno,
causata da una diminuzione della sensibilità delle
cellule renali che producono l'ormone.
Queste forme si accompagnano inoltre ad eleva­
zione delle proteine della fase acuta e una riduzio­
ne della concentrazione deiralbumina piasmatica.
Alla luce di tutti questi dati si può ritenere che l'a­
nemia da malattia cronica riconosce una patogene­
si multifattoriale.
| Anemie normocitiche
Se l'anemia è normocitica (MCV compresa tra 76
e 90-95 fL), o talora anche a volume globulare leg­
germente aumentato (macrocitìca), bisogna subito
orientarsi verso una prima differenziazione fra l'a­
nemia rigenerativa e l'anemia arigenerativa. Discri­
minante, al riguardo, è il conteggio dei reticolociti
(analogo significato ha la concentrazione ematica di
eritropoietina). È importante valutare il numero
assoluto dei reticolociti per mm3 di sangue, più che
il loro valore percentuale, in quanto quest'ultimo,
in specie in condizioni di anemia, può trarre in erro­
re; infatti, se la concentrazione ematica di eritrociti
è molto diminuita, un aumento dei reticolociti,
anche molto elevato, può rappresentare, percen­
tualmente, una cifra non indifferente.
Bisogna inoltre tenere conto che se alcuni reticolociti sono
stati liberati prematuramente dal midollo (come avviene di soli­
to quando l'eritropoiesi è accelerata), la loro durata di sopravvi­
venza in circolo è aumentata, e ciò contribuisce ad aumentare la
concentrazione ematica dei reticolociti. Il dato andrebbe dunque
ridimensionato quando sullo striscio fossero presenti numerosi
macrociti policromatofili. Per questo motivo è opportuno deter­
minare anche il cosiddetto numero dei reticolociti "corretto"
ovvero l'indice reticolocitario che si calcola nel modo seguente:
Indicereticolodtario = Reticolociti % x Htdeipaziente x 1/ 2
Ht normale (0,45)
• Se la concentrazione ematica di reticolociti è aumentata (più
del 2% dei globuli rossi o più di 100.000/m m 3 in valore assolu­
to), si è di fronte ad un'anemia iper-rigenerativa. Se invece, la
concentrazione di reticolociti è inferiore a tali valori, se ne deve
arguire un difetto di rigenerazione (tenere presente che in caso
di anemizzazione recentissima, passano da 3 a 7 giorni perché si
abbia un aumento critico dei reticolociti: nei primissimi giorni di
una anemizzazione acuta, quindi tale criterio non è decisivo). Se
i reticolociti sono aumentati, siamo di fronte ad un'anemia rige­
nerativa, che può essere un'anemia da perdita oppure un'ane­
mia emolitica. Al giorno d'oggi, la conta retieoiocitaria può esse­
re effettuata con metodica automatizzata utilizzando citofluori-
metri in grado di quantificare con elevata sensibilità e specificità
il numero di globuli rossi contenenti residui di RNA e DNA. Ciò
è ottenibile impiegando adatti fiuorocromi capaci di legare in
maniera stechiometrica gli acidi nucleici.
L'esame per agobiopsia o istopatologico del midollo osseo
risulta decisivo nel confermare la natura ipo o iperri generativa
dell'anemia.
| Anemie rigenerative
Le anemie normocromiche da perdita sono
secondarie a emorragie acute o croniche in soggetti
con riserve ottimali di ferro (altrimenti vanno clas­
sificate come anemie ipocromiche, di cui si è parla­
to). In genere, le emorragie acute cadono nell'osser­
vazione diretta, soprattutto se l'emorragia è esterna
(traumi, emoftoe, ematemesi, melena, emorragie
uterine, ematurie, ecc.). Le cause ginecologiche
hanno notevole importanza (metrorragie, gravi­
danze extrauterine, ecc.).
Anche in questi casi, la constatazione clinica dì
un'anemizzazione acuta (pallore, tachicardia, aste­
nia da sforzo, tendenza a lipotimie e collasso, talvol­
ta brividi o sensazione di freddo) è diretta; imme­
diatamente dopo la perdita acuta di sangue, l'ema­
tocrito, la concentrazione erìtrocitaria ed emoglobi-
nica possono ancora risultare quasi normali, prima
che la volemia (rapidamente diminuita in seguito
alla perdita di una parte della massa sanguigna)
venga riportata alla norma dall'afflusso di fluidi.
Quando invece l'anemia è cronica e non accenna
a diminuire con il passare delle settimane, il medi­
co deve ricercare (anche se il valore globulare rima­
ne normale per la presenza di cospicue riserve di
ferro) tutte le cause di emorragia, soprattutto del
tubo digerente e dell'apparato urogenitale, di cui si
è parlato a proposito delle anemie ipocromiche.
Le anemie emolitiche sono malattie relativa­
mente rare. Spesso l'iperemolisi non provoca nep­
pure uno stato anemico, perché l'efficienza dell'eri­
tropoiesi midollare può aumentare fino a 8 volte.
Per esempio, se la durata di vita degli eritrociti

scende da 120 giorni a una ventina di giorni, il
midollo osseo può ancora compensare questa ano­
malia. Si parla allora di iperemolisi compensata.
Il catabolismo dell'emoglobina che si libera dagli eritrociti
può predere diverse vie:
1. formare un complesso con Ì'aptoglobina (la quantità di apto-
globina contenuta in un dL di sangue può legare fino a 100 mg
di emoglobina): i processi emolitici sono caratterizzati dalla
diminuzione o dalla scomparsa dell'aptoglobina dal circolo e
quindi da un'attenuazione della banda a2 delle sieroproteine.
Il fenomeno però è complicato dal fatto che Ì'aptoglobina
appartiene a quella frazione a2 (proteine di fase acuta) che
aumenta nel corso di processi infiammatori acuti e neoplasie.
Il complesso emoglobina-aptoglobina è rapidamente captato
dalle cellule reticolari: così il ferro emoglobinico viene ricicla­
to e non è perso con l'emoglobina per via renale;
2. formare un complesso (dopo ossidazione e separazione della
globina) con l'emopessina oppure con l'albumina (metemal-
bumina). Il dosaggio dell'emopessina può essere utile per
valutare l'entità dell'emolisi perché se oltre all'aptoglobina
diminuisce anche l'emopessina si suppone che il fenomeno
iperemolisi.
Determinazione del tasso ematico di bilirubina indiretta
(previa esclusione di altre cause di iperbilirubinemia).
Gli aumenti della bilirubinemia secondari a iper-emolisi
sonò sèmpre moderati, in quanto i! fegato ha enormi
capacità di eliminare la bilirubina. Se la bilirubinemia
sùpera i 6,0 mg/dL, si deve pensare all'esistenza di un
epatopatia
Determinazione delia sideremia (aumentata)
Determinazione deii'aptogiobina (diminuita)
Determinazione dell'attività LAD (LAD1 e LAD^) nei siero
Determinazione della durata di sopravvivenza in circolo
di eritrociti marcati con 51Cr> che è un forte gamma emit­
tente (con un contatore di superficie è possibile accertare
in quale organo si accumulano e vengono distrutti gli eri­
trociti marcati)
Dosaggio dell'eritropietina (aumentata)
Contegaio dei reticolociti (aumentato in percentuale, nume­
ro assoluto e come indice di produzione reticolocitario)
Biopsia del midollo osseo:
il rapporto M/E; cellule mieloidi ed eritroblasti si modifica
(scende sotto a 2)
Studi cinetici con il radioferro:
si studia la cinetica di scomparsa dal plasma (emivita abi­
tualmente di 1-2 h) e di ricomparsa nell'emoglobina eri­
trocitaria (10 giorni per il 70-80% del nuclicle iniettato).
Negli aplastici, l'emivita del 59Fé in iettato eccede le 4 h,
mentre nei sideropenici e nei pazienti affetti da anemie
emolitiche si riduce molto. Si tenga presente che in certi
casi ¡1 fenomeno detto eritropoiesi inefficace può rendere
vano l'incremento emopoietico (talassemie, anemie mielo-
displastiche, deficit di vitamina B12); L'emivita del radio-
ferro è diminuita (la elea rance è ottima) ma il marcatore
non ricorripare'"-in circolo che in minima parte.
Anemie rigenerative & 369
emolitico sia intenso.
3. Se la capacità di questi vettori è soverchiata, l'emoglobina è
eliminata con l'urina spesso provocando danni renali. In tal
caso, parte dell'emoglobina è riassorbita dalle cellule tubula-
ri, dove la globina e l'eme vengono catabolizzati. Il ferro resta
depositato in queste cellule, sotto forma di emosiderina.
Quando le cellule tubulari infarcite di emosiderina si sfalda­
no, il ferro compare nel sedimento urinario (emosiderinuria).
L'emoglobina captata dai macrofagi, subisce le seguenti tra­
sformazioni: 1) digestione della globina, 2) ossidazione dell'anel­
lo tetrapirrolico a biliverdina (che sarà poi ridotta a bilirubina),
3) liberazione del ferro
La rottura dell'anello tetrapirrolico comporta la produzione
di una molecola di monossido di carbonio per ogni molecola di
eme degradata.
Se il paziente non introduce monossido di carbonio in altro
modo, la misura del monossido di carbonio prodotto può indi­
care l'entità dell'emolisi.
I Anemie emolitiche
Comprendono un gruppo eterogeneo di patolo­
gie, caratterizzate da valori di MCV, RDW e MCH
estremamente variabili. Per semplicità di trattazio­
ne vengono discusse nel capitolo delle anemie nor-
mocitiche. I principali parametri di laboratorio che
devono essere utilizzati per accertare una iperemo­
lisi sono riassunti in tabella 6. L'iperemolisi induce
un accorciamento della vita media degli eritrociti,
per cui si realizza anemia, ittero, iperplasia midol­
lare eritroide, urine ipercromiche, e talora epato-
splenomegalia. La prima differenziazione va posta
tra le anemie emolitiche da causa intraglobulare e
quelle da difetto extraglobulare.
“ Sferocitosi ereditaria (ittero emolitico di Min-
kowski-Chauffard). La presenza di sferociti rappre­
senta il criterio diagnostico cardine di questa pato­
logia a sfondo ereditario, che colpisce 1 soggetto
ogni 5000-10.000 persone. E più frequente tra le per­
sone di razza bianca. È un anemia emolitica da
difetto intraglobulare, correlato ad anomalie nella
sintesi di proteine della membrana eritrocitaria
(spectrina, anchirina banda 4.2, banda 3). Gli sfero­
citi sono eritrociti piccoli, rotondeggianti, senza la
zona chiara centrale e quindi con un aspetto iper-
cromico. Di conseguenza, quanto più elevata sarà la
percentuale di sferociti presente in un paziente,
tanto più gli indici eritrocitari risulteranno alterati
(MCV ridotto, MCH e RDW aumentati). I reticolo-
citi sono aumentati, così come la sideremia, e LDH.
Caratteristica è la diminuzione della resistenza osmotica di
questi eritrociti: la lisi inizia a 0,6-0,7 g / dL). Il test dell'auto emo­
lisi (test di Dacie) è molto importante. Per eseguirlo, si lascia a sè
il sangue per 48 ore a 37°C in condizioni di sterilità, con o senza
l'aggiunta di glucosio. Al termine della prova, l'emolisi sponta­
nea, in un soggetto sano, non supera il 2% (lo 0,2% nei campioni
di sangue a cui è stato aggiunto glucosio). Nei pazienti affetti da
sferocitosi, l'autoemolisi può giungere al 30-40%, ma se ai cam­
pioni di sangue è stato aggiunto glucosio, il fenomeno è molto
più contenuto. Questo fenomeno non è specifico, perché si mani­
festa anche nelle anemie da deficit di piruvato chinasi (dove
però il difetto non è corretto dall'aggiunta di glucosio) e, in
misura molto minore, nei pazienti affetti da ellissocitosi eritroci­
taria o da deficit di G6PD.
Recentemente si è attribuita mia certa rilevanza diagnostica al
370 ® Anemie
test di lisi al glicerolo, che pare in grado di identificare questa (diminuzione della resitenza osmotica, autoemolisi
forma di anemia emolitica in percentuali prossime al 100% dei accentuata).
casi. L'esame si basa sulla osservazione che eritrociti sospesi in
glicerolo emolizzano in misura proporzionale alla capacità per-
La presenza di echinociti e di acantociti può indi­
meabilizzante della membrana eritrocitaria, la quale, a sua volta, rizzare verso alcune malattie. Spesso si fa confusio­
varia in stretta correlazione al contenuto lipidico della membra­ ne tra questi due tipi di cellule, e la terminologia
na stessa. Alcuni Autori hanno però messo in dubbio sia la spe­ anglosassone, con le sue spur cells ("cellule a spero­
cificità che la sensibilità di questo test.
ne") e burr cells ("cellule con sbavature a ricciolo")
La malattia evolve in crisi acute di anemizzazione non fa che complicare le cose. Gli echinociti sono
dovute non tanto a improvvise crisi di aplasia eritro- eritrociti normalmente conformati a disco ma che,
blastica, con scomparsa degli eritroblasti del midollo per varie ragioni, diventano irti di piccole promi­
e dei reticolociti dal sangue periferico, crisi che nenze. Può trattarsi di un artefatto; ma, in altri casi,
potrebbero avere un'eziologia virale (parvovirus). gli echinociti sono presenti nel sangue circolante
H quadro an atom o-patologico è quello caratteri­ come nel caso dei pazienti uremici (scompaiono
stico delle anemie emolitiche. In aggiunta al quadro dopo dialisi), nei deficit di piruvato-chinasi e dopo
di sofferenza anemica multiorgano si rileva l'aumen­ somministrazione di eparina (in rapporto con la
to di volume della milza, che può raggiungere pesi concentrazione ematica di NEFA)
superiori al chilogrammo. L'organo è anche più con­ Gli acantociti sono invece sferociti (senza zona
sistente che di norma, e presenta un ispessimento chiara centrale), piccoli, di forma irregolare, con
della capsula e delle trabecole; la polpa è congesta; i una decina di spicole irregolari: essi compaiono in
follicoli sono per lo più bene evidenti. Istologicamen­ circolo nella a-betalipoproteinemia (dove rappre­
te, si osserva l'intensa congestione del sistema lacu- sentano il 20-100% degli eritrociti circolanti) e in
no-sinusale associata a modesta iperplasia delle cel­ alcuni casi di cirrosi epatica alcolica.
lule monolito-macrofagiche dei cordoni di Billroth,
che possono contenere emazie fagocitate; anche le - Anemie enzimopeniche: Carenza di G6PD e
cellule di rivestimento dei seni sono ipertrofiche; PK eritrocitari
costante è il deposito negli istiociti e negli endoteli dei Le due anemie enzimopeniche più frequenti
seni di più o meno abbondante pigmento emosideri- sono quella dovuta a carenza di G6PD e quella
nico che può anche trovarsi libero nello stroma. I fol­ dovuta a carenza di piruvatochinasi.
licoli linfatici sono spesso ipertrofici e provvisti di Si calcola che nella popolazione mondiale esista­
grossi centri germinativi. no circa cento milioni di casi dovuti a carenza di
Nel fegato, anch'esso aumentato di volume e di
consistenza, spicca l'intensa emosiderosi delle cellule
di Kupffer ipertrofiche ed iperplastiche, ed in parte
anche degli epatociti; il connettivo periportale è
modestamente ispessito. La colecisti contiene bile
scura e almeno nel 50% esiste calcolosi a calcoli pig­
mentari, in conseguenza delTaumentata produzione
di pigmenti biliari derivati dalla iperemolisi.
Nei linfonodi può aversi iperplasia dei follicoli e
delle cellule reticoloistiocitarie dei cordoni della
midollare, con emosiderosi più o meno cospicua.
L'emosiderosi è presente anche nei reni (epiteli dei
tubuli contorti).
Il midollo osseo, abbondante e di colorito rosso­
scuro anche nelle diafisi, mostra una intensa iperat-
tività eritropoietica compensatoria (Fig. 11). In talu­
ni casi l'iperplasia midollare può provocare lesioni
osteoporotiche delle ossa a struttura spugnosa, con
eventuali fenomeni di apposizione ossea periostale,
che a livello della calotta cranica possono condurre
ad aspetti che vagamente ricordano il cranio a spaz­
zola dei soggetti talassemici. Generalmente la sple-
nectomia è in grado di attenuare e talvolta di annul­
lare il quadro emolitico pur persistendo la sferocito-
si e la ridotta resistenza osmotica delle emazie.
- Elissocitosi. La presenza di emazie ovali o ellit­
tiche nel sangue periferico orienta verso la diagnosi
di ovalocitosi o ellissocitosi, una malattia molto
rara, ereditaria, spesso asintomatica ma con le stes­ Fi9- ! ! - Anemia emolitica sferocitìca ereditaria. Ricchezza di
se stigmate descritte per la sferocitosi ereditaria eritroblasti nel midollo osseo.

G6PD, che rappresenta un difetto dello shunt dei
pentoso monofosfati. La malattia è trasmessa eredi­
tariamente con modalità recessiva; il gene difettoso
si trova nel cromosoma X, cosicché l'anomalia si
manifesta solo nei maschi. I pazienti affetti da que­
sta carenza enzimatica non sono anemici, ma se
vengono a contatto con certi farmaci (antimalarici,
come la primachina, sulfamidici, analgesici, ecc) o
sostanze di vario tipo, capaci di ossidare l'emoglo­
bina, questa si denatura e può precipitare e forma­
re i cosiddetti corpi di Heinz, insolubili, aderenti
alla superficie interna della membrana eritrocitaria.
La gravità dei processi emolitici, nei pazienti affetti da caren­
za di G6PD, è varia. L'emolisi inizia entro 2-3 giorni dall'esposi­
zione all'agente ossidante e colpisce soprattutto gli eritrociti più
vecchi, che sono quelli più poveri di G6PD. Dopo una settimana,
uno stato di resistenza agli ossidanti sembra instaurarsi, ma ciò
deriva essenzialmente dalia presenza in circolo di una notevole
quantità di eritrociti giovani, nei quali la concentrazione di
G6PD è più elevata. Sono conosciute oltre 300 diverse alterazio­
ni geniche alla base di questa anomalia ed ad ognuna delle quali
corrisponde una forma clinica di gravità diversa, per cui sono
note emolisi ad esordio neonatale ed altre ad esordio tardivo nel­
l'adulto asintomatiche o paucisintomatiche. Gii alimenti da evi­
tare per questi soggetti sono le fave, e i piselli; altresì numerosi i
farmaci da evitare per non incorrere in crisi emolitiche acute.
La diagnosi delle carenze di G6PD si può fare utilizzando un
dosaggio biochimico appropriato. In alternativa si può eseguire un
test di riduzione della metaemoglobina: si converte l'emoglobina
in metemoglobina mediante sodio nitrito; si aggiunge blu di meti­
lene; gli eritrociti normali riducono rapidamente la metemoglobi­
na ad emoglobina, mentre gli eritrociti enzimopenid non riescono
a farlo (il sangue resta di colore bruno). Un test molto semplice è
quello che si basa sull'aggiunta di acetilfenildrazina al sangue, che
poi viene conservato a 37°C per 4 ore. Si allestisce poi uno striscio
e si ricercano i corpi di Heinz (assenti, se il sangue proviene da sog­
getti sani).
Molto più rare sono le forme da carenza à i piru-
v ato chin asi (malattia trasmessa ereditariamente
con modalità recessiva autosomica). Rappresenta
un difetto della via glicolitica anaerobia di cui si
conoscono oltre 100 diverse mutazioni del gene
specifico. La forma eterozigote è asintomatica, men­
tre gli omozigoti presentano il quadro caratteristico
di emolisi cronica. Anche in questo caso, come per
il deficit di G6PD, esistono forme ad esordio preco­
ce ed evoluzione severa, ed altre a sviluppo tardivo
paucisintomatiche. La scarsa disponibilità di ATP
comporta alterazioni elettrolitiche con perdita di
potassio dalle emazie, che quindi assumono una
morfologia crenata. La resistenza osmotica è dimi­
nuita, soprattutto dopo incubazione (test di autoe­
molisi, di Dacie), ma l'aggiunta di glucosio non
migliora la situazione! globuli rossi presentano un
aspetto crenato, l'anemia è variabile.
Il quadro anatomo-patologico di queste forme
riproduce quello descritto per altre patologie iper-
emolitiche.
La diagnosi delle anemie em olitiche d a causa
estrinseca è talora molto facile e basata sull'anamne­
si (intossicazione da arsenico, da rame; veleno dei
serpenti; ustioni estese; terapia iperbarica che può
provocare una perossidazione dei lipidi delle mem­
brane eritrocitarie; incidenti post-trasfusionali). Talo­
Anemie emolitiche & 371
ra si rendono necessarie ricerche batteriologice (setti­
cemia post-abortum). Le infezioni possono provoca­
re un'anemia emolitica sia indirettamente (ipersple-
nismo secondario a tubercolosi miliare o endocardi­
te subacuta), che in seguito a lesioni tossiche (le set­
ticemie da Clostridium welchii sono caratterizzate
da un'emolisi provocata da una fosfolipasi prodotta
dal germe, che lede le membrane eritrocitarie). In
certi casi, l'agente patogeno invade direttamente i
globuli rossi (plasmodio malarico; bartonella).
- Anemie emolitiche da "frammentazione". Da
qualche tempo, sono meglio note le anemie emoliti­
che da "frammentazione", caratterizzate da fatti di
emolisi intravasale con schistocitosi, emosiderinu-
ria. L'MCV è tendenzialmente ridotto, il RDW
aumentato.
Si dividono in:
1. Anemie emolitiche microangiopatiche:
- da coagulazione intravascolare disseminata
(i vasi sono parzialmente ostruiti da filamen­
ti di fibrina); lo stesso fenomeno si può osser­
vare in emangiomi in cui si verifichino fatti
di coagulazione intravascolare e in casi di
porpora trombocitopenica trombotica;
- sindrome emolitico-uremica di Gasser (il
trauma meccanico è rappresentato dalle alte­
razioni dell'intima dei vasi renali);
- da marcia (per compressione dei vasi planta­
ri tra scheletro e calzature non morbide) o da
karaté (per lesioni dei vasi palmari), ecc.
- da tumori metastatici, con alterazioni endo-
teliali;
- da vasculiti (collagenosi);
- da rigetto di omotrapianti renali.
2. Anemie emolitiche da alterazione del cuore o
dei grossi vasi per esempio da protesi valvolari
cardiache o aortiche.
| | Anemie emolitiche immuni
Comprendono un gruppo eterogeneo di anemie
caratterizzate da iperdistruzione eritrocitaria secon­
daria all'adesione alla membrana eritrocitaria di
immunoglobuline e/o complemento. La diagnosi
viene posta generalmente sulla base della positività
per il test di Coombs.
La presenza dell'immunoglobulina sulla super­
ficie eritrocitaria indica che un anticorpo, dotato
talora anche della capacità di fissare il complemen­
to, si è legato ad un antigene del globulo rosso. Si
parla di anemia emolitica autoimmune quando
l'antigene eritrocitario rappresentante il bersaglio
dell'anticorpo è un costituente antigenico normale
dell'emazia; nel caso che sia un farmaco o una
sostanza chimica a legarsi alla membrana eritrocita­
ria e a suscitare una reazione immune si parla di
anemia immunoemolitica farmaco-mediata.
- Anemia emolitica da autoanticorpi a caldo. È
372 & Anemie
la forma più frequente di anemia immunoemolitica.
Gli anticorpi coinvolti sono generalmente IgG
(IgGl o più raramente IgG2, IgG3 o IgG4).
Gli anticorpi IgGl e lgG3 sono dotati di maggiore attività
eritrolitica in quanto fissano più frequentemente il complemen­
to e hanno una maggiore affinità per il frammento Fc dei macro­
fagi. Solo in casi sporadici sono dimostrabili anticorpi IgAo IgM.
La massima attività dell'anticorpo è a 37°C; nel 50% dei casi è
dimostrabile sulla membrana eritrocitaria la presenza di fattori
del complemento. Gli antigeni eritrocitari a cui si trovano legati
gli anticorpi sono generalmente il Rh (più frequentemente il
fenotipo e). L'emolisi è generalmente extravascolare (splenica).
Dal punto di vista clinico si identificano varianti idiopatiche e
varianti secondarie, varianti acute e varianti croniche. Le patolo­
gie che più frequentemente possono causare la comparsa di
un'anemia immunoemolitica da autoanticorpi caldi sono le neo­
plasie (specialmente del sistema lirtfoide), collagenopatie, malat­
tie autoimmuni e processi infettivi. Talora nell'anamnesi di que­
sti pazienti si rileva l'assunzione prolungata di sotanze medica­
mentose quali penicillina, alfa-metil-dopamina, stibofen. Dal
punto di vista laboratoristico si osserva un calo di Hb, un incre­
mento di MCV, RDW e MCH, una iperbilirubinemia di tipo indi­
retto associata a bassi livelli sierici di aptoglobina, emoglobinu-
ria ed emosideruria. La sopravvivenza eritrocitaria, studiata
mediante impiego di globuli rossi marcati con Cr51, denota una
riduzione marcata della sopravvivenza con accumulo di emazie
nel distretto splenico epatico. Il test di Coombs diretto è positivo
mentre quello indiretto è più frequentemente negativo. La tera­
pia di scelta è rappresentata dai corticosteroidi; solo nei casi
refrattari ai trattamenti immunosoppressivi si attua la splenecto-
mia. Le anemie immunoemolitiche secondarie a terapia con alfa-
metildopa regrediscono dopo qualche mese dalla sospensione
del farmaco. La trasfusione di sangue in questi pazienti compor­
ta rischi di gravi reazioni, in quanto è assai difficile reperire ema­
zie compatibili con il ricevente. Prima di eseguire una trasfusio­
ne, è bene, inoltre, accertarsi se gli anticorpi sierici del paziente
siano allo o auto anticorpi. Questo perché gli alloanticorpi sono
in grado di attivare il complemento e quindi di provocare emo­
lisi intravascolare.
- Anemia emolitica da autoanticorpi a frigore.
Gli autoanticorpi a frigore sono quasi sempre IgM e
reagiscono con gli antigeni eritrocitari del sistema
I/i, o Pr. Raggiungono la massima attività a tempe­
rature comprese fra 0 e 5-10°C, ma mantengono una
capacità agglutinante o emolizzaznte fino a 31°C.
L'emolisi può avvenire anche in sede intravasco­
lare, contrariamente alla anemia emolitica da anti­
corpi caldi. Gli anticorpi a frigore nella maggior
parte dei casi legano le frazioni C3 e C4 del comple­
mento. L'azione litica del complemento in condizio­
ni normali è massima tra i 37°C ed i 40°C. Nelle ane­
mie emolitiche criopatiche la massima attività eritro-
litica esercitata dal complemento si realizza a 22 °C,
ma esiste un ampio range di temperatura entro il
quale si può verificare emolisi.
Questa caratteristica diversifica le anemie immunoemolitiche
a frigore da quelle da anticorpi a caldo. I globuli rossi sensibilizza­
ti dal complemento, però, spesso non muoiono all'interno dei
vasi, ma vengono sequestrati soprattutto a livello epatico dove
vanno incontro a morte. Questa patologia può esordire acutamen­
te o presentare un decorso cronico; esiste in ima forma idiomatica
e ima forma secondaria che può intervenire in corso di malattie
infettive (polmonite da mycoplasma pneumoniae, mononucleosi
infettiva, influenze di natura virale), disordini linfoproliferativi,
Sarcoma di Kaposi, malattie del collageno. Le forme croniche si
osservano più frequentemente nelle varianti idopatiche o associa­
te a disordini linfoproliferativi, mentre le forme acute sono spesso
di origine infettiva.
Si ricorda che in base alle modalità di azione in vitro, gli anti­
corpi vengono classificati in emolisine, (dotate di effetto litico
diretto sulle emazia, per lo più correlato all'attivazione del com­
plemento), agglutinine (che inducono agglutinazione degli eritro­
citi), opsonine (in quanto stimolano la eritrofagocitosi da parte dei
granulociti e monoliti). Gli anticorpi che hanno la tendenza a pre­
cipitare alle basse temperature vengono denominati crioglubuline.
Le agglutinine a frigore possono essere mono-o policlonali;
le prime si associano più frequentemente a malattie del sistema
linfopoietico o alle forme idiopatiche, mentre le seconde si trova­
no spesso associate alle forme infettive. La presenza di autoanti­
corpi a frigore può essere frequentemente evidenziata all'analisi
elettroforetica, in quanto determinano la comparsa di un picco di
base più o meno stretta a seconda della natura poli o monoclo­
nale degli anticorpi.
L'immunofissazione risulta dirimente nella identificazione
della natura e composizione della immunoglobulina. Il dosaggio
sierico delle àgglutinine deve essere effettuato a 4°C; il titolo
oscilla da 1:20 a 1:10.000 o più. L'agglutinazione in molti casi si
rende manifesta anche in provette provviste di anticoagulante o
all 'os servazione morfologica degli strisci di sangue, ove si for­
mano rouleax eritrocitari talora anche molto cospicui. Riscaldan­
do il sangue prelevato a 37°C scompare l'agglutinazione.
La terapia è differente per le forme secondarie o associate a
emolinfopatie. I farmaci immunosppressori (ciclofosfamide, clo-
rambucile) sono indicati nelle forme associate a neoplasie ema­
tologiche. Le trasfusioni sono da evitare ad eccezione di quei casi
in cui vi sia un pericolo immediato di vita a causa della marcata
anemia.
Nel quadro an atom o-p atolog ico, accanto alle
note comuni ad altre forme di anemia,, spicca anzi­
tutto l'aumento di volume della milza, che può rag­
giungere pesi superiori al chilogrammo. L'organo è
anche più consistente che di norma, e presenta un
ispessimento della capsula e delle trabecole; la
polpa, ben trattenuta è congesta; i follicoli sono per
lo più bene evidenti. Istologicamente, si rileva
intensa congestione del sistema lacuno-sinusale
associata a modesta iperplasia delle cellule retico-
loistiocitarie dei cordoni di Billroth, che possono
contenere emazie fagocitate; anche le cellule di rive­
stimento dei seni sono ipertrofiche; costante è il
deposito negli istiociti e negli endoteli dei seni di
più o meno abbondante pigmento emosiderinico
che può anche trovarsi libero nello stroma. I follico­
li linfatici sono spesso ipertrofici e provvisti di gros­
si centri germinativi.
Nel fegato, anch'esso aumentato di volume e di
consistenza, spicca l'intensa emosiderosi delle cellu­
le di Kupffer ipertrofiche ed iperplastiche, ed in
parte anche degli epatociti; il connettivo periportale
è modestamente ispessito. La colecisti contiene bile
scura e almeno nel 50% esiste calcolosi a calcoli pig­
mentari, in conseguenza dell'aumentata produzione
di pigmenti biliari derivati dalla iperemolisi.
Nei linfonodi, appena tumefatti, può aversi iper­
plasia dei follicoli e delle cellule reticoloistiocitarie
dei cordoni della midollare, con emosiderosi più o
meno cospicua. L'emosiderosi è presente anche nei
reni (epiteli dei tubuli contorti).
Il midollo osseo, abbondante e di colorito rosso
scuro anche nelle diafisi, mostra una intensa iperat-
tività eritropoietica compensatoria.
In taluni casi l'iperplasia midollare può provoca­
re lesioni osteoporotiche delle ossa a struttura spu­

gnosa, con eventuali fenomeni di apposizione ossea
periostale, che a livello della calotta cranica possono
condurre ad aspetti che vagamente ricordano il cra­
nio a spazzola dei soggetti talassemici (v. più avanti).
Caratteristica l'efficacia della splenectomia che
cancella il quadro emolitico pur lasciando persiste­
re la sferocitosi e la ridotta resistenza osmotica delle
emazie e che quindi deve esser quanto più precoce
possibile.
- Anemie immunoemolitiche da anticorpi
bitermici. E stata descritta per la prima volta da
Donath e Landsteiner agli inizi del 1900. Si caratte­
rizza dal punto di vista clinico dalla comparsa di
crisi emolitiche intravascolari associate ad emoglobi-
nuria, emoglobinemia ed emosideruria, scatenate
dall'esposizione al freddo. L'anemia si manifesta con
brividi scuotenti, febbre cefalea, dolori addominali,
alle gambe, e al rachide dorsale. Sono mediate da
anticòrpi IgG con specificità per l'antigene eritrocita­
rio P. L'emolisi si realizza dopo attivazione del com­
plemento. L'anticorpo si lega al globulo rosso a basse
temperature, ma l'azione litica mediata dal comple­
mento si realizza solamente a temperature elevate
(37°C). L'emolisi è in genere intravascolare.
Gli anticorpi di Donath-Landsteiner causano l'e-
moglobinuria parossistica a frigore, patologia di raro
riscontro.
La diagnosi si basa sulla dimostrazione della emolisina di
Donath-Landsteiner nel siero del paziente. Il test si pratica
sospendendo il siero dei paziente contenente complemento con
eritrociti normali; il raffreddamento a 4°C ed il successivo riscal­
damento a 37°C permette di dimostrare la capacità litica per
tutta l'ampiezza termica. II test di Coombs diretto risulta in
genere debolmente positivo in presenza di IgG e fattori del com­
plemento. Il titolo anticorpale non raggiunge livelli elevati (rara­
mente oltre 1:64; media 1:32).
Questa anemia viene moderatamente denominata anemia
emolitica di Donath-Landsteiner, e può in qualche caso essere
osservata in corso di virosi. Sono segnalati casi con andamento
cronico, anche se più comunemente l'anemia esordisce in manie­
ra acuta e parossistica.
- Anemia immunoemolitica causata da anti­
corpi IgG farmaco-specifici. I farmaci con capacità
immunogena, se somministrati per via endovenosa
a dosi elevate, possono legarsi alla membrana eri­
trocitaria e formare un complesso con spiccata atti­
vità antigenica. Gli anticorpi anti farmaco di tipo
IgG che si formano vanno a fissare la membrana
eritrocitaria con adesi questi complessi antigenici,
scatenando ima reazione emolitica. Farmaco proto­
tipo di questa calsse di anemie è la penicillina. Il
test di Coombs è in genere positivo. La diagnosi si
fonda sulla dimostrazione in vitro della presenza,
nel siero del paziente, di anticorpi con specificità
anti-penicillina, in grado di reagire anche con eri­
trociti normali a condizione che questi vengano
incubati in presenza della penicillina stessa.
Per questo motivo il test di Coombs indiretto risulta caratte­
risticamente negativo se viene praticato senza incubare preven­
tivamente le emazia con il farmaco che ne ha evocato la risposta
anticorpale. L'emolisi di queste forme è extravascolare e si realiz­
za con modalità del tutto sovrapponibili a quelle osservabili in
Anemie emolitiche immuni * 373
corso di anemie immunoemolitiche da anticorpi caldi. In questi
casi è bene sospendere il farmaco; è buona norma inoltre non
trattare più nel futuro il paziente né con penicilline né con cefa-
losporine.
L'anemia immunoemolitica osservabile in pazienti in tratta­
mento con alfametildopa è del tutto indistinguibile dalle forme da
autoanticorpi a caldo, ed anche il meccanismo immunologico non
se ne discosta in quanto gli anticorpi formatisi si legano ad antige-
ni eritrocitari normali. Del tutto peculiare l'anemia immunoemoli­
tica secondaria al trattamento con chinidina, in quanto in questi
casi si osserva solamente una positività per il test di Coombs indi­
retto.
- Malattia emolitica del neonato («MEN») col­
pisce il neonato in conseguenza ad una crisi di iper-
distruzione degli eritrociti fetali correiabile ad una
incompatibilità matemo-fetale.
Si instaura per formazione di isoanticorpi
immuni di origine materna rivolti contro antigeni
presenti nelle emazie fetali con conseguente emoli­
si; nel 90% dei casi si tratta di reazioni dirette con­
tro antigeni del gruppo Rh ed in particolare di quel­
lo D.
L'incompatibilità materno fetale si attua per
diversità tra le emazie paterne e quelle materne;
generalmente il padre è Rh+ e la madre R h -. Nelle
fasi terminali della gravidanza ed in particolare
durante il parto, si ha un passaggio di emazie fetali
nel circolo materno attraverso i villi della placenta
per emorragie anche minime (0,25 mi di sangue); in
conseguenza della potenza antigenica del gruppo
Rh e dell'intervallo che intercorre fra le emorragie
ed il parto, si instaura la crisi emolitica la severità e
tempo di insorgenza dipendono da questi due fat­
tori.
Gli anticorpi materni che si producono e che
risultano in grado di passare la barriera placentare
sono di tipo IgG. Poiché le emorragie feto-materne
avvengono per lo più nelle ultime fasi della gravi­
danza e gli anticorpi IgG si producono solo nell'am­
bito del periodo secondario dell'immunizzazione
materna (fase tardiva della prima gestazione o
gestazioni successive) la MEN in genere non insor­
ge mai alla prima gravidanza eterospecifica ma
dalla seconda gravidanza in poi. Fà eccezione il caso
in cui la madre sia stata precedentemente immuniz­
zata contro l'antigene incompatibile mediante emo-
trasfusioni effettuate in epoca pre-gravidanza. Si
ricorda inoltre che la MEN risulta più grave man
mano che si procede con le gravidanze. L'emolisi è
prevalentemente extra-vascolare con sequestro eri­
trocitario in specie a livello splenico.
L'emolisi stimola nel feto la formazione di eritro-
poietina con conseguente iperplasia eritroblastica
nel midollo associata ad eventuale eritropoiesi etero-
topa nel fegato, milza, rene, polmone, linfoghiando-
le e timo che si aggrava in base alla severità della
MEN. I reticolociti sono aumentati e il sangue perife­
rico fetale denota la presenza di eritroblasti. A
dispetto di questi meccanismi compensatori, l'ane­
mia è ingravescente anche in conseguenza di un'al­
terata permeabilità dei capillari non solo a livello
placentare ma anche di altri distretti che inducono
374 & Anemie
lesioni parenchimali plurime, in particolare a livello
epatico e miocardico dove risulta maggiormente
deficitaria la sintesi del complesso protrombinico e
tromboplastinico con conseguenti emorragie. L'ec­
cesso di bilirubina non coniugata e la insufficiente
capacità escretiva per quella già coniugata, determi­
nano un danno dei nuclei della base e cioè ittero
nucleare; a cui si associano ipoalbuminemia e squili­
brio elettrolitico, scompenso emodinamico ipervole-
mico, edema della placenta, idramnios, anasarca
fetale.Inoltre, nel neonato, l'aumento della bilirubina
indiretta secondaria alla emolisi, non essendo più
deviata per via transplacentare nel circolo materno,
aggrava ulteriormente il quadro sintomatologico.
Mentre la madre nel corso della gravidanza etero-
specifica mostra solo un utero più voluminoso ed
una maggior facilità alla tossiemia gravidica, il danno
al prodotto concepito può determinare quadri anato-
mo-clinici di diversa gravità:
a) Morte intrauterina (tra la 25 e la 35 settimana di
gravidanza, nel 12% delle madri con anticorpi
anti-Rh nel siero) correlata ad idramnios e ad un
ipoevolutismo fetale; il feto appare pallido, ede­
matoso ma non idropico. Sono presenti i segni
anatomo-patologici e i sintomi di ima iperplasia
eritroide con eritropoiesi eterotopica; il fegato si
presenta fibrotico.
b) Idrope fetale universale; si osserva nel 5% circa dei
casi di MEN) e si caratterizza per l'ipervolernià,
idramnios, edema della placenta e lo spiccato
aumento della pressione venosa a cui consegue la
formazione di ripetute emorragie a livello dei vasi
del cordone ombelicale reciso. I neonati, in genere
prematuri (7°-8° mese), risultano pallidi, presenta­
no epato-splenomegalia, e un peso corporeo supe­
riore alla norma in conseguenza dell'anasarca
disprotidemico; sono presenti manifestazioni
emorragiche diffuse sulla cute; il decesso avviene
nelle prime ore della vita per un'insufficienza car­
diocircolatoria ed edema polmonare acuto.
c) Pre-idrope fetale. Si osserva nel 5-10% circa dei casi
di MEN. Il quadro è simile a quello descritto in
precedenza ma meno severo per cui il 50% dei
neonati riesce a sopravvivere. L'ìttero è comun­
que marcato e la iperbilirubìnemia notevole (da
9 a 30 mg/ 100 mi, di tipo misto) per cui è neces­
saria una terapia in tempi brevi.
d) Utero grave neonatale. È la forma clinica più fre­
quente e con un tasso di mortalità più bassa tra
tutte le forme di MEN. Se trattata in maniera
tempestiva e corretta può andare incontro a gua­
rigione definitiva senza sequele per il bambino.
Il neonato, in genere a termine, è pallido, pre­
senta modesta epato-splenomegalia e manifesta­
zioni emorragiche di varia severità; l'ittero si
instaura entro 12- 24 ore e tende ad aggravarsi
nei primi 5 giorni dalla nascita. La bilirubinemia
può salire dai 2-7 mg della nascita sino a 20-30
mg. Parallelamente allatterò, compaiono segni
neurologici (kernicterus), oliguria, insufficienza
cardio-respiratoria e acidosi metabolica.
Nei casi conclamati il quadro laboratoristico si
caratterizza per l'anemia (valori di Hb < 9 gr/dl
nel 50% dei casi) di tipo macrocitico con lieve o
assente eritroblastosi periferica e marcata retico-
locitosi.; la piastrinopenia è di lieve entità; sia
l'attività protrombinica che il fibrinogeno sono
diminuiti. Gli anticorpi IgG materni si legano
agli eritrociti del feto e ne determinano un seque­
stro splenico ed epatico con iperbilirubinemia.
Ne consegue una iperplasia compensatoria con
eritropoiesi eterotropa e epato-splenomegalia.
L'ostruzione del circolo epatico, unitamente
all'anemia, causa insufficienza epatica e ipoalbu­
minemia e deficitdi fattori_coagulativi.
Le emazie del sangue funicolare- risultano
fortemente positive per il test di Coombs diretto.
L'esito è infausto nell'80% dei casi non curati.
Nel 30% dei sopravvissuti residuano segni neu­
rologici da «ittero nucleare». Si ricordi che l'en­
cefalopatia da MEN può essere sia precoce che
tardiva (anche mesi dopo la diagnosi di MEN).
e) Anemia emolitica tardiva: costituisce la forma
meno grave di MEN; esordisce alla seconda-terza
settimana di vita neòhatale, e causa ittero lieve,
modesta anemizzazione, eritroblastemia scarsa,
con segni evidenti di compenso eritropoietico
(reticolocitosi periferica, iperplasia eritroblastica
midollare). La malattia va incontro a guarigione
spontanea nel corso di qualche settimana.
In rari casi l'incompatibilità matemo-fetale si
realizza per incompatibilità nell'ambito del siste­
ma ABO. In questi casi è presente una diversità
di gruppi ematici tra i genitori, l'immunizzazio­
ne della madre verso un antigene eritrocitario di
cui è priva e che invece è presente nel padre; il
passaggio nel feto degli anticorpi materni che
sono più spesso anti-A, che non anti-B (essendo
la madre quasi sempre di gruppo 0). Nel sangue
del neonato sono osservabili anticorpi incomple­
ti adesi alle emazie o liberi nel siero. I casi che
richiedono emotrasfusioni sono estremamente
rari, sia perché le isoagglutinine anti-A e anti-B
sono di tipo IgM e quindi non passano la placen­
ta, sia perché i determinanti gruppo-ematici A e
B sono largamente distribuiti nel corpo umano.
Sia l'anemia che l'ittero sono di scarsa entità; le
resistenze eritrocitarie osmotiche sono diminui­
te, sono presenti numerosi sferociti ed eritrobla­
sti in circolo; il test di Coombs negativo o debol­
mente positivo.
A differenza di quanto si nota nell'incompatibi­
lità Rh, già la prima gravidanza eterospecifica
comporta quasi sempre MEN e quelle successi­
ve non sono caratterizzate dal suo aggravarsi.
- Anemie emolitiche acquisite da agenti infet­
tivi. Sono evocate da infezioni batteriche, virali e
protozoarie.
a) I batteri che più facilmente causano emolisi sono:

Diplococcus pneumortiae, Clostridium welchii,
Clostridium botulinum, alcuni piogeni, salmo-
nelle, ecc. L'emolisi è di solito acuta e può esse­
re causata da eso- o endo-tossine di natura enzi­
matica (alfa-lectinasi ed altre ancora) che agisco­
no sulle strutture lipoproteiche dei globuli rossi,
o per danno meccanico di questi da penetrazio­
ne dei batteri nel loro interno oppure anche per
via mediata, tramite l'iperplasia istiocitaria
indotta dal germe.
b) I virus (come quelli della polmonite atipica pri­
maria, dell'epatite, della mononucleosi infettiva,
della varicella e dell'herpes simplex, del morbil­
lo, ecc.) agiscono con un meccanismo quasi sem­
pre autoimmune.
c) I protozoi che nel caso della malaria, causano l'a­
nemia emolitica può esser acuta o anche acutis­
sima (specie nella forma da Plasmodium falcipa-
rum), per distruzione intravasale delle emazie
da parte dei plasmodi che in esse svolgono una
parte del loro ciclo ne consegue emoglobinuria,
ittero intenso e quadro midollare di iperplasia
eritroblastica: salvo quando le crisi emolitiche si
facciano ripetute, divenendo allora responsabili
di uno stato mielo-inibitorio - con riduzione dei
reticolociti in circolo come quello che è proprio
delle forme croniche per il concorso anche di un
ipersplenismo. Anche la Leishmania donovani
ha effetti sulTeritropoiesi, inducendo emolisi,
mieloinibizione e ipersplenismo.
- Anemie emolitiche acquisite da agenti fisici.
Gli agenti fisici causali di fenòmeni emolitici sono i
seguenti:
a) Ustioni, specialmente quelle di terzo grado ed estese al 15-20%
della superficie corporea. Il calore agisce in senso emolitico
alterando la membrana delle emazie e rendendole così più
facilmente sequestrabili nei sinusoidi spleniti;
b) protesi cardiache valvolari: le pareti di queste, prive come sono
di un endotelio, diventano scabre per depositi di fibrina, e
giungono a distoreere o a frammentare le emazie durante il
loro passaggio. L'iperemolìsi, che ne consegue è in genere
modesta e viene compensata da un'iperattività midollare,
per cui l'unico segno laboratorìstico è in genere la elevata
reticolocitosi; nei casi in cui coesista un fattore di fragilità
meccanica eritrocita ria può insorgere emoglobinemia, emo­
globinuria ed emosiderinuria;
c) mkroangiopatie (in corso di C1D- coagulazione intravascolare
disseminata, porpora trombotica trombocitopenica, sindro­
me emolitico-uremica, ipertensione maligna, connettiviti,
neoplasie disseminate, emangiomi giganti, eclampsia e
rigetto di trapianto renale o di altri organi solidi), capaci di
indurre con le irregolarità deila parete vasale lesioni mecca­
niche delle emazie durante il loro tragitto;
d) da marcia (prolungata) o da sforzi fisici protratti in posizione
eretta (maratona, suono di strumenti a percussione, karaté,
ecc.): l'emolisi di entità sempre molto scarsa, tanto che nella
maggior parte dei casi mancano sia anemia che ittero, è di tipo
intravasale, non è dovuta ad alterazioni intra- od extra-eritro-
citarìe ma sembra riferibile ad un danno meccanico delle ema­
zie durante il loro tragitto attraverso il microcircolo palmo­
plantare. Costantemente presente l'emoglobinuria.
- Anemie emolitiche acquisite da agenti chi­
mici. I farmaci che possono causare emolisi (ane­
Anemie emolitiche immuni $ 375
mie, iatrogeniche) con maggiore frequenza e in
maniera per lo più dose-dipendente sono i seguen­
ti: primachina, chinino, chinidina, aspirina, fenace­
tina, antipirina, piramidone, acido paraminosalicili-
co, idrazide isonicotinica, nitrofurantoina, sulfona-
midici, cloramfenìcolo, penicillina, clorpromazina,
alfametildopa, cloruro di metile, l'idrogeno arseni­
cate, solventi vari e veleni dei serpenti.
La patogenesi è riconducibile da un lato ad un'ipersensibili­
tà individuale condizionata da un difetto enzimopenico geneti­
co delle emazia (deficit di G6PDH ecc) e dall'altro da un proces­
so dì auto-immunizzazione in cui il farmaco induce la comparsa
di autoanticorpi antiemazie (sempre «caldi incompleti») o per­
ché si lega ad una macromolecola piasmatica inducendo la pro­
duzione di anticorpi specifici che reagiscono in modo crociato
contro antigeni eritrocitari normali. Queste alterazioni rendono
l'emazia non più riconoscibile dal sistema immunitario come
«propria», con conseguente comparsa di cloni autoreattivi di cel­
lule irninunocompetenti.
Talora si realizza un processo di «immunizzazione semplice» in
cui, pur mantenendo la proprietà aptene del farmaco, ii danno
per gli eritrociti consegue ad un adsorbimento passivo sulla loro
superficie dei complessi immuni «farmaco+anticorpo antifar­
maco».
La rarità delle crisi emolitiche che insorgono per quest'ulti-
ma processo patogenetico, dipenderebbe dal fatto che l'aptene
sarebbe costituito non dal farmaco in sè ma da un suo metaboli-
ta prodottosi in maniera abnorme.
L'emolisi acuta può essere di tipo sia extra che intravasale, si
accompagna talora anche ad emoglobinemia, ad emoglobinuria
e ad un quadro di insufficienza renale.
a) un'azione tossica, in tal caso diretta e costante, sulle emazie in
circolo e talora anche sul midollo osseo (così agiscono anzi­
tutto il piombo la fenilidrazina, criogenina, cloruro di meti­
le, anilina, nitrobenzene, tricloroetilene, novarsenobenzolo,
toluilendiamina, alcuni solfoni, saponina, alcuni veleni di
serpenti che contengono una iecitinasi). L'entità dell'emolisi
è direttamente proporzionale alla dose introdotta che deve
essere comunque sufficientemente elevata; ma, a seconda
dell'agente tossico, all'emolisi si possono affiancare: aplasia
midollare, metemoglobinemia, sulfemoglobinemia e danno
epatico, nell'ambito di una gamma dì quadri ciinid compre­
si tra forme leggere e transitorie senza reliquati e forme rapi­
damente fatali.
- Emoglobinuria parossistica notturna. L'emo­
globinuria parossistica notturna, detta anche malat­
tia di Marchiafava Micheli, è una forma di anemia
piuttosto rara, che oggi giorno viene classificata tra
i disturbi della cellula staminale, il cui riconosci­
mento è divenuto negli ultimi anni più agevole gra­
zie alla diffusione delle tecniche di citofluorimetria
nei laboratori di ematologia. È una forma di emoli­
si da cause intrinseche, di origine acquisita; l'emoli­
si è soprattutto intravascolare e notturna; non si
accompagna a ipersideremia, ma piuttosto a un
deficit di ferro. L'emoglobinuria si accentua dopo
sforzi fisici, interventi chirurgici, processi infettivi.
Il decorso della malattia si caratterizza per la fre­
quente comparsa di trombosi nel territorio delle
vene mesenteriche e della vena porta e la perdita
giornaliera di quantità non indifferenti di ferro sotto
forma di emosiderina. Per questo i pazienti vanno
incontro a una carenza di ferro. Sia le piastrine che
le emazie risultano abnormemente sensibili all'azio­
ne litica del complemento, senza necessità dell'in­
tervento di anticorpi. Essendo un disordine della
376 Anemie
cellula staminale, presenta potenzialità evolutive in
senso leucemico. E patologìa correlata anche alla
aplasia midollare per cui in alcuni casi il quadro
delle due malattie non è facilmente distinguibile.
Dal punto di vista laboratoristico si caratterizza per il deficit
di fosfatasi alcalina a carico dei granulocitì, la carenza di acetil-
colinesterasi negli eritrociti, e una ridotta espressione di moleco­
le GPI quali il CD55, CD59 e il Decay Activating Factor (DAF) sia
nei globuli rossi che nei globuli bianchi. Tale anomalia è riscon­
trabile solamente nel clone cellulare EPN, che colpisce ima fra­
zione minoritaria della popolazione cellulare totale. Utile il test
di Ham: se si sospendono gli eritrociti in siero compatibile, fre­
sco (contenente complemento) a pH 6,4 (optimum per il comple­
mento), si ottiene l'emolisi; non si ottiene se il siero è inattivato a
56° C. Segno classico deiremolisi intravasale, che si verifica in
questi pazienti è la diminuzione delTaptoglobina. È spesso pre­
sente neutropenia più o meno severa e piastrinopenia.
Il quadro clinico è estremamente eterogeneo, ed
è in genere correlato alla iperemolisi, e all'insuffi­
cienza midollare, e si caratterizza per le frequenti
trombosi (prevalentemente venose), ed episodi
infettivi.
H Anemie ipogenerative
Tra queste anemie rientrano le forme costituzio­
nali (anemia di Panconi, malattia autosomica recessi­
va caratterizzata da pigmentazione cutanea, ipo-
plasia renale, anomalie ossee e microcefalia; sindro­
me di Pearson; discheraiosi congenita; anemia di Black-
fan-Diamond) e le forme acquisite. Le forme acquisite
sono osservabili dopo esposizione a sostanze chi­
miche (farmaci, benzene, alcool etilico o altri com­
posti tossici), agenti fisici (radiazioni), infezioni
Fig. 12 - A n e m ia aplastica idiopatica. N e lla sezione istologica
di un fram m ento di m idollo osseo prelevato con i'a g o di
Jam shidi a livello della cresta iliaca, il norm ale tessuto em o ­
poietico a p p a re sostituito d a vaste a re e di m ateriale adiposo;
perm an gon o solo dei rari e piccoli focolai di elementi eritro-
poietici e linfoidi. (D a L a rizza , Trattato delle m alattie del san­
gue, Voi. Il, Piccin, 1 9 9 1 ).
virali (epatiti B e C, infezione da EBV,CMV, HIV,
parvovirus B19) o batteriche (TBC), malattie meta­
boliche (pancreatiti, gestosi gravidiche, endocrino-
patie), patologie del sistema immunitario o malattie
del sistema emolinfopoietico.
Tra le sostanze farmacologiche, quelle che pos­
sono scatenare l'insorgenza di un'anemia aplastica
con maggiore frequenza sono il cloramfenicolo, il
fenilbutazone, i sali d'oro, la tolbutamide, la carba-
mezapazina, la fenintoina, la clorpropamide, la
ticlopidina, le sulfonamidi, l'acido acetilsalicilico e
Yacetofenetidina.
Néll'ambito delle anemie ipo-a-rigenerative, il
sintomo anemia può essere rilevato in corso di apla­
sia midollare o più specificamente in corso dell'a­
plasia eritroide pura ("pure red celi aplasia"). Que­
ste forme vengono oggi classificate come alterazioni
da alterata differenziazione e proliferazione della
cellula staminale e presentano possibilità evolutive
in senso leucemico. Presentano inoltre similitudini
con le sindromi mielodisplastiche e la emoglobinu-
ria parossistica notturna. A seconda che l'insuffi­
cienza midollare coinvolga tutte le filiere o solamen­
te la filiera eritroide, si parla di aplasia midollare o
di aplasia eritroide pura.
I momenti patogenetici responsabili di queste
forme sono di tre tipi: 1) difetto intrinseco di tipo
acquisito delle capacità proliferative e differenziati-
ve della cellula staminale, ovvero di uno o più ele­
menti appartenenti al pool delle cellule staminali-
progenitrici (multi-bi o unipotenti); 2) disregolazio­
ne immunitaria con danno immunomediato delle
cellule staminali emopoietiche; 3) insorgenza di una
alterazione acquisita di uno o più elementi apparte­
nenti al cosiddetto "microambiente midollare".
II tessuto midollare presenta una estrema ipocel-
lularità con netta prevalenza di midollo grasso,
associato ad occasionali elementi linfocitari e stro­
ma lì (Fig. 12). La pancìtopenia periferica condizio­
na la sintomatologia, caratterizzata da anemia seve­
ra, piastrinopenia e leucoperda; frequenti gli episo­
di emorragici e infettivi.
Il sintomo "anemia" può comparire, inoltre,
nella maggior parte delle malattie ematologiche
sistemiche maligne, sia nella fase di esordio della
malattia, o nelle fasi evolutive delle stesse come nel
caso della policitemia vera che in percentuali eleva­
te dei casi evolve in una fase anemica o spenta,
dopo qualche anno dalle manifestazioni cliniche di
esordio.
| Anemie macrocifiche
Un aumento del volume eritrocitario (macroci-
tosi, MCV > 95 fL) si verifica nella maggior parte
dei casi per carenza di una delle due vitamine idro­
solubili che funzionano come coenzimi nella sintesi
del DNA: la vitamina B12 e l'acido folico. Più rara­
mente la causa di una anemia macrocitica è dovuta
ad una carenza congenita o acquisita del processo

di sintesi di DNA che può osservare nelle sindromi
mielodisplastiche acquisite, anemie sideroblastiche
congenite, malattie del metabolismo purinico e piri-
midinico, patologie metaboliche o dopo assunzione
di farmaci che interferiscono con il metabolismo del
DNA.
Vengono classificate tra le anemie macrocitiche
ipercromiche disomogenee, essendo in genere
aumentati i valori MCV, MHC e RDW.
Il termine anemia megaloblastica configura di
conseguenza un aspetto morfologico che si caratte­
rizza per la presenza di asincronie maturative
nucleo/citoplasmatiche osservabili sia nella filiera
eritroide che mieloide, secondarie ad una alterazio­
ne nel processo di sintesi del DNA causate dalla
carenza di cofattori essenziali nel metabolismo
degli acidi nucleici (Fig. 13).
Le principali cause di carenza di vitam in a B12
sono elencate in tabella 7.
La vitamina B12 il cui fabbisogno quotidiano
minimo è 3-5 gamma, viene assorbita dall'intestino
dove si combina con il fattore intrinseco contenuto
nel succo gastrico (1 molecola con 1 molecola); in tal
modo viene protetta dalla degradazione che altri­
menti subirebbe ad opera degli enzimi digestivi.
Recettori specifici situati nei microvilli dell'ileo ter­
minale captano il dimero fattore intrinseco + vita-
Fig. 13 - Anemia megaloblastica. Prevalenza di eritroblasti in
fase basofila di dimensioni giganti.
Anemie macrocitiche & 377
Cause di carenze di vitamina fiì2
9 Carenze alimentari (dieta vegetariana)
« Condizioni che causano maiassorbimento:
- a livello gastrico (anemia perniciosa dell'adulto,
anemia perniciosa del bambino, gastrectomia};
Principali condizioni che determinano deficienza di
fattore intrinseco a livello intestinale:resezioni chirur­
giche intestinali; patologie intestinali quali divertico-
losi, stenosi, fistole, sindrome dell'ansa cieca; sin­
drome di Imerslund-malassorbimento selettivo con
proteinuria; sprue tropicale, parassitosi intestinale
da Botriocefalo causano un dismicrobismo con com­
petizione biologica fra i diversi ceppi batteri.
- Malattie endocrine, insufficienza pancreatica, uso dì
farmaci quali la neomicina, colcnicina, fenformina,
composti arsenicati.
mina B12 In seguito ad ablazione dell'ileo termina­
le, come pure in caso di ileite regionale o altre
malattie della zona (e lo stesso si può dire per la
sprue tropicale) si ha un deficit di assorbimento
della vitamina B12 I pazienti affetti da sindrome di
Imerslund presentano un deficit congenito dei
recettori per il complesso fattore intrinseco + vita­
mina B12 Le riserve (soprattutto epatiche) ammon­
tano in media a 3 mg. Se le riserve di vitamina B 12
non vengono più rifornite, esse si esauriscono al
ritmo dello 0,1% giornaliero: dopo gastrectomia
totale, per esempio, ci vogliono alcuni anni (fino a 7
anni) perché si manifestino i sintomi della carenza
di vitamina B12
L'acido folico, il cui fabbisogno minimo è di circa
100 y, viene assorbito nella parte superiore dell'inte-
• Carenze alimentari (etilisti, soggetti defedati; psicopati­
ci, invalidi, anziani, neonati). Si osserva spesso associa­
ta a carenza proteica e a deficit di altre vitamine.
© Maiassorbimento (morbo celiaco dell'adulto e del bam­
bino, sprue tropicale, maiassorbimento selettivo di fola-
ti, ampie resezioni digunali, gastrectomia, morbo di
Crohn, amiloidosi intestinale)
« Aumento del fabbisogno e/o delie perdite:
- patologie ematologiche (anemie emolitiche di diver­
sa origine)
- neoplasie solide e del sistema emolinfopoietico
- malattie infiammatorie croniche
- abnorme escrezione urinaria di folati in corso di insuf­
ficienza renale, cirrosi epatica, scompenso cardiaco
- uso dei farmaci ad attività antifolica (inibitori della
deidrofolato reduttasi quali il metótrexate o la piri-
metamina}
- in corso di gravidanza, allattamento, neonati pre­
maturi, rapido accrescimento corporeo in bambini
indigenti.
378 s Anemie
stino (duodeno e digiuno). Le sue riserve dovrebbe­
ro ammontare a circa 10-15 mg. Se le riserve di folati
non sono più rifornite, esse si esauriscono al ritmo
dell'1% al giorno; più rapidamente, se il metaboli­
smo è aumentato (processi febbrili) se vi sono pro­
cessi emolitici e in gravidanza. Il rapido esaurirsi
delle riserve spiega la precoce comparsa dei segni di
carenza: un'anemia da deficit di folati si manifesta
entro 5 mesi dall'inizio della dieta carente.
Le principali cause di carenza di folati sono elen­
cate in tabella 8.
Anemia m egaloblastica da carenza
di vitamina B12 (anem ia perniciosa
di Addison-Biermer)
L'esame ematologico pone in evidenza, oltre alla
diminuzione della concentrazione ematica di emo­
globina e ad una diminuzione ancora più marcata
del numero di globuli rossi, un aumento del volu­
me globulare (> 110 fL) e presenza di grandi eritro­
citi ipercolorati (megalociti) (Fig. 14a), leucopenia
con prevalente granulocitopenia e granulociti a
nucleo polilobulato. La formula di Ameth presenta
uno spostamento a destra, e sono presenti granulo­
citi neutrofili giganti. Nel soggetto sano, i granulo­
citi con nucleo a più di 5 lobi non superano il 3%;
nell'anemico pernicioso, questa percentuale
aumenta e si possono osservare anche granulociti
con nucleo a 810 lobi (Fig. 14b). Vi può essere anche
piastrinopenia con megatrombociti.
La biopsia del midollo osseo pone in evidenza la
presenza di megaloblasti (elementi a reticolo cro­
ma tinico a gomitolo molto fine, grandi, nucleolati)
che, nella loro forma tipica, sono altamente signifi­ 1. La totalità dei pazienti con anemia megaloblastica da caren­
cativi; e inoltre, dei promielociti molto grandi,
sovente con nucleo già incurvato, mielociti e m eta-.
mielociti giganti (2-4 volte quelli normali). Per un
ematologo esperto, l'aspetto midollare è altamente
diagnostico: si tenga presente che basta la sommini­
strazione di piccole dosi di vitamina B12 o di estrat­
to epatico, insufficienti a correggere completamen­
Fig. 14 - a) Emazie macrocitiche; b) granulociti neutrofili ipersegmeniati in corso di anemia megatobiastica.
te la situazione anemica, per alterare il quadro
midollare, facendo scomparire i megaloblasti tipici
e rendendolo non più patognomico. Sono forme
che si osservano tutt'ora, con ima certa frequenza,
anche nei paesi a sviluppo industriale, e sono corre­
lati a diete carenti o squilibrate (povere in carne;
diete vegetariane).
La sintomatologia classica delle forme tipiche
consiste nelle sindromi anemica, digestiva, e neuro­
logica.
1. La sindrome anemica comporta, oltre al pallore a sfumatura
cerea, la cui intensità spesso contrasta con le condizioni di
nutrizione ben conservate anche, i sintomi cardiocircolatori
dall'anemia (rumori a "trottola" sulle giugulari, soffi anemi­
ci valvolari molto pronunciati, ecc...), aumento della bilirubi­
na per l'aumento dell'eritropoiesi inefficace, che rappresen­
ta un evento rilevante deiranemia perniciosa.
2. La sindrome digestiva di ipotrofia epiteliale è già evidente a
carico della mucosa boccale, soprattutto con glossopatia
atrofica, spesso sede di processi glossitici sopvrapposti (glos­
site di Hunter). Importante, in quanto centrale nella patoge­
nesi, è l'ipotrofia della mucosa gastrica, ben riconoscibile
all'esame endoscopico, con achilia istamino-resistente, che
deve essere ricercata per confermare la diagnosi (vedi oltre).
3. La sindrome neurologica comprende varie lesioni del sistema
nervoso centrale, soprattutto la degenerazione dei cordoni
midollari posterolaterali: nelle forme più pronunciate, que­
sta può assumere il quadro della pseudotabe biermeriana,
della sindrome di Lichtheim. In genere, le lesioni neurologi­
che sono tardive, ma talora possono essere predominanti e la
scoperta del quadro anemico può seguire allo stadio delle
lesioni neurologiche. Molto precoci sono le alterazioni della
pallestesia. Talora la diagnosi è resa difficile dalla sovrappo­
sizione di altre malattie causali (infezioni croniche, cardiopa­
tie) o di associazione non casuale (carcinoma gastrico).
- Prove da eseguire per porre la diagnosi di
carenza di vitamina:
za di vitamina presenta una concentrazione sierica di vita­
mine molto bassa (inferiore a 100 pg/m L). Il dosaggio della
concentrazione sierica di vitamina può essere eseguito con
metodi microbiologici o più modernamente con tecniche
radioisotopiche. I metodi microbiologici forniscono risultati
poco attendibili e per questo motivo sono stati sostituiti da
quelli radioimmunologici che si basano sull'impiego di
sostanze radiomarcate per il riconoscimento del fattore

intrinseco o delle transcobalamine come proteine leganti la
vitamina. I valori di riferimento oscillano tra 150 e 1000
pg/m L.
2. Circa il 70% dei pazienti presenta nel siero anticorpi anti-fat-
tore intrinseco rilevabìlì con opportuni dosaggi radioimmu-
nologici.
3. Lo studio della secrezione gastrica nelle forme classiche di
anemia perniciosa dimostra un'acloridria completa istami-
no-resistente a cui corrisponde un aumento della concentra­
zione ematica di gastrina (valore di riferimento: 50 n g/L ). la
ricerca si fa oggi con due importanti modificazioni rispetto
al passato:
a) il pH del succo gastrico dei pazienti è oggi misurato
con il piaccametro e impiegando elettrodi idonei nei
casi di acloricLria esso risulta pari a 7,0. e dopo even­
tuale stimolazione massimale, non scende sotto a pH
6,0; al posto dell'istamina, oggi si usa la pentagastrina,
che è il fattore stimolante specifico per la mucosa
gastrica;
b) a differenza del pepsinogeno I, il pespinogeno II, pro­
dotto dalle ghiandole piloriche e dalle ghiandole di
Brunner, non diminuisce nell'anemico pernicioso. Per
questo, il rapporto: pepsinogeno 1/ pepsinogeno II di
solito pari a 6, si dimezza nell'anemico pernicioso. La
determinazione del fattore intrinseco dopo stimola­
zione con pentagastrina può essere effettuata con
dosaggio radioimmunologico. Nei pazienti con ane­
mia megaloblastica da carenza di vitamina, non è
dosabile la concentrazione di fattore intrinseco.
La presenza di anticorpi diretti contro le cellule
di rivestimento gastriche può essere dimostrata in
immunofluorescenza su preparati istologici di
mucosa gastrica fresca.
1. Il test di Shilling {test di assorbimento della vitamina B12 mar­
cata con sostanze radìoisotipiche) è il test più importante
ne^la diagnosi di questa anemia, ma la complessità nel
dosaggio ne limita l'uso nella pratica clinica. Questo test
rivela una riduzione nell'assorbimento delia vitamina, calo
che può essere ovviato dalla contemporanea somministra­
zione di fattore intrinseco.
2. L'osservazione morfologica degli strisci di sangue periferico
pone in evidenza la presenza di eritrociti di grandi dimen­
sioni (megalociti) sprovvisti di zona chiara centrale. Gli indi­
Fig. 15 - Anemia perniciosa, a) Fegato. Emosiderosi delle cellule epatiche (bleu di Prussia-rosso neutro), b) Rene. Emosiderosi degii
epiteli dei tubuli contorti (col. come sopra).
Anemie macrocitiche & 379
ci emocromocitómetrici evidenziano un significativo incre­
mento di MCV (>95 ul), MCH, HDW e RDW. Per tale moti­
vo tale anemia viene classificata tra le anemie macrocitiche
ipercromiche disomogenee. Spesso è presente leucopenia (2-
2,5 x109/L), e allo striscio periferico si osservano granulociti
neutrofili iperlobati (possono essere presenti sino a 10 seg­
mentazioni nucleari) e di dimensioni abnormi.
3. Solitamente si osserva un aumento del valore delle latticodei-
drogenasi (specialmente LAD1 e LAD2), un incremento della
bilirubinemia e scomparsa dell'aptoglobulina dal plasma.
4. L'analisi citologica del midollo osseo dimostra una iperpla-
sia eritroide con presenza di numerosissimi megaloblasti in
fase basofila che conferiscono al midollo un aspetto pato-
gnomìco (etichettato in passato con l'aforisma di "midollo
blu"). A carico della serie mieloide si osservano anomalie
morfologiche caratterizzate da gigantismi cellulari e iperlo-
bulazioni dei nuclei. In particolare si evidenziano promielo-
citi abnormi, metamielociti fino a 2.4 volte più grandi rispet­
to al normale, e granulociti con 4-6 e talora anche 10 segmen­
tazioni nucleari.
5. Decisiva è anche la risposta terapeutica. Dopo la sommini­
strazione di una dose massiva di estratto epatico o di vitami­
na B12, in un paio di giorni il quadro midollare si modifica e
una normoblastosi, prima basofila, poi policromatofila ed
ortocromatica, si sostituisce alla primitiva megaloblastosi;
intanto, in circolo, si ha, tra il 3 e il 7 giorno di trattamento,
un forte incremento dei reticolociti (crisi reticolocitaria); gli
eritrociti incominciano ad aumentare di numero con un
incremento fino a 200.000 (mm3 al giorno; l'emoglobina cre­
sce pure, ma in misura minore, cosicché il valore globulare si
abbassa, avvicinandosi progressivamente all'unità. La side-
remia (prima molto elevata) diminuisce nettamente; gli indi­
ci MCV, MCH, RDW tendono a normalizzarsi.
In seguito alla grande diffusione di farmaci contenenti vita­
mine, oggi è estremamente raro trovare casi di anemia pernicio­
sa pura da sottoporre a trattamento. La diagnosi dei casi, può
quindi risultare molto difficile e deve basarsi su alcune sfumatu­
re del quadro clinico (persistenza di qualche nota di ipotrofia lin­
guale, diminuzione della sensibilità vibratoria, ecc) e del quadro
ematologico (persistenza di qualche megalocito, dello sposta­
mento a destra della formula di Ameth di un valore elevato di
MCV e RDW); hanno invece ed ancora valore di accertamento
diagnostico il riscontro dell'achilia gastrica e la prova di Schil-
ling. Importante importante, sebbene diversamente valutata da j
vari Autori, la constatazione della presenza in circolo di anticor­
380 s Anemie
pi contro il fattore intrinseco (nel 70% dei casi di anemia pernicio­ mento enterico dei folati, quale si può osservare in soggetti dedi­
sa) o contro le cellule parietali delio stomaco (neU'85% dei casi).
Altri test diagnostici praticabili in centri specializzati inclu­ pasto normocalorico ricco in folati per ristabilire una normale
dono la identificazione citochimica della quantità di vitamina
B12 presente airintemo degli eritrociti e degli eritroblasti. Il
metodo si basa sul presupposto che il deficit di vitamina B12
blocca la mediazione dell'omocisteina in metionina, in quanto
l'enzima che catalizza la reazione è dipendente dalla vitamina
B]2. Questo test permette ima agevole diagnosi differenziale tra
anemie megaloblastiche da carenza di vitamina B12 e folati.
Il test di escrezione della vitamina B12 nell'urina è tecnicastive di una carenza di folati. Il dosaggio della concentrazione di
poco usata ma di valore diagnostico. Si basa sulla misurazione
radioimmunologica della quantità di vitamina B12 marcata con
57Co escreta con le urine dopo introduzione per via orale di vita­
mina B12 radiomarcata e di vitamina Bj 2 non marcata sommini­
strata per via parenterale. In mancanza di fattore intrinseco, pre­
vale nettamente la escrezione di vitamina B12 non marcata
rispetto a quella radiomarcata che a livello gastrico avrebbe
dovuto coniugarsi con il fattore intrinseco.
Anemia m egaloblastica da caren za di folati
Non è sempre facile differenziare le anemie
megaloblastiche da deficit di vitamina B12 da quel­
le dovute a deficit di folati, anche perché, se diver­
se per ciò che riguarda la patogenesi, sono correggi­
bili però in modo incrociato (a parte le lesioni neu­
rologiche da carenza di vitamina non ben correggi­
bili con la somministrazione di folati).
In linea di massima, per la diagnosi delle caren­
ze di folati, ci si basa sui seguenti criteri. La quanti­
tà di folati fornita giornalmente da un'alimentazio­
ne ricca non è affatto elevata (circa 250 (ig e cioè il
doppio del fabbisogno giornaliero): per questo, il
deficit di folati è relativamente frequente. Tra le
cause di una carenza di folati, accanto ai deficit ali­
mentari e alle forme legate a un aumento del fabbi­
sogno di queste sostanze (processi febbrili, processi
emolitici, gravidanza), si citano alcune intossicazio­
ni (etanolo, difenilidantoina) e soprattutto la malat­
tia celiaca, perché essa colpisce la parte superiore
del tenue, dove avviene l'assorbimento dei folati
(Tab. 8).
In questi casi, l'assorbimento della vitamina B12
aw iene normalmente, dato che compete alla parte
distale del tenue. È nella sprue tropicale che l'assor­
bimento di entrambe le sostanze è compromesso,
essendo tutto l'intestino interessato dalla malattia.
- Test di laboratorio per la diagnosi dell'ane­
mia da deficit di folati Hoffman: Haematology, Elsevier Ed, 2005.
A differenza di ciò che si osserva nella carenza di vitamina
B12, il dosaggio della concentrazione sierica di folati non rappre­
senta un indice fedele di una carenza di folati nell'organismo
umano. Un basso livello di folati indica solamente che, nei gior­
ni precedenti al dosaggio, si è avuta una riduzione neirassorbi-
ti al vizio dell'alcool, o in indigenti. È sufficiente infatti anche un
concentrazione sierica di folati in pazienti etilisti e malnutriti con
carenza cronica di folati. Nonostante ciò, la determinazione dei
livelli di folati nel siero rappresenta l'esame di laboratorio più
utile nella diagnosi di quest'anemia. Il dosaggio sierico dei fola­
ti viene eseguito con metodica radioimmunologica. Nella mag­
gioranza dei laboratori, concentrazioni sieriche dei folati inferio­
ri a 2-5 n g/m L sono da considerarsi patologiche e quindi sugge­
folati intraeritrocitari viene eseguito più raramente nella pratica
laboratoristica pur rappresentando un indice più fedele del
metabolismo dei folati relativo agli ultimi mesi di un paziente.
Al contrario del dosaggio sierico, però, è un indice tardivo di
deplezione delle riserve di folati nell'organismo (si manifesta
con alcuni mesi di ritardo rispetto al deficit di folati sierici). Una
concentrazione di folati intraeritrocitaria inferiore a 100 n g/m L
deve essere considerata indicativa di carenza di folati. I livelli
LAD sono significativamente aumentati anche nei pazienti con
carenza di folati.
Anemie m egaloblastiche che non rispondono
al trattamento con vitamina e folati
Tra le condizioni più frequentemente responsa­
bili di anemia megaloblastica con meccanismo ezio-
patogenetico (differente da uno stato di carenza di
vitamina B12 e folati) vanno considerati:
- terapie con farmaci antitumorali (antiblastici,
inibitori purinic.i o pirimidinici);
- malattie metaboliche congenite (orotico-aciduria
ereditaria, errori congeniti di una delle tappe del
metabolismo dei folati);
- sindromi mielodisplastiche.
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tology. Ilth edition, lippincott Ed, 2003.
Lewis S.M., Bain B., Bates I.: Practical Haematology.
Churchill Livingstone, 2001.
3.4
U Introduzione
L'emostasi comprende un insieme di processi
fisiologici, di risposta ad un danno endoteliale,
attraverso i quali: a) si forma un coagulo efficace a
livello di una lesione vascolare, b) l'estensione del
coagulo viene limitata alla sede della lesione e c) il
coagulo viene successivamente lisato (vedi Tab. 1).
La prevenzione della fuoriuscita del sangue dai
vasi integri e l'arresto dell'emorragia dopo un trau­
ma sono le due principali funzioni dell'emostasi.
Mentre la prima funzione è garantita dall'integrità
anatomica della struttura dell'endotelio e della
parete vascolare, l'arresto delle emorragie, dopo
traumi, vede coinvolta in prima istanza la vasoco­
strizione, dovuta all'azione di fattori neurologici e
muscolari, e successivamente l'adesione piastrinica,
l'aggregazione piastrinica (em ostasi prim aria) ed il
processo coagulativo vero e proprio (em ostasi
secondaria). Queste fasi non sono tra loro netta­
mente distinte e in genere esse cooperano mutual-
mente nel garantire la formazione di un coagulo
efficace. In questo processo entrano in gioco non
solo attivatori procoagulanti, come gli enzimi scri­
nici rappresentati dai fattori della coagulazione, ma
anche una serie di inibitori naturali (es. antitrombi­
na, proteina C, proteina S) che garantiscono l'equi­
librio del sistema. Successivamente, la fibrinolisi
consentirà la dissoluzione regolata del coagulo,
garantendo la completa restitutio ad integrum. La
tabella 1 e le figure la e lb riassumono i processi
fondamentali dell'emostasi e della fibrinolisi.
Emostasi primaria
L'adesione piastrinica rappresenta la prima
risposta specializzata del sistema emostatico alla
lesione endoteliale. La lesione espone la matrice
sottoendoteliale, ricca di fattore tessutale, glicosa-
minoglicani, collagene e fattore di von Willebrand,
secreto nel lume vascolare dalle cellule endoteliali
stesse. L'interazione del collagene e del fattore di
von Willebrand con recettori idonei della membra­
na piastrinica (Glicoproteina la, Glicoproteina Ib)
Malattie
emorragiche
e dell'emostasi
G. Castarnan, A. Piccin, F. Rodeghiero
permettono l'adesione delle piastrine al sito di
lesione (vedi Fig. la). Tuttavia, solo l'adesione al
fattore di von Willebrand rende il monostrato pia-
strinico sufficientemente stabile e resistente alle
forze di scorrimento circolatorio (shear stress), per­
mettendo l'attivazione piastrinica con rilascio di
mediatori (ad esempio Ì'ADP, il tromboxano A2),
che permettono l'esposizione del recettore glicopro-
teico Ilb/IIIa (o allbp3), sulla membrana piastrini­
ca, ed il reclutamento di altre piastrine. A questo
recettore si lega il fibrinogeno, permettendo la crea­
zione di ponti intercellulari fra le diverse piastrine,
portando così alla formazione dell'aggregato pia-
strinico. La generazione di trombina e la presenza
del FVIII trasportato dal fattore di von Willebrand
(vedi oltre) fanno sì che la coagulazione avvenga
nel momento stesso in cui si sta formando l'aggre­
gato piastrinico e che essa rimanga localizzata nel
sito di lesione endoteliale.
Sequenza degii eventi secondari
al danno vascolare : : •;■;
• lesione endoteliale con esposizione del subendotelio
(Fattore tessutale, fattore di von Willebrand, collagene)
• adesióne piastrinica al subendotelio mediata dal fattore
di von Willebrand (legame con la Glicoproteina lb della
membrana piastrinica)
• • aggregazione piastrinica mediata dal fibrinogeno
(legame con la Glicoproteina llb/ll!a della membrana
piastrini ca)
• • formazione dei complesso fattore tessutale- FVila ed atti­
vazione dei fattori della coagulazione (via estrinseca)
• • formazione del trombo (fibrina solubile)
• • stabilizzazione del trombò mediata dal FXIII attivato
dalla trombina (fibrina insolubile)
• • dissoluzione del trombo (fibrinolisi)
382 Malattie emorragiche e dell'emostasi

Lesione endoteliale
/ \
Adesione Attivazione della
piastrinica * coagulazione

l
Trombina ^_____ Rilascio di
Emostasi primaria mediatori

Fibrina Aggregato
piastrimco

siÌT i^ ei Ci K K E - E E E Ei Ì i ££ j ¡¿ *5 8 E£ 52 E2 65 Éi Z3

Trombo

1
Emostasi secondaria Fibrinosi
1
Frammenti di
degradazione
della fibrina

Fig. la - I processi fondamentali dell'emostasi primaria e secondaria.

Step di attivazione coagulativa e inibitori naturali

C ascata coagulativa

T F /V Ila

Attività della
trombina
Fibrinogeno ► Fibrina

Fig. 1b —I principali processi deila cascata coagulativa (in grigio) ed i naturali meccanismi inibitori (in verde chiaro). TF = fattore
tessutale; TFPI = inibitore delia via del fattore tessutale; EPCR = recettore endoteliale della proteina C; TM —Trombomodulina; APC
= Proteina C attivata; PS = Proteina S; AT = antitrombina.
 Coagulazione & 383

Coagulazione Via intrinseca

Il processo coagulativo, secondo criteri già stori­ Xi! XI la 1Via estrinseca!

ci, avviene per attivazione della via intrinseca e

della via estrinseca. La via intrinseca prende il via
dall'attivazione del FXH su superfici, come il vetro
o grazie a sostanze chimiche come il caolino (cosid­
detta fase di contatto). Questa via viene oggi consi­
derata di scarsa importanza dal punto di vista fisio­
logico come risposta all'evento traumatico che pro­
voca l'emorragia. Questa ipotesi è suffragata dal
fatto che soggetti con carenza completa di FXII o
degli altri fattori della fase di contatto (prekallikrei-
na, chininogeno ad alto peso molecolare) non mani­
festano sintomi emorragici. La via estrinseca si
genera dalla disponibilità del fattore tessutale (TF),
che si lega con il FVII attivato (FVIIa) e và ad attiva­
re il complesso protrombinico ed il FIX. Quest'ulti­
mo a sua volta attiva il FVII garantendo così l'am­ Fig. 2 - Le vie di attivazione della cascata coagulativa (vedi
plificazione della reazione. testo).
L'evento chiave nella fase finale del processo
coagulativo è rappresentato dalla conversione della
I principali fattori plasmatici che partecipano al
protrombina in trombina ad opera del complesso
processo di coagulazione del sangue sono elencati
FVa-FXa-ioni calcio e fosfolipidi (Fig. 2). Questo
nella tabella 2.
complesso, chiamato anche protrombinasi, viene
generato in vivo in presenza del complesso TF- II ruolo delle piastrine nella coagulazione. Le pia­
FVIIa, o, in vitro, con l'intervento dei fattori pla­ strine cooperano alla formazione della protrombi­
smatici della fase di contatto (FXII, PrekaHikreina, nasi fornendo i fosfolipidi di membrana cellulare
chininogeno ad alto peso molecolare - HMWK), (fattore III piastrinico) e recettori per il FVa. Le pia­
fenomeno facilmente osservabile allorché il sangue strine inoltre contengono granuli alfa e granuli
prelevato coagula a contatto con superfici estranee. delta il cui contenuto può essere rilasciato dopo

della coagulazione

Attivitànecessaria
Peso Molecolare : Cohcenirqzioné
Fattore .r ^ r ^emòstasi delgene ; ^
(Dalfon) nel plasmò (}ig/ml)
(% del normale) {Cromosoma)
Fibrinogeno 330.000 3000 50-100 mg/dL Catene a 4q31.3
(Fattore 1) Catene (3 4q31.3
Catene y 4q32.1
Protrombina 72.000 100 20-30 11 pi 1.2
(Fattore II)
Fattore V 300.000 10 1q24.2
Fattore Vii 50.000 0,5 15-20 13q34
Fattore Vili 300.000 30-40 Xq28
Fattore IX 56.000 30-40 Xq28
Fattore X 56.000 10 15-20;.:; 13q34
Fattore XI 160.000 15-20 4q35.2
Fattore XII! 320.000 30 ; 2-5 , Subunità a 6p25.1
subunità b lq31.3
Fattore Xli 76.000 30 - 5q
PrekaHikreina 82.000 40 - 4q35
HMWK : 108.000 loo ;vK\v-- : - : 3q27
384 & Malattie emorragiche e dell'emostasi
attivazione della piastrina stessa, andando a coope­
Granuli piastrinici e lóro contenuto
rare all'amplificazione e alla modulazione dell'ade­
sione piastrinica e della formazione dell'aggregato
piastrinico e del coagulo di fibrina (il contenuto dei alfa granuli
granuli alfa e delta è riportato in Tab. 3). Il fattore 4, fattore von Wiliebrand
ad effetto antieparinico, contenuto nel sistema gra­ Fibrinogeno
nulare, viene da esso rilasciato nel corso della «rea­ PF4
zione di liberazione» conseguente all'attivazione Beta trombogtabu!ina
piastrinica; la serotonina, o 5-idrossi-triptamina, PDGF (Platelet - Derived Growth Factor)
che, assieme ad ATP e calcio ioni, forma complessi
fattore V
ad alto peso molecolare contenuti nei granuli densi
fattore XII!
fattore XI
e da essi liberata durante l'aggregazione piastrini­ Inibitore dell'attivatore de! plasminogeno (PAI-1)
ca, può esercitare il suo effetto vaso-costrittore sulla
delta granuli (granuli densi)
microcircolazione. La Beta-tromboglobulina diven­
ta misurabile nel plasma in varie situazioni patolo­ ADP-ATP ' .. ■
■■ :
giche come segnale di attivazione piastrinica in serotonina ;
vivo. ioni calcio

C Aa 66 KDa

JN N lL C Bß 52 KDa
A- "1
N N C y ; ; '■■■ 4 6 K D a

F ibrinop ep tide A

Fib rin o p ep tid e B

—— L e g a m e dì solfuro

A S ito di clivaggio d e lla trom bin a

Fibrinog en o

Trom bina Fibrinopeptide A

igi issi Fibrinopeptide B :

M o n o m e ro di Fibrina

Di m ero di Fibrina

FX1I1
Ca P olim ero dì F ib rin a stab ilizzata

Fig. 3 - (a) La molecola del fibrinogeno. La proteina è composta da due dimeri simmetrici, ognuno dei quali è costituito da 3 cate­
ne polipeptidiche (Aa, B(3 e y) collegate ciascuna con la sua controparte tramite ponti disolfuro alle estremità NH2-terminali. Alle
estremità Nh^-termìnali sono localizzati Ì fibrinopeptidi A e B clivati dall'azione della trombina. Le estremità COOH-terminali sono
collegate tra loro all'interno della stessa emimolecola tramite interazioni idrofobiche, (b) La fibrinoformazione e fibrinostabilizza-
zione. L'azione della trombina stacca i fibrinopeptidi A e B generando il monomero di fibrina. Dall'unione termino-terminale e late-
ro-laterale di diversi monomeri di fibrina si foma dapprima il dimero e poi ¡i polimero di fibrina. El polimero di fibrina formato è
ancora solubile e diviene insolubile grazie all'azione del FX111 (fattore fi bri nostabilizzante) che in presenza di ioni calcio introduce
legami covalenti y-glutammil-e-lisina fra le catene gamma e le catene alfa di differenti monomeri.

Le piastrine contengono inoltre i fattori V, XI,
XIII, fibrinogeno, fattore von Willebrand, in parte
da esse stesse sintetizzati o da esse assorbiti per
endocitosi dal plasma. Il fattore di von Willebrand,
contenuto negli alfa granuli piastrinici e presente
nel subendotelio per secrezione abluminale da
parte delle cellule endoteliali, può essere rilasciato
in seguito all'attivazione piastrinica, garantendone
adeguate concentrazioni in sede di iniziale adesio­
ne piastrinica. In questo processo il fattore von Wil­
lebrand riveste un ruolo rilevante (vedi sopra).
La fa s e fin a le d ella coagu lazion e e la fibrin olisi: in
seguito alla formazione della protrombinasi, la pro­
trombina viene convertita in enzima attivo (trombi­
na), che agisce sul substrato fibrinogeno. Da que­
st'ultimo vengono rilasciati i fibrinopeptidi A e B,
consentendo l'iniziale polimerizzazione dei mono­
meri di fibrina (fibrina solubile). Il FXIII, a sua volta
attivato dalla trombina, inserisce legami
y-glutammiì-c-lisinicì tra monomeri adiacenti,
dando luogo ai dimeri y-y e ai polimeri a delle cate­
ne del fibrinogeno, rendendo la fibrina resistente ed
insolubile (Fig. 3).
In condizioni normali, dopo qualche tempo
dalla avvenuta coagulazione, il coagulo comincia a
retrarsi staccandosi dalla parete vasale (retrazione
del coagulo). Perché ciò avvenga è determinante il
ruolo delle piastrine, ed in particolare del sistema
actomiosinico piastrinico. Segue infine la fase della
lisi del coagulo o fibrinolisi; anche questo è un feno­
meno complesso a cui partecipano attivatori e inibi­
tori (Fig. 4). La fibrinolisi in realtà inizia nel
momento in cui avviene la formazione della fibrina,
che è in grado di adsorbire il plasminogeno inattivo
e rattivatore tessutale del plasminogeno (t-PA),
generando così l'enzima attivo, la plasmina.
PAl-1 t-PA
u-PA
fibriria
PAI-2 ""
I fidi o addirittura l'intero gene; inserzione di
plasm inogeno “► plasm ina
FD P
Attivatori alfa2-antiplasm ina
Inibitori
© pleta inversione della sequenza genica fra Leso­
Fig. 4 - La fibrinolisi. La fibrinolisi è un sistema regolato dall'in­
terazione di attivatori ed inibitori. Il plasminogeno adsorbito
dalla fibrina viene convertito in enzima attivo, la plasmina, ad
opera dell'attivatore tessutale del plasminogeno (t-PA). Esiste
anche un attivatore di tipo urinario (u-PA) in grado di esercita­
re tale azione. L'azione ael t-Pa viene regolata dall'inibitore del­
l'attivatore del plasminogeno di tipo 1 e 2 (PAH e PAI-2). La
plasmina determina la lisi della fibrina generando i frammenti
di degradazione della fibrina (FDP). A sua volta. L'azione della
plasmina viene regolata dal suo inibitore naturale a2-antipla-
Coagulazione 385
| Le sindromi emofiliche
Le sindromi emofiliche costituiscono un gruppo di
malattie emorragiche ereditarie a trasmissione
recessiva, legata al sesso, causate da una carenza o
alterata funzione del FVIII (emofilia A) o del FIX
(emofilia B). In base al grado di carenza del fattore
implicato, si distinguono una forma grave o severa
con livello inferiore a 1%, una forma moderata con
livello compreso fra 1 e 5% e una form a lieve con
livello compreso fra 5 e 30-40%. In genere i casi con
livelli di FVIII o FIX superiori a 30-40% sono com­
pletamente asintomatici anche nel caso di traumi
gravi.
I geni per il fattore VIII ed il fattore IX sono loca­
lizzati nella parte terminale del braccio lungo del
cromosoma X (Xq28). Pertanto i maschi portatori di
un gene difettivo sul loro unico cromosoma X risul­
tano invariabilmente affetti, mentre le femmine
risultano portatrici e raramente esprimono la
malattia dal momento che possiedono un alíele nor­
male sull'altro cromosoma X. I pazienti non tra­
smettono il gene difettoso ai figli maschi, mentre
tutte le figlie, pur generalmente asintomatiche,
risulteranno portatrici obbligatorie e statisticamen­
te trasmetteranno a loro volta il gene difettoso a
metà delle loro figlie, rendendole portatrici, e a
metà dei loro figli che risulteranno emofilici.
Circa il 70% dei casi di emofilia ha una storia
familiare. Nei casi privi di precedenti familiari, si
parla di "emofilia sporadica", dovuta a mutazioni
insorte de novo nella madre o in uno dei nonni
materni. I tipi di mutazione sono gli stessi in
entrambi i gruppi di pazienti.
Le basi molecolari sono estremamente eteroge­
nee e sono state descritte centinaia di mutazioni dif­
ferenti. Si possono distinguere tre tipi principali di
difetti genici:
- difetti genici dovuti a grossolani riarrangiamenti del
DNA che danno invariabilmente luogo a emofi­
lia grave. Essi comprendono delezioni intrageni-
che di varia entità coinvolgenti 100 o più nucleo-
retrotransposoni; duplicazioni. Circa il 40% dei
casi di em ofilia A grave è dovuto all'inversione
dell'introne 22 nel gene del FVIII: Questa ano­
malia è dovuta a un crossing-over fra regioni
intrageniche omologhe che causano una com­
ne 1 e Lesone 22, con completa impossibilità di
sintetizzare FVIII. La seconda causa più fre­
quente è data dall'inversione dell'introne 1, che
rappresenta circa il 3-5% dei casi di emofilia A
severa. Le cause genetiche dell'em ofilia B sono
estremamente eterogenee e non esiste una muta­
zione particolarmente rappresentata, come acca­
de per l'inversione dell'introne 22 nell'emofilia
A grave. Tuttavia, nell'emofilia B è stato dimo­
strato che delezioni parziali o totali del gene, o
più raramente mutazioni nonsenso, sono asso­
38Ó s Malattie emorragiche e dell'emostasi
ciate al rischio di sviluppare anticorpi inibitori
contro il fattore trasfuso, con possibilità di gra­
vissime reazioni allergiche, data la natura preci­
pitante degli anticorpi
- mutazioni nonsenso, inserzioni, splice site o dele­
zioni di sequenze con meno di 100 basi, che in
genere danno luogo a proteine troncate o non
secrete e degradate intracellularmente. In gene­
re, queste anomalie si associano a forme di emo­
filia grave
- mutazioni missenso, con possibilità di produrre
proteine in quantità pressoché normale, ma con
ridotta funzione, oppure in grado di determina­
re una diminuita sintesi della proteina. Molte
forme di emofilia lieve sono dovute a questo
tipo di mutazioni. Inoltre, recentemente è stato
dimostrato che la duplicazione dell'esone 13 del
gene del FVHI è frequentemente responsabile di
casi di emofilia A lieve. Alcune mutazioni mis­
senso permettono una sintesi e una secrezione
di FVIII o FIX con attività residua che risulta
assente o variabilmente ridotta. In questi casi nel
plasma del paziente si rinviene un FVIII o FIX
anomalo, in grado di reagire con anticòrpi speci­
fici, ' denominato "eross-reacting m aterial"
(CRM). I pazienti con CRM (CRM+), che rap­
presentano circa il 5% dei casi, non vanno in
genere soggetti allo sviluppo di inibitori in
seguito alla trasfusione con emoderivati conte­
nenti FVffl o FIX.
Patogenesi. Il fattore Vili è sintetizzato dal fegato e
circola complessato con il fattore von Willebrand,
che funge da vettore e lo protegge dalla precoce
inattivazione proteolitica da parte del sistema della
proteina C attivata. Il fattore IX è un fattore vitami­
na K-dipendente, come il F II, VII e X, e viene
anch'esso sintetizzato dagli epatociti. Mentre il FIX
è dotato di attività enzimatica e va ad attivare il FX
che entra nel complesso protrombinasi ed in parte il
FVII, il FVHI agisce come cofattore accelerando dra­
sticamente la velocità della reazione coagulativa.
Nei pazienti em ofilia si ha quindi una ritardata e
limitata generazione di trombina, nonostante una
normale liberazione di fattore tessutale. Il comples­
so FVIIa-FT attiva direttamente sia il fattore X (FXa)
sia il fattore IX (FIX), che a sua volta contribuisce in
modo sostanziale a un'ulteriore attivazione del FX.
Poiché quest'ultima reazione dipende dal FVIII che
agisce come un cofattore essenziale nell'accelera-
zione della reazione, nell'emofilia si ha un'insuffi­
ciente generazione di FXa. Pertanto, nonostante
nelle sindromi emofiliche la via estrinseca sia com­
pletamente funzionante, senza il contributo alla
generazione di FXa da parte del complesso FIX-
FVIII non si ha sufficiente generazione di trombina.
Clinica. Il quadro clinico deiremofilia è in genere
strettamente associato al grado di carenza del fatto­
re implicato. Nelle forme gravi (FVIII/FIX < 1%) si
possono verificare emorragie severe e prolungate,
in tutte le sedi dell'organismo, sproporzionate
all'entità dei traumi che le provocano, o anche
apparentemente spontanee.
Già alla nascita, anche se raramente, si possono
verificare emorragie cerebrali per il trauma durante
il passaggio nel canale del parto o gravi cefaloema­
tomi o ematomi clavicolari. Con la crescita comin­
ciano a svilupparsi intensa facilità ecchimotica,
ematomi sottocutanei, talora ematomi da suzione
nel lattante.
L'eruzione o la caduta dei decidui possono esse­
re associate a sanguinamento o stillicidi prolungati.
Con l'inizio della deambulazione, nelle forme gravi
inziano a verificarsi i sintomi tipici dell'emofilia: il
sanguinamento intra-articolare (emartro) (Figg. 5,
5a, 6a e 6b) e gli ematomi muscolari. In genere la
sintomatologia emorragica raggiunge il suo massi­
mo sviluppo durante il secondo decennio di vita.
L'unica terapia possibile è la terapia sostitutiva con
i concentrati di fattore carente. Nel passato, questi
concentrati ottenuti da grandi pool di plasma da
donatori sono stati responsabili dell'infezione da
HIV (virus deH'immunodéficienza umana) e della
trasmissione di virus epatitici. L'introduzione delle
metodiche virucidiche applicate ai concentrati e
impiegate già dagli inizi degli anni 1980 e lo scree­
ning dei donatori con i test sierologici per questi
virus ha portato alla pressoché totale eliminazione
del rischio di trasmissione di patogeni virali rile­
vanti. Inoltre, l'avvento di concentrati prodotti con
le tecniche dell'ingegneria genetica (FVIII e FIX da
DNA ricombinante) ha consentito una più larga
disponibilità di prodotto per il trattamento o la pre­
venzione degli episodi emorragici e l'eliminazione
del rischio di trasmissione virale legato all'uso di
emoderivati umani.
Anatomia patologica. Il quadro anatomopatologico
dell'emofilia è dominato dagli ematomi muscolari e
dagli emartri. Gli ematomi sottocutanei o intramu­
scolari insorgono in seguito a contusione e a sforzi:
i muscoli più colpiti sono l'ileo-psoas, i glutei, i
gemelli, il quadricipite femorale, il bicipite, il gran­
de dorsale, i muscoli dell'addome, ecc. Grossi ema­
tomi si possono trovare in sede di iniezioni intra­
muscolari. Talvolta, il muscolo infarcito può diven­
tare fibrotico e dare contratture permanenti Ma le
sedi delle alterazioni anatomopatologiche più
comuni e frequenti sono le articolazioni. L'articola­
zione più colpita è quella del ginocchio: seguono
quelle del gomito, della caviglia, dell'anca, mentre
le dita della mano e del piede, le articolazioni clavi­
colari e vertebrali sono più raramente colpite.
I versamenti emorragici delle articolazioni del-
l'emofilico evolvono secondo tre stadi:
1) lo stadio dell'emartro che si forma con grande
rapidità, talvolta anche in 20-30 minuti, specie in
occasione di sforzi, cadute, distorsioni, o talvol­
ta senza causa apparente e che si rende subito
evidente con una tumefazione accompagnata da
 Sindromi emofiliche $ 387

Fig. 5 - Emartro del ginocchio destro in emofilico grave. Si noti

la marcata ipertrofia sinoviale.
Fig. 5a - Radiografie di ginocchia in un paziente emofilico con
grave artropatia. Si noti nel ginocchio sinistro il posizionamen­
to di protesi, mentre il ginocchio destro presenta i gravi segni
della rase finale dell'artropatia (osteofiti, abolizione dello spa­
zio interarticolare, rimaneggiamento osseo dei capi prossimali
della tibia e del femore, con rarefazione ossea).

Fig. 6a-b - Artropatia cronica polidistrettuale in

emofilico grave. Si noti l'ipotrofia degli arti inferiori
ed in particolare della gamba destra, con alterazio­
ni dei ginocchio, e ¡1 difetto estensorio dei gomiti con
deformità del gomito sinistro.
388 sì Maloffie emorragiche e dell'emostasi
impotenza funzionale. Spesso la comparsa clini­
ca dell'emartro è preceduta dalla cosiddetta
"aura", la sensazione cioè dell'inizio del sangui-
inamento nell'articolazione;
2) lo stadio dell'artrite, con caratteristiche alterazio­
ni sinoviali: la lesione sinoviale è caratterizzata
da depositi di emosiderina e proliferazione
fibro-vascolare; quest'ultima può essere così
spiccata da presentare aspetti angiomatoidi,
possibili cause di recidive emorragiche in loco,
ed assumere il carattere di «sinovite cronica
ipertrofica», rilevabile all'esame scintigrafico
come ipercaptante (Fig. 7) e tale da far prendere
in considerazione la sinoviectomia chirurgica
come terapia riabilitante;
3) lo stadio cronico deU'osteoartrosi anchilosante, con
degenerazione jalina, fibrosi, assottigliamento,
neoformazione o distruzione delle cartilagini,
degenerazione pseudocistica con zone di ebur-
neizzazione e di rarefazione ossea, formazione
di osteofiti, che può portare ad un quadro di
panartrosi anchilosante.
Questi quadri anatomo-patologici irreversibili
sono, oggigiorno, più rari e sfumati nei bambini o
ragazzi emofilici, data la maggior disponibilità di
concentrati anti-emofilici, la terapia domiciliare che
consente la somministrazione tempestiva del far­
maco in caso di emorragie da parte dei familiari
opportunamente istruiti, l'incremento della profi­
lassi, cioè l'infusione periodica, ad intervalli stabili­
ti, dei concentrati, riducendo così il rischio e la fre­
quenza delle emorragie.
Fig. 7 - Scintigrafia delie articolazioni delie ginocchia in un
caso di emofilia. E evidente, in sede di artropatia per emartri
recidivanti al ginocchio destro, l'ìperaccumuio del radioisotopo
legato alla sinovite ipertrofica.
Anche il rene può essere colpito dalle manifesta-
zioni cliniche dell'emofilia. La ricorrenza di episodi
ematurici, anche senza chiaro trauma locale, pur
non molto frequente, è presente nel 30% dei ragaz­
zi e nel 70% degli adulti emofilici. La più grave,
anche se rara, complicazione a carico del rene è
un'uropatia ostruttiva, probabilmente secondaria
alla formazione di coaguli negli ureteri.
Le emorragie a carico del sistema nervoso cen­
trale sembrano meno frequenti che in altre malattie
emorragiche, ma possono avvenire anche negli
emofilici. Talvolta si possono verificare emorragie
faringee e laringee con ostruzione delle vie aeree.
La complicanza più temibile negli emofilici oggi
adulti, oltre all'infezione da HIV, ormai portata alla
cronicizzazione grazie all'uso dei farmaci anti-retro-
virali, è l'epatopatia evolutiva, legata soprattutto
all'infezione da virus dell'epatite C trasmesso dagli
emoderivati non virus-intattivati prima degli anni
1980. La latenza dall'iniziale infezione, spesso sub­
clinica, può esser molto lunga, anche 20-30 anni, ma
questa può evolvere in un numero consistente di
casi in epatopatia cronica persistente, con cirrosi e
rischio di epatocarcinomi. La moderna terapia anti­
virale con interferoni, ribavirina e/o lamivudina
(quest'ultima per il virus B) na consentito la guari­
gione completa in una discreta percentuale di emo­
filia. Tuttavia, spesso i genotipi di virus C (soprat­
tutto la e lb) identificati nei pazienti emofilici, sono
resistenti a tale approccio terapeutico.
■ Deficit di altri fattori plasmatici
della coagulazione
Le carenze ereditarie severe di altri fattori pla­
smatici della coagulazione sono condizioni rare,
con prevalenza di circa 1 caso ogni 1.000.000 di abi­
tante per ciascun fattore coinvolto, trasmesse per
via autosomìca recessiva ed esprìmenti una diatesi
emorragica dì variabile gravità, spesso presente già
in età neonatale. Seppur rare, queste malattie com­
portano una grave alterazione della qualità di vita e
richiedono l'assistenza per la diagnosi e la terapia
da parte di centri altamente specializzati. Tipica­
mente gli eterozigoti sono asintomatici o paucisin-
tomatici. Negli ultimi anni si sono identificate le
basi molecolari di queste malattie rare, per lo più
dovute ad omozigosi per mutazioni non senso
(stop codon, delezioni, etc.) o eterozigosi composite
con mutazioni missenso.
La carenza pressoché totale dì fibrinogeno (afi-
brinogenemia) è patologia rara ereditaria, trasmessa
come carattere autosomico recessivo, con recessivi-
tà a volte incompleta e possibilità di riduzione par­
ziale, e di lieve entità, negli eterozigoti. Le mutazio­
ni responsabili del difetto possono essere presenti
in ciascuno dei tre geni che codificano per le catene
oc, P, y della molecola matura.
Il quadro clinico evidenzia la possibilità di san-
guinamenti dal cordone ombelicale, emorragie
 Deficit di altri fattori plasmatici della coagulazione
cerebrali anche spontanee, abortività: in genere la
gravità delle emorragie è minore di quella che teo­
ricamente sarebbe da attendersi data la marcata
alterazione dei test in vitro, probabilmente perché
la formazione del trombo piastrinico può in questi
pazienti essere vicariata dal fattore di von Wille­
brand, che compete con il fibrinogeno nel legame
con la Glicoproteina Ilb/IIIa sulla membrana pia-
strinica.
Le ipofibrinogenemie, oltre che espressione di
un'anomalia ereditaria dovuta a mutazioni nei geni
del fibrinogeno, sono spesso acquisite ed associate
a deficit sintetico, come accade nelle malattie epati­
che o dovute alla somministrazione di farmaci
come la asparaginasi nelle leucemie acute linfobla-
stiche, o anche per consumo accelerato come nella
coagulazione intravascolare disseminata. Le disfi-
brinogenemie, caratterizzate dalla presenza nel pla­
sma di un fibrinogeno a costituzione chimica ano­
mala e perciò funzionalmente difettosa, sono condi­
zioni il più spesso congenite, trasmesse ereditaria­
mente e come carattere autosomico dominante. La
gran parte di queste anomalie non creano sintoma­
tologia clinica significativa. In una minoranza di
cas^ la presenza di particolari molecole anomale
può associarsi a quadri emorragici o, più raramen­
te, trombotici. Sono state descritte situazioni clini­
che come le epatiti croniche o repatocarcinoma, in
cui vi è la sintesi di molecole di fibrinogeno anoma­
lo (disfibrinogenemie acquisite), probabilmente per
un aumento del contenuto di acido sialico, come
avviene nel fibrinogeno fetale.
Anatomia patologica. Nella afibrinogenemia,
gli emartri, anche se rari, possono essere associati a
gravi alterazioni della cartilagine articolare (soprat­
tutto delle ginocchia e caviglie), con reazione
infiammatoria pressoché assente. Possono verifi­
carsi episodi di emoperitoneo per rottura del corpo
luteo con emorragia associata. I sanguinamenti
mucosi (es. menorragie) sono dovuti alla difettosa
capacità delle piastrine di formare un aggregato
emostatico resistente agli elevati shear stress circo-
latori. Sono invece caratteristiche di quest'ultima le
grandi emorragie negli organi cavitari e le emorra­
gie cutanee a larghe chiazze (ecchimosi vaste), men­
tre le piccole emorragie cutanee a tipo purpurico
sono più rare.
La carenza di fattore V, di fattore VII e di FX sono,
clinicamente e anatomopatologicamente, simili
all'emofilia dalla quale si differenziano, oltre che
per la differente patogenesi, anche per la minor
severità e frequenza delle emorragie, per la ridotta
frequenza delle emorragie intraarticolari, per la
costante espressione emorragica dopo procedure
invasive (es. chirurgia) e per la trasmissione gene­
tica. Il difetto omozigote di FU sembra essere incom­
patibile con la vita ed i pazienti riscontrati affetti
presentano sempre livelli misurabili di protrombi­
na, essendo in genere affetti da ipodisprotrombine-
mie.
- 389
Il deficit di fattore XI (o emofilia C), a differenza
delle sindromi emofiliche vere, è trasmesso per via
autosomica, ed è caratterizzato da manifestazioni
cliniche eterogenee, solitamente lievi. Il difetto è
molto frequente negli ebrei Ashkenazi, in cui due
mutazioni geniche legate ad un "founder effect"
risultano spiegare la gran maggioranza dei casi.
La deficienza ereditaria di fattore XIII, o fattore sta­
bilizzante della fibrina, presenta una sintomatolo­
gia, anche precoce, caratterizzata da emorragie tar­
dive per formazione di coaguli particolarmente fra­
gili e sensibili al dissolvimento da fibrinolisi, e da
anomala e/o ritardata cicatrizzazione delle ferite.
Pressoché costanti nelle donne gli aborti precoci,
dato il ruolo del FXIII nell'impianto in utero dell'o-
vocita fecondato. Si possono verificare sanguina­
menti dal cordone ombelicale o emorragie intrace-
rebrali o retroperitoneali spontanee.
La deficienza di fattore XII (fattore Hageman) è
caratterizzata da uno spiccato allungamento del
tempo di tromboplastina parziale attivata, con
assenza di sintomi emorragici. Queste caratteristiche
sono osservate anche nei più rari difetti di prekalli-
kreina e di chininogeno ad alto peso molecolare.
M Malattia di von Willebrand
(VWD)
È la diatesi emorragica ereditaria più frequente
ed è dovuta ad una carenza o alterata funzione del
fattore von Willebrand (VWF).
Questa è una larga proteina adesiva sintetizzata
nelle cellule endoteliali e nei megacariociti, ed è
presente negli a granuli piastrinici. Il VWF maturo,
si presenta nel plasma e nelle piastrine come una
serie di polimeri di grandezza progressivamente
crescente. Questa proteina multimerica è costituita
da varie subunità legate da ponti disolfuro. La sin­
gola subunità, costituita da 2050 aminoacidi (aa),
contiene diversi siti funzionali (domini), responsa­
bili dell'attività biologica che coinvolge l'interazio­
ne con le altre molecole quali fattore Vili, eparina,
glicoproteina (GP)Ib, collageni, sulfatidi e GPUb-
Illa (allbf33). Il VWF, gioca un ruolo essenziale nella
regolazione dei processi emostatici e/o trombotici,
facilitando l'adesione e l'aggregazione delle piastri­
ne alle proteine, della matrice sottoendoteliale,
esposte in seguito a un danno vascolare. Questi
eventi sono influenzati dalle forze emodinamiche
presenti all'interno dei vasi: le alte forze di scorri­
mento tendono a spingere le piastrine verso la
superficie vasale dove aderiscono quando trovano
una soluzione di continuo. La rapida formazione di
uno strato iniziale di piastrine (adesione) coinvolge
il legame tra i collageni di vario tipo, le altre com­
ponenti della matrice (proteoglicani, trombospon-
dine, laminine, fibronectine, etc), da un lato, e recet­
tori della membrana piastrinica dall'altro (GPIba e
allb(33). Il contributo del VWF, presente nella matri­
ce sottoendoteliale oppure adsorbito dal plasma
390 : Malattie emorragiche e dell'emostasi
circolante, è determinante, in condizioni di forze di zata dalle manifestazioni emorragiche da difetto
scorrimento elevate, quali quelle che si riscontrano dell'emostasi primaria, sia spontanee (frequenti
nelle piccole arterie, nelle arterie stenotiche e/o sono le epistassi recidivanti e le metrorragie) sia
arteriosclerosi. indotte da piccole lesioni traumatiche, avulsioni
È stato recentemente dimostrato che le forze dì dentarie, tonsillectomia o adenoidectomia. A diffe­
scorrimento elevate convertono il VWF da una renza di quanto si osserva nell'emofilia, rari sono
struttura globulare (caratteristica della forma pia­ gli ematomi sottocutanei profondi e intramuscolari,
smatica) ad una struttura a catena estesa. Questa e gli emartri possono verificarsi solo in casi gravis­
transizione strutturale dovrebbe quindi esporre un simi con spiccata riduzione del VWF. Tuttavia, la
maggior numero di dominii intracellulari, orientati clinica della malattia di von Willebrand è estrema­
secondo la direzione delle forze di scorrimento e in mente eterogenea. In genere, i pazienti con tipo 3
grado di interagire con i recettori piastrinici. possono manifestare, anche se con frequenza mino­
Il fattore von Willebrand svolge quindi mi ruolo re, sintomi paragonabili a quelli osservati nell'emo­
cruciale nel l'adesione piastrinica, ancorando le pia­ filia A grave (ematomi muscolari, emartri, emorra­
strine alla matrice sottoendoteliale e contribuendo gie gastroenteriche), mentre molti pazienti con
assieme al fibrinogeno alla loro aggregazione, e nella forme lievi di tipo 1 possono manifestare sintomi
coagulazione, per il suo ruolo di carrier del fattore sfumati, tali da non richiedere alcuna terapia o pro­
Vili. Pertanto, in genere un calo del fattore von Wil­ filassi specifica. Di interesse è l'associazione tra
lebrand si associa ad un allungamento del tempo di varianti di tipo 2 e angiodisplasie gastrointestinali,
emorragia e ad un calo del fattore Vili. talora difficili da documentare con metodiche stru­
Della malattia di von Willebrand (VWD) si mentali, con anemizzazioni severe e necessità tra­
distinguono tre varianti o tipi: sfusionali talora molto impegnative.
- il tipo 1 rappresenta la forma più frequente
(circa il 70% dei casi) ed è caratterizzata da una
carenza quantitativa parziale di fattore von Wil­
Q Porpore piasfrinopeniche
lebrand circolante; Sono sindromi emorragiche causate da significa­
- il tipo 2 raggruppa i difetti qualitativi di fattore tiva diminuzione della conta piastrinica. In genere,
von Willebrand dovuti ad anomalie strutturali viene definita come piastrinopenia un calo della
della proteina ed è ulteriormente sottoclassifica- conta piastrinica < 130.000/jlìI. Tuttavia, è ben noto
to in vari sottotipi (A, B, M, N) sulla base di che una conta piastrinica ridotta fino a 50.000/¡al
peculiari caratteristiche di laboratorio; non si accompagna a manifestazioni emorragiche
spontanee o traumatiche significative, a meno che
- il tipo 3 è molto più raro, anche se clinicamente non vi sia associata una piastrinopatia o una coagu-
il più rilevante, caratterizzato dalla pressoché lopatia acquisita clinicamente importante (es.
totale assenza di fattore von Willebrand circo­
coagulazione intravascolare disseminata - CID -).
lante.
L'inquadramento nosologico delle piastrinope-
A parte le diverse caratteristiche fisiopatologi- nie comprende essenzialmente due grossi gruppi,
che, questa classificazione trova soprattutto ragione le piastrinopenie da ridotta produzione e quelle da
nel tentativo di categorizzare i pazienti anche a au m entata distruzione periferica (Tab. 4).
seconda della loro risposta alla desmopressina. Le forme da ridotta trombocitopoiesi midollari
Questo farmaco ha la capacità di rilasciare il fattore includono piastrinopenie congenite ereditarie, in
von Willebrand dai depositi endoteliali correggen­ genere rare, e forme acquisite, molto frequenti (da
do così transitoriamente la carenza di fattore V ili e aplasia, selettiva o globale, secondarie a mielopatie
di fattore von Willebrand e controllando o preve­ invasive, ad agenti aplastizzanti chimici o fisici, a
nendo la sintomatologia emorragica di questi infezioni, ecc.), oppure a piastrinopoiesi inefficace
pazienti. I pazienti con malattia di von Willebrand (soprattutto da carenze vitaminiche).
di tipo 3 non rispondono alla desmopressina perché Negli ultimi anni sono state chiarite le basi
la proteina è assente dai depositi endoteliali, men­ molecolari di numerose forme di piastrinopenia
tre i pazienti di tipo 2 possono avere una risposta ereditaria. Tra queste, va richiamato un gruppo di
estremamente eterogenea. patologie legate a mutazioni del gene MYH9 che
I pazienti non responsivi alla desmopressina omappa sul cromosoma 2 2 q ll, a trasmissione auto-
con controindicazioni all'uso della stessa richiedo­ somica dominante. Questo gruppo include l'ano­
no il trattamento con i concentrati di fattore Vili ric­ malia di May-Hegglin, la sindrome di Fechtner/la
chi di fattore von Willebrand. In alcune situazioni sindrome di Epstein e la sindrome di Sebastian. In
in cui si preveda la necessità di mantenere livelli genere, vi è una macropiastrinopenia lieve o mode­
elevati e prolungati di FVIII/VWF la desmopressi­ rata, paucisin toma tica, talvolta con stimmate sin-
na non risulta particolarmente idonea per l'insor­ dromiche ben definite, come la cataratta, nefrite e
genza della tachifilassi ad infusioni ripetute e ravvi­ disordini neurosensoriali. Di rilievo, per la sua fre­
cinate nel tempo. quenza più che per la sua morbidità, è la macro-
La sintomatologia clinica della VWD è caratteriz­ trombocitopenia Mediterranea, dovuta a mutazioni

Classificazione delle piàsfrinopenìe
I. Da ridotta produzione
Conseguenti a difetti midollari ereditari
® ipopiasia megacariocitica congenita
• Sindrome TAR (assenza del radio)
® Anemia di Panconi '
• Piastrinopenie congenite ereditarie
Conseguenti a difetti midollari acquisiti
® Anemia aplastica :
® Infiltrazione midollare (Mielodisplasie, carcinomi,
etc.)
® Radiazioni ionizzanti
• Infezioni virali: ;
® Farmaci-:' ■
® Difetti nutrizionali (vit B12, acido folico, ferro)
II. Da distruzione periferica
su base immunologica
•; Pórpora Trombocitòpenica Idiopatica (Morbo di
Werlhof o ITP)
® Eparina indotta (HIT):.
» Infezióne da HIV
« Porpora post trasfusionale
su base non immunologica
0 Porpora Trombotica Trombocitopenica (Sindr. Di
Moschowitz o TTP)
® Sindrome Emolitico-Uremica (HUS)
® Emangiomi (Sindr. Di Kasabach Merritt)
®: Turbolenza circolatoria (stenosi aortica, by-pass
cardiopolmonare)
® Coagulazione intravascolare disseminata
IV. Da sequestro
® Ipersplenìsmo :
V. Da emodiluizione
® Da trasfusione massiva cori emazie concentrate
conservate a 4 'C
: • ; Piastrinopenia gestazionale
VI. Pseudopiastrinopenia da EDTA
a carico del gene GP1BA (cromosoma 17), che codi­
fica per la glicoproteina Ib della membrana piastri-
nica, il cui difetto è responsabile della sindrome di
Bernard-Soulier (vedi oltre).
Nel gruppo delle piastrinopenie congenite ere­
ditarie legate al cromosoma X si ricorda la sindro­
me di Wiskott-Aldrich, caratterizzata da micropia-
strinopenia, infezioni ricorrenti, eczema. La malat­
tia è dovuta ad alterazioni del gene localizzato sul
cromosoma X p ll.22-qll.23, che codifica per la pro­
teina WAS, che riveste un ruolo importante nella
regolazione e organizzazione dell'actina del rito-
scheletro delle cellule emopoietiche.
Il quadro anatomopatologico, oltre alle lesioni
caratteristiche dell'insufficienza piastrinica qualora
sia di entità rilevante (emorragie cutanee e mucose
di tipo petecchiale, etc.), mette in evidenza nel
midollo osseo, e nelle forme da ridotta produzione
midollare, una riduzione più o meno marcata dei
megacariociti, isolata o parte del quadro dell'apla­
Porpore piastrinopeniche & 391
sia globale, mentre in quelle da piastrinopoiesi inef­
ficace (carenze vitaminiche, mielodisplasie) la serie
megacariocitaria è presente, alcune volte anche
abbondante, ma con alterazioni qualitative (gigan­
tismo, iper-diploidia nucleare, irregolarità delle
figure di campeggiamento, con presenza di prò-
megatrombociti).
Le piastrinopenie da eccessiva distruzione peri­
ferica possono riconoscere, quali meccanismi etio-
patogenetici e eventi immunologici o, in assenza,
un meccanismo autoimmunitario evidente. Tra le
forme a meccanismo immunologico, la porpora
piastrinopenica idiopatica, assume particolare rilie­
vo per la sua maggior frequenza ed importanza.
H Porpora piastrinopenica
idiopatica
È la più frequente causa di piastrinopenia, su
base immunologica e si differenzia nelle fo r m e
acute e croniche. Viene anche chiamata morbo di
Werlhof.
La forma acuta è piuttosto frequente in età
pediatrica; ha insorgenza improvvisa con piastrino-
penia severa (spesso attorno alle 10.000/fxl) e con
chiare manifestazioni emorragiche (petecchie, bolle
emorragiche al cavo orale, epistassi); spesso insorge
dopo un episodio infettivo virale. La malattia è, di
solito, autolimitante e guarisce spontaneamente nel
80-90% dei casi, talora anche senza l'ausilio di tera­
pia steroidea o con immunoglobuline aspecifiche
per via endovenosa.
La forma cronica predilige l'età adulta ed il sesso
femminile, l'esordio è insidioso, raramente guarisce
spontaneamente e richiede spesso l'adozione di
misure terapeutiche specifiche (terapia steroidea,
immunoglobuline, splenectomia).
- Patogenesi. La diagnosi di piastrinopenia autoim­
mune è diagnosi per esclusione. Non esistono tutto­
ra marcatori specifici per la diagnosi e la ricerca
degli anticorpi antipiastrine adesi o presenti nel
siero, non è in genere d'aiuto per la loro bassa spe­
cificità. È quindi caratterizzata da aumentata
distruzione periferica, documentata dalla riduzione
della durata di vita delle piastrine in circolo, marca­
te con radioisotopi (dagli 8-10 giorni di norma fino
a 2-3 giorni od anche a poche ore). Il frequente rilie­
vo nella forma acuta di precedenti infettivi virali
può essere interpretato come innesco del fenomeno
immunitario antipiastrinico, attraverso alterazioni
delle strutture cellulari tali da renderle antigeniche.
Le piastrine opsonizzate dagli autoanticorpi vengo­
no distrutte precocemente dal sistema reticolo-
endoteliale, soprattutto a livello della milza.
- Quadro clinico. Nelle forme severe è caratterizza­
to da emorragie che, in genere, insorgono senza
causa apparente, per lo più in forma di petecchie
diffuse (porpora), ossia macule rossicce o violacee
che non scompaiono alla digito-pressione. Non è
392 » Malattie emorragiche e dell'emostasi
rara la comparsa di manifestazioni emorragiche gica rilevante) della matrice eritropoietica, sotto
mucose importanti, come la menorragia e l'emorra­ forma di nidi di normoeritroblasti immaturi con
gìa gastroenterica. Negli anziani non va trascurato qualche figura mitotica. Ma soprattutto il midollo
il rischio di possibili emorragie intracraniche. Rile­ osseo è ricco di megacariocìti, con aumento del loro
vanti possono essere le epistassi. numero. I megacariocìti, aumentati di numero e
Il quadro ematologico fondamentale è costitui­volume, sono in rapporto inverso con il numero
to da piastrinopenia di vario grado, spesso isolata delle piastrine. Nel midollo prevalgono le forme più
ed in assenza di altre anomalie emocromocitometri- giovani dei megacariocìti, indicando così un aumen­
che (a parte le possibili anemie secondarie alle to del turnover megacariocitario, con conseguente
emorragie recenti o in atto), e che non va sempre di aumento del numero di piastrine prodotte nell'uni­
pari passo con l'intensità della sintomatologia tà di tempo. Il riscontro di figure di endomitosi
emorragica. Fondamentale è Tesarne dello striscio megacariocitarie, rarissimo nel soggetto normale, ne
periferico per la verifica, soprattutto nei casi asinto­ è testimone; mentre la rarità di figure di campeggia­
matici, della presenza di una possibile pseudopia- mento è legata all'aumentata velocità di immissione
strinopenia da EDTA, dovuta ad Ig G-tempo dipen­ in circolo delle piastrine neoformate. Le capacità di
denti che causano agglutinazione piastrinica nella compenso del midollo osseo risultano così aumenta­
provetta, senza che vi sia un reale calo in vivo. Inol­ te (fino a 8 volte rispetto al normale) (Figg. 8 e 9).
tre, l'esame dello striscio potrà documentare la pre­ Il quadro anatomopatologico della milza nel
senza di schistociti. (emazie frammentate), tipici morbo di Werlhof, è stato oggetto di molti studi
delle piastrinopenie associate a microangiopatie essendo facile l'esame di questo organo in seguito a
trombotiche, come la porpora trombotica tromboci- splenectomia. Le sue dimensioni non sono aumen­
topenica (vedi oltre). tate e una splenomegalia anche modica può mette­
Anatomia patologica. II quadro anatomopatolo- re in dubbio la diagnosi. Istologicamente, la capsu­
gico del morbo di Werlhof è dominato dalle mani­ la e la architettura trabecolare dell'organo non sono
festazioni della diatesi emorragica. Già all'esame alterate; variabilità notevole si riscontra invece a
della cute si osservano delle petecchie diffuse su livello dei follicoli linfatici, che si presentano a volte
tutto il corpo. L'ampiezza delle singole petecchie è aumentati dì volume, con centri germinativi iper-
molto variabile: spesso si tratta di punticini emorra­ plastici e ricchi di grandi cellule istioidi a citopla­
gici finissimi, appena visibili, le cosiddette emorra­ sma chiaro, e mantello linfocitario allargato e sotti­
gie a puntura di pulce; altre volte le singole petec­ le. Questo aspetto era particolarmente evidente in
chie hanno le dimensioni di una capocchia dì spillo passato; attualmente, nella maggior parte dei casi la
o di una lenticchia; accanto a queste si trovano talo­ terapia cortico-steroidea pre-operatoria sembra
ra macchie emorragiche isolate, molto più grandi, responsabile, attraverso il suo effetto lìnfocitolitico,
fino a raggiungere diametri di 5-10 cm. In alcuni della riduzione sìa del numero che della grandezza
casi le singole emorragie cutanee hanno una vasta dei follicoli linfatici spl-enicì (Fig. 10).
estensione con l'aspetto di ecchimosi giganti. Nella polpa rossa splenica, a parte un certo grado
Per importanza - le emorragie mucose a carico di congestione (almeno in parte, nei reperti da sple­
delle narici (epistassi); a carico delle gengive, talora nectomia, riferibile al ristagno da legatura intraope-
con veri ematomi; a carico delle labbra, della lin­ ratorxa del peduncolo vascolare) si nota un aumen­
gua, del palato, talora solo con bolle emorragiche to notevole della quota istiocitaria, con accumulo
all'interno delle guance, del palato e delle gengive. lipidico, in piccoli ammassi o disposti ad alone attor­
Soffusioni petecchiali possono riscontrarsi anche no ai follicoli linfatici (Fig. 11). Questa tesaurismosi
sulle sierose, specie sul peritoneo, e pìccole emorra­ istiocitaria, in genere di natura fosfolipidica (cito-
gie circoscritte in tutti gli organi. Le emorragie in chimicamente dimostrata), si ritiene connessa con
altre sedi possono riguardare l'apparato respirato- la fagocitosi di corpi o aggregati piastrinici captati
rio, con emoftoe, il tubo digerente con ematemesi dalla milza. A carico dei vasi intrasplenici, sono evi­
ed enterorragie, l'apparato urinario con ematurie denziabili segni di sclerosi soprattutto a livello
sine materia. Frequente è il reperto di menorragie, delle arteriole centrofollicolari; immagini di fibrosi
mentre cause dirette di morte possono essere le perìarteriolare con aspetto a «bulbo di cipolla » rap­
emorragie del sistema nervoso centrale. presentano secondo alcuni A A. un segno non tanto
AlTinfuori del quadro emorragico, spesso pluri- di morbo di Werlhof tipico quanto di una piastrino­
viscerale, l'anatomia patologica del morbo di Werl­ penia facente parte di un più diffuso processo di
hof si deve focalizzare soprattutto sul midollo osseo autoimmunizzazione quale il Lupus eritematoso
e sulla milza. Infatti, mancano di regola alterazioni sistemico. È da ricordare infine che un attento
d'organo (fegato, rene, polmone, linfoghiandole, esame della milza da morbo di Werlhof evidenzia
ecc.) direttamente correlate con la malattia. una frequente presenza di megacariocìti soprattut­
H midollo osseo, nei casi tipici, è normalmente cel- to nella polpa rossa (Fig. 12), più raramente nei cen­
lulato, altrimenti può mostrare un aumento relativo tri germinativi follicolari. Il significato di questa
della quota plasmacellulare o di quella eosinofila o «metaplasia megacariocitaria» della milza potrebbe
(specie in caso di pregressa sintomatologia emorra­ essere messa in relazione con l'esaltata ed esube-
 Porpora piastrìnopenica idiopatica " 393

Fig. 8a - Midollo osseo in caso di M. di Werihof. Spicca la rie- Fig. 8b ~ Midollo osseo da morbo di Werlhof. Intensa megaca-
ehezza di megacariodtì (x 800). riocitosi con elementi a nucleo rotondo provvisto di fine reticolo
cromatinico (x 1200}.
 394 ìc Malattie emorragiche e dell'emostasi

p s - .ll ~ Fluorescenza spontanea in ammassi,

lipidico in milza da morbo di Werlhof.

f i W:

Fig. 10 - Aspetti istologici dì milze da splenecfomìa in morbo di

Werlhof, a) follicolo con iperplasia del centro germinativo e
mantello linfocitario ben rappresentato; b) centro germinativo
arteriolare, dopo trattamento corticosterai deo; c) atrofia delle
strutture follicolari per diminuzione della componente linfocita-
ria, dopo trattamento cortìcosteroideo protratto a forti dosi.

rante megacariocitopoìesi midollare sopradescritta.

Terapia. La terapia consiste nel minimizzare i
rischi di emorragia/ evitando l'uso di farmaci anti-
piastrinici (ad esempio l'aspirina e i FANS) e le pro­
cedure invasive senza adeguata preparazione,
mantenendo dei buoni valori di pressione sangui­
gna, trattando le condizioni morbose concomitanti
(ad esempio i disordini epatici e renali) e contenen­ UX'~ ^
do situazioni a rischio. Il trattamento dipende dalla M
severità della piastrinopenia, dalla concomitanza
con altre patologie e dalla presenza di emorragie in Fig. 12 - Milza da morbo di Werlhof: presenza di
riocito nella polpa congesta ed iperplastica.

atto. Nel caso di pazienti asintomatici, sani, con una
conta piastrinica superiore alle 50.000/fiL, non è
richiesta alcuna terapia. 11 trattamento è indicato
nel caso di pazienti con conta piastrinica
< 20.000/¡aL, anche in assenza di emorragie, e in
pazienti con emorragie o con un rischio significati­
vo di emorragia e con conta piastrinica inferiore
alle 50.000/ |xL. La terapia di prima linea negli adul­
ti è il prednisone ad una dose iniziale di 1
mg/kg/die per 3 settimane, a scalare lentamente
una volta che la conta piastrinica si sia normalizza­
ta, o comunque dopo almeno 2-3 settimane di tera­
pia. Nel caso di pazienti che non rispondano alla
terapia steroidea, la terapia alternativa principale è
la splenectomia. Nel caso di emorragie gravi con
rischio per la vita, la terapia consigliata è quella ste-
roìdea ad alte dosi (metilprednisolone 1-2 g/die e.v.
per 2-3 gg), con l'aggiunta o meno dì immunoglo-
bulìne e.v. Se necessario si può ricorrere alla trasfu­
sione di concentrati piastrinici o immunoglobuline;
la sommistrazione di piastrine infatti, dopo la
prima dose di entrambi i farmaci, in genere offre
migliori risultati.
Altri farmaci vengono usati nei casi refrattari,
tra questi citiamo il recente utilizzo di anticorpi
monoclonali anti CD 52+ e anti CD 20+, il cui ruolo
rimane ancora da essere stabilito, nonché il già noto
utilizzo di farmaci immunosoppressori (azatiopri-
na, ciclofosfamide, ciclosporina, etc.).
La splenectomia trova indicazione nei casi
refrattari o con fabbisogno cronico di steroidi, pre­
via vaccinazione contro il meningococco, pneumo-
cocco ed Haemophilus Influenzae.
O Piastrinopenie secondarie
Oltre alla piastrinopenia c.d. idiopatica si posso­
no avere piastrinopenie, non sempre meno gravi
della precedente, secondarie ad altre malattie od a
cause note. Le porpore piastrinopeniche da sostanze
chimiche (farmaci, composti chimici industriali, ecc.)
possono insorgere sia come conseguenza di un
effetto centrale mielotossico (antimitotici, alcuni
antibiotici come il Cloramfenicolo) con il già ricor­
dato quadro dell'aplasia midollare, sia di un mecca­
nismo periferico immunoallergico, in cui i farmaci
(specialmente composti piramidonici, barbiturici,
chinidinici, antiepilettici, diuretici, antireumatici,
ecc.) agendo da apteni, in unione con fattori pla­
smatici possono costituire complessi immuno-aller-
gici piastrinolesivi.
Porpore piastrinopeniche secondarie ad emopatie
varie, possono insorgere nelle leucosi acute, talora
all'esordio la porpora può essere secondaria in
varie malattie infettive (tifo, brucellosi, influenza,
malaria, tubercolosi, vaiolo, difterite, malattie vira­
li, sia del tipo esantematico infantile che del tipo
endemico come la febbre emorragica da zecche, la
Dengue e varie altre forme diffuse in alcune zone
del Sud America e dell'Asia Sud-orientale, ecc.).
Porpora piastrìnopenica idiopatica - 395
Il quadro anatomopatologico di queste forme è
analogo a quello delle forme idiopatiche. Special-
mente nella forma, particolarmente grave, che com­
plica la setticemia meningococcica (sindrome di
Waterhouse-Friderichsen o porpora fulminante
meningococcica) è patognomonico il reperto,
accanto alle petecchie cutanee e alle altre manifesta­
zioni emorragiche, di gravi emorragie del surrene
(«apoplessia surrenalica»),
| Porpora trombotica
trombocitopenica di Mosehowitz:
m
E ima particolare forma di porpora piastrinope-
nica clinicamente caratterizzata da un esordio
acuto, con una sintomatologia sindromica polimor­
fa comprendente febbre, interessamento renale, sin­
tomi neurologici, anemia emolitica microangiopati-
ca, piastrinopenia. Colpisce in prevalenza il sesso
femminile. Nel caso in cui l'interessamento renale
sia predominante, si parla di sindrome emolitico-
uremica o di Gasser.
Negli ultimi anni si è venuta chiarendo la pato­
genesi della TTP, ed in particolare del ruolo del fat­
tore von Willebrand. Si è infatti dimostrato che i
pazienti con TTP presentano, nel loro plasma, mul-
timeri del fattore von Willebrand ad elevato peso
molecolare, normalmente contenuti nelle cellule
endoteliali e nelle piastrine. Di regola, prima della
loro immissione in circolo, questi multimeri vengo­
no olivati a forme, di peso molecolare inferiore, sulla
superficie delle cellule endoteliali da una metallo-
proteasi denominata ADAMTS 13 (A Disintegrin
And Metalloprotease with ThromboSpondin Type 1
motif), zinco e calcio-dipendente, che scinde i lega­
mi peptidici tra tirosina e metionina in posizione
1605-1606 nella subunità matura del fattore di von
Willebrand. È stato dimostrato che questa attività è
praticamente assente nel plasma dei pazienti con
TTP. Nelle forme familiari, la causa è dovuta a muta­
zioni del gene della ADAMTS 13, con episodi ricor­
renti di TTP, mentre nelle forme acquisite è stata
documentata la presenza di un inbitore verso questa
metalloproteasi. La malattia, fatale nell'80% dei casi
prima degli anni '80, presenta ora una prognosi
favorevole grazie all'utilizzo (della plasmaferesi,
meglio nota anche come plasma-exchange). La pia­
strinopenia risulta causata da un aumentato consu­
mo periferico, dovuto alla capacità dei multimeri ad
elevato peso molecolare del fattore von Willebrand
di agglutinare in vivo le piastrine. La lesione fonda-
mentale è rappresentata da una vasculite occluden­
te, con trombi costituiti prevalentemente da piastri­
ne e raramente da fibrina. Pertanto, non vi è solita­
mente consumo dei fattori della coagulazione e del
fibrinogeno, come nella vera coagulazione intrava-
scolaxe disseminata, bensì una piastrinopenia che si
associa ad anemia emolitica da frammentazione.
396 - Malattie emorragiche e dell'emostasi
Lo striscio periferico evidenzia la presenza di
emazie frammentate (schistociti) dovute alla rottu­
ra durante il passaggio nei microvasi resi stenotici
dal depositarsi dei trombi piastrìnici. Sembrano
particolarmente colpite, oltre alle strutture micro­
circolatorie arteriose della milza, le arteriole termi­
nali ed i capillari, soprattutto i vasi del cuore, della
corticale renale, della sostanza grigia cerebrale, del
pancreas e della zona capsulare surrenale.
B Piastrinopenia da eparina
È un effetto collaterale della terapia eparinica
che talvolta è paradossalmente associata a trombo­
si venosa e/o arteriosa con esiti fatali. L'incidenza
del fenomeno varia a seconda delle situazioni clini­
che e del tipo di eparina usata. L'eparina di origine
porcina determina più frequentemente la compli­
canza rispetto all'eparina bovina. L'uso dell'eparina
non frazionata invece determina una frequenza del
3% nella chirurgia ortopedica, tale frequenza si
abbassa all'1% con l'uso dell'eparina a basso peso
molecolare. Recentemente, è stato dimostrato che in
ambito intemistico, sia l'eparina non frazionata che
l'eparina a basso peso molecolare hanno ima simile
incidenza di piastrinopenia da eparina, stimata
attorno allo 0,8-1% dei casi. Bisogna ricordare che
risultano più a rischio di tale complicanza i pazien­
ti già precedentemente trattati con eparina.
Si distinguono due forme di piastrinopenia in
corso di eparina:
- piastrinopenia non immune associata all'eparina o
non immune HAT (Heparin Associated thrombocy-
topenia), meglio conosciuta come piastrinopenia
indotta da eparina o HIT (Heparin Induced
Thrombocytopenia) di tipo I: è quadro relativa­
mente comune e si osserva prevalentemente nei
primi giorni (in genere 1-2 giorni dall'inizio) di
terapia con eparina non frazionata. È caratteriz­
zata da lieve piastrinopenia (PLT usualmente
non inferiori alle 100.000/mmc), e tende a risol­
versi spontaneamente con la prosecuzione della
terapia senza alcuna conseguenza clinica. Il
fenomeno è legato all'effetto pro-aggregante
dell'eparina sulle piastrine, a cui essa si lega
mediante interazioni di tipo elettrostatico. L'e­
parina, carica negativamente, in dipendenza del
suo peso molecolare e della densità di carica, si
lega sulle piastrine, cariche positivamente,
determinandone un'attivazione moderata con
conseguente lieve piastrinopenia relativa.
- Piastrinopenia indotta da eparina o HIT (Heparin
Induced Thrombocytopenia) di tipo II: è, al contra­
rio, caratterizzata da una piastrinopenia (defini­
ta come conta piastrinica inferiore alle
150.000/(il) o da un calo piastrinico di almeno il
50% del valore basale (definito all'inizio della
somministrazione di eparina). La HIT di tipo II
si manifesta tipicamente in un intervallo di
tempo compreso fra i 5 ed i 14 giorni dall'inizio
della terapia con eparina (di qualsiasi tipo e
peso molecolare, più spesso con l'eparina non
frazionata), è caratterizzata da un nadir piastri­
nico di 50.000/¡il e persiste finché continua la
somministrazione di eparina. La comparsa di
piastrinopenia può tuttavia essere più rapida ed
importante se il paziente è già stato esposto ad
un trattamento con eparina ed ha sviluppato
una piastrinopenia asintomatica nei precedenti
tre mesi. La HIT tipo II non si accompagna a sin­
tomi emorragici, al contrario si può caratterizza­
re per la comparsa di trombo-embolia venosa
e/o trombosi arteriosa paradossa.
Patogen esi H IT tipo II. La HIT tipo II insorge
con un meccanismo rmmunomediato, dovuto alla
formazione di anticorpi (IgG in >80% dei casi), con­
tro un complesso formato dal Fattore Piastrinico
(PF4), un tetramero glicoproteico contenuto negli
alfa granuli delle piastrine, e l'eparina (vedi Fig. 13).
Il PF4 viene rilasciato dalle piastrine in condizione
di attivazione (processi infiammatori, traumi, inter­
venti chirurgici, circolazione extracorporea) e si lega
all'eparina in dipendenza del suo grado di solfora­
zione e, quindi, del peso molecolare. Perché l'antige-
ne venga espresso e quindi avvenga la formazione
degli anticorpi, occorre che il PF4 e l'eparina si tro­
vino in un preciso rapporto stechiometrico, il che
spiega la variabilità del fenomeno. Gli anticorpi
sono transitori, si formano dopo almeno 5 giorni di
somministrazione eparinica e scompaiono dal circo­
lo in circa cento giorni dal termine dell'esposizione.
Non necessariamente si riformano se avviene una
nuova esposizione all'eparina.
Gli anticorpi sono in grado di legarsi, mediante
la loro porzione variabile, al complesso eparina-PF4
che è presente sulla superfìcie piastrinica, endote-
liale e leucocitaria. La porzione costante dell'immu-
noglobulina (Fc), legandosi al recettore di tipo due
per la porzione costante dell'anticorpo (FcgRII),
induce l'attivazione e l'aggregazione piastrinica;
questa determina la comparsa dì una piastrinope­
nia da consumo, la liberazione dagli alfa granuli, di
nuovo fattore PF4 pronto a legarsi all'eparina; nel
contempo, innesca la cascata coagulativa determi­
nando la generazione dì trombina. Durante il pro­
cesso di attivazione piastrinica le microvescicole
che si generano (chiamate anche microparticles)
hanno la caratteristica di esporre fosfatidilserina
sulla loro membrana e sono quindi procoagulanti,
contribuendo così ad amplificare il processo trom­
botico. La continua generazione di trombina gioca
un ruolo fondamentale nell'insorgenza delle com­
plicanze tromboemboliche. Il PF4 si lega anche
all'eparan solfato endoteliale, formando complessi
locali a cui gli anticorpi possono legarsi inducendo
un'attivazione endoteliale ed espressione di fattore
tessutale che a sua volta interverrà tramite la via
estrinseca della coagulazione ad amplificare il pro­
cesso trombotico.
 Piastrinopenia da eparina ^ 397

Fig. 13 - Patogenesi della piastrinopenia indotta da eparina di tipo II. Gli anticorpi si legano a! complesso eparina-PF4. forman­
do un immunocomplesso {TJ. Il complesso si localizza suda superficie piastrinica (2) legandosi ai recettore FtgRII. In tal modo le
piastrine vengono attivate (3) e determinano una serie di eventi che portano alla attivazione della coagulazione con generazione
di trombina.

Quadri clinici della HIT di tipo II sono:
- la piastrinopenia: ogni paziente con calo progressi­
vo della conta piastrinica tra il quinto ed il quattordi-
cesimo giorno dall'inizio della terapia eparinica (gior­
no 0), dovrebbe essere considerato a rischio di HIT
tipo H a meno che non vi siano altre cause evidenti di
piastrinopenia. La piastrinopenia deve essere confer­
mata da almeno un altro emocromo.
- manifestazioni trombotiche, sono complicanze
trombotiche progressive o ricorrenti che insorgono
in circa il 30-50% dei pazienti con HIT dimostrata e
con significativa morbidità e mortalità. Una compli­
canza trombotica comporta la perdita di una arto
nel 10% dei casi circa ed una mortalità variabile fra
il 10 ed il 30% dei casi. Si distinguono complicanze
trombotiche venose ed arteriose:
- Trombosi venosa profonda degli arti inferiori:
è la manifestazione trombotica più frequente
con un rapporto di circa 4:1 rispetto alia trombo­
si arteriosa ed è spesso bilaterale. Quando com­
pare all'arto superiore è usualmente situata dal
lato di un catetere venoso centrale.
- R it i boli a polmonare.
- Trombosi dei seni della dura madre.
- Infarto emorragico delle ghiandole surrenali e
conseguente insufficienza surrenalica.
398 « Malattie emorragiche e dell'emostasi
- Trombosi arteriosa aortica o ileo-femorale con
ischemia/infarto degli arti inferiori o ischemia
del midollo spinale.
- Ictus ischemico.
- Infarto miocardico.
- Trombosi cardiaca intra-atriale o intraventricolare.
- Trombosi delle arterie splancniche (renali,
mesenteriche).
- L esioni cutanee. La comparsa di placche cutanee
eritematose, talora dolenti o pruriginose o di necro­
si cutanea (escara nera centrale con alone di cute
eritematosa ed indurita) in sede di iniezione sotto-
cutanea di eparina, sono un segno di HIT indipen­
dentemente dalla presenza di piastrinopenia.
La comparsa di necrosi cutanea alle estremità
degli arti (venous limb gangrene), o meno frequen­
temente, al torace o all'addome (necrosi cutanea
centrale) è una complicanza correlata alla trombosi
associata alla HIT, che si presenta in corso di tratta­
mento con dicumarolici.
La comparsa di segni e sintomi infiammatori
(febbre, brivido, rush cutanei), cardio-respiratori
(tachicardia, ipertensione, tachipnea, dolore toraci­
co), gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea) e
neurologici (cefalea, amnesìa globale transitoria)
entro 5-10 minuti dalla somministrazione endove­
nosa di eparina (bolo) deve far sospettare una rea­
zione sistemica acuta. Essa si accompagna invaria­
bilmente a rapido calo piastrinico e ad una recente
esposizione ad eparina (inferiore ai cento giorni).
| | Piastrinopcsfie
In questo capitolo sono comprese forme morbo­
se, congenite od acquisite, in cui il difetto piastrini-
co è qualitativo pur con conte piastriniche normali
(sebbene a volte si accompagni anche una modica
piastrinopenia così da potersi parlare di piastrino-
peno-patia).
Piastrinopatie congenite
Sono attualmente classificabili,a seconda dell'al-
terazione funzionale indotta, in tre gruppi, in base
al tipo di difetto piastrinico:
1) da alterazion i d ella adesion e p iastrin ica: la sin­
drome di Bcrnard-Soulier è una malattia emorragi­
ca severa, caratterizzata da emorragie mucose
(epistassi, menorragie, gastroenterorragie) dì
notevole rilevanza ed è trasmessa in modo auto-
somico recessivo. La sindrome è caratterizzata
da piastrinopenia con presenza di macrotrom­
bociti (fino a 10-20 micron di diametro), con
caratteristiche "pseudolinfocitiche" e assenza di
aggregazione alla ristocetina. La causa è dovuta
a mutazioni del gene della glicoproteina Ib, con
assente o alterata funzione della stessa, ed inca­
pacità di legare il fattore von Willebrand pro­
muovendo così l'adesione piastrinica al suben­
dotelio. La pseudo-malattia di von Willebrand,
caratterizzata da una anomalia della glicoprotei­
na Ib che paradossalmente presenta una aumen­
tata affinità per il fattore von Willebrand pia­
smatico. La malattia è caratterizzata da una tra­
smissione autosomica dominante, diatesi emor­
ragica di variabile entità, riduzione parziale del
fattore von Willebrand e dei suoi multimeri a
più alto peso molecolare nel plasma, aggrega­
zione piastrinica indotta anche da basse concen­
trazioni di ristocetina. Il difetto della glicoproteina
la, (recettore per il collagene), è una forma auto­
somica recessiva, rara, caratterizzata da un
allungamento marcato del tempo di emorragia e
incapacità da parte delle piastrine di aggregare
in presenza di collagene
2) da altera ta secrezione e reazione di rilascio
(«release reaction») piastrinica: l'alterazione più
frequente risiede in una carenza dei nucleotidi
(ATP, ADP) immagazzinati assieme alla seroto­
nina nei granuli densi (delta Storage pool disease),
a volte associata ad albinismo nella sindrome di
Hermansky-Pudlak, od in una deficienza del mec­
canismo enzimatico che presiede alla stessa
«release reaction» (deficit congenito di ciclo-ossige-
nasi), simile a quello indotto dalla somministra­
zione di acido acetil-salicilico, per cui è detta
anche «Aspirin-like Sindrome», oppure nel deficit
di trombossano-sintetasi. La trasmissione genetica
è di solito autosomica dominante e la diatesi
emorragica che ne risulta è di lieve o moderata
entità.
3) da alterazion i dell'aggregazione p iastrin ica: la
tromboastenia di Glanzman, trasmessa in m o d o
autosomico recessivo, in cui è stata messa in evi­
denza un'alterazione o ima grave carenza delle
componenti del complesso glìcoproteico Ilb/IHa
della membrana piastrinica, responsabile della
deficiente aggregazione in risposta a tutti gli
agonisti usualmente utilizzati, a parte la ristoce­
tina, e del mancato legame del fibrinogeno alla
membrana stessa. La diatesi emorragica è seve­
ra e, come nella sindrome di Bernard-Soulier, la
terapia consiste nella trasfusione di concentrati
piastrinicì da donatore.
4) da altera ta d isp on ibilità del fa tto r e piastrin i-
co 3: sindrome di Scott malattia congenita rara,
trasmessa come carattere autosomico recessivo,
caratterizzata dalla normale aggregazione pia­
strinica in risposta a tutti gli agonisti, ma ridotta
capacità di consumare la protrombina durante
la coagulazione. L'anomalia è dovuta a una alte­
razione strutturale dei fosfolipidi della membra­
na piastrinica.
Il quadro anatomopatologico non è specifico per
alcuna di queste forme, limitandosi alla presenza,
più o meno estesa, delle emorragie mucose o d'or­
gano da insufficiente emostasi.

Piostrinopatie acquisite
Molte condizioni morbose si accompagnano a
sintomatologia emorragica, la patogenesi in genere
è complessa. Possono intervenire infatti vari fattori,
spesse volte interagenti o p otenziatisi a vicenda,
quali fenomeni vasculitici, deficienze o alterazioni
emocoagulatorie o del sistema fibrinolitico, presen­
za di anticoagulanti od anticorpi circolanti, interes­
samento del midollo osseo, ecc.
Si vengono così a configurare disordini emorra­
gici complessi, in cui la componente piastrinopatica
può essere più o meno prevalente. È questo il caso
della piastrinopatia in corso di cirrosi epatica, di ure­
mia, di lupus eritematoso sistemico; frequente è l'inte­
ressamento piastrinico in malattie ematologiche, quali
le sindromi mieloproliferative, le anemie megalo-
blastiche, ecc. Un particolare interesse riveste la pia­
strinopatia da disprotidemia monoclonale (mielorrd,
morbo di Waldenstròm) in cui accanto alla compo­
nente vasculitica con deposito dì materiale proteico
ed airiperviscosità piasmatica, concorre alla patoge­
nesi della porpora, il difetto dì funzionalità piastri-
nica dovuto al depositarsi delle proteine abnormi
sulla stessa membrana piastrinica (Fig. 14).
L'anatomia patologica delle piastrinopatie acquisite
si identifica con quella delle malattie fondamentali
con la eventuale aggiunta del rilievo dei focolai
emorragici cutanei, mucosi o d'organo, propri della
deficiente funzione emostatica delle piastrine.
Fig. 14 - Porpora ad elementi confluenti agli arti inferiori in
morbo di Waldenstròm.
Piostrinopatie " 399
Tuttavia, la causa più frequente di piastrinopatia
acquisita è dovuta all'assunzione di farmaci. Tra
questi vanno ricordati l'acido acetilsalicilico, la
ticlopidina, il clopidogrel. Le manifestazioni clini­
che non sono in genere rilevanti.
Sindrome da coagulazione
iiifrovascoSore disseminata
La coagulazione intravascolare disseminata
(CID) è una sindrome clinico-laboratoristica, inva­
riabilmente secondaria, che si può associare a
numerosi ed eterogenei stati patologici. L'evento
patologico cardine è un'incontrollata generazione
intravascolare di trombina.
La patogenesi può essere schematicamente rias­
sunta in cinque stadi:
1) attivazione intravasale di fattori della coagula­
zione, con sindrome di ipercoagulabilità;
2) produzione secondaria di microtrombi in tutto
l'albero vasaìe;
3) consumo delle piastrine e dei fattori della
coagulazione (fase della coagulopatia da consu­
mo propriamente detta) con conseguente ipo­
coagulabilità piasmatica, e sindrome emorragica
secondaria;
4) intervento di una reazione fibrinolitica seconda­
ria (sindrome da iperfibrinolisi), con aumento
dei prodotti di degradazione della fibrina, ed
aggravio ulteriore dei fenomeni emorragici;
5) se questi fenomeni di fibrinolisi non sono effica­
ci, a valle dei trombi, che possono estendersi a
vasi più grossi, si possono formare degli infarti,
appunto per le persistenze dei trombi.
Le cause che possono determinare l'insorgere
delle sindromi da coagulazione intravascolare dis­
seminata sono molte. Tra le principali ricordiamo:
a) cause ematologiche (le leucemie acute, specialmen­
te la leucemia promielocitica, i reticolosarcomi, la
porpora fulminante e le crisi emolitiche acute com­
prese quelle post-trasfusionali b) cause neoplastiche
(cancri polmonari, pancreatici, prostatici, ovarici
ecc. ed in particolare gli adenocarcinomi mucose­
cretori); c) cause ostetriche (abruptio placentae, feto
morto ritenuto, aborto settico, sepsi postpartum,
embolismo di liquido amniotico, mola idatiforme);
d) cause operatorie (specie dopo grandi interventi sul
polmone, sullo stomaco, sul pancreas, sulla prosta­
ta, e nella chirurgia con circolazione extracorporea;
e) infezioni, specialmente setticemie da germi gram-
negativi; f) stati di shock settico, emorragico, anafi­
lattico, traumatico, da grandi ustioni; g) stati
autoimmuni, collagenosi, ecc.
Tutti i momenti patogenetici sopra ricordati
sono in grado di scatenare, attraverso la produzio­
ne di fattore tessutale sia il processo emocoagulato-
rio intravasale che conduce alla trombosi dissemi­
400 s Malattie emorragiche e dell'emostasi
nata, sia l'inizio della fibrìnolisi. L'esaltazione della
fibrinolisi ed il danno microvascolare conseguenti a
queste interazioni complicano ed aggravano a loro
volta il quadro sia clinico che anatomopatologico
della coagulazione intravascolare disseminata.
Oltre che con un decorso clinico acuto, a volte
drammatico, con evidenziazione sia della fibrinoli­
si che della coagulopatia da consumo, la coagula­
zione intravascolare disseminata può presentarsi
anche com e forma cronica latente, con intervento più
o meno efficace di meccanismi di compenso, eve­
nienza spesso documentata in corso di epatopatie
croniche, ateromasia diffusa, o stati neoplastici vari.
Quasi sempre concomitantemente a questi fatto­
ri patogenetici si assiste a una reazione infiammato­
ria generalizzata legata alla patologia di base (infe­
zioni, traumi, shock) o innescata e favorita dall'atti­
vazione stessa del sistema emostatico (tumori, leu­
cemia acuta promielocitica, abruptio placentae) con
liberazione di pioteasi endocellulari e produzione
di citochine qual* interleuchina-1, interleuchina-6 e
tumor necrosis factor alfa (TNF alfa). Queste cito­
chine contribuiscono ad attivare ulteriormente la
coagulazione aumentando la generazione di fattore
tessutale, a inibire i meccanismi naturali di anticoa­
gulazione riducendo l'espressione di trombomodu-
lina sull'endotelio e inibendo la risposta fibrinoliti-
ca, attraverso un aumento deH'inibitore dell'attiva­
tore del pìasminogeno di tipo 1 (PALI).
L'incontrollata generazione di trombina provoca
un eccessivo consumo dei suoi substrati naturali,
quali il fattore V e il fattore Vili e la trasformazione
del fibrinogeno in fibrina. Gli inibitori naturali
quali l'antitrombina, la proteina C con il suo cofat-
tore proteina S e l'inibìtore della via estrinseca
dipendente dal fattore tissutale risultano insuffi­
cienti a controllare il fenomeno e vengono consu­
mati nel processo coagulativo. Si assiste infine a
una deposizione di fibrina nei piccoli vasi con
intrappolamento delle piastrine, con aggravamento
della piastrinopenia. In presenza di monomeri dì
fibrina e di t-PA il pìasminogeno viene convertito in
plasmina. Si sviluppa pertanto una fibrinolisi
secondaria, peraltro talora insufficiente a prevenire
l'occorrenza di fenomeni trombotici nelle arteriole
o nei vasi arteriosi di piccolo o medio calibro. Dal­
l'azione prevalente della trombina e della plasmina,
dettata a sua volta dalla patologia dì base, deriva il
quadro clinico prevalentemente trombotico o emor­
ragico.
Quando alla generazione di trombina si accom­
pagna un massivo consumo dei fattori emostatici e
delle piastrine con concomitante attivazione del
processo fibrinolìtìco, le emorragie dominano il
quadro clinico. In questo caso si parla di coagulopa­
tia da consumo o sindrome da defibrinazione.
La dimostrazione di un aumento dei prodotti di
degradazione della fibrina è fondamentale per la
diagnosi. Infatti, essi testimoniano sia l'avvenuta
generazione intravascolare di trombina, sia la suc­
cessiva fibrinolisi reattiva. Da alcuni anni è possibi­
le misurare in modo altamente specifico il D-dime-
ro. Si tratta di un prodotto di degradazione della
fibrina che si forma in seguito all'azione proteoliti-
ca della plasmina sulla fibrina stabilizzata. La sua
presenza presuppone pertanto la formazione di
monomeri fibrinici e la loro successiva stabilizza­
zione da parte del fattore XIII attivato. È importan­
te a fine diagnostico considerare le situazioni, indi'
pendenti dalla CID, nelle quali si può trovare un
aumento lieve o moderato del D-dìmero, come per
esempio dopo chirurgia recente, in presenza di
ematomi in via di riassorbimento, trombosi venosa
profonda o embolia polmonare, cirrosi epatica,
insufficienza renale. Aumenti marcati (superiori a
2000 jj.g/ml) sono in genere specifici della CID.
Il quadro an atom op atolog ico è caratterizzato,
oltre che dalle manifestazioni di diatesi emorragica
comuni a tutte le gravi porpore, dalla presenza di
microtrombi piastrinici, fibrinici, cellulari e misti.
Essi possono essere arteriolari, capillari o venulari, e
le sedi più frequenti sono i polmoni, i surreni, il
fegato, i reni, l'encefalo, il tubo digerente, la milza,
l'utero, l'ovaio. Di solito i trombi sono piccoli, non
aderenti all'endotelio vascolare, e per la loro forma­
zione recente di solito non sono organizzati. Se la
reazione fibrinolitica è stata molto intensa, i micro­
trombi possono non riscontrarsi più all'autopsia, e si
possono talora trovare zone infartuate a valle di
trombi, anche se ormai lisati. Nella forma cronica
invece, le alterazioni riferibili a coagulazione intra­
vascolare disseminata possono essere di difficile
interpretazione (microtrombi diffusi in varia fase di
organizzazione, danni microvasculitici diffusi),
oppure confondersi con quelle della patologia prin­
cipale d'organo, od anche essere del tutto assenti.
| Malattie emorragiche da difetti
vessali
Sono sindromi emorragiche prevalentemente
dovute ad un difetto della componente vascolare
dell'emostasi. Questo difetto è riportabile ad una
perdita dell'integrità anatomica o funzionale della
parete vasale, che dà luogo a sintomatologia emor­
ragica apparentemente spontanea o causata da
traumi che di norma non sono emorragipari (specie
microtraumi), prevalentemente nella sede della
microcircolazione (arteriole, capillari, venule).
Le porpore possono essere intravascolari o extra­
vascolari. Le prime hanno la caratteristica di scom­
parire con la digito pressione, dando il caratteristi­
co color bianco della cute. Se invece le emazie sono
oramai fuoriuscite dai vasi, la digitopressione non
altera il colore rosso scuro delle lesioni, nella mag­
gior parte dei casi tali lesioni sono rilevate e palpa­
bili. Questo caratteristico fenomeno viene chiamato
blanching dagli autori anglosassoni, e può facilmen­
te essere dimostrato effettuando la compressione
con un vetrino e osservando il fenomeno con una
 Malattie emorragiche da difetti vaselli & 401

lente. Il blanching aiuta nella diagnosi differenziale ri della coagulazione, come nel caso delle emofilie.
con l'eritema e la teleangiectasia. Talvolta sono necessari ulteriori studi, come nella
Le petecchie, sono piccolissime lesioni, definite malattia di Von Willebrand. Alcuni difetti possono
anche "a capocchia di spillo" del diametro massimo essere dovuti ad anomalie della funzionalità pia-
inferiore ai 2 mm Lesioni più grandi, spesso date strinica, e solo richiedendo specifici esami di labo­
dalla confluenza di più petecchie sono chiamate ratorio tali difetti possono essere riconosciuti (ad
porpora (diametro 2mm-l cm). Lesioni ancora mag­ esempio il PFA-100 o l'aggregazione piastrinica). È
giori, spesso di tipo traumatico dal colorito rosso opportuno inoltre eseguire uno striscio di sangue
verdastro (dovuto al catabolismo dell'eme) sono periferico perché alcuni disordini come la sindrome
chiamate ecchimosi. di Moschowitz (TTP) e la Sindrome emolitico ure­
La fuoriuscita di emazie dal letto vascolare può mica (HUS) possono essere diagnosticati grazie a
essere spiegata da tre fattori: un possibile difetto questo semplice esame (malattia emolitica microan-
emostatico nel controllo delle lesioni traumatiche giopatica). Anche il dosaggio del fibrinogeno e del
dell'endotelio dei vasi, un consitente incremento D-Dimero possono contribuire alla diagnosi diffe­
della pressione transmurale, un difetto strutturale renziale con la CID.
dell'endotelio e dei tessuti viciniori.
La classificazione delle porpore è riportata in 1 ) Porpore associate a malattie del connettivo
tabella 5.
Esami di laboratorio. È importante escludere la La sindrome di Ehlers-Danlos, è l'esempio para­
presenza di difetti specifici dell'emostasi. Tali disor­ digmatico di malattia del connettivo da difetti ere­
dini possono essere evidenziati da allungamento ditari dei geni deputati alla sintesi del collagene. La
del PT e del aPTT, che guidano all'identificazione clinica è caratterizzata da cute soffice, lassa, con
del difetto specifico attraverso il dosaggio dei fatto- ipermobilità articolare, cicatrici anomale e tendenza
emorragica.
La predisposizione ad ematomi spontanei è
S S M S H B Classificazione delle porpore su base fenomeno frequente. Sono stati descritti 10 sottoti­
fisiopatoiògica pi. Le manifestazioni cliniche, compresi eventi fata­
li da rotture vascolari, sono più evidenti nel sottoti­
po IV. Nella maggior parte dei casi sono state iden­
1) Malattie del connettivo tificate mutazioni a livello dei geni del collagene di
A) Ereditarie
tipo III. La diagnosi viene in genere posta su biop­
- Sindrome di Ehler Danlos sia della cute.
- Sindrome di Marfan
- Pseudoxanthoma Eiasticum La sindrome di Marfan è dovuta invece ad un
B) Acquisite difetto nella formazione delle fibrille (mutazione
- Porpora senile o di Bateman del gene della fibrillina-1). Le manifestazioni sono
peculiari: dislocazione del cristallino, aneurisma
2) Anomalie dell'endotelio
A) Ereditarie
dell'aorta, dissezione aortica, anomalie scheletriche
- Teleangiectasia emorragica ereditaria (morbo come Taracnodattilia e arti allungati. Il danno del
di Renau-Osler) tessuto connettivo si associa con facilità agli emato­
- Anaiomatosi viscerale multipla di von Hippel- mi spontanei. I comuni test della coagulazione sono
Lindau nella norma.
B) Acquisite Lo pseudo xantoma elastico è un'altra patologia
- Sarcoma di Kaposi del tessuto connettivo con degenerazione delle
- Angiomi fibre elastiche. Esso è stato associato a emorragie
3} Da occlusioni vascolari delle mucose.
- Embolismi Porpora senile o di Bateman. L'eziologia di que­
- Infezioni sto tipo di porpora và ricercata nella atrofia del tes­
- Disprotidemie suto connettivo, scomparsa del tessuto adiposo e
4) Metaboliche degenerazione delle fibre collagene ed elastiche
- Scorbuto dell'anziano. Si presenta con emorragie vaste che
- Farmaci steroidei formano ematomi sottocutanei di varia forma ed
- Aciduria etilmalonica estensione, spesso triangolari, localizzata al dorso
5) Da infiammazioni
delle mani ma talora anche alla faccia estensoria
- Pórpora allergica o di Schònlein Henoch degli avambracci e alle gambe.
- Vasculite leucocitoclastica
6) Da Traumi o aumento pressorio 2) Anom alie dell'endotelio: angiomi
- Accidentali e teleangectasie
- Fittizia
- Tosse, Vomito Alcune di queste lesioni sono delle semplici
- Altitudine malformazioni vascolari, come nel caso delle chiaz­
ze vinose o della sindrome di Klippel-Trénaunay-
402 £ Malattie emorragiche e dell'emostasi
Weber (chiazze vinose, vene varicose e crescita state trattate con successo con embolizzazione
eccessiva dell'osso o dei tessuti molli). (angiografia interventistica). All7autopsia è talora
Altre forme di teleangectasie congenite più possibile trovare telengectasie sulla parete dello
gravi, comprendono la teleangiectasia viscerale di stomaco, della mucosa bronchiale o nel bacinetto
von Hippel-Lindau, con localizzazioni cerebrali e renale. Queste localizzazioni sono alla base delle
cerebellari (a volte fatali), retiniche e cutanee, e l'as­ eventuali emorragie a carico degli organi interni,
sociazione di angioma gigante congenito con pia- rare, ma pericolose.
strinopenia o sindrome di Kasabach-Merritt, del Teleangiectasie sono state osservate anche a
neonato. livello della retina e del cervello, a volte con forma­
La forma più frequente è la malattia di Rendu- zioni di fistole artero-venose
Osler.
Angiomatosi emorragica familiare di Rendu- 3) Da occlusioni vascolari
Osler. La teleangiectasia generalizzata emorragica
ereditaria, meglio nota come malattia di Rendu- Porpora infettiva. La patogenesi di questo tipo
Osler, è una sindrome autosomica ereditaria, carat­ di lesioni è complessa. Spesso vi è una diretta inva­
terizzata dalla triade: ereditarietà, teleangiectasie sione vascolare da parte dell'agente infettivo. Que­
multiple, emorragie cutanee e mucose. Negli etero­ sto tipo di vasculiti può manifestarsi come coagula­
zigoti, le teleangiectasie non vengono ereditate zione vasale disseminata, porpora fulminante,
rezione di Schwartzmann, o vasculite da immuno-
come tali, ma viene trasmessa solo la tendenza ad
un'angiopatia neoformativa di teleangiectasie cir­ complessi. Inoltre tutti gli agenti infettivi possono
essere causa di diminuzione della conta piastrinica
coscritte, che di solito si manifestano dopo i tren-
e conseguente comparsa di petecchie cutanee. Altro
t'anni.
Il difetto genetico sembra interessare la produ­
tipo di lesioni sono quelle da batteri Gram negativi
come la Pseudomonas Aeruginosa o la Klebsiella
zione di proteine responsabili del segnale di trasdu­
enterocolitica. Le lesioni iniziano come eritema ed
zione associato con il transforming growth factor |3
evolvono poi in placche fino ad un vero e proprio
(TGF-p). In particolare, mutazioni a livello del cro­
eritema nodoso. Le malattie infettive più comune­
mosoma 9, specifiche per il gene della endoglina
mente chiamate in causa sono la rìckettsiosi, la
sono responsabili per il sottotipo HHT-1, mentre le
Neisseria Meningitidis, lo Streptococcus Pneumo­
mutazioni a livello del cromosoma 12q 13 a livello
niae, l'Haemophilus influenzae, gli ECHO virus e le
del gene per Tactivina receptor like kinase (ALK-1),
malattie del complesso TORCH (vedi Fig. 15).
sono responsabili per il sottotipo HHT-2. L'ALK-1
La sepsi da meningococco spesso associata a
costituisce il recettore di tipo I per il TGF-J3, mentre CID, tra le porpore infettive è quella più eclatante.
l'endoglina il recettore di tipo ftl. Essa si caratterizza per la comparsa di lesioni erite-
Le alterazioni vascolari sono molto più gravi mato papulose, successivamente associate a petec­
negli omozigoti, nei quali sono già presenti alla chie disseminate e a lesioni purpuriche. La presen­
nascita e possono condurre a morte nei primissimi za dì rash è stata associata con il rischio di morte. La
mesi di vita. condizione sembra dovuta a una diminuzione di
La lesione è data dalle teleangiectasie, dilatazio­ alcune proteine regolatrici della coagulazione come
ni dei vasi terminali. la Proteina C e la proteina S, ma anche l'antitrombi-
Lo studio istologico delle dilatazioni teleangiec- na III.
tasiche mostra che le pareti sono lasse e deboli, i Raramente le infezioni virali possono presentar­
capillari appaiono giganteschi e dilatati. Le telean­ si con porpora vascolare. Alcuni casi di infezioni da
giectasie si manifestano sotto forma di macchie Parvovirus B19, da Herpes virus 6 o da Coxsackie
puntiformi rosse o violacee o rossestellate facili a
rompersi, con localizzazioni cutanee e mucose. Le
sedi più frequenti sono al volto, fronte, mento, orec­
chie, ma anche ascelle, mani, e, mucose, delle lab­
bra, cavo orale e vagina
Le epistassi sono il sintomo più frequente. Il sot­
totipo ALK-1 è stato associato con vasoocclusioni
polmonari e malformazioni (talora fistole) arterove-
nose polmonari. Malformazioni arterovenose sono
state descritte, specialmente a livello cerebrale, ma
anche epatico, con formazione di aneurismi, di
fistole e di angiomi cavernosi. A livello oculare sono
descritte emorragie retiniche e congiuntivali. Danni
neurologici e danno delle funzioni cognitive sono
spesso presenti (emboli, emorragie).
La terapia è prevalentemente di contenimento.
Lesioni cerebrali con tendenze emorragiche sono Fig. 15 - Porpora da infezione da meningococco.
 Maloffie emorragiche da difeffi vasali ^ 403

Virus sono associati con eritemi purpurici o petec­ articolazioni più colpite sono quelle del ginocchio e
chiali. del calcagno, qualche volta anche i gomiti e più
raramente le piccole articolazioni interfalangee.
4) Porpore di origine m etabolica A carico delLaddome si possono avere delle
Queste sono state associate con: ipoproteinemia manifestazioni purpuriche soprattutto sulla tonaca
sierosa dell'intestino, con talvolta coliche violente,
(come nel caso dei dializzati), deficit di Vitamina C
(scorbuto) e abuso di farmaci steroidei, ipotiroidi- con transitori episodi di deiezioni muco-sanguino­
lente. Sono anche riportate pancreatiti e colecistiti, e
smo.
casi di intussuscezione. A carico del sistema nervo­
Il deficit di Vitamina C è responsabile della man­
so centrale, paresi transitorie degli occhi, neuropa­
cata idrossilazione dei residui di lisina e prolina con
tie periferiche e raramente emorragie cerebrali. A
conseguente immaturità delle fibrille di collagene e
livello dell'apparato respiratorio, emorragie, effu­
conseguente danno vascolare. Il quadro anatomo-
sioni pleuriche, edema allergico, con edema della
patologico dello scorbuto è rappresentato da gengi­
vite interdentaria emorragica con caduta dei denti e glottide.
Anche l'infarto cardiaco è stato descritto in asso­
ammassi fetidi gengivali, da petecchie cutanee pre­
ciazione con questa patologia. Le alterazioni renali,
valentemente attorno ai follicoli piliferi e da emato­
quando presenti, sono rappresentate da una glome-
mi sottoperiostei, sottofasciali o intramuscolari e
spesso da anemia post-emorragica. La varietà dello rulite parcellare di tipo membranoso, molto simile a
quella riscontrabile nel lupus eritematoso, con ema­
scorbuto nei lattanti/ o morbo di Moeller-Barlow, si
turia; in alcuni casi vi è una glomerulite focale con
differenzia per la scarsità delle manifestazioni gen-
microematuria, fino a una vera e propria nefrite dif­
givitiche e stomatitiche e invece si caratterizza per
fusa. All'immunofluorescenza è possibile mettere
la gravità delle emorragìe sottoperiostee ed ìntraos-
in evidenza depositi granulari di immunoglobuline
see con epiiisiolisi, fratture spontanee e ingrossa­
a livello mesangiale. L'aspetto anatomopatologico è
menti subperiostei post-emorragici.
quello di una glomerulonefrite diffusa acuta e sub­
I fa rm a c i steroidei sembrano inibire la produ­
acuta.
zione del collagene stesso a livello del suo mRNA.
Tra le porpore di origine metabolica, vale la
pena di ricordare Yaciduria etihn alon ica, una sin­
drome associata con un difetto delle cellule musco­
lari di citocromo C ossidasi. Tale sindrome si pre­
senta con ematomi e petecchie.
Anche ramilo ido si può essere causa di queste
lesioni. I depositi di amiloide infatti possono infil­
trare l'endotelio vascolare e il derma, aumentando
la fragilità dei vasi stessi.

5) Porpora allergica o di Schònlein-Henoch

Questa porpora è tipica del bambino. Vi è ima
certa preferenza per il sesso femminile. La sua etio-
patogenesi non è, nota. In generale, viene conside­
rata un disordine da immunocomplessi, ed è asso­
ciata ad infezioni streptococciche, ma anche epatite
B, infezioni da EBV e da CMV. Anche i farmaci
(penicillina, sulfamidici, allopurinolo, cimetidina) i
prodotti chimici (insetticidi), oltre alle malattie neo­
plastiche e autoimmuni sembrano essere agenti
causali.
A livello cutaneo, la porpora è polimorfa asso­
ciata con eritema, urticaria ed edema e è diffusa su
tutto il corpo. Inizialmente vi sono ondate di mac­
chie eritematose, in un secondo tempo emorragie
vere e proprie.
Le dimensioni delle macchie sono in genere
modeste, al massimo della grandezza di una lentic­
chia. L'eruzione è polimorfa con vescicole e eritemi,
e le macchie sono spesso confluenti.
La sintomatologia articolare è caratterizzata da
artralgie reumatiche e gonfiore locale, talvolta con
tumefazione delle articolazioni, accompagnate da Fig. 16 - Porpora confluente delle gambe in un caso di porpo­
edema e a volte stravasi emorragici (Fig. 16). Le ra di Schoniein-Henoch.
404 - Maloffie emorragiche e dell'emostasi
È interessante notare che, in alcuni di questi
pazienti, è stata rilevata la presenza di multimeri ad
elevato peso molecolare del fattore di von Wille-
brand, espressione dello stimolo endoteliale. Il fat­
tore XIII, inoltre può essere diminuito (del 30-50%)
ed è a sua volta correlato con la gravità della malat­
tia. Altro reperto frequente è la presenza di un
aumento delle IgA, spesso causa di danno mesan-
giale.
6) Porpora da traumi
Le porpore di origine meccanica, sono dovute a
rottura dei capillari con stravaso di emazie nel
derma.
La rottura dei capillari può avvenire per una
eccessiva pressione, come nel caso di indumenti
(reggiseni, cinture, calze) molto stretti, sforzi inten­
si (petecchie al volto dopo conati intensi), oppure in
seguito a barotraumi, come nel caso di piloti di jet.
Nella maggior parte dei casi di porpora fittizia
sono documentabili disordini di tipo psichiatrico.
Possono anche essere dovuti a credenze religiose
come nel caso di lesioni tipo stigmate autoindotte.
Altre volte le lesioni purpuriche hanno la forma di
oggetti, come nel caso degli abusi autoindotti o subiti.
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3.5
| Definizione
II con cetto di «sindrom i m ielod isp lastich e» eritrociti granulociti e piastrine funzionalmente
(SMD) nasce dall'esigenza di applicare criteri noso-
grafici, strigenti ed adeguati, ad un gruppo eteroge­
neo di disordini ematologici contrassegnati, soprat­
tutto negli anziani, da:
- citopenia periferica (anemia, leucopenia, trom-
bocitopenia) con anormalità morfologiche, e
quindi biologiche, di una -o più- serie cellula­
ri, essendo reperibili anche cellule ad abito Ma­
stico;
- quadri midollari, centrali, abitualmente caratte­
rizzati da ipercellularità delle cellule del midol­
lo emopoietico; sono manifestazioni patologiche
in genere derivate da alterazioni delle cellule
staminali multi o totipoteni;
- alterazioni genetiche passibili di progressione e
tali da compromettere non solo l'attività prolife-
rativa -ipercellularità-, ma anche i processi di
maturazione/differenziazione morfologica e - compromettono la differenziazione delle cellule
funzionale;
- eventi alla fine responsabili della compromissio­
ne ed insufficienza delle funzioni proprie delle
cellule terminali delle distinte serie coinvolte sia
eritrocitica che granulocitica, monocitica e pia-
strinica.
Molte di queste forme morbose possono poi
evolvere verso quadri anatomoclinici di leucosi
acuta, evento per il quale, in passato, questa patolo­ - causano citopenia del sangue circolante;
gia è stata strategicamente inclusa nelle «sindromi - possono compromettere non solo una ma due o
preleucemiche», o preleucemie.
Da qui la ricerca di criteri adeguati per distin­
guere le SMD dalle forme mieloproliferative (SMP)
e sopratutto dalla leucemia acuta (LA), di solito
mieloide (LAM) ma anche, seppure di rado, linfo-
blastica (LAL): eventi, entrambi, giustificati, e pos­
sibili, perché il clone da cui derivano le due serie
cellulari origina da una cellula staminale pluripo-
tente, che è un precursore tanto delle cellule della
serie mieloide che di quella linfocitica.
Uno dei caratteri distintivi delle SMD rispetto
alle SMP risiede nel dato di fatto che, in quest'ulti-
me forme, l'ematopoiesi è associata anche con pro­ - possono essere idiopatiche-primitive o anche
lungamento della durata di vita delle cellule altera­
Sindromi
mielodisplastiche
G.M. Mariuzzì, F. Lanza, L. Mariuzzi
te dalle modificazioni genetiche causali: eventi che
comportano un aumento in circolo di eritroblasti,
efficienti.
Confini che comunque non sono, o non possono
essere, oggi, netti perché si riscontrano anche forme
di sovrapposizione o in qualche modo intermedie
come sono in particolare le sindromi mieloprolife-
rative/mielo-displastiche (SMP/MD) che verrano
considerate dopo la descrizione delle SMD.
Uno degli aspetti più controversi di questa pato­
logia sta nella risposta al quesito se le manifestazio­
ni mielodisplastiche rappresentino una prolifera­
zione clonale di fatto e, fin dall'esordio, maligna;
oppure costituiscano una condizione atta a favorire,
in sequenza, l'attivazione di altri meccanismi onco-
genetici, adeguati a rendere possibile una loro ulte­
riore progressione anche in forme più severe, per
caratteri della malignità attuale - leucemie
In sintesi le SMD sono quadri di patologia ema­
tologica sostenuti da eventi che:
immature deireritro-granulo-monocito-piastri-
no-poiesi;
- si esprimono come complessi clinici caratteriz­
zati da aumento della cellularità midollare
essendo, tuttavia ed in genere, più o meno inef­
ficace l'emopoiesi;
- comportano un incremento dei processi di apop-
tosi;
più delle linee o file cellulari, form e multifilari:
eritropoietica, granulocitopoietica, monocito-
poietica, piastrinopoietica;
- possono evolvere in leucemia acuta;
- con ogni verosimiglianza hanno un'incidenza
superiore a quella segnalata in letteratura, pro­
prio perché caratterizzate da elevata mortalità,
quando non diagnosticate in tempo utile, cioè
precocemente;
- colpiscono sopratutto l'età presenile (55-60
anni);
secondarie.
406 ;- Sindromi mielodispiastiche
j j Classificazione
L'evoluzione delle conoscenze circa le SMD ha
comportato, nel tempo, il succedersi di nosografie
che, già a partire dagli anni 30 del secolo scorso,
venivano diagnosticate come quadri di anemia pri­
mitiva refrattaria e di preleucemie, eponimo indica­
tivo dei rapporti di questa patologia con la leucemia
acuta.
In seguito (1983) il g ru p p o d i s tu d io F ranco-
A m e ric a n o -B rita n n ic o FAB (French-American-Bri-
tish Cooperative Group) ha isolato criteri clinica-
mente utili per distinguere le SMD dalle leucemie
acute, definendo le prime come sindromi dismielo-
poietiche comprendenti l'anemia refrattaria con
eccesso di blasti e la Leucemia Mielo-Monocitica
Cronica (LMMC) (Tab. 1): sindromi alla fine deno­
minate come SMD, denominazione accettata, nel
2001, anche dal gruppo di esperti d e lla O rg a n iz za ­
zione M o n d ia le d e lla S a n ità (O M S ) -W o rld H e a lth
O rg a n is a tio n (W H O ), secondo la quale (Tab. 2)
sono da includere entro la categoria delle SMD
anche le varianti nelle quali:
- la blastosi midollare non superi il 10% nell'A-
REB 1, oppure il 20% nell'AREB 2; essendo inve­
ce da diagnosticare come forme leucemiche
quelle nelle quali i blasti midollari siano rappre­
sentati in ragione del 20% o più;
- la blastosi sia anche inferiore al 20% ma solo per
i casi con t (8.21)(q22.q22)/t (15;17) (q22;q21),
inv. (16)(pl3p22) o t(16;16)(13;q22);
- siano riconoscibili i criteri FAB delle Leucemie
Mielo-Monocitiche Croniche -LMMC;
- la piastrinosi superi il valore di 600 X 109/L.
Le tabelle 1 e 2 riproducono le classificazioni
FAB e WHO con una sìntesi dei caratteri distintivi
Classificazione delle sindromi mielodispiastiche secondo la FAB {French-American-Britìsh)
ANEMIA REFRATTARIA (AR) o citopenia refrattaria
- (40%) - Refractory Anaemia (RA)
ANEMIA SIDEROBLASTICA IDIOPATICA ACQUISITA (ASIA)
con sideroblasti ad anello - (20%) - degli eritroblasti: RA
with Ringed Sideroblasts (RARS)
AR CON ECCESSO DI BLASTI (AREB)
- (20%) - (RA with Excess of Blasts) (RAEB)
LEUCEMIA MIELO-MONOCITICA CRONICA (LMMC)
- (10%) - (Chronic Myelo-Monocitic Leyicemia - CMML -)
AREB-t (AREB in trasformazione)
- (10%) - (RA with Excess of Blasts in transfornation) (RAEB)
fondamentali propri delle singole forme e varianti.
In particolare gli esperti della Organizzazione
Mondiale della Sanità (OMS o WHO) nel 2001,
riconsiderando le varianti dell'Anemia Refrattaria
(AR) isolate dal gruppo di studio FAB, ha preso atto
che fra l'AREB t e la leucemia mieloide acuta non
può essere stabilito un confine preciso, fatto che
rende arbitraria ogni separazione nosografica. Per­
ciò la classificazione WHO inquadra queste due
varianti nell'ambito delle leucemie acute, mentre
colloca la LMMC fra le Sindromi Mielo-Proliferati-
ve/Mielo-Displastiche, SMP/MD.
Infine la classificazione WHO riconosce l'auto­
nomia nosografia delle anemie con alterazioni
dismorfiche della sola serie eritrocitica così come
quella delle anemie in cui siano coinvolte anche
altre linee cellulari.
Vale ripetere ancora il criterio che l'acronimo
SMD riunisce un gruppo di patologie acquisite del
midollo emopoietico, caratterizzate essenzialmente
da: emopoiesi displastica, inefficace e progressiva, legata
alla proliferazione di un clone cellulare abnorme il quale,
espandendosi progressivamente, finisce per sostituire,
nel midollo osseo, il tessuto emopoietico, essendo il
riscontro di micro-megacariociti reperto indicativo, se
non patognomonico.
Nella categoria delle SMD sono da distinguere le
forme primitive, o idiopatiche, da quelle secondarie:
quesi'ultime per lo più connesse con chemio-terapie
citotossiche, radianti ed anche con esposizione a tossici
ambientali. Condizioni comunque caratterizzate sem­
pre da un'ematopoiesi inefficace e displastica. Forme
tutte che derivano sempre dalla progressione/espan­
sione di un clone cellulare abnorme con occupazione
graduale del midollo emopoietico.
In questo capitolo verranno alla fine descritte
anche le forme "intermedie" SMD/MP.
Sangue periferiferico MidoHoósséo
Blasti % Blasti %
Blasti pari a: 1 % o meno Blasti < 5%; Sideroblasti
ad anello <15%
degli eritro-biasti
Blastì pari a: 1 % o meno Blasti > 5%; Sideroblasti
ad anello > 15% degli
eritroblasti
Blasti > 1 % oppure < 5% Blasti > 5% oppure fino
a! 20%
Blasti < 5% con monociti Blasti oltre il 20% con
oltre 1x10 alla 9; aumen­ aumento anche di pro-
to granulociti monociti
Blasti > 5 % Blasti: >20% ma < del
e corpi di Auer 30% e corpi di Auer
 Classificazione ^ 407

Sistema classìficatìvo elaborato dal WHO per le sindromi mielodìsptasfiche

Tipo di malattia Sottogruppo Sangue periferico Midollo

Senza Anemia Solo displasia eritroide
Sideroblasti ad Assenza o rara presenza di Blasti < 5%
ANEMIA anello Blasti < 1 Sideroblasti ad anello < 15%
REFRATTARIA (AR) AR monociti < 1 0 0 0 /mmc
O
REFRACTORY AR con Anemia Solo displasia eritroide
ANAEMIA-(RA) Sideroblasti ad Assenza o rara presenza di Sideroblasti ad anello > 15%
Anello Blasti < 1%, Blasti < 5%
ARSA o ASIA monociti < 1 00 0/mmc
Senza Citopenia (bi-pancifopenia) Displasia in> 10% delle cellule
Sideroblasti ad Assenza o rara presenza di blasti in 2 ó più linee mieloidi
CITOPENIA REFRATTARIA anello monociti < 1 x 1 09/L Blasti < 5%
CON DISPLASIA CRDM No corpi di Auer
MULTIFILARE No corpi di Auer Sideroblasti < 1 5 %
O
REFRACTORY CRDM con Citopenia (bi-pancitopenia) Displasia in > 10% delle cellule
CYTOPENIA WITH Sideroblasti ad Assenza o rara presenza di blasti in circolo
MULTI LINEAGE Anello monocitì < 1 x 109/L In 2 o più linee mieloidi
DYSPLASIA (RCMD) CRDM-SA Sideroblasti ad anello >15%
Blasti < 5%
No corpi di Auer No corpi di Auer

ANEMIA REFRATTARIA Anemia refrattaria Citopenia Displasia uni o multifilare

CON ECCESSO con eccesso di Blasti < 5% Blasti 5-9%
DI BLASTI (AREB) blasti di tipo 1 monociti < 1 x 109/L
O AREB-Ì No corpi di Auer in circolo No corpi di Auer
REFRACTORY Anemia refrattaria Citopenia Displasia uni o multifilare
ANAEMIA con eccesso di Blastì da 5-19 % Blasti 10-19%
WITH EXCESS blasti di tipo 2 Corpi di Auer (non costanti) Corpi di Auer (non costanti)
OF BLASTS (RAEB) AREB-2 monociti < 1 x 1 09/L
Citopenia Displasia unifilare in granuiociti o
MIELODISPLASIE
Blasti assenti o rari megacariociti
NON
Blastì < 5%
CLASSIFICABILI
No corpi di Auer No corpi di Auer

MIELODISPLASIA
Anemia Megacariociti, con nuclei ipoloba-
ASSOCIATA A
tì: normali o aumentati
Blasti < 5 % Blasti < 5%
DELEZIONE
No corpi di Auer
ISOLATA (5q-)
Piastrine normali o aumentate Delezione di (5q-)

Da: Jaffe Es et al. (eds), Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Lyon, IARC Press, 2001

senti nel midollo osseo emopoietico che possono

Anatomia patologica
La sindrome mielodisplastica è processo morboso
che coinvolge una o più linee cellulari: eritropoietica,
granulocitopoietica, monocitopoietica, essendo meno
frequente il coinvolgimento della serie megacariociti-
ca. Tuttavia è comune il riscontro di varianti in cui
sono coinvolte due o più serie o linee cellulari. Inoltre,
essendo patologia che incide nell'età presenile, alTat-
to di pome la diagnosi è sempre necessario valutare
con molta cura il grado del danno midollare attuale
utilizzando tutte le indagini oggi disponibili e neces­
sarie e considerando, in particolare, l'età del paziente.
Il quadro anatomopatologico, istologico è com­
posto dalle:
©■ alterazioni primitive citologiche e istologiche,
quindi funzionali, qualitative e quantitative pre­
essere a loro volta caratterizzate da:
- ipercellularità di una o più serie emato­
poietiche (Fig. 1);
- depositi di ferro intracellulare (Fig. 4) a
conformare i "sideroblasti”, oppure anche
intercellulare in forma di grossolane granu­
lazioni irregolari collocate anche entro i
macrofagi, i siderofagi;
anormalità strutturali dell'organizzazione
anatomo-funzionale del midollo osseo per
dislocazione centrale p a ra tra b e co la re del­
l'eritropoiesi essendo invece centrale o
paracentrale quella della granulocitopoesi;
- iperplasia di una sola serie cellulare e/o di
due e più serie: forme mono, bi o pluri filari;
408 * Sindromi mieiodisplastiche
Fig. 1 - Midollo osseo: quadro morfologico istologico delia alte­
razione strutturale causata dalla ipercellularità caratteristica
delle mielodisplasie {Emat. Eos., lOOx). (Osservazione del prof.
L. Cavazzini).
• alterazioni secondarie e dipendenti, in gran
parte, dal danno anatomo-funzionale del midol­
lo: tutte le sindromi mieiodisplastiche si caratte­
rizzano per una estesa serie di anormalità mor­
fologiche, nucleari e citoplasmatiche, sia delle
cellule del sangue periferico che delle cellule del
midollo osseo: alterazioni che possono essere
riassunte schematicamente come nella tabella 3.
In genere il danno midollare è caratterizzato da
ipercellularità fino alla scomparsa della componente
lipocitica, di norma invece ben rappresentata; iper-
celiularità (Fig. 1) che di solito si associa con citope­
nia periferica, nel sangue circolante; incidendo i casi
con ipocellularità midollare solo per il 10% circa.
Sebbene la citopenia periferica sia il fatto/danno
caratterizzante la SMD, è tuttavia possibile il riscon­
tro, occasionale, di varianti con leucocitosi neutrofi-
la, monocitosi e/o piastrinosi: sono, questi, i casi che
meritano valutazioni accurate, tenendo presente l'e­
sistenza accertata di forme miste o Sindromi Mielo-
Pro HferativeìMielo-Displastiche (SMP/ SMD).
Si deve ancora sottolineare il fatto che eventi di
emopoiesi con displasia non sono esclusivi delle
SMD potendo essere, anche, secondari e reversibili;
generati da trattamenti farmacologici, da deficienze
alimentari, da assunzione insufficiente di acido foli-
co e da eventi tossici ed infettivi come quelli con­
nessi con l'infezione da HIV.
Le diverse serie cellulari, granulocitopoietica,
eritropoietica, piastrinopoietica e monocitopoietica
si caratterizzano anche per frequenti e peculiari
anomalie che sono:
• morfologiche:
- iposegmentazione dei nuclei dei granulociti
- pseudo Pelger - oppure segmentazione sol-

Anomalie morfólogiche di riscontro più frequente nelle SMD

c^lülafe Sdngue jperìferico ■-‘rì ^ ^^ ^ Midollo osseo ;•

Granulocitica Granulociti: neutrofili ipogranulati o agranula­ Promielocitì con granuli primari sparsi o assenti
ti; bilobati o monolobati (tipo "Pelger-Huet); Mieloeiti e metamielocitì
ipersegmentazione nucleare a grossi lobi ipo-o-agranularti — dismieiopoiesi
Eritroide Emazie: macro o microcìtiche; anisó-poichilo- Sideroblasti ad anello (> 15% in ASIA); vacuo­
citotiche; poli-cromatiche; con basofilia punta­ li citoplasmatici; ségni di diseritropoiesi nuclea­
ta; dimorfiche; normocromiche, ipocromiche re e citoplasmatica;
ipercromiche - iperplasia eritroide globale in specie delle
forme immature
Megacariocitica Piastrine giganti; frammenti di megacariociti Micromegacariociti con nuclei ipolobati;
macromegacariociti: mononucleatì o con nuclei
piccoli e plurimi;
dismegacariocitopoiesi;
ipoplasia megacariocitica
Monocitica Monociti (> 1.000/mmc) nella LMMC, nuclei Presenza di promonociti e monociti con le stes­
iper-segmentati; nuclei a lobi allungati; con se alterazioni descritte nel sangue periferico
granuli azzurrofìli; promonociti
Blastica Alterazioni reperibili nel midollo osseo
- blasti di tipo 1: mononucleatì, di piccole - blasti di tipo II: Cellule mononucleate con
dimensioni e granulati (simili al mieloblasto) alcuni granuli citoplasmatici (< 20); rapporto
- blasti dì tipo IH: simili al basto tipo 11 da! N /C spostato a favore dei nucleo; nucleo cen­
quale si differenziano per il numero ai granu­ trale come nel tipo 1con 1-2 nunucleoli; possi­
li citoplasmatici (> 20); il nucleo é centrale o bile la presenza di corpi dì Auer
talora spostato ad un polo cellulare

tanto irregolare; riduzione o anche mancanza
di granulazioni citoplasmatiche specifiche e
di quelle azzurrofile;
- anormalità evidenti degli elementi della serie
eritrocitaria, caratterizzate in particolare da
micro o macrocitosi, da ipo o ipercromia
delle emazie, dairaccumulo intracitoplasma-
tico ed extracellulare di ferro;
- alterazioni morfologiche sia nucleari di seg­
mentazione che strutturali dei megacariociti
(micro-megacariociti in particolare e megaca­
riociti giganti);
m e citochimiche (Fig. 5):
- difetto di mieloperossidasi o della fosfatasi
alcalina leucocitaria;
- modificazioni neirespressione della positivi­
tà alla doppia colorazione esterasica;
- positività alla reazione di Pearls connessa
con la presenza e l'accumulo intracitopla-
smatico di ferro (Fig. 5).
In base al riscontro di alcune o di tutte le anor­
malità microscopiche considerate, queste anomalie
citomorfologiche e funzionali hanno portato alla
formulazione della classificazione FAB, (Tab. 1)
intesa alla definizione nosografica di distinti quadri
anatomopatologici, istologici, citologici e citochimi-
ci e quindi anatomoclinid e dei relativi sottogruppi,
fra loro distinguibili, e quindi utili, o meglio neces­
é ,
13 14 15
19 20
Fig. 2 - Mappa cromosomica in un caso di AREB con monosomia 7. (Da A. Notorio, R. Invernizzi, Le sindromi mielodisplastiche,
in Trattato di Medicina Interna di P. Larizza Voi. I, Tomo II, Piccin, 2005).
Anatomia patologica - 409
sari, per le esigenze non solo diagnostiche, ma
anche di quelle prognostiche che debbono guidare i
provvedimenti terapeutici.
Questa classificazione si fonda, in particolare, su
criteri morfologici relativi alle cellule del sangue
circolante e del midollo osseo, nonché sulla eviden­
ziazione citochimica del ferro; sono considerati fon­
damentali i seguenti caratteri:
- numero dei blasti,
- presenza dei corpi/bastoncini di Auer.
Così, (si veda la Tab. 2):
- nell'Anemia Refrattaria (Ai?) o (Refractory
Anaemia RA), ha rilievo diagnostico il riscontro,
nel sangue periferico, di un numero di blasti
uguale o inferiore alTl% e di monociti inferiore
o uguale all' 1 X 10 alla nona/L;
- nella Anemia Refrattaria con Sideroblasi ad
Anello (ARSA) o (Refractory Anaemia with
Ringed Sideroblasts: RARS) in circolo si trovano
blasti in numero inferiore o uguale all'1%, men­
tre nel midollo i blasti sono meno del 5% ed i
sideroblasti ad anello possono superare il 15%;
- nella Anemia Refrattaria con Eccesso di Blasti
(AREB) o (RA with Excess of Blasts: RAEB) il
riscontro, negli strisci, di un numero di blasti in
circolo può raggiungere eccezionalmente il 5%,
essendo i monociti di numero pari o inferiore
all'l X 1 0 alla nona/L;
10 11 12
16 17 18
21 22
« Y
410 « Sindromi mieíodisplostiche
- mentre sono da classificare come L eucem ie
M ielo-M on ocitiche-C ron iche (LMMC) o (C hro-
nic M yelo-M on o ci tic L eu kem ia: CMML) le
forme di AR in cui il numero di monociti circo­
lanti superi TI X 109/L ed il numero dei blasti
midollari raggiunga o superi il 20%, fino al 30%,
con aumento evidente delle cellule promonociti-
che;
- infine la variante di A nem ia R efrattaria con
Eccesso di B lasti in tra s/orm azione : AREB -t,
segnata da un numero di blasti in circolo superio­
re al 5%, essendo quello dei blasti midollari supe­
riore al 20 %, con corpi di Auer tanto in circolo
che in sede midollare fino al 30% (Tabb. 1 e 2).
Al momento attuale viene seguita la nuova clas­
sificazione formulata nel 2001 dalla O rgan izzazio­
ne M ondiale per la Sanità (OMS) o W orld H ealth
O rganization (WHO), (Tab. 2) con le integrazioni
qui richiamate.
| Citogenetica
La patologia proliferativa displastico/neoplasti­
ca del midollo emopoietico, propria delle sindromi
mielo-displastiche, progredisce per accumulo di
anormalità citogenetiche che, a partire da un'inci­
denza del 30% nella AR, cresce progressivamente
fino a valori del 60% nella RAEB e nella LMMC, in
cui i riarrangiamenti genetici si fanno più comples­
si e frequenti; essendo, i dati relativi al tasso ed alla
complessità delle alterazioni genotipiche, fattori di
rilievo, anche clinico pratico, appunto per i fini
della prognosi e della terapia. Prognosi relativa­
mente buona nei casi con sindrome da monosomia
5q- e più severa invece quando si addizionino la
monosomia 7 e/o la trisomia 8.
Infatti le anormalità citogenetiche più frequenti
associate con le SMD sono:
Fig, 3 - Aspirato di Midollo Osseo (AMO). Midollo osseo di
soggetto con Anemia Refrattaria (AR): iperplasia eritroblastica
ea accentuata diseritropoiesi (MGG, óOOx).
® la variante -5;
• la variante 5q-;
© la variante -7;
• la variante 7q-;
© la variante -y;
@ la variante 20q-;
9 la variante 9q-
essendo la variante -5 quella di più facile riscontro
nelle SMD secondarie.
Va comunque ricordato che, oltre alla anormali­
tà qui richiamate, ne sono state finora identificate
altre e numerose, ma di osservazione poco frequen­
te ed alcune eccezionali.
È opinione diffusa che la maggior parte dei casi
di SMD insorgano per mutazioni subentranti di
una cellula staminale toti o multi-potente, la quale
è in grado di generare citotipi precursori di tutte le
serie emopoietiche, eritrocitica, granulocitica,
monocitica e piastrinica (Tab. 3). Serie che non sono
tutte, e obbligatoriamente coinvolte, condizione che
giustifica la variabilità e la molteplicità delle diver­
se forme clinico-morfologiche.
È anche verosimile che una cellula staminale
solo pluripotente possa generare serie cellulari dif­
ferenti, mieloide o linfatica. Deduzione ricavata
dalla ricerche sugli alloenzimi della glucoso-6-
fosfato-deidrogenasi e sulle mutazioni dell'oncoge-
ne RAS, nonché dalle analisi citogenetiche.
In conclusione è da tener ben presente che le
SMD sono legate ad eventi patogeni instabili, fatto
per cui è sempre possibile, o anche facile, l'avvento
di eventi di evoluzione clonale in grado di genera­
re, sempre, ulteriori anormalità del cariotipo
(Fig. 2). Anormalità che sono tali da produrre una
insufficienza progressiva dell'emopoiesi, associata
con la produzione di blasti e che può anche sfocia­
re in leucemia acuta, di solito mieloide ed eccezio­
nalmente linfoblastica (Tab. 4).
Fig. 4 - Aspirato di midollo osseo (AMO) di soggetto con AR:
¡perplasia della serie eritropoietica con cellule megaloblastoidi
(MGG, 1200x).

Schema di possibile sequenza degli eventi genoparici che occorrono nelle
evoluzione/progressione delle sindromi mieiodisplastiche
Eventi di progressione, molto complessi, e tali
da giustificare i quadri, non comuni ma certi, di
forme di difficile inquadramento come sono:
- la sindrome associata a monosomia 7 (-7), di
norma inclusa nelle SMP, è caratterizzata anche
da segni della mielodisplasia;
- la variante ARSA o ASIA della AR che si caratte­
rizza per la produzione efficiente di piastrine,
così che manca la piastrinopenia mentre può
essere evidente la piastrinosi;
- pazienti portatori della sindrome 5q- che posso­
no avere iperproduzione di piastrine con piastri­
nosi, anziché piastrinopenia.
Infine sono molto indicative dei rapporti di con­
tinuità fra le SMP e le SMD i quadri di passaggio
definiti come sindromi mieloproliferative/mielodi-
splastiche.
| Quadri anaiomo-clinici
L'OMS (WHO) nel 2001 ha proposto una classi­
ficazione più adeguata alle esigenze attuali, clini­
che, prognostiche e terapeutiche; esigenze che
richiedono informazioni raccolte con il maggior
dettaglio possibile e tali da fornire dati concernenti
soprattutto la natura e l'entità delle modificazioni
Citogenetica ® 411
numeriche e biologiche delle cellule emopoietiche
tanto del sangue circolante che del midollo em o­
poietico.
La nuova classificazione (Tab. 2) distingue infat­
ti otto differenti varianti dell'anemia refrattaria, che
sono:
- Anemia Refrattaria senza sideroblasti ad anel­
lo, AR, o (Refractory Anaemia; RA);
- Anemia Refrattaria con Sideroblasti ad Anello,
ARSA o ASIA, o (RA with Ringed Sideroblasts
RARS);
- Citopenia Refrattaria con Displasia Multifila­
re, senza■ sideroblasti ad anello, CRDM, o
(Refractory Cytopenia with Multilinear
Dysplasia - RCMD
- Citopenia refrattaria, displasia multifilare, con
Sideroblasti ad Anello, CRDM-SA o (RCMD
and Ringed Sideroblasts - RS - RCMD-RS
- Anemia Refrattaria con Eccesso di Blasti tipo 1,
AREB 1, o (RAEB1);
- Anemia Refrattaria con Eccesso di Blasti tipo 2,
AREB 2, o (RAEB2);
- mielodisplasie Non Classificabili, SMDNC; o
(MDS Unclassified: MDS-U);
- mielodisplasia associata a delezione isolata del
5q-, SMD 5q- o (MDS 5q~)
412 : Sindromi mielodisplosfiche
L'OMS formulando questa classificazione ha
preso atto che fra l'AREB - t e la leucemia mieloide
acuta non può essere posto un confine preciso, per
cui il distinguere queste due forme è da considera­
re atto diagnostico del tutto arbitrario: ragione per
cui, attualmente, esse vengono collocate nell'ambi­
to della leucemia mieloide acuta, come sue varian­
ti; inoltre, e sempre l'OMS, suggerisce per la Leuce­
mia Mielo Monolitica Cronica (LMMC) gli stessi
parametri diagnostici assunti per l'inquadramento
delle SMD collocandola fra le SMP/MD.
Di seguito vengono riassunti i caratteri che
distinguono le diverse varianti delle sindromi mie­
lodisplastiche secondo i criteri della classificazione
WHO - OMS - del 2002.
1) Anemia Refrattaria (AR)
senza sideroblasti ad anello
R appresenta d al 5 a l 10% delle SMD. L'anemia
è il sintomo principale di questa condizione che col­
pisce in particolare soggetti di età superiore ai 50
anni. Le alterazioni reperibili negli elementi del
sangue periferico sono: reticolocitopenia, macroci-
tosi delle emazie, anisopoichilocitosi, basofilia pun­
tata. Lo studio microscopico del midollo mette in
evidenza segni, più o meno marcati, di diseritro­
poiesi nucleare e citoplasmatica, associata ad iper-
plasia midollare della serie eritroide (Figg. 3 e 4),
con aumento percentuale delle forme immature.
Le cellule blastiche midollari non eccedono il 5%
mentre quelle circolanti risultano sempre inferiori
all'1%. Il midollo nell'insieme è normo o ipercellu-
lato. L'incremento della cellularità, evidente in par­
ticolare nei preparati istologici di midollo (Fig. 1),
contrasta con l'anemia e l'oligocitemia periferica;
da qui l'aforisma elaborato per etichettare queste
forme: «anem ie a m id ollo ricco». Generalmente
sono prive di alterazioni quali-quantitative della
serie granulocitica e di quella megacariocitica. Il
termine di anemia refrattaria non risulta del tutto
adeguato al complesso dei caratteri di questa condi­
zione patologica ma, in attesa di ulteriori apporti, il
suo impiego è utile ai fini classificativi.
Le emazie generalmente hanno difetti enzimati­
ci relativi a: piruvato chinasi (PK), acetilcolinestera-
si (analogamente alla emoglobinuria parassitica
notturna), delta-ala sintetasi, emesintetasi; di solito
la G6PDH eritrocitaria è aumentata: difetti questi
che comportano compromissioni di funzioni eritro­
citarie. Altre anomalie, di frequente riscontro, sono
rappresentate da modificazioni del corredo antige­
nico degli eritrociti (increménto dell'antigene i,
decremento di A 1 e H I, conversione del gruppo A
in gruppo 0) nonché da anomalie strutturali dell'e­
moglobina (aumento della HbF e comparsa del-
l'HbH).

Fig. 5 - Quadri microscopici di ARSA: a) sezione istologica di midollo osseo in soggetto con RARS: la reazione istochimica per il
ferro evidenzia depositi diffusi (Pearls, 150x); b) l'indagine citologica relativa al caso a) fa cogliere immagini di sideroblasti ad
anello (Pearls, 1000x); c) aspirato midollare ai soggetto con RARS: evidenti in verde i depositi diffusi dì ferro, anche in sede intra-
cellulare realizzanti l'aspetto di sideroblasti ad anello (Pearls, 10OOx); d) Strìscio di midollo di soggetto con ARSA nel quale la rea­
zione di Pearls evidenzia l'accumulo di ferro negli eritroblasti anche con la morfologia ad anello, soprattutto nella parte inferiore
dell'immagine. (Casi osservati dal prof. L. Cavazzini).

2) Anemia refrattaria con sideroblasti
ad anello (ARSA) o Anemia
Sideroblastica Idiopatica Acquisita
(ASIA); - Refractory Anaemia with
Ringed Sideroblasts (RARS) -
Si differenzia dall'anemia refrattaria per la pre­
senza di sideroblasti ad anello (ringed sideroblasts)
(Fig. 5).
Il sideroblasto è un eritroblasto che presenta gra­
nuli di ferro evidenziabili con la colorazione al bleu
di Prussia. I sideroblasti ad anello sono eritroblasti
in cui l'accumulo di ferro, in forma di microgranu­
li, si dispone a corona lungo il contorno della mem­
brana nucleare configurando il tipico aspetto ad
anello. Questo aspetto deriva dalla deposizione del
ferro nelle strutture mitocondriali: in seguito alle
procedure di fissazione e colorazione questi orga­
nuli aderiscono alla membrana nucleare generando
così l'aspetto caratterizzante il sideroblasto ad anello
(Fig. 5b): carattere patognomonico della condizione
che si verifica quando quantità abnormi di ferro si
accumulino nell'eritroblasto, essendo in condizioni
normali reperibile solo qualche piccolo granulo
siderinico/ mai oltre ai 2 o 3 granuli per cellula. Il
midollo osseo normale può contenere rari sidero­
blasti. Ma nell'ASIA o RARS i sideroblasti ad anel­
lo possono essere rappresentati per oltre il 15%
delle cellule della serie eritroide del midollo osseo.
Nel sangue periferico si documenta anemia ed è
spesso presente un dimorfismo cellulare: infatti è
usuale il riscontro di due distinte popolazioni di
globuli rossi:
- una normocromica di solito normocitica essen­
do possibile trovare anche emazie macrocitiche;
- l'altra ipocromica.
Si tratta di condizioni che sono legate a varie e
differenti anormalità del processo di emoglobiniz-
zazione delle emazie e, probabilmente, a cloni diffe­
renti.
Sia nella AR che nella variante ASIA il difetto di
maturazione è confinato alla serie eritroide. E que­
sto un carattere che differenzia queste varianti dalle
altre forme di SMD. Entrambe le condizioni, AR e
ASIA, possono essere tanto primitive che acquisite,
quest'ultime dipendenti dalla esposizione a radia­
zioni, a somministrazione di farmaci capaci di com­
promettere l'eritropoiesi, a processi infiammatori,
tumorali o a deficit di apporti alimentari (in specie
vitaminici).
La patogenesi di queste anemie sembra essere
connessa con la eritropoiesi inefficace, ovvero con
quella condizione per cui ima larga quota degli eri­
troblasti midollari non raggiunge la maturazione
completa, fino alla strutturazione dell'eritrocita;
quota che, avendo ridotto il tempo di vita, va incon­
tro a distruzione precoce, cioè nelle prime fasi della
sua differenziazione.
Quadri anatomo-clinici € 413
3) Citopenia Refrattaria con Displasia
multifilare (CRDM) o Refractory
Cyfopenia with Multiiineage Dysplasia
(RCMD)
La classificazione dell'OMS - WHO - considera
due distinte varianti di questa forma: una priva di
sideroblasti ad anello e la seconda con sideroblasti
ad anello.
- La Citopenia Refrattaria con Displasia Multi-
lineare (CRDM), priva di sideroblasti ad anello è la
variante che rappresenta circa un quarto delle
SMD, essendo caratterizzata da:
- citopenia bilìneare, o bifilare;
- pancitopenia con alterazioni displastiche alme­
no nel 10% dei casi.
La citopenia si esprime con anemia, granulocito-
penia neutrofìla e piastrinopenia che risultano esse­
re variamente associate in circa il 10% dei casi:
Il midollo osseo di solito è:
- ipercellulato in due o tre linee/file cellulari:
- i blasti sono rappresentati in misura inferiore al 5%;
- i sideroblasti sono meno del 15%.
Alterazioni del genotipo si riconoscono nella
metà circa dei pazienti e possono essere complesse.
La sopravvivenza media è breve e, nel 10% circa dei
casi, il quadro clinico-patologico evolve in leucemia
mieloide cronica.
- La Citopenia Refrattaria, con Displasia in più
linee cellulari - Multifilare - e con Sideroblasti ad
Anello (CRDM-SA) o (RCMD and Ringed Sidero­
blasts: RCMD-RS), rappresenta circa il 15% dei casi
di SMD e differisce dalla forma precedente per il
carattere della eritropoiesi che comporta la forma­
zione di sideroblasti ad anello, cellule il cui numero
supera il 15% di tutti gli eritroblasti midollari. In
questa variante l'evoluzione in leucemia mieloide
acuta è leggermente superiore a quella della forma
precedente essendo dell'ordine del 13%.
4) Anemia refrattaria con eccesso di blasti
(AREB) o (RA with Excess of Blasts RAEB)
Per questa forma di anemia refrattaria la classifi­
cazione dell'OMS propone due distinte varianti che
sono in rapporto al numero dei Blasti circolanti che:
- nell'AREB-l è inferiore al 5% delle cellule circo­
lanti;
- neìl'AREB-2 i blasti in circolo vanno dal 5 al
19%, e ciò a prescindere dal numero dei blasti
midollari.
Nell'AREB-1, mentre i blasti circolanti rappre­
sentano meno del 5%, quelli presenti nel midollo
414 ? Sindromi mielodisplosfiche
osseo variano dal 5 al 9%; inoltre nel midollo ed in
circolo non si riscontrano corpi di Auer.
NeWAREB-2 con blasti in circolo pari al 5-19%,
prescindendo dall'entità della blastosi midollare
che va da 10 al 19%; i corpi di Auer sono reperibili
soprattutto nel midollo.
La tabella 2 riassume nei particolari i caratteri
citologici delle due forme di AREB.
Nelle due varianti il quadro clinico è sovrappo­
nibile:
- colpisce soggetti in età avanzata, come la AR e
l'ASlA;
- può rappresentare il quadro d'esordio di una
sindrome mielodisplastica;
- può essere quadro di evoluzione della AR o dell'
ASIA.
Le alterazioni m orfolog ich e non son o più confi­
nate alla serie eritroide (Fig. 6), coinvolgendo anche
le serie granulocitica e megacariocitica. Insita nel
concetto dell' AREB è anche la presenza di un
numero di cellule blastiche che eccede il limite del
5%, tasso fisiologico per il compartimento midolla­
re normale.
Elementi blastici, fino al 5% (in formula leucoci­
taria), possono essere rinvenuti nel sangue periferi­
co in cui sono reperibili anche altre, e diverse, alte­
razioni morfologiche/displastiche a carico sia dei
precursori della serie rossa, degli elementi blastici,
che delle cellule terminali differenziate della serie
bianca (Fig. 9).
Il midollo osseo è sempre iperplastico (Fig. 7)
con aumento significativo tanto delle cellule della
serie rossa, eritroblasti (Fig. 8), che dei granulobla-
sti. In aggiunta alla diseritropoiesi sono presenti, e
dimostrabili, eventi di dis-mielopoiesi e dis-mega-
cariocitopoiesi..
Le cellule blastiche midollari possono essere di
due tipi differenti:
- blasti di tipo I che sono cellule di dimensioni
piccole e/o medie, assimilabili morfologicamen­
te al mieloblasto: in genere sono privi di granuli
primari o azzurrofili, presentano una trama cro-
matinica lassa, nucleolo ben visibile, rapporto
nucleo/citoplasmatico elevato (0.8);
- blasti di tipo II che sono elementi di dimensio­
ni maggiori, possono possedere qualche gra­
nulo citoplasmatico o anche corpi di Auer;
hanno un rapporto nucleo/citoplasmatico più
basso rispetto al blasto di tipo I. Il loro nucleo
 Quadri anatomo-dinici & 415

Ha-? - AMO in soggetto con AREB: a) oltre a due eritroblasti

binucleati si riconoscono granulociti privi di granulazioni {al
centro dell'immagine) con segmentazione nucleare abnorme ed
una cellula blastica ai tipo 1 nel cui citoplasma sono presenti
soltanto scarsi granuli azzurrofili {MGG, 1200x); b) si ricono­
scono due blasti di cui un proeritroblasto il cui citoplasma com­
prende piccoli vacuoli ed un granuíobiasto (MGG, 1200x); c)
eritroblasto con citoplasma intensamente basofilo e contenente
molti vacuoli; si riconoscono anche aranuloblasti il cui citopla­
sma contiene solo rare granulazioni (MGG, Ì200x).

ha un disegno cromatinico delicato, il nucleolo
bene evidente è disposto al centro della cellula
(Figg. 9 a, b, c).
La progressione delle lesioni dell'AREB è ulte­
riormente segnata dai quadri di AREB con Localiz­
zazione Abnorme di Precursori Immaturi - AREB-
LAPI - (Figg. 10 a, b, c), o RAEB-ALIP che, nei casi
relativi alle figure, era caratterizzata anche da un'i-
perpìasia tale da obliterare completamente le lacu­
ne del midollo osseo (Figg. 10a e 10c).
Le anomalie del cariotipo sono frequenti: in
linea generale sono assai più elevate rispetto alle
altre sindromi mielodisplastiche precedentemente
descritte. Meritano di essere segnalate almeno le
seguenti anormalità:
- la trisomia del cromosoma 8 (+8);
- la monosomia dei cromosoma i 7 (-7) o 5 (-5);
- la delezione del braccio lungo del cromosoma 5
(5q-), che si associa ad un quadro di MDS carat­
terizzato da anemia macrocitica, ipoplasia eri-
troblastica midollare;
- delezione del cromosoma 11 (llq-), o 20 (20q-);
- traslocazione 8-21 (t(8:21));
- isocromosoma 17 (i(17)) cioè replicazione ano­
mala di questo cromosoma in senso trasversale
invece che longitudinale.
I casi con monosomia 7 si distinguono per un
deficit dell'attività chemotattica dei polimorfonu-
cleati, difetto correlato con la presenza, nello stesso
cromosoma, del gene che sovraintende alla produ­
zione della glicoproteina di membrana - 130 - , pro­
pria dei granulociti neutrofili. Sono pazienti che
vanno incontro ad episodi infettivi ricorrenti.
L'esistenza di aberrazioni cromosomiche pluri­
me, non casuali, rappresenta un fattore prognostico
sfavorevole nelle SMD; sono presenti, più spesso, in
forme che evolvono più precocemente in leucemia.
La leucemia mielo-monocitica cronica (LMMC),
in base ai criteri classificativi assunti di recente dal-
l'OMS - WHO - , è stata inclusa e viene descritta nel
capitolo delle sindromi mieloproliferative/mielodi­
splastiche croniche.
AREB in trasformazione (AREB-t)
È una delle forme considerate nella classificazio­
ne FAB che incide per il 5, 10% delle SMD, come
quadro intermedio tra la RAEB e la leucemia acuta
mieloide e che merita di essere considerato proprio
perchè espressione di evento indicativo della pro­
gressione verso la malignità attuale, rappresentata
dalla leucemia acuta.
Si caratterizza per:
- la densa ipercellularità del midollo (Fig. Ila);
- il riscontro di micro-megacariociti (Fig. Ile);
- una quota di blasti midollari (Fig. llb ) che supe­
ra il limite del 20%, essendo però inferiore al
30%; limite, questo, assunto per esigenze noso-
41 ó ; Sindromi mielodisplosfiche
grafiche tese a distinguere questo quadro da
quello della ulteriore progressione verso la leu­
cemia; nella quale la quota di blasti appunto
raggiunge o supera il 30%, e verso la leucemia
mieloide acuta in particolare. La condizione
AREB t è gravata da una percentuale di trasfor­
mazione/progressione leucemica sensibilmente
superiore rispetto a quella delle altre forme.
Sindrome mielodisplastica associata alla
delezione del cromosoma 5: - Sindrome5q -
È quadro clinico-patologico legato alla delezio­
ne del braccio lungo del cromosoma 5, appunto 5q,
che rappresenta l'anomalia citogenetica, la seconda
per incidenza, che ricorre in associazione con ima
forma grave di SMD oppure di ima forma già pro­
gredita allo stadio di neoplasia in atto: perciò defi­
nita con l'eponimo di sindrome 5q-, essendo l'ano­
malia citogenetica prevalente (5)(ql3ql3).
Fig. 10 - Quadri istopatologici e citologici
di paziente portatore di AREB con Localiz­
zazione Abnorme di Precursori Immaturi
(LAPI): a) cospicuo l'aumento/densità della
celluiarità ed if disordine strutturale (Emat.
Eos., lOOx); bì celluiarità aumentata con
focolaio di mielopoiesi centrale e paracen-
trale (Emat. Eos., 150x); c) nel campo
microscopico paracentraie sono affollati
precursori tanto eritroidi che mieìoidi (Biu dì
toluidina, 250x). (Casi osservati dal prof. L.
Cavazzini).
In questa variante i blasti, nel sangue circolante
e nel midollo osseo, sono meno del 5%; affatto
caratteristico è anche il reperto di megacariociti
giganti con nucleo poco, o per nulla, segmentato
(Fig. 12).
Colpisce più spesso soggetti di sesso femminile
nella maturità o in vecchiaia. Nel sangue periferico
dei pazienti affetti da questa sindrome si riscontra:
- anemia macrocitica, associata talora a tromboci-
tosi;
- midollo ipercellulato per iperplasia eritroide;
- eritropoiesi con caratteri evidenti di displasia;
- possibile è anche il riscontro di sideroblasti;
- anormalità della piastrino-poiesi per riduzione
della lobatura dei megacariociti che sono
aumentati di numero ed anche di volume,
potendo i diametri essere pari a 30-40 micron,
caratteri che sono propri dei megacariociti
giganti (Fig. 12).

Fig. 11 - Quadri istologici e citologici in soggetto con AREB in
trasformazione {AREBt): a) cospicua i'iperceilularità per aumento
di blasti. (Osservazioni del prof. L. Cavezzini). b) AMO in sog­
getto portatore di AREBt: si riconoscono granuioblastì privi di gra­
nulazioni citoplasmatiche specifiche e dotati di granuli azzurrofi-
li (MGG, 1200x); c) AMO di soggetto portatore di AREBt: si rico­
noscono al centro due micromegacariociti mononucleati e con
scarsi granuli citoplasmatici (MGG, 1200x).
Accanto alle forme considerate si conoscono
altri quadri che non rientrano nelle categorie
descritte: si tratta di varianti caratterizzate da piastri-
nopenia e neutropenia, con displasia evidente: forme
che, per questo, vengono incluse nella categoria delle
citopenie considerate nella classificazione FAB.
Forme che attualmente, e forse solo provvisoriamen­
te, sono incluse nella categoria delle Sindromi Mieto
-Displastiche Inclassificabili (SMDI).
Quadri anatomo-clinici 417
Fig. 12 - AMO di soggetto con sindrome -5q: megacariocita
gigante non segmentato {MGG, 1200x).
(H Sindromi mieloproliferative/
mielodisplasHche (SMP/MDj
Questa categoria riunisce le forme "di passag­
gio", cioè i quadri clinico-patologici caratterizzati
da eventi di progressione che si possono considera-
re intermedi le SMP e le SMD; comunque comples­
si sintomatologici di classificazione problematica,
perché caratterizzati da alterazioni più pronunciate
di quelle canoniche per le SMP, ma non ancora tali
da soddisfare i criteri richiesti per la loro inclusio­
ne nelle SMD (Tabb. 2 e 5).
Le varianti finora incluse nella categoria delle
SMP/MD sono:
- la leucemia mielo-monocitica cronica (LMMC) e
la sua variante con eosinofilia;
- il disordine /mieloproliferativo/mielodisplasti-
co associato con t(5;12)(q31-33;pl3);
- la leucemia mieloide cronica atipica;
- la leucemia mielomonocitica giovanile
1) Leucemia Mielo-Monocitica Cronica
(LMMC) - Chronic Mielo-Monocytic Leukaemia
(CMML). Questa variante, nella nosografia FAB,
rappresenta circa il 15% di tutte le SMD/MP; si
manifesta con quadro clinico di anemia incostante e
soprattutto con i segni della leucemia cronica:
epato-splenomegalia, versamenti sierosi, linfoade-
nomegalia; possono essere associati anche infiltrati
cutanei. Il criterio diagnostico specifico è rappre­
sentato dalla monocitosi periferica, essendo il
numero dei monocitici circolanti di solito superiore
all'uno per IO9. I monociti leucemici possono pre­
sentare anormalità morfologiche come ipersegmen-
tazione, segni di immaturità come basofilia citopla­
smatica pronunciata ed accentuazione delle granu­
lazioni citoplasmatiche.
In estrema sintesi, e secondo i criteri della FAB,
vanno diagnosticate come forme di LMMC quelle
418 k Sindromi mielodisplosfiche
Rapporti che intercorrpno fra le 5MP
e le SMD e loro quadri
clinico/ematologici maggiori secondo
la classificazione WHOy comprese le
forme "intermedie" delle SMP/ MD
(Da BJ. Bain: Leukemia Diagnosis
Blackwell 2003)
S M D ;V
/ LMC / s M P / M D ^ 1 A R V:■■
’’■■’
MFSC LMML iA R S A ] 1.5 X 10 alla none/L -. Si riscontra in particolare in
\ PV 1 D M P-M D ,f CRDM : 1
V LM CA / A R EB /
\ TE
\ L M M O / SM D 5q-/
Legenda
Sindromi Mielo-Proliferative (SMP):
- LMC = Leucemia Mieloide Cronica
- MFIC = Mielo Fibrosi Idiopatica Cronica
- PV = Poiicitemia Vera
- TE = Trombocitosi Essenziale
Sindromi Mielo-Displastiche (SAIO):
- AR = Anemia Refrattaria
- ARSA = Anemia Refrattaria con Sideroblasti ad Anello
- CRDM = Citopenia Refrattaria con Displasia Multifilare
- AREB = Anemia Refrattaria con Eccesso di Blasti
- SMD5q- = Sindrome Mielo-Displastica 5q-
Sindromi Mielo-Proliferative/Mielo-Displastiche (SMP/MD):
- LMMC = Leucemia Mielo/Monocita Cronica
- DMP/MD = Disordine MP/MD
- LMCA = Leucemia Mieloide Cronica Atipica
- LMMG = Leucemia Mielo/Monocitica Giovanile.
in cui il quadro ematologico sia caratterizzato da:
- presenza in circolo di granulocitì in numerò
superiore alla norma;
- aumento di blasti circolanti < 20%;
- aumento dei blasti midollari < 20%;
- un numero di promonociti superiore alla norma.
Invece, nella classificazione proposta dal gruppo
della WHO, sono da classificare come LMMC i qua­
dri nei quali siano riscontrabili i seguenti caratteri:
- un tasso di monociti circolanti superiore all'l X
IO9;
- aumento dei blasti midollari inferiore al 20%;
- presenza di promonociti sia nel midollo che nel
sangue circolante;
- casi che non abbiano alterazioni cellulari signifi­
cative di displasia in due o più serie midollari
mieloidi, ma siano caratterizzati da anomalie
citogenetiche o da monocitosi persistente alme­
no per due, tre mesi ed in assenza di altre cause
evidenziabili in grado di poter evocare una
monocitosi.
Sulla scorta di questi criteri la LMMC compren­
de due distinte varianti clinico/citologiche che
sono:
• la LMMC-1: con blasti circolanti in numero infe­
riore al 5% e con blasti midollari oltre il 10%;
9 la LMMC-2: con blasti circolanti e midollari a
tassi superiori a quelli della variante 1.
2) II d isord in e m iei o-prò l ifera ti voìm ie lo -
d isp lastico con t(5;12) (q31-33%f!3) comprende le
forme nelle quali la anormalità citogenetica eponi-
mica si accompagni al quadro della LMMC con
■ eosinofilia - tasso di eosinofili circolanti superiore a
soggetti màschi con età media di 42 anni; i quali
oltre aireosinofilia presentano anche epato-spleno-
megalia.
3) L a leucem ia m ieloide cronica atip ica si carat­
terizza soprattutto per il riscontro di anemia con
splenomegalia e quadro periferico di leucemia mie-
ioide cronica con un numero di monociti in circolo
dell'ordine del 3-10% e di blasti inferiore al 30%.
4) L a leu cem ia m ielo -m o n o citic a g io v a n ile,
variante rara riscontrabile anche nei bambini che
appunto possono essere affetti da sindromi mielo-
proliferative/mielodisplastiche. Il quadro clinico
ematologico ha differenze significative rispetto alle
forme degli adulti: infatti può conseguire o dipen­
dere da terapie con farmaci citotossici; oppure può
complicare ima sindrome di Down o anche altre
malattie sostenute da altre alterazioni genetiche.
Sono più frequenti nei bambini di sesso maschi­
le ed il quadro clinico è caratterizzato da febbre,
spesso associata a tonsillite o a bronchite, da eruzio­
ni cutanee, da epato-spleno-megalia e da ingrossa­
mento dei linfonodi. Peculiari sono le alterazioni
del quadro ematico periferico che risulta segnato,
oltre che dall'anemia con presenza di eritrociti
nucleati, da leucocitosi neutrofila e, soprattutto, da
un aumento significativo dei monociti circolanti.
Da quanto esposto si desume che la diagnosi
delle sindromi mielodisplastiche si fonda su una
somma di valutazioni, tutte indispensabili, e valide,
perché fondate su criteri oggettivi ed anche quanti­
ficati per quanto attualmente possibile. La tabella 6
riporta uno schema di algoritmo diagnostico utiliz­
zabile per l'applicazione della classificazione WHO
(OMS) nel formulare la diagnosi differenziale in
soggetti portatori di SMD.
• I rilievi m orfologici istop a tolog ici e citologici
relativi alle manifestazioni dis-eritro e dis-gra-
nulo-poietiche sono generalmente meglio osser­
vabili nei preparati ottenuti per aspirato midol-
 Diagnosi delle SMD & 419

Immaturi» (ALPI), cioè di mieloblasti e promie-

Algoritmo diagnostico
lociti, nelle aree centrali del tessuto midollare e
precursori deireritropoiesi in sede prossima alle
Nei casi con storia clinica di trattam ento trabecole ossee, di norma occupate dai precurso­
con farm aci antileucemici e quadro di S M D
ri della granulocitopoiesi.
Reperto questo che ha valore prognostico
S lt : f NO negativo nel giudizio sulla sopravvivenza dei
Terapie per S M D S e sindrom e accertata 5q-con blasti, pazienti con SMD: valore che può essere defini­
in circolo e nel midollo, m eno del 5 % to in termini quantitativi sia dal numero di aree
interessate che daìi'entità attuale dell'occupa­
Si . ; ■f NO; ; : zione delle diverse aree/zone intratrabecolari.
Sindrom e 5q - S e corpi di Auer con blasti L'analisi citogenetica rientra certo fra le indagi­
midoiiari pari al 10 -1 9 % o in ni, utili o valide, che hanno contribuito ad un
circolo pari al 5 -1 9 % ' ■ approfondimento delle caratteristiche biologi­
che dei diversi sottogruppi di pazienti affetti da
SI i r NO/ SMD; attualmente sono anche indispensabili
AREB 2 S e blasti midollari pari a 5 -9 % non solo per la diagnosi ma anche per la formu­
con blasti in circolo m eno 5% lazione della prognosi.
Inoltre ranalisi delle anormalità è divenuta
provvedimento oggi necessario per perseguire l'o­
Si f ' :: NO
AREB 1 S e sideroblasti ad anello biettivo di un ulteriore progresso nella definizione
: pari alm eno al 15% di quadri incerti e di quelli definiti inclassificabili.
Infatti aU'incirca il 60-80% dei pazienti con
; ; :;Si. t ,. . . ^ NO SMD presenta aberrazioni cromosomiche. Ma è
A R S A (ASIA) RAoCRDM probabile che la maggior parte dei pazienti con
o C R D M -S A SMD sia portatrice di un clone patologico. Non
è tuttavia infrequente il caso in cui questa varia­
bile non viene valutata, o non possa esserlo, a
S e displasia in alm eno il 10%
causa di varie difficoltà, o disponibilità, delle
delie cellule ed in alm eno 2 serie mieloidi
tecniche di analisi citogenetica dei tessuti o sulle
cellule prelevate al paziente.
SI f f NO In linea molto generale, gran parte delle ano­
C R M D -S A A R S A (A SIA ) malie cromosomiche reperibili, e finora riscon­
oCRDM o AR
trate, in corso di SMD, sono simili a quelle osser­
vate nelle leucemie acute mieloidi: t(l;3)
Algoritmo diagnostico per le forme SMD secondo WHO:
AR = Anemia Refrattaria; (p36;q21); t(2;ll) (p21;q23); 3q-; 3q+; inv(3q);
AREB = AR con eccesso di blasti; t(3;5); +4; 5; 5q-; -7; 7q-; t(6;9); t(9;22); +11;
ARSA = AR con siderobìasti ad anello; inv(16); + 18. Questo aspetto non è sorprenden­
CRDM = Citopenia Refrattaria con Displasia Multipare; te se si considera che molte SMD possono rap­
CRDM-SA = Citopenia Refrattaria con Displasia Muitifìlare e Sideroblasti presentare stadi precoci di una forma di LAM e
ad Anello (CRDM-SA). Da BJ. Bain: Leukaemia Diagnosis,
modificato. quindi che le SMD, piuttosto che costituire «con­
dizioni preleucemiche», documentino invece, di
fatto e sin dall'esordio, la natura progressiva di
lare; invece la determinazione della cellularità un processo proliferativo clonale già maligno
midollare, il numero dei megacariociti e soprat­ cioè di reale progressione di malignità (Tab. 4).
tutto il grado della fibrosi, sono elementi che si E tuttavia ben noto che alcune anomalie cro­
possono rilevare, ed anche quantificare, quindi mosomiche reperite nelle leucemie acute non
con maggiore accuratezza, con Tesarne delle linfatiche (LANL) non sono mai state rilevate in
sezioni istologiche di biopsie midollari. Rilievi corso di SMD, come ad es. la t(8;21) e la t(15;17).
diagnostici, ed anche prognostici, importanti, si Comunque sembra probabile che alle aberrazio­
raccolgono con la valutazione dell'entità reale ni si debba attribuire significato di manifestazio­
del sovvertimento strutturale del midollo, par­ ni preleucemiche fra loro distinte e riunibili in
tendo dal presupposto che, in condizioni nor­ due gruppi:
mali, la granulopoiesi procede in posizione
para-osteale, mentre la eritro-megacariocito- - quello delle alterazioni genotipiche che pos­
poiesi occupa la aree centrali delle aree infratra- sono indicare un evento in atto che precede
becolari del midollo osseo. un quadro "preleucemico" di mielodisplasia;
Nelle mielodisplasie, a differenza di quanto - quello delle anormalità il cui esordio non
descritto come normale, è possibile ritrovare consente di considerarle già indicative di un
una «Abnorme Localizzazione di Precursori evento certamente «preleucemico».
420 ff:: Sindromi mielodisplastiche
Le aberrazioni cromosomiche in questione
documenterebbero invece possibili meccanismi
di «attivazione oncogenetica» che potrebbero
indicare lo stadio di evoluzione/progressione
della neoplasia nelle sue differenti condizioni
cliniche.
Nella letteratura specialistica, concernente le
aberrazioni citogenetiche in corso di SMD, molti
sono, infatti, gli apporti che sostengono l'assun­
to che nessuna alterazione sia in grado di con­
traddistinguere, in modo certo e specifico, cia­
scuna delle singole varianti delle SMD.
Dato di fatto che lascia presumere come, nel­
l'ambito di queste manifestazioni, un qualche
clone neoplastico possa essere in grado di espri­
mersi con manifestazioni che vanno dalla anemia
refrattaria sino alla leucemia acuta conclamata.
Le singole aberrazioni cromosomiche, finora
identificate, - ma nuove acquisizioni continuano
ad essere segnalate -, pur non avendo un impatto
prognostico definito, sono ritenute utili comple­
menti per la diagnosi dei quadri di AREB, AREB-
t e della LMMC: appunto i quadri clinici nei quali
si rinvengono, con maggior facilità, alterazioni
citogenetiche (frequentemente di tipo complesso)
associate alla presenza di cloni molteplici e sog­
giacenti alle leggi della evoluzione clonale.
Si ritiene oggi che in un quarto circa dei
pazienti con SMD si attui, e si renda manifesta,
una evoluzione verso la leucemia acuta. I princi­
pali tipi di evoluzione sono stati descritti con
particolare ricchezza di dettagli sia per le SMD
in generale, sia per la sottovariante specifica
rappresentata dalla sindrome del 5q-.
Studio della Ploidia e dell'apoptosi: l'osserva­
zione che in alcune SMD si riscontri una perdita
frequente di cromosomi con perdita del caratte­
re delTeupliodia, cioè una condizione in atto
dell'aneuploidia, ha suggerito ad alcuni AA. la
necessità di valutare, a livello midollare, il signi­
ficato della presenza di precursori emopoietici
ipodiploidi (misurazione del contenuto in DNA
delle cellule midollari mediante citometria a
flusso, ma anche su materiale midollare fissato
ed incluso mediante analisi citofotometrica). I
pazienti con cellule midollari ipodiploidi hanno
in genere una sopravvivenza significativamente
ridotta rispetto ai pazienti con cellule che sono
euploidi o soltanto iperdiploidi.
Sulla base di questi dati è apparso pertanto sug­
gestivo il concetto che la progressione verso la
fase leucemica possa intervenire nei pazienti con
«SMD a cellule midollari ipodiploidi», soprattut­
to se sono tali per la perdita accertata di «anti­
oncogeni»: cioè di geni implicati nel controllo e
nella soppressione di cloni cellulari neoplastici
fin dal loro esordio. Ma resta sempre da definire,
con la precisione necessaria, il significato del
rilievo della condizione di aneuploidia in atto.
Studi inerenti la valutazione del fenomeno
dell 'apoptosi in corso di SMD, hanno evidenzia­
to che, tanto le cellule staminali emopoietiche
quanto le cellule più differenziate, vanno incon­
tro ad apoptosi in percentuale nettamente supe­
riore rispetto alle cellule emopoietiche normali,
confermando l'assunto che questo evento, di
norma, si associ, o dipenda, da disturbi matura­
tivi più che proliferativi, almeno nelle fasi di
esordio o nelle lesioni che non vengano conside­
rate "a rischio" di ulteriore evoluzione.
@ Culture cellulari: nelle SMD sono state docu­
mentate numerose anomalie di accrescimento
delle colonie eritroidi, granulocitiche, monociti-
che e megacariocitiche. In particolare lo studio
della crescita delle colonie CFU-GM ha mostrato
aspetti, in linea generale normali, nelle forme di
ASIA, di AR e di sindrome 5q-, mentre ha posto
in evidenza una crescita abnorme nei pazienti
con oltre il 5% di blasti midollari (AREB). Le cul­
ture a lungo termine inoltre confermano, in que­
ste condizioni, la natura displastica della prolife­
razione cellulare. In effetti pur avendo, i pazien­
ti affetti da AREB, un midollo ipercellulato, l'ac­
crescimento di colonie delle loro cellule è ridotta
o assente oltre la 2a-4a settimana.
| Prognosi
Se da un lato la classificazione FAB ha avuto il
pregio di introdurre criteri strettamente morfologi­
ci per la identificazione e la classificazione dei sin­
goli sotto-gruppi clinici, numerosi altri fattori, non
solo morfologici, sono stati recentemente ricono­
sciuti quali elementi utili per integrare non solo il
quadro nosografico, ma anche il giudizio progno­
stico, formulabile per i singoli pazienti. Un apporto
significativo in questo settore è stato fornito dall'e­
laborazione, da parte di un gruppo di esperti del-
l'International Prognostic Index (Tabb. 7 e 8). Le
principali caratteristiche ematologiche considerate
valide per la prognosi di queste forme sono rias­
sunte nella tabella 7: gli aspetti principali e di novi­
tà di questo sistema, oggettivo e quantitativo, risie­
dono nel definire con dati oggettivi il numero di
blasti midollari, l'entità delle anormalità citogeneti­
che ed il grado reale della citopenia
La sintesi dei dati esposti indica che, nelle SMD, è
coinvolta una cellula staminale che, per opera di
varie noxae patogene (virus, sostanze chimiche,
radiazioni), è in grado di generare cloni portatori dì
anomalie genetiche. Gli stessi dati sono a favore del
concetto die le SMD, insorgono per effetto di una
serie di eventi multipli (Tab. 4), piuttosto che a segui­
to di un solo evento genopatico (Drmer et al. 1987). I
risultati delle indagini cromosomiche inoltre dimo­
strano che in molte circostanze il processo morboso
della evoluzione clonale è tale da giustificare le modi­
ficazioni del quadro morfologico ed istopatologico.
Non sono noti i siti delle lesioni genetiche specifi­
che che sono all'origine della produzione dei cloni
 Prognosi ss 421

lo della crescita che di norma agiscono per provvede­

Classificazione delle sindromi
re alla normale differenziazione, morfologica e fun­
| mielòdisplastiche secóndo la FAB
zionale, dei pracursori delle cellule dell'emopoiesi.
| (French-Àmericàn-Brifish) Corifórence Le SMD vanno tenute separate dalle SMP nelle
quali l'emopoiesi permane per lo più efficace con
BlasH ":ii. Punteggio produzione eccessiva di eritroblasti, eritrociti, pia­
<5% 0 strine e granulociti - per definizione è infatti pato­
logia ancora proliferativa che può precedere quella
5-10% 0,5 displastica Fra le due forme, che hanno entrambe
11-20% 1,5 autonomia nosografia, si riscontrano quadri di pas­
21-30% 2,0 saggio e di sovrapposizione come sono:
Citogenetica - i casi di RARS in cui la produzione di piastrine è
Favorevole (NN, delezióne (5q), del. (20q) 0,0 efficace e mancano quindi le conseguenze della
piastrinopenia;
Intermedia 0,5
- i casi di sindrome associata a monosomia 7, qua­
(+8, coinvolgimento di 1 o 2 cromosomi) dro considerato come SMP, caratterizzato però
Sfavorevole 1'0 ; da segni propri delle mielodisplasie;
(-7/det. (7q), cariotipo complesso) - le sindromi mieloproliferativo/mielodisplasti-
Citopenia {GB<1800, HbclO, Piastrine <100000 che.
Le cause di morte non sono infatti legate solo
alla insufficienza midollare ma anche alla evoluzio­
2 /3 {0,5 ne in leucemia acuta, per lo più mieloide.
Una somma di dati che, nell'insieme ed in linea,
Determinazione delia classe attualmente solo generale, possono configurare una
prognòstica da assegnare alle singole patologia segnata da - eventi che, in successione,
osservazioni sulla base del punteggio evolvono/progrediscono in quadri clinico-patolo­
totale attenuto dall'applicazione dei gici sempre più atipici e gravi per incremento di
criteri richiamati nella tabèlla 7 malignità, fino alla leucemia acuta (Tab. 4).
Interpretazione che trova evidenza anche nei
Punteggio 0 Tempo . tempi medi di sopravvivenza che sono di circa 50
Gruppo a basso rischio mesi per le RARS, e di 19,12 e 5 mesi rispettivamen­
te per le LMMC, per le RAEB e per le RAEB t: dati
Sopravvivenza mediana 5,7 anni raccolti in una casistica di 1660 casi, riportata da
25% progressione in LAM 9,4 anni Bain (2003).
Punteggio 0,5-2,0 In questi ultimi anni la terapia delle SMD ha
Gruppo a rischio intermedio t compiuto discreti progressi, specialmente nei sog­
getti giovani, mentre negli anziani esistono tutt'ora
Sopravvivenza mediana 3,5 anni difficoltà oggettive per un trattamento teso alla nor­
25% progressione in LAM 3,3 anni malizzazione del clone displastico. Particolare
Punteggio 1,5-2,0 attenzione è stata rivolta all'utilizzo di sostanze
Gruppo a rischio intermedio I! ; capaci di agire stimolando la differenziazione dei
precursori emopoietici bloccati nelle fasi più preco­
Sopravvivenza mediana 12 mesi ci della maturazione. Meno utili per il controllo
25% progressione in LAM 12 mesi della malattia, in fase precoce, sono risultati i far­
maci ad azione citostatica, in specie se utilizzati ad
Gruppo ad alto rischio u :; alte dosi o in associazioni poli-chemio-terapiche.
Fra gli agenti promoventi la differenziazione sono
Sopravvivenza mediana 4,5 mesi stati tentati, con risultati incerti, agenti come: l'in­
75% progressione in LAM 4,5 mesi terferone (alfa e gamma), l'acido 13 cis-retinoico; la
citosina arabinoside (Ara C) impiegato a basse dosi
(10 mg/die per cicli di 21 giorni), l'l,25idrossi-vita-
patologici con vantaggio proliferativo rispetto a quel­ mina D3 (calcitriolo).
lo della cellule emopoietiche generatrici di cloni nor­ Il quesito fondamentale, che concerne la genesi
mali. Vantaggio proliferativo allo stesso tempo in delle mielodisplasie, non ha finora avuto risposte
grado di far procedere una proliferazione in qualche risolutive, anche perché il problema principale, che
modo anormale. È possibile che l'anomalia indotta riguarda la natura di queste patologie, permane
possa coinvolgere la produzione di un fattore di cre­ aperto, anche se pare accettato l'assunto di una
scita essenziale o che le stesse cellule mutate non eziopatogenesi legata ad eventi causali plurimi.
risentano più l'influenza/azione di fattori di control­ I quali, nonostante i progressi di conoscenza
422 ì Sindromi miefodisplastiche
raggiunti con gli studi più recenti, non si possono
ritenere ancora, e del tutto, definiti così da poter
stabilire quali siano, o possano essere, i rapporti che
intercorrono fra SMP, SMP/MD, SMD e gli eventi
decisamente maligni come le leucemie.
In linea molto generale, essendo complessi clini­
co-patologici di eventi proliferativi abnormi con­
nessi con alterazioni clonali, a loro volta dipenden­
ti da danni genomici che si vanno accumulando in
progressione, finiscono per dare sostanza clinica ad
una progressione di malignità alla quale corrispon­
de una compromissione, via via più pronunciata,
delle funzioni proprie dell'emopoiesi.
Danni genomici che, per lo più, sono causati dal­
l'azione mutagena di radiazioni ionizzanti o di farma­
ci o sostanze radiomimetiche, che sono in genere far­
maci antiblastici alchilanti; ancora da eventi di ane­
mia aplastica acquisita secondaria a terapie immuno-
soppressive; o indotti anche da infezioni virali.
Compromissione dell'emopoiesi che, all'esor-
dio, dipende da alterazioni genetiche di cellule sta­
minali totipotenti, o di precursori pluripotenti, in
grado di fare emergere proliferazioni clonali che si
esprimono a carico di una o più delle filiere che ne
derivano, con un vantaggio di crescita rispetto all'e­
mopoiesi normale.
L'espansione clonale di popolazioni con danno
funzionale non rilevante o relativamente modesto e
con variabile tendenza alla progressione in forme
leucemiche acute (crisi Mastiche) o in compromis­
sione midollare (mielofibrosi), configura le sindro­
mi mieloproliferative.
L'emergenza di cloni con deviazioni fenotipiche
e funzionali più marcate (eritropoiesi inefficace,
citopenie) e dotate rispetto alle popolazioni norma­
li di elevata instabilità genetica con maggior rischio
di trasformazione maligna, configura le sindromi
mielodisplastiche.
Le sindromi mieloproliferative-mielodisplasti-
che, infine, sono caratterizzate da cloni neoplastici
con deviazione fenotipica più contenuta ma asso­
ciata ad un elevato rischio di progressione in leuce­
mia acuta.
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3.6
Le malattie mieloproliferative croniche sono
disordini clonali della cellula staminale emopoieti­
ca caratterizzati dalla proliferazione di una o più
lineé emopoietiche (mieloide, eritroide o megaca-
riocitaria) nel midollo osseo, in assenza di uno sti­
molo identificabile. La proliferazione è associata a
una maturazione normale ed efficace, con iperpro-
duzione di uno o più elementi, che causa un
aumento dei granulociti, eritrociti e/o piastrine nel
sangue periferico. In questi disordini sono frequen­
ti la splenomegalia e l'epatomegalia, dovute a infil­
trazione da parte del clone neoplastico, ad accumu­
lo di cellule del sangue ed a emopoiesi extramidol­
lare. Le cellule staminali emopoietiche si mobilizza­
no e migrano dal midollo al sangue e colonizzano
milza ed altri organi, dando origine a emopoiesi
extramidollare. Il microambiente splenico è partico­
larmente adatto alla sopravvivenza e alla prolifera­
zione dei progenitori emopoietici, in quanto i fibro-
blasti splenici esprimono e producono molecole di
adesione, fattori di crescita e citochine, rilevanti per
il mantenimento dell'emopoiesi normale. Tutte
queste malattie possono evolvere in leucemia acuta
o possono complicarsi con fibrosi midollare e con­
seguente insufficienza midollare. Un carattere
peculiare delle malattie mieloproliferative croniche
è la frequente sovrapposizione di caratteri clinici, di
laboratorio e morfologici, tra le differenti entità con
confini sfumati tra di loro. Esclusa la leucemia mie-
ioide cronica per la quale la presenza del gene di
fusione BCR/ABL costituisce un marcatore specifi­
co, mancano marcatori molecolari specifici per le
altre entità, per cui la diagnosi e la corretta classifica­
zione dipendono dalla correlazione dei caratteri morfolo­
gici con i caratteri clinici e di laboratorio. Una biopsia
osteomidollare è essenziale per la diagnosi e per la
formulazione di ima prognosi. Quando non è pos­
sibile una classificazione precisa, in attesa di una
migliore definizione è opportuno designare il disor­
dine come "inclassificabile".
Sono tutte malattie deir età adulta con un'inci­
denza di 6-9/100.000/anno.
Questi disordini sono dovuti a una proliferazio­
ne incontrollata e a un'espansione dei progenitori
mieloidi nel midollo osseo; l'alterazione genetica
Malattie
mieloproliferative
croniche
C. Di Loreto
che inizia la proliferazione avviene nella cellula sta­
minale emopoietica, ma da un vantaggio proliferati-
vo solamente a una o più linee emopoietiche, ben­
ché tutte, e persino i linfociti B e T, derivino dal
clone neoplastico. L'evento genetico iniziante non è
ancora stato identificato nella maggior parte di que­
ste malattie, tuttavia è ipotizzata un'attivazione
delle vie di trasduzione del segnale dipendenti dalla
tirosin-chinasi. Nella leucemia mieloide cronica, l'e­
vento trasformante è la traslocazione reciproca 9, 22
che forma il gene di fusione BCR/ABL, che codifica
per una proteina a elevata attività tirosin-chinasica.
Questa proteina aumenta l'attività proliferativa del
clone trasformato e riduce l'apoptosi cellulare
aumentando la trascrizione di MYC e BCL-2, che
proteggono la cellula dall'apoptosi. Processi analo­
ghi sono stati descritti negli altri disordini mielopro-
liferativi cronici.
Una delle caratteristiche più importanti di que­
ste malattie è la presenza di fibrosi midollare di tipo
reticolare o collagena che è associata alla progres­
sione della malattia. La fibrosi è considerata un
fenomeno secondario, non è legata alla trasforma­
zione clonale dei fibroblasti, come si credeva in pas­
sato, ma è causata dalla produzione e secrezione
eccessiva di citochine e fattori di crescita come il
PDGF (platelet-derived growth factor) e il TGF-(3
(trasforming growth factor-(3) da parte dei megaca-
riociti e di altre cellule del midollo, che stimolano la
proliferazione dei fibroblasti e la sintesi di fibronec-
tina e collageno.
Dal punto di vista prognostico, sono malattie
che, se opportunamente trattate, sono associate a
sopravvivenze di diversi anni, dipendenti dal tipo
di malattia.
La classificazione è basata sulla linea emopoieti­
ca che prolifera maggiormente e sulla rilevanza
della fibrosi, insieme ai caratteri clinici e di labora­
torio. La classificazione WHO (2001) comprende le
seguenti entità:
m leucemia mieloide cronica (cromosoma di Filadel­
fia, t(9;22)(q34;qll), BCR/ABL positiva)
@ leucemia neutrofilica cronica
424 » Malattie mieloproliferative croniche
• leucemia eosinofilica cronica (e sindrome ipereosi-
nofila idiopatica)
® poUcitemia vera o policitemia rubra vera
• mielofibrosi cronica idiopatica (con emopoiesi
extramidollare) o mielosclerosi con metaplasia mie-
ioide
• trombocitemia essenziale
• malattia mieloproliferativa cronica, inclassificabile.
te cronica, seguita da una fase aggressiva che può
presentarsi come fase accelerata e/o fase blastica.
Nella fase cronica, il midollo osseo si presenta
macroscopicamente molto iperplastico; istologica­
mente è ipercitosico per aumento della serie mieloi­
de che mostra ima maturazione conservata: le cellu­
le mieloidi immature sono disposte in file, fino a 5-
10, in posizione paratrabecolare e periarteriolare con
numerosi neutrofili segmentati disposti nelle aree
intertrabecolari (Fig. 1). I blasti rappresentano meno

H Leucemia m ieloide cronica

La leucemia mieloide cronica (LMC) è una
malattia mieloproliferativa cronica caratterizzata
dalla proliferazione di cellule mieloidi e costante-
mente associata al cromosoma di Filadelfia e/o al
gene di fusione BCR/ABL. Dal punto di vista clinico
è una malattia bifasica: c'è una fase iniziale indolen-

Fimidollo
s-, - diafisario
Leucemia mieloide cronica, a) aspetto macroscopico di
femorale con marcata iperplasia del tessuto
midollare e scomparsa del tessuto adiposo; b) aspetto istologi­
co di biopsia osteomidollare di LMC: il parenchima emopoieti­ Fig. 2 - Leucemia mieloide cronica, a) splenomegalia cospicua
co è ipercitosico con scomparsa del tessuto adiposo, per proli­ con aspetto omogeneo e uniforme sulla superficie di sezione; b)
ferazione della serie mieloide che mostra maturazione e infarto recente a caratteristico profilo cuneiforme; c) il fegato
aumento degli eosinofili. La serie eritroide e i megacariociti presenta fine reticolatura biancastra dovuta alla proliferazione
sono notevolmente ridotti. E.E. lOOx leucemica intralobulare.

del 5% delle cellule midollari. Gli eosinofili sono
aumentati. I megacariociti sono piccoli e hanno un
nucleo iposegmentato e quantitativamente, possono
essere normali o lievemente diminuiti, ma nel
40-50% dei casi sono aumentati. La serie eritroide è
ridotta. Una caratteristica è la presenza di istiociti
con l'aspetto delle cellule di Gaucher o degli istioci-
Leucemia mieloide cronica ® 425
ti blu-mare che sono espressione di un aumentato
turnover delle cellule midollari. Circa il 40% dei
pazienti ha un aumento delle fibre reticolari che si
associa a un aumento dei megacariociti, a splenome-
galia ed anemia più marcate.
La splenomegalia è dovuta ad un aumento della
polpa rossa per infiltrazione da parte di cellule mie-

Fig.3 —Leucemia mieloide cronica. Traslocazione {9;22)(q34;ql 1) con riarrangiamento BCR/ABL evidenziato con FISH ( Fluore­
scent In Situ Hibridization): a) FISH in Metafase. A sinistra, immagine in DAPI con segnali rossi identificanti i geni in condizioni
"cjermline" di ABL; a destra la stressa metafase in modalità "DAPI reverse" in cui è visìbile uno pseudo-bandeggio cromosomico,
b) FISH in Metafase: riarrangiamento BCR/ABL. I "segnali di fusione" sono indicati da frecce bianche e identificano i derivativi 22
e 9 della traslocazione t(9;22}(q34;ql 1).
426 í« Malattie mieloproliferative croniche
Ioidi in vàri stadi di maturazione (Fig. 2); può com­
plicarsi con infarti. È presente anche epatomegalia
di grado variabile per infiltrazione sinusoidale di
cellule leucemiche.
Nel sangue periferico c'è leucocitosi (media dei
globuli bianchi: 170 X 109/L) per aumento dei gra-
nulociti neutrofili e dei loro precursori (mielociti e
metamielociti), con un numero di blasti inferiore al
2%, con associata basofilia ed esosinofilia. È presen­
te una lieve anemia normocitica normocromica, le
piastrine sono normali o moderatamente aumentate.
Nella fase accelerata c'è un aumento di mielo-
blasti nel midollo (10-19%) o nel sangue periferico a
cui si associa, nel midollo osseo, displasia della
serie mieloide e presenza di nidi di piccoli megaca­
riociti atipici con fibrosi marcata.
Nella fase blastica, i blasti nel midollo o nel san­
gue periferico sono uguali o superiori al 20%; nel
70% dei casi sono di tipo mieloide (mieloblasti e/o
monoblasti) inclusi eritroblasti e megacarioblasti,
mentre nel 20-30% dei casi sono linfoblasti (B e T). In
alcuni casi, i blasti coesprimono marcatori mieloidi
e linfoidi. Nel midollo, i blasti formano ampi nidi e
possono proliferare in sedi extramidollari, quali
cute, linfonodi, milza e sistema nervoso centrale.
Al momento della diagnosi, 90-95% dei casi di
LMC presentano una caratteristica anomalia gene­
tica nota come cromosoma di Filadelfia (Ph1), origi­
nato da una traslocazione bilanciata t(9;22)(q34;qll)
che comporta la fusione del gene BCR presente sul
cromosoma 22 con regioni del gene ABL presente
sul cromosoma 9 (Fig. 3). Gli altri casi hanno
varianti di traslocazione o una traslocazione cripti­
ca che non può essere evidenziata nelle analisi cito­
genetiche; in ogni caso il gene di fusione BCR/ABL
è presente e può essere evidenziato con tecniche di
biologia molecolare (FISH, RT-PCR o Southem-
blot). A seconda del punto di rottura del gene BCR,
il gene di fusione BCR/ABLr da origine a proteine di
fusione di diverso peso molecolare che influenzano
il fenotipo della malattia. La forma più frequente di
proteina di fusione è la p210 che ha un'aumentata
attività tirosin-chinasìca. I pazienti con una protei­
na di maggior peso molecolare, p230, hanno una
maggiore maturazione dei neutrofili. La proteina
pl90 è associata a leucemie acute linfoblastiche Ph1
positive e a LMC con numerosi monociti. Studi
genotipici hanno dimostrato la presenza del cromo­
soma di Filadelfia in tutte le linee emopoietiche,
nelle cellule linfatiche B e anche in quelle T confer­
mando che la trasformazione neoplastica avviene
in una cellula staminale pluripotente.
La leucemia mieloide cronica è il disordine mie-
loproliferativo più frequente con un'incidenza di 1-
1.5/100.000/anno, è ima malattia dell'età adulta
con esordio nella 5a-6a decade e con una lieve pre­
valenza nei maschi.
La diagnosi, nella maggior parte dei casi, viene
fatta nella fase cronica: 20-40% dei pazienti sono
asintomatici e la leucocitosi è evidenziata in un
esame del sangue routinario. I sintomi, all'esordio,
sono aspecifici e rappresentati da stanchezza, per­
dita di peso, anemia, sudorazione notturna e sple-
nomegalia.
Un dato di laboratorio significativo per la dia­
gnosi è l'assenza della-fosfatasi alcalina leucocitaria
che, invece, è elevata nelle reazioni leucemoidi e in
altre malattie mieloproliferative croniche dalle
quali deve essere differenziata.
La storia naturale della malattia è la progressio­
ne verso ima fase accelerata e/o una fase blastica.
Se adeguatamente trattata, la sopravvivenza media
dei pazienti è di 5-7 anni. Sono stati proposti
modelli prognostici che stratificano i pazienti in
gruppi a rischio basso, intermedio ed alto, basando­
si sui seguenti parametri, rilevati al momento della
diagnosi: età del paziente, grandezza della milza,
numero di blasti e di basofili nel midollo osseo e nel
sangue periferico e grado di fibrosi midollare.
¡ 8 Leucemia neufrofi licci cronica
La leucemia neutrofilica cronica (LNC) è una
malattia mieloproliferativa cronica molto rara,
caratterizzata da una proliferazione di cellule mie-
ioidi della serie granulocitaria nel midollo, da una
granulocitosi neutrofila nel sangue periferico e dà
epatosplenomegalia, in assenza del gene di fusione
BCR/ABL.
La biopsia osteomidollare mostra un midollo
ipercitosico per aumento delle cellule della serie
granulocitica neutrofila senza un aumento percen­
tuale dei blasti mieloidi e dei promielociti. La serie
eritroide e i megacariociti possono essere aumenta­
ti. La fibrosi è rara.
Nel sangue periferico è presente una leucocitosi
neutrofila (> 25 X 109/L) con granulociti mostran­
ti granuli anomali e presenza di forme mieloidi
immature in numero, di solito, inferiore al 5%.
Nella maggior parte dei casi non ci sono altera­
zioni cromosomiche, in una minoranza di pazienti
sono state segnalate alterazioni del cariotipo: triso-
mia 8 e 9, del (20q) e del (llq ).
La malattia è rara e il segno più costante è la sple-
nomegalia; sono stati riportati emorragie mucocuta­
nee, gotta e prurito. È associata a mieloma multiplo.
È una malattia lentamente progressiva, con una
sopravvivenza variabile da 6 mesi a più di 20 anni
e può evolvere in leucemia acuta.
| Leucemia eosinofilica cronica
La leucemia eosinofilica cronica (LEC) è una
malattia mieloproliferativa cronica rara caratteriz­
zata da una proliferazione clonale dei precursori
eosinofili con aumento dei granulociti eosinofili nel
sangue periferico e in vari organi. La conta degli
eosinofili nel sangue periferico deve essere uguale o
superiore a 1,5 X 109/L e per diagnosticare la

malattia è necessario dimostrare la clonalità degli
eosinofili o un aumento dei blasti nel sangue
(> 2%) o nel midollo osseo (> 5%, ma < 20%). La
distinzione tra la leucemia eosinofilica cronica e la
sindrome ipereosinifilica idiopatica è problematica.
Quest'ultima condizione viene definita come
un'eosinofilia persistente (5:1,5 X 109/L), di durata
superiore a 6 mesi, ad etiología sconosciuta con
patologia d'organo secondaria all'infiltrazione
degli eosinofili. I casi in cui non è possibile dimo­
strare la clonalità degli eosinofili e non c'è aumento
dei blasti devono essere classificati come sindrome
ipereosinofilica idiopatica.
Il midollo osseo è ipercitosico per aumento delle
cellule della linea eosinofila che mostra una
sequenza maturativa ordinata, senza aumento dei
blasti; la serie eritroide e magacariocitaria sono nor­
mali; può essere presente fibrosi (Fig. 4).
Nel sangue periferico, i granulocitì eosinofili sono
aumentati con presenza di rari mielociti. o promielo-
citi eosinofili. Gli eosinofili presentano alterazioni
morfologiche quali granulazioni grandi, sparse, con
aree di citoplasma chiaro, vacuolizzazione del cito­
plasma, ipo o ipersegmentazione dei nuclei. Queste
alterazioni non sono diagnostiche in quanto sono
state segnalate anche nelle ipereosinofilie secondarie.
Gli eosinofili infiltrano i tessuti periferici e rila­
sciano citochine (proteina basica eosinofila e protei­
% 4 - Leucemia eosinofilica cronica, a) Midollo osseo estre­
mamente occupato da granulociti eosinofili prevalentemente
maturi; b) milza: evidente infiltrazione eosinofila senocordale.
Leucemia eosinofilica cronica - 427
ne cationiche eosinofile) che inducono fibrosi in
vari organi soprattutto cuore (endocardite di Lof-
fler), polmoni, sistema nervoso centrale, cute e trat­
to gastroenterico.
La malattia non è associata ad alterazioni gene­
tiche specifiche; sono state descritte alcune anoma­
lie cromosomiche: traslocazioni 8p ll come (8;13),
(8;9), (6;8), trisomia 8 e i(17q).
La malattia è rara, prevale nei maschi con il
picco di incidenza nella 4° decade di vita. Il 10% dei
pazienti è asintomatico; i sintomi più frequenti
sono sistemici e comprendono febbre, stanchezza,
angioedema, prurito, dolori muscolari. All'esordio
e durante il decorso della malattia, compaiono sin­
tomi d'organo: cardiomegalia restrittiva dovuta alla
fibrosi endomiocardica, trombosi intracardiaca con
possibilità di embolizzazione, neuropatia periferi­
ca, disturbi del sistema nervoso centrale, sintomi
polmonari dovuti alla fibrosi polmonare e manife­
stazioni reumatologiche. La leucemia eosinofilica
cronica e la sindrome ipereosinofilica idiopatica
devono essere distinte dalle ipereosinofilie reattive
secondarie a malattie infettive e parassitarie, aller­
giche, malattie del collageno, malattie cutanee
(iperplasia angiolinfoide, malattia di Kimura), lin­
fomi e a mastocitosi sistemica. Bisogna, inoltre, dif­
ferenziarle da malattie mieloproliferative in cui gli
eosinofili sono aumentati, ma fanno parte del clone
neoplastico quali la leucemia mieloide cronica, le
sindromi mielodisplastiche e alcune forme di leuce­
mia mieloide acuta. È stata riportata una ipereosi-
nofilia dovuta alla secrezione di citochine da parte
di una popolazione di linfociti T a fenotipo aberran­
te, che deve essere eclusa prima di diagnosticare la
malattia mieloproliferativa.
La sopravvivenza è variabile, con una media di
sopravvivenza a 5 anni dell'80%.
| Policiiemia vera
La policitemia vera (PV) è una malattia mielo­
proliferativa cronica che origina da ima cellula sta­
minale emopoietica ed è caratterizzata da un'e­
spansione della serie eritroide con aumentata pro­
duzione di eritrociti, a cui si accompagna una proli­
ferazione delle celléle mieloidi e dei megacariociti.
Le cellule progenitrici, nella policitemia vera,
richiedono piccole quantità di eritropoietina ed altri
fattori di crescita per proliferare. Questo dato per­
mette la diagnosi differenziale con le forme secon­
darie di policitemia in cui i livelli di eritropoietina
sono elevati. La malattia ha due fasi: una fase ini­
ziale proliferativa o "policitemica" caratterizzata da
un aumento della massa eritrocitaria e una fase
"spenta" o postpolicitemica con pancitopenia peri­
ferica, per riduzione dell'emopoiesi dovuta a fibro­
si midollare, emopoiesi extramidollare e splenome-
galia. La malattia può evolvere, sebbene in una
bassa percentuale di casi, verso una leucemia acuta.
Nella fase policitemica (Fig. 5), il midollo osseo
428 s: Malattie mieloproliferative croniche
Fig. 5 - Policitemia vera, fase policitemica: il parenchima emo­
poietico è ipercitosiso per aumento di tutte le serie emoformati-
ve. E.E. lOOx
appare ipercellulato per aumento delle cellule della
serie eritroide, delle serie mieloide e megacariocita-
ria, con prevalenza delle cellule eritroidi e dei
megacariociti. L'eritropoiesi è normoblastica e la
granulopoiesi è morfologicamente normale. I
megacariociti sono numerosi, tendono a disporsi in
gruppi e nidi attorno ai sinusoidi o vicino alle tra-
becole ossee; sono polimorfi con grandezza variabi­
le da micromegacariociti a forme giganti e hanno
nuclei iperlobati. In questa fase, solo nel 30% dei
casi è presente fibrosi midollare di grado variabile.
I depositi di emosiderina sono assenti, si possono
osservare noduli linfatici reattivi.
Milza e fegato sono moderatamente aumentati a
causa della congestione.
Nel sangue periferico i globuli rossi, normocromi-
ci e normocitici, sono aumentati, insieme ai neutrofili,
ai basofili e alle piastrine. L/aumento della massa eri­
trocitaria che deve essere superiore al 25% del valore
medio normale è responsabile dei sintomi clinici.
Nella fase spenta, il midollo osseo è caratterizza­
to da una fibrosi reticolare e collagena con riduzio­
ne della serie eritroide e granulocitica, che si posso­
no trovare all'interno dei sinusoidi. Nidi di megaca­
riociti con nuclei atipici ed ipercromatici sono fre­
quenti. Si può anche verificare osteosclerosi.
La splenomegalia e l'epatomegalia, in questa
fase, sono dovute all'emopoiesi extramidollare. Lo
sviluppo dell'emopoiesi extramidollare si correla,
infatti, con la fibrosi midollare e si associa a un qua­
dro leucoeritroblastico nel sangue periferico carat­
terizzato dalla presenza di precursori eritroidi e
granulocitari.
Nel sangue periferico, oltre alla leucoeritroblastosi,
si verificano una normalizzazione e riduzione della
massa eritrocitaria e poichilocitosi dei globuli rossi.
La malattia non ha marcatori genetici specifici,
le anomalie genetiche più frequenti +8, +9, del
(20q), del (13q) e del (lp) sono presenti solo nel
10-20% dei pazienti, alla diagnosi. Durante la pro­
gressione di malattia queste anomalie cromosomi­
che aumentano di frequenza fino ad interessare
l'80-90% dei casi.
L'incidenza della policitemia ha variazioni geo­
grafiche, in Europa è di 0,8-1 caso/lOO.OOO/anno
con una lieve prevalenza nei maschi ed un'età
media di 60 anni alla diagnosi.
La sintomatologia è dovuta all'ipertensione e
alle trombosi vascolari, venose ed arteriose, causate
dall'aumento della massa eritrocitaria. Altri sintomi
sono prurito, eritromelalgia, gotta ed emorragie del
tratto gastroenterico. La splenomegalia è presente
nel 70% dei pazienti, l'epatomegalia nel 40%. Le
principali cause di mortalità e morbilità sono le
complicanze della trombosi: infarto del miocardio,
infarto cerebrale ed embolia polmonare.
Se adeguamente trattata, la sopravvivenza
media è di 10 anni, il rischio di evoluzione in una
leucemia acuta è del 2-3%, ma il rischio aumenta al
10% nei pazienti trattati con chemioterapia (32P o
agenti alchilanti). La mielodisplasia può precedere
la fase leucemica.
| Mielofibrosi cronica idiopatico
La mielofibrosi cronica idiopatica è una malattia
mieloproliferativa clonale caratterizzata dalla proli­
ferazione di cellule della serie megacariocitaria e
mieloide, associata a fibrosi midollare e a emopoie­
si extramidollare. La malattia ha una fase iniziale
prefibrotica o "cellulare" caratterizzata da un
midollo ipercellulato con minima fibrosi a cui segue
una fase fibrotica con marcata fibrosi reticolare e
collagena midollare e osteomielosclerosi.
Nella fase cellulare (Fig. 6), il midollo osseo è
ipercitosico, per aumento della serie mieloide e dei
megacariociti. Nella serie mieloide prevalgono le
forme mature con pochi mieloblasti (< 10%). I
megacariociti sono aumentati e riuniti in nidi in
prossimità dei sinusoidi e delle trabecole osse. Sono
di grandezza variabile, ma con prevalenza delle
forme grandi e giganti. Il carattere più evidente dei
megacariociti è l'atipia citologica e questo rappre­
senta il segno diagnostico più importante. I mega­
cariociti mostrano un aumento del rapporto
nucleo/citoplasma, nuclei con lobulazioni anoma­
le, cromatina addensata e asincronie maturative tra
il nucleo e il citoplasma. Sono presenti nuclei nudi
megacariocitari. La serie eritroide è generalmente
 Mielofibrosi cronico idiopatico ® 429

Fig. 6 - Mielofibrosi cronica idiopatica, fase cellulare: i! parenchima emopoietico è ipercitosico per aumento delle serie emofor-
mative. i megacariociti formano nidi e sono atipici. E.E. lOOx La trama reticolinica è ispessita (b).

ridotta. La fibrosi, di tipo reticolare, è minima o

assente e localizzata attorno ai vasi. Si osservano
inoltre proliferazione vascolare e noduli linfoidi.
Nel sangue periferico i parametri ematologici
sono variabili, tuttavia si osservano modesta ane­
mia normocromica normocitica, modesta leucocito­
si e trombocitosi.
Nella fase fibrotica (Fig. 7), il midollo osseo è
occupato da fibre reticolari e collagene tra cui sono
presenti nidi di cellule emopoietiche, talora imma­
ture. I sinusoidi sono aumentati e dilatati con pre­
senza di cellule emopoietiche nel lume. Le cellule
più evidenti sono i megacariociti atipici raccolti in
ampi nidi. Si osservano numerosi capillari neofor­
mati. Negli stadi avanzati della malattia il midollo
è completamente fibotico con residui di cellule
emopoietiche nei sinusoidi e presenza di trabecole
ossee ispessite e neoformate.
Il sangue periferico è caratterizzato da anemia,
presenza di dacrociti e leucoeritroblastosi. I neutro-
fili e le piastrine possono essere normali, aumenta­
ti o ridotti.
La splenomegalia e l'epatomegalia sono cospi-

Fig. 7 - Mielofibrosi cronica idiopatica, fase fibrotica: le lacune

ossee sono occupate da tessuto fibroso in cui residuano nidi di
cellule emopoietiche. Ci sono trabecole osse neoformate con
numerosi osteoblasti. E.E. lOOx
430 & Malattie mieloproliferative croniche
cue; la milza è caratterizzata da un'espansione della
polpa rossa per presenza di cellule della serie eri­
troide, mieloide e megacariocitaria nei seni. I cordo­
ni sono fibrotici. L'emopoiesi extramidollare si loca­
lizza nei sinusoidi epatici e altri organi quali linfo­
nodi, reni, surreni, meningi, tratto gastroenterico,
polmoni e cute.
La malattia non ha marcatori genetici specifici,
le anomalie genetiche più frequenti, del (13q), del
(20q), parziale trisomia lq , sono presenti in circa il
60% dei pazienti.
L'incidenza non è nota, si stima intorno all'0,5-
1/100.000/anno con un picco nella 7a decade di
vita, senza differenze di sesso.
Circa il 30% dei pazienti è asintomatico. Quando
presenti, i sintomi sono stanchezza, dispnea, perdi­
ta di peso, sudorazione notturna, febbricola ed
emorragie. La splenomegalia è presente nel 90% dei
pazienti, l'epatomegalia nel 50%.
La sopravvivenza media è di 3-5 anni dalla dia­
gnosi. L'evoluzione in una forma acuta è stata
riportata nel 5-30% dei casi.

| Trombocitemia essenziale
La trombocitemia essenziale (TE) è una malat­
tia mieloproliferativa che interessa prevalente­
mente i megacariociti con trombocitosi nel sangue
periferico.
Il midollo osseo è normocitosico o moderata-
mente ipercitosico con proliferazione di megacario­ Fig. 8 - Trombocitemia essenziale: ¡1 parenchima emopoietico è
citi grandi o giganti che sono isolati o riuniti in
normocitosico, i megacariociti sono aumentati, hanno grandi
dimensioni e nuclei iperlobati. E.E. lOOx
gruppi. Hanno un citoplasma abbondante e maturo
con nuclei iperlobulati, ma a contorno liscio. La
serie eritroide e la mieloide possono essere lieve­
mente aumentate. La trama reticolinica è normale o La malattia ha un decorso lungo e indolente
lievemente aumentata. I depositi di emosiderina (sopravvivenza media 10-15 anni), cosicché essen­
sono presenti nel 40-70% dei pazienti. Nella milza, do ima malattia dell'età media avanzata, non modi­
sia nei seni, che nei cordoni, vengono sequestate fica l'aspettativa di vita dei pazienti. L'evoluzione
una grande quantità di piastrine; l'emopoiesi extra­
in una forma acuta è inferiore al 5% dei casi.
midollare è raramente presente e in scarsa quantità.
Il sangue periferico mostra trombocitosi (> 600
X 109/L) con piastrine grandi e polimorfe, i leuco­ | Malattia mieloproliferativa
citi sono normali o moderatamente aumentati.
Non ci sono marcatori genetici specifici della cronica, inclassificabile
malattia e anomalie cromosomiche varie +8, +9 e Questa definizione deve essere applicata a quei
del (13q22) sono descritte solo nel 5-10% dei casi che hanno caratteri clinici, di laboratorio e mor­
pazienti.
fologici di malattia mieloproliferativa cronica, ma
L'incidenza non è nota, si stima intorno all'l-
non soddisfano i criteri di ciascuna entità o si pre­
2,5/100.000/anno con un picco nella 5-6a decade dì
sentano con caratteri di sovrapposizione tra le varie
vita, senza differenze di sesso. Un altro picco di
incidenza si verifica nelle femmine, nella 3a decade entità. Non c'è gene di fusione BCR/ABL o cromoso­
di vita. ma di Filadelfia. La maggior parte dei casi rientra in
Circa il 50% dei pazienti è asintomatico e la due gruppi: stadi iniziale della policitemia vera,
trombocitosi viene evidenziata in un esame routi­ della mielofibrosi idiopatica o della trombocitemia
nario del sangue. Quando presenti, i sintomi sono essenziale in cui le caratteristiche non sono eviden­
legati a trombosi arteriosa, venosa o del microcirco­ ti alla presentazione, stadio avanzato di un disordi­
lo o ad emorragie mucose. Modesta splenomegalia ne mieloproliferativo cronico in cui la fibrosi midol­
è presente in circa il 50% dei pazienti, l'epatomega­ lare o la trasformazione in una forma aggressiva
lia nel 15-20%. oscurano la malattia iniziale.

§ 1 Bibliografie! essenziale
Goldman J.M., Melo J.V.: Mechanisms of Disease: Chro­
nic Myleoid Leukemia - Advances in Biology and
New Approaches to Treatment. N Engl J Med 349:
1451-1464, 2003.
Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W.: Pathology
and Genetics of Tumours of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues. World Health Organization Clas­
sification of Tumours. IARC Press, Lyon 2001.
Bibliografie/ essenziale i; 431
Skoda E., Prchal J.T.: Chronic myeloproliferative elisor-
ders-introduction. Semin Hemato] 42: 181-3, 2005.
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pathology in myeloproliferative disorders-current
diagnostic approach. Semin Hematol 42:184-95, 2005.
Vardiman J.W., Harris N.L., Brunning R.: The World
Health Organization (WHO) classification of the m ye­
loid neoplasms. Blood 100: 2292-2302, 2002.

3.7
Le leucemie acute sono affezioni neoplastiche
delle serie leucopoietiche caratterizzate dallo svi­
luppo di un clone cellulare che sovverte la struttura
degli organi emopoietici, si insedia anche in organi
e tessuti abitualmente non emopoietici, comporta
arresti di maturazione ed atipie e immette nella cir­
colazione sistemica elementi immaturi e atipici.
Accanto alle varietà di leucemie propriamente
dette, caratterizzate da un aumento del numero dei
globuli bianchi con presenza di elementi leucemici
in circolo, esistono anche varietà di leucemie leucope-
niche (forme aleucemiche o oligoblastiche), nelle quali
in circolo compaiono occasionali elementi immatu­
ri e atipici, con riduzione del numero totale dei glo­
buli bianchi in periferia.
Dalle leucemie vanno distinte le reazioni leuce-
moidi secondarie che, come reazione a gravi stati
morbosi di altra natura, comportano l'ingresso in
circolo di cellule alquanto immature e atipiche
senza proliferazione clonale e senza sovvertimento
degli organi emopoietici.
Le leucemie acute sono caratterizzate da ele­
menti altamente immaturi ed atipici e abitualmente
hanno decorso rapido, a differenza delle forme cro­
niche che presentano disturbi meno accentuati
della maturazione e della differenziazione cellulare
ed il cui decorso è più lento. Differenze queste oggi
meno nette per gli effetti dei trattamenti chemiote­
rapici.
Nell'ambito di ciascun gruppo si possono ricono­
scere varie forme in base al tipo predominante di leu­
cociti presenti: si distinguono così leucemie mieloidi e
linfoidi. Rare le forme miste mieloidi-linfoidì (anche
denominate ibride o bifenotipiche o bilineari).
L'eziologia delle leucemie è ancora in gran parte
sconosciuta; in passato si era cercata un'eventuale
causa infettiva, mai dimostrata. Oggi molti sforzi
sono concentrati nei tentativi di isolamento di even­
tuali virus leucemogeni nell'uomo, come è stato
dimostrato per molte forme leucemiche degli ani­
mali, ma tuttora senza risultati definitivi, se non per
alcune entità rare. Le ipotesi virali delle leucemie,
distinguono le forme virali propriamente dette, e
quelle che ipotizzano nell'eventuale virus la causa
prima della trasformazione leucemica. In comples­
so oggi il problema dell'eziologia delle leucemie
per la maggior parte degli studiosi rientra in quello
più generale, e controverso, dell'eziologia dei
tumori. Comunque per le leucemie si conoscono già
fatti certi:
Leucemie acute
F. Lanza, L.Cavazzini
- negli animali esistono leucosi trapiantabili con
sospensioni cellulari (come nel caso della leuce­
mia mieloide cronica, o della leucemia promie-
locitica);
- esistono modelli sperimentali animali di leucosi
trasmissibili con sospensioni prive di cellule e
molte forme sicuramente virali; tra i virus impli­
cati in leucemie/linfomi nell'uomo ricordiamo
l'EBV nel linfoma e nella leucemia linfoblastica
tipo Burkitt e nei linfomi associati ad AIDS,
l'HTLV-1 nelle leucemie/linfomi T dell'adulto
(frequente nel Giappone), l'HIV nei linfomi
insorti in pazienti con AIDS; l'HHV-8 nei linfo­
mi delle grandi cavità sierose.
- nell'uomo e negli animali le radiazioni possono
indurre l'insorgenza di leucemie;
- sostanze chimiche possono indurre leucemie:
essendo il benzolo la più nota sostanza leucemo-
gena; sono descritte leucemie evocate da altre
sostanze chimiche quali i pesticidi, solventi
organici; tra azione della noxa ed insorgenza
della leucemia deve passare un periodo estre­
mamente lungo di tempo (vari anni);
- con frequenza sicuramente significativa, cause
morbose rare si associano primitivamente alle
leucemie, specialmente forme con patologia cro­
mosomica di vario tipo, come la sindrome di
Down, e le sindromi con labilità cromosomica,
come l'anemia di Fanconi;
- le leucemie acute mieloidi possono evolvere da
quadri di mielodisplasia, in cui si accumulano
anomalie geniche, e alterazioni cromosomiche
fino allo sviluppo di un quadro leucemico acuto.
Oggigiorno sono stati fatti enormi progressi in
questo settore, e la biologia molecolare ha dimostra­
to un numero elevatissimo di anomalie genetiche in
pazienti affetti da leucemie; le varie cause agiscono
in modo diverso nelle differenti forme di leucemia:
ad es. fattori familiari soprattutto nelle leucemie lin­
fatiche croniche e le irradiazioni, soprattutto nelle
forme di leucemia mieloide cronica.
Classificazione. La dizione di "leucemia acuta"
va intesa per definizione per indicare, più che i pro­
cessi leucemici a durata particolarmente breve,
soprattutto le forme ad immaturità molto pronun­
ciata; la storia naturale di queste forme è stata pro­
fondamente modificata negli ultimi decenni per
effetto dell'impiego di farmaci antiblastici e del tra­
pianto di cellule staminali che ha permesso di prò-
434 - Leucemie acute
lungare in maniera significativa la sopravvivenza
di questi pazienti, che in taluni casi raggiungono la
guarigione definitiva della leucemia.
Attualmente la diagnosi di leucemia acuta deri­
va da un approccio multidisciplinare basato su tec­
niche morfologiche (colorazioni panottiche, May-
Grunwald Giemsa), citochimiche, citogenetiche,
immunofenotipiche, colturali e molecolari. Oltre
allo studio del sangue periferico e dell'aspirato
midollare, trova utile impiego la biopsia osteomi-
dollare che consente una più precisa valutazione
della cellularità e l'individuazione di una eventua­
le fibrosi. Per quanto attiene agli studi morfologici,
l'appartenenza degli elementi leucemici (per defini­
zione presenti in quantità superiore al 5% nel sangue
periferico, ed al 20% nel midollo) all'uno o all'altro sti­
pite midollare viene stabilita in base alla presenza
concomitante di elementi più maturi, facilmente
riconoscibili, con la valutazione di caratteristiche
morfologiche (rapporto nucleo-citoplasmatico,
numero di nucleoli, presenza di granulazioni nel
citoplasma). Si possono così distinguere diversi tipi
di leucemie acute. Nelle forme mieloidi gli elemen­
ti immaturi (mieloblasti) hanno dimensioni che
variano da elementi di poco superiori ad un linfoci­
ta maturo a cellule più ampie di un monocito, cito­
plasma variamente abbondante più o meno inten­
samente basofilo contenente granulazioni azzurro-
file in numero variabile, e nucleo voluminoso,
rotondo o ovalare, con cromatina finemente granu­
losa, plurinucleolato; di significato diagnostico il
riscontro dei corpi di Auer che corrispono a granuli
azzurratili atipici e sono specifici delle leucemie
mieloidi: hanno aspetto filiforme bastoncellare, si
colorano in rosso con May-Grunwald Giemsa e
sono perossidasi-positivi (Fig. 5). Nelle forme lin-
foidi, i blasti (linfoblasti) hanno dimensioni in
genere più ridotte rispetto ai mieloblasti (da 8-10 ji

Classificazione morfologica e citochimica delie leucemie acute mieloidi (LAM) in base ai

criteri definiti dal gruppo FAB

Morfologìa MPO CAE a-NAE NaF PAS

Blasti agranulari e sènza Corpi di Auer <3% + +
MO
(promielociti <30%) (+) ■ +/- + /-

MI
Blasti per lo più agranulari e senza Corpi di Auer, >3%+ i/- ■' + ■
' '+ '
rari bfasti con granuli azzurrofili (promielociti <10%) (+)
■

M2
Blasti spesso granulati, promielociti >10%; >30% + +. ! 1 +- '
eritroblasti senza atipie <50%
Maggioranza cellule con caratteristiche del promie-
M3 locita (grossolane granulazioni e Corpi di Auer, + + H- ■i i •; ■+ +
nuclei irregolari)
M3m
Promielociti con pochi granuli o granulati, e nucleo +++ + ++ ■+ + +■
a manubrio (aspetto monocitario) ■

M4
Cellule monocitarie (mature e immature) >20%; ++ . ++ +++ + + /+ . + + /.+ ■
mieloblasti e promielociti <20%
M4eos
Presenza eosinofili maturi e immaturi con granuli
abnormi per volume e caratteristiche citochimiche
M5a
Prevalenza di monoblasti, rari promonociti e +/ — + /- ++/+
monociti; blasti mieloidi <20% + /- ■■ + + + : ■

M5b
Prevalgono promonociti; componente mieloide +/-;■ + /— +++ + /- ++/+
<20%
Cellule eritroidi >30% con diseritropoiesi spiccata, + + /+ +
M6 o mieloblasti e promielociti >30% e cellule eritroidi - - - -
>50%
M7
Cellule ad elevato rapporto N /C con gemmazioni - ++ ++ -f- 4-
del contorno citoplasmatico + ++*
M I: LAM senza segni di maturazione [indifferenziata); M2: LAM con maturazione; M3: leucemia acuta promieiocitica; M3m: leucemia
acuta promieiocitica microgranulare; M4: leucemia acuta mielo-monocifaria; M4eos: leucemia acuta mielomonocitaria con eosinofilia;
M5a: leucemia acuta monoolastica; M5b: leucemia acuta monocitica; M6: leucemia acuta eritroide; M7: leucemia acuta megacarioblasti-
ca. MPO = mieloperossidasi; CAE - Cloro-acetato esterasi; ct-NAE = aifa-naftil-acetato esterasi; NaF = fluoruro di sodio; PAS = perio-
dic acid-Schiff.

Markérs immunofenotipici consigliati
per la caratterizzazione :
immunofenotipica delle leucemie
acute mieloidi e linfòidi
Filiera linfoide B: CD19, cyCD22, cyCD79, CD10 cyM,
Sìg, CD20
cyCD3, CD2, CD7, CDÌa, sCD3,
Filiera linfoide T: CD4, CD5, CD8, anti-TCRaj3,
anti-TCRy5
anfi-MPO, CD13, CD33, Cdwó5,
Filiera Mieloide COI 17, CD15, anti-i isozi ma,GDI le,
CD 14, CD1 lb , CDÓ8, CD87,CDÓ4,
e monocitaria: CD71, anti-glicoforina
A, CD4T,
CD42, CDóI ;
Non specifico di TdT, CD34, HLA-DR, CD38
filiera:
cy = citoplasmatico; Sig = immunoglobuline di superficie.
a 15-18 |i), citoplasma più scarso o moderatamente
rappresentato, basofilo o grigioazzurro, contenente
granulazioni amfofile e nucleo con cromatina che
può essere finemente granulare o anche piuttosto
addensata con nucleoli variamente evidenti.
Il primo organico tentativo di classificazione
combinata (morfologica convenzionale e citochimi­
ca) è stato effettuato con la classificazione FAB
(Franco-Americano-Britannica) (Bennet et al. 1976)
che ha portato alla enucleazione di sei varianti prin­
cipali (M1-M6) nel campo delle forme mieloidi e di
tre varianti (L1-L3) in quello delle forme linfoidi.
Successivamente, in base anche alle nuove cono­
scenze di ordine immunologico è stata ravvisata la
necessità di procedere ad una revisione dei criteri
classici di classificazione delle leucemie acute intro­
ducendo ulteriori varianti tra le forme mieloidi: M7
o leucemia megacarioblastica (FAB - Revised crite-
ria, 1985) e MO o leucemia con minima evidenza di
differenziazione mieloide (Bennet et a l, 1991) e pro­
ponendo nuove definizioni quantitative della com­
ponente blastica (Tab. 1).
La classificazione delle leucemie acute, oltre che in
base ai caratteri morfologici e citochimici, viene inte­
grata dall'impiego, talora indispensabile, di marcatori
immunofenotipici che rendono più facile la distinzione
tra leucemie acute mieloidi e linfatiche (Tab. 2).
\_£ Leucemie acute mielobiastiche
L'ampliamento delle conoscenze biologiche ine­
renti alle modalità di instaurazione dei rimaneggia­
menti cromosomici e l'affinamento delle tecniche di
identificazione di tali aberrazioni ha contribuito di
pari passo ad un'approfondita valutazione della
loro incidenza e della loro distribuzione nelle varie
emopatie (Fig. 1). Alcune di queste aberrazioni
sono apparse di particolare significato diagnostico
e prognostico nell'ambito delle forme di leucemia
Leucemie acute mielobiastiche • 435
acuta, contribuendo a definire anche sotto il profilo
citogenetico i singoli sottotipi della classificazione
FAB. Il paradigma di una classificazione «integra­
ta» delle forme di LANL (Leucemia Acuta Non Lin-
foblastica) è espressa dalla classificazione MIC
(Morphologic, Immunologie, Cytogenetic) basata
sulla convergenza di parametri morfo-immuno-
citogenetici (Second MIC Workshop, 1986). Nelle
tabelle 3 e 4 sono rappresentate le correlazioni
morfo-cariotipiche delle principali forme di LANL
in rapporto anche al loro significato prognostico.
Sulla base dei sopracitati criteri sono state enu­
cleate le seguenti forme anatomo-cliniche:
MO: leucemia con minima evidenza di differen­
ziazione mieloide. Si caratterizza per la negatività
alle reazioni citochimiche per Sudan nero B e mie-
loperossidasi (meno del 3% di blasti positivi). I bla-
sti hanno aspetto indifferenziato, sono agranulati,
con rapporto N/C elevato, e privi di corpi di Auer.
La diagnosi di questa variante è squisitamente
immunofenotipica, in quanto i blasti presentano
positività per almeno un marcatore mieloide quale
il CD13, CD33, MPO (mieloperossidasi, antigene
citoplasmatico) e CD117.1 blasti in genere esprimo­
no marcatori di staminalità quali il CD34, e HLA-
DR. La TdT (Terminal deossi nucleotidil Transfera-
si) è positiva nel 50% dei casi.
MI: leucosi mieloblastica senza maturazione o
scarsamente differenziata (Fig. 2). Per definizione,
almeno il 3% della popolazione blastica deve presen­
tare positività per il Sudan black B e perossidasi (Fig.
3). Allo striscio si osservano soprattutto blasti non
granulati. Talora presentano corpi di Auer, peraltro
in percentuale assai bassa. Meno del 10% degli ele­
menti immaturi sono promielociti. La positività per
le esterasi non specifiche può essere presente in
meno del 20% dei blasti. Il numero di queste cellule
deve risultare inferiore a quelle positive per il Sudan
e la perossidasi. Dati i criteri intesi a contrassegnare
questa forma (3% di elementi con segni di differen­
ziazione) risulta talora indaginosa la distinzione da
quadri di leucemia linfoblastica (L2) e monoblastica
(M3). La distinzione dai primi può essere effettuata
con il ricorso alla determinazione di marcatori di
membrana e mediante analisi ultrastrutturale. I bla­
sti in genere esprimono marcatori di staminalità
quali CD34, F1LA-DR, il recettore per il c-kit (CD117).
Generalmente espressi CD13, CD33 e MPO, mentre
CD14 e CD15 sono negativi nella maggior parte dei
casi. La TdT è positiva nel 50% dei casi. Non vi sono
aberrazioni cromosomiche caratteristiche di questa
variante; talora si osservano cromosoma Philadelfia
t(9;22) (q 34; q ll), anomalie dei cromosomi 5 e 7 (in
genere delezioni del braccio lungo) (Tabb. 3 e 4).
M2: leucemia mieloblastica con maturazione. Il
quadro è simile a quello della forma M I, con la dif­
ferenza che la maturazione della filiera mieloide
arriva sino ed oltre lo stadio di promielocito in
misura superiore al 10% delle cellule primitive
nello striscio colorato con May-Grunwald-Giemsa,
436 Leucemie acute

Classificazione MIC delle leucemie mieloidi acute: associazioni morfologiche Cariotipiche

Alterazione Nomenclatura
Frequenza {%} i Morfologia (FAB)
cromosomica * MIC Suggerita
t {8:21 ) (q22; q22) 12 M2 M 2 /t (8: 21)
t (15:17) (q22;ql2) 10 M3, M3v M 3A (15: 17)
t/d e l (11) (q23) 6 M5a(M5b,M4) M 5a/t {11 q)
inv/del (16) (q22) 5 M4eos M4Eo/inv (16)
t (9:22} (q34; ql 1) 3 M I (M2) M l/f (9: 22)
t (6:9) (p21 -22; q34) 1 M2 o M4 con basofilia M 2/t(6: 9)
inv (3) (q21; q26) 1 M I (M2, M4, M7) con trombocitosi M I/in v (3)
t (8:16) (pi 1; pi 3) <0,1 M5b con fagocitosi M 5b/t (8: 16)
t /d e l (12) (pi 1-13) <0,1 M2 con basofilia M2Baso/t (12p)
+4 <0,1 M4 (M2) M 4/+4
*MIC= Morfologica-lmmunoiogica-Citogenetica.
La frequenza percentuale è basata sui dati forniti da Miteiman (1985).
 Leucemie acute mielobiastiche s 437

Significato prognostico delle alterazioni citogenetiche in corso di leucemia

mieloide acuta (LAM)

Traslocazioni Geni Sottotipò FAB , Prognosi .

t ( 15; 17) (q22; q l 1) PML-RARa M3 Favorevole
t (8; 21 )(q22; q22) ETO-AML1 M2 Favorevole
Inv (16)(pl 3; q22) MYHIl-CBFp M4eos Favorevole
t (6: 9) (p23;q34) DEK-CAN M2-M4 Infausta
t {1 1; } (q23; ) MLL M4-M5 Infausta
Inv (3) (q21 ; q26) EVI1 MI Infausta

e dimostra in queste stesse cellule una positività per

Fig* 2 - Leucemia acuta mieloblastica M I. Sezione istologica di
midollo osseo: il tessuto emopoietico è completamente sostituito
da popolazione blastica indifferenziata:
il Sudan o la perossidasi in oltre il 30% degli ele­
menti (Figg. 4 e 5); possibile il riscontro di corpi di
Auer.
Sebbene questa forma corrisponda ad un qua­
dro di differenziazione mieloide ben evidente, tut­
tavia, quando la presenza di granuli azzurratili non
è cospicua e la positività alla esterasi non specifica
(NA-E) è debole, la differenziazione dalle forme
M5b può essere indaginosa. Dal punto di vista cito-
genetico, si caratterizza per il frequente riscontro
della traslocazione t(8;21) (q22;q22) che determina
la formazione di un gene di fusione ETO/AML1. I
blasti in genere esprimono i marcatori immunologi-
ci CD13, CD33, CD15, CD117, MPO, mentre risulta­
no spesso negativi per il CD34, TdT e CD14. Le
forme con traslocazione t(8;21) esprimono con ele­
vata frequenza il CD19.
M 3: leu cem ia p ro m ielo citic a . Caratterizzata
dalla presenza di promielociti abnormi con promi­
nenti granulazioni e nuclei irregolari e/o da cellule
immature contenenti numerosi corpi di Auer («Fag-

Fig.3 - Leucemia acuta mieloblastica M I. a) Striscio di sangue periferico; b) reazione citochimica per perossidasi; c) reazione cito­
chimica per Sudan nero.
438 Leucemie acute

Fig. 4 - Leucemia acuta mieioblastìca M2. Sezione istologica di midollo osseo: a) la popolazione blastìca sostituisce ampiamente
il midollo normale; b) reattività immunoistochimica dei blasti leucemici per MPO.

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Fig. 5 - Leucemia acuta mieioblastìca M2. Striscio di sangue periferico, colorazione May-Griinwald Giemsa: a) blasti con granu­
lazioni azzurrofile; b) corpi di Auer.

got cells»). Accanto alla intensa Sudan- e perossida-
si-positività, può essere documentata una attività
esterasica non specifica, resistente alla inibizione
con NaF (Fig. 6). La diagnosi della M3 oggi si basa
sul riscontro della traslocazione t(15;17) (q22; q ll-
Fig 6 - IAM con trasìocazione t(15;17) (q22;ql 1), M3 (pro-
mieiocitica). Striscio di sangue periferico.
21), con formazione del gene chimerico PML-RARa
(RARa, Retinoid Acid Receptor a) (Fig. 7). I pro-
mielociti patologici risultano caratteristicamente
negativi per il CD34 e HLA-DR, mentre esprimono
CD13, CD33, CD15, C D llb e MPO.
M3m: leucem ia p rom ielocitica m icrogranulare.
Questa variante recentemente identificata, ha come
caratteristica essenziale ima conformazione inden­
tata a manubrio dei nuclei delle cellule Mastiche.
Questi elementi pertanto possono essere facilmente
confusi con cellule di origine monocitoide. In alcu­
ne cellule inoltre si osservano corpi di Auer; le gra­
nulazioni citoplasmatiche sono generalmente più
fini che non nella variante ipergranulare. E docu­
mentabile ima positività per le reazioni del Sudan e
della perossìdasi, oltre che delle esterasi non speci­
fiche, ma con intensità inferiore a quella osservata
nella leucemia promielocitica classica. Dal punto di
vista immunofenotipico non si discosta dalia
variante classica M3, ad eccezione che per la possi­
bile positività per CD2, CD34 e CD9 (Tab. 2).
M4: leucem ia acuta m ielom on ocitica. Le cellule
monocitarie, definite in base alla positività per le
 Leucemie acute mieloblastiche * 439

Fig. 7 - Ibridazione in sifu fluorescente (FiSH) in metafase per il rilevamento della fusione PML/RARa. La sonda a DNA è costituita
da un sistema a due colori a co-iocalizzazione. Elgene PML è riconosciuto da una porzione di circa 180 Kb marcata in Rosso. Il gene
RARa da una porzione, estendentesi in direzione telomerica dall'esone 6 di RARa per circa 400 kb, e marcata in Verde. In una meta-
fase normale (pannello A) gli aileli in condizione germ line appariranno come segnali di diversa fluorescenza, rispettivamente: PML
con due segnali Rossi e RARa con due segnali Verdi. In caso dì trasiocazione t(15;17)(q22;21) con riarrangiamento molecolare
PML/RARala distribuzione dei segnali subisce la modificazione illustrata nel pannello B: un segnale Rosso e uno Verde identificanti
gii alleli germ line di PML e RARa ed un segnale di fusione identificante ii derivativo 15 contenente il gene di fusione PML/RARa.

esterasi non specifiche (inibite dal NaF), eccedono il

20% delle cellule blastiche. Analogamente almeno il
20% o più degli stessi elementi mostrano una posi­
tività alle reazioni del Sudan e della perossidasi
(Fig. 8). Il quadro morfologico è relativamente ete­
rogeneo per la sistematica compartecipazione di
elementi ad orientamento mieloide e ad orienta­
mento monocitario. La differenziazione degli ele­
menti è spesso meglio effettuabile con tecniche cito­
chimiche combinate (esterasi specifica ed esterasi
non specifica) sullo stesso preparato, in modo da
rendere quantitativamente valutabili i rapporti fra
le due popolazioni. In realtà i quadri tipo M4 corri­
spondono spesso a processi proliferativi coinvol­
genti la cellula staminale mieloide come è docu­
mentato dalla presenza, accanto agli elementi pato­
logici della serie granuloblastica e monocitaria, di
cellule eritroblastiche dotate di cospicue anomalie,
generalmente PAS negative. Le forme M4 con ricca
componente basofila (anche denominate M4baso)
presentano con discreta frequenza la traslocazione
t(6;9) (p23;q34) con formazione del gene di fusione
DEK/CAN. Accanto ai marcatori mieloidi quali il
CD13, CD33, MPO, CD15, queste forme esprimono
i marcatori monocitari quali il CD14, C D llc, lisozi-
ma (citoplasmatico), C D llc, CD68.
M4eos: leucem ia m ielo-m on ocitica ad cosino f i ­
li. Questa variante è stata recentemente codificata in
base al reperto citomorfologico che documenta
accanto alle classiche manifestazioni sopra riferite
Fig. 8 - Leucemia acuta mielomonocitica, M4. a) Striscio di san­
gue periferico; b) reazione immunoenzimatica APAAP (Fosfata­
per il sottotipo M4, la presenza di eosinofili con gra­ si alcalina - anti-fosfatasi alcalina) in leucemia testata con anti­
nulazioni abnormi per dimensioni e tingibilità. La corpo monoclonaie anti CD33; si osservi la reattività nella mag­
gioranza delle cellule.
440 ? Leucemie acute
definizione di questa variante ha un suo ulteriore
riscontro nella documentazione di una ben definita
alterazione citogenetica che coinvolge il cromosoma
16 costituita da inviò o t(16;16)(pl3;q22) con forma­
zione del gene di fusione CBFfì/ MYH11 (Fig. 9).
M5: leucemia mieloblasticalmonocitica acuta.
Corrisponde alla forma coinvolgente gli elementi
ad orientamento monocitario sia con caratteristiche
di immaturità (leucemia acuta monoblastica, M5a),
che di maturità più accentuata (leucemia acuta mono-
citica, M5b) (Fig. 10). Questo tipo di leucosi è eletti­
vamente identificabile mediante l'utilizzazione di
esterasi non specifiche (a-naftil-acetato esterasi, a-
naftil-butirrato esterasi) associate alla inibizione
specifica con NaF. In campo strettamente morfolo­
gico anche l'uso della evidenziazione citoimmuno-
logica del lisozima o della sua determinazione
mediante test citobatterico può contribuire alla
definizione degli elementi di questo gruppo di leu-
cosi. Per la dimostrazione di questa variante in ter­
mini quantitativi meno del 20% degli elementi
immaturi devono dimostrare positività per il Sudan
o la perossidasi (corrispondenti agli elementi mie-
Fig- 9 - Leucemia acuta mielomonocitica variante eosinofila,
M4eos.
Fig. 10 - Leucemia acuta, M5b. Quadro istologico midollare
con accenni a maturazione monocitaria dei blasti.
Ioidi) e più dell'80% dei blasti risultano positivi per
le esterasi non specifiche, selettivamente imbibili
con NaF (corrispondente alla componente mono-
blastica-monocitaria, (Figg. 11 e 12). Questa varian­
te si associa spesso ad un coinvolgimento del cro­
mosoma 11 a livello della banda q23. Talora si può
riscontrare la traslocazione t(9 ;ll) o t(ll;17) o
t(ll;19). Il fenotipo è simile alla variante M4, con
prevalenza di espressione di marcatori monocitari.
M6: Leucemia acuta eritroide (mielosi eritremi-
ca pura ed eritroleucemia). Si tratta di un gruppo di
emopatie caratterizzate dalla proliferazione primi­
tiva, irreversibile, sistemica, generalizzata di ele­
menti eritropoietici abnormi. Queste forme vengo­
no chiamate anche eritroleucemia o malattia di Di
Guglielmo, dal nome dell'ematologo italiano a cui
si deve la prima individuazione. Caratteristica fon­
damentale di queste forme è che la proliferazione
anaplastica indiscriminata degli eritroblasti porta,
attraverso ima situazione di eritropoiesi inefficace,
od abortiva, e ad uno stato di anemia (non di poli-
globulia). Per definizione almeno il 50% dei blasti
devono essere riconducibili alla filiera eritroide.
Fig. 11 - Leucemia acuta monoblastica, M5a.
Fig. 12 - Leucemia acuta, M5b: evidenti aspetti di maturazione
monocitaria.

Il quadro ematico è caratterizzato da ima grave
anemia e dalla presenza di eritroblasti in circolo
(almeno nella variante più differenziata). Nelle
forme indifferenziate i blasti hanno spesso una mor­
fologia mieloblastica. L'anemia è generalmente nor-
mocromica, normocitica, con anisopoichilocitosi e
presenza di emazie con punteggiatura basofila,
corpi di Jolly od anelli di Cabot. I globuli rossi pos­
sono scendere a valori di 2.500.000-1.000.000/mm3.1
reticolociti sono ora diminuiti (in rapporto alla dimi­
nuzione della popolazione eritroblastica normale od
all'incapacità maturativa delle cellule eritremiche),
ora aumentati (come conseguenza di una vivace atti­
vità eritropoietica extramidollare). Nelle forme tipi­
che in circolo compaiono tutte le fasi maturative, ma
sono particolarmente abbondanti le forme più
immature (eritroblasti basofili). La quota tende ad
aumentare col procedere della malattia: in taluni casi
si giunge così alla formazione di un vero hiatus,
come nelle leucemie acute. Gli eritroblasti si presen­
tano molto atipici (asincronismi maturativi nucleo­
citoplasmatici, irregolarità del profilo nucleare) e
con alterazioni degenerative (della struttura croma-
tinica, vacuolizzazione del nucleo e del citoplasma,
ecc.) che giustificano il nome di «paraeritroblasti»
loro assegnato (Fig. 13). I leucociti sono generalmen­
te in numero normale o diminuito: raramente si
osservano forme immature (mielociti e metamieloci-
Fig. 13 - Leucemia acuta eritroide, Mó. Aspirato midollare: a)
numerosi eritroblasti e proeritroblastì; b) eritroblasto plurinu-
cleato gigante.
Leucemie acute mieloblastiche 441
ti), ad eccezione dei casi che tendono ad evolvere
verso le forme miste (entroleucem ie); le piastrine
diminuiscono progressivamente con l'estendersi
dell'infiltrazione midollare. Gli elementi eritroblasti-
ci hanno come caratteristica citochimica principale
positività (estesa ad ima parte notevole della popo­
lazione) alla reazione del PAS. I blasti possano pre­
sentare materiale Perls positivo contenuto in vacuo­
li e nello stesso tempo una reazione positiva alla
ASD-cloro-acetato esterasi.
Le indagini di microscopia elettronica non hanno
contribuito in modo evidente alla caratterizzazione
degli elementi eritremici: si è confermata l'esistenza
di asincronismi maturativi nucleo-citoplasmatici, un
aumento della quota mitocondriale, la presenza di
ferritina nel citoplasma e di micelle ferrose nei mito-
condri. Più significative le ricerche citochimiche: si è
segnalata, la presenza di una forte positività alla rea­
zione del PAS nel citoplasma degli eritroblasti, sotto
forma di granuli grossolani: negli elementi più matu­
ri la reazione tende ad essere più diffusa. Non esiste
una aberrazione cromosomica ricorrente nella
variante M6; talora è stata evidenziata la traslocazio­
ne t(3;5) (q21; q26) o una inversione del cromosoma 3.
Gli studi immunofenotipici in citometria a flus­
so sono di aiuto solo nella variante più differenzia­
ta caratterizzata da positività per CD71 (recettore
per la transferrina), glicoforina b, CD117.
M 7: Leucem ia acu ta m egacarióblastica. La m or­
fologia dei blasti è varia, talora assimilabile al bla-
sto indifferenziato (agranulato), e talora caratteriz­
zato da protrusioni citoplasmatiche, corrispondenti
a focolai di piastrinopoiesi abortiva (Fig. 14). Studi
di citochimica ultrastrutturale hanno evidenziato
una intensa positività per la perossidasi piastrinica
(PPO). Per il riconoscimento di queste forme ci si
avvale di tecniche immunofenotipiche, volte al
riconoscimento di glicoproteine piastriniche quali
quelle riconosciute dagli anticorpi monoclonali
CD41, CD61, CD42, anti-fattore Vili, B2 tromboglo-
bulina. Numerosi pazienti con leucemia megacario-
citica (M7) dimostrano un quadro di mielofibrosi o
di incremento . delle fibre reticuliniche a livello
midollare bene evidente nella biopsia ossea
(Fig. 15). Per definizione, almeno il 30% dei blasti
deve avere un'origine megacarióblastica. L'anoma­
lia cromosomica più frequentemente associata alla
M7 è la t(l;22).
Nell'intento di integrare i caratteri morfologici,
immunofenotipici e citogenetici delle LAM con il
quadro clinico e particolarmente con la prognosi,
nel 2001 l'Organizzazione Mondiale della Sanità
(WHO) ha proposto una classificazione delle LAM
in 4 gruppi, identificati rispettivamente da:
a) leucemie acute mieloidi caratterizzate da ano­
malie cromosomiche ricorrenti e alle quali corri­
spondono prognosi piuttosto bene definite
(rispettivamente favorevole, intermedia o sfavo­
revole);
442 Leucemie acute

Fig. 14 - Leucemia acuta megacariobiastica, M7. Si osservi la presenza di gemmazioni citoplasmatiche.

Leucemia acuta mieloide con t{8;21){q22;q22) (AMLì/ETO)

LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE
con anomalie cromosomiche
ricorrenti
LEUCEMÌA ACUTA MIELOIDE
con displasia associata a più
;
filière
LEUCEMIA ACUTA MIELOIDE
e MIELODISPLASIA
Indotta dalla terapia
LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI
NON ALTRIMENTI
CLASSIFICABILI
Leucemia acuta mieloide con eosinofilia nel midollo e inv(16)(pl3q22) oppure
t(16;16)(pl3;q22) (CBFp/M YHll}
Leucemia acuta promielocitica con t(ì5;17)(q22;q 12) (PML/RARa e varianti)
Leucemia acuta mieloide con anomalia cromosomica 1 lq 23 (MLL)
Evoluta da precedente sindrome mielòdisplastica (MDS) o mieloproliferativa (MP)
Non evoluta da precedente MDS o MP ma con displasia in almeno il 50% delle cellule
in due o più filiere
ì Secondaria ad agenti alchilanti e radiazioni
Indotta da inibitori della topoisomerasi II (alcune di tipo linfoide)
Altro
Leucemia acuta mieloide con minimi segni di differenziazione
(M I della classificazione FAB)
Leucemia acuta mieloide senza maturazione (M0 della classificazione FAB)
Leucemia acuta mieloide con maturazione (M2 della classificazione FAB)
Leucemia acuta mielomonocitica (M4 della classificazione FAB)
Leucemia acuta monoblastica/monocitica (M5 delia classificazione FAB)
Leucemia acuta eritroide (eritroide/mieloide ed eritroleucemia pura)
(M6 della classificazione FAB)
Leucemia megacariobiastica (M7 della classificazione FAB)
Leucemia acuta basofiia
Panmielosi acuta con mielofibrosi
Sarcoma mieloide
 Leucemie acute mieioblastiche 443

b) leucemie acute mieloidi con displasia plurilinea-
re, conseguente o meno a precedente sindrome
mielodisplastica o mieloproliferativa/mielodi-
splastica (a prognosi sfavorevole);
c) leucemie acute mieloidi (e sindromi mielodi-
splastiche) indotte dalla terapia (a prognosi par­
ticolarmente infausta);
d) leucemie acute mieloidi non altrimenti classifi­
cabili, per le quali ci si riferisce alla classificazio­
ne FAB (M0-M7) e tra le quali vengono compre­
se la forma basofila, la panmielosi acuta con
mielofibrosi e il sarcoma mieloide ( a prognosi
intermedia) (Tab. 5).
Si è inoltre definito che tutti i quadri con infiltra­
zione Mastica midollare superiore al 20% devono essere
classificati come LAM, sottraendo quindi dalle SMD la
variante RAEB-t, caratterizzata da blasti midollari com­
presi tra il 20 e 30%.
La tabella 6 dimostra la corrispondenza fra le
due forme di classificazione, FAB e WHO.
Un'altra variante identificata dal WHO è rap­
presentata dalla leucemia acuta bifenotipica

■-.- / a •• ^ :: w ho : ; .• . ' .• ^v \ . .V. • FAB v. . : y

AML {> 30% blasti midollari} e RAÉB^t
leucemìa AcutaMieloide (AML) ( :: 20% blasti midollari)
{> 20% ma < 30% blasti midollari)
Grujppo ì : AML con anomalie citogenetiche ricorrenti ^ ^ -A. ' •
AML con t{8;21)(q22;q22}/ (AML/ETO) (M2)
Leucemia Acuta Promielocitìca con f(l 5;17)(q22;qT 2), (PML/RARa} e varianti M3, M3v
AML con eosinofilia midollare e inv(16)(pl 3;q22) o t{1 ó;16}(pl 3;q22), [CBF/MYH11) | M4 eo
AML con aberrazioni di 11q23 (MU) (M l, M2, M4, M5)
- Gruppo 2: AML con displasia multiiineare .: ,
Post-MDS oMDS/MPD (Malattia mieioproliferativa) j
Senza precedente fase MDS o MDS/MPD ma con displasia in almeno il 50% (Leucemia acuta trilineare}
delle cellule in > 2 linee mieloidi
y Gruppo 3:^y^L é MDS^ therapy rM ■ ■ \
Agenti alchilanti/radiazioni
Inibitori della Topoisomerasi 1!
Altre
- Gruppo 4: AML, non altrimenti classificabili ■
':r • \ • /•.
AML, a minima differenziazione M0
AML, senza segni di maturazione MI ;
AML, con maturazione M2
AML, mielomonocitica M4
AML, monoblastica/monocitica M5a, M5b
Leucemia eritoride acuta M6
Leucemia megacarióblastica acuta
Leucemia basofila acuta
Pan mielosi acuta con mielofibrosi
Sarcòma mieloide
Leucemia acuta bifenotipica
Leucemia acuta bidonale
Leucemia acuta indifferenziata
Da: Ciccone M, Cavazzini F. Castoldi G: Cytoqenetics and molecular cytiqenetics in diaqnosis and proqnosis of hematologic malignancies.
Trends Med 2006; 6(1):41 -55.
444 s Leucemie acute
Sistema a punteggio utilizzabile per mosoma Ph (Philadelphia) t(9;22) (q 34;qll), ano­
malie del cromosoma 5 e 7 (in genere delezioni del
la definizione delle leucemie acute e
braccio lungo).
per la: identificazione delle leucemie
bifenotipiche

Punteggio B T Mieloidi
U Leucemie acute linfoblastiche
La classificazione FAB (Bennett et al., 1976) rico­
CD79a CD3 (cy/m) nosce tre principali varianti morfologiche, denomi­
anti-MPO
2 cy IgM anti-TCRap nate L I, L2 ed L3 (Tab. 8) con caratteristiche nuclea­
anti-TCRyS anti-lisozima
cy CD22 ri e citoplasmatiche ben definite, rispettivamente
una forma ad elementi linfobìastici piccoli e dimen­
CD 19 CD13 sionalmente omogenei (LI), una con blasti aniso-
CD5 morfici (L2) e una con blasti grandi isomorfici a
1 CD10 CD33
CD8 citoplasma fortemente basofilo e vacuolato (L3 o
CD20 Cdw65
CD10 Burkitt-like) (Figg. 16,17,18).
Questa suddivisione è fondata su criteri esclusi­
CD14 vamente morfologici e non consente di distinguere
TdT
CD15 le leucemie linfoblastiche B dalle T, distinzione che
0.5 CD7
CD24 CD64 può essere fatta solo in base alla caratterizzazione
CDla immunofenotipica; mentre le leucemie linfoblasti­
CD117
che B e T possono avere la morfologia tanto delle
Una leucemia è definita bifenotipica quando lo score per la linea forme L I che delle L2, alle L3 corrispondono sempre
mieloide e una delle linee linfoiai è superiore o 2. In caso di score leucemie acute con blasti che esprimono un. fenotipo B
compreso tra 0.5 e 2 si tratta di leucemia acuta con minima devia­ cellulare maturo e che pertanto non derivano da ele­
zione fenotipica. L'attribuzione della filiera è data da un punteggio menti precursori delle filiere linfoidì ma da elemen­
superiore a 2 per una unica filiera ematopoietica. ti B linfocitari già "committed". Poiché i dati immu­
nologia hanno recentemente contribuito ad una
(BAL), rara e caratterizzata dalla espressione simul­ suddivisione dei singoli citotipi delle leucemie lin­
tanea nei blasti leucemici di marcatori immunofe- foblastiche in termini più compiessi di quanto non
notipici, molecolari e/o citochimici di origine diffe­ fosse deducibile dalla applicazione di tecniche mor-
rente (ad esempio mieloide e linfoide T o B). Queste fologico-citochimiche, si è resa necessaria per que­
forme appartengono al gruppo delle leucemie acute sto gruppo di leucemie l'adozione di criteri integra­
ibride o miste a cui appartengono anche le leucemie ti morfo-immunologici per una adeguata valutazio­
acute bilineari o bidonali, in cui si rileva una dop­ ne delle singole sottovarianti (Tabb. 9 e 10) che defi­
pia popolazione di blasti (una mieloide e l'altra lin­ nissero preliminarmente l'appartenenza del quadro
foide, o una linfoide T e l'altra linfoide B) (Tab. 7). leucemico alla filiera B o T, e secondariamente,
Sia le BAL che le LA ibride hanno generalmente identificassero il livello maturativo nello schema
una prognosi particolarmente infausta in conside­ ontogenetico linfoide normale.
razione della scarsa responsività ai trattamenti cito- In effetti le reazioni citochimiche sono meno atte
riduttivi. Non vi sono aberrazioni cromosomiche dì quelle immunologiche a seguire le fasi differen-
caratteristiche; talora si osserva la presenza del cro­ ziative linfoidi che comportano, come presso altre

; Classificazione FAB dellé leucemie acute linfoblastiche

^ ;ì ^^vi ■
;: ^ r; f v;-;: ^ ^ 'ir. • :K:; • PAS FA p-giic a-NAE

Prevalenza di cellule piccole, diametro omogeneo, nucleo dì forma + /—+ 4 + /-/+ + /+ +

LI regolare, talora indentato; cromatina addensata, scarso citoplasma : +
debolmente basofilo (2/3) (< l/3 ) (< l/3 )

Prevalenza di cellule grandi, eterogenee, nucleo di forma irregolare, 4-/4- 1 1 : + /+ + + /+ +

L2 cromatina finemente dispersa, nucleo prominente, citoplasma mode­ ;+ v
ratamente abbondante con basofilia variabile (1/3) (3/4) (1/2)

Cellule uniformemente grandi/nucleo regolare e tondeggiante, cro­

L3 matina lassa, presenza di 1 o più' nucleoli, citoplasma spiccatamen­ •—/+ IV -/+ -
te basofilo e frequentemente vacuolizzato
LI : LAL a piccole cellule; L2: LAL a cellule piccole e medie; L3:
LAL a grandi cellule (Burkitt iike).
Reazioni citochimiche: PAS = Acido periodico di Shiff; FA = fosfatasi acida; p-glic = |3 glicuronidasi; a*NAE = a-naftil acetato esterasi.

Fig. 16 - Leucemia acuta iinfobfastica. a) LI FAB; b} L2 FAB; c) L3 FAB, "Burkitt like".
popolazioni cellulari, la progressiva esaltazione di
alcune attività enzimatiche e l'attenuazione di altre
secondo uno spettro sequenziale. Inoltre, ancor
quando la progressione differenziativa possa essere
delineata entro schemi generali in base ad alcune
reazioni citochimiche principali (PAS, a-naftil-ace-
tato esterasi acida - ANAE, fosfatasi acida, (S-glicu-
rortidasi a livello degli elementi linfoidi normali),
non altrettanto può essere fatto a livello dei blasti
leucemici ove le asincronie maturative sono mag­
giormente evidenti e la sovrapposizione di «livelli
maturativi» può essere notevole.
La reazione del PAS che è stata per lungo tempo
considerata caratteristica preminente della maggior
parte delle leucosi linfoblastiche acute ed in partico­
lare prerogativa spiccata della variante più frequente
(LLA-common), sembrerebbe attualmente distribuir­
si secondo una funzione inversa dell'attività prolife-
Fig. 17 - Leucemia linfobiastica dei precursori B. Biopsia ossea
con pressoché completa sostituzione de! midollo emopoietico da
parte di una popolazione monomoria di blasti di piccola taglia
(LI).
Leucemie acute linfoblastiche & 445
ratìva dei singoli sottotipi, con estrinsecazione di una
positività degradante per frequenza dalle forme di
LLA-c, alle forme di LLA-T sino ai quadri di LLA-B
che risulterebbero frequentemente negativi.
La fosfatasi acida è generalmente ritenuta un m ar­
catore selettivo degli elementi della LLA-T per la
conformazione del precipitato intenso e localizzato
in posizione paranucleare e per la sua costante cor­
rispondenza topografica a livello delle membrane
della zona di Golgi nelle osservazioni ultrastruttu­
rali. Come già è stato osservato per la reazione del
PAS, anche nel caso della fosfatasi acida la reazione
assume significato diagnostico soprattutto per l'ele­
vata frequenza di positività delle forme LLA-T
rispetto alle altre varianti piuttosto che per la selet­
tività cellulare. Anche le caratteristiche morfologi­
che del precipitato della reazione («focale») nella
maggioranza dei casi, potrebbero a livello di alcune
forme di LLA-T assumere aspetto granulare diffuso
o misto (focale e granulare).
L'a-naftil-acetato esterasi acida (ANAE) che si ritie­
ne possa identificare una sottopopolazione di ele­
menti T dimostra a livello dei blasti leucemici una
distribuzione non dissimile da quella della fosfata­
si acida. In base a queste considerazioni l'originale
distinzione morfologica delle classificazioni FAB
può essere adeguatamente integrata con l'apporto
delle reazioni citochimiche e con i dati derivanti
dalla definizione del fenotipo mediante tecniche
immunologiche (Tabb. 9 e 10) (Fig. 19).
Anche per le leucemie linfoblastiche acute sono
state identificate aberrazioni cromosomiche dotate
di carattere distintivo, in grado di contrassegnare
«specificamente» non solo talune sottovarianti, ma
anche di conferire un significato prognostico per
quanto riguarda la risposta alla terapia ed alla
sopravvivenza dei pazienti.
446 Leucemie acute

Fig. 18 - Leucemia iinfoblastìca dei precursori T. Biopsia osteomidollare: a) spazio inferfrabecolare iperceliulare (100%) compieta-
mente occupato da elementi blastici; b) i linfoblasti T presentano nucleo a disegno convoluto e sono evidenti diverse immagini miio-
tiche; c) reattività immunoistochimica per CD34 dei blasti, si notano inoltre un megacariocito ed un isolotto di eritroblasti; d) reat­
tività immunoistochimica per CD 117 fc-kit).

i Classificazione immunologica delle leucemie acute linfoblastiche

Variante common (comune) anche denominala a cellule pre-preB (60% deile LAL dell'adulto e 85% delle LAL del bambino).
Caratterizzata da blasti positivi per l'antigene comune della LAL (cAlia o CD10), per l'antigene di classe 11del sistema HLA (HLA-
DR) per l'enzima TdT (terminal-desossìnucieotidil transferasi) e per alcuni antigeni precoci di differenziazione riconosciuti dagli
anticorpi monoclonali anti CD 19 e anti CD24. La prognosi è favorevole, e sopravvivenze superiori ai 5-7 anni sono osservabili
con elevata frequenza.
Variante pre-B. Caratterizzata dalla presenza nei blasti di catene pesanti M intracitoplasmatiche in assenza di catene leg­
gere k o X. Si osserva nel 15% delle LAL dell'adulto e in meno dei 5% delle LAL del bambino, in genere assenti o debol­
mente espressi l'antigene cALLa e la TdT. 1blasti reagiscono con anticorpi monoclonali anti-CD19, CD24, CD21 e CD22.
Assenti le immunoglobuline di superficie. La prognosi è assai meno favorevole rispetto alla variante common.
Variante a cellule B. E contrassegnata da blasti con fenotipo caratteristico del linfocito maturo (presenza di immunoglobuli­
ne di superficie di tipo IgM, positività per marcatori CD21 e CD22 e areaftività per il cALLa e la TdT. Corrisponde nel 90%
dei casi alla variante morfologica L3 (Burkitt like) ed è caratterizzata da una prognosi infausta a breve termine (1 -2 anni).
Variante a cellule T. Variante poco frequente (15-20% delle LAL dell'adulto e < 5% delle LAL dei bambino). I linfociti for­
mano rosette E, reagiscono con anticorpi di classe di differenziazione CD7, CD2, CD3. Colpiscono preferenzialmente sog­
getti di sesso maschile, e sono caratterizzate da elevata conta leucocitaria, presenza di masse mediastiniche (correlate a
localizzazioni timiche), tropismo gonadico, e frequente coinvolgimento del sistema nervoso centrale. La prognosi è assai
simile a quella mostrata dalla variante common.
Variante pre-T. Caratterizzata dalla presenza, nei blasti leucemici, di marcatori precoci di differenziazione dei linfociti T (TdT, CD1,
CD38, CD7) e assenza di marcatori tardivi (CD2).

Classificazione immunologica delle leucemie linfoblastiche acute (LAL) T e B
LAL-B TdT CD19 CD79a
Pre-pre-B B1 + ■: +
Common B B2 + !-
Pre-B B3 + +
B matura B4 - + /: : +/ '
LAL-T TdT CyCD3 CD7
Pro-T II ■+ ;
Pre-T T2 ■■+ ' l ■ ■ + ■■
T corticale T3 + ■. +
T matura T4 +Z- ■ + +
Cy= espressione citoplasmatica
La figura 19 riporta imo schema differenziativo
delle filiere linfoidi T e B che dimostra le aberrazio­
ni cromosomiche più significative in rapporto ai
singoli quadri linfoproliferativi originanti in corri­
spondenza di ben definiti citotipi. Tra queste ricor­
diamo la t(4;ll)(qll;q23) (con formazione del gene
di fusione AF4-MLL; frequente nelle forme B preco­
ci dell'adulto e nella variante congenita infantile, a
prognosi infausta), t(l;19) (q23;pl3-3) (con forma­
zione del gene di fusione PBX1-E2A, frequente
nelle forme B precoci, a prognosi intermedia-favo-
revole), cromosoma Filadelfia t(9;22) (q 34; q ll)
(con formazione del gene di fusione BCR/ABL, fre­
quente nelle forme B precoci, a prognosi sfavorevo­
le), t(8;14) (q24;q32) (con formazione del gene di
fusione c-Myc-IgH, tipica della forma L3 Burkitt-
like, a prognosi sfavorevole). La maggior parte
delle LAL presentano un corredo aneuploide (evi­
denziabile con tecniche citogenetiche o di citome-
tria a flusso), più frequentemente iperdiploide
(60%) che ipodiploide (10%).
All'esordio della malattia sono in genere presen­
ti segni e sintomi da insufficienza midollare: ane­
mia, piastrinopenia, astenia, manifestazioni emor­
ragiche muco-cutanee, tachicardia e talora febbre
correlata a patologie infettive. In circa 30-50% dei
casi è presente linfoadenopatia, epato-splenomega-
lia; un impegno mediastinico e il coinvolgimento
del sistema nervoso centrale sono in genere presen­
te nelle forme T.
Indipendentemente dalla serie cellulare interes­
sata, tutte le varie forme di leucemia presentano
alterazioni morfologiche di base che costituiscono il
quadro generale delle leucemie e che sono:
1) alterazioni primitive, direttamente connesse alla
proliferazione leucemica;
2) alterazioni secondarie, dovute solo in parte agli
Leucemie acute linfoblastiche & 4 4 7
cyCD22 CD10 cyiL, cycD79(3 Slg
+ + - - -
I + : + ; ; _ ^'■■
.
f- ... i . -h : - :
■■■:■ ..+■ ■- + /— ■
■ +
CD2 CD5 CDla sCD3
+ . . - - -
■+ l- ■
... "* / .
■■■■ ■+., ■ . . -
effetti destruenti degli infiltrati leucemici nei
vari organi e tessuti;
3) alterazioni legate alla patomorfosi, dipendenti dal­
l'azione esercitata dai farmaci antiblastici sulle
cellule leucemiche e sui tessuti non leucemici.
Alterazioni primitive. La proliferazione leuce­
mica interessa elettivamente e sempre gli organi
emolinfopoietici (midollo osseo, linfonodi, milza e
fegato), coinvolgendo di regola, per quanto meno
gravemente e diffusamente, anche gli altri organi e
tessuti. Per questo suo carattere sistemico, la proli­
ferazione leucemica sin dall'inizio interessa l'intero
sistema emopoietico, è cioè generalizzata (in quanto
estesa di regola anche agli organi non emopoietici).
Altre caratteristiche della proliferazione leucemica
sono: la primitività (non essendo riferibile a momen­
ti causali definiti), la elettività (nei riguardi di una
determinata serie cellulare emopoietica), la irrever­
sibilità (che esprime la «malignità» del processo) e
Yanaplasia, essendo costituita da elementi cellulari
immaturi ed in parte anche atipici.
La proliferazione leucemica classica è quella dif­
fusa, omogeneamente distribuita negli organi inte­
ressati, sicché questi mantengono la loro forma e,
sino ad un certo punto, la loro struttura, pur essen­
do largamente infiltrati da cellule leucemiche. Si
manifesta al tavolo anatomico nei vari organi sotto
forma di punteggiature o di fini strie grigiastre.
La proliferazione leucemica a focolai circoscritti,
meno frequente, può essere micro- o macronodula-
re, fino a masse grossolane neoplastiformi, di aspet­
to metastatico.
Isto log icam en te, gli infiltrati leucemici (con
eguaglianza del reperto nei diversi organi colpiti)
possono avere sede endovasale, perivasale e nelle
maglie del reticolo. L'accumulo di elementi bianchi
immaturi nel lume dei piccoli vasi e dei capillari
ectasici nei vari organi e tessuti è patognomonico
della leucemia, e viene oggi dai più interpretato nel
senso di un ristagno endovasale delle cellule leuce-
448 : Leucemie acute
CELLULA
STAMINALE
EMATOPOIETICA
PLURIPOTENTE

LAL pro B t (4;11) (q21 ;q23)

«Early B precursor ALL» 1 (9;22) (q34;qt1)

Pre-Pre-T,

del (9p) LAL Pre-PreT

o o
Pre-B-intermedia
LAL «common»

del (6) (q21-2S)

to del (12p)
t(9;22)(q34;q11)
corredo quasi apioide

o
Pretimocila
LAL «common»

LAL Pre-T
]o Pre-B

t(1;lS ) (q23;p13)

Timocita comune O LAL «Pre-B» 1(9;22) (q34;q11)

del (9p)

o
B-precoce
1(11;14)(p13,q13) LAL-T

o
0el(6)(p21-25) LinfQ m a
¡nv. (14)(q11;q32) L ln ,o m a
LAL «B-precoce»
I.
B-vergine
Timocita maturo TH Timocita maturo Ts
LAL-T
Linfoma o 1
o! LAL-T
Linfoma
t (8;14) (q24;q32)
t (2:8) (p12;q24)
t (8;22> (q24;q11)
del (6) (q21 -25)

Linfocita Th Linfocita 1s

LLC-T
Linfoma lint. T
Lini, cutaneo
o o LLC-T
Linfoma

anom. staiti, cr. n. 12

+12 ► + 1 2 ,14q+
inv. (14) (ql1 ;q32) ^ 1 (14;18) (q32;q21)
" t(11;14) (q13:q32)
t(8;14) (q24;q32)
(non Buikitt)

Plasmacellula

Mieloma
Fig. 19 - Schema delle principali aberrazioni cromosomiche in rapporto ai C j
citotipo di origine della malattia linfoproiiferativa.

miche circolanti (leucostasi). Gli infiltrati leucemici a tie, perché contrariamente a questi ultimi che sono
sede perivasale possono essere presenti in ogni costituiti da elementi eritroleuco- e spesso anche
organo; si differenziano dai focolai emopoietici piastrinopoietici, risultano di cellule appartenenti
compensatori di possibile riscontro in altre emopa­ ad una sola serie leucopoietica. L'infiltrazione tra le

maglie del reticolo si evidenzia negli organi a strut­
tura reticolare e quindi soprattutto nella milza (cor­
doni di Billroth), nei linfonodi (cordoni della midol­
lare) e nel midollo osseo (tra le maglie che racchiu­
dono gli elementi emopoietici). Di regola l'infiltra­
zione leucemica endovasale prevale nelle forme
mieloidi e quella perivasale nelle forme linfatiche.
A lterazion i dei singoli organi. Il m idollo osseo,
nei casi conclamati, è abbondante e di colorito bian-
co-grigiastro per la proliferazione delle cellule leu­
cemiche che vengono man mano a sostituire il nor­
male tessuto emopoietico invadendo anche il
midollo grasso. Tutte le ossa vengono interessate,
ma più spiccate sono le lesioni a carico delle ossa
spugnose (Fig. 20). Il quadro cito-istologico varia
secondo il tipo di leucemia, ma sono comuni a tutte
le forme: la ipercellularità, con scomparsa delle
areole adipose, la immaturità cellulare (di regola
proporzionale al grado di acuzie del processo leu­
cemico) ed il monomorfismo cellulare (più spiccato
nelle forme acute) che contrasta nettamente con il
notevole polimorfismo del normale midollo osseo
per l'armonica commistione degli elementi granu-
locitopoietici, eritropoietici e piastrinopoietici. Que­
sta struttura monomorfa, nel puntato midollare, ha
notevole valore diagnostico ed è un orientamento
quasi certo per la leucemia acuta (Figg. 2, 17 e 18).
Nelle forme croniche dominano rispettivamente i
granuloblasti in varia fase di maturazione (forme
Fig. 20 - Leucemia acuta mieloblastica: aspetto macroscopico
dei corpi vertebrali (a) e delio sterno (b): gli spazi interlrabeco-
lari sono occupati da tessuto abbondante rosso-grigiastro e si
nota la scomparsa dei tessuto adiposo.
Correlazioni anatomo-cliniche - 449
mieloidi) e le cellule linfoidi (forme linfatiche), con
più o meno forte riduzione degli elementi eritroidi
e piastrinopoietici.
I linfon odi sono aumentati di volume in ogni
forma di leucemia. Tuttavia, di regola, l'adenome-
galia è discreta nella leucemia mieloide e può esse­
re invece assai notevole (fino a 4-5 cm di diametro)
nella leucemia linfatica cronica. Dato il carattere di
sistematicità della malattia leucemica sono interes­
sati tanto i linfonodi superficiali (cervicali, ascellari,
inguinali) che quelli profondi (mesenterici, retrope­
ritoneali) in fórma per lo più generalizzata, mentre
rari sono i casi caratterizzati da una tumefazione
passiva di un distretto linfonodale (più spesso quel­
lo mediastinico). Macroscopicamente, i linfonodi
tumefatti sono ìndipendenti gli uni dagli altri e non
aderenti ai piani superficiali e profondi; la consi­
stenza è midollare e la superficie di taglio bianco­
grigiastra, omogenea; nei casi con cospicua adeno-
megalia, i follicoli linfatici non sono riconoscibili e
possono anche aversi aree di necrosi. Istologica­
mente, l'architettura generale linfonodale è varia­
mente alterata (Fig. 21). Del tutto cancellata nella
leucemia linfatica, specie di tipo cronico, per una
diffusa proliferazione soprattutto di linfociti che
invade globalmente il linfonodo, sommergendo fol­
licoli, seni e cordoni; l'attività mitotica è molto scar­
sa; una modesta infiltrazione della capsula e del
tessuto pericapsulare può essere presente. Nella
leucemia mieloide la struttura fondamentale è,
invece, spesso parzialmente conservata, l'infiltra­
zione leucemica (corrispondente al quadro emati­
co) svolgendosi soprattutto nel tessuto intercordo-
nale ed interfollicolare.
La m ilza è aumentata più o meno di volume in
tutte le forme di leucemia. I gradi più elevati di
splenomegalia, fino a pesi di 4-5 Kg, si riscontrano
nelle forme croniche, soprattutto nella leucemia
mieloide cronica (peso medio g 1500), mentre nella
leucemia linfatica cronica la splenomegalia è di
regola più modesta (700-800 g) ma, in alcuni casi,
Fig. 21 - Leucemia acuta mieloblastica. Sezione istologica di
linfonodo con sovvertimento della struttura per diffusa infiltra­
zione di elementi blastici monomorfi.
450 Leucemie acute
Fia. 22 - Leucemia acuta linfoblastìca. Aspetto macroscopico
della milza nella cui polpa spiccano noduli biancastri a margi­
ni male definiti.
può assumere le proporzioni proprie delle forme
mieloidi. Nelle leucemie acute, la tumefazione sple-
nica è per lo più modesta e può non essere clinica-
mente apprezzabile; nelle varietà linfoblastiche del­
l'infanzia, o nelle forme a più lunga sopravvivenza,
non supera generalmente che di due o tre volte il
peso normale. Macroscopicamente, l'organo, anche
quando notevolmente ingrandito, tende a conser­
vare la sua forma e le sue incisure; la capsula è per
lo più liscia ma possono esistere aderenze con i tes­
suti circostanti. Di consistenza aumentata, presenta
sulla superficie di taglio una polpa abbondante di
colore grigiorossastro, raschiabile ma non fluente;
talora si riscontrano nodulini bianco-grigiastri di
vario volume simili a follicoli ipertrofici (forme lin­
fatiche) (Fig. 22) o strie grigiastre che conferiscono
all'organo un aspetto variegato (forme mieloidi).
Assai frequenti, nelle leucemie mieloidi croniche,
gli infarti ischemici, antichi e recenti, in varia fase di
evoluzione, per trombosi leucemica delle arterie
trabecolari alla cui genesi contribuiscono le modifi­
cazioni discrasiche del sangue e l'aumento delle
piastrine. Una rara complicanza, osservata tanto
nelle leucemie acute che in quelle croniche più
Fig. 23 - Leucemia acuta mìelobiastìca. a}, b) aspetto istologico li infiltrazione leucemica splenica.
spesso mieloidi, può essere la rottura spontanea (o
dopo traumi relativamente lievi) della milza, che si
verifica in sede di infarto o per infiltrazione leuce­
mica della capsula, e si ritiene favorita dai difetti
della coagulazione sanguigna. Istologicamente, la
struttura normale dell'organo è per lo più comple­
tamente cancellata per una infiltrazione diffusa o a
focolaio di cellule leucemiche, appartenenti alla
serie cellulare compromessa e facilmente indivi­
duabili in base alle caratteristiche morfologiche ed
enzimatiche (Fig. 23). In particolare, nelle leucemie
linfatiche si ritiene da taluni che il processo prolife-
rativo prenda inizio nei follicoli, che in effetti nelle
fasi precoci possono apparire più numerosi e più
grossi che di norma, ma privi di centri germinativi;
successivamente la proliferazione leucemica si
estende alla polpa i cui limiti con i follicoli vanno
gradualmente scomparendo. Nelle forme mieloidi,
le alterazioni hanno sede nella polpa che, infarcita
di elementi granuloblastici, viene ad assumere un
aspetto simile al midollo; mancano però cellule eri-
troidi e megacariociti, la cui presenza deve suggeri­
re una emopoiesi compensatoria in associazione
alla leucemia mieloide cronica od un quadro di
mielofibrosi idiopatica. I follicoli appaiono com­
pressi dalla proliferazione leucemica pulpare e tar­
divamente scompaiono del tutto. Una notevole
emosiderosi può essere presente. L'osservazione
istologica dei vasi linfatici splenici nelle leucemie è
ritenuta importante nella diagnosi differenziale tra
forme linfatiche e mieloidi: questi vasi linfatici, a
sede subintimale nelle vene trabecolari e perivasco­
lare nelle arterie ed arteriole trabecolari, sarebbero
infatti dilatati e colmi di cellule leucemiche nelle
forme linfatiche, ed invece vuoti e collassati nelle
forme mieloidi dove solo la polpa sarebbe infiltrata
dalle cellule leucemiche. È stata tuttavia osservata
proliferazione endolinfatica anche in casi certi di
leucemia mieloide, mettendo in dubbio il significa­
to diagnostico del reperto ai fini della distinzione
tra le forme mieloidi e linfoidi.
Il fe g a to è costantemente interessato nelle leuce­
mie, siano esse di tipo mieloide o linfatico. L'au­

mento di peso, modesto nelle forme acute, può
essere invece considerevole nelle forme croniche,
specie di tipo mieloide, sino a pesi di 4-5 Kg (peso
medio 2500 g). Il fegato, ingrossato, liscio, consi­
stente, di colorito pallido giallastro ha margini arro­
tondati. Sulla superficie di taglio è possibile osser­
vare una fine punteggiatura o striatura grigiastra
corrispondente agli infiltrati leucemici; focolai
nodulari sono più comuni nelle forme linfatiche.
Istologicamente, gli infiltrati leucemici tendono ad
assumere aspetti differenti secondo il tipo della leu­
cemia (Fig. 24). Nelle forme mieloidi (e monociti-
che), l'infiltrazione leucemica ha sede nell'interno
dei lobuli, nelle pareti e nel lume stesso dei sinusoi­
di, ed interessa scarsamente gli spazi portali. Nelle
forme linfatiche, invece, gli infiltrati hanno classica-
mente sede negli spazi portali e le aree lobulari
sono relativamente risparmiate. Nella varietà
monòcitica «pura» è prevalentemente intrasinusoi-
dale e si associa ad ipertrofia e proliferazione delle
cellule di Kupffer e degli endoteli. Goldberg et a l
per la proliferazione di cellule linfatiche negli spazi
portali hanno coniato il termine di infiltrati prolifera­
tivi linforragici, ritenendo trattarsi di vasi linfatici
zaffati di cellule leucemiche, le quali infiltrerebbero
in seguito anche i tessuti circostanti. In base all'in­
teressamento prevalente dei sinusoidi intralobulari
o al contrario delle zone portali, sarebbe possibile
riconoscere istologicamente, nelle leucemie acute,
un orientamento mieloide nel primo caso e un
orientamento linfoide nel secondo caso. Oltre agli
infiltrati leucemici vanno ricordati: la steatosi a pic­
cole o medie gocce degli epatociti, il deposito di
emosiderina (più abbondante nei soggetti politra­
sfusi), ed il possibile reperto di una fibrosi portale
(fino a quadri similcirrotici), soprattutto in soggetti
sottoposti a trattamenti antiblastici.
Il cuore, oltre agli abituali fenomeni di degenera­
zione grassa del miocardio (a volte con l'aspetto del
cor tigratum), riconducibili alla grave anemia ed
anossia, ed alle frequenti emorragie puntiformi
subepicardiche e/o subendocardiche, è spesso isto­
logicamente sede di infiltrati leucemici, riscontrati
Fig. 24 - Fegato. Quadro istologico in corso di: a) leucemia linfoblastica acuta, con infiltrazione monomorfa nodulare degli spazi
portali; b) leucemia mieloblastica, con evidenza di elementi leucemici intrasinusoidali.
Correlazioni anatomo-cliniche £ 451
in ricerche sistemiche nel 35-44% dei casi ed in veri­
tà con maggior frequenza nelle forme acute. Tratta­
si soprattutto di fenomeni di leucostasi, per cui i
capillari ed i vasi venosi del miocardio appaiono
stipati di cellule leucemiche, ma anche di infiltrati
perivasali interstiziali in forma diffusa o nodulare,
in rari casi apprezzabili già macroscopicamente.
Infiltrati leucemici possono riscontrarsi anche nel
connettivo subepicardico (da taluni ritenuti respon­
sabili della cos. pericardite leucemica) ed in quello
subendocardico.
Tutti i vasi di piccolo, medio e grosso calibro,
compresa l'aorta, possono essere istologicamente
sede di infiltrati leucemici, per lo più awentiziali
ma a volte anche medio-intimali (piccole arterie).
Più frequenti sono le lesioni venose che possono
accompagnarsi a quadri di trombosi o di trombofle­
bite leucemica. Un aspetto particolare è la trombosi
dei corpi cavernosi del pene (che si manifesta clini­
camente con il priapismo), quasi esclusiva delle
forme mieloidi, pur essendo stata osservata anche
nei casi di leucemia linfatica. La trombosi venosa
leucemica è favorita dalla stasi leucocitaria, dall'au­
mento delle piastrine (forme mieloidi), dalla infil­
trazione leucemica delle pareti vasali e dal sovrap­
porsi di agenti infettivi.
I polm on i, in aggiunta a fenomeni di edema e di
broncopolmonite terminale, nel 30% circa dei casi
(senza rilevanti differenze tra le varie forme) pre­
sentano localizzazioni leucemiche, per lo più solo
istologicamente documentabili (eccezionali gli infil­
trati nodulari). Abitualmente gli infiltrati leucemici
hanno sede peribronchiale, specie a livello dei pic­
coli bronchi; frequente è anche il reperto di mani­
cotti perivascolari e di infiltrati subpleurici (con
pleurite siero-fibrinosa o siero-emorragica); la leu­
costasi (particolarmente evidente a livello dei capil­
lari alveolari che appaiono ingorgati di cellule leu­
cemiche) può essere causa di trombosi. Oltre agli
infiltrati leucemici (perivascolari, peribronchiali,
parenchimali, subpleurici), si riscontrano frequen­
temente gravi fatti flogistici, polmoniti da germi
Gram positivi e negativi, da funghi (Candida Albi-
452 s Leucemie acute
cans e non Albicans, Aspergillo ecc) e da virus tiche e nelle leucemie acute infantili. All'esame
(CMV), spesso a tendenza necrotizzante e con scar­ macroscopico i reni risultano ingranditi (anche 2-3
sa reazione istogena. In casi di sopravvenuta bron­ volte la norma) e mollicci; la capsula è ben svolgibi­
copolmonite, l'essudato endoalveolare può appari­ le e la superficie liscia. La superficie di taglio, palli­
re ricco di elementi mieloidi immaturi. da, può mostrare aree grigiastre di infiltrazione leu­
La compartecipazione dell 'apparato digerente cemica, o, più di rado, formazioni nodulari. I limiti
nella malattia leucemica è da tempo nota. Partico­ tra corticale e midollare sono confusi (Fig. 25). Isto­
larmente frequente, specie in era preantibiotica, la logicamente, l'infiltrazione leucemica ha sede pre­
stomatite necrotico-ulcerativa che può interessare lab­ valentemente nella corticale, tra i tubuli ed attorno
bra, gengive, faccia interna delle guance, lingua, ai glomeruli le cui anse vascolari possono essere
pilastri palatini e tonsille, accompagnandosi talora ripiene di cellule leucemiche. L'epitelio dei tubuli,
ad enteropatia necrotizzante (intestino tenue, separati o compressi dal tessuto leucemico, presen­
appendice, colon ascendente); può costituire la ta alterazioni regressive più o meno gravi, ed anche
lesione iniziale di una leucemia acuta, specie infan­ di tipo atrofico. A causa della iperuricemia (partico­
tile. Indipendentemente dalla esistenza di ima sto­ larmente elevata nelle forme leucemiche acute e
matite necrotica, può esistere una gengivite ipertrofi­ nelle forme mieloidi croniche), il 5% circa dei leuce­
ca, caratteristica della leucemia monocitica, con mici presenta calcoli renali composti di acido urico.
facile sanguinamento e frequente infezione batteri­ Può coesistere una nefropatia urica ostruttiva (per
ca sovrapposta, a livello della quale la biopsia può precipitazione di uratx nel lume del nefrone distale),
dimostrare l'esistenza di una infiltrazione leucemi­ causa non rara di insufficienza renale acuta nei leu­
ca. Nelle forme linfatiche le tonsille, spesso notevol­ cemici. La precipitazione sotto forma cristallina del­
mente ingrossate, sono sede di diffusa infiltrazione l'acido urico è legata ad un'abnorme eliminazione
leucemica. Ad esclusione dell'esofago, il cui interes­ di questo metabolica, dipendente dalla massiccia
samento è ritenuto raro, il tubo gastroenterico par­ liberazione di purine conseguente (specie nella
tecipa alla proliferazione leucemica, in forma diffu­ varietà linfoblastica) alla distruzione delle cellule
sa o circoscritta, nel 13-25% dei casi. Particolarmen­ da parte dei citostatici.
te colpite nella leucemia linfatica sono le regioni ric­ Per quanto riguarda l'apparato gen itale, va
che di tessuto linfatico, vale a dire l'ileo terminale, ricordata la relativa rarità dell'infiltrazione leuce­
l'appendice ed il colon; l'ingrossamento delle plac­ mica del testicolo (in sede interstiziale e peritubula-
che del Peyer, talora con ulcerazioni di aspetto re, con atrofia dell'epitelio seminifero e delle cellu­
similtifoso, può anzi rappresentare al tavolo anato­ le di Leydig), in contrasto con la frequente compro­
mico un elemento per differenziare la leucemia lin­ missione dell'apparato genitale femminile (30-40%)
fatica dalla leucemia mieloide. Comune il riscontro d elie ovaie in primo luogo (con aspetti a volte neo-
di infezioni fungine (Aspergillosi, Candidiasi, plastiformi) ma anche delle tube e dell'utero (Gil-
Moniliasi). lin). Tuttavia nelle forme di leucemia acuta soprav­
Il rene, dopo gli organi emolinfopoietici, è l'or­vissute a lungo in seguito alla terapia, secondo le
gano più frequentemente interessato nella leuce­ osservazioni più recenti, la localizzazione testicola­
mia. Anche prescindendo, infatti, dalle alterazioni re tardiva non è rara, anzi può essere la sede da cui
aspecifiche (edema, emorragie, processi regressivi parte una recidiva. Estremamente rare le localizza­
tabulari), infiltrati leucemici sono presenti nel 40% zioni mammarie.
dei casi, con particolare incidenza nelle forme linfa­ L'interessamento del sistem a nervoso centrale

Fig. 25 - Leucemia acuta mieloide: il rene

mostra sulla superficie di sezione aree grigia­
stre di infiltrazione leucemica e punteggiature
emorragiche; le piramidi nella midollare sono-
congeste.

nelle leucemie occupa una posizione di rilievo, non
solo come accidente emorragico in corso di leuce­
mia acuta o riacutizzata; le localizzazioni leucemi­
che al S.N.C., se ricercate istologicamente, specie
nei soggetti trattati con farmaci antileucemici, sono
in realtà frequenti, riscontrandosi nel 20-40% dei
casi. Gli infiltrati leucemici prediligono le meningi
(dura madre in specie) ed anche le localizzazioni
parenchimali, diffuse o nodulari, sono spesso
secondarie all'estensione degli infiltrati leptome-
ningei, che accompagnano i vasi piali, nella sostan­
za cerebrale. Nell'encefalo le cellule leucemiche
assumono di regola una disposizione perivascolare
(Fig. 26), affollandosi nelle guaine perivascolari, e
solo di rado infiltrano le pareti dei vasi, il cui lume
dilatato è colmo di elementi leucemici per leucosta-
si. Infiltrazioni nodulari di aspetto neoplastiforme
sono eccezionali. Rare sono le localizzazioni, isolate
od estese/ nel midollo spinale. I nervi cranici (ecce­
zionalmente quelli spinali) possono essere interes­
sati a livello della loro uscita dalla scatola cranica
da parte degli infiltrati meningei. Per la diagnosi di
leucemia meningea notevole importanza ha assun­
to di recente l'esame citologico del liquor cefalora­
chidiano attraverso il reperto della leucoblastorra-
chia. La frequenza del riscontro di «meningosi leu­
cemica» è molto cresciuta in rapporto al prolunga­
mento della sopravvivenza dei soggetti con leucosi
acuta.
Nelle gh ian d ole endocrine, gli infiltrati leucemi­
ci sono per lo più parcellari e privi di rilevanti con­
seguenze clinico-funzionali. Nell'ipofisi, è interes­
sato soprattutto il lobo anteriore. Nella tiroide pos­
sono aversi infiltrati nodulari più o meno estesi. Il
surrene è più spesso interessato nella sua parte cor­
ticale.
Un cenno particolare merita il tim o, il quale seb­
bene di solito normale o con caratteri involutivi,
può presentare, specie nella leucemia linfoblastica
acuta T del bambino, ima vistosa megalia tanto da
condizionare una sintomatologia da compressione
mediastinica, conseguente a diffusa infiltrazione
leucemica dell'organo (Fig. 27). Non dì rado, inol-
Fig. 26 - Leucemia acuta linfoblastica: infiltrato leucemico peri­
vascolare encefalico.
Correlazioni anatomo-cliniche & 453
tre, il «tumore» timico precede per settimane o per
gran parte del decorso l'invasione leucemica del
midollo e del sangue circolante, realizzando una
vera e propria «leucemia timica».
Le lesioni cutanee più comuni sono rappresen­
tate dalle manifestazioni emorragiche (petecchie,
ecchimosi ecc.): possono comparire però anche
lesioni aspecifiche polimorfe (leucemidi) e, specie
nelle forme mieloblastiche, infiltrati leucemici (per
lo più noduli rosso-bluastri della grandezza da un
pisello ad una noce).
Non rari istologicamente gli infiltrati leucemici
nella muscolatura striata.
Le o ss a sono colpite particolarmente nell'età
infantile, e le lesioni consistono in strie di rarefazio­
ne a banda parametafisarie, osteoporosi diffusa od
a chiazze, osteolisi, neoformazione periostea. Nel­
l'adulto si osservano lesioni più monotone, oste oli-
tiche od osteoporotiche.
Tra gli organi di senso il più colpito è l'occhio:
particolarmente frequenti sono infatti le lesioni reti­
niche (pallore, edema, infiltrati leucemici, emorra­
gie), presenti nel 70-90% dei casi; si ritiene caratte­
ristica della malattia la comparsa di emorragie «a
centro chiaro» e margini rossi.
Alterazioni secondarie. Si tratta di lesioni indi­
rettamente legate alla proliferazione leucemica, in
gran parte già ricordate e che si riassumono nei
seguenti punti principali:
Fig. 27 - Leucemia acuta linfoblastica T (ragazzo di 14 anni).
Aspetto neopiastiforme del timo.
454 v Leucemie acute
- anemia, praticamente costante e di regola più
grave nelle leucemie acute e nelle forme mieloi­
di, nei confronti delle forme linfatiche; può rico­
noscere un triplice meccanismo: 1) ridotta emo­
poiesi per sostituzione del tessuto midollare
rosso con tessuto leucemico proliferante (ane­
mia iporigenerativa); 2) aumentata emolisi non
compensata sufficientemente da una iperprodu-
zione di eritrociti (anemia emolitica); 3) ripetute
emorragie (anemia postemorragica). Va inoltre
ricordata razione tossica diretta sul midollo
osseo dei farmaci citostatici.
- diatesi emorragica: abituale nelle leucemie acute
ove può assumere ima gravità ed una estensio­
ne notevolissima, compare anche nel 25-30% dei
casi di leucemia cronica, mieloide o linfoide, per
lo più in occasione di ima riacutizzazione della
malattia. Le manifestazioni emorragiche hanno
la loro sede più frequente a livello della cute
(sotto forma di porpora, di ecchimosi o anche di
ematomi); altre sedi frequenti di emorragie
sono: la mucosa nasale (epistassi), gengivale
(gengivorragie), la mucosa gastrica ed intestina­
le (ematemesi e melena), la mucosa vescicale,
delle pelvi e dei calici renali (ematuria), la muco­
sa bronchiale (emottisi), la mucosa uterina
(metrorragie) e le sierose; non di rado, si hanno
emorragie intraparenchimali (cervello, surrene).
La patogenesi della sindrome emorragica è com­
plessa, ma importanza prédominante assume la
presenza di una trombocitopenia e/o di un defi­
cit della funzionalità piastrinica, nei confronti
della componente vascolare (fragilità vasale) e
di quella piasmatica : in alcuni casi, e quasi rego­
larmente nella varietà promielocitica, si sovrap­
pone una sindrome da coagulazione intravasco-
lare disseminata (CID). La piastrinopenia, a sua
volta, è la conseguenza della proliferazione di
cellule leucemiche nel midollo (o dell'azione
tossica dei citostatici).
- trombosi venosa (con eventuali embolie polmonari),
meno frequente della sindrome emorragica ma
non incompatibile con una tendenza emorragipa-
ra: viene riferita alla stasi circolatoria, alla discrasia
ematica, ed eventualmente alla piastrinosi, quale
può verificarsi nella leucemia mieloide;
- fenomeni di necrosi settica, particolarmente fre­
quenti a livello del cavo orale, possono colpire
anche la cute, l'intestino, i polmoni, i reni, la
vescica, ecc. Sono dovuti all'abnorme suscettibi­
lità dei leucemici alle infezioni batteriche, in
quanto, pur avendosi in circolo un aumento
numerico dei leucociti, le cellule leucemiche
posseggono ima assai scarsa capacità difensiva;
si viene così a creare una situazione simile a
quella che si ha nella granulocitopenia;
- fenomeni di riassorbimento osseo (osteoporosi), a
livello delle ossa soprattutto spugnose, legati
alla proliferazione leucemica con allargamento
degli spazi midollari e progressivo assottiglia­
mento delle trabecole ossee;
- fenomeni regressivi (metamorfosi torbida, vacuo­
lare e grassa) a carico dei parenchimi (fegato,
reni e miocardio), in dipendenza dell'anemia e
delTanossia ed aggravati dall'azione tossica dei
farmaci citostatici;
- emosiderosi e siderocromatosi viscerale, per iper-
emolisi o per ripetute trasfusioni di sangue.
Patomorfosi iatrogenica delle leucemie. Il clas­
sico profilo della patologia delle leucemie ha subito
sostanziali modificazioni dopo l'introduzione in
terapia dei farmaci antiblastici e si discosta notevol­
mente dalle classiche descrizioni dell'era preche­
mioterapica. Mentre in passato la fenomenologia
morbosa del leucemico era dominata dai danni
derivanti dall'insufficienza midollare conseguente
all'invasione del midollo da parte delle cellule leu­
cemiche (anemia, agranulocitosi, piastrinopenia), in
epoca più recente l'impiego dì un'adeguata terapia
di supporto (trasfusioni, antibiotici) ha limitato con­
siderevolmente la portata dei danni conseguenti
all'insufficienza midollare mentre l'uso di farmaci
in grado di distruggere direttamente le cellule leu­
cemiche ha contribuito a limitare l'espansione pro­
gressiva della popolazione neoplastica. Ciò, se da
un lato ha permesso il prolungamento della soprav­
vivenza, dall'altro ha creato le condizioni indispen­
sabili per una più diffusa infiltrazione degli organi
da parte delle cellule leucemiche (prima impedito
dall'eccessiva brevità del decorso) e l'affiorare di
una serie di complicazioni che talora per la loro evi­
denza clinica prendono il sopravvento sulla patolo­
gìa leucemica dì base e fanno pensare all'insorgen­
za di ima «seconda malattia». Scomparsa delle cel­
lule leucemiche dal sangue periferico e, nei casi più
favorevoli, anche dal midollo, associata a gradi
variabili dì anemia aplastica, persistenza dì focolai
leucemici in sedi extraemopoietiche (meningi, testì­
colo, ovaia, rene, fegato, sierose ecc.), comparsa di
gravi infezioni (specie a carico dell'apparato respi­
ratorio), atipiche sia per l'etiologia che per la tumul-
tuosità del decorso, costituiscono una triade caratte­
ristica di quella che da più parti (Lanza e Nenci) è
stata definita la patomorfosi post-terapeutica della leu­
cemia. A complicare ulteriormente il quadro contri­
buiscono infine i danni conseguenti all'azione tossi­
ca diretta dei farmaci sull'organismo (patologia pro­
priamente detta iatrogenica).
In generale tutti i farmaci citostatici (antimitoti-
ci) impiegati nel trattamento delle emoblastosi ini­
biscono non solo le mitosi delle cellule leucemiche,
ma anche le mitosi delle cellule dei tessuti normali,
che provvedono alla normale rigenerazione fisiolo­
gica e che sono più frequenti nei tessuti in rapido
rinnovamento (epiteli digestivi, cute ed annessi
cutanei come bulbi piliferi, matrice ungueale ecc.).
Durante i lunghi ed intensi trattamenti citostatici
questi tessuti vanno incontro ad ipotrofia da man­

cata rigenerazione fisiologica, secondo il quadro
generale della patologia arigenerativa.
Tra gli organi maggiormente compromessi nella
moderna patomorfosi ad impronta displasizzante
della malattia leucemica, ricordiamo il fegato e i
polmoni. Il fegato è spesso sede di una fibrosi diffu­
sa (di raro riscontro nell'era prechemioterapica)
che, per la esiguità dei fenomeni rigenerativi epato-
cellulari, difficilmente porta ad un tipico quadro di
cirrosi. Il trattamento citostatico (attraverso il
danno epatico e la sostituzione connettivale degli
infiltrati leucemici) è il maggiore responsabile della
comparsa di questa epatopatia sclerotica che insor­
ge con maggiore frequenza nei bambini piuttosto
che negli adulti.
Ripetutamente segnalati sono anche i quadri di
fibrosi polmonare diffusa iatrogenica (con disturbi
della ventilazione a tipo di blocco alveolo-capillare)
riconducibile anche alla organizzazione di un
edema fibrinoso endoalveolare, simile alle mem­
brane j aline, che viene a formarsi per deficiente pro­
duzione di tensioattivo da parte di pneumociti dan­
neggiati.
Attualmente la causa principale di morte nelle
leucemie acute è costituita da fenomeni infettivi ed
emorragici. Si sono spesso segnalate forme causate
da microrganismi poco comuni, dotati anche di
scarso potere patogeno: è stata documentata una
diminuzione delle infezioni stafilococciche e la
comparsa di quelle da Gram negativi (specialmente
Pseudomonas Aeruginosa) e da micetx, anche oppor­
tunisti (Candida, Aspergillus); si è pure segnalata la
comparsa di infezioni da Pneumocystis Carimi e da
virus citomegalico. Nell'insorgenza di queste mani­
festazioni un ruolo di primo piano svolgono il venir
meno delle resistenze immunitarie dell'organismo,
legato in buona parte all'azione anticellulare dei
citostatici, e la selezione microbica effettuata dalle
terapie antibiotiche ad ampio spettro.
La descrizione del quadro anatomo-patologico
della leucemia acuta comprende pertanto necessa­
riamente, accanto alle alterazioni conseguenti
all'invasione diretta degli organi da parte delle cel­
lule leucemiche, anche le modificazioni conseguen­
ti alla terapia o da esse direttamente determinate.
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3.8
Con questo termine vengono oggi comprese
diverse forme leucemiche che hanno andamento
per lo più cronico o subacuto, caratterizzate dall'e­
spansione monoclonale di elementi linfocitari rela­
tivamente differenziati e che comprendono la leuce­
mia linfatica cronica; la leucemia prolinfocitica; la
«Hairy Celi Leukemia»; la cosiddetta «Adult T-cell
Leukemia»; la leucemia a cellule Naturai Killer.
Con discreta frequenza si osservano patologie linfo-
proliferatìve d'incerto inquadramento nosografico
dotate di caratteristiche clinico ematologiche inter­
medie tra due o più forme. Anche alcuni tipi di lin­
fomi non Hodgkin possono evolvere in leucemie
che simulano quadri linfoproliferativi leucemici, in
particolare il linfoma splenico a linfociti villosi, il
linfoma mantellare e il linfoma follicolare.

| Leucemia linfatica cronica (LLC)

Rappresenta la più frequente forma di leucemia
osservabile nei paesi occidentali; colpisce con mag­
giore frequenza il sesso maschile (rapporto maschi:
femmine 2:1 - 3:1) e predilige soggetti anziani di età
superiore ai 50 anni (assai rara sotto i 45 anni; picco
massimo di incidenza 60-70 anni). Può essere defi­
nita come una proliferazione monoclonale incon­
trollata di piccoli elementi linfocitari che si accumu­
lano nel sangue periferico, midollo osseo, organi
linfatici e, più raramente, sedi extralinfatiche. Nella
maggioranza dei casi (95-98%) la proliferazione
neoplastica interessa un singolo clone di linfociti B
(B-LLC). Più raramente (2%) la natura, dei linfociti
leucemici risulta di tipo T (T-CLL).
- Nelle B-LLC la natura monoclonale della pro
liferazione è dimostrata dal carattere omogeneo
delle immunoglobuline di superficie (SIg) sintetiz­
zate dai linfociti leucemici ( k nel 60%; X nel 40%),
svelabili mediante applicazione di metodiche di
immunofluoroscenza facenti ricorso ad antisieri
coniugati con fluorocromi diretti contro le catene
leggere e pesanti delle immunoglobuline. Per quan­
to concerne le catene pesanti espresse sulla superfi­
cie dei linfociti leucemici (ricordiamo che le catene
leggere sono sempre di ima unica classe: k o X), le
IgM sono quelle più frequentemente rappresentate,
Disordini
linfoproliferativi
cronici
F. Lanza

seguite dalle IgD e IgG; assai rara la sintesi di IgA.

Frequente la coespressione sulla stessa cellula di
IgM e IgD, raro il riscontro di IgM-IgD-IgG. La pre­
senza simultanea di più di un tipo di catena pesan­
te non contrasta con l'ipotesi della monoclonalità
della proliferazione, ma riflette una condizione che
fisiologicamente si verifica nel corso dell'ontogene­
si del B linfocita. Inoltre è stato dimostrato che le
molecole IgM e IgD presenti sulla superficie delle
cellule leucemiche di un medesimo paziente pre­
sentano tutte lo stesso tipo di catena leggera, la stes­
sa specialità idiotipica e la medesima attività anti-
corpale.
Ogni clone di linfociti, dal momento in cui inizia
a sintetizzare immunoglobuline, ha la capacità di
produrre molecole con un solo tipo di catene legge­
re, aventi la stessa specificità idiotipica, anche se
differente. La densità delle SIg è caratteristicamente
bassa (inferiore a quella dei linfociti B normalmente
circolanti) come dimostrato da studi di immuno-
fluorescenza o da analisi citofluorimetriche.
La fluorescenza delle cellule positive è uniforme in un dato
paziente, ed ii numero, la lucentezza degli spots è simile in tutti i
linfociti. Le IgD presentano però un'intensità di fluorescenza
marcatamente inferiore alle IgM, IgG, IgA, nonché alle catene
leggere k o X. Nel 5% dei casi sono dimostrabili nei linfociti leu­
cemici Ig citoplasmatiche, talora in forma di inclusioni intensa­
mente fluorescenti, di tipo monoclonale. Queste ultime forme si
associano spesso a secrezioni nel siero della paraproteina (varian­
te paraproteinemica della LLC). L'evidenza della natura B linfo­
citaria e del carattere monoclonale della proliferazione leucemica
della LLC è stata fornita dagli studi di biologia molecolare, in cui
si è posta evidenza del meccanismo di riarrangiamento dei geni
che sovraintendono alla produzione delle immunoglobuline
pesanti e leggere (localizzate le prime in zone adiacenti sul cro­
mosoma 14, e le catene leggere k sul cromosoma 2 e quelle X sul
22). I linfociti della LLC risultano inoltre caratteristicamente posi­
tivi per altri marcatori di membrana specifici della serie B cellu­
lare. Formano rosette spontanee con eritrociti di topo (rosette M:
M = mouse), hanno recettori per la frazione CM del complemen­
to (rosette EAC) e per la porzione Fe delle immunoglobuline
(rosette EA). Risultano inoltre positive per gli antigeni di classe II
del sistema HLA (correlati ai prodotti del gene del locus D: HLA-
DR, HLA-DP, HLA-DQ). Reagiscono con anticorpi monoclonali
di classi di differenziazione (CD) 19-CD20, CD24 e CD23, specifi­
ci dei linfociti B, e caratteristicamente con con un anticorpo
monodonale ritenuto fino a pochi armi or sono specifico per i lin­
fociti T e oggi riconosciuto come reattivo verso una sottopopola­
zione linfoide B: CD5. Generalmente assenti (o debolmente
espressi) il CD22, FMC7, CD79, CD103, CD25 (Tab. 1).
La controparte normale del linfocita B della LLC sembra esse-
458 Disordini linfoproliferativi cronici
re rappresentata da un elemento linfoìde esprimente un fenotipo prognosticamente favorevoli (cromosoma 13) e presentano i geni
di tipo «early» (precoce) B, come testimonierebbe la bassa densità per le IgV allo stato mutato.
delle SIg, l'espressione in superficie della catena pesante M e /o D, Approssimativamente il il 2-3% dei casi di LLC esprimono
la reattività nei confronti degli anticorpi monoclonali HLA-DR, un fenotipo cellulare di tipo T, reagendo con anticorpi monoclo­
CD19, CD23, CD5 e la capacità di formare rosette M, considerato nali anti-T ìinfocitari, essendo privi di immunoglobuline di
un marker precoce di maturazione della B cellula. Recentissimi superficie e formando rosette con emazie di montone (rosette E).
studi (2003-2004) hanno dimostrato che la controparte normale In particolare studi effettuati con anticorpi monoclonaii hanno
della B-LLC può essere rappresentata sia da un elemento B dimostrato che la popolazione leucemica presenta i marcatori
"naive" (che non ha ancora incontrato Tantigene) che dal linfocita tipici delle sottopopolazioni linfocitarie T mature, e cioè CD3,
B memoria, intendendo per tali elementi quei linfociti che dopo il CD2, CD5, CD4, che definiscono la casse T «helper-inducer», o
contatto con l'antigene ritornano ad imo stato morfologico e meta­ più raramente CD3, CD2, CD5, CD8, che identificano la classe T
bolico di riposo o inerzia funzionale. Le forme di LLC che prendo­ «suppressor eytotoxic». Raramente nessuno dei due fenotipi o
no avvio dal linfocita B naive presentano i geni che codificano la una loro combinazione (CD4+, CD8+) viene espressa sulla
parte variabile delle Ig allo stato non mutato, esprimono marcato­ popolazione neoplastica.
ri immunologici quali il CD38 e la ZAP-70, sono contrassegnati da
anomalie citogenetiche prognosticamente sfavorevoli (trisomia La LLC-T va differenziata da quelle forme linfo-
12, delezione cromosoma 11), e hanno un decorso clinico infausto proliferative a cellule granulari (esprimenti un
in qualche anno, mentre la variante che prende avvio dal linfocita fenotipo tipico dei linfociti naturai killer), dalla leu­
B memoria ha una prognosi favorevole (decenni), non esprime il
CD38 e la ZAP-70, spesso non presenta anomalie citogenetiche cemia prolinfocitica di tipo T, e dalle varianti ende­
clonali o si caratterizza per la presenza di anomalie citogenetiche miche della cosiddetta «adult T-cell leukemia-
lymphoma», patologia spesso associata ad un'infe­
zione ad opera del virus HTLVI («human T
lymphoma virus» tipo I).
; Principali marcatori immunologici esprèssi - LLC-T. La LLC-T si caratterizza per un decor­
i nei disordini lirifoproliferaHvi cronici di so clinico più aggressivo rispetto alla forma B, e per
I derivazione & linfocitaria la presenza di peculiarità morfologiche dei linfociti
leucemici (convoluzioni o incisioni nucleari), non
Antigeni LLC LPL HCL MCL** rilevabili però nella totalità dei casi. Stigmate clini­
+++ ì- ■
+• che caratteristiche della LLC-T sono rappresentate
Slg + -1- / + + da: marcata lìnfocitosi periferica, vistose epato-
clg - +/- •• 1 •/ • - ■ splenomegalie, tropismo cutaneo, gonadico e per il
sistema nervoso centrale, refrattarietà alla chemio­
CD5 + + terapia.
CD23 + _ y “ Una inconfutabile prova a favore della natura T
linfocitaria di queste rare forme di T-LLC è stata
CD19 + + . -1' ; + fornita da studi di biologia molecolare. Le cellule T
+ ++ : : ■•-.1-.1 .++ infatti presentano sui cromosomi 7 e 14 una struttu­
CD20 ra genica denominata «T-cell receptor», costituita
CD21 + - + da almeno 5 catene: a , {3, y, 5, e, che va incontro ad
un riarrangiamento somatico negli elementi cellula­
CD22 - ++ ■ +/ — ri avviati a maturazione in senso T linfocitario; ciò
CD10 - -(+ ) X v’ì w -S--- in maniera assai simile a quanto avviene per i geni
delle immunoglobuline per le cellule B.
CD103 - - / + Sono infine segnalati in letteratura casi di LLC
FMC7 - ■
+■+ ■■' -b 4 ' - privi di markers sia della serie T che B (non T non B
LLC) o con recettori misti T e B Ìinfocitari.
CD25 - - / + ri '' ' -
- C lassificazion i an atom o-clm iche e fa tto r i di
CDlTc - - - ++. ■ . ■- ■ prognosi. Il quadro clinico ed il decorso della LLC
sono oltremodo variabili esistendo, come estremi di
HLA-DR + + + un ampio spettro di varianti, forme ad andamento
CDlc - +/- r& f-ÌL - ' «aggressivo» con prognosi infausta entro breve ter­
mine e forme benigne a decorso protratto. Studi
CD79a- + H- retrospettivi sono stati condotti da numerosi Autori
34KDa con lo scopo di identificare parametri correlati con
(ZL7.4) la prognosi dei protocolli terapeutici differenziati.
CD79J3- + , —. / "h + Tra i vari fattori di volta in volta considerati ricor­
39KDa diamo l'età, il sesso, il grado di linfocitosi, l'anemia,
la trombocitopenia, il grado e il tipo di infiltrazione
CD38 + (subset) midollare, la splenomegalia, l'epatomegalia, la pre­
ZAP-70 + (subset)* senza di linfoadenomegalia o di sintomi soggettivi.
Un contributo sostanziale alla risoluzione del
* Forme non mutate per geni IgV. problema è stato dato nel 1975 da Rai et al., che
** MCI (linfoma mantellare) in fase leucemica. hanno proposto un sistema classificativo in cinque
 Leucemia linfatica cronica (LLC) *■ 459

stadi clinici con prognosi e aspettativa di vita diffe­ sivo di linfociti neoplastici e che i gradi di linfocito-
rente, basato su rilievi clinici e laboratoristici otteni­si periferica, di adenomegalia, di splenomegalìa, di
bili con le normali metodiche diagnostiche e quindi anemia e trombocitopenia siano in stretto rapporto
facilmente riproducibile: con il progressivo espandersi del «clone tumorale».
I più recenti tentativi classificativi hanno ridotto il
- Stadio 0: linfocitosi periferica (>15.000/mmc) e numero degli stadi. Un gruppo Internazionale di
midollare (40%), sopravvivenza media 12 anni; lavoro (International Workshop CLL) riunitosi a
- Stadio I: linfocitosi associata a linfoadenomega- Parigi nel Novembre del 1979 e a Montreal nelTA-
lie: sopravvivenza media: 8 anni; gosto del 1980, sulla base di un'analisi multipara-
- Stadio II: linfocitosi associata a spieno e/ o epa­ metrica condotta su oltre 900 pazienti ha proposto
tomegalia; sopravvivenza media: 5,5 anni; ima nuova classificazione prognostica in 3 stadi
della LLC (Binet et al.; 1981). I pazienti con anemia
- Stadio III: linfocitosi associata ad anemia (Hb (Hb < 1 0 g/dl) e/ o trombocitopenia (Plt <100.000
< 10 g/dl); sopravvivenza media: 2 anni; mm3) hanno una prognosi peggiore e sono inclusi
- Stadio IV: linfocitosi associata a trombocitopenia nel gruppo C.
(Plt <100.000 mmc); sopravvivenza media: 2 La sopravvivenza dei rimanenti pazienti (circa
anni. l'80%) dipende dairinteressamento clinico dei
seguenti cinque sistemi: milza, fegato, linfonodi
Il sistema di staging si basa sul presupposto che cervicali, ascellari ed inguinali (indipendentemente
la LLC è ima malattia dovuta all'accumulo progres­ che la adenopatia sia mono o bilaterale). I pazienti

Midollo osseo
normale

■Interstiziale

Paratrabecoiare-

-Focale-

r Modula ré

—Random-

l— "Patchy"

•Diffuso—

Fl9: l - Modalità di infiltrazione

midollare in corso di LLC.
460 & Disordini linfoproliferativi cronici
con un coinvolgimento di meno di tre delle suddet­
te aree costituiscono il gruppo A, a prognosi miglio­
re mentre i soggetti con 3 o più aree interessate
costituiscono il gruppo B a prognosi intermedia.
Questa nuova classificazione distingue:
STADIO CLINICO A: interessamento in meno di 3
aree assenza di anemia o trombocitopenia
A (0), A (I)o A (II)
STADIO CLINICO B: interessamento di 3 o più aree
assenza di anemia o trombocitopenia B (I) o B (II)
STADIO CLINICO C: anemia (Hb < 1 0 g/dl) e/o
trombocitopenia (Pt <100.000 irimc), indipen­
dentemente dal numero di aree coinvolte
c (in) o c (iv)
I numeri romani si riferiscono al corrispondente
stadio clinico della classificazione di Rai, con la
quale, secondo le raccomandazioni delTIntematio-
nal Workshop CCL, questo sistema di staging deve
essere integrato.
Tra i numerosi altri fattori prognostici, presi in
considerazione in questi ultimi anni da parte di vari
studiosi, meritano di essere segnalati: la morfologia
e le dimensioni degli elementi linfocitari valutati in
microscopia ottica o più modernamente su base
citometrica automatica per mezzo di sistemi com­
puterizzati, il pattern di infiltrazione midollare (dif­
fuso, nodulare, interstiziale); le caratteristiche
immunologiche e fenotipiche degli elementi linfoi-
di (in particolare oggigiorno si è data importanza
alla espressione della ZAP-70) e il pattern genico
delle immunoglobuliniche (stato mutato o non
mutato della porzione IgH). Tutti sono parametri
ben correlabili con la stadiazione di Rai, e quindi - form a spìenomegaìica pura, descritta da Binet et al.
capaci di predire la prognosi. In particolare la pre­
senza di grossi elementi linfoidi nel sangue perife­
rico, un pattern infiltrativo diffuso, la presenza iso­
lata di immunoglobuline di superficie di tipo M
(IgM), espressione dello ZAP-70 e un set non muta­
to dei geni delle IgV, sono stati associati con signifi­
cato prognostico sfavorevole. Anche alcune anoma­
lie cromosomiche rivestono un significatoprogno­ - forma disimmunogìobulinica, in tre varianti princi­
stico negativo in corso di LLC (Tab. 2).
Aberrazione donale/ 30-50% (prognosi
cariotipi complessi variabile/negativa)
del 13ql4 10-50% (prognosi benigna)
trisomia 12 12-20% (prognosi negativa)
del 11 q22-23 (ATM) 6-18% (prognosi negativa)
del 17p (p53) 1-7% (prognosi negativa)
6q21-q23 1-4% (prognosi intermedia?)
Cariotipo normale 30-60% (prognosi benigna
/variabile)
- C aratteri clinici delle LLC. Il decorso clinico e
la sopravvivenza dei pazienti affetti da LLC sono
assai variabili e spesso imprevedibili: alcuni sogget­
ti rimangono asintomatici e non richiedono alcun
trattamento per diversi anni, mentre altri presenta­
no linfoadenomegalia, epatosplenomegalia, anemia
e trombocitopenia con un andamento clinico
aggressivo e difficilmente controllabile con la tera­
pia. In ima elevata percentuale di casi la malattia
viene accertata fortuitamente sulla base del rilievo
di una linfocitosi periferica persistente, in pazienti
asintomatici o con problemi clinici di altra natura
(spesso infezioni); più di rado è la presenza di ade-
nomegalie o di epato-splenomegalia ad indirizzare
il medico vèrso la diagnosi (Rundles e Moore, 1978).
Nei casi conclamati, che corrispondono a stadi
più avanzati della storia naturale della malattia,
sono pressoché costantemente presenti alcune
manifestazioni sistemiche (in particolare anemia)
correiabili con la progressiva sostituzione del
midollo osseo, ed una complessa serie di manifesta­
zioni locali a carico di vari organi. Per quanto con­
cerne queste ultime, adenomegalie superficiali e
splenomegalia sono presenti nel 90% dei casi, men­
tre epatomegalia si riscontra nella metà dei pazien­
ti. Più raro Tinteressamento della cute e di altri
apparati (gastroenterico, respiratorio, genito-urina-
rio) e del sistema nervoso centrale.
In particolare dal punto di vista clinico si distin­
guono quattro principali varianti di LLC:
- forma sistemica poliadenopatica (forma classica), a
prevalente compromissione linfoghiandolare,
corrispondente al quadro suddescritto (Fig. 2);
(1977), da Dighiero e Coll. (1979), Baccarani e
Coll. (1982), caratterizzata da cospicuo ingrandi­
mento della milza, in assenza di adenomegalie,
e a decorso particolarmente favorevole;
- form a simil linfomatosa, con linfoadenomegalia
massiva pluridistrettuale;
pali: eritrolitica, con grave anemia emolitica
autoimmune da anticorpi diretti contro antigeni
del sistema Rh (Pirofsky, 1975); paraproteinemica,
con presenza nel siero di una proteina monoclo­
nale identica alla SIg presente nei linfociti leuce­
mici (Sweet e coll., 1977); trombocitopenica (trom­
bocitopenia autoimmune).
La diagnosi di LLC è per lo più agevole e si basa
essenzialmente sulla presenza nel sangue periferico
di un elevato numero di linfociti, compreso nella
più parte dei pazienti tra 15 X 103/mm3 e 150 X
103/mm3. La maggioranza delle cellule leucemiche
mostrano, sia in microscopia ottica che all'esame
ultrastrutturale, caratteristiche morfologiche del
tutto sovrapponibili a quelle dei pìccoli linfociti
normali maturi (Fig. 3). È tuttavia possibile osserva­
re in circolo, in percentuale variabile elementi di
maggiori dimensioni, ad abito linfoblastico o prò-

Fig. 2 - Leucemia linfatica cronica. Particolare della adenopa-
Ha periaortica addominale.
linfocitico, con disegno cromatinico nucleare fine
ed evidenti nucleoli. Tale percentuale però, in
accordo ai criteri di diagnosi della LLC, non deve
superare il 10%, limite al di sopra del quale si rica­
de in altre patologie linfoproliferative a più alto
grado di malignità.
La diagnosi di leucemìa prolinfocitica (LPL) viene
posta quando la percentuale dei prolinfociti nel
sangue periferico eccede il 55%.
Recentemente sono state descritte da diversi
Fio. 3 - Striscio periferico in paziente con LLC. a) si osservano iìnfociti in numero elevato e ombre cellulari (ombre di Gumprecht};
b) ie caratteristiche morfologiche assimilano queste cellule ai piccoli linfociti maturi osservabili nei sangue dei soggetti normali.
Leucemia linfatica cronica (LLC) & 461
Autori forme intermedie LLC-LPL, caratterizzate
dalla presenza di elementi di tipo prolinfocitico tra
il 10 ed il 55%.
I linfociti periferici in corso di LLC rappresenta­
no il 55-99% degli elementi circolanti e risultano
morfologicamente del tutto indistinguibili dai pic­
coli linfociti normali ma, a differenza di questi,
sono particolarmente fragili, tanto da alterarsi con
facilità all'esecuzione dello striscio, dando origine
alle cosiddette «ombre di Gumprecht».
L'esam e cito log ico m idollare dimostra una dif­
fusa infiltrazione midollare da parte di piccoli lin­
fociti simili a quelli del sangue periferico. Tali ele­
menti in genere rappresentano almeno il 40% della
cellularità totale midollare (Fig. 4). Rare, e di
discusso inquadramento nosografico, sono le
forme con infiltrazione linfoide inferiore al 30%.
Recentemente è stata enucleata una forma beni­
gna di proliferazione monoclonale simil LLC (deno­
minata «benign monoclonal B-cell lymphocyiosis»),
caratterizzata da scarsa o assente evolutività clinica
per anni o decenni, assenza di adenomegalie, visce-
romegalie e alterazioni degli indici ematologici
(emoglobina, tasso piastrinico e granulocitario);
mancano inoltre le anomalie cariotipiche.
II quadro clinico di questa forma monoclonale di
linfoproliferazione risulta caratterizzata solamente
da linfocitosi periferica e midollare in assenza di
quelle peculiari modificazioni emato-chimiche che
sono proprie della tipica LLC.
Il significato di questa variante benigna della
LLC potrebbe risultare sovrapponibile a quello
ormai accertato per la MGUS («Monoclonal Gam-
mophaty Undetermined Significance») nei confron­
ti del mieloma multiplo; ovvero di una proliferazio­
ne già neoplastica in quanto monoclonale ma con­
trassegnata da un decorso clinico variabile, ora sta­
bile per anni, ora progressivamente evolvente verso
le varianti emopatiche più maligne.
Reperti collaterali di laboratorio, molto impor­
tanti, sono: il frequente riscontro di anemia normo-
462 Disordini linfoproliferativi cronici
Fig. 4 - Leucemia linfatica cronica: agoaspirato midollare.
cromica normocitica, in genere di entità non rile­
vante; la trombocitopenia; e soprattutto ima ipo-
gammaglobulinemia (0,7-0,8 g%), presente nel 50-
75% dei casi, accentuantesi nelle fasi più avanzate
della malattia.
Nel 5% dei casi l'elettroforesi delle proteine sie­
riche dimostra un picco monoclonale, nella mag­
gior parte dei casi di tipo IgM, più raramente IgG o
IgA-
È noto da molti anni che la LLC può avere un decorso molto
variabile; varie rassegne sull'argomento hanno riportato media­
ne o tempi di sopravvivenza media dal momento della diagnosi
compresi tra 1-7 e 9 anni; attualmente si ritiene che la sopravvi­
venza media sia di 4-6 anni. Sono possibili, comunque, sopravvi­
venze molto lunghe, ed in letteratura sono descritti casi, ad anda­
mento particolarmente favorevole, di pazienti deceduti 24 e 35
anni dopo che era stata posta la diagnosi di LLC. Alla luce delle
più recenti evidenze immunologiche e citogenetiche è probabile
che almeno una parte di queste forme a prognosi favorevole rien­
trino nelle variante benigna di LLC di tipo monoclonale prece­
dentemente descritta. Poiché si tratta di soggetti anziani, spesso
la causa del decesso è una malattia intercorrente che non ha alcun
rapporto con la leucemia, ma semplicemente coesiste con essa; i
decessi realmente attribuibili al processo leucemico sono dovuti
a complicanze infettive, facilitate nel loro insorgere dal deficit
della immunità umorale. La suscettibilità alle infezioni può esse­
re, inoltre, aggravata da una neutropenia conseguente all'infiitra-
zione midollare o a trattamenti mielotossici. Più di rado l'exitus è
legato ad ima cachessia progressiva o alle conseguenze dirette o
indirette della infiltrazione leucemica di organi e tessuti.
Altro evento possibile è l'insorgenza di neopla­
sie maligne secondarie: numerose casistiche, infat­
ti, riportano un significativo aumento della inci­
denza di tumori solidi, in particolare carcinomi
cutanei e colici, nei soggetti affetti da leucemia lin­
fatica cronica. In alcune casistiche sono state osser­
vate al riscontro autoptico, incidenze vicine al 15-
20%. In alcuni casi si assiste ad una trasformazione
della leucemia linfatica cronica in quadri clinicoe-
matologici di notevole interesse quali la sindrome
di Richter, la trasformazione Mastica e la trasfor­
mazione prolinfocitoide.
- Quadri evolutivi della LLC: a) Sindrome di
Richter; b) Trasformazione blastica; e c) trasforma­
zione prolinfocitoide.
a) Nel 1928 Richter per primo descrisse la comparsa
di una neoplasia linforeticolare a grandi cellule,
che egli definì reticolo sarcoma, in un soggetto
affetto da LLC.
Da allora numerosi sono stati i casi riportati in letteratura di
associazione di LLC con reticolosarcomi (linfomi istiocitici) e
morbo di Hodgkin, associazione definita col termine di Sin­
drome di Richter. Oggigiorno tali quadri sono riconducibili
ad una evoluzione in linfoma a grandi cellule della LLC. Da
un punto di vista clinico la sindrome è caratterizzata dalia
brusca comparsa di sintomi generali (febbre, sudorazione
notturna, perdita di peso) con aumento asimmmetrico delle
dimensioni dei linfonodi, epatosplenomegalia e rapido deca­
dimento delle condizioni cliniche; la sopravvivenza dal
momento della diagnosi è breve, in media quattro mesi. L'in­
cidenza di questa forma viene valutata intorno al 3-10% delle
LLC. Mentre alcuni Autori infatti, sostengono che la sindro­
me di Richter rappresenta una trasformazione o progressio­
ne della LLC, altri ritengono trattarsi di due neoplasie sepa­
rate e non correlate. In realtà molte delle incertezze sulla
patogenesi della sindrome dipendono dalla ampia revisione
concettuale cui sono stati sottoposti in questi ultimi anni i
cosiddetti linfomi istiocitici e dalla inadeguatezza di una
approccio morfologico a questi quadri patologici. In tutti i
casi in cui è stata effettuata una tipizzazione ímmunologica,
si è potuto dimostrare che il linfoma a grandi cellule insorto
in corso di LLC è costituito da linfociti B. Inoltre in alcuni casi
si è potuta dimostrare la presenza della stessa catena leggera
e della stessa catena pesante sulla membrana delle cellule
leucemiche e delle cellule linfomatose. Questi risultati tendo­
no a confermare l'ipotesi che gli «immunoblasti» linfomatosi
derivano per trasformazione dallo stesso clone delle cellule
leucemiche. In altri casi, studi di biologia molecolare e immu­
nologia hanno dimostrato una natura diversa del clone lin-
fomatoso anaplastico e dei linfociti della LLC, permettendo
di ipotizzare che l'evoluzione in S. di Richter sia causata dal­
l'emergenza di un nuovo clone neoplastico B.
b) L'insorgenza di trasformazione blastica come leu­
cemia acuta in corso di LLC è evenienza assai
rara. In alcune recenti rassegne della letteratura è
stata evidenziata una incidenza variabile da 0 al
6% nei diversi gruppi di pazienti ed una inciden­
za globale-pari alTl%. E verosimile che il manife­
starsi di una leucemia acuta con caratteristiche
morfologiche di tipo linfoblastico possa essere
espressione di una evoluzione della LLC analoga
alla crisi blastica terminale della leucemia mieloi-
de cronica. La comparsa di una leucemia acuta
mieloide, invece,, è da ricondursi all'intervento di
altri fattori, quali i deficit immunitari od inter­
venti terapeutici (irradiazione, chemioterapici).
c) Nel 1979 Enno e coll. (1979) hanno descritto una
«trasformazione prolinfocitoide» della LLC, carat­

terizzata da un progressivo aggravamento dei
segni clinici ed ematologici della malattia, resi­
stenza alla terapia e comparsa nei sangue periferi­
co di una seconda popolazione cellulare costituita
da elementi linfoidi assai simili a quelli della leu­
cemia prolinfocitica di Galton (1974) e mantenen­
ti il fenotipo dei piccoli linfociti della precedente
fase cronica (stessa SIg presente in bassa densità,
capacità di formare in elevata percentuale rosette
spontanee con emazie di topo). Nei casi descritti
da Kjeldsberg e Marty (1981), tuttavia, la trasfor­
mazione si associava ad un marcato alimento
delle SIg, con caratteristiche fenotipiche, quindi,
uguali a quelle della PLL. Oggigiorno si ritiene
possibile l'insorgenza di entrambe le evenienze.
Le cellule leucemiche possono infiltrare tutti gli
organi ed i tessuti dell'organismo: generalmente
l'infiltrazione ha carattere progressivo e tende a
risparmiare, almeno nelle fasi precoci, l'architettura
degli organi interessati. Il midollo osseo appare infil­
trato da piccoli linfociti che nelle fasi avanzate della
malattia possono giungere a rappresentare dal 50 al
100% delle cellule del midollo.
Studi recenti hanno identificato 4 modelli diffe­
renti di infiltrazione midollare da parte della popo­
lazione linfocitaria: interstiziale, nodulare, diffuso e
Fig. 5 - Leucemia linfatica cronica, a) Milza. Infiltrato leucemi­
co incentrato in sede follicolare, b) Fegato. L'infiltrazione leuce­
mica ha sede prevalentemente negli spazi portobiliari.
Leucemia linfatica cronica (LLC) - 463
misto (nodulo interstiziale o diffuso-nodulare)
(Fig. 1). In genere il pattern di tipo diffuso viene
rilevato nei pazienti in fase clinica avanzata, corri­
spondenti agli stadi clinici III e IV secondo la classi­
ficazione di Rai.
I linfonodi vengono interessati diffusamente, per
lo più in modo simmetrico; più colpite sono le sta­
zioni linfonodali superficiali (particolarmente i
distretti latero cervicali, ascellari, inguinali; talora
sono interessati anche quelli retroauricolari, sotto­
mandibolari, epitrocleari). Possibile ma non altret­
tanto frequente è l'interessamento delle stazioni lin­
fonodali profonde (mediastiniche, mesenteriche,
retroperitoneali). I linfonodi hanno dimensioni
variabili, sino a quelle di una noce, superficie liscia,
consistenza dura: non aderiscono tra loro né ai
piani profondi. Al taglio appaiono biancastri, omo­
genei, senza distinzione apparente tra corticale e
midollare. Istologicamente la struttura del linfono­
do appare sovvertita dalla presenza di una massa
uniforme di piccoli linfociti simili a quelli circolan­
ti: l'attività mitotica è scarsa: l'infiltrazione rispar­
mia abitualmente la capsula. Diffusamente infiltra­
te appaiono anche le formazioni linfatiche annesse
alle prime vie respiratorie ed al tratto digerente:
particolarmente frequente l'interessamento delle
tonsille e delle placche del Peyer.
II fegato non è molto ingrandito: appare di color
giallo brunastro, a superficie liscia, di consistenza
duro-elastica: sulla superficie di taglio si notano
numerosi noduletti grigi od una trama biancastra
diffusa. Istologicamente si nota l'accumulo di pic­
coli linfociti prevalentemente in corrispondenza
degli spazi portali, che appaiono ingranditi ed
accentuano la struttura lobulare dell'organo: cellule
linfoidi si riscontrano però anche all'interno dei
sinusoidi, per quanto in questa sede l'infiltrato sia
molto minore (Fig. 5).
Tra gli organi non emopoietici la cute è compro­
messa con particolare frequenza in specie nelle
forme a cellule T: accanto a lesioni aspecifiche ed
alla frequente comparsa di manifestazioni erpetiche
particolarmente gravi e diffuse, possono comparire
infiltrati leucemici (leucemidi) sotto forma di nodu­
li o placche, piane o rilevate, talora ulcerate, che
possono anche costituire il primo sintomo di malat­
tia. Le lesioni (che preferiscono il volto) possono
essere generalizzate sino a realizzare il quadro della
leucemia cutis universalis: in alcuni casi compare
un'eritrodermia generalizzata («Homme rouge» di
Hallopeau).
L'apparato respiratorio appare compromesso in
un terzo circa dei casi: oltre a vistose tumefazioni
delle linfoghiandole mediastiniche ed a infiltrati
perivascolari, peribronchiali, parenchimali e sub­
pleurici si riscontrano con particolare frequenza
fenomeni flogistici: la morbilità elettiva dell'appa­
rato respiratorio è stata messa in rapporto con la
carenza di immunoglobuline del tipo IgA (Fig. 6).
A carico dell'apparato digerente, oltre all'interessa­
464 " Disordini linfoproliferotivi cronici
Fig. 6 - Leucemia linfatica cronica trattata con ciclofosfannide.
Membrane ialine Pas-positive stratificate sulla superficie respi­
ratoria degli alveoli polmonari.
mento cospicuo delle formazioni linfatiche, si pos­
sono riscontrare infiltrazioni diffuse delle pareti
dello stomaco (talora con formazioni di pliche cere-
briformi) e dell'intestino, che può essere interessato
anche nella sua totalità. Il sistema nervoso centrale
non è colpito con particolare frequenza: si è segna­
lata la comparsa di complicazioni quali la leucoen-
cefalopatia. Il rene è generalmente interessato dal­
l'infiltrazione leucemica, mentre le ossa non sono
colpite che dì rado. L'interessamento degli organi
genitali è possibile ma raro; le lesioni oculari sono
meno frequenti che nella leucemia mieloide cronica.
Più volte si è segnalata invece la comparsa di
una sindrome di Mikulicz per infiltrazione bilaterale
e simmetrica delle ghiandole salivari e lacrimali.
Possibile infine il riscontro di infiltrazione nel
contesto del miocardio (Fig. 7).
B Leucemia proiinfocitica
È un quadro anatomo-clinico descritto per la
prima volta da Galton nel 1974 (LPL): rappresenta
ima entità nosologica distinta dalla Leucemia Linfa­
tica Cronica sia per gli aspetti clinici che ematologi­
ci e immunologici. Il quadro clinico è contraddistin­
Fig. 7 - Leucemìa linfatica cronica. Miocardio. Oltre a vistosi
accumuli di elementi lìnfoidi nei vasi ectasici, è presente una
diffusa infiltrazione leucemica tra le fibre miocardiche.
to da spiccata leucocitosi periferica (> 150.000/mmc
nel 60% dei casi), splenomegalia cospicua, modera­
ta epatomegalia, modiche o assenti le linfoadeno-
megalie. Il coinvolgimento cutaneo è frequente nelle
forme T ma non in quelle B. Malattia di raro riscon­
tro (incidenza 15-20 volte inferiore rispetto alla
LLC), predilige soggetti di età senile (oltre i 60 anni)
di sesso maschile. Appartiene anch'essa al gruppo
delle sindromi linfoproliferative al pari della LLC,
HCL, ATL, e della leucemia a cellule NK, dalle quali
si distingue per peculiarità caratteri clinici, immu­
nologici e morfologici. La proliferazione coinvolge
un elemento linfoide (denominato prolinfocito) di
dimensioni superiori alle cellule della LLC (14-20),
citoplasma ampio, basofilo e privo di granulazioni
azzurrofile, cromatina finemente dispersa, nucleolo
ben evidente (Figg. 8, 9). A dispetto delle caratteri­
stiche morfologiche della cellula leucemica, della
denominata prolinfocito, caratteri che sembrerebbe­
ro attestare una origine relativamente indifferenzia­
ta dell'elemento neoplastico, studi immunofenotipi-
ci dimostrano in realtà che la LPL rappresenta una
patologia derivante dall'espansione clonale di un
elemento linfocitico più differenziato rispetto a
quello da cui prenderebbe origine la LLC. Nel 60%

Fig. 8 - Leucemia prolinfocitica (sangue periferico).
dei casi ia LPL presenta un fenotipo di tipo B, nel
40% di tipo T.
La LPL a cellule B è caratterizzata dalla presenza di: - immu-
noglobuline di tipo monoclonale ( k nel 70%, X nel 30%; IgM nel
60%, IgM+IgD nel 20%, IgG nel 5%) rilevabili in grosse quanti­
tà sulla superficie della cellula (come rivelato in studi citofluori-
metrici o di microscopia a fluorescenza); - positività per alcuni
anticorpi monoclonali specifici della filiera B linfocitaria
(FMC7+, CD19, CD20+, CD22+); - formazione di rosette EA ed
EAC, ma non delle rosette M (caratteristiche della LLC-B);
- positività per antigeni correlati al locus D del sistema HLA
(DR-DQ-DP). Dal punto di vista citochimico la LPL-B presenta
una discreta positività dì tipo diffuso per la fosfatasi acida sensi-
bile ail'acido tartarico, debole positività microgranulare per il
PAS. L'ANAE risulta talora modestamente positiva.
Le forme T sono distinte da un profilo fenotipico post-ìimico
di tipo T helper (75% dei casi): CD2+, CD3+, CD5+, CD7+
(OKT4+-Leu3+); di tipo T suppressor (CD8+) o di tipo misto
CD4+-CD8+ nei rimanenti casi. In tutte le forme però non sono
dimostrabili marcatori precoci di differenziazione T (TdT-, CD1-).
Sono spesso presenti marcatori di attivazione della cellula T quali
il CD25 (antiTac o recettore per la IL2), il CD38, l'HLA-DR, CD45.
Talora dimostrabile il recettore per la frazione 3b del complemen­
to. Dal punto di vista citochimico le forme T presentano una posi­
tività di tipo focale per la fosfatasi acida, l'ANAE e beta glicuro-
nidasi. La diaminopeptidasi IV è dimostrabile nella totalità dei
casi a fenotipo T helper. Il PAS risulla positivo in ima minoranza
dei casi. Dal punto di vista morfologico le forme T sono spesso del
tutto indistinguibili da quelle B; in altri casi i prolinfociti appaio­
no più piccoli e presentano ima indentazione del nucleo.
Lo studio di Melo, Catovsky e Galton (1986) ha definito
come criterio diagnostico primario della LPL, la presenza di un
Leucemia prolinfocitica ® 4Ó5
Fig. 9 - Aspetto ultrastrutturaie a scansione dei prolinfociti deila
leucemia prolinfocitica.
tasso percentuale di prolinfociti pari o superiore al 55%; ciò al
fine di differenziare con maggiore precisione questa forma leu­
cemica dalla LLC, patologia spesso contrassegnata dalla presen­
za di prolinfociti nel sangue periferico, ma in percentuali mai
superiori al 10%. Studi ultrastrutturali hanno inoltre evidenzia­
to che la LPL appare assai spesso caratterizzata, al microscopio
elettronico a scansione, da una superficie cellulare rugosa, con­
trariamente alla LLC i cui elementi leucemici presentano con
maggiore frequenza una superficie liscia.
Il decorso clinico della LPL è assai aggressivo,
con una mediana di sopravvivenza pari a 24 mesi
per le forme B e 7 mesi per le forme T. La chemiote­
rapia è assai spesso inefficace, e risulta in grado di
determinare solo parziali e transitorie remissioni
cliniche della malattia.
Il quadro anatomo-patologico, rispetto alla
comune leucemia linfatica cronica, evidenzia nella
milza un interessamento più esteso della polpa
bianca con formazione di noduli, nei quali le larghe
cellule prolinfocitiche si concentrano alla periferia
dando luogo ad un caratteristico aspetto bizonale.
Il pattern di infiltrazione nel midollo osseo, fegato e
linfonodi è simile a quello della leucemia linfatica
cronica.
I Leucemia a «grondi linfociti
granulari»
Denominata anche leucemia a grandi linfociti gra­
nulari (LGLD), o malattia linfoproliferativa a cellule
T gamma, o secondo la dizione anglosassone «Large
Granular Lymphocyte Leukemia» (LGLL), rappre­
senta una patologia di recente inquadramento noso-
grafico, ritenuta originariamente una proliferazione
di natura reattiva con possibile evoluti vita in senso
neoplastico, ed oggi classificata tra i disordini linfo-
proliferativi cronici a cellule T.
La monoclonalità d i questa proliferazione è stata inequivo­
cabilmente dimostrata da studi di biologia molecolare volti ad
466 > Disordini linfoproliferativi cronici
evidenziare la presenza e le modalità del riarrangiamento dei 40 ed il 70%. Titoli autoanticorpali diretti contro
geni che costituiscono in seno ai cromosomi 7 e 14 la struttura granulociti neutrofili, piastrine, globuli rossi o con­
«T-cell receptor». La prima descrizione della malattìa risale a
McKenna nel 1977, e le successive segnalazioni in letteratura ne tro componenti intracellulari ubiquitari (DNA,
hanno identificato le principali stigmate cliniche, che possono nucleo, mitocondri, istoni, ecc.) sono reperibili con
essere così riassunte: esordio clinico in età adulta (20-80 anni), una certa frequenza.
prevalenza nel sesso maschile, linfocitosi periferica e midollare,
peculiare morfologia dell'elemento proliferante (linfocita di Sul significato da attribuire a questo dato laboratoristico non
grosse dimensioni: 15-22 [J,, con ampio citoplasma ricco in granu­ esiste una convergenza di idee. In verità molte delle prime
li azzurrofiii e nucleo di forma per lo più reniforme a cromatina descrizioni di espansioni di «large granular lymphocytes» nel
discretamente addensata) (Fig. 10). Dal punto di vista immuno- sangue periferico e midollare erano state raccolte in pazienti
fenotipico le LGLD vengono differenziate in forme CD3+ (85% affetti da disordini autoimmuni tipo collagenopatie (LES, artrite
dei casi) e CD3— (15%). Le forme CD3+ esrimono i marcatori reumatoide ecc.) o endocrinopatie (morbo di Basedow). Alla luce
immunologici della cellula T (CD2, TCRafì o TCRy5 e il CD8, che delle conoscenze acquisite in questi ultimi anni solo una parte di
identificano la sottopopolazione T-Suppressor-cytotoxic), i geni queste linfocitosi a cellule NK hanno una mera natura neoplasti­
TCR risultano riarrangiati, ed esprimono un marcatore della cel­ ca, essendo nella maggior parte dei casi policlonali e quindi reat­
lula naturai killer (NK) quale il CD16. La variante CD3—, pre­ tive. Nei casi di reale natura neoplastica, l'insorgenza dei cloni
senta la espressione di un fenotipo tipico delle cellule naturai kil­ autoreattivi è stata posta in relazione a fenomeni disregolativi
ler (presenza del recettore Fc per le IgG; positività per anticorpi dei linfociti B, dipendenti da anomalie funzionali linfocitarie T.
monoclonali (ATC Mo), CD 16+ , CD56+, CD57+), esprime il
Dal punto di vista clinico, va sottolineato il fatto
CD2; ha capacità di formare rosette con emazie di montone.
che la epato-splenomegalia risulta raramente di
Il decorso clinico è in genere indolente; incostan­spiccata entità, mentre le adenomegalie compaiono
te il riscontro di epato-splenomegalia e linfoadeno- con frequenza ancora inferiore (5-10% dei casi). Il
megalia; assenza di lesioni cutanee di natura infil- mediastino è in genere indenne da alterazioni signi­
trativa. In genere ranemia è di modesta entità, ficative. Questa malattia presenta ima evolutività
mentre ìa pìàstrinopema si manifesta con una certa clinica piuttosto scarsa e quindi un trattamento
rarità. Possibile la neutropenia, talora di grado mar­ citostatico risulta controindicato. Il decorso clinico,
cato. La linfocitosi del sangue periferico è sia relati­ quindi, può essere controllato nella maggior parte
va (50-85% in formula leucocitaria) che assoluta dei casi con terapia trasfusionale (qualora richiesta)
(raramente eccede il valore di 30.000/mmc). La lin­ e sintomatica ed antiinfettiva, nei casi evolventi con
focitosi midollare si aggira percentualmente tra il neutropenia severa. Sono stati segnalati recente­
mente casi ben documentati di leucemia a cellule
NK a decorso clinico aggressivo ed esito infausto a
breve termine (1-3 anni). La diagnosi differenziale
di questa patologia va posta con la leucemia linfati­
ca cronica a fenotipo T-suppressor (disordine con il
quale veniva soventemente confusa sino a pochi
anni or sono); con la leucemia prolinfocitica a cellu­
le CD8-K In verità, la eterogeneità nella espressivi­
tà clinica della malattìa è correlata con la moltepli­
cità delle attività biologiche esercitate da questa sot­
topopolazione linfocitaria.
Molti dubbi esistono anche sulla reale natura di
queste larghe cellule granulari dotate di capacità di
esercitare un'attività citolitica naturale.
Questa azione citotossica è ben distinguibile da quella eser­
citata da altri stipiti cellulari (macrofagi, polimorfonucleati, lin­
fociti T cytotoxic). I linfociti in grado di esercitare in maniera
costituzionale e ripetitiva questa attività funzionale sono deno­
minati «naturai killer». Ad essi corrisponde un aspetto morfolo­
gico peculiare che ne ha determinato la terminologia alla quale
si fà costante riferimento («large granular lymphocytes»). Men­
tre la presenza di alcuni marcatori (CD3+, CD2+) depongono
per ima loro natura T linfocitaria e più precisamente di tipo T
cytotoxic (CD8+), altri markers (CD56, CD16) indirizzano verso
un'origine NK. In realtà sembra che la popolazione cellulare
esercitante un'attività citolitica naturale sia composta da più sot­
toclassi cellulari: alcune di tipo T cytotoxic e altre non T - non B
(popolazione killer - naturai killer). Questi elementi esercitano
talora anche un'attività citotossica anticorpo mediata (ADCC:
«antibody dependenì celi cytotoxirity»), producono linfochine
ed interferon, modulano la differenziazione di precursori emo­
poietici midollari e timici giuocano un ruolo antineoplastico, nel
rigetto del trapianto verso l'ospite (GVHD), ed anti-infettivo.
Nella loro attività non sono influenzati dalla espressione sulla
superficie delle cellule ospiti di antigeni di istocompatibilità.
Fig. 10 - Unfoproliferazione a cellule granulari. Caratteristiche distintive degli elementi costituenti questo

disordine linfoproliferativo sono rappresentate da: positività per
la fosfatasi acida (sensibile all'azione dell'acido tartarico) e per la
beta glicuronidasi, negatività per la TdT (terminal desossi nucìe-
tidil transferasi) e le esterasi aspecifiche, una ridotta risposta in
vitro allo stimolo mitogenico del PHA e Conc-A, diminuzione,
di grado variabile, ma spesso consistente, della citotossicità
naturale, una mantenuta azione litica di tipo anticorpodipen-
dente, ima attività soppressoria sulla maturazione linfocitaria B,
e sui precursori staminali CFU-EE e BFU-E.
U Aduif T-cell ieukemia
Patologia descritta per la prima volta nel 1977
da Uchiyama, viene oggi inquadrata tra i disordini
linfoproliferativi a cellule T (ATL). Di raro riscontro
nei nostri climi risulta endemica in alcune regioni
del Giappone ove la sua epidemiologia risulta stret­
tamente associata ad un'infezione di un virus della
famiglia dei retro virus denominato HTLV I
(«human T lymphotropic virus I»).
Le principali stigmate cliniche deìla malattia sono rappre­
sentate da: esordio clinico in età adulta, marcata linfocitosi peri­
ferica, incostante coinvolgimento midollare, epato-splenomega-
lia, frequente infiltrazione cutanea, ipercalcemia, frequenti lesio­
ni litiche ossee, assenza di masse mediastiniche. E decorso clini-
co della malattia è generalmente cronico o subacuto, caratteriz­
zato da un progressivo aggravamento delle condizioni cliniche
generali culminante in una fase terminale scarsamente o sensibi­
le ai trattamenti chemioterapici o radioterapici, ad esito infausto
a breve termine. Altro criterio diagnostico di notevole rilevanza
clinica è rappresentato dall'aspetto morfologico delle cellule leu­
cemiche. Gli elementi linfocitari del sangue periferico sono ete­
rogenei; questa caratteristica ha indotto gli autori giapponesi a
codificare una classificazione in ATL a piccole, medie e grandi
cellule. Altre due varianti sono state isolate: a cellule miste o
pleomorfe.. Il nucleo cellulare assume spesso un aspetto bizzarro
e pleomorfo: polilobulazìoni, profonde incisuxe, bi-multinuclea-
zioni, aspetti a trifoglio o quadrifoglio, presenza di inclusioni
simil nudeolari fortemente basofile (simulanti le cellule di Reed-
Stembergh). Il citoplasma, talora scarso talora più abbondante,
presenta un grado di basofilia variabile da caso a caso ed appa­
re spesso riccamente vacuolizzato. Il fenotipo immunologico dei
linfociti risulta costantemente di tipo T maturo. Risultano positi­
vi nei confronti di anticorpi monoclonali pan-T (CD3, CD2,CD7),
e mancano dei marcatori tipici delle fasi intratimiche o midolla­
ri della maturazione T linfoide (TdT, CD1). Paradossalmente,
però, questi elementi pur presentando positività per il CD4, non
esibiscono in vitro un'azione adiuvante nei confronti della diffe-
Fìo. 11 - Adult T-cell Ieukemia: morfologia bizzarra deile cel­
lule iinfomatose (a fiore o iperconvolute).
Adult T-cell feukemio 467
renziazione dei linfociti B stimolati da agenti mitogeni, ma al
contrario esercitano un'attività soppressoria, simile a quella nor­
malmente esercitata dalla classe linfocitaria T «suppressor-cyto-
toxic» CD 8+, CD3 + . Gli elementi leucemici dell'ATL presenta­
no inoltre nel 60% dei casi, positività per alcuni marcatori di atti­
vazione dei linfociti T (CD25, recettore per l'interleuchina 11;
HLA-DR, DP, DQ). Con ima certa frequenza le cellule leucemi­
che presentano assetti fenotipici anomali caratterizzati dalla
mancata espressione dì imo o più marcatori linfocitari T (CD7,
CD2, CD5, CD3) sia in aree endemiche che non endemiche.
La ATL rappresenta inoltre una delle pochissime
neoplasie umane nella cui patogenesi sia stata iden­
tificata con una certa sicurezza (almeno in una
parte dei casi) l'azione di un virus.
Robert C. Gallo ha dimostrato che una alta percentuale di
queste forme si associa alla presenza nel sangue di alti titoli anti-
corpali diretti contro un virus linfotropico appartenente alla stes­
sa famiglia del retrovirus della sindrome da immunodeficienza
acquisita (AIDS), da lui denominato HTLV tipo I, da differen­
ziarsi dal tipo II isolato da pazienti affetti da hairy celi Ieukemia
a cellule T, e dal tipo EH isolato nell'AIDS (ora denominato HIV).
A ulteriore dimostrazione del ruolo giuocato dalí'HTLV I nel-
l'ATL risiede il ritrovamento del virus integrato nel DNA delle
cellule leucemiche. Esistono casi ben documentati, in cui però
non sono rilevabili né titoli anticorpali anti-HTLV I, né l'integra­
zione del virus nel genoma della cellula ospite. In definitiva le
caratteristiche cliniche, ematologiche, morfologiche, immunofe-
notipiche ed epidemiologiche fanno, di questa patologia una
entità nosograticamente ben distinguibile dalle altre neoplasie a
partenza dall'elemento linfocitario.
Altre caratteristiche cliniche osservate con alta
frequenza in questa patologia sono rappresentate:
- dalle aberrazioni cromosomiche non casuali (triso-
mie dei cromosomi 3,7,21; perdita dei cromosoma X;
delezioni dei cromosomi 6 e 10; traslocazioni del
cromosoma 14); - da segni scintigrafici di riassorbi­
menti ossei diffusi (nella cui patogenesi sembra par­
tecipare l'esaltata attività osteoclastica indotta da
molecole linfochiniche simil OAF: osteclastic activa-
ting factor, prodotte dalle cellule leucemiche prolife­
ranti); - da infezioni opportunistiche ricorrenti,
modificazioni del midollo osseo. Patologia ritenuta
dapprima confinata in alcune regioni del Giappone
viene oggi osservata con una certa frequenza negli
stati del mar dei Caraibi, Nord America, Sud Ame­
rica, Africa e recentemente anche in Europa e Italia.
I casi descritti in America e Italia appaiono dal
punto di vista clinico ed ematologico assai simili alle
forme classiche giapponesi se si eccettua una linfo­
citosi periferica meno marcata, una morfologia degli
elementi leucemici meno bizzarra, un riscontro del-
l'ipercalcemia più costante, una meno stretta corre­
lazione con il virus HTLV I.
Il virus può inoltre essere trasmesso per via ver­
ticale, attraverso trasfusioni di sangue, contatti ses­
suali o mediante contati con scimmie infette. La
diagnosi differenziale della ATL va posta con la leu­
cemia prolinfocitica a cellule T helper, la leucemia
linfatica cronica a fenotipo T helper, i linfomi cuta­
nei a cellule T (sindrome di Sezary).
L'infiltrazione cutanea nella ATL coinvolge in
genere però il derma e il sottocute e non produce
mai i microascessi di Pautrier. L'impronta spesso
468 ^ Disordini linfoproliferativi cronici
sirnil-linfomatosa della malattia ne ha suggerito la
denominazione di Adult T-cell Leukemia Lympho-
ma (ATLL). Sono stati infine segnalati sporadici casi
di ATL, con decorso clinico e scarsamente aggressi­
vo, ben controllabile attraverso approcci terapeutici
convenzionali. Tali forme sono state etichettate
come "smouldering ATL". La variante classica
richiede generalmente trattamenti chemioterapici
aggressivi; la prognosi è in genere sfavorevole, e la
mediana di sopravvivenza 2-3 anni.

I Hairy celi leukemia (HCL)

È dizione anglosassone coniata da Plenderlheit
nel 1970, denominata anche leucemia a cellule
capellute, è una malattia linfoproliferativa cronica
caratterizzata dall'accumulo nel sangue periferico,
midollo osseo, milza e fegato, di cellule caratteristi­
che per i contorni citoplasmatici sfrangiati configu­
ranti un aspetto simil capelluto (hair: capello). Que­
sta sindrome si è imposta all'attenzione degli ema­
tologi nel 1958 quando Bouroncle la descrisse sotto
il nome di reticoloendoteliosi leucemica, ed appare
identificabile, per univocità di decorso clinico e
quadro ematologico, con le patologie descritte
come «malattia neoplastica a cellule linforeticolari»
(Mitus, 1971), «reticulum celi leukemia» (Lee, 1970).
«chronic reticulo-lymphocytic leukemia» (Rubin,
1969), «istiolinfocitosi midollare e splenica d'appa­ Fig. 12 - Hairy ce!) leukemia. Aspetto viiloso delle cellule leuce­
renza primitiva» (Boiron, 1958), mielofibrosi linfoi- miche. b) Caratteristico quadro istologico midollare: le cellule
leucemiche hanno citoplasma abbondante e chiaro, i sinusoidi
de (Duhamel, 1966), «tricoleucemia» (Daniel, 1974). sono dilatati, le trabecole ossee ispessite e provviste di orletto
L'incidenza di questa forma leucemica è piutto­ osteoblasfico.
sto bassa, rappresentando lo 0,2% di tutte le forme
tumorali umane e solamente il 2% di tutte le forme generalmente privo di granulazione e di materiale
leucemiche in genere. La malattia insorge di solito fagocitato. Occasionalmente possono visualizzarsi
dopo i 40 anni, con un picco di incidenza massimo fini granulazioni azzurrofile o corpi bastoncellifor-
a cavallo dei 50 anni; predilige il sesso maschile mi, che rappresentano l'espressione morfologica dei
(rapporto maschi/femmine = 6/1). Non presenta complessi ribosomo-lamellari. Peculiare di queste
significative variazioni geografiche di incidenza. cellule è la presenza sulla superficie citoplasmatica
Attualmente il tasso di incidenza della HCL sembra di fini ma numerose proiezioni filamentose che con­
in progressivo aumento. feriscono alle cellule stesse un patognomonico
- C aratten citologici. La diagnosi della malattia aspetto «villoso» o «hairy». Questo dettaglio morfo­
si fonda sul riscontro nel sangue periferico e nel logico ha condizionato la terminologia nosografica
parenchima midollare delle cellule «hairy». Allo della malattìa stessa che oggi è universalmente
striscio periferico, colorato con la reazione panottica accettata (hairy celi leukemia).
standard: May Grunwald Giemsa, le cellule hairy si
Le espansioni villose del citoplasma sono ancora meglio
presentano come elementi mononucleati di dimen­
riconoscibili all'esame microscopico a contrasto di fase o al
sioni variabili fra 15 e 28 firn; mostrano un nucleo microscopio elettronico a trasmissione (TEM). L'allestimento di
unico di forma rotondeggiante o ovalare (general­ sezioni semifini di leuconconcentrato, colorato con blu di meti­
mente disposto eccentricamente) più raramente di lene, rappresenta un altro approccio diagnostico di notevole
foggia irregolare (inciso, a manubrio, reniforme) importanza, essendo in grado di visualizzare con estrema chia­
(Fig. 12). La cromatina nucleare assume di regola un rezza le propaggini villose delle cellule leucemiche. Nelle appo­
sizioni di milza e di fegato, invece, le cellule hairy presentano,
aspetto tipicamente spugnoso con caratteristiche di rispetto a quelle rinvenibili nel sangue o nel midollo, dimensio­
densità intermedie tra il denso ed il lasso. Visibile in ni più esigue, e propaggini citoplasmatiche meno marcate.
genere un nucleolo, eccezionalmente due. Il citopla­ Dal punto di vista ultrastrutturale, le cellule hairy presenta­
sma si presenta ampio (rapporto N/C a favore del no un citoplasma discretamente abbondante caratterizzato dalla
primo ma in misura minore rispetto agli elementi presenza di proiezioni villose o filamentose corrispondenti a
quelle osservate in microscopia ottica convenzionale (Fig. 13). Il
linfocitici della leucemia linfatica cronica, e in misu­ citoplasma contiene inoltre segmenti di reticolo endoplasmico
ra maggiore rispetto agli elementi prolinfocitici rugoso di variabile estensione, mitocondri, e, in minor misura,
della leucemia prolinfocitica), tenuemente basofilo, inclusi lisosomiali. Peculiare caratteristica elettron microscopica
.7

di queste cellule è la presenza di complessi ribosomo-lameliari

ovvero di strutture cilindriche (di lunghezza pari a 3-4 a e un
diametro interno di 0,4 ji) con una cavità centrale ed un involu­
cro esterno composto da lamelle parallele con la presenza di gra­
nuli simili a unità ribosomiali tra una lamella e l'altra. Al micro­
scopio ottico queste strutture in genere non vengono visualizza­
te, solo raramente possono assumere l'aspetto di piccoli baston­
cini intracitoplasmatici.
Le cellule hairy presentano una positività per le reazioni al
PAS (addo periodico di Shiff), alfanaftil acetato esterasi, naftol-
ASD acetato esterasi. Costantemente negative invece risultano le
reazioni ASD cloro acetato esterasi, sudan black B, perossidasl,
beta glicuronidasi, beta amino peptidasi.
Le cellule hairy, si distinguono dai linfociti e dai monociti
normali o patologici, per la positività alla reazione per la fosfata­
si acida (FA) dopo trattamento con acido L(+)tartarko (fosfatasi
acida tartrato resistente: TRAP) (Fig. 14). Il fenomeno della resi­
stenza all'acido tartarico è dovuta alla presenza dell'isoenzima V
della FA negli elementi leucemici della HCL. (Si ricorda che la
FA è un enzima lisosomiale presente in diverse cellule emato­
poietiche costituito, come rilevato dalle analisi elettroforetiche in
gel di poliacrilamide, da bande isoenzimatiche, la cui distribu­
zione, inibibilità ed affinità per vari substrati risulta relativamen­
te specifica e confinata a determinate popolazioni cellulari:
monociti, macrofagi, linfociti T e in minor misura B, piasmacel-
lule, mastzellen, megacariociti).
Generalmente, la TRAP assume nelle cellule hairy una carat­
teristica distribuzione a sole nascente, ma non è raro, tuttavia,
osservare modalità differenti di precipitazione della reazione
enzimatica (diffusa, disomogenea, focale). Inoltre lo stesso grado
di positività alla TRAP risulta assai variabile da cellula a cellula,
potendo coesistere nello stesso paziente HC ad alta, media o
bassa attività enzimatica. In taluni casi di HLC, inoltre, la positi­
vità alla FA dopo incubazione con acido tartarico può non essere Fig. 14 - Leucemia "hairy". Reazione citochimica fosfatasi
presente in una frazione più o meno cospicua della popolazione acida tartrato-resistente.
470 Disordini linfoproiiferativi cronici
leucemica. Tale evenienza si osserva tìpicamente in alcune varian­ convenzionali di questa classe cellulare (rosette E,
ti cliniche della HLC ed in particolare in quella di Katajama. positività per gli anticorpi monoclonali riconoscen­
11 fenomeno della tartrato resistenza, considerato criterio
diagnostico indispensabile nella HCL, può essere tuttavia
ti epitopi correlati alla differenziazione linfoide T
riscontrato, seppure raramente, ili altre condizioni ematologiche (CD3, CD2). Queste forme non differiscono dal
(leucemia prolinfocitica, leucemia plasmacellulare, sindrome di punto di vista ematologico dalle tipiche forme a B
Sezary, leucemia linfatica cronica a fenotipo B, leucemia linfobla- linfociti, presentando per di più la medesima favo­
stica acuta, disordini del sistema monocitomacrofagico, mono- revole risposta clinica agli agenti terapeutici tradi­
nucleosi infettiva).
Altro carattere citochimico delle cellule hairy è rappresenta­ zionalmente utilizzati in questa forma morbosa
to dalla positività per la reazione alfanaftilbutirrato esterasi (compreso l'alfa interferon). Studi molecolari hanno
(ANBE) non imbibile dall'aggiunta di fluoruro di sodio (NaF). Il moltre dimostrato la frequente associazione fra
prodotto di reazione si distribuisce a granuli diffusamente nel HCLT e un retrovirus umano di recente scoperta
contesto citoplasmatico della cellula. (HTLV-II: «human T lymphotropic virus tipo II).
- C aratteri im m unologici; al momento attuale, Associazione evidenziatesi sia attraverso la dimo­
Thairy celi leukemia viene considerata una emopa­ strazione della integrazione virale del genoma della
tia di derivazione dal linfocito B maturo, eccezio­ He, che attraverso la produzione da parte dell'ospi­
nalmente dal linfocita T. La diagnosi si fonda su: te di anticorpi specifici contro il virus.
- Quadro clinico-patologico. L'insorgenza della
- l'espressione di molecole immunoglobuliniche malattia avviene di regola in maniera insidiosa e
sulla superficie delle HC; graduale, comparendo dapprima sintomi aspecifici
~ la dimostrazione che questa espressione rappre­ come astenia, calo ponderale, algie addominali,
sentasse l'epifenomeno di un processo di sintesi senso di malessere, diminuita tolleranza all'eserci­
e non la conseguenza di un loro assorbimento zio fisico, sudorazioni notturne, e, di regola, solo
passivo dal plasma (dimostrata mediante pro­ secondariamente, disturbi direttamente correiabili
cesso di resintesi in vitro della immunoglobuli- alla malattia (manifestazioni cutanee maculo-papu-
na da parte della He); lari a carattere infiltrativo (5% dei casi); petecchie,
- la natura monoclonale di questa espressione
immunoglobulinica (con restrizione della pro­
duzione per le catene kappa o lambda);
- la positività nei confronti di diversi anticorpi
monoclonali specifici per la serie B linfocitaria,
la presenza del recettore per gli eritrociti di topo
(rosette M);
- le caratteristiche citochimiche (positività per la
beta glicuronidasi, l'adenosin trifosfatasi, e la
fosfatasi acida);
- le caratteristiche colturali (capacità di ritenere
per mesi il fenotipo B);
- la dimostrazione molecolare delTawenuto riar­
rangiamento dei geni che sovraintendono alla
produzione delle immunoglobuline;
- infine la negatività nei confronti degli anticorpi
monoclonali T specifici e l'assenza del recettore
per le emazie di montone.

L'Hc inoltre esprime il recettore per l'interleuchina 2, ricono­

sciuto dall'anticorpo monoclonale CD25 (Fig. 15) (presente nor­
malmente nei linfociti T e B attivati), positività per l'anticorpo
monoclonale CD Ile (antigene monocito-associato), FMC7, e il
CD103 (marker ritenuto specifico della HCL). Le SIg risultano
del tipo gamma nel 50% dei casi, mu nel 25%, o altre combina­
zioni nei rimanenti casi (mu-delta; gamma-alfa, ecc.). Nel 60%
dei casi risultano di tipo kappa, mentre nel 40% di tipo lambda.
L'espressione delle SIg è comunque intensa, contrariamente alla
B-LLC. Rari pazienti non esprimono immunoglobuline di super­
ficie o le esprimono temporaneamente. Questi ultimi casi mani­
festano un fenotipo instabile, potendo presentare dapprima
caratteristiche ìmmunologiche del B linfocita e poi del T linfoci­
ta e viceversa. Sono inoltre stati descritti casi con contemporanea
presenza di marcatori T e B linfocitari.
Fig. 15 - Leucemia "hairy celi". Positività dei linfociti leucemia
Sono infine stati osservati casi ben documentati nei confronti delf'anticorpo monoclonale anti-Tac (CD25 recet­
di HCL a T linfociti, che esprimevano i marcatori tore per l'interleuchina 2).

ematomi o porpora cutanea e mucosa (20% dei casi).
Le infezioni batteriche o fungine in specie bronco­
polmonari (30% dei casi) talvolta hanno carattere
setticemico; possibili anche sintomi addominali da
ingombro splenico (20-40% dei casi); lesioni osteoli-
tiche (3%). Non di rado, infine, la malattia viene
riconosciuta casualmente in corso di esami emato­
chimici eseguiti di routine. La splenomegalia rap­ ta dalla presenza di ampie lacune tra le varie cellu­
presenta il rilievo obiettivo di maggiore frequente
riscontro della malattia (presente nel 90% dei casi).
Essendo il peso medio 1800 g; range 500-7500 g.
Generalmente assenti le linfoadenomegalie delle
stazioni superficiali, mentre assai spesso, alTesame
tomografico computerizzato (TC), sono rilevabili
adenomegalie delle sedi profonde (in specie dell'ilo
splenico, talora retroperitoneali) (70% dei casi).
L'anemia è riscontrabile nella maggioranza dei
casi (Hb < 8,5 gr/dl nel 60% dei casi con valore
medio pari a 9,5 gr/di) ed appare di tipo normocro-
niico, normocitico-megalocitico (MCV < 95 jj3 nel
70% dei casi). Il quadro anemico non sembra essere
riconducibile, nella sua patogenesi, ad ima manife­
stazione di eritropoiesi inefficace o ad una condi­
zione iperemolitica, ma bensì, come dimostrano i
tests di ferrocinetica, ad una reale insufficienza eri-
tropoietica midollare. Altro reperto affatto caratte­
ristico della malattia (riscontrabile nel 95% dei casi)
è la leucopenia, considerato da diversi autori un
elemento diagnostico fondamentale della HCL:
(GB < 4.000/mmc nel 97% dei casi; GB < 1.500/
mmc nel 15% dei casi, con granulocitopenia (soven­
te assai grave: < 1.000/mmc nel 20% dei casi), lin-
focitopenia e spiccatissima monocitopenia (assai
inusuale l'osservazione di monociti nel sangue
periferico).
La percentuale di cellule leucemiche nel sangue
periferico varia molto da caso a caso: 0-95%; media­
na: 20% nei pazienti leucopenici e 50% in quelle
iperleucocitosici). Frequente infine la trombocitope­
nia (Pst < 50.000/mmc nel 40% dei casi, raramente
inferiori a 20,000/mmc) riconducibile nella sua
patogenesi in .parte ad una insufficienza piastrino-
poietica midollare ed in parte alla eventuale coesi­
stenza di un quadro di ipersplenismo.
- Il midollo osseo è di norma coinvolto: con l'a- stato ancora completamente chiarito, anche se alla
goaspirato midollare generalmente non si ottiene
materiale (punctio sicca o «dry tap» secondo la
dizione anglosassone); da cui la necessità di esegui­
re la biopsia osteomidollare che per questi soggetti
è atto diagnostico fondamentale. La punctio sicca
sembra attribuibile a diverse condizioni: la fibrosi
reticulinica, l'ipoplasia midollare, la formazione di
interdigitazioni tra le proiezioni filamentose delle
diverse cellule leucemiche. Qualora si riesca a rin­
venire materiale midollare (generalmente sangue
frammisto a scarsi frustoli) la maggior parte della
cellularità è costituita dalle cellule hairy.
L'esame microscopico della biopsia ossea eviden­
zia infiltrazione del parenchima midollare ad opera
delle cellule hairy che può risultare più o meno
Hairy celi leukemia (HCLj ^ 471
massiva (percentuale delle He variabili dal 5 al 95%
della cellularità totale). Il quadro midollare può
apparire ipo-normo o ipercellulare, mentre l'infil­
trazione da parte delle He risulta di tipo diffuso,
potendo coinvolgere totalmente o parzialmente il
parenchima midollare.
Altra caratteristica istopatologica è rappresenta­
le hairy dovute all'ampio citoplasma presente nelle
cellule leucemiche. Questo aspetto le differenzia
significativamente dalle altre forme leucemiche o
dai linfomi che infiltrano il midollo e che sono
caratterizzati da modalità variabili delle infiltrazio­
ni (nodulare, lamellare, paralamellare). Le He
midollari sono di regola più piccole e presentano
proiezioni citoplasmatiche spiculariformi meno
marcate. Costante è inoltre l'iperplasia delle fibre
reticolari ed in minor misura di quelle collagene,
eventi che danno al quadro, unitamente alla presen­
za delle lacune intercellulari, il caratteristico aspet­
to spugnoso («spongy lymphoid myelofibrosis»):
aspetto di grande importanza diagnostica nelle
varianti aleucemiche di HCL (Hasselbach, 1984). In
genere è aumentato anche il numero dei fibroblasti.
Assai depresse risultano le diverse serie emopoieti­
che ad eccezione della serie megacariocitaria che si
presenta normo o iperrappresentata con frequenti
aspetti piastrinogenetici.
- La milza appare pressoché costantemente
coinvolta dal processo leucemico (70-100% dei
casi): ha volume aumentato (peso medio 1800 gr,
range 450-8000 mg); colorito rosso scuro; non rara­
mente evidenzia aree infartuali. All'esame istologi­
co l'infiltrazione leucemica (Fig. 16 a,b) è di tipo dif­
fuso esclusivamente nella polpa rossa, mentre la
polpa bianca risulta ridotta o assente. Rare le figure
mitotiche. Reperto patognomonico, non osservabile
nelle milze di soggetti affetti da altri tipi di leuce­
mie né nelle milze di persone normali, è rappresen­
tato dalla presenza di pseudo-seni, ovvero di cavi­
tà, contenenti eritrociti e rari elementi mononuclea-
ti, rivestite di cellule hairy disposte a cordone (anzi­
ché da cellule endoteliali) (Fig. 16 c).
Il significato di questi pseudoangiomi non è
luce di recenti studi, sembrano riconducibili a capa­
cità angioformative delle cellule leucemiche. Le cel­
lule hairy, a livello splenico, hanno minori dimen­
sioni (rispetto a quelle periferiche), presentano pro­
paggini citoplasmatiche meno evidenti, ma al. pari
di quelle periferiche danno una reazione fosfatasi
acida tartrato resistente molto positiva, mentre
hanno il medesimo profilo immunofenotipico. Le
apposizioni di milza non offrono vantaggi rispetto
all'istologia nel riconoscimento morfologico delle
cellule hairy, al contrario delle sezioni semifini di
tessuto splenico che permettono, sulla base dell'e­
sperienza maturata da diversi autori, un ottimo
mantenimento dei dettagli morfologici della cellula
capelluta.
472 » Disordini linfoproliferotivi cronici

Fig. 16 - Hairy celi Ieukemia (trìcoieucemia). a) Marcata splenomegalia con aspetto omogeneo delia superficie di sezione; b} la
polpa rossa risulta interamente infiltrata da diffusa proliferazione di elementi leucemici; c) le celìuie leucemiche sono prowiste di
ampio citoplasma ed hanno frequentemente nucleo monocitoide; d) reattività immunoistochimica con DBA44.

- il fegato è assai spesso sede di infiltrazione da
parte delle He (20-60% dei casi) ma mai in maniera
tale da alterare la normale architettura dell'organo.
Le He in genere infiltrano i sinusoidi e gli spazi por­
tali e spesso formano strutture pseudoangiomatose.
L'infiltrazione non assume mai caratteristiche
nodulari, contrariamente a quello che si verifica in
altre patologie emopoietiche (Fig. 17 a,b).
- Le linfoghiandole sono raramente colpite dal
processo leucemico ad eccezione dei linfonodi pro­
fondi (in specie dell'ilo splenico) che, con alta fre­
quenza (70% dei casi), sono spesso coinvolti dalla
malattia. Le He infiltrano inizialmente la corticale
esterna e solo in un secondo momento le zone T ed
i cordoni midollari. L'infiltrazione appare di tipo
diffuso ma mai in maniera tale da sovvertire l'archi­
tettura ghiandolare. Di regola sono riconoscibili le
strutture reticolari linfatiche.
All'esordio della malattia alcuni pazienti posso­
no presentare lesioni epidermiche (1-20% dei casi).
Queste generalmente hanno caratteri di maculo-
papule disseminate in tutta la superficie corporea e
consìstono, all'esame microscopico, di infiltrati leu­
cemici localizzati in posizione perivascolare a livel­
lo dermico. Indenne in genere l'epidermide.
- Le lesioni ossee risultano ancora meno fre­
quenti (3-8% dei casi) si rilevano di solito nelle fasi
avanzate della storia naturale della malattia e diffi­
cilmente nelle fasi di esordio. All'esame radiologico
(generalmente richiesto a causa di dolori ossei rife­
riti da questi pazienti) si presentano come lesioni
litiche localizzate prevalentemente a livello delle
ossa lunghe (femore, omero). Meno di frequente
sono interessati i segmenti sheletrici vertebrali o del
cranio. All'esame istologico queste lesioni appaiono
costantemente infiltrate da cellule leucemiche.
Fattori di prognosi e sistemi di «staging»
La prognosi dei pazienti affetti da HCL è estrema­
mente eterogenea esistendo, come estremi di un
ampio spettro di varianti, pazienti la cui malattia
rimane stabile per diversi anni senza richiedere alcun
trattamento ed altri che nell'arco di pochi mesi vanno
incontro ad exitus per insorgenza di com p licanze
infettive correlate allo stato leucopenico.

Fig. 17 - Aspetti istopatologici del fegato in corso di hairy celi leukemia. a) Si noti l'infiltrazione degli spazi portali e dei sinusoi­
di ad opera delle cellule capellute, evidenziate immunoistochimicamente con DBA44; b] infiltrazione sinusoidale degli elementi leu­
cemici.
Gli stadi clinici della «Hairy Celi Leukemia»
(Sec. S. Jan sen , 1 9 8 2 )
STADIO I: Hb > 12 g/di + milza < 10 cm oppure
Hb > 8,5 g/ di + milza < 4 cm
STADIO II: Hb > 12 g/di + milza > 10 cm oppure
Hb 8,5-12 g/di + milza 4-10 cm oppure
Hb < 8,5 g/di + milza < 4 cm
STADIO III: Hb 8,5-12 g/dl + milza > 10 cm oppure
Hb < 8,5 g/dl + milza 4-10 cm
Bain B.: Leukaemia diagnosis. 2nd Edition, Blackwell
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Hairy cell leukemia (HCL) ^ 473
Altro pregio del lavoro dì Jansen risultò quello
di avere compreso che la HCL è una malattia ad
evoluzione clinica estremamente variabile, per la
quale il significato prognostico dei parametri ema­
tologici non è stabile nel tempo, bensì mutevole o in
maniera spontanea o, più frequentemente, in segui­
to a provvedimenti terapeutici. I trattamenti in uso
al giorno d'oggi (interferone, pentostatina, clodri-
brina) hanno migliorato in maniera drastica l'aspet­
tativa di vita di questi pazienti.
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Clinical Advisory Committee Meeting- Airlie House,
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3.9
Le discrasie plasmacellulari sono proliferazioni
monoclonali (cioè risultanti dall'espansione incon­
trollata di un singolo clone) di plasmacellule e/o
elementi linfoplasmocitoidi di tipo B secementi una
singola immunoglobulina, nota come paraproteina
o proteina M (Monoclonale), o suoi frammenti. Esse
comprendono, secondo la classificazione dell'Orga-
nizzazione Mondiale della Sanità (Grogan e Coll.,
2001):
1. il mieloma plasmacellulare e le gammopatie monoclo­
nali di significato indeterminato
2. il plasmocitoma (plasmocitoma solitario dell'osso e
plasmocitoma extrascheletrico)
3. Vamiloidosi primitiva
4. il mieloma osteosclerotico (sindrome POEMS)
5. la macroglobulinemia di Waldenström ed altre gam­
mopatie monoclonali associate a linfomi non-Hodg-
kin
6. le malattie delle catene pesanti (y, oc, pj.
Queste entità anatomo-cliniche, assai diverse fra
loro per sintomatologia e prognosi, hanno però in
comune alcuni elementi, tra cui la proliferazione
incontrollata e monoclonale di plasmacellule e/o di
elementi linfo-plasmocitoidi, la produzione di una
singola classe dì Immunoglobuline e/o di una cate­
na leggera o pesante di singole immunoglobuline,
identificabile nel siero o nelle urine, e, nelle fasi
avanzate, la diminuzione delle immunoglobuline
normali sieriche.
La diagnosi può essere posta con certezza asso­
ciando l'esame morfologico (isto-citologico) del
midollo osseo, con i dati di laboratorio concernenti
le immunoglobuline nel siero e nelle urine e con i
dati radiologici riguardanti la presenza di alterazio­
ni litiche dello scheletro.
Alla descrizione delle singole entità morbose va
premesso un cenno relativo ai quadri di plasmoci-
tosi reattive del midollo osseo, in quanto tali condi­
zioni vanno frequentemente considerate dall'anato-
mo-patologo nella diagnosi differenziale con le
discrasie plasmacellulari.
Discrasie
delle plasmacellule
e gammopatie
R. Navone, A. Pich
| Plasmocitosi reattive del midollo
osseo
Le plasmacellule sono facilmente identificabili,
oltre che sugli strisci, anche sulle sezioni istologiche
di midollo osseo, soprattutto se si usano colorazioni
di tipo ematologico, come la colorazione di Domini­
ci (Fig. 1). Esse hanno un nucleo rotondo, eccentri­
co, con cromatina disposta in blocchi grossolani, "a
ruota di carro", ed un citoplasma intensamente
basofilo con un'area chiara paranucleare corrispon­
dente all'apparato di Golgi. Il citoplasma spesso
contiene inclusioni rotondeggianti, eosinofile, costi­
tuite da aggregati di immunoglobuline sintetizzate
dalla plasmacellula, chiamate corpi di Russell. Più
raramente si possono osservare nel nucleo inclusio­
ni eosinofile PAS-positive dette corpi di Dutcher,
che rappresentano profusioni intranucleari del
citoplasma. Mentre i corpi di Russell si osservano
con maggior frequenza nelle plasmocitosi reattive,
cioè in condizioni benigne, i corpi di Dutcher si
osservano più spesso in condizioni neoplastiche
come mielomi e malattie linfoproliferative associate
con gammopatie monoclonali.
Le plasmacellule, nel midollo normale, costitui­
scono il 2-4% degli elementi nucleati; sono sparse
nel tessuto mieloide intertrabecolare, spesso con
una caratteristica disposizione perivascolare (Fig. 2)
o alla periferia di noduli linfatici reattivi. Quando si
Fig. 1 - Plasmacellule midollari in plasmocitosi reattiva. Domi­
nici, 250x.
476 k Discrasie delle plasmacellule e gammopatie
trovano nell'interstizio, frammiste agli altri elemen­
ti eritropoietici, di solito sono isolate o in gruppi di
non più di 2-5 cellule. Raggruppamenti di 5-10 cel­
lule o più, lontane dalle pareti di vasi, noduli linfa­
tici o granulomi, di solito indicano un processo neo­
plastico. Aumenti numerici, anche cospicui (dal 5%
fino al 20-25% degli elementi nucleati del midollo),
delle plasmacellule midollari, al di fuori delle con­
dizioni neoplastiche, (plasmocitosi reattive), si
osservano in svariate condizioni, per lo più associa­
te ad un aumento delle gammaglobuline seriche
(ipergammaglobulinemia) di tipo policlonale. Tra
queste, il primo posto spetta alle infezioni croniche,
in cui alle plasmacellule è richiesto un aumento,
anche considerevole, della normale attività anticor-
popoietica. Altre condizioni caratterizzate da pla­
smocitosi midollare sono le collagenopatie (malattie
autoimmuni sistemiche), le epatopatie croniche, le
aplasie midollari, la agranulocitosi da farmaci, le
malattie croniche granulomatose ed in generale
quelle con proliferazione di istiociti, come la malat­
tia di Gaucher, ed il midollo reattivo (non invaso) di
soggetti affetti da morbo di Hodgkin e linfomi non-
Hodgkin senza invasione midollare. L'asserito
aumento di plasmacellule del midollo nei soggetti
anziani è probabilmente soltanto un aumento relati­
vo, dovuto alla diminuita cellularità emopoietica
del midollo con l'avanzare dell'età, soprattutto nei
soggetti ultrasettantenni (Navone, 1997).
Nell'ipo- e agammaglobulinemia le plasmacel­
lule midollari sono diminuite o assenti.
È degno di nota il fatto che in genere gli aumen­
ti numerici cospicui delle plasmacellule sono quasi
sempre associati ad anomalie importanti della loro
morfologia, come la presenza di plasmacellule
binucleate, voluminose e con citoplasma intensa­
mente basofilo (segno di un'attiva sintesi proteica),
che non devono essere confuse con atipie di. tipo
neoplastico.
Ricordiamo infine che ima valutazione esatta
del numero e della distribuzione delle plasmacellu­
le midollari può essere ottenuta solo con l'esame
istologico del tassello osseo; l'esame citologico su
& sce all'area di osteolisi un aspetto peculiare detto "a
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Fig. 2 - Plasmacellule midollari perivascolari in plasmocitosi
reattiva. Immunoperossidasi anti-CD138, 400x.
materiale ottenuto con aspirazione, oltre a non con­
sentire una valutazione topografica, sottostima il
numero delle plasmacellule nel 30% dei casi, e non
è praticabile nei casi in cui non si riesce ad aspirare
materiale cellulare ("dry tap").
Con il termine di mieloma, o mieloma plasma­
cellulare o mieloma multiplo, si intende una proli­
ferazione neoplastica intramidollare e multifocale
delle plasmacellule del midollo emopoietico con
distruzione ossea, accompagnata dalla produzione
di un'immunoglobulina monoclonale osservabile
nel siero, o neH'urina, o in entrambi.
È una malattia dell'età avanzata (età media alla
diagnosi 69 anni), con lieve prevalenza del sesso
maschile, ed una incidenza di 4/100.000 circa. Rap­
presenta all'incirca l'l% di tutti i tumori maligni (su
statistiche di mortalità), ed il 15% delle neoplasie
ematologiche. Negli Stati Uniti è documentata una
frequenza doppia nei neri (ove rappresenta il tipo
di neoplasia ematologica più comune) rispetto ai
bianchi.
Il tumore ha localizzazione eminentemente
scheletrica e, come sta ad indicare l'attributo di
"multiplo", in più sedi. Sono colpite soprattutto le
ossa spugnose (ove è più attiva l'emopoiesi perchè
è presente normalmente midollo rosso) ed in parti­
colare quelle del cranio (volta) e del tronco (verte­
bre, costole, bacino, sterno: il mieloma predilige lo
scheletro assile), con lesioni che radiologicamente
appaiono osteolitiche, e sono la causa dei primi sin­
tomi accusati dai pazienti, che sono per lo più i
dolori ossei. Macroscopicamente il tessuto mielo-
matoso si presenta in forma dì noduli rotondeg­
gianti, a limiti netti, di 0,5-1 cm di diametro, molli,
friabili, rossastri per emorragie, che sostituiscono il
tessuto osseo. In questa forma osteodistruttiva
(legata all'attivazione degli osteoclasti da parte di
citochìne prodotte dal tumore), che è di gran lunga
la più frequente, manca qualunque reazione osteo-
sclerotica alla periferia del nodulo, né si osservano
segni di apposizione periostale reattiva: ciò conferi­
stampino". Le lacune ossee, con i loro contorni
netti, danno al cranio quell'aspetto noto ai radiolo­
gi come "cranio lacunare". A causa dell'interessa­
$ - mento neoplastico e della conseguente distruzione
dell'osso, lo scheletro va incontro a fratture sponta­
nee, soprattutto a carico delle coste e delle vertebre.
E spesso presente anche un'osteoporosi diffusa.
*•
Accanto all'interessamento scheletrico possono
osservarsi infiltrazioni plasmacellulari extraossee a
carico di vari organi, soprattutto milza, fegato e lin­
J r iè fonodi. L'interessamento viscerale è più frequente
ì* * nei mielomi con produzione di IgD o di catene leg­
$ su: gere.
La diagnosi di mieloma richiede il concorso di
dati anatomo-patologici, radiologici e clinici. Il dato

più importante è la dimostrazione di una prolifera­
zione di plasmacellule neoplastiche nel midollo
osseo. La presenza di immunoglobuline o loro fra­
zioni monoclonali, pur estremamente frequente,
non è obbligatoria, perchè esistono rare forme di
mieloma non secemente. La diagnosi è più accura­
ta su sezioni istologiche di biopsie osteomidollari
(Fig. 3) che sugli strisci di aspirati (Fig. 4), tenendo
comunque presente che, essendo le lesioni distri­
buite in modo focale, una singola biopsia ossea può
risultare negativa pur in presenza di malattia con­
Fig. 3 - Biopsia osieomidollare in mieloma: invasione midollare
da parte di plasmacellule. Dominici, 630x (immersione).
«2
Fig. 4 - Aspirato midollare in mieloma: presenza di plasmacel-
lule con atipie. Giemsa, 630x (immersione).
Fig. 5 - Invasione diffusa di midollo osseo da parte di plasma-
cellule in mieloma. Dominici, 250x.
Mieloma & 477
clamata. Il quadro istopatologico è quello di un'in­
filtrazione diffusa (Fig. 5) o nodulare (Fig. 6), più
raramente interstiziale (Fig. 7), da parte di plasma-
cellule con vari gradi di atipia (disomogeneità di
forma e volume dei nuclei, ipercromatismo, presen­
za di macronucleoli, mitosi atipiche, ecc.). Schema­
ticamente, si distinguono forme ben differenziate,
mediamente differenziate, e scarsamente differen­
ziate o anaplastiche (Fig. 8). Nelle forme iniziali di
mieloma vi possono essere problemi di diagnosi
differenziale nei confronti delle plasmocitosi reatti-
Fig. 6 - Invasione nodulare di midollo osseo da parte di pla­
smacellule in mieloma. Dominici, 250x.
Fig. 7 - Invasione interstiziale di midollo osseo da parte di pla­
smacellule In mieloma. Dominici, 400x.
Fig. 8 - Invasione midollare da parte di plasmacellule fortemen­
te atipiche in mieloma anaplastico. Dominici, 400x.
478 s Discrasie delle plasmacellule e gammopatie
ve: in tali casi possono essere utili indagini inumi-
noistochimiche (Wei e Juneja, 2003), che dimostrino
la monoclonalità, cioè la presenza di un solo tipo di
immunoglobulina e di un solo tipo di catena legge­
ra nei citoplasmi delle plasmacellule (Figg- 9 e 10).
La dimostrazione delle immunoglobuline citopla­
smatiche e di marcatori specifici delle plasmacellu­
le, come il CD 138 e/o il VS38c, sono utili anche per
distinguere mielomi anaplastici da metastasi di car­
cinomi scarsamente differenziati o linfomi di gran­
di cellule, nonché per la valutazione della malattia
minima residua dopo terapia, anche se sembrano
più sensibili metodiche di biologia molecolare basa­
te sul riarrangiamento genico della catena pesante
delle immunoglobuline (Wei e Juneja, 2003).
La turba del metabolismo proteico sostenuta
dalla secrezione di immunoglobuline da parte delle
cellule mielomatose provoca un'iperglobulinemia
con inversione del rapporto albumina/globuline. Il
tracciato elettroforetico del siero mostra un picco
elevato, aguzzo e con base stretta ("spike"), corri­
spondente alla immunoglobulina prodotta dalle
plasmacellule neoplastiche. Di solito si tratta di una
IgG (50% dei casi) o IgA (20%), più raramente di
IgD, IgM o IgE. La paraproteina è monoclonale, e
Fig. 9 - Positività per le catene leggere lambda di numerose
plasmacellule in mieloma. Immunoperossidasi, 250x.
e detto mieloma non secernente). Anche se i sintomi ed
è
, 'S
Fig. 10 - Positività per le catene leggere kappa di rare plasma-
cèllule nello stesso caso di mieloma illustrato nélla figura prece­
dente. Immunoperossidasi, 250x.
quindi possiede un solo tipo di catena leggera
(kappa o lambda). La catena leggera, prodotta in
eccesso, grazie al basso peso molecolare viene rapi­
damente eliminata dal sangue perchè filtrata attra­
verso i glomeruli renali. Passando nelle urine, dà
luogo alla proteinuria di Bence Jones, che è presen­
te nel 75% dei pazienti. Inoltre, nel rene le catene
leggere si possono accumulare nei tubuli provocan­
do una grave tubulopatia ostruttiva ed insufficien­
za renale (vedi rene da mieloma).
L'elevata globulinemia causa aumento della
viscosità del plasma; tale fatto può provocare (nel
7% circa dei pazienti) una "sindrome da iperviscosità"
con aumento delle resistenze al flusso con conse­
guente possibile ischemia in vari organi, soprattut­
to encefalo e retina. L'aumentata velocità di eritro­
sedimentazione provoca anche impilamento delle
emazie, con formazione di "rouleaux" di globuli
rossi ben visibili negli strisci del sangue periferico,
che di solito mostra anche un'importante anemia
normocromica e normocitica, ed una moderata
leuco-piastrinopenia.
Infine, altro importante reperto ematochimico
nel mieloma è l'ipercalcemia, che aumenta con il
progredire della malattia ed è causata dall'osteolisi
con conseguente riassorbimento osseo, ma anche
dall'iperparatiroidismo secondario, se vi è insuffi­
cienza renale.
Essendo le immunoglobuline del mieloma inca­
paci di svolgere un'efficace attività immunitaria, i
pazienti risultano particolarmente suscettibili alle
infezioni, soprattutto batteriche (Streptococcus
pneumoniae, Staphylococcus aureus, Escherichia
coli, ecc), anche a causa della diminuzione delle
immunoglobuline e dei linfociti T e B normali. Le
immunoglobuline patologiche possono anche con­
seguire la proprietà di precipitare a basse tempera­
ture (crioglobuline) e di agglutinare le emazie, cau­
sando turbe circolatorie con sindromi tipo Raynaud
e, raramente, gangrena.
Nell'1% circa dei casi di mieloma le plasmacel­
lule sintetizzano un'immunoglobulina monotìpica,
ma non la secernono, e di conseguenza non vi sarà
la presenza dì una componente M nel siero (cosid­
il decorso sono simili a quelli del mieloma classico
(salvo che per una minore incidenza dell'insuffi­
cienza renale), l'assenza di monoclonalità all'esame
elettroforetico del siero può rendere la diagnosi più
difficile. In tali casi, oltre all'esame radiologico, è
estremamente importante la biopsia osteomidolla-
re, con evidenziazione immunoistochimica dell'im-
munoglobulina monoclonale e della sua catena leg­
gera nel citoplasma delle plasmacellule.
Varietà anatomo-cliniche e prognosi
del mieloma
Oltre al mieloma classico, l'Organizzazione Mon­
diale della Sanità (Grogan e Coll., 2001) riconosce

alcune varietà anatomo-cliniche di mieloma plasma­
cellulare dotate di caratteristiche peculiari. Anzitutto biopsie osteomidollari, Pich e Coll. (1997) hanno
è nota da tempo l'esistenza di una rara forma (1% dei
casi) di mieloma non secernente, di cui si è già detto, e
di una forma leucemica di mieloma o leucemia pla­
smacellulare, lievemente più frequente della prece­
dente (2%). Quest'ultima è una forma d i mieloma
aggressivo, con sopravvivenza inferiore alla media,
caratterizzata dalla presenza di plasmacellule nel
sangue periferico in percentuale superiore al 20% dei
globuli bianchi della formula leucocitaria, o in
numero assoluto superiore a 2 X 109/litro. La leuce­
mia plasmacellulare è definita primaria se compare
al momento della diagnosi o come primo sintomo, e
secondaria se è una complicanza terminale di un
mieloma classico. È più frequente nei mielomi IgE,
IgD ed in quelli con sole catene leggere. Sono più
rare le lesioni osteolitiche e più frequenti la linfo- ed
organomegalia e l'insufficienza renale.
Le altre due varietà riconosciute sono il mieloma
latente ("smoldering", come di fuoco che cova sotto
la cenere) ed il mieloma a decorso protratto ("indo-
leni"). In entrambi i casi vi è un aumento delle pla­
smacellule midollari accompagnato da una compo­
nente M nel siero e, spesso, nelle urine, e, nella
forma "indolent", vi possono essere lesioni osteoliti­
che ossee (fino ad un massimo di tre). Tuttavia i sin­
tomi del mieloma progressivo (dolori ossei, anemia,
ipercalcemia, insufficienza renale, infezioni, ecc.)
non compaiono per molto tempo (spesso anni), per
cui la terapia non viene iniziata se non al momento
della comparsa dei sintomi di progressione.
Poiché queste varianti sono relativamente fre­
quenti, e poiché il mieloma in genere ha prognosi
infausta (la mediana della sopravvivenza è inferio­
re a tre anni; la chemioterapia induce remissioni nel
50-70% dei pazienti, ma le riprese di malattia supe­
rano il 90% dei casi), appare evidente come l'opzio­
ne terapeutica nel mieloma debba basarsi su criteri
prognostici il più possibile precisi e riproducibili,
per identificare pazienti con diversi gradi di rischio,
soprattutto quelli che potrebbero ricevere vantag­ mette di valutare l'attività proliferativa delle pla-
gio da un trattamento aggressivo, come il trapianto
di midollo (Pich e Coll., 1997).
I sistemi di stadiazione del mieloma più usati
sono quelli basati su dati clinici e/o di laboratorio
che riflettono la massa tumorale ed i suoi effetti
secondari, come l'anemia, l'ipercalcemia e l'insuffi­
cienza renale. Alcuni sistemi includono la valutazio­
ne delle plasmacellule midollari, sia come quantità
assoluta, che mediante la valutazione di parametri
che esprimono la massa plasmacellulare, come la
beta2-microglobulina. Un passo avanti è stato il con­
siderare le proprietà intrinseche delle plasmacellule
mielomatose, come il contenuto di DNA, l'espres­
sione della P glicoproteina indicatrice di chemioresi-
stenza, la produzione di citochine, in particolare
l'IL-6, e la valutazione dell'attività proliferativa
(labelling index plasmacellulare, percentuale di pla­
smacellule in fase S con citometria di flusso, ecc.).
Mieloma & 479
In uno studio condotto su un'ampia casistica di
dimostrato che:
1. i parametri istologici valutati sulla biopsia (enti­
tà dell'invasione midollare: minore del 20%, tra
20 e 50%, superiore al 50%; tipo di infiltrazione:
interstiziale, nodulare, diffusa; e grado di diffe­
renziazione delle plasmacellule mielomatose:
G l ben differenziate, G2 mediamente differen­
ziate e G3 scarsamente differenziate) erano asso­
ciati in modo significativo ai più importanti
parametri clinici (aumento della calcemia e della
creatinemia, diminuzione dell'emoglobina e
aggravamento dello stadio clinico della malat­
tia)
2. l'attività proliferativa (valutata con il metodo-
delie AgNOR, che sono proteine associate agli
organizzatori nucleolari, indici di attività meta­
bolica e proliferativa delle cellule) era fortemen­
te correlata con i parametri clinici ed istologici
descritti (Fig. 11).
3. il valore prognostico dei parametri istologici
midollari e soprattutto delle AgNOR era molto
forte: infatti la mediana di sopravvivenza (di 26
mesi neH'intera casistica) era di 65 mesi nei casi
con AgNOR < 3.32,18 mesi con AgNOR = 3.32-
5.15, e di soli 8 mesi con AgNOR > 5.15
4. infine, la combinazione tra parametri istologici
ed attività proliferativa permetteva di stratifica­
re i pazienti in tre gruppi di rischio con progno­
si nettamente diversa, con mediane di sopravvi­
venza rispettivamente di 70,17 e 2 mesi.
In conclusione, la biopsia ossea non solo per­
mette ima diagnosi morfologica di mieloma più
accurata dell'aspirato, ma consente di valutare con
precisione parametri morfologici di elevato valore
prognostico, quali l'entità dell'invasione, il tipo di
infiltrazione ed il grado di atipia delle plasmacellu­
le. Inoltre, attraverso l'analisi delle AgNOR, per­
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Fig. 11 - Mieloma multiplo con elevata attività proliferativa,
documentata da un alto numero di AgNORs. Colorazione
AgNOR, 1OOOx (immersione).
480 i ' Discrasie delle plasmacellule e gammopatie
smacellule mielomatose, che risulta essere l'ele­
mento prognostico più significativo. Questo, unita­
mente alla possibilità di individuare precocemente
eventuali aplasie o mielodisplasie, sempre più fre­
quentemente associate a strategie terapeutiche
aggressive, impone l'inclusione della biopsia osteo-
midollare nel protocollo diagnostico e nel follow-
up dei pazienti affetti da mieloma.
¡Ü Gammopatie monocionali di
significato indeterminato (MGUS)
Sono caratterizzate dalla presenza nel siero di
una immunoglobulina monoclonale (M) che, nella
maggior parte dei casi, non aumenta significativa­
mente col tempo, associata all'assenza dei segni cli­
nici, radiologici ed isto-citopatologici di neoplasie
delle plasmacellule o dei B-linfociti. La proteina
monoclonale in questi soggetti è solitamente infe­
riore a 3 g/100 mi; non vi è in genere proteinuria di
Bence Jones, né ipercalcemia, anemia, danno renale,
dolori ossei o lesione osteolitiche. Il midollo può
essere completamente normale o può mostrare un
lieve aumento delle plasmacellule. Le plasmacellu­
le sono morfologicamente normali, di aspetto
maturo, senza atipie, con bassa attività proliferati-
va. Le paraproteine sono nel 75% dei casi IgG, nel
15% IgM e nel 10% IgA.
Le gammopatie monoclonali di significato inde­
terminato sono relativamente frequenti nella popo­
lazione normale dopo i 50 anni (1% dei soggetti con
più di 50 anni, 2-3% oltre i 65 e 10% oltre gli 80
anni), in contrasto con la relativa rarità delle malat­
tie linfo-plasmocitarie con paraproteinemia. Anche
se nella maggioranza di questi individui (con un
follow-up, in alcune ricerche, fino a 30 anni), la
gammopatia monoclonale resterà stazionaria inde-,
finitamente (da cui il nome di "benigna" usata in
passato), nel 25% circa evolverà in mieloma, macro-
globulinemia o altre sindromi linfoproliferative nel
corso degli anni, con una mediana di 10 anni circa.
L'evoluzione della gammopatia monoclonale di
significato indeterminato, in accordo con la deno­
minazione, non è prevedibile nel singolo caso, per
cui sono necessari controlli periodici per tutta la
vita (ad esempio un controllo semestrale o annuale
delle immunoglobuline seriche e della proteinuria
di Bence Jones: la biopsia ossea può essere effettua­
ta al primo riscontro di componente M nel siero, e
successivamente solo in caso di sospetta progres­
sione). L'evoluzione è segnalata da un aumento
della proteina monoclonale nel sangue e, nella
biopsia ossea, dall'aumento dell'attività proliferati-
va e dalla comparsa di atipie a carico delle plasma-
cellule. Per tali motivi questa condizione può esse­
re considerata alla stregua di una displasia delle
plasmacellule, con possibilità di evoluzione in neo­
plasia facoltativa ma tanto più elevata quanto più
evidenti sono le atipie morfologiche e maggiore
l'attività proliferativa delle cellule interessate dal
processo, in analogia con altre forme di displasia,
come le mielodisplasie e le displasie epiteliali.
15 Plasmocitoma
Il plasmocitoma o mieloma solitario è una rara
variante di neoplasia plasmacellulare consistente in
un accumulo tumorale di plasmacellule atipiche
localizzate nell'osso (come unica localizzazione) o
nelle parti molli. Rappresenta il 3-5% dei tumori di
plasmacellule. La lesione ossea tende a seguire le
stesse localizzazioni proprie del mieloma multiplo
(ossa spugnose, scheletro assile). Le localizzazioni
extraossee prediligono l'apparato respiratorio (seni
paranasali, bronchi, polmoni, pleura) e digerente
(orofaringe, stomaco, intestino). Possono mancare o
essere modeste le modificazioni a carico delle pro­
teine piasmatiche; per lo più è assente la proteinu­
ria di Bence Jones.
La progressione a mieloma multiplo è frequente
(anche se può richiedere tempi lunghi, come 10 o 20
anni) nei pazienti con plasmocitoma solitario del­
l'osso, mentre è rara nel plasmocitoma extraosseo.
Soprattutto le forme localizzate al tratto respirato-
rio superiore possono essere considerate malattie
non sistemiche, potenzialmente guaribili con exere-
si locale.
La diagnosi differenziale nei confronti di prolife­
razioni plasmacellulari tumoriformi reattive può
essere difficile con la sola morfologia. Di notevole
utilità possono essere le tecniche immunoistochimi-
che per ricercare la monoclonalità delle plasmacel­
lule, mediante l'identificazione della prevalenza di
una sola immunoglobulina ed una sola catena leg­
gera nel citoplasma delle cellule in esame.
| Mieloma osfeoscierofic©
(sindrome POEM5)
Il mieloma osteosclerotico è una rara forma di
discrasia plasmacellulare caratterizzata da lesioni
osteomidollari sclerotiche, che appaiono osteoad-
densanti all'esame radiologico, nonché da una com­
plessa sindrome clinica, presente in un'alta percen­
tuale di casi, comprendente una Polineuropatia pro­
gressiva demielinizzante, Organomegalia (soprat­
tutto fegato e linfonodi), Endocrinopatia (diabete,
iperprolattinemia, ginecomastia, impotenza), pre­
senza di una proteina M nel plasma, ed alterazioni
cutanee, soprattutto iperpigmentazione (Skin chan-
ges), donde l'acronimo POEMS.
Il midollo osseo (prelevato con biopsia, perchè
l'aspirato può essere difficoltoso o non dare esito a
materiale cellulare) comprende lesioni sclerotiche
con plasmacellule atipiche che raramente superano
il 10% degli elementi nucleati. Le aree midollari non
interessate dalla sclerosi possono dimostrare una
tipica infiltrazione mielomatosa, che è spesso evi­
dente anche nei linfonodi.
 Mieloma osteoscierotico (sindrome POEMS) sí 481

È frequente un'iperplasia dei megacariociti del

midollo (il 75% dei pazienti presenta aumento delle
piastrine nel sangue periferico; nel 30% sono
aumentati anche i leucociti e gli eritrociti). La pro­
teina monoclonale presente nel sangue (di solito in
quantità non elevata) è solitamente della classe IgG
o IgA, con prevalenza di catene leggere di tipo
lambda.
La malattia, che è meno rara in Estremo Oriente
rispetto ai paesi Occidentali, compare in soggetti
mediamente di 10 anni più giovani di quelli affetti
dal mieloma tipico, e la mediana di sopravvivenza
è di 97 mesi, contro i 25-35 mesi del mieloma.

9 Macrogiobuiinemia Fig. 12 - invasione interstiziale di midollo osseo da parte di pic­

coli linfociti linfoplasmocitoidi in macrogiobuiinemia di Walaen-
di Waldenstrom stròm. Dominici, 400x.
Come già detto, oltre al mieloma, tutti i linfomi
maligni B possono essere accompagnati da una
gammopatia monoclonale. L'immunoglobulina
monoclonale può essere dì vario tipo ma, contraria­
mente a ciò che avviene nel mieloma, è quasi sem­
pre una IgM. Per macrogiobuiinemia di Waldenstrom
si intende un alimento monoclonale delle IgM pia­
smatiche legato ad un linfoma linfoplasmocitoide
(immunocitoma) primitivo del midollo osseo,
senza lesioni osteolitiche, con possibile interessa­
mento di linfonodi, fegato e milza. Aumenti mono­
clonali delle IgM (di solito di modesta entità) si pos­
sono avere in corso di altri linfomi maligni B, leuce­
mia linfatica cronica e gammopatia monoclonale di
significato indeterminato; aumenti cospicui si
osservano soltanto nel raro mieloma IgM.
L'aumento delle IgM piasmatiche, che hanno un
peso molecolare elevato (donde il nome di macro-
globulinemia), comporta un cospicuo aumento
della viscosità del sangue. Questa sindrome da iper-
viscosità (a cui si è già fatto cenno parlando del mie­
loma) è causa di aumento della velocità di sedimen­
tazione delle emazie nonché di rallentamento del
circolo. Questo a sua volta provoca disturbi cere­
brali di varia gravità, fino al coma paraproteinemi-
co, disturbi visivi da alterazioni retiniche e, più
raramente, disturbi cardiaci fino all'insufficienza
cardiaca congestizia. Come in altre gammopatie
monoclonali, è presente una diatesi emorragica
(epistassi, porpora, emorragie gastrointestinali,
ecc.) da alterazioni della coagulazione, ed anemia.
Un quadro leucemico (del tipo della leucemia linfa­
tica cronica) si osserva nel 25-30% dei casi. Nelle
urine si osserva proteinuria di Bence Jones nel 25% Fig. 14 - Eccesso di Mastzellen midollari in macrogiobuiinemia
dei casi. Il danno renale, a differenza del mieloma,
di Waldenstrom. Giemsa, Ó30x (immersione).
in cui è quasi esclusivamente tubulare, è prevalen­
temente glomerulare. Non è raro il fenomeno di
Raynaud per l'esposizione al freddo. fusa, raramente nodulare. Corpi di Russell (intraci-
Il dato istopatologico più importante è il riscon­ toplasmatici) e soprattutto di Dutcher (intranuclea-
tro di un'infiltrazione midollare da parte di piccoli ri) sono spesso presenti negli elementi linfoplasmo­
linfociti B, con caratteri intermedi tra il piccolo lin­ citoidi; neH'interstizio e nei vasi sanguigni si osser­
focita e la plasmacellula (Figg. 12 e 13), CD20 posi­ va frequentemente materiale ialino PAS-positivo.
tivi. Tale infiltrazione può essere interstiziale o dif- Le mastzellen e Temosiderina midollare sono spes­
482 % Discrasie delle plasmacellule e gammopatie
so aumentati (Fig. 14). In circa metà dei casi vi è
epato-splenomegalia da infiltrazione da parte degli
elementi linfoidi neoplastici; in un quarto dei casi vi
è anche interessamento linfonodale.
La malattia, che insorge abitualmente in sogget­
ti anziani, ha un decorso lento, anche di parecchi
anni. Le cause di morte sono più spesso legate alla
sindrome da iperviscosità, alle emorragie ed alle
infezioni piuttosto che alla cachessia neoplastica.
| Malattie delle catene pesanti
Oltre al mieloma, nel quale si verifica elimina­
zione con le urine di catene immunoglobuliniche
leggere, vi sono malattie neoplastiche dei linfociti B
e delle plasmacellule caratterizzate dalla presenza,
nel plasma e/o nelle urine, di sole catene pesanti o
più spesso di loro frammenti e non di catene legge­
re. Le proteine anomale secrete dai linfociti e dalle
plasmacellule in queste malattie non sono prodotti
di degradazione delle immunoglobuline, ma sono
invece sintetizzate come molecole incomplete, cioè
proteine con delezioni interne. Si tratta di malattie
molto rare, clinicamente e morfologicamente etero­
genee, indicate con le lettere greche y, a e jx, che
richiedono, per la diagnosi, l'uso di tecniche sofisti­
cate, in quanto può essere poco evidente o mancare
del tutto il classico "picco" all'esame elettroforetico,
per cui è necessario ricorrere all'immunoelettrofo-
resi o airimmunofissazione. In pratica è necessaria
la dimostrazione, nel siero, nelle urine o in entram­
bi, di un componente proteico che reagisca con anti­
sieri anti-catene pesanti y, a o ji, ma non reagisca
con antisieri anti-catene leggere k o X o con fram­
menti Fab. L'immunoglobulina patologica mono­
clonale può essere una IgG (malattia delle catene
pesanti y), una IgA (malattia delle catene pesanti a)
o una IgM (malattia delle catene pesanti p.). Ognu­
na di queste rare malattie appare rappresentare l'in­
solita variante di un certo tipo di linfoma B: il tipo y
è una varietà del linfoma linfoplasmocitoide, il tipo
a del linfoma della zona marginale extranodale di
tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT), ed il
tipo ji della leucemia linfatica cronica.
La malattia delle catene pesanti tipo y è caratteriz­
zata da febbre, anemia, suscettibilità alle infezioni e
manifestazioni di autoimmunità come anemia emo­
litica e trombocitopenia, in soggetti adulti o anzia­
ni. L'interessamento linfomatoso (del tipo dell'im-
munocitoma), oltre a linfonodi e midollo osseo,
coinvolge frequentemente fegato, milza ed anello
del Waldeyer. Non si osservano alterazioni litiche a
carico dello scheletro. L'elettroforesi può non rile­
vare la componente monoclonale. La diagnosi è
legata alla dimostrazione, con immunofissazione,
di una IgG senza catene leggere ed alla produzione
di catene pesanti tipo y. La proteinuria è di solito
inferiore a 1 g/24 ore. La mediana di sopravviven­
za è 12 mesi.
La malattia delle catene pesanti tipo a è una varian­
te del linfoma B della zona marginale extranodale
tipo MALT in cui sono secrete catene pesanti tipo a.
Predilige soggetti giovani ed è alla base del cosid­
detto linfoma mediterraneo, un particolare tipo di lin­
foma che colpisce soprattutto soggetti di basso
livello socio-economico residenti in Egitto, Arabia
Saudita, Nord Africa. Esso è caratterizzato da diar­
rea, steatorrea, sindrome da malassorbimento, e
spiccata infiltrazione linfoplasmocitaria della lami­
na propria dell'intestino tenue. All'inizio il proces­
so è reversibile con trattamenti antibiotici: successi­
vamente (ma non costantemente) può insorgere un
linfoma B di alto grado dei linfonodi mesenterici e
retroperitoneali. Parrebbe quindi che la prolifera­
zione plasmacellulare intestinale non sia inizial­
mente neoplastica, ma sia la manifestazione morfo­
logica di alterazioni immunitarie che predisporreb­
bero i pazienti all'insorgenza di un linfoma maligno
addominale. Rari casi di malattia delle catene
pesanti di tipo a presentano un infiltrato linfopla-
smocitario delle vie aeree senza interessamento
intestinale.
La rarissima malattia delle catene pesanti tipo fi si
presenta con un quadro ematologico di leucemia
linfatica cronica, con epato-splenomegalia ma
senza linfoadenopatie. Il midollo mostra plasmacel­
lule caratteristicamente vacuolate, oltre aU'infiltra-
zione di piccoli linfociti B responsabili del quadro
leucemico. Colpisce soggetti adulti, ed il decorso
clinico è lentamente progressivo.
| Bibliografia essenziale
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 Sistema
immunocompetente
Sistema immunocompetente (M. Chilosi)
■ Cenni di anatomia
■ Organi centrali (o primari) del sistema immunitario
w Organi e tessuti linfaidi periferici (a secondari)
Timo (M. Chilosi)
s Anatomia, istologia ed embriogenesi
■ Fisiologia — il microambienfe timico
® Patologia fimica
Immunodeficienze primitive (genetiche)
(M. Chilosi)
■ Definizione e classificazione
h immunodeficienze combinate
si Deficit dell'immunità umorale
m Forme ben definite di immunodeficienza
a Deficienze dei geni che codificano y -interferone,
interieuchina 12 e loro recettori
m Sindrome linfoproliferatfva legato
al cromosoma X
■ immunodeficienze da difetto della funzione
dei fagociti
4.4 Patologia autoimmune (M. Chilosi)
■ Classificazione delie malattie autoimmuni
■ Malattie autoimmuni organo specifiche
■ Malattie autoimmuni sistemiche
4.5 Amiloidosi (R. Ranaldi)
■ Definizione e caratteristiche generali
■ Classificazione
■ Quadri d'organo e manifestazioni cliniche
■ Aspetti clinici fondamentali
4.6 Sarcoidosi (M. Chilosi)
4.7 Fibrosi retroperìtoneale (M. Chilosi)
■ Patogenesi
a Diagnosi differenziale
4.8 Àllotrapianto di organi solidi
(M. Rugge, G. Pennelli, M. Guido)
■ introduzione
b il patologo nella attività trapiantobgica
h Patologia deil'ailotrapianto
 Sistema
4.1 immunocompetente
M. Chilosi

U Cenni di anatomia I linfociti T prendono il nome dal Timo, l'organo in

cui si sviluppano. Benché simili morfologicamente e
Il sistema immunitario è deputato al controllo ederivati da un unico precursore, i linfociti B e T sono
alla difesa da danni provenienti da organismi o profondamente differenti. L'acquisizione dei carat­
sostanze estranee. La molteplicità dei potenziali teri distintivi dei linfociti viene acquisito in un com­
aggressori rende il sistema immunitario molto com­ plesso processo differenziativo, che ha luogo grazie
plesso nella tipologia e l'efficacia delle difese, che si all'interazione dei precursori linfocitari con specifi­
basano sul contributo coordinato di differenti tipi ci microambienti tissutali. Per microambiente tissu-
cellulari e sistemi molecolari distribuiti in diversi tale si intende l'insieme di componenti cellulari ed
organi. Durante gli ultimi decenni l'immunologìa di extracellulari capaci di fornire una "nicchia" in cui
base ha raggiunto traguardi una volta impensabili, il precursore può ricevere i segnali idonei per deter­
ed attualmente disponiamo di informazioni molto minarne la sopravvivenza, la proliferazione, la
dettagliate, di modelli attendibili e dì strumenti maturazione e, se necessario, l'eliminazione. La
metodologici adeguati per poter raggiungere una "specializzazione" di questi organi è determinata
comprensione quasi completa dei complessi mecca­ dalla presenza di cellule particolari, dotate di pecu­
nismi che sono alla base delle risposte immunitarie. liari complessi recettoriali (necessarie per la "cattu­
L'incremento delle conoscenze è peraltro requisito ra" e la "presentazione" degli antigeni) e specifiche
fondamentale per poter comprendere la patogenesi capacità secretive (citochine, chemochine), che le
delle numerose malattie in cui il sistema immunita­ rendono idonee per guidare le interazioni cellulari e
rio è coinvolto per difetto di risposta (immunodefi­ molecolari necessarie per lo sviluppo e la selezione
cienze) o per eccesso o malfunzionamento delle dei linfociti. Le cellule dendritiche interdigitate, le
risposte (iper-sensibilità, autoimmunità). cellule di Langerhans, le cellule dendritiche follico­
I diversi organi coinvolti nello sviluppo e nel lari, le cellule epiteliali timiche, le cellule endotelia-
funzionamento del sistema immunitario sono sud­ li delle venule postcapillari, etc. sono elementi
divisi in organi primari o centrali ed in organi peri­ distintivi di questa classe di cellule "accessorie" del
ferici. Negli organi centrali, il midollo osseo ed il sistema immunitario.
timo, i precursori delle cellule della linea linfoide B
e della linea linfoide T originano e si differenziano,
dando origine a numerosi e differenti tipi di effetto­
I I Organi centrali (o primari)
ri linfoidi differenziati per fenotipo e funzioni. del sistema immunitario
I linfociti sono le cellule effettrici delle risposte I precursori linfoidi, sia B che T, si formano per
immunitarie acquisite, cioè capaci di aumentare la maturazione di cellule staminali emopoietiche nel
loro efficacia nel corso della vita, a seguito di ripe­ midollo osseo. Questo tessuto è quindi il principale
tute esposizioni a molecole antigeniche estranee. Il organo "primario" del sistema linfoide. È midollo,
ruolo protettivo delle risposte immunitarie acquisi­ nell'uomo, non è propriamente un organo, ma è un
te è dimostrato dalle numerose e pericolosissime tessuto diffuso presente all'interno delle ossa. Il tes­
conseguenze dei diversi tipi di deficienza (vedi suto midollare adulto si organizza attorno alle tra-
patologia da immunodeficienza). I linfociti sono becole ossee, sottili strutture ossee rivestite da
caratterizzati da morfologia simile (cellule di mode­ endostio (comprendente le cellule staminali mesen-
ste dimensioni, dotate di nucleo a cromatina densa chimali). A partire dalla zona paratrabecolare, che
e scarso citoplasma), ma sono caratterizzati da una costituisce un'importante nicchia microambientale
notevole eterogeneità fenotipica e funzionale. Come dove si sviluppano i precursori linfoidi e mieloidi,
noto dairimmunologia i linfociti si suddividono in le cellule che maturano si spostano verso le aree
due tipi principali: i linfociti B ed i linfociti T. I lin­ "centro-lacunari", dove prevalgono i precursori eri-
fociti B prendono la definizione dall'evidenza del troidi nelle varie fasi maturative e le cellule mieloi­
loro sviluppo nella Borsa di Fabrizio (negli uccelli) di mature (polimorfonucleati). Fondamentali per la
o nel midollo osseo, nei mammiferi - (bone marrow). funzione microambientale del midollo sono le cel­
486 5/sfema immunocompetente
lule stromali (simil-fibroblastiche) del midollo, capaci malattie autoimmunitarie. Il microambiente timico
di sostenere la linfopoiesi anche in vitro. A livello è formato da elementi stromali, di origine mesen-
molecolare sono stati individuati diversi fattori chimale (in particolare le cellule dendritiche della
necessari per la linfopoiesi, tra cui lo SCF (stem celi zona midollare), ed elementi epiteliali di origine
factor) capace di interagire con c-kit (una importan­ endodermica.
te tirosin-chinasi recettoriale), PBSF, interleuchina-
7, ed altri. La linfopoiesi B nel midollo prenatale e
nelle prima infanzia è relativamente importante, Q Organi e tessuti linfoidi periferici
mentre nella vita adulta è molto modesta. Infatti (o secondari)
nell'adulto i precursori linfoidi B (linfoblasti) sono
molto rari, come evidenziato dal marcatore TdT I linfonodi, la milza ed il tessuto linfatico asso­
(terminal deoxynucleotidyl transferase), ed anche i ciato alle mucose (MALT) costituiscono l'insieme
linfociti B sono molto scarsi. Nel midollo i precur­ definito tessuto linfoide periferico. Questo tessuto è
sori B (pro-B precoce e pro-B tardivo) vanno incon­ deputato alla stimolazione delle risposte seconda­
tro ai primi rimaneggiamenti dei geni che codifica­ rie, cioè quelle che potenziano e perfezionano le
no per le catene immunoglobuliniche (nel locus risposte immunitarie. Le strutture principali di que­
della catena pesante). La cellula pre-B si sviluppa se sto tipo di tessuto sono i follicoli linfatici, deputati
il processo di riarrangiamento (DH-JH) e accosta­ alla differenziazione dei linfociti B capaci di pro­
mento (VH e DJh ) sono effettuati correttamente. Le durre immimoglobuline "perfezionate", mentre l'e­
cellule pro-B e pre-B sono identificabili rispettiva­ spansione clonale e l'attivazione dei cloni T avvie­
mente mediante dimostrazione di antigeni di mem­ ne nelle aree interfollicolari, definite anche "para­
brana e per la presenza di catene jx intracitoplasma- corticali". Queste due differenti zone morfologico-
tiche. Dopo il corretto riarrangiamento del locus funzxonali del linfonodo (riconoscibili anche nella
della catena leggera (ogni clone B "sceglie" una milza e nel tessuto linfoide associato alle mucose -
catena leggera kappa o lambda) la cellula B esprime o MALT -) si organizzano attorno a cellule accesso­
sulla membrana recettori completi IgM e IgD ed è rie specializzate, le cellule follicolari dendritiche
un linfocita B maturo "vergine", capace di lasciare nelle aree B e le cellule dendritiche interdigitate
il microambiente midollare e divenire ima cellula nelle aree paracorticali. Queste cellule sono definite
circolante. Il processo di riarrangiamento è un "dendritiche" a causa della presenza di caratteristi­
momento molto importante e "delicato" della vita che estroflessioni citoplasmatiche, capaci di espan­
della cellula B. L'insorgenza di errori in queste fasi dere notevolmente la superficie esterna della mem­
della maturazione dei precursori possono produrre brana cellulare, incrementando così la capacità di
anomalie (ad esempio traslocazioni oncogeniche) interazione con altre cellule, ed in primis con i linfo­
responsabili deH'insorgenza di cloni B, caratterizza­ citi. Benché apparentemente simili nelle loro fun­
ti da anomalie della proliferazione e del controllo zioni, le cellule dendritiche sono differenti per isto-
apoptotico. Nelle più importanti traslocazioni cro­ genesi, morfologia, fenotipo e funzioni. Le cellule
mosomiche coinvolte nella linfomagenesi, oncogeni dendritiche interdigitate sono infatti di origine
(ad esempio c-myc o bcl-2) vengono a trovarsi sotto midollare (se ne riconoscono attualmente due diffe­
il controllo dei geni immunoglobulinici e viene renti tipi, ima di origine mieloide ed ima che deriva
persa la capacità di regolare la loro espressione. da precursori linfoidi), mentre le dendritiche folli­
Il midollo osseo è sede di prelievo bioptico percolari sono di origine incerta (probabilmente si dif­
la diagnosi e stadiazione dei processi linfoprolifera- ferenziano da precursori mesenchimali associati ai
tivi e la conoscenza approfondita della sua struttu­ vasi sanguigni o linfatici). Le cellule interdigitate
ra e delle sue varie componenti cellulari (riconosci­ sono caratterizzate da elevata capacita di presenta­
bili con precisione utilizzando la morfologia mole­ re gli antigerd, e sono quindi deputate alla stimola­
colare) è prerequisito fondamentale per poter effet­ zione dei linfociti T. L'antigene viene "catturato" o
tuare valutazioni diagnostiche precise e riproduci­ fagocitato dalla cellula dendritica e "presentato"
bili. sulla superficie cellulare associato a molecole del
I precursori dei linfociti T si sviluppano da pre­ sistema maggiore di istocompatibilità.
cursori comuni nel midollo osseo/e si differenziano
nel timo dopo migrazione. Questo meccanismo è
notevole durante le prime fasi dello sviluppo del­ § Bibliografia essenziale
l'organismo, ma può continuare, anche se molto
ridotto, nella vita adulta. Il microambiente timico è Blackburn C.C., Manley N.R.: Developing a new para­
complesso, poiché deve mediare lo sviluppo, la dif­ ciigm for thymus organogenesis. Nat Rev Immunol.
ferenziazione e la selezione clonale dei linfociti T 2004 Apr; 4 (4): 278-89.
determinandone l'eterogeneità fenotipica e funzio­ Von Gaudecker B. (1986): The development of thè human
nale. La selezione positiva e negativa è fondamen­ thymus microenvironment. In: Muller-Hermelink HK
tale per rendere minima la possibilità di formazio­ (ed) The human thymus. Histopathology and Patho-
ne di cloni autoaggressivi, coinvolti in alcune logy. Springer-Verlag, Berlin, pp. 2-41.

Janossy G., Bofill M., Trejdosiewicz L.K., Willcox H.N.,
Chilosi M. (1986): Cellular differentiation of
lymphoid subpopulations and their microenviron­
ments in the hum an thymus. In: Muller-Hermelink
HK (ed) The hum an thymus. Histopathology and
Pathology. Springer-Verlag, Berlin, pp. 89-125.
Shih F.F., Mandik-Nayak L., Wipke B.T., Allen P.M.: Mas­
sive Thymic Deletion Results in Systemic Autoimmu­
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tory Cells. J Exp Med. 2004 Feb 2; 199(3): 323-35.
Bibliografia essenziale s 487
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I

;i

if

i
 Timo
4.2 M. Chilosi

Le funzioni del timo sono principalmente corre­ sterno da tessuto adiposo e si estende inferiormen­
late allo sviluppo di un efficiente sistema immunita­ te fino al 4°-5° spazio intercostale.
rio. Nel timo infatti maturano, proliferano e vengo­ La grandezza del timo varia notevolmente
no selezionati i linfociti T. In assenza di un corretto durante la vita. Il tessuto timico raggiunge le
controllo dei processi di maturazione e selezione si dimensioni maggiori in età infantile, e progressiva­
sviluppano processi morbosi caratterizzati da defi­ mente è soggetto ad una progressiva involuzione,
cit funzionale del sistema immunitario (immunode­ senza peraltro scomparire del tutto anche in tarda
ficienze) o malattie autoaggressive/autoimmuni. età. Il peso e il volume del timo variano considere­
I complessi meccanismi legati allo sviluppo deivolmente, non solo in rapporto all'età, ma anche da
linfociti T è mediato nel timo da un complesso soggetto a soggetto per fattori endocrini, costituzio­
"microambiente" formato da diversi tipi cellulari nali, ed a seguito di processi morbosi acuti e croni­
capaci di interagire in modo coordinato mediante ci. L'involuzione del timo è quasi completa entro la
comunicazioni molecolari e complesse reti di seconda decade, ma restano variabili quantità di
mediatori. La comprensione dell'organizzazione tessuto timico disperso in piccoli aggregati conte­
istologica del microambiente timico è fondamenta­ nenti cellule epiteliali e timociti.
le per poter interpretare correttamente la fisiologia Istologicamente, i lobuli timici, di diametro varia­
di questo importantissimo organo. bile da mm 0,5 a 2, sono avvolti da una sottile cap­
sula connettivale che invia esili setti nel sottostante
parenchima suddividendo il parenchima timico in
Anatomia, istologia lobuli: ogni lobulo è composto da una zon a co rtica­
ed embriogenesi le, più voluminosa, e da una m idollare; quest'ulti-
ma si continua nella porzione più centrale di cia­
H timo è un organo impari, bilobato, che si loca­ scun lobulo con quello degli altri lobuli. Le zone
lizza nel mediastino anteriormente al sacco pericar- midollari si riconoscono morfologicamente come
dico. Di forma ovoidale, di colorito grigio-roseo e di aree più chiare in cui sono presenti i corpuscoli di
consistenza molle, occupa la parte antero-superiore Hassall. La minor densità cellulare e la presenza di
del torace e la sua porzione superiore è connessa un maggior numero di cellule con ampio citopla­
alla tiroide tramite un largo ligamento tireo-timico. sma (cellule epiteliali, cellule dendritiche, cellule B)
Posteriormente è in rapporto con la trachea, la caro­ determinano la differenza istologica, apprezzabile a
tide comune ed il nervo laringeo inferiore; anterior­ piccolo ingrandimento microscopico, tra zona corti­
mente è separato dal manubrio e dal corpo dello cale e zona midollare (Fig. 1).

Fi9-1 - Le diverse zone del timo, corticale (CJ e midollare (M) sono evidenziate in queste immagini istologiche (colorazione ema-
tossilina/eosina) di timo infantile. In (b) è evidente un corpuscolo di Hassall (HC).
 Il timo è definito organo "linfo-epiteliale" incontribuire assieme alle cellule dendritiche ed ai
quanto esso è formato da due componenti istoge- linfociti B della midollare timica alla "presentazio­
neticamente e morfologicamente distinte, epiteliale ne" del repertorio antigenico self ai cloni T prima
(di origine endodermica) e linfocitaria (linfociti T in della loro immissione nel torrente circolatorio peri­
diverse fasi maturative), in intima correlazione ferico.
spaziale e funzionale. Il timo si struttura su una
Spazi perivascolari. Queste zone, sono formate dagli
complessa rete di cellule epiteliali di forma stellata
spazi contenuti all'interno della capsula del timo,
legate tra di loro da giunzioni (desmosomi). All'in-
ma esterni rispetto alla rete formata dalle cellule
terno di questa rete si posizionano i timociti, fitta­
epiteliali. Questi spazi, praticamente assenti nel
mente stipati nelle aree corticali, più distanti nelle
timo durante i primi anni di vita, divengono pro­
aree midollari. Morfologicamente ed immunofeno-
minenti neirinvecchiamento e l'involuzione del­
tipicamente si distinguono diversi tipi di cellule
l'organo.
epiteliali che . caratterizzano diversi comparti
La complessità microambientale della zona .
"microambientali", anatomicamente e funzional­
midollare è espressione della necessità di "presen­
mente distinti, la zona sottocapsulare, la zona cor­
tare" un ampio repertorio di antigeni self (nel conte­
ticale e la zona midollare. Il profilo immunofenoti-
sto MHC) ai timociti, in una condizione di immatu­
pico dei timociti varia nei tre diversi comparti
rità che porta alla tolleranza, con meccanismi depu­
microambientali, seguendo il processo di matura­
tati ad effettuare ima selezione "negativa" (elimina­
zione dal precursore alla cellula T matura. Il per­
zione dei cloni T autoaggressivi capaci di riconosce­
corso dei timociti all'interno del timo è quindi un
re antigeni self).
percorso “a tappe" in cui la maturazione ed i pro­
cessi selettivi sono mediati dairinterazione col
microambiente. O rganogenesi timica
Le cellule ep iteliali corticali e m idollari, pur Lo sviluppo del timo inizia precocemente
derivando da un precursore comune, sono caratte­ durante la vita intra-uterina, a partire da un
rizzate da morfologia, fenotipo e funzioni distinte. abbozzo epiteliale di derivazione endodermica
Zona sottocapsulare. Questo comparto microambien­ nella terza tasca faringea. Il modello embriogene-
tale è situato subito sotto la capsula fibrosa che cir­ tico "classico" che prevedeva una "doppia deriva­
conda il lobulo timico. È considerata una zona zione" delle cellule epiteliali del timo, quelle corti­
"proliferativa" in cui i timociti hanno aspetto Masti­ cali dall'ectoderma e quelle midollari dall'endo­
co ed elevato indice mitotico. È la "nicchia derma, è stata recentemente sostituita da un
microambientale" in cui si localizzano i precursori modello che prevede l'esistenza di un precursore
linfoidi di provenienza midollare nelle prime fasi ep itelia le comune per le diverse componenenti
differenziative. epiteliali timiche [Blackburn CC, 2004]. La marca­
ta eterogeneità morfologica, fenotipica e funziona­
Zona corticale. Le cellule epiteliali in questo compar­ le che rende diverse le cellule epiteliali che occu­
to possiedono ampio citoplasma caratterizzato da pano diverse zone del timo (sottocapsulare, corti­
una rete complessa di protrusioni ed un ampio cale, midollare) è correiabile alla differenziazione
nucleo vescicoloso spesso macronucleolato. Le cel­ del precursore epiteliale comune soggetto a com­
lule epiteliali corticali sono intimamente frammiste plesse interazioni che si stabiliscono tra le cellule
ai timociti corticali e a sparsi macrofagi spesso con­ epiteliali, cellule mesenchimali (di origine ectoder-
tenenti residui cellulari (espressione dell'elevato mica), e timociti. Prova indiretta dell'esistenza di
indice apoptotico dei timociti). un precursore epiteliale comune può essere consi­
La zona midollare è formata da ima rete di cellule derato il non raro riscontro di tumori epiteliali
epiteliali di dimensioni contenute, nucleo ovoidale timici in cui coesistono cellule neoplastiche con
o fusato, frammiste a numerosi linfociti B e cellule caratteristiche "corticali" e "m idollari" (timoma
dendritiche interdigitate. La distinzione precisa di "m isto" o forma AB secondo la classificazione
queste differenti componenti cellulari è ottenibile W.H.O.).
mediante analisi immunoistochìmica dimostrando La colonizzazione da parte dei precursori linfoi­
citocheratine (CK5, cellule epiteliali), proteina di che originano nel midollo osseo ha luogo nella
SI 00 (cellule interdigitate), o CD20 (linfociti B Vm-IX settimana di gestazione. La corticale appare
midollari). Nella zona midollare sono spesso pre­ a sua volta distinguibile in una zona sottocapsulare
senti i corpuscoli di Hassall, formazioni cheratiniz- o esterna ed in una zona corticale profonda. I linfo­
zanti, talvolta cistici, che presumibilmente rappre­ citi della zona corticale esterna sono principalmen­
sentano un aspetto differenziativo epidermoide, te grandi cellule Mastiche in attiva proliferazione;
delle cellule epiteliali midollari (Fig. 1). Non è essi si trovano associati con un tipo peculiare di cel­
ancora chiaro quale può essere il ruolo dei corpu­ lule epiteliali, chiamate "cellule timiche nutrici
scoli di Hassall: secondo alcuni autori potrebbero (TNC)".
 Anatomia, istologia ed embriogenesi ^ 491

e f
Fig. 2 - Utilità dell'analisi morfo-molecolare per evidenziare il microambiente tìmico e la differenziazione dei timociti. L'eterogenei­
tà fenotipica dei timociti corticali e midollari è evidenziata dalle differenze di espressione degli antigeni CD99 (a). TdT (blue in b,
in associazione con CD20, marrone, che evidenzia i linfociti B delia zona midollare), CD8 (c), CDK6 (d). In (e) ea (r) i timociti TdT+
e CD1a+ sono evidenziati in associazione con DN-pó3, specifico marcatore nucleare delle cellule epiteliali.
492 » Timo

| Fisiologia - il microambiente te modulati durante le differenti fasi selettive

timico (durante la selezione positiva nella corticale i timoci-

Come sopra accennato, il microambiente timico è
costituito da un supporto "reticolare" entro il quale i
linfociti T si localizzano e vanno incontro al processo
di maturazione e selezione clonale. Questo supporto
è costituito da tre tipi cellulari: a) le cellule epiteliali;
b) i macrofagi; c) le cellule dendritiche interdigitate.
I precursori linfoidi T di provenienza midollare
entrano nel timo alla giunzione cortico-midollare
attraversando la parete delle venule ed iniziano un
programma differenziativo articolato in diverse
tappe che corrispondono a precise regioni del timo
ed in cui i timociti sono caratterizzati da un profilo
immunofenotipico caratteristico. I precursori dei
timociti che non esprimono CD4 o CD8 (double-nega-
tive) una volta entrati nel timo migrano attraverso la
zona corticale e vanno incontro alla modificazione
dell'assetto dei geni codificanti i recettori per Tanti-
gene (riarrangiamento del TCR) per dotarsi di recet­
tori funzionali dotati di singola specificità. In questa
fase i timociti divengono double-positive (timociti
"corticali comuni" CD4+CD8+) localizzandosi nella
zona sottocapsulare. I timociti riattraversano la corti­
cale raggiungendo la zona midollare differenziando­
si in CD4+ o CD8+ single-positive. In queste differen­
ti zone microambientali hanno luogo importanti pro­
cessi selettivi, denominati "selezione positiva" (nella
corticale) e selezione negativa (nella zona di transi­
zione cortico-midollare) mediati da complèsse inte­
razioni cellulari e molecolari in cui sono coinvolte
diverse citochine, chemochine, fattori di crescita,
segnali prò- ed anti-apoptotici, etc. Gli effettori della
selezione positiva nella corticale sono le cellule epi­
teliali corticali, mentre la selezione negativa è media­
ta dalla cooperazione delle cellule epiteliali midolla­
ri, dalle cellule dendritiche interdigitate e, probabil­
mente, anche dai linfociti B ivi residenti. La selezio­
ne dei timociti è legata al livello di affinità del recet­
tore TCR dei timociti per le molecole MHC espresse
dalle cellule epiteliali e sulle cellule dendritiche
interdigitate. L'interazione recettoriale induce Fa-
pop tosi dei timociti autoreattivi da eliminare (per
mantenere la tolleranza anti-self ) che vengono quin­
di fagocitati dai macrofagi residenti. La migrazione
dei timociti nei differenti comparti è guidata dall'in­
terazione tra chemochine e loro recettori precisamen­
ti acquisiscono CCR7 un recettore per chemochine
espresse nella midollare). Una selezione corretta dei
timociti autoreattivi è fondamentale per uno svilup­
po funzionale del sistema immunitario, e lo sviluppo
di malattie autoimmuni è correiabile a mal funziona­
mento di questi meccanismi.
Selezione Umica, delezione dei timociti e tolleranza. L'ef­
ficienza nel rispondere alle aggressioni esterne è
fornita da un meccanismo potenzialmente capace
di produrre un repertorio recettoriale di circa
25 milioni di specificità. La possibilità di discrimi­
nare il self e d il non-selfè fondamentale per il corret­
to funzionamento del sistema immunitario e per
evitare autoaggressività e malattie autoimmuni.
Problematica è la comprensione di come una così
ampia serie di auto-antigerd possa essere "presen­
tata" nel timo allo scopo di selezionare i timociti in
maturazione. In effetti, secondo alcuni modelli, una
parte notevole del repertorio self, ed in particolare
gli antigeni tessuto-specifici, sarebbe controllato a
livello "periferico". Più recentemente però è stato
proposto un modello in cui le cellule epiteliali
midollari, sono caratterizzate da espressione "pro­
miscua" di un ampio repertorio di specificità anti­
geniche self di organi quali il pancreas, la tiroide, lo
stomaco, il cervello, etc. [Gotter-J 2004]. Questi dati
confermerebbero il ruolo principale del microam­
biente timico nella eliminazione e/o inattivazione
(anergia) di cloni T autoreattivi ad alta affinità
(delezione centrale) nel controllo della maggior
parte delle reazioni autoimmuni.
Le cellule dendritiche interdigitate (IDC) sono
particolarmente concentrate nella giunzione corti-
comidollare, in sede midollare ed attorno alle dira­
mazioni vascolari midollari; condividono con i
macrofagi l'origine dal midollo osseo, l'espressione
di numerosi antigeni di superficie, specie quelli col­
legati al MHC e l'attività funzionale volta a favori­
re la selezione e maturazione dei linfociti T.
Fra gli altri tipi di cellule normalmente presenti nel
timo ricordiamo gli eosinofili, i mastodti, le cellule
muscolari striate (o cellule mioidi); queste sono parti­
colarmente numerose alla giunzione corticomidollare
ed in prossimità dei corpuscoli di Hassal. La loro isto-
genesi e significato funzionale sono ancora incerti.

• . - : Nota :/■', ■
M icroam biente tim ico: a n àlisi m orfo-M oleóolàré. Vanalisi imrfologica effettuata mediante l%usttià:di;mar-
catori immiinofenotipici (antigeni rilevati mediante anticorpi-sondà su. sezionì di tessuto) ha permesso di ottenere
ìnformazioni rìlexmnti suWorganizmzione isto-fisìoló^ka del.timo e fornisce un utìU Mrumenio nella diagnostica
differenziale: della patologia Umica. 1 -marcatori principali p er. riconoscere■:le vane,; componenti cellulari del
microambienieiimico sisuddìvidono inmarcatori ^ (citocheratineCK8-18, CK5, CK14,- isoformedella prò-
teina pò3), marcatori linfocltari T: CD la, TdT (esprèssi nei timociti immaturipresmti rielle aree corticaii), CD3,
CD4, CD8, CD2j marcatori linfocilari B: CD20, CD79a (utili per l'identificazione dei linfociti B-dellearee midol­
lari), marcatori delle cellule.accessorie: proteina .S100 (per identificare le cellule dendritiche interdigitate), CD2T,
CD23 (per identificare le cellule.follicolari dendritiche eventualmente presenti nelle areemidollari, in caso di ipcr-
plasia Umica) (Fig. 2). ' ■ ■
 Patofogia timica & 493

| Patologia timica A trofia

Il timo riveste un ruolo molto rilevante per lo I processi più rilevanti di atrofia timica sono
sviluppo dell'immunità e la patologia timica com­ l'involuzione fis io lo g ic a e l'involuzione acciden­
prende alcune malattie correlate a difetti funzionali tale.
dell'immunità. Il timo può essere sede primitiva di L'involuzione fisiologica inizia nel timo già
diverse neoplasie che originano da componenti cel­ durante i primi anni di vita come risulta dai valori
lulari tipiche del timo (ad esempio i tìmomi, di deri­ del peso relativo.
vazione epiteliale, o il linfoma linfoblastico X neo­ Morfologicamente il processo di involuzione
plasia dei timociti), o può essere colonizzato da pro­ fisiologica è caratterizzato da una progressiva atro­
cessi neoplastici secondari. fia della sostanza corticale per riduzione numerica
dei timociti con aumento relativo e in parte anche
Patologia timica non neoplastìca, patologia assoluto dello stroma reticolo-connettivale; da atro­
fia meno accentuata della sostanza midollare nella
dello sviluppo, patologia malformativa quale si riduce il numero dei corpuscoli di Hassall,
i quali possono andare incontro a diffusa trasforma­
Malformazioni congenite
zione cistica, fino alla formazione di cavità rivestite
Uagenesia totale (atimia) si associa frequentemen­ da epitelio pavimentoso; da infiltrazione di cellule
te con altre malformazioni viscerali, soprattutto adipose che vanno a sostituire in parte il parenchi­
tiroidee e paratiroidee: essa è responsabile di grave ma scomparso fino a dare, nel vecchio, il quadro
compromissione del sistema immunocompetente e della bolla adiposa retrosternale.
realizza, quando si accompagna ad agenesia delle L'involuzione accidentale o patologica è causata
paratiroidi, il quadro anatomo-clinico conosciuto da fattori stressanti di particolare intensità e gravi­
come sindrom e di DiGeorge. Queste complesse tà (malattie gravi acute o croniche, tossinfezioni,
malformazioni sono legate a delezioni eterozigoti ecc.), dalla somministrazione terapeutica di cortico­
in 22 q ll, un locus che codifica per fattori di trascri­ steroidi, oppure dall'azione diretta di radiazioni
zione fondamentali per lo sviluppo dell'endoderma ionizzanti. L'involuzione accidentale non è definiti­
delle tasche faringee (in particolare Tbxl, membro va potendo il timo riacquistare la sua morfologia
della famiglia genica caratterizzata dalla presenza caratteristica con l'estinzione dell'evento timolitico.
del dominio T-box). Cisti timiche. Una modesta percentuale (1-2%)
di tumori del mediastino si rivela come cisti timica.
Displasia timica/ ipoplasia timica I pazienti sono asintomatici ed il riscontro è perlo­
Un timo displastico si osserva in bambini con più accidentale all'esame radiografico. Complican­
diversi tipi di immunodeficienza e con gradi diver­ ze emorragiche possono rendere sintomatica la
si di anomalie differenziative, fino alla completa cisti. Le cisti timiche possono presentarsi come uni­
assenza (aplasia timica). Le immunodeficienze più loculari (neoformazioni di piccole dimensioni,
comunemente associate a displasia timica sono caratterizzate dalla presenza di un unico spazio
quelle in cui si ha il mancato sviluppo dei precurso­ cistico), o multiloculari, caratterizzate dalla presen­
ri linfoidi, ed in particolare le varie forme di Severe za di numerosi spazi cistici separati da spessi setti
Combined Immunodeficiency (SCID). fibrosi.
Nella infezione da virus HIV si osservano altera­ Timo ectopico e cisti timiche uniloculari sono consi­
zioni del timo, prevalentemente correlate alla derate lesioni di origine malformativa, e presumi­
deplezione della componente linfocitaria. Non è bilmente derivano da residui di tessuto epiteliale
chiaro quali siano i meccanismi che portano all'alte­ della terza tasca branchiale (dotto timo-faringeo
razione del microambiente timico, ma sono stati fetale). Possono svilupparsi in sede ectopica sulla
coinvolti diversi fattori virali ed endogeni, capaci di via di discesa del timo embrionale dalla mandibola
interagire nel sopprimere lo sviluppo di precursori, al diaframma (più spesso nel collo). In queste sedi è
e di alterare i processi di selezione con intensifica­ possibile riscontrare tessuto timico ectopico morfo­
zione dei fenomeni apoptotici. logicamente indistinguibile dal timo normale. Le
Il concetto di "displasia" del timo è legato alla cisti multiloculari sono invece considerate lesioni
mancata interazione tra componente epiteliale e timiche a genesi post-infiammatoria. Una variabile
componente linfoide. L'interazione reciproca è componente infiammatoria è infatti spesso associa­
infatti necessaria per un corretto sviluppo del lobu­ ta alla componente epiteliale. L'eziologia delle cisti
lo timico maturo. Nella displasia il timo è notevol­ multiloculari è prevalentemente non individuabile,
mente iposviluppato (pochi grammi), la componen­ ma sono segnalati casi associati ad infezione HIV o
te linfoide è scarsa o completamente assente e la a sifilide congenita (il c.d. ascesso di Dubois). Un
componente epiteliale mostra varie alterazioni quadro cistico può accompagnare la localizzazione
della differenziazione (mancata formazione di timica del linfoma di Hodgkin o di seminoma
strutture corticali e midollari, assenza di corpuscoli mediastinico, due neoplasie accompagnate caratte­
di Hassall, strutture epiteliali anomale con forma­ risticamente da un ampio infiltrato linfocitico e/o
zione di rosette, tubuli, noduli). granulomatoso. L'epitelio di rivestimento delle cisti
494 Timo
timiche può assumere aspetti diversi, squamoso,
cuboidale, piatto, colonnare ciliato, transizionale.
Sono frequenti granulomi colesterinici.

Timo e malattie autoimmuni. Iperplasia

linfocitaria follicolare (timite follicolare)
H timo è coinvolto in varia misura e con mecca­
nismi differenti in diverse malattie autoimmuni. Il
coinvolgimento più frequente è quello che si osser­
va nella miastenia grave, dove la patologia si mani­
festa spesso associata ad iperplasia linfocitaria folli­
colare (o timite follicolare, o timite autoaggressiva)
o a timomi (tumori che originano dall'epitelio timi-
co). La m iasten ia grave (MG) è una malattia
autoimmune caratterizzata da autoanticorpi anti-
recettori acetilcolinici e progressiva distruzione
della placca neuro-muscolare. Nella MG il timo è
frequentemente coinvolto da processi patologici,
verosimilmente correlati all'insorgere del disordine
immunitario. In circa due terzi dei casi la MG è
associata ad iperplasia linfocitaria follicolare o ad
un timoma, mentre in circa un altro terzo il timo è
apparentemente normale (anche se è possibile
osservare la presenza di follicoli linfatici ad un
accurato esame dei residui timici). Più raramente
l'iperplasia follicolare è osservabile in pazienti con
ipertiroidismo, malattia di Addison, LES.
Nella timite follicolare (Fig. 3) il processo
infiammatorio coinvolge prevalentemente le aree
midollari del timo. Le cellule principalmente rap­
presentate sono linfociti B organizzati in ampi folli­
coli linfatici in cui si riconoscono centri germinativi.
È anche presente una importante componente linfo­ Fig. 3 - Timite follicolare in miastenia grave. In (a: emafossili-
citaria T, per cui la struttura timica viene infiltrata na-eosina) sono evidenti diversi follìcoli con ampio centro ger­
da "tessuto linfatico periferico" sovrapponibile per minativo (CG) all'interno dei tessuto timico {C: zona corticale}.
organizzazione e funzioni al tessuto linfonodale. In (b), l'analisi irnmirnoistocliimica in doppia marcatura eviden­
zia come i centri germinativi CD20+ (immunocoiorazione
Numerose plasmacellule vengono prodotte in que­ immunoperossidasi in marrone, CG) si collocano all'interno
sto microambiente alterato, presumibilmente capa­ delle aree midollari (le zone corticali sono evidenziate dalla
ci di produrre anticorpi ed autoanticorpi perfezio­ presenza di timociti CDÌa+ (blue).
nati dalla reazione follicolare (maturazione di affi­
nità, switching di classe) e quindi maggiormente tro di scarso significato clinico-patologico, in cui il
efficienti nell'autoaggressione contro gli antigeni timo è caratterizzato da dimensioni superiori alla
self (recettori della placca neuro-muscolare). In media, ma è istologicamente privo di anomalie.
effetti la rimozione del timo con iperplasia follicola­ Può presentarsi in seguito a terapie che inducono
re può alleviare la sintomatologia miastenica con una deplezione della componente timocitaria.
diminuzione degli autoanticorpi circolanti. Non è
chiaro quale sia il meccanismo patogenetico che
Processi neoplastici
collega la timite alla malattia autoimmune, ma è
evidente che nel timo si verifica un accumulo dì I tumori primitivi del timo sono di riscontro
autoantigene capace di stimolare la risposta T, la raro, e possono derivare dalle diverse componenti
reazione follicolare e la produzione di autoanticor­ cellulari che formano il microambiente timico:
pi. L'antigene responsabile della stimolazione distinguiamo quindi tumori che derivano dalla
immunitaria è con ogni probabilità un costituente componente epiteliale (tumori epiteliali timici o
del timo stesso che funge da autoantigene, dal TET), tumori che derivano dalle diverse componen­
momento che i sieri di soggetti miastenici in grado ti linfoidi (linfomi a cellule T immature, linfomi a
di reagire con la banda A della muscolatura schele­ cellule T mature, linfomi B a grandi cellule del
trica reagiscono anche con le cellule mioidi del timo), e rari tumori che derivano dalle cellule den­
timo. dritiche (istiocitosi a cellule di Langerhans timico) o
Ip erp lasia tim ica "vera": rara condizione, peral- mesenchimali (sarcomi di vario tipo che colpiscono

il timo). Il linfoma di Hodgkin è di riscontro relati­
vamente frequente in sede mediastinica e può coin­
volgere primitivamente il timo. Tumori germinali
possono insorgere nel timo come primitivi (semino-
ma, carcinoma embrionario, etc.).
Tumori epiteliali (Figg. 4-8}
I tumori epiteliali timici, definiti comunemente capsula
tintomi, sono tumori che derivano dalle cellule epi­
teliali del timo, e benché relativamente rari sono cli­ III stadio: invasione microscopica degli organi adia-
nicamente e patologicamente molto eterogenei,
variando da forme in genere dotate di invasività
locale a forme molto aggressive come i carcinomi
timici. A causa dell'eterogeneità istologica che
caratterizza i TET sono state proposte in passato
numerose classificazioni per questi tumori e solo
recentemente le diverse proposte sono state unifica­
te in una classificazione unitaria (ufficialmente pro­
posta dalla Organizzazione Mondiale della Sanità
nel 2000). I timomi sono localizzati al mediastino
anteriore, ma raramente possono avere sviluppo
ectopico nella regione del collo, sulla superficie
pleurica, all'ilo polmonare, in sede pericardica e
diaframmatica. Macroscopicamente presentano
ampia variabilità di dimensioni e di peso; hanno
forma in genere ovoidale e nodulare. I timomi sono
rivestiti da una capsula fibrosa e sepimentati in
lobuli da robusti setti in cui si possono osservare
deposizioni calcìfiche. La presenza di una spessa
capsula fibrosa, che rappresenta una barriera per
l'estensione del tumore, è importantissimo aspetto
nella patologia dei timomi. Infatti, indipendente­
mente dal tipo istologico, la prognosi dei timomi è
direttamente legata alla presenza o assenza di infil­
trazione della capsula e dall'estensione agli organi
limitrofi come definito nei criteri di stadiazione
Fig. 4 - Tim om a di tipo A [classificazione del ['O rg a n iz z a z io n e M o n d ia le deila Sanità}. In a (ematossilina-eosina) si ev id en zia la
m orfologìa a cellule fusate, tìpica di questo tipo di tum ore ep iteliale del tim o. In (b) intensa espressione della citocneratina a d alto
peso (citocheratìna 5) nelle cellule neoplastìcne.
Patologia timica 495
(macro e microscopica) proposti da Masaoka e col-
laboratori nel 1981. In questo schema stadiativo-
prognostico sono proposti i seguenti quattro stadi:
I stadio: tumore incapsulato senza invasione macro
o microscopica della capsula
II stadio: a) invasione macroscopica del tessuto adi­
poso circostante; o b) invasione microscopica della
centi
IV stadio: a) impianti pleurici o pericardici o b)
metastasi per via linfatica od ematica (reperto raro)
La difficoltà di trovare il corrispettivo del com­
portamento biologico sulla base di caratteri sia
macro che microscopici ha dato luogo spesso ad
opinioni contrastanti circa la classificazione e la
prognosi; secondo uno schema molto seguito in
passato (Levine & Rosai, 1978) i timomi possono
essere suddivisi in due forme:
1. timomi benigni: interamente capsulati (60—80%)
e con citologia in genere priva di caratteri atipi­
ci; dopo asportazione chirurgica la possibilità di
recidiva è trascurabile (1-2%);
2. timomi maligni invasivi: non differiscono dai
primi, se non per i caratteri di invasività.
Questo schema classificativo, benché corrispon­
dente allo schema stadiativo di Masaoka, risultava
poco articolato e scarsamente rappresentativo della
notevole eterogeneità morfologica dei TET. Le cel­
lule epiteliali neoplastiche infatti sono caratterizza­
te da una notevole varietà citologica (cellule fusate,
cellule grandi e vescicolose, formazione di "roset­
te", ecc., e sono spesso commiste a cellule linfatiche
496 - Timo

p9: 5 - Timoma AB (classificazione dell'Organizzazione Mondiale delia Sanità), in a (ematossilina-eosina) si evidenzia !a morfo­
logia eterogenea delle cellule neoplastiche con ampi aree di cellule fusate. L'analisi immunofenotipica evidenzia l'espressione di
citocheratine ad alto peso molecolare (CK5 in b, CK14 in c) e la peculiare espressione di CD20 in parte delle cellule epiteliali (d).

(non neoplastiche) che, in alcuni casi, possono esse­
re in maggioranza. Questa eterogeneità è alla base
delle numerose classificazioni dei timomi in cui le
differenti forme di timoma erano distinte in base
alla prevalenza di un tipo cellulare (timoma linfoci­
tario, epiteliale, linfoepiteliale, a cellule fusate, ecc.).
Questi inquadramenti sono stati superati perché
scarsamente riproducibili ed a causa della arbitra­
rietà legata al polimorfismo dei quadri riscontrabili
nello stesso caso, al notevole numero di forme di
transizione, alla soggettività dell'osservatore. La
classificazione più recente, proposta dalla W.H.O.
nel 1999, sintesi e compromesso tra l'approccio cli­
nico-patologico della scuola statunitense e quello
biologico-funzionale della scuola tedesca, prevede
la distinzione di forme a basso grado dì malignità (i
timomi) e forme ad alto grado (i carcinomi timici). I
timomi sono suddivisi a loro volta in diversi tipi,
distinti sulla base degli aspetti citologici ed istologi­
ci. Questa classificazione morfologica è operativa­
mente utile in quanto significativamente correlata
all'aggressività dei diversi tipi di timoma ed alla
presenza di malattie autoimmuni, ed è sufficiente-
mente riproducibile. Le differenti forme sono deno­
minate per mezzo di lettere, e corrispondono ai
timomi precedentemente definiti nel sistema classi-
ficativo di Muller-Hermelink basato sull'istogenesi
delle cellule epiteliali neoplastiche (essenzialmente
cellule corticali caratterizzate da nucleo ampio e
vescicoloso e cellule midollari con nucleo
fusato/ovalare).
Complicazioni di tipo autoimmune, ed in parti­
colare la miastenia grave, sono associate caratteri­
sticamente alle forme B (Bl: 56,4%, B2: 71,1%, B3:
46,2%). L'aggressività, definita dallo stadio di
Masaoka, è correlata al tipo istologico B, così come
la prognosi. L'esito infausto infatti è riscontrato pre­
valentemente nelle forme B2 e B3 (Okumura 2002).
 Patologia timica ;5 497

F>g. 6 -Timoma B1 (classificazione OMSj. In a (ematossilina-eosina) si evidenzia la morfologia di questa neoplasia che assomi­
glia al timo normale, con ampie zone corticali confluenti e aree sìmil-midollari. Le cellule neoplastiche sono caratterizzate da ampi
nuclei vescicolosi, ovoidali (evidenziati in b dall'espressione di pó3}. in (c) si dimostra l'ampia componente linfoide caratterizzata
da fenotipo "corticale" CDla+ con un'area sìmÌl-mÌdollare ricca di linfociti B CD20+ (d).

Le form e C (definite anche com e “carcinom a b) Carcinoma squamocellulare non ckeratinizzante.

Umico") comprendono differenti tipi morfologici
c) Carcinoma simil-linfoepitelioma: analoga al linfoe-
(vedi tabella) ma sono tutte caratterizzate da note­
pitelioma del rinofaringe e delle tonsille; si
vole aggressività. Il riconoscimento di queste forme
caratterizza particolarmente per la presenza
è importante per la loro prognosi infausta. I TET di
nelle cellule neoplastiche di grossi nuclei vesci-
tipo C sono caratterizzati da evidenti aspetti di ati­
colosi provvisti di un voluminoso nucleolo
pia citologica e dalla mancanza di ima organizza­
rotondeggiante centrale. A differenza delle
zione istologica che ricordi il tessuto timico (presen­
forme corrispondenti del rinofaringe, nella
za di lobuli, aree perivascolari, come comunemente
genesi di questo tumore non giocherebbe un
osservato nei timomi).
ruolo il virus di Epstein Barr (EBV).
Sulla base della morfologia delle cellule neoplastiche,
si possono distinguere i seguenti carcinomi timici: d) Carcinoma sarcomatoide (o carcinosarcoma): l'a­
spetto mesenchimale deriva dal tipo di crescita
a) Carcinoma squamocellulare ckeratinizzante: la proli­
diffusa e dalTaspetto fusiforme delle cellule.
ferazione epiteliale assume franchi caratteri di
atipia con formazione di perle cornee. Va esclusa, e) Carcinoma a cellule chiare: le cellule tumorali
naturalmente, l'eventualità di una metastasi di mostrano citoplasmi chiari, ricchi di glicogeno e
carcinoma epidermoidale, specie del polmone. simulano l'aspetto del carcinoma renale.
498 Timo

Fig.7 -Timoma B2. (classificazione OMS). In a (ematossilina-eosina) si evidenzia i'aspetto istologico del tumore, caratterizzato da
ampie nodulazioni sepimentate da ampie bande fibrose. In b, la caratteristica commistione di elementi epiteliali neoplastici carat­
terizzati da ampio nucleo vescicoloso e macronucleolato e di elementi linfoidi (non neoplastia) riconoscibili per il nucleo di picco­
le dimensione. In c si evidenzia con p63 la componente epiteliale neoplastica (i iinfociti sono negativi). In d l'espressione di CDla
dimostra la natura timocitaria corticale della componente ìinfoide.

f) Carcinoma mucoepidermoide: la struttura è simile a senza di marcatori di derivazione polmonare (ad

quella osservabile a carico dell'omonimo tumo­
re delle ghiandole salivari.
g) Carcinoma basaloide: il nome deriva dall'aspetto
morfologico simile ai tumori basocellulari di altri
organi (cute, ghiandole salivari): aspetto frequen­
te di tipo trabecolato con disposizione a palizza­
ta delle cellule periferiche. Questa neoplasia ha
un comportamento biologico a basso grado di
malignità e spesso rappresenta un reperto occa­
sionale nella parete di una cisti timica.
La distinzione da carcinomi di differente deriva-
zione (ad esempio polmonari) può essere molto dif­
ficile su base puramente morfologica. L'espressione
elevata di CD5 e di CD117, osservata nella maggior
parte dei casi di carcinoma timico, assieme all'as­
esempio l'antigene TTF1 o la proteina A del surfac-
tante) possono essere di ausilio diagnostico. Inte­
ressante notare come l'espressione di CD117 (il
recettore c-kit) nel carcinoma timico può rappresen­
tare un bersaglio per terapie d'avanguardia con ini­
bitori specifici (Imatinib mesylate).
Aspetti patogenetici dei timomi
Lo studio genetico dei timomi è complesso, ma
sono disponibili dati che dimostrano come le aber­
razioni cromosomiche più caratteristiche sono la
perdita di eterozigosità (LOH) a carico del cromo­
soma 6, nelle regioni 6q23.3-25.3 (circa 45% dei casi)
e 6p21 (33% circa dei casi). Le forme B3 sono asso­
ciate a un quadro più complesso con anomalie a
carico del gene APC, e varie anomalie frequente­

vr:l
Fig. 8 - Timoma B3 {classificazione OMS). In a (ematossislina-eosina) le cellule neoplastiche epiteliale prevalgono nettamente sulla
componente linfoide (spesso assente), e sono caratterizzate da citologia e profilo immunofenotìpico "corticale" (in b citocheratina 5).
mente riscontrate anche nelle forme C.
La com ponente lin foide, spesso caratteristica­
mente associata alle cellule epiteliali neoplastiche
nei TET, costituisce un dato di notevole interesse.
La natura dei linfociti associati ai timomi B l, B2 e
B3, inizialmente considerati una componente "reat­
tiva", sono oggi chiaramente definiti come timociti
corticali grazie alla dimostrazione del loro fenotipo
"immaturo" definito dall'espressione del profilo
molecolare (CD1+, TdT+, CD99+, CD4+, CD8+).
La loro natura non neoplastica è dimostrata dall'as­
senza di bande clonali all'analisi molecolare dei
geni per il recettore T. Il loro significato è quindi
quello di una popolazione linfocitaria T che riesce a
proliferare e maturare in un timo abnorme e neo­
plastico, che comunque conserva la capacità di inte­
ragire con i precursori linfoidi. Queste osservazioni
rendono possibile ipotizzare dei "modelli" patoge-
netici in cui le complicanze autoimmuni associate ai
timomi (ed in particolare alle forme B in cui i timo-
citi sono presenti in varie proporzioni) sono ascrivi­
bili all'errato controllo dei meccanismi selettivi nor­
malmente funzionanti in un timo normale, ma evi­
dentemente non efficaci in un timo neoplástico.
P rofilo im m unofenotìpico. Tutti i timomi espri­
mono marcatori epiteliali, ed in particolare citoche-
ratine ad alto peso molecolare (CK5-6 ed in parte
CK14) e la isoforma troncata del gene p63 (un mar­
catore delle cellule staminali degli epiteli stratifica­
ti e della differenziazione squamosa). Questi marca­
tori, dimostrati con metodi immunoistochimici,
possono essere utili in casi difficili di diagnosi dif­
ferenziale, specialmente su piccole biopsie in cui la
morfologia non sia sufficiente. La dimostrazione di
marcatori di differenziazione linfocitaria (in parti­
colare C D la e CD99) possono essere utilizzati per
dimostrare con precisione la presenza e l'entità
della componente linfoide immatura corticale. I
Patologia timica ^ 499
timociti presenti nei timomi possono essere così
numerosi da simulare un linfoma a precursori T
(linfoma linfoblastico T), specialmente in piccole
biopsie e su prelievi citologici in cui sia difficile
dimostrare la presenza delle cellule epiteliali neo­
plastiche. In questi casi può essere dirimente la
dimostrazione molecolare della clonalità (mediante
analisi del riarrangiamento dei geni del recettore T)
o dimostrando la presenza di normali livelli di
espressione della chinasi ciclina-dipendente CDK6
(anormalmente elevata nei linfomi ma non nei
timomi). Anomala espressione di CD20, un marca­
tore dei linfociti B, è dimostrabile nelle cellule epi­
teliali delle forme AB (timoma misto) e può essere
utilizzata per la loro caratterizzazione.
Linfomi
La sede timica può essere coinvolta da processi
linfoproliferativi con frequenza relativamente ele­
vata, in particolare il linfoma di Hodgkin, il linfoma
a precursori T ed il linfoma a grandi cellule B primi­
tivo del mediastino.
1. Il linfom a di Hodgkin del timo, già ritenuto
una variante del timoma (timoma granulamoto-
so), è oggi considerato una localizzazione timica
della malattia di Hodgkin, quasi esclusivamente
nella forma di sclerosi nodulare. L'epitelio timi-
co reagisce in maniera particolare con prolifera­
zione e tendenza alla formazione di cavità cisti­
che delimitate da palizzate di cellule epiteliali. Il
linfoma di Hodgkin "classico" è un processo lin-
foproliferativo in cui le cellule neoplastiche,
sono cellule B caratterizzate da anomalie a cari­
co delle vie molecolari necessarie alla formazio­
ne di recettori immunoglobulinici funzionali.
Scarse cellule neoplastiche (le cellule di Hodg-
500 s? Timo
kin e di Reed-Sternberg) sono associate ad un
elevato e complesso infiltrato infiammatorio
(macrofagi, linfociti T, granulociti, ecc.) che può
causare problemi di diagnosi differenziale.
2. Linfoma a precursori T (precedentemente noto
come linfoma linfoblastico T o linfoma a cellule
convolute): è un linfoma ad alto grado di mali­
gnità, tipico dei bambini e degli adolescenti.
Esordisce come voluminosa massa timica che
produce frequentemente una sindrome media-
stinica, si associa spesso a versamenti pleurici,
diffusione ai linfonodi cervicali, ad un quadro
ematologico, più o meno precoce, di leucemia
linfoblastica con possibile interessamento del
S.N.C. I dati fenotipici delle cellule proliferanti
stanno a dimostrare la loro origine dai timociti
corticali: espressione nucleare di deossinucleoti-
dil transferasi terminale (TdT), C Dla, CD99,
coespressione di CD4 e CD8, ecc. Morfologica­
mente, i linfociti neoplastici presentano un
nucleo con invaginazioni caratteristiche (nucleo
"convoluto"), cromatina fine, numerose mitosi.
La distinzione tra le cellule neoplastiche del lin­
foma a precursori T ed i timociti che costituisco­
no la componente linfoide del timoma può esse­
re difficile su base morfologica. Le cellule epite­
liali però sono assenti o scarse nel linfoma, per
cui la dimostrazione immunoistologica di cellu­
le che esprimono citocheratine può essere molto
utile nella diagnosi differenziale. In particolari
contesti di difficile soluzione diagnostica può
essere rilevante la dimostrazione della clonalità
mediante analisi molecolare o l'analisi dell'e­
spressione di CDK6.
3. Linfoma diffuso a grandi cellule B, timico (pre­
cedentemente noto come linfoma a grandi cellu­
le con sclerosi del mediastino): tra i diversi tipi
di linfoma che possono coinvolgere il mediasti­
no ed il timo, è quello che assume caratteri clini­
ci istopatologici ed immunofenotipici più carat­
teristici, fino a configurare una entità anatomo-
clinica a sé stante. Si tratta di una forma che pre­
dilige la II-III decade di età, in netto contrasto
con gli altri linfomi B a grandi cellule che colpi­
scono pazienti in età più avanzata; la sintomato­
logia è determinata dall'ingombro mediastinico;
l'evoluzione è piuttosto rapida (4-15 mesi) con
diffusione della malattia prevalentemente ad
organi extra-toracici (rene, surrene), ma ottima
risposta alla chemioterapia. La caratterizzazione
immunofenotipica delle cellule proliferanti
dimostra che si tratta di linfociti B e può essere
utile in casi di difficile diagnosi differenziale.
L'aspetto istologico mostra una proliferazione
diffusa di cellule voluminose, con nucleo di
regola rotondeggiante od ovale, cromatina fine e
citoplasma abbondante. Questo aspetto può
erroneamente essere interpretato come diagno­
stico per timoma o seminoma. La diagnosi diffe­
renziale si basa sul quadro morfologico e sulle
indagini immuno-istochimiche che dimostrano
la natura linfocitaria B delle cellule proliferanti e
la negatività per markers epiteliali (citocherati­
ne) o per markers presenti nel seminoma (fosfa­
tasi alcalina placentare).
N eoplasie germinali
Seminoma (disgerminoma) del timo: pur
potendo insorgere aH'intemo del timo, deve essere
considerato nel gruppo dei tumori a cellule germi­
nali del mediastino (vedi) e non un vero timoma (il
cos. timoma seminomatoso). La diagnosi differen­
ziale col timoma, specie con la forma pseudosemi-
nomatosa, è difficile e si basa sul riconoscimento di
possibili immagini teratocarcinomatose, sulla pre­
senza di setti fibrosi infiltrati da linfociti, sull'alto
contenuto di glicogeno delle cellule neoplastiche,
sull'esistenza di granulomi epitelioidei e di nume­
rosi centri germinativi. Dal punto di vista immu-
noistochimico, le cellule del seminoma sono carat­
teristicamente positive per la fosfatasi alcalina pla­
centare, espressione di CD117 ed assenza di marca­
tori linfoidi ed epiteliali.
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4.3
B Definizione e classificazione
Difetti precoci nello sviluppo, maturazione e
differenziazione delle cellule deputate alle difese
immunitarie, ed in particolare i linfociti portano a
deficit funzionali che formano il substrato biologico
di una serie di malattie definite immunodeficienze.
Le immunodeficienze possono essere primarie
(primitive o ereditarie), che si sviluppano cioè a
causa di alterazioni di geni fondamentali per lo svi­
luppo del sistema immunitario (definite anche
genetiche), o acquisite, prodotte cioè a causa di
alterazioni delle difese dell'ospite legate alla som­
ministrazione di sostanze chimiche o ionizzanti (ad
esempio a seguito di terapie contro neoplasie mali­
gne), o ad infezioni da virus (linfocitopenia CD4+
nell'infezione da virus HIV, disordini immunitari
associati all'infezione da EBV come la sindrome
emofagocitica post-virale o la malattia linfoprolife-
rativa legata al cromosoma X). Le immunodeficien­
ze primarie possono coinvolgere l'immunità speci­
fica (sia T che B), o anche meccanismi innati (immu­
nità non specifica) coinvolgendo i fagociti, le cellu­
le natural-killer o le differenti proteine interessate
nella reazione del complemento. I pazienti che sof­
frono di immunodeficienza hanno ima diminuita
resistenza alle infezioni ed una maggiore incidenza
di malattie neoplastiche. Nella maggior parte dei
casi le immunodeficienze primarie si manifestano
nella prima infanzia a causa della severità e fre­
quenza di fenomeni infettivi. In alcuni casi l'immu­
nodeficienza è associata a malformazioni caratteri­
stiche molto importanti a fini diagnostici (ad esem­
pio nella sindrome di DiGeorge o nell'ataxia telan-
gectasia). La diagnosi precisa e tempestiva è molto
importante per poter fornire gli idonei interventi
terapeutici (profilassi antibiotica, immunoglobuli-
ne, trapianto di midollo o cellule staminali).
Attualmente la classificazione delle immunode­
ficienze primarie è basata sulla presentazione clini­
ca e sui difetti funzionali che caratterizzano le varie
forme. La classificazione è in costante aggiorna­
mento seguendo l'acquisizione di informazioni
sempre più precise sui difetti cellulari, genetici e
molecolari che caratterizzano le varie forme e che
Immunodeficienze
primitive
(genetiche)
M. Chilosi
permettono di ottenere un inquadramento sempre
più dettagliato e criteri diagnostici sempre più pre­
cisi e riproducibili per questa complessa patologia
(Conley 1999). È importante sottolineare come le
informazioni ottenute dallo studio delle immuno­
deficienze hanno costituito uno strumento fonda-
mentale per decifrare le complessità del sistema
immunitario fornendo dati preziosi sul significato
immunobiologico delle pathways molecolari coin­
volte nelle singole alterazioni geniche.
Molte immunodeficienze ereditarie sono reces­
sive associate al sesso (geni presenti sul cromoso­
ma X). In queste forme si ammalano solamente i
maschi che hanno un solo cromosoma X recante il
gene difettivo, mentre le femmine portatrici del
difetto genico, disponendo di due cromosomi X,
non presentano alterazioni di rilievo.
Sono state descritte circa 100 tipi differenti di
immunodeficienza, caratterizzati da aspetti clinico­
patologici e molecolari distintivi. La patogenesi
della maggior parte delle immunodeficienze primi­
tive è basata su difetti molecolari dei precursori dei
linfociti T e/o B che alterano, a differenti livelli, la
normale maturazione e differenziazione del siste­
ma immunitario. In dipendenza del livello differen-
ziativo in cui si esplica l'anomalia molecolare pos­
sono prodursi deficit che coinvolgono lo sviluppo
di ambedue le linee linfoidi T e B (come osservato
nella SCID in cui il blocco è localizzato a livello dei
precursori), o fasi "specializzate" del processo
maturativo dei linfociti, come ad esempio a livello
"periferico" nella reazione follicolare che risulta
inefficace nella sindrome da iper-IgM. In rare forme è
compromessa la funzionalità di elementi cellulari
dell'immunità "innata", ed in particolare i fagociti
polimorfonucleati, i macrofagi, le cellule natural-kil­
ler (NK).
L'individuazione delle immunodeficienze pri­
marie è piuttosto recente. La prima descrizione
della agammaglobulininemia è del 1952 (Bruton
1952), mentre l'individuazione della sindrome di
DiGeorge è di circa un decennio posteriore
(DiGeorge 1965). Da allora, seguendo il travolgente
incremento delle conoscenze immunologiche di
base e sulla base di descrizioni clinico-patologiche
502 & Immunodeficienze primitive (genetiche)
sempre più precise sono state individuate più di
100 differenti immunodeficienze primarie umane.
(Ochs 1999).
Descriveremo solo alcune forme selezionate
sulla base della loro importanza clinico-patologica
e sulla loro rilevanza come "esperimenti di natura"
per l'evolversi delle conoscenze sulla immunobio-
logia umana. Le alterazioni istopatologiche osser­
vabili nelle varie forme di immunodeficienza sono
prevalentemente legate al mancato sviluppo e quin­
di ad un deficit quantitativo di cellule linfoidi che si
manifestano nella maggior parte dei casi come ipo-
plasie dei tessuti linfoidi.
| immunodeficienze combinate
In queste, che sono le forme più gravi di immu­
nodeficienza primitiva, sono presenti anomalie che
coinvolgono sia l'immunità cellulare che quella
umorale. Nei bambini affetti da questo tipo di
immunodeficienza, la patologia si manifesta preco­
cemente, nei primi mesi di vita, con diarrea e difet­
to di crescita. Seguono infezioni ricorrenti da
microrganismi opportunisti (Candida albicans, Pneu-
mocystis carinii, adenovirus, VRS, CMV, EBV, etc.). I
linfociti sono quantitativamente e qualitativamente
deficitari, e si osserva precocemente linfocitopenia
e mancata risposta alla stimolazione in vitro con
mitogeni, antigeni e cellule allogeniche.
Si distinguono forme più severe (SCID: severe
combined immune-deficiency) in cui il difetto è legato
ad anomalie congenite di geni coinvolti nella diffe­
renziazione linfocitaria nelle fasi più precoci del­
l'ontogenesi e diverse forme in cui lo sviluppo cor­
retto dei precursori è compromesso per alterazioni
a carico di importanti vie metaboliche (ad es. difet­
to di deaminasi o di pur ino nucleoside fosforilasi),
anomalie di espressione degli antigeni di istocom-
patibilità o rare forme di incerto inquadramento
patogenetico. Nelle diverse forme si osserva un ete­
rogeneo coinvolgimento delle linee T, B e NK,
distinguendosi SCID in cui mancano tutti i linfociti
( T B N K ~ S C I D ) , le forme in cui è conservata la
sola linea B (T-B+NK“ SCID), o gli NK (T“ B“N K+
SCID), o la carenza è limitata ai linfociti T (T~B+
NK+SCID) (Buckley 2002).
Immunodeficienza com binata grave (SCID)
Il deficit immunitario in queste malattie è preco­mente dal tipo di anomalia genica, il tessuto linfa­
ce e si esplica, esclusivamente in pazienti maschi, in
infezioni opportunistiche e ritardo della crescita
con elevata mortalità nei primi due anni di vita. Si
riconoscono diverse forme, tra cui le più frequenti
sono la SCID legata al sesso (X-lihked SCID o
XSCID, la forma più comune, circa il 45% dei casi),
e forme autosomiche recessive. La mancata produ­
zione di linfociti è legata nelle SCID a mutazioni tura del lobulo timico. L'impossibilità di formare
che coinvolgono geni necessari per lo sviluppo dei un tessuto timico normale è causata dall'alterazio­
linfociti, per cui i pazienti non hanno funzioni ne dei complessi meccanismi molecolari che rego­
immunitarie significative. Nelle forme definite
X-Iinked SCID, il difetto immunitario è prodotto da
mutazioni del gene che codifica la caten a gam m a
(yc), comune a diversi recettori per citochine tra cui
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, e IL-15. L'impossibilità di mon­
tare sulla membrana dei precursori questi impor­
tanti recettori blocca la loro differenziazione e lo
sviluppo delle cellule T e NK, con indirette riper­
cussioni funzionali sulle risposte B che dipendono
dai linfociti T.
Nella SCID autosomica recessiva, invece, sono
dimostrabili diversi tipi di alterazioni geniche: una
mutazione che coinvolge il gene JAK3 (membro
della famiglia Janus kinase 3). Il prodotto del gene
JAK3 (localizzato sul cromosoma 19pl2-13.1), è una
chinasi citoplasmatica che agisce sulla subunità
recettoriale gc ed è necessaria per la corretta tra­
smissione dei segnali di IL-2 ed IL-4. Benché la
pathway molecolare coinvolta sia la stessa della
XSCID, nelle forme con difetto di JAK3 si osserva la
persistenza di linfociti B (T“ B +NK-SCID), anche se
caratterizzati da deficit funzionali.
In un altro gruppo di pazienti con persistenza
della sola linea NK (T~B“NK+SCID), l'immunode-
ficit è prodotto da mutazioni inattivanti di RAG1 o
RAG2. Questi geni sono fondamentali nei processi
di riarrangiamento genico dei recettori per l'antige-
ne. Il processo ricombinatorio V(D)J produce l'as­
semblaggio di geni che codificano per le immuno-
globuline nei linfociti B e del recettore T (TCR) nei
linfociti T, ed è fondamentale per la differenziazio­
ne dei linfociti. Mutazioni che coinvolgono questo
processo sono responsabili di immunodeficienze
"combinate". RAG-1 e RAG-2 (recombination activa-
ting genes) sono geni fondamentali per l'innesco del
meccanismo di ricombinazione e la loro inattivazio­
ne è strettamente legata alla patogenesi dì vari tipi
di immunodeficienza. Mutazioni inattivanti ambe­
due gli alleli sono associate a T_ B “ SCID, con assen­
za completa dì linfociti T e B, mentre mutazioni
missense monoalleliche con parziale conservazione
dì attività di ricombìnazione V(D)J sono associate
alla sindrome di Omenn classica (Villa 2001).
In altri pazienti che conservano sìa i linfociti B
che le cellule NK (T~B+NK+SCID), è mutato il gene
per il recettore IL-7Ra sul cromosoma 5pl3. In tutti
questi casi la dimostrazione dell'anomalia genica
rappresenta il criterio diagnostico definitivo.
Istopatologia (Fig. 2). Nelle SCID, indipendente­
tico periferico (linfonodi e tonsille) è scarso o
assente. In tutti i tipi di SCID, indipendentemente
dallo specifico meccanismo patogenetico a livello
molecolare si osserva caratteristicamente ipoplasia
e displasia timica. L'ipoplasia è documentata dalle
minori dimensioni del timo, mentre la "displasia"
corrisponde ad anomalie morfologiche della strut­

Fig. 1 - Displasìa tìmica in un paziente con "SCID" (reperto autoptico). La componente epiteliale è predominante e non organiz­
zata {ematossilina-eosina in a e b, citocheratina in c). La componente linfoide è quasi completamente assente (a parte rari linfoci­
ti B evidenziati con il marcatore CD79a, in d}.
lano la reciproca cooperazione delle componenti
linfoide ed epiteliale nello sviluppo del timo (Scu-
poli 2000). In assenza di precursori linfocitari ven­
gono a mancare le specifiche interazioni che rego­
lano la differenziazione del microambiente timico.
Morfologicamente il difetto si evidenzia con aspet­
ti scarsamente specifici e simili a quelli riscontrati
nel timo fetale (prima della colonizzazione dei pre­
cursori linfoidi). Nel timo displastico la componen­
te linfocitaria è assente o scarsissima (anche se
ricercati con marcatori molto sensibili quali CD3 e
C D la), e la componente epiteliale si presenta pre­
valente e disorganizzata. La distinzione tra cortica­
le e midollare è assente, l'epitelio si dispone in
strutture organoidi e non si formano i corpuscoli di
Hassall (Fig. 1). Anche la componente cellulare
dendritica (le cellule accessorie delle zone midolla­
ri) è scarsamente rappresentata. Sono presenti
peraltro numerose strutture vascolari e cellule
fibroblastiche.
Immunodeficienze combinate ^ 503
Sindrome di Om enn
Questa singolare immunodeficienza, conosciuta
anche come immunodeficienza combinata con iper-
eosinofilia, è caratterizzata da infezioni ricorrenti,
eritroderma diffuso, diarrea, epatosplenomegalia,
marcata eosinofilia ed incremento anomalo delle
IgE, in assenza delle altri classi immunoglobulini-
che. La malattia è autosomica recessiva e caratteriz­
zata dalla presenza di linfociti T ma assenza di lin­
fociti B. Il difetto genico è stato identificato, come in
alcune SCID precedentemente descritte, a carico dei
geni RAG, ma con incompleta eliminazione deirat­
tivi tà molecolare. Nella sindrome di Omenn l'inat­
tivazione di RAG è sufficiente per eliminare la dif­
ferenziazione della linea B, mentre le risposte T
sono parzialmente conservate anche se fortemente
anomale. Infatti, i linfociti T circolanti sono nume­
rosi (a differenza della SCID), e caratterizzati da
anomalie funzionali e fenotipiche. In particolare i
504 s Immunodeficienze primitive (genetiche)

Fig.,2 - Severa depiezione iinfocitaria nel linfonodo di pazienti con diversi tipi di immunodeficienza primitiva: immunodeficienza
da difetto di adesonina deaminasi (ADA) (a), sindrome di Omenn (b), Carenza di purina nucleotide fosforilasi (PNP) (c), Immuno­
deficienza Combinata Grave (SCID T/B) (a). Cortesia del Prof. Fabio Pacchetti, Università di Brescia.

linfociti T esprimono marcatori di attivazione ed il
pattern di secrezione di citochine è alterato, con
esgerata risposta di tipo TH2 (prevalenza di linfoci­
ti CD4+ che producono IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13). La
polarizzazione TH2 stimola la risposta anticorpale
con produzione di IgE e l'attivazione degli eosino-
fili. È repertorio dei linfociti T è peraltro molto limi­
tato, con oligoclonalità T.
Istologicamente si osserva nei linfonodi altera­
zione strutturale con depiezione severa della com­
ponente linfoide con assenza di follicoli linfatici e
prevalenza relativa di linfociti T (CD3+). Molti di
questi linfociti sono di grandi dimensioni e nucleo­
lati (espressione morfologica del loro stato di attiva­
zione) ed esprimono elevati livelli del recettore
CD30 (molecola correlata al pattern TH2)[Chilosi
1996]. L'infiltrato linfoide T è presente anche in
numerosi tessuti non linfoidi (cute, intestino, etc.).
Difetti metabolici
a. Immunodeficienza da difetto di adesonina
deaminasi (ADA). Malattia a carattere autoso-
mico recessivo. Il difetto di ADA, enzima che
catalizza l'idrolisi di adenosina ad inosina, pro­
voca abnorme accumulo di metaboliti nucleoti-
dici tossici nei precursori linfoidi e deficit fun­
zionale delle serie linfocitarie T e B ,
b. Carenza di purina nucleotide fosforilasi (PNP).
In questa malattia, autosomica recessiva, si
osservano anomalie del cromosoma 14 con accu­
mulo di guanosina e derivati cui sono partico­
larmente sensibili i linfociti T.
U Deficit dell'immunità umorale
In queste malattie il deficit immunitario è prin­
cipalmente ascrivibile a difetti di maturazione della
linea linfoide B con mancata produzione di immu-
noglobuline, completa o parziale.
Le agam m aglobulinem ie sono forme in cui tutte
le classi immunoglobuliniche sono carenti o com­
pletamente assenti'. Nella forma legata al sesso
(agammaglobulinemia di Bruton), malattia autoso­
mica recessiva, si ha un blocco completo della

maturazione della linea B correlato alla in attivazio­
ne del gene btk (Bruton Tyrosin kinase) localizzato
sul cromosoma X (Xq21.3-22). Le cellule pre-B non
riescono a maturare in linfociti B maturi. L'immu-
nodeficit (assente nei primi mesi di vita grazie alla
presenza di Ig materne) si manifesta in infezioni da
agenti batterici (pneumococchi, stafilococchi, strep­
tococchi, etc.) a causa dell'assenza di azione opso-
nizzante delle Ig. L'immunità cellulare appare
indenne in questi pazienti.
Uistopatologia dimostra nei casi di agammaglo-
bulinemia una severa involuzione dei tessuti lirtfoi-
di, in particolare dei linfonodi e delle tonsille, con
deplezione dei follicoli linfatici, sede principale
della maturazione dei linfociti B, e con carenza
significativa delle plasmacellule, sia nei linfonodi
che nel midollo osseo.
Le immunodeficienze caratterizzate da deficit di
produzione di immunoglobuline rappresentano nel
loro insieme le forme più comuni. Esistono immu­
nodeficienze legate a carenze di singole classi o sot­
toclassi di immunoglobuline anticorpali e forme
caratterizzate da deficit di diverse classi.
Molto frequente è il deficit di IgA. È questa ima
immunodeficienza caratterizzata da patogenesi ete­
rogenea, perlopiù legata a difetti di maturazione
dei linfociti B e incremento anormale del pool di
linfociti che esprimono sulla membrana recettori
IgM, IgD ed IgG. Meno chiare, probabilmente a
genesi multifattoriale, sono le forme in cui si osser­
va deficit di produzione di sottoclassi di IgG, non­
ché la immunodeficienza comune variabile, caratte­
rizzata da ridotta produzione di tutte le classi
immunoglobuliniche. In questa immunodeficienza
sono ridotti i livelli di immunoglobuline, sono di
frequente riscontro infezioni batteriche ricorrenti,
specie alle vie aeree e si osserva una incidenza
significativa di complicanze autoimmunitarie ed
insorgenza di tumori. I tessuti linfoidi in queste
immunodeficienze si presentano con iperplasia,
legata presumibilmente alla carenza funzionale
delle immunoglobuline ed a difetti di azione feed­
back sullo sviluppo dei follicoli linfatici.
Nella immunodeficienza congenita con iper-lgM
non tutte le classi immunoglobuliniche sono assen­
ti, ma si osservano livelli di IgM superiori alla
norma, in assenza o notevole carenza delle altre
classi di Ig. In questa immunodeficienza congenita,
legata al sesso o autosomica recessiva, i processi di
maturazione linfocitaria che hanno normalmente
luogo nel follicolo linfatico sono bloccati e non
hanno luogo gli eventi che portano allo switching
isotipico che forma anticorpi con catena pesante
IgG ed IgA, che risultano pertanto assenti. Il blocco
provoca un incremento anomalo della produzione
di IgM ed IgD ed un deficit funzionale legato
all'impossibilità di produrre le immunoglobuline
"specializzate". È interessante notare come l'ano­
malia genetica responsabile della malattia, nella
immunodeficienza legata al sesso (X-linked iper-
Deficit dell'immunità umorale § 505
lgM o XHIM), non sia ascrivibile a difetti delle cel­
lule B, ma ai linfociti T. Infatti l'evento patogenetico
è una mutazione del gene che codifica per il ligan-
do del CD40 (CD154), una molecola espressa dai
linfociti T necessaria per la sopravvivenza delle cel­
lule B nei processi di selezione clonale che hanno
luogo nel centro germinativo del follicolo linfatico.
La XHIM è, a differenza delle altre forme, partico­
larmente suscettibile a polmoniti interstiziali da
Pneumocystis Carimi. H gene è localizzato Xq26.
Oltre al difetto di switching isotipico (con iper-pro-
duzione delle IgM, la XHIM è caratterizzata da pro­
duzione di anticorpi di bassa affinità per l'antigene
e carenza di linfociti B memoria.
Nella forma autosomica recessiva della sindrome
iper-lgM è stata recentemente dimostrata la presen­
za di mutazioni inattivanti il gene Activation Indu-
ced Cytidine Deaminase (AID). La AID è una protei­
na espressa nel centro germinativo che appartiene
alla famiglia delle deaminasi RNA-editing, capaci
cioè di formare da mRNA prodotti funzionali
mediante sostituzione di basi (Revy P 2000). In altri
rari casi la sindrome iper-lgM è causata da muta­
zioni del gene CD40 [Ferrari 2001].
Istopatologia. Nella XHIM si osserva involuzione dei
linfonodi con follicoli linfatici che mancano di cen­
tri germinativi (Facchetti 1995), mentre nella forma
autosomica recessiva si osserva spiccata iperplasia
follicolare con centri germinativi di dimensioni
abnormi rispetto a linfonodi reattivi di controllo. I
centri germinativi giganti contengono cellule B in
proliferazione caratterizzate da anomala espressio­
ne di IgM ed IgD ed evidenza di marcata apoptosi
(numerosi macrofagi con corpi tingibili) (Revy,
2000). Questa osservazione suggerisce che in assen­
za di iper-mutazioni somatiche per carenza di AID
il processo proliferativo innescato dall'interazione
tra cellula B ed antigene, in un microambiente folli­
colare non alterato, non possa essere modulato cor­
rettamente producendo cellule B memoria.
| Forme beo definite
di immunodeficienza
Sindrome di Wiskott-Aldrich. Questa forma colpi­
sce esclusivamente i maschi (il gene è localizzato
nella regione centromerica Xp 11,22), ed è caratte­
rizzata da trombocitopenia congenita (piastrine
< 70.000/mmc), con piastrine di piccole dimensio­
ni, eczema ed immunodeficienza che predispone ad
infezioni, autoimmunità e sviluppo di neoplasie. La
trombocitopenia è elemento fondamentale della
triade sintomatologica assieme all'eczema ed alle
infezioni ricorrenti da agenti microbici opportuni­
sti. Il prodotto del gene coinvolto, denominato
WASP (Wiskott-Aldrich Sindrome Protein) appartie­
ne ad una famiglia di proteine che lega il signaling
molecolare alla riorganizzazione del citoscheletro.
WASP è necessario per la polimerizzazione dell'ac-
506 Immunodeficienze primitive (genetiche)
tina mediata da Arp2/3 nei precursori linfoidi e
nelle piastrine [Notarangelo, 2003]. Il sistema
immunitario è colpito in modo eterogeneo, con
suscettibilità alle infezioni, anomalie di distribuzio­
ne delle classi immunoglobuliniche (incremento di
IgE ed IgA con decremento di IgM), e progressivo
declino dei linfociti T.
Atassia-Telangectasia. Questa rara forma, autoso-
mica recessiva, è caratterizzata da atassia cerebella­
re progressiva che insorge nella prima infanzia,
telangectasia oculocutanea, immunodeficienza con
decremento dei livelli sierici di IgA, ritardo della
crescita, elevati livelli di alfa-fetoproteina, abnorme
sensibilità dei cromosomi all'irradiazione ed eleva­
to rischio di sviluppare linfomi o leucemie. Le cel­
lule nella Atassia-Telangectasia sono particolar­
mente sensibili alle radiazioni, hanno instabilità
cromosomica, difetti nella regolazione del ciclo cel­
lulare, riduzione esagerata dei telomeri. Queste
caratteristiche sono correiabili al difetto genico che
consiste nell'inattivazione del gene ATM, localizza­
to in llq22-23. Il gene ATM codifica una proteina di
notevoli dimensioni (350kd) con attività
serina/treonina protein-chinasica. L'espressione
della proteina ATM, capace di fosforilare diversi
substrati tra cui la proteina p53, è indotta dalla pre­
senza di danni al DNA genomico. L'inattivazione
del gene ATM è provocata nella maggior parte dei
casi da delezioni e sostituzioni capaci di troncare o
inattivare la proteina. Quando il DNA genomico è
danneggiato viene stimolata una cascata di eventi
molecolari, centrati sull'attivazione del gene ATM,
un vero e proprio "sensore" molecolare, cui segue
una successione di eventi, in cui è coinvolta la path-
way molecolare di p53, che culmina nel blocco del
ciclo cellulare o l'apoptosi della cellula.
Sindrome del22qll (sindrome di DiGeorge, o sin­
drom e d ella terza e qu arta tasca branchiale). La
patogenesi del deficit immunitario nella sindrome
del22qll non è legata ad anomalie dei precursori
linfoidi, ma a insufficiente sviluppo del microam­
biente timico in cui i precursori debbono maturare
e differenziare.
La sindrome di DiGeorge, una delle prime
immunodeficienze descritte grazie alle correlazioni
peculiari con evidenti malformazioni anatomiche,
rientra nelle varianti della sindrome del22qll. Le
anomalie di formazione del timo, delle paratiroidi e
dell'apparato vascolare sono correiabili infatti alle
anomalie di formazione delle tasche faringee (terza
e quarta). È importante sottolineare come, a diffe­
renza delle immunodeficienze (ad esempio la
SCID) in cui il timo appare ipoplastico a causa della
mancanza dei necessari segnali trofici e differenzia­
tivi prodotti dalla componente linfocitaria timica, il
difetto nella sindrome del22qll è legato a difetti
intrinseci della organogenesi timica per difetto
della componente epiteliale. I linfociti T sono ridot­
ti di numero ed il grado di immunodeficienza è
molto variabile. T bxl è stato identificato come il
gene difettivo nella sindrome del22qll. Il prodotto
del gene tbxl è un fattore di trascrizione membro
della famiglia dei geni caratterizzati dalla presenza
di un dominio legante il DNA denominato T-box,
che esplicano importanti funzioni nello sviluppo
embrionario. Tbxl è in particolare coinvolto nel
corretto sviluppo e differenziazione dell'endoder­
ma, da cui deriva l'epitelio timico.
| Deficienze dei geni
che codificano y-lnterferone,
inferfeuchina 12 e loro recettori -
Sono rare forme in cui il difetto coinvolge diret­
tamente l'immunità cellulo mediata, interferendo
con lo sviluppo delle risposte TH1. In questi
pazienti la patologia si manifesta con infezioni per­
sistenti e fatali da patogeni intracellulari come
micob atteri e salmonella. In questi pazienti la for­
mazione dei granulomi e la loro funzionalità nel-
l'arginare l'infezione ed eliminare i microrganismi è
severamente compromessa.
Sindrome linfoproliferativa
|
legato al cromosoma X
La malattia linfoproliferativa legata al cromoso­
ma X è una affezione trasmessa in modo recessivo ai
soggetti di sesso maschile, i quali manifestano una
proliferazione incontrollata, di regola fatale, di lin­
fociti B, quando sono colpiti da una infezione da
Ebstein-Barr Virus (EBV); nei sopravvìssuti può svi­
lupparsi un linfoma B. Il difetto è legato alla caren­
za di una risposta citotossica (mediata principal­
mente da linfociti T CD8+) specifica diretta all'eli­
minazione dei linfociti B infettati dal virus EBV,
come normalmente avviene nei soggetti immuno-
competenti. Il difetto è legato a mutazione che coin­
volgono il gene che codifica la proteina SH2D1A,
coinvolta nella regolazione dei recettori SLAM e 2B4
coinvolti nell'attivazione del segnale nei linfociti T.
| Immunodeficienze do difetto
della funzione dei fagociti
Deficienza di adesione leucocitaria
Alterazioni dei geni che codificano le differenti
proteine coinvolte nei meccanismi di migrazione
leucocitaria portano a difetti nel reclutamento di
leucociti nelle sedi coinvolte in processi infettivi e
causano infezioni batteriche persistenti e mal con­
trollate dalle difese immunitarie. Sono state indivi­
duate deficienze legate a carenza di sialil-Lewisx,
della proteina CD18, subunità delle integrine (32
leucocitarie, etc.
 Immunodeficienze da difetto della funzione dei fagociti
M alattia G ranulom atosa Cronica (CGD)
È una immunodeficienza che colpisce l'immuni-
tà innata, ed in particolare la funzione dei fagociti. I
pazienti con CGD sono soggetti ad infezioni batte­
riche e fungine ricorrenti e molto gravi. Il sistema
molecolare coinvolto è quello che porta alla forma­
zione della NADPH-ossidasi dei fagociti (neutrofili
e macrofagi), l'enzima deputato alla produzione d ei.
superossidi (perossido di idrogeno, radicali idrossi-
lici, perossinitriti, etc.) molecole importanti per
l'uccisione dei patogenei fagocitati. L'enzima è for­
mato da quattro diverse subunità, codificate da
quattro diversi geni: CYBB, CYBA, NCF-1 e NCF-2.
Più di due terzi delle CGD sono recessive legate al
sesso (X-CGD), correlate a mutazioni inattivanti del
gene CYBB, che codifica la subunità gp91-phox. Le
forme autosomico-recessive sono invece meno fre­
quenti (complessivamente un terzo delle CGD) e
correlate a mutazioni dei geni che codificano le altre
tre subunità della NADPH-ossidasi. L'incapacità di
controllare le infezioni porta alla formazione ano­
mala di granulomi in vari organi e tessuti. Nel pol­
mone sono frequenti granulomi formati da macro­
fagi disposti a palizzata attorno ad un microascesso
ricco di neutrofili. Copertura antibiotica ed interfe­
rone gamma, capace di stimolare nei neutrofili l'at­
tività di rdtrossi-sintetasi incrementando la produ­
zione di nitrossido (NO), costituiscono il principale
approccio terapeutico.
Deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi (G6PD):
è una malattia che colpisce entrambi i sessi, con un
quadro clinico simile, ma più lieve, alla CGD., della
quale può essere considerata una variante. Il deficit
di G6PD è a carico dei leucociti (e degli eritrociti) e
provoca una diminuita capacità battericida col mec­
canismo già ricordato.
Deficit di mieloperossidasi (MPO): il deficit enzi­
matico può riconoscere una duplice origine 1) ere­
ditaria; 2) acquisita. 1) Si esprime nei granulociti
neutrofili e nei monociti, mentre gli eosinofili pre­
sentano normale attività, essendo la perossidasi
eosinofila (EPO) distinta dalla MPO sia dal punto
di vista genetico che biochimico. L'attività microbi-
cida intracellulare, nel gr. neutrofilo, appare
depressa nei confronti dello stafilococco aureo e
della candida albicans, mentre per lo più normale è
la chemiotassi e la fagocitosi. Il deficit enzimatico
non si traduce in genere in una sintomatologia
manifesta, ma è ammesso che possano svilupparsi
infezioni disseminate da candida o da stafilococco.
Sindrome di Chédiak-Higashi: forma autosomica
recessiva, caratterizzata da infezioni batteriche
ricorrenti, parziale depigmentazione di cute, iride e
retina, epatosplenomegalia, lesioni del S.N.C., svi­
luppo di malattie linfoproliferative e presenza di
inclusioni granulari citoplasmatiche giganti nei leu­
cociti. I pazienti manifestano inoltre neutroperda
(da distruzione granulocitaria intramidollare),
« 507
ridotta attività chemiotattica e ritardata capacità
battericida da verosimile difetto del sistema micro-
tubulare intracitoplasmatico connesso con tali atti­
vità.
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 4 J L
La " tolleranza immunitaria" garantisce che l'or­
ganismo non formi anticorpi o cellule immuni
capaci di aggredire e danneggiare i propri tessuti
(self). I meccanismi con cui si determina la tolleran­
za sono molto complessi e solo parzialmente cono­
sciuti. La tolleranza immunitaria si sviluppa duran­
te l'ontogenesi del sistema immunitario, ed il
microambiente timico deputato alla selezione posi­
tiva e negativa dei linfociti T ne costituisce fonda-
mentale componente. La tolleranza dei linfociti T è
determinata dall'eliminazione precoce intratimica
dei timociti immaturi che incontrano antigeni self.
Antigeni "sequestrati" (ad esempio la Myelin Basic
Protein - MBP), o espressi tardivamente (ad esem­
pio antigeni degli spermatozoi) possono innescare,
se esposti a seguito di danno tissutale per traumi o
infezioni nella vita adulta, processi di sensibilizza­
zione responsabili di malattie autoimmuni (sclerosi
sistemica, sterilità autoimmune). Meno chiaro è
quanto e come siano selezionate le cellule B che
riconoscono antigeni self, anche a causa della pre­
senza di linfociti autoreattivi circolanti in soggetti
sani. Il controllo della tolleranza deve evidente­
mente comprendere meccanismi "periferici" di
anergia selettiva e soppressione clonale. In alcune
malattie, definite autoimmuni, è possibile dimostra­
re una patogenesi direttamente correlata a difetti
della tolleranza immunitaria. In queste malattie
una incontrollata risposta anticorpale o cellulare
diretta contro particolari determinanti antigenici
self è capace di provocare un danno che si esplica
come "malattia". In molte malattie autoimmuni è
possibile dimostrare la presenza di "autoanticorpi",
immunoglobuline dirette contro antigeni self. Gli
autoanticorpi possono essere direttamente lesivi su
particolari cellule o tessuti, ma in alcuni casi non
rivestono significato patogenetico. Normalmente
esistono livelli "fisiologici" di alcuni autoanticorpi,
probabilmente dotati di funzioni regolatrici sul
sistema immunitario e/o coinvolti nella eliminazio­
ne di prodotti antigenici. La concentrazione di que­
sti autoanticorpi "fisiologici" è bassa e sono di soli­
to IgM a bassa affinità per l'antigene. L'autoimmu-
nità si sviluppa quindi quando la concentrazione e
l'affinità di particolari autoanticorpi (di solito IgG)
raggiunge una soglia limite, variabile in differenti
malattie. Esiste peraltro, e presumibilmente è pato-
geneticamente più rilevante, una autoimmunità
Patologia
autoimmune
M. Chilosi
legata allo sviluppo di linfociti T autoimmuni. I lin­
fociti T autoimmuni possono infatti essere citotossi­
ci ed aggredire direttamente le cellule che espongo­
no l'antigene da essi riconosciuto o regolare la pro­
duzione di autoanticorpi mediante la loro azione
helper. La dimostrazione dell'esistenza e del coin­
volgimento di linfociti T nei fenomeni autoimmuni
è molto più difficile della determinazione della pre­
senza di autoanticorpi, ma presumibilmente rap­
presenta un elemento determinante nella genesi di
queste.
Le malattie autoimmuni sono evidentemente
multifattoriali, vedono cioè nella loro genesi il con­
tributo di un substrato genetico che ne determina la
predisposizione, con il contributo di "fattori
ambientali" che possono evidentemente variare in
differenti malattie o possono essere multipli. Alcu­
ni virus possono indurre l'espressione di antigeni
virali sulla superficie delle cellule infettate (come si
osserva ad esempio nelle cellule linfoidi B infettate
da virus di Epstein-Barr che vengono riconosciute
come estranee e selettivamente eliminate dai linfo­
citi T citossici). Analogamente, alcuni farmaci,
legandosi a molecole presenti sulla superficie cellu­
lare, possono alterarne la struttura trasformandole
in potenziali autoantigeni. È peraltro ipotizzabile il
possibile ruolo di alterazioni geniche (ad esempio
mutazioni a carico di geni che codificano molecole
recettoriali) possano alterare il controllo del sistema
immunitario a diversi livelli, nella selezione dei lin­
fociti T durante le fasi selettive nel timo, nei linfoci­
ti B nella reazione follicolare, nell'interazione tra
cellule che presentano l'antigene e linfociti, ed altre
ancora. H ceppo murino gpl30F759/F759, che svilup­
pa spontaneamente una artrite molto simile alla
artrite reumatoide rappresenta un modello interes­
santissimo poiché l'autoimmunità è strettamente
correlata alla presenza di una singola mutazione a
carico della subunità gpl30 del recettore della fami­
glia della citochina IL-6.
La suscettibilità allo sviluppo di malattie
autoimmuni è in parte controllata da fattori geneti­
ci tra i quali i geni del complesso maggiore di isto-
compatibilità (MHC) riveste un ruolo predominan­
te. L'associazione tra genotipo MHC e malattie
autoimmuni evidenzia il ruolo dei linfociti T nella
patogenesi di queste malattie, poiché la capacità dei
linfociti T di rispondere ad un particolare antigene
510 i Patologia autoimmune
varia a seconda del genotipo. Un molo importante
nello sviluppo dell'autoimmunità è certamente
ricoperto da fattori legati al sesso, come dimostrato
dalle differenze significative di incidenza di diverse
malattie autoimmuni tra femmine e maschi (rap­
porto femmine/maschi: 10-20 nel LES, 10 nella scle­
rosi multipla, 4-5 nella tiroidite di Hashimoto e
nella malattia di Graves, 3-4 nella artrite reumatoi­
de). Gli estrogeni possono interferire significativa­
mente nelle risposte immunitarie e nelle malattie
autoimmuni, come dimostrato dalle remissioni di
artrite reumatoide e sclerosi multipla con riacerba-
zione dopo la gravidanza. Alcuni elementi speri­
mentali suggeriscono che gli estrogeni sono in
grado di modulare il profilo citochinico delle rispo­
ste immunitarie, inibendo le risposte TH1 con dimi­
nuzione della produzione di citochine IL-12, TNF-a
e IFN-y, e stimolando la produzione di citochine di
tipo TH2 (IL-10, IL-4, TGF-(3). Si rimanda a testi di
immunologia ed immunopatologia per gli appro­
fondimenti necessari.
Il danno tissutale nelle malattie autoimmuni è causa­
to da diversi meccanismi di ipersensibilità:
1. danno diretto mediato da linfociti T citotossici
capaci di indurre apoptosi (meccanismo fre­
quentemente riscontrato nelle malattie organo­
specifiche) o stimolare i macrofagi (ad esempio
nelle malattie granulomatose come la sarcoidosi
o la malattia di Crohn). I linfociti T helper sono
coinvolti nella produzione di autoanticorpi
dotati di elevata affinità, come presumibilmente
avviene nella reazione follicolare associata adi­
verse malattie autoimmuni. Follicoli linfatici
sono infatti comunemente dimostrabili in tessu­
ti coinvolti da autoimmunità, come nella tiroidi­
te di Hashimoto e nell'iperplasia timica nella
miastenia grave (timite follicolare). Nella mia­
stenia è possibile dimostrare la presenza di lin­
fociti CD4+ capaci di reagire con la catena alfa
del recettore acetilcolinico. Iperplasia follicolare
è dimostrabile nei linfonodi di pazienti di malat­
tie sistemiche quali il LES e l'artrite reumatoide;
2. danno prodotto da autoanticorpi capaci di lega­
re determinanti antigenici presenti sulla superfi­
cie cellulare innescando la reazione del comple­
mento con conseguente citolisi (come avviene
nella anemia emolitica autoimmune);
3. quando gli autoantigeni sono importanti recet­
tori ormonali o molecole di membrana che rego­
lano importanti funzioni cellulari, quali la
sopravvivenza cellulare o la differenziazione, il
legame con autoanticorpi può produrre danni
tissutali interferendo con queste importanti fun­
zioni (ad esempio nella tirotossicosi il legame
del recettore con lo specifico autoanticorpo pre­
sente nella malattia di Graves provoca abnorme
stimolazione della tiroide mimando l'azione
dell'ormone TSH);
4. danno tissutale prodotto dal deposito di immu-
nocomplessi (prodotti dal legame di autoanti­
corpi con antigeni solubili) capaci di innescare la
reazione del complemento, ü rilascio di fram­
menti proteici chemotattici (C3a, C5a) e lo scate­
namento di processi infiammatori che cronica­
mente danneggiano i tessuti coinvolti (come ad
esempio nelle vasculiti). In diverse malattie
autoimmuni i mastociti, reclutati ed attivati
dalle anafilatossine C3a e C5a prodotte in segui­
to all'attivazione del complemento, ricoprono
un ruolo importante nella patogenesi delle lesio­
ni tissutali integrando ed amplificando le rispo­
ste autoimmuni. Citochine ed altri mediatori
prodotti dai mastociti attivati possono contri­
buire infatti aH'incremento di permeabilità
vascolare responsabile dell'edema e delle altera­
zioni dell'adesività vascolare (istamina, leuco-
trieni, prostaglandine, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-
13, IL-16), il TNF può contribuire a reclutare ed
attivare polimorfonucleati, Fattori di crescita
prodotti dei mastociti possono mediare i feno­
meni di proliferazione cellulare e rimodellamen­
to tissutale osservato in alcune malattie autoim­
muni, ed in particolare nelle articolazioni del­
l'artrite reumatoide (VEGF/NGF, EGF).
88 Classificazione delle malattie
autoimmuni
Alcune malattie autoimmuni colpiscono cellule
e/o tessuti ampiamente distribuiti nell'organismo e
si definiscono " sistemiche" (ad esempio il Lupus Eri-
tematoso Sistemico o LES) altre, definite " organo-
specifiche" aggrediscono specifici organi (ad esem­
pio la tiroidite di Hashimoto). La differenza è evi­
dentemente legata alla diffusione dell'antigene e
all'insieme dei meccanismi cellulari e molecolari
che caratterizzano l'aggressione immuno-mediata.
Le malattie autoimmuni possono, in alternativa,
essere classificate in base al meccanismo principal­
mente coinvolto nel danno tissutale (ad esempio
l'anemia emolitica autoimmune e la porpora trom-
bocitopenica autoimmune sono malattie in cui il
meccanismo di ipersensibilità che provoca la elimi­
nazione di eritrociti o, rispettivamente, di piastrine
è di tipo II cioè mediata direttamente da autoanti­
corpi che si legano alla membrana cellulare e ne
causano la lisi. I danni tissutali prodotti nel LES e
nella artrite reumatoide sono invece prevalente­
mente causati da immunocomplessi (reazione di
tipo HI). Il diabete mellito e la sclerosi multipla
vedono invece nella reazione cellulare mediata da
linfociti T (reazione di tipo IV) il meccanismo prin­
cipale del danno all'insula pancreatica nel diabete e
alle strutture nervose nella sclerosi multipla. Le
malattie sistemiche sono denominate anche come
"malattie del collageno" o "malattie del connettivo
o connettiviti" a causa delle alterazioni del tessuto
connettivo causate da immunocomplessi.
Alcune malattie autoimmuni tendono a coesiste­
 Classificazione delle malattie autoimmuni ^ 511

Linfocita T naive Autoantigene

autoreattivo
APC
professionale

©
_ , . _ Co-stimolo
Polarizzazione Th1

Cellula Th1
effettrice

Cellula NK

T 1 T
Linfociti T C D 8
Macrofago
Fig. 1 - Rappresentazione schematica Stimolazione Alterazione
dei meccanismi fisiopatologici verosi­ Inibizione Inibizione del turnover
milmente coinvolti neli'induzione e nel
mantenimento delle malattie autoim­
muni organo-specifiche. (Da Trattato
di Medicina Interna fondato da Paolo
©
Effetti biologici degli
Larizza, Voi. I, Tomo II, Piccin, 2005). autoanticorpi

re nello stesso individuo o nella stessa famiglia (ad
esempio LES e sindrome di Sjogren), a conferma
della rilevanza del substrato genetico nella patoge­
nesi di queste malattie.
delle forme legate airinfezione da Helicobacter pylo­
ri in cui è coinvolto prevalentemente l'antro gastri­
co). La malattia si associa spesso ad altre malattie
auto immuni organo-specifiche (m. di Graves, tiroi-
dite di Hashimoto).

I l Malattie aufoimmoni Tiroiditi aufoimmuni

organo specifiche
Anemia perniciosa. Anemia con megaloblastosi
midollare legata a carenza di vitamina B12 (la
forma autoimmune rappresenta più del 70% delle
forme con ipovitaminosi B12). La patogenesi della
malattia è legata alla progressiva distruzione della
mucosa gastrica mediata da autoanticorpi diretti
contro sub-unità della pompa protonica presente
nelle cellule parietali (le cellule che producono fat­
tore intrinseco ed acido cloridrico). La mucosa
gastrica appare alterata mostrando un quadro di
gastrite atrofica (e successivamente atrofia gastrica)
che coinvolge principalmente il fondo (a differenza
La tiroide può essere coinvolta in differenti pro­
cessi autoimmunitari in cui gli aspetti clinico-pato­
logici sono strettamente determinati dal tipo di
auto-antigene interessato nell'aggressione immuni­
taria. La tireo-perossidasi è l'antigene coinvolto
nella patogenesi della tiroidite di Hashimoto, men­
tre il recettore tirotropico (TSHR) è il bersaglio del
processo autoimmune nella malattia di Graves. In
rari casi le due forme possono coesistere o evolvere
una dall'altra.
1. Malattia di Graves. Malattia a genesi autoimmu­
ne caratterizzata dalla presenza di autoanticorpi
(denominati LATS: long-acting thyroid stimulating
512 ; Patologia autoimmune
antibodies) che legano i recettori per TSH (thyroid
Stimulating Hormone). L'interazione tra antigene ed
anticorpo non è citotossica, ma provoca l'attivazio­
ne del recettore mimando l'azione dell'ormone. Ne
consegue una stimolazione non regolata dei tireoci-
ti con attivazione dell'adenilato-ciclasi e sintesi
abnorme di ormoni tiroidei (tiroxina e triiodo-tiro-
nina) e conseguente tireotossicosi. L'epitelio follico­
lare appare diffusamente iperplastico.
2. Tiroidite di Hashimoto. L'autosensibilizzazione
è diretta contro tiroglobulina e tireo-perossidasi ed
è mediata da autoanticorpi e da cellule T sensibiliz­
zate, con pattern di produzione citochirdca di tipo
TH1. L'autoantigene più rilevante è la tireo-perossi­
dasi (TPO), un enzima coinvolto nella genesi degli
ormoni tiroidei. Macroscopicamente la tiroide
appare diffusamente ed irregolarmente ingrandita.
La TPO è una proteina di membrana ed è presente
come dimero sulla superficie apicale dei tireociti.
Gli autoanticorpi riconoscono il dominio esterno
della proteina. Il danno cellulare e tissutale nella
Fia. 2 - Tiroidite autoimmune di Hashimoto. In a) e b) si evidenzia il quadro istologico in ematossilina-eosina, con ampio infiltrato
linroide follicolare ed alterazione deliacomponenle epiteliale. In c (CD20) e d (Kió7) si evidenzia l'infiltrato B follicolare con ampi
centri germinativi in attiva proliferazione.
tiroidite autoimmune potrebbe essere legato all'a-
poptosi (morte cellulare programmata) indotta
dalla stimolazione mediata dalle cellule T e/o dagli
autoanticorpi con il coinvolgimento dell'interazio­
ne fas/fas-ligando.
Microscopicamente la struttura istologica è dif­
fusamente sovvertita per la presenza di un ricco
infiltrato infiammatorio costituito da linfociti T, lin­
fociti B che formano ampi follicoli con evidente cen­
tro germinativo e, in minore misura, plasmacellule
e macrofagi (Fig. 2). La funzione secretiva della
componente epiteliale è compromessa, si determina
ipotiroidismo, con conseguente iperplasia della
componente epiteliale (follicolare), che va incontro
a trasformazioni morfologiche di tipo "oncocitario"
(morfologia ossifila, dovuta all'accumulo di mito-
condri nei citoplasmi che appaiono ampi ed eosino-
fili). La stimolazione rigenerativa della componen­
te epiteliale è confermata dalla presenza di aggrega­
ti di cellule precursori dei tirociti (nidi di cellule
squamose, che esprimono il marcatore DN-p63 e

cheratine ad alto peso molecolare). È importante
sottolineare che alcune complicazioni neoplastiche
della tiroidite autoimmunitario sono da collegare
alla stimolazione cronica del sistema immune (lin­
foma B con le caratteristiche del linfoma associato
alle mucose, MALT-linfoma), ed alla iperplasia
della componente epiteliale (carcinoma papillare,
carcinoma a cellule di Hurthle).
Sclerosi multipla (SM). Malattia infiammatoria
cronica che aggredisce le fibre nervose, causando
una progressiva compromissione del sistema ner­
voso. L'infiammazione è causata da una autosensi­
bilizzazione contro determinanti antigenici della
guaina mielinica prevalentemente mediata da linfo­
citi T, che possono essere isolati dal liquido cerebro-
spinale. Analogamente, la encefalomielite autoim-
mirne sperimentale, un classico modello di autoim­
munità indotta sperimentalmente in topi da labora­
torio, è ottenuta iniettando l'autoantigene MBP
(;myelin basic protein) assieme all'adiuvante. La scle­
rosi multipla si sviluppa tra i 20 ed i 40 anni, e può
manifestarsi in modo lieve con debolezza gli arti, o
aggressivamente con paralisi e compromissione
della vista. Studi epidemiologici hanno evidenziato
un notevole aumento del rischio di contrarre la
malattia nelle femmine (10:1), associazione con l'al-
lele HLA DR2, nonché un fattore geografico
(aumento della prevalenza a nord del 37° parallelo,
presumibilmente legato alla presenza di fattori di
rischio ambientali, ad esempio esposizione a parti­
colari virus).
Miastenia grave. Malattia neuromuscolare causata
dalla presenza di autoanticorpi che legano i recetto­
ri acetilcolinici interferendo con la funzionalità
delle placche neuromuscolari. Ne consegue un pro­
gressivo indebolimento muscolare che esordisce
con ptosi palpebrale, alterazione della mimica fac­
ciale, e si sviluppa coinvolgendo la muscolatura
deputata alla masticazione, alla respirazione, al
movimento. Nella MG il timo è frequentemente
coinvolto da processi patologici, verosimilmente
correlati all'insorgere del disordine immunitario. In
circa due terzi dei casi la MG è associata ad iperpla­
sia linfocitaria follicolare (timite follicolare, vedi
capitolo sulla patologia timica) o ad un timoma
(prevalentemente timomi di tipo B, vedi capitolo
sulla patologia timica), mentre in circa un altro
terzo il timo è apparentemente normale (anche se è
possibile osservare la presenza di follicoli linfatici
ad un accurato esame dei residui timici).
| Malattie autoimmuni sistemiche
1. Artrite reumatoide (AR). Malattia infiammatoria
poliarticolare che coinvolge prevalentemente le pic­
cole articolazioni (diartrosi). L'età di insorgenza è
fra i 30 ed i 70 anni con predilezione del sesso fem­
minile (3-4:1), e colpisce lo 0,8% circa della popola­
Malattie autoimmuni organo specifiche ■
: 51 3
zione adulta. Le membrane sinoviaii delle articola­
zioni sono colpite da un processo infiammatorio
cronico (che coinvolge differenti componenti cellu­
lari, principalmente linfociti T CD4+, macrofagi,
linfociti B, granulociti, mastociti), che evolve nella
formazione del panno, tessuto neoformato caratte­
rizzato daH'iperplasia dei sinoviociti che mostrano
alcuni caratteri delle cellule "trasformate", con ano­
malie della regolazione della proliferazione e capa­
cità di indurre riassorbimento cartilagineo ed osseo.
Il panno costituisce un fronte di infiltrazione che
progressivamente invade e distrugge le strutture
articolari fino all'anchilosi. La produzione di cito-
chine da parte dei sinoviociti trasformati e dalle cel­
lule infiammatorie contribuisce in modo rilevante
al danneggiamento progressivo delle articolazioni,
come anche dimostrato dall'efficacia di farmaci di
nuova generazione (anticorpi monoclonali "um a­
nizzati" anti TNFa ed anti-IL-1) capaci di inibire
queste citochine ed efficaci nel controllo della
malattia. Il ruolo concomitante deU'immunità umo­
rale e dei linfociti B è peraltro documentato dalla
risposta clinica osservata dopo trattamento con
rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico anti
CD20. Il processo flogistico è a genesi autoimmune,
come dimostrato dalla presenza di autoanticorpi,
tra cui il più rilevante è il fattore reumatoide. L'e­
ziologia e la patogenesi dell'AR non sono chiarite,
anche se è noto il ruolo svolto dal substrato geneti­
co (HLA di classe II, allele DR4 con rischio relativo
pari a 4,2). Non confermato il ruolo di fattori
ambientali (infezioni virali e/o batteriche pregres­
se). Le lesioni alle articolazioni sono in genere asso­
ciate a manifestazioni extra-articolari a carico dei
polmoni, dei reni, dei vasi, dei muscoli che possono
rappresentare gravi e pericolose complicanze della
malattia. Nella maggior parte dei pazienti l'inizio
della sintomatologia articolare è insidioso (artralgie
vaghe, rigidità articolare) e precede di settimane la
comparsa della tumefazione; alcuni pazienti
mostrano invece un inizio acuto con febbre e dolo­
re articolare. Il danno articolare inizia precocemen­
te, e nel 30% circa dei pazienti è possibile documen­
tare radiologicamente la presenza di irreversibili
erosioni ossee già alla diagnosi. L'interessamento è
di solito simmetrico e colpisce le dita della mano
(articolazioni interfalangee prossimali e metacarpo-
falangee), dei piedi (articolazioni metatarso-falan-
gee), dei gomiti e dei polsi, delle ginocchia e delle
caviglie, ed occasionalmente, della colonna verte­
brale. Le deformazioni articolari più caratteristiche
riguardano le mani dove compaiono deviazione
ulnare delle articolazioni metacarpo-falangee e fles­
sione delle ultime falangi con estensione della
prima (c.d. mani ad artiglio). La diagnosi precoce e
precisa della AR. è fondamentale per poter intra­
prendere precocemente adeguata terapia. I criteri
diagnostici comprendono la presenza di rigidità
articolare al risveglio mattutino, la presenza di
infiammazione articolare (artrite) che colpisca le
514 * Patologia autoimmune
piccole articolazioni della mano, sia simmetrica e
coinvolga tre o più articolazioni, la presenza di
noduli reumatoidi, livelli elevati di fattore reuma­
toide, alterazioni radiografiche. La sintomatologia
della AR può essere presente in molte altre malattie
tra cui forme artritogeniche di origine virale a rapi­
da risoluzione, per cui i criteri diagnostici della AR
debbono essere documentati per un minimo di sei
settimane. Per accelerare la diagnosi è possibile uti­
lizzare la presenza di autoanticorpi come marcatori
sierici, ed in particolare anticorpi specifici per pep-
tidi citrullinati (specificità 90% circa, sensibilità 50%
circa).
Patogenesi. La patogenesi della AR non è chiarita,
ma esistono ceppi murini transgenici (topi K/BxN)
che sviluppano spontaneamente una malattia molto
simile alla AR umana e che costituiscono un ottimo
modello sperimentale per comprendere meglio que­
sta complessa malattia. In questi animali l'autoim-
munità è dipendente dalla presenza di cellule linfoi-
di T autoreattive ed immunoglobuline artritogeni­
che di classe IgG. La patogenesi della malattia in
questi modelli sperimentali è mediata da immuno-
complessi in cui l'antigene è l'enzima ubiquitario
glucosio-6-fosfato isomerasi. Ulteriori informazioni
possono essere ottenute da altri modelli murini che
sviluppano artrite, tra cui ceppi knock-out in cui
sono alterati singoli punti di importanti vie moleco­
lari coinvolte nella trasmissione dei segnali di cito­
chine. Il ceppo murino gpl30F759//p759, in cui l'artri­
te si sviluppa a circa un anno ed è causata da
autoanticorpi ed anomalie dei linfociti T, rappresen­
ta un modello interessantissimo poiché l'autoim-
munità si sviluppa a causa di una singola mutazio­
ne a carico della subunità gpl30 del recettore della
famiglia della citochina IL-6.
N ell'AR sono caratteristicamente presenti
autoanticorpi diretti contro la frazione Fc delle
immunoglobuline (IgG nel 75% dei casi, e meno fre­
quentemente diretto contro IgA, IgD o IgE), deno­
minati fattore reumatoide (FR). Il FR è presente in
circa 80% dei casi di AR (pazienti sieropositivi), ed
è associato a forme più aggressive, caratterizzate da
maggior coinvolgimento delle articolazioni. Il fatto­
re reumatoide può appartenere a diverse classi Ig e
può formare immunocomplessi formati da FR IgM
con IgG, capaci di contribuire al danneggiamento
alle articolazioni tramite l'attivazione del comple­
mento, il reclutamento e l'attivazione di mastociti e
polimorfonucleati neutrofìli, capaci a loro volta di
perpetuare un processo infiammatorio cronico che
porta alla distruzione dell'articolazione, al conse­
guente rimodellamento ed alla perdita funzionale.
In effetti, il liquido sinoviale nelle articolazioni col­
pite da AR sono ricche di granulociti ed è possibile
dimostrare diminuzione da consumo di fattori del
complemento. Peraltro, la presenza di FR non è spe­
cifica dell'artrite reumatoide e non può essere con­
siderata l'unico elemento capace di generare la
patologia a livello articolare. Infatti il processo
infiammatorio cronico comprende, come compo­
nente precoce e determinante, i linfociti T CD4-F,
capaci di stimolare la risposta umorale e di attivare
i macrofagi (a loro volta coinvolti nell'infiammazio­
ne e nella distruzione dell'articolazione). I macrofa­
gi attivati in situ sono infatti patogeneticamente
importanti poiché capaci di secernere enzimi litici
che contribuiscono alla distruzione della matrice
extracellulare, della cartilagine e del riassorbimento
dell'osso (collagenasi, metalloproteinasi, serin-pro-
teinasi, aggrecanasi, fattori stimolanti gli osteoclasti
come TNF). Recentemente è stato però dimostrato
che il riassorbimento osseo può essere mediato da
linfociti T e sinoviociti tramite la produzione di
RANKL (receptor activator of nuclear NF-kB) un
potente induttore della maturazione ed attivazione
degli osteoclasti. A conferma del ruolo dei linfociti
T nella patogenesi della AR è il reperto di un impor­
tante componente linfocitaria T CD4+ nell'infiltra­
to infiammatorio articolare e diversi modelli muri­
ni di AR in cui è possibile dimostrare chiaramente
la dipendenza da risposte T autoimmuni. Anche la
predisposizione genetica di epitopi di classe II del
MHC (HLA-DR) suggerisce il coinvolgimento della
presentazione di peptici artritogenici ai linfociti T. Il
processo infiammatorio in sede articolare nella AR
vede quindi un complesso di componenti cellulari e
molecolari, in cui è centrale il ruolo di diverse cito-
chine, chemochine, fattori di crescita, capaci di per­
petuare il processo di accumulo di linfociti T
memoria di tipo TH1, caratterizzati dall'espressio­
ne dei recettori chemochinicì CCR5 e CXCR3, la
molecola di adesione a4b l, fenotipo dei linfociti
effettori della ipersensibilità ritardata. Più recente­
mente è stata evidenziata l'importanza dei sinovio­
citi, importante componente dell'alterazione artico­
lare e della formazione del panno. Queste cellule
sono elementi mesenchimali specializzati, dislocati
fisiologicamente alla superficie della capsula artico­
lare e capaci di secernere il complesso di molecole
proteiche contenute nel liquido sinoviale. La com­
posizione di questo mezzo è molto importante per
garantire l'eccezionale tenuta delle articolazioni
alle pressioni ed anomalie della sua composizione
può contribuire significativamente alle alterazioni
funzionali associate nella patologia articolare. Nelle
articolazioni di pazienti con AR i sinoviociti espri­
mono elevati livelli di NF-kB e produzione anoma­
la di citochine pro-infiammatorie e molecole d'ade­
sione (IL-6, IL-8, ICAM-1). La stimolazione di
importanti vie molecolari (AP-1, c-jun, c-Fos) da
parte di citochine pro-infiammatorie nei sinoviociti
contribuisce alla produzione di metalloprotemasi.
Indipendentemente dall'effetto della flogosi, l'alte­
razione articolare e la distruzione dell'osso sono in
parte conseguenza di una anarchica proliferazione
dei sinoviociti. Sinoviociti estratti da tessuto patolo­
gico possiedono caratteristiche di crescita in vitro
simili a cellule tumorali (crescita in assenza di anco­
raggio a substrato, carenza di inibizione da contat­

to), sono clonali, presentano anomalie molecolari
significative quali espressione anomala e mutazioni
a carico del gene p53, instabilità dei microsatelliti
(indicatori di danni al genoma). Non è chiaro se
queste anomalie siano causa o effetto del processo
patologico (ad esempio conseguenza della esposi­
zione a stress ossidativi persistente legato alla flo-
gosi).
Aspetti istopatologici. Coinvolgimento articolare. Le
alterazioni del tessuto articolare nella AR sono
costanti e morfologicamente caratteristiche. Le
lesioni hanno decorso evolutivo che può essere
schematizzato in "fasi": sinoviale, sinoviale-cartila-
ginea, anchilosante. Nella prima, la fase sinoviale, le
articolazioni appaiono rigonfie. La membrana sino-
vìale appare iperemica e ricoperta focalmente da
depositi di fibrina; successivamente si osservano
aspetti iperplastici con incremento volumetrico dei
villi, incremento della cellularità (specie a carico dei
sinoviociti). Progressivamente si osserva incremen­
to della stratificazione di fibrina sulla superficie,
associata a focali aree di necrosi, progressiva infil­
trazione di cellule infiammatorie, linfociti, plasma-
cellule, macrofagi, neutrofili. Sono presenti variabi­
li aspetti di erosione della cartilagine articolare e
dei capi ossei. Nella fase sinoviale-cartilaginea accan­
to agli aspetti sopradescritti si ha la formazione di
tessuto di granulazione nell'asse dei villi che
appaiono aumentati di volume, possono staccarsi e
formare corpi liberi nella cavità. I villi possono fon­
dersi e dare origine al "panno" che si estende pro­
Fig. 3 - Noduli reumatoidi sottocutanei in artrite reumatoide.
Malattie autoimmuni sistemiche ss 515
gressivamente a ricoprire i capi articolari, obliteran­
do la cavità articolare e sostituendo la cartilagine ed
il tessuto osseo subcondrale. Nella fase anchilosante
lo spazio articolare è occupato da tessuto fibroso ed
i capi articolari perdono motilità e sono fissati in
posizione di sub-lussazione o lussazione. L'inattivi­
tà contribuisce a determinare ipotrofia muscolare
ed osteoporosi.
Nel 20-30% dei pazienti si evidenziano i "nodu­
li reum atoidi" nel tessuto sottocutaneo in corri­
spondenza a zone sottoposte a traumi e, più rara­
mente, in organi interni (cuore, polmoni). Il nodulo
reumatoide, da alcuni autori considerato esito di
una vasculite necrotizzante, è costituito da circo-
scritte aree di necrosi fibrinoide, irregolarmente cir­
condate da cellule macrofagiche disposte a palizza­
ta, rare cellule giganti plurinucleate, linfociti e pla-
smacellule (Fig. 3).
Coinvolgimento extra-articolare. L'artrite reumatoide
è una malattia sistemica e può presentare coinvolgi­
mento di vari organi. A livello renale si può osser­
vare danno glomerulare, vascolare ed interstiziale.
A livello polmonare (Fig. 4) può presentarsi come
bronchiolite cellulare (di tipo follicolare) con infil­
trazione linfocitaria in sede peribronchiolare. I lin­
fociti sono prevalentemente di tipo B e formano
ampi centri germinativi. In alcuni pazienti con AR
si può osservare una polmonite interstiziale, istolo­
gicamente caratterizzata da un pattern simile a
quello della NSIP idiopatica (polmonite interstizia­
le non specifica), con aspetti di danno sub-acuto. La
516 it Patologia autoimmune
Fig. 4 - Coinvolgimento polmonare in artrite reumatoide. In a (E/E) e b Icitocheratìna): bronchiolite follicolare, in c e d, interstizio-
patia con t caratteri della polmonite interstiziale non-specifica (NSIP) e della organizing pneumonia (OP).
genesi infiammatoria di queste complicanze pol­
monari è evidenziata dal quadro istologico e dalla
efficace risposta alle terapie antinfiammatorie. Nel
5-6% dei casi si documenta la presenza di coinvol-
gimento pleurico con noduli reumatoidi ed essuda­
to fibrinoso. Nella sindrome di Caplan l'artrite reu­
matoide è associata a pneumoconiosi.
In oltre 50% dei pazienti con AR si sviluppa una
poliadenopatia generalizzata, che in alcuni casi può
far prendere in considerazione l'ipotesi diagnostica
di linfoma (linfoma follicolare). Dal punto di vista
istologico si ha una iperplasia follicolare con centri
germinativi ben evidenti, a testimonianza di inten­
sa attivazione dell'immunità umorale. Nelle zone
interfollicolari si possono osservare numerose pla-
smacellule, fenotipicamente policlonali. In circa il
10% dei casi si osserva splenomegalia, anch'essa
caratterizzata da espansione della polpa bianca ed
iperplasia follicolare.
2. LES (Lupus eritematoide sistemico). Malattia
sistemica ad esordio in genere acuto, ma a decorso
cronico con episodi di riacutizzazione e remissione.
È malattia relativamente frequente (1:8000), ed
esordisce tra i 20 ed i 40 anni. Il rischio relativo nel
LES è più elevato nel sesso femminile (10:1) e nei
soggetti con genotipo HLA DR3 (rischio relativo
5,8). Si distinguono due forme di LES, una forma
acuta ed una sub-acuta. Le due forme differiscono
per la rapidità d'insorgenza e per la gravità di com­
promissione della cute e degli organi interni. Nelle
due forme le lesioni tissutali sono morfologicamen­
te simili ma di entità differente.
L'eziologia del LES è complessa, multifattoriale,
caratterizzata dalla presenza di un vasto assorti­
mento di autoanticorpi, diretti contro il DNA, isto-
ni„ eritrociti, piastrine, leucociti, fattori della coagu­
lazione. La patogenesi è correlata alla presenza di
deficit di importanti geni, tra cui: la proteina del
complemento C lq (coinvolta nell'eliminazione
degli immunocomplessi e delle cellule apoptotiche),
il componente P amiloide sierico (necessario per il
mascheramento immunologico della cromatina con

conseguenze formazione di autoanticorpi diretti
contro determinanti nucleari), l'enzima DNAasi-1
(necessario per la digestione della cromatina extra­
cellulare prodotta a seguito di necrosi tissutale e
quindi a prevenire la formazione di autoanticorpi
anti DNA). Sono coinvolti anche difetti di geni che
codificano proteine necessarie per la regolazione
della "soglia" delle risposte immunitarie come il
recettore Fas ed il suo ligando (regolazione dell'a-
poptosi dei linfociti T e B dopo attivazione).
La patogenesi del LES è principalmente legata
all'azione di autoanticorpi ed alla formazione di
complessi immuni. Gli autoanticorpi vengono divi­
si in due categorie in base alla localizzazione del
loro bersaglio. Gli anticorpi diretti contro antigeni
presenti sulla superficie cellulare (emazia, piastri­
ne, granulociti neutrofili, linfociti) sono responsabi­
li di complicanze quali anemia emolitica, piastrino-
penia, granulocitpenia, linfocitopenia. Gli anticorpi
diretti contro strutture nucleari sono invece non
citotossici non potendo penetrare all'interno di cel­
lule vive, ma causano la produzione di complessi
immuni capaci di danneggiare i glomeruli renali e
le pareti dei vasi a seguito dell'attivazione del com­
plemento. Nel LES infatti si producono cronica­
mente grandi quantità di autoanticorpi IgG diretti
contro proteine presenti nel nucleosoma, nello spli-
ceosoma e nel complesso ribonucleoproteico (pro­
teine Ro e La, dal nome dei pazienti in cui furono
individuate le due proteine). Gli immunocomplessi
sono di piccole dimensioni e' non vengono facil­
mente eliminati nel siero (anche per la concomitan­
te carenza di Clq). Con tecniche di immunofluore-
scenza è possibile dimostrare la presenza di immu­
nocomplessi nelle sedi tissutali colpite, ed in parti­
colare i vasi (vasi del glomerulo, della cute, delle
articolazioni, del polmone, ecc), nonché la membra­
na basale del glomerulo renale.
Aspetti istologici. E possibile dimostrare nelle sedi
coinvolte dall'azione degli immunocomplessi
aspetti di degenerazione fibrinoide (fibrinoidosi) e
la presenza di corpi apoptotici isolati o in piccoli
aggregati (i c.d. corpi ematossilinofili).
@ Coinvolgimento cutaneo. La cute è interessata in
circa l'80% dei casi e mostra lesioni eritematose
che prediligono il dorso del naso e le guance,
con il tipico aspetto "a farfalla"; solo raramente
l'eruzione è disseminata (lupus esantemico). La
lesione istologica è localizzata alla superficie del
derma (edema, piccole emorragie, flogosi linfo­
citaria perivascolare, depositi fibrinoidi attorno
ai piccoli vasi) e nell'epidermide (degenerazione
idropica delle cellule dello strato basale seguita
da necrosi). Diagnosticamene utile è la dimo­
strazione aU'immuLiofluoresecnza di depositi di
immunoglobuline e complemento alla giunzio­
ne dermo-epidermica (lupus band test).
® Coinvolgimento renale. Il coinvolgimento renale
clinicamente evidente si osserva in circa il 70%
Malattie autoimmuni sistemiche ^ 517
dei casi, mentre è dimostrabile morfologicamen­
te nel 90% dei casi, e fino al 100% con metodi più
sensibili (immunofluorescenza, microscopia
elettronica). La genesi del danno è mediata da
immunocomplessi e complemento che si accu­
mulano a livello del mesangio e nelle altre com­
ponenti strutturali del glomerulo. Il danno glo-
merulare è eterogeneo classificabile in sei classi
(classificazione OMS basata sull'integrazione di
morfologia, immunofluorescenza e microscopia
elettronica). Alle varianti di nefrite lupica corri­
spondono differenti quadri sierologici e clinici.,
anche se si osserva transizione da una forma
all'altra, ed in particolare progressione da forme
meno gravi a forme più gravi nell'evolversi
della malattia. L'ematuria e la proteinuria sono
prevalentemente osservate in associazione con
le lesioni attive delle forme proliferative, mentre
la sindrome nefrosica è comune nella forma
membranosa. L'insufficienza renale è più comu­
ne nelle forme proliferative, mentre la trombosi
della vena renale si osserva quasi esclusivamen­
te nella N.L. membranosa.
• Coinvolgimento articolare. In circa l'80% dei casi
alla diagnosi si osservano manifestazioni di tipo
artralgico/artritico. È caratteristico del LES il
dileguarsi dell'impegno articolare (a differenza
dell'artrite reumatoide in cui le lesioni sono irre­
versibili). Il liquido sinoviale contiene prevalen­
temente cellule mononucleate. L'alterazione
morfologica della membrana sinoviale è mode­
sta, con proliferazione delle cellule sinoviali, rari
corpi apoptotici, modesta flogosi linfo-plasma-
cellulare.
• Il cuore è coinvolto in circa il 50% dei casi con il
quadro della endocardite valvolare di tipo ver­
rucoso (formazioni di 1-4 mm, singole, multiple
o aggregate in formazioni moriformi, distribuite
casualmente su entrambe le superfici delle val­
vole cardiache o lungo le corde tendinee e l'en­
docardio murale. Rappresentano l'esito di un
danno endoteliale che degenera ed è sostituito
da tessuto di riparazione. Nel 30% dei casi si
osserva ima miocardite lupica, con necrosi del
tessuto perivascolare ed interstiziale, deposizio­
ne di sostanza fibrinoide, infiltrazione linfo-pla-
smacellulare e fenomeni regressivi a carico delle
fibre miocardiche. Sono possibili lesioni vasculi-
tiche necrotizzanti dei piccoli rami coronarici
intramurali
• Lesioni vascolari (20% circa dei casi), prodotte
dalla flogosi conseguente al deposito di immuno­
complessi, possono manifestarsi in tutti gli orga­
ni e colpiscono generalmente i piccoli vasi
(venuetiti, capillariti). Il quadro morfologico è
una vasculite necrotizzante e deposizione di
sostanza fibrinoide, obliterazione del lume, infil­
trazione di granulociti, linfociti, macrofagi. Se i
polimorfonucleati sono numerosi ed associati a
detriti nucleari si realizza il quadro della vasculi-
518 - Patologia autoimmune
te leucocitoclastica. La vasculite è responsabile di
importanti complicanze del LES: a carico del pol­
mone la capillarite può causare pericolose emor­
ragie alveolari, nel sistema nervoso centrale
microinfarti multipli e microemorragie possono
causare cerebropatie organiche con convulsioni,
paresi dei nervi cranici, emiparesi ricorrenti. Il
tessuto linfatico appare iperplastico, con micròpo-
liadenia e splenomegalia. L'iperplasia follicolare
si accompagna ad aree di necrosi non microasces-
suale (priva di granulociti) con caratteristiche
simili a quelle della c.d. linfadenite di Kikuchi.
Quadri istologici delie varianti
di nefrite lupica
® N.L. mesangiale: (30-40% dei casi), è caratterizza­
ta da modesto e disomogeneo incremento delle
cellule e della matrice in sede mesangiale; l'im-
munofluorescenza evidenzia deposito granulare
di IgG, IgA, IgM e C3.
• N.L. proliferativa focale: (10-20% dei casi), coinvol­
ge meno del 50% dei glomeruli ed è caratterizza­
ta da proliferazione segmentarla di cellule
mesangiali ed endoteliali. All'immunofluore-
scenza si dimostrano depositi di immunoglobu-
line e complemento in tutti i glomeruli, anche in
quelli morfologicamente non coinvolti.
® N.L. proliferativa diffusa: 40-50% dei casi), più del
50% dei glomeruli sono morfologicamente anor­
mali, con proliferazione di cellule mesangiali ed
endoteliali. Nella variante membrano-prolifera-
tiva si osserva anche l'ispessimento della mem­
brana basale con "'anse a fil di ferro" per abbon­
dante deposito sottoendoteliale di sostanza
fibrinoide. Nelle forme proliferative è spesso
associata necrosi segmentaria delle anse, prolife­
razione dell'epitelio capsulare e formazione
delle c.d. semilune epiteliali.
• N.L. membranosa: (10-15% dei casi), è caratteriz­
zata da ispessimento diffuso della membrana
basale capillare e disomogeneo aumento delle
cellule e della matrice in sede mesangiale.
3. Spondilite anchilosante (SA). Malattia autoim­
mune in cui il processo artritico è localizzato alla
colonna vertebrale ed ai tessuti molli adiacenti. Pre­
dilige il sesso maschile (circa 3:1) in età compresa
tra i 15 ed i 40 anni. Nel 90% circa dei casi si associa
alla presenza dell'antigene HLA-B27. Non si docu­
menta presenza nel siero di FR o ANA. Nelle fasi
iniziali la SA colpisce selettivamente le articolazioni
sacro-iliache e si estende poi cranialmente ad inte­
ressare gli altri segmenti della colonna. Sono coin­
volte anche le articolazioni costo-vertebrali e costo-
trasversali e, in meno del 50% dei casi, quelle coxo­
femorali e scapolo-omerali. Istologicamente si
osservano le stesse lesioni della AR della quale la
SA ripercorre le diverse fasi sino all'anchilosi fibro­
sa ed ossea. I dischi intervertebrali subiscono feno­
meni regressivi e degenerativi (necrosi e fissurazio-
ne del nucleo gelatinoso, calcificazione, ossificazio­
ne). Anche i legamenti ed i tessuti molli circostanti
la colonna possono partecipare al processo infiam­
matorio e tardivamente possono ossificarsi. Le
lesioni extra-articolari sono prevalentemente vasco­
lari, cardiache, oculari e polmonari. L'aorta nel suo
tratto iniziale mostra alterazione dei vasa-vasorum
simili a quelle della sifilide con flogosi linfo-pla-
smacellulare awentiziale e paraawentiziale e pro­
liferazione intimale con diminuzione del lume. Ne
consegue frammentazione delle fibre elastiche e
fibrosi cicatriziale a livello della media e dell'inti­
ma. II processo di fibrosi può estendersi al setto
membranoso interventricolare ed al nodo atrio­
ventricolare con conseguente disturbo del ritmo e
difetto di conduzione. La fibrosi può inoltre interes­
sare le valvole semilunari aortiche che appaiono
ispessite e retratte. Le alterazioni oculari (iridocicli-
te acuta) e polmonari (polmonite interstiziale) non
hanno caratteri di specificità.
4. Sindrome di Sjogren (SJS) (Fig. 5). Malattia
infiammatoria cronica a patogenesi autoimmune
che colpisce prevalentemente le ghiandole lacrima­
li (cheratocongiuntivite secca o xeroftalmia) e le
ghiandole salivari (xerostomia), più raramente le
ghiandole della mucosa nasale, faringea, laringea,
tracheale, bronchiale, rettale e vaginale. Può com­
parire in forma isolata o in associazione ad altre
malattie autoimmuni (AR 40-50%, LES 15-20%, SS
5-8%, DM-PM, rara). La SJS è malattia sistemica, e
può essere associata a varie sintomatologie con fre­
quenza variabile: stanchezza cronica, artrite, cistite
cronica in assenza di infezioni, coìnvolgimento
neurologico, vasculopatie, polmonite interstiziale,
malattie renali. Più raramente può svilupparsi un
linfoma delle ghiandole salivari, perlopiù un linfo­
ma basso grado di malignità con le caratteristiche
del linfoma associato alle mucose a cellule della
zona marginale (MALT-linfoma).
La diagnosi della SJS si basa sulla dimostrazione
della caratteristica sintomatologia oculare e salivare
e su una serie ristretta di test che comprende la pre­
senza di autoanticorpi [Ro (SS-A) o La (SS-B)l e l'a­
nalisi istologica di una ghiandola salivare con dimo­
strazione del caratteristico infiltrato linfocitario.
5. Dermatomiosite-Polimiosite. Miopatie primitive
a patogenesi auoimmunitaria caratterizzate da
infiammazione del muscolo e della cute. La mag­
gior parte dei casi insorge tra i 50 ed i 60 anni, con
rapporto femmine/maschi di circa 2:1. Nelle forme
ad andamento sub-acuto o cronico, che sono le più
frequenti, il quadro clinico è caratterizzato da debo­
lezza simmetrica che dai muscoli degli arti inferiori
progressivamente va a coinvolgere quelli degli arti
superiori e gli anteriori del collo. Nei casi più rari
ad esordio acuto il sintomo preminente è il dolore
muscolare agli arti superiori alle spalle ed alla
schiena.
 Malattie autoimmuni sistemiche « 519

Fig.5 - Sindrome di Sjogren. Ampio infiltrato linfoide a carattere follicolare che coinvolge una ghiandola salivare maggiore (a,
ematossilina-eosina). In b) la immunocolorazione per citocheratina 8/18 evidenzia l'alterazione strutturale della componente epi­
teliale. In c}, il CD20 evidenzia la natura B dell'infiltrato linfoide. In d} sulla destra una c.d. isola mioepiteliale evidenziata con cito­
cheratina 5.

I caratteri diagnostici comprendono: a) debolez­ gruppo III DM o MP associata a neoplasie; gruppo

za muscolare dei cingoli e dei flessori anteriori del IV, PM associata a vasculite (tipicamente infantile);
collo che progredisce nel giro di settimane o mesi gruppo V, DM o PM associate ad altre malattie
con possibile comparsa di disfagia o deficit dei autoimmunitarie. Più recentemente, ed indipen­
muscoli respiratori; eritema cutaneo localizzato alle dentemente dalle associazioni, vengono considera­
palpebre con edema periorbitario (rash eliotropo) te come distinte la polimiosite, la dermatomiosite e
e/o dermatite eritematosa in corrispondenza delle la miosite da corpi inclusi (una variante della poli-
articolazioni (metacarpofalangee e interfalangee miosite con caratteristiche patologiche, cliniche ed
prossimali, ginocchia, malleoli) o alla cute della fac­ epidemiologiche distinte).
cia e del torace; c) elevazione sierica degli enzimi
muscolo-scheletrici ed in particolare di creatin- Patogenesi. La patogenesi è autoimmunitaria, ed il
fosfochinasi, aldolasi, piruvico-transaminasi e latti- meccanismo prevalente è quello cellulo-mediato in
co-deidrogenasi; d) lesioni elettromiografiche carat­ cui linfociti T sono specificamente sensibilizzati
teristiche; e) quadro istologico tipico alla biopsia contro antigeni della fibra muscolare. Con predi­
muscolare. Frequentemente una sindrome tipo sposizione nei portatori di antigeni di istocompati-
DM-PM si associa ad altre malattie autoimmuni, ed bilità HLA-DR3 e DRw52). In alcuni modelli speri­
in particolare sclerosi sistemica ed artrite reumatoi­ mentali è possibile trasferire la malattia mediante
de, o neoplasie. Sulla base dell'associazione di DM- linfociti T. Non chiaro il ruolo deirimmunità umo­
PM ad altre malattie è stata proposta la seguente rale, a causa dell'assenza di citotossicità degli anti­
classificazione: gruppo I, Polimiosite primitiva iso­ corpi anti-muscolo frequentemente dimostrabili in
lata, gruppo II, dermatomiosite primitiva isolata; pazienti con DM-PM. È riscontrabile la presenza di
520 k Patologia autoimmune
anticorpi anti-nucleo o fattore reumatoide. Un
ruolo patogenetico potrebbe essere svolto da
immunocomplessi nelle vasculiti che caratterizzano
le forme infantili.
Quadro morfologico
9 Coinvolgimento muscolare. Il sistema muscolo-sche-
ìetrico è interessato in tutti i casi, in varia associa­
zione con altri organi. Le lesioni fondamentali a
livello muscolare sono rappresentate da necrosi
delle fibre muscolari che appaiono frammentate,
con associata infiltrazione macrofagica in fagoci­
tosi attiva. Nelle fasi precoci il citoplasma delle
cellule muscolari mostra incremento della eosi­
nofilia con "centralizzazione" dei nuclei del sar-
colemma (normalmente i nuclei sono disposti
perifericamente). Le miofibrille assumuno focal­
mente aspetto ialino. Sono presenti aspetti di
rigenerazione delle fibre muscolari. L'infiltrato
infiammatorio, di intensità variabile, è prevalen­
temente perivascolare o diffuso ed è costituito
da linfociti, plasmacellule, macrofagi e rari gra-
nulociti neutrofili. Nelle fasi avanzate è docu­
mentabile intensa fibrosi interstiziale sostitutiva
delle fibre distrutte.
• Coinvolgimento cardiaco. Le manifestazioni clini­
che sono polimorfe e vanno da alterazioni ECG
non specifiche ad aritmie, blocchi di branca o
scompenso congestizio. Morfologicamente alcu­
ni pazienti presentano un quadro di miocardite
con infiltrati flogistici linfo-istiocitari interstizia­
li diffusi e perivascolari, non diverso da quello
osservato nel muscolo scheletrico.
• Coinvolgimento cutaneo. Le lesioni cutanee sono
caratterizzate da edema del derma superficiale,
teleangectasie e flogosi linfo-istiocitaria periva­
scolare, atrofia dell'epidermide e liquefazione
dello strato basale, ma senza ispessimento della
membrana basale. Sono possibili lesioni di tipo
vasculitico necrotizzante, ispessimento dell'inti­
ma e trombosi. Le lesioni cutanee sono polimorfe
e vanno da quadri di tipo scìerodermico a diffu­
sa atrofia del derma (poikiloderma atrophicans).
© Coinvolgimento polmonare. L'associazione di DM
o PM con pneumopatie interstiziali diffuse è
frequente (5-30% a seconda della metodologia
diagnostica). Il quadro anatomopatologico
principale è quello di una interstiziopatia con i
caratteri della NSIP (circa 80% dei casi). L'anti­
corpo anti-Jo-1 (histidyl-tRNA synthetase) è fre­
quentemente presente nelle forme con intersti­
ziopatia.
6. Sclerosi sistemica. Malattia autoimmune a pre­
sentazione eterogenea caratterizzata da un progres­
sivo processo di sclerosi che interessa la pelle ed
alcuni organi interni (esofago, polmone, cuore,
rene). Alla genesi del processo fibrotico contribui­
scono anomalie della proliferazione ed attivazione
dei fibroblasti, danno ai vasi di piccolo calibro ed
incremento della produzione di collageno. La ezio­
logia della SS non è nota e scarse sono le informa­
zioni sulla sua patogenesi. Il processo patologico è
complesso e appare innescato dall'attivazione di
fenomeni di autoimmunità mediati da linfociti T,
anomalie del network citochinico ed autoanticorpi.
La SS può manifestarsi come forma localizzata
(Morfea) oppure come malattia diffusa (SS progres­
siva). La SS insorge in genere tra 20 e 50 anni di età
e predilige il sesso femminile (3:1). La severità della
malattia è principalmente legata al coinvolgimento
di organi interni ed alla loro progressiva perdita
funzionale. Nelle forme diffuse e rapidamente pro­
gressive la sopravvivenza a 10 anni supera di poco
il 10%.
9 La forma localizzata di SS è malattia a coinvolgi­
mento cutaneo di cui si riconoscono varie pre­
sentazioni cliniche: morfea guttata, in placche,
lineare, generalizzata. La Morfea guttata è carat­
terizzata da lesioni piccole e multiple di colorito
bianco gesso, localizzate al torace ed alle spalle,
difficilmente distinguibili macroscopicamente
dalle lesioni del lichen sclerosus et atrophicus.
La Morfea in placche, in genere associata alla
forma guttata della quale condivide la localizza­
zione, è costituita da placche rotonde o ovali che
possono fondersi e dare una configurazione irre­
golare. La Morfea lineare si localizza di preferen­
za agli arti inferiori ed alla fronte e si manifesta
come lesioni lineari, depresse che frequentemen­
te coinvolgono gli strati cutanei profondi, dando
luogo a gravi deformità. In particolare la ernia-
trofia della faccia (sindrome di Parry-Romberg)
viene considerata una variante di morfea lineare.
La Morfea generalizzata è caratterizzata da dif­
fuso coinvolgimento cutaneo con placche multi­
ple indurate, iperpigmentazione e spesso atrofia
muscolare. Le lesioni coinvolgono l'addome, il
tronco e gli arti. Morfologicamente la morfea è
caratterizzata da lesioni relativamente omoge­
nee, in cui osserva un infiltrato flogistico linfo-
istiocitario, periferico, localizzato attorno ai vasi
e tra le fibre collagene del derma reticolare e dei
setti fibrosi dell'ipoderma. Le lesioni del tessuto
connettivo sono caratterizzate da incremento
dell'eosinofilia, ispessimento dei fasci collageni
e riduzione degli spazi interposti. Nelle fasi pre­
coci della malattia i fasci di collageno neoforma­
to sono sottili e comprendono ima significativa
componente fibroblastica. Progressivamente,
sono sostituiti da fasci omogenei e ialini che si
estendono nel tessuto sottocutaneo sostituendo
il tessuto adiposo e nel derma reticolare e papil­
lare. Si associa atrofia delle ghiandole sudoripa­
re che appaiono circondate da tessuto fibroso e
non da tessuto adiposo come di norma.
@ La forma progressiva di sclerosi sistemica (SSP) è
caratterizzata da significative anomalie della
componente vascolare con decremento del letto

capillare, comparsa di anse capillari anomale e
dilatate, "mixomatosi" delle arteriole, prolifera­
zione endoteliale e flogosi peri vascolare. La
capillaroscopia periungueale consente di indivi­
duare un complesso di alterazioni denominato
"scleroderma pattern" di discreto valore diagnosti­
co. Le alterazioni vascolari sono verosimilmente
mediate da anticorpi anti-endotelio, incapaci di
attivare la reazione del complemento, ma capaci
di interferire con le funzioni cellulari causando
perdita focale di endotelio con esposizione di
fibre collagene, adesione piastrinica, rigenerazio­
ne anomala e rimodellamento delle strutture
vascolari. Non è chiaro il contributo della immu­
nità cellule-mediata alla patogenesi della SSP, ma
alcuni dati suggeriscono il ruolo dell'attivazione
linfocitaria T alle alterazioni, qualitative e quan­
titative, di deposito di collageno, mediate da
alterazioni del network citochinico.
Quadro morfologico
La SSP è caratterizzata da variabile coinvolgi­
mento di diversi organi, con maggiore frequenza
della localizzazione cutanea, esofagea, renale, pol­
monare, vascolare.
© Nella cute le sedi maggiormente colpite sono le
mani, i piedi, gli avambracci, il torace antero-
superiore, la schiena, la faccia. Classicamente si
riconoscono tre fasi nella evoluzione della
malattia: edematosa, indurativa, atrofica. Nella
prima fase è caratterizzata dalla presenza di un
edema delle mani e dei piedi che può durare set­
timane o mesi. L'edema appare duro ed indolo­
re. Alla microscopia il derma superficiale si pre­
senta rigonfio, edematoso, con omogeneizzazio­
ne dei fasci collageni e iniziale fibrosi perivasco­
lare. Nella fase indurativa si osserva progressivo
ispessimento ed indurimento cutaneo con perdi­
ta di elasticità. Questa fase può persistere per
molti anni ed è la forma cui viene attribuita la
denominazione di sclerodermia. Morfologica­
mente questa forma è caratterizzata dalle modi­
ficazioni del derma sopradescritte (omogeneiz­
zazione ed ispessimento dei fasci collageni, sce­
rosi sostitutiva del grasso sottocutaneo), associa­
te ad assottigliamento dell'epidermide con per­
dita delle papille dermiche e diminuzione delle
strutture annessialì, focale iper- ed ipo-pigmen­
tazione con melanofagi nel derma superficiale,
linfangiectasie. È frequente il riscontro di infil­
trato flogistico perivascolare. La fase atrofica è
caratterizzata da sclerosi densa del derma, con
eventuali depositi di calcio, scomparsa degli
annessi cutanei e delle papille dermiche. Le
Malattie autoimmuni sistemiche - 521
modificazioni sopradescritte non sono specifi­
che della SSP, ma possono essere variamente
osservate in altre malattie, quali la fascile eosi-
nofila, il LES, la S. di Sjogren, alcióne neoplasie,
malattie metaboliche, ed altre.
@ Le lesioni vascolari interessano prevalentemente
arterie ed arteriole, ma a livello cutaneo prevale
la dilatazione delle anse capillari. Sono morfolo­
gicamente caratterizzate da iperplasia fibrosa
dell'intima con variabile componente edemato­
sa, eventuale ostruzione del lume da parte di
trombi e ricanalizzazione, fibrosi periawentizia-
le. Neir80% dei casi è presente un interessamen­
to esofageo, anche in assenza di manifestazioni
cutanee. Funzionalmente il dato principale è la
ridotta frequenza ed ampiezza delle contrazioni
a livello della metà inferiore con associata ridu­
zione del tono dello sfintere esofageo inferiore.
Morfologicamente sì osserva atrofia della tonaca
muscolare che viene progressivamente sostituita
da tessuto fibroso, con alterazioni vascolari
(iperplasia intimale, fibrosi).
« Il coinvolgimento polmonare, quasi sempre presen­
te, induce dispnea da sforzo. Nel polmone della
SSP è caratterizzato macroscopicamente da
cospicuo ispessimento della pleura viscerale e
da quadri di polmonite interstiziale a pattern
NSIP (vedi).
• Il coinvolgimento renale nella SSP appare in circa
il 50% dei pazienti con proteinuria, ipertensione
ed iperazotemia. Morfologicamente si distin­
guono una forma acuta (nefropatia sclerodermi-
ca acuta) con alterazioni a carico delle arterie
arcuate ed interlobulari e delle arteriole afferen­
ti, ed una forma cronica. Sono comuni disturbi
alle articolazioni, da attribuire alla fibrosclerosi
dei tessuti molli periarticolari.
Va infine segnalata, come variante della SSP, la
Sindrome CREST (acronimo per: calcinosi, feno­
meno di Raynaud, disturbi della motilità esofagea,
sclerodattilia, teleangectasie), associata in una per­
centuale significativa di casi alla presenza di anti­
corpi diretti contro la cromatina del centromero
delle cellule in metafase ed interfase. La malattia si
distingue dalla SSP per un decorso clinico più beni­
gno e per ima comparsa più tardiva dei sintomi
sistemici.
| Bibliografia essenziale
Firestein G.S.: Evolving concepts of rheumatoid arthritis.
Nature 2003; 423: 356-361.
O'Dell J.R.: Therapeutic strategies for rheumatoid arthri­
tis. N Engl J Med 2004; 350: 2591-2602.
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 Amiloidosi
4.5 R. Ranaldi

H Definizione e caratteristiche senta come un materiale amorfo, eosinofilo. Con il

generali Rosso Congo si colora in rosso mattone e mostra una

birifrangenza verde in luce polarizzata (dicroismo),
Per amiloidosi si intende il deposito extracellu­ che viene considerata specifica e diagnostica. Il trat­
lare di fibrille proteiche che, nonostante la loro ete­ tamento con permanganato di potassio (KM n04)
rogeneità aminoacidica, hanno caratteristiche mor­ prima del Rosso Congo abolisce la positività dell'a-
fologiche e tintoriali comuni; essendo insolubili, miloide di tipo AA e di tipo A|32-M (v. più avanti) che
tendono ad accumularsi, con possibile insorgenza possono essere così differenziate dalle altre forme di
di stati morbosi. amiloidosi. È possibile evidenziare la sostanza ami-
Il termine "amiloide" venne coniato da Virchow ioide con altri metodi istochimici (ad es. fluorescen­
nel 1854, sulla base di affinità tintoriali simili a quelle za indotta da Tioflavina T), che tuttavia hanno speci­
dell'amido: cospargendo la superficie di taglio degli ficità inferiore rispetto al Rosso Congo.
organi affetti con una soluzione di ioduro, i depositi In microscopia elettronica la sostanza amiloide
di amiloide si colorano in giallo-rossastro, che vira al appare composta da sottili fibrille proteiche rigide e
blu-violetto dopo applicazione di acido solforico. non ramificate, di lunghezza variabile. Le fibrille pre­
Questo metodo si usa ancora oggi per la conferma sentano un diametro di 70 A° e risultano composte di
della diagnosi macroscopica di amiloidosi (Fig. 1). due subunità (protofibrille) di 30-35 A0 (Fig. 2).
In microscopia ottica la sostanza amiloide si pre­ Lo studio di diffrazione ai raggi X rivela un pat-

Fia. 1 - Sezione longitudinale di ventricolo sinistro di paziente

affetto da amiloidosi-AL (primaria), deceduto per miocardiopa- Fig. 2 - Fibrille di sostanza amiloide-AL osservate al microsco­
Ha restrittiva. Estese aree ioduro-positive sono evidenti in sede pio elettronico (x 20.000). Le fibrille appaiono rìgide, non
subendocardica, con interessamento del muscolo papillare. ramificate, a disposizione casuale.
524 Amiloidosi
Fisiopatologia
Non sono ancora noti gli esatti meccanismi pafogenetì-
ci delia formazione e del deposito dell'amiloide, mec­
canismi che potrebbero variare in relazióne ai differen­
ti tipi di amiloidosi.
E verosimile ipotizzare che una esagerata produzione
di un precursore proteico, o la sintesi .di una proteina
anomala, siano alla base dèi processo patologico. A
questo potrebbe associarsi un difetto di degradazione
da parte delle cellule del sistema monocito-macrofagi-
co. Infine, esistono fattori sierici e tissutali che sembra­
no favorire la precipitazione delle fibrille; in particola­
re la diversa composizione dei glicosaminoglicani del
connettivo, con conseguente diversa affinità per la com­
ponente P, potrebbe spiegare la deposizione preferen­
ziale in certe sedi dei vari tipi di sostanza amiloide.
tern trasversale p, indicando che le catene polipep-
tidiche corrono trasversalmente all'asse maggiore
della fibrilla. Questo potrebbe spiegare il legame
ordinato del Rosso Congo in modo da generare il
fenomeno della birifrangenza.
La composizione aminoacidica delle fibrille pro­
teiche è variabile, costituendo un importante crite­
rio classificativo delle differenti forme di amiloido­
si. La componente fibrillare costituisce il 90% della
sostanza amiloide. Il restante 10% è rappresentato
dalla componente P, presente in tutte le forme di
amiloidosi tranne che nelle placche corticali del-
TAlzheimer e nel cervello senile. Al microscopio
elettronico la componente P appare come anelli
pentagonali di diametro massimo di 90 A0, simili
alla struttura della proteina C-reattiva, ma con peso
molecolare e sequenza aminoacidica differenti. La
componente P è resistente alla proteolisi e probabil­
mente è responsabile della insolubilità della sostan­
za amiloide; ha potere antigenico e può essere usata
come marker per la dimostrazione immunoistochì-
mica di amiloidosi.
| Classificazione
H deposito di amiloide è ubiquitario, nel senso che
virtualmente ogni sito corporeo può essere interessa­
to. Il deposito tuttavia può essere locale, senza conse­
guenze cliniche; oppure può essere diffuso, causando
seria morbilità ed anche mortalità. Uamiloidosi può
essere primitiva, oppure associata ad altri stati mor­
bosi. Infine, come già riportato, la composizione pro­
teica della sostanza amiloide è variabile.
Di conseguenza, esistono differenti forme clini­
che e biochimiche di amiloidosi, che possono esse­
re classificate come segue:
X. Amiloidosi primaria. Tipo AL
Per definizione, non c'è associazione con stati mor­
bosi pregressi o concomitanti. Le fibrille proteiche
hanno una composizione riferibile al residuo N-ter-
minale della regione variabile delle catene leggere
( k o X) delle immunoglobuline; più raramente è
presente l'intera catena. Il peso molecolare della
fibrilla è variabile.
Nell'amiloidosi primaria si ha tendenza a depo­
siti nodulari, anche similtumorali, in organi mesen-
chimali: cuore, articolazioni, sistema digerente,
prime vie aeree (Fig. 3), cute, parete vescicale. In
alcuni di questi casi è possibile osservare, associato
al deposito di amiloide, un infiltrato linfoplasmacel-
lulare con restrizione immunoglobulinica.
2. Amiloidosi associata a mieloma multiplo. Tipo AL
La composizione biochimica è analoga a quella del-
l'amiloidosi primaria. Il mieloma multiplo rappre­
senta la causa più comune, ma la presenza di
sostanza amiloide può essere osservata in molti
altri disordini linfoproliferativi: linfomi B nodali ed
extranodali (Fig. 4), gammopatia monoclonale beni­
gna, malattia di Castleman (Fig. 5).
Il deposito di amiloide può essere locale, ristret­
to alle sedi della proliferazione linfoplasmacellula-
re; oppure può essere sistemico, con ima distribu­
zione simile a quella delTamiloidosi primaria.
3. Amiloidosi secondaria (reattiva). Tipo AA
Questa forma di amiloidosi colpisce soggetti con
malattie croniche infiammatorie (es.: artrite reuma­
toide, sarcoidosi, morbo di Crohn) od infezioni cro­
niche (osteomielite, tbc, lebbra, bronchiectasie) in
cui vi sia una risposta di fase acuta elevata, I depo­
siti sono diffusi, prevalentemente a carico di organi
parenchimatosi (milza, fegato).
Le fibrille sono costituite dalla "proteina deil'a­
miioide A " (AA), composta da 76 aminoacidi con
peso molecolare di 8500 Da. La sequenza aminoaci­
dica è analoga al frammento N-terminale di ima
proteina sierica denominata SAA. Quest'ultima è
sintetizzata nel fegato e, negli stati di fase acuta,
viene rilasciata ad opera dell'interleuchina 1, pro­
dotta dai macrofagi attivati. Non sono noti i mecca­
nismi che regolano la conversione della SAA nella
proteina insolubile amiloidogenetica AA.
L'amiloidosi AA è stata riprodotta nell'animale
da esperimento utilizzando vari modelli, tra i quali
il più noto è la ripetuta stimolazione antigenica con
somministrazione parenterale di caseinato di sodio.
È stato osservato che la produzione di amiloide
dipende da più fattori: il tipo di stimolo infiamma­
torio ed il background genetico dell'ospite, che con­
diziona l'isotipo di SAA e la risposta macrofagica,
con possibile degradazione anomala della SAA.
4. Amiloidosi eredo-familiare. Tipo AF (A-TTR), tipoAA
Si tratta di un gruppo di malattie, che sono state
classificate secondo le loro caratteristiche genetiche
ed in base agli organi o sistemi prevalentemente col­
piti. Vengono raggruppate nella "Polineuropatia
Amiloidosica Familiare", "Emorragia Cerebrale Ere­
 Classificazione & 525

Fig. 3 a, b e c - Deposito similiumoraie

di amiloide-AL nella trachea (a), con la
tipica birifrangenza verde dopo colora­
zione con Rosso Congo (b). Ai margini
del deposito sono presenti plasmacellu-
le con secrezione monoclonale di cate­
ne leggere lambda (c).

ditaria con Amiloidosi", "Nefropatia Amiloidosica (TTR). Quest'ultima ha normalmente la struttura

Familiare" e "Cardiopatia Amiloidosica Familiare".
Ad eccezione della Febbre Mediterranea Fami­
liare, tutte le altre forme sono trasmesse come carat­
tere autosomico dominante. Nella maggior parte
dei casi l'amiloide è costituita da una proteina pia­
smatica del gruppo delle albumine, la transtiretina
quaternaria di un tetrametro e serve al trasporto
dell'ormone tiroideo e del retinolo; per effetto di
una mutazione il tetrametro perde la sua stabilità e
si scinde in monomeri che precipitano formando le
fibrille di. amiloide. Sono state descritte più di 80
mutazioni, che danno luogo ad amiloidosi sistemi-
526 ss Amiloidosi
Fig. 4 - Linfoma B della zona marginale {tipo MALT) primitivo
dèi colon. Nel sigma, in corrispondenza di alcuni diverticoli, l'in­
filtrato linfomatoso si associa a deposito similtumorale di amiioi-
de, con stravasi ematici (l'emorragia ha rappresentato l'esordio
clinico).
Fig. 5 - Linfoodenopatia mediastinica con le caratteristiche
della malattia di Castfeman di tipo misto. Nelle aree interfollico-
lari è presente proliferazione plasmacellulare associata ad
abbondanti depositi eosinofilia costituiti da sostanza amiloide.
ca con sindromi cliniche diverse, per differente
localizzazione preferenziale dei depositi.
5. Amiloidosi senile. Tipo A-TTR
Le fibrille di amiloide sono costituite da monomeri
della TTR; a differenza dell'amiloidosi familiare, la
Poli neuropatia amiloidosica familiare
(FAP) "
È stata descritta in famiglie di differente origine geo­
grafica. L'amiloide è costituita da TTR con sostituzione
aminoacidica in posizione 30 (metionina ai posto della
va!ina: Val 30 Met). ! depositi interessano i nervi peri- :
ferici e la paréte dei vasi, oltre che altri distretti corpo- ;
rei. la FAP di tipo I è la più frequente; si manifesta,
intorno ai-30 anni ed ha prognosi infausta, con exitus
in 10-15 anni per severa neuropatìa con interessamen­
to del sistema nervoso autonomo, il tipo 11si manifesta
con malattia più lieve, associata a sindrome del tunnel
carpale e opacità del corpo vitreo. Il tipo III è simile a!
tipo I, dai quale si differenzia per l'interessamento
renale. Nei tipo IV i depositi interessano prevalente-
mente la cornea, i nervi cranici e la cute.
Emorragia cerebrale ereditaria
con amiloidosi
È stata descritta in Islanda o Danimarca. Nonostante le
somiglianze cliniche, la composizione biochimica dcl-
l'amiloide è diversa: cistatina C nella forma islandese e
(3-proteina in quella danese; entrambe le proteine sono
inibitori delie proteasi ed in entrambe le forme morbo­
se è stata documentata una mutazione puntiforme nei
geni che codificano per le rispettive proteine. E quindi
possibile che si abbia un meccanismo patogenetico
simile, li quadro clinico e morfologico è quello di foco­
lai multipli recidivanti di emorragia subdurale, sub-
aracnoidea ed intracerebraie, con evoluzione ter mM
le in demenza.
Cardiopatìa amilòidósica familiare
Comprende due diverse sindromi cliniche, il tipo I è
stato osservato in famiglie danesi. L'amiloide è costitui­
ta da TTR mutata (Leu I l i Mèt); Si ha una éardiomio-
pàtia restrittiva che conduce a scompènso cronico di
cuore; sonò anche possibili lesioni ischemiche del mio­
cardio per deposito di amiloide nelle arterie coronarie.
Il tipo II è stato descritto in pazienti di origine africana
residenti inAmerica. Si tratta di amiloidosi TTR Val 1.22
IsoLeu, con anomalie deila conduzione che spesso
richiedono trattamento con pacemaker.
struttura primaria della proteina non presenta
mutazioni. Si ritiene die, nonostante l'elevata stabi­
lità del tetramero, ima minima dissociazione possa
portare, in un arco temporale molto lungo, a depo­
siti di amiloide evidenziabili nella maggior parte
dei soggetti di età superiore ad 80 anni. Gli organi

Nefropatia amiloidòsica familiare
Comprende/ olire a rare segnalazioni di amiloidosi- TTR
con prevalente interessamento renale, la Febbre Medi­
terránea Familiare {FMF}.-Quest'uitima è trasmessa
come carattere autosomico recessivo. E caratterizzata
da episodi febbrili acuti accompagnati da polisierosite,
sinovite ed eritema; tali episodi risolvono apparente­
mente senza sequele, finché non sì evidenziano i danni
renali dell'amiloidos^pròteiriurìa/con evoluzione in sin­
drome nefrosica ed insufficienza renaie. Le fibrille pro­
teiche della FMF sono di tipo AA; i depositi sono sistè­
mici, :nella parete dei vasi; nei rene inoltre interessano
estesamente i glomeruli. La storia naturale della FMF
viene modificata da! trattamento con colchicina, che
previene gli episodi febbrili ed il deposito di amiloide.
più frequentemente interessati sono l'aorta, il
cuore, il polmone, la prostata, il pancreas e la vasco-
latura di vari altri organi. Raramente il deposito è
di entità tale da compromettere la funzionalità del­
l'organo colpito. A differenza delle altre amiloidosi
sistemiche, scarsi sono i depositi renali e splenici.
6. Amiloidosi secondaria ad emodialisi. Tipo A/32-M
I pazienti con insufficienza renale cronica, ed in
trattamento emodialitico per più di 10 anni, hanno
un elevato rischio di sviluppare una particolare
forma di amiloidosi. Le fibrille derivano da un pre­
cursore proteico di 11.800 Da, la (32-microglòbulina
(P2-M), che viene normalmente filtrata dai glomeru-
li, riassorbita e catabolizzata dai tubuli renali. In
corso di emodialisi la (32-M non viene filtrata dalle
membrane e la sua concentrazione sierica aumenta
fino a 60 volte; la sua affinità per il collagene deter­
mina accumulo nei tessuti dove viene scissa nella
AfS2-M, che è la componente insolubile amiloidoge-
netica. La positività al Rosso Congo dei depositi di
Ap2-M è abolita dal trattamento con K M n04.
L'amiloidosi A(32-M si localizza nei tessuti
periarticolari, nell'osso, nelle articolazioni e nella
cute. Le manifestazioni cliniche sono limitate all'ap­
parato osteoarticolare e variano da episodi di artri­
te acuta ad una progressiva distruzione articolare,
con aspetto radiologico di cisti xuxta-articolari nei
punti di inserzione della capsula e dei tendini; que­
ste "cisti" sono aree di riassorbimento osseo colma­
te da collagene ed amiloide, e possono essere suffi­
cientemente grandi da provocare fratture patologi­
che; altre forme di presentazione clinica sono una
spondiloartropatia cervicale e la sindrome del tun­
nel carpale. Per la prevenzione e la cura di questa
forma di amiloidosi sono state progettate speciali
membrane emodialitiche, ma il trapianto renale
rimane l'unico trattamento efficace.
7. Amiloidosi endocrina. Tipo APUD
Gli ormoni polipeptidici prodotti da cellule endocri-
Classificazione ® 527
ne normali o neoplastiche possono precipitare in
forma amiloidogenetica. Tale evento si osserva spes­
so nel carcinoma midollare della tiroide, dove lo stro­
ma amiloide contiene pre-calcitonina. Più raramente
si verifica nelle isole di Langherans di pazienti diabe­
tici, negli adenomi ipofisari o in neoplasie endocrine
del pancreas (insulinoma, somatostatinoma: Fig. 6).
Si tratta di amiloidosi localizzata, in cui i depo­
siti sono limitati al connettivo interstiziale della
proliferazione endocrina, senza coinvolgimento
sistemico e senza significato clinico. Il riscontro del-
l'amiloide ha importanza diagnostica.
8. Amiloidosi cardiaca isolata. Tipo ANP
Nei pazienti anziani o con cardiopatia cronica val­
volare, soprattutto se di sesso femminile, si osserva­
no spesso depositi di sostanza amiloide a livello
della muscolatura atriale. Si tratta di una forma
localizzata di amiloidosi, che può contribuire all'in­
sorgenza di fibrillazione atriale, ma senza significa­
tivo interessamento dei ventricoli e quindi non cor­
relata a miocardiopatia restrittiva.
I depositi, generalmente più abbondanti nell'a­
trio sinistro, interessano soprattutto il connettivo
subendocardico, l'interstizio perisarcolemmatico e
la parete dei vasi intramiocardici (Fig. 7). Studi
ultrastrutturali hanno dimostrato la presenza delle
fibrille di amiloide anche nel citoplasma delle fibro-
cellule muscolari, suggerendo che esse siano il
luogo di sintesi del prodotto amiloidogenetico.
Gli studi biochimici hanno dimostrato che l'ami-
ioide è costituita dal "Pepti.de Natriuretico Atriale"
(ANP). Questa sostanza ormonale viene prodotta
dal miocardio e contribuisce all'omeostasi idro-elet-
trolitica. La sua sintesi è aumentata in condizioni
patologiche di sovraccarico emodinamico, fino a
concentrazioni che determinano la sua precipitazio­
ne in forma di amiloide.
9. Amiloidosi cerebrale. Tipo A fi, tipo A t
Nella malattia di Alzheimer il deposito di amiloide
riveste un ruolo importante. Oltre ad una angiopa-
tia amiloidotica, caratteristiche della malattia sono
le "Placche Senili" (SP) e le "Neurofibrillary Tan-
gles" (NFT); entrambe dipendono dal deposito di
un tipo particolare di sostanza amiloide.
Le SP sono strutture di 20-200 (im composte in
gran parte da un core amiloideo, oltre che da neu-
riti degenerati, astrociti reattivi e microglia. L'ami-
ioide è costituita da proteina- p, che si differenzia
da tutte le altre amiloidosi in quanto priva della
componente P, e che deriva dalla proteolisi del
"Precursore della Proteina dell'Amiloide"' (APP),
un recettore transmembrana codificato da un gene
localizzato nel cromosoma 21. È interessante
segnalare che nelle forme familiari di Alzheimer è
presente una mutazione dell'APP. Altre strutture,
che verosimilmente rappresentano uno stadio ini­
ziale delle SP, sono definite "placche primitive" o
"placche diffuse"; in queste il core di amiloide non
528 Amiloidosi

Fig. 6 a, b e c - Somatostatinoma dell'ampolia duodenale. L'a-

spetto istologico è tipico, con strutture ghiandolari senza signi­
ficativa atipia nucleare, contenenti corpi psammomatosi.
Lo stroma contiene abbondante sostanza amorfa (a}, positiva
con il Rosso Congo (b). La reazione immunoistochimica con
siero anti-somatostatina (c) dimostra una forte positività cito­
plasmatica.

è presente, o è dimostrabile solo con anticorpi anti-
proteina-p.
La proteina-P è il costituente delTamiloidosi
cerebrale anche in altre malattie: sindrome di Down
(N.B.: trisomia 21), leucoencefalopatie, cervello
senile.
Le NFT sono strutture intracellulari che si osser­
vano prevalentemente nei neuroni piramidali della
corteccia e nei neuroni dei nuclei della base. Sono
congofile e al microscopio elettronico consistono di
fasci di filamenti appaiati ad elica. Ogni filamento
ha uno spessore di 10-13 nm ed ha analogia antige­
nica con il citoscheletro del neurone, in particolare
con la proteina-x; quest'ultima ha la funzione di
promotore nell'assemblaggio della tubulina. Si è
visto che nell'Alzheimer la proteina-'t è abnorme­
mente fosforilata e ciò può essere responsabile della
sua conversione nei filamenti delle NFT. L'amiloide
At è Tunico esempio di amiloidosi intracellulare.
Costituenti minori delle NFT sono APP, alluminio e
ferro.
10. Placche amiloidee nelle encefalopatie spongiformi.
Tipo A-PrP
Nella maggior parte delle malattie spongiformi, sia
dell'uomo che degli animali, si osservano placche
di sostanza amiloide, strutturate con fibrille dispo­
ste radialmente e circondate da uno stretto alone di
processi astrocitari. La loro localizzazione è preva­
Fig. 7 a e b - Paziente deceduto per scompenso cardiaco cronico congestizio. La colorazione con Rosso Congo evidenzia la pre­
senza di sostanza amiloide, con fa tìpica birifrangenza, a livello dell'atrio di sinistra, sia in sede interstiziale (a) che subendocar­
dica (b).
Classificazione ^ 529
lentemente perivascolare, ma anche sottopiale e
subependimale.
La sostanza amiloide è composta dalla proteina
prionica (PrP), con una componente minoritaria di
proteina-P nei soggetti più anziani.
| Quadri d'organo
e manifestazioni cliniche
Le manifestazioni cliniche dell'amiloidosi sono
variabili e dipendono dai distretti corporei colpiti.
Rene
Il rene è costantemente interessato nella amiloi-
dosi-AA, ed in un terzo dei pazienti con amiloido-
si-AL; quest'ultima può manifestarsi anche come
accumuli similtumorali nella pelvi, uretere o vesci­
ca. L'esordio clinico può essere di lieve proteinuria
o di franca sindrome nefrosica. Le lesioni non sono
reversibili e nel tempo portano ad insufficienza
renale cronica e alla morte. La prognosi può essere
migliorata con l'emodialisi od il trapianto renale.
Una possibile complicanza è la trombosi della vena
renale.
Macroscopicamente il rene è ingrandito e palli­
do. A livello microscopico l'interessamento glome-
rulare è costante; i depositi iniziano nel mesangio e
530 ^ Amiloidosi
Fìq. 8 - Amiloidosi renale di modesta entità. 1 depositi, a pre­
valente localizzazione mesangiale, si distinguono dal collagene
della matrice e dalla membrana basale per la più debole PAS-
positività.
tra l'endotelio e la membrana basale delle anse
capillari (Fig. 8); successivamente, il lume capillare
viene considerevolmente ristretto dall'amiloide,
fino alla completa obsolescenza glomerulare.
Anche i tubuli e le diramazioni arteriolari sono
spesso interessati; nei casi associati a mieloma, sono
descritti cilindri tubulari costituiti da sostanza ami-
ioide e circondati da reazione flogistica gigantocel-
lulare.
Fig. 9 a e b - Lesioni epatiche in corso di amiloidosi-AA. Evidenti depositi PAS-positivi delineano gli spazi di Disse (a). Il progres­
sivo accumulo dell'amiloide, che appare debolmente acidofiia in Ematossiiina/Eosina, provoca grave atrofia delle piastre epatoci-
tarie (b).
Fegato
Nonostante l'interessamento epatico sia molto
frequente in corso di amiloidosi sistemica (sia AA
che AL), le alterazioni funzionali dell'organo sono
minime. La prognosi è tuttavia infausta per la con­
comitanza di gravi lesioni renali e cardiache.
Macroscopicamente il fegato è ingrandito, pal­
lido, a superficie liscia, di consistenza gommosa.
L'amiloide si deposita inizialmente nello spazio di
Disse, con progressivo accumulo che porta ad
atrofia degli epatociti (Fig. 9). Ci può essere una
disposizione zonale, con le aree perivenulari più
gravemente colpite.
Milza
La milza è frequentemente sede di depositi di
sostanza amiloide. Caratteristicamente, non si ha
leucopenia od anemia. Le forme splenomegaliche
possono complicarsi con rottura spontanea.
L'aspetto macroscopico è variabile e classica-
mente si distinguono due quadri, a seconda che
vengano interessate prevalentemente la polpa bian­
ca o la polpa rossa.
Nel primo caso il deposito è localizzato nei folli­
coli malpighiani, che spiccano come granirli vitrei
su una polpa rossa integra (milza a sagù, dal nome
di una farina malese granulosa). Il volume dell'or­
gano è solo modicamente aumentato.
NelTamiloidosi della polpa rossa la milza è più
marcatamente megalica (300-600 gr), aumentata di
consistenza e di aspetto vitreo al taglio con aree

giallastre alternate ad altre di colore roseo (milza a
prosciutto). Il deposito inizia a ridosso dell'endote-
lio dei seni venosi e successivamente coinvolge i
cordoni determinando progressiva riduzione della
cellularità.
Cuore
Il cuore è più frequentemente e severamente
interessato nella amiloidosi primaria sistemica e
nella forma associata a mieloma o a linfomi (amiloi­
de AL). Nella amiloidosi AA (secondaria) i depositi
sono frequenti (40% circa dei casi), ma di modesta
entità. Nella amiloidosi senile (amiloide TTR wild
type)1la distribuzione dei depositi è simile a quella
della amiloidosi AL, ma di minore entità ed i sog­
getti sono spesso asintomatici. Le manifestazioni
cliniche dell'amiloidosi cardiaca familiare (amiloi­
de TTR mutata) e della amiloidosi ANP sono state
già riportate.
Le descrizioni dell'amiloidosi cardiaca si riferisco­
no in gran parte al tipo AL. H quadro clinico è carat­
terizzato da scompenso congestizio e da aritmie; lo
scompenso consegue a cardiomiopatia restrittiva; le
tecniche di imaging dimostrano un normale volume
delle camere ventricolari con pareti ispessite ed ipo­
mobili. Un terzo dei pazienti sviluppa attacchi ische-
mici anginosi e raramente infarti.
Macroscopicamente, il cuore è in genere solo
modicamente ingrandito, pesante, con pareti
muscolari rigide e dure. Anche l'endocardio è ispes­
sito, ed un aspetto granuloso conseguente a deposi­
ti focali può essere apprezzato, più spesso sulla
superficie dell'atrio di sinistra.
Istologicamente, il deposito di amiloide è intersti­
ziale, con progressiva compressione ed atrofia delle
fibrocellule miocardiche; il tessuto di conduzione è
comunemente interessato. Anche la parete delle arte-
riole intramiocardiche è spesso sede di depositi; più
raramente sono coinvolte le arterie coronarie.
Cute
L'interessamento cutaneo è ima delle manifesta­
zioni più caratteristiche dell'amiloidosi-AL sistemi­
ca (amiloidosi primaria), verificandosi nel 50-60%
dei casi. Le lesioni consistono di papule o placche
ceree, usualmente raggruppate nelle pieghe ascella­
ri, inguinali ed anale, nel viso e nel collo; in alcuni
casi si verificano ecchimosi periorbitarie.
La cute è sede frequente di depositi anche in altre
forme di amiloidosi: 40% dei casi di amiloidosi-AA
sistemica (secondaria), 11% dei pazienti con FAP
(polineuropatia amiloidosica familiare). L'interessa­
mento cutaneo può essere inapparente dal punto di
vista clinico, ma dimostrabile istologicamente.
L'amiloidosi della cute va distinta dal "lichen
amyloidosus", una forma particolare di dermatite
lichenoide in cui il derma papillare è sede di masse-
relle di derivazione cheratinica che assumono le
caratteristiche tintoriali dell'amiloide.
Quadri d'organo e manifestazioni cliniche - 531
Sistema gastroenterico
I pazienti con amiloidosi accusano spesso sinto­
mi gastrointestinali/ che possono dipendere dall'in-
teressamento diretto della parete, oppure da infil­
trazione dei nervi del sistema autonomo. Le mani­
festazioni cliniche più comuni includono ostruzio­
ne, malassorbimento, diarrea, ulcerazione ed emor­
ragia; quest'ultima può essere severa ed originare
nell'esofago, stomaco o colon, e dipende dal coin­
volgimento della parete dei vasi intramurali.
Tutti i tratti del sistema gastroenterico possono
essere colpiti. L'interessamento della lingua è carat­
teristico della amiloidosi-AL, in particolare della
forma associata a mieloma, e comporta riduzione
della motilità, a volte macroglossia. L'interessamen­
to del colon è comune nella maggior parte delle
forme di amiloidosi e la biopsia rettale viene usata
per la diagnosi di malattia: i depositi si riscontrano
nel connettivo della lamina propria e nella parete
delle arteriole sottomucose (Fig. 10).
Forme localizzate di amiloidosi-AL sono state
descritte in associazione a patologia linfoprolifera-
tiva gastrointestinale, in particolare i linfomi gastri­
ci primitivi di tipo MALT, ma anche nel tenue e nel
colon (Fig. 4).
Sistema nervoso
Sistema nervoso centrale (SNC)
La partecipazione del sistema nervoso centrale
(SNC) in corso di amiloidosi primaria sistemica
(AL) non è frequente, ma può essere massiva. I sin­
tomi più comuni sono depressione, disturbi della
funzione sessuale, alterazioni sensitive e motorie
agli arti inferiori. I depositi coinvolgono vari
distretti: le leptomeningi, la parete dei vasi intrace-
rebrali (con atrofia granulare della corteccia nei ter­
ritori di confine arterioso) e l'ependima, con massi­
va calcificazione dei plessi coriodei.
Tuttavia, l'amiloidosi del SNC è in genere isolata,
cioè non associata ad una forma sistemica; la protei-
na-(3 è la componente fibrillare fondamentale. L'inte­
ressamento dei vasi ("angiopatia congofila") è forse
il reperto istopatologico più caratteristico ed è comu­
ne a molte situazioni cliniche: lo si ritrova nella
demenza senile di Alzheimer, nella forma vasculo-
parenchimale (malattia di Alzheimer giovanile), nei
soggetti anziani senza demenza, nelle encefalopatie
spongiformi, nella demenza pugilistica.
L'angiopatia congofila è inoltre alla base di situa­
zioni cliniche rare, potendosi associare ad estensiva
demielinizzazione o ad emorragie cerebrali (Fig. 11).
Nel primo caso si ha un quadro clinico che ricorda
la sclerosi multipla, con demielinizzazione preva­
lentemente sottocorticale e periventricolare. Si pos­
sono osservare anche SP e NFT, suggerendo una
relazione con la malattia di Alzheimer. Per quanto
riguarda la angiopatia congofila con emorragie cere­
brali, oltre alle forme familiari già descritte (forma
532 Amiloidosi

Fig. 10 a e b - Biopsia rettale eseguita per fa conferma del sospetto clinico di amiloidosi. La parete delle arteriole sottomucose (frec­
cia) è ispessita da materiale omogeneo debolmente eosinofilo (a), che mostra il caratteristico dicroismo verde dopo colorazione con
Rosso Congo ed osservazione in luce polarizzata (b).

islandese: A-cistatina C; forma danese: A-proteina- localizzazione atipica dell'emorragia; oppure con
[3), esistono rari casi sporadici. Queste ultimi si pos- emorragie cerebrali recidivanti/ a volte scatenate da
sono presentare col quadro clinico dell'ictus, con traumi anche lievi o da manovre chirurgiche.

Fig. 11 a e b - Parenchima cerebrale limitrofo a lesione emorragica. La parete delle arteriole mostra un evidente ispessimento eosi-
nofilo (a), costituito da sostanza amiloide che reagisce intensamente con ¡1 siero per la (3-proteina (b).

Molto rari sono anche i casi di accumuli simil-
tumorali (amiloidoma) del SNC; sono stati descrit­
ti casi a sede intraventricolare, extracerebrale
intracranica ed extramidollare spinale. La progno­
si è buona dopo rimozione chirurgica. Si tratta di
A-AL, verosimilmente dovuta a sintesi locale di
immunoglobuline.
Sistema nervoso periferico (SNP)
Oltre alla Polineuropatia amiloidosica familiare
(FAP), già descritta, il sistema nervoso periferico, è
coinvolto nel 15% circa dei casi di A-AL sistemica.
Il quadro clinico ricorda la FAP tipo I, con prevalen­
te interessamento degli arti inferiori. L'amiloide si
deposita nei capillari dell'endonervio e nelle arte-
riole del peri- ed epinervio, con degenerazione
assonale e riduzione del numero delle fibre.
La sindrome del tunnel carpale può essere pro­
vocata da varie forme di amiloidosi, in particolare
AL e A(32-M.
Articolazioni
L'amiloide può interessare direttamente le struttu­
re articolari con depositi nella membrana sinoviale e
nella cartilagine articolare. L'artrite che ne deriva può
simulare l'artrite reumatoide. La maggior parte di que­
sti pazienti ha amiloidosi-AL associata a mieloma.
Le lesioni osteoarticolari conseguenti la |32-M
amiloidosi sono state già descritte.
Sistema respiratorio
I seni paranasali, il laringe e la trachea possono
essere sede di accumuli nodulari di amiloide-AL,
con sintomi ostruttivi.
II parenchima polmonare è spesso coinvolto
nella amiloidosi-AL primaria, con depositi diffusi
nei bronchi e nei setti alveolari che determinano
sintomi, anche importanti, nel 30% dei pazienti.
Anche nell' amiloidosi-AA sistemica i depositi pol­
monari sono frequentemente riscontrabili, ma rara­
mente provocano sintomi.
Sono stati descritti casi di accumuli similtumo-
rali di amiloidosi polmonare, usualmente trattati
con la rimozione chirurgica.
G hiandole endocrine
Come già descritto, il riscontro di amiloide
APUD ha un valore diagnostico, per la corretta
identificazione della neoplasia endocrina.
Raramente, in corso di amiloidosi sistemica, si
possono verificare depositi massivi nelle ghiandole
surrenali, con sindrome addisoniana.
U Aspetti clinici fondamentali
Nella descrizione dei quadri d'organo viene
accennato alle principali manifestazioni cliniche
Quadri d'organo e manifestazioni cliniche : 533
delle varie forme di amiloidosi.
Nei casi di forma sistemica, la diagnosi viene in
genere posta a malattia avanzata; l'età media dei
pazienti è di 60-70 anni, con una lieve prevalenza
del sesso maschile.
H sospetto clinico può essere accertato con la
dimostrazione istopatologica della sostanza amiloi­
de mediante biopsia della mucosa rettale o del cavo
orale, o con agoaspirato del tessuto adiposo sotto-
cutaneo dell'addome. Utile può essere il dosaggio
sierico della componente P. Ove possibile, l'accerta­
mento può essere ottenuto con la biopsia dell'orga­
no clinicamente interessato (biopsia renale, epatica,
miocardica).
Il danno causato dai depositi può consistere in
atrofia parenchimale; o in manifestazioni ischemi-
che per il coinvolgimento dei vasi; od ancora in
manifestazioni emorragiche, anch'esse dovute
all'interessamento dei vasi e favorite dall'adsorbi­
mento del fattore X della coagulazione da parte del-
l'amiloide.
Dal momento dell'esordio clinico, la malattia
segue in genere un decorso progressivo, con una
sopravvivenza di 1-4 anni. La principale causa di
decesso è l'insufficienza renale; alquanto comune
è anche la morte improvvisa, verosimilmente lega­
ta ad aritmie; più raramente si hanno emorragie
digestive, o lo scompenso cronico di cuore.
Non esiste al momento attuale una terapia spe­
cifica ed efficace.
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4.6
La sarcoidosi è malattia sistemica ad eziologia
non nota, caratterizzata da lesioni tissutali granulo^
matose che possono coinvolgere diversi organi.
L'organo più colpito è il polmone (circa 90% dei
pazienti), ed il torace (polmone e linfonodi media-
stinici) è la sede più spesso e più precocemente inte­
ressata dal processo granulomatoso. Le sedi extra­
toraciche coinvolte più di frequente sono i linfono­
di, la cute, il fegato, l'occhio, la milza, etc. Solo rara­
mente quindi una biopsia linfonodale costituisce il
materiale diagnostico di una sarcoidosi. Nell'af-
frontare problemi dì diagnostica differenziale di
processi granulomatosi è peraltro comune il proble­
ma delle linfoadenomegalie di origina ignota.
P atogen esi d ella sarcoidosi. Il meccanismo patolo­
gico che provoca la malattia è verosimilmente mul-
tifattoriale, cioè prodotto dall'interazione tra l'espo­
sizione ad imo stimolo antigenico non noto e la
suscettibilità genetica degli individui colpiti dalla
malattia. La recente individuazione delle basi mole­
colari della suscettibilità alla berilliosi (una malattia
granulomatosa ad eziologia nota, l'inalazione di
berillio, che mostra caratteri patogenetici sovrappo­
nibili alla sarcoidosi) fornisce un modello molto
significativo, nel quale sono coinvolte particolari
forme di antigeni del complesso MHC e di TNF. In
particolare, nei pazienti con berilliosi si evidenzia
una maggiore frequenza della variante allelica del-
l'antigene leucocitario HLA-DPGlu69, una forma
particolarmente efficace nel legare il berillio e "pre­
sentarlo" ai linfociti T. La patogenesi della sarcoido­
si è incentrata su un processo di ipersensibilità che
vede nelle fasi precoci l'attivazione di linfociti T
CD4+ che si accumulano nelle sedi coinvolte (in
particolare l'interstizio polmonare-alveolite linfoci­
taria). Gli studi sul lavaggio broncoalveolare hanno
confermato questo modello, rilevando un eccesso
significativo di linfociti nel polmone con linfocito-
penia relativa nel sangue periferico.
La sarcoidosi è malattia cronica in cui un persi­
stente stimolo di natura ignota è capace di stimola­
re le risposte immunitarie di tipo ritardato o cellu-
lo-mediate (ipersensibilità di tipo IV). Il risultato
della stimolazione è l'accumulo di linfociti T CD4+
e di macrofagi attivati e trasformati in cellule
macrofagiche, caratterizzate da morfologia "epite-
lioide". La lesione elementare della sarcoidosi, che
costituisce anche il marcatore morfologico fonda-
mentale per la diagnosi, è il granuloma sarcoideo.
Con il termine granulom a ep itelioid e si intende
Sarcoidosi
M. CMiosi
genericamente un aggregato nodulare di cellule
infiammatorie macrofagiche, associate a linfociti,
spesso contenente cellule giganti (anche esse di
natura macrofagica, formate da numerosi nuclei
compresi in un unico citoplasma). In alcuni granu­
lomi sono presenti plasmacellule, cellule dendriti­
che e, più raramente, eosinofili. Nel soggetto- immu-
nocompetente, la reazione granulomatosa è conse­
guenza di una stimolazione cronica per persistenza
di un microorganismo (ad esempio micobatteri) o
di materiale inorganico (silice, berillio, particelle di
carbone, etc.), oppure da cause sconosciute come
appunto nella sarcoidosi.Si ritiene, di conseguenza,
che il granuloma sia conseguenza di una reazione
di ipersensibilità mediata da linfociti T a prevalen­
te pattern TH1. L'infiammazione granulomatosa è
quindi una risposta "fisiologica" all'infezione da
agenti microbici intracellulari o fungini. La forma­
zione (e l'efficienza) di una reazione granulomatosa
dipende da un idoneo milieu di fattori solubili pro­
dotti in situ da linfociti, macrofagi, cellule dendriti­
che e cellule natural-killer (NK). A conferma di que­
sto modello patogenetico sono noti numerosi dati
sperimentali ottenuti mediante induzione specifica
di deficit di fattori coinvolti nelle risposte immuni
in topi knockout per importanti mediatori delle
risposte cellulo-mediate, come y-IFN. Assenza o
anomalie della reazione granulomatosa si osserva­
no anche nell'uomo in alcune immunodeficienze
primarie o acquisite (deficit di y-IFN, deficit di
recettori per IL-2, infezione con il virus HIV).
Il granuloma è il prodotto tipico dell'ipersensi­
bilità cellulo-mediata e può localizzarsi in ogni sede
interessata dal processo flogistico (non solo a livel­
lo linfonodale), cioè nelle sedi dove la stimolazione
ripetuta dei linfociti T induca reclutamento e attiva­
zione dei monociti circolanti, trasformandoli in
macrofagi con le caratteristiche morfologiche della
cellula epitelioide. I macrofagi attivati producono e
secernono una serie di citochine capaci di reclutare
ed attivare a loro volta i linfociti, perpetuando e svi­
luppando la reazione immune. La funzione del gra­
nuloma, nei tessuti colpiti da infezione, è quella di
"isolare" l'agente microbico permettendo ai macro­
fagi, stimolati dai linfociti, di eliminarlo, attivando,
contemporaneamente, una reazione immune pro­
tettiva. Se l'agente estraneo non viene eliminato
completamente il granuloma persiste.
Nel granuloma sarcoideo, in cui non è dimo­
strabile la persistenza di un microorganismo, la rea­
536 Sarcoidosi
zione è apparentemente mantenuta da un'anomalia
del cross-talking tra linfociti e macrofagi (reazione
di iper-sensibilità), ed il processo infiammatorio
può progredire causando danni, anche irreversibili,
nei tessuti ed organi coinvolti dal processo granulo-
matoso. La gravità della malattia dipende da più
fattori, tra cui rilevante è la sede colpita (ad es. il
tessuto nervoso o il muscolo cardiaco), nonché la
possibilità, spontanea o mediata dall'intervento far­
macologico opportuno, di contrastare l'estensione
dell'infiammazione, e della sua evoluzione fibrosa,
in organi bersaglio di grande rilievo qual è il pol­
mone.
C aratteri m orfolog ici. Il granuloma sarcoideo è un
aggregato compatto ed organizzato di macrofagi, a
prevalente fisionomia "epitelioide", che somiglia
cioè ad un ammasso in genere piccolo di cellule epi­
teliali. Le cellule epitelioidi, di ampie dimensioni,
poligonali e caratterizzate da nucleo eccentrico e
reniforme, con cromatina fine e pallida, hanno cito­
plasma ampio ed eosinofilo; la membrana cellulare
è ben evidente. Sono caratterizzate da eterogeneità
di espressione di diverse molecole, conseguenza
presumibile di un gradiente maturativo-funzionale.
In alcuni granulomi sono presenti cellule giganti,
definite cellule di Langhans, caratterizzate dalla
presenza di numerosi nuclei disposti alla periferia
della cellula. All'interno di alcune cellule giganti si
possono riconoscere strutture morfologicamente
distintive, i corpi asteroidi formati da aggregati di
filamenti intermedi e di microtubuli; i corpi di
Schauinan costituiti da strutture laminari calcifiche
di probabile natura lisosomiale, corpi che peraltro
non costituiscono elementi utili per la diagnosi dif­
ferenziale.

Fig, 1 - Linfadenite granuiomatosa sarcoidea. La struttura linfonodo le è sovvertita per la presenza di numerosi granulomi epite­
lioidi non necrotizzanti (la, b). I granulomi si presentano come aggregati, compatti ed organizzati, di cellule macrofagiche. aven­
ti dimensioni ampie e caratterizzate da nucleo reniforme eccentrico, con cromatina fine e pallida. Il citoplasma è ampio, poligona­
le ed eosinofilo, con membrana ben evidente. Sono presenti cellule giganti plurinucleate con le caratteristiche della cellula cff Lan­
ghans (le), e con calcificazione tipo corpi di Schauman (ld, freccia).

A differenza del granuloma che si osserva nella
infezione tubercolare, il granuloma sarcoideo non è
"necrotizzante". Nella zona centrale di alcuni gra­
nulomi sarcoidei si possono riconoscere piccoli
gruppi di cellule in apoptosi, caratterizzati da
nucleo pidiotico, talvolta con equivalenti minimi di
necrosi "fibrinosa". Questo reperto è ben distingui­
bile dalla tipica ed estesa necrosi di tipo "caseoso"
osservabile nel granuloma tubercolare o dalla
necrosi microascessuale caratteristica della linfade-
nite da graffio di gatto. L'analisi immunoistologìca
dimostra che le cellule in apoptosi son linfociti T.
Nella genesi del granuloma sarcoideo, rìcostrui-
bile mediante analisi di morfologia molecolare, ele­
menti di recente afflusso dal sangue periferico,
caratterizzati da fenotipo corrispondente a quello
del macrofago "giovane" e simile a quello del
monocito circolante (CD68+, CD16+, Mac387+), si
Fig. 2 - Linfadenite granulomatosa sarcoidea, apoptosi e necrosi,
necrosi fibrinoide (a, b} e piccoli gruppi di linfociti T CD3+ caratterizzati da nucleo picnotìco ed aspetti riconducibili ad apoptosi
(c, d, freccia), aspetti da non confondre con l'estesa necrosi caseosa della linfadenite tubercolare o con quelli microascessuali della
linfadenite da graffio di gatto.
Sarcoidosi > 537
raggruppano formando in progressione un abboz­
zo del granuloma che in seguito aumenta le sue
dimensioni. Il granuloma sarcoideo è considerato
essere struttura ad elevato turn-over (rispetto al gra­
nuloma da corpo estraneo) e la sua persistenza
dipende dal continuo afflusso di elementi macrofa-
gici dal midollo osseo, e quindi dalla persistenza
dello stimolo. In effetti, nel granuloma sarcoideo è
possibile documentare la presenza di una discreta
attività proliferativa, in prevalenza di linfociti T. La
persistenza del granuloma sarcoideo è attribuita
anche ad una riduzione dei fenomeni apoptotici,
correiabile alla peculiare espressione di molecole
regolatrici del ciclo cellulare (p27kipl, p21wafl,
etc.).
Nel linfonodo, i granulomi si localizzano
soprattutto nelle aree T-dipendenti (c.d. aree para­
corticali o interfollicolari), distretti in cui i trovano
in alcun! granulomi sarcoidei si riconoscono piccole aree di
538 & Sarcoidosi

Fig. 3 - Linfadenite granulomatosa sarcoidea, analisi immunofenotipìca della componente macrofagica. Il granuloma è formato
da cellule macrofagiche CD68+ {a). Nelle fasi precoci il granuloma si forma per progressiva apposizione di cellule macrofagiche
"giovani" di derivazione ematica (monociti), come suggerito dall'intensa espressione deil'antigene Mac387 (b). Le cellule giganti
dimostrano un fenotipo in parte differente dalle cellule epitelioidi, come dimostrato dalla scarsa espressione di CD1 6 (c), e dalla
intensa espressione della cnemochina MDC (d). Diversi elementi macrofagichi esprimono nel nucleo l'inibitore del ciclo cellulare
p21wafl (e). All'interno del granuloma si evidenziano cellule dendritiche interdigitate [anfigen-presenting cells) evidenziate dall'in­
tensa espressione della proteina SI 00 (f).
 Sarcoidosi il 539

Fig. 4 - Linfadenite granulomatosa sarcoidea, analisi immunofenotipica delia componente linfocitaria. Ai granulomi sarcoidei (a)
sono associati numerosi linfociti a fenotipo T come evidenziato dall'espressione di CD3 (b). 1linfociti sono caratterizzati da espres­
sione prevalente di CD4 (c), ma sono presenti in discreto numero ancne linfociti CD8+ (dj. i linfociti B CD20+ sono numerosi, ma
raccolti prevalentemente in follicoli linfatici collocati esternamente al granuloma; sono caratterizzati da modesta reazione centro-
follicolare (e). All'interno dei granulomi sono presenti diverse cellule ki67+ in proliferazione (f).
540 ■' Sarcoidosi
le venule ad endotelio alto, le cellule dendritiche no del granuloma sono presenti anche linfociti T a
interdigitate (queste ultime riconoscibili per l'inten­ fenotipo citotossico (CD8+) (Fig. 4). Nelle reazioni
sa espressione della proteina S100 e delle molecole granulomatose della sarcoidosi è stato dimostrato il
HLA di classe II, e che costituiscono il focus inizia­ coinvolgimento di diverse chemochine tra cui
le delle risposte cellulo-mediate proprio per la loro RANTES, una chemochina del gruppo CC capace
elevata efficienza come cellule antigen-presenting). di reclutare ed attivare specifiche sottopopolazioni
I linfociti T costituiscono l'elemento cruciale linfocitarie e IP-10, (IFN-Inducible Protein 10), una
della risposta di ipersensibilità osservata nella sar­ chemochina CXC prodotta in situ dai macrofagi sti­
coidosi. I linfociti T presenti nelle sedi coinvolte molati con y-IFN la quale svolge azione chemotatti-
sono prevalentemente a fenotipo helper CD4+, ed ca per i linfociti T attivati da IL-2. Questi, nella sar­
esprimono recettori antigenici che utilizzano un coidosi, esprimono il recettore CXCR3. Una elevata
numero ristretto di regioni variabili del T-cell recep­ espressione della chemochina MDC (Macrophage-
tor (oligoclonalità). L'incremento dei linfociti CD4+ Derived Chemochine) è propria delle cellule giganti.
nelle sedi di attività della malattia è conseguenza La reazione immunitaria che si osserva nella sar­
dell'afflusso dalla periferia èd anche da prolifera­ coidosi è inquadrabile come risposta di tipo TH1,
zione locale. È da sottolineare peraltro che all'inter­ attiva sin dalle prime fasi della malattia. Infatti è

Fig. 5 - Sarcoidosi: Diagnosi differenziale. Linfadenite da graffio di gatto. In questa linfadenite, provocata dall'infezione da Bar­
tonella henselae il (granuloma è spesso caratterizzato da ampie zone di necrosi centrale (a), assenti nel granuloma sarcoideo, e che
vanno distinte ancne da quelle della necrosi caseosa del granuloma tubercolare. Nel granuloma da graffio di gatto sono presenti
raccolte di aranulociti neutrofiii (microascessi) evidenziabili morfologicamente o grazie all'espressione ai mieloperossidasi (b, c frec­
cia). Le cellule epitelioidi e le cellule giganti non esprimono mieloperossidasi (c). Il granuloma è spesso associato alla componente
follicolare B, ed all'interno del granuloma sono presenti numerosi elementi linfoidi caratteristici con fenotipo B CD20+ (d). Questi
elementi possono essere utili per risolvere casi di con morfologia ambigua.
 Sarcoidosi s 541

possibile dimostrare come i linfociti T associati ai
granulomi epitelioidi siano capaci di secernere
spontaneamente y-IFN, interleuchina-2 ed altre
citochine. Nelle prime fasi della formazione del gra­
nuloma la produzione di y-IFN è a carico di cellule
NK, cellule che vengono progressivamente sostitui­
te dai linfociti CD4+. Il microambiente in cui si svi­
luppa il granuloma è ancora caratterizzato dalla
presenza di interleuchina-12, capace di stimolare la
produzione di y-IFN, di interleukina-18 e di inter-
leukina-15. Questa citochina è prodotta dai macro­
fagi ed è capace di inibire l7apoptosi dei linfoci T
attivati e di perpetuare la risposta TH1, inducendo
così l'accumulo di chemochine capaci di reclutare
linfociti T. La IL-12, prodotta in prevalenza dalle
cellule che presentano l'antigene (cellule dendriti­
che), è fattore determinante per lo sviluppo di una
reazione con pattern TH1. Questa citochina stimola
la produzione di y-IFN, ma è anche idonea per atti­
vare le risposte di tipo citotossico. Meccanismo
questo protettivo, in quanto in carenza di y-IFN o
IL-12, come dimostrato da studi sperimentali con
topi knockout, i granulomi non si sviluppano più,
compromettendo le risposte efficaci contro i mico-
b atteri e favorendo l'evoluzione ulteriore della
malattia con incremento della mortalità.
I macrofagi del granuloma possiedono la capaci­
tà di produrre altre i citochine importanti come il
Tumor-Necrosis-Factor (TNF) e IL-1: una citochina
TH1 con diverse funzioni, tra cui quella che stimo­
la l'adesione cellulare. L'aumentata coesività delle
cellule macrofagiche è, con ogni evidenza, necessa­
ria per la formazione di noduli compatti mediante
l'espressione di molecole di adesione cellulare (ad
esempio ICAM). Inoltre TNF attiva i macrofagi,
inducendo così batterìostasi e batteriolisi, nonché

Fig. 6 - Sarcoidosi: Diagnosi differenziale. Una intensa reazione granulomatosa si può osservare in diverse patologie linfonodali

a) sparse all'inferno di una massiccia reazione granulomatosa (macrofagi CD68+, b}. (c-d). In questa neoformazione mediastica
la reazione granulomatosa mascherava un seminoma, evidenziato invece dall'intensa espressione di CD117 nelle cellule neopla­
stiche peraltro mal riconoscibili per artefatti da schiacciamento (d, freccia).
542 Sarcoidosi
fenomeni apoptotici, che hanno rilievo significativo
per l'evoluzione e per la guarigione del processo
granulomatoso.
D iagnosi differenziale. La lesione granulomatosa
epitelioide, benché fornisca un elemento morfologi­
co fondamentale per la diagnosi di sarcoidosi, non
è elemento specifico per questa malattia. Lesioni
granulomatose molto simili, o identiche al granulo­
ma sarcoideo, si osservano in altre malattie caratte­
rizzate da ipersensibilità di tipo cellulo-mediato.
Tra queste vanno menzionate le malattie infettive
come la tubercolosi (in particolare nelle lesioni pre­
coci della tbc, i cui granulomi spesso mancano di
evidente necrosi caseosa centrale), alcune micosi, o
la linfadenite da graffio di gatto (conseguente ad
infezione da batteri gram-negativi del genere Barto-
nella; in particolare la Bartonella henselae, preceden­
temente nota come Rochalimaea henselae. Questa lin­
fadenite è caratterizzata da granulomi epitelioidi
simili a quelli della sarcoidosi, ma contenenti al loro
interno delle formazioni microascessuali e coinvol­
gimento dei linfociti B (Fig. 5). Lesioni granuloma-
tose sono reperto caratteristico anche di malattie
infiammatorie croniche come il morbo di Crohn, e
di malattie da ipersensibilità a sostanze inorganiche
come la berilliosi ed di alcune vasculiti. Granulomi
epitelioidi si riscontrano con relativa frequenza nel
linfoma di Hodgkin, in alcuni linfomi T (Fig. 6), e
talvolta anche in linfonodi che drenano lesioni neo­
plastiche. Nel seminoma si associa spesso una rea­
zione granulomatosa epitelioide che può porre pro­
blemi di diagnosi differenziale nelle localizzazioni
mediastiniche (Fig. 6).
Nota
Su campiane bioptico per .sospetta sarcoidosi al
patologo nenerichiestodìconfemtare o di escludere '.
il sospetto,.stabilendo se nella lesio?le siano presenti.o
rhemitìpii:i gràniilomi. In. assenza di un quadro cli-
nico-radiokigico suggestivo .di sarcoidosi, la dimostra-
zione di gnmuhmi èpifèììoidi non consente difornire
.una dicignosi. di certezza perché, conìe prccedcntemen-
le specificaio, sono diverse lecondizioni da considera ■
re nella diaghosidifferènziale. È comunqne c sempre
:: .Vt i r 1/ i/
■-1 44m&cnin&
1ppUìilC'■yULllliU &•\
fij-vrìll-o //vYwf
LiJifi i-iIh.h/ìlni.
I-I/''■•
-■
■ Dis. 1985; 132(2): 40Q-4.
razione di ZièHl-Nèelsmjjer i tuia)batteri) ed anche
un esame molecolare.mediante JGì< (polumcra<e .
cliain re&ctioh) per évidèiiziàre ó esc'luderé. con eleva­
ta sensibili tà, la.presenza di acidi la de ici del mico-
batterio o di altri agenti microbici.
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Sito web: http://www.pinali.unipd.it/sarcoid/

4.7
La fibrosi retroperitoneale è una malattia rara
(incidenza di 1 caso su 200.000), caratterizzata- da
infiammazione cronica del retroperitoneo. Il pro­
gredire del rimodellamento tissutale porta a gravi
disfunzioni da compressione e distorsione a carico
degli ureteri e dei vasi che in quella sede decorrono.
Nella maggior parte dei casi (>70%) la malattia è
idiopatica. La classificazione delle fibrosi retroperi­
toneali include anche forme non-idiopatiche (che in
gran parte possono essere considerate evoluzione
di processi flogistici a carico dell'aorta addominale,
vedi di seguito), forme associate ad ipersensibilità a
farmaci derivati delTergotamina, forme associate a
malattie autoimmuni, forme multifocali, in cui la
fibrosi retroperitoneale è associata a processi analo­
ghi a livello del mediastino, della tiroide, delle orbi­
te, e più raramente alcune malattìe infettive.
La definizione, che è descrittiva,, della malattia
di Ormond, fibrosi retroperitoneale idiopatica,
resta tuttora in uso anche se una vasta serie di
osservazioni cliniche, istopatologiche ed immu-
noistologiche hanno potuto chiarire recentemente
aspetti rilevanti della sua patogenesi. Nei casi tipi­
ci il quadro anatomopatologico è quello di un pro­
cesso infiammatorio cronico caratterizzato da este­
si fenomeni di fibrosi che coinvolge il retroperito­
neo a partire dalla linea mediana. Il progressivo
incremento della sclerosi finisce per coinvolgere
gli ureteri fino alla loro ostruzione. L'evoluzione
del processo di retrazione del tessuto fibroso causa
il progressivo spostamento degli ureteri verso la
linea mediana, evento ritenuto caratteristico della
malattia.
| Patogenesi
La natura infiammatoria della malattia di
Ormond sembra oggi strettamente connessa/alme­
no in una parte rilevante dei casi, alla aterosclerosi
dell'aorta addominale. Molti sono i dati a sostegno
di un modello patogenetico in cui il processo flogi­
stico e la conseguente fibrosi sarebbero causati da
fenomeni di ipersensibilità verso sostanze antigeni­
che prodotte o presenti nella placca ateromasica
(ceroide, lipoproteine ossidate). Questi antigeni,
progressivamente liberati a livello dell'avventizia,
Fibrosi
retroperitoneale
M. Chilosi
fanno di questa struttura la sede principale degli
eventi immunopatologici, A supporto di questa
ipotesi patogenetica sta il riscontro di anticorpi
diretti contro lipoproteine ossidate nel siero dei
pazienti, nonché i caratteri istologici ed immunofe-
notipici del tessuto infiammatorio che caratterizza
il processo fibrosante. La malattia di Ormond rien­
trerebbe quindi neirambito della patologia legata
all'infiammazione cronica dell'aorta (periaortite
cronica, aneurisma infiammatorio, fibrosi retroperi­
toneale idiopatica, fibrosi mediastinica idiopatica),
anche se non è sempre possibile documentare con
certezza il coinvolgimento vascolare. In effetti, il
tipo di infiltrato infiammatorio che caratterizza la
periaortite cronica è identico a quello osservato
nelle fasi iniziali della fibrosi retroperitoneale idio­
patica. Nella periaortite cronica l'avventizia è note­
volmente ispessita ed edematosa. L'infiltrato
infiammatorio è denso e costituito da linfociti, pla-
smacellule, macrofagi e rari granulociti. In queste
lesioni le analisi immunofenotipiche hanno potuto
caratterizzare in dettaglio la distribuzione dell'infil­
trato flogistico. In sintesi, è possibile ipotizzare per
la malattia di Ormond una sequenza patogenetica
in cui il processo flogistico si sviluppa partendo da
una fase ateromasica che coinvolge l'aorta addomi­
nale provocando la sensibilizzazione contro sostan­
ze anomale prodotte a livello della placca. Il proces­
so si estende quindi dall'intima verso l'avventizia
mutando carattere (da reazione immune cellulo-
mediata a reazione complessa con sovrapposizione
di una risposta di tipo "umorale"). Le sostanze anti­
geniche prodotte a livello dell'intima vascolare pos­
sono raggiungere le zone awentiziali attraverso la
parete vascolare alterata ed assottigliata. In questa
sede, riccamente vascolarizzata, avverrebbe il pro­
cesso di riconoscimento "secondario" degli antige­
ni con afflusso di linfociti e macrofagi, reazione fol­
licolare, produzione di anticorpi, e fibrogenesi pro­
gressiva presumibilmente determinata da incre­
mento di produzione locale di fattori fibrogenetici.
[H Diagnosi differenziale
Il ruolo del patologo nella definizione diagnostica
della fibrosi retroperitoneale idiopatica è importante,
544 ¡ Fibrosi retroperitoneale
anche se il quadro istomorfologico della lesione,
scarsamente specifico, può attualmente giustificare il
ricorso a metodi di diagnosi non invasive. H processo
diagnostico si basa sulla caratterizzazione del tessuto
neoformato ed in particolare del tipo di infiltrato
infiammatorio le cui caratteristiche debbono corri­
spondere al quadro istopatologico che caratterizza la
malattia di Ormond (follicoli linfatici, infiltrato linfo-
macrofagico, plasmacellule, fibrosi).
Anche se l'incidenza di neoplasie retroperitonea­
li che entrano in diagnosi differenziale con la malat­
tia di Ormond è molto modesta, l'analisi istopatolo-
gica deve escludere che la fibrosi retroperitoneale
sia dovuta ad un processo neoplastico maligno (pri­
mitivo o metastatico) accompagnato da infiamma­
zione cronica e/o sclerosi. I linfomi non-Hodgkin
diagnosticati in sede retroperitoneale sono il più
delle volte di origine centrofollicolare spesso asso­
ciati ad estesi fenomeni di sclerosi. L'eventuale pro­
blema diagnostico posto da questi linfomi può esse­
re facilmente risolto mediante analisi di clonalità
utilizzando la PCR o metodiche inmiuno
che. Anche il linfoma di Hodgkin (specie la variante
scleronodulare) può essere preso in considerazione
in questo ambito di diagnosi differenziale.
Più raramente un processo fibrosante può
accompagnare localizzazioni secondarie di carcino­ Fig. 2 - Ampia componente linfoide T evidenziata dall'espres­
ma (ad esempio il carcinoma gastrico scirroso). In sione di recettore CD3.
via teorica andrebbero considerate nella diagnosi
differenziale anche alcune neoplasie mesenchimali

Fig. 1 - Fibrosi retroperitoneale (E&E). Il tessuto neoformato è Fig. 3 - L'actina-muscolo-iiscio specifica evidenzia la compo­
costituito da una popolazione cellulare molto eterogenea, com­ nente fibroblastica contrattile (miofibroblasti).
prendente numerose plasmacellule, follicoli linfatici, macrofagi,
fibroblasti e neo-vascolarizzazione.

con ampia componente fibrosa (fibromatosi, tumo­
re fibroso solitario) o associate a fenomeni infiam­
matori (liposarcoma ben differenziato infiammato-
rio, fibrosarcoma infiammatorio).
| Bibliografia essenziale
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tis). I Clin Pathol 47:721-727,1994.

4.8
U Introduzione
È definito allotrapianto (AT) il trasferimento in
un ricevente di un organo prelevato da donatore
della stessa specie. Dagli inizi degli anni '60, l'intro­
duzione di farmaci immunosoppressivi (ancor più
del perfezionamento delle tecniche chirurgiche) ha
mutato la storia deirallotrapianto. Nella esperienza
corrente, ad un anno dall'intervento chirurgico, gli
insuccessi dell'allotrapianto di cuore, fegato e di
rene sono inferiori al 15%. In Italia, l'AT è stato auto­
rizzato dal Ministero competente nel 1985 e, a venti
anni di distanza, è uscito dalla fase pionieristica per
divenire ima pratica terapeutica corrente (Fig. 1). Se
è vero che la attività trapiantologica è concentrata in
un numero limitato di centri di alta specializzazio­
ne, è altrettanto vero che la trapiantologia ha un
"indotto" organizzativo che coinvolge estesamente
il sistema sanitario nazionale (informazioni sulla
attività trapiantologica in Italia sono disponibili al
sito: http : / /www.ministerosalute.it/trapianti /tra-
piantLjsp). H reperimento di organi, le procedure
che ne valutano la adeguatezza/sicurezza ai fini tra­
piantologici, le terapie ed il follow-up del portatore di
AT spesso si realizzano al di fuori dei centri specia­
listici e possono costituire motivo di coinvolgimen­
to professionale "occasionale" di medici non esclu­
sivamente coinvolti nella pratica trapiantologica.
La anatomia patologica ha un ruolo suo proprio
nella trapiantologia. A tale specificità farà riferi­
mento questo capitolo, che pertanto non considere­
rà i problemi attinenti Timmunobiologia del tra­
pianto.
Obiettivo didattico di questo capitolo è fare
acquisire allo studente le conoscenze di base sui
temi di pertinenza anatomo-patologica connessi
all'AT di organi solidi. Coerentemente con tale
obiettivo, saranno trattati nelTordine: a) il ruolo e le
competenze professionali del patologo nella pratica
delTallotrapianto; b) le specificità anatomo-patolo-
giche del trapianto di rene, fegato, cuore, polmoni,
pancreas e intestino.
La materia trattata è per molti aspetti "periferi­
ca" rispetto alla struttura portante del core curricu­
lum dei Corsi di Medicina & Chirurgia; tenuto
conto delle priorità curriculari, sono state omesse o
Allotrapianto
di organi solidi
M. Rugge, G. Pennelli, M. Guido
minimizzate le informazioni considerate specialisti-
che. Le tabelle di score della reazione di rigetto, ad
esempio, sono una versione semplificata di quanto
proposto dalla letteratura e sono riportate al solo
scopo di esemplificare i criteri ed il "vocabolario"
della refertazione anatomo-patologica nel monito-
raggio del trapianto.
| Il patologo nella attività
trapiantologica
Le competenze richieste al patologo coinvolto in
attività trapiantologiche ne configurano una figura
professionale peculiare per percorso formativo e
collocazione operativa. La matrice culturale e la
professionalità richieste sono quelle proprie di un
anatomo-patologo con competenze di surgical
pathology, di istopatologia bioptica e di pratica
autoptica. Tali esperienze costituiscono pre-requisi-
to irrinunciabile per due competenze specialistiche:
a) pratica elettiva nella diagnostica anatomo-pato-
logica dell'organo specifico, anche al di fuori del
contesto trapiantologico, b) specifica esperienza
nella patologia conseguente/associata al trapianto.
I compiti del patologo nel team trapiantologico
riguardano sia la fase pre-trapianto [diagnosi della
malattia che costituisce indicazione al trapianto
(per ciò si rimanda ai capitoli relativi); valutazione
dell'idoneità del donatore; valutazione dell'idonei­
tà dell'organo da trapiantare sia il follozv-up post­
trapianto.
Inidoneità del donatore e dell'organo
(sicurezza nell'ailotrapianto)
Uno dei rischi connessi al trapianto d'organo è
quello di veicolare al ricevente una patologia (neo­
plastica o infettiva) del donatore. In considerazione
della sempre maggiore richiesta di organi (e quindi
della necessità di reclutare un crescente numero di
donatori), sono state proposte specifiche linee
guida per minimizzare il rischio (comunque sem­
pre presente) di trasmissione di malattia.
La valutazione di idoneità del donatore prende
in considerazione:
548 ? Allotrapianto di organi solidi
TR A P IA N TI IN ITALIA: A N NI 1994-2004
DATI DEFINITIVI REPORT CIR (http://www.ministerosaiute.it)
3500

3000

2500

2000

1500

1000

500

0
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

TR A P IA N TI IN ITALIA: ANNI 1994-2004

DATI DEFINITIVI REPORT CiR (http://www.ministerosalute.it)
1800

1600

1400

1200

1000
800

600

400

200

0
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

□Rene 0 Fegato 0 Cuore 0 Polmone 0 Pancreas

Fig. 1 - Trapianti d'organo in Italia tra il 1994 ed ii 2004.

• Anamnesi (fattori di rischio per HIV o epatite,
altre malattie infettive, neoplasie, malattie esan­
tematiche anche tra i familiari, se il paziente è in
età pediatrica);
9 Esame obiettivo (cicatrici, lesioni pigmentale,
linfoadenopatie, tatuaggi, esantemi etc);
9 Esami strumentali: a) esame radiologico del
torace; b) valutazione ecografica degli organi
addominali;
• Esami di laboratorio: sierologia per HIV, HBV,
HCV, CMV ed EBV;
• Esami istopatologici e/o autoptico.

Alcune condizioni rappresentano criteri di
esclusione:
• sieropositività per HIV e/o per HBV+HDV (tali
controindicazioni non sono praticate in tutti i
centri);
© neoplasia maligna in atto (salvo quelle sotto
discusse);
@ infezioni sistemiche sostenute da patogeni per i
quali non esistano terapie efficaci;
• malattie da prioni accertate/sospettate.
La idoneità deirorgano da trapiantare è valuta­
ta tenendo conto di parametri funzionali e morfolo­
gici che possono differire da organo ad organo
(esempio: nel trapianto di fegato è dimostrato che la
steatosi panzonale macrovescicolare è significativa­
mente associata a deficit funzionale deirorgano tra­
piantato). Al patologo può essere richiesto di valu­
tare in urgenza (cosiddetto esame al congelatore) la
adeguatezza anatomica deirorgano da trapiantare.
Alcune lesioni neoplastiche non escludono la
possibilità di donazione [esempi: carcinomi in situ
(diverse localizzazioni), carcinoma spinocellulare
cutaneo (senza metastasi)]; per altri tumori (esem­
pi: carcinoma prostatico clinicamente silente, carci­
noma follicolare mìnimamente invasivo della tiroi­
de) il rischio di trasmissione della neoplasia è sen­
sibilmente minore del beneficio acquisibile dal tra­
pianto. In questi ultimi casi, è comunque necessario
che il ricevente sia informato del rischio. Il patolo­
go è chiamato a diagnosticare "in urgenza" l'even­
tuale presenza di patologia infettiva o neoplastica
del donatore e la "urgenza" è di per sé un fattore di
rischio (diagnostico!) e di aggiuntiva difficoltà; que­
sta considerazione induce a riflettere sulla caratte­
rizzazione professionale del patologo "trapiantolo-
go" (e non solo!).
l! follow-up post-trapianto
Lo stato anatomico dell'organo trapiantato è
valutato mediante campionamneto bioptico. Le
biopsie possono essere eseguite a scadenza preordi­
nata {Le. biopsie di protocollo) o quando sintomi
clinici o bioumorali ne pongano l'indicazione. In
ambedue i casi, l'interpretazione dei quadri morfo­
logici è spesso complessa e controversa per il possi­
bile concorrere di etiologie diverse, variamente
modulate dalla terapia immunosoppressiva.
Nella valutazione di questi campioni bioptici è
opportuno ricordare che:
• la rappresentatività della biopsia può essere
limitata dal fatto che le lesioni diagnostiche pos­
sono essere focali;
• la possibile coesistenza di fattori etiologici
diversi deve indurre a valutare/graduare sepa­
ratamente la responsabilità di ciascuno di essi
nel determinare ü quadro morfologico, clinico e
bioumorale;
Il patologo nella attività trapiantologica « 549
• è opportuno valutare inizialmente il reperto mor­
fologico alla cieca e successivamente rivalutar­
lo /interpretarlo alla luce delle informazioni clini­
che e di eventuali reperti morfologici precedenti;
• la reazione di rigetto deve essere graduata
secondo schemi validati dalla letteratura inter­
nazionale e condivisi a livello locale;
• la discussione con i curanti è di aiuto reciproco,
costituisce mezzo di reciproca promozione cul­
turale ed è spesso (e ciò è ancora più rilevante)
di utilità immediata nel modulare le strategie
terapeutiche nel singolo paziente;
• il contesto clinico nel quale la biopsia trova indi­
cazione e le scelte terapeutiche che conseguono
alla diagnosi istologica possono imporre una
refertazione "in urgenza": poiché l'emergenza
non è "buona consigliera", il curante ed il pato­
logo dovrebbero condividere il razionale e le
indicazioni ad un esame "in urgenza".
Non è consentito trattare di diagnostica bioptica
senza fare cenno al tema della rappresentatività del
campione istologico. E già stato detto che - nella
patologia trapiantologica - alcune lesioni possono
essere focali. In tale caso, la diagnosi sarà condizio­
nata dal fatto che il campionamento sia operato
nella sede del focus. Nel caso di lesioni non-focali,
una ricca letteratura propone i criteri minimi che
devono essere soddisfatti per considerare il cam ­
pione bioptico come rappresentativo (con conse­
guente distinzione di campioni non-adeguati, sub­
ottimali e ottimali). Al di là di tali validissime rac­
comandazioni, va comunque tenuto conto del fatto
che (in ambito trapiantologico, come più in genera­
le nella diagnostica istopatologica) il campiona­
mento bioptico è spesso operato in situazioni criti­
che e che - in tali condizioni - le caratteristiche del
prelievo possono non essere coerenti con i requisiti
minimi stabiliti dalla letteratura. In questi casi,
piuttosto che lamentare (vanamente) la inadegua­
tezza del prelievo, è prioritario allertare il curante
sulla eventualità che l'interpretazione del quadro
morfologico trovi (ovvia) limitazione nelle caratte­
ristiche del campione reso disponibile.
Una specifica considerazione va fatta sull'im­
portanza che le notizie cliniche hanno nell'interpre­
tazione del preparato istologico. Le informazioni
sullo stato clinico sono sempre importanti e spesso
cruciali nel determinare l'opzione diagnostica fina­
le (quadri morfologici simili possono essere diver­
samente interpretati in relazione alla sintomatolo­
gia clinico-laboratoristica del singolo paziente).
Un breve cenno merita, infine, il tema dell'alle­
stimento tecnico dei preparati istologici: la buona
qualità del preparato istologico è condizione essen­
ziale per acquisire dall'indagine bioptica tutte le
informazioni che essa può dare. Poiché le biopsie
allestite in urgenza possono essere gravate da
imperfezioni tecniche, è (ancora una volta) racco­
mandabile riservare la refertazione in urgenza ai
550 ¡s Allotrapianto di organi solidi
casi in cui il referto istologico possa significativa­ più comune la utilizzazione di organi sub-ottimali
mente condizionare l'operato del curante.
L'autopsia nella attività trapiantologica
Qualora l'organo da trapiantare sia ottenuto da
cadavere, i donatori dovrebbero essere sottoposti
ad accertamento autoptico. L'esame autoptico del
donatore costituisce la più affidabile delle procedu­ trapiantato è fisiologica e, pertanto, costituisce la
re diagnostiche al fine di accertare patologie (neo­ più prevedibile delle conseguenze del trapianto. La
plastiche e non-neoplastiche) potenzialmente dan­
nose per il ricevente.
Nel paziente deceduto dopo AT, l'autopsia trova
specifica indicazione:
a) Nell'exitus peri-post-operatorio. In questi casi,
l'approccio al riscontro autoptico sarà simile a
quello attuato nei decessi conseguenti ad inter­
venti chirurgici maggiori. E opportuna una
valutazione specifica delle anastomosi vascolari
e la ricerca di trombosi arteriose e/o venose. La
raccomandazione di porre cura particolare all'e­
same dell'organo trapiantato è scontata.
b) Nell'exziws conseguente a complicanze della
terapia immunosoppressiva e/o a insufficienza
d'organo da rigetto. In queste situazioni (come
in tutte quelle della pratica autoptica), la storia conseguire danni renali ed extrarenali); c) lesioni
clinica è fondamentale per indirizzare il patolo­
go. L'obiettivo di una diagnosi di certezza rende
necessario un campionamento istologico esten­ premesso, non vi è dubbio che il perfezionamento
sivo, talora associato a tests microbiologici e/o
molecolari.
c) Nell'ex/tws conseguente a malattie non-AT-cor-
relate, con organo trapiantato funzionante.
| Patologia deil'allofrapianfo
G eneralità
I quadri patologici connessi all'AT possono difficoltà operative in medicina siano motivate
schematicamente essere riassunti nelle seguenti
categorie maggiori:
a) patologia dell'organo trapiantato secondaria
alla reazione di rigetto;
b) patologia secondaria alla terapia immunosop­
pressiva (infezioni opportunistiche, tossicità da
farmaci, patologia neoplastica, eie.);
c) patologia dell'organo trapiantato non diretta-
mente correlata al rigetto, né alla terapia immu­
nosoppressiva (complicanze chirurgiche, recidi­
va della patologia che ha costituito indicazione
al trapianto, comparsa di nuova patologia, etc.).
Tutti i quadri "principali" sopra descritti possono loca tra il primo ed il sesto mese dal trapianto. Con­
essere condizionati dalla qualità (anatomica e fun­
zionale) dell'organo trapiantato e, più in generale,
dalle condizioni clinico-biologiche del donatore. La
crescente domanda di trapianti obbliga ad allargare
le maglie della selezione dei donatori ed è sempre
(ottenuti da donatori "marginali"). A oggi, le conse­
guenze di tale scelta nel condizionare la prognosi del
trapianto sono note solo in parte; è prevedibile che
l'uso di organi "marginali" imponga una rivaluta­
zione dei criteri sino ad oggi utilizzati per la asse­
gnazione dell'allotrapianto al candidato ricevente.
La reazione di rigetto dell'ospite contro l'organo
reazione di rigetto è il target della terapia medica
post-trapianto, che deve essere modulata al fine di
minimizzare i rischi secondari all'immunosoppres-
sione. La .esperienza maturata nell'uso di farmaci
immunosoppressivi (corticosteroidi, azatioprina e
più recentemente ciclosporina, rapamicina, FK-506,
micofenolato, anticorpi monoclonali OKT3 contro il
linfociti CD3) ha ottenuto importanti successi nel
controllo della reazione immunitaria, ma la terapia
immunosoppressiva resta gravata dal rischio di
complicanze. Alla immunosoppressione sono infat­
ti riconducibili 3 categorie di quadri morbosi: a)
patologia infettiva opportunistica e non (batterica,
virale, fungina); b) patologia iatrogena (ciclospori­
na e azatioprina possono causare rispettivamente
lesioni renali ed epatiche; all'uso di FK-506 possono
neoplastiche (simili a quelle documentate nelle
immunodeficienze congenite o infettive). Tutto ciò
dei protocolli di terapia immunomodulante ha
segnato una svolta nella pratica del trapianto allo-
genico ed è oggi vero che il numero dei decessi per
rigetto è minore di quello imputabile ad altre cause.
La terminologia (clinica ed anatomo-patologica)
utilizzata nella diagnostica del rigetto di AT è etero­
genea; in questo - come in altri contesti della pato­
logia - termini simili spesso identificano situazioni
diverse e diversi termini sono utilizzati per identifi­
care simili situazioni (è paradossale che molte delle
dalla difformità delle definizioni adottate,... nel loro
corso di studi gli studenti sperimentano frequente­
mente questa contraddizione!).
In generale, il rigetto viene distinto in iperacuto,
acuto e cronico.
Il rigetto iperacuto (sempre più raro in virtù del
perfezionamento dei tests di valutazione di compa­
tibilità donatore-ricevente) si instaura nella imme­
diatezza dell'intervento chirurgico ed è dominato
da lesioni vascolari iscrivibili nella reazione iper-
acuta di Arthus.
Il rigetto acuto è potenzialmente reversibile e,
pur con timing variabile da organo ad organo, si col­
siste di un danno parenchimale (organo-specifico) e
di lesioni infiammatorie vascolari (i.e. v a s c u liti,
sostanzialmente simili nei diversi organi trapiantati).
Il rigetto cronico (più frequente nei pazienti che
abbiano una storia di rigetto acuto) si realizza con

lesioni vascolari e parenchimali; esso è generalmen­
te irreversibile e ha come esito la insufficienza fun­
zionale dell'organo trapiantato.
È verisimile che la reazione di rigetto di AT sia
riconducibile a meccanismi fisiopatologici (spesso
noti solo in parte) non organo-specifici; ciò non è in
contrasto con il fatto che la reazione di rigetto assu­
ma morfologia peculiare organo-specifica. Tale ete­
rogeneità costituisce il motivo per cui la classifica­
zione e la graduazione istologica della reazione di
rigetto sono diverse da organo ad organo.
Nella diagnostica clinica (e quindi anche istolo­
gica) dell'allotrapianto, la presenza di patologie
infettive intercorrenti deve essere sempre tenuta in
considerazione. A tal proposito, è di fondamentale
importanza ricordare che la patologia infettiva del
paziente trapiantato realizza quadri clinico-patolo­
gici non sempre facilmente riconoscibili e spesso
atipici (esempio: assenza di granulomi nelle mico-
batteriosi). Nel paziente trapiantato, inoltre, sono
più frequenti le neoplasie virus-associate, delle
quali gli esempi più rappresentativi sono quelli
costituiti dalle associazioni HPV/carcinoma della
cervice uterina, HHV-8/ sarcoma di Kaposi.
Particolare menzione meritano le alterazioni lin-
Classificazione delle alterazioni linfoproliferative secondarie a trapiantò d'organo
(Posftransplant lymphoproliferativedisorders = PTLD). Semplificala da Harris N.LJ,
Ferry J.A., Swerdlow S.H.: Posttransplant iymphoproliferative disorders: Summary of
:3^ie)iy;lbrHèmàto
Categoria Esempi
PTLD: LESIONI INIZIALI Iperplasia
reattiva
plasmacellulare
a) iperplasia polimorfa delle Monoclonale Le lesioni possono essere multiple.
PTLD POLIMORFE cellule B;
b) PTLD polimorfa.
Linfomi B:
a) L. diffuso a grandi cellule
B (i.e. L. Immunoblastico,
L. Centrobiastico).
b) L. Burlati o fipo-Burkift.
PTLD MONOMORFE Linfomi T:
a) L. periferico a cellule T;
b) L. anapiastico a grandi
cellule;
c) L. T-NK;
d) altri.
a) B-PTLD simil linfoma
PTLD: ALTRE FORME di Hodgkin;
b) PTLD simil plasmocitoma.
Patologia dell'allotrapianto 551
foproliferative (Post Transplant Lymphoproliferative
Disorders [le. PTLD]) che insorgono in circa il 2%
dei pazienti trapiantati. Tale patologia include un
ampio spettro di lesioni che vanno, dalTiperplasia
linfatica, alla patologia mielo-displastica, al linfoma
maligno. Soprattutto (ma non esclusivamente) in
età pediatrica, l'infezione virale (in particolare quel­
la da virus di Epstein Barr) può essere un fattore
PTLD-promuovente. La maggior parte di questa
patologia deriva da B-cellule ed ha spesso localiz­
zazione extranodale. L'organo trapiantato è coin­
volto nel 20% dei casi. In termini generali, il tratta­
mento di tali malattie prevede una "ragionata"
riduzione deU'immunosoppressione (Tab. 1).
Accade che l'allotrapianto possa sviluppare una
patologia non correlata né alla reazione di rigetto,
né direttamente alla terapia immunosoppressiva. In
molti casi, la malattia ha la stessa etiología della
patologia che ha motivato la sostituzione dell'orga­
no nativo. Etiologia simile non necessariamente
significa simile decorso: il contesto immunitario nel
quale la recidiva si realizza è infatti profondamente
mutato rispetto a quello della "malattia nativa nel­
l'organo nativo". Un esempio classico di tale situa­
zione è la recidiva di epatite HCV in soggetti tra­
^m iri;;DiqgnPàljh^
Clonalità Commenti.'''...' ... .7 •• . / • '
Spesso regrediscono dopo riduzione della
Policlonale immunosoppressione. Possono essere a prognosi
infausta.
Alcuni casi regrediscono dopo riduzione della
immunosoppressione.
La classificazione istologica è quella adottata per
i linfomi in soggetti immunocompetenti
{si consiglia di aggiungere alla formulazione
Monoclonale diagnostica i'acronimo PTLD).
Alcuni linfomi B possono regredire (o non
progredire) a seguito della modulazione della
immunosoppressione.
Monoclonale Alcuni casi possono regredire dopo riduzione
della immunosoppressione.
552 K' Allotrapianto di organi solidi
piantati per cirrosi HCV-correlata. Altri esempi
sono costituiti dalla recidiva di glomerulonefrite
nel rene trapiantato, o dallo sviluppo de novo di
patologia glomerulitica. .
Allotrapianto di rene
Il rene è stato il primo organo a essere trapianta­
to: il primo trapianto di rene fu eseguito in gemelli
omozigoti da Joseph Murray nel 1954. La esperien­
za accumulata negli anni è motivo dell'elevato suc­
cesso di questa pratica. La sopravvivenza a 5 anni
dal trapianto è superiore al 70%. L'indicazione al
trapianto di rene è costituta da malattie renali con
uremia terminale (i.e. glomerulonefrite cronica, pie-
lonefrite cronica, rene policistico, nefrosclerosi).
La indicazione al follow-up istologico del rene
trapiantato è generalmente costituita dal manife­
starsi di un evento clinico imprevisto (alterati indi­
ci bioumorali, febbre etc.). La valutazione/gradua­
zione della eventuale reazione di rigetto si fonda su
criteri morfologici codificati in un documento di
consenso redatto da un gruppo di lavoro interna­
zionale (The Banff 97 working classificatìon of renai
allograft paihology). Il documento, oltre che stabilire
le linee guida per la valutazione della reazione di
rigetto, distinto in iperacuto/accelerato, acuto e
cronico (Tab. 2), include: a) la raccomandazione che
il rene da trapiantare sia valutato istologicamente
(campionamento bioptico pre-trapianto o post-per­
fusione) per giudicarne la adeguatezza al trapianto;
b) i requisiti minimi necessari per considerare rap­
presentativo un campione bioptico (presenza di
almeno 10 glomeruli e due arterie), c) le procedure
tecniche da utilizzare per l'allestimento dei prepa­
rati istologici (colorazione con ematossilina-eosina,
PAS-reazione, colorazioni per il collagene, etc.).
Il Rigetto anticorpo-mediato (i.e. rigetto iperacu-
to) si manifesta nell'immediato post-operatorio e
può conseguire ad una pre-sensibilizzazione del
ricevente (precedenti trasfusioni o trapianti, prece­
dente gravidanza) al gruppo sanguigno o agli anti­
geni HLA del donatore. La definizione di "rigetto
accelerato" identifica una situazione (non sostan­
zialmente dissimile da quella del rigetto iperacuto),
che si manifesta nei primi giorni dopo il trapianto.
L'espandersi delle tecniche di valutazione della
compatibilità ricevente-donatore ha significativa­
mente ridotto la frequenza dei rigetti iperacuti e
accelerati. Nei casi più gravi, il rigetto iperacuto si
manifesta subito dopo la riperfusione del rene tra­
piantato, con un rapido aumento di volume del
rene, che diminuisce di consistenza e assume un
colorito cianotico o marezzato. Le lesioni istologi­
che sono altrettanto drammatiche e consistono in
una lesione endoteliale (vasculite/endotelite asso­
ciata a infiltrato infiammatorio a ricca componente
granulocitaria) delle arterie e dei capillari glomeru-
lari e peritubulari, con trombosi vascolari e infarti
parenchimali multipli.
Il rigetto acuto si manifesta nelle prime settima­
ne seguenti il trapianto, per una reazione immuni­
taria diretta contro antigeni cellulo-specifici espres­
si dall'endotelio vascolare e dagli epiteli tubulari. È
stato ipotizzato che la reazione di rigetto acuto
coinvolga sia meccanismi di ipersensibilità ritarda­
ta che meccanismi citotossici.
La diagnosi istologica di rigetto acuto è fondata
sulla documentazione di:
a) lesioni tubulari (tubulite). Consistono in una
infiltrazione linfocitaria del tubulo renale. La
tubulite coesiste con infiltrato infiammatorio
deH'interstizio renale di vario grado e di varia
estensione.
b) lesioni vascolari (arterite/endotelite). Consisto­
no in un ispessimento della intima arteriosa
associato ad alterazioni parietali, che vanno da
un minimo infiltrato infiammatorio sotto-inti-
male a lesioni necrotiche che coinvolgono este­
samente l'endotelio (Fig. 2).
La gravità/estensione delle lesioni infiammato­
rie tubulo/interstiziali e delle lesioni arteritiche dif­
ferenziano i vari gradi di reazione di rigetto acuto
(Tab. 2).
In alcuni casi, la biopsia non mostra alterazioni
morfologiche sufficienti a stabilire con certezza (o a
graduare con certezza) la presenza di una reazione
di rigetto acuto (lesioni borderline). Tali situazioni
autorizzano la formulazione di ima diagnosi di
"sospetto" e -in tali occasioni- la decisione di rimo­
dulare la terapia immunosoppressiva è fondata sui
dati clinico-bioumorali o rimandata alla ripetizione
del campionamento bioptico.
La nefropatia cronica che si realizza nell'organo
trapiantato (con insufficienza funzionale terminale)
può conseguire a diversi, anche concomitanti,
momenti etiopatogenetici: a) danno di tutte le strut­
ture renali (glomeruli, tubuli, interstizio, vasi)
Fig. 2 - Rigetto acuto di rene: Infiltrazione infiammatoria inter
stiziaie estesa alia parete di un vaso arterioso.

dovuto ad episodi ricorrenti (anche subclinici) di
rigetto acuto; b) ricorrenza delle cause che hanno
motivato il danno del rene nativo (pielonefrite,
lesioni vascolari da ipertensione, etc.); c) tossicità
della terapia immunosoppressiva. La multifattoria-
lità delle lesioni sopra elencate ha indotto ad esclu­
dere dalla definizione di questo quadro ogni riferi­
mento a momenti etiopatogeneüci specifici, sempli­
cemente identificandolo come "nefropatia cronica
del rene trapiantato".
Le lesioni istologiche che (variamente rappresen­
tate) coesistono nella nefropatia cronica del rene tra­
piantato sono: a) sclero/atrofia glomerulare; b) atro­
fia tubulare; c) fibrosi interstiziale; d) lesioni vasco­
lari (arteriosclerosi e ialinosi delle pareti arteriolari).
Ciascuna delle lesioni elencate, può essere graduata
secondo ima scala dettagliatamente illustrata dalla
letteratura intemazionale. In questa sede, è oppor­
tuno rimandare alle categorie diagnostiche proposte
dal documento intemazionale di consenso prece­
dentemente citato e riassunto nella tabella 2.
Tra le alterazioni che nella tabella 2 sono rubri­
cate come "altre" e che non sono inquadrabili nelle
lesioni da rigetto sono da ricordare: a) lesioni ische-
miche che si possono realizzare durante l'operazio­
ne di trapianto; b) alterazioni (multidistrettuali:
tabulari, vascolari o interstiziali di tipo sclerotico)
secondarie alla tossicità della terapia immunosop­
pressiva; c) recidiva della malattia che ha condotto
alla insufficienza funzionale dell'organo nativo
1 Normale
Rigetto anticorpo
2 mediato A. immediato {iperacuto)
B. ritardato (acuto accelerato)
Sospetto per rigetto Tubuiite lieve (in assènza di
3 acuto (alterazioni arterite intimale)
borderline)
- Tipo ÌA Tubuiite moderata e
fìogosi interstiziale significativa
- Tipo ÌB Tubuiite severa e flogosi
interstiziale significativa
4 Rigetto acuto - Tipo HA arterite intimale lieve e
moderata
- Tipo I1B arterite intimale severa
-T ip o IH arterite transmurale e/o
associata a necrosi fibrinoide
della media
- Grado 1fibrosi interstiziale e
atrofia tubulare lieve
Nefropatia
5 sclerosante cronica - Grado il fibrosi interstiziale e
atrofia tubulare moderata
- Grado III fibrosi interstiziale e
atrofia tubulare grave
6 Altro
Patologia dell'allotrapianto ^ 553
(glomerulonefrite membranosa, glomerulonefrite
membrano-proliferativa, etc.); d) glomerulonefrite
de novo; e) PTLD. La trattazione di ciascuna di que­
ste eventualità è di pertinenza specialistica.
Allotrapianto di fegato
La pratica del trapianto di fegato, numericamen­
te seconda solo a quella del trapianto di rene, rico­
nosce 3 indicazioni maggiori: 1) malattie croniche
di fegato con insufficienza funzionale dell'organo
(Le. cirrosi di qualsiasi etiología); 2) insufficienza
acuta di fegato {Le. epatiti acute ad etiologia infetti­
va o tossica, esordio acuto di malattie dismetaboli­
che (esempio: morbo di Wilson)]; 3) neoplasie pri­
mitive (Le. epatocarcinoma, emangioendotelioma
epitelioide, colangiocarcinoma, epatoblastoma). Il
trapianto in età pediatrica è generalmente eseguito
per atresia delle vie biliari; possono costituire indi­
cazione al trapianto pediatrico anche patologie
dismetaboliche, infettive o neoplastiche. La più fre­
quente indicazione al trapianto di fegato è la cirro­
si epatica (70/80% dei casi). Il carcinoma epatico
primitivo non è più (come in passato) una controin­
dicazione al trapianto di fegato; ciò su cui si discu­
te è la caratterizzazione clinico biologica del porta­
tore di epatocarcinoma da candidare al trapianto.
Non è eccezionale che al primo trapianto ne
debba seguire un secondo (i.e. ritrapianto). Il ritra­
pianto può rendersi necessario: a) in un tempo di
poco successivo al primo trapianto, come accade per
il mancato funzionamento del (primo) fegato tra­
piantato {primary non-function), o nella rara evenien­
za del rigetto iperacuto; b) dopo molti mesi (o anni)
dal primo trapianto, per rigetto cronico o per insuf­
ficienza epatica recidiva, spesso dovuta alla stessa
patologia del fegato nativo. Quest'ultima evenienza
si realizza, in particolare, per il frequente recidivare
della epatite/cirrosi da virus dell'epatite C.
La sopravvivenza dopo trapianto epatico è sti­
mata pari al 85% dopo un anno e 70% a cinque anni.
La reazione di rigetto del fegato trapiantato si
distingue in: 1) umorale (iperacuta), 2) acuta (cellu­
lare), 3) cronica. Benché la distinzione sopra men­
zionata utilizzi i termini di "acuto" e "cronico", il
criterio temporale non costituisce il fondamento
della distinzione tra i due tipi di rigetto e il rigetto
acuto si distingue dal cronico per differenze nel
meccanismo patogenetico (differenze note solo in
parte). Ciò premesso, è generalmente vero che il
rigetto "acuto" è eccezionale dopo sei mesi dal tra­
pianto e che altrettanto raro è il rigetto cronico nei
primi sei mesi dal trapianto. La sintomatologia cli­
nica ed i tests bio-umorali hanno bassa sensibilità e
specificità sia per la diagnosi di rigetto, sia per la
definizione del tipo e del grado delle lesioni. Per
tali motivi, la biopsia ha un valore cruciale nel fol-
low-up del fegato trapiantato e la diagnosi istologi­
ca (spesso eseguita in urgenza) è spesso insostitui­
bile ai fini della scelta terapeutica.
554 - Allotrapionto di organi solidi
Il rigetto umorale (rigetto iperacuto) é dovuto
alla presenza nel ricevente di anticorpi (preformati
o neoformati) diretti contro antigeni del donatore
espressi su cellule endoteliali. Il trapianto di organo
con incompatibilità ABO rappresenta il principale
fattore di rischio di rigetto umorale. Il fegato, tutta­
via, a differenza di altri organi solidi trapiantati, è
poco suscettibile al rigetto umorale. II rigetto umo­
rale si manifesta entro poche ore dall'AT, con iper-
bilirubinemia associata a trombocitopenia e a bassa
attività del complemento. Il quadro morfologico
varia in relazione al timing deH'esame bioptico:
nelle fasi iniziali si osservano: a) trombi fibrinici che
occludono piccoli vasi, b) condensazione acidofila
degli epatociti (corpi apoptoici), c) agglomerati di
granulociti neutrofOi in zona 3 e d) zone di emorra­
gia. Successivamente, compare necrosi coagulativa
associata a congestione venosa e sinusoidale e ad
emorragia portale. È spesso presente infiltrato por­
tale granulocitario associato a lieve proliferazione
colangiolare. Nelle sue manifestazioni iniziali, il
rigetto umorale deve essere distinto dal danno da
preservazione. La prognosi del rigetto umorale è
generalmente sfavorevole.
Il rigetto acuto (rigetto cellulare) consiste in una
infiammazione epatica che deriva dalla disparità
genetica tra donatore e ricevente ed è mediato da
meccanismi di tipo immunologico. Si manifesta più
spesso entro 30 giorni dal trapianto e raramente
oltre i sei mesi (inadeguata immunosoppressione).
La diagnosi istologica di rigetto acuto si fonda sulla
presenza di una triade di lesioni: 1) infiltrato flogi­
stico portale prevalentemente costituito da linfociti,
ma che comprende anche granulociti eosinofili e
mononucleati di tipo Mastico; 2) infiltrato infiam­
matorio peribiliare/intracanalicolare associato ad
alterazioni degenerative dei biliociti; 3) infiamma­
zione sub-endoteliale della vena porta e/o della
vena epatica terminale (endotelite). La coesistenza
di almeno due di questi aspetti è indispensabile per
porre diagnosi di rigetto. Infiammazione e necrosi
perivenulare caratterizzano il rigetto acuto di alto
grado e rappresentano un fattore di rischio per lo
sviluppo di rigetto cronico.
Il rigetto acuto è graduato secondo lo schema
proposto nella tabella 3 (cosiddetto RAI score). Que­
sto sistema di valutazione attribuisce un punteggio
alle singole lesioni che compongono il quadro del
rigetto acuto (la somma dei valori attribuiti a cia­
scuna lesione costituisce il valore di score finale:
maggiore lo score totale, maggiore la gravità del
rigetto) (Figg. 3, 4).
La graduazione del rigetto ha rilevanza pratica:
le reazioni di rigetto a basso punteggio (Rai score <
3) non necessitano di trattamento immunosoppres-
sivo aggiuntivo; le forme a score elevato (Rax score
maggiore di 3) necessitano di rimodulazione della
terapia immunosoppressiva e, se non trattate, sono
a rischio di evoluzione in insufficienza d'organo o
di progressione in rigetto cronico.
Il rigetto cronico rappresenta (in molti casi, pro­
babilmente nella maggioranza) la evoluzione di un
rigetto acuto severo o persistente e comporta un
danno (generalmente irreversibile) dei dotti biliari.

Lesioni : Score

- Infiltrato prevalentemente linfocitario in una minoranza degli spazi portali 1

Flogosi
- Infiltrato infiammatorio (linfociti, blasti, eosinofili), in gran parte degli spazi portali e che può 2
portale
estendersi in area periportale
- Infiltrato infiammatorio (costituito da linfociti, blasti; neutrofili, eosinofili), nella maggioranza 3
degli spàzi portali, generalmente esteso in àrea periportale
- Infiltrato infiammatorio peri ed intradutta le che interessa una minoranza di dotti; alterazioni 1
biliocitiche di basso grado
Danno - Infiltrato infiammatorio peri ed intraduttale che interessa la maggioranza dei dotti ed è spesso 2
biliare associato ad alterazioni biliocitiche
- Infiltrato infiammatorio peri ed intraduttale che interessa la maggioranza dei dotti ed è sem­ 3
pre associato ad alterazioni biliocitiche
- Flogosi linfocitaria subendotela le (endotelite) che interessa alcune vene terminali e/o portali ì
Danno - Endotelite che interessa la maggioranza delle vene terminali e/o portali 2
vascolare - Endotelite che interessa la maggioranza delle vene terminali e/o portali ed è associata a flo­ 3
gosi e necrosi epatocitaria perivenulare

Fig. 3 - Rigetto acuto di fegato: infiitrazione infiammatoria
della parete di una vena epatica terminale (endotelite) associa­
ta a infiltrato infiammatorio sottoendoteliaie.
Entro 5 anni dal trapianto, la prevalenza del rigetto
cronico varia tra il 3% ed il 5%. Anche nel fegato,
come in altri organi trapiantati, la aggettivazione
"cronico"1implica un riferimento temporale non ben
definito. La maggioranza dei rigetti cronici si mani­
festa tra i 6 e i 12 mesi dal trapianto e comporta la
perdita dell'organo entro 12-18 mesi. La lesione
morfologica diagnostica di rigetto cronico è la scom­
parsa dei dotti biliari. La perdita di diramazioni por­
tali dei dotti biliari è istologicamente dimostrata dal
fatto che i rami portali dell'arteria epatica "perdo­
no" il dotto biliare al quale sono accoppiati. La per­
dita di strutture biliari deve essere valutata in alme­
no 20 spazi portali e assume valore diagnostico solo
quando le arterie portali siano "orfane" del dotto in
più del 50% degli spazi portali. Tale valutazione
quantitativa ripropone per il fegato (come per altri
organi) la necessità che il campionamento bioptico
sia adeguato e cioè accettabilmente rappresentativo
dell'organo in toto (in una agobiopsia epatica 20
spazi portali sono generalmente presenti in un cam­
pione della lunghezza di cm 1,5-2,0 e del diametro
di circa cm 0,15). E possibile osservare una lieve
fibrosi portale ed ima flogosi portale composta di
linfociti maturi. La perdita dei dotti biliari si associa
inevitabilmente a colestasi (inizialmente localizzata
nella zona 3 dell'acino). La arteriopatia obliterativa
è caratterizzata da accumulo di istiociti schiumosi
nell'intima delle arterie di medio e grande calibro e,
per ovvi limiti del campionamento, non è osservabi­
le nelle agobiopsie. La tabella 4 distingue nel rigetto
cronico due fasi: a) fase iniziale; b) fase tardiva. La
diagnosi di rigetto in fase iniziale è di rilevante
impatto clinico; in questa fase, infatti, la rimodula­
zione del trattamento immunosoppressivo può
interrompere la progressione verso il rigetto cronico
stabilizzato, che di regola esita in insufficienza fun­
zionale irreversibile dell'organo trapiantato.
Patologia dell'allotrapianto & 555
Fiq. 4 - Rigetto acuto di fegato: infiltrazione infiammatoria
dello spazio portale associata a flogosi periduttale. La lamina
[imitante è discontinua per la diffusione dell'infiltrato infiamma­
torio in area periportale (le frecce indicano l'interfaccia pare-
chima-spazio portale, resa irregolare dal diffondere della fio'
gosi portale nel parechima periportale adiacente}.
Esame del fegato nativo
Benché esistano giustificazioni all'esame macro­
scopico ed istologico di tutti gli organi "nativi" (la
cui insufficienza funzionale ha motivato il trapian­
to), l'esame anatomo-patologico del fegato nativo
ha rilevanza clinica del tutto particolare. Nella
grande maggioranza dei casi, si tratta di fegato cir­
rotico e - come è noto - la cirrosi è una lesione pre­
cancerosa. Benché le tecniche di imaging siano sicu­
ramente sensibili nella identificazione di lesioni
neoplastiche (anche di piccole dimensioni), l'esame
macroscopico diretto ed il controllo istologico delle
lesioni nodulari "sospette" costituisce il gold stan­
dard diagnostico. Tenuto conto del fatto che l'accer­
tamento di una neoplasia epatica non sospettata ha
impatto clinico rilevante, l'esame del fegato nativo
va eseguito con cura affatto speciale. Sezioni seria-
te macroscopiche (dello spessore di cm 0,5) garanti­
scono una adeguata valutazione macroscopica del­
l'organo nativo; tale valutazione va completata da
un generoso e ragionato campionamento per esame
istologico. Il nostro gruppo di lavoro preleva ed
esamina istologicamente campioni di ciascuno dei
segmenti epatici ed opera campionamento aggiun­
tivo delle lesioni nodulari "atipiche" e delle struttu­
re vascolari e biliari dell'ilo epatico. Tale procedura,
non solo garantisce una adeguata diagnostica isto­
logica (compito primario al quale siamo chiamati
dai nostri pazienti), ma costituisce anche fonte di
materiale utilizzabile per tests biologici di appro­
fondimento.
Allotrapianto di cuore
Il primo trapianto di cuore fu operato da Chris
Bamard nel 1967 e, nel 1985, Vincenzo Gallucci
556 & Allotrapionto di organi solidi
Alterazioni istologiche nelle fasi precoce e tardiva del rigetto cronico di fegato
(schema semplificato)
Sedè dèlia lesione Fase precoce
- Assenza del dotto in meno de! 50% degli spazi
Piccoli dotti biliari portali
- Alterazioni regressive dei biliocìfi in una
minoranza di dotti
- Flogosi luminale/intimale
Vene epatiche terminali - Necrosi/flogosi perivenosa
e area perivenulare
- Lieve fibrosi perivenosa
Arteriole portali - Perdita occasionale in meno del 25% degli
spazi portali
Altre lesioni - Necrosi focale degli epatociti
Rami arteriosi peri-ilari - Flogosi dell'intima; cellule schiumose senza
stenosi del lume
Dotti biliari peri-ilari - Flogosi ed accumuli focali di cellule schiumose
operò il primo trapianto di cuore in Italia. Si stima
che nel mondo vengano effettuati circa 5000 tra­
pianti/ anno e tale dato dimostra l'affidabilità e l'ef­
ficacia raggiunta dalla procedura. L'indicazione
principale al trapianto di cuore è costituita dalle
cardiopatie in fase terminale, non sensibili a terapia
medica o chirurgica conservativa e con attesa di
vita non superiore ai 12 mesi. In questo contesto, le
patologie più frequenti sono le cardiomiopatie dila­
ta tive, la cardiopatia ischemica, le cardiopatie con­
genite e la patologia valvolare. La mortalità nei
primi mesi dopo l'intervento è stimata inferiore al
10%; la sopravvivenza a 5 anni è superiore al 70%.
Fig. 5 - Rigetto acuto di cuore: infiltrato interstiziale di cellule
m ononucleate (frecce) associato a d alterazion i regressive dei
miociti.
Fase tardiva
- Assenza di dotto biliare in più de! 50%
degli spazi portali
- Stenosi focaie del lume
- Flogosi di grado variabile
- Grave fibrosi perivenulare con setti
centro-centrali
- Perdita in oltre i! 25% degii spazi portai!
- Cellule schiumose intra-sinusoidaii;
grave coiestasi
-Accumulo sottointimale di cellule
schiumose con stenosi de! lume;
proliferazione fibro-intimale
—Fibrosi della parete
La biopsia endomiocardica è il mezzo più affida­
bile per l'identificazione e la valutazione del grado
di rigetto, ma l'accertamento bioptico è spesso diri­
mente anche nella individuazione di lesioni asso­
ciate (di tipo prevalentemente infettivo). La classifi­
cazione e la graduazione della patologia da rigetto
fa riferimento ai criteri standardizzati dalla Interna­
tional Society ofH eart Lung Transplantation (ISHLT).
La stessa ISHLT ha indicato: a) i criteri di adegua­
tezza del campionamento bioptico (disponibilità di
un campione che possa essere considerato rappre­
sentativo dello status dell'organo) e b) le modalità
tecniche di allestimento dei preparati istologici
(sezioni istologiche seriate, colorate con ematossili-
na-eosina e con colorazioni specifiche per il tessuto
muscolare, connettivo, fibre elastiche; sono racco­
mandabili immunoreazioni per la caratterizzazione
dell'infiltrato infiammatorio). Queste indicazioni
tecniche trovano piena motivazione nel fatto che
artefatti conseguenti ad ima inadeguata manipola­
zione dei campioni bioptici possono causare inade­
guata interpretazione dei reperti istologici.
Il rigetto acuto è caratterizzato da un infiltrato
flogistico (prevalentemente linfocitario) associato a
necrosi dei miociti (Fig. 5). Le lesioni possono esse­
re variamente modulate/rappresentate e ciò è alla
base di una graduazione in una scala 5 livelli (i.e.
gradi) (Tab. 5):
• Grado-0: assenza di rigetto.
• Grado-1 (rigetto lieve): alterazioni di tipo
infiammatorio (A focali, B diffuse), in assenza di
danno miocellulare.

® Grado-2 (rigetto lieve-moderato): le lesioni
infiammatorie tipiche del grado 1, coesistono
con un solo focolaio di necrosi. La monofocalità
del reperto probabilmente giustifica il basso
livello di concordanza che i patologi hanno nella
identificazione di questo grado. Il rigetto di
grado 2 viene generalmente considerato alla
stregua del rigetto di grado 1 e non richiede trat­
tamento farmacologico.
• Grado-3 (rigetto moderato): la necrosi miocellu-
lare si associa a infiltrato flogistico prevalente­
mente linfomonocitario di tipo multifocale (A) o
diffuso (B). E importante la diagnosi differenzia­
le con lesioni di tipo infettivo, in cui l'infiltrato si
presenta polimorfo e non si associa ad esteso
danno miocellulare (la diagnosi differenziale,
talora necessita di tests molecolari), e con le
lesioni da ischemia peri-operatoria (in tali casi il
timing della biopsia è spesso dirimente). In pre­
senza di rigetto di grado 3 è richiesto il tratta­
mento immunosoppressivo.
© Grado-4 (rigetto severo): un diffuso infiltrato
flogistico polimorfo si associa a necrosi, edema,
dissociazione emorragica e vasculite. Quadri
istologici simili possono essere osservati in sede
di pregresse biopsie ed in aree infartuate.
Il rigetto cronico è la complicanza più importan­
te del trapianto di cuore a lungo termine. La reazio­
ne di rigetto è caratterizzata dalla coronaropatia
obliterativa (iperplasia intimale fibrocellulare) nota
come "aterosclerosi accelerata". La coronaropatia
obliterativa da rigetto cronico si differenzia dalla
vera aterosclerosi per:
a) coinvolgimento vascolare continuo, che si esten­
de sino alle arterie di calibro più piccolo (diver­
sa dalla predilezione per le arterie di calibro
maggiore caratteristica della aterosclerosi);
b) stenosi di tipo concentrico (diversa dalla stenosi
eccentrica della aterosclerosi);
c) sostanziale integrità della lamina elastica (diver-
| Graduazione istologica dei rigetto
I acuto di cuore (schema semplificalo)
Grado 0 Assenza di rigetto
a) Infiltrato flogìstico focale, in assenza di necrosi
Grado 1
b) Infiltrato flogistico diffuso, in assenza di necrosi
Grado 2 a) di
Infiltrato flogistico associato ad un focolaio
necrosi
a) Infiltrato flogistico multifocale associato a
Grado 3 necrosi
b) Infiltrato flogistico diffuso associato a necrosi
Grado 4 a) edema,
Infiltrato flogistico polimorfo, necrosi,
emorragia e vasculite
Patologia dell'allotrapianto & 557
sa dalla discontinuità della lamina elastica, tipi­
ca della aterosclerosi);
d) assenza di ateroma;
e) bassa prevalenza di lesioni caìcifiche.
Tali alterazioni non sono sempre facilmente
documentabili nel campionamento bioptico, il che
giustifica l'opportunità di colorazioni speciali ade­
guate al fine di rilevare anche lesioni minime.
Come nell'aterosclerosi del cuore nativo, alla
stenosi del lume coronarico del cuore trapiantato
può conseguire ischemia acuta del miocardio. E
interessante sottolineare che nel trapiantato di
cuore, la mancanza di innervazione dell'organo
esclude il manifestarsi dei sintomi soggettivi tipici
dell'infarto (infarto silente); tale condizione propo­
ne problemi diagnostici affatto peculiari.
Aliotrapianto di polmone
Il trapianto di polmone da cadavere (e più
recentemente da vivente) trova indicazione negli
stadi terminali di patologie quali la fibrosi polmo­
nare, l'enfisema, la linfangioleiomiomatosi, la fibro­
si cistica, la sarcoidosi e l'ipertensione polmonare;
in quest'ultimo caso (come nelle cardiopatie conge­
nite complesse e nel complesso di Eisenmenger) è
da considerare la possibile indicazione al trapianto
cuore-polmoni. È opportuno ricordare che il pol­
mone trapiantato non ha vascolarizzazione dell'al­
bero bronchiale ed a ciò consegue una possibile sof­
ferenza ischemica "di base" delle strutture private
di vascolarizzazione arteriosa.
La sopravvivenza ad uno e a cinque anni dal tra­
pianto è riportata rispettivamente pari al 75% ed al
45%.
Il follow-up istologico del polmone trapiantato
utilizza campioni bioptici transbronchiali (che sono
considerati rappresentativi quando consistono di
non meno di 5 campioni comprendenti bronchioli e
100 spazi alveolari). La diagnosi istologica richiede
l'allestimento di sezioni istologiche seriate colorate
con ematossilina-eosina e colorazioni speciali per la
identificazione delle fibre elastiche e del tessuto
connettivo. Quando necessario, ulteriori sezioni
potranno essere colorate con la PAS-reazione, con la
reazione di Grocott (per l'identificazione di miceti),
secondo GRAM (per la caratterizzazione della flora
batterica), o con tecniche immunoistochimiche
(CMV, etc.).
La classificazione/graduazione istologica della
reazione di rigetto del polmone trapiantato è ripor­
tata in un documento di consenso intemazionale
stilato nel 1995 e definito Working Formulationfor thè
Classification o f Lung Allograft Rejection (Tabella 6).
In tale documento, si afferma che la reazione di
rigetto del polmone trapiantato (sia acuto, sia croni­
co) si realizza con lesioni che interessano: a) il
distretto vascolare, b) la parete delle vie aeree.
Il rigetto iperacuto di polmone insorge nell'im­
558 Allotropianto di organi solidi

Graduazione istologica del rigetto dì polmone (schema semplificato)

Categorìa Lesioni istologiche Gradazione

A Rigetto acuto (A0-A1-A2-A3-A4)
B Infiammazione delle vie aeree bronchite/bronchioiite
linfocitaria
C Rigetto cronico - bronchiolite obliterativa
D Rigetto cronico vascolare - Sclerosi vascolare
dell'organo trapiantato
0 (assente), 1-4 (da minimo a severo)
0 (assente), 1-4 (da minimo a severo)
0 (assente), 1a (presente e attiva), 1b (presente inattiva)
0 (assente), la (presente e attiva), 1 b (presente inattiva)

mediato post-operatorio ed è quasi sempre fatale. È

verosimile che l'immunità umorale abbia un ruolo
preminente nella patogenesi del rigetto iperacuto
ed è stata formulata l'ipotesi che tale forma di riget­
to sia secondaria a un danno (anticorpo-mediato)
dell'endotelio dell'organo trapiantato. Le alterazio­
ni vasculitiche ed il tratto emorragico del rigetto
iperacuto supportano tale ipotesi, ma la patogenesi
del rigetto iperacuto è ancora in gran parte ignota.
Nella fase acuta, predominano le lesioni vascu­
litiche e l'infiammazione della parete delle vie
aeree. Il rigetto cronico è caratterizzato dalla sclero­
si ialina parietale delle vie aeree e dei vasi. Nella
maggioranza dei casi, il rigetto acuto si verifica
entro 3-6 mesi dal trapianto ed è sensibile alla tera­
pia immunosoppressiva. Il rigetto cronico si mani­ Fig. 6 - Polmonite da Cytomegalovirus: La specificità ecologi­
ca dei corpi inclusi nucleari (già evidenti alla colorazione con
festa dopo 6-12 mesi dal trapianto. Circa il 40% dei ematossilina-eosina: freccia) è confermata dalla reazione
rigetti cronici si manifesta nei primi 2 anni ed il immunoistochimica (inserto).
restante 60% si sviluppa entro 5 anni dalI'AT. Il
rigetto cronico ha decorso progressivo, è poco sen­ alle lesioni sclerosanti della parete dei vasi polmo­
sibile alla modulazione della terapia immunosop­ nari in corso di rigetto cronico (vedi lesioni delle
pressiva e rappresenta la causa più frequente di pareti coronariche nel trapianto cardiaco). Come
perdita tardiva d'organo. per la bronchiolite obliterante, anche per le lesioni
Il rigetto Acuto, categoria A, (Acute rejection) è sclerosanti. dei vasi, si distinguono forme attive
graduato in cinque livelli (A0-A4) che identificano (quando coesista vasculite) e forme inattive (sclero­
lesioni flogistiche progressivamente più gravi (Tab. si vascolare, in assenza di lesioni infiammatorie).
6). Non è prioritario entrare nel merito della distin­ Le malattie infettive costituiscono ima delle più
zione istologica tra A0-A4, ma è opportuno ricorda­ frequenti complicanze del trapianto di polmone. La
re che il grado A3 (caratterizzato da espansione etiologia delle infezioni è prevalentemente di tipo
infiammatoria dei setti alveolari estesa agli spazi batterico [(40-50%) Pseudomonas, Enterobacter,
aerei) costituisce indicazione alla rimodulazione Staphylococcus] e virale [(40-50%) CMV, HSV, Her­
della terapia immunosoppressiva. Può essere pre­ pes zoster]. In ordine di frequenza, seguono i mice-
sente vasculite necrotizzante. ti [(10-15%) Aspergillus, Candida] ed i Protozoi
L'infiammazione delle vie aeree, identificata dalla (circa il 5%) (Fig. 6).
categoria "B " (Airway inflammation - lymphocytic bron­
chitis/bronchiolitis) è graduata in 5 livelli (B0-B5), che
Allotrapianto di pancreas
identificano gradi di infiammazione crescente.
La categoria C (Chronic airway rejection - bronchio­ Le due principali indicazioni al trapianto di pan­
litis obliterans) si applica alla graduazione delle creas sono rappresentate dalla pancreatite cronica e
lesioni obliteranti dei bronchioli (i.e. rigetto cronico dal diabete insulino-resistente (tipo I). In pazienti
delle vie aeree, bronchiolite obliterativa) ed è distin­ nei quali il diabete tipo I si associa a malattia rena­
ta in forma attiva (la) o inattiva (lb), a seconda le terminale, LAT di pancreas è frequentemente
della concomitanza o della assenza di infiltrato associato al trapianto di rene. Dal 1966 ad oggi, più
infiammatorio. di 10.000 pazienti hanno ricevuto un trapianto di
La categoria D (Chronic vascular rejection- accele­ pancreas. Grazie al perfezionamento dei tests che
rated graft vascular sclerosis) (DO-Dl) fa riferimento valutano l'istocompatibilità ed ai progressi nella
 Patologia dell'allotrapianto -s 559

te fibro-proliferativa concentrica con caratteristico

ispessimento intimale (e talora trombosi) dei vasi
arteriosi maggiori e dei loro collaterali. Il parenchi­
ma è sede di aree infartuali e di fibrosi sostitutiva.

Allotrapianto di intestino
Il trapianto intestinale, sebbene tecnicamente
possibile da molti armi, rimane pratica di pochi cen­
tri ed è riservato a pazienti affetti da gravi/irrever­
sibili patologie (non-neoplastiche) del piccolo inte­
stino. Il post-operatorio è gravato da alta mortalità
e perdita d'organo, generalmente secondarie a com­
plicanze immunologiche, infettive o a problemi tec­
nici. Il monitoraggio deirintestino trapiantato uti­
lizza il campionamento bioptico della mucosa inte­
stinale e solo recentemente sono state redatte linee
Fia. 7 - Rigetto acuto di pancreas: infiltrazione infiammatoria guida (internazionalmente condivise) per la gra­
della parete di una arteria di medio calibro (prominenza degli duazione della reazione di rigetto.
endoteli e infiltrato infiammatorio della parete). I quadri patologici di più frequente riscontro
sono: a) danni da preservazione, b) rigetto (acuto e
terapia immunomodulante, la sopravvivenza a 1 cronico), c) infezioni virali (da CMV e da Adenovi-
anno è superiore all'85%. La caratterizzazione e to ­ rus), d) sviluppo di PTLD (Tab. 7).
logica ed il grading delle lesioni del pancreas tra­ E piccolo intestino è popolato da una esuberante
piantato prevedono il monitoraggio bioptico. La popolazione stanziale di cellule immunocompeten-
reazione di rigetto dell'allotrapianto di pancreas ti. Per tale ragione, a seguito del trapianto dì picco­
distingue rigetto iperacuto, acuto e cronico. lo intestino la prevalenza (5-10%) di malattia da rea­
Il rigetto iperacuto è evenienza rara in conside­ zione dell'organo trapiantato verso l'ospite (i.e. Grafi
razione delle tecniche di screening utilizzate per la versus Host Disease = GvHD) è più elevata di quella
rilevazione di anticorpi preformati donatore-speci- che consegue al trapianto di altri organi solidi. E
fici. È caratterizzato da essudazione granulocitaria, pertanto giustificato collocare in questa sede un
trombi fibrinici e necrosi ischemica. cenno alla GvFID, ricordandone la possibile (benché
Il rigetto acuto è caratterizzato da infiltrato flo­ più rara) comparsa anche in occasione di trapianto
gistico linfo-plasmocitario dell'interstizio pancrea­ di altri organi solidi (oltre che nella più classica
tico associato a lesioni vascolari ed epiteliali (epite­ situazione di trapianto di midollo emopoietico).
li acinari e duttali) (Fig. 7). La GvHD è immagine speculare del rigetto di
Recentemente è stato proposto un sistema di AT, poiché non è il trapianto, ma l'ospite ad essere
gradazione che distingue: "rigettato". La reazione immunitaria è mediata dai
linfociti T (del donatore), che riconoscono come
® Grado 0 = {i.e. assenza di rigetto). estranei gli antigeni dei sistemi (maggiore e/o
® Grado I = (i.e. infiammazione di incerto signifi­ minore) di istocompatibilità dell'ospite. La GvHD
cato): infiltrato flogistico settale con minimo
interessamento/danno duttale.
@ Grado II = (i.e. rigetto minimo): flogosi settale e
venulite. In assenza di venulite la diagnosi di
rigetto minimo richiede la presenza di almeno 3
delle seguenti lesioni: a) linfociti "attivati", b)
Insorgenza: gior­
infiltrato granulocitario eosinofilo, c) flogosi aci-
ni dal trapianto caratteristici
nare focale, d) infiammazione duttale.
e Grado III = (i.e. rigetto lieve): foci di flogosi set- Danni da
preservazione Entro 5 giorni Danno delPepitelio di
rivestimento
tale/acinare; possono coesistere venulite e lesio­
ni regressive degli epiteli pancreatici.
Entro 60/100 Infiltrato
® Grado IV = (i.e. rigetto moderato): la lesione
Rigetto acuto giorni linfomonocitario,
apoptosi e crìptite
istologica caratterizzante è la infiammazione
vascolare (endotelite e/o arterite necrotizzante), Arteriopatia
e Grado V = (i.e. rigetto grave): focolai multipli di Rigetto cronico Dopo 100 giorni obliterativa, fibrosi e
necrosi parenchimale si accompagnano a tutte le
ulcerazione
lesioni descritte nei gradi I-IV.
PTLD Variabile Infiltrato di linfociti
atipici
Il rigetto cronico è caratterizzato da endo-arteri-
560 ?- Allotrapianto di organi solidi
realizza quadri patologici che coinvolgono princi­
palmente la cute, il sistema gastrointestinale ed il
fegato. Il tempo di esordio della GvHD varia da
pochi giorni ad anni dopo il trapianto. Tale variabi­
lità di esordio fa sì che (quando si manifestino sin­
tomi clinici compatibili) l'ipotesi diagnostica di
GvHD vada sempre inclusa nello spettro delle ipo­
tesi di diagnostica differenziale. La sintomatologia
clinica [rash cutaneo, lesioni gastrointestinali, ulce­
razioni mucose (non solo del tratto gastro-enterico),
epatopatia] non differisce da quella della GvHD
conseguente a trapianto di midollo osseo allogeni-
co. Simili sono anche le lesioni istologiche docu­
mentabili a livello cutaneo (necrosi epidermica,
semplificando!) ed a livello delle mucose del seg­
mento gastroenterico (microfoci necro-infiammato­
ri della mucosa di tutto il tratto gastroenterico
"nativo", dalla bocca all'ano). Nelle sue più fre­
quenti manifestazioni, la prognosi della GvHD è
generalmente favorevole, ma richiede rimodulazio­
ne del trattamento immunosoppressivo (nei casi
gravi, la malattia può portare aìYexitus).
Nel piccolo intestino, i danni da preservazione
costituiscono reperto riscontrabile nei primi giorni
dopo TAT e generalmente regrediscono nell'arco di
10 giorni. Le lesioni istologiche sono caratterizzate
dal distacco/necrosi dell'epitelio di rivestimento
associato a congestione capillare, edema e flogosi
granulocitaria della lamina propria. Possono coesi­
stere aspetti rigenerativi della mucosa non-necrotica.
Nella gran parte dei pazienti, la reazione di
rigetto acuto si colloca nei primi 100 giorni dall'in­
tervento. Il rigetto acuto è caratterizzato da infiltra­
to flogistico linfomonocitario (comprendente cellu­
le blastiche), che coesiste con criptite (i.e. infiltrato
granulocitario intra e peri-ghiandolare) ed elevato
numero di corpi apoptotici; sono generalmente pre­
senti foci necrotici che coinvolgono la mucosa par­
zialmente o a tutto spessore. Recentemente, un
Gruppo internazionale di patologi ha proposto una
standardizzazione del sistema di gradazione istolo­
gica del rigetto acuto che adotta un valore crescen­
te di score per ciascuna delle lesioni istologiche
sopra ricordate. La proposta classificativa prevede
le seguenti categorie diagnostiche: Grado 0= Assen­
za di rigetto acuto; Grado indeterminato: Rigetto
acuto "indeterminato"; Grado 1= Rigetto acuto cel­
lulare di grado lieve; Grado 2= Rigetto acuto cellu­
lare di grado moderato; Grado 3= Rigetto acuto cel­
lulare di grado grave.
La lesione caratteristica del rigetto cronico con­
siste in una riduzione del lume dei vasi arteriosi di
grande/medio calibro secondaria ad iperplasia
mio-intimale associata ad infiltrazione sottoendote-
liale di macrofagi schiumosi e linfociti. La mucosa
intestinale è sede di ulcerazioni (più frequentemen­
te discontinue) associate a tessuto di granulazione
infiammatorio. La architettura della mucosa inter­
vallata ai foci necrotici è distorta (per la coesistenza
di rigenerazione epiteliale e di atrofia ghiandolare);
è presente infiltrato infiammatorio polimorfo di
grado variabile e fibrosi della lamina propria.
Nel trapianto di intestino, l'enterite citomegalica
costituisce evento non raro e realizza aspetti simili
a quelli osservabili in altri pazienti non-immuno-
competenti. Le alterazioni citopatiche tipiche del­
l'infezione (corpi inclusi nucleari) sono osservabili
più frequentemente nelle cellule endoteliali e stre­
mali che in epiteli. La biopsia può dimostrare ulce­
re mucose e la lamina propria è sede di flogosi a
ricca componente granulocitaria. La presenza di
antigeni virali può essere dimostrata con metodo
immunoistochimico.
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 Sistema linfopoietico

5.1 Linfoadeniti (F. Menestrina, M. Lestani) 5.4 Milza (G. Fabris, G. Goteri)
■ Introduzione a Anatomia e fisiologia
■ Linfoadeniti aspecifiche a Stati disfunzionaii della milza:
■ Linfoadeniti specifiche iposplenismo ed ipersplenismo
■ Anomalie congenite
5.2 Neoplasie dei tessuti linfoidi centrali a Cisti spleniche
e periferici: linfomi non-Hodgkin a Processi infiammatori e infettivi della milza
(M. Lestani} b Istiocitosi
a Introduzione a Alterazioni in corso di anomalie delle cellule
■ Linfomi non-Hodgkin a cellule immature ematiche circolanti e nei disordini autoimmuni
("precursor Bor T cell neoplasm") b Splenomegalie congestizie
a Linfomi non-Hodgkin Ba cellule mature b infarto splenico
("peripheral Bcell neoplasm")
b Noduli di Gamna-Gandy
a Linfomi non-Hodgkin T a cellule mature
("peripheral T ceil neoplasm") a Peiiosi
b Atrofia spiensca
5.3 Linfoma di Hodgkin (F. Menestrina) a Amiloidosi
m Note storiche e classificative a Neoplasie
a Linfoma di Hodgkin classico
■ Linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria
nodulare

5.1
| introduzione
I linfonodi, nel contesto dei complessi meccani­intenti classificativi, le linfoadenopatie saranno
smi di difesa, hanno una precisa collocazione fun­
zionale e non meraviglia pertanto che numerosi
agenti,: localizzati nel linfonodo o presenti nel terri­
torio tributario, possano indurre nel parenchima
linfonodale una serie di modificazioni reattive di
tipo prevalentemente proliferativo, genericamente
denominabili come ip erp lasia linfoide reattiva.
Questo termine è usato nella pratica diagnostica
per lo più come sinonimo di linfoadenite, proprio
in considerazione della peculiarità della struttura e
della funzione linfonodale. In alcune situazioni, tut­
tavia, quando il processo è meno proliferativo e
caratterizzato in maniera più vistosa da fenomeni
necrotici, l'uso del termine di linfoadenite potrebbe
essere più indicato ma non sempre è agevole trova­
re le giustificazioni patogenetiche e dottrinali a
sostegno dell'una o dell'altra denominazione.
Per questo motivo, pure col rischio di essere
eccessivamente pragmatici, nella presentazione
delle diverse forme i due termini saranno conside­
rati come sinonimi anche se, in alcuni casi, la deno­
minazione di linfoadenite potrà essere quella prefe­
rita in ragione di una ormai consolidata consuetu­
dine. La distinzione stessa fra infiammazione acuta
e cronica nell'ambito della patologia linfonodale
non è sempre di facile applicazione sulla base della
sola osservazione microscopica e in ogni caso, ha
per lo più scarsa rilevanza nella pratica clinica.
Di maggiore interesse potrebbe essere la distin­
zione delle linfoadenopatie su base eziopatogeneti-
ca ma purtroppo questa scelta si scontra con la
incerta eziologia riguardante alcune forme e col
fatto che quadri simili, o del tutto sovrapponibili,
possono essere sostenuti da agenti diversi.
Qualsiasi sistema di classificazione può pertan­
to presentare difetti o risentire di un particolare
condizionamento derivante dall'angolatura con cui
si osservano i fenomeni: il patologo avrà la necessi­
tà, ad esempio, di riconoscere:
- quadri generali comuni a più situazioni patolo­
giche (a prescindere dall'eziologia nota o non
nota);
- quadri particolari correlati ad entità clinico­
patologiche ben definite, quadri infine da distin­
guere nettamente, nonostante strette analogie
morfologiche, da processi di natura francamen­
te neoplastica.
Linfoadeniti
F. Menestrina, M. Lesioni
Pur avendo presente i limiti di una simile impo­
stazione, a scopo puramente didattico e senza
distinte in:
a) forme genericamente definibili come aspecifi­
che per il fatto di non presentare alterazioni tali
da rendere evidente la natura e l'eziologia del
processo;
b) forme specifiche così denominate per il fatto
che il patologo è in grado di identificare entità
aventi morfologia caratterizzante.
| Linfoadeniti aspecifiche
Le modificazioni che si osservano possono esse­
re rappresentate essenzialmente da espansione
delle aree B (iperplasia follicolare e plasmocitosi),
espansione delle aree T (iperplasia paracorticale) ed
espansione della componente istiocitaria (istiocitosi
dei seni e istiocitosi pulpare). Le tre tipologie reatti­
ve possono essere variamente associate fra di loro
in quadri combinati ma, per il fatto che in diversi
casi, un quadro è prevalente, queste verranno
didatticamente descritte separate, a seconda dei
loro caratteri. Da ricordare inoltre che l'associazio­
ne combinata di alcune delle modificazioni sopra
accennate può realizzare configurazioni delle lin­
foadenopatie caratteristicamente, se non specifica-
mente, correlate a determinati eventi patogenetici o
a definite eziologie.
Iperplasia follicolare
Liperplasia follicolare, tino dei quadri di più fre­
quente osservazione, è responsabile di un aumento
volumetrico anche cospicuo del linfonodo, soprat­
tutto nei pazienti in età pediatrica. La sua insorgen­
za può essere facilmente correiabile ad un concomi­
tante processo flogistico nell'area tributaria ed è per­
tanto un reperto comune nelle aree più frequente­
mente soggette a flogosi (regione latero-cervicale,
ascellare, inguinale). Altre volte la reazione non è
immediatamente attribuibile ad una causa locale
per cui è necessario ricercare motivi diversi, per lo
più di natura immunitaria, fra i quali va considera­
ta in primo luogo l'artrite reumatoide. Altre volte
ancora l'iperplasia follicolare può rappresentare
uno degli aspetti più eclatanti nell'ambito di un pro­
cesso patologico morfologicamente più complesso
564 s Linfoadeniti
quale ad esempio la sifilide secondaria, la toxopla-
smosi, l'infezione da HIV o fasi iniziali della mono-
nucleosi infettiva. Essa infine rappresenta uno dei
più frequenti problemi di diagnosi differenziale
della emato-patologia per le sue strette somiglianze
col linfoma follicolare.
Morfologicamente è rappresentata da un aumento
di numero e di dimensioni dei follicoli (Fig. 1). Que­
sti sono ben riconoscibili per la presenza di un evi­
dente mantello costituito da piccoli linfociti, che
delimitano nettamente un'area centrale chiara (cen­
tro germinativo), ricca in elementi cèntroblastici con
marcata attività replicativa. Gli elementi centrocita-
ri, pure presenti, sono talora distribuiti in aree
distinte tanto da configurare una "polarizzazione"
delle popolazioni centrofollicolari. I macrofagi sono
usualmente numerosi tanto da conferire un aspetto
tarlato al centro germinativo e comprendono nel
loro citoplasma detriti nucleari (corpi tingibili) di
elementi cellulari linfoidi andati in apoptosi (Fig. 2).
Le cellule follicolari dendritiche, responsabili
dell'aggregazione nodulare del follicolo, non sono
usualmente identificabili senza l'ausilio delle meto­
diche immunoistochimiche: con il CD21 infatti è
possibile mettere in evidenza la fitta rete di prolun­
gamenti citoplasmatici delle cellule follicolari den­
dritiche che comprendono gli elementi linfoidi. Le
indagini immunofenotipiche inoltre consentono di
caratterizzare le diverse popolazioni linfoidi che
popolano il centro germinativo. Il CD20 è positivo
sia negli elementi del mantello che del centro men­
tre BCL-2 è caratteristicamente negativo nel centro
germinativo. Sono presenti anche elementi T (CD3,
CD5 positivi) in parte a fenotipo CD57+. Conside­
rando che un problema rilevante è rappresentato
dalla diagnosi differenziale con la controparte neo­
Fig. 1 - Iperplasia follicolare. Si riconoscono diversi follicoli di
varie dimensioni e forma. Fra i follicoli riconoscibile una distin­
ta area paracorticale.
plastica, è opportuno ricordare che elementi a favo­
re della reattività del processo sono la variazione di
forma e di dimensioni dei follicoli, l'evidente man­
tello, l'elevata attività replicativa, l'alto numero di
macrofagi e la negatività del centro germinativo per
BCL-2. La dimostrazione dell'assenza di restrizione
monoclonale delle catene leggere delle immunoglo-
buline, altro parametro utile nella diagnosi diffe­
renziale con le forme neoplastiche, non è sempre di
agevole esecuzione e richiede comunque, salvo rare
eccezioni, la disponibilità di materiale fresco.
Iperplasia paracorficale
Si tratta di un processo che, come indica il nome,
è caratterizzato da espansione più o meno marcata
delle aree T del linfonodo per stimoli di vario tipo
fra i quali comunque sono particolarmente da ricor­
dare quelli correlati ad infezioni virali e a reazioni
ai farmaci. Si osserva espansione delle aree paracor­
ticali con progressiva riduzione dei follicoli che
possono essere del tutto inapparenti o apparire
come soffocati dalla reazione circostante.
Nelle aree T espanse è presente prevalentemente
una popolazione di elementi linfoidi T delle dimen­
sioni variabili da quelle di un piccolo linfocita a quel­
le di un grosso elemento attivato a fisionomia immu-
noblastica, talora in attività proliferativa. Si osserva­
no inoltre elementi granulocitari, talora prevalente­
mente di tipo eosinofilo, istiociti anche in aggrega­
zione granulomatosa, elementi con funzioni di pre­
sentazione antigenica (cellule interdigitate e cellule
di Langerhans). In alcune zone inoltre, nonostante la
riduzione complessiva delle aree B, si possono osser­
vare accumuli di plasmacellule derivanti dalla sti­
molazione T linfocitaria. Gli elementi linfoidi sono
prevalentemente a fenotipo T (CD3+, CD4+ o
Pia. 2 - Follicolo reattivo. Riconoscibile perifericamente il man­
tello di piccoli linfociti, che delimita ¡1 centro germinativo. Que­
st'ultimo ha composizione disomogenea e mostra "polarizza­
zione" in una zona scura, ricca in centrobiasti e una zona chia­
ra, più ricca in centrociti.

CD8+), talora con espressione di marcatori di attiva­
zione (CD30+). Il marcatore architetturale che indica
la pertinenza T dell'area, anche in assenza dì caratte­
rizzazione immunofenotipica, è rappresentato dalle
venule ad endotelio alto, strutture di rilievo nell'am­
bito della migrazione linfocitaria dal sangue periferi­
co al parenchima linfonodale (Fig. 3).
Isiiocitosi dei seni
È uno dei quadri di più frequente riscontro,
osservabile in una grande varietà di condizioni e
molto comune nei linfonodi periviscerali del tratto
gastroenterico. I seni usualmente sono ben evidenti
per il fatto di essere distesi da abbondante linfa e
occupati da un numero variabile di elementi istioci-
tari. Questi, disposti lungo le pareti in modo da
costituirne la struttura o accumulati anche nel cen­
tro dello spazio sinusale, sono riconoscibili per il
loro abbondante citoplasma eosìnofilo, omogeneo o
vacuolizzato (Fig. 4). Talora la loro precipua attivi­
tà macrofagica è facilmente segnalata dalla presen­
za nel loro citoplasma di materiale fagocitato: que­
sto può essere esogeno o endogeno ma può essere
anche rappresentato da elementi cellulari; la pre­
senza di emazie in numero adeguato configura un
quadro clinico-patologico di particolare rilevanza
pratica (sindrome emofagocitica). Sul piano immu-
noistochimico il CD68 è utile per il riconoscimento
degli elementi istiocitari anche in assenza di attivi­
tà macrofagica.
Unfoadeniti acute batteriche comuni
Numerosi agenti infettivi di natura batterica pos­
sono causare un ingrossamento linfonodale di rapi­
da insorgenza, caratterizzato da un quadro morfolo­
Fìg. 3 - Area paracortìcale popolata prevalentemente da ele­
menti Iinfoi di di piccole dimensioni; più rari elementi di grandi
dimensioni ed isolate cellule di Langerhans. Riconoscibile sulla
destra una venula ad endotelio alto, elemento strutturale carat­
terizzante l'area paracorticale.
Unfoadeniti aspecifiche & 565
gico essenzialmente di tipo suppurativo che merita
un breve accenno esplicativo. Lo Staphylococcus
aureus, responsabile ad esempio di ascessi dentali, di
ascessi tubo-ovarici, di appendicite etc, nei linfono­
di regionali provoca dapprima reazioni sinusali
caratterizzate da istiocitosi e dilatazione del lume;
successivamente i granulociti infiltrano il parenchi­
ma linfonodale con formazione di microascessi o di
focolai confluenti, più o meno estesi, di necrosi.
Aspetti analoghi si possono osservare anche nelle
infezioni da yersinia, nella tularemia etc. Nella pra­
tica diagnostica istopatologica tuttavia non sono di
frequente osservazione perché il quadro clinico-
lab oratoristico è usualmente sufficientemente
distintivo da orientare una adeguata terapia antibio­
tica senza dover ricorrere alla biopsia linfonodale.
| Linfoadeniti specifiche
Il termine specifica identifica una serie di linfoa-
denopatie caratterizzate da un quadro morfologico
distintivo che, in taluni casi, può anche essere pato-
gnomonico di ben individuabili quadri morbosi; in
altri casi l'aspetto morfologico, pur essendo pecu­
liare, non è esclusivo o rappresenta una modalità di
reazione linfonodale comune a più malattie, di
natura ed eziologia anche differente.
Sul piano morfologico possono avere una orga­
nizzazione granulomatosa o non-granulomatosa.
Linfoadeniti specifiche granulom atose
Sono caratterizzate dalla presenza di granulomi
epitelioidi, aggregati di cellule istiocitarie giustap­
poste fra di loro tanto da assumere una fisionomia
simil-epiteliale (vedi Sarcoidosi). I granulomi pos­
sono essere privi di necrosi è in questo caso il qua­
Fia. 4 - Porzione di linfonodo con seni dilatati; al loro interno
linra, elementi macrofagici e linfoidi.
566 s« Linfoadeniti
dro paradigmatico è rappresentato dalla sarcoidosi.
In alcune situazioni patologiche i granulomi posso­
no comprendere aree di necrosi con aspetti diversi:
di tipo caseoso (paradigmatico è il granuloma
tubercolare) o di tipo ascessuale, comune a più
malattie (linfoadenite da graffio di gatto, linfogra­
nuloma venereo, da yersinia, sono le forme più fre­
quenti), distinguibili fra loro sulla base di dati clini-
cò-patologici complessivi. Oltre agli agenti su elen­
cati la reazione granulomatosa può essere indotta
anche da diversi altri agenti di natura batterica,
fungina e protozoaria o anche dalla presenza di
materiale estraneo esogeno o endogeno.
Linfoadenite tubercolare
La tubercolosi, sostenuta dal mycobacterium
tuberculosis var. hominis e, più raramente, bovis, è
una delle malattie infettive più diffuse nel mondo e,
nei paesi in via di sviluppo, ancora oggi ha un ele­
vato tasso di mortalità. Nei paesi economicamente
sviluppati l'infezione, dopo aver rappresentato un
grave problema sanitario per secoli, ha mostrato
una progressiva riduzione dell'incidenza; a partire
soltanto dalla metà degli anni 80 del secolo scorso si
è osservata una ripresa del numero dei casi, feno­
meno associato soprattutto alla tossicodipendenza
o alla concomitante epidemia da HIV. L'uomo è
infettato dal bacillo di Koch tramite l'inalazione (la
sede primaria di localizzazione è di solito il polmo­
ne) o più raramente tramite l'ingestione (intestino e
tonsille sono in questo caso le sedi più frequente­
mente interessate). I linfonodi sono usualmente
interessati secondariamente, per diffusione linfatica
a partire dalle sedi primariamente colpite: i linfono­
di tracheo-bronchiali, ilo-mediastinici, mesenterici
e, in genere, quelli periviscerali, sono quelli più fre­
quentemente interessati. In taluni casi tuttavia il
Fig. 5 - Porzione di granuloma tubercolare; riconoscibile alla
periferia (in basso e a destra}, il vallo istìocitario epitelioide e,
nel rimanente ambito, la necrosi "pulita", microscopicamente
identificata come di tipo caseoso.
quadro clinico è dominato dalla tumefazione 1info­
nodale isolata, senza un apparente coinvolgimento
viscerale, per cui è verosimile l'esistenza di una dif­
fusione anche per .via ematogena. I linfonodi inte­
ressati sono in questo caso usualmente in sede cer­
vicale e richiamano l'attenzione del medico per la
loro persistente tumefazione disgiunta da altri coin­
volgimenti d'organo. Alterazioni di tipo tubercola­
re si possono infine osservare anche in linfonodi
iliaci, in pazienti portatori di carcinoma della vesci­
ca trattati con bacillo di Calmette-Guérin, forma
attenuata del m. tuberculosis.
M orfologia. H linfonodo ingrossato può mostrare
aspetti indicativi dell'eziologia già all'ispezione
macroscopica in quanto gli estesi fenomeni di necro­
si si possono rilevare ad occhio nudo come aree
asciutte, cremose, bianco-giallastre, che ricordano il
"caseum" (donde il nome di necrosi caseosa).
Istologicamente nel paziente non immunizzato la
reazione tissutale è essenzialmente non-specifica, a
carattere essudativo e necrotizzante. Nell'individuo
che abbia maturato la risposta immune (primaria) al
bacillo tubercolare prevalgono gli aspetti proliferati­
vi che portano alla formazione del granuloma epite­
lioide di tipo tubercolare. I macrofagi infatti dopo
aver fagocitato i micobatteri, provocano l'attivazione
degli elementi T CD4-positivi con cui vengono a con­
tatto, con conseguente liberazione di citochine, inter­
ferone gamma e di fattori stimolanti l'attività fibro-
blastica, elementi tutti che favoriscono l'aggregazio­
ne dei macrofagi in granulomi epitelioidi.
Nella sua classica descrizione il granuloma
tubercolare, costituito da più strati di cellule epite­
lioidi, è centrato da necrosi di tipo coagulativo,
"pulita", caratterizzata cioè da necrosi completa
degli elementi cellulari, senza formazione di detriti
Fig. 5). La necrosi può essere particolarmente
abbondante e portare alla confluenza di più granu­
Fig. 6 - Granuloma tubercolare: fra gli elementi epitelioidi si
identifica isolata cellula gigante plurinucfeata (cellula di Lan-
ghans}. Nella porzione sinistra si osservano iniziali fenomeni di
fibrosi.

lomi tanto da trasformarli in ampie formazioni a
contorni irregolari costituite principalmente da
necrosi delimitata da ima sottile rima di elementi
epitelioidi, talora difficilmente identificabili. Nei
granulomi oltre agli elementi epitelioidi è presente
un numero variabile di cellule giganti (cellule di
Langhans) fomite di ampio citoplasma e di nuclei
multipli .disposti perifericamente, spesso a ferro di
cavallo (Fig. 6). Il processo granulomatoso può
essere focale o coinvolgere estesamente il linfonodo
tanto da renderne difficilmente identificabile la nor­
male struttura.
Pur presentando aspetti morfologici peculiari,
una precisa definizione diagnostica richiede l'identi­
ficazione dell'agente causale. Se la natura infettiva
del processo è clinicamente sospettata, è prassi molto
opportuna/necessaria quella di effettuare, al
momento dell'esecuzione della biopsia Iinfonodale,
un prelievo per l'esame microbiologico. Nella prati­
ca corrente tuttavia la natura tubercolare è frequen­
temente sospettata solo al momento dell'osservazio­
ne istologica per cui è necessario effettuare la colora­
zione di Ziehì-Neelsen, o altre colorazioni, in grado
di identificare i micobatteri; si tratta però di una atti­
vità piuttosto defatigante in quanto la ricerca degli
scarsi bacilli presenti richiede una osservazione che
consuma molto tempo e che non di rado è senza suc­
cesso. Attualmente è possibile ricercare la presenza
dei micobatteri con la metodica della PCR anche nel
materiale fissato ed incluso in paraffina.
L'evoluzione del processo è quella della progres­
siva estensione dei fenomeni di necrosi cui seguono
usualmente la fibrosi e la deposizione calcifica;
raramente si osserva colliquazione dell'essudato e
fistolizzazinne nei tessuti circostanti.
Linfoadenite da micobatteri non-tubercolari
Si tratta di linfoadeniti che hanno assunto una
certa rilevanza negli ultimi anni. Sono sostenute da
una serie di micobatteri non tubercolari, denomina­
ti anche atipici, tra i quali sono da ricordare il m.
marinimi, il m. fortuitum, il m. kansasii e il m. scrofula-
ceum. Questi micobatteri sono responsabili di varie
manifestazioni cliniche, che comprendono anche la
tumefazione Iinfonodale, osservabili per lo più in
bambini o in pazienti farmacologicamente immu-
nodepressi per trapianto o per malattie ematologi­
che. Fra queste ultime la "hairy celi leukemia" è
una delle neoplasie ematologiche con più elevata
incidenza, verosimilmente per il difetto funzionale
dei monociti. Istologicamente si osservano altera­
zioni di tipo necrotico-suppurativo, di tipo granu­
lomatoso (del tutto indistinguibili da quelle della
tubercolosi) o l'associazione delle due.
Fra le forme atipiche, le linfoadeniti sostenute
dal m. avium e dal m. intracellulare (linfoadeniti da
MAI) meritano un breve cenno aggiuntivo. Le infe­
zioni da MAI si osservano solo eccezionalmente in
pazienti non immunocompromessi e rappresenta­
no per lo più una complicanza infettiva in pazienti-
Linfoadeniti specifiche 567
trapiantati o con AIDS; in quest'ultima evenienza
possono rappresentare una complicanza grave
della malattia con elevato rischio di mortalità. Il lin­
fonodo, di solito asportato per escludere un linfoma
o una neoplasia metastatica, mostra il quadro della
deplezione linfocitaria: architettura parzialmente o
totalmente sovvertita, scomparsa dei follicoli, note­
vole riduzione dei linfociti, marcata infiltrazione di
macrofagi con citoplasma vacuolizzato, striato o
schiumoso. L'aspetto di questi ultimi è dovuto al
fatto che il loro citoplasma è ripieno di una grande
quantità di MAI come si può confermare con la
colorazione di Ziehl-Neelsen (Fig. 7). L'organizza­
zione granulomatosa non fa parte del quadro.
In taluni casi, e per motivi sconosciuti, gli ele­
menti istiocitari ricolmi di MAI assumono la forma
fusata tanto da simulare una neoplasia mesenchi-
male, in particolare un sarcoma di Kaposi. Il ricono­
scimento della forma infettiva da MAI, denominata
in questa manifestazione '‘pseudotum ore m icob a t-
terico a cellule fu sate", richiede ovviamente l'ausi­
lio di metodi ausiliari.
Linfoadenite della lebbra
Solo un breve cenno a questa forma assai rara
nei paesi occidentali ma che ha rilevanti aree ende­
miche soprattutto in Asia, dove è segnalato circa il
60% dei casi. Nel linfonodo, analogamente a quan­
to osservato negli altri organi, la malattia, sostenu­
ta dal microbacterium leproe, presenta due quadri
diversi:
- la forma lepromatosa, espressione di un difetto
nella difesa cellulare T (CD4 e CD8);
- la forma tubercoloide, caratterizzata da pronun­
ciata immunità cellulare.
Nella forma lepromatosa è presente espansione
Fig.7 - Linfoadenite da MAI (mycobacterium avium intracellu­
lare). Si osservano numerosi macrofagi con citoplasma ripieno
di micobatteri. Questi sono intensamente rosso porpora dopo
colorazione di Ziehl-Neelsen.
568 ^ Linfoadeniti
della paracorticale occupata da un gran numero di
elementi istiocitari fra i quali si identificano alcune
cellule voluminose a citoplasma schiumoso ("cellule
della lebbra"), che contengono micobatteri in nume­
ro variabile a seconda della fase della malattia.
Nella forma tubercoloide sono presenti granulomi
epitelioidi non-necrotizzanti, simili a quelli della
sarcoidosi. Si possono osservare anche cellule
giganti tipo Langhans, mentre non sono presenti
"cellule della lebbra". I micobatteri sono di difficile
identificazione.
Oltre l'interessamento linfonodale, sono da
ricordare anche le frequenti localizzazioni nella
cute e il tropismo per i nervi.
Linfoadeniti granulomatose con necrosi
suppurativa
Si tratta di linfoadeniti, caratterizzate sul piano
morfologico dalla presenza di focolai granulomato­
si necrotizzanti di tipo suppurativo, che tuttavia
riconoscono agenti causali diversi e che sono con­
traddistinte da quadri clinico-patologici distintivi.
Le forme di più comune osservazione sono eziolo­
gicamente correlate alla Bartonella henselae (respon­
sabile della linfoadenite da graffio di gatto), alla
Chlamydia trachomatis (responsabile della linfoade­
nite del linfogranuloma venereo), mentre di più
rara osservazione sono quelle sostenute dalla Yersi-
nia pseudotuberculosis (responsabile della linfoadeni­
te mesenterica) e dalla Franciseìla tularensis (respon­
sabile della tularemia).
La Bartonella henselae colpisce individui usual­
mente giovani, spesso bambini, che riferiscono di
aver familiarità con gatti o di essere stati da questi
morsi o graffiati; talvolta i segni traumatici cutanei
sono visibili ma spesso al momento della biopsia
sono scomparsi in quanto usualmente guariscono
in 7-12 giorni. La linfoadenopatia, più frequente­
mente nelle sedi ascellare, epitrocleare, cervicale ed
inguinale, si può accompagnare a febbre, malessere
generale, mal di testa o dolori articolari.
La Chlamydia trachomatis, batterio intracellulare
obbligatorio, è trasmessa per via sessuale e colpisce
individui prevalentemente maschi eterosessuali o
omosessuali. La prima manifestazione della malat­
tia è pertanto localizzata ai genitali sotto forma di
lesioni simil-herpetiche che, soprattutto nel sesso
femminile, potendo essere localizzate nella cervice,
possono anche passare inosservate. La tumefazione
linfonodale è secondaria e interessa la sede inguina­
le, anche bilateralmente; nel sesso femminile l'inte­
ressamento dei linfonodi pelvici può essere respon­
sabile di linfangiti pelviche con conseguente linfo-
stasi vulvare o rettale.
La Yersima pseudotuberculosis colpisce più fre­
quentemente individui giovani ed è responsabile di
un quadro addominale che simula strettamente
l'appendicite acuta. Per tale motivo infatti i pazien­
ti vengono spesso portati al tavolo operatorio dove
si riscontra ingrossamento dei linfonodi mesenteri­
ci per lo più in regione ileo-cecale.
Per quanto riguarda la Franciseìla tularensis l'a­
namnesi rivela il contatto con animali infetti (macel­
lai, cacciatori sono gli individui più spesso colpiti).
Morfologicamente, il linfonodo presenta aspetti
diversi a seconda della fase in cui si osserva. Le
alterazioni iniziali sono caratterizzate da piccoli
focolai di necrosi suppurativa situati preferenzial­
mente in sede sottocapsulare. Le lesioni conclamate
sono rappresentate da ampi focolai confluenti di
necrosi, di forma stellata, inglobanti detriti cellulari
e granulocitari, delimitati da un vallo di elementi
epitelioidi (Fig. 8). I focolai possono interessare
limitate zone del linfonodo o occuparne compieta-
mente il parenchima fino a renderne irriconoscibile
la struttura. L'estensione nei tessuti molli circostan­
ti sotto forma di tragitti fistolosi è una evenienza
frequente che la biopsia linfonodale previene o ne
favorisce la guarigione.
Alcune colorazioni speciali, indagini sierologi­
che di laboratorio e, più recentemente, la tecnica
della PCR rappresentano un valido sussidio nella
definizione eziologia del processo.
Linfoadenite luetica
La sifilide, sostenuta dalla spirocheta Treponema
pallidum, è malattia che negli anni ha conosciuto dif­
ferenti andamenti epidemiologici. Attualmente i tos­
sicodipendenti sono gli individui a maggior rischio.
La tumefazione linfonodale compare già nella fase
primaria della malattia, in quanto le spirochete rag­
giungono per via linfatica i linfonodi loco-regionali/
di solito quelli inguinali, provocandone aumento -di
volume non accompagnato da dolore. La sifilide
secondaria, che compare 6-8 settimane dopo la prima
infezione, è caratterizzata da manifestazioni mucose
e cutanee e da linfoadenopatia generalizzata.
Fig. 8 - Linfoadenite aranulomatosa con necrosi ascessuaie. il
linfonodo è occupato aa ampi focolai confluenti di necrosi sup­
purativa, delimitati da vallo ¡stiocitario.

Morfologicamente, il quadro è dominato dalla
iperplasia follicolare che può essere così marcata da
simulare un linfoma follicolare. La capsula è ispes­
sita per infiltrazione flogistica e per fibrosi; è pre­
sente anche vasculite. Un fenomeno abbastanza
caratteristico è rappresentato dalla spiccata infiltra­
zione plasmacellulare che costituisce ampi aggrega­
ti per lo più nella sede midollare dei linfonodi inte­
ressati. La reazione granulomatosa è un fenomeno
relativamente frequente e giustifica che questa
malattia venga trattata in questa sede. I granulomi
epitelioidi sono di dimensioni usualmente mode­
ste, di tipo sarcoideo, vale a dire privi di necrosi.
Possono essere presenti anche cellule giganti tipo
Langhans; è interessante notare che queste ultime
possono essere anche indipendenti dal granuloma e
trovarsi isolate e disperse tra i linfociti.
Linfoadeniti granulomatose da corpo estraneo
Come già accennato nella trattazione della sar-
coidosi, anche sostanze di natura endogena o eso­
gena possono indurre ima reazione granulomatosa
epitelioide. Fra queste, è da ricordare il materiale
lipidico responsabile di formazioni granulomatose
nei linfonodi che drenano l'albero biliare, ematomi,
focolai di necrosi del tessuto adiposo o sedi di intro­
duzione di farmaci oleosi. Un esempio ulteriore di
questa reazione è rappresentato dalla reazione lin-
fonodale secondaria a linfangiografia, metodica di
studio introdotta per visualizzare radiologicamente
i linfonodi profondi addominali ma attualmente di
scarso uso o del tutto abbandonata.
Altra sostanza incriminata è il silicone, usato
soprattutto nella chirurgia estetica e ricostruttiva
della mammella e responsabile di tumefazione lin-
fonodale soprattutto ascellare che può simulare la
situazione metastatica. Materiale metallico, cerami­
che o polietilene possono derivare da protesi orto-
Fig.9 - Granuloma giaantocellulare da corpo estraneo "endo­
geno" (colesterina). AlPinterno delle cellule giganti si identifica­
no "in negativo" come spazi otticamente vuoti le aree occupa­
te dai cristalli di colesterina, disciolti durante la preparazione
istologica.
Linfoadeniti specifiche & 569
pediche e causare tumefazioni periarticolari e nei
linfonodi tributari.
Morfologicamente, si tratta di processi granulo­
matosi epitelioidi, usualmente ricchi in cellule
giganti da corpo estraneo, fomite di più nuclei e
spesso contenenti nel loro citoplasma il materiale
incriminato. Nelle preparazioni istologiche il mate­
riale lipidico viene disciolto e pertanto nelle sezioni
appare sotto forma di vacuoli otticamente vuoti. Se
questi sono costituiti da colesterina cristallizzata,
come succede spesso in focolai emorragici o di
necrosi cheratinica, gli spazi vuoti hanno forma
aghiforme (granulomi colesterinici) (Fig. 9). Lo stu­
dio dei tessuti a luce polarizzata può inoltre aiutare
ad identificare il materiale altrimenti no facilmente
riconoscibile.
Linfoadeniti specifiche non granulomatose
Toxoplasmosi
La toxoplasmosi, sostenuta dal protozoo Toxo-
plasma gondii, rappresenta una delle più frequenti
malattie parassitane, anche se non è così evidente,
come dovrebbe, in quanto è per lo più caratterizza­
ta da un decorso subclinico. L'elevata frequenza
con cui si riscontrano anticorpi anti-toxoplasma
nella popolazione (50%-90% degli individui adulti
a seconda delle aree geografiche) documenta
comunque l'elevata incidenza dell'infezione. Il
complicato ciclo vitale del parassita è completo solo
nel gatto e in alcuni roditori mentre l'uomo ed altri
mammiferi rappresentano ospiti intermedi. L'infe­
zione avviene più frequentemente tramite l'inge­
stione di terra contaminata con ovocisti (eliminate
con le feci dai gatti) o di cibi infetti poco cotti.
Forme più rare di trasmissione sono dovute a pas­
saggio transplacentare, responsabile di infezioni
fetali, anche gravi o fatali, caratterizzate da lesioni
oculari e cerebrali; ulteriore fonte dì trasmissione
può essere rappresentata dal trapianto di organi
infetti (più frequentemente reni) che possono veico­
lare inavvertitamente il parassita, tra l'altro in indi­
vidui con immunosoppressione terapeutica.
Le ovocisti, una volta ingerite, liberano nell'inte­
stino dell'uomo i trofozoiti che si diffondono nel­
l'organismo per via linfatica ed ematica e vengono
fagocitati dai macrofagi per essere veicolati nei vari
organi. Se l'individuo è immunocompromesso i tro­
fozoiti proliferano rapidamente (tachizoiti) mentre,
nella maggior parte dei casi, negli individui immu-
nologicamente competenti, crescono molto lenta­
mente (bradizoiti) e si incistano nei vari organi. Sul
piano clinico il quadro più comune è rappresentato
da linfoadenopatia localizzata che può essere asin­
tomatica o accompagnata da segni aspecifici, quali
febbre o mialgie. I linfonodi più frequentemente
interessati sono quelli laterocervicali, nucali e
sovraclaveari. Sono di consistenza sostenuta, pos­
sono raggiungere le dimensioni anche di 2-3 cm,
scompaiono dopo pochi giorni ma possono persi­
570 Linfoadeniti
stere anche per alcuni mesi simulando, in questo
caso, l'insorgenza di un linfoma.
Morfologicamente, l'architettura linfonodale, pur
conservata, è modificata da un quadro peculiare,
già ben descritto quasi 50 anni fa da Piringer-
Kuchinka e contraddistinto dalla presenza della
c.d. triade: iperplasia follicolare, piccoli aggregati di
cellule epitelioidi e linfociti B monocitoidi nei seni.
L'iperplasia follicolare comprende numerosi folli­
coli con centri germinativi ricchi in macrofagi ed in
elementi centrofollicolari proliferanti. Gli aggregati
epitelioidi sono costituiti da pochi elementi istioci-
tari giustapposti, non accompagnati da cellule
giganti plurinucleate, che si distribuiscono nella
paracorticale o tendono ad invadere i follicoli con­
ferendo un aspetto tarlato ai loro contorni. Gli ele­
menti linfoidi B monocitoidi sono così denominati
perché forniti di citoplasma chiaro discretamente
rappresentato che conferisce loro un aspetto simil-
istiocitario (Fig. 10). Nei pazienti immunocompe-
tenti è del tutto eccezionale il riconoscimento dei
parassiti sotto forma di tachizoiti (espressione di
malattia in fase acuta) o di cisti con bradizoiti
(espressione di malattìa cronica).
Mononucleosi
Anche se rappresenta il prototipo delle linfoade­
niti virali, è un quadro che di norma non dovrebbe
essere osservato dal patologo perché la diagnosi di
malattìa dovrebbe essere raggiunta senza l'asporta­
zione linfonodale. Anzi la stessa biopsia linfonoda­
le può rappresentare un rischio per il paziente in
quanto il quadro istopatologico può essere così
preoccupante da simulare un processo maligno e
da indurre pertanto alla formulazione di una dia­
gnosi di linfoma maligno aggressivo. In taluni casi
tuttavia, o perché il quadro è sfumato o perché la
sierologia non aiuta o perché la clinica non è stata
Fig. 10 - Linfoadenite da toxopiasmosi con triade diagnostica:
follicolo iperplastico (a sinistra), nidi di cellule epitelioidi (in
basso a destra) e linfociti B "monocitoidi" (a destra, in alto).
valutata con la necessaria attenzione, per raggiun­
gere una diagnosi di certezza è necessario eseguire
la biopsia linfonodale.
L'agente eziologico è l'EBV, virus a DNA, diffu­
so in tutto il mondo e responsabile di quadri diver­
si a seconda delle condizioni socioeconomiche delle
popolazioni colpite.
Le popolazioni con bassi livelli socioeconomici
infatti hanno una alta incidenza di infezione (siero­
logia positiva nel 100% della popolazione) con un
quadro clinico inizialmente silente; ma dato il per­
durare deirinfezione è elevato il rischio di svilup­
pare nel tempo linfomi, in particolare il linfoma di
Burkitt e il LH.
Per contro, nelle popolazioni di alto livello
socioeconomico l'infezione è presente in circa il
50% degli individui, è responsabile di una malattia
acuta autolimitantesi che insorge prevalentemente
in adolescenti e nei giovani adulti. Sul piano clinico
si tratta di un quadro che, dopo una incubazione di
30-40 giorni, è essenzialmente rappresentato da
faringite, febbre e tumefazione linfonodale e talora
da epato-splenomegalia. La linfo-monocitosi è
caratteristica e si associa alla presenza di elementi
linfoidi atipici circolanti (cellule di Downey). In
alcuni casi il quadro è sfumato, tanto da passare
inosservato, oppure è caratterizzato solo da astenia
e vago malessere. La linfoadenopatia, localizzata
per lo più alla sede laterocervicale o anche genera­
lizzata, è di rapida insorgenza e rappresentata da
linfonodi di discrete dimensioni. La malattia ha
usualmente decorso benigno salvo che i pazienti
non abbiano difetti immunitari. È infatti noto che i
pazienti trapiantati o affetti da AIDS possono svi­
luppare con maggiore frequenza quadri linfoproli-
ferativi neoplastici particolarmente aggressivi
indotti dairinfezione dell'EBV.
Analogamente i pazienti con malattia di
Duncan, in cui è presente un difetto genetico reces­
sivo legato al cromosoma X, a causa del quale i lin­
fociti T sono incapaci di controllare la proliferazio­
ne dei linfociti B infettati dall'EBV, sviluppano una
mononucleosi a decorso fatale, con anemia aplasti­
ca ma anche un linfoma B.
Morfologicamente, il linfonodo mostra struttura
profondamente modificata e distorta anche se non
completamente sovvertita. Nelle fasi iniziali i folli­
coli possono essere ben riconoscibili e mostrare atti­
va proliferazione per la presenza di centri germina­
tivi chiari. Le modificazioni più vistose si osservano
però nell'area paracorticale dove è presente una
popolazione di cellule linfoidi di varie dimensioni
fra le quali aumentano progressivamente gli ele­
menti a fisionomia immunoblastica, spesso in mito­
si. Questi ultimi possono essere così numerosi e
riuniti in ampi aggregati tanto da simulare un linfo­
ma non-Hodgkin (Fig. 11). Taluni elementi possono
anche assumere fisionomia simile a quelle delle cel­
lule di R-S. Sulla base delle conoscenze immunolo-
giche, suffragate anche dalle informazioni derivan-

Fig. 11 - Linfoadenite da mononucleosi: !a particolare ricchez­
za in elementi immunoblastici può rendere difficile i! riconosci­
mento delia natura reattiva, e non neopiastica, del processo.
ti dalle indagini immunoistochimiche, è possibile
ora capire come il processo si sviluppa. L'EBV,
entrato neirorganismo per la via orofaringea, infet­
ta i linfociti B e ne stimola la proliferazione ma a sua
volta evoca anche una risposta T di tipo citotossico
con lo scopo di eliminare le cellule infettate. Con
riirununoistochimica si può infatti dimostrare che
la maggior parte dei linfociti di piccole dimensioni,
e parte di quelli a fisionomia blastica, sono a fenoti­
po T, CD8+, granzyme-B positivi; mentre la mag­
gior parte degli elementi blastici sono a fenotipo B
(CD20+) e infettati dall'EBV (LMP1+, EBER+).
Altre infezioni virali
Infezioni dovute ad altri virus herpetici quali il
citomegalovirus e il virus varicella-herpes zoster e
al virus del morbillo possono essere responsabili di
alterazioni linfonodali molto simili a quelle osser­
vate nella mononucleosi. Il quadro generale è
dominato dalla ricca proliferazione immunoblasti-
ca con conseguente marcata alterazione della strut­
tura generale che provoca notevoli difficoltà dia­
gnostiche. Il pericolo maggiore in questi casi è quel­
lo di non identificare il processo infettivo e di for­
mulare la diagnosi di linfoma maligno. L'attenta
valutazione delle modificazioni architetturali e cel­
lulari è assolutamente necessaria. Di sicuro aiuto
diagnostico è il rilievo degli inclusi virali nei nuclei
delle cellule infettate, che possono essere anche ben
caratterizzati immunoistochimicamente con l'uso
di specifici anticorpi; le metodiche di ibridazione in
situ o di PCR e i test di laboratorio possono essere
di particolare significato diagnostico.
Linfoadenite HlV-correlata
L'infezione sostenuta dall'HIV è responsabile nel
linfonodo di una serie di modificazioni che, sebbene
Linfoadeniti specifiche ^ 571
non specifiche, sono molto indicative del decorso
clinico della malattia. I pazienti infettati in vario
modo dal virus (trasfusioni, contatti sessuali, mate­
riale infetto) presentano una fase acuta simil-
influenzale della durata di qualche settimana carat­
terizzata da malessere, febbre e tumefazione linfo-
nodale, seguita da una fase cronica di latenza clini­
ca che dura diversi anni, per lo più senza sintomi,
ma con persistente linfoadenopatia, localizzata in
una o più sedi linfonodali. Nella prima fase il virus,
che ha un particolare tropismo per i linfociti T, le cel­
lule dendritiche e i monociti, è disseminato per via
ematogena e si localizza negli organi lintoidi, dove
evoca una marcata risposta immunitaria. La fase
cronica è caratterizzata da una progressiva distru­
zione dei linfociti CD4+, ben valutabile dall'alterato
rapporto CD4/CD8, fino a raggiungere valori tali
da instaurare un chiaro stato di immunodeficienza,
responsabile deU'insorgenza di infezioni opportuni­
stiche e di neoplasie (terza fase dell'AIDS). Di con­
seguenza nel linfonodo, a seconda del momento cli­
nico in cui è effettuata la biopsia, si possono osser­
vare, schematicamente, tre diversi quadri:
- Pattern A o della iperplasia follicolare florida. È pre­
sente una marcata iperplasia follicolare rappre­
sentata da follicoli voluminosi, talora di forma
irregolare, fomiti di ampio centro germinativo
con elevata attività replicativa e comprendenti
numerosi macrofagi contenenti corpi tingibili. Il
mantello è ridotto di spessore e presenta contor­
ni irregolari per la penetrazione nel centro ger­
minativo di piccoli linfociti, fenomeno descritto
col termine di follicololisi. La presenza del virus
nelle cellule follicolari dendritiche può essere
documentata immunoistochimicamente usando
un anticorpo contro una delle proteine virali, ad
esempio p24. All'esterno dei follicoli si possono
osservare focolai emorragici, aggregati di cellule
monocitoidi, raccolte di elementi granulocitari o
cellule multinucleate isolate, tipo Warthin-Fin-
keldey, simili a quelle riscontrabili nella linfoa­
denopatia morbillosa.
- Pattern B. È un quadro di transizione nel quale si
osserva una progressiva distruzione dei follicoli
e, nelle aree interfollicolari, una riduzione degli
elementi linfocitari, aumento delle plasmacellu-
le e della componente vascolare.
- Pattern C o della deplezione linfocitaria. Il linfono­
do mostra una scarsa cellularità linfocitica su
cui, per contrasto, risalta una ricca componente
vascolare. I follicoli sono ridotti di dimensioni e
con progressiva sostituzione fibrosa. Per contro
possono essere di numero aumentato le plasma-
cellule e gli elementi macrofagici. Questi ultimi
devono essere attentamente valutati e studiati
anche con colorazioni speciali per documentare,
nel loro citoplasma, la possibile presenza di
agenti infettivi, in particolare funghi e micobat-
teri (vedi linfoadenite da MAI).
572 ® Linfoadeniti
È da ricordare che nella attuale pratica clinica,
essendo ormai ampiamente nota la storia naturale
della malattia, raramente si ricorre alla biopsia lin-
fonodale nelle fasi iniziali mentre l'osservazione del
linfonodo può dare utili informazioni quando si
sospetti il sovrapporsi di infezioni opportunistiche
o l'insorgenza di un processo neoplastico (linfoma
o sarcoma di Kaposi).
Linfoadenopatia di Castleman
Inizialmente descritta come quadro patologico
benigno, essenzialmente caratterizzato da massa
localizzata nel mediastino, lo spettro della malattia
nel corso degli anni si è ampliato includendo forme
extra-toraciche e multistazionali nonché modifica­
zioni istopatologiche differenti. Attualmente è con­
siderata essere un processo linfoproliferaivo beni­
gno sistemico caratterizzato da due quadri istopa-
tologici tipici, ma non specifici:
- quello ialino-vascolare;
- quello plasmacellulare (verosimilmente correla­
ti a situazioni di alterata regolazione immunita­
ria).
Clinicamente, la presentazione può essere assai
diversa:
- La forma ialino-vascolare è prevalentemente
caratterizzata dall'insorgenza, più frequente­
mente in età giovanile, di ima massa unica,
situata in sede mediastinica, non accompagnata
da sintomi o, eventualmente, da segni di com­
pressione tracheobronchiale.
- La forma plasmacellulare è più frequentemente
multistazionale, con particolare interessamento
del distretto mesenterico e retroperitoneale e si
accompagna a sintomi clinici (febbre, sudorazio­
ne, affaticamento, perdita di peso) e alterazioni
laboratoristiche.
Fra queste ultime sono da ricordare l'anemia,
l'aumento della VES, l'ipergammaglobulinemia
usualmente policlonale. Inoltre si possono osserva­
re associati quadri di artrite reumatoide in pazienti
con AIDS o con successivo sviluppo di sarcoma di
Kaposi.
Se la forma ialino-vascolare, data la sua preva­
lente localizzazione singola, è una malattia che può
essere trattata con successo dalla chirurgia, la forma
plasmacellulare (e più in genere la malattia quando
è multistazionale) presenta un decorso più variabi­
le caratterizzato anche da recidive, evoluzione
aggressiva o verso il linfoma e pertanto richiede
provvedimenti terapeutici diversificati.
Morfologicamente, molto schematicamente, si
possono distinguere due quadri differenti che non è
chiaro se rappresentino due stadi di una medesima
sindrome, due differenti modalità di risposta allo
stesso antigene o due entità separate. In ogni caso
essi sono responsabili di tumefazioni linfonodali
che possono raggiungere le dimensioni anche di
diversi centimetri.
a) Forma ialino-vascolare (o angio-follicolare). Si
osserva marcata iperplasia dei follicoli che
occupano la totalità del linfonodo sino ad alte­
rarne completamente la struttura. I follicoli
mostrano tuttavia modificazioni caratteristiche:
sono infatti di piccole dimensioni, talora fusi tra
loro e forniti di ampio mantello; i centri germi­
nativi risultano frequentemente penetrati
radialmente da vasi capillari con parete ispessi­
ta e ialinizzata e, progressivamente depaupera­
ti della loro componente linfoide (la componen­
te dendritica può essere quella maggioritaria), a
loro volta mostrano evoluzione ialina. Il quadro
che così si configura è del tutto singolare tanto
da ricordare ad alcuni la forma del "lecca-
lecca". L'involuzione dei centri germinativi,
accompagnata dalla persistenza di numerosi
linfociti del mantello, disposti su più file con­
centriche, ricorda inoltre un'immagine c.d. "a
bulbo di cipolla". Nelle aree interfollicolari è
presente una marcata proliferazione vascolare
con le caratteristiche delle venule ad endotelio
alto che presentano fenomeni di ialinosi della
parete (Fig. 12).
b) Forma plasmacellulare. Analogamente alla
forma precedente, i follicoli sono prevalenti ma
usualmente non presentano le caratteristiche
modificazioni involutive anche se, aspetti di
varia involuzione e di ialinosi si possono
comunque osservare. L'aspetto caratterizzante è
rappresentato dalla presenza in sede interfolli-
colare di ampie raccolte di plasmacellule usual­
mente policlonali ma, in rari casi, anche mono­
clonali. Come già accennato la forma è più fre-
Fig. 12 - Malattia di Castleman. Riconoscibili due follicoli con
aspetto "a bulbo di cipolla", con fenomeni di ¡alinosi. Si rico­
noscono inoltre, più chiaramente a destra, vasi di discreto cali­
bro che penetrano nel follicolo.

quentemente associata al quadro clinico sistemi­
co con localizzazioni multiple.
Molto resta ancora da comprendere circa la pre­
cisa collocazione nosologica della malattia, ma
alcuni dati recenti possono introdurre elementi utili
alla sua interpretazione. Nella forma plasmacellula­
re è segnalata una iperproduzione di interleuchina
6 (rilevabile con metodiche immunoistochimiche
negli elementi linfoidi del centro germinativo e del
mantello, nonché con le indagini di laboratorio nel
siero dei pazienti), mentre un simile fenomeno non
si osserva nella variante ialino-vascolare.
Analogamente e soprattutto nei casi plasmacel­
lulari associati o con successiva evoluzione verso il
sarcoma di Kaposi o l'AIDS, è stata segnalata la
possibile presenza del virus HHV8. È quindi proba­
bile che la forma localizzata ialino-vascolare rap­
presenti una entità clinico-patologica distinta da
quella diffusa, prevalentemente plasmacellulare, e
che quest'ultima costituisca una particolare modali­
tà di risposta dell'ospite in presenza di stimoli di
varia natura, sia virale che autoimmunitaria.
Linfoadenopotia necrotizzante d i Kikuchi
Si tratta di una linfoadenopatia di raro riscontro
nei paesi occidentali e più frequente invece in Asia
ed in particolare in Giappone, dove è stata inizial­
mente descritta. Colpisce prevalentemente soggetti
di sesso femminile di età assai variabile ma prefe­
renzialmente intorno ai 30 anni. La stazione più fre­
quentemente interessata è quella cervicale, per lo
più con coinvolgimento monolaterale, ma anche
bilaterale. Il quadro clinico è silente o può talora
caratterizzarsi per febbre modesta, arrossamento
della gola o rash cutaneo. Il decorso è benigno con
regressione completa della linfoadenopatia nell'ar­
co di poche settimane o di mesi, pur potendosi
osservare episodi di recidiva. Sono segnalati rari
Fig. 13 - Linfoadenite necrotizzante di Kikuchi. Area costituita
da detriti cellulari. cellule in apoptosi ed elementi linfoidi di
grandi dimensioni.
Unfoadeniti specifiche & 573
casi di simultanea localizzazione extralinfonodale
in sede cutanea, con aspetti che richiamano il LES.
In rari casi inoltre è segnalata una modesta leucope-
nia con linfocitosi relativa.
Morfologicamente, il carattere distintivo è rappre­
sentato da focolai multipli di necrosi (Fig. 13). Que­
sti costituiscono aree di forma e contorni irregolari,
talora confluenti; sono localizzate nella paracortica­
le ma potenzialmente estese anche in ampie aree
linfonodali fino a guadagnarsi anche la corticale.
Sono formate da depositi di materiale fibrinoide
comprendenti detriti cellulari e da nuclei in cario-
ressi; elemento caratterizzante è l'assenza dei gra-
nulociti. Talora i focolai sono costituiti da una com­
mistione di cellule apoptotiche, macrofagi e detriti
nucleari. Alla periferia delle aree necrotiche si
osservano numerosi istiociti in spiccata attività
macrofagica, immunoblasti, linfociti di piccole
dimensioni e aggregati di monociti plasmocitoidi.
Con le indagini immunofenotipiche i macrofagi
risultano ben evidenti per la CD68 positività, i lin­
fociti risultano in gran parte T a fenotipo prevalen­
temente CD8+, mentre i monociti plasmocitoidi
sono CD74+.
Considerata la variabile composizione delle aree
necrotiche è stata anche proposta la distinzione in
quattro categorie morfologiche distinte denomina­
te:
a) linfoistiocitica (prevalentemente proliferativa);
b) fagocitica (ricca in macrofagi e con necrosi uni-
cellulare);
- necrotica (focolai di necrosi);
- a cellule schiumose (macrofagi con citopla­
sma vacuolizzato alla periferia della necrosi).
AI di là della riproducibilità di una tale distin­
zione, è verosimile che il quadro sia inizialmente
rappresentato da circoscritti focolai di immunobla­
sti e di monociti plasmocitoidi con necrosi molto
limitata, che successivamente prevalgano i fenome­
ni di apoptosi e di necrosi e che infine i macrofagi
siano coinvolti nel riassorbimento della necrosi.
La natura del processo rimane comunque anco­
ra non spiegata. Anche se sul piano clinico l'eziolo­
gia virale potrebbe sembrare quella più probabile, i
vari tentativi di trovare un agente causale sono fal­
liti. Studi riguardanti l'EBV e il virus HHV6 hanno
dato risultati negativi, mentre controversi sono
quelli col virus HHV8.
Sul piano pratico bisogna infine ricordare che la
forma va chiaramente identificata e non erronea­
mente diagnosticata come processo maligno, even­
to purtroppo possibile soprattutto nelle lesioni a
ricca componente immunoblastica. Un accenno
particolare inoltre merita la sua distinzione dalla
linfoadenopatia che si riscontra nei pazienti affetti
da LES. Per alcuni Autori i due processi non sono
tra loro distinguibili mentre la presenza di granulo-
riti, di corpi ematossilinofili e del fenomeno di
Azzopardi dovrebbero orientare verso il LES.
574 ss Linfoadeniti
Tenendo conto di queste opinioni differenti, nelle
nostre aree geografiche è opportuno, prima di for­
mulare una diagnosi di linfoadenopatia di Kikuchi,
verificare se il paziente ha ima storia nota di LES o
se sono presenti segni laboratoristici di quest'ulti­
ma malattia (ad es. anticorpi anti DNA).
Linfoadenopatia dermatopatica
Si tratta di una linfoadenopatia reattiva associa­
ta a dermatosi croniche e caratterizzata da aumento
numerico delle cellule di Langerhans ed interdigita-
te nonché di macrofagi talora contenenti nel loro
citoplasma accumulo di pigmento melanico e di
lipidi (donde la denominazione, ormai desueta, di
linfoadenopatia lipo-melanotica).
La tumefazione linfonodale compare, dopo un
lasso di tempo variabile da alcuni mesi ad alcuni
anni, in pazienti portatori di malattie cutanee croni­
che a carattere prevalentemente esfoliativo quali
psoriasi, neurodermatiti, eczema, pemfigo; ma
anche in pazienti affetti da micosi fungoide e sin­
drome di Sézary. Considerata la natura secondaria
del processo, i linfonodi più frequentemehte inte­
ressati sono quelli ascellari ed inguinali ma il coin­
volgimento linfonodale può essere anche generaliz­
zato. Accanto all'ingrossamento linfonodale,
discreto ed usualmente non molto vistoso, sono
presenti anche i segni relativi alla malattia cutanea
di base e fra questi uno dei più comuni è il prurito.
Morfologicamente, il processo si localizza essen­
zialmente nella zona paracorticale che risulta pro­
gressivamente espansa. Inizialmente ci può essere
anche una concomitante stimolazione dell'area cor­
ticale con la presenza di follicoli iperplastici ma, col
progredire del quadro, le aree T si espandono fino
ad occupare quasi completamente il linfonodo. In
questi casi non è infrequente osservare ampie aree
Fig. 14 - Linfoadenopatia dermatopatica. Architettura forte­
mente modificata dalla presenza ai nodulazioni cellulari di
aspetto "chiaro". L'aspetto chiaro è dovuto alla ricchezza in
cellule di Langerhans e in macrofagi.
cellulari di colore chiaro e ad aggregazione nodula-
re che possono rendere complesso il riconoscimen­
to della normale struttura (Fig. 14).
La paracorticale, comunque espansa, mostra
ima composizione cellulare profondamente modifi­
cata in quanto popolata da cellule di Langerhans ed
interdigitate commiste ad un numero variabile di
istiociti e di linfociti. Le cellule di Langerhans e
quelle interdigitate, fra loro non distinguibili nelle
sezioni istologiche, sono fornite di citoplasma chia­
ro, a limiti indistinti e di nucleo pallido e con con­
torni irregolari per la presenza di profondi ripiega­
menti della membrana nucleare. La distinzione tra
le due cellule è tuttavia facilitata dalla microscopia
elettronica che consente di evidenziare i granuli di
Birbeck, presenti solo nelle cellule di Langerhans.
I macrofagi, presenti in discreto numero, sono
facilmente riconoscibili per il pigmento melanico o
emosiderinico situato nel loro citoplasma; i vacuoli
lipidici citoplasmatici hanno una loro parte nella
determinazione del colorito pallido della lesione.
I linfociti distribuiti fra le cellule dendrìtiche e
macrofagiche sono di piccole dimensioni e si asso­
ciano ad un numero variabile, usualmente mode­
sto, di granulociti eosinofili o di plasmacellule.
Le venule ad endotelio alto sono riconoscibili
ma non particolarmente rappresentate.
Con le metodiche immunoistochimiche le cellu­
le di Langerhans ed interdigitate risultano CDla-i- ;
la proteina S100 mette in evidenza l'aspetto dendri­
tico e ramificato del loro citoplasma. I linfociti
hanno immunofenotipo T prevalentemente CD4+
ed i macrofagi risultano CDla-, SI 00- e CD68+.
La base patogenetica del processo è la presenza
di antigeni esogeni ed endogeni che, identificati a
livello cutaneo dalle cellule di Langerhans, vengo­
no da queste veicolati tramite la via linfatica al lin­
fonodo dove, in sede paracorticale, evocano la
risposta cellulare suddescritta.
Sul piano pratico bisogna segnalare che:
1. a prescìndere dal quadro ben definito ora
descritto, modificazioni dì tipo dermatopatico
possono essere, focalmente e senza particolare
significato, riscontrate anche in linfonodi con
iperplasia aspecifica;
2. la diagnosi talvolta può essere di particolare
difficoltà e si può incorrere nell'errore di inter­
pretare la lesione come neoplastica;
3. qualora la linfoadenopatia fosse secondaria a
micosi fungoide o sindrome di Sézary, il quadro
istologico può essere indistinguibile da quello
descritto in precedenza.
Una localizzazione linfomatosa iniziale è morfo­
logicamente non identificabile e in questa evenien­
za la biologia molecolare, con la dimostrazione del
riarrangiamento clonale del gene del recettore T,
può essere dirimente.

Linfoadenopatia di Rosai-Dorfman
Si tratta di una linfoadenopatia molto rara e a
segnalazione per lo più aneddotica. Come si può
essenzialmente ricavare dai dati raccolti nel Regi­
stro istituito ad hoc presso l'Università di Yale, col­
pisce prevalentemente giovani adulti, prevalente­
mente maschi, ed è caratterizzata da una marcata
tumefazione che interessa non solo i linfonodi ma
che può localizzarsi anche nell'orbita, nelle vie
respiratorie superiori, nel tratto gastroenterico,
nelle meningi e in diversi altri distretti. La tumefa­
zione è per lo più l'unico segno e può essere anche
particolarmente voluminosa (donde il nome talora
usato di "istiocitosi dei seni con linfoadenopatia
massiva") senza dare alcun disturbo se si eccettua
la deformità locale. In alcuni casi la malattia si
associa ad .un episodio febbrile aspecifico con o
senza faringite o sudorazione notturna mentre è
del tutto eccezionale un decorso aggressivo e fata­
le, osservato tuttavia in pazienti con localizzazioni
multistazionali e alterazioni immunitarie quali sin­
drome di Wiskott-Aldrich, flogosi articolari o glo-
merulonefrite. Nel siero è talvolta riscontrabile una
modesta ipergammaglobulinemia policlonale; ci
può essere inoltre inversione del rapporto
CD4/CD8.
Morfologicamente, il quadro istologico è domina­
to dalla cospicua dilatazione dei seni che si espan­
dono a scapito delle restanti componenti linfonoda-
li. I seni sono occupati da linfa e da un gran nume­
ro di voluminosi elementi a fisionomia macrofagica
dotati di abbondante citoplasma e di nucleo roton­
deggiante per lo più fornito di evidente nucleolo.
Un carattere peculiare e distintivo è dato dalla pre­
senza, nel citoplasma degli elementi istiocitari, di
linfociti, di eritrociti e di granulociti; per il fatto che
tali cellule sono per Io più contenute in vacuoli che
Fig. 15 - Linfoadenopatia di Rosai-Dorfman: seni dilatati ed
occupati da elementi istiocitari. Alcuni di questi contengono,
nel loro citoplasma, elementi linfoidi (fenomeno del!"'emperi-
polesi"). Fra i seni elevato numero di plasmacellule.
Unfoadeniti specifiche s 575
le proteggono dalla fagocitosi e pertanto sono vita­
li, si parla non di fagocitosi ma di "emperipolesi"
(Fig. 15). Alcune cellule sono tuttavia degradate e
trasformate in detriti cellulari. Tra i seni e nei cordo­
ni della midollare si osserva un gran numero di pla­
smacellule mature, talvolta binucleate, commiste a
linfociti e a macrofagi.
I linfociti sono a fenotipo B e T e le plasmacellu­
le sono policlonali come documentato dalle metodi­
che immunoistochimiche e molecolari. Gli elementi
istiocitari che occupano i seni hanno un fenotipo
particolare: esprimono infatti, analogamente agli
istiociti, CD14, C D llc e CD68; sono CD30+ (come
gli istiociti attivati); sono inoltre S100+ (come le cel­
lule di Langerhans), DRC+ (come le cellule reticola­
ri dendritiche) e talvolta anche CDla-k Dai dati
finora disponibili si evince che queste cellule appar­
tengono alla linea macrofagico-istiocitaria ma non è
chiaro quale preciso membro esse rappresentino. E
possibile che siano dei macrofagi attivati da ele­
menti T di recente migrati nei seni dal torrente cir­
colatorio.
Nonostante l'aspetto istologico talvolta note­
volmente preoccupante la malattia è benigna; i rari
casi fatali sono dovuti alle complicanze dovute alla
sede coinvolta o alle concomitanti alterazioni
immunitarie.
Linfoadenite da farmaci
Si tratta di una categoria eterogenea che com­
prende modificazioni ben note, secondarie all'uso
di determinati farmaci (ad es. cortisone, metotrexa-
te, idantoinici) oppure quadri di iper-reattività
immunologia di riscontro sporadico. Il problema è
reso ancora più complicato dal fatto che non sem­
pre la storia dell'assunzione di farmaci è nota o ben
indagata e che per diversi farmaci la comparsa della
linfoadenopatia è un fenomeno nuovo non segnala­
to in precedenza.
Le modificazioni istologiche osservate possono
essere assai differenti, variabili da quadri reattivi
benigni fino a lesioni con i caratteri del linfoma di
Hodgkin o non-Hodgkin. Una caratteristica comu­
ne, valida per tutte le forme ( in parte anche per
quelle a fisionomia neoplastica) è rappresentata dal
fatto che il quadro patologico spesso regredisce con
la sospensione del farmaco. Alcune di queste forme
saranno qui di seguito brevemente menzionate.
© Linfoadenopatia da anticonvulsivanti (Sindro­
me da ipersensibilità agli anticonvulsivanti). E
una delle linfoadenopatie da farmaci storica­
mente più nota e correlata alla somministrazio­
ne di fenilidantoina, carbamazepina e fenobarbi-
tale. La linfoadenopatia non è isolata ma fa parte
di un insieme di numerosi sintomi e segni secon­
dari alla comparsa di una reazione allergica
generalizzata. I pazienti infatti presentano,
usualmente dopo un periodo di settimane o
mesi dall'assunzione del farmaco e indipenden-
576 s? Unfoadeniti
Fìg. 16 - Linfoadenopatia da farmaci: nel caso in esame nume­
rosi elementi granulocitari eosinofili e cellule di grandi dimen­
sioni, talora a fisionomia sternbergoide.
temente dal suo dosaggio, febbre, rash cutanei,
iperplasia gengivale, segni di epatite, eosinofi­
lia, iper-o ipo-gammaglobulinemia, che scom­
paiono con la sospensione del trattamento.
Morfologicamente, i linfonodi interessati possono
mostrare modificazioni variabili ma più di fre­
quente il quadro è dominato dall'espansione
delle strutture paracorticali che risultano popo­
late da elementi linfoidi spesso attivati, a fisio­
nomia immunoblastica, commisti a eosinofili,
plasmacellule e neutrofili. Le modificazioni pos­
sono essere così marcate da suggerire la diagno­
si di linfoma T (anche nella sua variante
angioimmunoblastica) o, quando il quadro è
particolarmente polimorfo e con cellule Reed-
Sternberg-simili, il linfoma di Hodgkin. In rari
casi tuttavia è stata segnalata la comparsa, a
distanza di tempo variabile, di un vero linfoma.
• L in foad en op atia da m etotrexate. Il metotrexate
è un farmaco ad attività antimetabolica usato
nella terapia dell'artrite reumatoide, della pso­
riasi grave, di determinate neoplasie e nel con­
trollo delle reazioni post-trapianto. La linfoade­
nopatia si presenta con maggior frequenza in
pazienti affetti da artrite reumatoide dopo tera­
pia prolungata; può interessare un singolo linfo­
nodo o essere multistazionale, sia nelle stazioni
superficiali (cervicale, ascellare, inguinale) che
profonde (retroperitoneale e pelvica).
Morfologicamente il quadro istologico può essere
estremamente variabile presentando talora
aspetti di un processo benigno, marcatamente
iperplastico e particolarmente ricco in elementi
immunoblastici aventi fisionomia plasmocitoi-
de. In altri casi la componente blastica è numeri­
camente ancora più consistente tanto da confi­
gurare le caratteristiche di un linfoma diffuso a
grandi cellule. In altre situazioni, infine, si può
osservare un quadro Hodgkin-simile o di franco
linfoma di Hodgkin. Nelle forme iperplastiche
le indagini immunoistochimiche e di biologia
molecolare documentano la policlonalità della
lesione e sono utili nella diagnosi differenziale
con le forme neoplastiche. Il fenotipo del linfo­
ma di Hodgkin non differisce da quello del lin­
foma in pazienti non trattati con metotrexate. Il
30-40% circa dei casi è positivo per l'EBV docu­
mentabile con l'immunoistochimica, l'ibridazio­
ne in situ e con la PCR (Fig. 16). In termini gene­
rali, la sospensione del farmaco porta a regres­
sione, per lo meno parziale, del quadro in circa
il 60% dei pazienti, soprattutto nei casi EBV-
positivi; in presenza di linfoma diffuso a grandi
. cellule il 60% dei pazienti necessita di chemiote­
rapia. La regressione si osserva nel 100% dei casi
Hodgkin-simili.
© L in foa d en o p atie d a altri fa rm a ci. I farmaci
soprannominati sono quelli più segnalati, ma la
lista delle linfoadenopatie secondarie all'assun­
zione di sostanze farmacologiche, anche molto
diverse tra loro, si sta allungando sempre più;
un numero imprecisato di reazioni da farmaci
tuttavia non viene segnalato. Per questo motivo
una corretta anamnesi è estremamente impor­
tante prima della effettuazione di un prelievo
bioptico linfonodale.
U Bibliografia essenziale
Daniel Knowles M.: Neoplastic Hematopathology, sec­
ond edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
H arry Ioachim L. & Ratech Howard: Ioachim's Lymph
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Wilkins, 2002.
Travis William D., Brambilla E., Mueller-Hermelink H.K.
and Harris Curtis C.: W HO Classification: Tumours
of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, Lyon 2004.
Jaffe Elaine S., Harris Nancy Lee, Stein Harald, Vardiman
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Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Lyon 2001.
G.R. Lee, J. Foerster, J. Lukens, F. Paraskevas, J.P. Greer,
G.M. Rodgers: Wintrobe's Clinical H em atology 10th
edition, Williams & Wilkins 1999.
Rosai and Ackerman's Surgical Pathology. Ninth edition.
Juan Rosai. Mosby, 2004.

5.2
| introduzione
Gli organi coinvolti nello sviluppo e nel funzio­
namento del sistema immune sono suddivisi in
organi primari o centrali ed in organi periferici.
Negli organi centrali, il midollo osseo ed il timo, i
precursori delle cellule della linea linfoide B e della
linea linfoide T originano e si differenziano in
numerosi tipi di effettori linfoidi, fra loro differenti
per fenotipo e funzioni. I linfonodi, la milza ed il
tessuto linfatico associato alle mucose (MALT)
costituiscono un insieme che viene definito tessuto
linfoide periferico. Questo tessuto è deputato alla
stimolazione delle risposte immunitarie secondarie.
Le strutture principali di questo tipo di tessuto sono
i follicoli linfatici (deputati alla differenziazione dei
linfociti B capaci di produrre immunoglobuline
"perfezionate") e le aree paracorticali (dove avvie­
ne l'espansione clonale e l'attivazione dei linfociti
T). Queste due differenti zone morfologico-funzio­
nali del linfonodo (riconoscibili anche nella milza e
nel tessuto linfoide associato alle mucose) si orga­
nizzano attorno a cellule accessorie specializzate: le
cellule follicolari dendritiche nelle aree B e le cellule
dendritiche interdigitale nelle aree paracorticali. Le
cellule follicolari dendritiche (FDC) esplicano un
ruolo fondamentale per la selezione, positiva o
negativa, dei linfociti B. Solo gli elementi capaci di
legarsi, per elevata affinità alla superficie delle FDC
attivano la trasduzione di proteine dotate di attivi­
tà anti-apoptotica.
Le cellule interdigitate sono caratterizzate dalla
capacità di "presentare" gli antigeni, e sono quindi
deputate alla stimolazione dei linfociti T.
I processi linfoproliferativi neoplastici del siste­
ma linfoide originano dagli elementi linfoidi, T o B,
e dalle cellule accessorie; sono raggruppati in tre
grosse categorie di neoplasie:
- i linfomi di Hodgkin,
Neoplasie
dei tessuti linfoidi
centrali e periferici:
linfomi non-Hodgkin
M. Lestani
- i linfomi non-Hodgkin
- le neoplasie che originano dal sistema delle cel­
lule accessorie specializzate (macrofagi e cellule
dendritiche).
La patologia neoplastica primitiva del tessuto
linfoide comprende molte entità, ognuna delle
quali è in gran parte fenotipicamente correlata ad
un particolare stadio della normale differenziazio­
ne delle cellule linfatiche; questo importante crite­
rio biologico è alla base della classificazione e dei
criteri diagnostici utilizzati nella pratica clinica.
Complessivamente considerati, i linfomi rappre­
sentano il gruppo più eterogeneo di neoplasie della
specie umana. Si descrivono:
• linfom i di H odgkin (si veda il Cap. 5.3);
• linfom i non-H odgkin B (che vengono sottoclas­
sificati in linfomi a cellule immature o originati
dagli elementi linfoidi degli organi centrali; e
linfomi a cellule mature, dagli organi linfoidi
periferici);
© linfom i non-H odgkin T (anch'essi classificati a
cellule immature e mature).
Per ogni gruppo sono state identificate partico­
lari entità, sulla base di caratteri morfologici e fun­
zionali comuni con elementi della controparte nor­
male, ma anche sulla base di differenti comporta­
menti clinici e prognostici.
I linfomi a cellule immature sono definiti, per
caratteristiche morfologiche ed immunofenotipi-
che, linfomi linfoblastici (blasti o cellule linfoidi
immature).
II linfoma di Hodgkin è considerato - sulla base
di evidenze genetiche e molecolari - un particolare
sottotipo di linfoma B che, per caratteri epidemiolo­
gici, clinici, biologici e terapeutici, conserva ancora
oggi un suo inquadramento autonomo.
La classificazione dei linfomi, un tempo confu­
sa per le conoscenze ancora imprecise e da criteri
578 & Neoplasie dei tessuti linfoidi centrali e periferici: linfomi non-Hodgkin
classificativi disomogenei, è oggi più chiara e bioio-
gicamente corretta perché formulata sulla base di
criteri oggettivi (morfologici e clinici ma anche
genetici ed immunofenotipici).
SulTinsieme di queste conoscenze, da un grup-
po intemazionale di esperti ematopatologi, è stata
elaborata la classificazione REAL (Revisited Euro-
pean-American Classification of Lymphoid Neo-
plasms, 1994). La classificazione si è dimostrata effi-
cace (per la capacità di identificare categorie pro-
gnostiche) e riproducibile (per la relativa facilità di
utilizzo e la chiarezza dei parametri diagnostici). È
stata inoltre in gran parte recepita dalla "World
iliM I Classificazione WHO-OMS delle neoplc
Linfomi Ba cellule immature/"B-cell precursor"
- Leucemia/linfoma B iinfoblastico
Linfomi Ba cellule mature
- Leucemìa/linfoma a piccoli linfociti B
- Leucemia proiinfocitica B
- Linfoma linfoplasmaciiico
- Linfoma spienico a cellule della zona marginale
- Hairy celi leukemia
—Mieloma
- Gammopatia monoclonale d'incerto significato
("MGUS" - monoclonal gammapaty oruncertain
significance*)
- Piasmacitoma solitario dell'osso
- Plasmacitoma extra-osseo
- Amiloidosi primitiva
- Malattia delle catene pesanti
- Linfoma extra-1infonodale a cellule delia zona margi­
nale, del tessuto linfoide associato alle mucose ("MALT-
lymphoma")
- Linfoma linfonodale a cellule della zona marginale
- Linfoma follicolare
- Linfoma a cellule del mantello
- Linfoma diffuso a grandi cellule B
- Linfoma B a grandi cellule del mediastino (timico)
—Linfoma a grandi cellule intravascolare
- Linfoma primitivo delle sierose
- Linfoma/leucemia di Burkitt
Processi linfoproliferativi B a malignità incerta
- Granulomatosi linfomatoide
- Disordini linfoproliferativi post-trapianto, polimorfi
Health Organization" (WHO), che nel 2001 ha cura-
to la pubblicazione della classificazione ufficiale dei
processi linfoproliferativi.
Linfoma è il termine generico con cui viene
comunemente indicata la patologia neoplastica che
coinvolge primitivamente il sistema linfoide centra-
le (timo o midollo osseo) e quello periferico (linfo-
nodi, milza e MALT) sono gli organi in cui insorgo-
no le masse di tessuto neoplastico, più o meno con-
sistenti.
II termine leucemia indica, invece, una patologia
neoplastica che coinvolge primitivamente il midol-
lo osseo e il sangue periferico.
linl^proìifèjrdHve (IÀRC Press li ©nei 200 1)
BnfòrrirT
..
Linfomi T a cellule immature/"T-cell precursor"
- Leucemia/linfoma T Iinfoblastico
Linfomi di incerta derivazione
- Linfoma a blasti NK
Linfomi T leucemici a cellule mature
- Leucemia T proiinfocitica
- Leucemia a grandi linfociti granulati ("LGL-prolipheration)
—Leucemia NK aggressiva
- Leucemia/linfoma I dell'adulto
Linfomi T a cellule mature linfonodali
—Linfoma angioimmunoblastico
- Linfoma T-periferico - non altrimenti specificato (NAS)
~ Linfoma a grandi cellule anaplastìche
Linfomi T a cellule mature extra-nodali
-Linfoma NK/T ("nasai iype"}
- Linfoma T enteropatia - associato
- Linfoma T epato-splenico
- Linfoma T sottocutaneo - simii pannicuiite
Linfomi T a cellule mature cutanei
- Micosi fungoide
- Sindrome di Sèzary
- Linfoma a grandi cellule anaplastìche primitivo della cute
- Papulosi linfomatoide
Linfomi drHcklgkin '^
Linfoma di Hodgkin, prevalenza linfocitaria nodulare
Linfoma di Hodgkin "classico"
- Linfoma di Hodgkin "classico", sclero-nodulare
- Linfoma di Hodgkin "classico", cellularità mista
— Linfoma di Hodgkin "classico", ricco in linfociti
- Linfoma di Hodgkin "classico", con deplezione linfocitaria
 Introduzione & 579

Antigeni rilevabili con anticorpi monoclonali, utilizzati nella diagnostica immunofenotipica

dei processi linfoproliferatìvi. Gli anticerpi possono essere, in grati parte, utilizzati sia
in condizioni statiche (immunoìstochimica su vetrino) che in sospensione cellulare (cifometria
a flusso da sangue periferico o su sospensione cellulare ricavata da linfonodo)

Antigene Espressione cellulare Positività e /o particolarità

C D45 LCA o Leukocyte common antigen; espresso sulla superficie di il primo anfigene identificabile con anticorpi ed utilizza­
tutti i "globuli bianchi" to in diagnostica
C D 34 stem celi midollare e di diversi tessuti; marcatore di immaturità linfomi B immaturi; leucemie mieloidi acute
mieloide e linfoide;
An^en» associaH prevalentemente ai linfociti T f ; ^ . V ; v > :
CD1 a tìmociti; cellule di Langerhans; cellule dendritiche linfociti 7 maturi negativi; LLA 7
CD2 timociti; linfociti T; cellule NK LNH 7
CD3 tìmociti; linfociti T LNH 7 I'-,
CC>4 timociti linfociti 7 a differenziazione "helper"; monociti LNH T CD4+
CD 5 timociti; linfociti T; limitata popolazione di linfociti B maturi LNH 7; LLC/LPL; LM
CD 7 linfociti T; stem celi midollare LLA-7 +; IM A -+
CD8 timociti -/+ ; linfociti T a differenziazione "suppressor/cytotoxic" LNH 7 CD8+
ArifigèmdssocidtìàpIihfocitjB : ■■■ '
C D 10 linfoblasti midollari pre-'B; elementi B del centro germinativo; positivo lo stroma del midollo osseo
precursori T LF + /- ; LB; LIA; rari LNH 7
C D19 linfoblasti midollari pre B; linfociti B LNH B; mi dom a -; LLA ••/+
C D 20 linfoblasti midollari pre-B; linfociti B LNH B; m ielom a- / + ; LLA- / +
C D 2Ì : recettore EBV; linfociti B e cellule follicolari dendritiche LNH B
C D 23 : recettore a: bassa affinità igE; linfociti "attivati"; cellule follicola­ LLC/LPL +; LM neg.
ri dendritiche ;
C D 79a linfoblasti midollari pre-B; linfociti B LNH B; LLC/LPL + ;L M +
C D 79b linfoblasti midollari pre-B; linfociti B LNH B; LLC/LPL neg;LM +
Antigeni associati ai monciti/macrofagi -. - - \
C D lìc PMN; monociti/macrofagi HCL; SMZL
CD13 pan-mieioide (PMN e monociti immaturi e maturi) IM A
C D14 pan-mieloide {PMN e monociti immaturi e maturi}: LMA ...
CC)15 PMN; monociti; eosinofili LH classico
CD33 mieloidi immature e monociti LMA
CDÓS macrofagi e mieiodi immature LMA

Antigenj associati q cellule N K . 10 V;:V; U '^: 0 ^ ii sl^ :100à

C D Ìó cellule NK; granulociti; macrofagi NHL NK
CD56 NK; linfociti I "killer" LNH 7; NHL NK
Antigeni associati a marcatori di attivazione : . . i . . : .:
C D 25 linfociti B; T e monociti recettore IL-2; è espresso da linfomi a fenotipi "attivato":
LNH 7; LA; HCL -
C D 30 marcatore di "attivazione" in linfociti B, T e monociti LH classico; LA
Anfigeni espressi da molecole coinvòlte nella proliferazione cellulare \ .
K Ì67/MIB-1 antigene nucleare espresso da cellule in proliferazione l'indice proliferativo elevato è un fattore prognostico
negativo nei linfomi come in altre neoplasie
Bcl-2 antigene citoplasmatico; molecola anti-apoptofica linfociti B, utile nella DD tra iperplasia e linfoma follicolare; valore
esclusi gli elementi del CG; linfociti!; plasmaceltule prognostico nei linfomi B ad alto grado di malignità;
negativo ne! LB
Belò antiaene espresso da una fosfoproteina nucleare indispensabile espresso da linfomi B d'origine follicolare
alla funzione del C G
p53 controllore del ciclo cellulare l'alterazione della funzione p53 è un meccanismo di evolu­
zione in una forma aggressiva comune a diversi linfomi

Acronimi:
DD diagnosi differenziale LF linfoma follicolare LMA leucemia mieloide acuta
CG centro germinativo LH linfoma di Hodgkin LNH 7 linfoma non Hodgkin T periferico o a cellule mature
HCL "hairy cell leukemia" LLA linfom a/leucemia iinfoblastica acuta LNH B linfoma non Hodgkin B periferico o a cellule mature
LA linfoma anapiastico LLC leucemia linfatica cronica LPL linfoma a piccoli linfociti rotondi
LB linfoma di Burkitt LM linfoma a cellule del mantello SMZL ¡inforna splenico a cellule della zona m arginale
580 ^ Neoplasie dei tessuti linfoidi centrali e periferici: linfomi non-Hodgkin
In realtà diversi linfomi sono leucemici fin dal­
l'esordio (linfoma linfocitico B/leucemia linfatica
cronica; linfoma a cellule della zona marginale della
milza; linfoma/leucemia "T-cell precursor"); posso­
no coinvolgere secondariamente il sangue periferi­
co (linfoma follicolare leucemizzato; linfoma a cel­
lule del mantello) ovvero possono evolvere in
forme leucemiche, clinicamente più aggressive.
Ci sono linfomi che hanno un comportamento
esclusivamente leucemico ("hairy celi leukemia" e
gran parte dei casi di linfoma linfocitico B/leuce­
mia linfatica cronica).
In genere 2/3 dei linfomi non-Hodgkin e la
maggior parte dei linfomi di Hodgkin esordiscono
come masse linfonodali (ingrossamento linfonoda-
le o linfoadenopatia).
Alcuni linfomi sono extralinfonodali (linfomi
della cute; linfomi del sistema nervoso centrale; lin­
fomi dello stomaco o delle ghiandole salivari).
Quadri clinico-patologici
I sintomi dipendono dalla sede di esordio, dal­
l'effetto massa/sostituzione del tessuto sano e,
soprattutto, dalle alterate attività funzionali proprie
delle cellule neoplastiche (produzione abnorme di
citochine).
La neoplasia della cellula B matura (plasmacel-
lula) è definita mieloma, e si localizza classicamen­
te nel midollo osseo. La clinica è caratterizzata dalla
produzione di immunoglobuline e dall'attivazione
di una importante azione osteolitica (riassorbimen­
to osseo e fratture).
La presenza di un linfoma può essere sospettata
sulla base:
- dei caratteri di un linfonodo ingrossato (linfono­
do non dolente, del diametro superiore ai 2 cen­
timetri, in assenza di una condizione di stimola-

Midollo emopoietico
Leucemia/linfoma "B-cell precursor"
Cellula Linfoblasto pre-B
staminale _
Leucemia linfatica cronica/linfoma a "piccoli linfociti" B
(forma pre-follicolare)
Linfocita B naive Linfonodo
Linfoma a "cellule del mantello”
Linfocita del mantello
I Linfoma follicolare
è Linfoma di Burkitt §
| Linfoma diffuso a "grandi cellule” B |
I Linfoma di Hodgkin "tipo classico11 |
I Linfoma di Hodgkin, prevalenza linfocitaria nodularel
Centroblasti e centrociti f
del centro germinativo
Linfoma a "cellule della zona marginale”
Linfoma linfoplasmacitico Linfociti della zona
11 Leucemia linfatica cronica/linfoma a "piccoli linfociti" B I marginale e
post-centro germinativo |
B (forma post-follicolare)
I Linfoma diffuso a "grandi cellule11B

Plasmacitoma

Mieloma multiplo!
Plasmacellule
Fjg -1, - O ntogenesi dei linfomi non H odgkin.
Le cellule dei (inforni non H odgkin conservano, in p a rte, i caratteri m orfologici ed im munofenotipici degli elementi linfoidi d a i quali
orig inan o. L'analisi genica ha consentito di identificare, anche a livello m olecolare, l'orig ine e lo stadio differenziativo dei diversi
istotipi. In p articolare l'identificazione deli'iperm utazion e somatica delle im m unoglobuline (IS), che avviene nel centro germ inativo
(C G ) per consentire la prod uzio ne di anticorpi a d alta affinità, si è dimostrato un im portante m arcatore di stadio m aturativo dei
linfomi non Hodgkin B. U tilizzand o anche lo studio dell'lS è possibile identificare: - linfomi o rig inati d a cellule che non hanno an co­
ra incontrato l'an tig ene nel C G (le u ce m ia /lin fo m a "B-cei! precursor", linfom a a piccoli linfociti B /leu cem ia linfatica cronica, form a
prefollicolare, linfom a a cellule dei mantello) (riqu ad ri in giallo); - linfomi orig inati d a cellule del C G (linfom a follicolare, linfom a
di Burkitt, linfom a diffuso a gran di cellule, linfom a di H odgkin tipo classico e linfom a di H odgkin a prev alen za linfocitaria nodula-
re) (in aran cion e); - linfomi post-C G (linfom a diffuso a gran d i cellule, linfom a a cellule della zo n a m a rg in a le, linfom a a piccoli lin­
fociti B /leu cem ia linfatica cronica, form a post-follicolare, m ielom a) (in rosso).

zione fisiologica quale per esempio un processo
flogistico regionale);
- per la presenza di sintomi soggettivi (sudorazio­
ne notturna; febbre serotina; perdita di peso);
- per rilievi laboratoristici (alterazione degli indi­
ci di fìogosi; aumento di LDH; presenza, di
immunoglobuline nel siero; aumento della
beta2microglobulina).
Solo l'esame microscopico diretto di un linfono­
do o di un frammento di tessuto (biopsia incisiona-
le su masse interessanti, per esempio, il mediastino
o il retroperitoneo; esame citologico su materiale
ottenuto per agoaspirazione) può consentire, tutta­
via, una diagnosi definitiva.
I processi linfoproliferativi hanno caratteri mor­
fologici ed immunofenotipici molto simili e talora
b) parametri morfologici relativi alle cellule neoplastiche, che
sovrapponibili a quelli della loro controparte nor­
male (Fig. 1). Gli elementi neoplastici conservano,
in parte, anche le caratteristiche fenotipiche funzio­
nali ed il tropismo per particolari microambienti
morfo-funzionali. Queste proprietà sono legate
all'espressione di attività enzimatiche e di recettori,
nonché alla produzione di specifiche chemokine.
I linfomi B si localizzano inizialmente e prefe­ lule con aspetti di differenziazione secretiva, simili alle pla-
renzialmente nelle aree B-dipendenti del linfonodo
o della milza; i linfomi T insorgono e si organizza­ c) parametri immuno-fenotipici; i linfomi non-Hodgkin sono
no nel contesto delle aree paracorticali o T-dipen-
denti; i linfomi splenici, per buona parte del loro
decorso, tendono a rimanere localizzati alla milza,
al fegato e al midollo emopoietico. Alcuni linfomi
tendono a localizzarsi alle ossa sin dall'esordio e,
nel midollo osseo, si organizzano con modalità ed
in sedi definite.
- Diagnosi. Nelle forme localizzate il materiale
diagnostico è rappresentato dal linfonodo sospetto
o dal tessuto infiltrato; nelle forme sistemiche e che
statisticamente hanno una elevata tendenza alla
localizzazione ossea o alla leucemizzazione, il tes­
suto che deve essere indagato è rappresentato dalla
biopsia ossea o dal sangue periferico.
L/esame del linfonodo è - nella maggior parte dei
casi - indispensabile, in quanto consente l'acquisi­
zione di dati diagnostici irrinunciabili perché clini­
camente e prognosticamente fondamentali. L'utiliz­
d) definizione della monoclonalità del processo; i linfociti B e
zo di tecniche meno invasive quali l'agoaspirato o
l'agobiopsia, ha un valore relativo nella diagnostica
dei processi linfoproliferativi neoplastici; questi
metodi consentono di ottenere informazioni utili per
una diagnosi differenziale (per esempio l'identifica­
zione di un processo metastatico o di una linfoade-
nopatia a carattere reattivo); tuttavia comportano il
rischio di errori diagnostici o la perdita di informa­
zioni prognosticamente rilevanti. Le metodiche
meno invasive possono essere utilizzate in casi par­
ticolari, quando le condizioni cliniche del paziente
richiedano un intervento meno cruento di quello che
comporta una biopsia in anestesia.
In sintesi, i dati diagnostici che si ottengono dalla
biopsia linfonodale possono essere così raggruppati:
Introduzione ss 581
a) parametri morfologici circa l'organizzazione del linfonodo;
i parametri che riguardano l'organizzazione morfo-funzio-
nale del tessuto normale e del tessuto neoplastico, sono
apprezzabili al microscopio a piccolo ingrandimento; sono
spesso caratteristici dei comportamento di un particolare
tipo di linfoma. Il linfonodo può essere sostituito solo in
aree circoscritte o del tutto con perdita della propria orga­
nizzazione, in caso di infiltrazione diffusa; ia sostituzione
neoplastica può essere limitata a particolari microambienti
quali il seno marginale, i follicoli linfatici, le aree T-dipen-
denti. In caso di sostituzione nodulare i caratteri strutturali
dei noduli neoplastici contengono informazioni diagnosti­
che: possono essere simili ai follicolo linfatico con centro
germinativo; essere omogeneamente costituiti da cellule
monomorfe o; in alternativa, la composizione è fatta da una
popolazione cellulare molto eterogenea. Anche i caratteri di
organizzazione del microambiente linfonodale associato
all'infiltrazione neoplastica possono indicare il tipo istologi­
co del linfoma;
riguardano la morfologia cellulare, debbono essere valutati
microscopicamente a forte ingrandimento. I linfomi non-
Hodgkin possono essere costituiti da una popolazione neo-
plastica monomorfa o eterogenea; - cellule immature di
tipo linfoblastico; - cellule simili al piccolo linfocita circo­
lante, alle cellule del mantello o della zona marginale del
follicolo; - cellule atipiche e pleomorfe per ampia variazio­
ne di dimensioni e di caratteri nucleo-citoplasmatici; - cel­
smacellule;
classificabili sulla base dell'espressione di determinati anti­
geni (di membrana, citoplasma tici o nucleari); il profilo anti­
genico di un linfoma dipende dallo stadio differenziativo
normale e ne consente l'inquadramento classificativo; le cel­
lule neoplastiche conservano le caratteristiche antigeniche
proprie della controparte normale ed esprimono quindi gli
stessi antigeni di differenziazione (o CD). Per ogni linfoma
può essere identificato un numero limitato di marcatori che
consentono - quasi sempre - una classificazione precisa. I
caratteri immunofenotipici di un linfoma si possono deter­
minare:
con tecniche immunofenotipiche applicate alle sezioni di
tessuto (iinmunolstochimica);
- con tecniche di tipizzazione immunofenotipica in
sospensione cellulare (citometria a flusso), applicate a
cellule neoplastiche ricavate dal tessuto e successiva­
mente sospese in un liquido (per esempio in soluzione
fisiologica o tamponata), ovvero alle cellule presenti nel
sangue periferico (nel caso di linfomi leucemizzati o leu­
cemie);
i linfociti T esercitano la loro funzione attraverso l'espres­
sione di un recettore per l'antigene (recettore della cellula T
o T-cell receptor); la differenziazione funzionale è caratteriz­
zata dal riarrangiamento dei geni che codificano i recettori
per l'antigene. Il riarrangiamento avviene, in genere, prima
che mutazioni oncogenetiche comportino la trasformazione
neoplastica di un elemento linfoide. Si ha così una condi­
zione di monoclonalità: le cellule neoplastiche originate da
una singola cellula progenitrice hanno un identico riarran­
giamento del recettore (B o T) e producono identici recetto­
ri. I linfomi B producono immunoglobuline che hanno lo
stesso tipo di catena leggera kappa o lambda. Dal DNA
ricavato da una popolazione linfoide neoplastica, utilizzan­
do opportuni enzimi di restrizione ed adeguati sistemi di
identificazione dei geni che codificano le diverse catene
delle immunoglobuline, si possono ottenere bande omoge­
nee (i frammenti di DNA ottenuti sono identici ed hanno
582 ss Neoplasie dei tessuti linfoidi centrali e periferici: linfomi non-Hodgkin
identico peso molecolare). L'utilizzo di questa tecnica con­ - Stadiazione dei linfomi. La clinica e la pro­
sente la definizione della natura neoplastica (clonale) delle gnosi di un linfoma oltre che dal tipo istologico,
cellule B. dipende anche dalla diffusione e dalla "massa" di
1 linfomi T hanno un identico riarrangiamento della catena del
tessuto neoplastico. Per la definizione dell'entità e
recettore T (alfa o beta, gamma o delta); l'utilizzo di questo cri­
terio consente l'identificazione della natura neoplástica delle
della diffusione del tessuto neoplastico da trattare
cellule T. Il riarrangiamento del "T-cell receptor" comporta lasi utilizzano gli schemi di stadiazione (studio dello
produzione di segmenti di DNA altamente specifici, che sono stadio o diffusione del linfoma), che utilizzano le
uno strumento di grande sensibilità diagnostica e possono esse­tecniche radiologiche (TAC e RMN), i dati clinico-
re utilizzati nella ricerca di "residui minimi di malattia"; laboratoristici e indagini istologiche/istochimiche.
e) identificazione del danno genetico; i danni genetici descritti Le cellule linfoidi hanno ima grande attitudine a
nei linfomi sono numerosi ed estremamente eterogenei; passare in circolo (organi linfoidi centrali, torrente
alcuni hanno caratteri molto specifici in quanto tipici di un circolatorio, organi linfoidi periferici, parenchimi) e
determinato linfoma. Altri sono aspecifici e comuni a diver­ la loro controparte neoplastica mantiene spesso
si istotipi. Danni molecolari diversi si possono esprimere questa proprietà. I linfomi non-Hodgkin, pur aven­
fenotipicamente in forme di linfoma fra loro simili.
do in parte un comportamento prevedibile, tendo­
La diagnosi di un linfoma può essere formulata no a colonizzare diffusamente i tessuti dell'organi­
utilizzando esclusivamente parametri morfologici smo e si presentano sin dall'esordio in stadio avan­
zato (è frequente lo stadio IV, per la localizzazione
(in molti casi è sufficiente disporre di un buon pre­
osteo-midollare).
parato istologico); non sono pochi i casi nei quali le
Il linfoma di Hodgkin, anche sotto questo profi­
difficoltà diagnostiche richiedono il ricorso ad inda­
lo, è una eccezione importante (insorge in una sta­
gini immunofenotipiche e genetiche.
zione linfonodale e colonizza, ordinatamente e per
- Incidenza e caratteri clinici. I linfomi non-
contiguità, le stazioni linfonodali limitrofe).
Hodgkin hanno un'incidenza di circa 15 casi per Per questa ragione la stadiazione dei linfomi ha
100.000 abitanti; V80-85% è rappresentato da linfo­ un valore prognostico rilevante nel linfoma di
mi B; i linfomi T sono circa il 10-15% dei casi; i lin­ Hodgkin, più relativo nei linfomi non-Hodgkin.
fomi a cellule "natural-killer" sono rari.
I linfomi a cellule follicolari dendritiche ed inter­
digitale sono di riscontro eccezionale. In quanto
neoplasie del sistema immunitario, sono in grado
■ Linfomi non-Hodgkin
di alterarne profondamente l'organizzazione e le a cellule immature
funzioni; hanno la capacità di interagire con il siste­
ma immunitario, compromettendone le funzioni
("precursor B or T celi neoplasmi
(aumento dell'incidenza di infezioni); possono esal­ Linfoma/leucemia linfoblastica acuta B
tarne alcune attività con conseguente alterazione
della tolleranza (comparsa di patologie autoimmu­ - D efinizione e cellu la d'origine. È la neoplasia
ni come anemia e piastrinopenia). dei blasti linfoidi già orientati lungo la linea diffe-
L'anemia e la piastrinopenia si riscontrano solo renziativa B (linfoblasti pro-B e pre-B); si tratta di cel­
lule linfoidi immature, di pxccole-medie dimensio­
raramente e in fasi comunque avanzate della malat­
ni (in termini convenzionali gli elementi di riferi­
tia, conseguono a localizzazione ossea e sostituzio­
mento sono il piccolo linfocita memory (cellula
ne midollare. Tranne i linfomi a cellule immature
"piccola") o il centroblato/immunoblasto (cellula
(linfoblastici), che possono sin dall'esordio soppri­
"grande"). Il citoplasma è appena visibile, il nucleo
mere per sostituzione la normale ematopoiesi, i lin­
è immaturo, con cromatina poco condensata, talo­
fomi che danno citopenia attivano anche meccani­
ra dotato di un nucleolo di modeste dimensioni.
smi autoimmuni. Nella classificazione citologica delle leucemie
I linfomi infatti possono causare profonde alte­ (classificazione F.A.B. - French-American-British,
razioni delle funzioni immunitarie ma possono 1976) corrisponde alle varianti LI ed L2. II compor­
essere anche conseguenti a una condizione di tamento è prevalentemente leucemico, con un inte­
immunodeficit. ressamento esteso del midollo emopoietico (sosti­
La grave alterazione immunitaria, secondaria al tuzione diffusa) e coinvolgimento del sangue peri­
deficit della funzione CD4/helper, che caratterizza ferico (leucemia); d'altra parte l'interessamento
l'AIDS o si sviluppa in seguito ad immunodefi­ prevalente è linfonodale o d'organo. La diagnosi di
cienze acquisite (da terapia immunosoppressiva, linfoma si pone quando all'esordio il processo si
nei soggetti trapiantati), espone il paziente al manifesti con linfoadenomegalie, il quadro emati­
rischio di sviluppare processi linfoproliferativi oli­ co è aleucemico e il midollo osseo presenta una
goclonali o veri e propri linfomi. L'aumento del­ infiltrazione neoplastica inferiore al 25% della cel-
l'incidenza dei linfomi in condizioni di immunode­ lularità totale.
ficit dipende anche e spesso da attività di virus Non se ne conosce l'eziologia ma si ritiene che
oncogeni (EBV). esista ima predisposizione genetica.
 Linfomi non-Hodgkin a cellule immature ("precursor B or T celi neoplasm")
- E pidem iologia. Ogni anno vengono diagnosti­
cati in Italia circa 1500 nuovi casi di leucemia/linfo­
ma linfoblastico; nel 75% dei casi si tratta di bambi­
ni sotto i sei anni d'età.
La forma infantile è soprattutto leucemica,
anche se sono comuni - nel corso della malattia -
le localizzazioni d'organo. La presentazione
esclusivamente linfomatosa è più rara e si riscon­
tra in particolare nell'adulto; l'età media di insor­
genza è sui 20 anni, con una modesta prevalenza
maschile.
- D iffusione. Il midollo osseo è sempre coinvol­
to, ma è frequente anche la localizzazione extra­
midollare (SNC; linfonodi; milza; fegato). Il linfoma
coinvolge più spesso la cute, l'osso, i "tessuti molli"
e i linfonodi.
- C aratteri clinici. La clinica è dominata dall'in­
sufficienza midollare (anemia, piastrinopenia, leu-
copenia), con dolori ossei ed articolari e/o dall'or-
ganomegalia (epato-splenomegalia).
In qualche paziente la forma è prevalentemente
linfonodale e/o cutanea; il coinvolgimento ematico
è tardivo e per lo più minimo.
- M orfo log ia. Per le importanti ricadute pro­
gnostiche e terapeutiche le caratteristiche morfo­
logiche dei linfoblasti sono state descritte in modo
dettagliato e rappresentano ancora oggi un
importante strumento diagnostico. Rispetto ai
blasti della leucemia mieloide, complessivamente
considerati, i linfoblasti hanno un citoplasma
povero e non granulato; il nucleo ha dimensioni
medie, è ovalare o ha contorni lievemente irrego­
Fig. 2 - Linfoma linfoblastico B; l'ingrandim ento m ag g io re evi­
d e n zia m eglio le caratteristiche di im m aturità dei blasti linfoidi;
ii citoplasm a è poco evidente mentre il nucleo o v alare, ha un
disegno crom atinico esile.
ss 5 8 3
lari, cromatina esile o. finemente azzollata; è privo
di nucleolo o con un nucleolo poco evidente (Fig.
2). Nei tessuti emopoietico o linfonodale, l'infil­
trato è diffuso, monomorfo, stipato e conferisce al
quadro un aspetto definito a "cellule blu " (Fig. 3).
Le mitosi sono numerose e così le cellule in apop-
tosi; in analogia con quanto si osserva nel linfoma
di Burkitt, caratterizzato da una elevata attività
proliferativa, anche nel linfoma linfoblastico si
può osservare un caratteristico aspetto "starry
sky" - a cielo stellato - (alternanza di cellule sti­
pate e più rari macrofagi, con citoplasma ampio,
chiaro, ripieno di frammenti di nuclei di cellule
leucemiche).
- Caratteri immunofenotipici. Una speciale DNA polimera-
si (la terminal deoxynucleotidyltransferase - TdT), espressa dal
nucleo solo durante una fase precoce della differenziazione lin-
foide (stadio pre-B o pre-T), è apprezzabile nel 95% dei casi. L'u­
tilizzo di marcatori linea-specìfici consente di definirne l'appar­
tenenza alla linea differenziatìva. I blasti B sono bloccati in uno
stadio differenziativo precoce e non esprimono immunoglobuli­
ne dì superficie (slg negativi); esprimono invece il CD19 e il
CD10 di membrana (ma le forme più immature possono anche
essere CDIO-negative). Sulla base dell'espressione citoplasmati­
ca della catena pesante delle IgM ("ji-chain") si identificano le
forme più mature ("late pre-B ALL") (Tab. 3).
- Genetica. I cromosomi dei blasti linfoidi, nel 90% dei
pazienti, hanno alterazioni numeriche o strutturali. Le più
comuni sono descritte in tabella 4; sono correlate con le caratte­
ristiche fenotipiche e con la prognosi.
- Prognosi. La leucemia linfoblastica B compor­
ta una prognosi complessivamente buona; nel 95%
dei bambini e nel 60-85% degli adulti si ottiene una
remissione completa. La percentuale di casi di
sopravvivenza in assenza di malattia (disesase free
Fig. 3 -Linfoma linfoblastico B; q u a d ro di sostituzione diffusa
con aspetto "im m aturo" e m onom orfo dei blasti linfoidi.
584 & Neoplasìe dei tessuti linfoidi centrali e periferici: linfomi non-Hodgkin
Leucemia/linfoma linfoblastico Leucemia/linfoma linfoblastico
"B-cell precursor": "B-cell precursor": correlazione
Classificazione immunòferiotipica fra danno genetico e prognosi

LIA TdT CD19 CDÌO Slg** Alterazióne Alterazione

Cyig* frequenza Prògnosi
genetica citogenetica
precursori
+ + ipodiploide 20-25% favorevole
precoci
t(I2;21){pl3;q22) TEL/AML1 16-29% favorevole

cellule pre-B + + + + ipodiploide 5% sfavorevole

t(9;22)(q34;qll.2} BCR/ABL 3-4% sfavorevole
cellule B - + + /- + /“ +
t(4;l 1}{q21;q23) AF4/MLL 2-3% sfavorevole
immunoglobuline citoplasmatiche
immunoglobuline di superficie t(ì ;19;q23;pl 3.3) PBX/E2A : 6% sfavorevole

survival rate o DFS) nei bambini è del 70% di cui parte sovrapponibile a quanto descritto per la
circa l'80% possono essere curati. La LLA B dei forma linfoblastica B (Fig. 4). La presentazione
bambini si associa, infatti, nel 50% dei casi a danni mediastinica e linfonodale è la più comune: in
citogenetici e molecolari prognosticamente favore­ entrambi i casi l'infiltrato linfoblastico è caratteristi­
voli: iperploidia e t(12; 21). Negli adulti prevale l'in­ camente monomorfo e diffuso.
cidenza. di danni genetici sfavorevoli. - Caratteri immunofenotipici. Le cellule neoplastiche sono
"congelate" in uno stadio precoce della maturazione T; la mag­
gior parte dei casi esprìme CDla, CD2, CD5 e CD7 oltre alla
Linfoma/leucemia linfoblastica acuta T positività nucleare per la TdT. Gli stadi più precoci di differen­
ziazione non esprimono CD3, CD4 e CD8 di superficie; le forme
- Definizione e cellula d'origine. Per molti più differenziate coesprimono CD4 e CD8.
aspetti simile al linfoma/leucemia linfoblastica B,
- Genetica. Sono stati identificati prevalentemente trasloca­
insorge da elementi immaturi già indirizzati zioni coinvolgenti i locus alfa e delta del T-cell receptor
lungo la linea differenziativa T; ha caratteri mor­ (14qll.2), il locus beta (7q35) e il locus gamma (7pl4-15). I loci
fologici molto simili alla leucemia linfoblastica B; traslocati coinvolgono geni correlati alla funzione di fattori di
le cellule linfatiche neoplastiche hanno dimensio­ trascrizione quali MYC, TALI, RBTN1, RBTN2 e la tirosin-chi-
ni piccole con una maggior complessità ed irrego­ nasi cìtoplasmatìca-LCK. La traslocazione comporta la de-rego-
lazione del gene funzionalmente correlato.
larità nucleare (che configura frequentemente un
aspetto "cerebroide"). Il quadro clinico d'esordio
può essere prevalentemente o esclusivamente leu­
cemico, ma può anche coinvolgere il timo e i lin­
fonodi.
- Epidemiologia. Rappresenta circa il 15-25%
delle leucemie linfoblastiche ed è più frequente
negli adolescenti maschi. Rispetto alla forma B, che
ricordiamo essere prevalentemente leucemica, la
neoplasia a precursori-T è più frequentemente un
linfoma (85% dei casi) e colpisce prevalentemente
gli adolescenti. L'eziologia è ignota.
- Coinvolgimento. Esordisce coinvolgendo il
midollo, il sangue periferico e il mediastino. L'interes­
samento mediastinico è spesso complicato da versa­
mento pleurico. Possono essere interessati i linfonodi,
il fegato, la milza, il sistema nervoso centrale e le
gonadi.
- Caratteri clinici. Rispetto ad altre forme leuce­
miche e nonostante l'entità della diffusione della
Fig. 4 - Linfoma linfoblastico T; tranne alcuni particolari, quali
la m ag g io r irregolarità deila m em brana nucleare, che in alcu­
malattia, la funzione midollare risulta complessiva­ ne cellule configura un aspetto "cerebroide" ed una m agg iore
mente conservata. irre g o larità, il q u ad ro è simile a quello osservato nella v a ria n ­
te B' l'analisi im m unofenotipica è fo nd am entale per una preci­
- Morfologia. Il quadro istologico è in gran sa defin izion e delia linea e dello stadio differenzìativo.
 Linfomi non-Hodgkin B a cellule mature ("peripheral B cell neoplasm"j
- Prognosi. Con l'utilizzo di protocolli poliche­
mioterapici intensivi, sovrapponibili a quelli usati
per la controparte B, si ottengono risultati analo­
ghi.
| Linfomi non-Hodgkin B
0 cellule mature
("periphera! B celi neopiasm")
Leucemia linfatica cronica/linfoma
a piccoli linfociti
- D efinizione e cellu la d'origine. La leucemia
linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti è la neo­
plasia costituita dai linfociti monomorfi, rotondeg­
gianti, pressoché privi di citoplasma, appartenenti
alla linea B del mantello dei follicoli secondari, che
circolano nel sangue periferico. Coinvolgono il
midollo osseo e i linfonodi, sì possono associare ad
elementi di maggiori dimensioni, con caratteristi­
che morfologiche peculiari (prolinfocita e paraim-
munoblasto), e sono caratterizzati dalla co-espres-
sione di antigeni associati alle classi di differenzia­
zione CD5 e CD23.
La leucemia cronica B e il linfoma a piccoli linfo­
citi sono indistinguibili sotto il profilo morfologico,
immunofenotipico e genotipico. L'entità della linfo-
citosi periferica (maggiore di 4000 linfociti neopla­
stici/ mm3 nella LLC) è l'unico criterio per definire,
all'esordio, la natura leucemica ovvero linfomatosa
e leucemica della neoplasia.
Si ritiene che la cellula d'origine possa essere
identificata negli elementi B circolanti, CD5, CD23,
IgM ± IgD positivi, che esprimono immunoglobu­
line di superficie (slg) a bassa intensità e che sono
identificabili anche nei follicoli primitivi e nella
zona mantellare dei centri germinativi. L'ipotesi
accreditata è che si tratti di linfociti B CD5~positivi,
anergici ed autoreattivi, localizzati preferenzial­
mente nei follicoli degli organi linfatici secondari.
Alcune osservazioni meritano di essere ricordate;
a) le immunoglobuline di superficie prodotte dai
linfociti neoplastici hanno attività anticorpale
policlonale, tipo fattore reumatoide;
b) livelli bassi di IgM, quali quelli della LLC, sono
espressi da linfociti B resi anergici dopo l'incon­
tro con autoAg;
c) i linfociti B CD5+ che normalmente popolano la
zona mantellare dei follicoli secondari spesso
producono autoanticorpi naturali, non reattivi e
a bassa affinità, attraverso l'attivazione delle
stesse regioni dei geni V delle Ig che si trovano (. con astenia, manifestazioni autoimmuni gravi (ane­
nelle LLC.
Sotto il profilo maturativo sono state identifica­
te due differenti forme di leucemia cronica B:
£ 585
- la forma "pre-follicolare" o a cellule B " naive" (in
quanto costituita da elementi privi delle modifi­
che genetiche che le cellule linfoidi subiscono
dopo l'incontro con l'antigene e la conseguente
attivazione/selezione operata nel centro germi­
nativo);
- la forma "post-follicolare", costituita da elementi
IgM ± IgD positivi e caratterizzati dallo stato
iper-mutazionale delle regioni V. Le mutazioni
somatiche delle regioni variabili delle immuno­
globuline hanno lo scopo di aumentare l'affini­
tà dell'anticorpo e caratterizzano la maturazio­
ne follicolare delle cellule B. Questi cloni leuce­
mici hanno caratteristiche di maturazione corri­
spondenti allo stadio post-follicolare (cellule B
"memory").
Si ritiene, in conclusione, che possano essere
distinte due diverse forme di leucemia cronica
B/linfoma linfocitico, sulla base dello stato muta-
zionale (non mutato o ipermutato) della regione V
della catena pesante delle immunoglobuline. Lo
stato mutazionale delle regioni-V e l'espressione di
molecole in qualche modo ad esso collegate (CD38
e ZAP-70), rappresentano criteri importanti per la
prognosi.
- E pidem iologia. La LLC-B ha un'incidenza ele­
vata; dopo i 70 anni, nel mondo occidentale, si
riscontrano circa 50 casi/100.000. È la leucemia in
assoluto più comune. Il linfoma a piccoli linfociti
(LPL) rappresenta, d'altra parte, poco più del 4% di
tutti i linfomi non-Hodgkin. Non si associa ad espo­
sizione né a radiazioni ionizzanti né a sostanze chi­
miche; non risulta più frequente nei pazienti con
immunodeficit. C'è una chiara predisposizione geneti­
ca; è rara nelle popolazioni dell'est asiatico e nei
giapponesi, comune nelle popolazioni negre o cau-
casiche. Viene riconosciuto il fenomeno dell'antici-
pazione: in alcune famiglie dove si presenta con
maggior frequenza sono colpiti, nelle generazioni
successive, via, via, soggetti più giovani.
- C oinvolgim ento. Coinvolge costantemente il
midollo emopoietico, il sangue periferico (> di 10
X 109/1), i linfonodi, il fegato e la milza; occasional­
mente anche la cute, il seno e gli annessi oculari
possono essere coinvolti. La diagnosi di LPL può
essere formulata raramente, sulla base del solo
coinvolgimento linfonodale; in genere è sempre
presente coinvolgimento osteomidollare ed una
modesta linfocitosi periferica.
- C aratteri clinici. L'esordio è insidioso ed i
pazienti possono essere asintomatici per anni; il
quadro è caratterizzato da lento accumulo di ele­
menti neoplastici. In genere la malattia esordisce
mia e piastrinopenia), infezioni, epato-splenomega-
lia o linfoadenomegalia; all'interessamento extra-
linfonodale si può associare coinvolgimento della
cute, degli annessi oculari o del seno.
586 -v Neoplasie dei tessuti linfoidi centrali e periferici: linfomi non-Hodgkin
I caratteri biologici che determinano il quadro do, anche nelle altre sedi coinvolte dal processo
clinico della malattia sono:
a) difetto dell'apotosi (malattia d'accumulo);
b) marcato immunodeficit, (suscettibilità alle infe­ parte con la rara variante prolinfocitica); viene con­
zioni);
c) produzione di auto-anticorpi policlonali diretti
contro autoAg, espressi dalle cellule ematiche
(malattìe autoimmuni).
Gli anticorpi non sono direttamente prodotti
dalle cellule neoplastiche ma naturalmente da ele­
menti B reattivi contro auto-antigeni; esiste quindi
una de-regolazione del sistema immune legata al
clone neoplastico.
- M orfologia. Il sangue periferico, il linfonodo segnano la fase di progressione della malattia:
ed il midollo osseo sono infiltrati da piccoli linfoci­
ti rotondeggianti (6-12 Jim di diametro), con una
sottile rima di citoplasma ed un nucleo rotondo,
con cromatina "a zolle" e privo di nucleolo. Il linfo­
nodo presenta un quadro di infiltrazione diffusa,
monomorfa, con netta prevalenza di piccole cellule,
frammiste ad elementi di maggiori dimensioni
quali i prolinfociti (citoplasma più abbondante,
nucleo ovalare, a cromatina granulare, spesso
nucleolato) (Fig. 5). Si rinvengono anche paraim-
munoblasti (cellule con caratteristiche morfologi­
che intermedie tra il prolinfocita e l'immunoblasto).
Il quadro diffuso può presentare una componente
nodulare o pseudofollicolare; non si tratta di folli­
coli organizzati da un microambiente di cellule
dendritiche, ma di aggregati, foci proliferativi, in
cui coesistono linfociti, prolinfociti e paraimmuno-
blasti; la maggior ricchezza di citoplasma conferi­
sce ai noduli un aspetto chiaro, visibile a piccolo
ingrandimento. Si definiscono "centri di prolifera­
zione" e si possono osservare, oltre che nel linfono-
neoplastico.
Una variante morfologica linfonodale è data
dalla forma c.d. "tumor forming" (che coincide in
siderata una forma clinicamente più aggressiva, sul
piano morfologico caratterizzata dalla particolare
ricchezza di prolinfociti e di paraimmunoblasti e,
sul piano biologico, da una maggiore attività proli-
ferativa.
In alcuni casi la LLC/LPL ha aspetti di differen­
ziazione secretiva, con plasmacellule ed elementi a
differenziazione secretiva intermedia.
L'interessamento del midollo osseo è costante e
si caratterizza secondo tre modalità di presentazio­
ne: interstiziale; nodulare; diffusa. Le tre modalità
essendo il quadro interstiziale e nodulare proprio
delle fasi più precoci, quello diffuso delle fasi avan­
zate e clinicamente più severe.
I cloni neoplastici possono subire ulteriori danni
genetici e progredire in forme biologicamente più
aggressive. Il linfoma non-Hodgkin B diffuso, a
grandi cellule post-LLC, è descritto come sindrome
di Richter; si tratta di linfomi con morfologia
immunoblastica che conservano, in genere, i carat­
teri immunofenotipici d'origine.
- Caratteristiche immunofenotipiche. La malattia esprime
marcatori B (con intensità talora inferiore a quanto osservato
nella maggior parte di altri istotipi) quali il CD19, CD20 (espres­
sione ridotta), il CD22, CD23, CD43, CD79a, associati all'espres­
sione di CD5 e delle immunogìobuline di superficie (IgM±IgD),
espresse a bassa intensità.
Le cellule possono esprimere anche CD llc (positività debole),
ma sono invariabilmente CD10, CD79b, FMC7 e ciclina DI nega­
tive.
Nella tabella 5 sono elencati i marcatori più utili nella diagnosi
differenziale tra LLC/LPL e le altre forme dì leucemie o di linfo­
mi B leucemizzati.

- Genetica. I geni che codificano per le catene leggere e

pesanti delle immunogìobuline sono riarrangiati (origine da lin­
fociti B "maturi"). È ormai acquisito il concetto che lo stato
mutazionale relativo alíe regioni variabili delle catene pesanti
delle immunogìobuline, identifica due forme di leucemia linfati­
ca cronica distinte (sia sul piano biologico che clinico):

a) la forma che non presenta mutazione somatica (40-50%) e

che corrisponde allo stadio di naive B-cell; le cellule neopia-
stiche di questa forma non hanno subito i processi di proli­
ferazione, ipermutazione e selezione, che sono funzioni
caratteristiche del centro germinativo;
b) la forma che presenta ipermutazione della regione variabile
e che, quindi, deriva da una cellula post-follicolare.

Quando opportunamente cercate (utilizzando anche la tec­

Fig. 5 - Linfoma non Hodgkin B linfociHco/leucemia linfatica
cronica; if quadro istologico è estremamente monomorfo; i pic­
coli linfociti sostituiscono, con modalità diffusa, l'intero linfono­
do.
nica FISH), si trovano alterazioni genetiche nell'80% dei casi. Più
frequenti sono la trisomia 12 (20% dei casi) e la delezione llq22-
23 (20%), con associate mutazioni somatiche presenti sul secon­
do alíele; le due forme non sono associate a iper-mutazione della
regione variabile (prognosi sfavorevole); la delezione 13ql4
(507o dei casi); la forma è associata a ipermutazione (prognosi
favorevole).
Sono descritte delezioni del locus p53 (17pl3); delezioni che
nei casi interessati comportano un elevata tendenza all'evoluzio­
ne verso forme più aggressive.
 Linfomi non-Hodgkin B a cellule mature ("peripheral B cell neoplasm") - 587

LLC/LPl e linfomi B leucemìzzati. intorno ai 60 anni; è raro nei giovani ed ha una netta
prevalenza nel sesso maschile (2/1).
Le caratteristiche morfologiche
ed immunofenotipiche dèlie cellule - C oinvolgim ento. Coinvolge i linfonodi, la
leucèmiche (analisi in citometrià milza e il midollo osseo; frequentemente è leucemi­
a flusso) consentono una precisa H'j 0 co. Può localizzarsi anche al tratto orofaringeo
(anello del Waldeyer) ed al tubo gastro-enterico.
diagnosi differenziale
Il quadro macroscopico del coinvolgimento intesti­
nale è piuttosto caratteristico, e viene denominato
LLC LP . j LF LM HCL
poliposi linfomatosa (si tratta di lesioni mucose
CD20 + (debole) + + + + esofitiche polipoidi, conseguenza diretta della loca­
CD23 + neg. -/+ neg. neg..; lizzazione del linfoma).
slg (clonale) + (debole)* H '+ + - ++ - Caratterì clinici. Il linfoma a cellule del mantel­
lo si presenta frequentemente all'esordio, in forma
CD79b neg. + /- -/+ :
disseminata (stadio LH-IY). Il quadro clinico è, infatti,
CD10 neg. neg. + /+ neg. neg. caratterizzato da linfoadenomegalia sistemica, preva­
CD5 -/+ neg. lentemente sopradiaframmatica, a rapido sviluppo. Il
CD25 ■ -/ + y : .-' neg. neg. neg. +++ coinvolgimento mediastinico è meno frequente. La
milza è spesso interessata (50%) come pure il midollo
CD103 / neg. neg. neg. neg. osseo (60%). La splenomegalia rappresenta un segno
* slgM e sigD frequente, secondario a localizzazione del linfoma.
Alta, ma poco specifica, è l'incidenza dei sintomi
LLC leucemia linfatica cronica sistemici (febbricola, sudorazione, astenia, calo
IP leucemia prolinfocitica
LF linfoma follicolare ponderale, talora prurito).
LM linfoma a cellule del mantello
HCL "hairy celi leukemia" - M orfologia. I linfonodi e i tessuti extralinfono-
dali interessati possono presentare un quadro di
sostituzione nodulare o diffusa; il quadro nodulare
è conseguenza dell'espansione neoplastica intorno
- Prognosi. II decorso della malattia è estrema- a, più o meno evidenti, residui di centri germinati­
mente variabile e dipendente in prevalenza dallo vi; talora può essere conservata un'organizzazione
stadio della malattia; per la stadiazione si segue il di tipo mantellare. Le cellule sono relativamente
sistema Rai (1975) oppure il sistema intemaziona­ monomorfe con nucleo irregolare, cromatina irre­
le (Binet 1981). golarmente condensata, nucleolo non evidente
Anche se si indica una sopravvivenza media di (Fig. 6). Il linfoma non tènde all'evoluzione in linfo­
7 anni,, in realtà lo spettro dei comportamenti è ma a grandi cellule; tuttavia esiste un sottotipo defi­
piuttosto ampio e molti pazienti convivono bene nito "blastoide" proprio per le caratteristiche di
con la propria malattia, che non richiede terapie immaturità (mantellare blastoide classico) o di pleo-
particolari. Lo stadio secondo Binet, lo stato morfìsmo (mantellare blastoide pleomorfo) che assu­
mutazionale della regione variabile della catena mono le cellule neoplastiche. La variante blastoide
pesante (VH) e l'espressione di molecole ad esso
correlate, consentono di identificare due diversi
gruppi di malati con prognosi diversa anche sulla
base di considerazioni biologiche. Gran parte dei
pazienti a prognosi sfavorevole appartengono al
gruppo privo di ipermutazioni (linfociti naive o
pre-follicolari), che esprimono le molecole ZAP-
70 e CD38.

Linfoma a cellule del mantello

- D efinizione e cellu la d'origine. E un linfoma
costituito da elementi di piccole e medie dimensio­
ni, con citoplasma poco evidente e nucleo irregola­
re ed inciso (ricorda il centrocita). Si ritiene che ori­
gini da cellule che popolano lo strato più interno
del mantello che circonda il centro germinativo; di
queste cellule infatti il linfoma conserva parte dei
caratteri morfologici ed immunofenotipici.
Fig. 6 - Linfoma a cellule del mantello; il linfonodo, in questo
- E pidem iologia. Rappresenta dal 3 al 10% dei caso, è sostituito diffusamente dal clone neoplastico (cellule di
linfomi non-Hodgkin; ha un picco d'incidenza dimensioni intermedie, con citoplasma poco rappresentato}.
588 - Neoplasie dei tessuti linfoidi centrali e periferici: linfomi non-Hodgkin
Fig. 7 - Linfoma a cellule del mantello; il marcatore molecolare
di questo istotipo è l'espressione delia Ciclina-Dì che, in condi'
zioni normali, non è utilizzata dalie linee linfoidi quale controi-
lore del ciclo proliferativo.
classica ha una cinetica proliferativa elevata (10-20
mitosi/campo microscopico, per un ingrandimento
di 400X).
- Caratteri immunofenotipici. Le cellule del linfoma a "cel­
lule del mantello" hanno un profilo immunofenotipico caratteri­
stico; coesprimono IgM e IgD (espressione ad alta intensità),
sono tipicamente CD5 positive ma CD10 negative; possono esse­
re CD23 negative o esprimere l'anti gene a debole intensità.
Se viene ricercata con metodi sensibili, è possibile mettere
costantemente in evidenza l'espressione della ciclina-Dl (Fig. 7);
l'espressione della molecola è conseguenza diretta del danno
genetico, del tutto caratteristico, alla base della trasformazione
neoplastica.
- Genetica. I geni delle catene pesanti e leggere delle immu-
noglobuline nella maggior parte dei casi sono riarrangiati ma,
nelle cellule neoplastiche, non è avvenuta l'ipermutazione soma­
tica della regione variabile (cellule pre-follicolari).
Praticamente tutti i casi presentano la traslocazione
t(ll;14)(ql3; q32), che giustappone il gene IgH al gene che codi­
fica la ciclina DI (PRAD1 o BCL-1 o CCND1). In molti casi è pos­
sibile dimostrare la produzione di mRNA specifico o - con meto­
di immunoistochimici - della stessa cilina DI. La ciclina DI pro­
muove durante il ciclo cellulare il passaggio dalla fase Gl alla
fase S.
Sono state descritte altre alterazioni che coinvolgono: il gène
ATM ("ataxia-telangectasia-mutated"), che risulta mutato o
deleto; e i geni TP53, p l6 e p!8.
- Prognosi. Pur esistendo casi a decorso più
lungo ed indolente, il linfoma a cellule del mantel­
lo rimane un istotipo incurabile la cui prognosi è
sempre sfavorevole (3-4 anni la sopravvivenza
media).
Linfoma follicolare
- Definizione e cellula d'origine. Il nome attri­
buito a questa variante richiama i caratteri citologi­
ci ed istologici del microambiente follicolare; la cel­
lula d'origine, il microambiente in cui si organizza
il linfoma e diverse caratteristiche molecolari sono
quelle tipiche del follicolo linfatico secondario,
ovvero del centro germinativo. Più spesso il linfo­
ma ha un'architettura follicolare.
Il comportamento clinico e la natura biologica del
linfoma follicolare sono eterogenei ed ancora ogget­
to di studio.
- Epidemiologia. Il linfoma follicolare è - negli
Stati Uniti - la forma più comune di linfoma/qualo­
ra venga escluso l'enorme ma eterogeneo gruppo
dei linfomi non-Hodgkin B diffusi a grandi cellule
(LDGC). Rappresenta il 40-50% dei linfomi; in
Europa è meno frequente, ma ha caratteristiche eli-
nico-epidemiologiche sovrapponibili; è raro nei
paesi asiatici.
Colpisce prevalentemente la quarta-quinta
decade di vita (età media 59 anni), i soggetti di
entrambi i sessi (rapporto m/f; 1/1,7). È raro sotto i
20 anni; i casi pediatrici sono localizzati alla regio­
ne "testa-collo" o coinvolgono l'anello del Walde-
yer. Si tratta di forme aggressive (linfoma follicola­
re ad alta cinetica proliferativa).
La sopravvivenza media è di 8-10 anni, con alta
incidenza elevata di casi che progrediscono in
forme aggressive e resistenti alle terapie, con le
caratteristiche del LDGC. Le curve di sopravviven­
za, i tempi di progressione, l'esistenza di forme cli­
nicamente indolenti o particolarmente aggressive,
giustificano l'ipotesi circa l'esistenza di una varian­
te differente più aggressiva appunto distinguibile,
sotto il profilo istologico, citogenetico e biologico.
- Coinvolgimento. Si tratta di forma prevalente­
mente lìnfonodale, con coinvolgimento del midollo
emopoietico o - più raramente - del sangue perife­
rico. In pratica vengono descritte localizzazioni
(primitive o secondarie) in ogni organo (milza; tubo
gastroenterico; cute; anello del Waldeyer, etc.).
I linfomi follicolari rappresentano l'istotipo più
comune tra i linfomi B primitivi della cute.
- Caratteri clinici. Fino dall'esordio, il linfoma
follicolare è forma diffusa che coinvolge il midollo
osseo (40% all'atto della diagnosi; sino all'85% nel­
l'ulteriore evoluzione della malattia), il sangue perife­
rico (10% dei casi con una linfocitosi) e la milza.
Solo un terzo dei pazienti all'atto della diagnosi
si trova in stadio primo o secondo. La maggior
parte ha coinvolgimento linfonodale superficiale e
profondo, sovra- e/o sotto-diaframmatico. Non­
ostante la diffusione della malattia, o il quadro cli­
nico, non è severo e il decorso indolente.
- Morfologia. L'organizzazione follicolare carat­
terizza la maggior parte dei casi; il fatto implica che
la più importante diagnosi differenziale che viene -
spesso - presa in considerazione riguarda l'iperpla-
sia follicolare reattiva (Fig. 8). Caratteristiche morfo­
logiche, ma anche dati di patologia molecolare, con­
sentono di chiarire eventuali dubbi interpretativi;
questo linfoma è costituito da follicoli stipati, di
dimensioni variabili, non organizzati in zona chiara
e in zona scura, privi di macrofagi con "corpi tingibi-
 Linfomi non-Hodgkin B o cellule mature ("peripheral B cell neoplasm") & 589

Fig. 8 - Follicolo secondario; il centro germinativo è caratteriz­

zato dalla positività per CD20 (80), dall'elevata cinetica proli­
ferativa (8b; Ki67} e dalla sporadica espressione di BCL-2 (8c).

li" intracitoplasmatici (frammenti di nuclei) e privi o
incompletamente delimitati dalle cellule della zona
mantellare (Fig. 9). Sotto il profilo biologico il linfo­ sono BCL-2 positivi (90% dei casi) e - in parte - esprimono anche
ma iper-esprime - in genere - la molecola anti-apop-
totica BCL-2 (Fig. 10); ha un indice proliferativo
modesto (Fig. 11) e non superiore al 10-15% (il centro
germinativo ha una percentuale di cellule MIB-1 o colare (80% dei casi) è una traslocazione, t(14; 18)(q32; q21), che
Ki67 positive superiore al 60%). Il linfoma follicolare
è caratterizzato anche dalla presenza di elementi Bcl-
6 e CD10 positivi.
Le cellule del linfoma follicolare sono di due tipi
e ricordano molto i centrociti (cellule piccole a nucleo
"clivato" o inciso) e i centroblasti del follicolo norma­
le. La proporzione relativa dei due tipi cellulari è alla
base della sottoclassificazione del linfoma follicolare
in tre gradi, ai quali corrisponde una prognosi o un
comportamento clinico progressivamente più
aggressivo (gradi 1 ,2,3) come riassunto in tabella 6.
Il coinvolgimento osseo è frequente ed ha carat­
teristiche peculiari; le cellule del linfoma hanno un
particolare tropismo per la zona paratrabecolare,
dove si organizzano in aggregati irregolari (in
quanto privi di organizzazione follicolare), spesso
molto ricchi di linfociti T reattivi.
- Caratteristiche immunofenotipiche. Le cellule del linfoma
esprimo i marcatori del follicolo normale; marcatori B quali
CD19 e CD20 (in modo costante) e il CD10 (in modo variabile);
BCL-6 (un inibitore della trascrizione), importante regolatore
dello sviluppo del centro germinativo.
- Genetica. 11 marcatore molecolare tìpico del linfoma folli­
Linfoma follicolare: classificazione
in tre gradi (WHO 2001}
Grado 1, 0-5 centroblasti/CFI
Grado 2, 6-15 centroblasti/CFI
Grado 3, > 15 centroblasti/CFI
- 3a, centrociti ancora presenti
- 3b, centroblasti in aggregati solidi, privi di centrociti
Le varianti sono:
Linfoma follicolare diffuso
- Grado 1, 0-5 centrobiasti/CFl
- Grado 2, 6-15 centroblasti/CFI
Linfoma follicolare della cute
590 « Neoplasie dei tessuti linfoidi centrali e periferici: linfomi non-Hodgkin
Fig. 9 - Linfoma follicolare; il linfonodo è sostituito da nodula­
zioni con organizzazione strutturale vagamente follicolare; si
tratta di follicoli anomali, non polarizzati, privi di una eviden­
te componente mantellare.
Fig. 10 - Linfoma follicolare; a differenza dei follicolo "reatti­
vo" i noduli del linfoma follicolare esprimono la molecola antì-
apoptotica BCL-2.
giustappone il locus che codifica il gene IgH/catene pesanti delle
immunoglobuline (cromosoma 14) al locus BCL-2 (cromosoma
18). La traslocazione comporta iperespressione di BCL-2 che,
esercitando la sua attività anti-apoptotica, conferisce al clone
neoplastico la sua caratteristica fondamentale: la lunga sopravvi­
venza. Nel follicolo neoplastico mancano cellule in apoptosi e
macrofagi con detriti, in conseguenza dell'attività di BCL-2.
Si ritiene che circa l'80-90% dei linfomi follicolari abbiano un
maggior numero di danni genetici (una media di 6 allo stato
delle conoscenze), che coinvolgono diversi cromosomi
(1,2,4,5,13,17). Relativamente frequenti sono le trisomie (+7,+18)
e i riarrangiamenti (3q27-28, 6q23-26, 17p) spesso a carico di
oncogeni (BCL-2 e BCL-6). Il danno sul cromosoma 17p appare
biologicamente rilevante, in quanto coinvolge ii gene TP53; {'al­
terazione della funzione p53 si associa ad evoluzione in LDGC.
Alcuni casi di LF non hanno la traslocatone t(14;18); sono stati nodale sono trattate nel capitolo successivo.
identificati danni alternativi, ma con ricadute in parte sovrapponi­
bili, quali il riarrangiamento di BCL-6 sul cromosoma 3q27.
Il linfoma follicolare primitivo della cute ha alterazioniti rappresentano un gruppo numeroso di linfomi B
molecolari distinte; non presenta la traslocazione t(14;18), non
iper-esprime BCL-2, ma coesprime CD10 e BCL-6.
Fig. 11 - Linfoma follicolare; la cinetica proliferativa (Ki 67), in
tutti i diversi gradi citologici nei quali viene sotto-classificato, è
sempre bassa, comunque inferiore a quella osservata in un
centro germinativo.
- Prognosi. Il comportamento è influenzato dal
grado; i casi che appartengono al grado 3a (in parte)
o 3b (praticamente tutti) debbono essere trattati con
protocolli intensivi e comprensivi di adriamicina
(in tal caso la prognosi è sovrapponibile a quella dei
gradi 1 e 2). La prognosi appare complessivamente
migliore se confrontata con quella dei LDGC ma la
percentuale di recidive è superiore.
A parte va considerato il linfoma follicolare
della cute, per le sue caratteristiche genetiche e eli“
niche distintive. Ripete l'organizzazione follicolare
del linfoma linfonodale, ma ha un microambiente
meno organizzato ed associato ad una ricca compo­
nente di cellule marginali; tende a rimanere localiz­
zato alla cute (testa e tronco); viene curato,, efficace­
mente, con trattamenti locali (terapia topica o
radioterapia).
Linfoma a cellule della zona m arginale
(exfra-nodal e)
- Definizione e cellula d'origine. Si tratta di lin­
fomi originati dalla trasformazione neoplastica di
una cellula bloccata allo stadio di linfocita memori/,
post-follicolare. Sono costituiti da piccoli linfociti
tendenzialmente monomorfi, che possono dare ori­
gine a malattie esclusivamente linfonodali ma
anche spleniche oppure extralinfonodali (stomaco;
polmone; ghiandole salivari; annessi oculari). L'esi­
stenza di linfomi extralinfonodali, insorti nel conte­
sto del tessuto linfoide associato alle mucose, ha
generato il concetto di linfoma MALT o "maltoma".
La forma esclusivamente splenica e quella linfo­
- Epidemiologia. Complessivamente considera­
(7-8%) e circa la metà dei linfomi primitivi dello sto­
maco. Sono particolarmente frequenti nel nord-est
 Linfomi non-Hodgkin B a cellule mature ("peripheral B cell neoplasm") & 591

italiano (stomaco) e nel bacino del Mediterraneo gicamente il monocita, per la presenza di un citopla­
(linfoma intestinale o IP S ID immunoproliferative sma ben evidente, debolmente basofilo, e un nucleo
small intestinal disease" o linfoma mediterraneo). I rotondeggiante, a cromatina finemente azzollata).
linfomi gasrici sono un po' più frequenti nel sesso Le cellule del linfoma non si organizzano in struttu­
femminile (1/1,2). re hodulari, ma infiltrano la mucosa (Fig. 12) o il
parenchima ghiandolare con modalità diffusa; a
- Coinvolgimento. Esiste una stretta relazione livello gastrico, ma anche nelle altre sedi extra-linfo-
tra alcune condizioni di stimolazione immunitaria nodali, tendono ad aggredire le ghiandole mucose,
cronica (l'infezione gastrica da Helicobacter pylori, superando la membrana basale ed infiltrando l'epi­
o la tiroidite autoimmune di Hashimoto) e l'insor­ telio (lesioni linfoepiteliali) (Figg. 13 e 14).
genza/evoluzione del linfoma a cellule della zona
- Caratteristiche immunofenotipiche. Non esiste un profilo
marginale. immunofenotipico diagnostico; ili genere i linfomi MALT-asso-
Il linfoma MALT può insorgere nello stomacociati esprimono IgM, più raramente IgA o IgG, ed hanno restri­
affetto dalla gastrite cronica da Helicobacter pylori, zione monoclonale per la catena leggera. Sono CD5, CD10 e
nell'intestino di pazienti infettati dal Campylobac- CD23 negativi; esprimono marcatori di linea quali CD20 e
ter jejuni, nelle parotidi in corso di sindrome di Sjò- CD79a; possono essere CDllc e CD43 positivi.
gren, nella tiroide in corso di tiroidite autoimmune
di Hashimoto, negli annessi oculari con un'infezio­
ne latente da Clamydia psittaci.
Nel contesto delle patologie infettive citate i dati
d'incidenza del linfoma a cellule della zona margi­
nale sono indicativi, sotto il profilo statistico, di un
rapporto causa-effetto (stimolazione immunitaria
cronica e selezione di un clone neoplastico); d'altra
parte questo tipo di linfomi possono regredire dopo
eradicazione dell'agente infettivo, o almeno essere
mantenuti a lungo in una fase clinicamente silente
o poco aggressiva.
La variante gastrica, MALT-associata, in particola­
re, è efficacemente controllata dalla terapia antibioti­
ca nelle fasi iniziali e se non sopraggiungono ulterio­
ri danni genetici in grado di far progredire la malat­
tia. Si ritiene che questi linfomi rappresentino una
condizione intermedia tra un processo iperplastico a
Fig. 13 - Linfoma a cellule della zona marginale dello stoma­
carattere reattivo ed un linfoma svincolato compieta- co; l'infiltrazione delle ghiandole da parte degli elementi B neo­
mente dal controllo del sistema immunitario. plastici configura il auadro della lesione "linfo-epiteliaie": mar­
- Morfologia. Hlinfoma è costituito da cellule di
catore morfologico ai questo linfoma.
piccole dimensioni a fisionomia linfocitica, centroci-
tica o monocitoide (elementi che ricordano morfolo-

Fig. 14 - Linfoma a cellule della zona marginale dello stomaco;

Fig. 12 - Linfoma a cellule della zona marginale dello stoma­
co (c.d. linfoma MALT); l'infiltrato linfoide, relativamente mono-
morfo ("piccole cellule"), infiltra la mucosa e la sottomucosa.
la lesione "Iinfo-epiteliale" è più facilmente apprezzabile "in
negativo", dopo evidenziazione dell'infiltrazione con una cito-
cheratina a basso P.M. che mette in evidenza le cellule epitelia­
li delle ghiandole (la reazione è resa evidente dal croniogeno
marrone).
592 & Neoplasie dei tessuti linfoidi centrali e periferici: linfomi non-Hodgkin
- Genetica. Sono dimostrabili le mutazioni ipersomatiche - Epidemiologia. È il gruppo di linfomi non-
delle regioni variabili delle immunoglobulme, come conseguen­ Hodgkin più frequente (30-40% dei casi di linfoma
za dello stadio post-follicolare di maturazione delle cellule neo­
plastiche. Le anomalie genetiche più frequenti sono la trisomia 3
nel mondo occidentale); la frequenza è ancora più
e la t(ll; 18)(q21; q21). elevata nei paesi in via di sviluppo; in Giappone è la
variante di gran lunga più frequente, raggiungendo
- Prognosi. Si tratta di linfomi poco aggressivi quote del 55-75%. E un linfoma aggressivo (70% circa
che, nel caso di malattia infiammatoria cronica dei linfomi aggressivi sono LDGC); colpisce preva­
associata, possono regredire in seguito all'eradica- lentemente gli anziani (mediana 60 anni), con una
zione dell'agente infettivo responsabile. modesta prevalenza maschile; in pratica può colpire
Hanno una modesta tendenza all'evoluzione in lin­ qualsiasi età e non è infrequente nei bambini (5% dei
foma non-Hodgkin B diffuso a grandi cellule. linfomi pediatrici).
- Coinvolgimento. Nella classificazione di
Linfoma a cellule della zon a m arginale
Lukes-Collins (1974) e in quella di Kiel (1974 e 1992)
(splenico o nodale) venivano identificati il linfoma centroblastico (a
Il linfoma a cellule della zona marginale dello grandi cellule centrocitiche o centroblastiche), il lin­
stomaco coinvolge i linfonodi perigastrici e, nel foma immunoblastico, il linfoma anaplastico a
tempo, tende a rimanere sostanzialmente una grandi cellule ed altri sottotipi. La scarsa riproduci­
malattia locale; non ha alcuna tendenza ad infiltra­ bilità diagnostica, la prognosi in parte sovrapponi­
re il midollo osseo. bile e la mancanza di reali strategie terapeutiche
Con il termine linfoma a cellule della zona margi­ alternative, hanno giustificato il raggruppamento
nale linfonodale ci si riferisce alla variante primitiva­ di queste varianti in una singola categoria diagno­
mente linfonodale che mantiene caratteristiche mor­ stica.
fologiche e immunofenotipiche simili a quelle della Il linfoma diffuso a grandi cellule B può insorge­
variante gastrica, ma non presenta le più comuni re come tale, o rappresentare l'evoluzione di un lin­
anomalie genetiche del linfoma dello stomaco. H foma B a basso grado di malignità in linfoma
comportamento è quello di un linfoma poco aggres­ aggressivo (linfoma follicolare, linfoma a cellule
sivo ma anche poco sensibile alle terapie. della zona marginale, linfoma linfocitico, linfoma di
Il linfoma a cellule della zona marginale della Hodgkin a prevalenza linfocitaria nodulare).
milza si presenta con un quadro clinico caratteristi­ Può presentarsi sia come linfoma linfonodale
co (localizzazione splenica ed osteo-midollare con che extralinfonodale (40% dei casi). Il tratto
componente leucemica). La splenectomia garanti­ gastroenterico, in questo caso, è il più colpito (sto­
sce lunghi periodi di benessere, malgrado ci sia la maco e regione ileocecale). Praticamente ogni orga­
tendenza alla produzione di autoanticorpi, respon­ no può essere sede di un LDGC, inclusi il sistema
sabili di anemia e piastrinopenia. nervoso centrale, i genitali, i reni, i polmoni, i "tes­
È possibile l'evoluzione in linfomi più aggressivi. suti molli". Alcune varianti sono più comuni in
certe sedi (il linfoma localizzato primitivamente
- Genetica. L'anomalia genetica identificata nel all'osso è un linfoma centroblastico, frequentemen­
linfoma splenico è la t(ll;14)(pll;q32). te a nuclei multilobati).
Linfoma non-Hodgkin B diffuso, - Forme secondarie. Si manifestano spesso con
comparsa o recrudescenza di sintomi generali ed
a grandi cellule anche con improvviso e rapido incremento volume­
- Definizione e cellula d'origine. È una prolifera­ trico di uno o più pacchetti linfonodali. Sono questi
zione neoplastica costituita da elementi linfoidi ati­ i segni che indicano l'evoluzione del linfoma di
pici, di grandi dimensioni (il nucleo ha dimensioni base, a bassa malignità (linfoma follicolare, linfoma
almeno doppie rispetto a quello di un linfocita nor­ linfocitico o, meno frequentemente, altri istotipi
male), non hanno una organizzazione che sostitui­ quale il linfoma a cellule della zona marginale), in
sca in modo diffuso il linfonodo o il tessuto extra- una forma aggressiva.
linfonodale. Sotto il profilo morfologico, biologico e - Caratteri clinici. L'esordio clinicamente silen­
genetico comprende un gruppo molto eterogeneo te è caratterizzato dal rapido ingrossamento della
di linfomi B; la sua definizione nosologica è confu­ massa neoplastica nella sede d'origine. La presenza
sa ed ancora dibattuta. Con tecniche di biologia di elevati valori di LDH nel siero orienta verso la
molecolare (studio del profilo di espressione genica diagnosi di linfoma aggressivo. Spesso, già al
e proteomica), si stanno oggi identificando sottotipi momento dell'esordio, la malattia risulta dissemi­
caratterizzati da caratteri biologici e prognostici nata. La sintomatologia è legata prevalentemente
omogenei. all'effetto massa o, per le forme gastroenteriche,
Non si conoscono agenti eziologici, se non per le all'occlusione e all'ulcerazione della mucosa.
forme correlate ad immunodeficit, forme nelle quali
sono numerosi i casi che sono positivi ai test per il - Morfologia. I linfonodi o le sedi extralinfonoda-
virus di Ebstein-Barr (EBV). li coinvolte, in genere, vengono sostituiti in modo
 Linfomi non-Hodgkin B a cellule mature ("perípheral B celi neoplasm")
diffuso; possono esserci anche aspetti di sostituzione
focale, parziale, interfollicolare, più raramente inter­
stiziale o intrasinusoidale. Macroscopicamente si ha
l'aspetto di una massa bianco-grigiastra, omogenea,
che sostituisce il tessuto sano; sono frequenti anche i
fenomeni di necrosi e/o di infarcimento emorragico.
Le cellule neoplastiche sono facilmente identifi­
cabili come elementi linfoidi atipici, di grandi
dimensioni. Tuttavia la definizione di istotipi diver­
si, sulla base di varianti citologiche, si è dimostrata
difficilmente riproducibile. Neppure rutilizzo di
marcatori immunofenotipici ha consentito una
migliore sottoclassificazione.
La distinzione in varianti citologiche ha, comun­
que, un'importante ricaduta pratica, in quanto con­
sente l'impostazione di precisi percorsi diagnosti-
co-differenziali nell'ambito della patologia linfo-
proliferativa, ma anche la distinzione rispetto ad
altre neoplasie, morfologicamente simili, di diversa
origine (carcinomi scarsamente differenziati, mela-
nomi, sarcomi).
- Varianti citologiche di questa complessa enti­ esprimono p53 mutata, funzionalmente inefficace.
tà sono:
a) il linfoma centroblastico i cui elementi neoplastici ricordano il
centroblasto; si tratta di cellule di dimensioni medie o grandi,
caratterizzate da citoplasma ben rappresentato, anfofilo o
basofilo (ricco di organuli citoplasmatici) e da un nucleo ova­
lare, vescicoloso {cromatina chiara non condensata), dotato di
2-4 piccoli nucleoli, frequentemente giustapposti alla mem­
brana nucleare. Sono descritte varianti monomorfe e poli­
morfe (maggiore variabilità di forma e di dimensione, multi-
lobate, mlxoidi, ad "anello con castone", pseudo-sarcomato-
se). Spesso i centroblasti atipici e pleomorfi si associano ad
una più ricca componente neoplastica a fisionomia immuno-
blastica;
b) il linfoma immunoblastico; è costituito da cellule la cui morfo­
logia richiama quello delTimmunoblasto, per il citoplasma
ampio, decisamete basofilo e il nucleo ovalare, a cromatina
finemente azzollata, costantemente nucleolato (spesso sono
evidenti i nucleoli eosinofili). È descritta ima variante con dif­
ferenziazione plasmacellulare (linfoma immunoblastico pla-
smacitico) (Fig. 15);
c) il linfoma non-Hodgkin B "T-cell/histioci/te rich"; il cui carattere
distintivo risiede nella relativa scarsità (< al 10% delle cellu­
le presenti nel campo microscopico) di elementi neoplastici,
rispetto alla componente linfoide T o macrofagica di accom­
pagnamento; si tratta di casi spesso prodromici di un classico
linfoma LDGC;
d) il linfomi anaplastia)-, alcuni casi di linfoma diffuso a grandi cellu­
le B hanno caratteri di "anaplasia", con cellule atipiche a fisiono­
mia Hodgldn o Reed-Stemberg, ed espressione anche di CD30.
Nella classificazione WHO 2001 il linfoma ana-
plastico è risultato caratterizzato da traslocazione
2;5 e produzione della molecola ibrida NPM/ALK.
La maggioranza dei casi di linfoma anaplastico
appartengono alla linea T.
I linfomi associati ad infezione virale (virusFig. 15 - Linfoma non Hodgkin Bdiffuso a grandi cellule, il caso
oncogeni quali EBV e KSHV/HHV8) vengono con­ è stato classificato come linfoma maligno immunoblastico; le
siderati forme peculiari e comprendono: cellule neoplastiche hanno infatti le caratteristiche degli immu-
a) linfoma DGC-associato ad immunodeficit acquisito
(AIDS; immunodeficienze severe multiple;
S- 5 9 3
immunodeficit post-trapianto allogenico di
midollo emopoietico; immunodeficit post tra­
pianto d'organo). Si tratta di linfomi o processi
linfoproliferativi policlonali ed anche oligoclo­
nali secondari all'infezione da EBV, che possono
regredire spontaneamente in seguito alla risolu­
zione dell'infezione virale, per ripristino parzia­
le delle competenze immunitarie;
b) linfoma delle cavità sierose (pleurico-peritoneale).
E variante caratteristica dei pazienti AIDS o di
casi sporadici insorti in anziani; possono espri­
mere marcatori sia B che T, che sono associati a
restrizione clonale dei geni delle catene pesanti;
insorgono in soggetti con infezione da virus
erpetico umano 8 (HHV-8).
- Caratteri immunofenotipici. Consistono dalla conserva­
zione dell'espressione di antigeni linea associati (CD19, CD20,
CD79), di molecole associate alla funzione delle cellule del cen­
tro germinativo (BCL-2, BCL-6 e CD10) e di molecole associate
all'attivazione B (Mum 1). Hanno una elevata cinetica prolifera­
tiva (Ki67 >30%). Frequentemente perdono o, al contrario, iper-
- Genetica. L'eterogeneità del gruppo dei linfomi DGC è
confermata dagli studi di citogenetica e di analisi molecolare;
patogeneticamente rilevante è considerata la deregolazione di
BCL-6.
Si ritiene che il meccanismo del danno genetico sia legato
alle ipermutazioni somatiche tipiche della funzione del centro
germinativo. Normalmente la funzione del gene BCL-6 è inibita
nelle cellule che superano la selezione follicolare; il riarrangia­
mento 3q27 e le mutazioni nel promotore di BCL-6 comportano
l'iperespressione della molecola nel clone neoplástico.
Altri geni risultano mutati nella regione 5': c-MYC.
Dal 10 al 20% dei casi, i linfomi DGC presentano la trasloca­
zione tipica del linfoma follicolare, t(14; 18) e rappresentano
spesso varianti di evoluzioni ben documentate di un linfoma fol­
licolare di basso grado. Il riarrangiamento BCL-2 e quello BCL-6
rappresentano due vie patogenetiche alternative.
noblasti (grandi Gellule con citoplasma ampio e nucleo dotato di
evidente nucleolo). Nel caso specifico è evidente la tendenza
alla differenziazione plasmacellulare.
594 s Neopiasie dei tessuti linfoidi centrali e periferici: linfomi non-Hodgkin
- Prognosi. Sono linfomi aggressivi (alcuni par­ Fra i linfomi primitivi del mediastino, per fre­
ticolarmente aggressivi) e spesso all'esordio siste­ quènza, è secondo solo al morbo di Hodgkin. Col­
mici. Se vengono adeguatamente curati, hanno una pisce usualmente giovani adulti, con una leggera
prognosi complessivamente favorevole (guarigione predilezione per il sesso femminile.
nel 50% dei casi). - Coinvolgimento. All'esordio è un linfoma pri­
Il decorso di un linfoma DGC secondario ricalca, mitivo del mediastino, ma ha una certa tendenza
nelle grandi linee, quello delle forme primitive. La alla colonizzazione sovra-claveare (possibile sede
prognosi è, tuttavia, meno favorevole in quanto un alternativa per eventuali prelievi da sottoporre ad
linfoma secondario può essere controllato dalla esame istologico a scopo diagnostico).
terapia ma il linfoma primitivo, resistente alla tera­ In caso di progressione della malattia (forme
pia, rappresenta una fonte di riserva per ulteriori resistènti alla terapia o trattate tardivamente) può
cloni neoplastici caratterizzati da alta aggressività. coinvolgere diverse sedi: il fegato, i reni, i surreni e
Utilizzando tecniche di analisi dell'espressione geni­ il sistema nervoso centrale. Il midollo emopoietico
ca, il gruppo intemazionale "Lymphoma/Leukemia è raramente- interessato, in quanto questo citotipo
Molecular Profiling Project”, ha identificato due di linfociti non possiede il tropismo midollare tipi­
distinte categorie diagnostiche; co di altri linfomi B.
a) i linfomi con profilo molecolare da "cellule del - Caratteri clinici. Il quadro clinico è caratteriz­
centro germinativo"; zato dalla presenza di una neoformazione mediasti­
b) i linfomi con profilo molecolare da "cellule B nica antero-superiore, talvolta di cospicue dimen­
attivate". sioni; frequente è l'associazione con segni correlati
Il primo gruppo è caratterizzato, sotto il profiloa sindrome della vena cava superiore (presente nel
molecolare, dall'amplificazione di c-rel (cromoso­ 50% dei casi). All'esordio la malattia localizzata al
mediastino, può affiorare nella regione giugulare o
ma 2p), dalla traslocazione t(14;18) e dall'iper- sovraclaveare.-
espressione di BCL-2. Sono i linfomi a prognosi La diagnosi deve essere fondata su criteri certi,
complessivamente migliore; 60% di sopravvivenza sia morfologici che immunofenotipici, in quanto il
a dieci anni se trattati con chemioterapia adeguata, linfoma B del mediastino può essere confuso (su
come con il protocollo CHOP con antiCD20. materiale scarso o alterato dal prelievo) con altre
I casi di LDGC "a cellule attivate" hanno unaneoplasie (linfoma di Hodgkin; linfoma follicolare;
percentuale di sopravvivenza a dieci anni del 30%. neoplasie germinali). Per formulare una diagnosi di
certezza è necessario pertanto disporre di materiale
Linfoma non-Hodgkin B a grandi cellule, bioptico adeguato, che può essere ottenuto con pro­
primitivo del mediastino cedure chirurgiche differenziate a seconda della
sede e dell'estensione del processo (mediastinoto-
- Definizione e cellula d'origine. Nella seconda mia minima; toracotomia minima; prelievo con
metà degli anni ottanta è stato identificato un tipo thru-cut su salienza sovraclaveare della neoforma­
di linfoma B del mediastino, ad alto grado di mali­ zione). Sono da prediligere i metodi meno invasivi
gnità, con caratteri tali da renderlo una entità noso- e quelli che comportino minori disagi al paziente
grafica autonoma, nell'ambito del più ampio grup­ che siano anche i meno costosi e che consentano un
po dei linfomi B diffusi a grandi cellule. Si tratta del pronto trattamento. Questo approccio conservativo
linfoma non-Hodgkin più frequente in sede mediastinica può comportare problemi di vario ordine e quindi
e rappresenta un'entità autonoma sotto il profilo difficoltà diagnostiche soprattutto nelle situazioni
morfologico, biologico, molecolare e - soprattutto - in cui, alla scarsità del materiale si associano pro­
prognostico. blemi inerenti alla qualità del campione, che può
Interpretando alcuni dati ottenuti con lo studio essere necrotico o danneggiato da schiacciamento.
del profilo immunofenotipico e del riarrangiamen­
to nonché dell'espressione delle immunoglobuline - Morfologia. Sul piano morfologico il LBPM è
(espressione spesso difettosa) si era ritenuta proba­ costituito da infiltrazione linfoide a carattere diffu­
bile la sua origine da una popolazione di elementi B so nel cui contesto i fenomeni di fibrosi possono
non circolanti, identificati nella zona midollare del essere cospicui; usualmente si tratta di sottili bande
timo. Recenti acquisizioni genetiche indicano la collagene che tendono a "compartimentalizzare"
sede d'origine del linfoma B a grandi cellule primitivo aree cellulari di varie dimensioni. La cellule hanno
del mediastino (LBPM) nel centro germinativo della dimensioni variabili (medie, grandi o molto grandi)
zona midollare, reperibile in particolari condizioni (Fig. 16). Il citoplasma è più o meno ampio, ma di
nel contesto del timo atrofico dell'adulto. solito consiste in un alone citoplasmatico abbon­
dante e chiaro. I nuclei sono rotondeggianti, talvol­
- Epidemiologia. Si tratta di un linfoma aggres­ ta a contorni irregolari o lobulati, con aspetti che
sivo, poco comune ma non raro (rappresenta circa il ricordano i nuclei degli immunoblasti, dei centro-
2-3% di tutti i linfomi non-Hodgkin), riscontrabile blasti o anche delle cellule di Reed-Sternberg. L'at­
in' ogni paese del globo. tività replicativa è elevata.
 Linfomi non-Hodgkin B a cellule mature ("peripheral B cell neoplasm")
Fig. 16 - Linfoma B a qrandi cellule, primitivo dei mediastino;
la morfologia, pur non essendo sufficiente per una diagnosi di
certezza, è abbastanza caratteristica; le grandi cellule atipiche
hanno un evidente citoplasma chiaro e si organizzano in "nidi"
sepimentati da bande, più o meno evidenti, di tessuto fibroso.
- Caratteri immunofenotipici. Oltre all'espressione dei
marcatori correlati alia linea B (CD19+, CD20+, CD79a+) e la
negatività per il CD10 e il CD21, il LBPM non esprime né le
immunogìobuline né le molecole del MHC di classe I e IL Occa­
sionalmente è stata segnalata espressione di CD23 e di CD30. Il
CD30 è espresso in circa il 10% dei casi ma, con l'introduzione
delle metodiche di "antigen retrieval", tale espressione può
essere osservata con maggior frequenza. Per queste ragioni
sono giustificati i problemi di diagnosi differenziale col linfoma
di Hodgkin.
- Genetica. Studi dì citogenetica classica sono in genere diffi­
coltosi per la scarsità di materiale bioptico; sono per lo più basa­
ti sullo studio di linee cellulari linfoma-derivate. I dati di citoge­
netica sono stati acquisiti con metodi di analisi comparativa dopo
ibridizzazione genomica (comparative genomic hybriàization o
CGH) ed hanno dimostrato un complesso di alterazioni, caratte­
rizzate prevalentemente da amplificazioni, in particolare nel cro­
mosoma 9p, 12q e Xq (30-50% dei casi); anche il gene REL e il
gene c-myc risultano alterati, per riarrangiamenti o mutazioni.
Il gene p!6,NK4a è coinvolto nell'oncogenesi del LBPM.
p^[NK4a Coditica per un inibitore della chinasi ciclina-dipendente
(CDK4); il legame pl6/CDK4 blocca l'interazione della chinasi
con la ciclina DI, alterando una importante via del controllo della
proliferazione cellulare. Nel 15% dei casi è stata dimostrata la pre­
senza di danni "inattivatori" della pl6.
Una alterazione dei due allei! di p53 è stata dimostrata nel
19% dei casi.
Il LBPM iper-esprime (analisi immunoistochimica) il classico
marcatore molecolare delle cellule del centro germinativo (BCL-
6); alterazioni somatiche del gene BCL-6 sono state dimostrate
nel 60% dei casi. L'espressione di BCL-6 rappresenta la prova
molecolare dell'origine follicolare del linfoma.
Lo studio analitico di alterazioni nell'espressione genica ha
consentito di chiarire importanti differenze con linfomi analoghi,
anch'essi di derivazione follicolare. Sono emerse, inoltre, impor­
tanti ed inaspettate analogie con il linfoma di Hodgkin; entrambi
i linfomi esprimono JAK2 e STATI. Il JAK2, in particolare, è costi­
tuzionalmente fosforilato nel LBPM; la fosforilazione coincide
con l'attivazione del gene e rappresenta, probabilmente, un
importante meccanismo nell'oncogenesi del linfoma.
- Prognosi. Il riconoscimento del LBPM quale
entità peculiare ha contribuito a migliorare in modo
595
sostanziale la sopravvivenza dei pazienti colpiti
dalla malattìa, soprattutto se trattati con protocolli
intensivi di chemioterapia, associati o meno alla
radioterapia. Oggi si ottiene una completa guari­
gione in più del 60% dei casi.
Linfòma di Burkitt
- Definizione e cellula d'origine. Si tratta di un
linfoma d'origine follicolare, aggressivo, con inten­
sa attività proliferativa, che coinvolge frequente­
mente tessuti ed organi extra-linfonodali e che può
anche esordire come leucemia acuta.
Porta un danno genetico tipico e costantemente
presente: la traslocazione di c-MYC (importante fat­
tore di trascrizione); è spesso positivo per il virus di
Ebstein-Barr (EBV).
Sotto il profilo morfologico il quadro è caratteri­
stico, anche se si distinguono forme diverse per epi­
demiologia, genetica e clinica.
- Epidemiologia. Il linfoma di Burkitt è endemi­
co in Africa (dove venne identificato e descritto ori­
ginariamente), ma è diagnosticato sporadicamente
anche nei paesi occidentali ed è uno dei linfomi
associati airinfezione da HIV. Vengono distinte tre
varianti:
a) forma endemica-, rappresenta la neoplasia più
comune nei bambini africani (4-7 anni) e coin­
volge le aree di endemia della malaria (simili
per condizioni ambientali quali l'altitudine o il
tasso di piovosità).
b) forma sporadica; descritta praticamente in tutte le
aree geografiche; coinvolge sia soggetti in età
pediatrica che giovani adulti con una discreta
prevalenza maschile (2/1). In Europa e negli
USA rappresenta il 30-50% dei linfomi pediatri­
ci; precarie condizioni socio-economiche e pre­
cocità dell'infezione mononucleosica rappresen­
tano una condizione di rischio accertata.
c) forma AlDS-associata; è frequente nei pazienti
infettati dall'HTV, dove può caratterizzare l'esor­
dio clinicamente manifesto della malattia.
- Coinvolgimento. La mascella, la mandibola ma
anche altre ossa craniche sono primitivamente coin­
volte nella forma endemica. L'ileo distale, il cieco, To­
mento, le ovaie, i reni, i surreni e le ghiandole mam­
marie (queste ultime durante pubertà, gravidanza o
allattamento), sono sedi comuni di coinvolgimento
sia nella forma sporadica che in quella endemica. H
SNC è costantemente interessato. Il coinvolgimento
retroperitoneale si manifesta spesso con paraplegia.
L'esordio come forma leucemica pura (classificazione
FAB L3) è raro. Nella forma AIDS-correlata l'esordio
linfonodale è comune.
- Caratteri clinici. Si tratta di un linfoma molto
aggressivo che risponde bene a protocolli chemio­
terapici specifici (alte dosi somministrate per
periodi brevi). Il coinvolgimento del midollo osseo
596 & Neoplasie dei tessuti linfoidi centrali e periferici: linfomi non-Hodgkin
rappresenta un importante fattore prognostico
negativo, in quanto si associa ad una massa cospi­
cua di tessuto neoplastico (c.d. "bulky disease");
questa condizione è documentata indirettamente
dagli alti dosaggi sierici di acido urico e di LDH. Il
70% circa dei casi viene identificato in stadio avan­
zato (III o IV). Particolarmente cruciale è il tratta­
mento della "sindrome da ritolisi77; la distruzione
iatrogenica di una cospicua massa cellulare libera
in circolo purine, xantine, ipoxantine, urati e
potassio. Questo evento può dare una grave iper-
kaliemia, causa di arresto cardiaco, iperfosfatemia
ed ipocalcemia. È anche possibile l'insorgenza di
una grave insufficienza renale da ostruzione tubu-
lare.
-Morfologia. Il quadro cito-istomorfologico del
LB è caratteristico comporta un'infiltrazione diffu­
Fig. 17 - Linfoma di Burkitt; ¡'aggressività di questo tipo di lin­
sa, monomorfa, costituita da elementi di medie foma è sottolineata dall'elevato indice mitotico; ali elementi in
dimensioni (10-25 |im di diametro), con nucleo apoptosi vengono fagocitati dai macrofagi (cellule con ampio
rotondeggiante a cromatina scura-addensata, alcu­ citoplasma chiaro, ricco di detriti]; i! quadro a piccolo ingran­
ni irregolari nucleoli e citoplasma abbondante, dimento richiama l'aspetto del "cielo stellato".
basofilo o anfofilo, caratteristicamente vacuolizzato
(i vacuoli citoplasmatici sono facilmente visibili su
preparati citologici colorati con May-Grünwald-
Giemsa). L'elevata attività proliferativa implica la
presenza di una ricca componente macrofagica, con
il citoplasma ripieno di detriti nucleari. I macrofagi
(cellule di discrete dimensioni con citoplasma e
nucleo chiari) conferiscono al preparato l'aspetto a
"cielo stellato" (fondo di cellule blue con intercala­
te le più grandi cellule chiare) (Figg. 17 e 18).
- Caratteri immunofenotipici. Sono quelli delle cellule che
popolano le aree scure del centro germinativo (cellule in rapida
proliferazione); IgM con restrizione per la catena leggera kappa o
lambda, espressione di CD10, CD19, CD20 e BCL-6 ma negatività
per BCL-2.
- Genetica. Le diverse forme di LB sono caratterizzate dalla
traslocazione di c-MYC sul cromosoma 8. La traslocazione coin­
volge il locus IgH (8;14), ma anche il locus kappa (2;8) o il locus
lambda (8;22). Nella forma sporadica è interessata la regione che
interviene nello switch isotipico delle immunoglobulìne (il Fig. 18 - Linfoma di Burkitt; il Kió7 è positivo nel 90-100% degli
danno interviene, verosimilmente, durante lo switching isotipi­
elementi neoplastici.
co), mentre nella forma endemica è la regione 5' della sequenza
V(D)J ad essere coinvolta (il danno avviene, verosimilmente, danno tubulare. La proteina M è il prodotto della secrezione delle
durante la fase di ipermutazione somatica). cellule immunitarie neoplastiche, cioè di immunoglobuline
Nella maggior parte dei casi può essere dimostrata una monoclonali o omogenee appunto per la derivazione imicellula­
forma latente di infezione da EBV. re delle cellule neoplastiche.
Diverse entità ana tomo-cliniche rientrano in questo gruppo
- Prognosi. La forma endemica e quella sporadi­ di patologie. Alcune malattie hanno le caratteristiche di una vera
ca possono essere guarite dalla chemioterapia. La e propria neoplasia (p.es. il mieloma multiplo) altre rappresenta­
no situazioni parafisiologiche in pazienti anziani (gammopatia
forma correlata ad immunodeficit ha una prognosi oligoclonale o gammopatia monoclonale d'incerto significato), e
severa, condizionata dal contesto clinico in cui la solo in piccole percentuali evolvono in neoplasie (linfoma linfo-
malattia esordisce. plasmacitìco o mieloma multiplo).
La patologia plasma cellulare comprende:
Linfomi secernenli immunoglobulìne a) quadri di patologie neoplastiche a differenziazione plasma­
cellulare: mieloma multiplo e plasmacitoma (Figg. 19 e 20);
Con il termine componente-M (M-component) ci si riferisce
alla irmnunoglobulina monoclonaie presente nel sangue dei b) quadri di patologie neoplastiche comprendenti sia elementi
pazienti, l'alterazione più importante è determinare la gravità linfoidi che plasmacellule: macroglobulinemia di Walden-
del quadro clinico di tutte queste malattie. Le immunoglobuline stròm; malattie delle catene pesanti (gamma/mu/alfa);
che costituiscono la componente-M sono molecole dal PM di c) quadri di malattie da deposito di immunocomplessi: amiloi-
160.000 o superiore; per questa ragione non passano il filtro glo- dosi primitiva; malattie sistemiche da depositi di catene
merulare e non si trovano nelle urine se non in caso di grave pesanti o catene leggere delle immunoglobuline;
 Linfomi non-Hodgkin B o cellule mature ("peripheral B cell neoplasm")
^Criteridiagnosticidelmieioma
*1 = presenza del mieloma su biopsia.
*11 = presenza di plasmacitosi nel midollo osseo (in %
superiore al 30%).
*111 = componente-M; picco monoclonale IgG (superio­
re a 3,5 g/d l) o IgA (superiore a 2.0 gr/dl) (elet­
troforesi proteica sierica); in presenza d i amiloi-
dosi, proteinuria di Bence-Jones, superiore a
1 g r/2 4 ore (elettroforesi proteica urinaria).
* a = midollo osseo con 10-30% di piasmaceiluie.
* b = picco monoclonale sierico presente, ma inferiore
a quanto riportato nella categoria Ili
* c = lesioni litiche alle ossa.
* d = immunoglobulina residua (IgM; inferiore a
50 m g/al. IgA; in ferìore a 100 mg/dì. IgG; infe­
riore a 600 m g/dl.
* sono considerate diagnostiche le combinazioni ripor­
tate d i seguito;
I + b, I + c, I + d, Il + b, 11+ c, Il + d, III t a, III + c,
III + d, or a + b + c or a + b + d.
d) malattie da componente-M, che solo raramente presentano i
segni e i sintomi del mieloma: gammopatìe monoclonali
d'incerto significato.
Il mieloma è la neoplasia del midollo osseo caratterizzata da:
a) proliferazione plasmacellulare con distruzione deìl'osso e
localizzazione preferenziale alie sedi di emopoiesi attiva ed
ancora conservata (vertebre, costole, ossa del cranio, ossa
della pelvi, femore, clavicola e scapola);
b) produzione abbondante e sbilanciata di immunogìobuline,
responsabili di danni d'organo evocati per meccanismi
patogenetici differenti;
c) immunodeficit umorale: produzione ridotta o soppressa di
immunogìobuline normali, responsabile della particolare
suscettibilità alle infezioni. Queste ultime rappresentano la
Fig. 19-MieÌoma multiplo; l'immagine documenta un mieloma
plasmablasiico (scarsamente differenziato) che sostituisce
ampiamente il midollo osseo.
& 597
causa di morte più frequente (streptococcus pneumoniae;
staphylococcus aureus; escherichia coli).
- Meccanismi patogenetici. La clinica è caratterizzata dal
dolore osseo e dalle fratture patologiche.
Le cellule reticolari dello stroma midollare e quelle del mie­
loma producono elevate quantità di IL-6, responsabile dell'atti­
vazione, assieme al tumor necrosis factor-alfa e allTL-1, dell'attiva­
zione degli osteoclasti. L'IL-6 è anche un importante fattore di
crescita per le piasmaceiluie neoplastiche. Alti livelli sierici di IL-
6 rappresentano pertanto un fattore prognostico negativo. Altre
citochine prodotte dal clone neoplastico sono MlPla e il NF-kB
receptor activator ligami (RANKL) entrambi attivatori degli osteo­
clasti. Queste molecole rappresentano il bersaglio per le terapie
nel mieloma, come l'utilizzo di farmaci antagonisti del riassorbi­
mento osseo.
- Genetica. Anomalie genetiche vengono descritte, al
momento della diagnosi, nel 30-4(1% dei casi. I casi positivi
diventano più numerosi nel corso della malattia (60-70%), a
dimostrazione di un progressivo accumulo di ulteriori anomalie.
Sono comuni i cariotipi complessi, ma anche traslocazioni e
delezioni. La delezione 13q e le traslocazioni che coinvolgono il
locus delle immunogìobuline (14q32), sono anomalie frequenti.
Anomalie che determinano una prognosi sfavorevole sono
rappresentate dalle delezioni 13ql4 e 17pl3.
G am m apatie monoclonaii di incerto
significato
Individui asintomatici e in buona salute possono presentare
una componente-M con elevata frequenza (1% oltre i 50 anni
sino al 3% oltre i 70). Si tratta di una disprotidemia die può evol­
vere, negli anni (10-20 anni), in una elevata percentuale di casi
(25%), in una delle diverse patologie legate alla produzione di
componente-M. L'evoluzione si esprime sia sotto forma di neo­
plasia (mieloma, linfoma linfoplasmacitico) sia per le conse­
guenze dell'iperproduzione di immunogìobuline (amiloidosi
primitiva, sindromi da iperproduzione di macroglobulina). Il
rischio di evoluzione in patologie conclamate e gravi giustifica
l'attento follow up a cui sono sottoposti i pazienti portatori di
gammapatia da proteina M. Frequentemente le piasmaceiluie
clonali (responsabili della produzione del componente-M identi­
ficata nel midollo e nelle urine) si trovano nel midollo in percen­
tuale modesta e sono, quindi, difficilmente identificabili nel con­
testo di una popolazione plasmacellulare policlonale.
Fig. 20 - Mieloma multiplo; il clone neoplástico è generato da
una singoia plasmacellula trasformata ed esprime quindi la stes-
sa catena leggera delle immunogìobuline; in auesto caso il cro­
niogeno è legato ad un anticorpo anti-catena leggera lambda.
598 & Neoplasie dei tessuti linfoidi centrali e periferici: linfomi non-Hodgkin
Linfoma linfopiasmacitico
- Definizione e cellula d'origine. È un linfoma B
post-follicolare/ costituito dalla proliferazione di
piccoli linfociti indirizzati verso la differenziazione
secretiva; comprende quindi anche plasmacellule
ed elementi a differenziazione intermedia, che delle
plasmacellule hanno parte dei caratteri morfologici
(cellule linfoplasmacitoidi).
Le cellule neoplastiche producono immunoglo-
buline monoclonali, che possono causare una sin­
drome da iperviscosità o ima crioglobulinemia.
Se la componente-M è ima IgM, si realizza il
quadro clinico della macroglobulinemia di Walden-
stròm.
Esistono diversi altri linfomi B con aspetti di dif­
ferenziazione plasmacellulare; le caratteristiche
morfologiche ed immunofenotipiche prevalenti
consentono l'inquadramento nella categoria di
appartenenza, segnalando nella diagnosi la presen­
za di differenziazione secretiva, in quanto poten­
zialmente rilevante.
- Epidemiologia. E un linfoma raro (1-3% dei
linfomi linfonodali), che colpisce pazienti di 60-70
anni, con una modesta prevalenza maschile.
- Diffusione. Il midollo osseo, i linfonodi, la
milza, il fegato e il sangue periferico sono più fre­
quentemente interessati. E stato descritto frequente­
mente, in passato, in sedi extralinfonodali quali pol­
mone e stomaco; si tratta in gran parte di linfomi B
del "tessuto linfoide associato alle mucose", o
MALT, le cui cellule secernono un'unica ìmmuno-
globulina, monoclonale appunto.
- Caratteri clinici. La clinica è caratterizzata
dalla macroglobulinemia; sindrome da iperviscosi­
tà, formazione dei rouleaux (catene da impilamen-
to) di eritrociti, deficit del microcircolo con danni
visivi e aumento del rischio di danni cerebrovasco­
lari; neuropatia conseguente alla reazione delle IgM
con glicoproteine o gangliosidi mielina associati;
crioglobulinemia; deposizione di immunocomples-
si in organi e tessuti (frequente a livello gastroente­
rico, con conseguente diarrea cronica).
La macroglobulina promuove l'attivazione di
piastrine e di fattori della coagulazione, con diversi
quadri di coagulopatia.
La sindrome di Waldenstròm consegue alla
macroglobulinemia, che può essere presente anche
in altri linfomi B (linfoma MALT-associato; linfoma
a cellule della zona marginale; linfoma linfocitico).
Dato che la produzione di catene pesanti e leg­
gere è bilanciata, solo raramente si osservano insuf­
ficienza renale e amiloidosi.
Studi su campioni di popolazione italiana hanno
dimostrato la stretta associazione tra infezione da
virus dell'epatite C, linfoma linfoplasmacitico e
crioglobulinemia. Non è stato ancora chiarito se
l'associazione sia conseguenza di un prolungato sti­
molo antigenico (cfr linfoma gastrico tipo MALT e
infezione cronica da Helicobacter pylori) oppure se
sia diretta conseguenza dell'attività trasformante
del virus. Questa associazione è stata confermata
anche in linfomi delle ghiandole salivari, sede di
infezione virale cronica.
È stata descritta la regressione del linfoma e
della crioglobulinemia in seguito al trattamento con
interferone dell'infezione virale.
- Morfologia. L'infiltrato midollare è caratteri­
stico; si tratta di un infiltrato linfoide eterogeneo
con piccoli linfociti, plasmacellule ed elementi a dif­
ferenziazione intermedia (linfoplasmacitoide); que­
sti ultimi sono dotati di un nucleo che non ha le
caratteristiche tipiche della plasmacellula, essendo
il citoplasma relativamente abbondante e spesso
basofilo (dal punto di vista ultrastrutturale è ricco
di reticolo endoplasmatico); all'infiltrato descritto si
associano in modo caratteristico numerosi mastoci-
ti. La proporzione tra i diversi elementi e l'entità
della sostituzione midollare varia enormemente da
caso a caso. L'infiltrato non ha mai proprietà osteo-
litiche.
La presenza di precipitati intracitoplasmatici di
immunoglobuline denaturate comporta la forma­
zione di inclusi PAS-positivi (positività dipendente
dalla frazione giuridica delle immunoglobuline),
tipo corpi di Russell (citoplasmatici) e di Dutcher
(nucleari).
- Caratteri immunofenotipici. Non sono specifi­
ci, ma conservano l'espressione di antigeni di diffe­
renziazione B; le plasmacellule, talora anche gli ele­
menti linfoidi, presentano positività intracitopla-
smatica per le catene pesanti e leggere.
- Genetica. L'anomalia genetica associata è la
delezione 6q. Non sono coinvolti i geni delle immu­
noglobuline.
- Prognosi. E legata all'attività della macroglo­
bulina e alla sindrome da iperviscosità. La plasma-
feresi è utile per controllare il quadro clinico. La
sopravvivenza media è di 4 anni.
| Linfomi non-Hodgkin T
a cellule mature
("peripheral T celi neoplasm")
I linfomi non-Hodgkin T sono meno frequenti
dei linfomi B (negli USA e in Europa rappresentano
il 10-15% dei linfomi non-Hodgkin), e comprendo­
no categorie estremamente eterogenee sotto i profi­
li molecolare, clinico e prognostico. Il dato comune
è costituito dall'espressione di molecole correlate
alla differenziazione T (linfomi a cellule T-periferici
o post-timici) o natural-killer (linfomi NK).
Nei paesi asiatici, in cui c'è una condizione
endemica di infezione da HTLV-1 (Human T-cell
Leukemia Virus type 1), la percentuale di linfomi T
 Linfomi non-Hodgkin T o cellule mature ("peripheral T cell neoplasm") si 5 9 9

è elevata (a Taiwan il 40% dei linfomi sono T). cellule T si associa a polimorfismo morfologico (cel­
Il virus di Ebstein-Barr è implicato nella patoge­lule di piccole medie e grandi dimensioni, spesso
nesi di una forma peculiare di linfoma; il linfoma a evidentemente atipiche per irregolarità del nucleo e
cellule T o NK extanodale (c.d. linfoma T "nasal del rapporto nucleo/citoplasmatico). Il linfonodo è
type"), e nei processi linfoproliferativi post-trapian- coinvolto in modo diffuso, con profondo sovverti­
to, alcuni dei quali sono linfomi T. mento strutturale.
I linfomi T, per rarità ed eterogeneità, sono più Alcuni aspetti morfologici, quali la presenza di
difficili da diagnosticare; spesso anche una adegua­ cellule con citoplasma chiaro ben apprezzabile, di
ta tipizzazione immunofenotipica risulta non-con- una ricca componente ventilare "ad endotelio alto"
elusiva. È importante poter disporre di metodi di (tipica della zona T del linfonodo) o di piccoli gra­
analisi molecolare, in grado di identificare, attra­ nulomi epiteliodi, sono spesso associati al linfoma
verso lo studio del recettore delle cellule T (T-cell T periferico ed hanno rappresentato, in passato,
receptor), la natura monoclonale del processo. parametri utilizzati per la sottoclassificazione dei
Non esiste un quadro morfologicamente pato- vari istotipi. La produzione di citochine da parte
gnomonico/ma possono essere identificate alcune del clone neoplastico giustifica la presenza di una
caratteristiche morfologiche comuni. ricca componente macrofagica o eosinofila.
- Caratteri immunofenotipici. I linfomi T perife­
Linfoma non-Hodgkin T periferico, rici esprimono marcatori di differenziazione T e
non altrimenti specificato (NAS) sono spesso CD4-positivi. La perdita di antigeni di
differenziazione può essere dimostrata ed utilizza­
- Definizione e cellula d'origine. Sotto questo ta come indice indiretto di clonalità; la dimostrazio­
eponimo la classificazione WHO 2001 ha raggrup­ ne di una banda clonale di riarrangiamento del T~
pato la maggior parte dei linfomi T; si tratta di lin­ celi receptor (possibile con metodica PCR su tessu­
fomi prevalentemente linfonodali. Altre classifica­ to fissato) consente spesso di rivelare la natura neo­
zioni descrivevano alcuni di questi linfomi come plastica della proliferazione linfoide.
entità autonome (linfoma linfoepiteliode di Len- È talora dimostrabile la presenza del virus di
nert; linfoma della zona T; linfoma pleomorfo a pic­ Ebstein-Barr, che coinvolge però cellule B (i linfoci­
cole, medie o a grandi cellule; linfoma immunobla- ti B infettati assumono caratteri morfologici simili
stico). Eponimi che si sono dimostrati non del tutto alla cellula di Hodgkin) e non gii elementi T neopla­
affidabili, sia sotto il profilo della riproducibilità stici.
diagnostica che sotto il profilo biologico e progno­
stico; per queste ragioni sono stati abbandonati - Genetica. Sono descritti cariotipi eterogenei e
nella classificazione WHO 2001. complessi, nessuno dei quali è specifico. La triso-
mia 3 è frequentemente associata alla variante lin-
- Epidemiologia. Definita in questo modo la foepitelioide.
categoria dei linfomi T "non altrimenti specificati",
raggruppa circa la metà dei linfomi T diagnosticati - Prognosi. La sopravvivenza a 5 anni è bassa
nel mondo occidentale. La maggior parte dei (20-30%) e non appare legata a caratteri morfologi ed
pazienti sono adulti, con ampia distribuzione di età immunofenotipici, ma piuttosto all'entità della diffu­
ed identica incidenza nei due sessi. sione della malattia e alle condizioni generali del
paziente.
- Diffusione. La presentazione è linfonodale ma,
all'atto della diagnosi, la malattia è spesso dissemi­
nata e coinvolge il midollo osseo, il fegato, la milza, Linfoma anaplastico a grandi cellule
i tessuti extra-linfonodali, compresa la cute. Questi - Definizione e cellula d'origine. Come indicato
linfomi possono insorgere anche come processi leu­ dal nome, la categoria comprende linfomi T costi­
cemici. tuiti da cellule anaplastiche (cioè prive di caratteri
- Caratteri clinici. Si tratta, ma non sempre, di morfologici tipici della cellula linfoide), in genere di
forme particolarmente aggressive, con sintomi siste­ grandi dimensioni, con nucleo irregolare e pleo­
mici, e "performance status" (parametro di valutazio­ morfo, spesso caratteristico (tipo zoccolo, medusa o
ne delle condizioni generali del paziente) gravemen­ ciambella), che esprimono la molecola CD30. Il dato
te compromesso. Sono linfomi spesso associati a sin­ molecolare più specifico, ma presente solo in una
dromi paraneoplastiche (eosinofilia, prurito, anemia parte dei casi, è l'espressione della proteina ALK
e citopenia secondarie a sindrome emofagocitica). (recettore tirosin-kinasi, appartenente alla super-
Non sono noti fattori eziologici specifici, nè famiglia dei recettori dell'insulina). La molecola
meccanismi molecolari comuni (si tratta comunque ALK è codificata dal gene presente su 2q23 ed è
di un gruppo eterogeneo di malattie per le quali proprio la traslocazione che coinvolge il cromoso­
sono necessari ulteriori approfondimenti). ma 2 a determinare l'attivazione di ALK, evento
cruciale nella trasformazione neoplastica.
- Morfologia. Manca un quadro morfologico La cellula d'origine è un linfocita T citotossico
tipico e diagnostico; la proliferazione neoplastica a maturo, attivato.
600 & Neoplasie dei tessuti tinfoidi centrali e periferici: linfomi non-Hodgkin

Fig. 21 - Linfoma anaplastico a grandi cellule; si tratta di un Fig. 22 - Linfoma anaplastico a grandi cellule; l'espressione
caso di linfoma a cellule CD30-positive, di tipo sistemico, loca­ della molecola ALK è caratteristica Sella forma sistemica giova­
lizzato anche alla cute. nile e deriva da una delie diverse traslocazioni che coinvolgo­
no il cromosoma 2 e il gene ALK.

- Epidemiologia. I linfomi anaplastici ALK-posi- I linfomi anaplastici, ALK-negativi dell'adulto,

tivi sono linfomi dell'infanzia o della prima giovi­ si comportano come linfomi aggressivi, resistenti
nezza ed hanno, complessivamente, una prognosi alla terapia.
favorevole (tassi di guarigione prossimi alT80%).
I casi ALK-negativi coinvolgono pazienti anzia­Micosi fungoide/sindrome di S ézary
ni ed hanno una prognosi sovrapponibile a quella
di altri linfomi T. - Definizione e cellula d'origine. È un linfoma T
della cute, a cellule mature CD4-positive, morfologi­
- Coinvolgimento e caratteri clinici. Si tratta di camente atipiche (piccole-medie cellule, con nucleo
linfomi aggressivi, con un coinvolgimento sistemico "cerebriforme"); ha un decorso di solito prolungato,
sin dall'esordio (linfonodi, midollo osseo, pelle, tes­ con fasi clinicamente indolenti. Negli stadi avanzati
suti molli, polmoni, fegato); spesso si associano a sin­ si esprime con neoformazioni tumorali cutanee (da
tomi sistemici, con febbre particolarmente elevata. cui l'equivoco nome di micosi fungoide-MF).
Comprendono anche forme esclusivamente La sindrome di Sézary (SS) rappresenta la varian­
cutanee, che hanno decorso clinico e prognosi più te, leucemica associata a diffuso coinvolgimento
favorevoli. cutaneo che ha le caratteristiche di un eritroderma
- Morfologia. I caratteri morfologici (cellule esfoliatìvo generalizzato. La malattia è descritta al
anaplastiche) (Fig. 21) e la tendenza a coinvolgere i cap. "I linfomi cutanei" di G. Fabris e G. Goteri.
seni linfatici (soprattutto il seno marginale, con un
quadro istologico di tipo metastatico), giustificano
la diagnosi differenziale che va posta con le meta­ j j Bibliografia
stasi linfonodali di carcinoma, di sarcoma o di
essenziale
melanoma. Daniel Knowles M.: Neoplastic Hematopathology, sec­
ond edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
- Caratteri immunofenotipici. Oltre alla positivi­
tà per il CD30 e il CD25 (marcatori di "attivazione") Harry Ioachim L. & Ratech Howard: Ioachim's Lymph
possono esprimere marcatori di differenziazione T. Node Pathology, third edition, Lippincott Williams &
Wilkins, 2002.
- Genetica. I casi con traslocazione t(2;5)(p23;p35)
Travis William D., Brambilla E., Mueller-Hermelink H.K.
esprimono la molecola ALK (p80) (Fig. 22); l'espres­ and Harris Curtis C.: W HO Classification: Tumours
sione di ALK, prognosticamente rilevante, può esse­ of the Lung, Pleura, Thymus and Heart, Lyon 2004.
re la conseguenza di traslocazioni alternative; t(l;2),
Jaffe Elaine S., Harris Nancy Lee, Stein Harald, Vardiman
t(2;3), t(2;17). Jam es W.: W HO Classification: Tumours of
- Prognosi. I linfomi anaplastici primitivi della Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Lyon 2001.
cute hanno una prognosi favorevole, e sono nume­ G.R. Lee, J. Foerster, J. Lukens, F. Paraskevas, J.P. Greer,
rosi i casi di risoluzione spontanea del processo. G.M. Rodgers: Wintrobe's Clinical Hematology, 10th
1 linfomi ALK-positivi rispondono bene alla edition, Williams & Wilkins 1999.
polichemioterapia, e sono elevate le percentuali di Rosai and Ackerman's Surgical Pathology. Ninth edition.
guarigione. Juan Rosai. Mosby, 2004.

5.3
¡¡¡ Note storiche e classìficative
A più di 170 armi dall'iniziale descrizione da
parte di Thomas Hodgkin, le conoscenze di questo
quadro patologico sono notevolmente aumentate e
attualmente si può a ragione attribuire quest'entità
al capitolo dei linfomi. L'inquadramento che per
anni ha rappresentato un generale punto di riferi­
mento è quello di Lukes e Butler (1966) che preve­
deva la distinzione della malattia in quattro sottoti­
pi istologici, riconoscibili per la loro diversa compo­
sizione cellulare e denominati prevalenza linfocita-
ria, cellularità mista, sclerosi nodulare e deplezione
linfocitaria. Sulla base di studi biologici e clinici
effettuati soprattutto negli ultimi 20 anni, si è sem­
pre più chiaramente delineato che, più che di una
singola malattia, si tratta di almeno due entità clini­
co-patologiche distinte, il linfoma di Hodgkin a
prevalenza linfocitaria nodulare (LHPLn) e la
forma classica (LHc), a sua volta distinta, in analo­
gia con lo schema classico di Lukes e Butler, in
quattro sottotipi: sclerosi nodulare, cellularità
mista, ricca in linfociti e a deplezione linfocitaria.
Tale impostazione è stata fatta propria anche dalla
recente classificazione della WHO (2001) (Tab. 1).
Pur essendo diverse sul piano clinico, morfolo­
gico ed immunofenotipico, le due entità sono tutta­
via accomunate dalla condivisione di alcune carat­
teristiche.
La prima, per altro del tutto singolare per un
processo neoplastico, è costituita dal fatto che le cel­
lule atipiche rappresentano una minoranza della
popolazione cellulare della massa linfomatosa: le
cellule neoplastiche di grandi dimensioni sono,
infatti, circondate da una popolazione reattiva di
tipo infiammatorio, più o meno eterogenea a secon­
da delle forme e dei sottotipi istologici.
La seconda caratteristica è rappresentata dal
fatto che si tratta in entrambe le forme di una malat­
tia essenzialmente a localizzazione linfonodale; il
riscontro di una localizzazione in sede extralinfono-
dale, relativamente frequente nei linfomi non-
Hodgkin, è un fenomeno del tutto eccezionale e per
lo più correlato ad un'avanzata progressione della
malattia e non al momento della sua presentazione
e del suo riconoscimento diagnostico.
Come terzo elemento caratteristico è, infine, da
Linfoma
di Hodgkin
F. Menestrina
segnalare che il LH è una malattia che colpisce pre­
valentemente l'età giovanile.
Il LH rappresenta circa- il 30% di tutti i linfomi
ed ha incidenza relativamente stabile ma una distri­
buzione geografica variabile.
A prescindere dalle entità e dai sottotipi istologi­
ci, un elemento fondamentale per stabilire un razio­
nale approccio terapeutico e formulare un attendi­
bile giudizio prognostico è rappresentato dalla sta-
diazione. Si tratta di un processo la cui base razio­
nale consiste nel fatto che la malattia si sviluppa in
un modo altamente prevedibile e conquista,
seguendo le vie linfatiche, una stazione linfonodale
dopo l'altra e, solo in fase avanzata, si localizza
nelle sedi extralinfonodali. Nello schema stadiativo
proposto ad Ann Arbor nel 1971 e revisionato nella
conferenza di Cotswolds (1989) (Tab. 2) sono previ­
sti pertanto livelli di progressivo coinvolgimento
linfonodale ed extralinfonodale in sedi sopra- e
sotto-diaframmatiche. È valutata anche la presenza
di sintomi costituzionali (segnalata con la lettera B)
quali febbre superiore ai 38 °C, abbondante sudora­
zione notturna e perdita di peso, non spiegabile e
superiore al 10% del peso corporeo, negli ultimi sei
mesi. L'assenza di tali segni è segnalata con la lette­
ra A. La lettera X invece segnala la presenza di una
massa voluminosa, "bulky", così definibile se la
massa linfonodale ha un diametro superiore ai
10 cm o se l'allargamento del mediastino è superio­
re ad un terzo del diametro toracico. La lettera E
infine documenta il coinvolgimento di una singola
sede extralinfonodale.
La corretta definizione dello stadio è basata su
elementi clinici e su indagini radiologiche. Fino a
qualche anno fa la linfografia addominale e la lapa­
rotomia esplorativa avevano una frequente applica-
Linfoma di Hodgkin classificazione
WHO (2001)
Linfoma di Hodgkin a Prevalenza Linfocitaria Nodulare
Linfoma di Hodgkin Classico:
Sclerosi Nodulare
Cellularità Mista
Ricco in Linfociti
Deplezione linfocitaria
602 i Linfoma di Hodgkin

Linfoma di Hodgkin Stadiazione (sec Ann Arbor; revisione di Cotswolds, 19 8 ? }

Stadio Definizione ^ :V' ‘r' * :^ i - i i V;-i

1 Coinvolgimento di una singola stazione linfonodale o di singola struttura linfoide (milza, timo, anello di
Waldeyer)
II Coinvolgimento di due o più stazioni linfonodaii dallo stesso lato dei diaframma, il numero deile sedi lin­
fonodali è indicato da suffisso numerico
IH Coinvolgimento di stazioni linfonodaii o strutture iinfoidi da entrambi i lati dei diaframma
1111 Con o senza localizzazioni spleniche e linfonodi ilari, celiaci o portali
11! 2 Con localizzazioni ai linfonodi paraortici, iliaci o mesenterici
!V Coinvolgimento di stazioni extranodali diverse da quelle designate con E
Annotazioni: A: senza sintomi sistemici
B: febbre, sudorazione profusa
X: malattia "bulky" (allargamento > di 1/3 del mediastino a T5-6; massa linfonodale > di cm 10)
E: coinvolgimento di un organo extralinfonodale singolo o contiguo ó prossimale alia localizzazione
linfonodale
CS: stadio clinico
PS: stadio patologico

zione nello studio delle possibili localizzazioni
addominali, linfonodali e viscerali. Attualmente le
moderne indagini di "imaging" quali la tomografia
assiale computerizzata e la. risonanza magnetica, o
altre più sofisticate metodiche, hanno quasi com­
pletamente eliminato le indaginiinvasive. Un'inda­
gine bioptica che ha mantenuto una notevole rile­
vanza è rappresentata dalla biopsia osteomidollare
effettuata in corrispondenza della cresta iliaca
posteriore, bilateralmente. L'identificazione di loca­
lizzazione osteomidollare colloca automaticamente
il paziente nello stadio IV.
HI Linfoma di Hodgkin classico
Il linfoma di Hodgkin classico (LHc) rappresen­
ta una malattia il cui carattere fondamentale è costi­
tuito dalla presenza di particolari cellule mononu-
cleate (cellule di Hodgkin - H) e di cellule multinu-
cleate (cellule di Reed-Sternberg - RS), fomite di
caratteri morfologici ed immunofenotipici distinti­
vi. La malattia viene tuttavia diagnosticata quando
queste cellule, minoritarie rispetto alla massa cellu­
lare complessiva, sono identificate in un appropria­
to contesto di elementi non neoplastici rappresenta­
to da un numero variabile di linfociti, granulociti
neutrofili ed eosinofili, plasmacellule, istiociti e
fibroblasti.
Epidemiologia
HLHc costituisce il 20-30% di tutti, i linfomi e il
95% di tutti i LH, con ampia ma diversificata distri­
buzione nel mondo e con un'incidenza che, contra­
riamente ai linfomi non-Hodgkin, non ha riscontrato
un significativo incremento. La malattia è presente in
tutte le aree geografiche: risulta più frequente negli
Stati Uniti, in Danimarca e in Israele mentre il Giap­
pone e l'Australia hanno un'incidenza più bassa.
Su base epidemiologica si distinguono tre forme:
a) la forma infantile (fino a 14 anni), caratteristica
delle zone in via di sviluppo;
b) quella del giovane adulto (15-40 anni), propria
delle aree socio-economicamente sviluppate;
c) quella dell'adulto (oltre i 50 anni) osservata in
entrambi i gruppi di popolazione.
Nelle zone socio-economicamente sviluppate la
malattia ha frequentemente ima presentazione
bimodale con ùn picco intorno ai 15-40 anni e un
secondo picco in età avanzata, fl rapporto maschi-
femmine vede una prevalenza nel sesso maschile
(M:F = 1,5:1) ma nella forma scleronodulare, che fra
l'altro è la forma più frequente nelle aree socio-eco­
nomicamente sviluppate, il rapporto M/F è appros­
simativamente di 1:1. Studi più o meno recenti
hanno focalizzato l'attenzione sui rapporti fra LHc
e infezione da EBV. I pazienti con una pregressa
infezione infatti hanno un rischio di contrarre il LH
aumentato da due a quattro volte rispetto alla popo­
lazione senza una simile storia; inoltre i pazienti con
LH hanno frequentemente elevati o alterati, titoli
anticorpali contro l'EBV. La correlazione con l'EBV
è particolarmente evidente in alcune aree geografi­
che come il Perù o nei pazienti HlV-positivi.
Storia naturale e presentazione clinica
La malattia si manifesta nel 90% dei casi come ima
tumefazione linfonodale, per lo più (75% dei casi)
rappresentata da aumento dei linfonodi laterocervi-
cali. Sedi meno frequentemente interessate sono
 Linfoma di Hodgkin classico Ó03

quella ascellare, quella inguinale e lombo-aortica. maniera completa in quanto la componente linfoci­
L'ingrossamento usualmente si sviluppa lentamente taria B normale può essere variamente conservata,
e non si accompagna a dolore. Il mediastino è fre­ anche nella sua strutturazione follicolare reattiva,
quentemente interessato, soprattutto nella forma talora in proporzione tale da rendere meno eviden­
scleronodulare della malattia, e può rappresentare te la neoplasia.
anche la sede unica e primaria di localizzazione. La Le cellule di Hodgkin e di Reed-Sternberg (H-RS)
milza è interessata nel 20% circa dei casi e si associa sono reperto necessario (anche se non sufficiente)
ad un maggior rischio di disseminazione extralinfo- per la formulazione diagnostica è l'identificazione
nodale. Il midollo è interessato in una minoranza di della cellula di RS e delle sue varianti. La cellula
casi (5%). Sedi raramente coinvolte sono le tonsille diagnostica di RS è classicamente una cellula di
palatine e l'anello di Waldeyer, i linfonodi mesente­ grandi dimensioni, del diametro di 20-50, o anche
rici, ipogastrici, poplitei ed epitrocleari. La localizza­
più, micron, fornita di citoplasma abbondante aci-
zione negli organi viscerali e nella cute è espressio­ dofilo, ma talora anche debolmente basofilo e di
ne di: interessamento per contiguità dai linfonodi nucleo con almeno due lobi o plurilobato (Fig. 1).
vicini o la manifestazione di una malattia avanzata. Quando sono presenti due nuclei, questi sono
I sintomi costituzionali si osservano nel 40% dei rotondeggianti, con una membrana nucleare ben
pazienti e possono talora associarsi a prurito intenso demarcata e con evidenti nucleoli intensamente
e generalizzato o, più raramente, a dolore in sede lin- eosinofili, spesso circondati da un alone chiaro. Si
fonodalé dopo assunzione di alcool. È segnalato inol­ parla pertanto di configurazione "a specchio" o "ad
tre un difetto nella immunità cellulare documentato occhio di gufo" del nucleo. Esiste inoltre una vasta
da linfocitopenia o da deficit funzionali dei linfociti gamma di variazioni nella morfologia di queste ele­
T, con conseguente maggiore suscettibilità ad infe­ menti cellulari, rappresentata da cellule simili ma
zioni virali, fungine e dovute a certi tipi di batteri. mononucleate (comunemente dette cellule di
Hodgkin), da cellule plurilobate o anche multinu-
M orfologia cleate, usualmente rappresentate in variabile, da
Il quadro macroscopico. Usualmente i linfonodicaso a caso, proporzione, ma talora anche nelle
asportati a scopo diagnostico misurano dai due ai tre diverse aree dello stesso linfonodo (Fig. 2). Le cellu­
cm di diametro, sono di consistenza soffice o soste­ le diagnostiche possono essere facilmente identifi­
nuta a seconda della quantità di fibrosi presente e cabili per le loro dimensioni nel contesto della
pertanto sono più duri nella variante sclerosi nodu- restante popolazione cellulare, altre volte invece
lare. Sulla superficie di taglio l'aspetto è carnoso e sono molto rare e vanno attentamente ricercate. La
talora si può notare una certa nodularità, più eviden­ loro frequenza rispetto all'infiltrato circostante
te nella sclerosi nodulare ma apprezzabile potenzial­ oscilla comunque ampiamente, variando da 0,1-
mente anche nelle altre varianti istologiche. 10%. Da segnalare ancora che frequentemente le
La milza è di dimensioni normali o aumentate in cellule di RS mostrano aspetti regressivi rappreseli-
rapporto con l'entità della localizzazione neoplasti­ tati da contrazione e maggiore eosinofilia del cito­
ca. Se la localizzazione è iniziale, il focolaio neopla­ plasma e da picnosi del nucleo e vengono pertanto
stico è identificabile come minuta area biancastra denominate varianti "mummificate" (Fig. 3). Da
del diametro di pochi millimetri che risalta sul colo­ non dimenticare infine che cellule di aspetto analo-
re scuro della polpa rossa. Per questo motivo nella
documentazione patologica della milza è necessa­
rio sezionare l'organo a fresco con tagli dello spes­
sore di 2-3 mm per non correre il rischio di perdere,
con fette di spessore maggiore, localizzazioni ini­
ziali. Nelle localizzazioni più conclamate la milza,
usualmente ingrandita ma senza' raggiungere
dimensioni particolarmente vistose, mostra diversi
noduli biancastri, distribuiti casualmente, isolati o
confluenti in noduli del diametro anche di qualche
centimetro. Talvolta la localizzazione può essere
unica e rappresentata da un singolo nodulo bianca­
stro a contorni lobulati o rappresentata dalla distri­
buzione miliariforme di una miriade di minute
nodulini. I noduli possono comparire anche sulla
superficie capsulare della milza.
Le localizzazioni epatiche, sempre secondarie al
coinvolgimento splenico, risultano come noduli
Fig. 1 - La cellula diagnostica di RS è classica mente una cellu­
biancastri localizzati nelle regioni portali. la di grandi dimensioni, del diametro di 20-50 micron, fornita
Il quadro microscopico. Il linfonodo mostradi citoplasma abbondante e di nucleo con almeno due lobi o
struttura sovvertita ma non necessariamente in plurilobato.
604 i Linfoma di Hodgkin
Fig. 2 - Esiste una vasta gamma di varianti morfologiche: cel­
lule mononucleate (comunemente dette cellule di Hoagkin) ma
anche cellule plurilobate o multi nucleate.
Fig. 3 - Le cellule di RS che mostrano aspetti regressivi (contra­
zione con maggiore eosinofilia del citoplasma e picnosi del
nucleo) vengono denominate varianti "mummificate".
go a quello della cellula classica di RS si possono
osservare anche in altri processi di natura non neo­
plastica (ad es. mononucleosi) o neoplastica (ad es.
melanoma, linfomi non-Hodgkin) e che in tali
situazioni la morfologia tradizionale può non esse­
re dirimente ed essere per contro necessario ricorre­
re ad indagini immunoistochimiche.
Le cellule di accompagnamento delle cellule di
H-RS, sono sul piano numerico la componente cel­
lulare prevalente, costituendo la gran parte della
massa tumorale. La loro presenza è un requisito
essenziale per il riconoscimento della malattia stes­
sa pur essendo le cellule di natura reattiva e non-
neoplastica. È componente costituita da linfociti,
granulociti, istiociti, plasmacellule e fìbroblasti.
Gli elementi linfoidi sono rappresentati in preva­
lenza da piccoli linfociti pur potendosi osservare
anche sparsi elementi immunoblasticì o, molto più
raramente, anche elementi a fisionomia monocitoide.
I granulociti eosinofili variano molto di numero
ma possono essere anche così numerosi da formare
dei veri ascessi eosinofili.
Anche gli elementi istiocitari sono molto variabi­
li di numero; talora sono riuniti in aggregati, più o
meno ampi, a fisionomia granulomatosa epitelioide.
Le plasmacellule sono irregolarmente distribui­
te; in rari casi, e per la loro abbondanza, configura­
no aspetti che ricordano la malattia di Castleman.
Le localizzazioni extralinfonodali sono rappresen­
tate da un infiltrato cellulare prevalentemente reat­
tivo nel cui contesto gli elementi H-RS sono usual­
mente rari e meglio identificabili con le indagini
immunoistochimiche. Da segnalare che, se la malat­
tia è stata precedentemente diagnosticata, i criteri
per identificare gli elementi prototipici possono
essere anche meno stringenti.
Nel midollo osseo la localizzazione è rappresen­
tata per lo più da aree isolate di sostituzione della
componente emopoietica nel cui contesto la quota
fibroblastica può essere particolarmente abbondante.
Nel fegato la sede di iniziale localizzazione è
costituita dagli spazi portali mentre nella milza la
polpa bianca è la prima ad essere coinvolta.
Nelle sedi extralinfonodali si possono riscontra­
re focolai granulomatosi epitelioidi che tuttavia, in
assenza delle cellule di H-RS e del restante
microambiente cellulare, non devono essere inter­
pretati come localizzazione della malattia.
Immunofenotipo
Le cellule di Hodgkin e di Reed-Sternberg (H-RS)
sono caratteristicamente CD30 (Fig. 4) e CD15
(Fig. 5) positive e CD45 negative; il CD15 può tutta­
via essere negativo (25-30% dei casi) o espresso in
una minoranza delle cellule, mentre il CD30 in
meno del 10% dei casi può essere negativo verosi­
milmente per problemi legati alle tecniche di fissa­
zione impiegate. Le cellule di H-RS sono inoltre
positive per marcatori correlati alla linea B quali il
CD20 (40% dei casi circa), il CD79a (20% circa) e la
"B-cell specifìc activator protein (BSAP)7' (90% dei
casi). Nonostante l'espressione di marcatori di linea
B le immunoglobulìne non sono espresse sulla
superficie cellulare in relazione al fatto che il fatto­
re di trascrizione Oct2 (Fig. 6), e il suo coattivatore
BOB.l, sono assenti (Oct2 e BOB.l negatività). In
alcuni casi le cellule di H-RS esprimono uno o più
marcatori di linea T ma usualmente si tratta di un'e­
spressione aberrante perché in tali casi si può dimo­
strare usualmente un riarrangiamento monoclonale
dei geni delle immunoglobuline e non del "T celi
receptor". EMA e ALK sono negativi. L'infezione da
EBV, documentata dalla positività per LMP1, è
variabilmente rilevabile in relazione a fattori epide­
miologici: nelle aree socio-economicamente meno
sviluppate e nei pazienti HIV-positivi è assai eleva­
ta (quasi 100%); il sottotipo istologico cellularità
mista, inoltre, è quello con maggiore positività.
 Linforno di Hodgkin classico & 605

Fig. 6 - Il fattore di trascrizione delle immunoglobuline Oct2

risulta negativo: nonostante l'appartenenza alla linea differen-
ziativa B,Te cellule di Hodgkin non esprimono immunoglobuline.

Figg 4 e 5 - Le cellule di Hodgkin esprimono la molecola CD30

{evidente,, in questo caso, la positività "golgiana" e di membra­
na) e la molecola CD 15.

Sono presenti diversi altri marcatori alcuni di

interessante significato biologico o di utile applica­
zione nella diagnostica differenziale con la forma
LHPLn o con altri tipi di linfomi NH o, ancora, di
rilevanza prognostica.
La p53 è frequentemente iperespressa anche se
studi molecolari non evidenziano usualmente
mutazioni nel gene codificante la proteina; per con­
tro, ad ulteriore dimostrazione dell'alterazione dei
meccanismi regolatori della proliferazione cellulare Fig. 7 - Nel linfoma di Hodgkin, tipo classico la fascina è
costantemente espressa: il dato aiuta nella diagnosi differenzia­
in questi elementi, è iperespressa MDM2, proteina le con il Sinfoma di Hodgkin prevalenza linfocitaria, nodulare..
inibitrice della p53.
Da segnalare ancora l'espressione di numerose
citochine e chemochine e loro recettori (IL-2, IL-5, di pratico utilizzo nella diagnosi differenziale con
IL-6, IL-7, IL-9, ILIO, IL-13, TGF-b, TARC eotassina) HLPL (Fig. 7).
che possono spiegare la variabilità del microam­ Microambiente. La maggior parte dei piccoli lin­
biente cellulare di accompagnamento: in particola­ fociti sono T linfociti a fenotipo CD4+. Con CD21 è
re, IL-5 ed eotassina sono responsabili della compo­ possibile trovare una fitta rete di cellule dendritiche
nente eosinofila, TGF- della fibrosi, IL-6 della ric­ mentre in altri casi le cellule follicolari dendritiche
chezza in plasmacellule, TARC del fenotipo preva­ sono rare o assenti del tutto. CD68 mette in eviden­
lentemente Th2 degli elementi linfoidi T etc. La za il variabile numero degli elementi macrofagici.
fascina presenta ima forte positività citoplasmatica Le plasmacellule sono ovviamente policlonali.
6 0 6 i? Linfoma di Hodgkin
Biologia m olecolare
Gli studi molecolari, inizialmente deludenti, dopo
l'introduzione di metodiche di indagine in situ e di
micromanipolazione di cellule singole, hanno con­
sentito di ottenere importanti elementi dimostrativi
della vera natura neoplastica del processo (nel passa-
to oggetto di notevoli discussioni) nonché utili infor­
mazioni riguardanti rilevanti eventi patogenetici.
Nella stragrande maggioranza dei casi (all'incir-
ca nel 98% dei casi) i geni che codificano le immu-
noglobuline mostrano riarrangiamento clonale e
presentano ipermutazioni somatiche, ma non
mutazioni "ongoing". Mentre questi dati suggeri­
scono Tappartenenza alla linea B delle cellule H-RS
e, più precisamente, la loro derivazione da cellule
del centro germinativo, le cellule H-RS tuttavia non
sono in grado di produrre molecole immunoglobu-
liniche funzionanti. Tale fenomeno, più che a muta­
zioni non funzionali dei geni delle immunoglobuli-
ne, è correlato ad un deficit di trascrizione causato
da inattivazione del promotore immunoglobulinico
dovuto a mancanza del fattore di trascrizione Oct2
e del suo coattivatore BOB.l.
È noto che le cellule B che non esprimono immu-
noglobuline di superficie (o che esprimono immu-
noglobuline con mutazioni sfavorevoli) vanno
fisiologicamente incontro ad un programma di
apoptosi iniziato dal recettore trans-membrana
FAS/CD95. Perché Tapoptosi non abbia luogo nelle
cellule di H-RS rimane ancora quesito non chiarito
sebbene si possano in via ipotetica prendere in con­
siderazione alcune possibilità. Il blocco dell'apop-
tosi potrebbe infatti essere correlato a mutazioni del
gene FAS, oppure ad un uso illegittimo del gene
antiapoptotico c-FLIP o, ancora, dovuto alla fuga
dal controllo in quanto le cellule di H-RS esprimo­
no marcatori non caratteristici degli elementi linfoi-
di del centro germinativo, vale a dire marcatori di
linea mieloide (CD15), delle cellule T (perforina) e
delle cellule dendritiche (fascina), che confondono
la sorveglianza immunologica.
Fig. 8-11 virus di Ebstein-Barr può essere coinvolto nella pato­
genesi: l'espressione di Rna virale è evidente nel nucleo di que­
ste due cellule di Hodgkin.
Altri fattori di trascrizione ancora possono avere
un ruolo di rilievo: in particolare NFkB è costitutiva­
mente attivato nel nucleo delle cellule di H-RS vero­
similmente per amplificazione del gene NFkB/Rei, o
per mutazione del suo inibitore IkB o per iperespres-
sione del suo attivatore TRAF.l ("TNF Receptor
associated Factor 1"). Hvirus di EB (Fig. 8) può inol­
tre essere coinvolto nella patogenesi della malattia,
in un certo numero di casi, essenzialmente tramite
l'azione di LMP1 che possiede una potenziale attivi­
tà trasformante ed antiapoptotica.
Decorso clinico e prognosi
Come precedentemente accennato gli elementi
che meglio condizionano la prognosi sono lo stadio
clinico e la presenza di sintomi sistemici. Studi
recenti hanno tuttavia cercato di indagare il signifi­
cato prognostico della espressione di alcuni marca­
tori biologici, fra i quali meritano menzione LMP1,
CD20, BAX e BCL-2: mentre l'espressione di LMP1,
di CD20 e di BAX non sembra condizionare signifi­
cativamente il decorso clinico, l'espressione di BCL-
2 rappresenta un fattore prognostico sfavorevole.
L'introduzione di protocolli di chemio/radiote­
rapia, mirati e adattati al rischio, ha migliorato
drammaticamente la sopravvivenza dei pazienti.
Attualmente la sopravvivenza a 5 anni varia da
80-95% anche se a distanza la terapia non è priva di
effetti collaterali negativi, alcuni di significato
modesto (alterazioni ormonali, amenorrea, immu-
nosoppressione, infezioni virali), altri con conse­
guenze pesanti (fibrosi polmonare, danno miocar­
dico, sterilità, infezioni opportunistiche, problemi
psicosociali), altri infine potenzialmente fatali (leu­
cemia mieloide acuta, sindromi displastiche, linfo­
mi non-Hodgkin, carcinoma polmonare e del colon,
sarcomi, sepsi post-splenectomia).
Per questi motivi tutti gli sforzi futuri sono
mirati ad identificare protocolli terapeutici che
migliorino la sopravvivenza ma nelle stesso tempo
la qualità di vita.
Softotipi istologici
Il LHc è, nella classificazione dell'Organizzazio-
ne Mondiale della Sanità (WHO, 2001), distinto in
quattro sottotipi istologici che nel passato, oltre a
configurare quadri patologici diversi di presenta­
zione morfologica, hanno anche rappresentato un
importante fattore prognostico. Attualmente, tutta­
via, dato il significativo affinamento delle iniziative
terapeutiche con il conseguente miglioramento
della prognosi, il significato della distinzione istolo­
gica è prevalentemente diagnostico anche se con­
serva una certa rilevanza nellIdentificare determi­
nati quadri clinico-patologici.
Linfoma di Hodgkin Scleronodulare (LHSN). Rap­
presenta il sottotipo più frequente (70% circa dei
LHc) e colpisce preferenzialmente individui giova­

ni adulti (28 anni circa) senza predilezione di sesso.
Il mediastino è frequentemente interessato (80% dei
casi) e non di rado costituisce Tunica sede coinvol­
ta alla presentazione. La maggior parte dei casi alla
diagnosi è in stadio II.
La morfologia di questo sottotipo è caratterizzata
dalla presenza di abbondante produzione di fibre
collagene che costituiscono spesse bande fibrose
che circoscrivono aree cellulari nodulari di varie
dimensioni (Fig. 9). L'organizzazione nodulare che
ne deriva può essere così marcata da essere apprez­
zabile anche nell'osservazione "a fresco" del linfo­
nodo. La fibrosi inizia usualmente dalla capsula,
che risulta ispessita e si estende nel parenchima
coinvolgendolo diffusamente o limitandosi ad alcu­
ne sue aree. In quest'ultima evenienza la fibrosi può
essere limitata ma comunque deve circoscrivere
almeno un'area cellulare (fase cellulare del LHSN).
Col procedere del processo la fibrosi sostituisce
progressivamente la componente cellulare fino a
rappresentare la quasi totalità della massa linfono-
dale. All'interno delle aree nodulari la cellularità è
polimorfa, talora a ricca componente granulocitaria
eosinofila o, in alternativa, a prevalenza di elemen­
ti linfocitari. Le cellule di H-RS diagnostiche con i
caratteri descritti in precedenza spesso non sono di
frequente osservazione. Più spesso è presente, in
varia proporzione, una variante morfologica che
risulta l'elemento caratteristico di questo sottotipo.
Le cellule giganti infatti sono fomite di un nucleo
più lobato, con nucleoli meno evidenti, mentre il
loro citoplasma appare retratto e distanziato dalle
cellule vicine per un fenomeno artefattuale da fissa­
zione in formalina (non visibile con altri fissativi). A
causa di questo fenomeno sembra che le cellule
siano situate in una lacuna per cui sono state deno­
minate cellule lacunari. Quando le cellule lacunari
sono particolarmente numerose, tanto da rappre-
Fig. 9 - La variante statisticamente più frequente è la "sclero-
noduiare". La microfotografia a piccolo ingrandimento presen­
ta tre noduli a composizione cellulare eterogenea, sepimentatì
da ampie bande di sclero-ialine.
Linfoma di Hodgkin classico ® 607
sentare anche l'elemento numericamente dominan­
te, tendono a riunirsi in aggregati sinciziali (varian­
te sinciziale del sottotipo scleronodulare). Data la
notevole variazione della composizione cellulare e
per il fatto che questo tipo rappresenta il sottotipo
numericamente più consìstente, alcuni Autori
hanno proposto, a scopo prognostico, un sistema di
graduazione:
- il grado 1 comprende i casi in cui il 75% o più dei
noduli è costituita da sparse cellule di RS collo­
cate in un ambiente ricco di linfociti, o a compo­
sizione polimorfa;
- il grado 2 è identificato quando almeno il 25%
dei noduli sia occupato da un elevato numero di
cellule di RS, riunite in aggregati che coinvolgo­
no interi campi microscopici osservati a forte
ingrandimento.
Tale graduazione non è accettata da tutti e per
questo motivo non è considerata obbligatoria nello
schema classificativo diagnostico.
La caratterizzazione immunofenotipica delle
cellule giganti, anche nella variante lacunare, è
quella classica; nelle cellule di H-RS tuttavia è
documentabile la presenza del virus di EB meno
frequentemente rispetto agli altri istotipi.
La prognosi è in genere migliore in relazione al
fatto che la malattia è diagnosticata usualmente
negli stadi iniziali.
Linfoma di Hodgkin a Cellularità Mista (LHCM).
È per frequenza (20-30% dei LHc), il secondo istoti-
po, con una riduzione di incidenza negli ultimi
decenni in favore della variante scleronodulare.
Nelle aree socio-economicamente in via di sviluppo
e nei pazienti affetti da HIV è più frequente rispet­
to agli altri istotipi. Colpisce preferenzialmente
pazienti maschi, giovani-adulti o adulti e si presen­
ta spesso come malattia avanzata in III o IV stadio,
associata a sintomi B.
La morfologia mostra usualmente struttura com­
pletamente sovvertita per la presenza di un infiltrato
cellulare polimorfo ricco in linfociti, granulociti, pla-
smacellule ed istiociti, anche se con ampia variazio­
ne percentuale. In taluni casi il coinvolgimento linfo-
nodale può essere solo focale e talvolta anche di dif­
ficile identificazione perché interfollicolare e
mascherato da una concomitante iperplasia follicola­
re. Le cellule diagnostiche di H-RS sono di solito
numerose e di facile riconoscimento (Fig. 10). La
fibrosi non costituisce un elemento caratterizzante
anche se talvolta si possono osservare aree focati di
sclerosi; non sono presenti tuttavia formazioni nodu­
lari delimitate da fibrosi né ispessimento capsulare.
La caratterizzazione immunofenotipica è quella
classica. Considerati i dati epidemiologici non sor­
prende che il virus di EB sia frequentemente rileva­
bile nelle cellule di H-RS.
La prognosi risente ovviamente della dissemi­
nazione della malattia anche se, come accennato in
precedenza, le differenze dovute all'istotipo sono
608 & Linfoma di Hodgkin
attualmente in gran parte cancellate dai moderni
approcci terapeutici.
Linfoma di Hodgkin Classico Ricco in Linfociti
(LHRLc). È Tistotipo di più recente introduzione,
nel passato per lo più incluso per morfologia e per
la clinica nell'ambito del LH a prevalenza linfocita­
ria nodulare (LHPLn). Rappresenta circa il 5% dei
LHc e colpisce individui, in prevalenza di sesso
maschile. La sedi interessate e lo stadio clinico alla
presentazione sono analoghi a quelli riscontrati nel
LHPLn.
La morfologia che si caratterizza per somiglianza
con il LHPLn, è evidenziata dalla ricca componente
linfocitaria che usualmente si organizza in strutture
nodulari o, più raramente, porta al sovvertimento
strutturale con infiltrazione a carattere diffuso
(Fig. 11). I noduli sono costituiti da piccoli linfociti
talvolta comprendenti, per lo più in sede eccentrica,
residui di centri germinativi; i piccoli linfociti rap­
presentano pertanto gli elementi di un mantello
espanso. Nel contesto dei linfociti manteìlari si
identificano cellule diagnostiche di H-RS ma, a ren­
dere più complesso il processo diagnostico, talora
queste cellule assumono caratteri che ricordano le
cellule L/H del LHPLn. La tipizzazione immunofe-
notipica è fondamentale nel riconoscimento del
quadro ili quanto consente di documentare nelle
cellule giganti un fenotipo del tutto sovrapponibile
a quello degli altri sottotipi del LHc (CD30+,
CD15+/-, CD20—/+). I piccoli linfociti sono B
(CD20+, IgM+, IgD+) nelle forme nodulari, men­
tre nelle forme diffuse sono prevalentemente T. Il
CD21 consente inoltre di far risaltare l'architettura
nodulare, anche quando è meno evidente, dise­
Fig. 10 - Nelia variante "celluiarità mista" Se cellule diagnosti-
che (H-RS) sono di solito numerose e di facile riconoscimento.
gnando ima rete di cellule follicolari dendritiche
più o meno ben conservata.
Il decorso clinico e la prognosi è analoga a quel­
la dei restanti istotipi di LHc da cui emerge pertan­
to la necessità di una corretta diagnosi che permet­
ta una separazione dalle forme di LHPLn.
Linfoma di Hodgkin a Deplezione Linfocitaria
(LHDL). Rappresenta l'istotipo meno frequente in
quanto negli ultimi anni ha visto una notevole ridu­
zione di incidenza in relazione al fatto che la mag­
gior parte dei casi diagnosticati nel passato come
LHDL sono attualmente inseriti nell'ambito dei lin­
fomi non-Hodgkin ed in particolare fra i linfomi
anaplastici. Per questo motivo la sua reale inciden­
za, e le sue caratteristiche cliniche, non sono ben
definite in quanto basati per lo più su casistiche ete­
rogenee o di limitata numerosità. Da segnalare
comunque che si osserva frequentemente nei
pazienti HIV positivi.
La morfologia spesso è sovvertita dalla presenza
di ima trama fibroblastica reticolare che ingloba
una componente cellulare complessivamente scarsa
e che comprende anche sparsi elementi giganti
(variante afibrosi diffusa). Tuttavia, nonostante il ter­
mine di fibrosi diffusa, le bande connettivali colla­
gene sono assenti e, se osservate, devono far porre
la diagnosi di LHNS. Nella variante reticolare inve­
ce sono presenti numerose cellule di H-RS che
hanno una fisionomia particolarmente pleomorfa.
La caratterizzazione immunofenotipica rispecchia
quella delle altre forme di LHc. Nella diagnosi dif­
ferenziale col linfoma anaplastico, l'espressione di
ALK e la negatività per BSAP sono criteri validi per
escludere il LHDL.
Fig. 11 - Linfoma di Hodgkin classico, ricco in linfociti (LHRLc).
La sostituzione del linfonodo ha spesso carattere diffuso; il dato
rende più agevole la diagnosi differenziale con il linfoma di
Hodgkin prevalenza linfócitaria, nodulare. La distinzione è fon­
damentale per le diverse caratteristiche biologiche, cliniche e
prognostiche.
 Linforno di Hodgkin o prevalenza linfocitaria nodulare - 609

Morfologia. La struttura linfonodale è comple­

I l Linfoma di Hodgkin a prevalenza tamente sovvertita anche se alla periferia può esse­
linfocitarìa nodulare re frequentemente riconoscibile una sottile rima di
Il linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria parenchima residuo. L'architettura generale è
nodulare (LHPLn) è una neoplasia monoclonale a usualmente nodulare (Fig. 12), o nodulare e diffusa,
cellule B rappresentata da voluminosi elementi cel­ per la presenza di ampi aggregati costituiti in gran
parte da linfociti di piccole dimensioni commisti ad
lulari, denominati varianti L/H (da "Lymphocy­
tic/Histiocytic") della cellula di Hodgkin-Reed- un numero variabile di elementi istiocitari. Questi
Sternberg (HRS) collocati nel contesto di aggregati ultimi possono essere singolarmente dispersi o
riuniti in aggregati granulomatosi epitelioidi, non
nodulari di elementi linfocitari non neoplastici.
Talora l'organizzazione nodulare non è evidente ed di rado disposti a ghirlanda alla periferia dei nodu­
li come a delimitarne i confini. Si possono inoltre
esistono pertanto problemi di diagnosi differenziale osservare rare plasmacellule mentre i neutrofili e gli
col LHc e con il c.d. "T-cell rich B-cell lymphoma". eosinofili sono assenti.
È la forma meno frequente di LH rappresentan­ Le cellule neoplastiche, cellule L/H, sono di
done circa il 5% e colpisce più frequentemente indi­ numero variabile, talora discretamente numerose
vidui tra i 30 e i 50 anni di età, con predilezione per ma per lo più disperse singolarmente e circondate
il sesso maschile. I linfonodi più colpiti sono quelli da una corona di piccoli linfociti (Fig. 13). Sono di
superficiali mentre la sede mediastinica e il midollo grandi dimensioni, fomite di citoplasma riconosci­
osseo sono raramente interessati. bile e usualmente di un unico nucleo di aspetto
Sul piano clinico si tratta per lo più di una vescicoloso e talora così polilobato da far denomi­
malattia localizzata, in I-II stadio, trattabile anche in nare queste cellule come cellule "popcorn" (Fig. 14).
presenza di recidive ed eccezionalmente fatale. La membrana nucleare è sottile ed i nucleoli sono di
piccole dimensioni; solo eccezionalmente sono pre­
senti cellule con nucleoli più voluminosi tanto da
somigliare alle cellule di HRS del LHc.
Se, come può succedere, il processo è prevalen­
temente diffuso la diagnosi differenziale col c.d. "T-
cell rich B-cell lymphoma" può essere difficile ma la
presenza di almeno un aggregato nodulare con le
caratteristiche suddescritte consente di escludere
tale ipotesi diagnostica.
Da segnalare inoltre che frequentemente nel lin­
fonodo sede di LHPLn si possono identificare
noduli con le caratteristiche dei centri germinativi
progressivamente trasformati: questi sono follicoli
particolarmente voluminosi in cui la "componente
cellulare centro follicolare è progressivamente
Fig. 12 - Linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitarìa, nodula­
re. Piccolo ingrandimento.

Fig. 13 - Linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitarìa, nodula­ Fig. 14 - Le cellule neoplastiche possono avere grandi dimen­
re. Le cellule neoplastiche, cellule L/H, sono in numero variabi­ sioni, citoplasma riconoscibile e nucleo di aspetto vescicoloso,
le per lo più disperse in singoli elementi, circondati da una coro­ talora così polilobato da far denominare queste cellule come
na dì piccoli linfociti. cellule "popcorn".
610 Linfoma di Hodgkin
soverchiata da quella linfocitaria martellare fino a
risultarne quasi completamente sostituita. Tali
strutture sono state considerate come possibili pre­
cursori del LHPLn in relazione al fatto che si posso­
no anche riscontrare in biopsie linfonodali prece­
denti rinsorgenza del linfoma. Tuttavia, conside­
rando che possono essere presenti anche in biopsie
linfonodali successive e prive di linfoma e che la
maggior parte dei linfonodi con centri germinativi
progressivamente trasformati non evolvono verso
il linfoma, tale ipotesi è piuttosto controversa.
Immunofenotipo. Le cellule L/H sono positive
per il marcatore panleucocitario CD45 ed esprimo­
no marcatori della linea B (CD20, CD79a, BCL-6,
GD75); per contro sono negative per CD30 e CD15
anche se talora si può riscontrare debole positività
per CD30, soprattutto nel materiale congelato. Una
forte positività per CD30 è usualmente correlata
alla presenza di cellule attivate non neoplastiche.
Nella loro distinzione dalle cellule di HRS del LHc
è importante segnalare che le cellule L/H risultano
positive per il fattore di trascrizione immunoglobu-
linico Oct2.e per il suo co-attivatore BOB.l. Altro
elemento utile è l'assenza di espressione di fascina.
La rete di cellule follicolari dendritiche, respon­
sabile dell'aggregazione nodulare, è evidenziata
dal CD21. La componente cellulare prevalente è
costituita da linfociti B commisti ad un numero
variabile di elementi T, in parte CD57+. Gli elemen­
ti T formano, attorno alla cellule L/H, rosette
CD3+ che risaltano nel contesto, prevalentemente
CD3—, della restante popolazione linfocitaria.
Nelle aree diffuse gli elementi T tendono ad
aumentare di numero.
Gli studi di biologia molecolare hanno fornito
utili informazioni soprattutto dopo l'introduzione
di indagini di "single celi analysis" in modo da
avere informazioni mirate sulla popolazione neo­
plastica nettamente minoritaria nel contesto della
popolazione generale. Con queste metodiche si è
potuto dimostrare la clonalità delle cellule neopla­
stiche, la loro appartenenza alla linea B nonché la
presenza di elementi indicativi del funzionale riar­
rangiamento dei geni delle immunoglobuline e di
caratteri distintivi del centro germinativo. Nel pro­
cesso di trasformazione neoplastica il virus di
Epstein-Barr non ha un ruolo rilevante, contraria­
mente a quanto osservato nel LHc e pertanto non si
identifica positività per il virus né con metodiche
immunoistochimiche (LMP-1 negatività) né con
metodiche di ibridazione (EBER negatività)
Decorso e prognosi. Il LHPLn presenta decorso
indolente che usualmente risponde bene alla tera­
pia, soprattutto nei casi, per altro più frequenti, di
malattia limitata al I o al II stadio: la remissione,
completa è, infatti, ottenuta nella stragrande mag­
gioranza dei casi usando protocolli terapeutici, per
la verità non omogenei in tutte le Istituzioni sanita­
rie, che prevedono Fuso di chemioterapia e di
radioterapia, da sola o in associazione; Io sforzo di
una corretta identificazione del processo è mirato
anche a ridurre allo stretto necessario le iniziative
terapeutiche, per non esporre a rischio non necessa­
rio i pazienti. Nonostante i buoni risultati le riprese
di malattia sono tuttavia relativamente frequenti e
caratterizzate da quadri analoghi a quelli osservati
alla presentazione o con morfologia corrispondente
ad un HLc o talora anche (3-5% dei casi) dalla tra­
sformazione in un linfoma non Hodgkin a grandi
cellule B. In quest'ultimo caso la prognosi può non
essere completamente compromessa se la malattia
rimane localizzata.
H i Bibliografia essenziale
Daniel Knowles M.: Neoplastic Hematopathology, sec­
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Juan Rosai. Mosby, 2004.

5.4
| Anatomìa e fisiologia
La milza si trova nelllpocondrio sinistro, in
prossimità della coda del pancreas, della grande
curva dello stomaco e del polo superiore del rene
sinistro. Durante l'embriogenesi la milza può esse­
re riconosciuta dalla quinta settimana di gestazio­
ne; la vascolarizzazione ematica compare alla nona
settimana e a partire dal nono mese sono riconosci­
bili i due compartimenti morfofunzionali, la polpa
bianca e la polpa rossa. Alla nascita pesa circa 10
grammi e raggiunge il peso di 150 grammi alla
pubertà. Ha la forma di un ovoide compresso con
una superficie laterale convessa ed una mediale
Ìlare concava. Il bordo antero-mediale è spesso irre­
golare per la presenza di incisure che si accentuano
nel caso in cui l'organo aumenti di volume. L'ap­
porto di sangue è fornito dall'arteria splenica, ramo
della arteria celiaca, mentre il drenaggio del sangue
venoso avviene attraverso la vena splenica che si
immette nel sistema portale. I vasi linfatici efferenti
decorrono paralleli al sistema venoso, mentre non
sono descritti vasi linfatici afferenti. L'organo è
rivestito da una capsula fibrosa sottile da cui si
dipartono trabecole fibrose contenenti diramazioni
arteriose e venose che raggiungono l'ilo dell'orga­
no. Le arterie e le arteriole penicillari si distaccano
dalle trabecole e decorrono all'interno del parenchi­
ma. Il parenchima splenico delimitato dalle trabe­
cole si compone di due unità distinte dal punto di
vista anatomico e funzionale: la polpa bianca e la
polpa rossa (Fig. 1).
La polpa bianca è composta da noduli di linfoci­
ti B che costituiscono i follicoli primari e da mani­
cotti di linfociti T, posti attorno alle arteriole peni­
ciliari, prevalentemente a fenotipo "helper" CD4-K
I follicoli B, non stimolati, sono costituiti da noduli
di piccoli elementi circondati da una rima di cellule
della zona marginale. Queste hanno dimensioni
leggermente più grandi, una quantità di citoplasma
maggiore e sono più eterogenee delle cellule dei fol­
licoli. Se il follicolo viene stimolato, si sviluppa il
centro germinativo. Questi follicoli secondari si
osservano frequentemente nei bambini e nelle con­
dizioni di attivazione immunitaria.
La polpa rossa invece è composta da una rete di
seni venosi rivestiti da un tipo particolare di cellule
endoteliali, dette litorali, che esprimono marcatori
di tipo endoteliale, di tipo istiocitario e il marcatore
delle cellule T "suppressor" CD8. La parete dei seni
Milza
G. Fabris, G. Goteri
è discontinua per permettere il traffico delle cellule
tra la circolazione dei sinusoidi ed i cordoni di Bill­
roth. In questi risiedono i macrofagi splenici e rari
fibroblasti e vi si possono trovare anche le cellule
circolanti del sangue periferico, globuli rossi, gra-
nulociti polimorfonucleati, monociti, plasmacellule
e linfociti T a fenotipo CD8+. La porzione della
polpa rossa non adibita alla filtrazione è costituta
da un sistema di capillari, venule e connettivo di
supporto. In particolare, una rete di capillari circon­
da i noduli linfoidi della polpa bianca e serve alla
presentazione degli antigehi agli elementi linfoidi
che qui risiedono. Al confine tra polpa bianca e
polpa rossa è presente anche un sistema di cellule
dendritiche contenenti l'actina muscolare.
La polpa bianca interviene nelle reazioni del
sistema immunitario agli antigeni. Antigeni e linfo­
citi che devono essere reclutati arrivano alla zona
marginale della polpa bianca attraverso il sistema
di capillari della zona marginale. Gli antigeni sono
fagocitati e trasportati dalle cellule che presentano
l'antigene alle aree T dipendenti poste attorno alle
arteriole penicillari. Per il riconoscimento di antige­
ni specifici di "homing", i linfociti T passano dalla
zona marginale alla zona T delle arteriole penicilia­
ri. In questa sede, se vengono riconosciuti gli anti­
geni presentati, i linfociti T si fermano e reagiscono
con i linfociti B specifici che attraversano la zona T
provenendo dalla zona marginale. La prima intera­
zione linfocitaria B e T determina la produzione di
Fig. 1 - Parenchima splenico normale in cui la polpa bianca
mostra un follicolo primario circondato da una zona margina­
le in prossimità di una frabecola, mentre la polpa rossa mostra
congestione.
612 Milza
plasmacellule extrafollicolari che producono gii ^ p p jlp ll Condizioni che determinano ìpo- o
anticorpi. La presenza di irmmmocomplessi antige- ipersplenismo :
ne-anticorpo sulla superficie delle cellule follicolari
dendritiche determina il richiamo di altri linfociti B Cause di Ipospienismo
specifici per gli antigeni. Questa quota di linfociti B Cause di Ipersplenismo
si attivano e formano un clone in espansione proli- Ipoplasia e aplasia Anomalie ereditarie deila
ferativa nei centri germinativi dei follicoli seconda­ congenita membrana o enzimatiche
ri. Qui si realizza una selezione degli elementi più dei globuli rossi
specifici attraverso un processo di ipermutazione Malattie infiammatorie
dei geni delle immunoglobuline. Solamènte gli ele­ croniche (malaria, AIDS, Talassemie, anemia falcifor­
menti più specifici lasceranno il centro germinativo celiachia, artrite me ed altre emoglobinopatie
per popolare la zona marginale per poi maturare reumatoide, vasculiti, LE5)
come plasmacellule o per raggiungere la circolazio­ Malattie infiammatorie
ne sistemica. ipopituitarismo croniche (malaria,
La polpa rossa invece interviene nella attività di leishmaniosi, TBC)
emocateresi: le cellule circolanti alterate o invec­ Ipotiroidismo 1porti roidismo
chiate ed i materiali estranei che devono essere eli­
minati passano attraverso le fenestrature dei sinu­ Anemia falciforme Anemie emolitiche
soidi e si trasferiscono nei cordoni di Billroth, dove autoimmuni
i macrofagi provvedono alla loro distruzione e al Malattia tromboembolica Neutropenia autoimmune
riassorbimento dei detriti. La polpa rossa, per la
struttura anatomica, rappresenta anche ima impor­ Malattie dà accumulo Porpora trombocitopenica
tante riserva di cellule ematiche, globuli rossi e pia­ istiocitario idiopatica
strine, che in caso di necessità possono essere
immesse rapidamente nella circolazione sistemica. Amiloidosi M. di Gaucher,
La polpa rossa è un importante organo emopoietico
m. di Niemann-Pick
nelle prime epoche della vita ed è in grado di Sarcoidosi istiocitosi a cellule ceroidi
riprendere questa funzione anche nelle epoche suc­
cessive. Spesso l'emopoiesi splenica si associa a Disordini mieioproliferativi Disordini mieioproliferativi
svariate condizioni patologiche della milza, anche acuti e cronici acuti e cronici
non associate a malattie del midollo osseo, organo Linfomi Linfomi
emopoietico per eccellenza nell'adulto.
Metastasi Tumori vascolari
Cisti spleniche Amartomi
B Sfati disfunziondi dello milza: Chemioterapia, terapia
ipospienismo ed ipersplenismo steroidea, radioterapia Peliosi
La conoscenza delle funzioni svolte dalla milza Asportazione chirurgica Cisti spicniche
è di fondamentale importanza perché le condizioni Grafi versus host's disease ipertensione portale
patologiche che la coinvolgono si possono manife­
stare con uno stato di deficit funzionale (ipospieni­ Emboiizzazione splenica Ostruzione della vena
smo) o con uno stato di iperfunzione (iperspleni­ terapeutica splenica :
smo). Non sempre nelle malattie della milza lo stato
funzionale si correla con le dimensioni .dell'organo:
milze di dimensioni normali possono essere iper- macrofagi della milza, come la presenza di inclusi
funzionanti, mentre splenomegalie importanti pos­ nelle emazie (corpi di Howell-Jolly, di Heinz e Pap-
sono invece associarsi a ipospienismo. Le principa­ penhemer), oppure di emazie di forma irregolare,
li condizioni che determinano l'iposplenismo e l'i- acantociti o emazie a bersaglio. Eritrocitosi, leucoci­
persplenismo sono riportate nella tabella 1. tosi e piastrinosi transitorie si possono presentare
L'iposplenismo è caratterizzato per lo più dal nel periodo immediatamente successivo all'aspor­
deficit della funzione emocateretica della polpa tazione chirurgica della milza e tendono a regredire
rossa e soltanto nelle prime epoche della vita è asso­ con il tempo.
ciato a gravi deficit immunologici. L'iposplenismo L'ipersplenismo, invece, si caratterizza per lo
si verifica classicamente dopo asportazione chirur­ più per un aumento dell'attività della polpa rossa
gica della milza o in seguito a trattamenti chemiote­ splenica e generalmente si verifica in milze di
rapici o steroidei prolungati. Esistono anche molte dimensioni aumentate. Si tratta di una condizione
condizioni non iatrogenìche di ipospienismo. Clini­ in cui la rimozione degli elementi circolanti del san­
camente l'iposplenismo si associa ad alterazioni gue periferico da parte della milza supera i livelli
ematologiche. In particolare, a carico dei globuli fisiologici, qpn conseguente riduzione di una o più
rossi compaiono alterazioni morfologiche caratteri­ di queste serie nel sangue periferico. A questa situa­
stiche che conseguono alla mancata attività dei zione il midollo osseo reagisce con una iperplasia
 Stati disfunzionali della milza: iposplenismo ed ipersplenismo ■' ó 13

compensatoria alla ritenzione e alla distruzione
delle cellule circolanti nei cordoni della milza. Clas­
sicamente vengono distinte: una forma di ipersple-
msrno "primario", in cui né la milza, né il midollo
osseo, né le cellule ematiche circolanti mostrano
alterazioni che possano spiegare l'aumento dell'at­
tività emocateretica; ed una forma di iperspleni­
smo "secondario", che invece è riconducibile ad
una causa nota. In alcune forme, l'aumento della
attività emocateretica è causata da difetti intrinseci
delle cellule circolanti o da fenomeni autoimmuni
che le coinvolgono, come avviene nelle anemie
emolitiche o nella porpora trombocitopenica idio­
patica (PTI). In altri casi, l'ipersplenismo si associa
invece a patologie eterogenee del parenchima sple­
nico, che vengono accumunate per il fatto che, infil­
trando la polpa rossa della milza, stimolano un
incremento di numero e di attività dei macrofagi
splenici, con conseguente aumento della distruzio­
ne delle cellule circolanti del sangue periferico.
Questo meccanismo si verifica nelle splenomegalie
congestizie, nella malattia di Gaucher, nei linfomi,
nelle leucemie, nella istiocitosi a cellule di Langer-
hans, negli emangiomi, negli amartomi, negli
angiosarcomi; praticamente in ogni condizione che
interessi il parenchima splenico in modo diffuso. Si
ritiene che, per quanto diversissime tra loro, le
malattie primitive della milza che danno ipersple­
nismo possano agire con un meccanismo patogene-
tico comune, che potrebbe essere rappresentato dal
rallentamento della circolazione ematica interna
alla milza con conseguente maggiore esposizione
della massa ematica all'attività dei macrofagi.
l'organogenesi, sono dislocati e non riescono a fon­
dersi con l'organo principale. Queste lesioni vanno
distinte da noduli di aspetto simile, costituiti da lin­
fonodi ingranditi, soprattutto se "affetti dalla malat­
tia di Castleman, o dagli impianti di tessuto spleni-
co in seguito a rottura traumatica della milza in
varie sedi, come la superficie peritoneale o la pare­
te addominale, oppure a distanza, come nella cavi­
tà pleurica, nei polmoni o nel cervello. Questa con­
dizione viene denominata splenosi.
Talora la mobilità della milza può essere aumen­
tata per la lassità dell'apparato legamentoso (milza
mobile), con possibilità di torsione e di necrosi
infartuale.
| Cisti spleniche
Le lesioni cistiche della milza rappresentano
eventi infrequenti. Possono essere anche parassita-
rie, legate alTinfestazione da larve di Echinococco.
La morfologia delle cisti idatidee nella milza è
sovrapponibile a quella delle altre sedi (Fig. 2). Le
cisti non parassitarle sono ritenute cisti vere solo se
sono provviste di un rivestimento epiteliale (cisti
epiteliali o primitive, pari al 25% delle cisti non
parassitarle): queste lesioni si riscontrano general­
mente nei bambini e nei giovani adulti. Possono
essere solitarie o multiple e macroscopicamente

H .Anomalie congenite
In questo gruppo si distinguono anomalie di
numero, volume, forma e posizione della milza.
La mancanza completa della milza (asplenia) o
il ridotto sviluppo (iposplenia) sono anomalie rare
e spesso fanno parte di malformazioni più com­
plesse, che coinvolgono anche il cuore. Altre ano­
malie congenite, meno frequenti, riguardano la
fusione dell'organo con altre strutture, come le
gonadi, generalmente i testicoli (fusione spleno-
gonadale), il fegato (fusione spleno-epatica) o il
rene (fusione spleno-renale).
La presenza di lobature o di incisure lungo il
margine anteriore è legata ad ima incompleta fusio­
ne degli abbozzi multipli che si formano nel meso-
gastrio dorsale. Più frequente è il riscontro di orga­
nuli splenici accessori o sovranumerari, riscontra­
bili nel 10% circa degli individui secondo casistiche
autoptiche. Si tratta della presenza di noduli singo­
li o multipli di piccole dimensioni, in genere infe­
riori ai 4 cm, di aspetto macroscopico e microscopi-
co assolutamente sovrapponibili a quello dell'orga­
no principale. Più spesso si trovano localizzate nel­
l'ilo splenico o lungo la coda del pancreas, e si svi­ Fig. 2 - La cisti da echinococco in questo caso mostrava una
luppano dai primitivi abbozzi splenici che, durante parete fibrosa, ma senza scolici evidenti.
614 & Milza

Fig. 3 - Cisti epiteliale con spessa capsula fibrosa (a), rivestita da epitelio squamoso (b).

hanno una superficie interna liscia, con marcata tra-
becolatura. L'epitelio di rivestimento può essere di
tipo colonnare-cuboidale, reminiscente del mesote-
lio peritoneale, oppure di tipo squamoso (Fig. 3).
Spesso il rivestimento epiteliale risulta assottigliato
per fenomeni di atrofia da compressione. Si ritiene
che le cisti epiteliali possano derivare da inclusioni
di cellule epiteliali provenienti da organi adiacenti
o da invaginazione del mesotelio di superficie. Le
cisti con rivestimento epiteliale di tipo mucinoso
sono molto rare e si osservano generalmente in
corso di pseudomixoma peritonei.
Le cisti secondarie, false cisti o pseudocisti
(75%), sono lesioni solitarie, generalmente asinto­
matiche, costituite da una parete spessa fibro-calci-
fica, in cui non è visibile un rivestimento epiteliale.
Queste cisti spesso contengono materiale ematico
variamente degradato. Si ritiene che le lesioni pos­
sano formarsi in seguito a marginazione fibrosa di
una area del parenchima in necrosi o danneggiata,
ad esempio, in seguito ad un trauma. Non si esclu­
de, tuttavia, che una parte di queste cisti siano rap­
presentate in realtà da cisti epiteliali complicate da
emorragie o da fenomeni ischemici, comunque da
eventi che abbiano causato la perdita del rivesti­
mento epiteliale.
possono essere complicanza infettiva di lesioni
necrotiche generate da un trauma con sovrapposizio­
ne batterica. Possono anche dipendere dalla evolu­
zione di infarti embolici settici, da endocardite batte­
rica subacuta o da tifo. I piccoli ascessi possono gua­
rire con cicatrici, mentre quelli più voluminosi tendo­
no a confluire e a generare complicazioni come asces­
si epatici secondari, ascessi subfrenici e peritonite.
Più frequentemente in corso di infezioni acute
sistemiche la milza risponde con un quadro aspecifi­
co, denominato splenite settica acuta o milza settica
o tumore infettivo acuto (Fig. 4). Tale quadro è legato
all'accentuazione dei processi di distruzione cellulare
che si verificano nella polpa rossa nelle maglie della
quale si raccolgono i detriti cellulari i quali attivano i
macrofagi dei cordoni che provvedono alla loro eli­
minazione. Anche la circolazione sanguigna aumenta
e la polpa rossa diventa iperemica. Spesso si osserva
una attivazione della polpa bianca sotto forma di
iperplasia follicolare reattiva, con formazione di cen­
tri germinativi reattivi, proliferazione di immunòbla-
sti ed accumuli di plasmacellule con infiltrazione di

■ Processi infiammatori ed infettivi

della milza
I processi infettivi e parassitari acuti e cronici e
sistemici compromettono sempre la milza: questa,
infatti, partecipa aumentando, per necessità, le nor­
mali funzioni difensive di attivazione immunitaria
nella polpa bianca e di attivazione macrofagica
nella polpa rossa. Inoltre la milza può essere coin­
volta direttamente da processi patologici infiamma­
tori o infettivi. Esiste, infatti, un grande spettro di Fi9 \4,- Quadro di iperplasia linfoide aspecifica con espansio­
lesioni infiammatorie a carico della milza. ne deila polpa bianca ed infiltrazione di plasmacellule, piccoli
Gli ascessi splenici sono una evenienza rara e linfociti e granuiocitì nella polpa rossa.

granulociti neutrofili nella polpa rossa, quadro carat­
teristico delle fasi acute del tifo e del morbillo, del­
l'AIDS, delle malattie immuno-mediate, come la por­
pora trombocitopenica immune, delle anemie emoli­
tiche acquisite, dell'artrite reumatoide, della forma
sistemica del Castleman e dei pazienti dializzati.
In corso di infezioni virali e di rigetto di trapianto,
si può incontrare una iperplasia linfoide diffusa che
non interessa tanto i noduli linfoidi della polpa bian­
ca, ma si manifesta essenzialmente con una prolifera­
zione di immunoblasti e plasmacellule nella polpa
rossa. La mononucleosi infettiva da infezióne da
virus di Epstein-Barr è il prototipo di questo tipo di
attivazione iperplastica. La mononucleosi infettiva
rappresenta una condizione a rischio considerevole
di rottura dell'organo, perché la sua capsula, assotti­
gliata dall'infiltrazione della popolazione immuno-
blastica, non riesce a sostenere l'aumento di pressio­
ne che si verifica, nel contesto della polpa rossa, per
la marcata congestione ematica e l'accumulo di cellu­
le immunitarie. Spesso il quadro morfologico simula
un processo, linfoproliferativo maligno, e soltanto un
accurato studio fenotipico, corredato dalle informa­
zioni cliniche sullo stato sierologico, consente di arri­
vare alla diagnosi corretta di infezione virale.
E stata descritta anche una forma di iperplasia
linfoide reattiva localizzata, caratterizzata dalla
presenza di noduli simil-tumorali sulla superficie
splenica. I noduli derivano dalla confluenza focale
di centri germinativi della polpa bianca, oppure da
una proliferazione localizzata diffusa di linfociti,
plasmacellule e immunoblasti con sclerosi, o anco­
ra da una combinazione dei due quadri.
Anche i processi flogistici granulomatosi sono di
frequente osservazione nelle splenectomie. Possono
essere di origine infettiva o legati a reazione immuni­
taria abnorme, per irregolarità della processazione o
per difetti di presentazione degli antigeni da parte
delle cellule epitelioidee. Morfologicamente, i granu­
lomi possono essere ampi ed attivi, composti da cel­
lule epitelioidee con numerose cellule giganti tipo
Langhan's, spesso con necrosi centrale. Questi gra­
nulomi si osservano caratteristicamente in corso di
tubercolosi miliariforme. I granulomi possono essere
piccoli, composti da cellule epitelioidi, con poche cel­
lule giganti e senza necrosi, e possono essere riscon­
trati anche in corso di sarcoidosi, in associazione con
linfomi, come il linfoma di Hodgkin o la leucemia a
cellule capellute, ed in condizioni non neoplastiche,
come l'uremia cronica e la mononucleosi infettiva.
Infine, i granulomi possono essere inattivi, "vecchi",
cioè fibrotici e calcificati, ma non necrotici.
Altra malattia infettiva che colpisce la milza è la
malaria, malattia un tempo endemica in Italia, ma
da tenere ancora ben presente, legata ai protozoi del
genere Plasmodium, trasmessi dalle zanzare del
genere Anopheles. Le specie patogene per l'uomo
sono il Plasmodium vivax, agente della terzana
benigna, il Plasmodium falciparum, agente della
terzana maligna, il Plasmodium malariae, agente
Processi infiammatori ed infettivi della milza ,■ ól 5
della quartana, e il Plasmodium ovale, agente della
terzana mite. Le zanzare trasmettono gli sporozoiti.
Questi, circolando nel sangue, vanno ad infestare gli
epatociti dove ha luogo una fase di merogonia. I
merozoiti che si liberano dagli epatociti vanno ad
infestare i globuli rossi. In essi si verifica la schizo-
gonia che porta alla produzione di trofozoiti, alla
distruzione dei globuli rossi e all'elaborazione di un
pigmento emico scuro, detto emozoina. La riprodu­
zione dei trofozoiti e l'immissione in circolo nel san­
gue di nuovi merozoiti causa gli accessi febbrili e
determina il propagarsi dell'infezione a nuovi glo­
buli rossi. L'infezione acuta da Plasmodium falcipa­
rum determina un quadro pluriviscerale dominato
dalla melanosi per l'accumulo del pigmento libera­
to e catturato dai macrofagi, nonché da fenomeni
necrotici ed emorragici causati da ostruzione del
microcircolo da parte dei globuli rossi infestati ed
anomali. La polpa rossa della milza, in cui restano
intrappolati i globuli rossi infestati ed anomali, è
congesta con accumulo abbondante di pigmento. La
polpa bianca, attivata, mostra frequenti aspetti di
necrosi fibrinoide dei follicoli. In seguito all'aggluti­
nazione dei globuli rossi nel microcircolo si possono
osservare fenomeni necrotico-emorragici del paren­
chima. Nelle forme croniche e benigne, il pigmento
malarico tende a ridursi, mentre persistono i feno­
meni di fibrosi. Con il tempo la milza può andare
incontro ad atrofia e secondario deficit funzionale.
Ulteriore patologia da protozoi, che interessa la
milza, è la Leishmaniosi viscerale, causata dalia
Leishmania donovani. I parassiti si collocano nei
macrofagi in forma di corpiccioli di 2-4 jim, in cui è
possibile riconoscere due masserelle basofile, il
macronucleo, o trofonucleo, e il cinetoplasto polare.
Insieme alla febbre, al calo ponderale, alle linfoade-
nopatie e alle citopenie, la splenomegalia completa
il quadro clinico. La milza, aumentata di volume,
mostra nella polpa rossa aumento dei macrofagi nei
quali è possibile evidenziare i parassiti (Fig. 5).
Fig. 5 - Uomo di 60 anni, con classico quadro di Leishmanio­
si viscerale, con splenomegalia, pancitopenia e febbre. L'esa­
me della milza che pesa 1000 grammi, evidenzia una polpa
rossa popolata da macrofagi contenenti numerósi corpi di
Donovan.
616 Milza
La milza è una sede frequente di interessamento
di infezioni opportunistiche in corso di AIDS. Fra
queste meritano menzione lo pseudotumore a cellule
fusate da micobatteri e l'angiomatosi bacillare. Lo
pseudotumore a cellule fusate da micobatteri è
lesione morfologicamente simile allo pseudotumore
infiammatorio della milza: si presenta sotto forma di
noduli di cellule fusate nella polpa rossa, nei pazien­
ti con AIDS o immunocompromessi per altre cause.
La lesione è causata da micobatteri atipici, che posso­
no essere evidenziati nel citoplasma delle cellule
fusate con le reazioni istochimiche specifiche. In que­
sti pazienti si può osservare l'angiomatosi bacillare,
causata dalla Bartonella henselae, agente eziologico
della linfadenite granulomatosa necrotizzante sup­
purativa, nota anche come malattia da graffio di
gatto, nei pazienti immunocompetenti. Nella milza si
possono costituire noduli anche voluminosi, con­
fluenti e pallidi, dovuti a proliferazione di vasi con
endotelio alto nella polpa rossa, accompagnati da
abbondante materiale eosinofilo nello stroma, granu-
lociti neutrofili e macrofagi. Nel materiale eosinofilo
la impregnazione argéntica, secondo Warthin-Starry,
o il Giemsa evidenziano aggregati di microrganismi.
| [sfioritosi
In varie condizioni patologiche la milza è sede di
proliferazioni di macrofagi localizzate nella polpa
rossa, nei cordoni, dove vengono fagocitate le cellu­
le ematiche senescenti. L'accumulo di istiociti nella
milza si verifica in condizioni note e caratterizzate da
deficit del metabolismo dei lipidi oppure per elevato
turnover cellulare. L'accumulo di glucocerebrosidi si
realizza nella malattia di Gaucher e nei disordini
mieloproliferativi cronici tipo leucemia mieloide cro­
nica. Nella malattia di Gaucher la milza può arriva­
re a pesare anche diversi chilogrammi. I cordoni
della polpa rossa sono infiltrati da un numero eleva­
tissimo di istiociti con citoplasma chiaro e con aspet­
to fibrillare. Questo rappresenta l'equivalente morfo­
logico dell'accumulo di glucocerebrosidi per il difet­
to enzimatico della glucocerebrosidasi lisosomiale. Il
citoplasma di questi elementi si colora con le colora­
zioni per il ferro (Pearl's), non si colora con le colora­
zioni per i fosfolipidi ed è debolmente PAS-positivo.
Si riconoscono due forme di malattia di Gaucher a
diversa gravità clinica, quella infantile e quella del­
l'adulto. La forma infantile ha il deficit enzimatico
completo e si accompagna a grave compromissione
neurologica. La forma dell'adulto, invece, si caratte­
rizza per disturbi neurologici ingravescenti, lesioni
ossee e ipoplasia midollare da accumulo di istiociti.
Cellule simil-Gaucher si osservano anche in
malattie ematologiche come la leucemia mieloide
cronica. L'eccessivo catabolismo dei granulociti
fagocitati e la conseguente deplezione secondaria
della glucocerebroside dei macrofagi sono gli even­
ti patogenetici.
In altre condizioni la milza e sede di prolifera­
zione di istiociti, morfologicamente diversi dalle
cellule di Gaucher, caratterizzati dall'accumulo di
fosfolipidi. Queste condizioni comprendono malat­
tie ereditarie e condizioni acquisite. Le malattie ere­
ditarie sono la malattia di Niemann-Pick e la
malattia di Tay-Sachs, malattie lisosomiali da accu­
mulo. Accumuli di istiociti simili si osservano in
malattie granulomatose croniche, nella talassemia,
nelle iperlipidemie, nei disordini mieloproliferativi
cronici, nella porpora trombocitopenica idiopatica e
nella malattia da depositi di catene leggere. In tutte
queste malattie gli istiociti assumono un aspetto
ceroide dovuto al citoplasma ampio, schiumoso o
vacuolato e nel quale si accumulano fosfolipidi, in
particolare la sfingomielina. Essi reagiscono con le
colorazioni per i grassi, con il PAS combinato con la
diastasi e possono essere autofluorescenti. Gli istio­
citi ceroidi infiltrano diffusamente i cordoni della
milza e a volte distanziano di molto i noduli di
polpa bianca contigui (Fig. 6).
Un tipo particolare di aumento di istiociti, senza
significato clinico, è quello legato alla presenza di
istiociti schiumosi nei follicoli malphighiam, proba­
bilmente dipendente dall'ingestione di oli minerali,
ed associata a lesioni simili nei fegato e nei linfono­
di addominali (olegranulomi).
■ Alterazioni in corso di anomalie
delle cellule ematiche circolanti
e nei disordini autoimmuni
Nelle malattie ereditarie caratterizzate da altera­
zioni dei globuli rossi e nelle malattie autoimmuni­
tarie che colpiscono le cellule circolanti, la milza è
l'organo in cui si realizza il processo di eliminazio­
ne di queste cellule. Per questo, la splenectomia è
imo degli approcci terapeutici rivolti a ridurre i sin­
tomi legati alla cxtopenia. Le alterazioni che la milza
presenta in questi disordini sono molto simili a
quelle riscontrabili neU'ipersplenismo idiopatico.
Fig. 6 - Caso di piastrìnopenia autoimmune con accumulo di
istiociti con citoplasma schiumoso nella polpa rossa.
 Alterazioni in corso di anomalie delle cellule ematiche circolanti e nei disordini autoimmuni
Le anemie emolitiche possono essere congenite
o acquisite. Nella anemia falciforme, l'anomalia
ereditata concerne una mutazione puntiforme nella
sequenza della catena (3della emoglobina con sosti­
tuzione delTacido glutammico con la vaiina. Tale
anomalia rende instabile la proteina e determina la
forma a falce delTemazia in caso di ipossia. Il ripe­
tersi di crisi falciformi determina, nelle prime epo­
che della vita, ima splenomegalia ingravescente,
caratterizzata da sequestri massicci di emazie ano­
male nella polpa rossa, seguiti poi da un processo
inesorabile di atrofia splenica accompagnato dà
iposplenismo. Nella talass ernia, invece, l'anomala
formazione di catene a o P delTemoglobina ne
determina la precipitazione; il tentativo dei macro­
fagi della polpa rossa di eliminare le inclusioni di
emoglobina causa una sferocitosi relativa. Le ema­
zie vengono intrappolate nella polpa rossa della
milza con il risultato di una progressiva e marcata
splenomegalia. Anomalie delle proteine della mem­
brana piasmatica, la spectrina e Tanchirina, deter­
minano, nella sferocitosi ereditaria, una riduzione
della plasticità del globulo rosso che assume forma
sferica e viene più facilmente intrappolato negli
interstizi della polpa rossa.
Anemie emolitiche acquisite possono essere
causate da tossine batteriche, da anomalie dei lipidi
del plasma, da parassiti che colpiscano i globuli
rossi o da depositi di immunocomplessi che si for­
mino sulla membrana dei globuli rossi. Circa il 50%
delle anemie emolitiche autoimmuni si accompa­
gnano ad altre malattie significative, come leucemie
acute e croniche, linfomi, sarcoidosi, lupus eritema-
toso sistemico (LES), tubercolosi e brucellosi.
Nelle anemie emolitiche la milza assume con­
sistenza sostenuta ed ha colorito rosso-scuro,
potendo pesare anche 1000 grammi. La sua capsu­
la è sottile e la polpa bianca inapparente. Nelle
forme congenite i cordoni di Billroth sono conge­
sti, mentre i seni possono apparire relativamente
vuoti per la presenza di globuli rossi sottili che
sembrano trasparenti (Fig. 7). Gli endoteli dei seni
sono prominenti fino ad assumere quasi un aspet­
to ghiandolare. I depositi di emosiderina e l'eri-
trofagocitosi sono in genere poco evidenti. Si pos­
sono osservare focolai di emopoiesi splenica ed
anche aree infartuali. Le forme emolitiche su base
immunitaria causano: aumento dei depositi di
emosiderina; focolai di ematopoiesi extramidolla­
re; aspetti di eritrofagocitosi con reazione neutro-
filica pronunciata. La polpa bianca può essere
espansa e popolata da numerosi elementi attivati,
con plasmocitosi e presenza di immunoblasti
nella polpa rossa, dipendenti dallo stimolo immu­
nitario patogenetico.
Nella porpora trombo ci top enica idiopatica
(PTI) la distruzione delle piastrine si verifica a
causa di anticorpi anti-piastrine IgG, prodotte lar­
gamente nella milza. La malattia può essere mani­
festazione del Lupus eritematoso sistemico, di
ss 6 1 7
Fig. 7 - Nella sferocitosi ereditaria, gli sferociti sono intrappo­
lati nei cordoni della polpa rossa, mentre i sinusoidi sembrano
vuoti.
infezioni virali, di ipersensibilità a farmaci, di ima
leucemia linfatica cronica o di un linfoma di Hodg-
kin. Le piastrine rivestite dagli autoanticorpi
hanno emivita ridotta a causa della pronta elimina­
zione ad opera del sistema reticolo-endoteliale di
milza e fegato. In questa condizione la milza ha
dimensioni normali o solo leggermente aumentate;
macroscopicamente si possono riconoscere eviden­
ti corpuscoli del Malpighi. Istologicamente, la
polpa bianca ha follicoli attivati con centri germi­
nativi espansi; la polpa rossa mostra aumento dei
macrofagi, spesso di tipo schiumoso, dilatazione
dei seni, aumento di plasmacellule nella zona mar­
ginale ed infiltrazione di granulociti neutrofili
nella polpa rossa. Nella maggior parte dei casi si
osserva anche una metaplasia mieloide splenica,
riconoscibile dai megacariociti isolati nella polpa
rossa. Nei pazienti con PTI senza evidente iperpla­
sia follicolare né una marcata istiocitosi con ele­
menti schiumosi, la risposta ematologia alla sple-
nectomia sarà poco significativa: questo implica
che la piastrinopenia in questi pazienti può deriva­
re da meccanismi di azione differenti. Anche la
terapia steroidea può indurre una attenuazione
delle alterazioni istopatologiche descritte nella
milza in corso di PTI.
Nella porpora trombocitopenica trombotica, o
malattia di Moskovitz, si può osservare splenome­
galia con ipersplenismo. In questi casi il reperto
istologico più importante è la presenza di trombi
nelle arterie e nelle arteriole che non hanno evi­
denza di infiammazione della parete. Altre modi­
ficazioni che si possono osservare sono iperplasia
delle aree B linfocitarie, con formazione di centri
germinativi; la presenza di fibrosi concentrica
periarteriolare con depositi subendoteliali PAS-
positivi; la presenza di macrofagi carichi di emosi­
derina; Temofagocitosi e focolai di emopoiesi
extra-midollare.
618 & Milza
U SpienomegaÜe congestizie
La splenomegalia congestizia è la diretta conse­
guenza di uno stato di ipertensione portale genera­
to da meccanismi patogenetici differenti. Si può
osservare nell'ipertensione portale causata dalla
cirrosi, dalla trombosi delle vene spleniche o delle
vene epatiche (sindrome di Budd-Chiari) o da ano­
malie della vena porta. La trombosi della vena
porta può essere il risultato di un processo infiam­
matorio, l'esito di un trauma o della pressione
estrinseca da parte di un tessuto neoplastico o
infiammatorio. Le alterazioni stenotiche o scleroti­
che della vena porta possono essere il risultato della
anomala estensione alla vena porta del processo di
obliterazione, fisiologico alla nascita, della vena
ombelicale e del dotto venoso che entrambi si
immettono nel ramo destro della porta.
L'ipertensione portale idiopatica comprende i
casi di splenomegalia congestizia nella quale non
sono discernibili alterazioni nel fegato, nei rami
portali ed epatici, eventi, comunque che possano
spiegare il fenomeno. La prima descrizione della
malattia si deve a Guido Banti, per cui ancora oggi
viene indicata come Sindrome di Banti. La spleno­
megalia congestizia si accompagna in questi casi a
segni delTipersplenìsmo, come anemia, leucopenìa,
e/o piastrinopenia. La milza, ingrandita, ha consi­
stenza dura e colorito rosso scuro; spesso la capsu­
la splenica è ispessita. Istologicamente, la polpa
bianca è inapparente, con atrofia dei follicoli, men­
tre la polpa rossa è marcatamente espansa, per
aumentato contenuto di globuli rossi nei seni e
nelle vene marcatamente dilatate; con il tempo, i
fenomeni congestizi si accompagnano a fibrosi ed
ad accumulo nei cordoni di macrofagi contenenti
emosiderina, esito della fagocitosi delle emazie. I
focolai emorragici comportano, di solito, depositi di
ferro nel tessuto connettivo e la formazione di
noduli siderosclerotici: i cosiddetti corpi di Gamna-
Gandy. Le modificazioni morfologiche nel fegato
comprendono dilatazione dei capillari, flebosclero­
si, fibroelastosi degli spazi portali, associati ad alte­
razioni delTarchitettura acinare.
§ Infarto splenico
L'infarto splenico può essere il risultato di embo­
lie sistemiche dipendenti da numerose eziologie. Le
principali essendo: la malattia tromboembolica da
endocardite, la trombosi murale delle camere car­
diache di sinistra, il tromboembolismo da placche
arteriosclerotiche dell'aorta discendente. Cause più
rare di infarto sono: la trombosi della vena splenica;
le vasculiti sistemiche, come la granii lomatosi di
Wegener; l'occlusione dei canali della polpa rossa da
parte di globuli rossi falciformi o da parte di focolai
diffusi di emopoiesi. Gli infarti multipli sono fre­
quenti in caso di splenomegalia massiccia, indipen­
dentemente dall'eziologia che l'ha determinata.
Poiché non esiste nella milza un sistema arterio­
so con anastomosi, l'ostruzione di un ramo arterio­
so determina una lesione infartuale a margini netti
di forma triangolare con apice verso l'ilo e base
verso la capsula. Gli infarti piccoli sono asintomati­
ci; quelli di dimensioni maggiori determinano inve­
ce dolore addominale acuto. Nelle fasi iniziali l'in­
farto è, per lo più, emorragico; con il tempo tende
ad essere giallo e consistente. Le aree infartuali pos­
sono andare incontro a complicazione infettiva con
possibile evoluzione ascessuale.
¡H Noduli di Gatnna-Gandy
Sono queste, lesioni nodulari di aspetto fibroso,
di colorito a volte giallo o bruno, situate preferen­
zialmente nel connettivo delle trabecole. Istologica­
mente contengono emosiderina, calcio e materiale
cristallino di origine incerta; sembra possano
dipendere dall'obliterazione di strutture vascolari.
Talvolta contengono aggregati di macrofagi e gra­
nulomi epitelioidei con cellule giganti.
Si ritiene che queste strutture prendano origine
da focolai emorragici intraparenchimali, dipenden­
ti da eziologie diverse.
B Feliosi
Questa lesione, ad eziologia sconosciuta, è carat­
terizzata dalla presenza di spazi cistici, ripieni di
sangue, generalmente distribuiti in sede parafolli­
colare, nelle immediate vicinanze delle aree peri-
penicillari di pertinenza T linfocitaria. Raramente le
lesioni sono di dimensioni superiori ai 2 cm. La
malattia può essere isolata, ma può anche essere
associata a patologia analoga nel parenchima epati­
co. Sono stati descritti casi in cui la malattia ha cau­
sato rottura splenica e morte. La maggior parte dei
casi si è verificata in pazienti con malattie devastan­
ti, come la tubercolosi, le carcinomatosi, oppure nei
pazienti che hanno ricevuto terapìe con anaboliz-
zanti androgenici.
IH Atrofia splenica
La milza, con Tetà, va fisiologicamente incontro
a riduzione di peso e volume. Tutte le condizioni di
immunodepressione, sia congenite che acquisite,
determinano atrofia della milza attraverso la ridu­
zione del numero e delle dimensioni dei noduli
della polpa bianca. In particolare, la deplezione
delle zone di pertinenza linfocitaria T è caratteriz­
zata dalla presenza di arteriole penicillari prive
della normale cuffia di linfociti. La riduzione della
polpa rossa è associata ad incremento relativo delle
trabecole fibrose. L'atrofia splenica può rappresen­
tare anche lo stadio terminale di malattie spleni-
che, come la splenomegalia in corso di anemia fal­
ciforme, o essere l'esito di ripetuti infarti splenici.
 Atrofia splenica í 619

Si verifica inoltre in numerose altre malattie
infiammatorie croniche, come la celiachia, la malat­
tia di Crohn e la colite ulcerosa. Anche le terapie
radianti determinano atrofia splenica, verosimil­
mente per alterazioni vascolari e conseguenti feno­
meni ischemici. In queste evenienze si verifica col­
lasso del parenchima, con fibrosi diffusa della
polpa rossa, deplezione linfocitaria e fibrosi densa
della capsula.
Uamiloidosi nella milza è.in genere legata alla
forma secondaria della malattia amiloidogenetica.
A seconda della distribuzione dei depositi si pos­
sono avere i quadri macroscopici della milza "a
sagù" - dal nome di una farina malese granulosa-
nei casi di interessamento dei follicoli; o della
milza "lardacea o a prosciutto", quando i deposi­
ti siano diffusi. Più infrequente è il riscontro i
noduli localizzati, i cosiddetti tumori amiloidi.
L'amiloide va distinta dalla para-amiloide, ispes­
simento ialino deiravventizia dei vasi splenici. Il
tipo di distribuzione dell'amiloide non correla
affatto con il tipo di amiloide, la proteina fibrilla­
re AL derivata dal deposito di catene leggere delle
immunoglobuline; la proteina fibrillare AA deri­
vato dal deposito della apolipoproteina sierica
SSA. Istologicamente, nell'interessamento della
polpa bianca i noduli di amiloide sostituiscono i
follicoli e interessano la parete delle arteriole
penicillari, mentre nell'interessamento della
polpa rossa il quadro può variare da un lieve
ispessimento omogeneo della parete dei sinusoidi
fino alla sostituzione diffusa con riduzione del
numero di macrofagi dei cordoni e rarefazione dei
sinusoidi che presentano lumi che risultano molto
distanziati gli uni dagli altri. La sostanza amiloide
si evidenzia con la colorazione rosso Congo nella
sua tipica birifrangenza verdastra a luce polariz­
zata (dicroismo).
1. una forma con infiltrazione omogenea diffusa,
tipica della leucemia a cellule hairy (Fig. 8);
2. un quadro miliariforme, caratterizzato dalla
presenza di espansione micronodulare della
polpa bianca, tipico dei linfomi a carattere indo­
lente, come i linfomi follicolari (Fig. 9), a picco­
li linfociti, marginali, mantellari e linfoplasmo-
citoidi;
3. quadri di tumore unico, quando il linfoma
costituisce una massa (Fig. 10);
4. la forma multinodulare, tipica dei linfomi a
grandi cellule e del linfoma di Hodgkin (Fig. 11;
Tab. 2). -
La leucemia linfatica cronica ed il linfoma a
piccoli linfociti B hanno, nella milza, la stesso
aspetto morfologico che assumono negli altri orga­
ni. Prima che il linfoma marginale splenico fosse
descritto, il linfoma a piccoli linfociti era la forma
più frequente di linfoma splenico primario. Poiché
nella maggior parte dei casi questo tipo di linfoma
è in IV stadio, l'interessamento splenico è molto fre-
- • #J' £ , y
; ' '
Fia. 8 - Linfoma maligno con preminente distribuzione neila
polpa rossa in modo diffuso. Sono evidenti alcune aree infar­
tuati.

B Neoplasie
Le Neoplasie ematopoietiche comprendono
sia i linfomi maligni che le malattie mieloprolifera-
tive.
I Linfomi maligni sono le neoplasie di gran
lunga più frequenti in sede splenica. In genere que­
sto evento fa parte di un processo generalizzato,
spesso di tipo leucemico, ma in alcuni casi, proba­
bilmente stimabili attorno al 3%, la milza è l'unico
sito di localizzazione di malattia (cosiddetti linfomi
primitivi della milza). Sono quadri anatomo-cliniri
che si presentano come splenomegalie isolate con
associato interessamento dei linfonodi ilari e si
accompagnano ad un quadro di un ipersplenismo.
Sono stati descritti quattro pattern di interessamen­ Fig. 9 - Pattern di interessamento miliariforme della polpa
to macroscopico da linfoma maligno: bianca in corso dì linfoma follicolare.
6 2 0 -s Milza

Fig. 10 - Interessamento splenico a nodulo unico in corso di Sin

foma a grandi cellule B.
Fia. 12 - Interessamento diffuso nella polpa rossa di elementi
linfoidi piccoli con rari prolinfociti in un caso di leucemia linfa-
tica cronica B.

Fig. 13 - Presenza di manicotti di proSinfociti e paraimmunoblasti

Fig.. 11 - Interessamento a noduli multipli in corso di linfoma di
Hodgkin.
Aspetto macroscopico dei linfomi
maligni che interessano la milza
Espansione omogenea della polpa rossa con mìnimo
interessamento della pólpa bianca
leucemia a cellule hairy; molti linfomi T
Espansione nodulare della polpa bianca
Linfoma follicolare; Linfoma mantellare; Linfoma a piccoli
linfociti; Linfoma linfoplasmocitoide; Linfoma della zona
marginale
Masse tumorali circoscrìtte o confluenti ed aree di
necrosi e/ó fibrosi
Linfoma a grandi cellule B; Linfoma di Hodgkin; Linfoma
di Burkitt
in una leucemia linfatica cronica; la polpa rossa mostra una
popolazione prevalentemente di piccola taglia.
quente ed è già presente nel 40% dei pazienti all'at­
to della diagnosi. Nel caso della leucemia linfatica
cronica, la splenectomìa viene eseguita per elimina­
re l'ipersplenismo, i fenomeni autoimmuni o per
ritardare la progressione della malattia. Il processo
morboso interessa la zona della polpa bianca, infil­
trando anche le aree linfocitarie di pertinenza T,
cosicché macroscopicamente, al taglio dell'organo,
la polpa bianca è prominente. I noduli sono asim­
metrici, tendono a confluire e a diffondere in modo
diffuso nei cordoni e nei seni della polpa rossa.
Caratteristicamente, gli elementi neoplastici infil­
trano le trabecole e la zona subendoteliale delle
vene spleniche. La popolazione neoplastica è com­
posta da piccoli linfociti di aspetto maturo, accom­
pagnati da elementi attivati nucleolati, i prolinfoci­
ti e i paraimmunoblasti (Fig. 12). Questi elementi
attivati possono aggregarsi in centri di proliferazio­
ne, con spiccata attività mitotica (Fig. 13). Il riscon­
tro di una discreta quantità di elementi attivati sem­
 Neoplasie ^ 621

bra avere significato prognostico negativo. In alcu­ neoplastiche variano dagli elementi maturi ai pla-
ni casi il linfoma può progredire in un linfoma a smoblasti e possono essere bi- o tri-nucleate. Una
grandi cellule nella milza: si tratta della sindrome restrizione monotipica delle catene leggere delle
di Richter che nella milza si associa in genere a immunoglobuline è marcatore della monoclonalità
compartimentalizzazione dei due processi. Infatti il della malattia.
linfoma a grandi cellule si localizza nella polpa Il linfoma mantellare è una forma aggressiva,
bianca, mentre quello a basso grado, a piccoli linfo­ composta da elementi linfoidi piccoli o intermedi
citi, diffonde nella polpa rossa. Talora il linfoma a che assomigliano a quelli degli altri processi linfo-
piccoli linfociti e la leucemia linfatica cronica posso­ proliferativi. Molti pazienti hanno splenomegalia
no interessare soprattutto la polpa rossa, fino ad con malattia in stadio avanzato già all'atto della
oscurare completamente la polpa bianca. In questi presentazione. Si stima che il linfoma ..mantellare
casi il linfoma assume un aspetto morfologico simi­ rappresenti il 40% circa dei linfomi splenici primiti­
le a quello della leucemia a cellule hairy. La diagno­ vi composti da piccole cellule. Spesso la splenome­
si differenziale in questi casi si avvale dell'analisi galia non si associa a linfoadenomegalie, ed il linfo­
immunoistochimica. Caratteristicamente le cellule ma ha un quadro clinico di tipo leucemico. Nella
del linfoma a piccoli linfociti e della leucemia linfa­ milza la malattia si distribuisce tipicamente alla
tica cronica mostrano una positività debole per le polpa bianca dove una corona pericentrale di ele­
IgM di superficie, sono positivi per CD5, CD23 e menti linfoidi, piccoli o intermedi con irregolarità
CD43 è sono negativi per DBA.44 e ciclina DI. Inol­ del profilo nucleare e cromatina densa, si accresce
tre il linfoma può essere mascherato da una reazio­ tendendo a obliterare i centri germinativi secondari
ne granulomatosa diffusa. e la zona marginale. Possono anche simulare un lin­
La Leucemia prolinfocitica è disordine correla­ foma della zona marginale, quando gli elementi
to alla leucemia linfatica cronica che, clinicamente, neoplastici con ima maggiore quantità di citopla­
si presenta con linfocitosi elevata e splenomegalia. sma tendono ad accumularsi alla periferia. In que­
L'interessamento splenico si caratterizza per un sti casi il relativo monomorfismo degli elementi
infiltrato linfoide a distribuzione simile a quello neoplastici, e la diffusa positività nucleare per la
della leucemia linfatica cronica, ma composto in proteina bcl-l/ciclina DI, sono di ausilio per porre
prevalenza da elementi di tipo prolinfocitico e para- la diagnosi di linfoma mantellare. Le cellule neopla­
immunoblastico. Il fenotipo è B nell'80% dei casi, stiche tendono a infiltrare anche i cordoni e i sinu­
con espressione marcata di immunoglobuline di soidi della polpa rossa.
superficie, generalmente senza espressione del Il linfoma della zona marginale splenica è ima
CD5. Nelle forme T, che rappresentano il restante entità linfomatosa recentemente descritta che pro­
20% dei casi, l'interessamento della polpa rossa è babilmente include molti dei linfomi primitivi della
più marcato. milza in passato interpretati come linfomi a piccoli
Il linfoma linfoplasmocitico, con il quadro cli­linfociti o linfoplasmocitici. Attualmente c'è la ten­
nico della macroglobulinemia di Waldenstróm, ha denza a considerare questa entità il tipo più fre­
una distribuzione splenica indistinguibile dalle quente di linfoma primitivo splenico a decorso cli­
forme a piccoli linfociti o da quello della leucemia nico indolente e a basso grado istologico di maligni­
linfatica cronica. La polpa bianca è espansa in modo tà. La malattia si può presentare come una espan­
disomogeneo, con obliterazione delle aree di perti­ sione della zona marginale della polpa bianca o
nenza linfocitaria T. Spesso sono presenti istiociti anche come un quadro bifasico. L'accrescimento
epitelioidi. Anche il linfoma linfoplasmocitico può marginale è caratterizzato da espansione di questa
infiltrare in modo diffuso la polpa rossa, con perdi­ zona da parte di una popolazione polimorfa costi­
ta della polpa bianca, ma senza l'aspetto nodulare tuita da piccoli linfociti, blasti più grandi e plasma-
dei linfomi splenici. La diagnosi differenziale con il cellule. In particolare i linfociti sono cellule piccole,
linfoma a piccoli linfociti si basa sulla mancanza dei o di dimensioni intermedie, con nuclei ovoidi o
centri di proliferazione con prolinfociti e paraim- reniformi ed una quota moderata o abbondante di
munoblasti, ed ancora sulla assenza di marcatori citoplasma chiaro (aspetto simil-monocitoide). La
specifici CD5 e CD23. crescita si espande ad infiltrare il mantello ed il cen­
Il quadro del plasmocitoma splenico si riscontratro germinativo dei follicoli secondari fino ad inte­
frequentemente nella leucemia plasmacellulare, ressare la polpa rossa. In alcuni casi, può spiccare
mentre tanto il plasmocitoma primitivo della milza soprattutto una componente linfoplasmocitaria.
quanto l'interessamento splenico del mieloma mul­ Questi casi si accompagnano ad una gammopatia
tiplo sono rari. L'interessamento primitivo della monoclonale, nonché ad eventi autoimmunitari. In
milza può causare ima splenomegalia massiccia, alcuni casi si possono osservare una componente di
con rischio di rottura dell'organo. Noduli di accre­ blasti grandi e progressione morfologica in linfoma
scimento tumorale si formano per espansione dei a grandi cellule. Il quadro bifasico, invece, com­
noduli della polpa bianca coinvolti e dei noduli di prende i casi in cui la polpa bianca si presenta con
crescita nella polpa rossa. In questa sede può essere una zona centrale di elementi piccoli e scuri, circon­
presente una infiltrazione diffusa. Le plasmacellule data da una zona periferica chiara di elementi di
622 > Milza
tipo marginale. Questo quadro è più frequente nel natura infettiva. Le cellule neoplastiche, a fenotipo
linfoma a linfociti villosi circolanti, considerato B, sono positive al CD20, CD11C, CD25, CD103, fis­
variante leucemica del linfoma della zona margina­ sano l'anticorpo DBA.44 e possono esprimere la
le splenica. Si tratta di un disordine linfoproliferati- ciclina DI.
vo cronico ad impronta leucemica che si presenta in I linfomi follicolari producono nella milza un
soggetti maschi di età avanzata con splenomegalia quadro del tutto caratteristico. Le forme a basso
marcata e con un picco monoclonale sierico; il picco grado istologico (grado 1 e 2), tendono ad interessa-
monoclonale è riscontrabile nelle urine in un terzo re tutti i noduli linfoidi della milza con un atteggia­
dei casi. La malattia deve la sua denominazione alla mento multinodulare, generalmente uniforme, ben
presenza di elementi linfoidi circolanti che assomi­ evidente alTesame macroscopico. Di solito questo
gliano alle cellule capellute per la presenza di carat­ reperto correla con un accrescimento nodulare nei
teristiche proiezioni villose del citoplasma, poste linfonodi. NelTera in cui la splenectomia era proce­
però ad un solo polo della membrana citoplasmati­ dura standard per la stadiazione dei linfomi, l'inte­
ca. A differenza delle cellule della leucemia a cellu­ ressamento splenico era evidenziabile in un terzo
le capellute, i linfociti villosi non esprimono attività dei pazienti, anche nelle milze di dimensioni e peso
fosfatasica acida tartrato-resistente e sono negativi normali. La polpa bianca in questi casi non era
al CD103. Nel 15% dei casi sono riscontrabili una espansa, ma era comunque popolata da elementi
traslocazione t(ll;14) (ql3;q32) ed il riarrangiamen­ piccoli ad abito centrocitico. Difficile è l'interpreta­
to della ciclina DI. zione morfologica dei casi con grado 2, in particola­
Il linfoma marginale splenico è neoplasia a cellu­re rispetto alle forme di iperplasia reattiva follicola­
le B che esprimono catene IgM o IgD e la proteina re. I criteri diagnostici differenziali sono gli stessi
bcl-2, mentre sono negativi il CD5, il CD10, il CD23, che si utilizzano nei linfonodi: infatti, i follicoli neo­
il CD43 e la ciclina DI. Anche il marcatore DBA.44, plastici hanno centri germinativi monomorfi, con
tipico della leucemia a cellule hairy, è spesso nega­ riduzione dei macrofagi dotati di corpi tingibili, ed
tivo. Le caratteristiche del fenotipo sono valido attenuazione dei mantelli fino alla loro scomparsa.
ausilio nella diagnosi differenziale con i linfomi di Generalmente nella polpa rossa manca la plasmoGi­
morfologia simile, che nella milza possono assume­ tosi policlonale che si osserva nelle forme reattive.
re aspetti di tipo marginale. Le principali anomalie Invece la zona marginale può essere espansa e far
del genotipo riguardano la delezione 7q. Lo stato parte di un quadro di differenziazione del linfoma,
dei geni della catena pesante delle immunoglobuli- come dimostrano la identità clonale della quota fol­
ne è variabile, poiché possono essere mutati o non licolare e di quella marginale e la presenza in
mutati. Rispetto ai linfomi marginali extranodali, entrambe della translocazione t(14;18).
quello splenico manca della translocazione t(ll;1.8) I linfomi a grandi cellule B rappresentano la
che coinvolge i trascritti di fusione AP12 e MALTI. variante più frequente di linfoma primitivo della
Il decorso clinico è in genere indolente. Il 65%milza. Generalmente il tumore è una massa tumo­
dei pazienti è ancora vivo a 5 anni dalla diagnosi. rale singola, ma può presentarsi anche come masse
La malattia può evolvere in un linfoma B a grandi multiple confluenti che sostituiscono il parenchima,
cellule. invadendo la polpa rossa. La neoplasia può invade­
La leucemia a cellule hairy è linfoma leucemico re la capsula ed estendersi agli organi vicini. L'inte­
caratterizzato da splenomegalia sin dalTesordio. La ressamento della polpa bianca è disomogeneo, per
splenectomia non rappresenta più una modalità cui si possono osservare aree di polpa bianca nor­
curativa in questa malattia, che viene attualmente male alternate ad aree di polpa bianca infiltrata.
trattata con chemioterapici. Il quadro clinico si Oltre alla variante con noduli multipli grandi e con­
caratterizza per pancitopenia e il riscontro all'ago- fluenti, la malattia può assumere atteggiamento di
aspirazione di un midollo secco per la presenza dì espansione micronodulare della polpa bianca, com­
diffusa fibrosi nelle lacune osteomidollari. La milza posta da elementi ad abito centroblastico, immuno-
è ingrandita ed in genere pesa intorno ai 1000 gram­ blastico e plasmoblastico, con possibilità di crescita
mi. L'interessamento prevale nella polpa rossa, marginale attorno a centri germinativi normali.
mentre la polpa bianca può essere diffusamente Nella variante ricca in linfociti T e di istiociti, il lin­
sostituita. L'endotelio delle vene trabecolari è foma assume aspetto micronodulare in cui le gran­
costantemente infiltrato. La popolazione cellulare è di cellule B monoclonali sono una minoranza asso­
caratteristicamente composta da elementi mono- luta o solo relativa per la grande abbondanza di
morfi, citologicamente caratterizzati da citoplasma piccoli linfociti T e di istiociti, così da simulare altri
ampio e chiaro, con margini ben definiti, da nucleo tipi di linfoma, caratterizzati da quadri infiammato-
spesso reniforme o ovale, non nucleolato. Spesso le ri, come il linfoma di Hodgkin, i linfomi T periferi­
cellule neoplastiche rivestono strutture pseudo- ci, e le flogosi reattive. Sono casi che hanno progno­
sinusali, dilatate e contenenti emazie. A volte la si sfavorevole. Raramente, il linfoma a grandi cellu­
dilatazione è così spiccata da simulare una neopla­ le B interessa primitivamente la polpa rossa, inva­
sia angiomatosa. Possibile è il reperto di focolai di dendone i cordoni ed i seni. In questi casi le cellule
emopoiesi splenica e di granulomi necrotizzanti, di neoplastiche possono esprimere il CD5.
 Neoplasie 623

I Linfomi a cellule T possono essere confinati Solo raramente la milza è interessata da altri tipi
alla zona di pertinenza T linfocitaria della polpa di linfoma T, come il linfoma angioimmunoblastico,
bianca (zona periarteriolare), formando cuffie di il linfoma a grandi cellule anaplastiche e la micosi
cellule atipiche, spesso mescolate ad istiociti. Pos­ fungoide.
sono anche interessare la parte periferica della Il linfoma di Hodgkin viene diagnosticato
zona marginale. In altri casi la malattia tende ad nella milza all'esordio della malattia raramente.
interessare prevalentemente la polpa rossa, inva­ Tuttavia, la splenectomia è ancora atto medico da
dendone i cordoni e i seni, senza interessare la eseguire per la stadiazione di questi disordini, spe­
polpa bianca e senza dare masse tumorali eviden­ cialmente nelle forme iniziali in cui Finteressamen­
ti (Fig. 14). Hanno questa modalità di accrescimen­ to della milza può modificare l'atteggiamento tera­
to i linfomi epato-splenici a fenotipo T: sono linfo­ peutico. Caratteristicamente la milza interessata
mi rari, ma molto aggressivi, che colpiscono sog­ dal linfoma di Hodgkin contiene noduli linfomato-
getti giovani, spesso immunodepressi, ad accresci­ si a distribuzione irregolare, anche miliariforme;
mento intrasinusale non solo nella milza, ma nelle milze asportate per la stadiazione possono
anche nel fegato e nel midollo osseo. Spesso que­ essere repertati piccoli noduli anche di pochi milli­
sta variante è accompagnata da necrosi e da istio- metri. La quantificazione dei noduli neoplastici
citosi marcata con attivazione della fagocitosi sembra avere valore prognostico. È un linfoma che
delle cellule ematiche (eritrofagocitosi). A volte si localizza inizialmente nelle cuffie linfoidi periar-
anche le cellule neoplastiche stesse possono acqui­ teriolari e/o nella zona marginale, sede in cui le
sire attività fagocitica nei confronti delle cellule cellule neoplastiche tendono ad accumularsi
eritroidi. Sono linfomi che hanno un fenotipo (Fig. 15). La definizione diagnostica degli istotipi
caratteristico, rappresentato dall'espressione di istologici nella milza è meno accurata che nei linfo­
antigeni T, spesso di tipo soppressore (CD8+) e nodi, per il fatto che alcune forme di sclerosi nodu-
natural-killer (CD56+, TIA1+), in assenza di posi­ lare possono mostrare cellule senza morfologia
tività per il virus di Epstein-Barr. Molti a fenotipo lacunare, mentre casi classici di cellularità mista
y/6 esprimono Yisocromo soma 7q. Sono stati possono presentare ampi tralci di fibrosi. La pre­
descritti anche casi rari a fenotipo a/p. senza di granulomi epitelioidei, privi di cellule
La milza è interessata anche da un disordine lin- neoplastiche, è riscontrabile nel 10% dei casi e non
foproliferativo leucemico primitivo ed indolente, la ha significato prognostico.
leucemia a linfociti T grandi e granulari: è malattia La- milza è un organo frequentemente interessa­
caratterizzata da neutropenia cronica e da eventi to dai disordini mieloproliferativi, che hanno per
autoimmnunitari, compreso un quadro che simula lo più. una distribuzione prevalente nella polpa
l'artrite reumatoide. Nella milza l'infiltrazione inte­ rossa (Fig. 16).
ressa soprattutto la polpa rossa: le cellule infiltranti La leucemia mieloide cronica infiltra, in modo
sono linfociti piccoli e di medie dimensioni. La polpa diffuso, i cordoni ed i seni della polpa rossa, general­
bianca non è interessata, ma spesso mostra centri mente oblitera la polpa bianca, determinando un
germinativi attivati. Hfenotipo di queste cellule è T aspetto macroscopico di organo solido, omogeneo,
CD3+, TCR a/(3+, CD4-, CD8+ e CD57+. La senza noduli. La popolazione mieloide è polimorfa
malattia può evolvere in un linfoma a grandi cellule. nella fase cronica, essendo presenti contemporanea-

Fig. 14 - Caso di un soggetto di 19 anni con splenomegalia,
leucopenia con elementi circolanti atipici, diagnosticato come
linfoma epatospienico con fenotipo gamma-delta. La neoplasia
ha una crescita preminentemente intrasinusale.
Fig. 15 - Linfoma di Hodgkin classico, variante sclerosi nodu­
lare, che sostituisce la polpa bianca della milza creando nodu­
li di dimensioni discrete. Mescolati a piccoli linfociti e a cellule
epiteliodee sono riconoscibili anche elementi stembergoidi e
lacunari.
624 ^ Milza
Fìg. 16 - Rottura della milza in corso di disordine mieloprolife
rativo cronico, con presenza di multiple aree necrotiche.
Fig. 17 - Interessamento diffuso di un disordine mieioproìifera-
tivo cronico del tipo leucemia mieloide cronica in accelerazio­
ne. La polpa rossa è popolata da elementi mieloidi in varia
fase maturativa.
mente tutti gli stadi maturativi. L'emergenza di una
crisi blastica può verificarsi in prima istanza proprio
nella milza prima che nel midollo e prima di avere
alterazioni nel circolo periferico (Fig. 17).
La metaplasia mieloide splenica che si verifica
nella mielofibrosi idiopatica ha distribuzione simile
airinteressamento splenico della leucemia mieloide
cronica; tuttavia la popolazione cellulare è più poli­
morfa, essendo presenti non solo elementi mieloidi,
ma anche megacariociti e nidi di eritroblasti. Anche
in questa malattia la milza può essere sede di crisi
blastica mieloide.
Nelle sindromi mielodisplastiche la splenome-
galia non è generalmente fatto così importante da
giustificare una splenectomia, per cui le informa­
zioni sulle alterazioni morfologiche sono limitate.
Nella milza si possono osservare focolai di emo­
poiesi extramidollare, fenomeni di eritrofagocitosi,
plasmocitosi della polpa rossa e focolai di prolifera­
zione monocitaria in alcune forme di leucemia mie-
lomonocitica cronica.
La milza è interessata nel 70% delle mastocitosi
sistemiche, che si accompagnano a spienomegalia.
Fig. 18 - Angioma di tipo capillare della milza.
Le cellule neoplastiche tendono a formare nella
milza nidi situati attorno alle trabecole nella polpa
rossa, dove si accompagnano spesso a tralci di
fibrosi, potendo anche accrescersi attorno alla polpa
bianca o dentro i follicoli. La capsula può essere
ugualmente interessata. La tipica metacromasìa
delle cellule ha importanza diagnostica fondamen­
tale. Le cellule sono inoltre positive per CD68,
CD117, e per la triptasi.
I tumori vascolari sono le neoplasie primitive,
non emopoietiche, più frequenti della milza e sono
analoghi alla forme che insorgono in altra sede.
Comprendono gli emangiomi e i linfangiomi, gli
angiomi a cellule litorali, e gli angiosarcomi.
Gli emangiomi sono il tumore primitivo più fre­
quente della milza, spesso di tipo cavernoso. Meno
frequenti sono le forme venose o capillari (Fig. 18).
La maggior parte hanno piccole dimensioni, al di
sotto dei 2 cm di diametro, e sono riscontri occasio­
nali. Raramente sono grandi, multipli, interessando
l'intera milza (angiomatosi). Complicazioni possi­
bili sono la rottura ed il sanguinamento; più rara è
la sindrome di Kasabach-Merritt, caratterizzata da
anemia, piastrinopenia e coagulopatia da consumo.
Una forma peculiare di emangioma della milza
è l'angioma a cellule litorali: è tumore che può
avere dimensioni variabili da noduli piccoli fino a
masse tali da sostituire completamente l'organo. La
struttura istologica è fatta da canali vascolari che si
anastomizzano analogamente ai sinusoidi splenici.
Questi canali hanno lumi irregolari, talora cistici o
con proiezioni papillari, e sono rivestiti da cellule
endoteliali alte con aspetti di emofagocitosi e con
espressione di marcatori endoteliali e macrofagici
(Fig. 19). Il comportamento clinico di questo tumo­
re è generalmente benigno, anche se sono stati
descritti casi di natura maligna.
L'emangioma multinodulare è neoplasia distin­
tiva della milza con assetto multinodulare che, a
piccolo ingrandimento, ricorda l'aspetto dei granu­
lomi. I singoli noduli vascolari hanno una architet­
tura lobulare e sono circondati da un guscio di
fibrosi ialina. I vasi sono marcatamente cellulari e
composti da una mescolanza di cellule endoteliali
 Neoplasie & 625
rigonfie o fusate, da cellule pericitarie muscolari e tiche e con scarse trabecole fibrose. La lesione può
da istiociti. Di solito questa lesione è solitaria, aven­ anche contenere focolai di emopoiesi.
do decorso clinico benigno. Di solito la lesione è riscontro incidentale, tutta­
I linfangiomi tendono ad essere localizzati in via l'amartoma può raggiungere grandi dimensioni
sede subcapsulare, ma possono interessare l'organo e complicarsi con segni di ipersplenismo. Gli amar-
intero. La maggior parte dei casi sono stati riporta­ tomi splenici sono istologicamente molto simili agli
ti nei bambini, a volte in associazione con linfangio­ emangiomi, da cui possono essere distinti grazie
mi di altri organi. Istologicamente il linfangioma è all'analisi dei marcatori cellulari: l'endotelio dell'a-
costituito da spazi vascolari che contengono mate­ martoma esprime il fattore Vili, il CD31 ed il CD8,
riale proteinaceo anziché emazie. Le forme subcap- mentre l'endotelio dell'emangioma esprime il fatto­
sulari descritte in passato vengono attualmente re Vili ed il CD31, ma non il CD8. Lina recente pro­
interpretate come cisti mesoteliali. posta consiglia che il termine di amartoma vada
L'angiosarcoma della milza è la neoplasia mali­ esteso anche ai casi in cui alla formazione della
gna non linfoide più frequente. Si può presentare lesione partecipano anche altre componenti della
come nodulo emorragico ben definito e simulare un polpa rossa, come i capillari positivi per il CD34, le
emangioma, oppure, interessare la milza in modo dif­ cellule mioidi e i macrofagi.
fuso. L'esordio clinico più drammatico è la rottura Lo pseudotumore infiammatorio è lesione che
spontanea della milza: si verifica nel 10-30% dei casi. può essere riscontrata incidentalmente in corso di
Altre complicazioni sono l'anemia microangiopatica, laparotomia eseguita per altre cause. La presentazio­
la piastrinopenia e la coagulopatìa da consumo. L'in­ ne clinica in forma di massa asintomatica che simula
sorgenza di un angiosarcoma splenico è stata riporta­ un linfoma maligno è pure possibile. Macroscopica­
ta dopo esposizione al mezzo di contrasto radiografi­ mente, può avere dimensioni variabili, anche notevo­
co Thorotrast. Microscopicamente, la crescita può li, superiori ai 10 cm di diametro. Di solito sono lesio­
apparire solida, papillare o per formazione di canali ni uniche, anche multinodulari (Fig. 20a). Istologica­
vascolari disorganizzati e rivestiti da cellule endote- mente la lesione è composta da cellule infiammatorie
liali atipiche. A volte le cellule possono avere un reattive aventi caratteristica distribuzione zonale: al
aspetto epitelioideo. Frequente è il reperto di globuli centro è presente un focolaio di necrosi coagulativa
ialini intracitoplasmatici. Le cellule endoteliali neo- con granulociti neutrofili, che può contenere anche
plastiche possono esprimere antigeni di tipo istiocita- aghi di colesterolo; attorno a questa zona si accumu­
rio, suggerendo la possibilità che alcune forme alme­ lano cellule infiammatorie comprendenti linfociti,
no derivino dalle cellule endoteliali dei seni splenici. generalmente a fenotipo T, plasmacellule, sempre
Il decorso clinico è fatale, con metastatizzazione rapi­ con secrezione politipica di catene delle immunoglo­
da. Le altre neoplasie vascolari maligne, come il sar­ buline, granulociti eosinofili, istiociti, cellule epitelio-
coma dì Kaposi, l'emangiopericitoma e l'emangioen- dee, che talora possono organizzarsi in granulomi
dotelioma, sono ancora più rare dell'angiosarcoma. epiteliodei, e cellule fusate di tipo miofibroblastico
I sarcomi non vascolari sono eccezionali e di
(Fig. 20b). Alla periferia infine si trova una reazione
questi il tipo più comunemente riportato è l'istioci- fibroblastica sclerotica. La genesi della lesione è con­
toma fibroso maligno.
L'amartoma splenico, denominato anche sple-
troversa. Secondo le indicazioni più recenti la lesione
nadenoma o splenoma, è lesione nodulare della
dovrebbe essere considerata una neoplasia di tipo
milza composta soltanto da elementi della polpa miofibroblastico, in analogia con lesioni simili che
rossa, sotto forma di canali vascolari sinusali disor­ insorgono nei tessuti molli, chiamate tumori miofi-
ganizzati, rivestiti e supportati da cellule di tipo broblastici infiammatori. Tuttavia, a differenza di
endoteliale, senza follicoli, cellule follicolari dendri- questi, le lesioni spleniche sono negative per la china­
si ALK e positive invece alla ricerca deÙ'RNA mes­
saggero codificato dal virus di Epstein-Barr.
Le neoplasie delle cellule dendritiche follicola­
ri ed interdigitate sono rare e derivano dalle cellu­
le accessorie presentanti l'antigene; hanno aspetto
analogo a quello descritto nei linfonodi. Il sarcoma
delle cellule dendritiche interdigitate forma aggre­
gati di cellule coesive e masse confluenti nella
polpa rossa. Le cellule sono grandi con citoplasma
abbondante, moderato polimorfismo ed organizza­
te in fasci e nidi. Si possono osservare istiociti con
equivalenti di eritrofagocitosi. Le cellule esprimono
la proteina SI00, il marcatore istiocitario CD68, ma
non il CDla, marcatore delle cellule di Langerhans.
Il sarcoma delle cellule follicolari dendritiche è neo­
plasia stremale composta da cellule fusate o stori-
Fig. 19 - Angioma a cellule litorali della milza. formi esprimenti i marcatori delle cellule del centro
Fig. 20 - Milza di una donna di 60 anni, con sospetto clinico di linfoma per la presenza di un unico nodulo a margini netti con
necrosi centrale (a) che istologicamente si rivela uno pseudotumore infiammatorio (b).
germinativo, CD21 e CD35. Variabile è l'espressio­ mella, dello stomaco, del fegato, colon, pancreas e
ne della proteina S100, del CD68 e dell'antigene ovaio. Sono riportati casi di rottura della milza da
epiteliale di membrana (EMA); negativa infine metastasi da coriocarcinoma, colon, polmone, pan­
quella per il CDla. creas e ovaio. In rarissimi casi la presenza di meta­
Le metastasi spleniche di neoplasie maligne stasi da carcinoma della mammella è stata associa­
difficilmente danno manifestazioni cliniche, anche ta con una porpora trombocitopenica idiopatica.
quando determinino splenomegalia. Le metastasi Macroscopicamente si presentano come masse
sono invece reperto frequente al tavolo autoptico, nodulari singole o multiple (Fig. 21); possono esse­
essendo più frequenti le metastasi del melanoma re limitate alla capsula splenica e, raramente, danno
maligno e dei carcinomi del polmone, della mam­ una diffusione estesa alla polpa rossa.

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 Sistema endocrino
6.1 Generalità ■ Alterazioni di sviluppo
(G.M. Ma riuzzi, L. Cavazzini, L. Mariuzzi) ■ Alterazioni circolatorie - Atrofia
■ Processi infiammatori
6.2 Ipotalamo - Neuroipofisi e regione sovrasellare
■ Processi iperpiastici
(G.M. Mariuzzi, L. Cavazzini, L. Mariuzzi)
Sistema ipotalamo-neuroipofisi
■ Processi neoplastici
h Cenni di anatomia e morfologia funzionale « Quadri anatomoclinici di patologia delle paratiroidi
■ Cenni di fisiologia 6.8 Corteccia surrenale (G.M. Mariuzzi,
m Lesioni vascolari L. Cavazzini, G. Martignoni, L. Mariuzzi)
■ Processi infiammatori
■ Neoplasie
■ Cenni di anatomia e istologia
■ Cenni di fisiopatologia
■ Quadri anatomo-clinici di patologia
ipotalamo-neuroipofisaria mMalformazioni congenite
Regione sovrasellare e peduncolo ipofisario ■ Atrofia
■ Interruzione de! peduncolo a Alterazioni circolatorie
■ Lesioni cìstiche e teratomi b Processi regressivi - Cisti

6.3 Adenoipofisi ■ Processi infiammatori

b [perplasie
(G.M. Mariuzzi, L. Cavazzini, L. Mariuzzi)
eh Cenni di anatomia, citologia e fisiologia b Tumori

& Alterazioni dello sviluppo, cisti b Quadri anatomoclinici

s Alterazioni di circolo 6.9 Midollare surrenale e paragangli

■ Processi infiammatori
(L. Cavazzini, L. Mariuzzi, G.M. Mariuzzi)
■ Modificazioni citologiche correlative e funzionali
dell'adenoipofisi Midollare surrenale
m Tumori a cellula adenoipofisarie b Cenni di anatomia e di istologia
■ Quadri clinico-patologici correlati con le anomalie b Cenni di fisiologia
di secrezione delle varie tropine ipofisarie b Aplasia, ipoplasia, disturbi di circolo, infiammazioni

ó.4a Stress: fisiopatologia e quadri anatomo-dinici b Processi iperpiastici

(G.M. Mariuzzi, R. Alberti, L. Mariuzzi) b Tumori

■ Cenni di fisiopatologia b Quadri anatomoclinici

■ Quadri di patologia connessi con lo stress Paragangli extrasurrenalici
ó.4bCorrelazioni endocrìno-immunologiche b Cenni di anatomia e di isiofisioiogia
b iperplasia
(G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi)
b Tumori
b Quadri anatomoclinici
6.5 Epifisi, o ghiandola pineale (corpo pineale)
(G.M. Mariuzzi, L. Cavazzini, L. Mariuzzi)
■ Cenni di anatomia e istologia 6.10 Disordini della differenziazione sessuale
■ Cenni di fisiologia (L Cavazzini, G.M. Mariuzzi)
■ Anomalie congenite - cisti b Sviluppo delle gonadi e differenziazione sessuale
s Tumori b Disordini della differenziazione sessuale associati
r Quadri anatomoclinici con un assetto cromosomico apparentemente
6 .6 Tiroide normale
(G. Mar frignoni, L. Cavazzini, G.M. Mariuzzi) b Disordini della differenziazione sessuale associati
■ Cenni di anatomia e di morfologia funzionale a cromosomi sessuali anormali
e Cenni di fisiologia 6.11 Sistema endocrino diffuso (C. Bordi)
■ Alterazioni di sviluppo b Cenni morfo-funzionali
■ Processi infiammatori b Sindromi da iperfunzione endocrina
■ Processi iperpiastici
b Processi neoplastici
b iperplasie
■ Citologia tiroidea b Tumori carcinoidi
■ Correlazioni anatomocliniche b Neoplasie endocrine multiple
6.7 Paratiroidi 6.12 Pancreas endocrino (C. Bordi}
(L. Cavazzini, L. Mariuzzi, G.M. Mariuzzi) b Cenni di anatomia, istologia e fisiologia
■ Cenni di anatomia e istologia b Diabete mellito
■ Cenni di fisiopatologia ■ Tumori de! pancreas endocrino
I

\I
i
 Sistema endocrino:
6.1 generalità
G.M. Mariuzzi, L. Cavazzìni, L. Mariuzzi

Il sistema endocrino è composto da ghiandole e Le modalità di trasmissione del segnale possono

cellule sparse correlate fra loro, e con altri sistemi essere:
(nervoso, immunocompetente), connessioni che, a) endocrine, legate alla secrezione del prodotto
con meccanismi complessi di controllo reciproco nel circolo ematico e questo richiede una struttu­
ed attraverso messaggi umorali (gli ormoni) e ner­ ra anatomica complessa con rete circolatoria
vosi, provvedono a mantenere Yomeostasi entro idonea: ghiandole endocrine;
limiti che possano assicurare o consentire un equi­ b) paracrine, come accade per cellule isolate o rag­
librio biologico: il migliore possibile, fra le varie gruppate in piccoli nidi il cui prodotto di secre­
attività biologiche delle singole cellule dei tessuti e zione esercita il suo effetto nei territori adiacen­
degli organi. E un sistema che governa o condizio­ ti, modalità caratteristica dei sistemi endocrini
na funzioni come il metabolismo intermedio, il diffusi;
metabolismo minerale - soprattutto per azioni sul c) autocrine, quando l'effetto esercitato dal prodotto
tessuto osseo -, l'accrescimento, la riproduzione. secreto si svolge sulla stessa cellula produttrice.
Pertanto, i meccanismi stessi di adattamento conti­
nuo alle incessanti variazioni ambientali, inclusi gli Lo stesso segnale può essere trasmesso e avvertito
stress e le risposte di difesa, quelle immunitarie contemporaneamente mediante tutte queste moda­
incluse, sono organizzati e coordinati dal sistema lità.
endocrino. L'insieme degli organi e delle cellule con funzioni
Le cellule attive nella produzione di segnali endocrine attua, attraverso regolazioni e controre­
(messaggi) sono: golazioni reciproche, i necessari e continui adegua­
• epiteli con funzioni specifiche riuniti in ghian­ menti alle variazioni, normali o abnormi, dell'am­
biente esterno. In particolare, agli stress ed agli
dole (ghiandole endocrine, distinte da Starling
eventi patologici con la finalità di mantenere, entro
da quelle esocrine appunto per la peculiarità di limiti ristretti, una stabilità dell'ambiente interno,
versare la loro secrezione entro il circolo ematico Yomeostasi appunto. Termine, quest'ultimo, assunto
- secrezione intema -); per indicare la condizione di equilibrio delle diver­
• neuroni secementi, cellule dell'ipotalamo e del se funzioni neuroendocrine necessarie perchè
SNC; riproduzione, accrescimento, metabolismi, relazio­
•' cellule distribuite in tessuti - sistema endocrino ne con l'ambiente esterno, insomma la vita dell'in­
diffuso dividuo non venga alterata o compromessa da
• cellule del SIC (Sistema Immuno Competente). variazioni più o meno abnormi dell'ambiente inter­
I prodotti di secrezione delle cellule endocrine, gli no e/o esterno.
onnoni - messaggi -, sono: Dalla sede di produzione gli ormoni vengono
poi trasferiti ai bersagli specifici, soprattutto dal
• aminoacidi (come la dopamina o PIF, e le cateco- sangue, per essere captati da recettori specifici di
lamine); cui sono dotate le cellule bersaglio. Gli effetti sui
• neuropeptidi o neurormoni secreti, in particola­ diversi bersagli dipendono dalla interazione tra
re, da cellule gangliari dell'ipotalamo; segnale e recettore. I recettori specifici possono
© molecole proteiche complesse come l'insulina essere situati sulla membrana cellulare, nel citopla­
ed il paratormone; sma o nel nucleo e sono in grado di avviare o bloc­
• steroidi surrenalici e gonadici; care una serie di successivi segnali che condiziona­
• derivati vitaminici, in particolare da retinoidi e no l'effetto finale. Va rilevato che per uno stesso tra­
dalla vitamina D; smettitore possono esistere recettori diversi e, ana­
• peptidi come i fattori di crescita, gli ormoni ipo­ logamente, il medesimo recettore può riconoscere
fisari e le citochine. segnali differenti, consentendo la modulazione e
630 ' Sistemo endocrino: generalità
variazioni di intensità dell'effetto che allargano
ulteriormente la gamma di variabilità nelle risposte
e nella controregolazione. I recettori per molecole
ormonali peptidiche o aminiche sono in genere
localizzati nel contesto delle membrane cellulari:
essi regolano funzioni di membrana. Le risposte
endocrine richiedono invece l'intervento di mes­
saggeri intracellulari. I recettori per gli ormoni ste­
roidi sono localizzati tanto nel citoplasma quanto
nel nucleo e regolano funzioni nucleari. I recettori
per l'ormone tiroideo, localizzati nel nucleo, regola­
no attività di sintesi del nucleo stesso, mentre quel­
li presenti sui mitocondri o su membrane plasmati-
che regolano funzioni proprie nelle strutture che li
posseggono.
In pratica tutti gli ormoni partecipano al mante­
nimento della omeostasi, i più rilevanti essendo:
® il cortisolo con azioni permissive per diversi
ormoni e per il controllo del metabolismo;
• l'ormone tiroideo per il controllo del metaboli­
smo basale di quasi tutti i tessuti;
• i corticosteroidi mineraloattivi per il governo
del volume piasmatico;
• il paratormone per il controllo minerale, calcio-
fosforo; rappresentando lo scheletro un deposito
di minerali di pronta utilizzazione, Ca e P in
particolare;
® la vasopressina-adiuretina per la regolazione
dell'osmolarità del siero ed il controllo della
pressione arteriosa e della clearance dell'acqua;
Cause maggiori di discrinie dà
Eventi patològici v•
Neoplasie primitive o metastasi destruenti Ipotalamo
Processi flogistici (sarcoidosi)
Ischemie, emorragie
Neoplasie non funzionanti, metastasi, Ipofisi
infarti, emorragie, flogosi
Surreni
Tubercolosi Surreni
ipotalamo :
Processi autoimmuni Ipofisi, ipotaiamo, surreni,
’ pancreas endocrino ;
Ghiandole diverse
Mutazioni disattivanti gli ormoni o i recettori Dell'ipofisi e/o di altre ghiandole Deficit di LH, FSH, GH, vasopressina ed altri ormoni
Forme iatrogeniche; terapie destruenti Ipofisi, Tiroide, Surreni, altre Insufficienza delle ghiandole compromesse
(RX etc.);ab!azione chirurgica; farmaci ghiandole
® l'insulina per il mantenimento dell'euglicemia;
@ le chinine delle cellule immunocompetenti con
la produzione di ormoni (CRH e ACTH in parti­
colare) che partecipano al controllo della secre­
zione di cortisolo ed alla modulazione delle
risposte immunitarie.
Patogenesi delle malattie endocrine
Le malattie endocrine sono causate da:
• insufficiente o soppressa produzione di ormoni
da parte di una o più ghiandole endocrine per
difetti enzimatici, per emorragie variamente
destruenti, per processi infiammatori, per tratta­
menti farmacologici terapeutici;
• asportazione chirùrgica delle ghiandole;
• mutazioni recettoriali disattivanti;
® iperproduzione di ormoni da parte di una
ghiandola o di neoplasie endocrine;
• secrezione abnorme da parte di un sistema cel­
lulare non endocrino (es. tumori non endocrini
secementi ormoni);
® somministrazione esogena di ormoni (forme
iatrogeniche);
© mutazioni recettoriali in grado di esaltare o di
abolire funzioni endocrine specifiche;
• ancora, da evènti infiammatori o infettivi.
Le tabelle 1 e 2 riassumono le cause principali
delle discrinie.
'■'■ri:':; Vi;-' i
........
V;-:K
Insufficienza ipotalamo-ipofisaria con quadri diversi.
a seconda dell'età
Insufficienza ipofisaria: forino da necrosi ischemica
post-partum {m. di Sheehan)
Insufficienza surrenalica. Apoplessia surrenale
Morbo di Addison
Insufficienza ipotalamo-ipofisaria
Ipopituitarismo, iposurrénalismo (m. di Addison),
Diabete mellito tipo 1
insufficienza piurighiandolare
 Sistema endocrino: generalità ¿ 631

Causé maggiori di discrinie da iperfunzione

Patologia d'organo Ghiandole Quadri clinici

Tumori benigni, in particolare:
adenomi funzionanti
Tumori maligni
Neoplasìe endocrine multiple
Tumori di organi non endocrini
Processo flogistico subacuto
Patologia autoimmune
Mutazioni recettoriali attivanti
ipofisi Ipersecrezione di una o più tropine: gigantismo/
acromegalia; ipertiroidismo, Cushing ipofisario
Surrene corticale Cushing surrenalico
Surrene midollare Sindrome da feocromocitoma
Tiroide Ipertiroidismo
Gonadi Sindrome da ipersecrezione di androgeni oppure
di estrogeni
Paratiroide Iperparatiroidismo
Surrene corticale Ipersurrenalismo
Tiroide Sindrome da carcinoma midollare
Gonadi Sindrome da coriocarcinoma
Varie ghiandole endocrine MEN 1, MEN2
Neoplasie secernenti ormoni : Cushing paraneoplastico
produzione ectopica di ACTH-CRH;
produzione di ormone antidiuretico; SIADH paraneoplastico
Tiroide Ipertiroidismo
Tiroide Morbo di Basedow-Graves
Gonadi, tiroide, paratiroide Iperfunzione delle ghiandole attivate
6.2
Sistema ipotalamo-neuroipofisi
■ I raggruppamenti (nuclei parvicellulari) di neu­
ReB&8S Cenni di anatomia e morfologia
funzionale
Gli organi di questo complesso formano un'uni­
tà funzionale con attività differenziate: nervose,
umorali, endocrine è neurovegetative. Attività fra
loro collegate e correlate in modo reciproco; essen­
do rilevante anche la funzione di controregolazione
negativa operata dagli ormoni prodotti.
Al sistema convergono stimoli esogeni ed endo­
geni, provenienti dall'ambiente esterno e da quello
interno. I segnali, raccolti da recettori specifici, evo­
cano risposte nervose ed umorali che, nella norma
e per omeostasi, adeguano "l'ambiente interno"
alle variazioni percepite (Fig. 1),
L'ipotalamo, parte del diencefalo, connesso con
il controllo superiore, centrale nervoso, delle fun­
zioni viscerali autonome ed endocrine, comprende
le pareti laterali del 3° ventricolo, al di sotto del
solco ipotalamico (incisure sulle pareti laterali dello
stesso ventricolo), ed il pavimento del 3° ventricolo,
compresi il tuber cinereum o infundibulo.
Rostralmente l'ipotalamo è delimitato da un
piano coronale, ideale, che passa: anteriormente
alla commissura anteriore; caudalmente invece ad
un analogo piano situato oltre i corpi mammillari.
Ai lati, a seconda dei diversi piani coronali, si trova­
no: il talamo, la capsula interna, il globo pallido ed
il tratto ottico. Il peduncolo ipofisario è connesso
con il tuber cinereum del pavimento del 3° ventri­
colo (Fig. 2). La figura 3 mette in evidenza la distri­
buzione spaziale dei nuclei ipotalamici, che verran­
no di seguito considerati. Gli assoni (fibre nervose
non mielirdzzate) dei neuroni secretori dei nuclei
magno cellulari (costituiti cioè da cellule volumino­
se) attraversano il peduncolo ipofisario per termi­
nare, in gran parte, nel contesto deiripofisi poste­
riore. In questa sede trasportano, in forma di granu­
li, xneurormoni prodotti dai neuroni secretori ipo-
talamici (Fig. 4), che sono la vasopressina o ormo­
ne antidiuretico (ADH) e l'ossitocina (AVP).
Ipotalamo -
Neuroipofisi e
regione sovrasellare
G.M. Mariuzzi, L. Cavazzini, L. Mariuzzi
roni di piccole dimensioni (neuroni parvicellulari)
sono anch'essi capaci di secrezione endocrina (neu­
rormoni); neurormoni facilmente identificabili
all'indagine microscopica immunocitochimica.
Altri neuroni secernenti si trovano, riuniti in aree
con cellule sparse, a formare raggruppamenti mal
definibili.
I neuroni secretori parvicellulari secernono fat­
tori attivi sulle cellule ipofisarie (fattori di rilascio o
Releasing Hormones, RHs) ed i loro assoni, rag­
giungono la regione del tuber cinereum e qui rila­
sciano i granuli che sono il loro neurosecreto; que­
sto poi entra nei vasi sanguigni dei sistema portale
ipofisario per raggiungere i sinusoidi dell'adenoi-
pofisi. Alla fine ogni neurormone, giunto nell'ade-
noipofisi, si lega ai recettori specifici delle cellule
che deve attivare.
I neuroni secernenti di questi nuclei parvicellu­
lari sono connessi:
a) per via nervosa, con il sistema nervoso centrale,
con il sistema neurovegetativo e con la neuroi­
pofisi;
b) per via umorale, soprattutto con l'adenoipofisi e
con il circolo sistemico.
Gli aggregati "nuclei" di neuroni secretori sono
riuniti in quattro complessi o gruppi.
II primo gruppo comprende:
• i nuclei magnocellulari sovraottici (NSO) situati,
uno per lato, in corrispondenza dei tratti del
chiasma ottico;
• i nuclei paraventricolari (NPV), posizionati, uno
per lato, nella parte più alta della parete laterale
del terzo ventricolo: questi nuclei sono formati in
prevalenza da neuroni magnocellulari (Fig. 4);
• i nuclei tubero-mammillari (CTM) situati late­
ralmente, nel pavimento del 3° ventricolo, in
prossimità dei corpi mammillari (CM), poste­
riormente al tuber cinereum.
634 ; Ipotalamo e regione sovrasellare
Il secondo gruppo comprende raggruppamentiri di piccole dimensioni e con scarso citoplasma,
di neuroni, i nuclei tuberali (NT), magno e parvicel- comprende le aree ipotalamiche parvicellulari i cui
lulari, collocati nella parte laterale e posteriore del neuroni sono diffusi nella sostanza grigia ipotala-
tuber cinereum. mica, soprattutto sottoependimale, in sede periven­
Il terzo gruppo è fatto soprattutto dai due nucleitricolare, preottica ed ipotalamica posteriore al di
sottoventricolari (NSV), collocati nel pavimento del sopra del complesso dei nuclei tubero mammillari.
3° ventricolo dietro l'infundibolo, nell'area del Per esigenze descrittive e funzionali il comples­
nucleo arcuato (NA). Le piccole cellule costituenti so delle formazioni endocrine del sistema ipotala-
divengono ipertrofiche (attivazione funzionale mo-ipofisi viene suddiviso in tre assi funzionali:
inane) dopo la menopausa, nelle condizioni di
gravi restrizioni alimentari, dopo interruzione del • asse ipotalamo-neuroipofisi
peduncolo ipofisario e dopo ipofisectomia. • asse ipotalamo-adenoipofisi
Il quarto gruppo, composto da neuroni secreto­ ® asse ipotalamo-midollare surrenalica.

STIMOLI ENDOGENI ED ESOGENI

-------------------------------- 1 ----------------------------------------
SISTEMA LIMBICO
NAD

Fig. 1 - Controllo che il sistema limbico opera su sintesi e libe­
razione di RHs mediante neurotrasmettitori.
Acronimi: 5 HT = serotonina; GABA = acido gamma ammino
butirrico; PIF = dopammo; AD = adrenalina; NAD = noradre-
nalina ; ACH = acetilcolina ; HA = istamina; RHs = fattori ipo-
talamici di rilascio delle tropine ipofisarie; linea continua = sti­
molo; linea tratteggiata = inibizione.
Fig. 2 - Sezione sagittale mediana di encefalo umano condot­
ta a livello del terzo ventricolo: a) la regione delhpotalamo
occupa la parte mediana del terzo inferiore dell'immagine, al
di sotto dei corpo calloso e del setto pellucido, b) Sulla parete
del 3° ventricolo e nei distretti contigui è indicata la distribuzio­
ne spaziale dei nuclei ipotalamid e di altre strutture anatomi­
che, richiamate nel testo.
 Cenni di fisiologia & 635

Fig. 3 - Immagine tomografica dei piani sagittali mediano e coronale a livello del II! ventricolo di encefalo che dimostra la distri­
buzione dei nuclei ipotalamici. {Cortesia del Dott. Ferdinando Calzolari, Istituto di Radiologia, Azienda Università - Ospedale, Fer­
rara).
1 - nucleo preottico laterale; 2 - nucleo preottico mediale; 3 - area ipotalamica laterale; 4 - nucleo paraventricolare;
5 - area ipotalamica anteriore; 6 - nucleo sopraottico; 7 - area ipotalamica dorsale; 8 - nucleo dorso-mediale; 9 - nucleo ven­
ire-mediaie; 10 - area posteriore; 11 - corpo mammillare; 12 - nucleo periventricolare; Ifi - terzo ventricolo; IV - quarto ventri­
colo; a - adenoipofisi ; co - chiasmo ottico; e - epifisi; m - mesencefalo; ma - midollo allungato; n - neuroipofisi; p - ponte; pi -
peduncolo ipofisario; to - tratto ottico.

sine), viene trasferito dal flusso assoplasmatico e

Fig. 4 - Nucleo paraventricolare (NPV) di ipotalamo di cane:
al di sotto dell'ependima - in aito - che riveste la parete del 3°
ventricolo, la colorazione del neurosecreto evidenzia ¡ neuroni
secretori che costituiscono questo nucleo (PV). (Cromallume
Emat. 100X; da Bergmann).
Cenni di fisiologia
Asse ipotalamo-neuroipofisi
Le connessioni dell'ipotalamo (nuclei magnocel-
lulari sopraottici e paraventricolari) con la neuroipo­
fisi sono stabilite dai prolungamenti (fibre) dei neu­
roni secretori che, lungo il peduncolo ipofisario, tra­
sferiscono direttamente alla neuroipofisi, di cui costi­
tuiscono la maggior parte, i neurormoni prodotti. Il
secreto, legato a proteine vettrici specifiche (neurofi-
lungo gli assoni neuronali, alla neuroipofisi in forma
di granuli avvolti da membrana (Figg. 5 e 6): questi
si raccolgono in rigonfiamenti terminali degli assoni
stessi (i corpi di Herring). Da queste strutture passa­
no direttamente nel circolo sanguigno in quantità
corrispondenti alle esigenze dell'omeostasi. I neuror­
moni prodotti da questo sistema sono l'adiuretina-
vasopressina (AVP) e l'ossitocina. Ormoni che sono
secreti da cellule distinte, tra loro variamente fram­
miste, nei due nuclei magnocellulari sopradetti.
Alcuni assoni di neuroni AVP-secernenti, situati
nel nucleo paraventricolare, oltrepassano le cellule
ependimali della parete del terzo ventricolo per
portare il loro secreto nel liquido cerebrospinale.
Altri assoni si proiettano in sede extraipotalamica
terminando a livello del setto pellucido, del talamo,
del locus coeruleus (si veda "stress"), del nucleo del
tratto solitario e della sostanza grigia dorsale ed
intermedia del midollo spinale. L'AVP e l'ossitocina
si legano alla neurofisina, molecola di trasporto,
secreta anch'essa dagli stessi neuroni. I neuroni
magnocellulari ricevono infine afferenze da baro-
cettori carotidei e da terminazioni sensitive del
capezzolo e dei genitali.
La complessità dei collegamenti, ascendenti e
discendenti, ancora incompletamente definita, rap­
presenta il substrato delle connessioni reciproche fra
sistema endocrino e sistema nervoso.
UAVP come adiuretina partecipa alla regolazione
del ricambio idrico, favorendo il riassorbimento del-
6 3 6 ss Ipotalamo e regione sovrasellare

Granuli
Endotelio neurosecreto ri

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t un:;v,:.-;.,: Fig. 6 - Neuroipofisi di ratto: i granuli di neurosecreto, com­
V v presi in piccole vescicole situate in un assone di una fibra ner­
* -'V■f-is*- ,■- .? v.-. sv ■/■'V* vosa dei tratto ipotalamo-ipofisario, si trovano in stretto contat­
$ •? ^ .\ to con la parete di un vaso capillare. Microfoto elettronica
(22000 X) da Bloom-Fawcett, Trattato di istologia, Piccin Ed.
-.j_. * ■ " +**.j 't. '"k»
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^v re la parte del tuber cinereum prossima al pedunco­
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dalle arterie ipofisarie superiori ed inferiori che
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^..s« * ‘V-i ■ *' *■> * irrorano la sua capsula e il parenchima immediata­
»V. È.' * O , ’fr* mente subcapsulare.
Fig. 5 - Neuroipofisi umana: il neurosecreto, trasferito dall'ipo- I neuroni secretori dei raggruppamenti di ele­
talamo alla neuroipofisi lungo gli assoni dei neuroni secretori si menti parvicellulari (nuclei ed aree) secernono, per
riconosce, nel contesto della densa rete neurofibrillare della controllo di centri nervosi superiori e del sistema
neuroipofisi, in forma di granuli minuti, coiorati in blu dalla limbico in particolare e mediante molecole di neu­
colorazione con acido perrormico-alcian blu. (100 X). rotrasmissione, i neurormoni -RH- (Fig. 1), sostan­
ze di natura proteica, che regolano la funzione delle
cellule dell'ipofisi anteriore e quindi, indirettamen­
l'acqua da parte del rene; invece, in concentrazione te, del sistema endocrino nel suo complesso.
elevata induce vasocostrizione (vasopressina). I neurormoni -RHs- sintetizzati sono:
L’ossitocina interviene nella contrazione dell'ute­
ro gravido all'atto del parto e, all'atto dell'allatta­ @ IRH (Thyreotropin Releasing Mormone), tri-
mento, per la contrazione dei dotti delle ghiandole peptide, che induce rilascio di TSH e di PRL
mammarie: viene così favorita l'emissione di latte a dalle cellule ipofisarie deputate alla loro produ­
seguito degli stimoli sensitivi esercitati sul capezzo­ zione (cellule basofile per il TSH, acidofile per la
lo dalla suzione (collegamenti sensitivo-cortico-ipo- PRL);
talamici). © GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone), deca-
peptide, che induce la secrezione ipofisaria di LH
A sse ipotalam o-adenoipofisi ed FSH da parte di cellule ipofisarie basofile;
® SRIli (Somatotropin Release Inhibiting Hormo­
Ha soprattutto connessioni vascolari rappresen­ ne), tetra-deca-peptide, diffuso in distretti cere­
tate dalla rete vascolare del circolo portale ipofisa­ brali diversi che inibisce il rilascio di GH (ormo­
rio, che circonda il peduncolo ipofisario, provenen­ ne somatotropo) da parte delle cellule acidofile
do dalla rete capillare ipotalamica del distretto dell'ipofisi ed anche di TSH dalle basofile;
tuberale (eminenza mediana, pavimento del 3° ven­ ® CRI I (Corticotropin Releasing Hormone), peptide
tricolo). Da questa particolare rete vascolare porta­ composto da 41 aminoacidi, presente nell'adenoi-
le derivano i capillari (sinusoidi) che irrorano i cor­ pofisi ed anche in altri distretti cerebrali, nonché
doni cellulari dell'adenoipofisi. Questa è, anche, la nelle cellule immuno-competenti: induce il rila­
via ematica che trasporta i neurormoni rilasciati scio di ACTH dalle cellule ipofisarie amfofile
dagli assoni dei neuroni secretori a livello dell'emi­ (legano sia coloranti acidi che basici): quest'ultimo
nenza mediana EM (aree e nuclei del 2°, 3° e 4° regola, per controllo ipotalamico, la secrezione dei
gruppo). EM è il termine convenzionale per indica- glicocorticoidi surrenalici (Fig. 7);
 Cenni di fisiologia ® 637
comunque rilevante per esigenze pratiche, tanto
CENTRI NERVOSI diagnostiche quanto terapeutiche. Valga l'esempio
i
SUPERIORI della bromocriptina, agonista dei recettori della
prolattina e per questo efficace nel trattamento
iii 1 SISTEMA LIMBICO | delle iperprolattinemie, inclusa quella causata da
i adenomi ipofisari secementi PRL.
ii
tii istamina
Il controllo della secrezione ipotalamica sembra
aceticolina essere in parte autonomo ed in buona parte media­
serotonina adrenalina- to da afferenze provenienti dal sistema limbico, dal
dopamina
GABA noradrenalina talamo e dal tronco cerebrale, ma sopratutto dai
IPOTALAMO meccanismi di feed-back negativo. Questo mecca­
nismo consiste nella contro-regolazione negativa
che gli stessi ormoni prodotti esercitano, sia diretta-
mente che in via indiretta, sulla attività funzionale
delle cellule neuroendocrine dell'ipotalamo e su
quelle ipofisarie che li producono per versarli nel
circolo sanguigno. L'effetto è un'azione inibitoria
sulla produzione tanto dello specifico RH che della
r IPOFISI b - -jlV
corrispondente tropina adeno-ipofisaria. L'effetto
PIF della dopamina è utilizzato oggi anche per la
lll terapia degli adenomi ipofisari, nonché di altri
POMC l tumori endocrini come quelli insulo-pancreatici e
[ ] l dei carcinoidi che secernano PRL.
li
l Altri peptidi e molecole biologicamente attive,
1l con effetti differenziati, nel controllo delle funzioni
l dell'adenoipofisi, sono:
l
l
ll © il polipeptide intestinale vasoattivo (VIP),
0. lil riscontrato nell'ipotalamo, che stimola il rilascio
SURRENE ll di PRL con funzione quindi di PRL-RH;
CORTICALE ® la galanina, riscontrabile nell'ipotalamo e nell'i­
ll
1 pofisi oltre che nell'intestino, che regola la secre­
t zione di GH e PRL;
** • altri peptidi intestinali si trovano nell'ipotalamo
STEROiDI GLICOATTIVi, (colecistochinina, gastrina, polipeptide pan­
Fig. 7 - Eventi che regolano la secrezione di glicocortlcoidi. creatico, sostanza P) le cui azioni sul sistema
Acronimi: GABA = acido gamma-idrossi-amino-Dutirrico; CRH ipotalamo-ipofisi non sono state ancora defini­
= corticotropin relasing hormone; POMC = proopio melano te; ad alcuni viene riconosciuta un'azione di
cortina; ACTH = ormone cortìcotropo; linea continua: stimolo; stimolo per l'accrescimento e la progressione
Sinea tratteggiata: inibizione.
degli adenomi ipofisari, agendo come fattori di
crescita.
® GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone) La funzione di ogni singolo neurone ipotalami-
o somatoliberina, peptide composto da 44 ami­ co secretare è governata dalla somma di segnali
noacidi, che induce liberazione di ormone della plurimi e contrastanti, di stimolo e di inibizione,
crescita (GH) o somatotropo da parte delle cellu­ che pervengono all'ipotalamo lungo vie differenti:
le acidofile dell'ipofisi. vie nervose (con la mediazione delle bioamine dei
Le cellule nervose ipotalamiche secernono centri nervosi sovraipotalamici neurotrasmettitori):
anche alcune amine: vie umorali mediante gli ormoni periferici che con­
trollano l'attività endocrina dei neuroni secretori
• la dopamina che oltre ad essere un neurotra­ esercitando su questi una funzione di contro-rego­
smettitore, esplica anche azione inibitrice sulla lazione negativa.
secrezione e rilascio della prolattina da parte di Le attività esplicate dai centri nervosi superiori
cellule acidofile dell'ipofisi (PIF: Prolactin Inhi­ è composita e complessa: ad es. le risposte del siste­
biting Factor); ma endocrino agli stress, sopratutto psichici, pren­
• r adrenalina, la noradrenalina, e la serotonina dono origine dalla corteccia cerebrale per venire
(si veda: Asse Ipotalamo-Sistema Simpatico- integrate dai neuroni del sistema limbico (amigda­
Midollare Surrenale).
la ed ippocampo) che organizzano il complesso
Il perfezionamento delle conoscenze, non anco­ degli adeguamenti neuro-umorali necessari per il
ra completo, sui neurormord e sulle loro funzioni, è mantenimento dell'omeostasi.
638 s Ipotalamo e regione sovraseilare
A sse ¡potalamo-sistema simpatico formano complessi che governano la differenzia­
zione funzionale specifica di ogni citotipo, la mor-
e midollare surrenale (AISS-MS)
fogenesi e l'entità del ricambio cellulare (prolifera­
È il sistema che attua le risposte immediate, pre­ zione). Un esempio, per tutti, sta nelle modificazio­
valentemente nervose, ma anche umorali, con libe­ ni deirattività proliferativa, della funzione e della
razione distrettuale ed immissione in circolo di morfologia cui vanno incontro le cellule ipofisarie
adrenalina e noradrenalina (Grafico 7, Cap. 6.4). È acidofile (denominate epsilon), secernenti PRL.
attivato soprattutto da eventi stressanti perchè nei Queste cellule, in corso di gravidanza assumono
vari parenchimi, parametri come: pressione arterio­ ima morfologia molto differente da quella della cel­
sa, attività cardiaca, flusso ematico differenziato, lula epsilon da cui derivano (che giustifica la deno­
attività metaboliche, stato di vigilanza e funzionali­ minazione di cellule età (Fig. 16, Cap. 6.3); mentre
tà polmonare, divengano adeguati alle variazioni la loro iperplasia attua un aumento di massa dell'a­
ambientali ed alle deviazioni o alterazioni dell'o- denoipofisi che corrisponde a circa il doppio del
meostasi, in particolare a quelle causate da stress normale: al proposito si controlli in seguito il capo­
soprattutto acuti o istantanei, psichici o psicosoma­ verso dell'ipofisi gravidica.
tici. Per i dettagli dell'organizzazione delle risposte
di questo sistema, e delle sue funzioni, si veda il
capitolo dedicato allo stress. | Lesioni vascolari
Altre funzioni ipotalamiche sono attuate con Le lesioni vascolari di natura ischemica o emor­
attività di centri aventi funzioni opposte di stimolo ragica, possono occorrere in questa sede in associa­
e di inibizione con le quali l'ipotalamo regola: zione con malattia cerebrovascolare diffusa, in par­
© la sensazione di fame governata dall'area ipota- ticolare con emorragie intracerebrali e subaracnoi-
lamica laterale che stimolata induce iperfagia (e, dee; oppure come conseguenza della rottura di
se distrutta, anoressia); aneurismi delle arterie comunicanti anteriori o
• il senso di sazietà, governato dal nucleo ventro- posteriori. In tutti i quadri di porpora cerebrale e
mediano che, stimolato, produce sazietà-rifiuto nella coagulazione intravasale disseminata (CID)
del cibo; può verificarsi interessamento ipotalamico in forma
• il senso di sete che pertiene al nucleo dorso di piccole emorragie; il danno può essere più seve­
mediano; ro, ma tardivo, nei casi con necrosi ipofisaria da
• la temperatura corporea che attiene all'area parto (Malattia di Sheehan) (Mariuzzi 1953).
dorso mediale per l'ipertermia ed all'area preot­ Di rilievo sono i casi che insorgono in associa­
tica per la dissipazione del calore; zione con aneurismi dei vasi del seno cavernoso o
• Vemotività, controllata dal fornice inferiore che, del circolo di Willis. I primi, per compressione, cau­
stimolato, causa accentuazione fino alla aggres­ sano soprattutto atrofìa dell'adenoipofisi; i secondi
sività. danno compressione del pavimento del terzo ven­
Quest'ultima area, insieme con i nuclei ipotala- tricolo. Emorragie e infarti possono conseguire
mici ventromediani e dorsolaterali, partecipa alla direttamente a traumi cranici gravi, talvolta asso­
ciati a fratture della base cranica, anche con rottura
reazione di difesa indotta da stress. Sono funzioni
o interruzione del peduncolo ipofisario.
ipotalamiche attivate da stimoli nervosi vegetativi;
tuttavia essendo coinvolte nelle risposte allo stress Lesioni infartuali possono dipendere dall'au­
sono connesse anche con risposte umorali, surrena- mento della pressione endocranica oppure essere
generate dalla disseminazione di emboli settici o
liche in particolare (secrezione di adrenalina e di
corticosteroidi). per embolie adipose dopo fratture delle ossa lun­
I messaggi chimici emessi dai neuroni ipotalami-ghe ma sopratutto nella CID. Infine emorragie dif­
ci (peptidi, amine, neurotrasmettitori e molecole cor­ fuse del diencefalo sono reperto tipico della encefa­
relate) si legano a recettori, specifici e distinti per cia­ lopatia di Wernicke (da carenza di vitamina B6 in
scun messaggio, per produrre l'effetto di stimolo o di corso di alcoolismo, ca. gastrico, beri-beri).
inibizione su funzioni delle cellule bersaglio, soprat­
tutto sulle cellule dell'adenoipofisi. Queste infatti, | | Processi infiammatori
come gli altri bersagli endocrini, esprimono in super­
ficie recettori differenti così che ogni cellula opera I processi infiammatori acuti, responsabili di
sotto il controllo di segnali diversi, anche contrastan­ ipopituitarismo ipotalamico, si osservano soprat­
ti. E risultato finale consiste nel fatto che la produzio­ tutto in corso di infezioni virali (poliomielite, coxa-
ne di ogni ormone viene, di norma, adeguata con kiosi, varicella, influenza A, rabbia, herpes simplex)
estrema precisione alle esigenze attuali dell'organi- quando provochino quadri di meningoencefalite.
smo create dalle modificazioni dell'ambiente interno Fra i processi infiammatori cronici vanno ricordati
ed esterno, essendo i meccanismi operanti plurimi e quelli granulomatosi ed in particolare: sifilide,
molto complessi. tubercolosi e sarcoidosi. Con variabile frequenza,
Ulteriori recettori, per altre molecole od ormoni, tutti possono coinvolgere contemporaneamente
 Neoplasie & 639

ipotalamo, terzo ventricolo ed ipofisi. Quadri di quente della regione. Ha sviluppo soprasellare in
TBG in sede ipotalamica, di riscontro eccezionale, oltre l'80% dei casi; è di dimensioni variabili da
fanno parte soprattutto della TBC miliare, ma meno di 1 cm a masse anche molto voluminose. È
anche delle forme della TBC postprimaria del siste­ frequente il quadro di neoplasia cistica. Il tumore,
ma nervoso centrale che interessino le meningi di regola bene circoscritto, contiene calcificazioni e
della base (Fig. 8). raccolte di materiale oleoso. Istologicamente è costi­
L'interessamento in corso di istiocitosi X assume tuito da isole di cellule epiteliali squamose delimi­
i caratteri del granuloma di Gagel, lesione granulo- tanti cavità cistiche contenenti ammassi di cherati­
matosa caratterizzata dalla proliferazione di cellule na e cristalli di colesterina. Si distinguono due
di Langerhans, cellule reticolari o istiocitiche, coin­ varianti istologiche (Fig. 9a e 9b):
volte nella cattura di antigeni e nella loro presenta­
zione alle cellule linfatiche (per ulteriori dettagli si • la form a adamantinomatosa, costituita da
veda il capitolo relativo nella sezione dell'anatomia ammassi di cellule stellate delimitate da cellule
patologica generale). La localizzazione ipotalamica disposte 'a palizzata', in foggia tale da richiama­
della sarcoidosi non è affatto frequente e si riscontra re Torgano dello smalto, simile agli ameloblasto-
in soggetti di colore e nelle donne in particolare; mi della mandibola: è quadro caratteristico del­
comunque in circa il 5% dei pazienti con sarcoidosi l'infanzia;
del sistema nervoso centrale. La sede colpita è in • la forma papillare, più rara e propria dell'età
genere la leptomeninge basale, l'infundibolo e il adulta, costituita da epitelio squamoso che si
pavimento del 3 ventricolo. Il quadro clinico è quello dispone a formare pseudopapille.
dell'idrocefalo associato a disturbi visivi, obesità, ipo­ I craniofaringiomi producono, oltre all'effetto
termia, sonnolenza e, soprattutto, diabete insipido. massa, responsabile di cefalea e disturbi visivi,
anche quadri clinici compositi di insufficienza ipota­
lamica (ed ipofisaria). Nell'infanzia comportano fre­
quentemente deficit di GH con quadri di nanismo.
Le neoplasie della regione, più spesso benigne, I gliomi sono le neoplasie che più comunemente
sono tuttavia responsabili di malattie complesse interessano l'ipotalamo (Fig. 10). Insorgono più
per la sede nella quale insorgono: infatti possono spesso dalle vie ottiche e, con discreta frequenza,
interessare tanto l'ipotalamo ed i suoi collegamenti nella prima e seconda decade di vita, talora associa­
con l'ipofisi, quanto Tadenoipofisi e/o la neuroipo­ ti con malattia di Recklinghausen. I gliomi che ori­
fisi distintamente. Fra le forme benigne, i lipomi, ginano dal nervo ottico causano diminuzione o per­
(meno delTl%-dei riscontri diagnostici anatomopa- dita monolaterale della vista, esoftalamo (proptosi)
tologici) possono essere anche malformazioni, com­ monolaterale e talora dolore. Possono essere loca­
poste in gran parte da tessuto adiposo maturo. lizzati all'orbita oppure estendersi al chiasma attra­
Il craniofaringioma costituisce all'xncirca il 5%verso il canale ottico. I gliomi del chiasma, possono
delle neoplasie intracraniche, il 10% di quelle in età essere limitati: più raramente si estendono in alto
pediatrica, età in cui rappresenta il tumore più fre- per interessare l'ipotalamo, il tratto ottico ed anche
il terzo ventricolo. Sovente, il sintomo di esordio è
una emianopsia bitemporale. Le forme che si esten­
dono al 3° ventricolo, o che originano in questa
sede, si associano usualmente ad idrocefalo. Da un
punto di vista morfologico sia i tumori del nervo
ottico che quelli chiasmatici sono per lo più astroci-
tomi pilocitici. Gli astrocitomi anaplastici sono assai
più rari e tendono a interessare la regione del chia­
sma ottico, di solito in soggetti di età avanzata.
NelTipotalamo possono insorgere amartomi
neuronali. Si tratta per lo più di piccole neoforma­
zioni di 1-2 cm di diametro, che si proiettano nello
spazio leptomeningeo, posteriormente al pedunco­
lo ipofisario, connesse, attraverso un peduncolo, al
tuber cinereum e ai corpi mammillari. Tendono a
comprimere, piuttosto che ad infiltrare, le strutture
circostanti. Possono determinare quadri clinici con­
nessi con la produzione accertata di neurormoni
Fig. 8 - Neuroipofisi di donna di 28 anni affetta da tbc cro­ ipotalamici, in particolare di GnRH; la pubertà pre­
nica con segni recenti di diabete insipido ed insufficienza ipo­
fisario : la flogosi granuiomatosa specifica, con cellule gigan­ coceLevera è infatti la discrinia più frequente.
neoplasie maligne sono riscontri eccezionali
ti di Langhans, è visibile nella parte superiore del campo,
mentre la necrosi caseosa prevale nella parte inferiore destra. e si tratta, per lo più, di metastasi a distanza da neo­
(EE. 100 X). plasie maligne di altre sedi.
640 Ipotalamo e regione sovraseìlare

Fig. 9 - a) Bambino di 4 anni con quadro clinico di insufficienza ipofisario caratterizzata, in particolare, da ritardo dell'accresci­
mento scheletrico: quadro clinico causato da cranofaringioma adamantinomatoso incasellare; ¡I tessuto neoplastico è formato da
cordoni e alveoli solidi di cellule epiteliali cornei fica nti; in basso, il parenchima ipofisario compresso è anche infiltrato da flogosi
linfocitica. (EE. 150X). b) Donna di 19 anni con segni clinico-strumentali di massa sovraseìlare: la neoplasia - craniofaringioma papil­
lare-, connessa con i! peduncolo ipofisario, ha struttura pseudopapillare ed è costituita da cellule epiteliali squamose non cornificanti.
(EE. 100 e 250 X).

Fig. 10 - Encefalo - regione ¡pota-

lamica - di ragazzo ìposonnico di
14 anni con epilessia diencefalica
ed insufficienza ipotalamo-ipofisa-
ria: a sinistra si riconosce il nodulo
neoplastico - ganglioglioma -
situato fra il peduncolo ipofisario
ed i! corpo mammillare ai dx. La
neoplasia comprime le strutture cir­
costanti ed in particolare, oltre al
corpo mammillare, i! peduncolo
ipofisario ed ¡1 pavimento dei 3°
ventricolo a). A ax, dettaglio delle
cellule neopiastiche del ganglio-
glioma. {EE. 400 X). b)
 Quadri anatomo-clinici di patologia ipotalamo-neuroipofisaria ss 641

d'esordio del processo morboso. Le resezioni chi­

| Quadri anafomo-dinici rurgiche, per qualsiasi causa effettuate in questa
di patologia ipotalamo- sede, sono esse pure causa relativamente frequente
neuroipofisaria di danni anatomici e funzionali del sistema.
Le manifestazioni cliniche delle malattie ipotala- © Sindromi ipotalamiche non endocrine. Sono
miche sono molteplici e complesse, generate da complessi sintomatologici clinici dovuti alle
meccanismi patogenetici differenti. diverse patologie che interessano-l'ipotalamo.
Per esigenze pratiche si possono distinguere: Spesso sono sostenuti dalla estrinsecazione
soprasellare di neoplasie intrasellari primitive o
• sindromi ipotalamiche non endocrine; secondarie. Caratterizzati da disturbi della rego­
© sindromi causate dall'effetto massa ad opera di lazione della temperatura corporea - iper o ipo­
adenomi ipofisari non secementi o di altre neo­ termia - talora con comparsa di "febbre di origi­
plasie anche metastatiche. ne sconosciuta", hanno in comune altri sintomi
L'organizzazione proposta è senz'altro troppo che consistono in disturbi dell'appetito, dell'as-
schematica, se si considerano i rapporti anatomici e sunzione di acqua e nelle turbe del comporta­
funzionali che collegano l'ipotalamo con l'ipofisi mento.
posteriore (neuroipofisi) e con l'adenoipofisi. Tutta­ © Sindrome deiradenoma ipofisario (o di altra
via lo .schema vuole richiamare soprattutto alcune massa della sede) - effetto massa È connessa
situazioni maggiori per le quali è riconoscibile la con l'estensione sopra e parasellare di un adeno­
preminenza del danno, almeno iniziale, in una delle ma ipofisario e dal secondario effetto massa. L'a~
strutture la cui patologia è stata descritta in para­ denoma, in genere endocrinologicamente silen­
grafi distinti. È peraltro certa la probabilità, nella te, quando comprometta il parenchima ipofisa­
clinica, di sovrapposizioni di sintomi e di quadri rio normale, comprimendolo o sostituendolo,
clinici compositi: ad esempio quando una massa può ingenerare:
neoplastica od un processo flogistico coinvolga, - panipopituitarismo che può essere completo
soprattutto nella sua progressione, anche tutte le o parziale; la forma completa che insorga
strutture di cui si tratta. Nella pratica clinica è dopo la pubertà (sindrome di Simmonds) si
comunque mandatoria la identificazione dei sinto­ manifesta con segni indiretti di insufficienza
mi di esordio e del loro significato, quindi delle ipofisaria;
lesioni iniziali che sole possono consentire di for­ - ipotiroidismo con il quadro del mixedema;
mulare programmi terapeutici efficaci con possibili - iposurrenalismo caratterizzato da ipotensio­
risultati soddisfacenti. ne ortostatica, astenia marcata, lipotimie e
Sindromi di insufficienza ipofisaria derivano manifestazioni ipoglicemiche, in assenza di
dalla compromissione della produzione di uno o pigmentazione cutanea;
più ormoni dell'ipofisi anteriore: la compromissio­ - insufficienza gonadica che, nella donna, si
ne globale si definisce panipopituitarismo. Il danno manifesta con amenorrea associata a perdita
causale può essere genetico ma più spesso è acqui­ della libido e, nell'uomo, con impotenza;
sito e secondario a quadri di patologia ipotalamica, - possibile anche la regressione postpuberale
come sono le patologie vascolari, i processi flogisti­ dei caratteri sessuali secondari in entrambi i
ci o neoplastici dell'ipotalamo. Comunque patolo­ sessi.
gie che compromettano: la secrezione di fattori di
rilascio (RH); le vie di trasporto di questi neuror- Sono quadri dovuti all'atrofia ed ipofunzione di
moni; oppure il parenchima dell'ipofisi ghiandola­ tutte le ghiandole endocrine dipendenti dal control­
re tale da sopprimere alcune, o anche tutte, le sue lo ipofisario compromesso; quadri commisurati
funzioni. all'entità del danno attuale causato dall'adenoma.
I nuclei magnocellulari (SO e PV), i fasci compo­ Gli adenomi ipofisari ad espansione extrasella-
sti dalle loro fibre nervose, il peduncolo e la neuroi­ re possono esprimersi anche con i soli segni di
pofisi costituiscono una unità funzionale, stretta- compressione esercitata dal tumore sulle strutture
mente correlata. Ogni lesione che interessi una di circostanti e, in particolare, con disturbi visivi,
queste strutture comporta danni anatomici e risen­ cefalea, aumento della pressione endocranica e
timenti funzionali di altre formazioni così che, in un deficit di nervi cranici, in particolare del III, IV, e VI
tempo limitato, tutto il complesso (neuroni secreto­ paio.
ri, assoni di trasporto alla neuro ed all'adenoipofisi
nonché alle ghiandole periferiche) risulta global­ Quadri di insufficienza
mente compromesso. Le lesioni organiche di più di singole funzioni ipotalamiche
frequente riscontro sono i processi granulomatosi
(sarcoidosi soprattutto), i tumori della regione e del • Insufficienza di G H R H : è causa precoce, in
sistema nervoso, lesioni per le quali il successo tera­ circa il 50% dei casi prepuberali, di deficit di GH
peutico dipende dalla precocità della diagnosi che a - nanismo È da tenere sempre presente che le
sua volta dipende dal rilievo/valutazione dei segni diverse patologie ipotalamiche sostituenti, o
642 ipotalamo e regione sovrasellare
destruenti (neoplasie, eventi vascolari, atti chi­ tratti che comportino produzione esaltata/
rurgici), compromettono, in genere al loro esor­ eccessiva di oppioidi endogeni. Sono forme
dio, nell'ipofisi soprattutto la secrezione di controllabili con somministrazione di farmaci
GHRH. Le forme "idiopatiche" - per supponibi­ bloccanti i recettori per gli oppioidi. Comun­
li o dimostrate alterazioni molecolari genetiche - que l'esercizio fisico e gli stress protratti/
si manifestano, precocemente, con quadri anato- intensi causano deviazioni funzionali ipotala-
mo clinici di accrescimento corporeo ritardato o mo-ipofisarie che inducono inattivazione fun­
rallentato. Quando riconoscibili, o riconosciute, zionale temporanea delle cellule secernenti
queste insufficienze risultano collegate con ipo- GnRH (si veda stress).
cellularità di neuroni GHRH. Questi risultano • Deficit di PIF (dopamina): può insorgere per
ipotrofici, o anche atrofici, poveri di granuli spe­ patologie diverse della regione ipotalamo-ipofi-
cifici, evidenziabili con anticorpi anti GHRH. saria. In genere si tratta:
Sono lesioni neuronali recuperabili con la som­ - di interruzione del peduncolo ipofisario per
ministrazione esogena di GHRH. Le forme traumi o atti chirurgici;
secondarie, più frequenti dipendono: - di compressione dello stesso ad opera di
- nell'infanzia, soprattutto da neoplasie macroadenomi ipofisari non secernenti pro­
distrettuali primitive non secernenti che lattina ad estensione sovrasellare;
comprimano o sostituiscano l'ipotalamo ed il - di processi granulomatosi (sarcoidosi in par­
peduncolo ipofisario (più frequentemente ticolare), craniofaringiomi e tumori nervosi
craniofaringiomi); della sede.
- nei giovani o adulti da meningiti croniche La compromissione o soppressione della
basali, da idrocefalo, da malattie granulo- secrezione di PIF (dopamina) causa iperprolatti-
matose, da amartomi regionali e, in partico­ nemia (Fig. 11)- Il quadro clinico nella donna
lare, da tumori germinali primitivi della comprende: oligomenorrea, amenorrea, infertili­
regione. tà, iperplasia mammaria con galattorrea; nei
Insufficienza di GnRH: il quadro anatomòclini- maschi: impotenza, riduzione della libido ed
co, dipendente da compromissione di strutture e infertilità con iperprolattinemia, a volte galattor­
funzioni dell'asse ipotalamo-gonadi è l'ipogona- rea. La sindrome da iperprolattinemia caratteriz­
dismo ipogonadotropo di cui si riconoscono za una serie di patologie molto diverse per origi­
forme idiopatiche e forme secondarie. Il difetto ne e natura. Per i caratteri di ogni singolo quadro
primitivo di secrezione di GnRH, isolato o asso­
ciato con altri deficit, include quadri di ipogona-
dismo ipogonadotropo, la sindrome di Kallman
(con associata ipoosmia) e la sindrome dell'eu­ S ISTEM A
nucoidismo fertile. Il trattamento di queste LIM B I CO
forme primitive (idiopatiche) si avvale della
somministrazione di GnRH. PRL DOPAMINA
RF PIF
Le forme secondarie, dipendenti da lesioni limi­
tate all'ipotalamo, vedono soprattutto compro­
messa la pubertà con secondaria atrofia gonadi- IPOTALAMO
ca e con sindromi differenziate a seconda del
sesso. Nelle femmine (amenorrea, atrofia mam­ PRL TSH GnRH
maria, osteoporosi precoce, sviluppo eunucoide RH RH GHRH
dell'apparato pilifero) e nei maschi (criptorchi-
dismo, atrofia testicolare, abito eunucoide, s
osteoporosi). Questi quadri clinici possono com­ i
I
prendere l'associazione di obesità, verosimil­ t
mente dovuta alla contiguità dei centri ipotala- SUZIONE ESTROGENI!
mici che controllano il metabolismo ed il senso IPOFISI E
STRESS
della fame. PRL
Lesioni ipotalamiche secondarie più estese, che
coinvolgano anche l'infundibolo ed il pedunco­
lo ipofisario (sarcoidosi, neoplasie infiltranti la
regione, flogosi croniche), comportano l'associa­ MAMMELLA
zione con diabete insipido. IPERPLASIA
Con frequenza significativa incide, infine, l'a­ SECREZIONE
menorrea ipotalamica, definita funzionale per
l'assenza di danni organici: dipende da insul­
ti psichici, da esercizio fisico protratto ed Fig. 11 - Controllo delia secrezione di prolattina (PRL). Linea
intenso, in genere da stress intensi e/o pro­ continua = stimolo; linea tratteggiata = inibizione.
 Quadri anatomo-clinici di patologia ipotalamo-neuroipofisaria
si rimanda ai capitoli dedicati. Sono soprattutto
eventi di patologia organica, essendo anche pos­
sibili, e segnalati, quadri di origine "funzionale".
Vanno in particolare richiamate alcune forme che
sono raccolte nella tabella 1.
Quadri anatom o-clinici per deficit
complessi di funzioni dei sistema
ipotalamo-neuroipofisi
Pur essendo numerose le acquisizioni recenti di
conoscenze, relative a questo sistema, è tuttavia
rilevante quanto ancora incompletamente definito,
soprattutto in termini di:
• alterazioni genetiche degli ormoni prodotti;
@ conoscenze delle funzioni di alcuni centri (nuclei) o
aree funzionali e delle correlazioni che li integrano;
• adeguamenti espressi, in termini di equivalenti
microscopici delle variazioni funzionali e dei
quadri morfologici e citochimici corrispondenti;
© del ruolo attuale di molti dei vari ormoni intesti­
nali identificati ed attivi su questo sistema.
Tutto questo, ed altro, non consentono ancora
una trattazione compiuta delle condizioni e dei
quadri anatomopatologici di insufficienza oppure
di esaltata attivazione del sistema AIIS o di sue
parti.
ftg R ® I Cause di iperprolattinemia
Compromissione de! peduncolo ipofisario
Neoplasie delia regione sovrasellare e dell'ipotaiamo
Procèssi granulomatosi, compresa l'ipofisite linfocita ria
Cisti deila tasca di Ratfce, cisti aracnoidee
Sella turcica vuota
Terapie radianti o chirurgiche della regione sovraseilare-
ipotalamo ' ■
Traumi cranici, fratture della base, cori discontinuazione
del peduncolo
Tumori ipofisari secernenti prolattina
Malattie sistemiche come insufficienza renale, cirrosi'tepa-
tica, epilessia,ipotiroidismo primario, ovaio policistico
Stress fisici, psico-emozionali, interventi chirùrgici, gravi
traumi ^ v .: v
Forme iatrogeniche: farmaci bloccanti !a dopamina, ormo­
ni estrogeni, antìandrogeni, contraccettivi, oppiacei, vera­
pamil, cimetidina e ranetìdina, resei pina, butirrofenòni,
metoclopramide
Condizioni fisiologiche come gravidanza, a!lattamento,
sonno, stimoli alla parete toracica
s ó43
L'ipotalamo, in particolare, nella cultura e nella
prassi anatomopatologica corrente - in verità poco
attiva nello studio anatomico e soprattutto anatomo-
patologico deirencefalo (forse per necessità ma
anche per adeguamento passivo) - non ha conosciu­
to i progressi di conoscenza che altri organi, anche
endocrini, hanno accumulato. I progressi considere­
voli nelle tecniche di indagine morfochimica, di
immunocitochimica, di biologia molecolare e di
genetica, hanno reso disponibili metodi d'indagine
di grande sensibilità, senz'altro validi per ulteriori
rilevanti apporti di conoscenza (almeno per i casi in
cui il coinvolgimento del sistema, dimostrato o pos­
sibile, sia emerso dal decorso clinico e dalle indagini
espedite): nonostante questi rilevanti apporti, gli
studi sistematici sono ancora troppo scarsi. Anche
per l'invadenza della patologia neoplastica, senz'al­
tro meglio finanziata. Eppure il complesso ipotala-
mo-ipofisi rappresenta, nell'economia dell'organi­
smo, un centro motore di grande rilievo, e non solo
per le funzioni endocrine. La localizzazione dei siti
di sintesi, e le variazioni nella secrezione degli ormo­
ni ipotalamici, valutabili con indagini ben collaudate
e relativamente semplici, rende oggi possibile:
• lo studio e la localizzazione dei danni, siano essi
primitivi, cioè dipendenti dalle cellule nervose
secernenti ormoni, oppure secondari;
• il riconoscimento delle cause molecolari, per
difetti genetici, nella sintesi di ormoni, di recet­
tori o di fattori di trascrizione (forme altrimenti
definite come idiopatiche);
• la ricerca accurata delle variazioni di equilibrio,
ormonale ed omeostatico, causate da neoplasie
primitive secernenti;
• lo studio delle conseguenze dovute a neoplasie
metastatiche o a processi infiammatori, a patologie
granulomatose od eventi di patologia vascolare.
Va anche tenuto presente che in non pochi casi
di patologia ipotalamica sono disponibili i risultati
di indagini morfologiche strumentali, molto accu­
rate, espedite in vita, anche in modo seriale (come
la risonanza magnetica).
Le conoscenze ancora limitate comportano, in
genere, diagnosi tardive giustificate in parte dalla
difficoltà di riconoscere lesioni iniziali, soprattutto se
monolaterali (spesso silenti per compensi attuati dai
distretti controlaterali ancora non compromessi). Le
lesioni espansive dell'ipotaiamo anteriore (tumorali
in particolare) oltre a compromettere il chiasma otti­
co o i nervi ottici, con emianopsia bilaterale, causano
anche ipogonadismo, quando danneggino la secre­
zione o il trasporto di GnRH (nuclei preottici), non­
ché ipertermia con obesità o cachessia grave.
Le lesioni, anche se limitate, dell'infundibolo, al
di sopra del peduncolo ipofisario, causano quadri o
sindromi di interruzione delle correlazioni fra ipo­
talamo ed ipofisi con diabete insipido (D.I.) ed
insufficienza adenoipofisaria anche associata ad
iperprolattinemia.
644 s Ipotalamo e regione sovraseìlare
Le lesioni dell'ipotalamo intermedio compro­
mettono la produzione di neurormoni dei nuclei
tuberali; tuttavia, esse n d o in genere riconosciute
quando sono già estese, il danno può essere tale da
causare anche D.I. con ipogonadismo.
Lesioni, soprattutto neoplastiche, dell7ipotalamo
posteriore, nel distretto compreso fra il peduncolo
ed i corpi mamillari, si possono manifestare con
quadri di pubertà precoce associati ad ipertermia.
Sul piano funzionale sono stati isolati, ma anche
soltanto supposti, quadri discrinici legati ad ineffi­
cacia dei recettori, non solo di recettori delle cellule
ipofisarie per gli specifici RH - con quadri dell'in-
sufficienza relativa - ma anche di recettori per gli
ormoni attivi nella controregolazione negativa
(feed-back negativo); condizione quest'ultima
responsabile di forme di ipersecrezione continua e
non controllabile.
A questi meccanismi possono essere ricondotte
alcune delle forme definite "idiopatiche" tanto di
insufficienza che di iperfunzione di singole ghian­
dole endocrine, ad es. di nanismo o di gigantismo.
Va anche considerato il fatto che Tipotalamo
comprende aree, aggregati neuronali, che presie­
dono a funzioni non strettamente endocrine, come
la regolazione della temperatura o la massa corpo­
rea. Tuttavia, anche per le anormalità di queste
funzioni è significativa la partecipazione di attivi­
tà squisitamente endocrine, come dimostrano sia
Tattivazione della midollare surrenale, almeno
nelle reazioni emozionali, o le risposte allo stress
che sempre coinvolgono tanto i centri neurovege­
tativi che il sistema endocrino nel suo complesso.
Deficienze ipotalamiche composite caratterizzano
ancora altre sindromi cliniche (S. di Lawrence Moon
Bordet Biedl, S. di Froelich e S. di Prader WiUi) (si
veda oltre). Ulteriori funzioni, controllate con
meccanismi di stimolo ed antagonismo reciproci,
riguardano la pressione sanguigna, l'attività
muscolare, la frequenza cardiaca e le attività che
segnano i ritmi circadiani.
® La compromissione di secrezione, trasporto o
liberazione di ADH si manifesta con il quadro
clinico del diabete insipido (DI) caratterizzato
da marcata poliuria (5-20 litri di urina nelle 24
ore) e polidipsia. La malattia è sostenuta in par­
ticolare da lesioni distruttive delTipotalamo e/o
della neuroipofisi. L'eventuale compromissione
dell'adenoipofisi comporta segni aggiuntivi di
insufficienza adenoipofisaria (si veda oltre). Le
lesioni destruenti Tipotalamo sono rappresenta­
te, in ordine di frequenza, da: neoplasie primiti­
ve della regione, da agenesie o da difetti geneti­
ci, da traumi cranici con danni al peduncolo ipo­
fisario, da lesioni vascolari (ischemie cerebrali,
emorragie) (Tab. 2).
Le forme di DI dovute a cause genetiche dipendo­
no da mutazioni dei geni coinvolti nella sintesi
dell'ormone, dei suoi recettori e degli enzimi coin­
volti nei meccanismi della sua azione. Fra queste
forme la meglio conosciuta è il DI ereditario, per
trasmissione autosomica dominante, dipendente
da mutazioni del gene AVP neurofisina H: il
danno genetico comporta atrofia o scomparsa dei
neuroni secementi dai nuclei magno-cellulari e
conseguente gliosi reattiva. Quando il deficit di
ADH è soltanto parziale la sindrome clinica può
essere molto sfumata.
• Sindrome di Froelich: è un quadro clinico di obe­
sità per iperfagia associata ad ipogonadismo; è
dovuta a neoplasie delTipotalamo le quali posso­
no compromettere diverse funzioni ipotalamiche
compresa la regolazione del senso di fame, che
aumenta; nonché la secrezione, in difetto, di
GnRH (ipogonadismo).
® Sindrome di Prader-Willi: si manifesta compiu­
tamente, in età adulta, con ipogonadismo ipogo­
nadotropo, iperfagia, obesità, ipotonia muscola­
re cronica, ritardo mentale e diabete mellito,
oltre a difetti somatici plurimi. È connessa con
delezione cromosomica in 15 q che causa defi­
cienze ipotalamiche multiple endocrine: deficit
di ossitocina, di ADH-vasopressina, e di GnRH;
quest'ultimo difetto, quando corretto con som­
ministrazione di GnRH, recupera la secrezione
ipofisaria di FSH/LH.
Couse di diabete insipido li
Forme primitive: •
Forme genetiche: D.I. autosomico dominante, autosomico
; recessivo, legato al sesso (recessivo), da delezione del
cromosoma X.
Forme secondarie:
® Traumi cranici, più spesso fratture delia base cranica,
con interruzione del peduncolo ipofisario;
® processi infettivi batterici (meningiti, soprattutto croni­
che), virali (encefaliti), toxoplasmosi;
® processi granulomatosi (sarcoidosi, TBC);
© : flogosi croniche autoimmuni (infuridibulo neuroipofi-
site linfocitaria);
® metastasi di neoplasie, bronchiali e mammarie in
particolare;
© forme nefrogeniche; :
® lesioni vascolari (sindrome di Sheehan, CID, aneuri­
smi della carotide interna in particolare, by-pass
aorto-coronarico) responsabili di danni ischemia
della regione;
® alterazioni di cellule nervose del sistema, dipendenti
da ipoosmolarità legata alla iponatremia.
Forme idiopatiche ancora non definite:
e Gravidanza (catabolismo placentare di AVP - ADH).
• Forme neurogeniche (per agenesie, patologie
destruenti strutture nervose, neoplasie primitive o
secondarie).
 Q u a d ri anatom o-clinici d i pa tolo gia ipotalam o-neuroipo fi saria ® 645

Sinossi delle insufficienze ipotaìamiche per deficit di secrezione di neurormoni ipotahmici (RH)

Difetto ormonale Cause identificate Quadri anafomdciinici

GH-RH (nanismo ipotalamico) Acquisite:

- Patologie vascolari. Nanismo nelle forme ad insorgenza
Neoplasie primitive non secernenti precoce. Possibili segni associati come
dell'ipotaiamo e paraseilari coin­ deficit visivi, obesità.
volgenti i! peduncolo ipofisario.
- Neoplasie secondarie.
- Flogosi croniche.
Processi granulomatosi.
Genetiche:
- Forma autosomica recessiva con
deficit di produzione di GHRH
- Sintesi di GHRH abnorme (genetica?)
- Mutazioni gene OAX- 1
- Forme idiopatiche (cause ancora
non identificate)
GnRH (ipogonadismo Ipotalamico) Acquisite: per le patologie già citate a
proposito del deficit GHRH, quando
compromettano le aree ipotalamiche di
secrezione GnRH: soprattutto l'area
preottica.
Stress: anoressia nervosa, inanizione,
cachessia, iperattività fisica.
Genetiche: sindrome di Kallmann,
forma dominante legata al cromosoma
X, con penetranza incompleta (X p
22.3}; forma autosomica recessiva e
forma autosomica dominante
Forme idiopatiche
Nanismo ipotalamico prepuberale
Nanismo ipotalamico prepuberale
Nanismo ipotalamico prepuberale
Nanismo ipotalamico prepuberale
Nelle donne: amenorrea, oligomenor-
rea, sterilità, atrofia delle mammelle.
Nei maschi: compromissione caratteri
sessuali secondari, infertilità, atrofia
muscolare, osteoporosi;
obesità nei due sessi.
Ipogonadismo ipogonadotropo per
deficit di GnRH. Amenorrea funzionale
ipotalamica nella donna.
Ipogonadismo ipotalamico associato
ad anosmia (displasia olfatto genitale);
danno ipotalamico; ipoplasia nuclei
tuberai! laterali e conseguente riduzio­
ne delie cellule gonadotrope ipofisarie.
ipoqonadismo ipotaiamico
ipogonadotropo

• Sindrome di Kallmann: è quadro dominato da I quadri di insufficienza ipotalamica da deficit

difetto di secrezione di GnRH per anormalità del
gene KAL (cromosoma Xp 22.3) che compromette
la migrazione, dei neuroni secernenti GnRH, dal
placoide olfattorio alla sede ipotalamica normale
cioè i nuclei parvicellulari dell'area preottica. La
compromissione della secrezione di GnRH non
consente la pubertà causando grave ipogonadi-
smo nei due sessi per deficit di FSH/LH e di ste­
roidi sessuali. Il quadro può essere associato a
sintomi non endocrini come anosmia per agene-
sia del bulbo olfattivo, cecità per i colori, atrofia
ottica, sordità neurologica, criptorchidismo.
® Sindrome di Lawrence-Moon-Bordet-Biedl:
quadro clinico di raro riscontro, a trasmissione
autosomica recessiva, caratterizzata da varie mal-
formazioni, da diabete insipido centrale, da defi­
cit di GnRH (nel 75% nei maschi e nel 50% nelle
femmine) e da degenerazione retinica che condu­
ce a cecità prima del trentesimo anno di vita.
di secrezione di neurormoni sono riassunti nelle
tabelle 3 e 4.
Q uadri anatomo-clinici causati
da ipersecrezione di neurormoni
Sono forme sostenute da ipersecrezione primiti­
va di neurormoni ipotalamici.
• La ipersecrezione di ADH (o AVP: Adiuretina-
Vasopressind), o la sua secrezione inappropriata
viene definita SIADH (Sindrome o f Inappro­
priate Antidiuretic Hormone Secretion) e rico­
nosce le cause riassunte nella tabella 5. Può esse­
re sostenuta anche dalla produzione ectopica di
ADH da parte di neoplasie extracerebrali (carci­
nomi polmonari, duodenali, pancreatici, delle
vie urinarie, ovarici, carcinoidi, mesoteliomi,
timomi, gangliocitomi, sarcoma di Ewing).
646 Ipotalamo e regione sovraseìlare
Sinossi delle insufficenze ipotalamiche per i| deficit di neuroormoni ipótalamici (RH) (continua)

Difetto ormonale Cause identificate Quadri ànatornoclinici ;

CRH, insufficienza ipotalamica con ipo- - Patologie primitive o secondarie Quadro clinico complesso per iposurre-
surrenaltsmo deli'ipotalamo che compromettano nalismo(astenia, anoressia, nausea,
la secrezione di CRH: quadri com­ ipogiicemia); in assenza di pigmenta­
piessi da insufficiente produzione zione cutanea per mancata produzione
anche di altri RH per neoplasie, di ACTH (POMC).
processi granulomatosi; comunque
lesioni con effetto massa. Interventi
chirurgici per asportazione di lesio­
ni seTfart con interruzione del
peduncolo ipofisario. /
- Forme iatrogenetiche per sommini­
strazione di glicocorticoidi che, per
controregolazione negativa, soppri­
mono la produzione di CRH, di
ACTH e di cortisolo.
DOPAMINA o P1F (iperprolaftinemia Compromissione di produzione o tra­ Nelle donne: amenorrea con galattor-
ipotalamica} sporto di dopamina (P1F) con iperpro­ rea e infertilità.
iattinemia per lesioni anatomiche deil'i- Nel maschio: ridotta libido, impotenza
potaiamo e della regione sovraseìlare. ed infertilità..-/v
Fattori causali sono: neoplasie primitive Inoltre sintomi di massa quando la
o secondarie, flogosi granulomatose, lesione raggiunga un volume sufficien­
processi espansivi della regione sovra- te. .
sellare che comprimano il peduncolo,
interruzione traumatica dello stesso.

TSH-RH (Ipotiroidismo ipotalamico o Patologie dell'ipotalamo o del pedun­ Il quadro clinico dell'ipotiroidismo ter­
ipotiroidismo terziario) colo ipofisario, già richiamate,quando ziario non differisce dalle forme prima­
compromettano la produzione o il tra­ rie (tiroidee) o secondarie (ipofisa rie).
sporto del TSH-RH lungo il peduncolo.
In genere si accompagna ad altri defi­
cit ipótalamici.
Deficit di diversi neurormoni Le cause già menzionate quando pro­ Quadri clinici di panipopituitarismo
ipótalamici (RH). (insufficienza ducano danni estesi
ipotalamica globale)

Il quadro clinico della SIADH è dominato dalla Più frequenti sono i casi di ipersecrezione di
iponatremia che comporta soprattutto anoressia e neurormoni dovuti a patologie neoplastiche, non
disturbi nervosi fino alla paralisi pseudobulbare ed ipotalamo-ipofisarie, con secrezione inappropriata
al coma: eventi questi che sembrano dipendere dal (ectopica) di neurormoni che producono effetti ana­
rigonfiamento di neuroni dovuto alla ridotta osmo- loghi a quelli evocati dagli RH ipótalamici. La pro­
larità legata airiponatremia. L'eccessiva produzio­ duzione di neurormoni è stata immunocitochimica-
ne di ADH comporta ritenzione idrica (ridotta diu­ mente documentata in circa il 20% dei tumori pan­
resi), iponatremia da diluzione ed ancora liberazio­ creatici endocrini e in tumori bronchiali con attività
ne di ormone natriuretico atriale secondaria ad endocrine, essendo la produzione di GHRH l'even­
espansione del volume piasmatico. L'aumento con­ to più frequente. Tuttavia il quadro clinico eclatan­
seguente deireliminazione urinaria di sodio aggra­ te di acromegalia è stato riscontrato solo in un caso
va ulteriormente l'iponatremìa - sintomo che deve su 257 tumori con secrezione ectopica inappropria­
evocare il sospetto di SIADH —ed è anche causa ta di GHRH. Del resto anche i casi di Cushing, per
principale del quadro clinico (debolezza muscolare, secrezione ectopica di CRH, sono rari nella patolo­
disturbi psichici, stupore, contrazioni tonico-cloni­ gia neoplastica caratterizzata da produzione ecfopi-
che). Ogni processo che in qualche modo interferi­ ca di ormoni ipótalamici.
sca con i barocettori ipótalamici può causare
SIADH. Il danno strutturale cerebrale connesso con • Iperplasia ipofisaria idiopatica: è condizione
la SIADH consiste nell'edema del tessuto nervoso segnalata in letteratura ma che finora non ha
con associata lisi mielinica. avuto giustificazioni convincenti. Siccome il
 Quadri anatomo-clinici di patologia ipotalamo-neuroipofisaria
Cause di secrezione inappropriata
di AHD, la "SIADH"
- Secrezione ectopica di ADH da parte di neoplasie non
nervose (bronchiali, duodenali, pancreatiche, prostatiche)
- Tumori del sistema nervoso centrale, (gliomi), metasta­
si interessanti il sistema ipotalamo-iporisario e respon­
sabili di effetto massa.
- Altre patologie del SNC: idrocefalo, traumi cranio-
encefalici, interventi chirurgici, patologie vascolari;
infezioni croniche in particolare, nella sede.
- Patologie polmonari non neoplastiche, soprattutto
; infettive.
- ¡sufficienze endocrine semplici o composite.
- Patologie varie: cirrósi ascitogena, infarto miocardico,
scompenso cardiaco, sindrome postoperatoria.
- Forme iatroaeniche: da ossitocina, clorotiazide, vaso- ;
pressino, ciofibrato, clorpropamide, antidepressivi,
fenotiazine, morfina, barbiturici ed altri farmaci ancora.
ricambio cellulare/proliferativo non neoplastico
(iperplasia) delle cellule ipofìsarìe, è governato,
per le cellule amfofile ACTH da neurormoni
ipotalamici (CRH, in particolare), la genesi degli
ipercorticosurrenalismi e del conseguente qua­
dro clinico di Cushing, può essere ingenerata
anche dall'ipersecrezione di CRH evocata da
stress cronici. In soggetti deceduti per malattie
croniche, vissuti in condizioni di stress protrat­
to, abbiamo potuto documentare iperplasie
significative delle cellule ipofisarie basofile
secernenti ACTH (Fig. 18, Cap 6.3).
• La pubertà precoce (precocità isosessuale com­
pleta), o sviluppo prematuro dei caratteri ses­
suali - prima dei 9 anni nel maschio e prima
degli 8 anni nella femmina - è da diagnosticare
come vera quando gametogenesi e caratteri ses­
suali corrispondono al sesso genetico (precocità
isosessuale completa). Viene invece diagnostica­
ta pseudopubertà precoce quando lo sviluppo
prematuro di caratteri sessuali avviene in assen­
za di gametogenesi. La pubertà precoce si mani­
festa, nelle ragazze, con sviluppo delle mam­
melle (telarca), dei peli pubici (pubarca) e con la
prima mestruazione (menarca); nei maschi con
sviluppo di peli al pube ed aumento del volume
dei testicoli (oltre i 3 cm).
La pubertà precoce può essere isosessuale o ete­
rosessuale (mascolinizzazione nelle femmine e
femminilizzazione nei maschi). La causa della
forma precoce vera risiede nella secrezione inap­
propriata, per età, di gonadotropine ipofisarie (o
per secrezione ectopica di gonadotropine indot­
ta da neoplasie secernenti GnRH). La pseudo
pubertà precoce dipende, invece, dalla iperpro-
ss 6 4 7
duzione di soli steroidi gonadici (o surrenalici)
ad azione androgena o estrogena. Se la iperse-
erezione di ormoni sessuali è congruente con i.1
sesso genetico (androgeni nel maschio o estroge­
ni nella femmina) il quadro è definito pseudopu­
bertà precoce isosessuale; nel caso opposto di
ipersecrezione di androgeni nelle femmine o di
estrogeni nel maschio, il quadro è definito pseu­
do-pubertà precoce eterosessuale.
La pubertà precoce vera (PPV) accertata, con
gametogenesi documentata, comporta, in ogni
caso, robbligo della ricerca della lesione causale e
la identificazione della sua sede ed entità. In oltre
50% dei casi nei maschi e nel 10% circa dei casi
nelle femmine, è sostenuta da tumori del sistema
nervoso secernenti GnRH; può essere causata
anche da lesioni neoplastiche prive (almeno
apparentemente) di funzioni (secrezioni) endo­
crine: tumori germinali della pineale o delTipota­
lamo, gliomi, infezioni, idrocefalo, traumi della
regione ipotalamo-ipofisaria, craniofaringioma.
In casi di questa natura viene invocata l'azione
meccanica - compressione - esercitata dalla
massa nella sede coinvolta: tuttavia deve essere
sottolineato che, per la gran parte dei casi segna­
lati, mancano indagini microscopiche sistemati­
che, immuno-cito-chimiche in particolare, atte ad
identificare l'eventuale secrezione di neurormo­
ni. Anche i corio-carcinomi possono causare
pubertà precoce vera connessa con l'azione della
gonadotropina corionica sintetizzata e liberata
dalle cellule neoplastiche. Nella maggior parte
dei casi il quadro è comunque sostenuto da neo­
plasie ipotalamiche (pineocitomi, amartomi,
astrocitomi, glioblastomi, coriocarcinomi, terato-
mi, neurofibromatosi) che evocano una prematu­
ra attivazione della funzione gonadotropa nel
sistema ipotalamo-ipofisario con iperproduzione
di GnRH, essendo la secrezione di FSH responsa­
bile dell'attivazione della gametogenesi.
In condizioni di normalità la pubertà ha inizio
con una progressiva maturazione delle cellule
gonadotrope adenoipofisarie che iniziano a secer­
nere considerevoli quantità di LH, prevalentemen­
te durante il sonno. Questi picchi di LH sono secon­
dari ad altrettante poussées secretorie di GnRH. L'i­
pofisi, le gonadi e gli organi periferici bersaglio per
gli steroidi sessuali sono in grado di rispondere ad
appropriate stimolazioni in qualsiasi età: in partico­
lare, la somministrazione di GnRH per via endove­
nosa stimola la sintesi e la liberazione di FSH e di
LH in qualsiasi età. Perchè la pubertà si realizzi
sono comunque necessarie:
• una normale funzione e rappresentazione dei
neuroni ipofisotropici GnRH-secernenti (nucleo
preottico e area ipotalamica laterale);
® una perdita, in qualunque modo indotta, dell'i­
nibizione funzionale operata di norma su questi
neuroni.
648 & Ipotalamo e regione sovraseìlare
In due terzi circa dei casi di pubertà precoce
vera sono presenti lesioni in grado di danneggiare
o distruggere le strutture ipotalamiche. È pertanto
ipotizzabile che una funzione inibitrice sulle cellule
ipofisotropiche, GnRH secernenti, venga esercitata
da strutture ipotalamiche, verosimilmente situate
neiripotalamo posteriore. Tuttavia, non è solamen­
te la perdita del possibile tono inibitorio, seconda­
ria a neoplasie deli'ipotalamo posteriore, a causare
pubertà precoce: infatti può accadere che lo stesso
tumore (come accade spesso in presenza di amarto-
mi) secerna anche peptidi ad attività ipofisotropica
o di stimolo sui neuroni secernenti GnRH.
Q u a d ri a n ato m o -clin ici
p e r co m p ro m issio n e di a r e e
ip o talam ich e non e n d o crin e
Cachessia ipotalamica: può dipendere da lesioni
destruenti l'area ipotalamica laterale ed il nucleo
Regione sovraseìlare e peduncolo ipofisario
Gli eventi patologici di questo distretto anatomi­
co, molto limitato e compreso fra sella turcica e
pavimento del 3° ventricolo, compromettono in
pratica il peduncolo ipofisario. Traumi cranici,
emorragie, infarti, neoplasie primitive o secondarie,
cisti quando interessino l'integralità funzionale
(eventi compressivi) od anatomica (traumi, ische­
mia, atti chirurgici) del peduncolo ipofisario provo­
cano l'insorgenza di lesioni degenerative soprattut­
to nei nuclei sopraottico e paraventricolare e conse-
Fig. 12 - Soggetto di sesso maschile, di 37 anni, con quadro
clinico complesso per segni prevalenti di pan-ipo-pituifarismo:
voluminosa cisti, di origine incasellare, espansa alla regione
sovraseìlare per superamento del diaframma della sella turcica,
responsabile di danni gravi,da compressione, sia dell'ipofisi,
del peduncolo ipofisario che deli'ipotalamo.
centromediano. Lesione questa che causa perdita di
appetito, oppure stimolazione non controllata dello
stesso nucleo centromediano che produce lo stesso
effetto finale ma inducendo rifiuto del cibo per senso
di sazietà. La iperproduzione di TSH-RH, per attiva­
zione dei neuroni che lo secernono e che sono conti­
gui all'area della sazietà, può sortire lo stesso effetto.
Infatti, per essere queste funzioni contigue, è possibi­
le che un'unica lesione, flogistica ad es., distrugga il
centro dell'appetito e stimoli nel contempo il senso
di sazietà nonché la secrezione di TSH.
Sindrome diencefalica di emaciamento: insorge
per astrocitomi fibrillari o pilocitici, localizzati nella
regione dorsale deli'ipotalamo anteriore a livello del­
l'area preottica e della commissura anteriore. L'infil­
trazione neoplastica si diffonde in senso antero-
posteriore al di sotto deU'ependima coinvolgente l'a­
rea ipotalamica antero-laterale. Si osserva nell'età
infantile esordendo con accelerazione abnorme del­
l'accrescimento e perdita di peso fino a causare grave
dimagrimento.
guente mancato apporto, e deplezione, di neurose­
creto nell'ipofisi nervosa ed anche compromissione
dell'apporto di fattori RH alTadenoipofìsx con lesio­
ni secondarie atrofico-funzionali dell'ipofisi ghian­
dolare nonché delle ghiandole periferiche.
| Interruzione dei peduncolo
La resezione chirurgica del peduncolo ipofisario
(alternativa terapeutica, oggi abbandonata, all'ipo-
Fiq. 13 - Quadro microscopico istologico relativo alle lesioni
del parenchima ipofisario riscontrate nell'osservazione di cui
alla figura 12: i residui del parenchima dell'adenoipofisi, nella
parte sinistra della figura, compressi dalla cisti, mostrano lesio­
ni di atrofia-ischemia, di necrosi e di fibrosi; sì riconoscono
anche immagini negative di cristalli di colesterolo, connessi con
la necrosi. (EE. 15ÒX).
 Bibliografia essenziale ® 649

cui rapporti con l'ipotalamo sono stati interrotti;

danno questo responsabile di riduzione numerica
e di compromissione funzionale delle cellule
secernenti GH, TSH, ACTH, FSH ed LH. Le conse­
guenze cliniche si palesano con ritardo o arresto
dell'accrescimento nei bambini e giovani e con
insufficienza tiroidea, gonadica e surrenalica in
tutti.

| Lesioni cistiche e ferofomi

• Le cisti epidermoidi, in genere piccole, e solo di
rado voluminose quanto un uovo di gallina, con
parete piuttosto sottile e contenenti colesterolo
(Figg. 12 e 13), sono rivestite da epitelio pavi-
mentoso corneificante disposto sopra una lami­
Fia. 14 - Cisti della regione paraseliare, adiacente al pedun­ na connettivale priva di appendici cutanee;
colo ipofisario, riscontrata in soggetto di 21 anni con quadro • le cisti dermoidi, a differenza delle precedenti,
clinico di insufficienza ipofisaria. posseggono, nella loro parete, appendici cuta­
nee, follicoli piliferi e ghiandole sebacee in par­
ticolare. Anche queste formazioni cistiche, come
fisectomia per il trattamento del ca. mammario in le precedenti, di solito sono piccole, quindi clini­
particolare)/ ha offerto l'opportunità di studiare in camente silenti e, per lo più rappresentano
dettaglio il quadro anatomo-funzionale secondario reperto occasionale in corso di autopsia (Fig. 14);
alla interruzione del peduncolo ipofisario. • le cisti derivate dalla tasca di Rathke hanno le
Il danno d'esordio è l'ischemia secondaria alla caratteristiche morfologiche di quelle reperibili
‘resezione dei vasi sanguigni. Va richiamato il fatto nell'ipofisi intermedia (si veda oltre);
che la neovascolarizzazione, che parte dai vasi © i teratomi, talora insorgenti durante la vita
capillari tuberali, è sempre tardiva e quindi non intrauterina ed occasionalmente responsabili di
adeguata a prevenire le conseguenze anatomiche e distocia al momento del parto, hanno una
funzionali del danno ischemico. Le fibre nervose struttura istologica polimorfa con rappresenta­
del peduncolo/ ed anche il neurosecreto, sono zione di tessuti diversi ed anche di organi rudi­
ancora riconoscibili con indagini microscopiche, a mentali;
valle della resezione e nella neuroipofisi/ per qual­ • in via secondaria il peduncolo può essere inte­
che giorno. Tuttavia, non essendo compromesso
rapporto ematico alla neuroipofisi, la componente ressato da lesioni infiammatorie granulomatose
pituicitica non denuncia riduzioni quantitative ma (sarcoidosi, istiocitosi a cellule di Langerhans) e
solo perdita dei prolungamenti citoplasmatici e di neoplastiche delle strutture circostanti (gliomi,
neurosecreto. meningiomi, adenomi ipofisari, cordomi, con­
L'apporto ematico alla adenoipofisi è invece dromi, ecc.).
compromesso e la riduzione comporta necrosi
ischemica, di entità variabile da caso a caso: il
danno ischemico è in varia misura attenuato, I Bibliografia essenziale
diversamente nei singoli casi, dal compenso attua­ Asa SL, Kovacs K, Melmed S: The hypothalamic-pituitary
to dai vasi capsulari e dalle arterie ipofisarie non axis. In: Melmed S (Ed) The pituitary. Blackwell Scien­
resecate. Comunque nella maggior parte dei casi tific Publications, Boston 1995, pag.3.
la necrosi è molto estesa in oltre il 70% dei casi, Burger BW, Scheithauer BW, Vogel FS: Surgical pathology
essendo il danno ischemico minimo o modesto nel of the nervous system and its coverings. Third E d i­
10-30% dei casi. Nei nuclei sopraottici e paraven­ tion, Churchill Livingstone, New York Edinburgh
tricolari si attua una progressiva riduzione dei 1991.
neuroni secernenti, dell'ordine del 50% dopo 6 set­
timane dalla resezione, essendo tuttavia la perdita Burger PC, Scheithauer BW: Tumors of the central n er­
vous system. Atlas of tumor pathology, 3rd Series,
di neuroni magnocellulari molto maggiore (circa Fase. 10, Armed Forces institute of Pathology, W as­
del 90%). L'evento viene collegato con l'atrofia hington, DC, 1994.
retrograda che compromette soprattutto i neuroni
secretori connessi con le fibre resecate. L'atrofia Guillemin R: Hypothalamic hormones a.k.a. hypothala­
meno severa, ma comunque costante, dei neuroni mic releasing factors. J Endocrinol, 184:11-28, 2005.
parvicellulari può comportare ulteriore compro­ Hashimoto K, Takao T, Makino S: Lymphocytic adenohy-
missione dell'adenoipofisi per sovrapposizione, al pophysitis and lym phocytic infundibuloneurohy-
danno ischemico, di lesioni atrofiche di cellule i pophysitis. Endocr ], 44:1-10,1997.
650 K Ipotalamo e regione sovraseìlare
Kleihues P, Webster KC (Eds): World Health Organiza­ Hypothalamus. In: Bloodworth's Endocrine patho­
tion Classification of tumours. Pathology and gene­ logy. Third Edition, Williams & Wilkins, Baltimore
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Lyon 2000.
Treip CS: The hypothalamus and pituitary gland. In:
Scheithauer BW: The hypothalamus and neurohypophy­ Adams JH, Corselis AN , Duchen LW (Eds) Greenfiel­
sis. In: Kovacs K, Asa SL (Eds) Functional Endocrine d's neuropathology. Arnold, London 1984, pag. 748-
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den MA 1998, pag. 171-246.
Wilson JD, Foster DW (Eds), Williams textbook of endocri­
Scheithauer BW, Kovacs K et Al: Neurohypophysis and nology, 9th Ed. WB Saunders, Philadelphia 1998.
 Adenoipofisi
6.3 G.M. Mariuzzi, L. Cavazzini, L. Mariuzzi

noipofisi. Durante il processo di migrazione, le cel­

U Cenni di anatomia, citologia
e fisiologia
L'adenoipofisi è una piccola ghiandola del peso
medio di 600 mg, a forma di fagiolo, con diametri:
trasversale di 13 mm, anteroposteriore di 9 nini,
verticale di 6 mm. La iperplasia da gravidanza per
iperplasia delle cellule PRL comporta quasi il rad­
doppio del suo peso (1000 mg, circa). Situata in
posizione mediana a livello della superficie inferio­
re dell'encefalo,, è contenuta nella sella turcica dello
sfenoide, cavità chiusa in alto dal diaframma della
sella. Questo è costituito da un raddoppiamento
della dura madre che riveste tutta la sella. Il dia­
framma ipofisario è attraversato dal peduncolo ipo­
fisario. Ai due lati si trovano i seni cavernosi e,
anteriormente e posteriormente, i processi clinoi-
dei. In posizione anteriore superiore è collocato il
chiasma ottico e, al di sopra di questo, l'ipotalamo.
Il peduncolo ipofisario, in continuità con il tuber
dnereum, è circondato dalla cisterna basale dello
spazio subaracnoideo. Si ritiene che l'ipofisi derivi
da due aree distinte. Una estroflessione della cavità
orale primitiva, conosciuta come tasca di Rathke,
dà luogo alla adenoipofisi mentre un ispessimento
del pavimento del 3° ventricolo diviene la neuroi­
pofisi, che in pratica è un'estensione dell'ipotalamo.
Studi recenti suggeriscono invece, per la tasca di
Rathke, una possibile origine dalla cresta ventrale
neurale nella regione faringea: ipotesi che propone
quindi l'origine neuroectodermica anche per la ade-
lule della tasca di Rathke proliferano rapidamente:
la parte anteriore forma la parte distale e quella
tuberale (piccola porzione intorno al peduncolo
ipofisario) dell'adenoipofisi; la parte posteriore
invece, a diretto contatto con il lobo posteriore,
diventa la parte intermedia.
Nell'adenoipofisi adulta si riconoscono quindi:
® un lobo anteriore, che rappresenta circa l'80%
deirintera ghiandola;
• un lobo posteriore che rappresenta circa il 20%;
• una porzione intermedia, non riconoscibile
come formazione lobare, comprendente la giun­
zione fra ipofisi posteriore e anteriore (Fig. 1).
L'ipofisi è vascolarizzata dalle arterie ipofisarie
superiori, intermedie ed inferiori che sono rami
dell'arteria carotide interna:
@ le arterie ipofisarie superiori entrano nell'emi­
nenza mediana dell'ipotalamo e qui danno
luogo al plesso esterno superficiale dal quale
originano una serie di capillari spiralizzati
NEURO
IPOFISI

ZONAALARE ZONA 1 \
ZONA ALARE
(ACSDOFiLA) centrale! (ACIDOFILA) \
CELLULE ACIDGFI LEI CELLULE 1 CELLULE ACIDOFILE
GH-PRL 5%
P R L 30%
AMFOF1LE 1 GH-PRL 5%
ACTH PRL 30%
GH 20% 10/30% II GH 20%

CELLULE BASOFiLE CELLULE I CELLULE BASOFILE

SPARSE BASOFILE I SPARSE
FSH/LH I FSH/LH J
10% TSH 5% I 10% /
FSH/LH
SPARSE

Fig, 1 - a) Aspetto microscopico di sezione orizzontale dell'ipofisi che dimostrala porzione ghiandolare (adenoipofisi, parte ante­
riore) e la parte nervosa (neuroipofisi, parte posteriore), b) Rappresentazione schematica delle cellule secernenti le tropine nelle
zone infra-ipofisarie.
65 2 Ss Adertoipofisi
(gomitoli). Da questo plesso, che fornisce il 70- mente se la ghiandola viene sezionata su un piano
90% dell'apporto ematico, si dipartono i vasi orizzontale piuttosto che sagittale (Fig. 1). Così si
portali lunghi che, con i loro capillari, provvedo­ possono riconoscere due larghe aree postero-latera­
no anche al trasferimento dei neurormoni ipota- li costituite in gran parte da cellule acidofile (ali aci-
lamici, molecole RH per le diverse cellule ipofi- dofile) ed una zona centrale costituita in gran parte
sarie. I vasi che provengono (discendono) dal da cellule basofile. La zona centrale basofila (o
pavimento dell'ipotalamo, per la maggior parte mucoide) è separata dalle ali acidofile da due sotti­
hanno struttura sinusoidale e costituiscono il li trabecole fibrose che si dipartono dalla giunzione
sistema portale ipofisario. fra ipofisi anteriore e posteriore. Le restanti porzio­
L'apporto ematico all'adenoipofisi è completato, ni sono costituite da una mescolanza di cellule aci­
per il restante 10-30%, dai vasi portali brevi che dofile, basofile e cromofobe.
derivano da: Nell'insieme, la ghiandola è organizzata a for­
mare alveoli e cordoni costituiti dai diversi citotipi;
- le arterie ip ofisarie interm edie non sempre pre­ possibile la strutturazione di follicoli contenenti nel
senti, le quali irrorano direttamente l'adenoipo- lume materiale simil-colloideo. Sia i cordoni che gli
fisi; alveoli sono delimitati da una delicata trama con-
- le arterie ip ofisarie inferiori che portano il san­ nettivale (membrana basale) in cui corrono i capil­
gue al lobo posteriore formando una rete - siste­ lari e le radici venose rivestite da endotelio fene­
ma - di capillari fenestrati nei quali la barriera strato e circondato da un esiguo spazio sottoendo-
emato-encefalica non è efficiente. teliale. Gli ormoni prodotti dalle cellule ipofisarie,
Il sangue refluo dal parenchima ipofisario viene le tropine, raggiungono i capillari per trasporto atti­
raccolto da vasi venosi che sboccano nei seni caver­ vo attraverso lo spazio sottoendoteliale e le finestrè
nosi (Fig. 2). del rivestimento endoteliale dei piccoli vasi. Parte
Nel lobo anteriore la disposizione spaziale dei del sangue refluo dall'adenoipofisi, per la via dei
diversi tipi di cellule ipofisarie si coglie più facil­ vasi portali brevi, raggiunge l'eminenza mediana e

a. ipofisarie superiori

a. ipofisarie inferiori

Fig 2 - Rappresentazione schematica delia vascolarizzazione

ipofisaria, (Da Vigué-Martìn, Atlante di anatomia umana, Pic-
cin 2005).

quindi l'ipotalamo, portandovi molecole ormonali
adenoipofisarie con funzione di controregolazione
negativa (feed back negativo) sulla produzione dei
vari fattori di rilascio (RH) da parte dei neuroni
secretori dell'ipotalamo. Controllando così anche la
liberazione delle stesse tropine prodotte dalle speci­
fiche cellule dell'adenoipofisi.
La zona intermedia è costituita da una o più
cisti colloidi delimitate da cellule ciliate cuboidali,
da cellule appiattite ed anche da cordoni di cellule
dell'ipofisi anteriore, sopratutto amfofile/basofiìe-
ACTH (Fig. 3). In ghiandole normali, questi ultimi
elementi formano spesso isole di cellule basofile
che, dalla zona intermedia, penetrano nella neuroi­
pofisi.
Delle cellule dell'adenoipofisi si distinguono
diversi tipi funzionali, a seconda delle tropine che
producono. La loro differenziazione funzionale,
complessa, è regolata da fattori di trascrizione,
alcuni attivi già nelle fasi precoci dell'organogenesi,
fattori che attivano geni specifici. In pratica sono
state riconosciute tre principali vie della differen­
ziazione delle cellule adenoipofisarie:
Fig. 3 - Adenoipofisi umana: la colorazione con Ematossilina-
Eosina dimostra cellule eosinofile, basofile e cromofobe a); La
colorazione con PAS-Ematossilina-Orange (PEO) evidenzia: le
cellule basofile, PAS positive, in color viola; le cellule eosinofi­
le, PAS negative, in color ocra/arancio; e le cellule cromofobe,
pure PAS negative, in color grigio chiaro b).
Cenni di anatomia, citologia e fisiologia 653
- la via che conduce alla differenziazione delle
cellule corticotrope, non ancora completamente
definita, ma dipendente da un fattore (neuro 1D
- beta Z); sono le cellule cui compete la secrezio­
ne della tropina POMC e delle correlate ACTH,
MSH, endorfine e gammalipotropina (Fig. 4);
- la differenziazione morfologica e funzionale
delle cellule gonadotrope (FSH-LH) dipende da
un fattore 1 steroidogenico (SF-1);
- i fenotipi che derivano dall'ormone della cresci­
ta (GH), cellule somatotrope, lattotrope o prolat-
tiniche, mammosomatotrope e tireotrope, hanno
un precursore comune GH che esprime Pit 1
nonché i recettori per gli estrogeni.
Queste differenziazioni comportano l'espressio­
ne dei recettori specifici tanto per i fattori di stimo­
lo che per quelli della controregolazione negativa.
Le cellule ipofisarie differenziate, oggi identifi­
cabili, con indagini microscopiche sono:
cellule somatotrope o GH, situate nelle ali laterali
della parte distale; costituiscono nel loro complesso
circa il 35-40% del totale delle cellule ipofisarie;
secernono l'ormone della crescita (GH), unpolipep-
tide di 191 aminoacidi, responsabile, in gran parte
dell'acidofilia citoplasmatica e della loro eosinofi­
lia, orangiofilia (Fig. 3); si distinguono dalle altre
cellule acidofile con tecniche immuno-cito-chimi-
che utilizzando anticorpi specifici anti-GH;
cellule lattotrope, o PRL, sparse senz'ordine appa­
rente in tutta la ghiandola, costituiscono il 10-25%
della popolazione cellulare nei maschi e nelle fem ­
mine nullipare; più numerose invece nelle pluripa­
re; secernono la prolattina (PRL) polipeptide di 198
aminoacidi, in gran parte responsabile dell'acidofi-
lia/orangiofilia citoplasmatica e della positività
ICCh con anticorpi anti-PRL;
cellule mammosomatotrope, o PRL-GH, eosinofi­
le, orangiofile, simili alle somatotrope, ma che nel
loro citoplasma contengono tanto granuli proteici
PRL che GH (responsabili della eosinofila, orangio­
filia ed identificabili con certezza solo con tecniche
immunocitochimiche per la doppia affinità verso
gli anticorpi anti PRL ed anti GH). Il loro numero
aumenta in modo considerevole in gravidanza,
condizione che comporta anche una profonda
modificazione della morfologia di questo citotipo
(da cellula epsilon a cellula età o gravidica);
cellule corticotrope, o ACTH, basofile-amfofile per
affinità tintoriali tenui tanto per coloranti acidi che
basici; sono inoltre tenuemente PAS positive. Situa­
te soprattutto nella zona centrale basofila o mucoi-
de e nella zona intermedia (lobo intermedio); costi­
tuiscono il 15-30% della popolazione cellulare glo­
bale: secernono la pro-opio-melanocortina (POMC)
dal cui clivaggio derivano l'ormone adreno-corti-
cotropo (ACTH), l'ormone betalipotropico (beta
LPH), l'ormone melanotropo (MSH), le endorfine e
le encefalochine (Fig. 4);
654 & Adenoipofisi

ria. 44 - Urmoni
Fiq. Ormoni di aeri
derivazione
dalia FOMC ipofisaria.

cellule tireotrope, o TSH, basofile, PAS-positive, e azzurra con l'ematossilina-eosina, sono PAS-positi­
identificabili con certezza solo con anticorpi anti- ve, orange G-negative: producono ACTH ed MSH;
TSH. Sono situate nella zona anteromediale dell'i- in minor misura, FSH, LH e TSH (Fig. 3).
pofisi: costituiscono circa il 5-8% della popolazione Le cellule cromofobe, essendo prive di granuli
e secernono l'ormone tireotropo o tireostimolante; secretori in quantità apprezzabile, non hanno specì­
fiche affinità tintoriali (Fig. 3) e non corrispondono
cellule gonadotrope, basofile, PAS-positive e diffuse ad un tipo specifico di cellula ma sono piuttosto cel­
nella parte tuberale ed in quella distale mediana lule ipofisarie scarsamente granulate o degranulate
'mucoide', costituiscono circa l'8-15% della popola­ per inattivazione ma anche per esaltata liberazio­
zione: secernono rormone follicolo stimolante (FSH) ne/escrezione dell'ormone prodotto. Possono rap­
e l'ormone luteizzante (LH) o ormone stimolante le presentare fino al 30% della popolazione normale
cellule interstiziali del testicolo e quelle secementi dell'adenoipofìsi.
steroidi dell'ovaio, dei corpi lutei in particolare. I Le tecniche relative alle Reazioni-Immuno-Cito-
citotipi della produzione di FSH ed LH vengono Chimiche (RICCh) costituiscono il principale stru­
identificati solo con anticorpi anti-FSH ed anti-LH; mento di riconoscimento certo dei diversi citotipi e si
cellule fo llic o lo stellate, sparse nel contesto della fondano sulla specificità del legame di anticorpi spe­
ghiandola e dotate di prolungamenti citoplasmatici cifici con i singoli ormoni prodotti (Figg. 6,21,24,26);
che si insinuano fra le cellule secernenti, fissano con le subunità -alfa e -beta; con i filamenti intermedi
anticorpi anti-SlOO (Fig. 5), anti-vimentina e anti­
proteina gliale fibrillare acida (GFAP); esplicano
attività fagocitica, producono citochine anche con
funzioni di fattori di crescita ed esercitano funzioni
paracrine per la regolazione delle secrezioni ormo­
nali delle varie cellule ipofisarie contigue.
In base alla struttura chimica gli ormoni ipofisa­
ri vengono suddivisi in: ormoni peptidici e ormoni
glicoproteici. L'ACTH, il GH, la PRL, il PRL-GH e
l'MSH sono ormoni peptidici mentre i gonadotropi
(FSH-LH) e il TSH sono ormoni glicoproteici. Le
affinità tintoriali delle varie cellule dell'adenoipofi-
si normale sono correlate solo approssimativamen­
te con i granuli citoplasmatici che sono il prodotto
della secrezione ormonale.
Le cellule acidofile, i cui granuli basici legano
l'eosina e l'orange G (coloranti acidi), in linea gene­
rale sono negative alla PAS-reazione e secernono Fig. 5 - Adenoipofisi umana: cellule reticolo-stellate, rese evi­
prevalentemente GH e PRL (Fig. 3). denti con anticorpi anti S-100, in soggetto deceduto per inci­
dente: l'immagine alia destra fa cogliere in dettaglio la morfo-
Le cellule basofile, che hanno granuli acidi, lega­ gia di questi elementi sustentacolari. (Reazione-Immuno-Cito-
no i coloranti basici ed assumono una tinta grigio­ chimica - RICCh - con siero anti S - 100. 150X).

Fig. 6 ^ Adenoipofisi umana: nella sezione istologica, cimenta­
ta con anticorpo anti-ACTH, sono evidenti la cellule ipofisarie
secernenti ACTH. (RICCh con anticorpi anti ACTH; 250 e
400 X).
(citocheratine 8-18). Altri marcatori che vengono uti­
lizzati, sopratutto per finalità prognostiche, sono gli
anticorpi per fattori di crescita, per oncogeni e recetto­
ri, nonché per indicatori di attività proliferativa.
L'indagine ultrastrutturale evidenzia in tutte le
cellule deiripofisi anteriore nuclei per lo più roton­
deggianti od ovali, nucleoli singoli e cromatina deli­
cata distribuita in modo uniforme, caratteristiche
comunque variabili in rapporto allo stato funziona­
le attuale della cellula esaminata. Il citoplasma con­
tiene un reticolo endoplasmico rugoso ed un appa­
rato di Golgi più evidenti nelle condizioni di attivi­
tà funzionale accentuata. Anche i granuli di secre­
zione variano in numero, grandezza, densità e
forma a seconda dello stato funzionale. Benché la
morfologia ultrastrutturale dei granuli sia abbastan­
za caratteristica per ogni ormone, una sicura identi­
ficazione deirormone prodotto non è possibile in
base alla sola morfologia dei granuli (Figg. 7 e 8).
Pertanto sono soltanto i metodi immunoistochi-
mici, sia in microscopia ottica che elettronica che,
Fig. 8 - Adenoipofisi di ratto: la microscopia elettronica evidenzia le diversità ultrastrutturali, volumetriche e di densità dei granu­
li secreti in cellule TSH a sn., e PRL a dx.; (Immagine elettronica, da Williams, 18000X).
Cenni di anatomia, citologia e fisiologia ^ 655
'-.‘S'Ha
Fiq. 7 - Adenoipofisi di ratto: caratteri ultrastrutturali dei gra­
nuli di secrezione di cellula GH, come appaiono all'osservazio­
ne con microscopio elettronico. {Da Williams^ 25000 X).
potendo impiegare anticorpi specifici contro ogni
singolo ormone, consentono oggi di riconoscere con
precisione la funzione svolta da ogni citotipo dell'a­
denoipofisi. Lo stato ed il grado dell'attività funzio­
nale è invece desumibile da una somma di dati
morfologici ed istochimici: stato della cromatina
nucleare, evidenziazione dello stato attuale dell'ap­
parato nucleare, sviluppo deH'ergastoplasma, gra­
nuli di secreto. Le principali caratteristiche istochi-
miche e ultrastrutturali delle cellule dell'adenoipo-
fisi sono riassunte nella tabella 1.
In genere ogni ormone, prodotto da un singolo
tipo di cellula, viene accumulato in granuli secreto­
ri; tuttavia è ritenuta possibile anche la produzione
e la pronta espulsione del secreto, in condizioni di
intensa iperattività (cellule degranulate iperattive).
Le gonadotropine FSH-LH possono essere entram­
be elaborate da un unico tipo di cellula. Nelle cellu­
le gonadotrope ed in quelle somato-mammotrope si
attua infatti una doppia sintesi: di FSH ed LH nelle
prime e di GH e PRL nelle seconde.
65 6 ^ Adenoipofisi
Caratteri citologici, citochimici, immuno-citochimici, ulfrastrutturali edistribuzione delle
cellule dell'adenoipofisi ;
Citochìmica e Immuno- Ultràstruttura granuli** Distribuzione e
Ormone Citotipo
Anticorpi* Diàmetro nm frequenza

Somatotropo GH Acidofilo Eosinofile-orangiofile Sferoidali Ali laterali

cromofobo Anti GH 350-600 50% circa

Prolattina PRL Acidofilo Eosi no-ora ngiof ile Irregolari 150-800 Ali laterali 9%,
cromofobo Anti PRL Allattamento 50% circa
Tireotropo TSH Basofilo PAS Sferici Area intermedia 5%
Anti-TSH 100-200
Gonadotropi FSH-LH Basofilo PAS Sferici Ubiquitarie nelle tre
FSH 250-500 aree - 15-20%
Anti FSH-LH LH 100-250
Adrenocorticotropo Amfofilo PAS-debole; orange-debole Variabili Area mucoide della ;
ACTH Anti ACTH 250-1000 pars intermedia
AntiMSH 0-15%

* Le caratteristiche tintoriali delle cellule ipofisarie, dipendendo dalla composizione chimica dei granuli specifici presenti nel
citoplasma, comportano il fatto che le cellule con pochi granuli appaiano cromofobe indipendentemente dal tipo di ormone
prodotto.
** Le caratteristiche ultra strutturali, e in particolare il numero e la grandezza di granuli, possono variare anche nelle cellule che
producono lo stesso tipo di ormone a seconda che si trovino in fase di riposo (densamente granulate), di secrezione (granulate), o
di ipersecrezione ( più o meno degranuìate).

| Alterazioni dello sviluppo, cisti Rathke. Vanno distinte dal craniofaringioma ma

Alterazioni di sviluppo: isole di tessuto adenoipo-
fisario funzionante si riscontrano nel 20% circa
della popolazione, entro al seno sfenoide e nella
regione sovrasellare: possono essere sede di adeno­
mi ipofisari.
Malformazioni: Le malformazioni, rare, sono apla­
sie e ipoplasie. Nell'anencefalia si rinvengono
abbozzi di ipofisi anteriore mentre quella posterio­
re è del tutto assente.
Lesioni cistiche: le cisti della tasca di Rathke, cisti
in tm sellari (Fig. 9), derivano da chiusura incom­
pleta del dotto cranio-faringeo durante la settima
settimana di gestazione. Possono essere rivestite da
diversi tipi di epitelio: cuboidale, colonnare, ciliato,
con cellule mucipare, oppure da cellule dell7adenoi­
pofisi. Situate nel lobo intermedio, nella parte tube-
rale e nell'ipofisi anteriore, queste cisti sono di soli­
to piccole e quasi sempre clinicamente silenti. Le
rare forme sintomatiche possono essere intrasellari,
intra e soprasellari, oppure interamente soprasella-
ri. A differenza delle cisti intrasellari, le soprasella­
ri sono per lo più delimitate da epitelio squamoso e
di probabile derivazione da residui della tasca di
con questo potrebbero condividere l'istogenesi. Le
formazioni cistiche con diametro superiore al centi-
metro causano sintomi da compressione di struttu­
re sovrasellari e fondamentalmente: disturbi visivi,
ipopituitarismo e diabete insipido. Talora si osser­
vano livelli elevati di prolattina verosimilmente
conseguenti alla compressione del peduncolo ipofi­
sario e al blocco conseguente del trasferimento del
PIF all'adenoipofisi. In casi molto rari le cisti della
tasca di Rathke si associano con adenomi ipofisari.
Cisti delFaracnoide: congenite o acquisite, origina­
no dall'aracnoide; situate in sede sovra-sellare,
comprimono il peduncolo ipofisario con effetto
massa potendo causare sintomi correlati con il
danno attuale prodotto: in particolare diabete insi­
pido e/o ipopituitarismo di grado variabile.
Il termine di "sella vuota" è termine radiologico e
si riferisce ad uno stato anatomico in cui si ha rimo-
deliamente della sella per suo ampliamento. Dipen­
de dalla agenesia del diaframma che consente
un'introflessione intrasellare della aracnoide e dello
spazio subaracnoideo con formazione di una "cisti
aracnoidea". L'ipofisi, compressa contro il pavi­
mento della sella, va incontro a progressiva atrofia

(Figg. 10 e 11). Le conseguenze dipendono dall'en­
tità dell'atrofia che solo raramente può comportare
pan-ipopìtuitarismo associato o meno a disturbi
visivi. L'anomalia può essere primitiva, per svilup­
po incompleto del diaframma della sella, oppure
secondaria ad ablazione chirurgica di una neoplasia
intrasellare, a irradiazione o anche a necrosi ische-
FiglO - Schema di sella turcica vuota: la freccia superiore indi­
ca il parenchima residuo dell'adenoipofisi, reso atrofico dalla
compressione operata dalla pressione del liquor entro l'invagi­
nazione dell'aracnoide - spazio subaracnoiaeo - entro la sella
turcica: la freccia inferiore mostra i rapporti con il seno sfenoi-
dale. Da Crepaldi e Baritussio: Trattato di Medicina interna
Voi. 1°, Piccin 2002).
Alterazioni dello sviluppo, cisti ■
■657
Fig. 9 - Cisti della tasca di Rathke (uomo di 36 anni), ia pare­
te delia cisti è rivestita da epitelio cilindrico ciliato (E.E 100 e
250 X).
mica di un adenoma ipofisario. Nelle forme primi­
tive l'introflessione dell'aracnoide è favorita dalle
condizioni che causano aumento della pressione
liquorale.
B Alterazioni di circolo
L'iperemia passiva, riscontrabile più come con­
seguenza di ostacoli distrettuali al deflusso venoso
che per scompensi cardiocircolatori, produce atro­
fia delle travate cellulari e sclerosi interstiziale
variamente pronunciata. Fenomeni emorragici, in
forma di piccoli focolai, possono comparire come
conseguenza di una stasi venosa molto pronuncia­
ta oppure nel corso di malattie infettive, di vascu­
lopatie e di emopatie. Emorragie piuttosto estese
insorgono dopo lesioni traumatiche cranio-encefa-
Fig- i l - Adenoipofisi di paziente deceduto con quadro clinico
prevalente di insufficienza ipofisaria: reperto anatomopatologìco
di seila vuota ed istopatologico di atrofia da compressione dei
parenchima ipofisario. (EE. 150 e 400 X).
658 & Adenoipofisi
liche. Particolare rilievo meritano le lesioni infar­
tuali:
® infarti ischemici si formano con ima certa fre­
quenza neiradenoipofisì in rapporto con la pre­
senza di arterie a carattere terminale (Simmonds);
© infarti emorragici - legati soprattutto a trombo­
si delle vene ipofisarie (Berblinger) - sono di
riscontro eccezionale. La lesione infartuale di
solito si localizza nell'ipofisi ghiandolare essen­
do quasi sempre rispettati la neuroipofisi, il
peduncolo e l'ipofisi intermedia.
• Lesioni infartuali ischemiche o esiti delle stesse,
si rinvengono casualmente in circa il 3-7% delle
ipofisi prelevate in corso di autopsia. Sono
molto più frequenti in soggetti di sesso femmini­
Fig. 12 - Adenoipofisi di donna di 32 anni deceduta per necro­
le, con anamnesi positiva per gravidanza pre­ si adenoipofisaria totale da parto - Malattia di Seehan - : nel­
gressa. L'estensione e la distribuzione dei focolai l'organo intero fissato, la necrosi coagulativa interessa quasi tutto
di necrosi coagulativa infartuale variano da il parenchima ghiandolare, essendo conservata solamente una
focolai di dimensioni microscopiche fino alla minima porzione subcapsulare che, nell'immagine, appare più
necrosi di tutta l'adenoipofisi. Le cause più
scura. (Fissazione con formolo; 25 X).
comuni degli infarti ischemici sono l'occlusione
arteriosa embolica, le arteriopatie obliteranti, le
ischemie secondarie a collasso cardiocircolatorio
e la gravidanza nel morbo di Sheehan. L'infarto
può essere asintomatico anche con perdita
parenchimale del 50%. Altre cause di necrosi
ischemiche sono state individuate per patologie
iatrogeniche, come la respirazione assistita
(Daniel et al, 1973): il meccanismo patogenetico
sarebbe lo spasmo delle arterie carotidi interne
dovuto ad edema cerebrale. Anche gli interven­
ti di chirurgia cardiaca (Kovacs e Vao, 1975) pos­
sono essere complicati da danni ischemici ipofi­
sari, la cui patogenesi rimane incerta. Infine
l'ARDS e gli eventi di MODS possono rappre­
sentare altre cause efficienti.
Fig. 13 - Riscontro istologico relativo a! caso della figura 11 ;
Una forma del tutto peculiare è quella che si subito ai di sotto della capsula si riconoscono: i pochi elementi
osserva nelle donne gravide al momento del parto. cellulari conservati, disposti in cordoni solidi; Sa necrosi paren­
Definita necrosi postpartum o malattia di Sheehan, chimale massiccia; e, indicate da frecce, alcune delle piccole
o più correttamente necrosi ipofisaria da parto formazioni trombotiche da CID. (EE. 250 X).
(Figg. 12,13,14), insorge per eventi di ischemia da
collasso secondario ad emorragia da parto, oppure
per la CID che gli eventi del parto possono scatena­
re (McKay et al., 1953, Mariuzzi 1958). Concausa
determinante, in questa condizione particolare, è la
cospicua ìperplasia delle cellule acidofile (epsilon),
secernenti PRL, iperplasia caratteristica della gravi­
danza (Fig. 16). L'aumento della massa parenchi­
male ipofisaria (fino al 100%), instaurandosi entro
la cavità della sella turcica che ha pareti rigide, è già
sufficiente per determinare ischemia relativa con
focolai di necrosi coagulativa non infrequenti, ma
anche la necrosi ischemica totale dell'organo (Fig.
12). Le necrosi focali e limitate sono eventi, conside­
rati non rari, che possono avvenire in silenzio clini-
co o responsabili di disordini del ciclo. Quando a
questa ipossia/ischemia si associ una grave anemia Fig. 14 - Microtrombi fibrinosi intravascolari indicativi della
dà emorragia secondaria a CID, ma anche la stessa CiD responsabile, in questo caso, della necrosi ipofisaria.
CID con le microtrombosi arteriolo-capillari (Figg. (Emat. Eos. x 150).

13 e 14), si instaura la ischemia critica del parenchi­ copriva circa il 98-100% del parenchima in poco più
ma adenoipofisario, responsabile della necrosi
anche di tutta l'adenoipofisi per anossia severa e modesta (5-10%) nei restanti casi. Oltre ai processi
protratta. Comunque, se accuratamente ricercata, la
CID è reperto che può giustificare la sindrome di
emorragia da parto, quadro che comprende appun­
to anche il danno ipofisario.
Lesioni infartuali ischemiche largamente
destruenti possono essere prodotte da emorragie
gravi, da shock severi, da ARDS, da eventi respon­
sabili di MODS.
I sintomi di insufficienza ipofisaria sono patenti turcica vu ota (Figg. 10 e 11), nella quale è il solo
quando la perdita di parenchima superi l'80%.
All'esame macroscopico i focolai necrotici appaio­ vato assieme ad ima piccola quantità di tessuto con­
no come aree asciutte di colorito bianco giallastro,
di forma alquanto variabile, anche cuneiforme negli
infarti di estensione limitata.
Nella necrosi totale di solito risulta rispettato un non è letale e le conseguenze cliniche sono caratte­
esile strato di parenchima ipofisario sub capsulare
(Fig. 12). L'esame istologico, oltre alla necrosi
coagulativa, nelle fasi iniziali può consentire il rico­
noscimento della causa dell'infarto (CID da parto,
tromboembolia di altra origine, arteriopatie) (Fig.
14). Nei casi di malattia di Sheehan si riconoscono i
caratteri dell'ipofisi gravidica (iperplasia delle cel­
lule acidofile) apprezzabili nell'area subcapsulare |
conservata. La ricerca di lesioni vasali o di trombo­
si spesso è del tutto negativa anche all'esame
microscopico (l'emorragia nella CID si verifica nella
fase della coagulopatia da consumo e la successiva
fibrinolisi può impedire il riscontro dei piccoli
trombi che caratterizzano la fase della coagulazio­
ne). La necrosi coinvolge soprattutto l'ipofisi ante­
riore con rispetto di minime parti di parenchima
subcapsulare, del peduncolo ipofisario e dell'adia­
cente porzione ghiandolare infundibulare nonché
dell'ipotalamo.
È possibile che gli eventi del parto causino
necrosi parziali, responsabili di quadri sintomatolo-
gici non gravi come aumento di peso, irregolarità
mestruali, amenorrea e galattorrea: sintomi che
possono protrarsi nel tempo dopo il parto. La
necrosi ischemica, comunque generata dal concorso
di momenti diversi, diviene morfologicamente evi­ matoso, compromette le attività funzionali, attivan­
dente nello spazio di 2-3 ore. La eventuale compro­
missione secondaria del peduncolo ipofisario non
ha, di solito, evidenza microscopica, mentre la neu­
roipofisi, col tempo, va incontro a lesioni atrofico
cicatriziali, almeno nei casi di necrosi adenoipofisa-
ria totale o subtotale.
L'evoluzione delle lesioni necrotiche è molto
variabile soprattutto in rapporto con l'estensione del
focolaio ed ancora con la eventuale compromissione
del peduncolo ipofisario: i piccoli focolai vengono
sostituiti da tessuto connettivo neoformato con
esito cicatriziale. Qualora venga distrutta ima parte
considerevole del parenchima ghiandolare la fibro­
si cicatriziale è marcata. Nella casistica raccolta da
Scheithauer (1997), riguardante soggetti deceduti
per ipopituitarismo da parto, la cicatrice fibrosa
Alterazioni di circolo ® 659
della metà dei casi; era invece modesta o molto
di sostituzione connettivale possono insorgere, nel
tessuto ipofisario illeso, fenomeni di iperplasia
compensatoria tendenti a ripristinare la massa ipo­
fisaria funzionante. Nei rari casi di necrosi totale
l'evoluzione può'essere anche la colliquazione del
materiale necrotico e, in questa evenienza, l'esito
può essere la formazione di una cisti. Circostanza
questa che può dare origine ad un quadro di sella
lobo nervoso, rimpicciolito, che può essere conser­
nettivo adiacente alla sella, quale unico residuo del­
l'ipofisi ghiandolare.
La necrosi, anche completa, dell'ipofisi di per sé
rizzate da quadri di ipopituitarismo essendo, la
mancata montata lattea, un segno precoce nella
forma gravidica. Il panipopituitarismo - o sindrome
di Simmonds - insorge solo nei casi in cui siano stati
distrutti almeno 3/4 del parenchima ipofisario.
Processi infiam m atori
Flogosi acute conseguono a processi infiamma­
tori, in genere infettivi, che interessino le meningi,
l'osso (sfenoide o rocca petrosa del^ temporale)
oppure i seni durali (seno cavernoso). È anche pos­
sibile una genesi ematogena per emboli settici. Inte­
ressamento ipofisario é stato documentato, sotto
forma di flogosi cronica produttiva prevalentemen­
te linfo-plasmacellulare, in casi di lue congenita. Il
coinvolgimento in corso di lue acquisita (periodo
terziario) è attualmente eccezionale. Anche la
tubercolosi può dare localizzazioni ipofisarie, per lo
più durante eventi di disseminazione miliare em a­
togena o per diffusione da meningite tubercolare
basale. Il quadro istologico è quello di una flogosi
cronica con produzione dei granulomi epitelioidei
caratteristici della malattia tbc (Fig. 8, Cap. 6.2).
Ogni evento flogistico acuto, cronico o granulo-
dole di rado (qualche evento acuto). Più spesso la
produzione di ormoni è ridotta per compressione
(effetto massa entro la camera rigida della sede ipo­
fisaria) o per distruzione o sostituzione del paren­
chima ipofisario ad opera di processi granulomato­
si in particolare.
Tra le forme granulomatose va ricordata la sar-
co id o si, soprattutto generalizzata, che può coin­
volgere l'ipofisi con interessamento prevalente del
lobo posteriore e del peduncolo, con comparsa di
diabete insipido. Sono noti anche rari casi di loca­
lizzazioni ipofisarie delTactinomicosi, dell'istopla-
smosi, della lebbra, del tifo petecchiale; del morbo
di Hand-Schuller Christian che interessa partico­
larmente la neuroipofisi con secondario diabete
insipido.
660 s Adenoipofisi
Flogosi autoimmuni: il quadro meglio definito è la
ipofisite linfocitaria, malattia autoimmune caratte­
rizzata istologicamente da infiltrazione diffusa del­
l'ipofisi ad opera di linfociti e plasmacellule
(Fig. 15). Descritta in donne giovani, gravide o nel
post-partum, occasionalmente può causare quadri
di ipopituitarismo, più spesso parziale. Sono stati
anche documentati movimenti anticorpali diretti
contro le cellule produttrici di prolattina e anticor-
Fig. 15 - Adenoipofisi, asportata chirurgicamente, a donna di
46 anni, per patologia autoimmunitaria pluriendocrina, con
quadro clinico di insufficienza endocrina plurima: ftaaosi diffu­
sa autoimmune caratterizzata morfologicamente da infiltrazione
linfocitica dell'adenoipofisi, di entità disomogenea a), con folli­
coli linfatici diffusi, uno dei quali visibile in b). (a, Emat. Eos. 150
X, b, reazione immunoistocnimica per CD20).
pi anti-microsomi (Asa et al. 1981). Di rado questa
patologia è stata descritta in soggetti di sesso
maschile. L'aumento di volume dell'ipofisi, quan­
do significativo, può compromettere l'irrorazione
del parenchima ipofisario con lesioni cellulari da
ischemia e sintomi di insufficienza ipofisaria; fre­
quente la cefalea. Si associano disturbi visivi quan­
do la massa superi il diaframma della sella. Più
spesso si associa ad affezioni autoimmuni di altre
ghiandole endocrine (tiroidite di Hashimoto, sur-
renalite autoimmune) o a gastrite atrofica, configu­
rando quadri di malattie poliendrocrine autoim­
muni (Bottazzo e Doniach, Topliss e Volpè, Lloyd et
al. 2002).
In questo complesso va compreso anche il gra­
nuloma gigantocellulare dell'ipofisi, morfologica­
mente indistinguibile da quello della sarcoidosi,
ma localizzato esclusivamente nell'adenoipofisi e
documentabile in assenza di lesioni sarcoidosiche
in altre sedi. Per questa forma, che colpisce soprat­
tutto soggetti di sesso femminile in età adulta,
viene infatti suggerita una genesi autoimmunita­
ria. II quadro microscopico è caratterizzato da
infiltrazione linfocitica e plasmocitica con occasio­
nali follicoli linfatici. La compromissione del
parenchima ipofisario è correlata con l'entità della
flogosi ed è facile il riscontro di cellule ipofisarie
con i caratteri degli oncociti. Segni clinici e di labo­
ratorio specifici non sono segnalati: il quadro si
caratterizza per discreta iperprolattinemia, per
carenze tropiniche e per segni di massa come cefa­
lea e disturbi visivi. Può concorrere diabete insipi­
do per diffusione del processo alla neuroipofisi ed
airinfundibolo (neuroipofisite linfocitica infundi-
bulare).
■ Modificazioni citologiche
correlative e funzionali
dell adenoipofisi
Iperplasie
Esprimono adattamenti strutturali e funzionali
delle cellule - in genere di singoli citotìpi dell'ipofi­
si - evocati da deviazioni dell'equilibrio endocrino
che richiedano un aumento di produzione di una
tropina:
- iperplasia delle cellule epsilon-mammotrope-
PRL e somato-mammotrope: più comune,
meglio noto e già considerato, è il quadro dell'i­
pofisi gravidica. La metamorfosi delle cellule
epsilon, definite cellule età (Fig. 16), dipende dal­
l'adattamento funzionale che si realizza proba­
bilmente in seguito al blocco della produzione
ipotalamica di PIF, dovuta all'iperproduzione di
estrogeni. Infatti analogo quadro di trasforma­
zione si osserva, anche al di fuori della gravidan­
za, nelle condizioni di iperestrinismo spontaneo,
iatrogenico o sperimentalmente indotto (Mariuz-
 Modificazioni citologiche correlative e funzionali dell'adenoipofisi
zi e Tagliarli, 1959), e anche in soggetti di sesso
maschile (cirrosi epatica). Sono gli iperestrogeni-
smi infatti, sostenuti anche da neoplasie ovari-
che, da coriocarcinoma, dalla cirrosi epatica e da
terapie con estrogeni, a causare l'iperplasia a cel­
lule età e quindi la trasformazione similgravidi-
ca dell'adenoipofisi (Mariuzzi e Taglia ni, 1961);
- ip erp lasia delle cellule b a so file gon adotrope: si
verifica già nel corso del ciclo mestruale e si
accompagna a fenomeni di degranulazione
prima delle cellule produttrici di FSH e poi di
LH. Ipertrofia ed iperplasia delle cellule gona­
dotrope è più spesso secondaria a castrazione chi­
rurgica (Fig. 17) e riguarda soprattutto le cellule
produttrici di FSH che assumono, per Testrema
attivazione funzionale, la morfologia di grossi
elementi vacuolati - cellule da castrazione -
appunto evidenziabili immunocitochimicamen-
te con anticorpi anti FSH. Reperti analoghi si
riscontrano, sia pure molto meno evidenti, in
tutte le insufficienze gomdiche primitive (agenesia
gonadica, sindrome di Stein-Lewenthal, quadri
dipendenti da anormalità genetiche);
Fig. 16 - Adenoipofisi di donna di 38 anni deceduta all'atto dei
parto: modificazioni della composizione citologica adeno - ipofi­
sario per iperplasia delle cellule acidofiie che hanno assunto la
morfologia delle cellule età - gravidiche - secernenti PRL; nel
campo microscopico si riconoscono anche scarse cellule basofile
Pas positive. (PEO 250X).
^ 661
- iperplasia delle cellule eosin ofile som atotrop e:
si attua per produzione inappropriata di GHRH
da parte di neoplasie endocrine (feocromocito-
mi, carcinoidi polmonari, tumori neuroendocri­
ni a GH, gangliocitomi ipotalamici, Sindrome di
Me Cune-Albright);
- iperplasia delle cellule secernenti ACTH: carat­
terizza l'insufficienza surrenalica primitiva
(ablazione chirurgica dei surreni, morbo di
Addison) responsabile di cospicua attivazione
funzionale,l,inemendabile, se non trattata, delle
cellule basofile ACTH le quali àssumono morfo­
logia di grosse cellule basofile, scarsamente gra­
nulate, definite anche cellule basofile di transi­
zione o cellule amfofile; analoga iperplasia si
attua in corso di stress protratti (Fig. 18);
- iperplasia delle cellule baso file tireotrope: l'in ­
sufficienza tiroidea primitiva (da tiroidectomia,
postirradiativa, da tiroiditi croniche) causa iper­
plasia e ipertrofia delle cellule basofile TSH, anche
molto evidente; talvolta anche l'insorgenza di
vere neoformazioni delle stesse cellule basofile
che di solito sono scarsamente granulate. Dopo
Fig. 17 - Adenoipofisi di donna ovariecfomizzata per malattia
cistica ovarica: iperplasia delle cellule basofile gonadotrope
con vacuoli citoplasmatici molto evidenti - cellule da castrazio­
ne-.(PEO 400X).
662 & Adenoipofisi
Causé di iperplasia di singoli citotipi

c it o t j p o ¿M ìs e Mff'M
Cellule acidofile G ravidanza, allattamento.

epsilon PRL Iperestrogenismo: iatroge-

nico, da cirrosi epatica, per
neoplasie secernenti estro­
geni.

Cellule acidofile Tumori neuroendocrini

secernenti G H.

Alfa GH Amartoma ipotalamico GH.

Cellule basofile Ipotiroidismi, comprese le ;

forme iatrogeniche.

Beta TSH : '■••• Tiroidectomia. ;

Cellule basofile gómma, Iposùrrenalismi, comprese

secernenti ACTH le forme iatrogeniche.
Surrenalectomia. :
Tumori neuroendocrini
secernenti CRH.

Cellule basofile Castrazione, ipogonadismi,

Klinefelter, Turner.

Delta FSH, LH Neoplasie: secernenti GNRH:

Fig. 18 - Adenoipofisi di uomo di 58 anni deceduto per tbc

polmonare cronica di lunga durata, sottoposto a ripetuti inter
venti chirurgici ed a terapie con diversi farmaci e per lunghi
periodi di tempo - condizione di stress protratto - : iperplasia
delie cellule amfofìie ACTH, evidenziate con RiCCh - con anti­
corpi anti-ACTH. (80x).
questa prima fase di ipertrofia nel corso dell'ipo-
tiroidismo cronico con mixedema, può verificar­
si atrofia ipofisaria. Di seguito sono riassunte le
cause dell'iperplasia delle cellule dell'adenoipo­
fisi (Tab. 2).
Ipoplasie
Sono condizioni che causano ip o p la sia di cellu­
le ip ofisarie:
- Yipertiroidismo primitivo (neoplasie secernenti
ormoni tiroidei), e la somministrazione di ormo­
ni tiroidei, inducono ipoplasia delle cellule basofile
beta, TSH produttrici, con equivalenti morfoci-
tochimici di inattivazione funzionale (atrofia,
con degranulazione del citoplasma, riduzione
della massa nucleare con aumento della densità
cromatinica e scarsa evidenza dell'apparato
nucleolare) ed ipo/atrofia della tiroide funzio­
nante;
- Yiperfunzione surrenalica primitiva dovuta a
tumori surrenalici funzionanti, la somministra­
zione di corticosteroidi (cortisone o cortisonici
in particolare) e le sindromi paraneoplastiche
con ipersurrenalismo (per produzione ectopica
di ACTH o di CRH da parte delle cellule neopla­
stiche) inducono ipoplasia delle cellule corticotrope
e la comparsa di cellule basofile ialine di Crooke,
fenomeno dovuto alla degranulazione delle cel­
lule amfofìie/basofile ACTH;
- ipoplasia delle cellule gonadotrope è riscontro tipico
nelle ipofisi di soggetti in condizioni di stress
severi, protratti o sopratutto severi e protratti.
Anche le neoplasie secernenti steroidi sessuali,
estrogeni nelle donne ed androgeni nei maschi,
si accompagnano ad inattivazione delle cellule
gonadotrope ipofisarie;
- la complessità delle alterazioni adattive della
vecchiaia comporta riduzione numerica delle cel­
lule acidofile con aumento delle basofile e com­
parsa di cisti colloidi nella pars intermedia.
| Tumori a cellule adenoipofisarie
La patologia neoplastica dell'adenoipofisi è
costituita dagli adenomi, neoplasie relativamente
frequenti anche in silenzio clinico e dai carcinomi di
riscontro raro, ma non eccezionale.
Gli aden om i rappresentano circa il 10-15% delle
neoplasie intracraniche. Il loro rilievo clinico è
indicato dalla prevalenza: circa il 20-25% della

popolazione generale è portatore di una neoplasia
ipofisaria - adenoma in genere - che può essere del
tutto asintomatica. Sono, in questo caso, microade­
nomi silenti, non sospettati ed anche non sospetta­
bili in genere, con diametro inferiore o pari a
10 mm. La prevalenza aumenta in rapporto con
l'età sia nei maschi che nelle femmine. Sono spesso
associati con la Sindrome di Verner-Morrison
(MEN 1 - si veda il capitolo 6.11). Sono responsabi­
li di quadri discrinici tanto di iperfunzione
(aumentata secrezione in genere di una sola tropi-
na) che di ipofunzione ipofisaria (forme non secer-
nenti) secondaria alla compressione operata sul
parenchima ipofisario entro la camera rigida della
sella turcica. Quando raggiungono un volume
significativo e superano il diaframma della sella
(Fig. 19), comprimono le formazioni nervose pros­
sime (chiasma e tratti ottici, peduncolo ipofisario,
ipotalamò) creando quadri clinici complessi (effet­
to massa).
La patogenesi degli adenomi ipofisari è com­
plessa ed esistono elementi che chiamano in causa
sia mutazioni genetiche responsabili di sintesi
abnorme di fattori di crescita o dei loro recettori,
che della sintesi di proteine capaci di segnali di
transduzione (mutazioni somatiche attivanti i geni
che codificano per la sub-unità alfa della proteina
trimerica Gs (Gs-alfa), la PKC (fosfochinasi C), la
subunità regolatrice-1 della proteinchinasi). La tra­
scrizione alternativa di recettori per fattori di cresci­
ta ad es. del ptd-FGFR4 (recettore 4 del Fibroblastic
Growth Factor, normalmente non espresso nelle
cellule adenoipofisarie che invece esprimono solo
gli FGFR 1-2-3), e del Pituitary tumor trasforming
gene (PTTG), fattori che divengono responsabili di
trasformazione o di espansione clonale; mutazioni
che comportano perdita di funzione: MENI, RB,
CDKN2A e CDKN1B.
I criteri di classificazione variano a seconda
Fig. 19 - Base cranica di uomo di 59 anni deceduto per insuf­
ficienza ipofisaria e sintomi da compressione delle strutture
della regione sovrasellare: voluminoso adenoma responsabile
di atrofia paranchi male deil'adenoipofisi e dei sintomi dell'ef­
fetto massa per l'espansione sovrasellare della neoplasia che
aveva superato il diaframma della sella turcica.
Tumori a cellule adenoipofisarie & 663
delle esigenze che sono cliniche, funzionali, anato-
mo-patologiche, radiologiche od altro. La classifi­
cazione anatomo radiologica distingue quattro
gradi che indicano il volume (massa): grado 1, gli
adenomi con diametro massimo inferiore al centi-
metro; grado 2, le forme ancora intrasellari ma con
diametro massimo superiore al centimetro; grado
3, la massa è ancora maggiore (Fig. 19) ed il supe­
ramento della sella turcica è indicato da erosione
delle sue pareti; grado 4, comprende le forme con
estensione extrasellare e la possibile invasione del-
l'ipotalamo, dei seni cavernosi, dei nervi cranici
della regione.
La tabella 3 riporta la classificazione degli ade­
nomi ipofisari secondo il citotipo proliferante, la
loro attività funzionale specifica ed i quadri clinici
che evocano. La tabella riporta anche i sintomi
connessi con gli effetti dovuti alla compressione
operata sul parenchima ipofisario e sulle forma­
zioni anatomiche della regione (neoplasie dei
gradi 2-3-4).
Tutti gli adenomi possono dare, per effetto
massa, quadri sintomatologici che variano a secon­
da della velocità di accrescimento e dell'entità della
massa raggiunta. La tabella 4 riporta i sintomi con­
nessi con la compressione operata dalla massa
tumorale sul parenchima ipofisario e sulle strutture
parasellari (effetto m assa).
Gli adenomi ipofisari hanno modalità diverse di
organizzazione strutturale: diversità da cui si pos­
sono evincere criteri prognostici.
Le modalità di accrescimento comunemente
descritte sono:
a) ad alveoli e cordoni simulanti la struttura dell'i-
pofisi normale;
b) accrescimento di tipo diffuso;
c) sinusoidale;
d) papillare;
e) a rosette perivascolari.
In qualche caso le cellule tumorali mostrano nel
citoplasma un alone perinucleare (tale da simulare
un oligodendroglioma); altre volte l'adenoma può
essere costituito da piccole e grandi cellule. L'iden-
tificazione immunoistochimica dell'ormone pro­
dotto dall'adenoma è oggi irrinunciabile, tenendo
anche presente che l'intensità della positività è
grossolanamente proporzionale al contenuto cito­
plasmatico dell'ormone secreto.
Inoltre, anche nello stesso adenoma, non tutte le
cellule sono reattive, specie se si tratta di forme
scarsamente granulate.
Alcune forme ipergranulate, in microscopia elet­
tronica, possono risultare immunoistochimicamen-
te negative per ormoni noti. Questo fatto suggerisce
la possibile esistenza di molecole secretorie antige-
nicamente anomale. Di seguito vengono riassunti i
quadri morfologico-clinici di ogni singolo citotipo
adenomatoso.
664 ; Adenoipofisi
Caratteri distìntivi degli adenomi ipofisari

Varianti citologiche Attività funzionali Quadri clinici endocrinopatici Freqù. %

Gruppo GH, PRL, TSH

1. Adenomi GH
- a cellule ipergranulate (eosinofili) Iperproduzione GH Acromegalia adulti, gigantismo in età ' 7
infantile
- a cellule ipogranulate (cromofobi) Nessuna apprezzabile Possibile gigantismo 6

2. Adenomi PRL
- a cellule ipergranulate (eosinofili) iperproduzione PRL Am enorrea/ga[attorrea perdita libido,
impotenza 25

- a cellule ipogranuiate (cromofobi) Produzione modesta di PRL Possibile amenorrea/galattorrea,

ridotta libido, impotenza

3. Adenomi misti a cellule PRL e cellule Iperproduzione GH+PRL Acromegalia o gigantismo, amenorrea, 5
GH (acidofili - cromofobi) galattorrea, impotenza

4. Adenomi mammo-somatotropi: cito- Iperproduzione contempora­ Acromegalia, amenorrea, galattorrea,

tipo acidofilo/cromofobo nea di PRL e GH impotenza V 1

Occasionale acromegalia, amenorrea,

5. Adenomi a cellule staminali acidofile iperproduzione PRL e GH ■■
gaiattorea

6. Adenomi a cellule TSH funzionanti, Iperproduzione TSH Ipertìroidismo

(in genere macroadenomi anche Effetto massa
infiltranti)

Adenomi non funzionanti Ridotta produzione TSH Ipotiroidismo <1

Effetto massa
Insufficienza ipofisaria

Gruppo ACTH

1. Adenomi Iperfunzionanti ACTH + betalipotropina Ipersurrenalismo (Cushing con iperpig- 10

+ M S H + endorfine mentazìone cutanea)
2. Non secernenti (tipo 1 ° e 2°) Nessuna Ipopituitarismo 3 .5
PRL incostante Effetto massa ■V ; 1.5
3. Sindrome di Nelson A C T H -M S H Iperpigmentazione, effetto massa < 1

Gruppo FSH - LH .

1. Iperfunzionante FSH-LH Silenzio clinico 10

Possibile ipogonadismo
2. Non funzionante Nessuna Effetto massa 15

Adenomi nuli celi . - . .

1. non oncocitico Nessuna Effetto massa

25
2. oncocitico Nessuna Effetto massa

Adenomi piuriormonaii ;

Diverse tropi ne Q uadri variabili a seconda delle

(GH, PRL, TSH) tropine secrete. <1
 Tumori a cellule adenoipofisarte & 665
Conseguenze biologico-diniche
I j legateall'entitàdeil'effetto massa ■
ed alle modalità di espansione deifa
neoplasia ■ ■
« Deficit FSH-LH: Ipogonadismo
© Deficit di ormone somatotropo:
Compressione Rallentamento/arresto dell'accre­
dell'ipòfisi scimento {nell'infanzia}
® Deficit di TSH ; Ipotiroidismo
« Deficit di ACTH: iposurrenalismo
® Perdita percezione colore rosso
Comprèssione . ■ • Emianopsia bitemporaie
dei tratti ottici ® Scotomi
® Cecità
Compressione ® Oftalmoplegia
:dei :Seni caver nosi * Ptosi palpebrale
• Obesità
• Diabete insipido
Comprèssione : ® Disordini del sonno, della rego­
d e ll'ip o ta la m o ■ lazione temperatura corporea;;
dell'appetito, delia sete, del com­
portamento e della personalità

®: Ipertensione endocranica, idro­

Generali
cefalo, cefalea, psicosi, anosmia,
(effetto massa) ; :-
demenza

Adenomi funzionanti
In questo gruppo i vari adenomi sono classifica­
ti in rapporto alla loro produzione ormonale ed alla
presenza delle eventuali sindromi endocrine asso­
ciate.
A denom a som atotrop o (aden om a GH). Pressoché
invariabilmente è associato con livelli ematici ele­
vati di GH, di IGF-1 e con sintomi clinici di acrome­
galia o gigantismo. Gli adenomi GH densamente
granulati sono acidofili-orangiofili (Fig. 20); sempre
PAS negativi, crescono formando alveoli o cordoni.
Le cellule costituenti sono immunoreattive per l'or­
mone della crescita e, in sede perinucleare, per le
citocheratine a basso peso molecolare (citocheratine
8-18, Fig. 21). Di solito sono piccoli (microadenomi),
confinati entro la sella e localizzati prevalentemen­
te, almeno all'esordio, nelle ali laterali dell'adeno-
ipofisi dove, anche normalmente, si trova il mag­
gior numero di cellule acidofile. Le varianti scarsa­
mente granulate sono cromofobe, crescono per lo
più in modo diffuso, hanno nuclei irregolari e
nucleoli variamente evidenti in rapporto all'entità
dell'attività funzionale. L'esame ultrastrutturale
evidenzia sovente corpi fibrosi che sono strutture
paranucleari costituite da un groviglio di filamenti
di citocheratina (itiicrofilamenti di tipo II), granuli Fig. 20 - Adenoma ipofisario in soggetto acromegaiico: la
secretori (Fig. 22), mitocondri e centrioli. Gli adeno­ neoplasia è costituita da cellule acidofile, PAS negative a),
mi scarsamente granulati, rispetto alle forme iper- esprimenti intensa orangiofilia b) (PEO-400X).
666 ^ Adenoipofisi
Fig. 21 - Riscontri microscopici relativi alla patologia della figura 20: il citoplasma delle cellule neoplastiche lega anticorpi antì
GH, a) ed anticitocheratìne, b) (RICCh con anticorpi antì GH -400X- ed anti citocheratine. 400 X)
Fig. 2 2 - L'immagine elettron-microscopica evidenzia, nel cito­
plasma di una cellula neoplastica, grossi granuli di secrezione
GH, apparato di Golgi attivato ed i mitocondri. (ME, 13000 X).
granulate, crescono più rapidamente,, danno più
frequenti recidive e si estendono al di fuori della
sella per invadere le strutture circostanti. Le forme
ipersecernenti, oltre alle modificazioni dello schele­
tro proprie deiriperproduzione di ormone della
crescita (si veda acromegalia e gigantismo), posso­
no causare diabete mellito, patologia cardiovascola­
re, aumento di incidenza di neoplasie maligne
(colon e mammella). Sono quindi responsabili
anche della riduzione dell'aspettativa di vita.
A denom a a p rolattin a (aden om a P R L ). E la neopla­
sia ipofisaria più frequente, responsabile della sin­
drome da iperprolattinemia (amenorrea con galat­
torrea e sterilità nella femmina, infertilità nel
maschio - si veda oltre -). In base alle affinità tinto-
riali questi adenomi a cellule epsilon, sempre PAS
negativi, se densamente granulati (rari) sono inten­
samente acidofili-orangiofili (Fig. 23) e fissano gli
anticorpi anti-PRL (Fig. 24a) mentre quelli scarsa­
mente granulati sono debolmente acidofili o cromo­
fobi. I microadenomi si organizzano per lo più in
strutture papillari e sovente sono reperti occasiona­
li in corso di autopsia. Nelle forme incidentali-silen-
ti le cellule sono cuboidali e colonnari. Gli adenomi

Fig. 23 - Adenoma adenoipofisario in soggetto con cirrosi epatica, ainecomastia e galattorrea: il citoplasma delle cellule neopla­
stiche è eosinofilo per ricco contenuto in granuli di secrezione acìdorili; i nuclei ipercromici hanno caratteri che indicano intensa
attività funzionale, (a: E.E 400x; b: PEO, 250x).
più grandi si accrescono per lo più in modo diffuso
e sono costituiti da cellule poliedriche di grandezza
intermedia. Una ulteriore, terza, modalità di accre­
scimento dà luogo ad isole neoplastiche separate da
ampi setti di connettivo ialino. In tutte le forme
sono frequenti la fibrosi perivascolare, le emorragie
focali, la necrosi e la presenza di cisti. In una discre­
ta percentuale di casi si osservano anche calcifica­
zioni (non rari i corpi psammomatosi) e depositi di
sostanza amiloide. Le forme densamente granulate
hanno piccoli granuli sferoidali di 150-300 nm,
intensamente positivi agli anticorpi anti-PRL,
essendo l'immunoreattività diffusa a tutto il cito­
plasma. Nelle forme scarsamente granulate la posi­
tività è ristretta alla regione del Golgi ed i granuli
sono di maggiori dimensioni (fino a 700 nm). L'in­
vasione locale è relativamente frequente ma clinica-
mente non sembra correlata con le dimensioni del
tumore.
Adenoma misto a cellule Gtì e PRL (adenoma
GH+PRL). È composto da due diversi citotipi: il
citotipo somatotropo (secernente GH) e quello lat-
totropo (che produce PRL). Clinicamente si accom­
pagnano ad acromegalia o gigantismo con gradi
Tumori o cellule adenoipofisorie 1 667
variabili di iperproduzione di prolattina e conse­
guente sindrome da iperprolattinemia. Il quadro
istologico si caratterizza per accrescimento diffuso
di elementi acidofili e/o cromofobi, PAS negativi.
Le indagini immunoistochimiche evidenziano la
presenza di popolazioni cellulari distinte e reattive,
rispettivamente, per GH e per PRL o subunità-alfa.
La maggior parte dei tumori cresce lentamente ben­
ché l'estensione soprasellare non sia infrequente.
Adenoma mammosomalo tropo (Adenoma GH~
PRL). È neoplasia a lento accrescimento, in genere
intrasellare. Si associa spesso ad acromegalia di
lunga durata o a gigantismo. Istologicamente que­
sti adenomi sono acidofili e PAS negativi. La secre­
zione di GH e PRL e di subunità-alfa viene eviden­
ziata, con l'immunocitochimica, mediante gli anti­
corpi specifici, nel citoplasma delle stesse cellule
anche se gruppi di cellule possono essere reattivi
per uno solo dei due ormoni.
Adenoma acidofilo a cellule staminali. E costituito
da cellule considerate progenitrici comuni delle cel­
lule somatotrope e lattotrope. Sono neoplasie per lo
più cromofobe o debolmente acidofile e PAS nega­
668 Adenoipofisi

Fig. 24 - Riscontro immuno-citochimico adenoipofisario relativo ai caso della figura 23: i granuli citoplasmatici delle celiule neo­
plastiche fissano anticorpi anti-PRL a), ed anticorpi anticitocheratine, b) (RICCh con anticorpi antiPRL e anticitocheratine; 400 X). I
nuclei in questi preparati hanno modificazioni indicative dell'intensa attivazione funzionale.

tive. Le indagini immunocitochimiche dimostrano
la contemporanea presenza di GH e PRL nel cito­
plasma della stessa cellula. In genere la positività è
più intensa per PRL che per GH. In microscopia
elettronica hanno caratteristiche sia di cellule GH
cfie PRL, ma scarsamente granulate. I mitocondri
possono essere abbondanti e una trasformazione
oncocitaria, di entità variabile, è riscontrabile nella
maggior parte dei casi. Tendono a crescere rapida­
mente e ad invadere le strutture circostanti. La loro
rimozione chirurgica è spesso difficoltosa. Causano
per lo più i sintomi della iperprolattinemia associa­
ti a quelli della compressione. Sono insensibili al
trattamento con bromocriptina, agonista dei recet­
tori D2 che inibiscono la secrezione dì prolattina.
Adenom a corticotropo (Adenoma ACTH). Si distin­
guono varianti funzionanti, forme silenti e la varian­
te responsabile della sindrome di Nelson-Salassa.
Gli adenomi corticotropi funzionanti producono
ACTH ed anche altri ormoni di derivazione dalla
molecola POMC. Di solito sono associati con malat­
tia di Cushing. Rappresentano il 10-15% degli ade­
nomi ipofisari e sono 5-10 volte più frequenti nelle
femmine; nella maggior parte dei casi (85%) si trat­
ta di microadenomi. Tuttavia possono essere anche
macroadenomi. Le cellule costituenti queste neo­
plasie esprimono debole acidofìlia e scarsa PAS
positività (Fig. 25) essendo loro carattere specifico -
quello di fissare gli anticorpi anti ACTH ed antici­
tocheratine (Fig. 26). È soprattutto la sindrom e di
N elson - S alassa ad essere associata con macroade­
nomi che sostengono un quadro anatomo clinico
caratterizzato da pigmentazione cutanea molto più
intensa dì quella caratteristica del Cushing ipofisa­
rio, macroadenomì che insorgono in soggetti tratta­
ti con surrenalectomia bilaterale per quadri, parti­
colarmente gravi, di Cushing surrenalico. In queste
circostanze, l'asportazione dei surreni, comportan­
do la mancata produzione di cortisolo, con la con­
seguente soppressione della controregolazione
negativa - feed-back negativo - (operato appunto
dal cortisolo sulla produzione di CRH-ACTH),
induce una tumultuosa proliferazione, delle cellule
ACTH, strutturante Tadenoma. L'iperproduzione
di MSH è connessa con quella di ACTH ed è
responsabile della pigmentazione melanica, parti-
 Tumori a cellule adenoìpofisarie ';■■■ 6 6 9

Fig. 25 - Adenoipofisi di donna di 52 anni con quadro clinico di

Cushing ipofisario:adenoma incasellare le cui cellulehanno cito­
plasma PAS-positivo con la colorazione PEO (PEO 200 X).

colarmente accentuata. L'organizzazione struttura­

le istologica può essere pseudopapillare o più spes­
so microalveolare o diffusa con trama sinusoidale
evidente. Le cellule sono grandi, con larghi nuclei
contenenti nucleoli prominenti. Il citoplasma è
molto ricco di granuli PAS positivi. Si distinguono
forme funzionanti (per ipersecrezione di ACTH-
MSH) e forme silenti (Fig. 30). Immunoistochimica-
mente le cellule neoplastiche così come quelle corti-
cotrope normali si marcano con anticorpi anti-
ACTH, anti-MSH, anti-beta-lipotropina o anti-
betaendorfine. È stata inoltre dimostrata una positi­
vità per la porzione N-terminale della POMC. È da
rilevare che la immunoreattività per le citocheratine
a basso peso molecolare risulta particolarmente
intensa in tutti gli adenomi associati a Cushing (sia
densamente che scarsamente granulati), mentre è
debole negli adenomi associati a sindrome di Nel­
son, nei quali manca il feed-back negativo esercita­
to dal cortisolo. Alcuni adenomi secernenti ACTH
possono essere costituiti in gran parte da cellule con
trasformazione Mina di tipo Crooke. E questa, un'alte­ Fig. 26 - Le immagini mostrano che il citoplasma delle cellule
razione delle cellule ipofisarie ACTH, consistente neoplastiche deil'aaenoma del caso della figura 25 lega anti­
nell'accumulo massiccio di filamenti intermedi che corpi anti-ACTH a} e anticitocheratine b) (250 X).
670 Adenoipofisi
appartengono alla classe delle citocheratine. Questa
trasformazione morfologica, che comporta anche
atipie citonucleari, è caratteristica delle cellule cor-
ticotrope, quando si verifichi la soppressione del
feed-back negativo, ed è causata da livelli elevati
della cortisolemia. In questi casi l'indagine ultra­
strutturale, in molte cellule adenomatose, può ren­
dere evidente la presenza di fasci intracitoplasmati-
ci e perinucleari di microfilamenti insieme a corpi
enigmatici. Questi ultimi sono larghi lisosomi com­
plessi verosimilmente utilizzati nel riciclaggio di
prodotti di secrezione o nell'accumulo e rilascio di
prodotti degradati.
Adenom i tireotropi. Estremamente rari (1%), sono i
meno frequenti fra gli adenomi ipofisari. Si tratta
quasi sempre di macroadenomi, anche invasivi, asso­
ciati ad ipotiroidismo severo di lunga durata oppure
ad iperfunzione della tiroide. Oltre che per la com­
promissione della funzione tiroidea, si caratterizzano
anche per l'effetto massa che causa allargamento ed
erosione della sella e difetti del campo visivo (gradi 3
e 4). In generale la diagnosi di adenoma tireotropo è
basata sulla associazione dei seguenti 3 criteri:
1. presenza di tumore ipofisario (in genere
macroadenoma);
2. alti livelli sierici di TSH;
3. identificazione delle cellule tireotrope sulla base
dei caratteri ultrastrutturali ma, soprattutto, per
l'immunoreattività agli anticorpi anti-TSH
(Fig. 27).
Istologicamente, le cellule sono polimorfe e
spesso grandi con sottili processi, debolmente baso-
file e/o cromofobe. La PAS positività è per lo più
modesta (Fig. 27). I nuclei espansi e talora mostruo­
si ed i nucleoli prominenti sono indicativi di inten­
sa attivazione funzionale. In microscopia elettroni­
ca i granuli sono per lo più piccoli e disposti perife­
ricamente in vicinanza della membrana basale.
A den om i g on ad otrop i. Gli adenomi che originano
dalle cellule gonadotrope dell'ipofisi rappresenta­
no una percentuale consistente dei macroadenomi.
Causano disfunzioni pronunciate, associate spesso
a sintomi da effetto massa. Si riscontrano, soprat­
tutto nei maschi, dopo i 50 anni. Raro il riscontro
nelle donne, nelle quali la diagnosi viene posta
spesso in ritardo perchè le gonadotropine prodot­
te non causano segni manifesti almeno nelle fasi
iniziali dello sviluppo. Molto recentemente è stato
suggerito (Daneshdoost) che almeno 3/4 degli
adenomi, apparentemente non secernenti e riscon­
trati nelle femmine, siano in effetti tumori a cellu­
le gonadotrope secernenti gonadotropine. Giova, a
questo puntò, ricordare che le gonadotropine ipo-
fisarie appartengono alla famiglia degli ormoni
glicoproteici, famiglia che include anche il TSH e
la gonadotropina corionica. Tutti sono dimeri
costituiti da una subunità alfa e una subunità beta.
Tutti questi ormoni hanno in comune la subunità
alfa mentre differiscono per quella beta che deter­
mina la specificità biologica e immunologica di
ogni singola tropina. In soggetti normali la secre­
zione di LH e FSH è stimolata dal GnRH ipotala-
mico ed inibita invece, per feedback negativo, dal
testosterone nell'uomo e dell'estradiolo e dal pro­
gesterone nella donna. Gli adenomi gonadotropi
possono secernere LH, FSH, subunità alfa, subuni­
tà beta singolarmente o in combinazione. Il qua­
dro istologico di accrescimento è di tipo diffuso o
sinusoidale. Le cellule, spesso allungate le cui
espansioni hanno rapporti con i capillari, sono ero-
mofobe e spesso è possibile identificare nel loro
citoplasma sparsi e scarsi granuli PAS positivi in
posizione sub-plasmalemmatica. La positività
immunoistochimica per gli anticorpi anti-gonado-
tropine è variabile essendo, in alcuni casi, solo
focale. In microscopia elettronica i granuli sono
piccoli, circondati da un alone chiaro e per lo più
localizzati nei processi citoplasmatici adiacenti ai
Fig. 27 - Adenoipofisi di donna di
43 anni con quadro clinico di iperti-
roidismo ed associata sintomatolo­
gia complessa per deficit endocrini
plurimi, - soprattutto surrenalici - e
per sintomi aa "effetto massa": ade­
noma ipofisario, con espansione ini­
ziale nella regione parasellare, costi­
tuito da celTuie con PAS-positività
citoplasmatica molto debole, imma­
gine a sn. (Pas-ematossilÌna,400X);
^indagine ICCh dimostra che il cito­
plasma delle cellule neoplastiche
rissa ¡'anticorpo anti-TSH, immagine
a dx. (RICCh con anticorpo anti TSH,
600 X).

vasi capillari. Negli adenomi che insorgono nelle
donne è caratteristica la dilatazione dell'apparato
di Golgi.
Adenomi sperimentali. Si possono ottenere con
somministrazione di estrogeni (Fig. 28) (Mariuzzi),
dato di fatto che solleva il problema di una possi­
bile genesi iatrogenica di neoplasie - adenomi -,
quando la somministrazione di ormoni estrogeni
sia protratta: ipotesi da considerare almeno quan­
do vi sia una anamnesi, in tal senso positiva.
Adenomi non funzionanti
Sono i più frequenti rappresentando un terzo
circa di tutti gli adenomi ipofisari. Tra essi rientra­
no anche le forme incidentali, caratterizzate da
accrescimento molto lento, rilevabili casualmente
in corso di indagini radiologiche o di riscontri
autoptici; la loro prevalenza, con buona approssi­
mazione, è considerata essere circa un quinto della
popolazione generale.
Fra le varianti, le forme a crescita rapida, posso­
no facilmente assumere andamento clinico aggres­
sivo e raggiungere volumi anche ragguardevoli,
proprio in virtù del loro silenzio endocrino all'e­
sordio. Le manifestazioni cliniche, quando si fanno
palesi tardivamente, sono dominate dai sintomi
della atrofia da compressione del parenchima ipo­
fisario (Fig. 29), da effetto massa (cefalea, anomalie
del visus, deficit dei nervi cranici, ipopituitarismo)
o dalla sindrome del seno cavernoso. Possibile una
modesta iperprolattinemia sostenuta, in particola-
Fig. 28 - Base cranica di ratto sottoposto a trattamento protrat­
to con ormoni estrogeni, trattamento attuato per indagare le
modificazioni correlative,morfoiogiche e funzionali, deil'adenoi-
pofìsi: voluminoso adenoma comprimente le formazioni anatomi­
che viciniori, compreso l'ipotaiamo.
Tumori a cellule odenoipofisorie & 671
re nelle fasi di esordio, da compressione del pedun­
colo. La citogenesi viene ricondotta ai fenotipi
gonadotropi, non differenziati e silenti finché non
danno segni di effetto massa.
Adenomi silenti, anche se morfo-citochimicamente
differenziati, non causano segni di secrezione di
tropine efficienti; i rilievi immunocitochimici e/o
ultrastrutturali consentono comunque di definire
la loro citogenesi.
Sono clinicamente silenti anche gli adenomi
nuli celi, molto più frequenti, che non posseggono
marcatori morfologici e immunoistochimici tali da
consentire Tindividuazione della loro citogenesi. I
quadri meglio definiti sono:
- gli adenomi silenti somatotropi, a prolattina e
a TSH, hanno quadri morfologici sovrapponibi­
li a quelli delle corrispondenti forme funzionan­
ti, essendo di solito scarsamente granulati.
Spésso sono reperti incidentali di autopsia. Le
forme incidentali-silenti degli adenomi a PRL
sono caratterizzate da cellule cuboidali e colon­
nari;
- gli adenomi silenti corticotropi, descritti da Hor-
Fia. 29 - L'immagine microscopica evidenzia la disposizione
del reticolo che segna, nella parte inferiore dell'immagine, la
compressione e l'atrofia del parenchima operate dalla
massa neoplastica. (Impregnazione argéntica 150X).
672 ^ Adenoipofisi
vath e Kovacs (1980), sono tumori a cellule amfo-
fìle ACTH che tuttavia non danno evidenza clini­
ca e biochimica di iperproduzione di questa tro­
pilla. Clinicamente, si distinguono dagli adenomi
ACTH secementi, associati a Cushing, per:
• i bassi livelli sierici di ACTH e di cortisolo;
• la possibile insorgenza in età avanzata;
• un rapporto M:F a vantaggio del sesso
maschile (2:1);
• sintomatologia legata all'effetto massa con
invasione della dura madre o anche di strut­
ture ossee nel 50% dei casi;
® la frequente tendenza alla recidiva;
© la frequente insorgenza di emorragia intratu-
morale (apoplessia).
Hanno sempre i caratteri dei macroadenomi, a
cellule amfofile o cromofobe. Di solito non posseg­
gono caratteri ultrastrutturali distintivi rispetto alle
cellule degli adenomi corticotropi endocrinologica-
mente attivi. Nel citoplasma si trovano granuli
secretori anche numerosi e.più piccoli che di norma
e, in microscopia elettronica, microfilamenti e, tal­
volta, voluminosi corpi inclusi. L'organizzazione
strutturale istologica è usualmente: di tipo sinusoi­
dale! Questi adenomi corticotropi silenti vengono
distinti in base ai loro caratteri microscopici, in due
sottotipi (Scheithauer et al, 2000), entrambi comun­
que caratterizzati da rapido accrescimento:
- sottotipo I a cellule basofile, dei quali oltre il
50% persiste o recidiva dopo intervento; hanno
caratteri immunoistochimici e ultrastrutturali
simili .a quelli degli adenomi associati con sin­
drome di Cushing e contengono filamenti di
citocheratine, potendo dare anche segni di iper-
prolattinemia (Fig. 30);
- sottotipo ll,foim e cromofobe, non di rado evol­
venti in apoplessia ipofisaria con secondario
panipopituitarismo che può dipendere anche
Fig. 30 - Adenoma silente corticotropo tipo i. a) debole PAS positività citoplasmatica; b) reattività per citocheratina.
dall'effetto massa. Sono adenomi cromofobi, le
cui cellule hanno citoplasma privo di microfila­
menti di citocheratine, mentre contengono gra­
nuli di secrezione piccoli che esprimono affinità
immunocitochimica per ACTH e peptidi corre-
lati con POMC (Fig. 31). Anche queste varianti
sono responsabili di modesta iperprolattinemia.
- È stato descritto anche un sottotipo III, variante
che Horvath et al. (1980) hanno identificato e
considerato distinguibile e classificabile come
terzo tipo di adenomi silenti. È comunque forma
che rappresenta un enigma nosologico. Infatti
sono adenomi che esprimono plurime differen­
ziazioni secretive, essendo, nelle loro cellule, più
frequente la espressione di affinità immunoisto-
chimica per GH. Nelle giovani donne in partico­
lare possono secernere PRL con iperprolattine­
mia e con quadro clinico di amenorrea e galat-
torrea. Nella maggior parte dei casi viene segna­
lata recidiva, dopo ablazione chirurgica. L'iper-
prolattinemia espressa da questa variante è pro­
blema di rilievo: infatti, mentre in qualche caso
può essere rapportata a compressione del
peduncolo ipofisario con blocco funzionale della
circolazione ipofisaria e con riduzione del rila­
scio di dopamina (quindi con liberazione di PRL
- blocco dell'effetto PIF -), in altri casi l'iperpro-
duzione di PRL sembra collegabile con attività
propria delle cellule, o di alcune delle cellule,
costituenti l'adenoma. In questi casi il tratta­
mento con octreotide, può normalizzare i livelli
sierici di PRL, senza tuttavia incidere sulla
regressione del tumore.
Adenomi "null-cell" (indifferenziati)
Si tratta di un gruppo di adenomi clinicamente
non funzionanti privi di caratteri immunoistochi­
mici o ultrastrutturali specifici. In genere sono
voluminosi, clinicamente aggressivi; infatti, o
 Tumori a cellule adenoipofisarìe & 673

Fig. 31 - Adenoma silente

corticotropo tipo il.

anche in virtù del loro silenzio clinico, finiscono

per raggiungere l'evidenza clinica solo tardiva­
mente con i sintomi deireffetto massa o della sin­
drome del seno cavernoso. L'eventuale, modesta,
iperprolattinemia può essere sostenuta da com­
pressione del peduncolo. Si ritiene che molte di
queste neoplasie siano adenomi a cellule gonado­
trope, funzionalmente non differenziate, silenti
finché non danno segni di effetto massa. Singole
cellule possono mostrare positività per le subunità
alfa o beta degli ormoni glicoproteici.
Viene descritta anche una variante oncocitaria
(o n co cito m a ) (Fig. 32) costituita da cellule con
citoplasma granuloso, acidofilo, nella quale l'in­
dagine ultrastrutturale evidenzia piccoli granuli,
spesso disposti alla periferia della cellula, e
numerosi mitocondri (responsabili dell'aspetto
oncocitario).
Le forme non-oncocitarie, circa il 75% dei casi,
sono caratterizzate da accrescimento, diffuso o
papillare, di cellule cromofobe, PAS negative.

Adenomi pluriormondi
Sono costituiti da due o più popolazioni cellula­
ri morfologicamente e immunocitochimicamente
fra loro distinte. Le forme più comuni sono quelle a
GH-PRL, già considerate; ma sono state descritte
tutte le possibili associazioni. Quando funzionanti,
sostengono quadri endocrini compositi e clinica­
mente caratterizzati dai segni indotti dagli ormoni Fig. 32 - Uomo di 62 anni con il quadro clinico dell'insufficien­
za ipofisaria: adenoma ipofisario incasellare, silente, con i
prodotti. Si distinguono anche forme silenti (ad caratteri microscopici deli'adenoma papillare oncocitario.
esempio, adenoma silente sottotipo III). (Emat. Eos. 150X).
674 & Adenoipofisi
Carcinomi ipofisari e adenomi invasivi
Allo stato attuale l'unico criterio valido per la
identificazione dei carcinomi ipofisari é la presenza
di metastasi intra o extr acr artiche : seguendo questo
criterio anatomoclinico, sono neoplasie di riscontro
eccezionale. Vanno perciò distinti dagli adenomi
ipofisari invasivi, assai più frequenti, i quali sono
caratterizzati da infiltrazione estesa della capsula
ipofisaria, dei seni durali, dei seni nasali e delle
strutture nervose sovrastanti. Sono neoplasie di cel-
lule scarsamente granulate o del tutto cromofobe,
essendo la PRL l'ormone secreto con maggior fre­
quenza. Invece i carcinomi veri, quando attivi,
secernono soprattutto l'ACTH.
i l Quadri clinico-patologici correlati
con le anomalie di secrezione
delle varie tropine ipofisarie
Le alterazioni anatomiche e funzionali dell'ade­
noipofisi causano quadri clinico-patologici, anche
molto complessi, in rapporto ai danni attuali di fun­
zione della ghiandola o delle ghiandole coinvolte.
Si distinguono forme:
1. genetiche sostenute dalla sintesi abnorme, dalla
anormalità degli ormoni, o dei recettori per fat­
tori della controregolazione negativa, o dei
recettori per fattori di trascrizione;
2. da eventi destruenti come emorragie, infarti,
neoplasie primitive non funzionanti, metastasi,
ablazioni chirurgiche, iperplasie di singoli citoti-
pi indotte soprattutto da anormalità funzionali
ipotalamiche;
3. da particolari condizioni fisiologiche (come le
iperplasie delle cellule epsilon in gravidanza,
(Fig. 16);
4. adenomi ipofisari secernenti.
Le condizioni patologiche 1) e 2) sono la causa
anatomica delle insufficienze ipofisarie e dei quadri
clinici connessi, mentre quelle 3) e 4), relative a con­
dizioni di iperfunzione/ipersecrezione tropinica,
comportano quadri sintomatologicì, più o meno
complessi, in rapporto con l'attività attuale di iper-
secrezione. L'esposizione a seguire considera
distintamente le alterazioni di secrezione delle sin­
gole tropine.
Quadri clinico-patologici da alterata
secrezione di GH, ormone somatotropo
L'ormone somatotropo (GH), che impegna circa
il 40-50% delle cellule dell'ipofisi anteriore, è accu­
mulato in forma polimera nei granuli acidofili delle
cellule acidofile alfa. Viene liberato, per secrezione
pulsatile, soprattutto dopo assunzione di cibo, eser­
cizio fisico e durante il sonno. Agisce stimolando la
formazione di fattori di crescita - somatomedine o
ormoni che mediano la somatotropina (GH) - come
IGF (Insulin-like Growth Factor), essendo 1TGF1
quello di maggior rilievo. Questa proteina basica
circola legata a sei distinte proteine di legame (IGFs
- Binding Proteins - IGFBP) delle quali il terzo
gruppo è il più utile avendo la funzione di protrar­
re di molto l'emivita di IGF1 ed i suoi effetti. Le
somatomedine, oltre agli effetti specifici - accresci­
mento corporeo - controllano anche, per controre­
golazione negativa, l'attività delle cellule ipofisarie
GH, nonché dei neuroni ipotalamici secernenti
GHRH. La produzione di GH è controllata anche
dalla somatostatina, ormone ipotalamico che inibi­
sce la produzione ipofisaria di GH assieme a quella
di TSH (ipotiroidismo nei soggetti - bambini - con
ritardo di crescita). L'azione di controregolazione
negativa interviene quando aumenta in circolo il
tasso di GHRH e di GH. Pertanto la funzione ipofi­
saria di controllo dell'accrescimento somatico è
soggetta ad un vaglio veramente complesso per
impegno di diverse molecole, per la sintesi delle
quali vengono oggi identificati diversi difetti gene­
tici che comportano, alla fine, quadri clinici di
insufficiente funzione somatotropa. Essendo i difet­
ti genetici identificati connessi con:
- la sintesi di una molecola di GH inefficace che,
per mutazione in 17q22 - 24, causa nanismo con­
genito: è forma ereditaria a trasmissione (auto-
somica) sia dominante che recessiva;
- la sintesi dei recettori per GHRH in cui la muta­
zione in 5pl3 - 12 causa il quadro del nanismo
di Laron a trasmissione autosomica recessiva.
Il deficit d i fu n zion e GH, comunque insorto, è
causa nel bambino del nanismo ipofisario armoni­
co. Nell'adulto non produce manifestazioni cliniche
patenti, pur essendo responsabile di ìpoglicemia ed
obesità. Inoltre comporta un tasso ridotto di morta­
lità per patologia neoplastica, una maggiore suscet­
tibilità alla patologia cardiovascolare ed un ridotto
fabbisogno di insulina nella terapia del diabete. I
maggiori quadri clinici di questo deficit in età
infantile sono:
• il nanism o ip ofisario, definito anche nanismo
armonico, in opposizione al nanismo tiroideo
che è disarmonico. Si manifesta quando il deficit
GH è congenito o insorge neH'mfanzia. Il deficit
di GH è responsabile anche dell'acromicria (il
contrario di acromegalia): i bambini affetti
hanno in genere estremità di piccole dimensioni,
naso piccolo, pelle sottile, viso infantile, massic­
cio facciale poco sviluppato, con retrognatismo.
Lo sviluppo intellettuale non è compromesso.
L'età, valutata radiologicamente, risulta essere
ritardata e proporzionata al ritardo di crescita.
Vanno richiamate le forme della:
- sindrome di Laron: quadro di deficit isolato di
GH causato da sintesi abnorme dei recettori
per GH dovuta a mutazione recettoriale che
 Quadri clinico patologici correlati con le anomalie di secrezione delle varie tropine ipofisarìe ® 675
non consente ai bersagli specifici di legare subisce un aumento volumetrico secondo tutti i
l'ormone che può essere anche ipersecreto: il diametri per una diffusa iperostosi dipendente da
mancato stimolo GH è la causa del nanismo; ossificazione periostale delle ossa della volta; la
- la sindrome di Merimée: ulteriore condizione mandibola aumenta di volume e si realizza un pro­
di difetto isolato di GH, sostenuta da deficit nunciato prognatismo con distanziamento dei denti
di somatomedina. Si associa sempre a diabe­ (Fig. 34). Le arcate sopraorbitarie, le ossa zigomati­
te mellito di primo tipo (insulino-dipenden- che e la protuberanza occipitale divengono più pro­
te). La particolarità interessante di questa minenti. La colonna vertebrale è interessata da tre
sindrome è che i pazienti che ne sono affetti ordini di fenomeni:
non sviluppano né micro, né macroangiopa-
- aumento di spessore dei dischi intervertebrali
tia diabetica.
per proliferazione del pericondrio con trasfor­
L'eccesso di fun zion e GH è la causa dell' acrom ega­ mazione ialina della cartilagine;
lia nell'adulto e del gigantism o prima della puber­ - neoformazione ossea dal periostio, particolar­
tà. La diagnosi è biochimicamente legata alla dimo­ mente nella superficie ventrale che causa un mar­
strazione di aumento elevato dei livelli sierici di cato ispessimento della corticale (talvolta la neo-
GH e di IGF1 (Insulin-like Growth Factor 1) o formazione ossea produce esostosi marginali);
somatomedina C. - fenomeni di riassorbimento deU'osso spugnoso
A crom egalia. È malattia molto più complessa e soprattutto nelle fasi avanzate della malattia.
più severa del semplice, e più evidente, danno este­
Il concorrere di questi processi morbosi determi­
tico connesso con le deformazioni craniofacciali e
na variabili deformazioni della colonna vertebrale e
quelle delle estremità (Fig. 33) (mani e piedi ingi­
gantiti). L'ipersecrezione di GH da parte di un ade­
noma acidofilo causa, in soggetti adulti e comun­
que dopo il saldamento delle cartilagini di accresci­
mento, iperostosi con rilevanti deformazioni faccia­
li e soprattutto vertebrali; ispessimento dei tessuti
molli con macroglossia ed artropatia; alterazioni
cardiovascolari per ipertensione, cardiomegalia ed
ipertrofia ventricolare sinistra. Il quadro clinico è
caratterizzato da ingrossamento delle mani (Fig. 33)
e dei piedi, delle ossa e della cute nonché da splanc-
nomegalia. Infatti l'ormone somatotropo esercita
una azione di stimolo non solo a livello del tessuto
osseo, ma anche sui tessuti cartilagineo, connettiva-
le, muscolare e sui diversi parenchimi. Stimolo che
si esprime con fenomeni di accrescimento favoriti
da un'azione anabólica generale e condizionati da
una sufficiente secrezione di insulina. Le alterazio­
ni dello scheletro sono causate dal fatto che il GH
favorisce la formazione encondrale, pericondrale e
periostale di osso ed iperplasia cartilaginea con
interessamento delle cartilagini costali, nasali, auri­
colari, laringee e dei dischi intervertebrali. Il cranio

Fig. 34 - Quadro d'insieme delie alterazioni radiologiche cau­

Fig. 33 - Soggetto di 38 anni portatore di adenoma GH: alte­
razioni cranio-facciali e delle mani, proprie dell'acromegalia.
sate da adenoma responsabile di ipersecrezione di GH: a cari­
co del cranio (A e B) sono evidenti ('allargamento della sella tur-
cica e dei seni paranasali nonché il cospicuo allungamento della
mandibola; a carico delle mani {C e D) l'ingrossamento delle
varie falangi le cui estremità, ingrossate, mostrano architettura
rarefatta dei capi articolari per irregolare neoformazione ossea.
6 7 6 Ks Adenoipofisi
più frequentemente una cifosi dorsale associata con
una lordosi lombare.
L'ingrossamento delle mani e dei piedi dipende
da un aumento della lunghezza e dello spessore
delle ossa carpali e tarsali (Fig. 34); tuttavia anche le
restanti ossa delle estremità sono compromesse
sempre per fenomeni di apposizione ossea perio-
stale. Il torace si deforma soprattutto per aumento
nella lunghezza delle singole coste e per accresci­
mento delle cartilagini costali con aumento del dia­
metro antero-posteriore del torace. L'iperplasia del
tessuto cartilagineo comporta deformazioni, per
ingrossamento, degli organi dotati di strutture car­
tilaginee, in particolare è evidente la deformazione
delle orecchie e del naso, che sono molto ingrossati.
Spesso si verificano calcificazioni del tessuto carti­
lagineo (cartilagini costali, del padiglione auricola­
re, cartilagini nasali). L'interessamento delle cartila­
gini articolari può condurre a processi di artrosi
deformante. L'ispessimento da iperplasia fibrobla-
stica con fibrosi può causare anche altre patologie
come la sindrome del tunnel carpale.
La muscolatura scheletrica è ipertrofica soprat­
tutto nelle fasi iniziali della malattia; tuttavia, a
parità di peso la muscolatura diviene meno effi­
ciente rispetto alla muscolatura normale. Nelle fasi
avanzate possono attuarsi lesioni atrofiche con ato­
nia muscolare responsabile di astenia anche molto
marcata. La cute ed il tessuto sottocutaneo risultano
aumentati di spessore; anche gli annessi cutanei
sono ipertrofici talvolta con sviluppo considerevole
dell'apparato pilifero; le secrezioni sebacea e sudo­
ripara sono molto aumentate. L'ingrossamento
della laringe e del faringe per aumento volumetrico
dei tessuti molli, compresa l'ipertrofia della lingua
(macroglossia), possono creare ostacoli respiratori
soprattutto durante il sonno: rilevante può essere la
compromissione della voce con modificazione del
timbro verso i toni bassi.
Tutti i parenchimi sono aumentati di volume
(splancnomegalia), per iperplasia oppure per sempli­
ce ipertrofia, ma il danno di maggior rilievo è a cari­
co dell'apparato cardiocircolatorio e consiste di iper­
tensione - in un terzo dei casi - con associate lesioni
arteriosclerotiche -, coronarosclerosi e cardìomegalia
per cardiopatia ipertrofica. Precoci sono i disturbi
nell'ambito della sfera genitale, inizialmente e transi­
toriamente per segni di ipergenitalismo, seguiti da
quadri di ipogenitalismo con atrofia delle gonadi e
degli organi del tratto genitale. La tiroide, di solito
ingrossata e con segni istologici di attivazione fun­
zionale, eccezionalmente è responsabile di segni cli­
nici di ipertiroidismo. Anche i surreni sono ipertrofi­
ci ed in qualche caso iperfunzionanti al punto da rea­
lizzare anche quadri clinici complessi per associazio­
ne di sintomi del Cushing. Nella diagnosi differen­
ziale di queste discrinie associate è da tener presente
l'eventualità che quadri clinici così compositi dipen­
dano da adenomi ipofisari con secrezione pluriormo-
nale. Una complicanza abbastanza frequente è il dia­
bete mellito di tipo ipofisario, pertanto insulino-resi-
stente (20-30% dei casi), responsabile anche del
rischio consistente, per questi pazienti, degli acciden­
ti cardio- e cerebro-vascolari già richiamati. Assieme
alle insufficienze respiratorie, le complicazioni car­
diovascolari rappresentano la causa maggiore di
mortalità. Nell'evoluzione della acromegalia, ma
anche del gigantismo, cioè dei quadri clinici dipen­
denti da tumori ipofisari GH, compaiono con fre­
quenza sintomi di insufficienza ipofisaria dapprima
settoriale (gonadotropa già richiamata) e poi globale.
Si tratta di un complesso sintomatologico dovuto
all'atrofia del tessuto ipofisario, atrofia ingravescente
connessa con la compressione progressiva operata
dal tumore. La malattia comporta ancora un aumen­
to delTincidenza di patologie neoplastiche, soprat­
tutto del colon (polipi - carcinomi).
Causa dell'acromegalia, così come di giganti­
smo, in qualche caso, è un adenoma eosinofilo ecto-
pico, .della volta del faringe oppure del seno sfenoi-
dale.: Sono stati descritti casi sostenuti da semplice
iperplasia eosinofila diffusa, verosimilmente, di ori­
gine ipotalamica per iperproduzione di GHRH
.(gangliogliocitoma ipotalamico). Si conoscono infi­
ne condizioni in cui non si sono potute documenta­
re alterazioni ipofisarie: per queste forme si invoca
una abnorme ipersensibilità recettoriale alTormone
somatotropo, pur prodotto in quantità normali
(valori normali di GH sierico).
Gigantismo. La iperproduzione dì GH, che si
instauri prima della pubertà, determina il quadro
clinico del gigantismo. La malattia è di rara osser­
vazione e colpisce prevalentemente soggetti maschi
(Fig. 35). È discrinia caratterizzata da uno sviluppo
armonico del sistema scheletrico che, non solo è più
veloce che di norma, ma anche protraentesi oltre il
ventesimo anno. In quest'ultima circostanza, nei
Fig. 35 - Soggetto gigante di 39 anni con evidente acromega­
lia per adenoma ipofisario GH a lento accrescimento.
 Quadri clinico patologici correlati con le anomalie di secrezione delle varie tropine ipofisarie ® 677
casi non trattati e se non interviene la morte, posso­
no associarsi sintomi dell'acromegalia. Lo sviluppo
sessuale può essere normale e può coesistere iper-
funzione tiroidea. Le forme sostenute da neoplasie
ipofisarie funzionanti, nella loro progressione, pos­
sono causare anche segni di ipopituìtarismo, come
ipogonadismo o iposurrenalismo, legati alla com­
pressione operata dal tumore sul circostante paren­
chima ipofisario. È da tenere tuttavia presente che
non tutti gli adenomi acidofili dell'ipofisi hanno
andamento progressivo: pertanto resito letale non è
costante, soprattutto quando venga identificata e
trattata la lesione causale, in genere appunto un
adenoma. Siccome l'esordio, e soprattutto l'evolu­
zione, ha decorso indolente, la diagnosi troppo
spesso è tardiva (anche a 10 anni dall'esordio),
quando le alterazioni sistemiche, cardiovascolari in
particolare, possono essere già progredite. Una
associazione abbastanza frequente è quella con il
diabete di tipo ipofisario.
Il gigantismo eunucoide, forma rara e singolare,
insorge in soggetti già affetti da ipogonadismo cioè
da patologia che, ritardando l'epoca di saldamento
delle cartilagini d'accrescimento, prolunga così il
periodo dell'accrescimento scheletrico. Questo qua­
dro clinico impone comunque di esplorare sempre
la possibilità dell'associazione di ipersecrezione di
GH da parte dì un adenoma: in questo ultimo caso
si tratta del gigantismo vero che, nell'evoluzione,
può comportare l'eunucoidismo già richiamato.
Quadri clinico-patologici da alterata
secrezione di PRL
La prolattina è secreta dalle cellule eosinofilie
(epsilon) che, in corso di gravidanza, attuano il qua­
dro dell'iperplasia ipofisaria gravidica già considera­
ta, Si definisce, invece, sindrome ipei'prolattinica il
quadro clinico caratterizzato da ipogonadismo, con
o senza galattorrea, connesso con aumento dei livel­
li sierici di prolattina. L'ipogonadismo nella donna
può manifestarsi anche con oligomenori'ea e ame­
norrea e, talvolta, con metrorragie. Nei maschi il
quadro clinico è segnato da impotenza e/o sterilità.
Le cause dell'iperprolattinemia possono essere
molteplici essendo, l'ormone-tropina, secreto toni­
camente da parte delle cellule ipofisarie acidofile
epsilon. Regolate dall'ipotalamo, secrezione e libe­
razione di PRL seguono una periodicità circadiana
con andamento difasico essendo quelli notturni i
valori più elevati. Incremento questo strettamente
dipendente dal sonno: infatti é sufficiente mantene­
re il soggetto sveglio perchè il ritmo non si attui. Se
il sangue viene prelevato a cadenze di tempo brevi
talvolta è possibile osservare oscillazioni rapide
della secrezione ormonale, correlate con stimoli fisi­
ci, emozionali, con il pasto e, nelle donne che allat­
tano, con la suzione del capezzolo. La secrezione é
tonicamente soppressa dal PIF, cioè dalla dopami-
na, secreta dai neuroni tubero-infundibolari.
La distruzione dell'ipotalamo o l'interruzione
del peduncolo ipofisario causano attivazione fun­
zionale delle cellule ipofisarie secernenti prolattina,
quindi iper-prolattinemia. Il fattore inibente la pro­
duzione di prolattina, la dopa mina (PIF), secreta dai
neuroni del nucleo arcuato, raggiunge l'eminenza
mediana lungo gli assoni nervosi. Qui liberata,
viene poi trasportata/ per la via ematica del circolo
portale ipofisario, all'adenoipofisi dove inibisce
tanto la secrezione dì PRL che la sua immissione in
circolo. L'iper-prolattinemia, stimolando la secre­
zione ipotalamica di dopamina (PIF), esplica quindi
un autocontrollo per controregolazione. Fattore ipo-
talamico per secrezione e liberazione di PRL sembra
essere il neurotrasmettitore VIP con funzioni di
PRL-RH, ipotesi questa che sembra trovare confer­
ma in esperimenti condotti su maiali e su ratti. È
anche dimostrato che la somministrazione di TRH,
l'ormone ipotalamico che libera il TSH, oltre alle
sue azioni specifiche, induce anche incremento di
sintesi della prolattina. Nella donna l'iper-PRL com­
porta alterazioni del ciclo mestruale inibendo la
secrezione ipotalamica di GnRH e quindi anche la
liberazione delle gonadotropine FSH ed LH. Così
l'iperprolattinemia, oltre a causare galattorrea,
induce ipogonadismo e, nelle donne, amenorrea.
Esercita infine un'azione di inibizione diretta sul­
l'attività delle gonadotropine, interferendo con i
recettori per l'LH a livello delle cellule bersaglio
delle gonadi. La galattorrea non é un sintomo speci­
fico né costante e la sua insorgenza é subordinata
alla presenza di un'appropriata stimolazione del
tessuto mammario da parte di altri ormoni e, in par­
ticolare, da parte degli estrogeni. I quadri clinici
fondamentali connessi con l'iperprolattinemia sono:
- Sindrome di Forbes-Albright, caratterizzata da
amenorrea e galattorrea con segni clinici di
tumore ipofisario;
- Sindrome di Chiari-Frommel, con amenorrea e
lattazione, persistente dopo il parto, in assenza
di segni di tumore ipofisario;
- Sindrome di Del CastiUo, o amenorrea con
galattorrea, senza evidenza di tumore ipofisario
e non collegabile con gravidanza recente; in
qualche caso può essere connessa con stress.
Attualmente, nella pratica clinica, si preferisce
specificare anche la causa della iperprolattinemia,
soprattutto se fisiologica, oppure iatrogenica o
decisamente patologica. Essendo annoverate fra le
cause fisiologiche, oltre alla gravidanza, all'allatta-
mento ed allo stress, le forme legate al sonno. La
iperprolattinemia da stress (si veda il capitolo 6.4)
va valutata a parte e considerata tale solo dopo l'e ­
sclusione di altre possibili cause. Le forme iatroge-
niche sono connesse con l'impiego di farmaci che
bloccano i recettori dopaminergici o che provocano
liberazione di catecolamine (fenotiazine, butirrofe-
nonì, benzamidi, pimzide, reserpina, alfametil-
dopa).
678 ^ Adenoipofisi
A parte viene descritta anche la sindrome iper-
PRL connessa con gli adenomi a cellule lattotrope.
Sono, questi, gli adenomi che incidono con maggior
frequenza, essendo l'incidenza delle forme patenti,
nella popolazione generale, pari a 3 per 100.000. Tut­
tavia gli adenomi di piccole dimensioni (microade­
nomi con diametro inferiore a 10 mm) sono molto
più frequenti e possono restare silenti, o apparente­
mente silenti, soprattutto nel maschio. Vengono,
invece, diagnosticati i macroadenomi che, oltre all'i-
perprolattinemia, causano anche segni di compres­
sione delTadenoipofisi o segni di massa per estrinse­
cazione extrasellare. Gli adenomi ipofisari secernen-
ti PRL e GH, così come i casi segnalati di ganglioci-
toma ipotalamico secemente, producono quadri cli­
nici più complessi perchè, alle azioni proprie della
PRL, si sommano quelle del GH, in particolare la
splancnomegalia, l'ipertrofia miocardica, l'attivazio­
ne tiroidea e surrenalica, nonché i segni di insuffi­
cienza gonadotropa con atrofia gonadica, almeno nei
quadri anatomoclinici più progrediti.
Quadri clinico-patologici da alterata
secrezione di GnH, gonadotropine
Le gonadotropine, FSH ed LH, sono ormoni gli-
coproteici costituiti da una subunità alfa, comune
per entrambe le gonadotropine, e da una subunità
beta che diversifica i due ormoni conferendo loro la
specificità delle loro funzioni. La loro produzione è
pulsatile ma i ritmi sono diversi nei due sessi: nella
femmina il ritmo segue le fluttuazioni del tasso
ematico degli steroidi - estrogeni e progesterone -
indotte dalle due gonadotropine: produzione che
dipende dal neurormone GnJRH ipotalamico e dai
ritmi/pulsazioni della sua secrezione/liberazione
ipotalamica, pulsazioni che occorrono ogni 60-120
minuti. Le pulsazioni secretorie di GnRH, oltre che
da stimolazioni nervose, positive e negative, sono
condizionate, nelle donne, anche dai tassi ematici
degli estrogeni. Il picco estrogeno preovulatorio
induce aumento di frequenza e di entità delle pul­
sazioni GnRH/gonadotropiniche; ma l'aumento di
estrogeni, quando persistente e protratto, esercita
un'azione inibitoria. Il progesterone, invece, rallen­
ta le frequenze di liberazione di GnRH dall'ipotala-
mo, ma aumenta la risposta delle cellule ipofìsarie
gonadotrope allo stesso GnRH. La sintesi di FSH è
ancora controllata dagli ormoni inibina ed attìvina,
peptidici gonadici della famiglia dei Transforming
Growth Factors (TGF beta). Nella donna l'FSH ha
una azione sinergica con l'LH e con gli estrogeni,
nel promuovere la crescita e la maturazione del fol­
licolo ooforo.
La pubertà inizia con una progressiva matura­
zione delle cellule gonadotrope adenoipofisarie e
con la secrezione di considerevoli quantità di LH,
sopratutto durante il sonno. Questi picchi di LH
dipendono da altrettante pulsazioni secretorie di
GnRH. Le variazioni nictemerali di LH scompaiono
nell'età adulta, quando la secrezione di gonadotro­
pine diviene continua per ridotta o soppressa con­
troregolazione. Le secrezioni di steroidi gonadici,
indotte da LH, accelerano la maturazione puberale
con duplice meccanismo: per feed-back positivo sui
neuroni ipotalamici secernenti GnRH la cui produ­
zione viene aumentata; ed ancora per potenziamen­
to dell'azione di GnRH sulle cellule ipofìsarie gona­
dotrope. Quali siano i momenti o fattori che presie­
dono all'attuazione di dette variazioni funzionali,
al momento della pubertà, non è stato ancora defi­
nito. Viene suggerita l'esistenza di un feed-back
positivo mediato da steroidi androgeni di origine
surrenalica „(deidroepiandrosterone), la cui produ­
zione aumenterebbe nelle fasi iniziali della pubertà.
Viene ipotizzato anche un qualche ruolo della mela-
tonina epifisaria. Perchè la pubertà si realizzi sono
comunque necessarie tanto la normale funzione dei
neuroni ipofisotropici GnRH-secernenti (nucleo
preottico e area ipotalamica laterale) quanto la ces­
sazione deH'inìbizione funzionale, in qualunque
modo esercitata su questi neuroni.
In su fficien za g o n a d o tr o p a . Recentemente sono
stati descritti quadri clinici da insufficiente funzio­
ne gonadotropa causata da alterazioni genetiche
responsabili della sintesi di ormoni ipofisari gona­
dotropi abnormi ed inefficaci: riguardano tanto la
sintesi di FSH che di LH con conseguente ipogona-
dismo tanto nel maschio che nella femmina. Analo­
ghe conseguenze derivano da alterazioni genetiche
nella sintesi dì recettori periferici per FSH e LH. Le
forme per anormalità molecolari di FSH, o dei
recettori per lo stesso ormone, sono ereditarie a tra­
smissione autosomica recessiva e riguardano nelle
femmine alterazioni in llp l3 nelle sintesi di FSH ed
in 2p21-16 nella sintesi dei suoi recettori. In questi
casi l'ipogonadismo si manifesta precocemente con
insufficienza ovarica essendo compromesse in par­
ticolare l'oogenesi, con sterilità nella femmina e la
spermatogenesi nel maschio, fino alla infertilità. Le
forme di sintesi anormale dell'ormone ipofisario
LH, pure ereditarie e con trasmissione autosomica
recessiva, sono dipendenti da alterazioni in
19pl3.32; mentre i quadri di deficit di LH per anor­
malità molecolare nei recettori derivano da altera­
zioni in 2p21. Il quadro clinico è, in entrambi i sessi,
quello delTìpogonadismo.
Ancora ipogonadismo da deficit di gonadotro­
pine può dipendere da lesioni anatomiche dell'ipo­
fisi (infarti, emorragie, tumori primitivi non secer­
nenti gonadotropine, da processi metastatici, da
eventi flogistici, da processi granulomatosi, da
traumi e da atti chirurgici nella sede).
Infine deficit gonadotropo, con atrofia seconda­
ria delle gonadi e danni correlati, compresa l'infer­
tilità, si verificano nella patologia da stress, soprat­
tutto per stress intensi e protratti (si veda il capito­
lo relativo). Il deficit di LH deriva, in questo caso,
dalla deviazione secretoria ipotalamica, indotta
dallo stress che comporta sopratutto inattivazione
 Quadri clinico patologici correlati con le anomalie di secrezione delle varie tropine ipofisarie
della produzione di GnRH e l'attivazione esclusiva
dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Deviazione,
comunque, reversibile e che si manifesta nella
donna con amenorrea ed infertilità, ma anche con
galattorea per contemporaneo aumento di produ­
zione di PRL; nel maschio con segni di ipogonadi­
smo inclusa l'infertilità.
Iperfunzione g on ad o trop a. Anche l'iperproduzione
di gonadotropine può nascere da alterazioni geneti­
che. Il quadro già identificato dipende da una ano­
malia localizzata sul cromosoma 2p21 che codifica
per recettori di LH i quali, per questa modificazio­
ne, attivano in modo eccessivo la funzione LH nelle
corrispondenti cellule ipofisarie. Questa anormalità
genetica è ereditaria, a trasmissione autosomica
dominante e responsabile di pseudo-pubertà preco­
ce nel maschio per stimolazione anticipata di LH
che evoca sintesi e liberazione di testosterone da
parte delle cellule di Leydig dell'interstizio testico­
lare. Manca invece l'attivazione della spermatoge-
nesi che dipende dallTSH.
La eccessiva produzione di entrambe le gonado­
tropine causa nel bambino, indipendentemente dal
sesso, il quadro della pubertà precoce vera cioè
della maturazione anticipata sia dei caratteri ses­
suali che della gametogenesi essendo, nella mag­
gior parte dei casi, connessa con neoplasie ipotala-
miche, comunque con eventi che comportino iper­
secrezione anticipata tanto di LH che di FSH. Il
quadro è stato già descritto nel capitolo della pato­
logia ipotalamo-ipofisaria. In casi rari non é possi­
bile mettere in evidenza alcuna causa organica
(pubertà precoce vera idiopatica).
Condizioni da iperproduzione di gonadotropine
si possono verificare per produzione ectopica delle
stesse: si tratta più spesso di produzione di gonado-
tropina corionica da parte di tumori degli annessi
fetali - coriocarcinoma - o di tumori germinali non
seminomatosi, di carcinomi polmonari o di altre
rare neoplasie. I tumori ipofisari a cellule gonado­
trope causano ipersecrezione di LH ed FSH, anche
dissociata; generano anche quadri di pubertà pre­
coce vera, tanto nel maschio che nella femmina,
quando l'ipersecrezione insorga nell'infanzia e
riguardi anche Ì'FSH. Comunque, essendo in gene­
re i tumori a cellule gonadotrope macroadenomi
non secernenti, o capaci solo raramente di sintesi di
gonadotropina dotata di funzioni LH, il quadro cli­
nico che causano è dominato dai segni dell'insuffi­
cienza ipofisaria con sintomi associati, dovuti all'ef­
fetto massa esercitato anche su strutture sovrasella-
ri, compreso Tipotalamo.
Quadri clinico-patologici da alterata
secrezione di TSH, tireotropina
Questo ormone, secreto da cellule ipofisarie
basofile per stimolo TRH ipotalamico, oltre a stimo­
lare la secrezione di ormoni tiroidei (tiroxina ed
ormoni correlati) induce anche secrezione di prolat­
& 67 9
tina. L'abolizione della funzione tiroidea (chirurgi­
ca, da irradiazione, da fattori gozzigeni o da patolo­
gie destruenti la tiroide, tiroiditi croniche in parti­
colare) inducendo nell'ipofisi ipersecrezione di
TSH per mancanza della controregolazione negati­
va, operata di norma dagli ormoni tiroidei, sull'ipo­
fisi e sui neuroni ipotalamici secernenti TRH com­
porta iperprolattinemia per gli effetti del TSH sulle
cellule lattotrope (PRL).
La secrezione pulsatile di TSH non ha le escur­
sioni diurne caratteristiche di altri ormoni ipofisari
anche per l'emivita prolungata del TSH. L'iperse­
crezione di TSH causa ipertiroidismo secondario
(ipofisario) o terziario (ipotalamico). Sono eventi
eccezionali anche perchè gli adenomi a cellule
tireotrope sono di solito macroadenomi che causa­
no soprattutto sindromi da compressione. È stata
invece isolata una forma di ipertiroidismo eredita­
rio, a trasmissione autosomica dominante, per
anormalità localizzata sul cromosoma 14q31 che
codifica per i recettori di TSH attivanti le cellule
tiroidee e la secrezione ormonale propria delle stes­
se cellule.
Recentemente si sono identificati quadri di
insufficienza, dovuti a sintesi di TSH inefficace per
anormalità genetiche in lp22 ed anche a sintesi
anormale di recettori del TSH per alterazioni gene­
tiche in 14q31. Altri deficit di TSH accompagnano i
quadri complessi di deficit ipofisari plurimi causati
da compressione o distruzione del parenchima ipo­
fisario, del peduncolo o dell'ipotalamo e già più
volte richiamati.
Quadri clinico-patologici da alterata
secrezione di ACTH, orm one
adrenocorticotropo
La produzione di ACTH è legata alla secrezione
della Pro-Opio-Melano-Cortina (POMC), da parte
delle cellule basofile (amfofile) delTadenoipofisi.
Dal clivaggio di POMC derivano: l'ACTH, la beta-
lipotropina, la beta-endorfina, l'ormone melanotro-
po (MSH), la proteina simil corticotropa del lobo
intermedio (Corticotropin-Like-Intermediate lobe
Protein - CLIP) e la met-encefalina (Fig. 4).
Mentre l'ACTH stimola la sintesi e la secrezione
surrenalica di cortisolo, altre molecole della POMC,
e la gamma melanocortina in particolare, esercitano
un controllo sulla secrezione di aldosterone. La pro­
duzione di ACTH segue, come le altre tropine, il
controllo pulsatile che l'ipotalamo esercita nella
produzione del CRH (vedi Fig. 7, Cap. 6.2 Ipotala-
mo). Oltre che da cellule ipofisarie specifiche, la
POMC viene prodotta anche in altre sedi come l'en­
cefalo, la neuroipofisi, il tessuto linfatico ed i tumo­
ri a cellule basofile/amfofile dell'adenoipofisi.
Dalla POMC prodotta dai neuroni secretori dell'i­
potalamo derivano endorfine ma non ACTH; da
quella prodotta dai tumori ipofisari a cellule corti-
cotrope derivano molecole di ACTH abnormi (big e
6 8 0 ìs Adenoipofisi
big-big ACTH) nonché la CLIP. Ovviamente questi
metaboliti hanno azioni diverse rispetto a quelle
deir ACTH che deriva dal fisiologico metabolismo
della POMC ipofisaria. Fra queste, la beta endorfi-
na e la encefalina esplicano funzioni inibitorie sulla
secrezione di ACTH; secrezione che viene invece
stimolata da CRH ed anche dalla vasopressina e
dalTangiotensina.
Il ritmo circadiano di produzione dell'ACTH ha
il picco massimo in coincidenza con l'alba. L'asse
ipotalamo-ipofisi-surrene viene comunque impe­
gnato soprattutto dalla risposta allo stress. Parteci­
pa, inoltre, con azioni reciproche, alla regolazione
delle funzioni del SIC. Al proposito si veda: correla­
zioni immuno-endocrine.
S indrom i da d e fic it d i ACTH. Anche per la
POMC/ACTH sono state identificate condizioni di
modificazioni del gene responsabile della sintesi di
molecole abnormi. Una mutazione cromosomica
puntiforme in 2p23.3 genera ima condizione di
insufficienza surrenalica con obesità. Altro quadro
di obesità è connesso con alterazioni genetiche di
recettori per la melanocortina per mutazione punti­
forme in 18q22. La trasmissione è autosomica
dominante. Infine è stato segnalato un quadro clini­
co di insufficienza surrenalica, a trasmissione auto­
somica recessiva, per mutazione puntiforme in
18pll.2 del gene responsabile della sintesi di recet­
tori per l'ACTH, che, abnormi, sono inefficaci. Defi­
cit di ACTH sostiene anche la sindrome di insuffi­
cienza surrenalica causata dalla sospensione
improvvisa - ed impropria - di terapie con cortico­
steroidi: è insufficienza reversibile che deve essere
considerata, e trattata sempre, prima di sospendere
questa terapia ormonale. In questi casi l'insufficien-
za surrenale dipende dall'atrofia dei surreni causa­
ta dal blocco - protratto - della secrezione di ACTH
operata, con meccanismo di feed back negativo, dai
corticosteroidi somministrati per le finalità della
terapia. È condizione di insufficienza acuta e molto
severa - sindrome da sospensione di trattamenti
con cortisone - che richiede provvedimenti urgenti.
Infine quadri anatomoclinici di insufficienza surre-
nalica sono causati dalTipofisectomia oppure dalle
lesioni destruenti le strutture ipotalamo-ìpofisarie
più volte richiamate.
Sindromi da iperproduzione di ACTH. Sono genera­
te per lo più dagli adenomi ipofisari secementi
POMC, ACTH e soprattutto ACTH anormali: si
tratta di microadenomi che, in oltre T80% dei casi,
sono funzionanti e tali da non compromettere le
funzioni endocrine dell'ipofisi, se non quella adre-
nocorticotropa, sostituita appunto dalla secrezione
delle cellule del tumore. Il quadro clinico è quello
del morbo di Cushing ipofisario, distinguibile da
quello surrenalico per Tiperplasia armonica dei due
surreni e per la iperpigmentazione melanica della
cute.
Insufficienza adenoipofisaria globale
Le prime descrizioni di panipopituitarismo
risalgono a Simmonds (1914) che ha introdotto,
nella descrizione della sindrome, la nozione di
cachessia endocrina. Attualmente la cachessia non è
considerata la conseguenza del deficit ipofisario
potendo viceversa esserne una delle cause. Nel
1937 Sheean descriveva un quadro clinico definito
di "panipopituitarismo acuto": è la malattia di
Sheean, o "necrosi ipofisaria post-partum", che rap­
presenta la forma pura e globale di insufficienza
dell'ipofisi anteriore, già considerata.
Clinicamente conviene distinguere l'insufficien­
za adeno-ipòfisaria delTadulto da quella del bambi­
no. Per entrambe le condizioni vengono descritte
forme di ipopituitarismo globale e forme di insuffi­
cienza ipofisaria parziale o isolata.
Insufficienza ipofisaria dell'adulto. Insorge dopo la
pubertà e, nella variante completa o sindrome di Sim­
monds, rappresenta un quadro più frequente nel sesso
femminile (rapporto 2:1). In genere il decorso è croni­
co, raramente ad esito fatale. Sono pazienti con segni
indiretti prevalenti di insufficienza ipofisaria, per
mancata attivazione delle ghiandole bersaglio (tiroi­
de, corticosurrene, gonadi). AU'ipotiroidismo conse­
guente si accompagna il quadro del mixedema tipico;
l'ipocorticosurrenalismo è responsabile di astenia,
ipotensione ortostatica, sindromi ipoglicemiche, crisi
lipotimiche, compromissione delle risposte neuroen­
docrine allo stress; l'insufficienza gonadica nella
donna si manifesta con amenorrea associata a caduta
della libido e, nell'uomo, soprattutto con impotenza.
In entrambi i sessi si può associare infertilità. Obietti­
vamente è possìbile osservare anche:
- pallore cutaneo per lieve anemia;
- depigmentazione mucosa e cutanea, particolar­
mente evidenti a livello del capezzolo per deficit
di MSH;
- atrofia della cute e degli annessi;
- regressione dei caratteri sessuali secondari.
La diagnosi di certezza viene posta, dimostran­
do ima netta diminuzione del tasso ematico degli
ormoni ipofisari. Cause della sindrome sono, oltre
al Sheehan nelle donne, le lesioni destruenti,
infiammatorie, vascolari e tumorali dell'ipofisi
(Figg. 36 e 37). Oltre alle lesioni ipotalamo-ipofisa-
rie, il quadro anatomo-patologico comprende:
- atrofia surrenalica interessante la corticale e in
particolare le zone fascicolata e reticolata; la
midollare conserva invece un'aspetto morfolo­
gico regolare ed è marginata da una fascia fibro-
collagena; anche la capsula fibrosa dei surreni
risulta ispessita;
- atrofìa tiroidea con riduzione dei follicoli, dimi­
nuzione della colloide ed appiattimento dell'e-
pitelio che è morfocitochimicamente ipofunzio-
nanfe. Lo stroma è aumentato (non solo relativa-

Fig. 36 - Reperto da risonanza magnetica delia regione ipotala-
mo-ipofisaria in soggetto con quadro ciinico da voluminosa
massa neoplastica occupante la sella turcica ed in parte la regio­
ne sovrasefiare. (Da Crepaldi e Baritussio: Trattato di Medicina
interna, Piccin Ed. Padova 2002).
Fig. 37 - Voluminosa massa neoplastica - da linfoma - occu­
pante la regione ipotalamo ipofisario, responsabile di comples­
so clinico con deficit plurimi da effetto massa. (RMN). Da Cre­
paldi e Baritussio: Trattato di Medicina Interna,Piccîn Ed. Pado­
va 2002).
mente) per infiltrati linfocitari e talvolta per
fibrosi che generano il quadro morfologico della
tiroidite cronica atrofica;
- atrofia testicolare per atrofia dell'epitelio semi­
nifero nel quale persistono le cellule del Sertoli e
rari spermatogorri; le membrane basali dei tubu­
li seminiferi assumono aspetto ialino; l'epitelio
interstiziale di Leydig va incontro a grave atro­
fia fino a scomparire del tutto. Anche gli organi
del tratto genitale sono atrofici (epididimo,
vescichette seminali, prostata);
- atrofia ovarica con scomparsa dei follicoli secon­
dari e terziari nonché degli eventi di maturazio­
ne follicolare e dei processi di formazione dei
corpi lutei. Nello stroma, aumentato, persistono
Bibliografia essenziale sì 681
solo i follicoli primari. Si associa atrofia di tutti
gli organi del tratto genitale;
- ipotrofia dei parenchimi, della muscolatura
scheletrica e miocardica.
Insufficienza ipofisaria del bambino. Insorge prima
dello sviluppo puberale. Di questo quadro si distin­
guono:
- una variante completa: il quadro clinico, oltre
che con la insufficienza delle ghiandole bersa­
glio (tiroide, surrene), si caratterizza per il nani­
smo, segno dominante il quadro clinico. Il pani-
popituitarismo nel bambino riconosce come
causa principale il craniofaringioma. Gli altri
tumori (amai'to ma, glioma, pinealoma) sono più
rari. Sono ormai di raro riscontro anche le forme
secondarie a meningiti e ad encefaliti della base
(tubercolari, luetiche, meningococciche).
- una variante incompleta: il deficit isolato di GH
non è raro, e si manifesta a partire dal 2° anno di
vita (il bambino in genere, alla nascita, è di sta­
tura normale). Quadri di rallentata o ritardata
crescita che incidono dopo il 4° anno di vita deb­
bono far pensare a cause acquisite (craniofarin-
giomi) più che al deficit isolato di GH. Questo
nanismo ipofisario è definito armonico in oppo­
sizione al nanismo tiroideo che è disarmonico. II
deficit è già stato descritto con i quadri clinici
patologici da alterata secrezione di GH.
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6 4a . Stress:
fisiopatologia
e quadri
anatomo-clinici
G.M. Mariuzzi, R. Alberti, L. Mariuzzi

come sono le catastrofi, gli incidenti devastanti

| Cenni di fisiopatologìa come quelli stradali o quelli bellici, i lutti. Dall'inda­
Il termine stress è stato introdotto, in biologia, gine richiamata è risultato ancora che esente da
da Walter Cannon (1935) per indicare fattori, even­ stress è oggi circa il 22% della popolazione, mentre
ti e/ o condizioni (stressanti o stressors) che, nell'or- è circa il 20% quella molto stressata.
ganismo animale, evocano un complesso di modifi­
cazioni neuro-umorali in grado di adeguare, con
alterazioni anche rilevanti, l'equilibrio interno -
biologico, endocrino, umorale, organico - per attua­ STRESS
re un adattamento, un'omeostasi idonea alle esi­
genze create dallo stress (Fig. 1).
L'adeguamento dell'omeostasi deriva da un CENTRI NERVOSI SUPERÌOR1
insieme di risposte organizzate che sono: ELABORAZIONE Dì STIMOLI
• istantanee e sostenute da risposte del sistema
nervoso simpatico (SNS); AMIGDALA :
• ritardate, neuroendocrine ed umorali, che met­ NUCLEO
tono in circolo gli ormoni necessari all'adatta­ CENTRALE
mento richiesto per la "difesa".
Incidenza e ruolo reale dello stress vengono RITMO CIRCADIANO 1IPOTALAMO |
oggi considerati con maggiore attenzione tuttavia
non del tutto sufficiente. Un sondaggio recente di
Astra Demoskopea (Cavalieri), riportata da L'E­
spresso (10 marzo 2005), segnala che lo stress incide
in circa il 78% della popolazione adulta, essendo
molteplici, e spesso plurimi in singoli individui, gli
eventi stressanti -sovrapposizione di stressors-. Nel
campione indagato, corrispondente a 47 milioni di
soggetti adulti di età compresa fra i 14 ed i 79 anni,
accusava sofferenze il:
® 56.5% per le istanze della fretta nella vita quoti­
diana;
• 47% per ingiustizie patite in continuazione;
• 44% per la monotonia esistenziale; RILASCIO AD e NAD
• 38% per rapporti di contrasto continuo con
soggetti aggressivi; IMMISSIONE IN CIRCOLO
@ 24,6% per malattie severe, soprattutto croniche e DI AD e NAD (effetti sistemici)
limitanti;
• 24,2% per frustrazioni legate all'attività lavorativa. Fig. 1 - Risposta istantanea deli'asse SNS-MS agli stress.
SNS: Sistema Nervoso Simpatico; NAD: NorAdrenaiina; MS:
Queste cause non considerano in dettaglio gli Midollare Surrenale; linea contìnua: stimolo; linea tratteggiata:
eventi responsabili di stress molto intensi o severi inibizione.
6 8 4 ì2 Stress: fisiopatologia e quadri anatomo-clinici
La risposta dell'organismo allo stress comporta guamenti che vengono sempre attuati. Perché:
l'attivazione di meccanismi di difesa idonei ad " .... nessuna delle grandi forze della materia è tanto
affrontare e superare il danno connesso con l'even­ efficiente quanto la capacità di difesa e di adattabi­
to stressante incidente. Essendo molteplici gli stress lità degli esseri viventi di fronte ad ogni mutamen­
possibili, le risposte dell'organismo sono diversifi­ to. In ogni uomo vi è forse un parallelismo tra vita­
cate per intensità e modalità di attuazione Tuttavia lità ed entità dell'adattabilità." (Selye 1950).
la risposta essenziale, pur composita, ha momenti, All'esordio le risposte allo stress (Reazione di
costanti e stereotipi, che coinvolgono, in prima Allarme, RA) consistono nell'attivazione istantanea
istanza, il Sistema Simpatico Midollare Surrenale - dell'asse Ipotalamo-Sistema Simpatico-Midollare
SSMS - e l'asse endocrino ipotalamo-ipofisi-surre- Surrenale (AISSMS), seguita, anche a distanza di
ne - AEIIS molte ore, dalla risposta ad ogni mutamento umo­
È subito evidente che gli adeguamenti neuro­ rale di AEIIS che aña fine esita nella ipersecrezione
umorali evocati da stress di lieve entità, come può di corticosteroidi glicoattivi.
essere una variazione abnorme della temperatura L'asse ISSMS è un sistema integrato, capace di
ambientale, differiscono, anche molto, da quelli, di risposte immediate con liberazione di adrenalina,
ben diversa intensità, che vengono evocati da un noradrenalina e di altri neurotrasmettitori (Tab. 2 e
grave incidente stradale, da malattie molto severe eFig. 1), risposta composita che provvede a mante­
di lunga durata o da traumi psichici di notevole nere l'omeostasi regolando, o adeguando alla
nuova condizione: la pressione arteriosa, il flusso
intensità e durata. Stress deH'ordine di questi ultimi
eventi, sono in grado di imporre deviazioni neu­ ematico ai vari organi e tessuti in modo differenzia­
roumorali, e quindi dell'equilibrio interno, in qual­to, il volume piasmatico, la disponibilità di ioni e
che modo anche incompatibili con la vita. metaboliti energetici. All'ipotalamo posteriore ed al
Ricerche sistematiche sulla fisiopatologia dellonucleo paraventricolare compete il coordinamento
stress sono state condotte da Hans Selye (1936) che, sottocorticale delle risposte, che consiste in partico­
per il complesso delle risposte neuroendocrine, ha lare: nel rilascio immediato di noradrenalina dalle
proposto il termine di Sindrome generale di adatta­ terminazioni nervose postgangliari del SNS e di
mento. adrenalina-noradrenalina dalla midollare del surre-
ne. Questi ormoni esplicano, su tessuti e cellule ber­
saglio, effetti diversi a seconda dei recettori specifi­
Sindrome G en erale di Adattamento (SGA)
ci (- alfa e beta - espressi dai bersagli specifici) ai
Il termine acronimo SGA intende sottolineare il quali si legano. Essendo legami privilegiati: per la
coinvolgimento generalizzato dei sistemi di difesa noradrenalina i recettori alfa, mentre l'adrenalina si
e, ad un tempo, il carattere adattativo degli ade­ lega ad entrambi i recettori (Tab. 3).

Eventi responsabili di stress Sedi di produzione dei;

neurótrásmettítorí
Stress ógni condizione fìsica, chimico, psichica/
biologica, medica, etc. ■ . V^ :•;j- Sedi delia sintesi jNeurofrasmettitori

- capace di causare squilibri umorali con alterazioni del- Nucleo laterale della j Noradrenalina
l'omeostasi sostanza reticolare, locus
- di evocare adeguamenti soprattutto neuroendocrini per coeruleus, nucleo de! tratto
un nuovo equilibrio interno (omeostasi) adeguato alla solitario, cellule dei gangli
nuova condizione creata dallo stress spinali

Agenti e condizioni che causano stress acuto (acute Nucleo arquato ipotalamico joopamina
stressing disorders), (ÁSD)
Nucleo sovraottico e del | Serotonina
- Agenti fisici: traumi gravi, schiacciamenti, incidenti rafe dorsale il ' ' . - . - '
(auto, aereo...)
- Eventi psichici: traumi psichici violenti, pericolo di morte 1potala mo posteriore ! GABA (acido gamma-
(vissuto), morti improvvise di parenti o amici, disagio | amino-butirrico)
psichico grave 1"".... .
ipofalamo-eminenza ¡Acetilcolina
-Chirurgici (psico-fisico): chirurgia pelvica, chirurgia mediana
addominale, anestesia protratta, sconforto e percezione I
dolore
 Cenni di fisiopatologia ^ Ó85

Funzioni recefforiali La risposta neuro-simpato- midolla re

istantanea
Recettori Funzioni Nv È evocata dallo stress, e vede coinvolte in prima
istanza, le funzioni corticali che percepiscono lo
- Alfa 1 Vasocostrizione stress: il sistema limbico - amigdala, ippocampo-
(soprattutto per gli stress a forte componente emo­
- Alfa 2 zionale); il locus coeruleus, e la sostanza reticolare
Inibizione di: del bulbo (Figg. 2 e 3). Strutture connesse tutte con
- secrezióne insulinica
- rilascio di noradrenalina l'ipotalamo posteriore e con la catena simpatica gan­
gliare discendente del midollo spinale (neuroni pre
e post gangliari). Alla midollare del surrene perven­
- Beta 1 - modificazioni attività gono, lungo i nervi splancnici, fibre simpatiche pre­
cardiaca gangliari che evocano, nelle cellule cromaffini, la
- lipolisi
secrezione e la liberazione di adrenalina (85%) e di
noradrenalina (15%) (Fig. 2). Questi ormoni, una
- Beta 2 -vasodilatazione volta prodotti, vengono immessi direttamente nella
- broncodifatazione circolazione sanguigna. L'ipotalamo, a sua volta, è
- neoglicogcncsi v controllato da impulsi nervosi centrali e periferici,
-glicogenolisi nonché umorali, con azioni di stimolo e di controre­
golazione negativa (Fig. 4). La funzione di controllo
- Beta 3 -termogenesi inibitorio operata sull'asse AIIS da centri nervosi

STRESS

ENCEFALO CORTECCIA

f e i " .

Fig. 3 - Controllo operato da neuro-trasmettitori sulla secrezio­

Fiq. 2 - Risposta di difesa istantanea simpatìco-medulio-surre-
nalica con aumento dell'apporto ematico nei distretti impegna-
ti nella reazione di difesa e associata broncodilatazione.
AD: Adrenalina; NAD: NorAd rena lina; linea continua: stimolo.
ne di CHR.
Linea continua: stimolo; linea tratteggiata: inibizione.
5HT: 5 idrossi-triptamina; GABA: acido gamma-amino-butirri-
co; AD: adrenalina; NAD: noradrenalina; P!F: fattore di inibi­
zione della prolattina; ACH: acetil-colina; HA: ¡stamina; CRH:
Cortìcotropic Releasing Hormone; ACTH: AdrenoCorticoTropic
Hormone.
686 « Stress: fisiopatologia e quadri anatomo-clinici
Fig. 4 - Effetti dell'attivazione deil'asse ipotaiamo ipofisi surrene,
evocata da stress: risposta ritardata, prevalentemente umorale.
ACTH: AdrenoCorticoTropic Hormone; ADH: Antidiuretic Hormo­
ne; APV: Area Peri Ventricolare; CRH: Corticotropin Releasing
Hormone; POMC: Pro Opio Melano Cortin; SIC: Sistema Jmmuno-
Competente; linea continua: stimolo; linea tratteggiata: inibizione.
superiori è affidata alla liberazione di neurotrasmet­
titori, in particolare il GABA prodotto dall'ipotala-
mo posteriore (Fig. 3). L'inibizione controlla negati­
vamente la produzione di GnRH da parte dei neu­
roni ipotalamici che lo secernono. Analogo effetto
esplicano le benzodiazepine.
Al coordinamento/integrazione delle risposte
neurovegetative immediate, partecipa soprattutto il
Locus Coeruleus (LC, Fig. 1), formazione della
sostanza grigia del ponte, prossima al pavimento
del IVo ventricolo, le cui connessioni, a mezzo dei
ratti per vìa Ventricoli-cerebrali
- Incremento catecolamine nei plasma
- Aumento di vasopressina nel plasma
- Vasocostrizione splancnica e renale
-Aumento glieerma; pressione arteriosa; frequenza car­
diaca
-Anoressia
- Diminuzione libido e attività sessuale
neuroni adrenergici, sono dirette, per fasci neurona­
li ascendenti, all'ipotalamo, al sistema limbico, alla
corteccia cerebrale; per vie discendenti, al midollo
spinale (neuroni pregangliari simpatici) ed alla
midollare del surrene. La stimolazione sperimenta­
le dell'ipotalamo posteriore (Tab. 4) (sistema di
coordinamento delle reazioni di difesa) causa infat­
ti aumento della pressione arteriosa, della tempera­
tura corporea, della frequenza cardiaca e della vigi­
lanza; inoltre aumento del cortisolo circolante, della
glicemia. Induce inoltre vasocostrizione splancnica
e renale, broncodilatazione, vasodilatazione coro­
narica e dei vasi della muscolatura scheletrica (Tab.
4 e Fig. 4). Anche la stimolazione dei neuroni del LC
attiva lo stato di vigilanza/allerta, aumenta l'ap­
porto ematico a cuore, polmoni e muscolatura sche­
letrica nonché le risposte adrenergiche. I suoi neu­
roni esprimono inoltre recettori alfa che, eccitati,
inibiscono il rilascio di Na, le funzioni vegetative ed
endocrine.
Questa prima risposta allo stress conduce sem­
pre al rilascio di noradrenalina dalle terminazioni
simpatiche postgangliari e di adrenalina/noradre­
nalina dalla midollare del surrene. DaU'insieme di
queste strutture, dipendono le modificazioni ricor­
date concernenti il controllo continuo:
• della pressione arteriosa;
• la distribuzione e l'entità del flusso ematico nei
vari organi e sistemi;
• l'apporto di metaboliti agli stessi compreso il
glucosio;
• il grado della vigilanza e tutti gli adeguamenti
necessari per attuare una reazione di difesa.
La risposta ritardata
La risposta ritardata neuro-endocrina (Tab. 5),
operata dall'AIIS, dal canto suo, comporta modifica­
zioni in prevalenza umorali per secrezioni ormonali
che, evocate in successione nella catena degli organi
delTAIIS, richiedono i tempi propri della secrezione,
deH'immissione in circolo, del trasporto, della rice­
zione, della elaborazione dei segnali chimici e della
secrezione dei vari ormoni terminali (Tab. 6). Per­
tanto ogni risposta umorale ritardata per essere
compiuta, segue, anche di molte ore, quella istanta­
nea neurovegetativa. È, ancora e sempre, l'ipotala-
jjjjj^ protratti (Cronic Stress
- Stress somato-psichiti periodici sopratutto se protratti o
ripetuti come, eventi bellici, pressione psicologica, torture
- Malattie croniche (cardiache, polmonari, meta boi iche,
ecc.)
- Infezioni croniche come TBC, AIDS, epatiti
- Terapie protratte come con steroidi ed antiflogistici non
steroidei

ino che, a seguito degli stimoli ricevuti, soprattutto
dal sistema limbico, elabora e dà inizio alla risposta
umorale ritardata con la secrezione di CRH da parte
dei neuroni secretori parvicellulari del nucleo para­
ventricolare (Fig. 3). Il CRH trasferito dairipotalamo
all'adenoipofisi, per via prima nervosa e poi emati­
ca, si lega ai recettori specifici delle cellule basofile
adrenocorticotrope le quali secernono POMC da cui
derivano, in particolare, ACTH, cortisolo ed endor-
fine (Tab. 7 e Fig. 7). . trollano, per controregolazione, la secrezione tanto
L'iperproduzione di POMC dipende dal fatto che
gli stimoli nocicettivi, percepiti dal SNC, attivano
Variazioni di secrezioni ormonali ed
sistemici
Modificazioni Effetti sistemici ^ ;■%;A\: ;■
:■
Iper produzione - incremento attenzione, vigilanza,
adrenalina e nor­ memoria, stato di veglia;
adrenalina - Vasocostrizione nella cute, appa­
rato digerente e reni: aumento
pressione arteriosa;
- inibizione attività di cellule per
secrezione di insulina da insule
pancreatiche: iperglicemia;
- Aumento attività cardiaca: tachi­
cardia, coronarodilatazione (effet­
to recettori beta);
- Vaso dilatazione della muscolatu­
ra scheletrica;
- Aumento funzionalità respiratoria:
broncodilatazione (per effetto
recettori beta)
ipersecrezione ~ Effetti sul SIC: deficit immune;
neurotrasmettitori - Aumento pressione arteriosa, riten­
ipotalamici con zione di Na e aumento volume pia­
stimolo per CRH- smatico
ACTH- glicocorti­ - Ipersecrezione glicocorticoidi
coidi- endorfine
- Neoglicogenesi dalle proteine:
iperglicemia
Iperproduzione di - Riduzione percezione fatica/dolore
POMC-endorfihe Euforia, inibizione SIC
Ridotta produzione - Inibizione funzioni gonadiche:
GnRH, FSH, LH e delia secrezione steroidi sessuali e
di ormoni sessuali della gametogenesi; atrofia gona­
dica
Ridotta produzione - Compromissione deil'accrescimen-
GHRH e GH to in età prepuberale
Iperproduzione VP - Aumento pressione arteriosa
- Sovraccarico cardiaco per somma
di eventi ipertensiogeni
- Ipertrofia cardiaca, cardiopatia, se
le condizioni menzionate persistono
Cenni di fisiopatologia 687
direttamente il sistema limbico che produce segnali
neurotrasmettitori (Tab. 8) in modo correlato con
l'intensità e durata dello stress. I segnali limbici rag­
giungono i neuroni parvicellulari, soprattutto quelli
dei nuclei paraventricolari deiripotalamo, e del
nucleo arcuato, che secernono CRH e quindi POMC.
Le endorfine, che derivano dall'ipofisi e diretta-
mente dal nucleo arcuato (Figg. 5, 6 e 7) esplicano
funzioni diverse: in particolare inibiscono, e con­
di" CRH che di ACTH. Inoltre attuano un'azione
analgesica centrale, necessaria per superare l'im ­
patto con lo stress e per limitare il danno nocicet-
tivo, causato sempre dallo stress. Possono anche
evocare senso di euforia -effetto endorfine- che
non è sempre atteggiamento positivo. L'ACTH,
invece, trasferito per via ematica, si lega ai recetto­
ri delle cellule della corteccia surrenale -, zona
fascicolata- mducendo, nelle stesse, sintesi e libe­
razione di glicocorticoidi (Fig. 4). A questi si deb­
bono le azioni metaboliche che a loro sono pro­
prie: in particolare la neoglicogenesi con l'ipergli-
cemia, nonché gli effetti inibitori sulle risposte cel­
lulari ed umorali del SIC. E da sottolineare ancora
che gli stress, soprattutto severi e persistenti, per-
Modificazioni citologiche ipofi sarie
indotte da stress cronici
- Iperplasia e ipertrofia, anche extrazonale, diffusa delle
cellule ipofisa rie ACTH oltre il 35-40%; valore norm.
circa 20-30%
- Riduzione ed ipotrofia delle cellule acidofile GH <30%;
valore norm. circa 40-50%
- Riduzione marcata ed ipotrofia delle cellule basofile Gn
<5-8%; valore norm. circa 15%
- Aumento, anche extrazonale, fin oltre il 30% (vai. norm.
circa 10-20%) e ipertrofia delle cellu le acidofile PRL,
prolattiniche
Alterazioni organiche e funzionali
indotte dallo stress ;
Ipersecrezione ipotalamica di CRH
iperplasia surrenalica ed iperproduzione di cortisolo;
Ipersecrezione AVP: ipertensione e possibile cardiopatia
ipertensiva negli stress molto protratti; iperproduzione
ai endorfine
Ridotta secrezione ipotalamica di GnRH ed ipofisaria di
gonadotropi ne
Atrofia gonadica ed ipogonadismo con ipofertilità/ste­
rilità
Ridotta secrezione di GH e compromissione dell'accre­
scimento scheletrico nell'infanzia
■Gastrite erosiva e/o ulcera gastrica
Iperproduzione di endorfine
Compromissione funzioni SIC
688 Stress: fisiopatologia e quadri anatomo-clinici

STRESS
STRESS
SISTEMA L1MBIC0 V
S TIM O LI
S IS TE M A N.C.
N O C iC E T T IV l
ELABORAZIONE AD. NAD, ACH
STIMOLI ISTAMINA
A FFA TIC A M EN TO S IS T E M A
SEROTONINA
ISTAMINA LI MB ICO
DOPAMINA-PIF
ì .f
I NUCLEO ARCUATO N EU R 0T R A S M ETTITOR]
I
CRH
p|pJ SECREZiONE
CONTINUA IPOTALAMO

I *
1POMC]
I y :
I OPPIOIDI
I ENDOGENI ■—E N D O R F IN A B E T A < ~ ~ P 0 M ( > H IPO FISI

_JL_
IPOTALAMO E U FO R IA A C T H ~ ~ > G L IC 0 C 0 R T iC 0 1 D I
NUCLEI PREOTTICI IN IB IZ IO N E FU N Z IO N I
GON A D I
GnRH-
,<v- IPOFISI Fig. 6 - Produzione di endorfine evocata da stress intensi e/o
li ripetuti.
FSH
ATROFIA ATCH: AdrenoCorticoTropic Hormone; POMC: Pro Opio Mela­
GONADI no Cortina; linea continua: stimolo; linea tratteggiata: inibizione.

GAMETOGENESI E
STEROIDOGENESI
INIBITE
Fig. 5 - Meccanismi della compromissione della funzione
gonadotropa causata da stress.
ACH: Acetiicolina; ÄTCH: AdrenoCorticoTropic Hormone;
AD: Adrenalina; FSH: Follicle Stimulating Hormone; GnRH:
Gonadotropin Releasing Hormone; LH: Luteinizing Hormone;
NDA: NorAdrenalina; PSF: Prolactin Inhibiting Factor; POMC:
Pro Opio Melano Cortina; linea continua: stimolo; linea tratteg­
giata: inibizione; simbolo //: secrezione ridotta o abolita.
cepiti dalla corteccia cerebrale, aboliscono il con­
trollo che il sistema li rabico, e i nuclei della sostan­
za reticolare del ponte esercitano sui nuclei ipota-
lamici secernenti CRH: l'effetto è la sospensione
del ritmo circadiano di produzione del CRH,di
ACTH e cortisolo.
Così la produzione di CRH, ACTH e cortisolo
diviene continua. Ne consegue iperplasia ed iper­
trofia della corteccia surrenale ed ipercortisolismo
(Figg. 8 e 9).
Infine concomita anche una attivazione dei
neuroni magnocellulari del nucleo paraventrico­
lare cui consegue ipersecrezione di AVP. Questa,
oltre ad incrementare la produzione di CRH,
POMC ed ACTH, esplica il suo effetto ipertensi-
vo e, negli stress protratti, cardiopatia e cardio-
megalia.
Deficit funzionali per deviazione secretoria
dell'AIIS
Accanto alle risposte di attivazione funzionale,
gli stress protratti causano anche adeguamenti per
deficit di alcune funzioni endocrine, perciò consi­
derabili di lusso o non essenziali (Mariuzzi 1953).
Di maggior rilievo è la inattivazione, o la riduzio­
ne significativa, a seconda dell'entità e della dura­
ta della condizione di stress, delle funzioni dell'as­
se ipotalamo-ìpofisi-gonadi con compromissione
delle secrezione di GnRH ipotalamico, delle gona-
dotropine ipofisarie FSH ed LH (Fig. 10) nonché
degli ormoni steroidi sessuali (Tab. 8 e Fig. 5). Si
tratta in sostanza di una radicale variazione del-
Tattività funzionale dell'adenoipofisi (deviazioni
secretorie da stress) che accanto all'attivazione
della funzione ACTH vede compromessa la pro­
duzione di altre tropine e delle gonadotropine in
particolare. Analoga compromissione riguarda
anche Tasse che governa la secrezione delTormone
somatotropo - GH - (Fig. 11), con conseguenze
diverse nei bambini e negli adulti (Tab. 9). Viene
compromessa, per difetto, anche la produzione di
IGF1, fattore di crescita, prodotto dal fegato per
stimolo GH, attivo su tutti i tessuti e sullo schele­
tro in particolare.
Per le conseguenze sulle funzioni del SIC (Fig.
4), si veda il capitolo dedicato alle correlazioni
immunoendocrine.
 Cenni di fisiopatologia & 689

Fig. 7 -
Risposte evocate da stress sui principali assi funzionali:
1. @ Asse ipotalamo-neuroipofisi: risposta umorale.
2. @ Asse ipotalamo-ipofisi-surrene: risposta umorale ritardata.
3. © Asse ipotalamo-endorfine: risposta umorale.
4. © Asse ipotalamo-sistema simpatico (SNS) e midollare surrenalica (MS): risposta neurovegetativa istantanea.
NPV: Nucleo ParaVentricolare; APV: Area Peri Ventricolare; AD: Adrenalina; NAD: NorAdrenalina; CRH: Corticotropin Releasing
Hormone; POMC: Pro Opio Melano Cortina; SIC: Sistema Immuno Competente.
6 9 0 ss Stress: fisiopatologia e quadri anatomo-clinici

Fig. 8 - Adenoipofisi di soggetto di 52 anni affetto da patologie croniche per incidente stradale drammatico complicato da lesio­
ni toraciche ed addominali, sottoposto a trattamenti terapeutici plurimi, anche chirurgici, sopravissuto in condizioni persistenti di
grave disagio psichico, deceduto per complicazioni respiratorie e cardiocircolatorie; Pinaagine immuno-citochimica con anticorpi
anti-ACTH mette in evidenza un'iperplasia accentuata delle cellule amfofiie-ACTH, diffusa anche neile regioni alari. (RICCh. con
anticorpi anti-ACTH, 150 e 400X).

IH Quadri dì patologia connessi

Fig. 9 - Surrene del caso relativo alla Fig.8; ('iperplasia accen­
tuata - entità dell'estensione - della zona fascicolata, ¡'ipertro­
fia delle sue cellule e la morfologia dei loro nuclei denotano il
grado elevato dell'attivazione funzionale evocata dalla condi­
zione protratta di stress; (ematossilina-eosina, 250 X).
con lo stress
Lo stress, nella maggior parte dei casi, induce
adeguamenti nervosi ed umorali che sono senz'altro
utili o necessari, per il mantenimento delTomeostasi.
La produzione istantanea di adrenalina e noradrena­
lina comporta un incremento del flusso ematico
negli organi che devono attuare la "difesa" (cuore,
muscolatura scheletrica, encefalo) mentre la produ­
zione di endorfina accresce le resistenze all'affatica­
mento ed attenua o elimina il danno nocicettivo.
Inoltre, incrementando l'attività respiratoria, adegua
l'ematosi alle esigenze attuali. L'aumento della glice-
mia fornisce energia di pronta utilizzazione.
Tuttavia gli stress molto intensi, soprattutto se
protratti e comunque persistenti, possono causare
danni anche severi se non letali.
L'attivazione del sistema simpatico e l'immissio­
ne in circolo di fattori che aumentano la pressione
arteriosaL (vasopressina, corticosteroidi, adrenalina,
noradrenalina, ritenzione di sodio e stimoli vegeta­
tivi) quando persistenti possono:
• causare, o favorire, in soggetti predisposti (disli-
pemia), l'insorgenza di arteriosclerosi;
• creare le condizioni per l'insorgenza di iperten­
sione arteriosa che aggrava le condizioni patolo­
giche già richiamate;
• indurre ritenzione di sodio;
• comportare aumento, anche cospicuo, del carico
del cuore fino a quadri di cardiopatia "ipertensi-
va" da stress.

Fig. 10 - Adenoipofisi del caso relativo
alla Fig.8; marcata riduzione delle cellule
gonadotrope, evidenziate con anticorpi
anti-FSH; le cellule gonadotrope hanno
dimensioni ridotte con equivalenti morfo­
logici, soprattutto nucleari, di inattivazio­
ne funzionale. {RiCCh con anticorpi anti-
FSH, 150 e 400X).
;■§&^ ^ V-"■'
Miff '
I-
* / '•'s rl, s * f# .^
Fig. 11 - Adenoipofisi del caso relativo alla figura 8; riduzio­
ne molto pronunciata delle cellule somatotrope, evidenziate con
anticorpi anti-GH. (RICCh con anticorpi anti-GH, 400X}.
Quadri di patologia connessi con lo stress ® 691
Costante, nel riequilibrio delle attività ipotalami-
che indotto dallo stress, è la riduzione-sospensione
della secrezione ipotalamica di GnRH e quindi delle
funzioni dell'asse connesso ipofisi-gonadi. La conse­
guenza sta nella riduzione/sospensione della secre­
zione ipofisaria di FSH-LH e delle funzioni gonadi-
che (gametogenesi e secrezione di steroidi sessuali)
sostanziate dall'atrofia testicolare. Questo importan­
te complesso di alterazioni dipende in particolare da:
• iperproduzione di CRH che comporta sintesi e
liberazione di POMC, tanto nell'ipofisi che nel
nucleo arcuato dell'ipotalamo, e quindi di
endorfine, esercitando la beta-endorfina effetto
di inibizione sulla secrezione di GnRH da parte
dei neuroni secretori dell'area preottica;
Variazioni delia produzione di
Growth Hormone (OH), causate da
stress
Ormoni che reaolano la secrezione deirormone GH
- GHRH (Growtn Hormone Releasing Hormone) prodotto
da neuroni secretori del nucleo arcuato
Somatostatina (ormone inibitore della secrezione di GH)
prodotta dai neuroni secretori dei nuclei periventricolari
- Dopamina e recettori alfa-adrenergici responsabili del
rilascio di GH dalle cellule ipofisarie acidofile GH: con­
trollano la funzione del GH ipofisario
Stress acuti (esempio le malattie infettive acute)
-Stimolano il rilascio di GHRH ipotalamico e quindi di
GH dall'ipofisi
- Ne consegue incremento (solo temporaneo) dell'accre­
scimento
Stress protratti-persistenti causano invece:
- Riduzione del numero di cellule eosinofile GH nelle ali
ipofisarie (<40%; vai. normali 50%)
~ Produzione di somatostatina che inibisce il rilascio di
GH dall'ipofisi
- Arresto o rallentamento dell'accrescimento scheletrico
692 Stress: fisiopatologia e quadri anatomo-clinici
S 2 3 Q 3 B B | Complessò delle modificazioni
funzionali indotte da stress
Effetti sistemici:
• produzione adrenalina e norad rena lina: Incremento
attenzione, vigilanza, memoria, stato di veglia;
• vasocostrizione nella cute, apparato digerente e reni;
aumento pressione arteriosa;
• inibizione attività di cellule secernenti insulina (insule
pancreatiche): iperglicemia;
• aumento attività cardiaca: tachicardia, coronarodila-
tazione (effetto su recettori beta 2);
• vasodilatazione nella muscolatura scheletrica;
• aumento funzionalità respiratoria: broncodilatazione
(per effetto sui recettori beta 2);
© ipersecrezione vasopressina e ossitocina;
® aumento delia pressione arteriosa e, quando protrat­
ta, sovraccarico cardiaco;
• ipersecrezione di endorfine;
• effetti su SIC: deficit immune per secrezione di CRH-
ACTH-cortisolo;
• ritenzione di Na e aumento volume piasmatico;
• neoglicogenesi dalie proteine: iperglicemia;
• ridotta produzione GnRH, FSH, UH e conseguente
compromissione delle funzioni gonadiche: ridotta
produzione di ormoni sessuali della gametogenesi-
con ipo o infertilità.
• la ipersecrezione di PRL, dipendente dal blocco di
secrezione di PIF-dopamina, esplica ancora azio­
ne dì inibizione nella produzione di GnRH con le
conseguenti ripercussioni negative sulle funzioni
gonadiche di steroidogenesi e gametogenesi. Da
ciò impotenza, sterilità e sintomi connessi;
® anche l'iperproduzione di glicocorticoidi eserci­
ta un effetto di inibizione diretta sull'asse ipota-
lamo-ipofisi-gonadi per azione negativa sui
neuroni ipotalamici GnRH con alterazioni gravi
della spermatogenesi.
Ricerche sperimentali, su ratti e cavie maschi, sot­
toposti a stress intensi e protratti, fisici (nuoto) ed
ambientali (inibizione della libertà di movimento)
(Mariuzzi 1953- Alberti e Mariuzzi 1956), hanno evi­
denziato, accanto alTiperplasìa surrenalica ed all'a­
trofia testicolare, una iperplasia ipofisaria delle cellu­
le basofile ACTH ed una riduzione delle cellule
gonadotrope con atrofia gonadica fino alla sospen­
sione totale della spermatogenesi (Figg. 5 e 6, Tabb. 6,
7e 10) ) ed atrofia delle cellule interstiziali secernenti
steroidi. Alterazioni reperibili anche nell'uomo,
ovviamente se ricercate. E da sottolineare ancora che
il CRH inibisce, tanto direttamente ma soprattutto
per mezzo delle endorfine, gli effetti delle gonadotro-
pine ipofisarie sulle funzioni testicolari e ovariche
steroidogeniche e di gametogenesi in particolare.
Gli stress incidono anche nell'età infantile e
nella prima giovinezza, quando è ancora in atto
l'accrescimento, con effetti opposti. Infatti è quasi
usuale che, dopo malattie soprattutto infettive, i
familiari rilevino e segnalino un aumento staturale
dei figli, che dipende da attivazione temporanea
dell'asse GHRH-GH, con aumeto di liberazione di
ormone somatotropo dalle cellule alfa/acidofile
deiripofisi anteriore.
Invece ha rilievo molto maggiore la riduzione o
sospensione della secrezione e della liberazione di
ormone somatotropo (GH) causata da stress persi­
stenti e protratti per tempi prolungati che compor­
tano una deviazione della funzione secretoria del­
l'asse ipotalamo-adenoipofisi (Mariuzzi 1953) quasi
esclusiva, verso l'ACTH-corticosteroidi surrenalici
con compromissione delle restanti funzioni ipotala-
mo-ipofisarie che persiste finché dura l'incidenza
dello stress. Sono adeguamenti funzionali, ancora
incompletamente chiariti, che vengono attivati da
stress severi e protratti, come possono essere le con­
dizioni della miseria, quelle della prigionia, dei
lager, dei maltrattamenti con sevizie, insomma dei
disagi gravi con sofferenza.
L'attivazione terminale del sistema con l'iperpro-
duzione protratta di corticosteroidi ha sempre effetti
negativi sulle funzioni del sistema immunocompeten-
te, ben documentati dagli eventi infettivi che insorgo­
no spesso dopo "strapazzi" significativi o l'insorgen­
za di manifestazioni tbc in rapporto appunto con con­
dizioni stressanti. Per maggiori dettagli si veda il cap.
delle correlazioni endocrinio-immunologiche
Infine va richiamato il fatto che dopo stress
molto intensi, che abbiano causato una notevole
deplezione surrenalica di steroidi, sono possibili
eventi di insufficienza surrenalica acuta. Soprattutto
quando tale deplezione non possa essere recuperata
se non dopo molte ore, cioè per il tempo necessario
perché la catena di risposte umorali, dall'ipotalamo
al surrene, possa attuare un efficiente recupero della
sintesi degli steroidi surrenalici. Si tratta di un qua­
dro clinico analogo a quello della "sindrome da
sospensione" e, come questa, recuperabile, anche
prontamente, con apporto esogeno di cortisolo.
Le risposte evocate da stress sono molteplici e
composite comportando anche alterazioni dell'equi­
librio elettrolitico per ritenzione di sodio e perdita di
potassio in particolare. Effetti che possono causare
danni funzionali e strutturali della muscolatura
scheletrica con episodi di paralisi. Nei soggetti por­
tatori di feocromocitoma - non ancora diagnostica­
to - gli stress, anche episodici, possono indurre crisi
ipertensive, gravi o gravissime e clinicamente non
altrimenti giustificabili, che possono essere compli­
cate da shock, in assenza di eventi emorragici.
Rilevante e complessa è l'attivazione del sistema
dell'analgesia, necessaria per affrontare il disagio psi­
chico ed i danni somatici connessi con le stimolazioni
nocicettive e con le conseguenze dell'azione diretta
dell'evento stressante, della sua intensità e durata.
L'attivazione del sistema limbico e la produzione di
neurotrasmettitori soprattutto ipotalamici, causano
aumentata sintesi ed ipersecrezione di CRH e quindi
di POMC ed endorfine. Il cui effetto preminente risie­
de certo nella attenuazione del dolore e del senso di
affaticamento ma anche nell'indurre euforia, condizio-

ne non sempre utile l'iella reazione di difesa, ma anche
neH'interferenza negativa sulla produzione di altri
ormoni e delle gonadotropine in particolare (Fig. 6 ).
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6 4b . Correlazioni
L'azione antagonista dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-
Surrene (Hypothalamus Pituitary - Adrenai - Axis
HPAA) e dei glicocorticoidi in particolare, rispetto al
sistema immunocompetente (SIC), è nozione già
ben acquisita. Le setticemie, gli eventi flogistici rile­
vanti, le miliari tbc, gli stress severi-protratti ed altri
eventi ancora attivano l'HPAA con azioni stimolan­
ti integrate ed operate da:
a) citochine prodotte nella sede della flogosi;
b) tossine batteriche;
c) stimoli neuroendocrini evocati dallo stress.
Le citochine, prodotte a cascata (TNF, ILI, 2 e 6),
attivano a loro volta, l'asse HPAA per sintesi e rila­
scio di CRH, AVP e di POMC (ACTH). La conse­
guente ipersecrezione di glicocorticoidi, per ade­
guamento omeostatico di funzioni vitali, contrasta
sia la risposta infiammatoria che quella immunita­
ria (Tabb. l e i , Fig. 1). D'altro canto ogni genere di
ipersurrenalismo-primitivo, secondario o iatrogeni-
co che sia, finché persiste non trattato, così come le
terapie con ACTH o corticosteroidee, causano defi­
cit immunitari, anche gravi. Infatti i corticosteroidi
glicoattivi inibiscono la produzione di globuli bian­
chi, soprattutto linfociti e monociti, nonché le loro
attività funzionali, inclusa la produzione di citochi­
ne. In particolare l'effetto negativo sui monociti
riguarda l'inibizione della loro differenziazione
macrofagica e della espressione degli antigeni di
istocompatibilità di classe 2: quindi delle funzioni
battericida e tumoricida. Anche la reazione di iper­
sensibilità ritardata viene, in qualche modo, com­
promessa (es. risposta al test cutaneo con la tuber-
colina). L'involuzione timica causata dai glicocorti­
coidi dipende almeno in parte dalla attivazione del-
l'apoptosi dei linfociti TH , ma anche dalla produ­
zione ridotta di cellule linfatiche (Tabb. 3 e 4, Fig. 3).
Tuttavia l'azione più studiata del cortisolo,
riguarda l'inibizione della produzione di linfochi-
ne: interleuchine, TNF, interferone gamma, colony
stimulating factor.
Esclusi i casi più frequen ti generati d alle terapie
con cortison ici o con ACTH, nelle condizioni nor­
mali gli adeguamenti plurimi e contrapposti del
sistema endocrino e del SIC modulano le risposte
tessutali/cellulari, infiammatorie ed immunitarie
(sia pronte che ritardate). In particolare nelle rispo­
ste immuni viene inibita soprattutto la risposta Thl
con spostamento dell'equilibrio verso la risposta
endocrino-
immunologiche
G.M. Mariuzzi, L. Mariuzzi
Th2 (Fig. 2), risultando così inibita la risposta umo­
rale a scapito di quella cellulo-mediata, dipendente
appunto dalla sottopopolazione Thl (Tab. 3, Fig. 2).
Così, ad es., gli stress intensi-protratti e le terapie,
specie se protratte, con corticosteroidi AGTH e gli
ipersurrenalismi, compromettono le risposte
immuni e causano patologie:
- attuando deficit immuni;
- evocando eventi immunopatologici;
- favorendo l'insorgenza e l'evoluzione di patolo­
gie autoimmuni.
D'altro canto e per converso, sono diverse o
molte le molecole-citochine, prodotte delle cellule
del SIC, attive sul sistema endocrino. In particolare il
CRH linfocitario e monocitico, esercita azione di sti­
molo sulla secrezione ipofisaria di ACTH e quindi
anche di steroidi glicoattivi. Nella sede delle risposte
immuni e flogistiche, dove vengono sintetizzate e
liberate le citochine ACTH e CRH, queste esplicano
invece una funzione paracrina opposta, cioè di sti­
molo delle risposte flogistiche, e quindi pro-infiam-
matoria. Con questi complessi effetti di coppia per
antagonismo (stimolo-inibizione) il CRH e l'ACTH
giocano un ruolo rilevante nella modulazione delle
risposte infiammatorie e di quelle immunitarie.
Le cellule linfatiche, la cui biologìa è sotto con­
trollo endocrino, producono anche ima POMC e
quindi ima citochina da cui derivano ACTH ed
endorfine. Questi ed altri fattori leucocitari (CRH,
ACTH, AVP), quando prodotti in quantità sufficien­
ti, sono attivi anche sull'equilibrio endocrino, in
particolare sull'asse ipotalamo-ipofisi-surrene su
cui esercitano le loro azioni ormonali specifiche esi­
tanti nella sintesi e secrezione di cortisolo, nonché
nell'azione anestetica-endocrina operata dalle
endorfine (Tab. 2 e Fig. 3).
Le conoscenze in proposito, ancora incomplete
ma in progresso, documentano i rapporti di inte­
grazione dei due sistemi (Tab. 3), endocrino ed
immunitario, anche nelle condizioni di stress. Infat­
ti il SIC attiva funzioni squisitamente endocrine
agendo in particolare sull'asse HPAA; ma il sistema
endocrino, e soprattutto l'asse HPAA, comunque
attivato (Tab. 4), controlla, con effetti prevalenti di
inibizione, le risposte immunitarie e flogistiche.
Queste interazioni complesse (Fig. 3) attuano un
controllo continuo anche della omeostasi immuni­
taria. Equilibrio fragile ed instabile: soprattutto in

Fig. 1 - Relazioni endocri-
no-immunitarie.
situazioni abnormi o di emergenza per terapie
intense con cortisone ed anche per stress severi
come quelli evocati da setticemia; equilibrio che
Ormoni implicati nelle risposte
immunitarie e flogistiche del: SIC
il CRH, oltre che dall'ipofalamo, viene prodotto come linfochina
da leucociti e monociti, nonché dalie terminazioni di nervi di
senso : CRH panierino
La linfochina erti agisce localmente nei tessuti come
immunomodulatore capace anche di proprietà pro-fbgistiche
La POMC prodotta dai linfociti e dai macrofagi, dà origine ad
ACTH - linfochina che, immessa in circolo, stimola la
secrezione di cortisolo
CRH, POMC, ACTH e cortisolo, di origine dalle ghiandole
endocrine, agiscono sulle cellule del SIC inibendo le loro funzioni
Le chitochine (TNFa, interluchine 1-2-3-4-Ó, interferoni alfa e
gamma], ¡mediatori della fioglosi ed i fattori di crescita stimolano
l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene con effetti terminali propri dei
cortisolo
■Linfociti, monociti e macrofagi hanno recettori per CRH e
producono ACTH paracrino come linfochina, che stimola
produzione e differenziazione dei linfociti B-risposta
immunitaria-
Correlazioni endocrino-immunologiche £ 695
può essere ulteriormente compromesso dall'even­
tuale apporto di farmaci attivi sull'uno o sull'altro
sistema o su entrambi contemporaneamente.
Condizionamenti operati dal SIC su
funzionrendocrìne: coiTèlàziòni
neuro-endocrino-immunitarie
C¡fochine, mediatori e fattori prodotti dalie cellule dei
SIC interagiscono con il surrene condizionando le
risposte e l'adeguamento dell'omeostasi agii stress
in particolare.
Linfociti e macrofagi sintetizzano nelle sedi della flogosi,
o del loro accumulo, la pro-opio-melanocortina (POMC)
e quindi l'ACTH nonché le beta endorfine: queste, con
effetti contrapposti, modulano localmente le risposte
immunitarie ed infiammatorie sotto controllo del CRH,
sia centrale che locale
L'ACTH ieucocitario esercita le sue attività anche sul
surrene, (asse ipotalamo-linfocitico-surrenaie)
Le varie cifochine, immesse in circolo, agiscono anche
sull'ipotaiamo inducendovi produzione o liberazione
di fattori ¡potala mici e di CRH in particolare. L'effetto
CRH-ACTH-surrene finisce per esplicare un'azione
antiflogistica e immunosoppressiva attraverso l'azione
dei corticosteroidi
696 & Correlazioni endocrino-immunologiche
Tab. 3 Correlazioni psico-neuro-endocrino- Patologia immunitaria e stress
immuriifarie e risposte integrate
alle condizioni di ipercorHcoidismo Le relazioni fra SIC e stress sono sostanziate dalla
(terapeutico, neoplastìco, da stress) reciprocità dei condizionamenti, oltre che dall'azione
stressante di eventi infettivi, e dalie risposte immunitarie
correlate per:
Steroidi glicoattivi {cortisolo) - il condizionamento operato dal sistema endocrino
sui SIC e sulle sue risposte;
Hanno efficacia immuno soppressiva ed antiflogistica. - ie azioni dirette delie citochine prodotte da cellule
Nella patologia da stress, ad esempio, hanno immunocompetenii attivate sul complesso
efficacia anche nel controllo delia flogosi e dei danni da neuroendocrino.
flogosi, soprattutto im malattie infettive/flogistiche Da cui una nuova disciplina, la:
Effetti sul SIC dipendenti da psico-neuro-endocrino-immunologia
ipercorticoidismo: riduzione del numero di
leucociti circolanti (granulociti e linfociti) per:
GLICOCORTICOIDI
Lisi/distruzione negli organi emo-linfopoietici CORTI SOLO
(cellule linfatiche)
Inibizione del rilascio di neutrofili/monociti
Interferenza negativa su maturazione dei monociti e NEUTROFIII MONOCITi LINFOCITI
----------------!----------------
----- 1------ -----1-----
per l'adesione dei neutrofiii alle cellule endoteliali; etc ]
Apoptosi> anche massiccia, dèi linfociti T *
Involuzione timica -FUNZIONI DEI - DIFFERENZIAZIONE -INVOLUZIONE
DEL TIMO
GRANULOCITI MACR0FAG1CA
Proliferazione inibita dei linfociti T -ADESIONE -FUNZIONE DEI - FUNZIONE
ALL' ENDOTELIO MACROFAGI LINFOCITI Thl
Inibizione della produzione di citochine e mediatori -FLOGOSI - iPERSENSIBIUTA’
RITARDATA
- RISPOSTA
IMMUNITARIA
delle fiogosì [TNFa, TNFg, Coiony Stimulating factors CELLULO MEDIATA
CSF, interluchine (Interleuchine 4,5,8 in particolare)] Thl" TK2-
-NATURAL KILLER
Stimolo alla produzione (epatica) di proteine della Fig. 2 - Azioni principali dei cortiso­ - LINFOCITI B
fase acuta (Interleuchine 1 e 6) lo su organi e cellule dei SIC. Linea E
tratteggiata: inibizione; 1 attività PRODUZIONE
Condizionamento delle risposte Thelper (Th) modulando ridotta; T attività aumentata. ANTICORPI
l'equilibrio Thl eTh2 con prevalenza della risposta
Th2 (umorale/essudativa) a scapito di quella Thl
che sostiene la immunità cellulare mediata
(si considerino gli effetti essudativi nella TBC)
Pertanto gli ipercorticoidismi anche da stress via
cortisolo, possono condizionare negativamente
soprattutto le risposte immuni celiuio-mediate

Correlazioni psico-neuro-endocrino- ;
immunitarie: eventi patologici causati da
stress severi-protràtti psichici e /o fisici

- La condizione persistente di attivazione

dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene
con ipersecrezione di cortisolo:
- Condiziona negativamente le risposte del SIC
causando immunosoppressióne
- Evoca risposte immunopatologiche
- Favorisce eventi di patologia autoimmune.

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 Epifisi, o ghiandola
6.5 pineale
(corpo pineale)
G.M. Mariuzzi, L. Cavazzìni, L. Mariuzzi

La denominazione di ghiandola pineale, da pre­

diligere a quella di epifisi per la sua accertata attivi­
tà endocrina, deriva dalla sua forma che richiama la
pigna, o meglio il pinolo, (lat: pinea). È organo
endocrino con funzioni plurime: secondo Descartes
sede dell'anima, del tutto peculiare nell'uomo, per
l'interazione fra res cogitans e res extensa; è ancora
oggi organo le cui funzioni sono in gran parte da
definire, ma di certo connesso con diverse strutture
nervose per la regolazione di attività secretive
endocrine in rapporto con i ritmi giornalieri della
luce (ritmi circadiani) e delle stagioni. L' informa­
zione continua, (per le esigenze dell'omeostasi), alle
varie ghiandole endocrine sul momento attuale del
ciclo circadiano e stagionale, è data dalla melatoni-
na, il principale (per ora) ma, forse, non unico,
ormone secreto dall'epifisi.
| Cenni di anatomia e istologia
L'epifisi prende origine da una piccola estro-
flessione neuroepiteliale del tetto del diencefalo.
Nell'uomo adulto il suo peso varia da mg 100 a mg
180 ed i suoi assi maggiori sono pari a mm 4x8. La
ghiandola è connessa con il diencefalo postero
superiore mediante un piccolo peduncolo, in parte
cavo e cieco, il cui breve lume si continua nella
cavità del terzo ventricolo (recesso pineale del
terzo ventricolo); peduncolo che, posteriormente
solido, connette la ghiandola all'epitalam o
mediante la commissura superiore abenulare ed
alla lamina quadrigemina mediante una commis­
sura posteriore-inferiore. Così collocata, l'epifisi
poggia sui corpi quadrigemini ed è coperta dallo
splenio del corpo calloso (Fig. 1). La sua continui­

Fig. 1 - Sezione sagittale mediana dell'encefalo: rapporti anatomici delle strutture della regione epitalamo-epifisaria visibile nella parte
postero'superiore aell'immagine; al di sotto delio splenio del corpo calloso si trova l'epifisi ¡1 cui peduncolo si continua con le commes­
sure anteriore, dell'abenula, e postero-inferiore connessa con la lamina quadrigemina, sulla quale {corpi quadrigemini superiori) pog­
gia la ghiandola pineale; la cavità del peduncolo epifisario comunica direttamente con quella dei terzo ventricolo.
Immagine dovuta alla cortesia della prof. Rossana Bussani dell'istituto di Anatomia patologica del ¡'Università di Trieste.
698 :■ Epifisi, o ghiandola pineale (corpo pineale)
tà con il liquor cefalo-rachidiano del terzo ventri­
colo, attraverso il recesso pineale, giustifica la pos­
sibilità della liberazione di melatonina (MLT)
direttamente nel liquor ma anche la ricezione
diretta da parte delle cellule pineali di segnali chi­
mici portati dal liquor stesso. L'apporto ematico,
copioso, è fornito dalle arterie corioidee posteriori,
rami delle arterie cerebrali posteriori. Le vene
fanno capo ai seni durali e quindi alla vena magna
di Galeno che circonda la ghiandola nello spazio
subaracnoideo.
La capsula che avvolge completamente l'epifisi
è costituita da fasci collageni e reticolari di deriva­
zione dalla pia madre; il parenchima, suddiviso in
lobuli ad opera di setti connettivali provenienti
dalla capsula (Fig. 2), è composto per la maggior
parte (95%) dalle cellule principali o pinealociti:
sono cellule di forma poligonale, rotondeggiante o
stellata, provviste di prolungamenti (evidenziabili
solo con l'impregnazione argéntica) che in parte
vamio verso lo stroma a formare un plesso periferi­
co ed in parte prendono rapporti con la parete dei
capillari intralobulari (Fig. 3). Il nucleo, sferoidale e
vescicoloso, possiede evidente apparato nucleolare
F,'9- 2, - La struttura istologica delia ghiandola è tabulare, cor­
donale, essendo le cellule costituenti i lobuli ed i cordoni
parenchimali, i pinealociti, disposti, anche in forma di coro­
ne, attorno alle strutture vascolari verso le quali si estende il
loro citoplasma; nella parte destra dell'immagine si trovano le
caratteristiche concrezioni calcaree, gii acervuli pineali.
(Emat. Eos. 100 X).
e, al microscopio elettronico, si riscontrano, sia nel
citoplasma che nei prolungamenti, numerosi gra­
nuli interpretati come granuli di secrezione cioè
equivalenti morfologici dell'attività secernente
delle cellule parenchimali. Lo stroma (5%) è costi­
tuito da cellule gliali simili agli astrociti. A partire
dal secondo decennio di vita (talvolta anche più
precocemente) compaiono, nel parenchima o nello
stroma pineale, concrezioni calcaree a stratificazio­
ne concentrica, di dimensioni variabili (dell'ordine
di centinaia di micron le maggiori), composte da
carbonato e fosfato di calcio e magnesio: sono gli
acervuli epifisari o sabbia cerebrale. Queste concre­
zioni non derivano da eventi degenerativi o involu­
tivi ma sono espressione di attività funzionale
intensa; infatti disattivando la funzione ghiandola­
re, mediante interruzione delle vie simpatiche,
cessa la formazione degli acervuli e, in progressio­
ne, le concrezioni scompaiono del tutto. L'epifisi è
innervata esclusivamente da fibre simpatiche pro­
venienti dai gangli cervicali superiori; queste fibre
si dispongono, nei lobuli, come cilindrassi nudi
attorno alle cellule parenchimali.
« , . -f « '* ¿ 3 # ■;=::y-; : ;
* -, ¿¿-v ,.V ' . . " V '.^ 1 . .
Fig, 3 - Le cellule pineali (pinealociti), secernenti MLT, hanno
nucleo sferoidale, vescicoloso dotato di apparati nucleolari di
maggior evidenza nelle cellule funzionalmente più attive; il
citoplasma, poco definito, si prolunga verso le strutture vasco­
lari come si può cogliere nella parte sinistra dell'immagine. I
capillari intralobulari sono circondati da raccolte di materiale,
apparentemente amorfo, eosinofilo costituito dai prolunga-
menti del citoplasma dei pinealociti e dalle terminazioni di
fibre nervose. {Emat. Eos. 250X). I granuli neri sparsi sono
artefatti - precipitati - da fissazione formalmica.
 Cenni di fisiologia « 699

ne delle cellule pineali. Gli stimoli nervosi così

¡¡j Cenili di fisiologia generati, lungo le vie simpatiche, raggiungono le
Il ruolo deH'epifisì, compresa con l'epitalamo cellule gangliari dei gangli cervicali superiori. Le
nel più vasto sistema delle strutture neuroendocri­ fibre postgangliari emergenti risalgono all'epifisi
ne deputate al controllo dell'omeostasi endocrina, per penetrare nel parenchima epifisario come asso­
consiste nella regolazione dei bioritmi nictemerali ni nudi. A contatto con le cellule epifisarie, quando
delle varie secrezioni neuroendocrine ipotalamiche cessano gli stimoli inibitori della luce diurna, libe­
e di conseguenza anche di quelle delle ghiandole rano nodrénalina (NAD) che, captata da recettori
endocrine periferiche. Mentre nei vertebrati inferio­ specifici dei pinealociti, induce in questi secrezione
ri l'epifisi svolge funzione squisitamente fotorecet- e liberazione di m elaton in a (MLT) (Fig. 4). Sono
trice, nei mammiferi le cellule parenchimali ricevo­ recettori, che le cellule epifisarie principali esprimo­
no stimoli nervosi elaborati dalla retina. Stimoli no tanto sulla superficie che nel nucleo. I recettori,
luminosi solari, ma anche da luce artificiale intensa attivati dallo stimolo specifico - mancata ricezione
che, raccolti dalla retina, raggiungono per via ner­ di stimoli luminosi - avviano la funzione dei pinea­
vosa i nuclei sovrachiasmatici per la via delle fibre lociti. Esistono prove che l'espressione recettoriale
retinico-ipotalamiche. Nel contesto delle funzioni venga modulata essa pure con ritmo circadiano.
dell'ipotalamo avviene l'integrazione degli impulsi Collegamenti nervosi bidirezionali connettono l'e­
plurimi che generano i bioritmi circadiani, essendo pifisi con il locus coeruleus e con i nuclei del rafe.
la luce lo stimolo negativo che sospende la funzio­ L'impossibilità di ricezione di stimoli luminosi, ad

RETINA

*
TR A TTO R E T IN IC O -IP O T A L A M IC O

1
IPOTALAMO
nucleo spvrachiasmatico
GriRH CRH

GANGLIO CERVICALE
SUPERIORE
recettori àdrenergici

FIBRE POSTGANGLIARI

Fig. 4 - Sintesi grafica dell'azione di controllo dell'epifisi sui ritmi circadiani di liberazione dei neurormoni ipotalamici GnRH e
CRH.
Linea continua e linea tratteggiata: alternanza stimolo-inibizione per ritmo circadiano di produzione di MLT. La MLT inibisce ia pro­
duzione di GnRH, mentre stimola quella di CRH.
700 Epifisi, o ghiandola pineale (corpo pineale)
es. nella cecità patologica o sperimentale, compro­ produzione ma, dopo prodotta, viene direttamente
mette la produzione e la liberazione ritmica di immessa nel circolo ematico per raggiungere gli
melatonina. È comunque da tener presente che l'e­ organi bersaglio. La a ttiv azion e m assim a dell'epi­
pifisi opera in un contesto di correlazioni neuroen­ f i s i si ha all'inizio del periodo di oscurità e anche
docrine non ancora completamente chiarite gli effetti metabolici della melatonina sono maggio­
Considerando la complessità dei percorsi delle ri in questa fase. Effetti metabolici che, sugli organi
vie nervose, che vanno dalla retina all'epifisi ed bersaglio, si riducono progressivamente con l'au­
alTipotalamo, si coglie anche l'entità delle trasfor­ mentare dell'esposizione dell'organo all'ormone.
mazioni del sistema nel corso della filogenesi. Tut­ L'attività metabolica massima si ha pertanto all'ini­
tavia l'ipotesi che la ghiandola pineale sia soltanto zio della condizione di oscurità per diminuire suc­
un residuo, non funzionante, della filogenesi non cessivamente e cessare, o quasi, durante il periodo
può più essere accettata. Essendo, la sua funzione, di esposizione alla luce. Al contrario, una sommini­
finora accertata, il controllo molto fine e complesso
strazione continua esogena di melatonina aumenta
dell'omeostasi ed in particolare, come già accenna­
gli effetti metabolici. La melatonina negli animali
to, dei meccanismi neuroendocrini che regolano i
inferiori agisce sui melanociti producendo agglo­
ritmi circadiani. L'invecchiamento, lo sviluppo
merazione perinucleare della melanina con conse­
armonico delle funzioni sessuali, il controllo nega­
tivo dell'emergenza di cloni cellulari maligni, il guente sbiancamento della cute. Nei mammiferi, e
controllo non solo del ritmo di secrezione ma anche nell'uomo in particolare, non esercita azioni rile­
della produzione dei corticosteroidi surrenalici e vanti sulla pigmentazione cutanea ma, con effetti
quindi anche del sistema immunocompetente, sono plurimi e con meccanismi non ancora chiariti, rego­
attività, in qualche modo, regolate e coordinate dal­ la gli equilibri endocrini già richiamati. La MLT è
l'epifisi, certamente nella regolazione nictemerale fattore oncostatico naturale e da questa proprietà
della loro intensità funzionale; anche se non deca­ sembra dipendere la bassa incidenza delle neopla­
dono del tutto in assenza della ancora "misteriosa sie di questa regione che rappresenta circa lo 0.5%
ghiandola", pur risultando alterate. A lungo infatti dei tumori endocranici.
l'epifisi non è stata ritenuta una ghiandola endocri­ L'azione in ibitoria su lla fun zion e gon adotropa
na perché’ la sua ablazione, così come la sommini­ ip ofisaria nota da tempo è bene documentata: il
strazione di melatonina, parevano essere inefficaci trattamento con melatonina riduce infatti il peso
sull'equilibrio endocrino. delle ovaie e sopprime l'attività estrale negli anima­
L'ormone principale secreto dall'epifisi è appun­ li per inibizione della secrezione di LH. Con tutta
to la m elaton in a; su altre possibili secrezioni ormo­ probabilità, l'azione gonadoinibente del SNC è
nali, come il 5 metossitriptofololo (metabolita della svolta dall'epifisi. L'accentuazione del metaboli­
serotonina) e l'arginina vasotocina (polipeptide smo della melatonina nelle ore notturne potrebbe
assai simile all'ossitocina vasopressina), non si spiegare le puntate secretorie di LH che si realizza­
hanno ancora dati certi. no nel periodo di sonno nei soggetti all'inizio della
La melatonina viene sintetizzata a partire dal pubertà. Le condizioni di patologia della regione
triptofano con formazione di serotonina che, a sua che comportino compressione ed atrofia si possono
volta, viene trasformata in melatonina e in 5 metos- accompagnare a pubertà precoce. Maturazione ses­
sitriptofolo. La secrezione è strettamente dipenden­ suale e regolazione delle funzioni riproduttive ven­
te da un bioritmo nictemerale che comporta con­ gono quindi regolate anche dalla ghiandola pinea­
centrazioni piasmatiche minime durante il giorno le, essendo gli eventi più eclatanti connessi con la
ed al contrario elevate nelle ore di oscurità: la ceci­
patologìa neoplastica della regione. Anche il tasso
tà sperimentale negli animali da laboratorio e spon­
di ACTH e di MSH, e quindi le funzioni dipenden­
tanea nell'uomo comporta sempre elevate concen­
ti da queste tropine ipofisarie, risente del controllo
trazioni di melatonina.
pineale e della somministrazione di melatonina.
1 ritmi della secrezione non dipendono solo, ed
in modo esclusivo, dalle variazioni della luminosi­ L'ormone infine sembra esercitare effetti inibitori
tà: essi sono regolati anche da altri fattori (assunzio­ sul SNC con compromissione dell'umore; si ipotiz­
ne di cibo, attività motoria, altri bioritmi circadia­ za anche un suo ruolo almeno in alcune forme di
ni): soggetti mantenuti a luce costante per 24 ore epilessìa che sembra si possano ritenere legate ad
perdono la ritmicità secretoria luce - buio, che riac­ un deficit di melatonina. È comunque accertato che
quistano, però, dopo un periodo variabile da tre a l'iperproduzione di MLT (stagione invernale nelle
quattro giorni; mentre, a buio costante, la ritmicità alte vallate di montagna) è in grado di generare
secretoria viene mantenuta nel ciclo delle 24 ore. Il quadri clinici per disturbi dell'umore. Nell'epifisi
ritmo dell'attività nictoemerale epifisaria viene sin­ sono ancora presenti ormoni peptidìci, come ossito-
cronizzato per messaggi nervosi mediati dalla cina, angiotensina 1, TRH, derivati della POMC e
noradrenalina attraverso vie simpatiche provenien­ GnRH, le modalità della cui secrezione e la cui fun­
ti dal ganglio cervicale superiore. zione (controllo per controregolazione?) non risul­
La melatonina non si accumula nell'organo di tano a tutt'oggi definite.
 Anomalie congenite - cisti i 701

soggetti adulti prima dei 40 anni. In genere di pic­

| Anomalie congenite - cisti cole dimensioni e ben capsulati, possono causare
L'assenza dell'epifisi è evento molto raro: in let­ idrocefalo ostruttivo per compressione dell'acque­
teratura sono stati riportati casi eccezionali di apla­ dotto di Silvio. Sezionati, mettono in evidenza, con
sia della ghiandola (Kitay e Altshule) cosi come una certa frequenza, formazioni cistiche ed anche
sono altrettanto eccezionali anche i casi di ipoplasia, focolai emorragici dai quali le cisti possono deriva­
associati in genere a precocità dello sviluppo ses­ re. Nella progressione tendono ad invadere, per
suale ma anche a morte istantanea-improvvisa infiltrazione, le strutture circostanti e a dare meta­
soprattutto in soggetti neonati-lattanti. stasi seguendo il flusso liquorale lungo gli spazi
Sono, invece, reperto non infrequente, piccole subaracnoidei. Sono descritte anche metastasi a
formazioni cistiche, quando l'osservazione autopti- distanza. I pinealoblastomi sono tumori riccamente
ca prenda in considerazione attenta l'encefalo e lo cellulati (Fig. 5), costituiti da pinealoblasti che sono
studio dell'epifisi. Nelle indagini cliniche che com­ cellule immature o poco differenziate, aventi con­
portino l'esame per risonanza magnetica, piccole torni male definiti, dotate di scarso citoplasma e di
formazioni cistiche si possono riscontrare nel 50% nuclei di forma irregolare-ovoidale dotati di croma­
dei casi di soggetti peraltro apparentemente nor­ tina abbondante. L'organizzazione strutturale è
mali. Le cisti maggiori compromettono, di solito, alveolare, con immagini a rosetta, che richiamano il
l'entità della produzione di MLT causando anche il medulloblastoma da cui il tumore è spesso indistin­
quadro clinico della sindrome di Parxnaud caratte­ guibile. Esprimono l'antigene S retinico e fissano
rizzata soprattutto da disturbi della visione. Le cisti anche gli anticorpi anti-NSE (Fig. 6a) e, modica­
voluminose possono compromettere il circolo mente, gli anticorpi anti-sinaptofisina (Fig.
liquorale causando ipertensione sovra-acquedotta- 6b).Variante rara è la forma che si associa al retino-
le. Le cisti pineali hanno la parete rivestita da astro- blastoma, neoplasia di solito bilaterale e citologica-
citi che possono contenere fibre di Rosenthal: primi­ mente complessa per l'associazione di pituiciti
tive o secondarie ad eventi emorragici (in quest'ul- immaturi, di retinoblasti, di cellule gliali e neuro-
tima condizione sono reperibili depositi di emosi- blastiche.
derina) possono simulare neoplasie primitive per la I p in ealocitom i si riscontrano iti età adulta ed
redistribuzione periferica del parenchima epifisario anche avanzata: sono ben demarcati e non infiltran­
residuo. Una condizione molto rara, a patogenesi ti. L'aspetto macroscopico è di neoformazione di
sconosciuta, legata alla possibilità di morte improv­ colorito grigio-pallido, non di rado sede di emorra­
visa/ è rappresentata dalla idrope cistica della gie o di cisti. Se raggiunge un volume sufficiente il
pineale, che può essere causa di idrocefalo: istologi­ tumore può ostruire per compressione l'acquedotto
camente si osservano ampie formazioni cavitarie di Silvio causando idrocefalo ostruttivo sovra-
intra ghiandolari delimitate da strutture gliali con acqueduttale. Rare le metastasi soprattutto per
stretto intreccio fibrillare. impianto lungo le vie del flusso liquorale. La strut­
tura microscopica è per lo più lobulare essendo i
singoli lobuli composti da pituiciti differenziati e
| Tumori monomorfi, talvolta disposti a formare rosette; non
Il solo processo patologico di rilievo e ben defi­infrequente la partecipazione di cellule gliali con i
nito è rappresentato dalle neoplasie epifisarie, caratteri degli astrociti (Fig. 7). Positiva la reazione
peraltro veramente rare: meno delTl% (0,5%) di immunocitochimica per l'antigene S retinico e per
tutti i tumori intracranici. Si osservano sopratutto la MLT.
nell'infanzia; un secondo picco di incidenza occor­ I tum ori a cellule germ in ali insorgono presumi­
re in età adulta attorno ai 35-40 anni. Sono più fre­ bilmente da cellule germinali primitive di cui è
quenti (due-tre volte) nei bambini giapponesi. nota la possibilità di migrare, durante la vita fetale,
Circa 2/3 sono neoplasie a cellule germinali, essen­ in diverse sedi disposte lungo la linea mediana del
do 1/3 quelle costituite da elementi del parenchi­ corpo (epifisi, regioni soprasellare e intrasellare,
ma epifisario. Il sesso maschile è colpito in propor­ mediastino, retroperitoneo). Questi tumori, i più
zione di 9 a 1 rispetto al sesso femminile. Attual­ frequenti di questo distretto, comprendono diverse
mente si distinguono i pinealoblastomi, i pinealoci- forme, analogamente a quelli insorgenti nelle gona­
tomi ed i tumori a cellule germinali che possono di (seminomi o disgerminomi, teratomi, tumori del
secernere ormoni ad azione gonadotropa. Per le seno endodermico, tumori epidermoidi e dermoidi
neoplasie di derivazione pituicitica, Reiter (1997) nonché associazioni dei diversi cito tipi). La forma
distingue le forme indifferenziate (pinealoblasto­ più comune (oltre 3/4 dei tumori della ghiandola
mi), le forme con differenziazione pituicitica pineale con netta prevalenza - 90% - per il sesso
(pinealocitomi) e le forme con differenziazione maschile) è il germ inom a la cui struttura è formata
neuronaie o gliale. da campi cellulari compatti, di estensione variabile,
I p in ea lob lastom i insorgono di solito nei bambi­ disposti a mosaico e costituiti da grosse cellule ad
ni di età inferiore ai 10 anni, con frequenza doppia abito epitelioideo con nucleo vescicolare, ipercro-
nei maschi; sono comunque osservabili anche in mico ed abbondante citoplasma chiaro a ricco con-
702 a Epifisi, o ghiandola pineale (corpo pineale)

Fig. 5 - Pineaiobiastoma {bambino di 3 anni): le cellule neoplastiche, strettamente addensate e disposte senza ordine apprezza­
bile, hanno nuclei polimorfi, di forma alquanto irregolare, ìpercromici con cromatina spesso raccolta in blocchi grossolani. {Emat.
Eos. a) 250X; b) 400X).

Fig. 6 - Pineaiobiastoma: il citoplasma delie cellule neopiastìche ha fissato gli anticorpi anti-NSE {a) e gli anticorpi anii-sinaptofi'
sina (b).
 Tumori & 703

Fig. 8 - Germmoma (uomo di 34 a.): reattività immunocitochimica per CD 117 {c-kit) in b).
7 0 4 ss Epifisi, o ghiandola pineale (corpo pineale)
tenuto glicogenico, separati da tralci fibrosi infiltra­ • esposizione prolungata alla luce diurna o artifi­
ti da linfociti (Fig. 8). La partecipazione dei linfoci­ ciale che comunque venga percepita dalla retina;
ti, così come quella, più rara, di eventi di flogosi
• patologie destruenti l'epifisi;
granulomatosa con cellule giganti plurinucleate,
viene collegata con una probabile reazione immu­ 9 neoplasie dell'epifisi, primitive o secondarie e
nitaria nei confronti delle cellule neoplastiche. Il non funzionanti;
tumore, che può insorgere anche in regione sovra-
9 asportazione chirurgica della ghiandola;
selìare, ha struttura istologica sovrapponibile a
quella dei seminomi del testicolo: è molto radiosen­ • difetti genetici - ipotizzabili - della sintesi dei
sibile ed occasionalmente. associato ad aspetti di recettori adrenergici dei pituiciti o di altre mole­
tipo carcinoembrionale o teratomatoso. Causa, con cole.
frequenza significativa, il quadro clinico della
pubertà precoce vera connessa con la secrezione Sono condizioni nelle quali, alla riduzione del tasso
ormonale di gonadotropine corioniche (nelle ematico di MLT, si possono associare: distubi del
varianti coriocarcinomatose) oppure per effetto sonno, accelerazione dei processi di invecchiamento,
massa, compressione di strutture ipotalamiche. morte improvvisa nei lattanti, disturbi dell'umore,
I teratom i pin eali rappresentano il 10-15% di tutti accelerazione degli eventi di progressione tumorale.
i tumori epifisari e l'epifisi rappresenta la sede di ele­ All'epoca della pubertà, di norma, si riduce il
zione dei teratomi intracranici. La loro struttura è tasso piasmatico di MLT mentre aumenta quello
quella tipica dei teratomi e soprattutto di quelli delle gonadotropine ipofisarie. Anche la pubertà
gonadici. Sono stati descritti anche veri coriocarcino- precoce vera viene collegata con condizioni che
mi primitivi e carcinomi embrionali epifisari. Il com­ generano ipomelatonismo severo per neoplasie epi­
portamento biologico, di questo gruppo di neoplasie fisarie non gonadotrope o altre patologie destruen­
in particolare, è segnato dall'elevata malignità. ti strutture del sistema epitalamo-epifisario.
I gliom i assumono, per lo più. i caratteri delle Le condizioni di ipersecrezióne di MLT {iperme­
forme spongioblastiche (pinealomi spongioblastici), latonism i) sono collegate sia ad aumento dell'attivi-
o quelli degli ependimomi (pinealomi ependimali): tà delle fibre simpatiche che innervano l'epifisi e
sono neoplasie che originano dal rivestimento epen- quindi con l'iperattivazione del tono simpatico in
dimale del recesso epifisario del terzo ventricolo qualche modo connesso con il sistema neuroendo­
(Baggenstoss e Lowe, Globus). La morfologia micro­ crino, sia con l'ipersensibilità (da anormalità geneti­
scopica di queste neoplasie ripete le caratteristiche che) delle molecole correlate con gli eventi recetto-
degli analoghi tumori del sistema nervoso centrale. riali di questo sistema. Intervenendo la MLT nella
regolazione dei vari ritmi circadiani è da supporre
che l'ipermelatonismo comporti disfunzioni che
| Quadri anatomodinici comunque fino ad oggi non hanno ricevuto un ade­
guato inquadramento sistematico se si eccettua la
I quadri anatomoclinici di patologia epifisaria, fino­ compromissione delle funzioni del sistema ipotala-
ra isolati e meglio definiti, riguardano le lesioni neo­ mo-ipofisi-gonadi che viene inibito con compromis­
plastiche proprie della regione che possono causare: sione tanto della maturazione sessuale nei giovani
• sintomi di tumore endocranico come idrocefalo (pubertà ritardata) quanto della capacità riprodutti­
interno per occlusione delLacquedotto di Silvio; va nell'adulto: ipogonadismo ipogonadotropo epifi­
sario. In donne con amenorrea ipotalamica è stato
• ipertensione endocranica per compressione documentato un aumento del tasso ematico nottur­
della vena magna di Galeno; no di MLT. Quadro clinico-patologico peculiare è la
• disturbi della oculomozione (s. di Parinaud); sìndrome di Parinaud nella quale all'aumento di volu­
me dell'epifisi, con aumento del tasso ematico di
© disturbi neurologici per invasione delle struttu­ melatonina, si associa sviluppo sessuale ritardato, o
re nervose adiacenti l'epifisi; ipogonadismo ipogonadotropo, paralisi dell'oculo-
• quadri discrinici consistenti soprattutto in mozione e lieve dilatazione delle pupille con reazio­
pubertà precoce vera, ritardo dello sviluppo ses­ ne ridotta allo stimolo luminoso. Circa i rapporti fra
suale o ipogenitalismo, diabete insipido. neoplasie ed epifisi sembra che la MLT eserciti un
controllo inibitorio sulla proliferazione cellulare ed
I quadri clinici per alterazione dell'equilibrio in particolare sulle cellule ghiandolari mammarie
endocrino possono essere distinti, in rapporto esprimenti recettori per gli ormoni estrogeni.
all'entità dell'anormalità della secrezione di MLT,
in ipo ed ipermelatonismi.
Una condizione di produzione ridotta di MLT - S Bibliografia essenziale
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6.6
¡¡SI Cenni di anatomia
e di morfologia funzionale
La tiroide origina dall'endoderma della parete
ventrale dell'intestino branchiale, verso la fine della
terza settimana di gestazione. H primo abbozzo epi­ pate in lobuli, ciascuno dei quali comprende tra i 20
teliale è cavo e situato centralmente al di dietro
degli archi mandibolari, fra il corpo e la radice della
lingua. Successivamente tale abbozzo si allunga in
direzione caudale seguendo il cuore nel suo movi­
mento di discesa. Il peduncolo, cavo, diviene il con­
dotto tireo-glosso dalla cui estremità caudale si svi­
luppano i due lobi laterali tra loro uniti da un ponte
mediano impari che rappresenta l'istmo. Il condot­
to tireo-glosso di norma va incontro ad atrofia tota­
le; tuttavia ne possono persistere porzioni residue
dalle quali derivano il lobo piramidale o, assai rara­
mente, ghiandole accessorie mediane.
Nell'adulto, pertanto, la tiroide risulta di due
lobi laterali voluminosi tra loro uniti da una parte
trasversale, detta istmo che, nel 50% dei soggetti, si
continua con il lobo piramidale, prolungamento
sottile diretto in alto e aderente alla laringe.
Il colore è rosso giallastro, la consistenza molle; loide
sulla superficie liscia si apprezzano solchi poco
profondi. Il peso della ghiandola è in media di g è cubica o cilindrica così che talora il parenchima
20; l'istmo misura in profondità e lunghezza circa
20 mm ed è spesso 2-6 mm, mentre i lobi laterali
misurano 40 mm in altezza, 15-20 mm in larghez­
za e 5 mm in profondità. Le dimensioni della
ghiandola variano comunque in rapporto a sesso,
età e fattori geografici. Vanno sottolineati, per il
loro rilievo pratico, gli stretti rapporti che la
ghiandola contrae con il nervo laringeo ricorrente
e con le paratiroidi per il loro possibile coinvolgi­
mento nel corso di processi patologici tiroidei o in
seguito a interventi chirurgici. La vascolarizzazio­
ne dipende dalle arterie tiroidee superiori (rami
della carotide esterna) e dalle arterie tiroidee infe­
riori (rami della succlavia) che si anastomizzano
ampiamente fra loro prima di penetrare nel paren­
chima. Talora può essere presente un quinto vaso,
l'arteria tiroidea ima (o profonda), che emerge
direttamente dall'arco aortico per entrare nella
ghiandola a livello della sua parte mediana. Il
sistema venoso che emerge dal parenchima ghian­
dolare forma un plesso di vasi sottocapsulari, che
porta il sangue venoso refluo nelle vene giugulari
interne e nelle brachiocefaliche. I vasi linfatici
vanno ai linfonodi cervicali profondi, ai prelarin­ fattore di trascrizione, denominato TTF-1.
Tiroide
G. Martignoni, L. Cavazzini, G.M. Mariuzzi
gei e pretracheali (talvolta sede unica di metasta­
si), ai sopraclaveari ed eccezionalmente ai media-
stinici superiori.
Istologicamente il tessuto tiroideo è costituito da
formazioni follicolari di volume variabile, raggrup­
e i 40 otricoli. Questi sono separati da sottili setti
connettivali che emanano dalla capsula fibrosa del­
l'organo.
I follicoli sono rivestiti da cellule epiteliali, i
tireociti, che possono avere morfologia cubica, cilin­
drica o piatta, a seconda del loro stato funzionale:
contengono sostanza colloide in quantità e con
caratteristiche diverse (Fig. 1). La sostanza colloide
è una miscela di proteine composta in particolare
dalla tireoglobulina e, in misura minore, da protei­
ne iodate, da albumina e da altre proteine sieriche.
Nella colloide di alcuni follicoli si possono osserva­
re cristalli di ossalato di calcio, particolarmente nei
soggetti anziani.
Le dimensioni dei follicoli cambiano in rapporto
con l'attività funzionale: l'ormone tireotropo (TSH)
determina rapido e notevole svuotamento della col­
intrafollicolare con marcata riduzione del
lume dei follicoli mentre la morfologia dell'epitelio
tiroideo può assumere una struttura quasi compat­
ta. Nelle condizioni di ipofunzione si può avere
accumulo di colloide fino alla trasformazione dei
follicoli in vescicole od anche in vere cisti rivestite
da epitelio appiattito.
L'ultrastruttura dei tireociti, è caratterizzata:
m dalla presenza, al polo apicale, di microvilli che
compenetrano la sostanza colloide;
@ da un reticolo endoplasmico. granuloso varia­
mente sviluppato e contenente talvolta materia­
le similcolloide;
e da un apparato di Golgi situato in posizione
perinucleare e di solito al polo apicale del
nucleo;
0 da corpi elettrondensi variamente abbondanti al
polo apicale interpretabili come lisosomi;
@ da mitocondri non molto numerosi ed unifor­
memente distribuiti.
All'esame immunoistochimico le cellule follico­
lari risultano esprimere nel citoplasma, la glicopro­
teina tireoglobulina (Fig. 1), mentre a livello nuclea­
re si può apprezzare una costante positività per un
708 & Tiroide

Fig. 1 - Tiroide normale: a] Disegno follicolare con colloide densa; b) immagine ultrastrutturale di cellule tiroidee con evidenza dei
microvilli e del reticolo enaoplasmatico; c) colorazione immunoistochimica per tìreoglobulina che evidenzia la presenza di questa
glicoproteina nel lume dei follicoli tiroidei e nel citoplasma dei tireociti; d) Reazione immunoistochimica per TTF-1 che dimostra
positività nucleare.
 Cenni di anatomia e di morfologia funzionale $ 709
I follicoli tiroidei sono circondati da una rete per lo più fusiforme e dotate di un nucleo ovoidale,
capillare con caratteristiche sinusoidali. frequentemente inciso; solo di rado l'aggregazione
Nel parenchima tiroideo, e in particolare nei due di tali elementi esita nella formazione di microcisti.
terzi superiori dei lobi laterali, lungo l'asse media­ Le cellule che li compongono reagiscono alle cito-
no, si trovano disseminate cellule epiteliali (cellule cheratine ad alto peso molecolare, quale la citoche-
interfollicolari o cellule C) (Fig. 2a) appartenenti al ratina 5 e ad una proteina nucleare P63, apparte­
sistema neuroendocrino diffuso: si suppone origini­ nente alla famiglia di P53 (Lloyd et al, 2002; Reis-
no dalla cresta neurale e che raggiungano l'abboz­ Filho et al, 2003).
zo tiroideo attraverso il corpo ultimobranchiale;
sono localizzate nella parete dei follicoli tiroidei, fra
la membrana basale ed il polo basale dei tireociti; Cenni di fisiologia
hanno citoplasma finemente granuloso, tenuemen­
La funzione principale della tiroide si esplica
te argirofilo in cui l'esame ultrastrutturale dimostra nella regolazione del metabolismo cellulare median­
la ricchezza di mitocondri e numerose piccoli gra­
te la produzione di ormoni, triiodotironina (T3) e
nuli contenenti materiale elettrodenso (Fig. 2b).
tetraiodotironina o tiroxina (T4). Gli ormoni tiroidei
Esse esprimono, all'esame immunoistochimico, sono anche essenziali per la maturazione del siste­
marcatori neuroendocrini, come cromogranina e
ma nervoso e degli organi sessuali nonché per lo
sinaptofisina, e risultano positive alla calcitonina,
sviluppo osseo.
l'ormone alla cui secrezione sono deputate e che
regola il metabolismo del calcio, funzione cui parte­ Ormoni tiroidei. La produzione degli ormoni tiroi­
cipa direttamente anche il paratormone. Tra il terzo dei avviene per alogenazione di aminoacidi nell'in­
medio e quello superiore di ciascun lobo tiroideo terno di una molecola proteica. Affinché tale pro­
sono identificabili i cosiddetti nidi solidi cellulari duzione avvenga in modo adeguato è necessario
("solid n ests"), anch'essi di derivazione dal corpo che l'assunzione giornaliera di iodio superi i 75 |_ig
ultimo branchiale, la cui funzione a tutt'oggi non è e che lo iodio venga regolarmente assorbito lungo
ancora stata chiarita. Essi sono microaggregati di il tratto gastroenterico e legato a proteine (organiti-
cellule, di piccole e medie dimensioni, a fisionomia cazione).

Fig. 2 - Tiroide normale, a) Colorazione immunoistochimica per calcitonina che evidenzia la componente a cellule C presente nel
parenchima tiroideo, b} Sezione di tiroide di topo che dimostra la presenza di cellule notevolmente voluminose, dotate di citopla­
sma chiaro e di nucleo vescicoloso, cellule C (freccia), caratteristicamente disposte in sede parafollicolare. (Inclusione in aralaite,
Bleu di Toiuidina, 1.000 X).
710 Tiroide
Gli ormoni tiroidei vengono prodotti dalle cellu­
le follicolari mediante un processo che comporta:
1. Sintesi della tireoglobulìna (Tg) nel reticolo endo-
plasmatico rugoso della cellula follicolare; la Tg
è una grossa molecola di deposito che presenta
numerosi residui di tirosina;
2. Definitivo completamento della Tg per aggiunta di
carboidrati a livello del reticolo endoplasmatico
liscio e dell'apparato del Golgi;
3. Formazione di vescicole esocitosiche contenenti la Tg;
4. Trasporto delle vescicole esocitosiche alla superficie
apicale della cellula tiroidea;
5. Captazione dello ioduro a livello della membrana
basale della cellula tiroidea da parte della
pompa sodio/iodio (N1S);
6. Ossidazione dello ione ioduro I' ad opera dell'enzi­
ma tireoperossidasi (TPO) e perossido di idroge­
no (reazione inibita da tiouracile o sulfamidici), a
livello dell'apice delle cellule tiroidee, con iodina-
zione della tirosina (iodinazione della Tg), forma­
zione di monoidotirosina (MIT) e diiodotirosina
(DIT) e loro accoppiamento (coupling) fino alla
strutturazione delle molecole T3 e T4;
7. Immagazzinamento della Tg iodinata nella colloide
del follicolo;
8. Endocitosi per micropinocitosi e per macropino-
citosi (pseudopodi), sia in fase fluida (endocito­
si), sia mediata da meccanismi recettoriali spe­
cifici, tra i quali megalina e gp330 ("intemaliz-
zazione vescicolare");
9. Formazione di vescicole di colloide intracitoplasma-
tica;
10. Migrazione dei lisosomi al polo apicale della cel­
lula;
11. Fusione dei lisosomi con le vescicole colloidee;
12. Digestione delle vescicole con idrolisi della Tg, ad
opera dell'azione combinata degli enzimi
catepsina B e dipeptidasi lisosomiale I;
13. Secrezione nella circolazione sistemica di T3 e T4; i
processi attivi e passivi che regolano la secre­
zione in circolo degli ormoni maturi sono tutto­
ra poco chiari;
14. Deiodinazione di MIT e DIT.
Lo iodio assunto con la dieta sotto forma di I2
circolante viene ridotto a l'nello stomaco, per esse­
re poi rapidamente assorbito, sempre come ioduro,
dalla mucosa intestinale. Solo una parte trascurabi­
le di iodio proviene dal catabolismo periferico degli
ormoni tiroidei e dalla deiodazione epatica ed
intratiroidea. Lo ioduro che non viene captato è
rapidamente escreto dall'emuntorio renale. Lo
ioduro ematico viene captato attivamente dall'epi­
telio tiroideo contro un gradiente di concentrazione
tiroide/siero; la captazione è facilitata dal TSH e
indirettamente da un basso livello di l'nella tiroide:
è invece ostacolata dai perclorati e dai tiocianati.
L'organificazione dello iodio è inibita dalla
tiourea e dagli aminobenzeni ed anche dagli anti­
corpi anti-tireoperossidasi, precedentemente noti
come anticorpi anti-microsomiali. La iodificazione
della tirosina si verifica in punti precisi della mole­
cola tireoglobulinica e non a livello di tutti gli ami­
noacidi tirosinici presenti. È possibile quindi che
anomalie del gene della tireoglobulina, localizzato
sul braccio lungo del cromosoma 8, non consenta­
no una normale iodificazione causando ipotiroidi-
smo.
La proteolisi della Tg può portare anche al rila­
scio di MIT e DIT che peraltro vengono rapida­
mente deiodinate dairenzima iodiotirosina deiodi-
nasi e quindi riciclate per produrre T3 o T4. Dal
momento che circa il 70% dei residui tirosinici iodi­
nati della Tg è rappresentato da MIT e DIT il loro
ricupero è da ritenere essenziale per garantire un
efficiente riciclo di iodio ed evitare la perdita di
molecole ancora utili.
Metabolismo e funzione degli ormoni tiroidei. I
prodotti, biologicamente fondamentali, della fun­
zione/secrezione tiroidea sono il T4 ed il T3. La
piccola quantità di Tg rilasciata fisiologicamente in
circolo di norma viene rapidamente metabolizzata
da macrofagi e cellule di Kupffer. In condizioni
normali la secrezione tiroidea di T3 è estremamen­
te modesta e la maggior parte del T3 piasmatico
deriva dalla deiodinazione periferica di T4 a livel­
lo epatico e renale per azione della deiodinasi di
tipo I. Questo delicato processo enzimatico può
essere inibito dai glucocorticoidi ed è rallentato
anche in corso di alcune severe malattie sistemiche
(iperproduzione di corticosteroidi da stress).
In circolo gli ormoni tiroidei T4 e T3 sono quasi
completamente veicolati da proteine piasmatiche:
la Tiroxine-Binding-GIobulin, TBG, per il 70%; la
transtiretina -già nota come prealbumina- e la Tiro-
xine-Binding-Albumin (TBA) per il restante 30%. A
causa della sua minor affinità di legame alle protei­
ne, la T3 è caratterizzata da breve emivita in circo­
lo (circa 24 ore), la T4 al contrario ha una emivita di
quasi 7 giorni. La concentrazione piasmatica di T4
libero è tre volte superiore a quella di T3; tuttavia,
poiché T3 è metabolicamente più attiva di T4,
avendo un'affinità per i recettori nucleari dieci
volte superiore a quella di T4, entrambi gli ormoni
tiroidei concorrono in eguale misura a svolgere i
loro effetti fisiologici.
I valori sierici di T3 e T4 totali variano anche in
rapporto alla disponibilità di proteine vettrici:
infatti l'ipoproteinemia, ad esempio in cirrosi o in
sindrome nefrosica o in pazienti che assumono
terapia con androgeni, è una condizione che ne
riduce il tasso ematico, mentre li innalzano concen­
trazioni ematiche elevate di estrogeni, la sommini­
strazione di contraccettivi orali e la gravidanza,
creando, in quest'ultimo caso, situazioni che pos­
sono causare interpretazioni infondate di ipertiroi-
dismo.

Gli ormoni tiroidei esplicano effetti metabolici
ed intervengono positivamente nello sviluppo
somatico ed in quello psichico. Gli effetti metaboli­
ci sono di breve durata mentre quelli esplicati sullo
sviluppo psicofisico hanno tempi di latenza signi­
ficativi e durata protratta. L'azione degli ormoni
tiroidei sul metabolismo si traduce nell'aumento
della glicolisi, della gluconeogenesi, della lipoge-
nesi e del consumo di 0 2 a livello di tutti i tessuti,
particolarmente del miocardio.
Controllo della secrezione degli ormoni tiroidei.
La secrezione degli ormoni tiroidei viene regolata
dall'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Il mantenimen­
to dei livelli ematici degli ormoni circolanti dipen­
de dalla tireotropina (TSH) la cui secrezione è, a
sua volta, controllata dal TRH, neurormone ipota-
lamico con funzione di stimolo sulla liberazione
immediata, e dose dipendente, del TSH ipofisario.
Il TRH, infatti, non influenza la sintesi del TSH ipo­
fisario, ma solo la sua liberazione. Eventi di patolo­
gia ipotalamica, che causino deficit di TRH, non
compromettono le riserve ipofisaxie di questo neu­
rormone che restano normali o possono addirittu­
ra aumentare; talune condizioni tuttavia sono in
grado di causare ipotiroidismo ipotalamico per
mancata liberazione del TRH, condizioni che pos­
sono essere corrette solo dalla somministrazione
esogena dello stesso.
Sintesi e secrezione di TSH sono inibite dagli
ormoni tiroidei che svolgono un feedback inibito­
rio sulla ipofisi anteriore. Il T3 inibisce la libera­
zione di TSH, effetto che, per manifestarsi, richie­
de un periodo di latenza ma che, una volta indot­
to, perdura nel tempo. L'effetto del T3 è dovuto
alla induzione enzimatica di neosintesi di protei­
ne a carattere inibitorio, sulla secrezione di TSH.
Questo effetto rende inefficace l'azione del TRH
fintanto che non venga metabolizzato il prodotto
della neosintesi proteica. Ne deriva che, in ecces­
so di ormoni tiroidei circolanti, si ha inibizione
della secrezione di TSH e mancata risposta al
TRH da parte delle cellule che lo secernono. Vice­
versa un difetto di ormoni tiroidei comporta
aumento della secrezione basale di TSH ed una
risposta al TRH più pronta. È ancora opportuno
tener presente che la mancata risposta del TSH al
TRH, in corso di tireotossicosi, permane molto
più a lungo di quanto ci si potrebbe attendere
dalla normalizzazione del livello piasmatico degli
ormoni tiroidei.
Qualsiasi situazione di tireotossicosi, che non
sia sostenuta dalla rarissima condizione di un
adenoma ipofisario TSH secernente, pertanto si
associa a soppressione della secrezione del TSH,
sia di base che da stimolo di TRH. Non è perciò
possibile uno stato di ipertireosi ipotalamica dal
momento che, in assenza di una autonoma secre­
zione di TSH, il T3 sopprime sempre la risposta
del TSH al TRH.
Cenni di fisiologia > 711
Calcitonina. È questo un polipeptide secreto, come
proormone, dalle cellule C tiroidee. La forma meta­
bolicamente attiva, del peso molecolare di 3500 dal-
ton, si compone di 32 aminoacidi. Il gene che codifi­
ca per la sintesi della calcitonina è situato sul braccio
corto del cromosoma 11. Questo stesso gene codifica
anche per CGRP (calcitonin gene-related peptide)
che è presente sia nelle cellule C tiroidee che, e in
maggior quantità, nel sistema nervoso centrale. Sti­
moli adeguati alla secrezione di calcitonina sono
rappresentati da elevati livelli di calcio e di magne­
sio. Tuttavia l'ipercalcemia in corso di iperparatiroi-
dismo non si associa, curiosamente, ad ipercalcitord-
nemia. Alcuni peptidi gastrointestinali sono dotati
di effetti secretogoghi sulla calcitonina, in particola­
re il glucagone. I livelli della calcitoninemia si ridu­
cono progressivamente con l'età; sia i valori di base
che quelli da stimolo con pentagastrina o con calcio
sono più elevati nell'uomo rispetto alla donna. La
somministrazione di estrogeni, la gravidanza e l'al­
lattamento ne aumentano il tasso ematico.
Il ruolo fisiologico di questo ormone non è
completamente noto. La calcitonina inibisce l'atti­
vità osteclastica, aumenta l'escrezione urinaria di
sodio, calcio, fosfato e la sintesi di 1,25 di-idrossi
vitamina D. La tiroidectomia tuttavia non modifi­
ca l'omeostasi del calcio neppure nello scheletro
(Lloyd et al, 2002).
H Alterazioni di sviluppo
Aplasia tiroidea. L'aplasia totale è una malforma­
zione estremamente rara, mentre di riscontro relati­
vamente più frequente è l'aplasia parziale, causa
comune di cretinismo congenito non ereditario. L7-
poplasia globale dipende da insufficienza diencefa-
loipofisaria, mentre quella circoscritta ha certamen­
te significato malformativo così come l'aplasia par­
ziale. L'ectopia (o eterotopia) tiroidea è un'anormali­
tà che si può riscontrare lungo l'intero decorso che
l'abbozzo tiroideo compie nella sua discesa; la sede
più frequente è la base della lingua e in due terzi
dei casi non si riscontra tessuto tiroideo nell'abitua­
le sede della ghiandola.
Cisti del dotto tireoglosso. Derivano da residui
embrionali del dotto tireoglosso che non hanno
subito il normale processo di involuzione. Esse si
trovano lungo la linea mediana del collo, general­
mente subito al di sotto dell'osso ioide; hanno
dimensioni per lo più piccole (1-2 cm di diametro),
parete sottile e contenuto generalmente mucinoso o,
più raramente, purulento. La loro parete è rivestita
da cellule cubiche o cilindriche che possono essere
anche ciliate e, in qualche caso, da epitelio pavimen-
toso metaplastico, formatosi in seguito alla sovrap­
posizione di processi flogistici. Nel connettivo della
parete si possono trovare follicoli tiroidei di aspetto
normale. Queste cisti possono eccezionalmente
essere sede di neoplasie tiroidee (Lloyd et al, 2002).
712 Tiroide
| Processi ìnfiam motori
Tiroiditi acute. Comprendono forine non suppurati­
ve e form e suppurative.
Le prime insorgono per lo più in corso di malat­
tie infettive batteriche o virali (difterite, scarlattina,
tifo, influenza, parotite) oppure per propagazione
da processi infiammatori di organi contigui, quali
l'orofaringe o, più raramente, le ghiandole salivari.
Il quadro istologico è caratterizzato da una flogosi
interstiziale non suppurativa con lesioni secondarie
di tipo regressivo od anche iperplastico dell'epitelio
tiroideo.
La Umidite suppurativa può insorgere nel corso
d'infezioni o per lesioni traumatiche soprattutto
penetranti: i germi di più comune riscontro sono
gli stafilococchi e gli streptococchi. Il quadro clini-
co è più drammatico, la sintomatologia dolorosa è
particolarmente intensa e la febbre di solito eleva­
ta. Il quadro istologico può essere quello di una
forma ascessuale circoscritta,, oppure di ima forma
suppurativa infiltrante flemmonosa; possono
insorgere gravi complicanze per invasione del
mediastino oppure della trachea con broncopolmo­
nite purulenta; l'evoluzione in sclerosi totale, a
seguito, di quadri flemmonosi, è causa di grave
ipotiroidismo.
Tra le forme acute vanno incluse anche le tiroidi­
ti da irradiazione che sono appunto processi seconda­
ri a terapia radiante eseguita per tumori della regio­
ne testa-collo o per linfoadenopatie neoplastiche.
Tiroidite subacuta non suppurativa (tiroidite su b­
acuta di De Quervain o tiroidite gran u lom atosa
giganto-cellulare). Descritta da De Quervain nel
1936, si osserva soprattutto nelle donne, con una
proporzione di circa 6:1 rispetto ai maschi, fra i 25 e
50 anni. L'eziologia è probabilmente virale dal
momento che la sua insorgenza è spesso preceduta
da infezioni virali delle vie aeree superiori e che in
oltre la metà dei casi risultano positivi i tests di fis­
sazione del complemento per coxsackie, adenovi-
rus, parotite, ECHO, influenza ed EBV. Il quadro
clinico è caratterizzato da ingrossamento distrettua­
le della tiroide, nel qual caso può essere confusa cli­
nicamente con una neoplasia, o diffuso con dolori
anche violenti, accompagnati a febbre ed a lieve
ipertiroidismo. T3 e T4 sono normali o lievemente
aumentate. La tiroide non capta il radioiodio (curva
di iodiocaptazione assente o molto ridotta). Gli
indici di flogosi sono positivi e, in particolare, la
VES è sempre aumentata. L'evoluzione è di solito
benigna con guarigione; tuttavia nel 6-20% dei casi
residua uno stato di ipotiroidismo. L'osservazione
macroscopica mette in evidenza un aumento volu­
metrico della tiroide, simmetrico oppure asimme­
trico; le zone interessate dal processo infiammato-
rio hanno consistenza aumentata ed appaiono di
colorito biancogiallastro. Il quadro istologico varia
con le fasi della malattia. All'esordio si trovano alte­
razioni regressive e necrobiotiche dell'epitelio folli­
colare, in genere limitate a piccoli, tratti della parete
di pochi follicoli, a cui fa seguito una flogosi carat­
terizzata inizialmente da penetrazione di granulo-
citi neutrofili nei follicoli con graduale formazione
di microascessi (Fig. 3a). Successivamente, in corri­
spondenza dei follicoli alterati si strutturano i carat­
teristici focolai di flogosi granulomatosa di dimen­
sioni variabili, ma in genere ben evidenti, costituiti
da ammassi di sostanza colloide circondati da cellu­
le giganti plurinucleate, macrofagi e cellule epite-
lioidi (Fig. 3b). Il granuloma gigantocellulare è cir­
condato da un alone di linfociti e plasmacellule con
rari granulociti e da una fascia fibrocollagena che
realizza un confine netto rispetto al parenchima
tiroideo circostante. Accanto a queste evidenti alte­
razioni si trovano, quasi sempre, lesioni iniziali
assieme ad esiti di sclerosi. La malattia, caratteriz­
zata da un decorso con episodi subentranti, può
causare solo eccezionalmente una completa distru­
zione del parenchima tiroideo con sclerosi diffusa,
mentre, il più delle volte, si ha la completa restitu-
tio ad integrum del parenchima tiroideo.
Tiroidite di R iedel (struma di Riedel, tiroidite lignea,
tiroidite invasiva). Di rara osservazione, si osserva
anche in soggetti di sesso maschile, in genere tra i 40
ed i 70 anni di età. L'organo può essere interessato
diffusamente o, più spesso, asimmetricamente con-
traendo aderenze tenaci con le fasce e gli organi del
collo, oppure col mediastino. Clinicamente la malat­
tia provoca disfagia, paralisi del nervo ricorrente,
dispnea e può simulare un cancro tiroideo sia per
l'aumento di consistenza della ghiandola che per le
aderenze ai tessuti circostanti. Nelle forme diffuse si
possono associare anche sintomi riferibili airipotìroi-
dismo. Il quadro istologico è caratterizzato da ima
estesa sostituzione connettivale del parenchima
tiroideo che può essere pertanto del tutto scomparso
oppure rappresentato solo da rari follicoli distanzia­
ti e atrofici ai margini della lesione.
Di solito è presente uno scarso infiltrato flogisti­
co linfoplasmacellulare e, a differenza che nella
tiroidite di De Quervain, non si riscontrano microa­
scessi. Il connettivo è di tipo fibroso, povero di cel­
lule e spesso presenta fenomeni di scleroialinosi.
Venule d i medio calibro, presenti nel contesto del
processo fibroso, possono mostrare infiammazione
della loro parete (venulite) E da ricordare infine che
il processo di fibrosclerosi coinvolge costantemente
i tessuti "molli" circostanti, in particolare il tessuto
muscolare. Oggi si ritiene che la tiroidite di Riedel
rientri nel gruppo di patologie note come malattie
fibroinfiammatorie che comprende la fibrosi retro­
peritoneale, la fibrosi m e d ia stin ica , la colangite
sclerosante e lo pseudotumore infiammatorio del­
l'o rb ita (Harach, W illiam s, 1983).
Tiroiditi croniche specifiche. Sono oggi infrequenti.
La tubercolosi è rara: oltre alla forma miliare, si
distinguono forme di tbc produttiva e di tbc caseo­
sa, sempre nel quadro delle manifestazioni postpri­

Fig. 3 - Tiroide subacuta di De Quervain: microascessi follicolari (a); granuloma gigantocellulare colloidofagico (b).
marie. La sifilid e della tiroide è eccezionale; le
lesioni luetiche possono apparire come flogosi
interstiziale diffusa linfoplasmacellulare oppure in
forma di gomme variamente estese: mentre que­
st'ultimo quadro è apprezzabile solo nel periodo
terziario della sifilide acquisita, le forme interstizia­
li si rinvengono sia nella lue congenita che in quel­
la acquisita. U actinom icosi e la sporotricosi della
tiroide rappresentano reperti eccezionali. In corso
di sarcoid osi diffusa si possono riscontrare anche
localizzazioni tiroidee.
Un frequente reperto istopatologico, in tiroidi
esaminate per altra patologia, è la cosiddetta “U m i­
dite da p alpazion e" (detta anche follicolite granulo-
matosa multifocale) che si caratterizza per la focale
presenza di follicoli ripieni di macrofagi, cellule
giganti multinucleate e alcuni linfociti: tale reperto
non ha comunque rilevanza clinica.
T ireopatie autoim m uni. Rappresentano complessi­
vamente una causa frequente di patologia tiroidea.
In questo gruppo vengono oggi comprese la tiroidi-
te di Hashimoto, la malattia di Graves-Basedow e la
tiroidite silente. Si ritiene inoltre che anche l'iperti-
roìdismo neonatale transitorio e il cretinismo con­
genito atireosico facciano parte di questo comples­
so di patologie della tiroide. I soggetti affetti da
tiroidite di Hashimoto sono anche suscettibili a
contrarre la malattia di Graves-Basedow e, per con­
Processi infiammatori - 713
verso, la malattia di Graves-Basedow può evolvere
in tiroidite di Hashimoto. Inoltre quadri morfologi­
ci di tireopatia autoimmune possono insorgere in
pazienti con artrite reumatoide, diabete mellito,
miastenia grave, malattia di Sjògren, gastrite croni­
ca atrofica e surrenalite autoimmune (quest'ultima
associazione - artrite reumatoide e surrenalite
autoimmune - viene indicata anche con l'eponimo
di sìndrome di Schmidt). L'esistenza di queste asso­
ciazioni depone per una predisposizione genetica
alla iperreattività immune così come la presenza
nei pazienti con tireopatie autoimmuni di partico­
lari aplotipi HLA. In particolare i soggetti con apio-
tipo HLA-DR5 hanno un rischio di sviluppare una
tiroidite di Hashimoto circa tre volte superiore
rispetto a coloro che non esprimono questo aploti-
po, mentre quelli che possiedono l'aplotipo HLA-
DR3 hanno un rischio circa quattro volte superiore
di sviluppare la malattia di Graves-Basedow. Un
possibile meccanismo patogenetico consisterebbe
pertanto in un'anomala presentazione degli antige­
ni self a linfociti T helper: a sostegno di questa ipo­
tesi sarebbe la presenza nell'epitelio tiroideo di
proteine codificate da HLA-DR, in soggetti con
tiroidite di Hashimoto. D'altra parte le tireopatie
autoimmuni pare riconoscano un momento pato­
genetico comune in difetti che coinvolgono i linfo­
citi T regolatori CD4/CD25 (Tr): difetto che deter­
minerebbe una diminuzione della tolleranza nei
714 Tiroide
riguardi di antigeni tiroidei. Tale ridotta tolleranza
giusticherebbe la comparsa di cloni T linfocitari
CD4 e CD8 effettori, diretti contro la tiroide, capa­
ci di espandersi per Tassenza di un controllo effica­
ce dei linfociti Tr. Sono cloni che proliferando cau­
sano danno tissutale e conseguenti alterazioni fun­
zionali sostenute da meccanismi umorali (produ­
zione di autoanticorpi antitiroide) e cellulo-media-
ti (effetti citotossici). Il diverso comportamento cli-
nico-patologico delle tiroiditi sarebbe pertanto
secondario al tipo di danno cellulare provocato ed
al tipo di anticorpo prodotto. Comunque nono­
stante vi sia un autoanticorpo dominante che defi­
nisce la malattia nelle sue caratteristiche maggiori
(Tanticorpo inibente il legame della tireotropina al
recettore noto come TBII per la malattia di Graves-
Basedow e Tanticorpo anti-tireoperossidasi, noto
come TPO Ab, per la tiroidite di Hashimoto) vi
sono individui in cui il sistema immunitario pro­
duce nello stesso soggetto, più di un tipo di
autoanticorpo, complicando così il quadro clinico­
patologico.
Gli anticorpi antitiroide finora identificati sono:
• gli anticorpi stimolanti il recettore del TSH
(TS Ab), classe eterogenea di immunoglobuline
come dimostra la molteplicità dei metodi uti­
lizzati per il loro dosaggio, metodi che hanno
in comune la caratteristica di legarsi al recetto­
re del TSH, di attivarne la funzione (attivazio­
ne delPAMP ciclico e della iodiocaptazione) e
di stimolare la crescita cellulare. Sono certa­
mente responsabili della malattia di Graves-
Basedow;
® gli anticorpi bloccanti il recettore del TSH (TI
Ab) che inibiscono la sintesi ormonale e la cresci­
ta cellulare. Si ritrovano in corso di mixedema e
probabilmente, se prodotti dalla madre in gravi­
danza, sono responsabili del cretinismo atireosi-
co;
© gli anticorpi stimolanti la crescita tiroidea
(TSI), non universalmente accettati ma assimi­
labili ai TS Ab. L'autore che li ha descritti, per
la prima volta nel 1980 (Drexage), lì ha ritenu­
ti possibilmente responsabili del gozzo sem­
plice;
© Yanticorpo inibente il legame della tireotropina
al recettore (TBII), ricercato di routine per la
diagnosi di malattia di Graves-Basedow ed
espresso come percentuale di inibizione del
legame della tireotropina marcata al recettore
tiroideo di membrana;
® gli anticorpi anti-tireoperossidasi (TPO Ab,
precedentemente denominati anticorpi anti-
microsomi), responsabili in particolare della
tiroidite di Hashimoto;
® gli anticorpi antitireoglobulina (Tg Ab), meno
frequentemente espressi rispetto agli TPO Ab e
ai TBII nelle malattie autoimmuni tiroidee, non
forniscono alcuna informazione diagnostica
sulla malattia qualora siano già stati evidenziati
i due anticorpi sopramenzionati. È ancora
opportuno sottolineare come i Tg Abs possano
interferire, nel corso del loro dosaggio, con Tg,
con conseguente sovrastima o sottostima dei
valori reali. Ciò rende ragione del fatto che la
valutazione sierica di Tg Ab e Tg deve essere
sempre combinata;
© gli anticorpi anti-tiroxina e anti-triiodo- tiro ni­
fia, la cui presenza deve essere tenuta in consi­
derazione per le possibili interferenze nelle
determinazioni sieriche degli ormoni tiroidei
con metodo radioimmunologico (Mizukami et
al, 1994).
a) Tiroidite di Hashimoto (struma linfomatoso,
gozzo linfomatoso). Descritta da Hashimoto nel
1912 è una tireopatia frequente che si osserva di
preferenza nei soggetti di sesso femminile, con rap­
porto 10/ì rispetto al sesso maschile, essendo Tin-
cidenza maggiore tra i 30 e i 50 anni. I pazienti pre­
sentano un gozzo di solito simmetrico e di dimen­
sioni modeste e solo di rado voluminoso o asimme­
trico. L'ingrossamento della ghiandola avviene in
modo graduale e indolente in condizioni di eutiroi-
dismo o eventualmente di lieve ipertiroidismo, cui
fa seguito la progressiva comparsa dei sintomi e
segni delTipotiroidismo quali la debolezza, la sec­
chezza della cute, Tintolleranza al freddo, la voce
roca, l'aumento ponderale, la stipsi, i movimenti
rallentati, la secchezza dei capelli, la cute fredda,
Tedema periorbitario, i riflessi ritardati e la bradi­
cardia. Tale quadro clinico appare particolarmente
sfumato nei soggetti anziani rendendone il ricono­
scimento abbastanza difficoltoso. In pazienti con
quadro clinico dì ipotiroidismo, anche clinicamen­
te lieve, il riscontro dì aumento del TSH sierico, di
riduzione di T4 libera e di TPO Abs elevati, rende
agevole la diagnosi. Il quadro macroscopico varia
nelle diverse fasi di evoluzione della malattia
essendo inizialmente caratterizzato da un modesto
aumento volumetrico diffuso della ghiandola che
di solito ha un peso fra i 60 e gli 80 g, raggiungen­
do ì 200 g solo raramente, dalla consistenza carno­
sa dell'organo e dall'assenza di aderenze con le
strutture circostanti. Nelle fasi più avanzate il
volume si riduce, la consistenza aumenta e si pos­
sono formare aderenze con i tessuti "molli" circo­
stanti. In sezione il colore della superficie di taglio
è grigio-giallastra con accentuazione del disegno
lobulare che scompare nelle fasi successive della
malattia per la progressiva estensione della fibrosi
che rende omogenea la superficie di sezione della
ghiandola.
L'indagine microscopica evidenzia un marcato
infiltrato linfocitario stromale e modificazioni cel­
lulari di tipo ossifilo (metaplasia oncocitaria), cui
va incontro talora l'epitelio dei follicoli tiroidei
(Fig. 4). L'infiltrato linfocitario è presente attorno e
all'interno dei lobuli e di frequente è organizzato
con follicoli linfatici dotati di centro germinativo
 Processi infiammatori 715

Fig. 4 - Tiroidite di Hashimoto. E presente un marcato infiltrato linfociiario stremale (a) taiora a carattere follicolare con evidente
centro germinativo (b); sono evidenti inoltre le modificazioni cellulari di tipo ossifilo (c) o, occasionalmente, squamoso (d) a cui va
incontro l'epitelio dei follicoli tiroidei.

espanso. I follicoli tiroidei, prossimi all'infiltrato,
sono spesso piccoli ed atrofici e talora rivestiti dalle
sole cellule ossifile di dimensioni variabili. I nuclei
dei tireociti possono avere volume superiore alla
norma ed essere ipercromici; alle volte invece sono
chiari, ipocromici e sovrapposti, con caratteri quin­
di che richiamano quelli propri del carcinoma
papillare. Nella maggioranza dei casi, i fenomeni
di fibrosi inter- e intralobulari sono scarsi oppure
modesti anche se alle volte la fibrosi è così estesa
ed importante da far considerare questo quadro
come variante fibrosa della tiroidite di Hashimoto.
Questa variante si caratterizza oltre che per i diffu­
si aspetti di fibrosi anche per i fenomeni di meta­
716 w; Tiroide
pia sia squamosa a cui può andare incontro l'epite­
lio degli otricoli tiroidei atrofici. Il quadro estremo
di questa variante viene classificato come tiroidite
atrofica o mixedema. Vi sono casi in cui si osserva
l'infiltrazione linfocitaria più o meno estesa, ma in
cui non si riscontra metaplasia ossifila ed è assente
la componente fibrosa (variante: tiroidite cronica
linfocitica).
Un'altra variante della tiroidite di Hashimoto è
la forma nodulare che riunisce i casi in cui si posso­
no apprezzare dei noduli con aspetti di iperplasia
nel contesto della flogosi. Sebbene questo quadro
possa essere ricondotto all'associazione delle due
patologie, tiroidite di Hashimoto e iperplasia nodu­
lare, esso possiede anche caratteri indicativi di
eventi patogenetici comuni. Infine devono essere
inclusi in questo complesso anche i casi in cui i
noduli risultino costituiti da elementi con citopla­
sma ossifilo e dotati di nucleo chiaro ed irregolare,
cioè tali da richiamare un carcinoma papillare
insorto in tiroidite di Hashimoto. Sono rilievi che
possono meglio essere classificati come "noduli ati­
pici" in tiroidite di Hashimoto.
Un rapporto significativo e convincente tra tiroi­
dite di Hashimoto e insorgenza del carcinoma
papillare o delle neoplasie a cellule ossifile non è
stato ancora accertato mentre è ormai riconosciuto,
ed accettato il collegamento con i linfomi tiroidei
(Lloyd et al, 2002).
b) La malattia di Graves Basedow o morbo di
Basedow o iperplasia diffusa della tiroide. Rappre­
senta la principale causa di ipertiroidismo e colpi­
sce preferibilmente il sesso femminile con un rap­
porto maschio:femmina di 1: 4, in un'età compresa
tra i 30 e i 50 anni; in circa il 50% dei casi è identifi­
cabile una storia di familiarità.
H quadro clinico è caratterizzato da un ingrandi­
mento della ghiandola che si associa a segni e sinto­
mi dell'ipertiroidismo, in particolare a tachicardia
sinusale, ipersudorazione e iperreflessia. A questa
triade si accompagnano con frequenza i segni di
incremento del metabolismo, quali termofobia,
polidipsia e aumento dell'appetito. Praticamente
costanti sono i sintomi neuromuscolari come tre­
more, nervosismo, astenia ed anche quelli di risen­
timento generale come affaticabilità, calo ponderale
e dispnea. Nell'anziano, spesso paucisintomatico,
l'alterazione del ritmo più frequente è la fibrillazio­
ne atriale; anche apatia e depressione si possono
osservare. Il quadro clinico di ipertiroidismo si
associa con riduzione del tasso sierico di TSH, con
aumento di T4 libero e di TBII, riscontri che rendo­
no agevole la diagnosi.
Il reperto macroscopico più frequente consiste in
un aumento volumetrico modesto e simmetrico
della tiroide che raggiunge un peso variabile tra i 40
e gli 80 g (Fig. 5); la superficie di sezione ha aspetto
compatto, parenchimatoso, con colore rosso intenso
e con disegno della lobatura assai marcato. Il qua­
dro microscopico (Fig. 6) è caratterizzato da: accen-
Fig. 5 - Aumento volumetrico omogeneo della tiroide con
accentuazione della lobatura.
tuazione della normale lobulatura del parenchima
per tralci connettivali bene vascolarizzati; infiltrato
linfocitario di grado variabile, talora con formazio­
ne di follicoli linfoidi dotati di evidente centro ger­
minativo; iperplasia pronunciata dei follicoli tiroi­
dei il cui epitelio assume talora aspetti papillari che
non devono essere confusi con quelli del carcinoma
papillare; ipertrofia dei tireociti in genere di forma
cilindrica che hanno citoplasma abbondante, micro-
vacuolato, e nuclei normo- o ipercromatici localiz­
zati alla base della cellula. Nel lume dei follicoli la
colloide è scarsa, rarefatta, granulosa, poco colora­
bile e con contorni festonati a causa dei numerosi
vacuoli di riassorbimento. Il reperto di cellule onco-
citarie, isolate o riunite in nidi per lo più di piccole
dimensioni in seno ai lobuli iperpìastici, è osserva­
bile ed è indicativo della possibilità di una evolu­
zione verso la tiroidite di Hashimoto. A tale riguar­
do è opportuno ricordare che, seppur rari, vi sono
casi che accomunano gli aspetti morfologici delle
due forme e che, per tale motivo, vengono classifi­
cati come hashi-tossicosi.
È opportuno sottolineare comunque che il trat­
tamento con farmaci tireostatici e beta bloccanti o
con iodio radioattivo, di frequente modifica gli
aspetti istopatologici caratteristici della malattia
sopradescritti. Il trattamento medico causa amplia­
mento evidente dei follicoli tiroidei che sono rive­
stiti da tireociti appiattiti con accumulo endofollico-
lare di colloide densa e da marcata riduzione delle
aree iperplastiche; gli infiltrati linfocitari sono scar­
si o del tutto assenti. Il trattamento terapeutico con
iodio radioattivo può causare atipie nucleari marca­
te e, soprattutto negli stadi avanzati, la formazione
di noduli plurimi, metaplasia ossifila, per lo più dif­
fusa, dei tireociti ma anche atrofia follicolare e
fibrosi (Fig. 7).
Nel Basedow, all'aumento volumetrico della
tiroide con ipertiroidismo, si associano oftalmopatia
 Processi infiammatori : 717

Fig. 6 - Iperplasia diffusa (m. di Basedow - Graves): Infiltrazione linfocitaria con formazione di follicoli linfatici provvisti di centro
germinativo (a); iperplasia ed ipertrofia dei tireociti con nuclei ipercromatici e vacuolazione della colloide che appare rarefatta (b,
c, d).

nel 25-50% dei casi e mLxedema pretibiale circoscrit­
to nelTl-5% dei casi; esordio, entità ed evoluzione
dei quali non risultano sempre correlati con la seve­
rità delTipertiroidismo. Il substrato anatomo-patolo-
gico delToftalmopatia risiede nella deposizione pre­
valente - come neiredema pretibiale circoscritto - di
mucopolisaccaridi nel contesto dei tessuti retrobul-
bari con associata infiltrazione 1 iinfocitaria. Tali
alterazioni retrobulbari sono responsabili dell'ede­
ma, dell'aumento della pressione orbitale, della pro-
trusione del bulbo oculare (esoftalmo) e delle disfun­
zioni dei muscoli extraoculari (diplopia). H mixede-
718 ?■ Tiroide
Fig. 7 - Malattia di Basedow - Graves: a) Follicoli dilatati occupati da colloide densa e rivestiti da tìreociti appiattiti dopo tratta­
mento con tireostatici; b) atipie nucleari e seierosi interstiziale dopo somministrazione terapeutica di radioiodio.
ma pretibiale consiste in ispessimento ed indurimen­
to della cute della regione pretibiale, alterazione
sostenuta dal deposito di mucine in sede dermo-ipo-
dermica. Circa il 5% dei pazienti con malattia di
Basedow, infine, presenta l'acropachia, modificazio­
ne delle dita che assumono aspetto a bacchetta di
tamburo per neoformazione di tessuto osseo.
Il riscontro di un microcarcinoma papillare nel
contesto di una tiroide con malattia di Graves-Base-
dow non supera il 10% dei casi e non pare, al
momento, riconducibile ad una eziologia comune
alle due patologie.
Esistono anche quadri di patologia tiroidea rela­
tivamente frequenti, quasi esclusivi dei soggetti di
sesso femminile, caratterizzati da aumento volume­
trico della tiroide riconducibile alla presenza di
multipli noduli o di un nodulo singolo, scintigrafì-
camente "caldi", con quadro clinico di ipertiroidi-
smo, in cui però gli antìcorpi stimolanti i recettori
per il TSH sono assenti. Questi quadri vengono
indicati rispettivamente come gozzo multinodulare
tossico o basedowizzato e come adenoma tossico o
di Plummer. Sono noduli che, microscopicamente,
si caratterizzano per eventi edematoso-emorragici e
per alterazioni microscopiche di iperplasia (Lloyd
et al, 2002).
c) Tiroidite silente (ipertiroidite, tiroidite senza
dolore, tiroidite subacuta linfocitaria, tiroidite
postpartum). E un quadro caratterizzato da iperti-
S S
roidismo, in genere transitorio e con durata massi­
ma di solito inferiore ai tre mesi, sostenuto da
gozzo con assente o ridotta captazione di iodio.
L'80% dei casi nei quali questa patologia insorge
riguarda soggetti di sesso femminile, con particola­
re frequenza, entro i primi mesi dopo il parto. In
circa il 30% dei casi alTipertiroidismo iniziale fa
seguito un quadro di transitorio ipotiroidismo che
usualmente si protrae per qualche mese. Il termine
silente, o senza dolore, tende a sottolineare ima
importante differenza rispetto alla tiroidite di De
Quervain nella quale si associano sempre dolore,
febbre e VES elevata. La sua natura autoimmune è
suggerita dalla associazione con altre malattie
autoimmuni come LES e Sindrome di Siògren. Il
quadro istologico non è ancora ben caratterizzato,
sebbene alcuni autori abbiano descritto, nella sua
fase iniziale, la presenza di un infiltrato linfocitario,
•non associato a fibrosi, con modificazioni ossifile
deirepitelio (Lloyd et al, 2002).
Gozzo o iperplasia della tiroide. Il termine di
gozzo, o struma, indicava un tempo qualsiasi qua­
dro di patologia caratterizzato da aumento volume­
trico della ghiandola tiroidea. Attualmente tale ter­
mine viene riservato agli aumenti di volume tiroi­
deo circoscritti o diffusi, che non dipendano da prò-

cessi infiammatori (tiroiditi) o neoplastici e che non
si accompagnino a .disturbi funzionali (iper o ipoti-
roidismi).
I gozzi, così definiti, possono essere suddivisi in coli generalmente piccoli rivestiti da cellule cubiche
sporadici ed endemici a seconda che la patologia
riguardi una frazione relativamente piccola di una
popolazione oppure un numero consistente di indi­
vidui, non meno del 10% dei soggetti di una comu­
nità. I primi dipendono da cause che sono diverse
da paziente a paziente; mentre i secondi sono lega­
ti a fattori ambientali, primo fra tutti, la carenza di voli. La superficie di sezione presenta aspetto varia­
iodio che si riscontra in particolare in regioni mon­ bile a seconda delle dimensioni raggiunte dagli
tane e comunque lontane dal mare (Alpi, Svizzera,
Ande, Tibet).
G ozzo endem ico. Può essere congenito, per
grave'carenza materna di iodio responsabile di una
eccessiva secrezione di TSH materno che stimola la
tiroide fetale, oppure può manifestarsi in periodi
della vita, quali la pubertà, la gravidanza e l'allatta­
mento in cui è maggiore la necessità dì ormoni tiroi­
dei. I gozzi endemici, da carenza iodica ambientale
sono oggi assai meno frequenti che in passato a
seguito della diffusione del provvedimento di som­
ministrazione di sale iodato e grazie anche alla
iodazione delle acque. Altra causa di endemia goz-
zigena è la presenza di sostanze gozzigene negli ali­
menti (rape, cavoli, semi di soia e semi di colza).
G ozzo sporadico. È oggi il più frequente (5%
della popolazione degli Stati Uniti) e si osserva con
un'incidenza tre volte superiore nei soggetti di
sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile.
La patogenesi è ancora da definire sebbene, di volta
in volta, siano state suggerite cause differenti come
una lieve deficienza di iodio nella dieta, difetti con­
geniti modesti causa di errori nella sintesi degli
ormoni, aumento della clearance dello iodio da
parte delTemuntorio renale, presenza nel plasma di
anticorpi capaci di stimolare la proliferazione delle
cellule tiroidee, ingestione di alimenti contenenti
sostanze gozzigene, assunzione di farmaci che
interferiscano con il metabolismo e la funzione
dello iodio e degli ormoni tiroidei, nonché rinci­
denza associata di alcune delle cause richiamate.
I principali quadri anatomo patologici di gozzo,
sia endemico che sporadico, sono: 1) gozzo parenchi-
matoso diffuso, 2) gozzo colloide, 3) gozzo multinodulare. sce alle strutture circostanti a seguito di reazioni
Attualmente si ritiene che quest'ultimo rappresenti
lo stadio finale dei primi due, potendo dipendere
dell'alternarsi degli eventi responsabili di iperplasia
e di involuzione della ghiandola nello stesso sogget­
to. A favore di questa ipotesi sta il fatto che, nelle
aree di endemia gozzigena, il gozzo si presenta
parenchimatoso diffuso nei bambini, di tipo colloi­
deo negli adolescenti e di tipo nodulare negli adulti.
II gozzo paren chim atoso diffuso non raggiunge
di solito dimensioni cospicue. Si può osservare fre­ biancastre, di stravasi emorragici e di deposizioni
quentemente nei neonati come gozzo endemico da
marcata carenza iodica e anche nelle fasi iniziali di
un gozzo sporadico: in questo caso senza rapporti
particolari con l'età dei portatori. Il parenchima
Processi iperplastici 719
tiroideo presenta colorito rossastro e superficie di
sezione di aspetto carnoso, liscia o finemente gra­
nulosa. All'esame microscopico si osservano folli­
o cilindriche e contenenti una modesta quantità di
colloide, piuttosto compatta.
Il g o z z o c o llo id e si osserva, all'epoca della
pubertà o in gravidanza. La tiroide è in genere
aumentata di volume in modo simmetrico, ma solo
occasionalmente raggiunge dimensioni considere­
otricoli tiroidei e del loro contenuto in colloide. Più
spesso l'aspetto è gelatinoso. All'esame istologico i
follicoli tiroidei, con diametri notevolmente aumen­
tati, sono rivestiti da tireociti appiattiti per esauri­
mento funzionale mentre la colloide è compatta ed
omogenea. Il connettivo interfollicolare è in genere
scarso. I gozzi colloidi aumentano di volume
soprattutto per accumulo di sostanza colloide; con
l'aumento della colloide all'interno della cavità fol­
licolare viene operata una distensione della parete
che, se marcata, provoca la rottura della parete fol­
licolare e la confluenza di più cavità in formazioni
cistiche di dimensioni progressivamente crescenti
(gozzo colloidocistico).
Il gozzo plurinodulare è la forma di più comune
riscontro. Si osserva soprattutto in soggetti di sesso
femminile di solito in età superiore ai 30 anni. I
noduli sono sempre multipli, anche se al paziente, o
anche al medico, la lesione può sembrare unica
(nodulo dominante). Sono le indagini ecografiche
ad evidenziare la presenza di altri piccoli noduli,
all'esame clinico spesso inapprezzabili. L'accresci­
mento, pur di regola lento, procede fino a produrre
tiroidi di forma irregolare e voluminose, tali da
estendersi, alle volte, al di sotto dello sterno e delle
clavicole {gozzi intratoracici). Sono masse che posso­
no causare sintomatologie da compressione delle
strutture circostanti, soprattutto dei vasi del collo,
dell'esofago e della trachea. L'aspetto macroscopico
varia in relazione al grado di sviluppo. Negli stadi
più avanzati il gozzo multinodulare appare asim­
metrico per l'irregolarità e la disomogeneità dei
noduli. Soltanto occasionalmente la capsula aderi­
cicatriziali secondarie a emorragie sottocapsulari.
La superficie di sezione è inomogenea per la presen­
za di noduli variabili per numero e dimensioni (da
pochi millimetri a qualche centimetro); sono più o
meno ben demarcati ed in genere sprovvisti di una
vera capsula; hanno aspetto carnoso, con aree di
colorito rossobruno o giallastro, traslucide; è fre­
quente il riscontro di cavità cistiche contenenti
materiale colloide in degenerazione, di cicatrici
calcifiche (Fig. 8). Microscopicamente, la caratteristi­
ca principale è l'eterogeneità del quadro, sia tra
noduli diversi che all'interno del medesimo nodulo.
Infatti, accanto all'architettura normofollicolare si
720 - Tiroide
P9-8 ~ Gozzo multinodulare: aspetto macroscopico con evidenza di aree di rimaneggiamento strutturale dei noduli (a); partico­
lare di un nodulo iperpiastìco ad architettura prevalentemente microfollicolare; è presente per altro un follicolo dilatato con abbon­
dante sostanza colloide nel contesto della quale si riconoscono macrofagi a citoplasma schiumoso (b).
osservano aspetti micro e macrofollicolari (Fig. 8): in
questi ultimi l'accumulo intrafollicolare della colloi­
de può essere tanto spiccato da distendere e rompe­
re le pareti follicolari con fusione delle cavità già
dilatate e formazione di cisti colloidi anche molto
voluminose/ a parete anfrattuosa. Occasionalmente
gli equivalenti morfologici dell'iperplasia sono rap­
presentati da aree a struttura trabecolare o dalla pre­
senza di un conglomerato di piccoli follicoli spesso
indovati ad un polo del lume di follicoli dilatati
(Sanderson's polsters). I noduli iperplastici general­
mente non presentano una capsula di rivestimento
completa anche se, in parte, possono essere delimi­
tati da connettivo fibroialino. Con il procedere della
iperplasia nodulare, la rete arteriolare e sinusoidale
si adegua per allungamento con tortuosità, eventi
che giustificano l'insorgenza di spandimenti emor­
ragici, tanto interstiziali che intrafollicolari, anche
tali da causare la formazione di vere cisti ematiche.
Queste ultime, se di piccole dimensioni, possono
essere riassorbite esitando in residui formati da
ammassi di pigmento emosiderinìco e di cristalli
aghiformi di colesterina. Le cisti ematiche maggiori
danno invece luogo alla formazione di veri granulo­
mi macrofagici con morfologie variabili. L'esito fina­
le di queste complicazioni sono cicatrici pigmentate,
talora con depositi di calcio (Lloyd et al, 2002; Studer
et al, 1992).
G ozzo disorm onogenetico. È forma rara, fami­
liare, ereditaria con trasmissione mendeliana.
Insorge nell'infanzia o, al più tardi nell'adolescen­
za, in rapporto a deficit genetici di uno qualunque
degli enzimi noti necessari per sintetizzare e secer­
nere gli ormoni tiroidei.
I difetti noti della disormogenesi sono:
• difetto di captazione di ioduro;
• difetto dei processi di organificazione dello
iodio (incapacità di legare lo iodio alla Tg, spes­
so dovuto alla deficienza di perossidasi);
® difetto di coniugazione di MIT e DIT per forma­
re T3 e T4 (anche in questo caso l'enzima interes­
sato è la perossidasi);
• difetto di conversione della iodotirosina in iodo-
tironina dovuta probabilmente a mancanza del­
l'attività iodotirosino-dealogenasica;
• difetto nella sintesi di Tg e anormalità delle
iodoproteine.
I gozzi disormonogenetici sono multinodulari e
asimmetrici. La morfologia macroscopica si carat­
terizza per l'aspetto. carnoso della superficie di
sezione dei noduli. Istologicamente spicca la loro
ipercellularità, la loro architettura solida o papilla­
re, una discreta atipia ed una apprezzabile attività
mitotica, aspetti morfologici che possono far porre
ima diagnosi differenziale con il carcinoma follico­
lare della tiroide.
 Processi neoplastia : 721

M od ificazion i iatrogenetiche del parenchima
tiroideo dipendono da farmaci, quali amiodarone,
antiaritmico che causa ipertiroidismo ed iperpig-
mentazione macroscopica della tiroide (la cosiddet­
ta "tiroide nera"), da minociclina, anch'essa respon­
sabile di pigmentazione del parenchima tiroideo,
da litio e bromuro che possono causare ipotiroidi-
smo (Lloyd et al, 2002).
B Processi neoplasfici
Per la maggior parte le neoplasie tiroidee sono
primitive ed epiteliali. Esse si distinguono in forme
benigne, gli adenomi, ed in forme maligne, i carci­
nomi. Tra questi ultimi sono più frequenti quelli
composti da tireociti, mentre i carcinomi midollari,
composti da cellule C, sono di assai più raro riscon­
tro. La classificazione delle principali neoplasie epi­
teliali della tiroide è riportata nella tabella 1.
incidenza è nell'età adulta, tra i 20 e i 60 anni. Alle
volte sono dotati di attività funzionale, ma assai di
rado provocano i segni clinici deU'ipertiroidismo
(adenoma tossico). A differenza dei noduli iperplastici
del gozzo multinodulare, con i quali possono venire
confusi, gli adenomi sono di solito unici, di forma
rotondeggiante od ovoidale e sono dotati di una sot­
tile capsula completa osservabile sia macroscopica­
mente che istologicamente (Fig. 9). Le loro dimensio­
ni sono estremamente variabili. Al taglio la superfi­
cie di sezione può presentare aspetto compatto e
colorito rossastro oppure traslucido e colorito bruna-
stro; si apprezza comunque sempre un'evidente dif­
ferenza tra i caratteri macroscopici della lesione e il
parenchima tiroideo compresso circostante. Non
infrequente, in particolare negli adenomi di dimen-

Adenomi
Sono più frequenti nel sesso femminile, con un
rapporto di circa 7:1 rispetto ai maschi. La massima

Classificazione delle neoplasié

! epiteliali della tiroide
ADENOMA FOLLICOLARE

Forma trabecolare {adenoma embrionale)

Forma microfollicoiare (adenoma fetale}
Adenoma a cellule di Hurtie (adenoma oncocitario)
TUMORE TRABECOLARE IALINIZZANTE
CARCINOMI

CARCINOMA PAPILLARE (80%)

Varianti: Follicolare
Oncocitaria (a cellule di Hurtie)
A cellule chiare
Sclerosante diffusa
A cellule alte (tali celi)
A cellule colonnari

CARCINOMA FOLLICOLARE (10%)

minimamenfe invasivo
ampiamente invasivo
Varianti: Oncocitaria (a cellule di Hurtie)
A cellule chiare
CARCINOMA SCARSAMENTE DIFFERENZIATO
(carcinoma insulare) (5%)
CARCINOMA MIDOLLARE (5%)
Fig.9 - Adenoma follicolare: aspetto compatto della superficie
CARCINOMA ANAPLASTICO (<5%) di sezione con netta demarcazione dal parenchima circostante
(a),evidente anche istologicamente (b).
722 Tiroide

Fig- 1 0 - Adenoma follicolare: struttura follicolare con evidenti ipercromatismo e modeste atipie nucleari (a), architettura macro-
follicolare (b), microfollicolare (c) e trabecolare (d).

Fig. 1 ] - Adenoma oncocitario: a) Aspetto macroscopico nodulare di colorito bruno delimitato da evidente capsula, b, c) La neo­
plasia è composta da elementi di medie dimensioni con citoplasma marcatamente eosinofilo e granulare, nucleo irregolare, dota­
to frequentemente di nucleolo centrale; alcuni follicoli presentano nel lume colloide ispessita, aspetto che può essere scambiato a
piccolo ingrandimento o in citologia per una microcalcificazione tipo corpo psammomatoso (b).

sioni maggiori, è il riscontro di alterazioni degenera-
tivo-involutive quali l'edema gelatinoso delle zone
centrali, i fenomeni emorragici, necrotici, di ialirtiz-
zazione, e di calcificazione, anch'essi più spesso
nella porzione centrale del nodulo. Istologicamente
gli adenomi follicolari hanno un'architettura nor-
mofollicolare (semplice), macrofollicolare (colloide),
microfollicolare (adenoma fetale) e solido/trabecolare
(adenoma embrionale), distinzione che peraltro non ha
alcun significato di tipo clinico (Fig. 10).
Gli adenomi formati da tireociti con metaplasia
ossifila, cellule riscontrabili anche nelle tiroiditi
autoimmuni, vengono detti adenomi oncocitari o a
cellule di Hurthle. Sono neoplasie di aspetto solido,
colorito marrone e molto vascolarizzate (Fig. Ila). H
loro aspetto microscopico è caratterizzato sia da
architettura solido/trabecolare che da architettura
follicolare, con lumi otricolari ridotti e contenenti
colloide alle volte densa, "ispessita", e marginata in
qualche caso da laminazioni concentriche che può
simulare morfologicamente il corpo psammomatoso
(Fig, llb). Gli oncociti, nonostante abbiano caratteri
morfocitochimici di cellule funzionalmente molto
attive (Fig. Ile) (nuclei con cromatina espansa e chia­
Fig. 12 - Tumore trabecolare ialinizzante: architettura a cordoni separati da stroma ialino {a,c}, nuclei provvisti di pseudoinclusio­
ni (b). Reattività ìmmunoistochimica citoplasmatica per Hreoglobulina (d).
Processi neoplostici 723
ra dotati di nucleoli ipertrofici; citoplasma abbon­
dante, marcatamente acidofilo assai granuloso per la
presenza di gran numero di mitocondri osservabili
all'ultrastruttura e proprietà citochimiche indicative
di intensa protidosintesi) non sono responsabili di
quadri clinici di ipertiroidismo. Queste neoplasie,
così come la loro controparte maligna, possono inve­
ce andare incontro a fenomeni estesi di necrosi ische-
mica in seguito ad esame agoaspirativo.
Il tumore (adenoma) trabecolare ialinizzante è di
raro riscontro e peculiare per la sua architettura che
ricorda quella di un paraganglioma. È caratterizzato
da aspetti di tipo ialino sia del citoplasma delle cel­
lule neoplastiche che della sostanza intercellulare,
per deposizione di membrana basale, che delle fibre
collagene dello stroma. L'architettura cordoniforme,
la presenza, a livello citologico, di incisure nucleari e
di pseudoinclusi, nonché la presenza di corpi psam-
momatosi, sono caratteri che possono rendere diffi­
coltosa la diagnosi differenziale (soprattutto citolo­
gica) con un carcinoma midollare o con un carcino­
ma papillare (De Lellis et al, 2004; Rosai et al, 1992;
Camey et al, 1987) (Fig. 12). L'esistenza di un rappor­
to con il carcinoma papillare, oltre che dalle caratte­
724 «> Tiroide
ristiche morfologiche nucleari, è suggerito anche
dalla traslocazione RET/PCT riscontrata in un signi­
ficativo numero dei casi studiati. L'esistenza di rare
osservazioni in cui la neoplasia ha dato metastasi
linfonodali giustifica la denominazione, attualmente
preferita, di tumore piuttosto che di adenoma.
Carcinomi
Vengono classificati in forme tireocitiche e in
forme a cellule C. I primi comprendono vari istoti-
pi quali il carcinoma papillare, il carcinoma follicolare,
includendo in questa categoria sia il carcinoma
oncocitario che il carcinoma poco differenziato
(insulare), e il carcinoma anaplastico, mentre i secon­
di ne comprendono uno soltanto, il carcinoma midol­
lare (De Lellis et al, 2004; Rosai et al, 1992).
I carcinomi della tiroide rappresentano poco più
dell'1% di tutte le neoplasie maligne, con un tasso
standardizzato di incidenza che oscilla tra < 1 e
> 16/100.000. Sono neoplasie che si riscontrano più
frequentemente nel sesso femminile (65% dei casi),
fra i 40 ed i 60 anni, pur potendo insorgere anche
nell'età infantile o nei giovani.
L'incidenza di queste neoplasie maligne, in par­
ticolare degli istotipi follicolare ed anaplastico, è
nettamente superiore nelle regioni gozzigene, men­
tre le forme papillari incidono con maggior fre­
quenza nelle aree in cui non si hanno condizioni di
carenza iodica. Attualmente si riconosce un ruolo
eziopatogenetico alle radiazioni ionizzanti sia a
basse dosi, un tempo somministrate ai pazienti con
ipertrofia timica, ipertrofia tonsillare e con grave
acne, che ad alte dosi, somministrate a scopo tera­
peutico come nei casi di morbo di Hodgkin, ma
anche subite fortuitamente come accadde anni
orsono in seguito all'incidente occorso alla centrale
termonucleare di Chernobyl.
II quadro clinico è estremamente variabile diffe­
rendo tra i diversi istotipi della neoplasia. Infatti,
inizialmente, la gran parte dei carcinomi papillari
non da sintomi rilevanti, mentre i carcinomi poco
differenziati e quelli anaplastici, fin dall'esordio,
sono caratterizzati da un rapido aumento di volu­
me della ghiandola e dagli effetti della compressio­
ne delle strutture anatomiche circostanti (disfagia,
dispnea e disfonia), che si instaurano assai rapida­
mente.
L'esame ecografico, in particolare quando asso­
ciato all'esame agoaspirativo e citologico, ha sicura­
mente incrementato le possibilità di identificare
precocemente i carcinomi tiroidei, modificandone
pertanto la storia naturale. Infatti gli esami ecogra­
fici della tiroide sono assai frequenti, venendo ese­
guiti sia per la valutazione diretta dell'organo, ma
anche nel corso dello studio dei vasi della regione
del collo, e gli ecografi impiegati sono sempre più
sofisticati e sensibili nonché utilizzati da parte di
personale medico sempre più addestrato e "sensibi­
lizzato". Ciò ha fatto sì che attualmente anche
microcarcinomi di pochi millimetri siano identifica­
ti con sempre maggior frequenza e con conseguen­
te intuibile miglioramento della prognosi.
L'attività funzionale nei noduli carcinomatosi è
di solito ridotta (noduli scintigraficamente "fred­
di") essendo eccezionale il riscontro di forme attive
o iperfunzionanti.
Le modalità di metastatizzazione dei carcinomi
tiroidei dipendono dall'istotipo. I carcinomi papil­
lari diffondono sopratutto per via linfatica, dando
così luogo a metastasi linfonodali laterocervicali -
comportamento peraltro proprio anche di gran
parte delle forme midollari - , mentre l'istotipo fol­
licolare e quello anaplastico si caratterizzano invece
per dare metastasi per via ematogena a ossa, pol­
moni, fegato e cervello.
Carcinoma papillare
È il più frequente tra i carcinomi della tiroide,
incidendo per T80% delle neoplasie maligne tiroi­
dee. Macroscopicamente ì'80% di questi tumori si
presenta solido, di consistenza sostenuta e con mar­
gini irregolari (Fig. 13). Del restante 20%, la metà si
presenta come un nodulo ben circoscritto mentre
l'altro 10% mostra un aspetto cistico. Microscopica­
mente, la gran parte di queste neoplasie ha un7ar­
chitettura papillare, con papille ramificate, varia­
mente orientate, costituite da un asse centrale fibro­
vascolare, solo di rado edematoso, e da un rivesti­
mento epiteliale cubico disposto in filiere mono­
stratificate in cui gli elementi neoplastici si affolla­
no, mostrando aspetti di sovrapposizione che sono
patognomonici di questa neoplasia, assieme alla
chiarificazione nucleare (i cosiddetti "nuclei ottica­
mente vuoti", carattere dovuto all'azione della fis­
sazione in formalina su queste peculiari cellule neo­
plastiche). È caratteristico di questo istotipo anche il
riscontro di irregolarità di membrana (le cosiddette
incisure nucleari) e la presenza di pseudoinclusi
(dovuti anch'essi alle irregolarità della membrana
nucleare). Tali caratteri nucleari sono osservabili
anche negli elementi cellulari che compongono le
strutture follicolari che non di rado formano ima
Fia. 13 - Carcinoma papillare della tiroide: aspetto vellutato
della superficie di sezione nel cui contesto sono presenti alcune
calcificazioni.

parte, seppur modesta, del tumore. Altri caratteri
morfologici di notevole importanza diagnostica
sono la presenza di fibrosi, di microcalcificazioni
laminari concentriche dette corpi psammomatosi
(Fig. 14) e di focolai di metaplasia squamosa, aspet­
ti osservabili in circa la metà dei carcinomi papilla­
ri. Le mitosi e la necrosi sono pressoché assenti.
Microfocolai neoplastici diffusi, anche nel lobo con­
trolaterale, si riscontrano in una percentuale di casi
che va dal 20% al 75%, variabilità legata alle diver­
se modalità, più o meno estese, di campionamento
(Carcangiu, 1985). La multifocalità dei carcinomi
papillari può essere interpretata come dissemina­
zione metastatica intratiroidea per via linfatica o,
alternativamente, come insorgenza indipendente di
più neoplasie. Recentemente Shattuck et al (2005)
hanno dimostrato in donne portatrici di carcinoma
papillare multifocale, eterozigoti per il polimorfi­
smo del gene HUMARA (X-linked human andro-
gen receptor gene), l'inattivazione dello stesso cro­
mosoma X, di origine patema o materna, nei diver­
Fig. 14 - Carcinoma papillare della tiroide, li tumore è compo­
sto da papille ramificate e da un rivestimento epiteliale cubico
disposto in filiere monostratificate in cui gli elementi neoplasti-
ci si sovrappongono. Si apprezzano inoltre i nuclei otticamen­
te vuoti e le incisure deila membrana nucleare. Sono evidenti
inoltre microcalcificazioni laminari concentriche, i corpi psam­
momatosi.
Processi neoplastici ® 725
si tumori confermando la possibilità di distinte neo­
plasie con clonalità indipendenti.
Accanto al quadro usuale sopradescritto, il car­
cinoma papillare può presentarsi con altre varianti
morfologiche che debbono essere riconosciute per
esigenze diagnostiche, prognostiche e terapeutiche.
Sono i quadri a morfologia follicolare, a cellule alte,
a cellule colonnari nonché le varianti sclerosante
diffusa, la macrofollicolare, la solido-trabecolare, la
cribriforme-morulare e la variante con stroma che
ricorda la fascite nodulare.
Le prime tre varianti richiedono un rilievo parti­
colare. Nella forma follicolare le cellule neoplastiche
mostrano caratteri morfologici sovrapponibili a
quelle della forma classica (sovrapposizione delle
cellule che rivestono i follicoli, chiarificazione
nucleare, incisure e pseudoinclusi nucleari), ma si
aggregano formando follicoli e per quest'ultimo
motivo questa variante può, e lo è stata a lungo,
essere confusa con l'istotipo follicolare (Fig. 15). Le
varianti a cellule alte e a cellule colonnari (Fig. 16)
Fig. 15 - Carcinoma papillare variante follicolare. I caratteri
citologici di questa neoplasia con architettura otricolare sono
sovrapponibili a quelli del tumore descritto nella figura 14.
726 Tiroide
sono state considerate più aggressive rispetto alla
forma papillare usuale, anche se attualmente una
serie di ragionevoli osservazioni sembra indicare
che detti caratteri non siano indicativi di un com­
portamento biologico peculiare indipendente dalla
stadiazione. Infine é opportuno ricordare che tanto
la forma classica così come queste tre varianti pos­
sono presentarsi dotate di capsula, esprimendo un
comportamento biologico meno aggressivo rispetto
alle forme infiltranti (Chen, Rosai, 1977; Evans,
1986; Evans, 1996, Johnson,1988;Wenig et al, 1998).
Con la denominazione m icrocarcinom a p a p illa ­
re si identificano, oggi, quei tumori di piccole
dimensioni, al di sotto di un centimetro di diame­
tro, tradizionalmente chiamati "occulti" o "sclero­
santi occulti" perché vengono riscontrati in tiroidi
asportate chirurgicamente per patologie non neo­
plastiche oppure in corso di autopsia. La rilevanza
del fenomeno è notevole potendo avvicinarsi, in
alcune statistiche, fino a valori del 40% della popo­
lazione osservata, soprattutto in rapporto alle pro­
cedure di campionamento (Fig. 17). Le cellule di
queste neoplasie hanno i caratteri nucleari propri
della forma papillare e si organizzano in papille o,
più frequentemente, in follicoli. Sono neoplasie che
Fig. 16 - Carcinoma papillare variante a cellule colonnari. Gli
elementi neoplastici di questa variante presentano nucleo aliun-
gato ed ipercromico.
hanno una prognosi eccellente anche se possono
dare metastasi, peraltro quasi esclusivamente ai lin­
fonodi laterocervicali (Fig. 18).
Le cellule costitutive del carcinoma papillare
hanno immunoistochimicamente positività citopla­
smatica per tireoglobulina, e nucleare per TTF-1.
Queste reazioni immunocitochimiche hanno valore
pratico prevalentemente nella valutazione delle
metastasi, mentre la positività per HBME-1, galecti-
na 3 (Fig. 19) e citocheratina 19 sembrano essere di
utilità pratica per la diagnosi del tumore primitivo.
Carcinoma follicolare
È relativamente raro rappresentando circa il 10%
dei tumori tiroidei e, come il carcinoma papillare,
insorge più spesso in soggetti di sesso femminile,
seppure in età più avanzata rispetto al primo. Il
gruppo dei carcinomi follicolari comprende due
neoplasie tra loro assai diverse, il carcinoma follico­
lare incapsulato, o minimamente invasivo, e il car­
cinoma follicolare estesamente invasivo.
Il carcinom a fo llic o la r e in capsu lato, ha l'aspet­
to macroscopico di un nodulo dotato di ima capsu­
la fibrosa più spessa ed irregolare rispetto a quella
Fig. 17 - Microcarcinoma papillare: riscontro istologico occa-
sionale in tiroide asportata chirurgicamente per gozzo multino-
dulare.

di un adenoma (Fig. 20). All'esame microscopico le
cellule neoplastiche, mostrano caratteri nucleari
significativamente diversi da quelli del carcinoma
papillare; si aggregano a formare strutture otricola-
ri di dimensioni variabili oppure trabecole. In ogni
caso sono scarse o mancano del tutto le atipie cito­
Fig. 18 - Metastasi iinfonodale latero cervicale di microcarcino­
ma papillare (a), presenza di un corpo psammomatoso in (b).
Processi neoplastici ^ 727
logiche mentre l'attività mitotica è assai modesta o
inapprezzabile così come mancano fenomeni di
necrosi. Carattere diagnostico patognomonico di
questi tumori é l'invasione della capsula che avvol­
ge il nodulo, dei vasi ematici o di entrambe le strut­
ture. L'invasione della capsula, per essere conside­
rata tale, deve interessarla a tutto spessore con
ovvia estensione della proliferazione neoplastica al
parenchima circostante; estensione che assume di
frequente l'aspetto definito "a fungo" (Fig. 21).
Fìg. 19 - Espressione immunoistochimica delia proteina qalec-
tina 3 nelle cellule neoplasticne di carcinoma papillare.
Il I C C I I l. • 11
Fig. 20 - Carcinoma follicolare: aspetto nodulare bene delimi­
tato della neoplasia che presenta colore biancastro e superficie
omogenea.
728 ^ Tiroide
L'embolizzazione neoplastica può riguardare i vasi
ematici presenti nel contesto della capsula stessa,
ma anche quelli del normale parenchima tiroideo
limitrofo. I carcinomi follicolari incapsulati, che
invadono la sola capsula del nodulo, sono assai
poco aggressivi essendo le metastasi assai rare
(<1% dei casi). Invece le forme che invadono i vasi
ematici danno metastasi a distanza in circa il 5% dei
casi.
Il carcinom a fo llic o la r e estesam en te in vasivo
categorìa diagnostico-prognostica non ancora uni­
vocamente definita. Alcuni vi inseriscono solo le
neoplasie francamente invasive già a le sa rn e
macroscopico (Fig. 22) che superano la capsula
della tiroide e nelle quali pertanto è difficile identi­
ficare, o non si identifica affatto, la capsula tumora­
le, mentre altri fanno rientrare in questo gruppo
anche quei tumori dotati di capsula ma diffusamen­
te embolizzanti, con invasione vascolare neoplasti­
ca riconoscibile in un numero di vasi pari almeno a
quattro. Molte delle neoplasie un tempo considera­
te carcinomi follicolari estesamente invasivi oggi
vengono definiti carcinomi poco differenziati.
Entrambi i tipi di carcinomi follicolari sono
quasi sempre neoplasie uniche e quasi mai occulte,
al contrario delle forme papillari. Nei confronti di
queste, danno più frequentemente metastasi per via
ematogena sopratutto alle ossa ed ai polmoni, dove
spesso esibiscono un miglior grado di differenzia­
zione rispetto a quello osservabile nel tumore pri­
mitivo (Fig. 23).
é I carcinom i on cocitari o a cellule di Hurthle, sono
neoplasie composte almeno per il 50% da tireociti
con metaplasia ossifila. Anche questi carcinomi
possono essere incapsulati, minimamente invasivi,
oppure estesamente invasivi èssendo validi gli stes­
si criteri distintivi applicati alle forme follicolari
(Fig. 24). Per lungo tempo si è ritenuto che le neo­
plasie oncocitarie fossero tutte maligne, mentre
oggi è dimostrata l'esistenza di forme benigne, gli
adenomi appunto, avendo, quelle maligne, progno­
si e comportamento biologico sovrapponibili a
quelli dei carcinomi follicolari ( Evans e Vassilopou-
lou-Sellin, 1998).

Fig. 21 - Carcinoma follicolare incapsulato. Invasione incompleta (a) e a tutto spessore deila capsula che avvolge il nodulo con
estensione della proliferazione neoplástico al parenchima circostante che assume l'aspetto definito "a fungo" (b); evidente mono-
morfisimo cellulare con microfollicoli e immagini mitotiche (c); invasione vascolare (d).

Fig. 22 - Carcinoma follicolare estesamente invasivo: la neo­
plasia raggiunge la capsula tiroidea.
Fig. 23 - Metastasi ossea dì carcinoma follicolare: si noti la
marcata differenziazione della neoplasia.
Fig. 24 - Carcinoma oncocitario: notevole difformità nucleare
e presenza di immagini mitotiche (freccia).
Processi neoplastici s 729
Carcinoma poco differenziato
(carcinoma insulare)
Identificato solo di recente come entità a sé
stante (Sakamoto et al, 1983; Carcangiu et al, 1984),
si caratterizza per comportamento clinico interme­
dio tra le forme ben differenziate, carcinoma papil­
lare e carcinoma follicolare, e quello dei carcinomi
anaplastici; rappresenta in Italia circa il 5% dei car­
cinomi tiroidei. È neoplasia che può derivare, per
progressione di malignità, tanto dai carcinomi
papillari che da quelli follicolari. Si tratta di neo­
plasie francamente invasive, già all'esame macro­
scopico, con caratteri microscopici eterogenei seb­
bene l'architettura definita solido/insulare/trabe-
colare (Fig. 25) appaia elemento morfologico unifi-
Fig. 25 - a) Carcinoma poco differenziato della tiroide. Que­
sto tumore presenta un'architettura di tipo insulare, b) Le cellu­
le proliferanti sono di piccole dimensioni con nucleo rotondo e
ipercromatìco.
730 Tiroide
cante. La necrosi di solito é presente e può confi­
gurare un aspetto periteliomatoso della neoplasia,
dovuto alla disposizione perivascolare delle cellu­
le tumorali vitali residue; l'attività mitotica è
variabile. I caratteri delle cellule proliferanti pos­
sono essere pure assai variabili anche se il tipo cel­
lulare osservabile con maggior frequenza é una
cellula di piccole dimensioni con nucleo rotondo e
ipercromatico (Fig. 25b). Il carcinoma poco diffe­
renziato metastatizza, con una certa frequenza, sia
per via linfatica che per via ematica. La mortalità a
cinque anni è di oltre il 60%. Immunoistochimica-
mente, le cellule tumorali risultano positive per
tireoglobulina e TTF-1 mentre non fissano gli anti­
corpi per la calcitonina (Carcangiu et al, 1984;
Volante et al, 2004).
Carcinoma anaplastico (o indifferenziato)
E neoplasia rara, esclusiva dell'età avanzata e di
regola rappresenta l'evoluzione di un carcinoma
ben differenziato, papillare o follicolare, ma anche
di forme poco differenziate. È forma di estrema
aggressività, con invasione diffusa dei tessuti molli
peritiroidei. Gli eventi necrotico-emorragici sono
pronunciati (Fig. 26a, b) così come l'infiltrazione
delle pareti dei grossi vasi con evidenti e diffuse
trombosi vascolari neoplastiche (Fig. 26c). Varianti
istologiche sono: la forma squamoide, in cui predomi­
na l'accrescimento solido con aree di cheratinizza-
zione; la forma a cellule fusate che può assumere
aspetti di fascicolazione analoghi a quelli dei sarco­
mi e la forma a cellule giganti, singolarmente ricca di
cellule multinucleate, spesso simil-osteoclastiche,
con aspetti analoghi al tumore a cellule giganti del­
l'osso (Fig. 26d). I marcatori immunoistochimici,
tiroidei in particolare, sono raramente dimostrabili
(Fig. 26f); tra i marcatori epiteliali il più importante
è la citocheratina che, quando presente, se usata in
associazione con i rispettivi marcatori specifici, con­
sente di distinguere questa neoplasia da altri tumo­
ri non epiteliali (sarcomi, linfomi). I carcinomi ana-
plastici hanno una prognosi estremamente sfavore­
vole, con sopravvivenza media intorno ai sei mesi
(Carcangiu, 1985).
Genetica delle n eop lasie tiroidee a differenziazione
tireocitica. Negli ultimi anni la letteratura riguar­
dante la genetica dei carcinomi della tiroide con dif­
ferenziazione tireocitica è divenuta molto vasta.
Essa sembra suggerire ima progressione, connessa
o dipendente dall'accumulo di alterazioni moleco­
lari in successione, dalle forme meglio differenzia­
te, quali il carcinoma papillare e il carcinoma folli­
colare, verso istotipi sempre meno differenziati,
quali il carcinoma poco differenziato e quello ana­
plastico. Tali acquisizioni confermano ipotesi già
avanzate sulla scorta delle conoscenze anatomocli-
niche via via raccolte. Infatti uno studio morfologi­
co attento dei carcinomi poco differenziati e di quel­
li anaplastici consente di cogliere, in numerosi casi,
aree con caratteri citoarchitetturali propri delle
forme ben differenziate.
Le alterazioni molecolari meglio studiate riguar­
dano il protooncogene RET, localizzato sul cromo­
soma 10qll.2, che codifica per due isoforme di un
recettore transmembrana con attività tirosinchinasi-
ca, coinvolto nello sviluppo delle creste neurali e
del rene. Le alterazioni possono consistere in inver­
sioni o traslocazioni che comunque portano tutte
alla fusione del gene RET con altre sequenze geno-
miche attivanti l'attività tirosinchinasica. Le inver­
sioni più frequenti sono quelle che portano alla giu­
stapposizione di RET col gene H4, nota come
RET/PTC1, o col gene elei, nota come RET/PTC3.
Invece la traslocazione (10;17)(qll.2;q23), che porta
al riarrangiamento denominato RET/PTC2, é meno
frequente delle prime due. NeH'insieme si ritiene
che le alterazioni RET/PTC siano responsabili di
circa il 20% dei casi di carcinoma papillare È stato,
inoltre, suggerito che i carcinomi papillari, portato­
ri di dette anormalità, non progrediscano verso le
forme meno differenziate dal momento che esse
non si trovano né nel carcinoma poco differenziato
né nel carcinoma anaplastico. Al contrario mutazio­
ni puntiformi dei geni RAS e BRAF, che sembrano
essere alla base dell'insorgenza, rispettivamente,
del 15% e del 40% dei carcinomi papillari, sono
state riscontrate, con frequenza variabile, anche
nelle forme meno differenziate. Sebbene su questi
riscontri si fondi l'ipotesi che le alterazioni dei due
geni considerati giochino un ruolo importante in
quei carcinomi papillari che progrediscono, è da
tener presente, e va sottolineato, che queste muta­
zioni non sono condizioni di per sé sufficienti alla
progressione essendo necessarie ulteriori mutazio­
ni che coinvolgano altri geni, ad esempio i geni che
codificano per P53 e per (3 catenina, per giungere
alle forme anaplastiche (mutazioni dei geni TP53 e
¡3 catenina sono presenti nel 70% dei carcinomi ana­
plastici). Di recente è stato identicato anche un gene
di fusione tra PAX8 (paired homeobox gene 8) e
PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor
gene yl) nelle traslocazioni t(2ql3;3p25), che pare
essere coinvolto nella comparsa di circa il 35% dei
carcinomi follicolari, ma che, al pari dei geni
RET/PTC nei carcinomi papillari, non essendo stato
riscontrato in nessun caso di carcinoma poco diffe­
renziato o anaplastico, non pare responsabile del­
l'ulteriore progressione di malignità di questa neo­
plasia. Per contro il gene RAS, presente nel 45% dei
carcinomi follicolari, sembra possa essere implicato
nei carcinomi follicolari che progrediscono ulterior­
mente (DeLellis et al 2004).
Carcinoma midollare
È neoplasia maligna costituita da cellule C in
grado di secernere l'ormone calcitonina. Di raro
riscontro, rappresenta circa il 10% dei carcinomi
tiroidei. Può insorgere in forma sporadica, in sog­
getti di circa 60-70 anni di età, o in soggetti più gio-
 Processi neoplastia 731

Fig. 26 - Carcinoma indifferenziato della tiroide: sezione trasversa che dimostra l'invasione della trachea e delle strutture vasco­
lari del colio (a). Aspetto istologico con marcata anaplasia cellulare ed estese aree necrotiche (b); colorazione immunoistochimica
per desmina che evidenzia la parete muscolare di una struttura vascolare con trombosi neoplastica endoluminale (c); varietà a cel­
lule giganti (d); residui aspetti follicolari (e); focaie reattività con anticorpi anti-tireoglobulina (f).
732 ? Tiroide
vani, di circa 40 anni, nella variante a trasmissione
ereditaria. Quest'ultima forma incide per circa il
20% di tutti i carcinomi midollari, potendo essere
parte di una MEN (IIA o IIB), ma anche manifesta­
zione singola di malattia (carcinoma midollare familia­
re). Sono tumori che si presentano in forma di nodu­
li o masse grigio-giallastre, ben circoscritte ma prive
di capsula fibrosa (Fig. 27). La loro consistenza é
sostenuta. Per la maggior parte sono neoplasie loca­
lizzate nel terzo superiore dei lobi, quindi nella sede
anatomica del parenchima tiroideo dove più elevata
è la percentuale di cellule C. Variabile è tanto l'archi­
tettura microscopica di questo carcinoma così come
la sua citologia. L'architettura infatti può essere soli-
do-trabecolare, a nidi, ghiandolare o pseudopapilla­
re. Le cellule costituenti possono essere epiteliomor-
fe, ma anche fusate (Fig. 28), plasmocitoidi, squa-
moidi e talora di aspetto oncocitico. Lo stroma,
variamente rappresentato ma in genere scarso, è
sede di deposito di sostanza amiloide, anch'essa in
quantità variabile, comprendente nel suo contesto
microdeposizioni calcaree: la sostanza amiloide è
tingibile con il Rosso Congo e mostra caratteristico
dicroismo a luce polarizzata assumendo un colore
definito classicamente. Verde mela' (Fig. 29); reagi­
sce inoltre immunoistochimicamente con anticorpi
anti-calcitonina. L'indagine ultrastrutturale mette in
evidenza, nel citoplasma delle cellule neoplastiche,
granuli di neurosecrezione che risultano positivi per
anticorpi contro la calcitonina, ma anche per cromo-
granina (Fig. 30). Le cellule del carcinoma midollare
sono positive anche per CEA e per TTF-1, mentre
non esprimono tireoglobulina.
Anche questa neoplasia viene oggi diagnosticata
quasi sempre nelle fasi precoci del suo sviluppo e non
infrequentemente con diametro inferiore al centime­
tro: nello stadio quindi di microcarcinoma midollare.
Nei casi di carcinoma midollare geneticamente tra­
smesso la neoplasia insorge più precocemente, può
essere multifocale ed é quasi sempre associata a iper-
plasia delle cellule C, soprattutto nel parenchima
tiroideo prossimo alla neoplasia (Fig. 31).
Le metastasi di questo tumore si instaurano, per
via linfatica, ai linfonodi laterocervicali e mediasti-
nici e, più di rado, per via ematogena, al polmone,
Fig. 27 - Carcinoma midollare, (i tumore appare bene delimi­
tato, di colore giallastro con aree emorragiche.
al fegato e allo scheletro. La sopravvivenza, pur
dipendendo dallo stadio di sviluppo raggiunto
dalla neoplasia al momento della diagnosi, é di
circa il 70-80% a 5 anni dall'intervento di tiro ideeto-
mia (De Lellis et al, 2004; Rosai et al 1992).
Genetica dei carcinomi midollari della tiroide. Il
gene, le cui alterazioni stanno alla base dello svilup­
po dei carcinomi midollari, è il protooncogene RET,
in particolare nelle forme familiari, nelle quali il
gene ha mutazioni germ line. Nei pazienti con car­
cinoma midollare familiare, o MEN IIA, le mutazio­
ni sono negli esoni 10 e 11, mentre le famiglie con
MEN IIB hanno di solito una mutazione al codone
918 dell'esone 16. Mutazioni ai codoni 768 e 804
sono osservabili nelle forme di carcinoma midolla­
re familiare non associato a MEN. Il risvolto pratico
di queste informazioni risiede nel dato di fatto che
oggi è possibile diagnosticare, con analisi genetica
nei figli di soggetti con MEN o con sindrome fami­
liare del carcinoma midollare, la presenza o meno
delle medesime mutazioni sul gene RET, ponendo
quindi le basi per una tiroidectomia profilattica,
attualmente consigliata dopo il sesto anno di età
(De Lellis et al, 2004).
Tumori primitivi non epiteliali
Tra i tumori che possono coinvolgere la ghian­
dola tiroidea vanno ricordati i linfomi, in particola­
re il linfoma non Hodgkin, B a cellule della zona margi­
nale, analogo agli altri linfomi extranodali MALT,
per la sua correlazione con la tiroidite cronica linfo-
citaria tipo Hashimoto, ed il cui quadro istologico
frequentemente presenta lesioni linfoepiteliali e dif­
ferenziazione plasmacellulare.
Rarissimi sono i tumori mesenchimali, quali
Yangiosarcoma, descritto soprattutto nelle zone alpi­
ne, particolarmente in Svizzera e associato a gozzo,
che va posto in diagnosi differenziale con il carcino­
ma anaplastico.
Del tutto eccezionali il leiomìoma, il leiomiosarco-
ma ed il tumore fibroso solitario.
Tumori secondari della tiroide
La tiroide può essere sede di metastasi, in parti­
colare di carcinomi di origine mammaria, renale e
polmonare (De Lellis et al, 2004; Rosai et al, 1992).
Stadiazione dei carcinom i tiroidei
Le neoplasie della tiroide si manifestano in gene­
re clinicamente come nodularità, palpabili o rilevabi­
li mediante esame ecografico. Si calcola che circa il 4-
8% della popolazione generale presenti noduli, spes­
so di dimensioni superiori a 1-2 cm, con una frequen­
za che tende ad aumentare con l'età. Tuttavia, la
maggior parte di questi noduli (95% circa), alla valu­
tazione citologica su agoaspirato, o istologicamente,
risulta di natura benigna: nell'85% si tratta di noduli

Fig. 28 - Carcinoma midollare: aspetti istologici diversi, solido trobecolare (a), alveolare (b), a cellule fusate (c) e a cellule polimor­
fe (d).
iperplastici nel contesto di un gozzo multinodulare,
e più raramente (15%) di adenomi. Solo nel 5% circa
dei casi si tratta di carcinomi, in genere bene diffe­
renziati: papillari (80-85%), follicolari o oncocitari
(10-15)%, midollari (3-4)% e, eccezionalmente, ana-
plastici (1%). In pratica, solamente nelle lesioni
nodulari follicolari con caratteri di neoplasia la dia­
gnosi di carcinoma deve essere posta istologica­
mente presentando l'interpretazione citologica
Processi neoplastici & 733
delle neoplasie follicolari difficoltà oggettive che
non consentono la distinzione tra adenoma e carci­
noma. L'impiego della tecnica della biopsia per
aspirazione con ago sottile (FNAB) ha notevolmen­
te incrementato il numero di carcinomi tiroidei rile­
vati con intervento chirurgico (dal 15 al 40%), con
un aumento progressivo di incidenza soprattutto
delle forme papillari di piccole dimensioni (micro­
carcinomi).
734 Tiroide

Fia. 29 - Carcinoma midollare: nello stroma sono evidenti depositi di sostanza amiloide tingibile con rosso Congo [a) e dicroica
inluce polarizzata (b).

Fig. 30 - Espressione immunoistochimica di calcitonina (a) e di cromogranina (b) nelle cellule neoplastiche del carcinoma midollare.

Fig. 31 - Ìperplasia delle cellule C evidenziata con reazione immunoistochimica per calcitonina in carcinoma midollare familiare
in MEN ila.
Le neoplasie della tiroide, con l'eccezione delle
rare forme poco differenziate e anaplastiche, sono
dotate di prognosi favorevole. La sopravvivenza
tuttavia presenta notevole variabilità: per i carcino­
mi papillari e per i follicolari minimamente invasi­
vi, è superiore al 90% dopo 10 anni; per i carcinomi
follicolari ampiamente invasivi scende al 50%, sem­
pre dopo 10 anni; per i carcinomi poco differenziati
è attorno al. 50% dopo 5 anni; per il carcinoma
midollare, a distanza di 5 anni è superiore all'80% e,
a 10 anni, superiore al 70%. Tra i fattori più impor­
tanti di significato prognostico vengono considera­
ti l'età, il sesso, il grado di differenziazione (essen­
do il carcinoma papillare ed il follicolare bene diffe­
renziato a prognosi eccellente), le dimensioni del
tumore, la sua estensione alle strutture contigue e le
metastasi, linfonodali e a distanza (Tab. 2).
Questi criteri sono così importanti che nella sta-
diazione delle neoplasie si considerano diversa-
mente i medesimi parametri in funzione dell'età e
del grado di differenziazione tanto che nel sistema
TNM i carcinomi papillare e follicolare bene diffe­
renziato, nei soggetti di età inferiore ai 45 anni, ven­
gono classificati allo stadio I quali che siano le
dimensioni e l'estensione del tumore e con metasta­
si linfonodali (qualsiasi T, qualsiasi N, M0), e allo
stadio II quando sono presenti anche metastasi a
distanza (qualsiasi T, qualsiasi N, M I). Nei carcino­
mi papillari infatti, abbastanza frequentemente la
Processi neoplastici ; 735
prima manifestazione clinica è rappresentata da
metastasi linfonodali laterocervicali che comporta­
no scarsa rilevanza prognostica, potendo essere
presenti anche da molti anni.
Per converso, la diagnosi istologica di carcinoma
anaplastico è sufficiente per includere la neoplasia
nello Stadio IV, anche se è contenuta entro la tiroide
e senza evidenza di metastasi linfonodali o a
distanza (T4, qualsiasi N, qualsiasi M).
Critèri prognòsfici sfiworevoli. nei
‘ carcinom ideltatìroi^ lo \
Orgdnizàtìon-.far,
Research and Treatment of Cáncer) : " ;
a) dimensioni superiori a cm 1,5
b) età >40 anni nel sesso maschile, >50 anni nel sesso
[ femminile
c) presenza di metastasi a distanza
| d) invasione capsulare
j e) grado di differenziazione
f) varianti istologiche
nel Ca papillare: varianti a cellule alte, a cellule colon­
nari, sclerosante diffusa
nel Ca follicolare: variante a cellule di Hurtle
736 ì: Tiroide
I carcinomi papillare e follicolare in soggetti di età terno del nodulo, si estrae l'ago e si deposita su un
superiore ai 45 anni ed il carcinoma midollare (indi­ vetrino portaoggetti il materiale in esso contenuto
pendentemente dall'età) vengono classificati in stadio che viene infine strisciato con delicatezza così da
I, con tumore delle dimensioni massime di 2 cm limi­ ottenere uno strato unicellulare. Dopo essiccamen­
tato alla tiroide senza metastasi linfonodali o a distan­ to del materiale, ottenibile in alcuni minuti per
za (TI NO MO), in stadio II con tumori compresi tra 2 esposizione all'aria ambiente oppure con getto d'a­
e 4 cm limitati alla tiroide, sempre senza metastasi (T2 ria forzato per pochi minuti, o dopo fissazione in
NO MO), in stadio III con tumore superiore a 4 cm, o alcool, si procede alla colorazione del materiale stri­
inferiore a 4 cm ma con minima estensione extratiroi­ sciato con soluzioni coloranti generiche (Diff Quik,
dea (T3 NO MO), o con metastasi ai linfonodi peritiroi­ Papanicolau, May-Grunwald-Giemsa, Ematossili-
dei (Tl-2-3 N la MO), ed in stadio IV con tumori che na-Eosina) o, se del caso, anche con tecniche istochi-
invadono le strutture circostanti (T4), o con metastasi miche ed immunocitochimiche. A questo punto l'e­
ai linfonodi laterocervicali o del mediastino superiore same microscopico può essere effettuato, in pratica,
(Nlb), o con metastasi a distanza (MI). e se necessario, entro pochi minuti dopo l'atto del
La condotta terapeutica pertanto, sulla base prelievo. Ovviamente l'interpretazione richiede
della stadiazione comporta tiroidectomia subtotale una adeguata preparazione specifica anche della
o totale e trattamento o meno con radioiodio. patologia dell'organo. Da quanto sopradescritto si
può facilmente comprendere l'estrema semplicità
dell'atto agoaspirativo e come si tratti di tecnica
| Citologia tiroidea veramente poco dispendiosa.
AI paziente, correttamente informato di ogni
Nell'ultimo decennio la citologia agoaspirativa atto, le operazioni dell'agoaspirazione risultano ben
ha assunto un ruolo determinante per la definizio­ sopportabili tanto che, qualora sia necessario, è pos­
ne della natura, benigna o maligna, dei noduli tiroi­ sibile procedere all'esecuzione di un numero non
dei con sensibilità (85-90%) e specificità (90-95%) indifferente di agoaspirazioni del medesimo nodulo
molto elevate. Il valore dell'indagine citologica o di più noduli, qualora presenti, nella ghiandola
risiede anche nella possibilità di raccogliere una dello stesso individuo. Se anni fa l'atto agoaspirati­
serie consistente di dati utili per la clinica con un vo veniva prevalentemente praticato a "mano libe­
metodo di rapida e semplice esecuzione, del tutto ra", e cioè fissando il nodulo palpabile tra due dita e
economico e in grado di fornire informazioni atten­ inserendovi quindi Lago, oggi tale procedura viene
dibili estemporaneamente. eseguita assai dì rado. La tecnica attuale di agoaspi-
La manovra agoaspirativa consiste nell'introdu- razione sotto guida ecografia consente risultati
zione di un ago sottile (23-25-27 gauges) all'interno migliori perché, essendo i noduli da valutare di
del nodulo da esaminare e nella successiva aspira­ dimensioni sempre più ridotte, e per lo più non pal­
zione mediante siringa. Mentre si aspira è possibile pabili, soltanto l'ausilio ecografico consente la loro
dirigere l'ago in più direzioni così da mettere in atto identificazione ed un loro corretto centraggio. Inol­
un congruo campionamento, in particolare quando tre è sempre più sentita, dall'esecutore dell'agoaspi-
il nodulo è voluminoso. Una volta rilasciato lo stan­ rato, l'esigenza di conoscere anche i caratteri ecogra­
tuffo della siringa, quando ancora ci si trova all'ìn- fici del nodulo da cui prelevare il materiale per le

iati

Fig. 32 - Tiroide cronica linfocitaria. a] Tappeto di linfociti con

isolato lembo di tireociti dimostranti modeste note di anisoca-
riosi (Papanicolaou, 125 X). b) Elementi oncocitari con aniso-
cariosi e ipercromia nucleare (Papanicolaou, 400 X). (Da P.
Boccata, Citopatologia diagnostica, il ed., Voi. Vlil del Trattato
Italiano di Medicina di Laboratorio, 2005, Piccin).

indagini citologiche: il metodo infatti permette di
identificare le aree più idonee al campionamento, in
modo particolare quando il nodulo sia voluminoso.
Infine la contemporanea osservazione del parenchi­
ma tiroideo extranodulare può fornire, nei singoli
casi, informazioni di estremo interesse, quali la pre­
senza o meno di altri noduli e di un eventuale pro­
cesso tiroiditico concomitante.
I quadri citologici delle principali patologie
tiroidee e delle neoplasie epiteliali maligne della"
tiroide sono ben codificati e pertanto il patologo,
nella maggior parte dei cast è in grado di porre dia­
gnosi certa di tiroidite, di iperplasia, di carcinoma
papillare, di carcinoma anaplastico e di carcinoma
midollare.
II quadro citologico delle tiroiditi dimostra scar­
sa colloide, cellule oncocitarie, tireociti, linfociti e
plasmacellule nella tiroidite di Hashimoto (Fig. 32);
tireociti; grànulociti neutrofili, macrofagi e cellule
giganti plurinucleate con aspetti di colloidofagia,
nella tiroidite di De Quervain (Fig. 33); materiale
scarsamente cellulare con rari fibroblasti, nella tiroi­
dite di Riedel.
Fig. 33 - Tiroidite subacuta granulomatosa di De Quervain.
Cellula gigante multinucleata Frammista a linfociti e tireociti su
fondo amorfo, basofilo (MGG, 400 X). (Da P. Boccato, I.e.).
Fig. 34 - Gozzo colloide, a) Sostanza colloide con le caratteristiche fratture da coartazione (Giemsa, 200 X). b) Cellule follicola­
ri in microfollicoli. Sui fondo si osservano alcuni nuclei nudi linfocitosimili (Papanicolaou, 200 X). (Da P. Boccato, Le.).
Citologia tiroidea & 737
La diagnosi citologica di iperplasia (Fig. 34) è
caratterizzata da abbondante colloide e da tireociti,
in genere di piccole dimensioni con nucleo molto
tingibile, isolati, in aggregati follicolari o in lamine,
con frequenti raccolte di macrofagi carichi di emo-
siderina.
L'agospirato nel carcinoma papillare evidenzia
una discreta cellularità con aggregati di aspetto
papillare associati ad elementi isolati (Fig. 35). Le
cellule presentano nucleo frequentemente inciso,
alle volte con inclusioni nucleari. In rarissimi casi si
osservano corpi psammomatosi.
Un quadro citologico ricco di cellule pleomorfe,
talvolta fusate e talvolta plurinucleate, è caratteri­
stico del carcinoma anaplastico (Fig. 36).
Il carcinoma midollare si riconosce per la presenza
di cellule disperse di medie e grandi dimensioni,
alle volte di aspetto plasmacitoide, con pleomorfi-
smo nucleare e binucleazioni (Fig. 37). Il citoplasma
di tali cellule appare finemente granulare e può
osservarsi la presenza di materiale metacromatico,
indicativo di sostanza amiloide.
Più complessa è l'interpretazione dei noduli folli­
colari in quanto la diagnosi differenziale tra noduli
microfollicolari iperplastici, adenoma e carcinoma folli­
colare si basa più su criteri istologici che citologici.
Tuttavia le conoscenze di base del patologo sono
utili, se non necessarie, per la scelta della strategia
diagnostica cui sottoporre il paziente. Per questa
finalità sembra utile seguire la classificazione che
distingue quattro categorie di lesioni follicolari:
1. I noduli normo-macrofollicolari benigni che
comprendono lesioni iperplastiche e gli adeno­
mi macrofollicolari il cui quadro citologico com­
prende tireociti di taglia uniforme, spesso riuni­
ti in aggregati frammisti ad abbondante colloide
inglobanti macrofagi con emosiderina (Fig. 38).
Il maggior problema in questi casi è la valutazio­
ne dell'idoneità del materiale. Molti patologi
considerano idoneo il materiale quando siano
identificabili almeno 6-10 aggregati di cellule
tiroidee (Fig. 39), ciascuno dei quali formato da
738 Tiroide

Fig. 36 - Carcinoma anapiastìco della tiroide, a) Ampio lembo

sinciziale di cellule maligne con marcato polimorfismo nuclea­
re (Papanicolaou, 400XJ. b) Variante a cellule giganti con plu-
rinucleazione e dismetrie nucleari evidenti (MGG, ÓOOX) (Da P.
Boccata, l.c.}.

Fig. 35 - Carcinoma papillare, variante macrofollicolare: a)

lamina sinciziale di cellule follicolari con nuclei sovrapposti
(Papanicolaou, 400X}. b) Lembo di cellule con cromatina
marginata, a vetro smerigliato, cj Evidenti introflessioni cito­
plasmatiche nel nucleo di due cellule neoplastiche {pseudoin­
clusi) (Papanicolaou, 400X) (Da P. Boccata, l.c.).

Fig. 38 - Citologia agoaspirativa tiroidea. Il quadro citologico

Fig. 37 - Carcinoma midollare, a) cumulo di elementi neopla­ comprende tireocitì ai taglia uniforme, spesso riuniti in aggre­
stici con aggregazione microfollicolare; b) elementi neoplastici gati frammisti ad abbondante colloide inglobanti macrofagi
di aspetto plasmacitoide con citoplasma finemente granulare con emosiderina. Esso è compatibile con un nodulo iperplasti-
(MGG: A, 125X; B, ÓOOX) (Da P. Boccata, l.c.). co della tiroide.
 Citologia tiroidea ; 739

2. I noduli mìcrofollicolari ipercellulati di tipo

Fig. 39 - Neoplasia follicolare: rosette dì cellule follicolari
(Papanicolaou, 400X) (Da P. Boccato, I.e.).
almeno 10 cellule, anche se recenti suggerimenti
non pongono limiti al numero minimo di tireo­
citi presenti, considerando importanti la presen­
za di colloide e la correlazione dei dati clinico-
ecografici e del reperto citologico.
iperplastico la cui ipercellularità abbia uniformi­
tà citologica con aggregati estremamente regola­
ri anche con formazioni follicolari (Fig. 40). Il
riscontro di questi reperti consiglia di seguire
nel tempo il paziente essendo da limitare il
ricorso al controllo istologico ai casi in cui vi sia
un aumento delle dimensioni del nodulo ogget­
tivamente riscontrato.
3. I noduli microfollicolari probabilmente benigni
con caratteri intermedi tra noduli di iperplasia e
quelli probabilmente maligni. In questi casi vale
la valutazione delle dimensioni del nodulo
essendo consigliabile ricorrere al controllo isto­
logico per i noduli di dimensioni superiori ai 2.5
cm o per quelli in cui possa essere documentato
un reale aumento di dimensioni.
4. I noduli microfollicolari, probabilmente maligni,
sono quelli in cui il controllo istologico è irrinun­
ciabile. In questi casi il reperto citologico si
caratterizza per la ipercellularità e per il riscon­
tro di microfollicoli disorganizzati ed irregolari
(Fig. 41).
Infine il riscontro, nel materiale agoaspirato, di
cellule oncocitarie comporta problemi non semplici

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Fig. 41 - Citologia agoaspirativa tiroidea. Il materiale citologi­
co è iperceilulare comprendendo numerose strutture microfolli­
Fia. 40 - a) Neoplasia follicolare: microfoilicolo, assenza di colari composte da tireociti con nucleo alle volte nucleolato; le
colloide (Papanicolaou, 400X). b, c) Adenoma follicolare: tap­ emazie sono rare e la colloide è estremamente scarsa. Il qua­
peto di tireociti su fondo ematico, isolati o ammassati in micro- dro citologico è compatibile con un nodulo ad architettura
follicoli (Papanicolaou: b) 125X, c) 600X) (Da P. Boccato, i.e.). microfollicolare.
740 Tiroide
di diagnosi differenziale. Questo è, infatti, reperto
compatibile tanto con un nodulo iperplastico con
metaplasia ossifila, quanto con una neoplasia, ade­
noma o carcinoma, oncocitaria. Pertanto il riscontro
citologico di un tappeto monotono di cellule con i
caratteri degli oncociti, in un contesto che non abbia
equivalenti citologici di flogosi (tiroidite) o di iper-
plasia, non consente di discriminare con certezza
tra una lesione benigna ed una maligna, rendendo
perciò necessario il ricorso al controllo istologico
del nodulo, soprattutto nei casi in cui la lesione sia
singola e non concomiti un quadro clinico-laborato-
ristico o citologico di tiroidite (Ravetto et al, 2000).
i ! Correlazioni anofomociioiche
iperti roidismi
L'intossicazione, più o meno grave, deirintero
organismo ad opera di un eccesso di iodotironine di
provenienza tiroidea o extratiroidea e comunque
immesse in circolo, provoca un complesso quadro
di alterazioni biochimiche e funzionali definito
tireotossicosi: viene definita ipertiroidismo la tireotos-
sicosi sostenuta da iperfunzione tiroidea, primitiva
o, molto raramente, secondaria ad un adenoma ipo­
fisario secernente TSH.
Più comunemente l'ipertiroidismo è causato
dairiperplasia diffusa della tiroide (gozzo tossico
diffuso), vale a dire è l'intera ghiandola ad iperfun-
zionare (scintigraficamente si ha il riscontro di una
tiroide diffusamente ipercaptante). In altri casi l'i~
pertiroidismo è focale (gozzo nodulare): scintigrafi­
camente la tiroide mostra aree circoscritte (uniche o
multiple) mentre il resto della tiroide non capta il
radioiodio (soppressione funzionale del resto del
parenchima tiroideo).
Nel caso del gozzo tossico diffuso si tratta o. di
una m. di Graves o di una m. di Hashimoto in fase
tossica (hashitossicosi).
Nel secondo caso si tratta di un nodulo ipercap­
tante nel contesto di un gozzo plurinodulare e più
raramente, di una neoplasia (adenoma tossico o
malattia di Plummer, ed eccezionalmente, carcino­
ma iperfunzionante). Mutazioni nel gene del recet­
tore del TSH sono state dimostrate nell'adenoma
tossico ma non nel gozzo multinodulare.
L'ipertiroidismo può essere spesso scatenato
improvvisamente da un eccesso di jodio che consente
l'emergenza di cloni di tireociti che si autonomizzano
aumentando la secrezione ormonale e accentuando
un preesistente ipertiroidismo di lieve entità. Una rara
condizione di ipertiroidismo dovuto a secrezione
extraipofisaria non controllata di fattori tireostimolan-
ti, può osservarsi in corso di tumori trofoblastici.
Le cause di tireotossicosi non associate ad iperti­
roidismo sono legate alla liberazione di ormoni tiroi­
dei a seguito di danno parenchimale nelle tiroiditi,
sopratutto subacute, in caso di produzione ectopica
(struma ovarii nel contesto di un teratoma ovarico) o
per assunzione esogena (tireotossicosi fattizia).
lì quadro clinico è variabile in rapporto con l'en­
tità e la causa deH'ipertiroidismo. Sintomi e segni
dell'ipertiroidismo possono essere distinti in due
grandi gruppi: i sintomi e segni dovuti all'eccessiva
produzione di iodotironine e i sintomi e segni tipici
delle malattie che provocano tale ipersecrezione.
Sintomi e segni dovuti all'ipersecrezione delle
iodotironine. Tra questi rientrano un dimagramento
importante senza modificazione dell'apporto calorico
abituale e con elasticità cutanea conservata (il dima­
gramento neoplastico si accompagna a perdita dell'e­
lasticità cutanea); la tachicardia, a volte tachiaritmia
(fibrillazione atriale), in genere continua, non a crisi,
spesso associata ad una pressione arteriosa norma­
le/elevata ma ad alta differenziale (una ipertensione
diastolica dovrebbe in genere far escludere Tipertiroi-
dismo); l'ipereccitabilità (ansia, agitazione, tremore)
sintomo spesso aspecifico, ma che se si accompagna a
sudorazione importante con mani calde, può essere di
notevole aiuto nella diagnosi. Altri sintomi e segni
sono l'allargamento della rima palpebrale, la midriasi,
la facies tragica, la diarrea, l'astenia muscolare fino
all'adinamia, i disturbi del ritmo mestruale (oligome-
norrea ed ipomenorrea), la ginecomastia (Fig. 42).
Fig. 42 - Ipertiroidismo in M. Basedow-
Graves. a) Donna di 58a con marcato
esoftalamo e carafterisca Facies bosedo-
wiana. b) Donna di 47a con evidenti che-
mosi ed edema palpebrale in esoftalamo.

Nel giovane l'ipertireosi si esprime con un cor­
teo sintomatologico complesso, essendo più o
meno rappresentati tutti i sintomi suddetti. Nel
soggetto anziano l'ipertireosi è più spesso monote­
matica, potendosi avere cioè il solo dimagramento,
la sola tachicardia e/o fibrillazione atriaìe, la sola
diarrea ecc.
Sintomi e segni propri della malattia che causa
l'ipertireosi. Quando l'ipertiroidismo si accompa­
gna ad esoftalmo e/o mixedema pretibiale si parìa
di malattia di Graves. In assenza di oftalmopatia
e/o mixedema, il sospetto di un disordine autoim­
mune nasce dall'eventuale presenza di sialoadeni-
te, vitiligine, anemia perniciosa o comunque macro-
citosi, gastrite atrofica del fondo/o altre endocrino-
patie (diabete mellito, insufficienza surrenalica,
ipoparatitoidismo). In assenza di questi sintomi o
segni la diagnostica differenziale è difficile, soprat­
tutto in presenza di iperplasia focale (gozzo tossico
multinodulare). In genere si ritiene che noduli mul­
tipli in un contesto dì parenchina disomogenea­
mente captante il radioiodio siano espressione di
una forma di ipertireosi sostenuta da autoanticorpi
tireostìmolanti (TSAb), a differenza di noduli mul­
tipli ben circoscritti con restante parenchina non
visualizzabile. Se il nodulo è unico la diagnostica
differenziale concerne l'iperplasia e la neoplasia. La
differenza clinica è che la neoplasia è in genere
unica; mentre l'iperplasia è multipla e, anche se si
visualizza un solo nodulo caldo, l'ecografia può
svelare nel parenchima omo- e controlaterale altre
nodularità non palpabili. In presenza di nodulo
unico caldo la diagnostica differenziale è importan­
te perché si traduce in differenti scelte terapeutiche.
In caso di adenoma è sufficiente la resezione chirur­
gica (lobectomia); in caso di iperplasia l'ablazione
chirurgica dovrebbe essere più estesa (subtotale o
totale) per evitare nuove recidive.
Ipotiroidismo
Comprende quadri anatomoclinici sostenuti
dalla diminuzione o dall'abolizione della secrezio­
ne di ormoni iodati a causa di compromissione
tiroidea oppure per fattori extratiroidei. Il quadro
anatomopatologico varia considerevolmente con
l'entità del deficit ormonale e con l'età di insorgen­
za, tanto che si descrivono separatamente le forme
di ipotiroidismo del bambino e dell'adulto.
Ipotiroidismo del neonato e del bambino.
Quando l'ipotiroidismo è congenito o si instaura
nella prima infanzia determina quadri anatomocli­
nici particolari in rapporto alla compromissione
dello sviluppo somatico (nanismo) e psichico (cre­
tinismo).
A seconda dell'entità della insufficienza tiroidea,
delle cause che la sostengono, dell'età in cui si mani­
festa si distinguono quadri anatomo clinici diversi.
L'ipotiroidismo infantile congenito (1/5000 nasci­
te), associato o non a cretinismo ed a nanismo, può
Correlazioni anafomocliniche ^ 741
dipendere da agenesia della tiroide per mutazione
genetica di fattori di trascrizione importanti nello
sviluppo della tiroide come il TTF-2 (thyroid tran-
scription factor 2) ed il PAX-8 (Paired Homeobox-8),
ma è soprattutto dovuto a difetti enzimatici, conge­
niti ed ereditari, della sintesi di ormoni tiroidei
(gozzi dìsormonogenetici) o a difetti dei recettori
degli ormoni tiroidei dipendenti da mutazioni
genetiche. Nella sindrome di Pendred, al gozzo e
all'ipotiroidismo con cretinismo di associa anche
sordità nervosa.
L'ipotiroidismo infantile endemico può presentarsi
in forma sporadica, transitoria o in ima variante
duratura. Nelle zone ad endemia gozzigena solo
una piccola percentuale di neonati presenta segni di
ipotiroidismo anche grave e pare che il fatto dipen­
da appunto dalla coesistenza, in questi soggetti, di
un difetto congenito dei processi di sintesi ormona­
le della tiroide. L'associazione del difetto enzimati­
co congenito, anche relativo, con quello dell'appor­
to iodico esogeno causa la grave insufficienza tiroi­
dea responsabile del quadro clinico talora apprez­
zabile già alla nascita.
L'affezione riconosce anche una genesi autoim­
mune: autoanticorpi materni ad effetto inibitore sui
recettori del TSH (TIAb) in grado di superare la
barriera placentare, quando presenti nelle prime
settimane di gestazione, possono essere responsabi­
li di anomalie di sviluppo della tiroide; se viceversa
si formano a tiroide fetale già ben formata, sono
responsabili di un ipotiroidismo transitorio alla
nascita che cessa con lo scomparire dal siero del
neonato degli anticorpi antitiroide.
La sindrome di Pendred ed altre anomalie del
SNC, possono essere secondarie ad un ipotiroidi­
smo materno che si instauri prima della 12a setti­
mana di gestazione, cioè prima che nell'embrione si
formi la tiroide.
L'ipotiroidismo, infantile o giovanile, sporadico
acquisito è di raro riscontro ed è secondario a lesio­
ni traumatiche, a processi infiammatori o tumorali
destruenti la tiroide.
Il quadro clinico in tutte le forme di ipotiroidi­
smo neonatale o infantile è quasi sempre grave
essendo i segni di ipotiroidismo molto più pronun­
ciati che nell'adulto: mixedema esteso e marcato,
miopatie gravi, sviluppo somato-psichico varia­
mente deficiente in rapporto all'età d'insorgenza; il
nanismo infatti è molto più grave nell'agenesia
della tiroide (statura anche inferiore al metro). Il
nano ipotiroideo è proporzionato: ha il cranio rela­
tivamente ingrossato e caratteristicamente defor­
mato per.un rientramento della radice del naso e
per uno sviluppo sproporzionato della scatola cra­
nica rispetto allo scheletro del viso. I nuclei di ossi­
ficazione si rendono evidenti con ritardi di vari
anni (3-4 anni); il saldamente delle cartilagini di
coniugazione avviene con ritardo notevole o non si
verifica affatto per cui una opportuna terapia tiroxi-
nica può in qualche caso indurre un accrescimento
staturale; microscopicamente è evidenziabile una
compromissione dei processi di ossificazione
encondrale e periostale.
lp otiroid ism o sporadico dell'adulto. Più fre­
quente nei soggetti di sesso femminile; la sintoma­
tologia varia a seconda dell'entità della tiroxinope-
nia. Le alterazioni della tiroide sono diverse. Il qua­
dro clinico è costituito da rallentamento di variabi­
le entità delle attività fisiche e psichiche con facile
affaticabilità, sonnolenza, stipsi, intolleranza al
freddo, rigidità muscolare, incremento ponderale,
diradamento e caduta dei capelli, secchezza della
cute, voce rauca e profonda, comparsa di menorra-
gie nella donna, sindrome del tunnel carpale.
Più frequentemente gli ipotiroidismi sono la
conseguenza di gravi processi tiroiditici autoimmu­
ni, in particolare dì tiroidite cronica di Hashimoto. In
altri casi sono legati a carenza di iodio (forme ende­
miche), la cui incidenza è oggi fortemente diminui­
ta per gli opportuni provvedimenti igienici, e ad
altri fattori alimentari (assunzione di vegetali conte­
nenti sostanze ad azione 'antitiroidea come le tiocar-
bamidi), oppure alla somministrazione a scopo
terapeutico di farmaci an ti tiroidei e a trattamenti
protratti con acido para-amino salicilico o sali di
litio; in tutte queste forme l'ipotiroidismo è sola­
mente clinico mentre il quadro morfologico tiroideo
è rappresentato da una iperplasia diffusa (gozzi
ipotiroidei): Tra le possìbili cause di ipotiroidismo
rientrano anche l'ablazione chirurgica della tiroide,
le terapie fisiche con raggi X e jodio radioattivo, la
sostituzione del parenchima funzionante ad opera
di tumori primitivi, epiteliali (adenomi e carcinomi
non funzionanti) o mesenchimali, e di forme meta­
statiche molto estese. Vanno infine ricordate anche
quelle forme di ipotiroidismo causate da lesioni
distruttive delTadenoipofisi (ipotiroidismo secon­
dario) o dei nuclei ipotalamici (forme terziarie),
caratterizzate da livelli ematici particolarmente
ridotti di tireotropina.
Nell'ipotiroidismo può comparire, in forma
generalizzata 0 localizzata, quella alterazione cuta­
nea che va sotto il nome di m ixedem a. La lesione,
che interessa soprattutto la sostanza fondamentale
amorfa del connettivo si può riscontrare non solo
nel derma ma in tutti i distretti connettivali e parti­
colarmente nell'interstizio dei muscoli. Il fenomeno
patologico consiste essenzialmente nell'aumento
della sostanza fondamentale del connettivo intensa­
mente metacromatica e PAS-AIcian positiva e si
accompagna spesso con un aumento delle cellule
granulose basofile (mastzellen). I mucopolisaccaridi
acidi responsabili di questo fenomeno possono esse­
re semplici (acido jaluronico) e complessi (eparina,
acidi condroitmsolforici A, B e C). La cute, nelle
forme conclamate, è pallida, atrofica, edematosa; l'e­
dema è duro (mixedema) e la digitopressione non
lascia la fovea; si possono anche sovrapporre mode­
sti fatti di edema vero (prova della fovea positiva).
Queste modificazioni determinano un caratteristico
ingrossamento del naso, delle palpebre superiori
(con restringimento della rima palpebrale), un
appianamento dei lineamenti del volto ed il caratte­
ristico rigonfiamento a cuscinetto nelle zone sopra­
clavicolari. Frequenti sono le lesioni atrofico-dege-
nerative degli annessi cutanei con depilazioni molto
marcate ed estese e particolare fragilità delle unghie.
Alterazioni mixedematose possono comparire
anche a carico delle mucose. Il quadro istologico è
caratterizzato da atrofia dell'epidermide e degli
annessi con ipercheratosi e marcata riduzione del­
l'indice mitotico; a carico del derma si riscontra
imbibizione di mucopolisaccaridi acidi con distan­
ziamento delle fibrille collagene (l'eventuale asso­
ciazione di fatti di edema dipende dalla caratteristi­
ca idrofilia dei mucopolisaccaridi acidi).
L 'esoftalmo vero è reperto eccezionale nell'ipoti-
roidismo con mixedema mentre è frequente nelle
forme d'ipotiroidismo postipertiroideo.
Il cuore è aumentato di volume per dilatazione
delle cavità e per una pseudoipertrofia del miocar­
dio; il quadro istologico é caratterizzato da fenome­
ni di imbibizione mixedematosa dell'interstizio con
degenerazione ed atrofia delle fibre miocardiche.
La dilatazione delle cavità cardìache viene collega­
ta con la diminuzione del tono simpatico. Tutte
queste alterazioni possono regredire con il tratta­
mento tiroxinico quando sia tempestivo: infatti
nelle fasi avanzate della malattia compaiono coro-
narosclerosi e miocardiosclerosi, quest'ultima
dipendente anche dall'evoluzione collagena del­
l'imbibizione mixedematosa diffusa.
Frequente è l'arteriosclerosi generalizzata che
viene collegata con Yipercolesterolemia caratteristica
degli stati ipotiroidei e con le alterazioni del meta­
bolismo glicoproteico. Talvolta il quadro arterio-
sclerotico si presenta particolarmente grave (con
compromissione aortica, coronarica, renale, cere­
brale) in soggetti di giovane età; è perciò consiglia­
bile esplorare anche la funzionalità tiroidea nei casi
di arteriosclerosi precoce grave.
A carico del sangue sì trova spesso una modica
anemia pemiciosiforme con leucopenia. Il midollo
é in genere ipoplasico e tende precocemente alla
trasformazione in midollo giallo; lo studio della
dinamica rigenerativa mostra un rallentamento
del ricambio mitotico e della maturazione eritro-
leucocitaria. L 'apparato gastroenterico presenta una
diffusa dilatazione atonica e sopratutto un mega­
colon. Il cervello è spesso aumentato di volume e di
aspetto edematoso per aumento del contenuto
idrico e diminuzione di fosfolipidi e colesterina;
sono frequenti le lesioni arteriosclerotiche dei vasi
cerebrali.
I muscoli scheletrici sono spesso di volume
aumentato, di consistenza diminuita (od aumenta­
ta nelle forme croniche) e di colorito pallido; già
all'esame macroscopico si possono apprezzare
fenomeni di edema. L'esame istologico mostra alte­
razioni interstiziali anche molto spiccate e consi­

stenti in fenomeni di imbibizione di mucopolisacca-
ridi acidi la cui idrofilia comporta anche spiccati
fenomeni di edema, con dissociazione, compressio­
ne ed alterazioni regressive delle fibre muscolari,
lesioni che possono regredire con terapia tiroxinica.
L'imbibizione mixedematosa oltre a dare com­
pressione ostacola anche gli scambi fra sangue e
cellule, aumentando la quantità di sostanza fonda-
mentale interposta.
L'ipofisi presenta alterazioni variabili con il tipo
di ipotiroidismo, nelle forme tiroidee appare spes­
so di volume aumentato con un quadro citologico
caratterizzato da aumento delle cellule cromofobe
od anche delle cellule basofile che possono conte­
nere nel citoplasma numerose vescicole o granuli
di colloide. In casi eccezionali l'ipofisi è atrofica
(ipotiroidismo ipofisario).
Le ghiandole surrenali sono generalmente atrofi­
che ed ipofunzionanti, particolarmente nei casi di
mixedema.
Le gonadi risultano di solito molto compromes­
se, soprattutto nella funzione gametopoietica,
tanto che x soggetti gravemente ipotiroidei sono di
solito sterili.
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6.7
MB Cenni di anatomie e istologici
Le ghiandole paratiroidi regolano l'omeostasi
del metabolismo del calcio negli animali dotati di
scheletro ossificato. Nella filogenesi, ghiandole per
la regolazione del metabolismo del calcio si diffe­
renziano e si strutturano in rapporto con le esigen­
ze di ambulazione in ambiente terrestre: si trovano
infatti negli anfibi e non nei pesci.
Le paratiroidi, di solito in numero di quattro,
ovoidali o piriformi, di colore giallo bruno, sono
situate sulla faccia posteriore dei lobi laterali della
tiroide, rispetto alla quale hanno minore consi­
stenza. Le paratiroidi superiori o interne, derivan­
ti dalla quarta tasca branchiale, sono generalmen­
te situate in corrispondenza delle porzioni supe­
riori dei lobi tiroidei; quelle inferiori o esterne
derivanti dalla terza tasca branchiale, sono poste
all'esterno del margine inferiore dei lobi della
tiroide e sono provviste di una sottile capsula con-
nettivale propria. Frequente è il reperto di parati­
roidi accessorie in sede tiroidea, tracheale, media-
stinica e, sopratutto timica. Le loro dimensioni
medie sono circa di mm 2 X 5 X 8 ed il peso varia
da mg 20 a mg 70. Sono variazioni ponderali cor­
relate con il contenuto di tessuto adiposo strema­
le, che aumenta con l'età, ma anche con la razza: il
peso è maggiore nei soggetti di razza nera. La irro­
razione delle paratiroidi è assicurata, sia per le
ghiandole superiori che per le inferiori, da rami
delle arterie tiroidee inferiori che penetrano nelle
Fig-1 - Sezione di ghiandola paratiroide normale in soggetto di 1ó anni, deceduto per incidente stradale prima del ricovero d'ur­
genza. Il parenchima è composto da cordoni cellulari stipati. Molto scarsa la componente adiposa. (Emat. Eos. 20 X).
Paratiroidi
L.Cavazzini, L. Mariuzzi, G.M. Mariuzzi
wmm
ghiandole attraverso l'ilo, dando origine ad una
ricca rete capillare intraparenchimale su cui pog­
giano direttamente le cellule epiteliali. I vasi linfati­
ci si riuniscono in un plesso sottocapsulare, connes­
so con i vasi linfatici tiroidei, per raggiungere i lin­
fonodi cervicali profondi e paratracheali. Le vene
fuoriescono dall'ilo sfociando nel circolo venoso
tiroideo, tracheale ed esofageo. I nervi, rappresenta­
ti da fibre amieliniche periarteriose, derivano dal
tronco simpatico e terminano nella parete dei vasi,
avendo funzioni vasomotorie.
Le paratiroidi sono ghiandole costituite da cor­
doni solidi di cellule epiteliali poliedriche stipate
secondo un'architettura che può essere compatta
(per scarso sviluppo della rete vascolare) osservabi­
le nei feti e nei bambini, lobulare (per sviluppo mar­
cato della rete vascolare) presente nei giovani ed in
genere nelle condizioni dell'attivazione funzionale
(Fig. 1), oppure reticolata (per scomposizione del
parenchima ad opera di tessuto adiposo) caratteri­
stica dell'età adulta o della vecchiaia. Il parenchima
è sepimentato da setti connettivali provenienti dalla
capsula fibrosa in continuità con un esile intreccio
reticolare disposto attorno ai singoli cordoni.
L'epitelio paratiroideo è composto da tre citotipi
fondamentali: cellule principali, cellule ossifile e
cellule chiare-acqu ose o grandi cellule a glicogeno.
Va sottolineato che i diversi citotipi non rappresen­
tano serie citologiche distinte ma espressioni mor­
fologiche di momenti funzionali differenti della cel­
lula paratiroidea.
746 Parotiroidi
Le cellu le p rin cip ali sono gli elementi più
numerosi (Fig. 2) e, nel bambino al di sotto degli
otto anni, formano da sole il parenchima delle
paratiroidi. Hanno forma poligonale, sono piutto­
sto piccole (7-10 micron di diametro) e dotate di un
nucleo voluminoso in posizione centrale. Vengono
distinte in due sottotipi in relazione al grado di
attività funzionale.
Le cellule principali scure caratterizzate da acido-
filia citoplasmatica di grado variabile, mai comun­
que molto intensa, in rapporto al contenuto di ribo-
nucleoproteine, che segnano il grado di attività
funzionale, essendo questa più accentuata nelle
cellule maggiormente impegnate. L'impregnazione
argéntica evidenzia anche piccoli granuli di secre­
zione che al microscopio elettronico (Fig. 3)
appaiono come formazioni irregolari a contenuto
elettrondenso, delimitate da membrana, originan-
tesi nella regione del Golgi e che contengono, oltre
al paratormone, anche cromogranina A.
Le cellule principali chiare sono di dimensioni leg­
germente superiori, hanno citoplasma scarsamente
tingibile, sia per la povertà in ribonucleoproteine che
per un elevato contenuto in glicogeno. Il loro nucleo
è sempre grosso, chiaro, e dotato di un apparato
nucleolare ipertrofico. L'analisi ultrastrutturale
mostra una ricca dotazione di granuli di glicogeno.
Hanno ergastoplasma poco rappresentato, Golgi
Fig- 2 - Paratiroide di soggetto giovane - 30 anni, a) Evidente l'organizzazione strutturale cordonale ed il monomorfismo delle
cellule principali costituenti. (Emat. Eos. 400 X). b) Reattività imn unoi stoch ¡mica per cromogramina A delle cellule principali.
scarsamente sviluppato e rari granuli secretori: equi­
valenti morfologici tutti di ridotta attività di sintesi.
Le cellule ossifile, di dimensioni superiori a
quelle delle cellule principali (8-12 micron), hanno
citoplasma abbondante, stipato da granulazioni aci-
dofile molto fini essendo scarso il contenuto di
RNA. Il loro nucleo è piccolo e ipercromico; sono
sovente riunite in piccoli ammassi essendo reperto
caratteristico dell'età avanzata e perciò di raro
riscontro nelle paratiroidi dei giovani. Al microsco­
pio elettronico, com'è caratteristico delle cellule
oncocitarie, risultano contenere molti mitocondri
allungati e ricchi di «cristae» da cui dipende l'inten­
sa eosinofilia citoplasmatica in microscopia ottica.
Le cellule chiare-acqu ose hanno dimensioni con­
siderevoli (10-15 micron di diametro) ed un citopla­
sma caratteristicamente schiumoso nelle colorazio­
ni che non permettono la conservazione del glicoge­
no di cui il citoplasma stesso è infarcito. Il nucleo è
piccolo e ipercromico. L'indagine ultrastrutturale:
dimostra la presenza, nel citoplasma, di voluminosi
vacuoli, derivati dal Golgi, delimitati da membrana
e contenenti materiale filamentoso, alla periferia dei
quali si apprezzano spesso quantità variabili di
materiale lipidico. Praticamente assenti in condizio­
ni normali, queste cellule si possono trovare nelle
paratiroidi di soggetti anziani ed in casi particolari
di iperplasia funzionante.

Fig. 3 - Morfologia ulfrastrufturaie delie cellule paratiroidee
principali in ghiandola di ratto: le cellule, che sono disposte
attorno ad un capillare (cap), contengono nel citoplasma gra­
nuli secretori (S) e presecretori (pS). (4200 X).
Nelle paratiroidi umane è possibile il riscontro
di formazioni follicolari contenenti sostanza colloi­
de, analoghe a quelle tiroidee, ma senza alcun rap­
porto con queste. Rare nel bambino si trovano fre­
quentemente nell'adulto o nel vecchio; vengono
generalmente interpretate come equivalenti morfo­
logici di ridotta attività funzionale. L'entità di que­
sta attività può essere definita, con precisione, valu­
tando, mediante ibridazione in situ, la percentuale
di cellule che esprimono il PTH mRNA, appunto
l'acido ribonucleico che provvede alla sintesi del­
l'ormone paratiroideo.
| Cenni di fisiopatologia
Le paratiroidi producono il paratorm on e (PTH)
che è il principale tra i fattori che regolano il meta­
bolismo del calcio. Oltre al PTH, al mantenimento
dell'omeostasi del bilancio calcio-fosforo, parteci­
pano attivamente anche la calcitonina e la vitamina
D nella sua forma attiva - l,25(OH)2 D3 - denomi­
nata calcitriolo. Il paratormone, codificato da un
gene posto sul braccio corto del cromosoma 11
(llp l5 ), è un polipeptide del peso molecolare di
8.500, con un'emivita di 20 minuti; è formato da 84
aminoacidi essendo l'attività biologica svolta dai 16
aminoacidi posti all'estremità carbossilica della
catena. Di questi aminoacidi soltanto alcuni sem­
Cenni di anatomia e istologia 747
brano rappresentare il determinante antigenico
della molecola, determinante utilizzato per il
dosaggio radioimmunologico dell'ormone. Il livel­
lo ematico del calcio rappresenta il fattore essenzia­
le per la regolazione della funzionalità paratiroidea;
tuttavia anche Fipomagnesiemia è in grado di sti­
molare la secrezione di PTH.
Normalmente la concentrazione ematica del cal­
cio è di circa mg 10/dl, valore che deve rimanere
costante. Il calcio ematico è contenuto quasi esclusi­
vamente nel plasma essendo presente in quantità
trascurabili nei globuli rossi. Il 55% circa del calcio
piasmatico è presente in forma diffusibile, ionizza­
ta, il 45% circa è legato invece a proteine sieriche o,
in misura molto minore, a citrato o ad agenti chela n-
ti analoghi. Il ruolo delle proteine piasmatiche nei
metabolismo del calcio è di notevole importanza;
infatti il livello sierico del calcio si trova in rapporto
diretto con la concentrazione delle proteine piasma­
tiche e con la concentrazione idrogenionica del pla­
sma, mentre esiste una relazione inversa tra le con­
centrazioni del C a++ e del PO^ in modo che il
prodotto dei relativi valori di concentrazione tende
a rimanere costante: rapporto Ca+_i" ■P 0 4 ~ = K.
L'azione principale del paratormone, insieme a
quelle della calcitonina e del calcitriolo, diretta al
mantenimento del tasso calcemico, si estrinseca,
direttamente o indirettamente, sul tessuto osseo,
sull'intestino e sull'epitelio dei tubuli renali. Il
movimento di ioni calcio in questi tessuti avviene
automaticamente, anche in assenza di ormone
paratiroideo. Tuttavia la concentrazione piasmati­
ca di calcio, in questo caso, viene regolata ad un
livello basso (mg 7%.) Il paratormone tramite
recettori specifici (recettori del PTH di tipo I) acce­
lera:
1. la mobilizzazione del calcio dal sistema schele­
trico che ne è l'organo di deposito;
2. l'assorbimento intestinale di calcio;
3. il riassorbimento del calcio da parte dell'epitelio
tubulare renale.
In questo modo il paratormone influenza essen­
zialmente la velocità con cui i meccanismi biochi­
mici, normalmente presenti, regolano la calcemia
(Fig. 4), attivando il sistema adenilatociclasi-AMP
ciclico nelle cellule dei suoi maggiori organi bersa­
glio: il rene ed il tessuto osseo. L'azione sull'intesti­
no è indiretta e viene svolta mediante il controllo
della sintesi renale del metabolita attivo della vita­
mina D, 1,25 diidrossi-cole-calciferolo (1,25-
DHCC). Sul tessuto osseo, oltre al riassorbimento
del calcio, il PTH produce aumento numerico degli
osteoblasti, che esprimono recettori specifici per il
PTH, assieme alla loro attivazione, a sua volta
responsabile della proliferazione e differenziazione
osteoclastica di cellule derivanti da precursori plu-
ripotenti del midollo osseo, evento quest'ultimo
direttamente implicato nell'osteolisi lacunare. Gli
748 & Paratiroidi
Fig.4 - Modalità del controllo della calcemia.
osteoclasti, al contrario degli osteociti, non posseg­
gono recettori per il PTH. I trattamenti prolungati
con PTH, così come la sua iperproduzione da parte
di iperplasie e neoplasie paratiroidee, producono
anche cospicui rimaneggiamenti del tessuto osseo
correlati all'entità dell'attivazione osteoblastica-
osteoclastica cui consegue immissione in circolo di
ioni Ca++ ed ipercalcemia. L'insieme di questi
eventi, attivazione degli osteoblasti, formazione di
osteoide e quindi tessuto osseo, così come le rispo­
ste dell'epitelio tubulare e quelle dell'intestino,
richiede l'interazione del PTH con la vitamina D.
Sull'osso, oltre al riassorbimento di calcio,, il para-
tormone induce iperplasia delle cellule del tessuto
osseo (osteoblasti) con segni morfocitochimici di
attivazione funzionale ed equivalenti microscopici
di osteopoiesi; ma anche gli eventi già richiamati di
differenziazione osteoclastica indotta dagli osteo­
blasti e correlato riassorbimento osseo per osteo-
clasia, eventi che, associati, sostengono il continuo,
normale rimaneggiamenteo del tessuto osseo che
deve adeguare la sua architettura alle mutevoli esi­
genze, statiche e dinamiche, dello scheletro. Ma,
l'effetto fisiologicamente più rilevante è l'omeosta-
si del Ca+ + mantenuta in armonia con le azioni del
PTH sul tessuto osseo, sull'epitelio tubulare renale
e sull'intestino (apporto in circolo di ioni Ca++).
Azioni tutte che richiedono l'interazione del para-
tormone con l'ormone derivato dalla vitamina D, il
1,25 DHCC. La somministrazione di vitamina D o
meglio dell'ormone derivato, il 1,25 DHCC, deter­
mina:
1. aumento dell'assorbimento enterico di calcio;
2. aumento della filtrazione glomerulare del fosfo­
ro e quindi della sua escrezione con le urine.
La vitamina D proveniente dall'apporto dieteti­
co subisce un duplice processo di idrossilazione:
dapprima nel tessuto epatico che opera la sua tra­
sformazione in 25-idrossi-colecalciferolo (25-HCC)
e successivamente nel rene dove l'epitelio tubulare
provvede all'ulteriore trasformazione in 1,25-dii-
drossicolecalciferolo (1,25-DHCC); solo la seconda
idrossilazione, operata da enzimi mitocondriali,
conferisce prop rietà orm on ali al prodotto termina­
le che è paratormone-dipendente. L'ormone 1,25-
DHCC, nel nucleo delle cellule della mucosa inte­
stinale, dà inizio alla trasformazione del mRNA
responsabile della sintesi della proteina calciofissa-
trice grazie alla presenza della quale può avvenire
il trasporto degli ioni Ca++ dal lume dell'intestino
al sangue. La calcitonina, secreta dalle cellule C
della tiroide, è l'ormone più direttamente attivo nel
mantenere un'appropriata omeostasi calcemica
con azione complementare a quella del paratormo-
ne (Copp, 1969). Quest'ultimo infine induce iper­
calcemia soprattutto mobilizzando ioni Ca++ dal
tessuto osseo. La calcitonina invece sì contrappone
all'ipercalcemia (effetto ipocalcemizzante) iniben­
do la liberazione di ioni Ca++ dalle ossa.
Un peptide strettamente legato al PTH è il p ep ­
tide co rrela to a l PTH - PTH related P eptide
(.PTHrP) - , che viene sintetizzato in tessuti norma­
li, ma soprattutto dalle cellule del ca. paratiroideo
ed anche da cellule di altre neoplasie. Il recettore
per il PTH è una G -proteina che, legando il PTH, a
sua volta, attiva una proteina G stìmolatrice (sti-
m ulatory G protein - Gs) la quale è appunto il fat­
tore di stimolo-attivazione degli osteoblasti e della
differenziazione osteoclastica da essi indotta (Fìg.
5) e, quindi, dell'effetto terminale di attivazione del
sistema adenilato-ciclasi-AMP-ciclico. I rapporti
del PTHrP con il PTH sono tanto strutturali che di
evoluzione della sintesi nel corso dell'evoluzione
stessa. Il complesso derivato dall'insieme di questi
legamì stimola tanto le cellule dell'osso, gli osteo­
blasti, che quelle renali per il riassorbimento del
calcio con ipercalcemia, e per l'escrezione del
fosforo. Va richiamato il fatto che anormalità diver­
se dei geni per la sintesi della proteina Gs possono
causare tanto iperstimolazione che ridotta stimola­
zione recettoriale e condizionare quindi tanto
forme di iper- che di ipo-paratiroidismo. Il ruolo
funzionale di questo peptide non è stato ancora del
tutto chiarito anche se sono state già definite le sue
funzioni: di regolazione della crescita e differenzia­
zione cellulare e di controllo del tono vascolare, del
rilasciamento dei muscoli lisci, dei processi ripro­
duttivi e del metabolismo del calcio. I tumori che

Neoplasie maligne
Metastasi Neoplasie -squamose-
scheletriche secernenti PTH-r-P
1 ' 1 paratiroidi non è facilmente documentabile data
Rilascio totale Attivazione
di citochine recettori per PTH
\ /
Attivazióne osteoblastica
: Differenziazione e.
proliferazione
... .
òsteoclastica
Attivazione funzionale
degli osteoclasti
i timica si associa di regola la mancanza di una o più
Osteolisi
1 dislocazione dalle sedi usuali. Anomalie di sede sono
Liberazione di ioni
Ca"*"*" in circolo
I ; - sotto della capsula tiroidea, in seno al parenchima
Ipercalcemia
Fig. 5 - Modalità della patogenesi delle ipercaicemie maligne.
producono elevate quantità di PTH-r-P possono
causare ipercalcemia definita, in questi casi, Iper-
C alcem ia M aligna P ara n eo p la stica (ICMP), consi­
derata più oltre (Fig. 5). Nell'iperplasia paratiroi­
dea secondaria ad insufficienza renale cronica, le
cellule secernenti PTH-r-P sono facilmente identifi­
cabili con tecniche di immunocitochimica che met­
tono in evidenza tanto le cellule principali che
quelle ossifile di transizione. Sussidio oggi dispo­
nibile per il giudizio di stato funzionale delle cellu­
le paratiroidee è l'indagine suWmRNA p a ra tiro i­
deo (PTH mRNA): acido nucleico che si può inda­
gare, con evidenza microscopica, mediante tecni­
che di ibridazione in situ. Il PTH mRNA si riscon­
tra espresso in un numero limitato di cellule nor­
mali, in genere raccolte in piccole aree. La sua
espressione e l'entità dell'e spressione stessa è
accentuata nelle iperplasie e negli adenomi e, per
questo, viene utilizzata per definire lo stato funzio­
nale attuale nei singoli casi. Fra le cellule funzio­
nanti l'espressione è più marcata negli elementi il
cui nucleo, vescicoloso con cromatina sparsa e con
apparato nucleo-nucleolare ipertrofico, denota già
la condizione di attivazione funzionale armonica
per impegno tanto delle funzioni nucleari che cito­
plasmatiche.
Cenni di fisiopatologia ® 749
| Alterazioni di sviluppo
La presenza di paratiroidi sovmnnumerarie (fino a.
5-12 paratiroidi) viene riferita ad uno sdoppiamen­
to degli abbozzi embrionari (Erdhexm, Morgan,
Zuckerkandl). La diminuzione del numero delle
l'esistenza frequente di anomalie di sede, essendo
l'agenesia delle paratiroidi superiori l'anormalità di
osservazione più comune. Roessle ha descritto in
due neonati la mancanza completa di tessuto para­
tiroideo e nella letteratura vengono riferiti altri casi
analoghi: si tratta di condizione incompatibile con
la vita, esprimentesi con quadri clinici di tetania
paratireopriva (in assenza di tale sintomatologia
non è accettabile la diagnosi di agenesia paratiroi­
dea, anche se al tavolo anatomico la ricerca del tes­
suto paratiroideo è del tutto negativa).
Nel caso della mancanza di una o più paratiroi­
di, si osserva iperplasia compensatoria delle ghian­
dole residue. Nella sindrome di Di George, all'aplasia
paratiroidi.
Caratteristica delle ghiandole paratiroidi è la
frequenti, particolarmente per le paratiroidi infe­
riori: le ghiandole ectopiche possono trovarsi al di
tiroideo, nel mediastino, in seno al timo, nel tessu­
to pericardico,(Askanazy, Vasall e Piana, Lechner).
La conoscenza di queste anomalie ha grande
importanza in clinica perché esiste la possibilità
della trasformazione adenomatosa di una parati-
roide ectopica e solo la precisa conoscenza delle
sedi possibili può consentire un'utile terapia chi­
rurgica.
| Alterazioni circolatorie - Atrofia
Fra i vari disturbi di circolo che possono inte­
ressare il parenchima paratiroideo (iperemia attiva
o passiva, anemie, ecc.) solo l'emorragia riveste
qualche importanza pratica. I fenomeni emorragi­
ci del tessuto paratiroideo si osservano quasi
esclusivamente nei neonati, in rapporto con trau­
mi e asfissia da parto. Essi trovano giustificazione
nella ricca vascolarizzazione del parenchima para­
tiroideo e nella particolare fragilità delle pareti
vasali. Le emorragie possono essere di modesta
entità oppure cospicue con esito in cisti emorragi­
che ed eventuale distruzione anche delle varie
paratiroidi (tetania paratireopriva di gravità varia­
bile in rapporto diretto con la quantità di tessuto
paratiroideo distrutto) (Auerbach).
Usuale è il riscontro di atrofia del parenchima
ghiandolare funzionante in età avanzata (Fig. 6); il
volume dell'organo di solito è, invece, mantenuto
dall'aumento compensatorio del tessuto adiposo
interstiziale.
750 Paratiroidi
Fig. 6 - Paratiroide di soggetto di 82 anni: atrofia parenchima-
le marcata, associata ad aumento compensatorio ai cellule adi­
pose nello stroma. {Emat. Eos. 100X).
Processi infiammatori
Le flogosi paratiroidee sono eccezionali tanto che
in patologia viene attribuita loro scarsissima impor­
tanza; quadri di ipoparatiroidismo possono insorge­
re per propagazione al parenchima paratiroideo di
eventuali flogosi tiroidee con conseguente compro­
missione funzionale. La tubercolosi miliare può col­
pire tutte le paratiroidi e dare quadri clinici di tetania
(Moller); sono noti anche casi di tubercolosi nodulo­
caseosa di una ghiandola o monolaterali con risenti­
menti endocrini di scarso rilievo (Camot e Delion).
Di più recente identificazione è la paratiroidite
autoimmune che provoca insufficienza paratiroidea
grave ed è ritenuta responsabile della maggior parte
dei casi di ipoparatiroidismo idiopatico. La malattia,
che di solito colpisce soggetti in giovane età con netta
preferenza (2 :1 ) per il sesso femminile, può presen­
tarsi come evento familiare a trasmissione autosomi-
ca recessiva (in questo caso senza predilezione di
sesso) ed è spesso associata con adrenalite autoim­
mune (morbo di Addison), candidiasi mucocutanea
e, più raramente, con anemia perniciosa, tiroidite
autoaggressiva, insufficienza gonadica (dà anticorpi
anti-citocromo P450), diabete mellito (Irvine e Bar­
nes, 1975) nel quadro della Sindrome poliendocrina
autoimmune di Tipo I (Polyendocrine Autoimmune
Syndrome o Human Autoimmune Syndrome). Nel
siero di questi pazienti sono stati osservati anticorpi
specifici anti-tessuto paratiroideo circa nel 40% dei
casi, anticorpi anti-mucosa gastrica nel 20% e anticor­
pi anti-surrene nel 10% (Riizzard et al., 1966). Istolo­
gicamente si osservano: grave atrofia del parenchima
con infiltrazione plasmacellulare e linfocitaria, diffu­
sa e di grado variabile con occasionali follicoli linfati­
ci provvisti eventualmente di centro germinativo
(Irvine, 1972).
Processi iperplastici
Le condizioni che si associano ad iperplasia
sono diverse e, considerate nelTinsieme, incidono
con una frequenza del 12-19% circa. Tuttavia l'inci­
denza reale delle vere iperplasie è molto minore
perché ì dati disponibili includono anche le varie
forme primarie e tutte le forme secondarie. Infatti
l'iperplasia delle paratiroidi può essere primitiva o
idiopatica, oppure secondaria ad alterazioni del
metabolismo del calcio.
Iperplasie primitive
Il 10-15% dei casi di iperparatiroidismo primiti­
vo è sostenuto da iperplasia. Una gran parte delle
forme primitive è causata da anormalità dei geni
coinvolti nella sintesi di recettori per il calcio ed una
parte dipende da mutazioni dei soppressori tumo­
rali: infatti finora sono stati segnalati più di 250 tipi
di mutazioni di questi ultimi geni, in soggetti affet­
ti da MEN-1, con perdita di alleli. L'iperplasia pri­
mitiva è in genere plurighiandolare e di entità
anche variabile nelle diverse ghiandole. Tende all'e­
voluzione dichiaratamente neoplastica, soprattutto
benigna - adenoma - , ma anche maligna. Se pur
raramente, si presenta con focolai plurimi, che
comunque vanno sempre ricercati.
Per le varianti, connesse con la MEN-1, sono state
identificate anormalità genetiche del gene M ENI,
localizzato sul braccio lungo del cromosoma 11
(llq l3). Il prodotto di questo gene - la menina -
sarebbe responsabile del controllo del ricambio cel­
lulare anche delle paratiroidi e, se mutato, della
" m alattia p ro lifera tiv a p a ra tiro id ea p rim itiv a"
(MPPP) comprendente tanto l'iperplasia che le lesio­
ni morfologicamente neoplastiche. Nella MEN 1, la
mutazione di un allele viene ereditata ed è la secon­
da mutazione, nelTaltro allele, che conduce alla
espansione clonale ed allo sviluppo di tumori. Per
questo fatto le forme di iperplasia insorgenti in corso
di MEN 1 dovrebbero essere comunque considerate,
tutte e sempre, neoplastiche considerato anche l'an­
damento, nel tempo, della proliferazione cellulare.
Infatti la MPPP, nella MEN, sembra comprendere
una serie di eventi di progressione tumorale segnati
da progressivo incremento di altre alterazioni geni­
che che, sommandosi gradualmente alla prima com­
promissione, causano una evoluzione delle lesioni
proliferative, dall'iperplasia all'adenoma al carcino­
ma (si veda anche il cap. della patologia del sistema
endocrino diffuso). Indagando la clonalità nei diver­
si quadri di patologia proliferativa paratiroidea è
stata dimostrata la policlonalità delle forme seconda­
rie e la monoclonalità, invece, delle forme primitive,
incluse le forme neoplastiche riconosciute.
Nella MEN 2 circa il 90% dei casi hanno muta­
zioni puntiformi del protooncogene RET (lOq 11)
che codifica per un recettore del tipo tirosinchinasi,
mutazioni specifiche del quale, comportando una
sua attivazione, possono spiegare la modalità
 Processi iperplastici ^ 751

dominante di trasmissione autosomica di alcune

forme ad insorgenza precoce di early neoplasia.
L'argomento è tuttora in fieri ed un suo inquadra­
mento compiuto è programma attuale.
Accanto alle iperplasie-neoplasie paratiroidee
connesse con i difetti di geni del braccio lungo del
cromosoma 11, si propongono oggi altre forme con­
nesse con difetti di geni onco-soppressori ed in parti­
colare con il gene RB, gene del cromosoma 13ql4, le
cui alterazioni sono considerate responsabili di diver­
se neoplasie, incluse quelle paratiroidee, dipendenti
da delezione allelica, associata con una mutazione
puntiforme del secondo alíele, che pare essere stata
identificata in tutti i ca. paratiroidei finora studiati
(Potts). Altre rare forme associate ad iperparatiroidi-
smo sembra possano dipendere da alterazioni di uno
o più geni del cromosoma lq. Oggi si tende a ritene­
re che almeno parte delle iperplasie primitive assie­
me ad adenomi ed a rari carcinomi possano costitui­
re un'unica entità nosologica di malattia neoplastica
progressiva genetica. Infatti iperplasie sicuramente
primitive e neoplasie paratiroidee, anche se non sem­
pre facilmente identificabili con i criteri istologici
disponibili, spesso coesistono. L'età di insorgenza è
relativamente precoce per le iperplasie, più avanzata Fig. 7 - iperplasia a cellule principali in MENI (donna di 45
negli adenomi ed ancor più nei carcinomi. Le iperpla­ anni).
sie primitive comprendono:
a) L'iperplasia a cellule principali, causa del 10-
12% degli iperparatiroidismi primitivi, fa parte no a fondersi tra loro per formare masse irrego­
lari che si prolungano anche a distanza dal
in particolare del quadro delle poliadenomatosi
corpo della ghiandola (pseudopodi): hanno
endocrine (MEN-1 o MEN-2a). Macroscopica­
colorito bruno scuro e possono contenere cavità
mente le ghiandole, di colorito giallo-brunastro,
cistiche e raccolte ematiche. Istologicamente, il
presentano aumento di volume di regola lieve­
tessuto è costituito da voluminose cellule chiare­
mente maggiore per le paratiroidi superiori, con
acquose ipertrofiche (Fig. 8a e b), distribuite uni­
peso complessivo variabile da valori di poco
formemente e disposte in cordoni talora delimi­
superiori alla norma fino a g 10 circa. Talora può
tanti cavità cistiche, con orientamento basale dei
risultare aumentata, anche in modo cospicuo,
nuclei.
una sola ghiandola. In questo caso deve essere
esclusa l'eventualità di un adenoma. Il quadro c) Gli altri citotipi, le cellule ossifile in particolare,
microscopico evidenzia un assetto per lo più sono rappresentati solo di rado.
lobulare in assenza di eventi di marginazione
stromale o di netta demarcazione dal parenchi­ Iperplasie secondarie
ma circostante (Fig. 7). Il citotipo predominante
è rappresentato dalle cellule principali, con Insorgono per condizioni di ipocalcemia,
aspetti variabili di transizione. Non infrequente comunque evocate, ma dipendenti soprattutto da
il riscontro di nidi di cellule ossifile, mentre il insufficienza renale cronica che comporta riduzione
grasso stromale è poco rappresentato. Soprat­ del calcitriolo piasmatico, riduzione del calcio
tutto nelle forme iniziali, la strutturazione è ionizzato piasmatico e aumento del fosforo piasma­
nodular e. L'aspetto nodulare costituisce un tico. Iperplasia delle cellule paratiroidee ed iperse-
importante criterio diagnostico differenziale tra crezione di paratormone dipendono anche da
forme di iperplasia paratiroidea primitiva o carenza di vitamina D per ridotto apporto alimen­
secondaria. tare, per malassorbimento, per alterazioni del meta­
bolismo della stessa vitamina. Anche la riduzione
b) L'iperplasia a cellule chiare-acquose si riscontra importante del magnesio è causa sufficiente così
nel 3% circa degli iperparatiroidismi primitivi e come lo pseudoipoparatiroidismo. L'iperplasia
non si associa a MEN. L'ingrossamento delle riguarda in genere le diverse ghiandole e non è
paratiroidi è molto spiccato e la loro massa distinguibile dalla forma primaria con il solo sussi­
aumenta da 30 a 100 volte, con un peso comples­ dio dell'esame istologico.
sivo che può essere superiore ai 5-10 g, raggiun­ Nelle iperplasie .secondarie le paratiroidi sono
gendo anche i 60 g. Le paratiroidi talora tendo- variamente aumentate di volume, potendo rag­
752 ■ Poratiroidi
Fig.8 - Iperpiasia a cellule chiare in donna di 32 anni con quadro clinico di iperparatiroidismo primario. (Emat. Eos. a: 250 X;
b: 400 X).
giungere le dimensioni degli adenomi, pur con lar­
ghe variazioni fra le singole ghiandole di un deter­
minato caso. In genere l'ingrossamento è propor­
zionale alla gravità ed alla durata della condizione
fisiologica o patologica. L'ingrossamento delle
paratiroidi è dovuto a fenomeni sia di ipertrofia che
di iperpiasia delle cellule epiteliali. Il colorito varia
dal mogano al grigio-crema, la loro consistenza non
presenta caratteri particolari. Il quadro istologico è
di solito uniforme nel singolo caso (Fig. 9). Le cellu­
le adipose dello stroma sono scarsamente rappre­
sentate, mentre la struttura è fatta di cellule princi­
pali di dimensioni normali, od anche aumentate,
disposte in cordoni talvolta anche molto volumino­
si. Gli stati di attivazione funzionale comportano
spiccata vasodilatazione con marcato assottiglia­
mento della parete dei capillari. Spesso le cellule
ghiandolari si vedono disposte in forma di corona o
rosette attorno ai capillari dilatati; in alcuni casi si
realizzano aspetti morfologici di tipo labirintico.
Iperpiosie terziarie
Sono proprie dell'iperparatiroidismo terziario,
fanno seguito all'iperparatiroidismo secondario e
dipendono dal fatto che la condizione di attivazio­
ne funzionale, e quindi l'iperplasia cellulare, persi­
stono, autonome, anche dopo la rimozione delle
condizioni causali. La condizione viene collegata
con l'insorgenza di proliferazioni autonome che,
almeno in casi studiati, dipendono da perdita di
alleli sul cromosoma 11 con secondaria emergenza
dì una neoplasia monoclonale, adenomi in partico­
lare. D'altra parte è stata accertata l'emergenza di
neoplasie monoclonaìi per anormalità genetiche
acquisite dalle cellule coinvolte nell'iperplasia.
Sono la causa principale dei quadri anatomo-cli-
nici di iperfunzìone delle paratiroidi - iperparati­
roidismo - e rappresentano anche la patologia più
comune di queste ghiandole.
Adenoma
E, per definizione, proliferazione neoplastica
benigna coinvolgente una o, raramente, più ghian­
dole paratiroidi, ma per la quale non sono stati
ancora stabiliti criteri anatomopatologici diagno­
stici definitivi. Lo sviluppo di queste neoplasie, sia
nelle forme familiari che nelle più frequenti forme
sporadiche, è legato ad anormalità genetiche, più
spesso localizzate sul cromosoma 11. Sono anorma­
lità genetiche che possono comportare: a) iperatti-
vità di protooncogeni oppure b) perdita di funzio­
ne di geni onco-soppressori. La prima anormalità
(mutazione attivante) comporta proliferazione
in co n tro lla ta ed attivazione funzionale delle cellu­
le paratiroidee; la seconda causa invece la perdita
del controllo operato dal gene soppressore, ma
quando la mutazione riguardi entrambi gli alleli.
La già citata alterazione caratteristica delle MEN-1,
 Processi neopiostici « 753

Fig. 9 - iperplasia lobulare cospicua a cellule principali in soggetto deceduto per insufficienza renale cronica ed iperparatiroidi-
smo secondano non compensato. (Emat. Eos. a: 80 X; b: 250 X).

sul cromosoma 11 (llq l3 ), sembra responsabile di oltre 50 g (Castleman), di 120 g (Sharpe) e persi­
anche di almeno il 20% delle forme sporadiche. In no delle dimensioni di una testa di neonato. Sono di
queste ultime sembra rivestire un ruolo importan­ solito unici (128 sui 140 raccolti da Castleman e
te anche il gene PRAD-1 che è il risultato di una Mallory) e colpiscono prevalentemente le paratiroi­
inversione pericentromerica del cromosoma 11 che di caudali. La diagnosi di adenoma paratiroideo
comporta il coinvolgimento del gene della ciclina andrebbe sempre confermata esaminando, istologi­
D i e del gene regolatore del PTH (llp lS ). Una camente, un'altra ghiandola che deve risultare nor­
mutazione con analogo significato, che comporta male o ipotrofica. E da rilevare che l'incidenza degli
ridotto controllo della regolazione del ciclo cellula­ adenomi è singolarmente più elevata nelle ghian­
re con conseguente aumento dell'attività prolifera- dole aberranti o in quelle soprannumerarie: 10 ade­
tiva, è legata alla traslocazione tll:1 4 (ql3; q32) nei nomi in paratiroidi mediastiniche sui 61 casi di
linfomi mantellari. Un gene mappato sul cromoso­ Kleinfeld; 30 adenomi ectopici sui 281 raccolti da
ma lp , con funzioni di antioncogene, sembra esse­ Norris. Solamente in una percentuale assai piccola
re coinvolto in circa il 40% degli adenomi paratiroi­ di casi (5-10% al più) è stato possibile localizzare il
dei sporadici mentre un ulteriore gene locato sul tumore prima deH'intervento. Il sesso femminile
cromosoma X p ll in pazienti con iperparatiroidi- appare più colpito, con un rapporto di 1,5-3:1
smo secondario ad insufficienza renale, nei quali si rispetto ai soggetti maschi. L'età d'elezione è com ­
sia verificata progressione alTiperparatiroidismo presa fra la 3a e la 7a decade, con massimo fra i 40
terziario, può provocare anche progressione della e i 50 anni. Nelle forme familiari, nelle quali è asso­
proliferazione monoclonale oltre l'iniziale iperpla­ ciato con altre neoplasie endocrine nel quadro delle
sia. poliadenomatosi endocrine tipo I e Ila, l'insorgenza è
Il tumore, istologicamente benigno, è spesso più precoce.
funzionante con quadri anatomoclinici di iperpara- L'adenoma paratiroideo ha una capsula connet-
tiroidismo, molto gravi se la neoplasia è volumino­ tivale che io delimita da un sottile anello di tessuto
sa. Gli adenomi paratiroidei possono raggiungere paratiroideo normale, compresso; quest'ultimo, da
infatti dimensioni anche considerevoli: il peso com­ ricercare sempre con attenzione particolare, può
plessivo delle paratiroidi è compreso fra 120 e 140 anche mancare o non essere compreso nel piano
mg, mentre gli adenomi possono raggiungere pesi della sezione. Elemento, indicativo della natura
754 Paratiroidi
adenomatosa di un ingrossamento di una ghiando­
la paratiroidea (Fig. IOa e b), oltre alla sua netta
demarcazione rispetto al parenchima circostante, è
la mancanza di una organizzazione lobulare, carat­
tere morfologico tipico del tessuto paratiroideo nor­
male o iperplastico. (Ghandur-Mnaymnehl e Kimu-
ra, 1984). Il tumore di solito è di colorito bruno in
genere assai più intenso di quello della ghiandola
normale. Negli adenomi di maggiori dimensioni si
mettono in evidenza anche piccole cavità cistiche
corrispondenti ad aree di degenerazione a contenu­
to chiaro o incolore. Per l'aspetto morfologico istolo­
gico von Albertini distingueva: I) Yadenoma midollare
solido, con struttura endocrina (Fig. 11); II) V.adenoma

T ÌE E E E IW E E \f i l m

Fig. 10 - a) Voluminoso adenoma paratiroideo in soggetto di

41 anni deceduto per sindrome da iperparatiroidismo - diagno­
si autoptica a destra paratiroide normale prelevata da altro
caso, b) L'adenoma è delimitato da una sottile capsula fibrosa.
Il tessuto adiacente è atrofico per soppressione funzionale.

Fig. l ì -a ) Adenoma a struttura endocrina, solida, in donna di 46 anni con quadro clinico di iperparatiroidismo primario. (Emat.
Eos. 80X). b) Particolare dello stesso caso: dai caratteri morfologici strutturali dei nuclei che sono piccoli, monomorfi, rotondeg­
gianti, con cromatina densa ed apparati nucleari inapparenti, si può desumere che l'attività funzionale delle cellule tumorali è
modesta. (Emat. Eos. 400 X).
 Processi neoplastici ® 755

trabecolare con organizzazione in trabecole o cordoni

solidi (Fig. 12) costituiti da cellule più grandi della
norma, trama capillare ben evidente, essendo i
capillari ben dilatati e con parete molto esile, tali da
simulare una struttura sinusoidale e con citotipo più
frequente a cellule principali (Fig. 13) (citoplasma
chiaro, forma rotondeggiante o poliedrica, nucleo
spesso vescicoloso, ma anche compatto, per lo più
sferoidale, ma anche di conformazione e volume
variabili); III) l’adenoma microfollicolare, di riscontro
eccezionale, che presenta strette analogie strutturali
con l'analogo adenoma della tiroide (Fig. 14), analo­
gie tali da rendere talora problematica la diagnosi
differenziale, soprattutto in sede peroperatoria ed in
assenza del supporto delle indagini immunocitochi-
miche e dì biologia molecolare. Di solito alle cellule
principali sono frammiste, in assai varie proporzio­
ni, isole di grosse cellule chiare-acquose o di cellule
ossifile. In questi adenomi i nuclei sono in genere di
dimensioni superiori alla norma. Frequente il
riscontro di nuclei giganti e non rare le cellule pluri-
nucleate. La variabilità morfologica nucleare pertan­
to è un elemento caratteristico dell'adenoma. Facile
anche il riscontro di nuclei in picnosi che possono
simulare figure di mitosi picnotiche. Le vere mitosi Fig. 13 - Adenoma a cellule principali: evidenti atipie nucleari
sono invece assai rare. (Emat. Eos. 400 X}.

Fig. 12 - Adenoma a struttura trabecolare in donna di 52 anni
con iperparaiiroidismo secondario ad insufficienza renale cro­
nica: spicca la ricca vascolarizzazione capillare ed il relativo
polimorfismo dimensionale dei nuclei per io più dotati di cro­
matina granulare. (Emat. Eos. 250 X).
Fig. 14 - Adenoma microfollicolare in donna di 32 anni con
quadro clinico di iperparaKroidismo primitivo: evidente ('orga­
nizzazione strutturale microfollicolare, il polimorfismo dei
nuclei vescicolosi ed i rari eventi di picnosi; i citoplasmi sono
chiari o vuoti. (Emat. Eos. 250 X).
756 &ì Parotiroidi
Criterio molto seguito nella pratica clinica è che
r a denoma paratiroideo coinvolge, di norma, una
sola ghiandola. Gli adenomi multipli delle parati-
roidi sono molto rari (così come l'iperplasia primi­
tiva a cellule principali). Frequente rincidenza
familiare in associazione con altre neoplasie endo­
crine nel quadro delle poliadenomatosi endocrine tipo
I e Ila. Una forma particolare di adenoma paratiroi­
deo raro è il lipoadenoma, o amartoma, talora funzio­
nante, composto da lobuli di tessuto adiposo che
separano cordoni di cellule principali (Weiland et
al., 1978) (Fig. 15).
L'indagine istologica ed istochimica delle masse
paratiroidee ha rilievo significativo o essenziale per
definire:
a) la composizione cellulare prevalente della neo­
plasia osservata;
b) l'attività funzionale reale delle cellule neoplasti­
che - produzione di paratormone (PTH) - e
caratteri immunocitochimici;
c) l'entità attuale del grado di attivazione funzionale;
d) 1'attività proliferativa e l'eventuale associazione
di atipie citologiche (adenoma atipico).
Per l'accertamento della attività funzionale, la
produzione di PTH viene oggi documentata in
modo oggettivo con l'identificazione del PTH
m-RNA mediante ibridazione in si tu. L'entità del
Fig. 15 - Lipoadenoma: trabecole di cellule principali interpo­
ste a tessuto adiposo maturo. {Emat. Eos. 150 X}
grado di attivazione funzionale può essere colta
anche dai caratteri della morfologia nucleare e cro-
matinica in particolare, nonché dalla morfologia
dell'apparato nucleolare - ipertrofico nell'iperfun-
zione - e dalla percentuale di cellule neoplastiche
che esprimono PTH m-RNA. Infine il grado di ati­
pia cellulare, l'entità della proliferazione in atto,
definita con i criteri oggettivi oggi disponibili, e l'e­
spressione nucleare delle proteine del gene del reti-,
noblastoma (RB), assente nelle cellule maligne,
sono tutti parametri da esplorare per stabilire il
rischio di eventuale malignità.
Coreinomo.
La diagnosi di carcinoma delle paratiroidi sof­
fre dei limiti, già richiamati a proposito dell'ade-
noma: i criteri istopatologici oggi disponibili non
consentono una separazione valida delle due
lesioni e quindi una prognosi fondata su criteri
oggettivi certi, essendo ancora unico criterio mor­
fologico inequivocabile, per la diagnosi di cancro, '
il riscontro delle metastasi (evento peraltro infre-.
quente in assoluto e nelle lesioni maligne iniziali
in particolare). Nell'esperienza di Sandelin et al.
(1994) circa il 50% dei casi in cui era stata posta
diagnosi di lesione benigna (adenoma), fondata
tanto su criteri clinici che istopatologici, sono
risultati essere alla fine lesioni maligne già meta-
statizzate. I carcinomi paratiroidei sono comunque
rari non superando il 3-5% di tutti i tumori parati­
roidei (Black ed Ackermann, Norris) e riscontrabi­
li in circa lo 0,5 - 1 % dei pazienti con quadro clini-
co di iperparatiroidismo.
Recentemente, in una percentuale piuttosto
elevata di carcinom i sporadici delle paratiroidi
sono state individuate mutazioni a carico del gene
oncosoppressore HRPT2 localizzato sul cromosoma
lq25-32, gene per altro responsabile della sindrome
familiare HPT-JT "Iperparatiroidismo e Tumore
della Mascella" a trasmissione autosomica domi­
nante (Shattuk et al., 2003).
Altre mutazioni geniche sul cromosoma 1 sem­
brano collegabili con i ca. paratiroidei ad es. della
sindrome dellTperparatìrodismo Primario Familia­
re Isolato - PFI-PTH.
I carcinomi differiscono dagli adenomi anche, o
in particolare, per la compromissione deU'espres-
sione - ridotta o assente - del gene RB sul cromoso­
ma 13ql4, fattore di inibizione del ciclo cellulare e
per la mutazione di TP53, alterazione immuno-cito-
chimicamente dimostrabile.
Fattori causali riconosciuti sono gli eventi di
irradiazione terapeutica della regione del collo,
essendo il tempo di latenza di circa 20 anni e la fre­
quenza di circa il 5%.
Altri eventi riconosciuti sono le irradiazioni per
eventi atomici, la somministrazione terapeutica di far­
maci radioattivi, iodio in particolare, la patologia
autoimmune della tiroide, i trattamenti con tiouracile.
I carcinomi delle paratiroidi hanno dimensioni
 Processi neoplastici * 757

di solito maggiori degli adenomi e sono difficilmen­ distanza. Le recidive locali possono essere indicati­
te asportabili perché la capsula della ghiandola è ve di prognosi severa ma anche, o soprattutto, di
spesso superata ed i tessuti circostanti sono invasi asportazione incompleta della neoplasia primitiva.
dalla neoplasia. Infatti, all'asportazione chirurgica Nelle forme funzionanti la severità del quadro cli­
seguono frequentemente le recidive locali. L'accre­ nico dipende dall'entità dell'ipercalcemia. Le
scimento è di solito lento e si ha dapprima l'invasio­ forme non funzionanti si comportano invece come
ne della capsula, dei vasi linfatici e sanguigni, delle lesioni neoplastiche molto aggressive. Avendo di
linfoghiandole, mentre le metastasi a distanza com­ solito una progressione lenta, queste neoplasie
paiono tardivamente con interessamento del fega­ comportano sopravvivenze protratte con recidive
to, dei polmoni e delle ossa. Il riconoscimento isto- locali ripetute ed anche frequenti, soprattutto le
patologico di un carcinoma paratiroideo non è faci­ forme funzionanti; quelli non funzionanti invece,
le, non essendo sufficiente, secondo von Albertini,- essendo diagnosticati in fase avanzata, comporta­
il reperto dell'infiltrazione neoplastica della capsu­ no sempre prognosi molto sfavorevole. La soprav­
la o la penetrazione di cellule neoplastiche nei vasi vivenza a 5 anni varia dal 30 al 70%.
sanguigni. Viene infatti considerato segno di inva­
Oltre agli adenomi ed ai carcinomi Pepere ha
sione vascolare certa la presenza di cellule neopla­
descritto angiomi cavernosi, fibromi e miomi delle
stiche in forma di agglomerati aderenti e infiltranti
paratiroidi, ed Anzilotti cisti parabranchiali. I
la parete vascolare. L'invasione vascolare è riscon­
tumori metastatici sono rari (Dietrich, Erdheim,
trabile nel 10-15% dei casi di carcinoma accertato.
Thompson).
La diagnosi sicura può essere posta anche in pre­
senza di invasione certa dei tessuti extraparatiroi-
dei. La struttura microscopica è, come nell'adeno­
ma, assai variabile con una maggiore frequenza di
| Quadri anafomociinici
aspetti trabecolari o anche periteliomatosi, per di patologia delle paratiroidi
disposizione pericapillare delle cellule epiteliali in
Ipoparatiroidismi
forma di rosette. Vengono oggi suggeriti, quali cri­
teri diagnostici differenziali complementari, rispet­ L'inquadramento nosografico di questa patologia
to agli adenomi: la definizione oggettiva e quantita­ presenta difficoltà di qualche rilievo perché non esi­
tiva dell'attività proliferativa valutata con marcato­ ste una corrispondenza costante fra clinica e anato­
ri del ciclo cellulare come l'anticorpo Ki 67 (con mia patologica: il quadro anatomoclinico dell'ipopa-
valori medi di 60.5 nei carcinomi, rispetto a 32.8 ratiroidismo è costituito essenzialmente dalla sinto­
negli adenomi); la valutazione quantitativa del con­ matologia tetaniforme per eventi anatomopatologici
tenuto nucleare di DNA (più elevato nei carcinomi responsabili di insufficienza o abolizione della secre­
essendo il grado di aneuploidia correlato con il zione di paratormone. Esistono tuttavia anche condi­
grado di aggressività della neoplasia maligna inda­ zioni, ben note, di insufficienza relativa ad un
gata); la valutazione quantitativa degli Ag-NORs aumento cospicuo di richieste delle prestazioni fun­
(Nucìeolar Organizer Regions) che risultano molto zionali delle paratiroidi (ad es. per consumo periferi­
aumentati nei carcinomi rispetto alle lesioni beni­ co inemendabile di paratormone) nelle quali il qua­
gne; l'espressione nucleare della proteina del reti- dro morfofunzionale paratiroideo può avere caratte­
noblastoma (Rb) già considerata, assente nei nuclei ri di iperplasia con segni clinici di deficit funzionale.
dei carcinomi per l'inattivazione di entrambi gli Gli ipoparatiroidismi conseguono a lesioni pri­
alleli; la compromissione dell'espressione della p53. mitive delle paratiroidi, riassunte nella tabella 1, che
Il carcinoma paratiroideo si riscontra di solitosiano in grado di compromettere la secrezione di
in soggetti di età superiore (di circa 10 anni) rispet­ paratormone, alle quali fanno seguito alterazioni
to all'età in cui incidono gli adenomi (30 - 60 anni), importanti del metabolismo del Ca e del fosforo. La
essendo pressocché uguale la frequenza nei due riduzione o l'abolizione della funzione paratiroidea
sessi. Evoca quadri clinici di iperparatiroidismo, in comporta ipocalcemia ed iperfosforemia: ne conse­
genere severi, con ipercalcemia molto più pronun­ gue un aumento del valore Ca+ + • PO^ " (valore
ciata di quella riscontrabile nei casi di iperparati­ normale 40), con diminuzione di riassorbimento
roidismo dipendente da adenoma. Il riscontro, in osseo ed eventuale precipitazione di fosfato di calcio
sede clinica, di masse del collo palpabili non è nei tessuti. L'ipocalcemia, soprattutto quando si
infrequente (30-50% dei casi con ca. accertato). In verifica in tempi brevi, determina anche un aumen­
sostanza i criteri essenziali anatomopatologici per to della eccitabilità neuromuscolare con eventuale
la diagnosi di carcinoma paratiroideo sono le meta­ tetania. Il quadro clinico è complesso per associazio­
stasi, l'invasione vascolare, perineurale, della cap­ ne agli spasmi muscolari di manifestazioni sintoma-
sula e dei tessuti circostanti. Nei casi dubbi per tologiche singolari come stridore da spasmo larin­
riscontri equivoci potrebbe essere consigliabile una geo, convulsioni, parestesie, irritabilità, depressio­
diagnosi di adenoma atipico. Il decorso è di solito ne, quadri di psicosi, sindromi extrapiramidali cau­
indolente e caratterizzato spesso da recidive locali, sate da calcificazione dei nuclei della base e da
anche ripetute, e da diffusione metastatica a aumento della pressione endocranica con edema
758 ^ Paratiroidi
Cause di ipoparatìroidismo
Quadri
Cause deii'ipofunzione
clinico-patologici
Idiopatiche:
- Agenesia delie paratiroidi con
associati difetti congeniti di timo,
tiroide, altro
- Sindrome di Di George e patologie
Forme primitive endocrine genetiche complesse
- Sindromi con deficit endocrini
multipli autoimmuni e infezioni
associate (candidiasi, moniliasi}
- Anormalità di geni per i recettori
PTH
iatrogeniche:
- Rimozione chirurgica non terapeutica
delle paratiroidi
- Terapie radianti o con radioiodio
Forme secondarie
applicate nella regione del collo
acquisite - Emosiderosi da trasfusioni
Flogistiche:
- Processi infiammatori, in genere
della tiroide
- Patologia autoimmune acquisita
Insensibilità dei bersagli cellulari spe­
Pseudo-ipo- cifici al PTH per anormalità dei geni
paratìroidismo che governano la sintesi della protei­
na Gs
papillare. Nell'adulto il quadro anatomoclinico è
poco appariscente e solamente nei bambini possono
insorgere quadri di tipo tetanico. Le forme croniche
comportano complessi sintomatologici peculiari
come sono le lesioni distrofiche della cute e degli
annessi (lesioni cutanee di tipo eczematoso, perdita
dei peli, screpolature delle unghie); nei bambini
alterazioni delTodontogenesi (aplasia ed ipoplasia).
Lesioni dentarie si riscontrano anche negli adulti
soprattutto per fatti di deficit dello smalto. Possibile
è la formazione di cataratta, nonché di addensamen­
to diffuso da ipercalcifìcazione dello scheletro con
riduzione delle cavità midollari associata anche a
compromissione anatomica e funzionale del midol­
lo osseo. Talora si manifesta con quadri clinici acuti
transitori oltre che con le espressioni, richiamate, di
malattia cronica di importante rilievo clinico.
Si distinguono diverse forme cliniche:
• form e transitorie per lo più dovute ad interven­
ti chirurgici su organi della regione del collo,
tiroide in particolare. Infatti la causa più fre­
quente e meglio nota di insufficienza paratiroi­
dea è rappresenta dall'ipoparatìroidismo post-ope­
ratorio che fa seguito ad interventi chirurgici di
tiroidectomia totale. Quadro clinico che non
sembra dipendere, del tutto, dall'asportazione
delle paratiroidi dal momento che può essere
sufficiente, per la comparsa della sintomatologia
tetanica, l'ablazione di una o due ghiandole,
mentre sul piano sperimentale la paratiroidecto-
mia parziale non si accompagna a sensibili
modificazioni del metabolismo del calcio. Quin­
di, la tetania che insorge dopo gli interventi di
tiroidectomia dipende o da lesioni traumatiche
o da legatura dei vasi arteriosi dai quali deriva­
no i rami per la nutrizione delle diverse parati­
roidi (Businco, Giunti). La sintomatologia può
iniziare "già poche ore dopo l'intervento chirur­
gico ma generalmente si rende manifesta solo
verso il terzo giorno con ipocalcemia, iperfosfo-
remia, aumento dell'eccitabilità neuromuscolare
ed eventualmente tetania;
• form e precoci che insorgono nei neonati prima
del 6° mese: sono quadri genetici spesso legati al
sesso ma anche dipendenti da alterazioni gene­
tiche autosomiche recessive;
® form e croniche che insorgono quando il danno
anatomico paratiroideo sia irreparabile e la perdi- .
ta di parenchima paratiroideo superiore al 70%;
• form e da agenesia oppure da incompleto svilup­
po degli archi branchiali e da corrispondente
aplasia o ipoplasia del timo e delle paratiroidi,
da difetti cardiaci e da malformazioni facciali;
• foìvne secondarie che dipendono da eventi di
sostituzione del parenchima (metastasi, amiloi-
dosi, emocromatosi, flogosì croniche diffuse);
• fo n n e id iop atich e, legate a flogosi autoimmune,,
generalmente nel quadro della sindrome autoim­
mune plurighiandolare tipo I (poliendocrinopatia
autoimmune - candidiasi - distrofìa ectodermi-
ca), associata a morbo di Addison, tiroidite cro­
nica, anemia perniciosa ed altri quadri di patolo­
gia autoimmune (si veda capitolo);
© form e d a agen esia delle paratiroidi come nella
sindrome di Di George e nella sindrome velo-cardio-
facciale ad essa strettamente correlata; entrambe
sono dipendenti da alterazioni genetiche in 22p;
® fo rm e genetiche di riscontro eccezionale e carat­
terizzate da eccesso o deficit di paratormone per
difetti ereditari del recettore di tipo I del PTH:
comportano compromissione della crescita del
sistema scheletrico come la condrodistrofia di
Jansen autosomica dominante (ipercalcemia e
ipoparatìroidismo per mutazione attivante, con
proliferazione e ritardo maturativo condrocita-
rio e conseguente indebolimento dei piatti ossei)
e la condrodistrofia di Blomstrand (mutazione
inattivante, a trasmissione autosomica recessiva,
letale, che comporta ipoplasia condrocitaria e
accelerata calcificazione);
 Quadri anatomodinici di patologia delle paratiroidi y'
@ form e fa m ilia r i da difetti molecolari dell'ormo-
ne per mutazioni del gene del PTH. La sindrome
vpocalcemia-ipercalciuna, autosomica dominante,
è dovuta a mutazioni che inducono eccessiva
sensibilità dei recettori per il calcio nel rene e
nelle paratiroidi, con conseguente inibizione
della secrezione di paratormone;
® forn ie iatrogeniche, molto rare come l'ipoparati-
roidismo da trattamento radiante (per sommini­
strazione di raggi X o secondario a trattamenti
con radioiodio in malattie della tiroide o altre
strutture della regione del collo);
® ip o p a r a tir o id is m o tra u m atico , pure raro,
riscontrato soprattutto nei neonati in rapporto a
traumi da parto per l'applicazione del forcipe
responsabile di emorragie paratiroidee.
PseudoÌpopa rati roidismo
Comprende quadri clinici dipendenti da insen­
sibilità recettoriale (per il recettore del PTH di tipo
I), con ipocalcemia ed elevati livelli sierici di para­
tormone. Il PTH nella norma esplica la sua azione
sui bersagli specifici - cellule deirepitelio renale e
osteoblasti del tessuto osseo - con la mediazione
della proteina G stimolatoria - Gsa - , essendo
GNAS1 il gene specifico per la sintesi della proteina
G e della G sa in particolare. Questa proteina viene
espressa solo dai due alleli del cromosoma che
viene ereditato dalla madre facendo tacere l'im­
printing del gene paterno. Così una mutazione che
riguardi un allele materno comporta la mancata
espressione della proteina Gsa, mentre mutazioni
deìTallele paterno, di norma inespresso, non com­
portano alterazioni di espressione di Gsa e quindi
delle risposte dell'epitelio renale al PTH. Mutazioni
di entrambi gli alleli patemi causano invece una
riduzione di sintesi di Gsa pari al 50%, dato che
GNAS1 viene espresso da entrambe le copie del
gene. La mancata sintesi di Gsa compromette, in
tutto od in parte, la funzione di stimolo del PTH su
osteoblasti ed epitelio renale. La mancata funzione
recettoriale, che ne consegue, comporta segni quin­
di di ipoparatiroidismo: in particolare un quadro
clinico analogo a quello delTipoparatiroidismo,
appunto uno pseu d o-ipo-paratiroidism o con para-
tiroidi normalmente secernenti o ipersecernenti il
PTH. Va richiamato il dato di fatto che in questa
patologia si ha una compromissione analoga nelle
risposte della tiroide al TSH e delle gonadi all'FSH
ed LH, tropine la cui azione viene mediata sempre
dalla proteina Gsa.
Lo pseudoipoparatiroidismo è di riscontro più
frequente nel sesso femminile, probabilmente per
una maggior facilità del suo riconoscimento.
Il quadro clinicopatologico dello pseudo-ipo-para­
tiroidismo, forma di raro riscontro e sicuramente
ereditaria, si manifesta con alcune varianti che
sono:
759
© Forme di tipo 1
Caratterizzate da anomalie congenite multiple,
quali bassa statura o addirittura nanismo, bra-
chidattilia per accorciamento delle ossa metacar­
pali (soprattutto del 4° e del 5°) e metatarsali,
per precoce chiusura oppure per assenza delle
epifisi distali - complesso questo noto come
osteodistrofia ereditaria di Albright - obesità, parti­
colarmente del volto (viso rotondo), deficit men­
tale di vario grado. Di questa variante vengono
descritti due quadri distinti:
P seu doipoparatiroidism o di tipo l a . Dipenden­
te dalle mutazioni inattivanti la subunità alfa
della proteina G sa ora richiamate; il quadro cli­
nico, oltre alla resistenza ai paratormone, può
comportare anche resistenza delle cellule tiroi­
dee al TSH e delle gonadi a FSH-LH. In questa
forma, nella quale la tetania è più rara e meno
grave, è invece frequente il riscontro di calcifica­
zioni nei tessuti molli (sottocutaneo, cervello).
P seu doipoparatiroidism o di tipo lb . I soggetti
affetti hanno aspetto normale ed il complesso
sintomatologico concerne solo la resistenza dei
bersagli tessutali al PTH, per le mutazioni recet-
toriali descritte.
• Forme di tipo 2
Pare che la patogenesi sia autoimmune per anti­
corpi anti-membrane delle cellule tubulari rena­
li ed è possibile l'associazione con la sindrome
di Sjògren.
• Pseudo-pseudoipoparatiroidismo
Rarissimo, ereditario, si verifica nelle famiglie
con pseudoipoparatiroidismo di tipo la e differi­
sce dallo pseudoipoparatiroidismo per l'assenza
di anomalie del metabolismo del calcio e del
fosforo pur avendo alterazioni somatiche
sovrapponibili - osteodistrofia di Albright -
combinate con mutazioni inattivanti del gene
GNAS1. Questa condizione rappresenta un
esempio tipico di alterazione epigenetica dovuta
alla perdita di "imprinting", cioè alla inattivazione
di geni attivi o alla attivazione di geni silenti.
Infatti i. soggetti con resistenza al PTH presenta­
no perdita di metilazione nell'esone 1A, bialleli-
ca o dell'allele di provenienza materna. Quando
invece l'apio tipo mutato di GNAS1 è trasmesso
dal padre, risulta normalmente metilato e non si
hanno segni di resistenza al paratormone.
Iperparatiroidismi
Sono quadri caratterizzati da sintomi clinici
riconducibili ad attivazione funzionale delle ghian­
dole paratiroidi. Iperfunzione che può dipendere
(Tab. 2) da ipersecrezione autonoma e non correla­
tiva, connessa con neoplasie delle ghiandole parati­
roidi, responsabili della iperproduzione inappro­
priata di paratormone: iperparatiroidism o p rim a­
rio. Quando Lipersecrezione di PTH dipenda da
760 s Paratiroidi
ta, da carcinoma paratiroideo ed è dovuto alla inat­
Cause dell'iperparatiroidismo
tivazione del gene oncosoppressore HRPT2 (lq 25-
32) che codifica per una proteina, la parafibromim.
Quadri . Esistono anche forme familiari di iperparatiroi-
Cause di iperfunzione
clinico-patologici dismo non sostenute da neoplasia o iperplasia
Iperplasia delle ghiandole: 10-15% come r ipercalcemia familiare ipocalciurica (autosomi-
Iperporatiroidismo Adenomi funzionanti: 75-85% ca dominante) e l'iperparatiroidismo primitivo
primario grave neonatale (autosomico recessivo, potenzial­
Carcinomi: 1-5% mente letale), causati da mutazioni inattivanti dei
Insufficienza renale cronica recettori del calcio (G4SR o Calcium Sensing
1perpa rati roid ismo Ipocalcemia Receptor gene, codificato nel cromosoma 3); infine
secondario l'iperparatìroidismo familiare isolato.
Deficit di vitamina D L'ipersecrezione afinalistica di paratormone
Persistenza di iperporatiroidismo comporta l'insorgenza di un quadro anatomo-clini-
Iperporatiroidismo secondario e conseguente co da xpersecrezione di PTH con diminuzione del
terziario proliferazione autonoma riassorbimento tubulare del fosforo, perdita di
delle cellule paratiroidee fosforo con le urine, ipofosforemia ed ipercalcemia.
Se lo squilibrio minerale non viene compensato da
Iperporatiroidismo Ipocalcemia severa congenita un adeguato apporto minerale si produce ima
del neonato mobilizzazione dei depositi ossei con alterazioni,
soprattutto scheletriche, che sono in rapporto diret­
to con l'entità della ipersecrezione paratiroidea ine­
attivazione delle ghiandole paratiroidi e sia correla­ mendabile (Tab. 3). Le alterazioni scheletriche riguar­
ta con una condizione di ipocalcemia cronica, si dano soprattutto le ossa lunghe e piatte (più preco­
sostanzia il quadro deiriperparatiroidismo secon­ cemente interessate sono la mandibola e la mascel­
dario. Infine una produzione aumentata di PTH la) e consistono in alterazioni rarefattive ed osteoli-
può dipendere dall'autonomizzazione funzionale tiche causate da una proliferazione attiva degli
di tessuto paratiroideo che insorge a seguito del osteoblasti con formazione di noduli e masse di
trattamento, efficace, di una forma secondaria: iper- aspetto tumorale ricche di vasi sanguigni: alterazio­
paratiroidismo terziario. ni tessutali che comportano facili spandimenti
emorragici con deposizione, in seno ai nodi, di
Iperporatiroidismo primario emosiderina. Questa conferisce loro il caratteristico
colorito bruno (tumori bruni). Il sovrapporsi di feno­
È sostenuto da neoplasie e più di rado, da iper­ meni necrotici può indurre la trasformazione cistica
plasie paratiroidee funzionanti: dei nodi e realizzare il quadro clinico-morfologico
® neir80-90%dei casi da adenomi singoli; della osteo p a tia , o osteite fib ro so cis tic a (m orbo di
R ecklinghausen). A queste lesioni, che causano
® nel 4% circa da adenomi multipli delle paratiroidi; distruzioni variamente estese del tessuto osseo e
® soltanto nell' 1-5% da carcinomi; che, per essere macroscopiche, sono maggiormente
evidenti, si accompagnano: a) riassorbimento di
© neH'11% da iperplasia paratiroidea (nel 7,6% a tutte le componenti dell'osso compresa la matrice
cellule chiare acquose, nel 3,4% a cellule princi­ proteica ad opera di enzimi proteolitici elaborati
pali) (Rasmussen, 1974).
dagli osteoclasti attivati; b) sostituzione del tessuto
Uiperparatiroidismo primario può essere spora­ osseo riassorbito ad opera di osteoide neoformato,
dico o familiare, in questo caso nel contesto di qua­ in cui risultano assenti il sistema haversiano e la
dri anatomo-clinici bene definiti: struttura lamellare, assumendo invece i caratteri di
tessuto fibroso anche immaturo e metaplastico; c)
- praticamente nella totalità dei casi di MEN 1
deposizione di calcio, comunque inadeguata, nel­
(responsabile il gene oncosoppressore menina
l'osso neoformato. Generalmente è presente in que­
codificato in llq l3 );
sti casi un elevato livello sierico di fosfatasi alcalina.
- meno frequentemente nella MEN 2A (oncogene Alla fine le ossa colpite maggiormente dal processo
RET sul cromosoma 10); morboso presentano una grave compromissione
della loro conformazione (deformazioni anche mar­
- nella sindrome iperparatiroidismo-tumori delle
cate) e formazione di fratture spontanee.
ossa mascellari (Hyper-ParaThyroidism-Jaw
Tumor Syndromc, (HPT-JTS) nella quale insor­ Se il livello della calcemia sale e rimane a valori
gono fibromi ossificanti mascellari o mandibola­ molto alti si possono produrre precipitazioni di sali
ri e cisti renali. di Ca in diversi tessuti e soprattutto nella cute (in
casi estremi con formazione di corazza cutanea cal­
In quest'ultima condizione riperparatiroidismo cifica), nella tonaca media delle arterie, nel polmo­
è sostenuto, con incidenza significativamente eleva­ ne, nel miocardio e nei reni. In questi si realizza
 Quadri anatomoclinici di patologia delle paratiroidi ■ 761

Iperparatiroidismo primitivo: cause e conseguenze

Cause Lesioni Segnì

Alterazioni delio scheletro

Secrezione afinalistica di PTH (adeno­ Riassorbimento osseo subperiosteo Doiori ossei

mi, carcinomi)
Ipercalcemia, ipofosforemia Osteopenia diffusa Deformazioni scheletriche
Proliferazione diffusa e nodulare delie Tumori ossei, Neoformazione vascola­
cellule dell'osso osteoclasti, osteoblasti re e fibrobiastica,. Emorragie locali -
Tumori bruni -
v'-sj H-H-'.' -H v H ; Alterazioni renali "v H i ='; : ■
■
Ipercalciuria Calcolosi renaie Poliuria e polidipsia
Glicoproteinuria Microiitiasi Insufficienza renale progressiva
Aumento pH urinario Nefrocaicinosi, Idronefrosi
Hi 'S Sintomi generali ; ïï-i'. .

Ipercalcemia Ridotta eccitabilità neuro-muscolare Debolezza muscolare astenia

Atrofia muscolare progressiva Apatia - letargia
Calcificazioni corneali, dei tessuti,molli Stupore, coma
e della cute - corazza caicica-

spesso una vera nefropatia per ipereliminazione di
calcio con nefrolitìasi, idronefrosi, nefrocalcinosi,
con facile insufficienza renale. La nefrolitiasi è favo­
rita, nella sua comparsa, da due ordini di fenomeni:
1) lo spostamento del pH urinario verso l'alcalinità
che comporta precipitazione di fosfato od ossalato
di calcio; 2) l'eliminazione con le urine di glicopro­
teine mobilizzate dalla matrice ossea proteica ad
opera degli enzimi proteolitici secreti dagli osteo-
clasti. Queste glicoproteine possono combinarsi con
i sali di calcio e costituire il nucleo per la formazio­
ne di veri calcoli. La formazione di calcoli, respon­
sabili a loro volta di coliche renali, di ematuria e
poliuria, oltre che nei bacinetti, può avvenire anche
nei tubuli renali (microlitiasi) portando a quadri,
anche molto gravi, di idronefrosi. Il danno renale è
infine caratterizzato anche dalla precipitazione di
sali di calcio nell'interstizio, soprattutto nelle mem­
brane basali dei tubuli e nelle anse glomerulari.
Questa complicazione comporta considerevole per­
dita di ioni Ca+ + con le urine, e quindi ipocalcemia
che, non potendo essere in alcun modo corretta da
ipersecrezione di PTH da parte del tumore parati­
roideo funzionante, causa invece una attivazione
delle altre paratiroidi, attivazione comunque inade­
guata a correggere l'ipocalcemia e responsabile
invece di ulteriore notevole iperplasia tale da poter
simulare quadri neoplastici, anche plurimi. Altri
segni caratteristici dell'iperparatiroidismo primiti­
vo sono la diminuzione dell'eccitabilità neuromu­
scolare con astenia dovuta all'ipercalcemia e la
cachessia legata all'aumento del catabolismo pro­
teico. Non raramente si riscontrano: ulcera peptica,
soprattutto duodenale con ipergastrinemia, e pan­
creatite.
I quadri anatomoclinici di iperparatiroidìsmo indot­
ti dai tumori e dalle iperplasie funzionanti delle
paratiroidi sono:
a) iperparatiroidìsmo senza evidenti lesioni ossee
0 renali, oltre il 50% delle osservazioni;
b) iperparatiroidismo con sole lesioni ossee;
c) iperparatiroidismo con sole lesioni renali;
d) iperparatiroidismo con lesioni ossee e renali.
Nel complesso clinico classico, il morbo di Rec-
klinghausen (cfr. Cap. Ossa), si osserva di solito
l'ultimo dei complessi sintomatologici richiamati.
1 quadri clinici di iperparatiroidismo primitivo
vanno differenziati da altre, e più numerose, condi­
zioni che sono in grado di causare ipercalcemia ed
ipercalciuria come: la intossicazione da vitamina D;
l'ingestione eccessiva e protratta di latte e sostanze
alcaline (milk-alkali syndrome); la sarcoidosi; l'in ­
sufficienza surrenalica acuta; l'ipertiroidismo;
malattie che comportino una consistente demolizio­
ne di tessuto osseo come il mieloma multiplo, il
morbo di Paget; infine alcune condizioni di osteo­
porosi, soprattutto le situazioni acute di immobili­
tà, in soggetti giovani, responsabili tuttavia di iper-
calcemie transitorie.
L'ipercalcemia maligna paraneoplastica (ICMP)
o Humoral Hypercalcemia of Malignancy si riscon­
tra in soggetti portatori di neoplasie maligne di vari
organi per secrezione da parte del tumore di pepti-
di ad azione simile al paratormone (quadro para-
762 « Paratiroidi
neoplastico) oppure anche a seguito della liberazio­
ne di particolari citochine che inducono nelle meta­
stasi scheletriche osteolisi con secondaria ipercalce-
mià, oppure che sintetizzano ed immettono in circo­
lo la PTHrP che è pure responsabile di ipercalcemia,
sintomo che, nella patologia neoplastica, comporta
anche ima prognosi in genere severa.
L'ipercalcemia che può occorrere in rapporto
con varie neoplasie maligne metastatizzate (ca pro­
statico, mammario, tiroideo, polmonare, mieloma
multiplo) sostiene la prima variante di ipercalcemia
maligna, la forma connessa con la disseminazione
metastatica, mentre il quadro connesso con l'iper-
produzione di PTHrP, riscontrabile per lo più asso­
ciato a tumori a cellule squamose, è responsabile di
un'altra variante di ipercalcemia maligna pure qui
di seguito richiamata:
1. Vipercalcemia maligna secondaria a metastasi
scheletriche è causata dalla liberazione, da parte
delle cellule neoplastiche metastatizzate e delle
cellule stromali adiacenti, di citochine che,
legandosi a recettori degli osteoblasti, comporta­
no la loro proliferazione e la differenziazione in
senso osteoclastico di cellule emopoietiche plu-
ripotenti. Infatti è stato dimostrato che ai recet­
tori di superficie degli osteoblasti (Receptor
Activator of Nuclear factor Kb - RANK) si lega
una citochina - il fattore ligante (RANKL) - pro­
dotto dalla cellule neoplastiche che, prodotto in
quantità e connettendosi le singole molecole ai
recettori osteoblastici specifici RANK, fattore di
differenziazione degli osteoblasti, formano com­
plessi recettore-citochina che promuovono
appunto proliferazione e differenziazione degli
osteoclasti. In questo complesso meccanismo
recettoriale può intervenire, come inibitore o
attenuatore, la osteoprotegerina ima molecola,
definita "decoy receptor for RANKL' recettore
solubile per RANKL, che interponendosi fra i
recettori per RANK degli osteoblasti e la citochi­
na RANKL ne blocca l'effetto iperplasizzante gli
osteoclasti e quindi l'osteolisi (Fig. 16);
2. L'ipercalcemia maligna può inoltre essere causata
anche da neoplasie non metastatizzanti, o non
metastatizzate, allo scheletro; in particolare neopla­
sie maligne a cellule squamose, qualora le cellule
neoplastiche producano e immettano, nella circola­
zione sistemica, molecole di PTHrP, il già richiama­
to fattore correlato al PTH, molto affine al PTH e
perciò in grado di legarsi ai recettori per il PTH e di
attivare il secondo messaggero, cioè il sistema
cAMP, evocando le risposte proprie del PTH con
attivazione degli osteoclasti ed ipercalcemia.
Iperpetratiroidismo secondano
L'ipersecrezione di paratormone, sostenuta da
un'iperplasia paratiroidea diffusa, è correlata ad
aumento delle richieste periferiche per particolari
esigenze fisiologiche o patologiche: l'attivazione fun­
zionale delle paratiroidi è, quindi, finalistica e non
comporta, finché non supera i limiti delle richieste, la
comparsa di segni clinici di iperparatiroidismo. Per
questo sono da distinguere le attivazioni funzionali

Proliferazione e Differenziazione
Fig. 16 - Differenziazione osteodastica mediata dagli osteoblasti: modalità di attivazione dei recettori osteoblastici.
RANK = Receptor Activator Nuclear factor Kb; RANK-L = RANK ligando, prodotto dalle cellule neoplastiche, che si lega ai recet­
tori RANK degli osteoblasti; CSE = cellula staminale emopoietica.
 Quadri anatomoclinici di patologia delle parafiroidi - 76 3
paratiroidee solamente omeostatiche quali si realiz­
zano in molte condizioni fisiologiche, dalle condi­
zioni nelle quali l'attivazione funzionale paratiroi­
dea non riesce a riparare lo squilibrio minerale e
viene quindi progressivamente esaltata fino a cau­
sare segni di iperparatiroidismo scompensato con
complessi sintomatologici del tipo del morbo di
Recklinghausen. L'ipocalcemia cronica, qualunque
ne sia la causa, con il tempo, tende a generare qua­
dri clinici di iperparatiroidismo secondario. Le
cause più importanti sono l'insufficienza renale cro­
nica, le sindromi da malassorbimento, il rachitismo
(da deficit semplice di vitamina D o secondario a
malattie gastroenteriche e renali). Nel gruppo degli
iperparatiroidismi secondari scompensati sono
comprese quelle condizioni - osteonefropatie - nelle
quali l'iperfunzione paratiroidea non riesce a com­
pensare lo squilibrio minerale; la persistenza di
questa condizione patologica (ipocalcemia - iperfo-
sforemia inemendabili) induce un progressivo
incremento della secrezione di paratormone con
iperplasia spiccata, fino alla formazione, negli
eventi di progressione tumorale, di adenomi con
segni ossei, renali e nervosi di iperparatii'èidismo. I
quadri anatomoclinici fondamentali sono:
a) osteite fib r o s a gen eralizzata nefrogena (rachiti­
smo renale od osteodistrofia uremica), caratterizzata
da iperparatiroidismo secondario (Fig. 9) ad
insufficienza renale cronica (glomerulonefrite
cronica, nefrite interstiziale cronica bilaterale) e
da lesioni ossee. L'insufficienza renale cronica
comporta calciuria ed ipocalcemia (per utilizza­
zione del Ca urinario come fornitore di valenze
alcaline al posto dell'ammoniaca la cui forma­
zione è compromessa dall'insufficienza tubula-
re) ed iperfosforemia conseguente alle lesioni
glomerulari (glomerulosclerosi) che riducono
l'entità della diuresi fosforica. Se l'insufficienza
renale persiste costante, lo squilibrio minerale
evoca un compenso paratiroideo (iperplasia),
comunque insufficiente (con iperplasia progres­
sivamente accentuantesi), data l'irreversibilità
del danno renale. Lo squilibrio minerale e l'iper-
paratiroidismo causano alterazioni ossee di enti­
tà variabile schematicamente classificabili nei
seguenti tipi: a) rallentamento dell'accrescimen­
to scheletrico nei giovani; b) riduzione diffusa
del tasso minerale nelle ossa (osteomalacia); c)
lesioni ossee destruenti per tumori bruni; d)
quadri di osteite fibrosa generalizzata; e) altera­
zioni sclerotiche particolarmente a carico delle
vertebre, del cranio e delle ossa delle mani, irre­
golarmente distribuite, dovute a fenomeni di
addensamento osseo.
b) acid osi tubulare renale, malattia rara ereditaria
trasmessa come carattere dominante a varia
penetranza e sostenuta da insufficienza tubulare
che compromette la formazione di ammoniaca
con ipocalcemia ed iperplasia paratiroidea; l'i-
persecrezione di paratormone determina una
diuresi fosforica con ipofosforemia, assieme a
mobilizzazione del calcio delle ossa con osteo­
malacia.
c) sindrom e di Fancotti con osteomalacia: in questa
malattia l'aumento della eliminazione urinaria
di acidi organici comporta un'ipercalciuria con
ipocalcemia ed iperparatiroidismo secondario
con osteomalacia.
Iperparatiroidismo terziario
È quadro clinico che insorge in soggetti con iper­
paratiroidismo secondario cronico, con iperplasia
paratiroidea, sostenuto da ipersecrezione di PTH
divenuta autonoma, quindi non più correlativa, per
emergenza dal tessuto iperplastico, di cloni cellula­
ri autonomi, con successivo sviluppo di una proli­
ferazione monoclonale, in genere un adenoma, con­
nesso a perdita di alleli dal cromosomasl l . La dia­
gnosi può essere posta se concorrono: a) malattia
renale causante ipocalcemia ' che persista anche
dopo trattamento dialitico o trapianto renale; b)
ripristino del tasso calcemico dopo ablazione delle
para tiroidi. ^
l f ^
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6.8
B Cenni di anatomia e di istologia
Le ghiandole surrenali, situate appunto sopra i
due reni e sulla loro faccia anteriore, hanno forma
grossolanamente piramidale ed appiattita in senso
dorso-ventrale; in ogni ghiandola si distingue una
porzione mediale, la testa - che contiene la maggior
parte della midollare - , una intermedia - o corpo -
ed una laterale - la coda H peso, alquanto varia­
bile con l'età e con i più diversi stati fisiopatologici,
alla nascita può raggiungere i 6 grammi (con un
rapporto di 1 a 4 rispetto al peso dei reni): ciò a
causa della massa della zona fetale che rappresenta
circa l'80% della massa surrenalica totale. La corti­
cale fetale, regredendo rapidamente nel giro di
poche settimane dopo la nascita, comporta una
riduzione considerevole del peso, oltre il 50% solo
nei primi 15 giorni. Le cellule della zona fetale sono
funzionalmente molto attive per la secrezione di
deidroepiandrosterone e di cortisolo. Quest'ultimo
steroide in particolare interviene nei processi di
produzione e di maturazione di enzimi attivi nei
processi di organogenesi, del parenchima polmona­
re in particolare e nella sintesi del glicogeno epati­
Fig. I - Sede e vascolarizza­
zione delle ghiandole surrenali.
(Da G. Crepaldi, A. Baritussio,
Trattato di Medicina Interna,
Piccin, 2002).
Corteccia
surrenale
G.M. Mariuzzi, L. Cavazzini,
G. Martignoni, L. Mariuzzi
co; inoltre, condizionando la steroidogenesi dell'or­
ganismo materno, i surreni partecipano alla regola­
zione degli adeguamenti dell'utero sia per lo svi­
luppo del feto che per gli eventi di esordio del
parto. Sono tutte funzioni transitorie necessarie al
feto per il passaggio alla vita extrauterina. Nell'a­
dulto sano il peso complessivo delle due ghiandole
è di g 7 ,9 (con un rapporto di 1 a 30 circa rispetto al
peso dei reni). Le dimensioni hanno valori medi di
mm 25-30 di lunghezza per mm 15-20 di altezza.
L'organo, avvolto da una capsula fibrosa, al taglio
lascia facilmente riconoscere la corticale di colorito
giallastro o bruno, di spessore molto variabile (nor­
malmente da 1 a 3 mm) e di consistenza sostenuta,
e la midollare posta centralmente, di colorito bruno
scuro, poco consistente, se non del tutto colliquata
a distanza di ore dalla morte. L'irrorazione sangui­
gna è assicurata dall'arteria surrenalica superiore
(ramo della diaframmatica), dall'a. surrenalica
media (ramo dell'aorta) e dall'a. surrenalica inferio­
re (ramo della renale) (Fig. 1). NeU'insieme questi
vasi arteriosi inviano in ogni ghiandola circa cin­
quanta rami che formano un fitto plesso vascolare
subcapsulare dal quale si dipartono capillari rettili-
766 - Corteccia surrenale
1 2
F ig .2 - Corteccia surrenale: a) schema che rappresenta le zone della corticale. 1: capsula; 2: zona glomerulare; 3: zona sudano-
foba; 4: zona fascicolata; 5: zona reticolata; b) distribuzione dei lipidi nelle varie zone (Sudan 111); c] aspetto istologico (Em Eos).
nei che si continuano con i sinusoidi della fascicola­
ta. Nella zona reticolata i sinusoidi formano un
plesso più fitto, tale da rallentare alquanto il flusso
ematico che assume così caratteri analoghi a quelli
della circolazione portale. 11 sangue refluo viene
raccolto dalla vena surrenalica che a destra si con­
nette con la cava inferiore ed a sinistra con la vena
renale.
La corteccia surrenale deriva dall'epitelio celo­
matico delle creste urogenitali, di origine mesoder-
mica, e nel suo sviluppo attraversa una prima fase,
corticale fetale, che inizialmente costituisce la mag­
gior parte del tessuto surrenalico. Istologicamente,
nel surrene definitivo, si distinguono tre zone che,
procedendo dalla capsula verso la sostanza midol­
lare, sono: zona glomerulare, zona fascicolata, zona
reticolata (Fig. 2).
La zona glom erulare (sottocapsulare) rappre­
senta circa il 15% deirintera corticale ed è formata
da agglomerati - glomeruli - cellulari rotondeg­
gianti od irregolarmente allungati, costituiti da cel­
lule con nucleo sferoidale, ricco di cromatina e
dotato di un apparato nucleolare di solito ben evi­
dente e con citoplasma piuttosto scarso, acidofilo,
in genere povero di gocce lipidiche. Il microscopio
elettronico evidenzia la presenza di reticolo-endo-
plasmico liscio ben sviluppato, di mitocondri roton­
di o allungati con cristae lamellari e di un apparato
di Golgi variamente sviluppato in rapporto all'enti­
tà dell'attività funzionale in atto. Fra la zona glome­
rulare e la fascicolata è interposto un sottile strato
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definito zona su àan ofoba per la mancanza, presso­
ché totale, di materiale lipidico nel citoplasma delle
cellule epiteliali.
La zon a fa s c ic o la ta rappresenta il 70% circa del­
l'intera corteccia ed è formata da cordoni cellulari
rettilinei e pressoché paralleli convergenti verso la
midollare, il cui citotipo prevalente viene definito
spon giocito perché il citoplasma abbondante ha
aspetto spugnoso a causa dell'estrazione del mate­
riale lipidico da parte dei solventi impiegati nell'al­
lestimento dei preparati istologici. Il nucleo degli
spongiociti è sferico, con cromatina in forma di gra­
nuli e con apparato nucleolare variamente svilup­
pato in rapporto all'attività funzionale in atto. Nella
zona fascicolata si distinguono, inoltre, uno strato
esterno (fascicolata esterna fatta di spongiociti con
abbondante citoplasma vacuolato) corrispondente
circa ai 2/3 esterni, che funge da zona di riserva per
le prestazioni funzionali di emergenza (stress) ed
imo strato interno (fascicolata interna fatta di picco­
li spongiociti contenenti scarso materiale lipidico).
All'indagine ultrastrutturale le cellule della fascico­
lata risultano caratterizzate da un grosso nucleo
sferico dotato di apparato nucleolare ben sviluppa­
to e da un abbondante citoplasma particolarmente
ricco di reticolo endoplasmico liscio; i mitocondri
sono rotondi con cristae tubulari ed il Golgi è di
solito molto sviluppato.
La zon a reticolata è formata da cordoni cellula­
ri anastomizzati a rete e rappresenta il 15% della
corteccia: è costituita da piccole cellule poliedriche

povere di lipidi, con nucleo ipercromico e citopla­
sma eosinofilo, contenente granuli di pigmento
bruno; nello strato più interno della reticolata (zona
iuxtamidollare) le cellule sono più piccole e più
addensate. Ultrastrutturalmente i mitocondri pre­
sentano morfologia allungata o rotonda con cristae
tubulari.
¡U Cenni di fisiopotologia
Le cellule surrenaliche sintetizzano diversi
ormoni steroidei. Finora sono stati estratti dalla
ghiandola oltre 40 ormoni diversi, nonostante la
concentrazione ormonale nel parenchima ghiando­
lare (e quindi la possibilità di accumulo ormonale)
sia bassa. Gli esteri del colesterolo, da cui parte la
sintesi dei corticosteroidi, possono entrare nella cel­
lula surrenalica attraverso la membrana piasmatica
provenendo dal sangue (80% circa dalle LDL),
oppure essere direttamente sintetizzati a partire
dall'acetato (Fig. 3). La sintesi degli ormoni steroidi
avviene grazie all'azione catalitica di 20-22 desmo­
lasi, 3/J-idrossi steroido-deidrogenasi, e di enzimi
appartenenti alla famiglia del citocromo P-450 (21-
idrossilasi, 11/ì-idrossilasi, la-idrossilasi e aldoste­
rone sintetasi). Una volta in circolo, gli ormoni sur-
Colesterolo
I 0 =0
Aldosterone
Cenni di fisiopatologia & 767
renalici, come tutti gli ormoni steroidi, essendo
liposolubili, diffondono liberamente attraverso la
membrana cellulare legandosi, nei rispettivi tessuti
bersaglio, a specifici recettori proteici citoplasmati­
ci; il complesso steroide-recettore raggiunge il
nucleo dove si localizza in segmenti cromatinici
specifici inducendo derepressione o attivazione
genica con conseguente formazione di RNA che, a
sua volta, controlla la sintesi di proteine dalle quali
dipendono le caratteristiche risposte metaboliche
dei tessuti bersaglio. Gli steroidi surrenalici hanno
diversi effetti in rapporto alla loro struttura chimica
e possono essere raggruppati in steroidi C21 o cor­
ticosteroidi, e in steroidi C19:
• corticosteroidi mineraloattivi (sintetizzati nella
zona glomerulare);
• corticosteroidi glicoattivi (sintetizzati nella zona
fascicolata);
• steroidi C19 o androgeni (sintetizzati dalle cellu­
le della zona reticolare).
I co rticosteroid i m in eraloattiv i determinano
riassorbimento di sodio a livello dei tubuli renali
(parte distale) ed aumento dell'escrezione del
potassio. Benché tutti gli ormoni della corteccia
surrenale agiscano sul metabolismo elettrolitico
17a-ldrossi- DHEA
pregnenolone /
HO
17 a - Idrossi-
progesterone
Androstenedione
CHgOH
11-Desossi-
cortisolo
Testosterone
Cortisolo
Fig.3 - Le varie tappe delia steroidogenesi surrenalica. {Da
G. Crepaidi, A. Baritussio, Le.)
768 : Corteccia surrenale
con effetti di diversa intensità, l'aldosterone è circa Nel sangue circolante il cortisolo è, per il 75%,
mille volte più attivo dell'idrocortisone nel pro­ legato reversibilmente con una glicoproteina pia­
durre ritenzione di sodio. La secrezione di aldoste­ smatica la transcortina, per il 15% circa è legato, più
rone è governata dal sistema renina-angiotensina e labilmente, aU'albumina, mentre la restante frazio­
quindi indipendente dall'ACTH. La funzione ne (10% circa) è libera e in grado di svolgere pronta­
della zona glomerulare, e quindi l'entità della pro­ mente effetti metabolici. Benché la transcortina pre­
duzione di aldosterone e di corticoidi mineraloat­ senti affinità anche per altri ormoni steroidi (proge­
tivi in generale, è indipendente dall'ipofisi e sem­ sterone, DOC, corticosterone) questi vengono pro­
bra guidata invece da volume, pressione e distri­ dotti in quantità trascurabili rispetto alla secrezione
buzione del plasma, dei liquidi extracellulari e del del cortisolo nei cui confronti non esercitano per­
sangue (le emorragie profuse, la diminuzione tanto effetto competitivo sulla proteina vettrice.
della pressione differenziale nella carotide comu­ Il ta sso em atico dei corticosteroidi, soprattutto
ne, l'ipovolemia, la diminuzione della natremia e dei glicocorticoidi, regola direttamente la produzio­
l'aumento della potassiemia, in quanto modifica­ ne ipofisaria di ACTH (meccanismo autostatico di con­
no la volemia, stimolano infatti la secrezione di troregolazione). Infatti l'apporto esogeno di ormoni
aldosterone). surrenalici, particolarmente di corticoidi glicoattivi,
I corticosteroidi g lico a ttiv i (11-ossisteroidi; 21-inibisce considerevolmente la funzione adrenocor-,
corticosteroidi; ormoni S) sono caratterizzati dalla ticotropa dell'adenoipofisi determinando anche,
proprietà di determinare: come l'ipofisectomia o l'insufficienza ipofisaria,
una trasformazione involutiva con atrofia ed ipofun­
@ aumento della neoglicogenesi dalle proteine e zione della zona fascicolata in particolare.
conseguente catabolismo proteico (riassorbi­ La somministrazione di glicocorticoidi di sintesi
mento della matrice proteica dal tessuto osseo molto efficaci (desametazone) può pertanto essere
con conseguente osteoporosi nelle condizioni impiegata come test per differenziare le condizioni
patologiche di ipercortisolismo); di iperfunzione corticosurrenalica sostenute da
® diminuzione della lipogenesi epatica dai carboi­ iperplasia a genesi ipofisaria da quelle dovute a
drati (aumento del metabolismo lipidico con proliferazioni autonome: tumori ed iperplasie
mobilitazione dei grassi di deposito); ACTH-indipendenti.
© diminuzione dell'ossidazione periferica dei car­
boidrati;
• riduzione dell'assorbimento renale dell'acido
urico che viene pertanto eliminato in maggior
Ü Malformazioni congenite
quantità; L'aplasia totale della corteccia surrenale, incom­
• involuzione del timo, e del tessuto linfatico in patibile con la vita (come la surrenalectomia bilate­
genere; rale), si osserva eccezionalmente e di solito in asso­
• aumento della secrezione di HC1, pepsina e trip­ ciazione con malformazioni gravi (acardia, anence-
sina; falia); l'assenza completa di una delle due ghiando­
• leucocitosi e poliglobulia con eosinopenia e lin- le surrenaliche si verifica circa nel 10% dei casi di
fopenia; agenesia renale monolaterale e si accompagna con
® aumento del flusso ematico renale; iperplasia compensatoria del surrene controlatera­
© azione anti-insulinica diretta (periferica) e indi­ le. E stata descritta una forma ereditaria familiare
retta (neoglicogenesi) con conseguente effetto dipendente da mutazione del gene POMC.
iperglicemizzante; L'ipoplasia congenita rappresenta una causa
• soppressione della sintesi e della secrezione di estremamente rara di insufficienza surrenalica. Si
ACTH e di CRH. considerano ipoplasici, i surreni il cui peso nel neo­
nato sia inferiore ad un grammo e il cui volume sia
La produzione surrenalica di ormoni glicoattivi meno di 1/12 di quello del rene. E quadro che
è infatti governata dal CRH ipotalamico e dal- costantemente accompagna l'anencefalia. Forma
l'ACTH. particolare di questa patologia congenita è la cito-
Gli steroid i androgeni ed estrogeni vengono, in megalia (con cariomegalia) che si riscontra in assen­
condizioni normali, prodotti dal surrene in quanti­ za di anomalie dell'encefalo o dellTpofisi e sembra
tà fisiologicamente non significativa, soprattutto essere familiare, e che non va confusa con la malat­
nel maschio, i cui caratteri sessuali dipendono dagli tia virale citomegalica. Si riscontra nel 3% dei neo­
androgeni gonadici. La secrezione androgena dei nati, nel 6,5% dei prematuri e nell'incompatibilità
surreni è controllata dall'ACTH. Nell'organismo Rh. I neonati colpiti, entro le prime settimane di
femminile, gli androgeni surrenalici partecipano vita, hanno segni gravi di iposurrenalismo (torpore,
alla regolazione dello sviluppo dell'apparato pilife­ inappetenza, cianosi, diarrea, vomito, astenia, iper-
ro e di quello muscolo-scheletrico. Possono anche pigmentazione cutanea). Il quadro è sostenuto da
avere una certa importanza nel favorire la crescita gigantismo delle cellule della zona fetale cui si
di alcuni tumori come il carcinoma della prostata e accompagnano gigantismo nucleare con ipercroma-
della mammella. sia per aumento del contenuto di DNA fino a 25

volte rispetto ai normali valori diploidi. Le anorma­
lità strutturali dei nuclei possono indurre ad inter­
pretazioni errate di neoplasia maligna primitiva
(carcinoma surrenalico, in situ o invasivo). E
comunque un evento abnorme proprio della zona
fetale, che regredisce rapidamente come la zona
fetale stessa ed il cui significato, non ancora chiari­
to, viene considerato, genericamente, come un fatto
degenerativo.
Una forma peculiare di citomegalia surrenalica è
quella della sindrome di Beckwith-Wiedemann, nella
quale la citomegalia è associata a macroglossia,
exomfalia, talora con iperplasia delle isole di Lan-
gerhans, gigantismo somatico ed anche incidenza
significativa di neoplasie maligne.
Ipoplasia corticosurrenale familiare può dipen­
dere da mutazioni del gene POMC ed essere asso­
ciata con l'obesità.
In ogni caso deve essere sempre considerata l'e­
ventualità delle atrofie corticosurrenali dipendenti
da terapie con cortisonici, soprattutto quando pro­
tratte.
Eterotopie di tessuto surrenalico si possono, con
una certa frequenza, riscontrare:
• in regione retroperitoneale, lungo il decorso
delle creste urogenitali, come piccole masse
incapsulate;
® nella corticale del rene, al disotto della capsula
ed in forma di noduletti nei quali sono riscontra­
bili, istologicamente, accenni a zonazione tra
glomerulare e fascicolata mentre è assente tessu­
to midollare;
• all'ilo delle gonadi, soprattutto dell'ovaio, come
minuscoli aggregati cellulari ritenuti responsa­
bili dello sviluppo di tumori ovarici funzionanti
in senso corticosurrenalico (adrenal rest
tumors);
• . sotto la capsula del fegato;
@ nello spazio periaortico, alle radici del mesen­
tere;
• lungo i cordoni spermatici;
• in prossimità del ganglio celiaco, dove realizza­
no vere gh ian dole surrenali accessorie, dotate
anche di midollare.
Sono formazioni o raggruppamenti cellulari che
partecipano alle modificazioni funzionali del tessu­
to surrenalico per adeguamento a richieste da
omeostasi; possono essere anche sede di neoplasie
surrenaliche talora secernenti e quindi da ricercare
quando la clinica lo richieda essendo le ghiandole
surrenali non alterate.
H Atrofia
L'atrofia, responsabile di quadri clinici di insuf­
ficienza surrenalica, insorge per cause diverse. Le
patologie destruenti il parenchima dell'adenoipofi-
si (dalla necrosi ischemica, alle neoplasie primitive
non secernenti ACTH, a quelle secondarie) così
Malformazioni congenite ; 769
come le lesioni destruenti strutture ipotalamiche
che in qualche modo compromettano produzione e
trasporto di CRH e quindi la produzione di ACTH.
Sono tutte patologie che inducono atrofia dei sur­
reni correlata all'entità del danno. Forma, oggi
importante e relativamente frequente, è l'atrofia
della corteccia surrenalica connessa con terapie a
base di steroidi glicoattivi. L'atrofia è in questo
caso dovuta all'effetto negativo dei corticoidi sulla
produzione ipofisaria di ACTH per controregola­
zione negativa (Fig. 11). Si conoscono anche forme
congenite di atrofia delle zone fascicolata e retico­
lata dovute ad anomalie dei recettori surrenalici. In
questi casi la zona glomerulare conserva struttura
e funzioni normali. Mutazioni dei recettori per
l'ACTH sono ulteriori condizioni responsabili di
insufficienza di glicocorticoidi per difetto genetico
autosomico recessivo dovuto a mutazione punti­
forme in 5q31. Un'analoga condizione sostiene lo
pseudoipoaldosteronismo di tipo 1, forma autosomica
dominante caratterizzata da mutazione sempre
puntiforme in 4q31.1.
Una forma particolare di atrofia surrenalica è
rappresentata dalla adren oleu codistrofia o m. di
Addison-Schilder, a trasmissione genetica recessiva
legata al cromosoma X, in cui il gene coinvolto
(localizzato in Xq28) codifica per una proteina
della membrana perossisomiale. La malattia, di cui
sono descritte forme neonatali, infantili e dell'adul­
to, è caratterizzata da accumulo nella corteccia sur­
renale e nella sostanza bianca cerebrale, di acidi
grassi saturi a catena molto lunga per compromis­
sione della p-ossidazione, con conseguente pro­
gressiva comparsa di atrofia surrenalica e demieli­
nizzazione. Istologicamente, le cellule della zona
fascicolata appaiono rigonfie con citoplasma om o­
geneo "cereo" e inclusioni lipidiche; alterazioni
analoghe si riscontrano nella sostanza bianca cere­
brale, nelle cellule di Schwartn e nelle cellule di
Leydig. Nelle fasi più avanzate i surreni vanno
incontro a riduzione estrema della corticale, di cui
residua la granulosa, per progressiva degenerazio­
ne e necrosi della fascicolata rappresentata da
poche cellule rigonfie; il quadro si differenzia dalla
adrenalite autoimmune per l'assenza di infiltrazio­
ne linfocitaria.
| | Alterazioni circolatone
L'emorragia delle ghiandole surrenali è evento
infrequente in genere associato con infezioni batte­
riche o con grave compromissione della coagulazio­
ne. Si riscontra nei neonati, nell'età infantile ed
anche in soggetti adulti.
N ^ neonatoj jri rapporto, con l'involuzione post­
fetale della corteccia, si possono verificare emorra­
gie con una certa frequenza (0,5-1% dei riscontri
diagnostici su neonati). Le alterazioni di circolo,
quali intensa congestione o spandimenti emorragi­
ci di piccole dimensioni, sono più frequenti, mentre
 > -U U"~

770 Corteccia surrenale

distruzione totale dei due surreni e conseguente
insufficienza surrenalica acuta, solitamente letale. U
tessuto ghiandolare, eventualmente residuo, appa­
re comeuna sottile striscia gialla distesa da un gros­
so coagulo posto centralmente (Fig. 4); è possibile
anche la rottura dell'emorragia nello spazio retro­
peritoneale attraverso la capsula.
/ L'emorragia diffusa bilaterale surrenalica rap­
presenta un evento complicante la sepsi meningo-
coccica e, in associazione con collasso cardiocircola­
torio e porpora disseminata, costituisce appunto la
sindrome di Waterhoiise-Friderichsen (Fig. 5).
/ Emorragie surrenaliche cospicue si possono 'avere
/ Bitfavia^anche in corso di sepsi da altri germi, Gram
negativi ili particolare, e più raramente in occasioni
di gravi ustioni, traumi, interventi chirurgici sul
tratto gastrointestinale (per liberazione massiccia di
Fig. 4 - Apoplessia surrenalica traumatica: il tessuto corticale endotossine"Batteriche). Macroscopicamente i surre-
residuo appare come una sottile striscia gialla. m sono aumentati discretamente di volume, conser­
vano forma regolare e hanno colorito nerastro.
la semplice congestione della zona fetale della cor^AQMicroscopicamente si apprezzano aree emorragiche
feccia può essere confusa, solo macroscopicamente, confluenti, che originano dalla reticolare e si esten­
con un quadro di emorragia per l'aspetto bluastro dono, dissociando l'architettura della ghiandola,
dei surreni. Le emorragie destruenti della sindrome fino nella glomerulare dove possono realizzare
di Waterhouse-Friderichsen del neonato originano, immagini di degenerazione pseudotubulare (Fig. 6).
di solito, al confine tra la corteccia definitiva e la Generalmente mancano infiltrati flogistici mentre
fetale, che risulta maggiormente compromessa e sono pressoché costanti aspetti degenerativi del
comportano estesi fenomeni di infiltrazione emor­ parenchima e un grado variabile di deplezione lipi­
ragica e di necrosi. dica. Il frequente riscontro di trombi fibrinosi nei
Nel bambino e neWadulto, invece, i fenomeni sinusoidi e la coesistenza di porpora disseminata e
emorragici si verificano per lo più a partire dalla di occasionali lesioni emorragiche a carico dei
zona reticolata e si accompagnano a trombosi veno­ glomeruli renali, depongono per danno endoteliale,
se di varia entità. Talora l'emorragia può essere per eventi da fenomeno di Sana rei li Schwalzman,
tanto cospicua (apoplessia surrenalica) da causare per va sculi ti da endotossine batteriche. La

Fig. 5 - Sindrome di Waterhouse-Friderichsen in sepsi menin-

gococcica (bambino di 3 anni). Aspetto emorragico dei surre-
ni esternamente (a), sulla superficie di taglio (b) e sulle sezioni
istologiche (c).
 Alterazioni circolatorie 771

zione intravasale disseminata (CID), comunque insor­

ta, in particolare, può essere responsabile di altera­
H Processi regressivi - Cisti
zioni sovrapponibili di necrosi emorragica con rela­ M etap lasia grassa. L'accumulo di grasso nel cito­
tiva insufficienza acuta. plasma delle cellule corticosurrenali, che assumono
Quando non rappresentano un evento mortale, la morfologia delle cellule adipose o di elementi ad
le emorragie surrenaliche vanno incontro a processi anello con castone, è danno metabolico osservabile
riparativi con formazione di pseudocisti e di calcifi­ in corso di diabete, nel Cushing, dopo trattamento
cazioni. Dopo un periodo di insufficienza variabile, con testosterone e con estratti ipofisari.
a seconda dell'entità del danno, avviene il ripristino
M etap lasia m ieloide. Nel contesto della corticale,
della funzione per rigenerazione del tessuto surre­
ma anche della midollare così come in seno a nodu­
nalico residuo a partire probabilmente dalle cellule
li adenornatosi, si possono riscontrare raccolte di
sottocapsulari (Skelton, 1956). Le piccole emorragie
tessuto con i caratteri del midollo osseo, associato o
sono riparate da fenomeni organizzativi esitanti in
meno a tessuto linfatico. Il reperto, infrequente, si
piccole cicatrici fibrose, talora calcificate e contenen­
osserva in caso di patologie caratterizzate da estese
ti granuli di pigmento emosiderinico.
distruzioni tessutali. Può essere sperimentalmente
Fenomeni emorragici possono occorrere, ma più
riprodotto con iniezioni di tessuto necrotico. È
raramente, per traumi addominali, per rottura di
osservabile anche l'associazione di metaplasia gras­
vasi arteriosi conseguenti ad arteriopatie con o
sa con metaplasia mieloide, ed eventualmente
senza aneurismi. Infarti emorragici insorgono ecce­
anche con metaplasia ossea. Occasionale è il riscon­
zionalmente per trombosi delle vene surrenaliche o
tro di isole o noduli di tessuto mielolipomatoso
per effetto di terapie intensive con eparina. Infarti
(niielolipomi, con diametro variabile da 1 a 6-7 mm)
ischemici, legati ad occlusione embolica o tromboti­
soprattutto nel contesto di adenomi corticosurrena-
ca delle arterie surrenaliche o dei loro rami, sono
lici non funzionanti, nel Cushing e nell'iperplasia
facilmente riscontrabili in corso di arteriopatie
adenomatosa (Fig. 7 ) . H 'a q ì a , ^ . ^ ...
come la panarterite nodosa o per occlusione embo­
lica o trombotica di rami delle arterie surrenaliche D epositi di sostan za am iloiàe. Si osservano spesso
da altre cause. nell'amiloidosi generalizzata, attorno ai capillari

Fia. 6 - Emorragia surrenalica causante scompaginamento Fig. 7 - Mielolipoma: isola di tessuto adiposo e di metaplasia
delle strutture ghiandolari (Em Eos, 70 X). mieloide.
772 ® Corteccia surrenale
della fascicolata (con secondaria atrofia da com­
pressione dei cordoni cellulari stessi); possibile
anche ram iloidosi esclusivamente surrenalica
(Shell, Peters) talora nel contesto di adenomi surre-
nalici (Schmidt).
Pigmento emosiderinico. Si rinviene comunemente
nel citoplasma delle cellule surrenaliche nel corso
dell'involuzione postfetale, nell'emocromatosi, nel­
l'anemia perniciosa, dopo ripetute trasfusioni e
negli esiti di processi emorragici.
Nel morbo di Gaucher del lattante l'accumulo di
cerasina nel citoplasma delle cellule di sponda dei
sinusoidi della corticale è evento non eccezionale.
Cisti. Sono rare, generalmente asintomatiche e di
solito costituiscono reperto autoptico accidentale.
Sono state descritte cisti amartomatose, cisti linfan-
giomatose e cisti linfatiche semplici rivestite da
endotelio; più frequenti sono le pseudocisti secon­
darie a processi emorragici o necrotici. I pochi casi
segnalati di cisti parassitane riguardano le cisti da
echinococco.
| Processi infiammatori
La corteccia surrenale partecipa attivamente a
tutti i processi infettivi con prestazioni funzionali
proporzionate all'entità dello stress evocato. Nel
corso di processi tossi-infettivi gravi, quali difterite,
tifo, setticemìa meningococcica, stafilococcica e
botulismo, la spiccata attivazione, funzionale corti-
cosurrenalica da stress può favorire la localizzazio­
ne dei fattori tossici a livello della corteccia espri-
mentesi con estese lesioni necrotico-emorragiche (si
veda la sindrome di Waterhouse-Friderichsen).
Flogosi aspecifiche. Sono piuttosto infrequenti. Le
localizzazioni micotiche, come candidosi, aspergil-
losi, ma soprattutto istoplasmosi e criptococcosi,
sono osservabili particolarmente nello stadio termi­
nale dei processi leucemici. Vengono considerate
dipendenti dalla terapie attuate nonché dall'entità
dello stress e dalla conseguente elevata concentra­
zione locale di glicocorticoidi. Relativamente fre­
quente in America, in particolare nei bambini, è 1'/-
stoplasmosi: in seno alla corteccia si rilevano aree di
necrosi con scarsa reazione flogistica e presenza di
numerose spore di Histoplasma con iperplasia
compensatoria della corteccia, più pronunciata di
quanto si possa riscontrare nelle lesioni tbc.
Nella malattia citomegalica i surreni sono dissemi­
nati da piccoli focolai necrotici a contorno emorra­
gico; microscopicamente, all'interno delle cellule
poste attorno delle zone di necrosi coagulativa, si
notano le caratteristiche inclusioni e coesiste una
flogosi parvicellulare. Reperto analogo si ha nelle
infezioni generalizzate da virus erpetico, che si veri­
ficano soprattutto nella prima infanzia e che colpi­
scono, oltre ai surreni, anche il fegato (sindrome
epato-surrenalica) con inclusioni eosinofile intranu-
cleari caratteristiche.
In corso di infezioni da HIV, l'interessamento
della corteccia surrenalica si può riscontrare tanto
nei soggetti HIV positivi che nell'AIDS conclamata.
Il danno può essere causato sia da infezioni oppor­
tunistiche che da neoplasie (sarcoma di Kaposi in
particolare).
Flogosi specifiche. I processi flogistici in genere, e
la tubercolosi in particolare, determinano insuffi­
cienza funzionale delle ghiandole surrenali quando
distruggano più del 90% del parenchima della cor­
ticale. La tubercolosi miliare è clinicamente silente
perché i tubercoli, anche se caseificati, compromet­
tono solo piccoli distretti parenchimali. La tuberco­
losi caseosa a grossi nodi ha un considerevole rilie­
vo anatomoclinico perché, essendo spesso bilatera­
le, può distruggere completamente i due surreni
(variante infettiva del morbo di Addison). È una
forma di tbc ematogena postprimaria che colpisce
preferibilmente l'età adulta (ma si conoscono anche
casi eccezionali presenti in neonati per infezione
transplacentare). I surreni aumentati di volume a
causa della flogosi granulomatosa e della necrosi
caseosa (Fig. 8), hanno consistenza sostenuta; sulla
superficie di sezione il materiale necrotico si dispo­
ne caratteristicamente in strati concentrici; talora il
materiale necrotico è colliquato e di aspetto purisi-
mile. Il quadro istologico è dominato dalla necrosi
caseosa che può sostituire l'intera ghiandola mentre
il tessuto granulomatoso specifico, in genere scarso,
è riconoscibile soltanto ai margini delle estese aree
di necrosi; l'eventuale parenchima surrenale resi­
duo è ipertrofico (Fig. 9).
Flogosi autoimmuni. Rilievo particolare deve oggi
essere riservato alle forme di flogosi autoaggressiva,
considerate responsabili del 50-90% dei casi di sin­
drome di Addison, e ciò in rapporto anche con la
diminuita incidenza dell'infezione tubercolare. La
surrenalite autoimmune è responsabile del quadro
anatomoclinico della insufficienza corticosurrenali-
ca primitiva idiopatica, definita anche atrofia primi­
tiva (idiopatica o citotossica, surrene grinzo primiti­
vo) descritto da Barker fino dal 1929.1 surreni sono
simmetricamente ridotti ad 1 /3 o meno del volume
normale, di peso inferiore a g 2,5 (Friedman, 1948);
di solito conservano una forma regolare; la capsula
è inspessita, la corticale inapprezzabile e la midolla­
re solitamente conservata (non si conoscono forme
di insufficienza della midollare connesse con le sur-
renaliti o per processi sostitutivi). Istologicamente,
solo quando persistano piccole isole di tessuto corti-
cosurrenalico, in genere glomerulare, si possono
evidenziare gli equivalenti della flogosi autoimmu­
ne consistenti in infiltrazione linfocitaria e plasma­
cellulare, variamente intensa, in rapporto diretto
con le cellule surrenaliche (Fig. 10); talvolta sono
riconoscibili follicoli linfatici con centro germinativo
ed è anche possibile il reperto di immagini di empe-
 Processi infiammatori & 7 7 3

8
Fig. - Tubercolosi surrenalica in donna di 44 anni (a) e in
uomo di 57 anni (fa). Marcato aumento volumetrico dei surreni
per estesa necrosi caseosa.

ripolesi. Comunque il semplice reperto di limitati

focolai flogistici non ha di per se valore specifico.
L'adrenalite autoimmune può presentarsi in forma
sporadica o essere familiare, geneticamente connes­
sa con HLAB8, DR3 e HLA-DR4. Le cellule della
corteccia surrenalica acquistano la capacità di espri­
mere antigeni di tipo II (HLA-DR) e all'espressione
abnorme di questi sembra riconducibile la genesi
della flogosi autoimmune destruente. Questa surre-
nalite autoaggressiva, responsabile di M. di Addi-
son, si associa, con una certa frequenza, con altre
malattie a patogenesi autoimmunitaria, come tiroi-
fìite linfocitaria (Sindrome di Schmidt, nei 2/3 delle
quali coesiste diabete mellito), tireotossicosi, anemia
perniciosa, ipoparatiroidismo idiopatico, insuffi­
cienza gonadica primitiva (Irvine et a l, 1968). Sin-
Fig. 9 - Tubercolosi surrenalica. Stesso caso della figura 8a.
a) Sezione istologica, (tricromica 4 X); b) reazione granulomato­
sa ai margini delia necrosi caseosa. (Em. eos, 40 X)
dromi di insufficienza plurighiandolare, spesso
attribuite a panipopituitarismo, sono invece soste­
nute da movimenti autoimmuni plurimi e comples­
si che rientrano nel quadro della sindrome poliendo­
crina autoimmune di tipo li. Le Sindromi Poliendocri­
ne Autoimmuni (SPA) comprendono due sottotipi:
il tipo I in cui alla surrenalite, con insufficienza sur-
7 7 4 ^ Corteccia surrenale

Fig. 10 - a) Atrofia surrenalica da surrenalite autoaggressiva

in donna di 53 anni. Per confronto, a destra, sezione trasversa
di surrene normale (Em Eos, 8 X). b) Particolare in cui si nota
la scomparsa della corteccia, sostituita da tessuto fibroso in cui
sono presenti sparsi elementi linfocitari. {Em eos, 150 X).

renalica, si associa interessamento paratiroideo con

ipoparatiroidismo e candidiasi mucocutanea croni­
ca; ed il tipo II o Poliendocrinopatia a trasmissione
legata al cromosoma X con disfunzioni immunitarie
multiple e diarrea (XPID, X-linked Poliendocrino-
pathy, Immune disfunction, and Diarrhea), neonata­
le, associata a diabete tipo la e quasi sempre fatale.

Quando iperplastici, i surreni sono aumentati di

peso e di volume, in grado variabile per aumento

Fig. 11 —a] Considerevole atrofìa correlativa della

zona fascicolata ed accentuazione della morfologia
zonale, b) Corteccia surrenale di struttura regolare, c)
Iperplasia correlativa ed attenuazione della morfolo­
gia zonale per estensione della struttura fascicolata
(Em eos, 40 X}.

numerico assoluto delle cellule e, occasionalmente,
anche per fatti di ipertrofia o di accumulo intracel­
lulare di metaboliti intermedi (Fig. 11). Si distinguo­
no iperplasie congenite e acquisite.
Iperplasie congenite
Sono quadri clinici diversi di iperplasia della
corteccia surrenalica indotti da difetti ereditari
recessivi autosomici di geni che governano la sinte­
si dei citocromi P450 (Cytocrome P450s o CYP)
coinvolti nella genesi degli steroidi corticali. I difet­
ti da mutazione sono diversi e comportano deficit
di enzimi responsabili della sintesi dei singoli ste­
roidi ed anche adeguamenti correlativi a loro volta
responsabili di ulteriori anormalità endocrine. In
linea generale questi difetti enzimatici congeniti
comportano deficit di produzione-sintesi del corti-
solo e quindi iperproduzione di ACTH, a sua volta
responsabile di iperplasia corticale, con iperprodu­
zione di altri steroidi corticali, più spesso di andro­
geni, che vengono sintetizzati a monte del blocco
enzimatico. Ne derivano quadri clinico-patologici
complessi o diversificati a seconda del difetto enzi­
matico causale. I quadri clinici maggiori sono: la
sindrome da deficit congenito di 21-idrossilasi;
quella da deficit di 17-o;-idrossilasi; quella da defi­
cit di ll-/3-idrossilasi; quella da deficit di 3-/3-idros-
sisteroidodeidrogenasi. Nella figura 12 sono sche­
matizzati i passaggi della steroidogenesi surrenali­
ca, i deficit enzimatici responsabili dei blocchi enzi­
matici ed i quadri clinici conseguenti.
D eficit di 21-idrossilasi. E difetto enzimatico cau­
sato da anormalità del gene CYP-21-A2 situato sul
Colesterolo
Colesterolo Desmoiasi 17a-idrossilasi
{CYP11A) ■ t
Pregnenoione ~
t.....»
3(3-ldrossisteroido-
deidrogenasi
Progesterone
21-ldrossilasi
(CYP21)
Desossicorticosterone
11f3-ldrossilasi
(CYP11B2) I I
Corticosterone
cos
8-ldrossilasi
(CYP11B2) I
18-OH-Corticosterone
18-Ossidasi
(CYP11B2)
Aldosterone
Iperplasie ^ 7 7 5
braccio corto del cromosoma 6 nella regione del
complesso maggiore di istocompatibilità. L'anoma­
lia compromette negativamente la sintesi di cortiso­
lo e rappresenta la forma più frequente (circa il 90%
dei casi) di iperplasia congenita della corteccia sur­
renale in cui la compromissione della sintesi di ste­
roidi mineraloattivi e del cortisolo in particolare,
evoca nelTipofisi la iperproduzione di ACTFÌ, a sua
volta responsabile dell'iperplasia corticale dei sur­
reni (Fig. 13), funzionalmente inefficace per l'attivi­
tà glicoattiva, ma iperattiva nella sintesi di steroidi
azotoattivi, androgeni in particolare. La forma classi­
ca di deficit di 21-idrossilasi con eccesso di androge­
ni, responsabile di segni clinici di virilizzazione
quando la patologia non venga opportunamente
trattata, dipende da mutazioni puntiformi in 6p21
ed è autosomica recessiva. Nei soggetti di sesso
maschile l'anormalità funzionale causa pseudopu­
bertà precoce. Nelle femmine alle anormalità nello
sviluppo dei genitali esterni, con ambiguità di con­
formazione, si associano modificazioni somatiche
per virilizzazione. Accanto a questo complesso sin-
tomatologico, in circa 2/3 dei casi, si ha anche com­
promissione della sintesi delTaldosterone, con un
quadro clinico più grave perchè dominato dalla
perdita di sali. Esiste anche una forma non classica,
molto più frequente (1% della popolazione genera­
le), pure autosomica recessiva, che comporta danno
enzimatico di minore entità ed è asintomatica o
caratterizzata da lieve iperandrogenismo.
D eficit di 17a-idrossiÌasi. È forma di raro riscon­
tro, autosomica recessiva, causata da mutazione
puntiforme del gene CYP-17 situato sul cromosoma
10 (10q24.3) che comporta compromissione della
(CYP17) 17,20-Liasi
17-OH-Pregnenolone — ► DHEA
i
17-OH-Progesterone Androstenedione
1
1 1-Desossicortisoio Testosterone
11 (3-tdrossilasi
(CYP11B1)
Cortisolo
Fig. 12 - Schema della steroidogenesi surrenalica e dei difetti
enzimatici noti. (Da G . Crepaldi, A. Baritussio, l.c.)
7 7 6 & Corteccia surrenale
sintesi di quasi tutti gli steroidi, e quindi anche di
quelli gonadici, esclusi i mineraloattivi la cui catena
sintetica non è coinvolta. L'iperplasia surrenalica
con iperproduzione di steroidi mineraloattivi, in
estrema sintesi, genera un quadro di infantilismo
sessuale con ipertensione e ritenzione di Na. Alla
mancata pubertà si associano, nel maschio, le modi­
ficazioni dello pseudoermafroditismo.
Deficit Ai Ufi-idrossilasi. Dopo il deficit della 21-
idrossilasi, è l'anormalità genetica di più facile
osservazione, rappresentando circa il 6-7% di tutte
le forme congenite. Il danno causale, risiede in
mutazione puntiforme a carico del gene CYP11B1
sul cromosoma 8 (8q21). Il difetto genetico compro­
mette la sintesi del cortisolo, causa un quadro clini-
co di virilizzazione associato a ipertensione per l'i-
perproduzione di desossicorticosterone. È forma
autosomica recessiva.
Deficit di 3p-idrossisteroidodeidrogenasi. In que­
sto difetto congenito, autosomico recessivo, con
mutazioni puntiformi del gene 3j3HSD2, in lp l3.1,
è compromessa la sintesi di tutti gli steroidi surrena-
lici compresi i mineraloattivi e gli androgeni. Il qua­
dro clinico è di grave insufficienza surrenalica e si
caratterizza anche per ambiguità del sesso nei sog­
getti maschi per difetto di sintesi degli androgeni
testicolari e per virilizzazione, generalmente mode­
sta, nella femmina da eccesso di DHEA. Possono
essere associati sintomi dovuti alla perdita di sali.
In tutte le forme richiamate il quadro microsco­
pico dei surreni consiste neiriperplasia, anche
cospicua, della zona corticale nella quale mancano
gli spongiociti caratteristici della zona fascicolata.
Le cellule corticali hanno citoplasma compatto ed
eosinofilo con granuli di lipofucsina ben evidenti.
La zona glomerulare è ugualmente compromessa
ma solo nelle forme in cui il deficit enzimatico coin­
volge anche la sintesi degli steroidi mineraloattivi.
Fig. 13 - Sindrome adrerto-
qenitaie congenita (bambina
ai 12 gg.). Marcata iperpla-
sia con aspetto cerebriforme
de! surrene.
L'iperplasia interessa anche eventuale tessuto sur-
renalico accessorio (ectopie surrenaliche) ed è sensi­
bile ad un adeguato trattamento sostitutivo con gli-
cocorticoidi. Nei casi non trattati i surreni possono
raggiungere dimensioni ragguardevoli con superfi­
cie di aspetto convoluto (iperplasia cerebriforme) ed
avere un peso sino a 10 volte superiore a quello nor­
male (anche 15 g nel bambino e oltre 30 g nell'adul­
to per ciascuna ghiandola).
Nei rari casi di deficit di 20-22 desmolasi dovuti
a mutazione del gene StAR, che presiede al trasferi­
mento del colesterolo ai mitocondri, si verifica nei
surreni un marcato accumulo di lipidi (iperplasia
lipoidea congenita). Questa condizione è frequente­
mente incompatibile con la vita ed essendo la com­
promissione della steroidogenesi sia surrenalica che
gonadica, determina fenotipo femminile anche con
sesso gonadico maschile, nonché iperpigmentazio-
ne cutanea per gli elevati livelli di ACTH.
Iperplasie acquisite
Le varianti di iperplasia surrenalica acquisita
sono diverse in rapporto alla molteplicità dei fatto­
ri causali. Per esigenze di sintesi si possono distin­
guere:
1. forme di iperplasia correlativa, in genere con il
quadro della iperplasia diffusa, correlata con
iperproduzione di CRH e di ACTH, per stimola­
zione comunque evocata, di funzioni ipotalamo-
ipofisarie;
2. forme causate da neoplasie ipofisarie, soprattut­
to adenomi secernenti ACTH, che possono assu­
mere struttura diffusa, oppure assumere morfo­
logia micro o macronodulare;
3. forme paraneoplastiche prodotte da neoplasie
secernenti ACTH, o più di rado CRH, come il
carcinoma broncogeno, i carcinoidi del timo, il
carcinoma del pancreas, l'adenoma bronchiale;

Fig. 1 4 - Iperplasia nodosa micronodulare. Nodulo sponqioci-
tario delimitato da parenchima subatrofico.
4. forme iatrogeniche per terapie protratte con
ACTH;
5. iperplasia macronodulare multipla;
6. iperplasia nodulare pigmentata o PPNAD (Prima-
ry Pigmented Nodular Adrenocortical Disease);
7. iperplasia della zona glomerulare, secernente
aldosterone.
Le prime sei forme ricordate possono essere
associate con iperplasia diffusa o, meno di frequen­
te, con quella nodulare, tanto .micronodulare che
macronodulare. \\ ■
Ip erp lasia diffusa. È riscontrabile in circa il 70%
dei casi di Cushing ipotalamo-ipofisario: l'aumento
di volume delle ghiandole surrenali è evidente ma
non considerevole (fino al doppio del normale, con
un peso complessivo che, in oltre la metà dei casi,
va da 8 a 12 g) e riguarda la sostanza corticale che
si presenta di colore giallo intenso. L'indagine isto­
logica dimostra che l'iperplasia interessa soprattut­
to la zona fascicolata, le cui cellule superficiali
hanno l'aspetto di spongiociti ipertrofici con cito­
plasma ricco di lipidi ed elevata attività (5-idrossi-
Fiq. 15 - Iperplasia nodosa macronodulare. Aspetto macroscopico (a); quadro istologico che dimostra il citoplasma chiaro ricco
di lipidi degli spongiociti (b).
Iperplasie ^ 7 7 7
steroido-deidrogenasica. Le cellule più profonde
hanno citoplasma compatto ed eosinofilo.
Ip erp lasia n od osa m icronodulare. Piuttosto comu­
ne nell'età avanzata, nell'ipertensione e nel diabete,
è caratterizzata da numerosi piccoli noduli cortica­
li, altemantisi con tratti di parenchima normale o
più spesso atrofico (Fig. 14); l'esame microscopico
dimostra che i noduli iperplastici sono localizzati
nel contesto della zona fascicolata, rispetto ai cor­
doni della quale non hanno, limiti precisi, o anche
nella sottile fascia di tessuto corticale che avvolge la
vena centrale. I noduli sono costituiti da travate di
cellule acidofile di piccole dimensioni, povere di
lipidi, contenenti nel citoplasma granuli di pigmen­
to bruno (come le cellule della reticolata). L'iperpla­
sia nodosa ha significato correlativo, compensato­
rio: l'insorgenza di lesioni arteriolari, non omoge­
nee di natura arteriosclerotica, nell'età avanzata,
comporta lesioni ipotrofiche dei distretti parenchi-
mali male irrorati ed iperplasia compensatoria dei
distretti ancora bene irrorati.
Iperplasia n odosa m acronodulare m ultipla, (iper­
plasia adenomatosa massiva o displasia macrono­
dulare surrenalica). È forma rara di sindrome di
Cushing: insorge nelle forme di ipersurrenalismo di
lunga durata, pur essendoCindipendeiite dalla rego­
lazione ipotalamo-ipofisaria perciò con caratteristi­
che biologiche in qualche modo analoghe a quelle
dei processi neoplastici. Osservabile in soggetti di
età fra i 45 e i 55 anni è caratterizzata da formazio­
ni nodulari (che possono raggiungere i 4 cm di dia­
metro, ed un peso complessivo da 60 a 200 grammi)
multiple, non capsúlate e sempre presenti in
entrambi i surreni, che provocano compressione
della corteccia contigua e anche della midollare con
atrofia del parenchima interposto. Istologicamente,
sono costituite, in gran parte, da cellule chiare, ric­
che di lipidi e occasionalmente, contengono focolai
mielolip ornatosi, verosimilmente connessi con gli
eventi dell'iperplasia (Fig. 15). L'etiologia non è
7 7 8 ® Corteccia surrenale
stata definita ma sono state riscontrate mutazioni
ed anche espressioni abnormi, di recettori per
diversi ormoni, fatti che possono suggerire l'esi­
stenza di diverse varianti. Questa condizione va
distinta dalla adenomatosi corticale micronodulare,
rara causa di S. di Cushing dell'infanzia, il cui sub­
strato morfologico è rappresentato da numerosi
piccoli adenomi cui si interpone corteccia funzio­
nalmente inattiva, atrofica. ^
/ q Ó '^ Y
Iperplasia surrenalica paraneoplastica. Non obbli­
gatoriamente accompagnata a quadri clinici di iper-
funzione (Cushing), può insorgere per tumori di
tessuti che in condizioni normali non interferiscono
con la funzione surrenalica. Responsabili di questi
ipercorticisimi sono il ca. broncogeno, soprattutto a
piccole cellule (oat celi), il timoma, il ca. pancreati­
co, il carcinoide e, più raramente o eccezionalmen­
te, carcinomi tiroidei, renali, ovarici, del colon e
neoplasie del sistema nervoso centrale. Le modifi­
cazioni surrenaliche sono legate alla produzione da
parte del tumore extrasurrenalico, di polipeptidi ad
azione corticostimolante come CRH ed ACTH. I
surrerd presentano iperplasia di grado veramente
notevole, potendo pesare da 12 a 20 g ciascuno. Il
quadro microscopico evidenzia iperplasia ed iper­
trofia della fascicolata, composta da lunghe travate
di cellule a citoplasma compatto che, solo negli
strati più esterni, assumono morfologia spongioci-
taria per la presenza di lipidi; piccole aree circo-
scritte di cellule chiare si rinvengono tuttavia anche
nello spessore della zona reticolata.
Iperplasia primitiva nodulare pigmentata, o
PPNAD (Primari/ Pigmented Nodular Adrenocorti-
cal Disease), o displasia adreno-corticale micronodulare
bilaterale. Rappresenta un quadro anatomo-clinico
di ipersurrenalismo ^dipendente dal controllo,
ormonale, diencefalo-ipofisario in particolare,
insensibile al test di soppressione con desametazo-
ne. Colpisce soprattutto soggetti giovani (seconda-
terza decade) e si manifesta con il quadro clinico
della sindrome di Cushing, ma con sintomatologia
per lo più modesta se si eccettua l'osteoporosi, di
solito pronunciata. L'iperplasia è discreta o mode­
sta, micronodulare con noduli pigmentali di colore
bruno-nero che hanno un diametro variabile da 3 a
10 mm. Il peso complessivo dei due surreni rara­
mente supera i 10 g. La pigmentazione, caratteriz­
zante il reperto macroscopico, è legata all'accumulo
intracitoplasmatico nelle cellule iperplastiche, che
sono di piccole dimensioni con citoplasma compat­
to ed eosinofilo, di granuli di emosiderina e di neu­
romelanina. La corticale intemodulare è atrofica e
non pigmentata. L'eziologia non è stata ancora chia­
rita. Si tratta di malattia ereditaria, autosomica
dominante che può presentarsi associata a lentiggi­
ni e nevi blu del volto, delle labbra e cutanei diffusi,
a mixomi atriali ed anche cutanei e mucosi. La
forma familiare viene attribuita ad anormalità del
braccio corto del cromosoma 2, in 2p l6; altri casi
sono stati attribuiti a mutazioni localizzate sul cro­
mosoma 17. Il difetto sembra connesso con la pro­
duzione di immunoglobuline con affinità per i siti
recettoriali dell'ACTH e in grado di attivare la sinte­
si di corticosteroidi nelle cellule rese iperplastiche.
Iperplasia della zona glomerulare. È forma respon­
sabile di iperaldosteronismo con ipokaliemia, iper-
natremia ed ipertensione. II quadro clinico non ha la
severità delle forme causate dagli adenomi surrena-
lici secernenti aldosterone. Accanto ad una forma
primitiva (iperaldosteronismo primario), che sembra
dipendere da difetti genetici dei geni della POMC, si
conosce un quadro nel quale iperplasia della cortica­
le ed iperaldosteronismo sono dovuti ad iperplasia
degli apparati iuxtaglomerulari, con iper-reninemia
ed iperangiotensinemia, essendo l'iperplasia degli
apparati iuxtaglomerulari causata da eventi patolo­
gici extrasurrenalici come la stenosi di un'arteria
renale, l'ipertiroidismo e l'ipertensione maligna
(iperaldosteronismo secondario). Infine è noto un ulte­
riore complèsso patologico-clinico di iperaldosteroni­
smo terziario con iper-reninemia, ereditario in forma
autosomica recessiva (Sindrome di Bartter), ad etio-
logia ancora non definita e caratterizzato dalla man­
canza di ipertensione. In tutte queste forme l'iper-
plasia delle ghiandole surrenali non ha sempre una
franca evidenza macroscopica, potendo assumere
anche morfologia micronodulare con noduli intra-
corticali, già evidenti all'analisi macroscopica della
superficie di sezione. Il quadro microscopico è
segnato dalla iperplasia micronodulare delle cellule
della zona glomerulare, che talvolta è focale.
H Tumori
Tumori primitivi epiteliali
Più del 50% di queste neoplasie sono funzionanti
e danno pertanto quadri discrinici variabili a secon­
da dell'attività funzionale che li caratterizza (glico-
corticoide, mineralcorticoide, androgena, estrogena,
mista). In particolare, le forme a secrezione glicocor-
ticoide danno atrofia correlativa del surrene contro­
laterale e del parenchima residuo nella ghiandola
sede della neoplasia. Si distinguono forme benigne
(adenomi) e forme maligne (carcinomi).
Adenomi. Il riscontro di adenomi veri al tavolo
anatomico non è molto frequente (dallo 0.5 al 3% a
seconda delle diverse casistiche) essendo i valori
più elevati da connettere probabilmente con l'inse­
rimento, in alcune casistiche, di forme dell' iperpla­
sia nodosa che sono di riscontro più comune. Occa­
sionalmente gli adenomi surrenalici possono far
parte del quadro di una sindrome MEN (Multiple
Endocrine Neoplasia), soprattutto di tipo I. L'ade-
noma vero è di solito unico e sferoidale, con peso e
dimensioni assai variabili: il diametro può variare
da alcuni millimetri a diversi centimetri ed il peso
da 5 a più di 100 grammi. Le neoplasie particolar­
 Tumori * 7 7 9

Fig. 16 - Aspetto macroscopico di adenomi surrenalici. Si noti il ilorito giallo della superficie di sezione; in b) sono presenti aree
emorragiche.

mente voluminose/ del peso di g 100 o più, sono in castone, mentre l'insorgenza di alterazioni auto­
genere maligne. Di norma gli adenomi non sono litiche (o di fenomeni di olocrinia) può produrre
funzionanti e pertanto sono clinicamente silenti/ aspetti pseudoacinosi;
hanno caratteri di lesioni nodulari disposte ad 2. Adenomi a cellule compatte, costituiti da elementi
altezza variabile nel contesto della corticale e tal­ a citoplasma acidofilo, granuloso, privo di
volta si estendono nel contesto della midollare vacuoli; ima rara variante di questa forma è l'a-
(Fig. 16). In genere comprimono tutto il tessuto cir­ denoma nero, già considerato;
costante/ talora con formazione di una pseudocap­ 3. Adenomi a cellule della zona glomerulare, caratteriz­
sula fibrosa (Fig. 17). Hanno consistenza poco zati da elementi di dimensioni intermedie tra gli
sostenuta e presentano una superficie di sezione di
colorito giallo-intenso o giallo-bruno ed una strut­
tura lobulata. Talvolta la parte centrale della neo­
plasia può apparire bianca e lucente per esiti fibro­
si cicatriziali di lesioni necrotiche oppure per con­
vergenza di tralci connettivali fibrosi che suddivi­
dono il tessuto neoplastico in lobuli. Fenomeni di
necrosi colliquativa o focolai emorragici sono di
riscontro facile soprattutto nei grossi adenomi. Il
quadro istologico è composto da cordoni pluristra-
tificati, a decorso irregolare, poggianti su capillari
ectasici a parete molto sottile. Non infrequenti sono
gli aspetti di anisocitosi e pleomorfismo, mentre
sono assenti o rarissime le figure mitotiche (Fig. 18).
Le cellule degli adenomi non funzionanti hanno di
solito nuclei piccoli o picnotici con cromatina com­
patta ed apparato nucleolare inapparente. Occasio­
nalmente si riscontrano aree di parenchima adeno-
matoso o interi adenomi, molto pigmentati, adenomi
neri: la colorazione dipende dalla presenza di
abbondante pigmento lipofucsinico, o di neurome­
lanina, nel citoplasma delle cellule neoplastiche. Il
parenchima ghiandolare circostante è pressoché
normale negli adenomi non funzionanti; atrofico,
invece, in quelli funzionanti. Citologicamente si
distinguono diverse forme:
1. Adenomi a cellule chiare (adenomi spongiocitari),
nei quali le cellule adenomatose hanno l'aspetto
di grossi spongiociti contenenti nel citoplasma
Fig. 17 - Adenoma corticosurrenalico funzionante (donna di
abbondante materiale lipidico; fenomeni di 65 anni). La neoplasia comprime il tessuto adiacente che risul­
degenerazione grassa possono conferire agli ta atrofico per soppressione funzionale, con formazione di
spongiociti la forma di cellule ad anello con pseudocapsula fibrosa.
780 - Corteccia surrenale
Fig. 18 - a, b) Adenoma corticosurrenalico: disegno cordonale con evidenti anisocitosi e pleomorfismo nucleare.
spongiociti e le cellule compatte, con nucleo volu­
minoso, bene nucleolato nelle forme funzionanti;
4. Adenomi misti, che comprendono la maggior parte
degli adenomi: in questi i diversi citotipi sono
variamente, ma significativamente, rappresentati.
In tutte le varianti è possibile il riscontro di meta-
plasia lipomatosa o mielolipomatosa. Le forme secer-
nenti glicocorticoidi causano la sindrome di Cushing;
quelli secementi steroidi mineraloattivi, aldosterone
in particolare, in genere monolaterali, sostengono il
quadro clinico della sindrome di Conn (60-90% dei
casi); quelli secementi ormoni sessuali, insorgono
nelle varie età: le forme androgeniche virilizzanti
occorrono soprattutto nell'infanzia, mentre gli adeno­
mi a secrezione estrogena, oltre alla frequente evolu­
zione maligna, colpiscono più spesso soggetti adulti.
Con significativa frequenza, formazioni nodula-
ri surrenaliche rotondeggianti per lo più di piccole
dimensioni ma occasionalmente anche di 2-3 cm di
diametro, definite come noduli incidentali della corti­
cale, si riscontrano, soprattutto in soggetti di età
avanzata, affetti da malattia ipertensiva e/o da dia­
bete: nella maggior parte dei casi tuttavia, coesisto­
no noduli di dimensioni minori o addirittura micro­
scopici, multipli e bilaterali, che denunciano il signi­
ficato reattivo della lesione, analogamente alla
forma nodulare-micronodulare delTiperplasia com­
pensatoria. Le ragioni patologiche per l'isolamento
di questa entità nosografica non sembrano pertanto
molto convincenti, mentre il riscontro clinico stru­
mentale - CT scan addominale - di questi noduli
solitari, con diametro di 1 o 2 cm, crea dubbi sulla'
condotta terapeutica da seguire. Infine, la corteccia
surrenalica può essere sede, benché raramente, di
oncocitomi, neoplasie che hanno gli stessi caratteri
strutturali e proprietà biologiche analoghi a quelli
degli oncocitomi di altre ghiandole endocrine.
Carcinom i. Sono molto rari, in genere funzionanti
e molto aggressivi. Possono insorgere in tutte le età,
ma prevalgono nella prima infanzia oppure nell'età
adulta fra 50 e 70 anni. L'incidenza non supera i
2 casi per milione mentre la mortalità è del 70-90%
con una sopravvivenza media di pochi mesi. Per lo
più monolaterali (nei casi di bilateralità è da sospet­
tare la metastasi al surrene controlaterale), possono
raggiungere dimensioni considerevoli, anche supe­
riori al chilogrammo. Hanno superficie bernoccolu­
ta, spesso sono dotati di capsula fibrosa e possono
aderire ed infiltrare gli organi vicini. La loro consi­
stenza è variabile in rapporto all'esistenza o meno
di fenomeni necrotici ed emorragici. La superficie
di sezione è bianco-grigiastra, con aree giallastre
alternate con irregolari campi necrotico-emorragici
(Fig. 19); possibile il riscontro di cisti. La frequente
 Tumori ^ 7 8 1

invasione delle vene surrenali può causare trombo­

si neoplastica nella vena cava inferiore, fatto che
giustifica il precoce e diffuso interessamento meta­
statico, soprattutto al polmone, al retroperitoneo ed.
al fegato. Le metastasi, in genere già presenti al
momento della diagnosi, interessano di rado le lin-
foghiandole regionali. Istologicamente i carcinomi
surrenalici risultano costituiti da cordoni cellulari a
decorso irregolare e di spessore variabile, intercala­
ti a sinusoidi a parete sottile. Le cellule neoplastiche
possono ricordare la morfologia degli spongiociti,
ma più spesso hanno scarso citoplasma compatto e
piccole dimensioni. Frequenti l'anaplasia, le figure
plurinucleate e le atipie (Fig.20); talora può osser­
varsi morfologia similsarcomatosa per la prevalen­
za assoluta delle cellule piccole con citoplasma
T. 2... 3' 4 5 6 7 8 : 9- ics 11 1 2 13 1:4 S compatto. La diagnosi differenziale fra adenomi e
Fig. 19 - Carcinoma cortìcosutrenaIico in bambino di 7 anni carcinomi surrenalici è sempre impegnativa o
con sindrome adrenogenitale. anche difficoltosa per cui ogni sussidio possibile
7 8 2 S- Corteccia surrenale
d ev e essere utilizzato. Sono reperti caratteristici
della malignità, oltre alle dimensioni, l'elevato
numero delle mitosi, soprattutto atipiche, il poli­
morfismo nucleare, il disordine architetturale del
tessuto ghiandolare, l'invasione neoplastica di vasi,
sinusoidi, capsula e tessuti adiacenti. Il carcinoma
corticosurrenalico può presentare problemi di dia­
gnostica differenziale con altre neoplasie, primitive
(feocromocitoma maligno) o metastatiche (carcino­
ma polmonare, carcinoma renale, carcinoma epato-
cellulare), affrontabili ron metodi ìmmunocitochi­
mici in base ai diversi caràtteri fenotipici (Tab. 1).
Indagini che possono offrire sussidi importanti,
sopratutto quando è possibile eseguire determina­
zioni quantitative e multivariate, sono le valutazio­
ne della ploidia, dell'indice di attività proliferativa,
degli AgNORs ed ancora di specifiche anomalie
citogenetiche.
Correlazioni tra caratteri morfologici e biologici
delle neoplasie corticosurrenaliche. Essendo pro­
prietà biologica della corteccia surrenale la sintesi di
diversi corticosteroidi inclusi gli ormoni androgeni
ed estrogeni, le sue neoplasie hanno attività funzio­
nali diverse, e possono essere caratterizzate, oltre
che dalla cessazione, anche dalla deviazione della
produzione steroidea, con corrispondenti sintoma­
tologie endocrine diversificate. Nonostante sia
molto difficile, in base a criteri morfologici, stabilire
il comportamento funzionale di un tumore, sia esso
benigno o maligno, taluni elementi differenziali
possono avere qualche significato, tuttavia soltanto
orientativo (O Hare et al, 1979, Didolcar et al, 1981):
1. nelle neoplasie biologicamente inattive, soprattutto
quando raggiungono dimensioni ragguardevoli,
è possibile dimostrare con mezzi citochimici la
deficienza dei diversi enzimi che intervengono
nelle tappe delle steroidogenesi; al contrario nei
piccoli nodi adenomatosi, apparentemente non
funzionanti in vivo, la produzione di steroidi in
vitro avviene regolarmente;
Diagnosfica differenziale immunocitochimico del carcinoma surrenalico.
PCK EMA
Carcinoma corticosurrenalico - -
Feocromocitoma maligno - -
Carcinoma renale + + + /—
Carcinoma epatocellulare ."f- :
Carcinoma polmonare ■ + . +
PCK: pancitocheratine; EMA: antigene epiteliale di membrana; ViM: vimentina; CRO: cromogranina; NSE: enolasi neurono-specifica;
SYN: sinaptofisina; AFP: alfafeto-proteina; CEA: antigene carcino-embrionale, TTF-1 : fattore tiroideo di trascrizione.
2. i tumori che sostengono sindrome di Cushing pura,
sono in genere piccoli adenomi (g 10-70), bene
capsulati, a struttura cordonale e prevalentemen­
te formati da cellule chiare con i caratteri di quel­
le della zona fascicolata; si distinguono dagli
adenomi non funzionanti perché, a differenza di
questi, provocano atrofia del surrene controlate­
rale e del parenchima omolaterale non coinvolto;
3. i tumori che sostengono sindromi di Cushing miste,
in cui compaiono anche segni di irsutismo e viri­
lismo, sono più frequentemente voluminosi,
maligni, con frequenti aree di necrosi emorragi­
ca e calcificazioni; istologicamente, risultano
costituiti da cellule a citoplasma compatto, eosi-
nofilo quindi con analogie morfologiche con le
cellule della zona reticolare;
4. tra i tumori responsabili di quadri di virilizzazione
(sindromi adrenogenitali) o di femminilizzazio-
ne, prevalgono le forme maligne (i più volumi­
nosi tra tutti i tumori del surrene) mentre più
rari sono gli adenomi: le cellule sono di solito
compatte con citoplasma acidofilo e solo di rado
si notano aree di cellule chiare; il surrene contro­
laterale ha sempre aspetto normale;
5. le forme secementi corticoidi mineraloattivi (aldo-
steronismo primario) sono sostenute da adeno­
mi, quasi costantemente di piccole dimensioni,
bene delimitanti, di solito unici, di colorito gial­
lo-oro (Fig. 21); più raramente sono voluminosi
e, in questo caso di colore giallo bruno con circo-
scritte aree necrotiche ed emorragiche. Le cellu­
le possono rassomigliare a quelle della zona glo­
merulare, ma più spesso presentano caratteri
intermedi tra queste e quelle a citoplasma chia­
ro della zona fascicolata, rispetto alle quali
hanno dimensioni inferiori e rapporto nucleo­
citoplasmatico spostato in favore del nucleo, che
è vescicoloso: hybrid cells (Brode et al, 1962).
In linea generale le neoplasie surrenaliche non
funzionanti soprattutto se voluminose, quelle
responsabili di quadri clinici di virilizzazione o
VIM CRO NSE SYN AFP CEA TTF-1 .
+ ■■■■ : ■■■ ■■+ ■ + /- V: : - :
+ + + _L -
- - _ : - ^
- - - - - - : : ;V :: + -
- - + /- . - - v /; +

II
^ (Fig. 7), neoplasia di piccole dimensioni, localizzata
--ad un solo surrene, di forma rotondeggiante, con
Fig. 21 - Adenoma còrticosurrenalico secernente aldosterone
in donna di 58 anni: si noti il colorito giallo oro.
femminilizzazione, ed ancora quelle insensibili in
vitro all'ACTH, si possono considerare maligne con
elevato grado dì probabilità.
Genesi d elle n eop lasie corticosurrenali. I tumori
della corteccia surrenalica seguono probabilmente
percorsi oncogenetici diversi.
Per gli adenomi corticali si prospettano almeno
due distinte modalità di insorgenza: una che preve­
de Torigine direttamente da una singola cellula
mutata; l'altra invece, legata a condizioni di iper­
plasia. In quest'ultimo caso la proliferazione pluri-
clonale indotta da ACTH porta, per un processo di
selezione clonale, all'espansione prevalente di una
popolazione, alla fine predominante e connessa con
vantaggi di crescita. E stato inoltre osservato su col­
ture di cellule provenienti da lesioni proliferative
corticosurrenàli, lo sviluppo e la crescita di sottopo­
polazioni di citotipi neoplastici non più rappresen­
tativi di quelli di origine. Con tecniche particolari
(comparative genomic hybridization) sono state
trovate perdite e guadagni cromosomici molto più
estesi nei carcinomi che negli adenomi: a dimostra­
zione dell'entità del grado di instabilità genetica
delle loro popolazioni cellulari proliferanti. I primi
eventi all'esordio della progressione tumorale sem­
brano verificarsi nei cromosomi 3 ,9 e X. Eventi che,
nell'evoluzione, vanno progressivamente aumen­
tando anche con perdita di eterozigosi, trovata su
2pl6 e llq l3 . Sembra probabile che siano le altera­
zioni di geni soppressori, consistenti in delezioni e
mutazioni, ad iniziare la progressione. Studi su
oncogeni e geni soppressori hanno evidenziato
mutazioni di TP53 con espressione abnorme della
proteina corrispondente: comunque mutazioni di
p53 si riconoscono di frequente, se non addirittura
nella maggioranza dei carcinomi corticali sporadici,
mentre sono rare negli adenomi. Causali o concau­
sali sembrano essere alterazioni di un gene sop­
pressore connesso con la p l6 e con la proteina del
retinoblastoma: l'inattivazione di entrambi gli alleli
è stata dimostrata in tumori corticosurrenalici asso-
Tumori ^ 7 8 3
ciati con adenomatosi del colon. Dall'insieme dei
dati oggi noti parrebbe desumibile che la progres­
sione di malignità, nel carcinoma della corteccia
surrenale, evolva a partire da lesioni proliferative
benigne - immortalizzazione - , e dalle iperplasie in
particolare, che spesso non sono correlative ma con­
nesse ad anormalità genetiche.
Tumori primitivi mesenchimali
Molto rari sono i linfangiomi, gli emangiomi (De
Vecchi, Müller), i linfangioendoteliomi (De Rugna) e i
sarcomi veri (Dietrich e Mothem, Walther). Interes-
sante, anche se raro, è il cosiddetto m ieloU pom a
superficie di sezione analoga, a quella dei comuni
lipomi ed istologicamente costituita da tessuto adi­
poso e da tessuto mieloide funzionalmente attivo;
sono noti casi con prevalenza assoluta del tessuto
mieloide e pertanto macroscopicamente di colorito
rosso intenso. L'origine del mielolipoma risiede, con
ogni probabilità, in anomalie di sviluppo mentre è
improbabile che abbia- il significato di metaplasia
mieloide compensatoria in quanto generalmente
non si associa a patologie del midollo osseo.
Tumori metastatici
Molte sono le neoplasie maligne epiteliali che
possono dare danno metastasi ad entrambi i surre­
ni, più raramente ad imo solo: si tratta più spesso di
carcinomi polmonari (Fig. 22) o mammari, o del­
l'apparato gastroenterico; anche i melanomi mali­
gni danno spesso metastasi surrenaliche. Per quan­
to voluminose le metastasi surrenaliche realizzano,
solo eccezionalmente e nei casi di bilateralità, sinto­
mi di insufficienza surrenalica, spesso mal ricono­
scibili per la coesistente cachessia neoplastica.
| Quadri anatomociinici
Quadri principali di insufficienza
corticosurrenale
Il quadro anatomoclinico deH'insufficienza cor­
ticosurrenale può insorgere per eventi patologici
primitivi a carico delle ghiandole surrenali (insuffi­
cienza corticosurrenale primitiva) che provochino la
distruzione pressoché totale (oltre i 9/10 del paren­
chima dei due surreni), per difetti genetici di recet­
tori, per l'ipoplasia surrenalica congenita, forma
legata al sesso dovuta a mutazioni in Xp21, 3p 21.2
oppure nello pseudoipoaldosteronismo, quadro
autosomico recessivo (Tab. 2).
Tuttavia i quadri clinici più frequenti e rilevanti
sono causati da riduzione o abolizione della secre­
zione ipofisaria di ACTH, a sua volta causata da
affezioni ipofisarie o diencefaliche (insufficienza cor­
ticosurrenale secondaria).
7 8 4 & Corteccia surrenale

Quadri anatomo-clinici
delle insufficiènze surrénaliche

Quadri anatomo ciinici ¡a

Forme acute latenti:

- stress protratti - fase di
esaurimento
- surrenalectomia monolaterale
- atrofia surrenalica monoia-
teraie da compressione per
metastasi
Forme acute subito patènti:
- surrenalectomia bilaterale
- emorragie surrenaliche
bilaterali
- mòrbo di Waterhouse-Fri-
Insufficienza surrenale derichsen
globale primitiva
Forme croniche:
- infettive (tbc, micosi, AIDS
ecc.)
- autoimmuni
- difetti genetici congeniti
della sintesi di sferoidi sur­
renalici
- metastasi bilaterali
- farmacologiche per inibitori
enzimatici - D DD -
- difetti congeniti di recettori
per steroidi surrenalici; :

Deficit acutí ipotala mo ipofisari:

- lesioni ipotalamiche
destruenti ischemiche,
emorragiche con deficit di
CRH e A C T H ■■■.
- patologia ipofisaria :
im i destruente come necrosi
Fig. 22 - Metastasi surrenaliche bilaterali di carcinoma polmo­ ipofisaria da parto
nare in uomo di 55 anni (a) e di carcinoma mammario in - ipofisectomia
donna di 63 anni (b); (c) aspetto istologico di metastasi di car­ Insufficienza surrenale - interventi chirurgici per
cinoma ovarico. globale secondaria lesioni della regione
sovrasellare
- iatrogeniche
Una forma clinicamente primitiva è anche Viri- - sindrome da sospensione
sufficienza iatrogenica, della quale si distinguono una
forma chirurgica (da surrenalectomia totale o sub­ Forme croniche:
totale) ed una farmacologica (per improvvisa - amiloidosi
sospensione di trattamenti cortisonici - sindrome - metastasi surrenaliche
da sospensione - che può generare quadri anche di neoplasie extrasurrenali
drammatici, fugaci, di insufficienza acuta). - sarcoidosi
Il quadro anatomoclinico delTinsufficienza cor­
ticosurrenale può instaurarsi acutamente (insuffi­
cienza corticosurrenale acuta) oppure lentamente
Insufficienza primitiva acuta
(insufficienza coriicosurrenalica cronica). Inoltre l'in­
sufficienza può essere totale, assoluta (ad esempio I quadri principali, piuttosto infrequenti, sono
per asportazione chirurgica dei due surreni), oppu­ sostenuti da una grave o gravissima patologia
re relativa. In questo ultimo caso i segni clinici di vascolare rappresentata essenzialmente da trombo­
insufficienza compaiono ogni qualvolta venga si venose o da emorragie, soprattutto bilaterali,
richiesto un aumento improvviso delle prestazioni dovute a cause diverse già richiamate. Quadro
funzionali, come nei processi di adattamento, paradigmatico è la sindrom e di W aterhouse-Fride­
soprattutto in corso di stress. richsen, che può complicare il decorso di malattie
 Quadri onatomoclinici ss 7 8 5

setticemiche, particolarmente della sepsi meningo- Insufficienza primitiva cronica

goccica: è caratterizzata, oltre che dalla setticemia,
da porpora cutanea diffusa, da emorragia destruen- La. fo r m a prim aria o m orbo di A ddison, è insuf­
te i surreni e dai sintomi drammatici dell'insuffi­ ficienza surrenalica cronica di riscontro infrequen­
cienza acuta con collasso, cardiocircolatorio. Le tera- te, in passato dovuta soprattutto alla malattia
pie con farmaci anticoagulanti, oggi applicate con tubercolare (fino al 90% dei casi). Oggi--è dovuta in
significativa frequenza, possono essere responsabi­ primo luogo a differenti eventi autoimniimitari per
li di emorragie tanto gravi da compromettere del autoanticorpi diretti contro l'enzima 21-idrossilasi,
tutto organizzazione ed attività funzionali delle oppure contro i siti recettoriali per l'ACTH delle
due ghiandole; così come i traumi, la gravidanza ed cellule surrenaliche, o per l'azione di linfociti T cito­
altre condizioni in grado di causare coagulazione tossici (Tabella 2). In queste forme autoimmuni i
intravasale disseminata. La apoplessia surrenalica dei surreni hanno volume anche molto ridotto, per
neonati di raro riscontro, di solito mortale, causata atrofia della corteccia (retrazione corticale). Si
da traumi da parto e favorita nella sua insorgenza distinguono due gruppi di forme autoimmuni:
dalle modificazioni che accompagnano l'involuzio­ La variante di tipo 1° in cui alla surrenalite si asso­
ne postfetale della corteccia, nonché da diatesi cia interessamento autoimmune delle paratiroidi
emorragica, è pure responsabile di quadri clinici di responsabile di ipoparatiroidismo, candidiasi
insufficienza acuta grave. mucoso-cutanea, ipogonadismo, alopecia, epatite
L e insufficienze laten ti, come negli ipocortici- ed anemia perniciosa. Questo complesso, definito
smi in fase di compenso, o per eventi accidentali, Sindrome Autoimmune Poliendocrina con Candi­
anche non dotati di caratteri particolari di gravità diasi e Distrofia Ectodermica (SAPCDE), si riscon­
(stress, infezioni, stati tossici), possono provocare tra con frequenza maggiore nei bambini e nei gio­
situazioni di emergenza a cui il surrene risponde in vani e dipende da mutazioni del cromosoma
modo inadeguato per un rapido esaurimento fun­ 21q22.3, sede del gene definito regolatore dell'au-
zionale. Accanto a queste, vanno ricordate anche le toimmunità o gene AIRE; viene anche definita APE-
rarissime forme neonatali sostenute da quelle enzi- CED - Autoimmune Poli-Endocrinopathy Candi-
mopatie che compromettono la sintesi degli steroi­ diasis Ectodermal-Dystrophy
di mineraloattivi (ipoaldosteronismi congeniti) e Nella variante di tipo 2° (Fig. 23), riscontrabile
che si manifestano non appena cessa la immissione
in circolo degli steroidi di produzione materna.
Le fo rm e iatrogeniche possono essere: chirurgi­
che e conseguenti alla ablazione totale o subtotale di
entrambi i surreni oppure di un surrene che sia
sede di una neoplasia funzionante in senso glico-
corticoide che abbia prodotto atrofia della ghiando­
la controlaterale. Le form e farmacologiche, come la
sindrome da sospensione (di trattamenti cortisonici),
dipendono direttamente dall'entità dell'atrofia sur­
renalica prodotta dalla somministrazione protratta,
di cortisonici e si manifestano, subito dopo l'inter­
ruzione della terapia, spesso con sintomi di addo­
me acuto. Altre forme sono sostenute da sommini­
strazione di farmaci capaci di inibire l'attività di
enzimi che presiedono alla sintesi dei corticosteroi­
di, come il DDD o metirapone, l'amfenone B, il che-
toconazolo, l'aminoglutetamide.
Il complesso sintomatologico deirinsufficienza
corticosurrenalica acuta si instaura in questi casi
rapidamente con un quadro estremamente dram­
matico caratterizzato da grave astenia con adina­
mia, ipotensione arteriosa, stato di shock, tachicar­
dia, cianosi, dispnea ed eventualmente collasso car­
diocircolatorio. Il quadro può essere complicato da
dolori addominali violenti, disturbi gastroenterici
consistenti in nausea, vomito, diarrea profusa, sino
a sindromi coleriformi, disturbi nervosi (confusione
mentale, coma), ipo- o ipertermia, a seconda del
grado di disidratazione, sintomi questi che possono Fig. 23 - Tipico colorito pigmentato di un paziente con Malat­
simulare appunto un quadro di patologia addomi­ tia di Addison. Da notare l'associazione con la vitiligine. (Da
nale acuta chirurgica. G. Crepaldi, A. Baritussio, Le.).
7 8 6 & Corteccia surrenale
soprattutto in soggetti adulti, il quadro comprende
oltre all'Addison, tiroidite autoimmune e diabete
mellito insulino-dipendente. È forma poligenica,
dominante, con elevato rischio conferito da assetti
genotipici particolari legati a HLA-DR e HLA-DQ
(eterozigosi HLA-DR4-DQ8/HLA-DR3-DQ2). Il
danno microscopico, nelle forme autoimmuni, con­
siste neirinfiltrazione linfocitica della corticale,
essendo la flogosi in genere modesta ma sempre
destruente con esito in atrofia della sola sostanza
corticale - raggrinzimento surrenalico corticale -, con
riduzione ponderale fino a pesi che si aggirano sul
grammo e mezzo. La capsula ghiandolare è ispessi­
ta. Il quadro clinico, anche in questa patologia, si
rende patente in rapporto con la perdita di paren­
chima corticale che può essere dell'ordine del 90%.
Altre cause possibili sono Yamiloidosi, Yemocroma-
tosi, le metastasi bilaterali, la già citata adrenoleucodistro-
fia (m. di Addison-Schilder), ed anche YAIDS. Proces­
so morboso quest'ultimo in cui il danno surrenalico
dipende in particolare da processi infettivi, altrimen­
ti di difficile riscontro, come l'infezione da virus cito-
megalico, da criptococco e da Mycobacterium avium
intracellulare. In queste infezioni sovrapposte si
riscontrano lesioni corticali necrotico emorragiche
che raramente distruggono più del 50% della cortica­
le per cui possono mancare segni patenti di insuffi­
cienza surrenalica; nell'AIDS il surrene può essere
compromesso anche dal sarcoma di Kaposi.
La insufficienza corticale ha esordio insidioso con
astenia ingravescente, sonnolenza, ipotensione,
disturbi gastroenterici e pigmentazione melanica
della cute e delle mucose (dovuta all'aumento del
tasso ematico di ACTH-MSH evocato dalla riduzio­
ne del tasso ematico di glucocorticoidi). Colpiti con
maggior frequenza il sesso femminile e l'età media,
essendo attualmente la prevalenza dell'ordine di
circa 5-7/100.000. La distruzione pressoché totale, e
comunque determinata, del parenchima surrenale,
compromettendo la secrezione dei corticosteroidi,
comporta complessi sintomatologici diversi a secon­
da della o delle funzioni compromesse: la mancanza
di aldosterone, di desossicorticosterone e degli ste­
roidi mineraloattivi causa, in genere a livello renale,
un insufficiente riassorbimento tubulare di sodio,
cloruri ed acqua ed una ritenzione di potassio con
disidratazione, ipotensione ed episodi di collasso. La
insufficiente produzione di idrocortisone e dei corti-
coidi glicoattivi compromette i processi di neoglico-
genesi dalle proteine e dai grassi con diminuzione
del glicogeno epatico, ipoglicemia ed ipersensibilità
all'insulina; la mancanza di steroidi androgeni è rite­
nuta responsabile della caduta dei peli e della ridu­
zione delle masse muscolari. L'ipersecrezione corre­
lativa di ACTH si associa con iperproduzione di
ormone melanostimolante (MSH) a sua volta
responsabile della caratteristica melanodermia. Con'
metodi radioimmunologici è infatti dimostrabile un
rapporto diretto tra il livello ematico di MSH e l'en­
tità della pigmentazione cutanea.
Insufficienze surrenoliche secondarie
Sono dipendenti da lesioni diencefaliche od ipo-
fisarie con iposecrezione di ACTH ed atrofia surre­
nalica secondaria (Tab. 2). Si caratterizzano per l'as­
sociazione di altri segni di insufficienza ipofisaria o
di danno diencefalico, per la mancanza della melano­
dermia (o addirittura per la comparsa di depigmen­
tazione dovuta alla deficiente increzione di MSH
oltre che di ACTH) ed ancora per la risposta positi­
va alla somministrazione di ACTH (diminuzione
degli eosinofili circolanti, aumento dell'eliminazio-
ne urinaria dei 17-chetosteroidì e degli 11-ossiste-
roidi). La mancata od insufficiente produzione di
ACTH si esprime morfologicamente con l'atrofia
della corteccia surrenale e quindi con la compro­
missione della produzione sopratutto di corticoste­
roidi glicoattivi ed azotoattivi. I quadri clinici pos­
sibili sono acuti o cronici. Ai primi, evocati da stress
nella fase o condizione dell'esaurimento, consegue
riduzione della produzione di steroidi surrenahci;
quelli cronici, invece, prodotti da cause diverse, si
esprimono oltre che con i segni già richiamati, con
una considerevole atrofia della zona fascicolare i
cui limiti con la reticolare e la glomerulare divengo­
no molto evidenti.
Quadri principali di iperfunzione
corticosurrenale
I quadri clinici dell'iperfunzione surrenalica
possono presentarsi come forme acute ma soprat­
tutto come forme croniche (Tabella 3). Le form e acute
comprendono essenzialmente il quadro conseguen­
te all'attivazione evocata dallo stress, mentre le
forme croniche, riconoscono cause diverse e, per la
molteplicità dei corticosteroidi prodotti e delle loro
funzioni, vengono distinte in forme armoniche
(caratterizzate da iperproduzione globale dei vari
steroidi secondo rapporti pressoché normali) ed in
forme disarmoniche con iperproduzione prevalente
od esclusiva di un solo steroide (ipersecrezìone di
steroidi mineraloattivi - iperaldosteronismi - , di
steroidi glicoattivi - le forme del Cushing - , di ste­
roidi azotoattivi - ad azione androgena oppure
estrogena -).
Ipersurrenalismi acuti
Lo stress è la condizione patologica responsabi­
le del maggior numero di condizioni di iperfunzio­
ne corticale acuta ed occorre in tutte le età. A secon­
da della intensità e durata di applicazione della
causa stressante, varia l'entità della iperplasia-iper-
trofia della corteccia surrenale indotta dalla rispo­
sta nervosa ed ipotalamo-ipofisaria. Nei surreni,
aumentati di volume, si riconosce, con l'esame
microscopico, un aumento della zona fascicolata e
di quella reticolata, eventi dipendenti da ipertrofia-
iperplasia delle cellule surrenaliche, ma anche da
attenuazione o blocco dell'apoptosi. Le cellule della
 Quadri anatomoclirtici & 7 8 7

Quadri anatomó-diriici propriata di ACTH ipofisario (adenomi, iperplasia

di iperfunzione corHcosurrenqlica basofila: malattia di Cushing) o di CRH (disturbi
funzionali dell'asse ipotalamo-ipofisario), o ectopi-
ca (da neoplasie non ipofisarie). Il quadro può
Quadri anatomo-diriici .. Ecologia dipendere anche da neoplasie surrenaliche secer-
nenti, da iperplasie surrenaliche primitive, in parti­
Forme ipotalamo colare dalla forma macronodulare, non ACTH
ipofisarie dipendenti, ed ancora da somministrazione esoge­
na (terapeutica) di elevate dosi di corticosteroidi
Adenomi ipofisari secernenti per periodi di tempo sufficientemente protratti: sin­
Malattia di Cushing
A C TH
drome di Cushing . In rapporto agli eventi causali
Ipersecrezione ipotalamica di dell'ipersecrezione di corticosteroidi si distinguono
Sindrome di Cushing CRH con iperplasia ipofisaria pertanto:
a cellule A C T H
La m alattia di Cushing rappresenta oltre il 60%
Iperplasie cortico-surrenali: dei casi di ipercorticismo a secrezione di glicocorti­
Forme surrenaliche
~ Micronodulari
coidi. È colpito in prevalenza il sesso femminile,
della Sindrome
di Cushing - Macronodulari
con massima incidenza tra 20 e 40 anni. In oltre
- Displasia nodulare pigmen- l'80% dei casi, dipende da un adenoma ipofisario a
tafa cellule ACTH-secernenti, essendo la sua asporta­
- Enzimopätie congenite- zione o distruzione la terapia elettiva.
disormonosi La sindrome di Cushing comprende, in prima
- Stress protratti istanza, le forme surrenaliche: queste rappresentano
circa il 20% dei casi (Knowlton) e sono causate da
Iperaldosteronismo Iperplasia zona glomerulare adenomi surrenalici funzionanti in senso glicoattivo
Tumori dei surreni Adenomi cortico-surrenali (5-10% circa) o più spesso da carcinomi surrenalici
(15% circa). Gli adenomi surrenalici non raggiungo­
Carcinomi cortico-surrenali
no che raramente dimensioni cospicue e inducono
latrogenici: costantemente atrofia del surrene controlaterale. I
- terapie con A C TH carcinomi invece sono solitamente molto volumino­
Ipercorticismi - terapie con corticosteroidi si (carattere morfologico, questo, importante perché
non surrenalici la malignità può essere molto difficile da stabilire
Paraneoplasticì:
sui soli dati istologici) e tendono a dare metastasi
:- neoplasie non endocrine (soprattutto polmonari, epatiche, ossee e linfoghian-
secernenti CRH, A C TH
dolari). Dal punto di vista biologico queste forme
sono caratterizzate da cortisolemia estremamente
elevata (spesso superiore a 50 microgrammi % mi),
corticale (spongiociti) sono di volume ridotto con altissimi livelli urinari di 17-idrossi-corticoste-
rispetto alla norma per deplezione lipidica citopla­ roidi, attività adrenocorticotropa piasmatica assèn­
smatica ed assumono morfologia compatta. Nella te, resistenza assoluta alla soppressione con desa-
zona fascicolata si possono riconoscere equivalenti metazone e mancata risposta al metyrapone. Nei
morfologici di trasformazione tubulare considerati carcinomi, a differenza che negli adenomi e nelle
eventi regressivi da stimolazione esasperata. La iperplasie, risultano notevolmente innalzati anche i
ricomparsa di elementi spongiocitari sembra dipen­ livelli ematici di 17-chetosteroidi (Sindromi di Cus­
dere dal riaccumulo di lipidi intracitoplasmatici hing miste). Le forme iatrogene, oggi di osservazione
nella fase dell'adattamento (si veda cap. 4 Stress). non facile, sono legate a somministrazione protratta
Le cellule degli strati più superficiali della fascico­ di glicocorticoidi a dosi elevate. Substrato anatomo-
lata possono assumere morfologia compatta, da patologico del tutto infrequente della sindrome di
non confondere con elementi della glomerulare e Cushing può essere, soprattutto nell'infanzia, Yade-
da non interpretare quindi come indicativa di iper- nomatosi micronodulare corticale, che si differenzia
plasia della zona glomerulare che non occorre in dalla iperplasia diffusa semplice bilaterale, perché
queste condizioni. in questi casi, pur essendoci risposta positiva alla
stimolazione con ACTH esogeno, sono necessarie
Ipersurrenalismi cronici
per ottenere un blocco di secrezione dosi molto ele­
vate di desametazone; questi fatti lasciano supporre
Ipersurrenaiismi per secrezione di steroidi una loro autonomia biologica e funzionale anche se
glicoattivi la lesione di partenza era un'iperplasia ACTH
indotta. Nei rari casi a genesi ipotalamica il danno
Sono sostenuti dalla ipersecrezione surrenalica ipofisario consiste in iperplasia delle cellule cortico-
di idrocortisone ed altri glicocorticoidi. L'iperpro- trope secernenti ACTH. Relativamente frequenti
duzione può essere dovuta ad ima secrezione inap­ (15% dei Cushing) le sindromi paraneoplastiche, forme
7 8 8 & Corteccia surrenale
connesse con neoplasie extraipofisarie secementi
ACTH o CRH (carcinoma a piccole cellule del pol­
mone, carcinoidi polmonari o del timo, feocromoci-
tomi, carcinoma midollare della tiroide, altri tumori
neuroendocrini, soprattutto del tratto digerente).
Il quadro clinico delle varie forme di Cushing si
caratterizza per astenia di grado variabile associata
a disturbi psichici (nel 25% vere psicosi, nel 35%
disturbi emozionali e della personalità) in circa il
60% dei casi spontanei e nel 15% delle forme iatro­
gene. L'obesità è distribuita in maniera caratteristi­
ca al volto (facies limare), al tronco (con gibbo di
bufalo e cuscinetti adiposi sovraclavicolari); per
contrasto le estremità sono sottili per atrofia delle
masse muscolari. Le alterazioni della cute e dei suoi
annessi (pletora facciale per dilatazione dei vasi
capillari), le strie cianotiche (striae rubrae) della
lunghezza di circa cm 5-15 e della larghezza di cm
0,5-3 localizzate in corrispondenza delle regioni
anterolaterali dell'addome e delle cosce, sono
dovute a dilatazione del plesso venoso superficiale
con stravasi ematici e sono associate ad alterazioni
connettivali (azione antijaluronica dell'idrocortiso-
ne e dei cortisonici) (Fig. 24). Reperto incostante
nelle donne è l'irsutismo collegabile con l'azione
androgena dei cataboliti deiridrocortisone oppure
aH'iperincrezione di corticosteroidi androgeni cui
può essere associata la comparsa di acne (Fig. 25).
Importanti sono anche le compromissioni dell'ap­
parato muscolo-scheletrico (atrofia muscolare ed
osteoporosi, interessante particolarmente le verte­
bre con conseguenti dolori vertebrali, cifosi, frattu­
re spontanee). Osteoporosi da riassorbimento diffu­
so della matrice ossea ed atrofia muscolare dipen­
dono dal catabolismo proteico legato alla neoglico-
genesi dalle proteine. Ipertensione arteriosa, car-
diomegalia e scompenso congestizio, talvolta asso­
ciati a nefrosclerosi ed albuminuria, sono riscontri
possibili nelle forme di lunga durata - diagnosi tar­
dive - e dipendono da produzione di steroidi ad
azione mineraloattiva. Nel 25 % dei casi, particolar­
mente in quelli di lunga durata, al quadro descritto
si associa diabete mellito che può regredire pronta­
mente con la cessazione (terapeutica) dell'iperfun-
zione surrenalica: le isole pancreatiche, alquanto
evidenti per iperplasia delle cellule beta (polinesia
pancreatica), possono presentare lesioni secondarie
di degenerazione idropica. Il diabete del Cushingh
(classico esempio di diabete steroideo) si accompa­
gna spesso con obesità, con ipertensione arteriosa e
con manifestazioni arteriosclerotiche.
La sindrome di Achard Thiers, è quadro anato-
moclinico peculiare sostenuto da tumori od iper-
plasie surrenaliche secementi contemporaneamen­
te ormoni glicoattivi e steroidi androgeni: è più evi­
dente in soggetti di sesso femminile e si manifesta
nell'età matura con virilismo ed irsutismo (diabete

Fig. 25 - Sindrome di Cushing.
Acne seborroica in donna di 24
anni. (Da G. Crepaidi, A. Bari-
tussio, I.e.).
delle donne barbute). Si distingue dal diabete della
forma classica del Cushing, per la mancanza, oltre
che delTastenia e dell'atrofia muscolare, dei dolori
ossei, dell'osteoporosi e dell'obesità.
Nelle diverse forme di Cushing, per l'attività
antiflogistica e per l'inibizione dei processi immu­
nitari, esercitate dall'idrocortisone, è frequente l'in­
sorgenza di complicanze infettive con scarsa tenden­
za alla guarigione. Il timo e le altre strutture linfati­
che sono atrofiche. Le ulcere gastroduodenali, nei
soggetti costituzionalmente predisposti, sono parti­
colarmente frequenti. L'apparato genitale può esse­
re interessato da lesioni atrofico-degenerative (con
perdita della libido ed anche sterilità).
1percorri coi di smi a prevalente secrezione
mineraìoatfiva (iperaldosteronismi)
L' iper aldo steronismo primario (sindrome di
Conn) è sostenuto da un tumore surrenalico funzio­
nante/ fino al 90% dei casi da un adenoma singolo
(in genere di piccole dimensioni superando rara­
mente 2 cm di diametro e 4 g di peso, e caratteristi­
camente di colorito giallo-oro), raramente da ade­
nomi multipli, solo eccezionalmente da un carcino­
ma (Slee et al., 1983), o da iperplasia diffusa. Que­
st'ultima forma, che rimane la causa più frequente
nell'età giovanile e nell'infanzia, potrebbe dipende­
re da stimoli di provenienza extrasurrenalica
(Nicholls et al, 1975): aldosteronismo pseudoprima­
rio. Sono descritti anche quadri di iperaldosteroni-
smo, sostenuti da iperplasia nodulare della zona
glomerulare, definiti iperaldosteronismi idiopatici
(Komminoth et ah 2002); in questa categoria può
essere incluso il raro quadro dell'ipertensione sen­
sibile" ai gllcocorticoidi dovuta a difetto genetico
dell'enzima aldosterone sintasi (per traslocazione
in 8q21), a trasmissione autosomica dominante. In
qualche caso i surreni risultano morfologicamente
normali. Eccezionalmente una condizione di iperal-
Quadri anatomoclinici &¡ 7 8 9
dosteronismo può essere sostenuta da neoplasie
ovariche (Ferriss, 1978). L'attività reninica piasmati­
ca è sempre e caratteristicamente depressa.
L'iper secrezione di aldosterone determina iper-
potassiuria, ipopotassiemia, ipernatremia ed alcalo-
si; lo squilibrio elettrolitico causa a sua volta iper­
tensione arteriosa con discreta ipertrofìa ventricola­
re sinistra e dilatazione di tutte le cavità cardiache e,
solo raramente, edema della papilla e retinopatia
emorragica. L'ipotonia muscolare si associa con
grave astenia e con episodi di pseudoparalisi flacci­
da (direttamente dipendenti dall'ipopotassiemia
che può realizzare lesioni necrotiche delle fibre
muscolari). Poliuria e polidipsia (insensibili all'or­
mone antidiuretico) con ipostenuria e proteinuria
caratterizzano la nefropatia kaliopenica (degenera­
zione vacuolare e necrosi parcellare dell'epitelio
della porzione prossimale del tubulo renale con
possibile interessamento anche della porzione
distale). Il tasso urinario di aldosterone è sempre
aumentato mentre i valori dei 17-cheto ed 11-ossi-
steroidi sono normali. Eccezionale il riscontro di
edemi diffusi perché manca, di solito, la ritenzione
di sodio per alterazioni funzionali del tubulo renale
oppure per ipersecrezione di un fattore sodiuretico.
Gli iperaldosteronismi secondari sono dovuti a
ipersecrezione compensatoria di aldosterone con
aumento dell'eliminazione urinaria: il compenso
funzionale surrenalico (della zona glomerulare) si
esprime con quadri variabili di iperplasia e con
segni morfocitochimici di attivazione delle cellule
della zona glomerulare. A differenza che nella sin­
drome di Conn i livelli plasmatici di renina sono
significativamente aumentati. Queste forme secon­
darie si osservano:
a. in gravidanza e nella tossicosi gravidica oltre che
nei trattamenti con dosaggi soprafisiologici di
estrogeni (contraccettivi orali) probabilmente
per l'aumento della produzione epatica di sub­
strato per la renina, indotto dagli estrogeni;
7 9 0 £ Corteccia surrenale
b. iti molti casi di sindrome di Cushing o di sindrome
adrenogenitcde, per la coesistenza di un'ipersecre-
zione di aldosterone che esplica azione iperten-
siva (da cui gli effetti positivi della terapia chi­
rurgica di surrenalectomia);
c. nelle cardiopatie destre o totali scompensate sia a
causa della dieta iposodica che per l'aumento
della pressione venosa (pressocettori della vena
cava inferiore);
d. nelle sindromi nefrosiche in rapporto all'ipovole-
mia ed alla diminuzione della pressione diffe­
renziale nell'arteria carotide comune (il compen­
so surrenalico, iperaldosteronemia, inducendo
ritenzione di sodio, aggrava l'edema);
e. nelle epatiti e nelle cirrosi epatiche, a causa della
diminuzione dei processi di inattivazione del-
l'aldosterone e probabilmente anche per la par­
tecipazione di altri fattori quali ì'ipovolemia
(ipoproteinemia);
f. nella sindrome di Bartter, caratterizzata da ipoka-
liemia, da iperattività del sistema renina angio-
tensina con attivazione funzionale dell'apparato
iuxtaglomerulare, senza tuttavia ipertensione, e
che è probabilmente dovuta ad un difetto primi­
tivo tubulare renale delFassorbimento elettroli­
tico;
g. nelle ipovolemie piasmatiche;
h. nei tumori renali secementi renina.
Lo pseudoiperaldosteronismo è un quadro ana-
tomoclinico di ipertensione arteriosa con alcalosi e
ipopotassiemia, simulante la sindrome di Conn, che
sarebbe sostenuto da una tubulopatia congenita
ereditaria, responsabile di una escrezione urinaria
di aldosterone inferiore alla norma (Veyrat et al.,
1969).
Ipercorticoidismo a prevalente secrezione
androgena (sindrome adrenogenitale)
E legato alla iperproduzione surrenalica dì
metaboliti steroidi azotoattivi, ad azione androge­
na: deidroepiandrosterone (DHEA) e DHEA-solfa-
to, che vengono convertiti a testosterone e causano
quadri di sindrome adrenogenitale subito evidenti
nei soggetti di sesso femminile. Anche altri steroidi
di produzione surrenalica possono essere aumenta­
ti in quantità variabile per cui si distinguono sin­
dromi adrenogenitali pure e sindromi adrenogeni-
tali miste, nelle quali coesiste iperincrezione di cor-
ticoidi glicoattivi (con corrispondente sintomatolo­
gia di tipo cushingoide) oppure di corticoidi mine-
raloattivi (come si riscontra più frequentemente
nelle forme congenite) con segni clinici di iperaldo-
steronismo. I quadri anatomoclinici della sindrome
adrenogenitale sono diversi in rapporto al sesso
colpito, all'epoca ed alle modalità di insorgenza.
Responsabili di questi quadri clinici sono gli stati
iperfunzionali del surrene connessi con iperplasia o
neoplasie, benigne o maligne; anche alcuni difetti-
enzimatici di origine genetica, che interferiscono
nella sintesi degli steroidi surrenalici (disonnino­
si), sono responsabili di sindromi adrenogenitali.
Si distinguono pertanto sindromi adrenogenita­
li congenite e sindromi adrenogenitali acquisite.
Sindromi adrenogenitali congenite (disormonosi
surrenaliche enzimopeniche). Sono le endocrinopa-
tie surrenaliche per deficit della steroidogehesi che
rappresentano l'affezióne surrenalica più frequente
dell'infanzia. Legate alla trasmissione di un gene
autosomico recessivo, possono manifestarsi, alme­
no nelle forme più lievi, anche dopo la pubertà, e
sono spesso individuate più precocemente nelle
femmine che nei maschi. Queste disormonosi ven­
gono attualmente distinte a seconda dei difetti enzi­
matici che le sostengono. Poiché la via metabolica
più importante nella steroidogenesi è quella che
conduce alla formazione dell'idrocortisone (il prin­
cipale ormone surrenalico che influisce sulla con­
troregolazione dell'asse ipofiso-surrenalico modu­
lando la liberazione di ACTH), un difetto enzimati­
co che impedisca o riduca la sintesi di idrocortiso­
ne, comporta iperproduzione e iperincrezione di
ACTH a cui il surrene risponde con iperplasia ed
ipertrofia. Il difetto enzimatico, bloccando la sintesi
dei glicocorticoidi, comporta sintesi ed accumulo
dei metaboliti che originano a monte del difetto
enzimatico e di steroidi androgeni in particolare
(Tab. 4).
Il quadro anatomo-clirdco più frequente è quel­
lo della sindrome adrenogenitale pura congenita
(Sindrome di Wilkins), da deficit incompleto di C 21-
idrossilasi per mutazione di CYP21B, che si presen­
ta in modo variabile a sèconda del sesso e dell'età
del soggetto. Le conseguenze del danno metabolico
e dell'iperdosaggio di ormoni androgeni surrenali­
ci si manifestano già durante la vita fetale (sopra­
tutto tra il 2° e il 5° mese di vita intrauterina) con
errori nella differenziazione dei genitali esterni. In
rapporto all'entità del danno metabolico si possono
riscontrare nella femmine gradi diversi di mascoli-
nizzazione che vanno dalla semplice ipertrofia del
clitoride (grado 1° secondo Prader), alla sua abnor­
me strutturazione (clitoride peniforme) con atrofia
delle piccole labbra, grandi labbra di tipo scrotale,
canale urogenitale unico in forma dì doccia sulla
superficie ventrale del clitoride (pseudoermafrodi­
tismo), o addirittura alla formazione di genitali
esterni simili a quelli di un maschio criptorchide
(grado 5° secondo Prader). Nel maschio si osserva
ipertrofia del pene. I genitali interni conservano i
caratteri propri del sesso cromosomico, la cui deter­
minazione si rende necessaria in tutti i casi di ambi­
guità dei genitali esterni o di criptorchidismo bila­
terale in neonati apparentemente maschi. Durante i
primi anni di vita, soltanto, lo sviluppo scheletrico
e l'accrescimento somatico sono decisamente acce­
lerati rispetto alla norma (mentre rimane normale
l'età dentaria), nel maschio con accentuazione dei
caratteri sessuali maschili fino alla pseudopubertà
precoce, nella femmina invece con marcato svilup-
 Quadri anatomoclinici -S 7 9 1

Diagnosi differenziale dei difetti enzimatici deila steroidogenesi surrenalica

Genitali
Virilizzazione Metabolismo Steroidi : Sferoidi
Deficit Sindrome . ambigui Enzima
post-natale saiino in eccesso in difetto
allò nascita
Colesterolo iperplasia
Maschi No Perdita di sali Nessuno Tutti P450SCC
desmolasi lipoidea

Classica Maschi Sì Perdita di sali DHEA“ Aldo 3j3-HSD

17 0 H -P re g ..' ■: : T, F ■: '■
3/3-HSD
Non classica No ■ Sì ’ vV/ Normale DHEA 3/3-HSD
1 70H -P reg

17a-idrossilasi Maschi No Ipertensione DOC, B F, T, Aldo P450c17

17,20-iiasi Maschi No Normale Prog. D H E A , T, A P450c17

Con perdita Femmine Sì Perdita di "sali 170H -P rog, A A ldo, F P450c21

disali
21-idrossilasi virilizzante Femmine Normale 1 7 0 H Prog, A F P450c21
■
■ ■■' Sì
semplice ,
Non classica No Sì Normale 170 H -P rog, A P450c21

Classica Femmine Sì Ipertensione D O C , S, Prog. F, ± Aldo P450cl 1B1

11 -idrossiiasi
Non classica No Sì Normale 17 0 H -P ro g , A . — P450cl I B I

Aldosterone Con perdita

: No No Perdita di sali 180H-B Aldo P450cì 1B2
sintetasi di sali

Legenda: 3 ^-H S D — 3[ì-idrossisteroidodeidrogenasi; D H EA = deidroepiandrosterone; 17 0 H -P re g — 17-idrossipregneno-

ione; Aldo = aldosterone; T — testosterone; F — cortisolo; D O C — {11 )-aeossicorticosterone; B = corticosterone; A = andro-
stenedione; 1 7 0H -P rog — 17-idrossiprogesterone; S - 11-deossicortisolo; ± = con o senza.
(Da G . Crepaidi, A . Baritussio. I.e.)

po eterosessuale. Il saldamente» delle cartilagini di/
coniugazione per effetto degli steroidi androgeni
avviene precocemente e pertanto precoce è l'arresto
dell'accrescimento, così che nell'età adulta i portatori
di sindrome adrenogenitale sono di statura inferio­
re alla norma (microsomia adrenogenitale), tarchiati,
con estremità sproporzionatamente corte, voce
baritonale e apparato pilifero a distribuzione
maschile. L'aumento del tasso ematico di steroidi
androgeni inibisce la funzione gonadotropa dell'i­
pofisi e secondariamente i processi di gametogene­
si e di sintesi steroidea nelle gonadi: ne consegue
sterilità con mancanza di cicli mestruali e dello svi­
luppo delle mammelle nelle femmine. Generalmen­
te coesistono segni di insufficiente secrezione di
idrocortisone che possono raggiungere l'entità di
vere crisi addisoniane. È, infine, frequente il reper­
to di pigmentazione cutanea di tipo addisoniano in
rapporto con l'ipersecrezione ipofisaria (correlati­
va) di ACTH e di MSH.
Le principali varianti cliniche sono:
1. la sindrome di Debré-Fibiger, dovuta a deficit
completo di C-21-idrossüasi, caratterizzata da per­
dita di sali per aumento considerevole della
natriuria legato ad insufficiente produzione di
aldosterone; di questa forma si conoscono una
variante conclamata propria del neonato, che si
accompagna ai gradi più accentuati di mascoli-
nizzazione (caratterizzata da anoressia, vomito,
diarrea, astenia profonda, disidratazione, perdi­
ta rapida di peso, ipotermia, collasso cardiocir­
colatorio); ed una variante latente, che può esse­
re sostenuta anche da deficit di 3-beta-ol-deidroge-
nasi (caratterizzata da turbe discrete dell'equili­
brio idrico-salino che occasionalmente possono
aggravarsi come complicanza di altri quadri
morbosi);
2. la forma con ipertensione arteriosa, dovuta a
iperproduzione di desossicorticosterone, soste­
nuta da deficit di C-ll-idrossilasi e accompagnata
da segni meno pronunciati di virilizzazione;
3^ la forma con ipoglicemia (per insufficiente pro­
duzione di corticoidi glicoattivi) con aumentata
sensibilità all'insulina, caratterizzata da vomito
e collasso cardiovascolare con perdita di
coscienza.
Sindromi adrenogenitali acquisite. Vengono
distinte, per le particolarità dei quadri anatomocli­
nici, in forme infantili e forme dell'età adulta:
1. Accanto alla forma congenita si descrive una
sindrome adrenogenitale infantile acquisita, del
tutto eccezionale, che si manifesta precocemente
entro il secondo-terzo anno di vita (nel 50% circa
7 9 2 £ Corteccia surrenale
dei casi anche al di sotto dei 2 anni), soprattutto
nelle bambine. Questa forma è causata da neo­
plasie surrenaliche funzionanti, più spesso mali­
gne, o da iperplasia bilaterale delle ghiandole
dipendente da patologia del sistema ipotalamo-
ipofisario. La sintomatologia è caratterizzata da
virilizzazione con sviluppo deir apparato pilife­
ro molto pronunciato, modificazione del tono
muscolare e, inizialmente, crescita ossea accele­
rata. Inoltre nelle forme neoplastiche maligne,
l'eventuale ipersecrezione di steroidi ad azione
anabolizzante può causare ritardo nella diagno­
si per la mancanza dell'astenia e sopratutto della
perdita di peso. È frequente anche la comparsa
di ipertensione arteriosa e, nelle forme ipofisa-
rie, di manifestazioni di tipo cushinghiano non­
ché di pigmentazione cutanea. Inoltre, nella
femmina, all'atto dello sviluppo puberale, si
manifestano ipertrofia del clitoride e delle gran­
di labbra con amenorrea primaria, mentre nel
maschio si ha pseudopubertà precoce con
macrogenitosomia dei genitali esterni (testicoli e
prostata tuttavia rimangono di tipo infantile).
2. La sindrome adrenogenitale acquisita dell'adul­
to è sostenuta, come la forma precedente, da
tumori surrenalici funzionanti oppure da iperplasie
corticali bilaterali secementi steroidi androgeni.
Predilige il sesso femminile che risulta colpito
nei 3/4 circa dei casi; frequente è anche l'iperin-
crezione di glicocorticoidi e, più raramente, di
mineralcorticoidi. Il quadro clinico, meglio evi­
denziabile nella donna, si manifesta dapprima
con sintomi di defemminilizzazione (regressio­
ne progressiva dei caratteri sessuali secondari
femminili) e poi con virilizzazione (sviluppo
eccessivo dell'apparato pilifero che assume la
distribuzione caratteristica del sesso maschile,
con associate acne, caduta dei capelli nelle zone
temporali, tonalità profonda della voce, aumen­
to delle masse muscolari, ipotrofia delle mam­
melle, atrofia dell'utero, amenorrea secondaria,
ipertrofia del clitoride; nel maschio la sintoma­
tologia endocrina è molto meno appariscente o
del tutto inapparente. L'escrezione urinaria di
17-chetosteroidi, soprattutto di DHEA (deidroe-
piandrosterone), è molto elevata e supera spesso
il valore di 200 mg nelle 24 ore.
Ipercorticoidismo a prevalente secrezione
estrogena
Comprende forme, estremamente rare, sostenu­
te da neoplasie surrenaliche funzionanti in senso
femminilizzante; a tutt'oggi ne sono noti circa una
cinquantina di casi, riguardanti per la quasi totalità
soggetti di sesso maschile in età compresa tra 20 e
40 anni. Il tumore è di solito monolaterale, molto
voluminoso e altamente maligno con spiccata ten­
denza alla metastatizzazione a distanza (al fegato,
ai polmoni, alle ossa, ai linfonodi); il surrene con­
trolaterale ha aspetto regolare. Il quadro clinico è
caratterizzato dalla comparsa di ginecomastia vera,
con i caratteri della mammella femminile postpube­
rale, oltre che da altri segni di femminilizzazione, in
genere limitati alla rallentata crescita della barba e
alla distribuzione di tipo femminile del tessuto adi­
poso, mentre l'atrofia testicolare e l'azoospermia
sono quasi eccezionali; il tasso urinario di estrogeni
risulta particolarmente elevato, (attorno a 100
microgrammi nelle 24 ore).
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6.9
Midollare surrenale
| Cenni di anatomia e di istologia
La midollare del surrene deriva dal neuroepite­
lio delle creste neurali. Le cellule neuroectodermi-
che primitive, provenienti dal neuroepitelio delle
creste neurali, penetrano airinterno della corteccia
fetale: qui proliferano e si differenziano assumendo
i caratteri e le proprietà biologiche dei feocromociti.
La loro citogenesi procede per tutta la vita fetale e
per i primi anni della vita extrauterina. Nel feto le
cellule cromaffini sono maggiormente rappresenta­
te nelle masse pregangliari periaortiche (organo di
Zuckerkandl). Dagli elementi della cresta neurale
derivano anche le cellule gangliari del sistema nervo­
so simpatico attraverso una fase maturativa inter­
media costituita dai simpatoblasti (neuroblasti).
La midollare surrenale, completamente circondata
dalla sostanza corticale, si distingue da questa per il
colorito bruno-grigiastro (nel cadavere è spesso col­
liquata per fenomeni autolitici) ed ha la proprietà di’
fissare elettivamente i sali di cromo (reazione di
Henle), assumendo un colorito bruno: il fenomeno
(icromaffinità) è dovuto all'ossidazione dei sali di
cromo da parte delle catecolamine presenti nel cito­
plasma delle cellule della midollare con formazione
del pigmento bruno distintivo. Il termine di feocro­
mociti, assegnato a questi stessi elementi, deriva
appunto dalla colorazione bruna (feocromo è il pig­
mento bruno delle alghe feoficee). Analogamente,
le cellule della midollare fissano anche l'acido
osmico (reazione di Mulon) e il nitrato di argento
(reazione di Ogata). Il tessuto midollare costituisce
circa da 1/5 a 1/10 della massa dei stirreni ed il suo
peso varia, a seconda del grado di attivazione fun­
zionale, tra g 0,4 e g 1,2. Istologicamente risulta for­
mato da cordoni di cellule disposte in due strati che
poggiano direttamente sulla parete di capillari
sinusoidali aventi decorso irregolare e lume molto
ampio. Nei comuni preparati fissati in formalina si
distinguono due citotipi: le cellule principali o di
tipo 1, neuroendocrine; e le cellule di tipo 2 o cellu­
le di supporto o satelliti, disposte alla periferia dei
cordoni midollari ed evidenziabili immunoistochi-
micamente con la proteina S-100. Occasionalmente
Midollare
surrenale
e paragangli
L. Cavazzini, L. Mariuzzi, G.M. Mariuzzi
è rinvenibile un terzo citotipo dotato di abbondan­
te citoplasma omogeneo, eosinofilo e di nucleo
ipercromico: le cellule oncocitarie. Al microscopio
elettronico le cellule principali neuroendocrine ven­
gono distinte in due tipi in base ai caratteri delle
granulazioni citoplasmatiche, potendo contenere
granuli molto piccoli (50 nm circa) e poco densi
(cellule chiare), oppure granuli più grossi (200-300
nm), più densi, osmiofili (cellule scure); è stato
anche dimostrato che queste ultime contengono in
prevalenza noradrenalina mentre le prime conten­
gono adrenalina (De Robertis e Sabatini, 1960;
Coupland, 1965).
Le catecolamine, prodotte dalle cellule principa­
li, si legano (come complesso con ATP e proteine)
alle granulazioni, che rappresentano le strutture di
supporto specifiche. Una certa quota di catecolami­
ne tuttavia, circa il 10-30%, si trova libera nel citopla­
sma. Con tecniche immunoistochimiche le cellule
principali della midollare surrenale vengono identi­
ficate da marcatori come la cromogranina, la sinap-
tofisina e l'enolasi neurono specifica (NSE) (Fig. 1).
Citochimicamente sono individuabili anche gli enzi­
mi che partecipano alla -sintesi delle catecolamine,
come la dopamina-idrossilasi nelle cellule che sinte­
tizzano la noradrenalina, e la femletanolamina-N-
metiltransferasi nelle cellule che provvedono alla
conversione della noradrenalina in adrenalina.
| Cenni di fisiologia
La midollare surrenale fa parte del sistema ner­
voso autonomo simpatico, sistema neuroendocrino
analogo aU'ipotalamo, addetto al mantenimento
continuo dell'omeostasi delLorganismo tanto nella
normalità che negli adeguamenti richiesti dalle
condizioni di emergenza e di stress in particolare. Il
sistema simpatico è costituito dai neuroni pregan­
gliari localizzati nelle corna intermedio-laterali del
midollo spinale, nel suo tratto toracoiombare. Que­
sti neuroni sono connessi, per via nervosa, tramite
le fibre pregangliari, con i neuroni postgangliari dei
gangli simpatici para- e pre-vertebrali, ed anche
con la midollare del surrene.
7 9 6 '■ Midollare surrenale e paragangli

Fig. 1 - Ghiandola midollare surrenaiìca: a) aspetto istologico normale (Em eos, 40X); b) colorazione bicromato-Giemsa; c) reazio­
ne immunoistochimica per cromogranina; a) microfoiograria elettronica che evidenzia la presenza di granuli elettrondensi sede di
immagazzinamento delle catecolamine.

Le cellule cromaffini della midollare, nell'attua­
zione delle risposte neurovegetative e neuroendo­
crine, sono assimilabili ai neuroni postgangliari dei
gangli simpatici. Risposte che consistono nella
secrezione delle catecolamine: adrenalina da parte
delle cellule cromaffini della midollare, e noradre­
nalina, prodotta ed accumulata per oltre il 90%, nei
neuroni postgangliari dei gangli simpatici. U adre­
nalina, (AD) o epinefrina è un ormone vero e pro­
prio; la noradrenalina (NAD) o norepinefrina, al
contrario, è da considerare un neurotrasmettitore
che, liberato dalle terminazioni assoniche dei neu­
roni simpatici post-gangliari, agisce sulle cellule
bersaglio da questi innervate.
La biosintesi di AD e NAD, avviene attraverso
tappe successive, essenzialmente a partire dagli
aminoacidi fenilalanina e tirosina: l'apporto esoge­
no di tirosina sembra comunque rivestire maggiore
importanza, dal momento che la sintesi delle cate­
colamine avviene anche nei casi di oligofrenia fenil-
piruvica in misura pressoché normale. La prima
tappa comporta la trasformazione della tirosina, ad
opera di una tirosinoidrossilasi, in 3,4 diidrossifeni-
lalanina e questa viene quindi decarbossilata con
formazione di dopam in a (3,4-diidrossifeniletilami-
na) per effetto, della DOPA-decarbossilasi. La dopa­
mina viene infine convertita in noradrenalina per
l'intervento della dopamina-beta-ossidasi. La tra­
sformazione della noradrenalina in adrenalina,
catalizzata dall'enzima feniletanolamina-N-metil-
transferasi, è la sola tappa specifica possibile alla
midollare del surrene.
Nell'uomo la produzione giornaliera di cateco­
lamine surrenaliche è di mg 6-10 in media, essendo
prevalente la sintesi di NA (circa il 90%). Le concen­
trazioni piasmatiche di adrenalina, e pertanto gli
effetti specifici sui tessuti bersaglio, variano ampia­
mente e continuamente in rapporto alle condizioni
fisiologiche e fisiopatologiche. In condizioni di
riposo ed in posizione supina le concentrazioni
medie di aggirano intorno ai 50 pg/ml. Gli effetti
endocrini e metabolici si attuano solo con tassi defi­
niti di concentrazione plasmatici o tassi-soglia: l'in­
cremento della frequenza cardiaca si realizza a con­
centrazioni comprese tra 50 e 100 pg/ml; la lipolisi
e l'aumento della P.A., tra 75 e 125 pg/mi; l'ipergli-
cemia e la chetogenesi, tra 150 e 200 pg/mi; la sop­
pressione della secrezione insulinica, per concen­
trazioni superiori ai 400 pg/ml. Le attività endocri­
ne deU'adrenalina sono funzione della clearance
metabolica dell'ormone e dello stato di attività fun­
zionale dei recettori a livello dei tessuti bersaglio.
Adrenalina e noradrenalina sono rapidamente
rimosse dal circolo mediante un meccanismo di
riassorbimento da parte dei neuroni simpatici post­
gangliari (uptake 1), quindi vengono immagazzina­
te dalle cellule bersaglio extraneuronali e rapida­
mente metabolizzate (uptake 2). Dopo l'uptake 2 le
catecolamine vengono catabolizzate dapprima con
formazione di metadrenalina e di normetadrenali-
Midollare surrenale: Cenni di fisiologia ^ 7 9 7
na ad opera della catecol-O-metiltransferasi
(COMT), e quindi catalizzate dalla monoaminossi-
dasi (MAO) in acido vanilmandelico che viene
escreto con le urine nella quantità di mg 1-7 nelle 24
ore. Altra via di degradazione metabolica, caratteri­
stica del tessuto cerebrale, è rappresentata dalla for­
mazione di acido diidrossivanilmandelico a partire
dalle catecolamine per effetto della MAO. In picco­
le quantità le catecolamine vengono escrete nelle
urine anche come metossi-composti e, in minima
misura, libere. La clearance metabolica è accelerata
da elevate concentrazioni piasmatiche di catecola­
mine. L'uptake 1 è un sistema ad alta affinità per la
noradrenalina, mentre l'uptake 2 ha maggiore affi­
nità per l'adrenalina.
Gli effetti biologici - le azioni metaboliche - degli
ormoni medullo-surrenalici si attuano per il trami­
te di due tipi fondamentali di recettori periferici
(recettori adrenergici), situati a livello delle mem­
brane cellulari: i recettori a lfa (a l e <x2), sensibili
all'adrenalina e alla noradrenalina, collegati essen­
zialmente con funzioni eccitatrici (ad eccezione
della muscolatura liscia dell'intestino, che viene
rilassata), ed i recettori beta, (pi, (32, P3), più sensi­
bili’aH'adrenalina (soprattutto il P2), con funzioni
inibitrici (tranne quella di stimolazione esercitata
sul miocardio) e con attività metaboliche. La secre­
zione di noradrenalina è controllata dai recettori
dopaminergici, recettori DA che esplicano anche
funzioni di vasodilatazione. I recettori periferici,
che mediano l'azione delle catecolamine, agiscono
grazie a reazioni enzimatiche che iniziano a livello
del sistema adenilatociclasi-AMP ciclico, con
aumento della sua concentrazione nel caso dei beta
(Sutherland e Robinson), e probabilmente con ridu­
zione dello stesso enzima nel caso degli alfa (Abe et
al.). La regolazione della funzione recettoriale
appartiene alle catecolamine stesse. In linea genera­
le, una riduzione importante della liberazione delle
catecolamine si associa ad un aumento, nelle cellu­
le bersaglio, del numero dei recettori adrenergici, e
quindi della risposta alle catecolamine. Al contra­
rio, un significativo incremento della quota di cate­
colamine si associa ad una riduzione del numero
dei recettori e quindi ad una ridotta responsività.
L'effetto delle catecolamine sui recettori è bifasica:
all'inizio (da 30 a 60 minuti), all'aumento del nume­
ro dei recettori corrisponde incremento della rispo­
sta; in seguito (da 1 a 4 ore) si ha caduta del nume­
ro dei recettori. La modificazione della sensibilità
recettoriale, pertanto, tende ad amplificare inizial­
mente la risposta alle catecolamine liberate ed a
ridurla, invece, in un secondo tempo con un dupli­
ce meccanismo, di riduzione dei recettori adrener­
gici e di aumentata clearance metabolica.
La midollare surrenale, con il sistema nervoso
simpatico, forma un'unità funzionale integrata e
intercorrelata che, anatomicamente e funzionalmen­
te, è connessa anche con l'ipotalamo, il locus coeru-
leus, i nuclei della formazione reticolare del ponte, il
7 9 8 sì Midollare surrenale e paragangli
talamo dorsale, l'ippocampo, l'amigdala, la neocor­
teccia e la corteccia cerebellare. Questi rapporti spie­
gano il ruolo centrale del locus coeruleus e del siste­
ma simpatico-midollare nell'adeguamento delle
risposte nervose ed umorali allo stress ed agli adat­
tamenti neuroendocrini che ne conseguono. Il siste­
ma endocrino per converso controlla le risposte
umorali del complesso simpatico-midollare: il CRH
stimola i neuroni del locus coeruleus; la (5-endorfina
del nucleo arcuato esercita invece un'azione inibito­
ria. L'intreccio complesso delle correlazioni fra siste­
ma endocrino e sistema simpatico-midollare non
pare si possa considerare del tutto esplorato; tutta­
via, i dati disponibili confermano la grande com­
plessità dei meccanismi che governano l'omeostasi
compresi gli adeguamenti umorali e metabolici alle
variazioni causate da eventi o condizioni di signifi­
cativi perturbamenti, endogeni ed esogeni, e dallo
stress in particolare. I molteplici e complessi effetti
biologici degli ormoni medullo-surrenalici sono
mediati dalle diverse e distinte funzioni recettoriali,
già richiamate e situate a livello delle membrane
delle cellule dei molti organi e sistemi le cui attività
sono regolate dal sistema. La figura 2 illustra le
Struttura Enzima
CH j-CH-NH j
COOH
tirosina
tirosina idrossilasi
DOPA
Dopa decarbossilasi
Fig.2 - Biosintesi delle catecolamine. DOPA: diidrossifeniialani-
na; D^H: dopamina beta idrossilasi; PNMT: feniletanolamina-
N-metiltransferasi; PST: fenilsulfontransferasi.
tappe della secrezione delle catecolamine e la tabel­
la 1 gli effetti evocati dall'attivazione dei vari recet­
tori. Pertanto gli effetti delle catecolamine variano a
seconda della catecolamina liberata, ma anche del
tipo di recettore al quale si va a legare.
Gli effetti dell'adrenalina e della noradrenalina
si esplicano sull'emodinamica e sul metabolismo.
Gli effetti emodinamici sono rappresentati da un
aumento delle resistenze vascolari periferiche (vasi
viscerali), aumento della frequenza e della portata
cardiaca, stimolazione della liberazione di renina.
Questi effetti sono responsabili dell'omeostasi pres­
soria nella condizione di ortostatismo e in eventi
patologici come lo stress. L'acquisizione improvvi­
sa della stazione eretta riduce il ritorno venoso al
cuore. Tuttavia un riflesso nervoso simpatico, a par­
tenza dai barorecettori e mediato dal sistema nervo­
so centrale, aumenta il tono adrenergico (neuroni
post-gangliari) e stimola la liberazione di adrenali­
na dalla midollare, con conseguente aumento delle
resistenze periferiche vascolari che assicurano ade­
guati valori pressori. Questo tipo di attività è prin­
cipalmente dovuto alla noradrenalina prodotta dai
neuroni post-gangliari; infatti la surrenalectomia
bilaterale non comporta alterazioni dell'adegua-
mento omeostatico della pressione arteriosa, in
ortostatismo.
Gli effetti metabolici sono dovuti ad azione diret­
ta delLadrenalina sul metabolismo dei lipidi, delle
Sottotipi di recettori adrenergici e
principali effetti biologici
Tipo di recettore Principale effetto
J ®Vasocostrizione
j • Glicogenoiisi :
Inibizione deila secrezione
di noradrenalina
« Vasocostrizione muscolatura liscia vasale
• Inibizione delia attività nervosa simpatica
1Effetto inotropo e cronotropo positivo
>Lipolisi
* Broncodiiatazione
•vasodilatazione
•Glicogenoiisi
• Rilascio del miometrio e della
muscolatura liscia vasale
>Vasodilatazione renale, cerebrale,
mesenterica, coronàrica
1Inibizione transitoria dell'impulso
nervoso nei gangli simpatici
' Inibizione presinaptica della liberazione di
D* í > noradrenalina
1Inibizione della liberazione di prolattina
■ Vomito
 Midollare surrenale: Cenni d i fisiologia x 7 9 9

proteine e dei carboidrati nonché ad azioni indiret­ cale. Noduli di sostanza corticale sono di facile
te mediate attraverso modificazioni nella secrezio­ riscontro nel contesto del tessuto midollare.
ne di ormoni preposti all'omeostasi metabolica I disturbi di circolo ed i processi infiammatori della
come, ad esempio, l'insulina. L'adrenalina è un midollare hanno la stessa genesi e gli stessi caratte­
potente agente lipolitico ed è in grado di stimolare ri di quelli della corticale. Di riscontro raro possono
anche la chetogenesi, indipendentemente dall'au­ occasionalmente esitare in quadri sclerocalcifici
mento degli acidi grassi liberi forniti al fegato d a l­ (Fig. 3).
l'attività lipolitica. Le catecolamine inoltre riducono
i livelli plasmatici degli aminoacidi, in particolare
di quelli a catena ramificata. L'adrenalina determi­ W Processi iperplasfici
na iperglicemia sia per un'accelerata liberazione in
Le iperplasie della midollare surrenale sono
circolo di glucosio epatico (glicogenolisi e gluco-
quadri anatomo-patologici di recente definizione
neogenesi) sia per ridotta clearance di glucosio dal
che, come il feocromocitoma, possono causare
circolo. Inoltre inibisce il rilascio di insulina da
ipertensione arteriosa (Rudy et al., 1980) o fare parte
parte del pancreas. Gli effetti metabolici dell'adre­
nalina sono mediati dai recettori beta adrenergici, di una poliadenomatosi endocrina (MEN tipo HA e
mentre gli effetti indiretti, conseguenti all'inibizio­ IIB) o dei quadri patologico-clinici delle malattie di
ne della secrezione di insulina, sono mediati da Hippel-Lindau e di Von Recklinghausen. L'iperpla-
meccanismi alfa adrenergici. L'adrenalina svolge sia midollare si può riscontrare in soggetti con
un ruolo importante anche nei meccanismi di con­ fibrosi cistica associata ad aumento delle cateco­
troregolazione della glicemia in presenza di ipogli- lamine piasmatiche; in bambini deceduti con il
cemia secondaria ad eccesso di insulina: una ipogli- quadro della morte improvvisa, nell'ipertensione
cemia moderata indotta dall'insulina determina giovanile, nel Cushing e nella sindrome di Beckwith-
una liberazione di sostanze iperglicemizzanti (glu- Wiedemann (visceromegalia, gigantismo, macroglos-
cagone, adrenalina, cortisolo ed ormone della cre­ sia, deficit della parete addominale, esoftalmo ed
scita), tuttavia di queste sostanze solo il glucagone iperplasia corticosurrenale). L'iperplasia midollare,
sembra avere una importanza determinante nel nodulare o diffusa, è comunque e sempre bilaterale:
favorire il ripristino dei normali livelli glicemici. il quadro anatomopatologico si caratterizza per l'au-
Nell'uomo la controregolazione della glicemia
risulta normale quando è normale la secrezione di
glucagone mentre risulta parzialmente compro­
messa quando la secrezione di glucagone è stata
prevenuta mediante somministrazione di somato-
statina; risulta inoltre gravemente compromessa
dalla soppressione della secrezione di glucagone
combinata con la somministrazione di sostanze ad
azione bloccante adrenergica, ed è completamente
abolita dalla inibizione della secrezione di glucago­
ne in soggetti precedentemente sottoposti a surre-
nalectomia bilaterale. Sembra pertanto che la secre­
zione di glucagone sia essenziale nel ripristino di
livelli glicemici normali in corso di ipoglicemia e
che il potenziamento della secrezione combinata di
adrenalina sia in grado di compensare una secrezio­
ne di glucagone deficitaria. Quando vengano inibi­
te contemporaneamente la secrezione di glucagone
e di adrenalina il ripristino di livelli glicemici nor­
mali non si realizza. Quindi l'adrenalina non espli­
ca azioni vitali nel soggetto sano ed un deficit di
questo ormone non sembra determinare particolari
sindromi cliniche. Verosimilmente l'assenza di
adrenalina rende solo più torpide le risposte di
adattamento dell'organismo allo stress.

H Apiasia, ipoplasia, disturbi

di circolo, infiammazioni
Aplasia ed ipoplasia della midollare surrenalica Fig.3 - Midollare surrenale di uomo di 22 anni: diffusi fenome­
sono reperti del tutto eccezionali e non obbligato­ ni sclerocalcifid sostituiscono completamente i cordoni della
riamente associati con analoghe lesioni della corti­ midollare (Em eos, 70X}.
800 S Midollare surrenale e paragangli

mento della massa midollare (Fig. 4), apprezzabile
anche in distretti dei surreni nei quali di norma non
è rappresentata, come nella regione della coda.
Dalle iperplasie della midollare possono derivare
veri feocromocitomi (Camey et a l, 1976) che difficil­
mente possono essere diagnosticati nelle fasi iniziali
del loro sviluppo. Di difficile identificazione nelle
fasi iniziali, quando conclamata l'iperplasia non
offre criteri microscopici precisi per una diagnosi
differenziale nei confronti dei tumori anche se alcu­
ni caratteri come la vacuolizzazione citoplasmatica,
l'aumento del contenuto di gocce colloidi nel cito­
plasma e l'aspetto nodulare nella midollare depon­
gono per l'iperplasia, mentre altri caratteri come il
gigantismo nucleare ed il pleomorfismo cellulare
sono più propri delle neoplasie, restando la bilatera­
lità il criterio più sicuro.
patiche extrasurrenaliche, considerando che tutti
derivano dalle cellule della cresta neurale, sarebbe
necessario definire ogni neoplasia riscontrata per le
sue proprietà biologiche attuali: in dettaglio, sulla
base del prodotto di secrezione e del quadro clinico.
Proprietà biologiche della neoplasia che dipendo­
no, non tanto dalla sede di insorgenza, quanto piut­
tosto dal grado di differenziazione che condiziona
la natura della sintesi. Così le neoplasie più imma­
ture, se secernenti, producono metaboliti precurso­
ri delle catecolamine (ad es. acido vardlmandelico i
neuroblastomi), mentre le neoplasie più differen­
ziate secernono di norma catecolamine. Questi fatti
rendono irrinunciabile la ricerca di eventuali attivi­
tà secretive e la determinazione, anche quantitativa,
del secreto prodotto, quando la secrezione sia stata
identificata.

B Tumori Tumori della serie simpatica

I neuroblasti, di derivazione dai tronchi ganglia­
Il tessuto midollare, fondamentalmente costitui­ri simpatici paravertebrali, migrano, durante lo svi­
to da due serie cellulari^ può dare origine a due luppo fetale, nei surreni per generarvi le popolazio­
distinte proliferazioni neoplastiche: a) i tumori della ni cellulari della midollare. In questa sede la proli­
serie cromajfine (feocromocitomi), che rappresentano ferazione dei neuroblasti assume carattere nodula­
le neoplasie medullo-surrenaliche di maggior rilie­ re, acquisendo i noduli la massima evidenza verso
vo clinico-patologico; b) i tumori della serie simpatica la ventesima settimana per poi regredire gradual­
(dei quali la midollare costituisce la sede più fre­ mente. È anche possibile la persistenza di qualche
quente). nodulo isolato che assume i caratteri di lesione neo­
La distinzione dei vari tipi di tumore è fondata plastica, neuroblastomi surrenalici in situ. L'evento
su criteri embriogenetici secondo lo schema ripor­ è più frequente nei maschi. Sono lesioni che, nell'ul­
tato (Fig. 5), tenendo tuttavia presente che sono teriore sviluppo del feto, subiscono, modificazioni
possibili e note forme di transizione, soprattutto per lo più involutive, ma anche maturative, assu­
per i tipi meno differenziati e considerando che il mendo le cellule costituenti i caratteri morfocitochi-
criterio dell'attività funzionale non è assoluto, mici di elementi progressivamente differenziati.
potendosi riscontrare tumori di sicura genesi sim­ Tuttavia possono dare origine a neoplasie: i neuro­
patica con attività di sintesi delle catecolamine e blastomi, che rappresentano le forme più indiffe­
tumori paragangliari sprovvisti di tale attività o che renziate, i ganglioneuroblastomi, ed i ganglioneu-
la posseggono in minimo grado. Infatti, se nella romi che sono le forme più mature.
pratica si definiscono feocromocitomi i tumori N euroblastom a. E neoplasia di riscontro relati­
secernenti della midollare, e neuroblastomi e gan- vamente frequente nelle prime età della vita, rap­
glioneuromi quelli che originano da strutture sim­ presentando la neoplasia extracranica più frequen-

Fig. 4- Iperplasia sumendica in ragazzo di 15 anni portatore

di M EN 2a : aspetto macroscopico (a) e istologico (b).

NEUROBLASTOMA
^ StMPATOGONIO
NEUROBLASTOMA
NEUROBLASTO
i
GANGLiONEUROBLASTOMA
GANGLIONEUROMA
CELLULA GANGLIARE
F ig .5 -R a p p resenfazione schematica del percorso differenziativo delle cellule gangliari simpatiche e dei feocromociti ed istogene-
si delle neoplasie medullosurrenaliche della serie cromaffine e della serie rteuroblastica.
te prima del 4° anno di vita. L'eventuale sospetto
diagnostico in clinica può trovare conferma dalla
valutazione del tasso serico o urinario dei citati
metaboliti delle catecolamine, che risultano innal­
zati. In una elevata percentuale (circa l'80%), è
appunto documentabile Fattività di sintesi delle
catecolamine per l'aumento in circolo di loro pre­
cursori e di loro metaboliti come dopamina, acido
vanilmandelico, acido omovandelico i quali tutta­
via, solo eccezionalmente, generano segni clinici
(ipertensione). Proprietà endocrina questa di valore
significativo nella diagnosi differenziale del neuro­
blastoma simpatico rispetto a tumori morfologica­
mente simili come il sarcoma di Ewing ed il linfo­
sarcoma. L'escrezione urinaria di acido 4-idrossi-3-
metossi-vanilmandelico (HMMA) è costantemente
aumentata nelle forme metastatizzate.
I neuroblastomi, oltre che nei surreni (40%), pos­
sono originare, nello spazio retroperitoneale e para­
vertebrale, in sede addominale (25%), nel mediasti­
no posteriore (15%) e nella regione cervicale (5%),
ma anche nel cavo orale, nel rinofaringe, nei seni
etmoidali (estesioneuroblastoma o neuroblastoma
olfattorio), nei seni e nelle ossa mascellari e nella
regione sacrococcigea, in rapporto alla presenza di
strutture gangliari.
II tumore sembra preferire il sesso maschile e col­
pisce di regola l'infanzia, nei primi anni di vita in
Midollare surrenale: Tumori & 8 0 1
FEOCROMOBLASTO
FEOCROMOBLASTOMA?
FEOCROMOCITOMA
FEOCROMOCITO
particolare, manifestandosi nel 45% circa dei casi
entro il primo anno. Sono tuttavia noti riscontri di
queste forme anche in soggetti adulti così come
sono stati riportati neuroblastomi congeniti (Evans,
1965), talvolta con metastasi placentari (Strauss e
Driscoll, 1964). Occasionalmente la neoplasia, in
questo caso bilaterale o con localizzazioni multiple
extrasurrenaliche, ha carattere eredofamiliare.
Quasi tutti i casi che si manifestano nel primo anno
di vita originano dalla midollare; quelli a localizza­
zione extra-addominale, oltre ad essere più frequen­
ti, insorgono in età relativamente più avanzata.
Macroscopicamente, raggiunge dimensioni
anche notevoli (fino a 10 cm), ha modesta consi­
stenza, colorito grigio chiaro, e presenta aree necro­
tiche ed emorragiche, e calcificazioni nel 50% circa
dei casi. Il quadro microscopico è composto da pic­
cole cellule rotonde e monomorfe (rappresentando
il più tipico tra gli smali blue celi tumors dell'infan­
zia) dotate di scarso citoplasma a contorni maldefi­
niti, talvolta contenente glicogeno, organizzate in
lobuli di dimensioni variabili con supporto stroma-
le esile, riccamente vascolarizzato, nel cui contesto
possono essere talora dimostrate rare cellule di
Schwann. I nuclei sono piccoli con apparato nucleo-
lare inapparente; le mitosi sono variamente nume­
rose (maggiormente nelle forme diploidi); anche
l'indice di attività proliferativa (valutato immunoi-
8 0 2 ' : Midollare surrenale e paragangli
stochimicamente con Ki-67 o con PCNA) è variabi­
le (da 0 a 80%); numerosi sono gli aspetti di cario-
ressi, tanto che viene utilizzato anche Vindice mitoti-
co-carioressico (prognosi sfavorevole con valori
>200/5000 cellule). Patognomoniche sono le rosette
simpatoblastiche (rosette tipo Homer Wright), costi­
tuite da una corona continua di elementi Mastici,
anche disposti in più file, attorno ad un'area centra­
le acidofila costituita dagli esili filamenti nervosi
provenienti dai simpatoblasti (Fig. 6). Frammiste ai
neuroblasti immaturi, si possono trovare cellule più
differenziate. Istologicamente, infatti, i neuroblasto­
mi vengono distinti in form e indifferenziate, forme
scarsamente differenziate e form e differenzianti in base
alla ricchezza del materiale neurofibrillare (neuro­
pilo) e alla percentuale delle cellule di Schwann che
accompagnano i fenomeni maturativi. Nelle forme
indifferenziate il tumore risulta costituito da ele­
menti linfocitosimili, fittamente disposti in cordoni,
con aspetti simil-linfomatosi, dotati di nucleo iper-
cromico e di citoplasma molto scarso e maldefinito,
caratteri che richiamano i simpatogoni derivati
dalle cellule della cresta, neurale nelle primissime
fasi deirem briogenesi (simpatogonioma). Nelle
forme differenzianti, la maturazione in elementi
Fig. 6 - Quadro istologico di neurobiastoma surrenalico con
caratteristiche rosette. Bambina di 9 anni con metastasi ossee
multiple (Em eos, 150X).
gangliari, può essere colta dall'aumento volumetri­
co delle cellule, dall'espansione del citoplasma,
dalla morfologia del nucleo che assume aspetto
vescicoloso, dall'attivazione dell'apparato nucleo-
lare e dalla presenza di cellule gangliari ben diffe­
renziate (in numero almeno pari o superiore al 5%).
Al microscopio elettronico si rinvengono granuli di
secrezione citoplasmatici caratteristici delle cellule
medullosurrenaliche e terminazioni sinaptiche. I
neuroblasti presentano reattività immunoistochi-
mica per i marcatori delle cellule neuroendocrine,
come la sinaptofisina e l'enolasi neurono-specifica
(NSE), mentre la positività per la cromogranina A è
variabile e spesso irregolarmente distribuita.
Il neurobiastoma è geneticamente caratterizzato
da diverse alterazioni con significato prognostico
peggiorativo. Caratteristica è l'amplificazione del-
l'oncogene N-myc (MYCN) localizzato in 2p24,
osservabile nel 25-30% dei casi ed associata alla pre­
senza di doppi minuti frammenti cromosomici
(DM, doublé minute chromosomes) o di una regione
omogenea (HSR, homogeneous staining region) inte­
grata in un altro autosoma (più spesso nei cromoso­
mi 4, 9, 13). Altre alterazioni genetiche frequenti
sono: la delezione di parte del braccio corto del cro­
mosoma 1 (del lp 36.1-2), ove è sospettato il locus
di un gene oncosoppressore, o la perdita di eterozi-
gosi in lp36 (30-40% dei casi); la delezione allelica
di l l q (30-50%); il gain (trisomia) di 17q (50%);
ancora, la perdita di funzione (e di espressione) di
un recettore del NGF, il TrkA. Anche la ploidia del
tumore riveste significato prognostico essendo le
forme diploidi, peridiploidi o peritetraploidi a pro­
gnosi peggiore e quelle iperdipIoidi e peritripIoidi a
prognosi più favorevole.
E neoplasia maligna molto aggressiva, facilmen­
te metastatizzante (ai linfonodi regionali, al fegato,
ai polmoni, al midollo emopoietico e alle ossa, dove
le metastasi tendono a localizzarsi simmetricamen­
te), tuttavia molto sensibile tanto ai chemioterapici
che alle radiazioni ionizzanti. Si distinguono quadri
anatomoclirdci diversi a seconda dell'entità e della
diffusione delle metastasi: la sindrome di Pepper,
osservabile nei neonati della età media di 12 mesi
(Scott et al.), caratterizzata da cospicuo interessa­
mento metastatico del fegato con epatomegalia
anitterica, anascitogena; la sindrome di Hutchinson,
osservabile nei bambini di età media di sei anni,
con metastasi ossee, particolarmente al cranio con
ingrossamento del capo, esoftalmo, disturbi visivi
fino alla cecità e segni di ipertensione endocranica;
la sindrome di Esser Herving, che differisce dalla
forma precedente per l'interessamento diffuso dello
scheletro e secondaria grave anemia aplastica.
La prognosi è correlata, oltre che allo stadio
(Tab. 2) anche all'età ed ai parametri biologici e cito-
genetici: pertanto può essere buona nei bambini di
età inferiore o pari ad un anno; negli stadi 1, 2A, e
2B; con un quadro istologico caratterizzato da
aspetti di differenziazione (ricco di stroma schwan-
 Midollare surrenale: Tumori & 8 0 3

Itflìjfe fflS i Stadìazione de! neuroblastoma

Tumore localizzato confinato all'area di insorgenza, resecabile completamente;

STAD IO ! linfonodi locoregionali omo- e contro-laterali istologicamente negativi,
incidenza 5% Sopravvivenza >90%

Tumore monolaterale, non interamente resecabile;

S TA D IO HA linfonodi iocoregionali omo- e contro-laterali istologicamente negativi.
incidenza 5% Sopravvivenza 80%

Tumore monolaterale, resecabile completamente o incompletamente;

S TA D IO 1IB linfonodi locoregionali omolaterali metastatici e contro-laterali istologicamente negativi.
Incidenza 5% Sopravvivenza 70%

Tumore esteso oltre la linea mediana con o senza metastasi linfonodali;

Tumore monolaterale con metastasi ai linfonodi controlaterali;
STAD IO HI
Tumore bilaterale con linfonodi negativi bilateralmente.
Incidenza 25% Sopravvivenza 40-70%
Tumore con disseminazione metastatica ai linfonodi a distanza, all'osso, al midollo osseo, al fegato e ad
altri organi.
STA D IO ÍV Incidenza 60% Sopravvivenza >60% età < 1 anno
20% Ira 1 e 2 anni
10% oltre i 2 anni
Tumore localizzato monolaterale con disseminazione metastatica limitata al fegato, alla pelle e al midollo
STAD IO IV-S osseo.
Incidenza 5% Sopravvivenza >80%

Brodeur G.M., Seeger R.C., Barreft A. et al.: International criteria for diagnosis, staging and response to treatment in patients with neuro­
blastoma. J.Clin.Oncol., 6:1874-81, 1988.
Philip T,: Overview of current treatment of neuroblastoma. Am.J.Ped.Hematol.Oncol., 14:97-102, 1992

niano) e da basso indice mitotico (<10/10HPF); con
assetto cromosomico aneuploide; in assenza di alte­
razioni genetiche. Parametri prognostici sfavorevo­
li sono Finnalzamento della ferritinemia e valori di
latticodeidrogenasi serica superiori a 1500 U/ml.
Va ricordato tuttavia che, in oltre il 70% dei casi, al
momento della diagnosi, sono già presenti metasta­
si a distanza. In una parte dei casi il tumore può
avere regressione spontanea, per citolisi, per massi­
vi fenomeni di necrosi, oppure per gli eventi matu­
rativi, verso il ganglioneuroma, già richiamati.
Nella regressione della neoplasia è possibile che
una qualche importanza abbia la risposta immuni­
taria, umorale e cellulare.
Ganglioneuroblastoma. Comprende i tumori a
struttura neuroblastomatosa nei quali sono presen­
ti elementi cellulari in varie fasi di differenziazio­
ne, cellule gangliari mature ed una maggiore quan­
tità nello stroma di cellule di Schwann con reattivi­
tà immunoistochimica per la proteina S-100.1 gan-
glioneuroblastomi compaiono più frequentemente
nella fanciullezza e neiradolescenza, piuLlosto che
nella prima infanzia come accade per i neurobla­
stomi, ed originano, solo nel 30-50% circa dei casi,
dalla midollare del surrene, essendo più frequenti
le localizzazioni extrasurrenaliche come il media­
stino posteriore ed il retroperitoneo. Possono sinte­
tizzare e secernere catecolamine e loro metaboliti,
causando anche ipertensione. Macroscopicamente,
il tumore si presenta come massa rotondeggiante
che può raggiungere anche dimensioni ragguarde­
voli, più o meno completamente rivestita da capsu­
la, con aspetto omogeneo al taglio, di consistenza
più sostenuta rispetto ai neuroblastomi; frequenti
le calcificazioni. L/aspetto istologico è variabile a
seconda dell'entità della quota di cellule indiffe­
renziate e della loro tendenza o meno a differen­
ziarsi in cellule gangliari simpatiche. Si distinguo­
no due forme istologiche di ganglioneuroblastoma:
imperfetto ed immaturo.
Il ganglioneuroblastoma imperfetto è quadro pleo-
morfo per la presenza di diverse fasi di maturazio­
ne neuronaie; oltre che da elementi di tipo neuro-
blastico, il tumore è, pertanto, costituito da cellule
fusiformi, piuttosto voluminose, con citoplasma
amfofilo abbondante, provviste di uno o due nuclei
vescicolosi e nucleolati; le cellule neoplastiche costi­
tuiscono formazioni di tipo globulare, tra loro sepa­
rate da stroma fibrillare in cui sono frequentemente
visibili piccoli depositi di sali di calcio; cellule che
vengono considerate precursori, variamente diffe­
renziati, delle cellule gangliari.
804 ì Midollare surrenale e paragangli

Nel ganglioneuroblastoma immaturo invece la granuli di Nissl, e dai cui prolungamenti parto­
componente cellulare predominante è bene diffe­ no fibre amieliniche; le cellule gangliari mature
renziata nel senso delle cellule gangliari mature, ma sono distribuite irregolarmente o raggruppate in
sono costantemente presenti, sparsi o raggruppati ammassi separati da stroma fibrovascolare e da
in nidi, neuroblasti immaturi: nella diagnosi istolo­ fasci di cellule di Schwann variamente intreccia­
gica di ganglioneuroblastoma è perciò necessario ti (Figg. 7 e 8);
valutare anche l'eventualità di neuroblastomi infil­
b) il ganglioneuroma in maturazione, in cui, accanto a
tranti formazioni gangliari della catena simpatica.
cellule gangliari mature sono presenti elementi
Abbastanza raramente, circa in un quinto dei casi, i
con caratteri di immaturità caratterizzati da plu-
ganglioneuroblastomi (soprattutto di tipo imperfet­
rinucleazione con nucleoli molto evidenti; tal­
to) tendono a dare metastasi a distanza, che presen­
volta visibili anche cellule satelliti.
tano distribuzione e caratteri analoghi a quelli dei
neuroblastomi.
Ganglioneuroma. È una neoplasia benigna a
lento accrescimento che insorge, più frequentemen­
te, nei gangli simpatici retroperitoneali, mediastini-
ci e cervicali; le localizzazioni paravertebrali del
tumore possono talvolta presentare una componen­
te intracanalare, oltre a quella situata all'esterno ed
a ridosso degli archi vertebrali, realizzando caratte­
ristiche immagini a «clessidra». Ganglioneuromi
multipli possono insorgere anche nel tessuto sotto-
cutaneo in soggetti portatori di neurofibromatosi
(ni. di Recklinghausen).
Si riscontra generalmente neH'adolescenza o
nell'età adulta e può rappresentare spesso un reper­
to occasionale di autopsia; è raro neirinfanzia e
sembra prediligere il sesso femminile. Il tumore si
presenta come una massa sferoidale, ben capsulata,
di consistenza sostenuta e di dimensioni variabili
(occasionalmente considerevoli); la superficie di
sezione ha aspetto fascicolato e colorito biancastro o
grigio, mostra occasionalmente aree di necrosi con
immagini di degenerazione cistica, fenomeni emor­
ragici e depositi di sali di calcio. Istologicamente si
distinguono:
a) il ganglioneuroma maturo, che ripete grossolana­
mente la struttura dei gangli simpatici, essendo
composto da cellule gangliari molto volumino­
se, a morfologia piramidale, provviste di abbon­
dante citoplasma eosinofilo, in cui si apprezzano

Fig. 8 - Ganglioneuroma (stesso caso della figura precedente).

Fig. 7 - Ganglioneuroma surrenalico in bambino di 4 anni (Em Caratteristico aspetto delie cellule gangliari (a), fortemente reat­
eos, 75X). tive per NSE (b).

Tumori della serie cromaffine
F eocrom ocitom a (crom affinom a). I feocromocito
mi sono tumori rari ma non eccezionali: i casi noti
nella letteratura sono stati descritti per la maggior
parte negli ultimi anni, anche in relazione alle
migliorate possibilità diagnostiche e alla maggiore
conoscenza dell'entità morbosa. L'incidenza oggi sti­
mata è di circa 1/100.000 nella popolazione genera­
le, incidenza che sembra essere più elevata tra i sog­
getti ipertesi: circa lo 0,1-1% della popolazione iper-
tesa infatti, sarebbe portatrice di feocromocitoma. Il
tumore rappresenta un riscontro incidentale non
raro (tra il 2 e il 20%) nelle indagini diagnostiche ese­
guite sull'addome per altre cause (Bulow e Ahren,
2002). I due terzi dei feocromocitomi producono sia
adrenalina che noradrenalina mentre un terzo circa
produce solo noradrenalina (in genere i feocromoci­
tomi extrasurrenalici). In linea generale, l'entità dalla
secrezione di NAD supera quella delle ghiandole in
condizioni di normalità. Esiste anche una correlazio­
ne tra attività endocrina del tumore, escrezione uri­
naria di catecolamine e sintomatologia. La noradre­
nalina infatti esplica effetto ipertensivo con vasoco­
strizione delle arterie periferiche ed eventualmente
ipertensione, mentre l'adrenalina produce numerosi
altri effetti, come aumento della frequenza cardiaca e
del metabolismo basale, iperglicemia, stato ansioso,
caduta degli eosinofili in. circolo, vasodilatazione del grammi fino ad oltre il chilogrammo). Talvolta pos­
distretto splancnico. La produzione di catecolamine
è in relazione diretta con la massa del tumore e può
essere determinata con il rapporto tra l'escrezione
urinaria totale di catecolamine e dei loro metaboliti
(a. vanilmandelico, metadrenalina, normetadrenali-
na) nei confronti del contenuto in adrenalina e nora­ in pigmento adrenocromico per esposizione del tes­
drenalina del tumore: il rapporto perciò risulta deci­
samente più elevato nei casi in cui l'immagazzina­
mento di catecolamine nel tumore è più scarso, fatto
che si verifica più frequentemente nell'infanzia
(Rosenthal, 1966).
Il feocromocitoma è stato definito "tumore del
10%" perché, approssimativamente in questa pro­
porzione, questi tumori sono bilaterali, extrasurre­
nalici, colpiscono l'infanzia, sono presenti nel qua­
dro di una MEN (2A o 2B) ed hanno comportamen­
to maligno:
a) I feocromocitomi hanno sede nell'80-90% dei
casi nella midollare del surrene; nel 10% circa
dei casi sono bilaterali.
b) I feocromocitomi extrasurrenalici interessano
l'organo di Zuckerkandl, la zona paraaortica
(dall'arco fino all'altezza della biforcazione
addominale), le pareti della vescica e la piccola
pelvi. Almeno una parte dei meningiomi pleo-
morfi è costituita da feocromocitomi.
c) Di solito è colpita l'età media (tra i 20 e i 50 anni) cariopicnosi e carioressi. Questi ultimi aspetti, che
e solo il 5-10% delle osservazioni riguarda l'in­ possono essere associati con diffusione dei fram­
fanzia. Prima della pubertà il feocromocitoma è
più frequente nei maschi; alla pubertà si assiste
Midollare surrenale: Tumori ® 8 0 5
alla inversione di tale andamento, tendendo ad
aumentare l'incidenza nel sesso femminile,
verosimilmente in rapporto alla secrezione
estrogena. Nell'infanzia è anche più frequente
(circa il doppio) la comparsa di feocromocitomi
multipli, spesso bilaterali.
d) È nota da tempo l'osservazione di familiarità
(Danowski, 1962; Brown et al, 1966; Hermann e
Mornex, 1964), legata a difetti genetici dominan­
ti, ad alta penetranza. Le forme familiari com­
portano infatti, con frequenza, bilateralità della
neoplasia e l'associazione con quadri patologici
còme i tumori derivati dalla cresta neurale (neu­
rofibromi, ganglioneuromi, chemodectomi), con
il carcinoma midollare della tiroide (S. di Sipple)
nel quadro delle poliàdenomatosi endocrine
MEN 2a e 2b (mutazioni del gene RET si posso­
no riscontrare anche nelle forme sporadiche),
con la malattia di von Hippel-Lindau, con la
malattia di Recklinghausen, con la sindrome di
Sturge-Weber. Ancora, i feocromocitomi incido­
no nel 5% dei casi di neurofibromatosi e di altre
facomatosi.
Il tumore, più di frequente localizzato al surrene
di destra, è di solito capsulato, di consistenza soste­
nuta e di piccole dimensioni (diametro medio: cm
3-5; peso medio: g 90, con variazioni da pochi
sono essere presenti fenomeni necrotico-emorragici
o formazioni cistiche a contenuto emorragico/rara­
mente calcificazioni. Il colorito della superficie di
sezione è biancastro oppure bruno, colorito que­
st'ultimo dovuto all'ossidazione delle catecolamine
suto neoplástico all'aria (Fig. 9). La struttura istolo­
gica è molto variabile, anche in un singolo tumore,
potendosi osservare quadri istologici che ricordano
l'assetto cordonale ordinato della midollare norma­
le accanto a quadri dove il disegno cordonale è
molto irregolare, sia per la conformazione delle tra­
vate cellulari che per la presenza di aree di necrosi
e di emorragia di varia grandezza (Fig. 10). In que­
st'ultimo caso si possono realizzare immagini pseu­
doalveolari o similglomiche dovute rispettivamen­
te alla formazione di piccole emorragie che realiz­
zano strutture di tipo cavitario o all'isolamento di
nidi cellulari nel contesto di aree emorragiche. Le
alterazioni circolatorie conseguenti alle emorragie
comportano lesioni degenerativo-necrotiche simil
infartuali in cui il tessuto è caratteristicamente ricco
di catecolamine. Anche il quadro citologico è com ­
posito per l'associazione di elementi simili a quelli
normali, di cellule oncocitarie, più spesso di cellule
estremamente polimorfe con nuclei giganti, nonché
di cellule plurinucleate con frequenti immagini di
menti nucleari nel citoplasma ed in sede extracellu­
lare, sono affatto caratteristici dei tumori della
80ó «s Midollare surrenale e paragangli

tT|ii U |i ì H i ì ì n|i i ?i U i ÌJ |SH i j H $H n t J M »H111S11 i H i f *ì i i j i I ìi |ì M i j i

il 'Ai 'Ri ‘RI 7Ì Ri 91 ' ili
Fig. 9 - Feocromocitoma surrenalico in uomo di 53 anni con
ipertensione parossistica. Si noti il colorito bruno della neopla­
sia nei confronti del surrene normale (in alto).

midollare del surrene: vengono interpretati come

equivalenti di intenso ricambio cellulare, condizio­
ne che peraltro non trova riscontro oggettivo nel-
l'indice mitotico, in genere molto basso. Varietà a
parte è il feocromocitoma a piccole cellule finemen­
te granulate, considerato da Symington l'equiva­
lente di forma scarsamente differenziata. Sono stati
descritti infine rari casi di feocromocitomi a cellule
fusate, con struttura similsarcomatosa. Occasional­
mente, in sede pericapsulare o nel contesto della
capsula tumorale, è presente grasso bruno. I granu­
li cromaffini caratteristici sono evidenziabili, dopo
fissazione in soluzione di bicromato, con il metodo
di Schmorl o di Sevki-Giemsa oppure, su sezioni
criostatiche, con la tecnica della fluorescenza indot­
ta dalla formalina. Costante il riscontro di positivi­
tà per le cromogranine, la sinaptofisina, l'enolasi
neurono specifica (NSE) e per la tirosina-idrossilasi
(Fig. 11); i feocromocitomi sono immunoistochimi-
camente negativi per le citocheratine e per EMA
ma, a differenza dei tumori corticosurrenalici, rea­ Fig. 10 - Feocromocitoma (uomo di anni 50). Quadri istologici
giscono per CD 15 (Leu-Mi). Al microscopio elet­ dimostranti la stretta connessione con le strutture vascolari, l'am­
tronico sono dimostrabili granuli di adrenalina e di piezza del citoplasma e le caratteristiche nucleari.
 Midollare surrenale: Tumori & 8 0 7

Fig. 11 - Feocromocitoma in sindrome di Sipple (MEN 2 a) in donna di 35 anni. Aspetto finemente granulare delle cellule dopo rea­
zione immunoistochimica per cromogranina (b); positività più evidente di membrana per sinoptofisina (c), e citoplasmatica diffusa
per NSE (d).

noradrenalina. Infine le cellule neoplastiche posso­
no sintetizzare e secernere peptidi come le enJcefali-
ne, la somatosta tina, la calcitonina; è stata docu­
mentata anche iperproduzione di ACTH associata
con i segni del Cushing. La presenza di recettori di
superficie per la somatostatina nelle cellule tumora­
li riveste utilità pratica nella diagnostica strumenta­
le consentendo l'individuazione di neoplasie, anche
piccole, con la tecnica dello scanning con somato-
statina.
La varietà maligna del feocromocitoma (feocromo-
blastoma) non è universalmente riconosciuta (Mas-
808 & Midollare surrenale e paragangli
son); rappresenta il 10-15% dei feocromocitomi la
cui malignità trova documento certo nelle metasta­
si per via ematogena al fegato, ai polmoni e, soprat­
tutto alle ossa o, più raramente, linfatica con inte­
ressamento dei linfonodi regionali. La struttura
istologica è quella del feocromocitoma. Spesso,
nelle sedi metastatiche, le cellule neoplastiche per­
dono il carattere della cromaffinità. H feocromobla-
stoma non possiede caratteri microscopici che ne
consentano il riconoscimento certo. Infatti l'ipercro-
masia ed il polimorfismo nucleare (Fig. 12), con
aspetti similsarcomatosi a cellule fusate, il riscontro
di figure mitotiche, la presenza di necrosi confluen­
te, l'invasione vascolare e della capsula, sono carat­
teri riconoscibili anche in neoplasie con decorso
sicuramente beriigno. Comunque sono caratteri
morfologici che; quando riconoscibili in entità note­
vole, debbono suggerire un comportamento biolo­
gico sfavorevole, soprattutto quando prevalgano le
cellule di piccole dimensioni (Thompson, 2002). Le
forme maligne hanno in genere dimensioni mag­
giori rispetto alle forme benigne, con valori ponde­
rali anche superiori ai 700 g contro il peso medio
delle forme benigne che si aggira sui 150 g.
Tumori melanocitici
In rapporto con la capacità delle cellule di deri­
vazione dalla cresta neurale di sintetizzare pigmen-
Fig. 12 - Feocromocitoma maligno in uomo di 59 anni. Eviden­
te polimorfismo nucleare.
to melanico, è stata accolta la possibilità, peraltro
rarissima, di insorgenza, nella midollare surrenale,
di tumori melanocitici maligni che vanno differen­
ziati da feocromocitomi a ricco contenuto di lipofu-
scine (Dick et al,1955). Analoghe neoplasie sono state
riportate anche nei gangli simpatici (Fu et al, 1975).
I Quadri anafomoclimd
Un eccesso di adrenalina e noradrenalina, soste­
nuto da neoplasie della midollare del surrene (feo­
cromocitomi) o da neoplasie dei paragangli, produ­
ce quadri clinici di ipertensione parossistica e/o
continua: i tumori indifferenziati (neuroblastomi),
quando dotati di attività secernente, possono pro­
durre precursori delle catecolamine e, raramente,
•una o entrambe le catecolamine; i tumori secernen-
ti della serie simpatica producono in genere la sola
noradrenalina o i suoi precursori. I quadri clinici
prodotti da questi tumori sono correlati con la
quantità di catecolamine sintetizzate e secrete. In
linea generale e per sole esigenze di schematismo si
possono distinguere due quadri principali: quello
deiripertensione parossistica e quello della iperten­
sione permanente, in rapporto alle modalità di
secrezione, subcontinua o continua.
In genere si ritiene che i tumori di piccole
dimensioni, essendo dotati di un ricambio metabo­
lico più rapido (Laudat et ah), siano caratterizzati
da ima secrezione subcontinua, soprattutto di nora­
drenalina, mentre quelli più voluminosi, con ricam­
bio più lento, libererebbero una minore quantità dì
catecolamine in modo più continuo.
L'ipertensione parossistica si manifesta con
accessi di ipertensione arteriosa (fino a 250-300
mmHg) che possono insorgere spontaneamente o
essere evocati da stress emotivi, per sforzi, affatica­
menti, compressioni o traumi anche minimi della
regione surrenalìca. La sintomatologia consìste in
tachicardia con cardiopalmo, pallore, tremore,
sudorazione, cefalea, midriasi, iperglicemia con gli­
cosuria, leucocitosi con linfocitosi. Le crisi, della
durata media da 15 minuti a due ore, sono seguite
da uno stato di profonda prostrazione, spesso da
poliuria e possono ripetersi con frequenza variabi­
le, ad intervalli che vanno da poche ore fino a diver­
si giorni, durante i quali la pressione arteriosa può
essere normale o anche elevata.
L'ipertensione permanente è caratterizzata da
un aumento stabile della pressione arteriosa cui
possono talvolta sovrapporsi crisi ipertensive con le
stesse caratteristiche di quelle della forma parossi­
stica. Costituisce il sintomo clinico più frequente
dei feocromocitomi (65-80% dei casi) ed è caratte­
rizzata da costante aumento della pressione mini­
ma, dalla frequenza con cui si accompagna ad ipo­
tensione ortostatica e dalla elevata pressione arte­
riosa, anche nel circolo polmonare, per cui, soprat­
tutto in corso di crisi ipertensive sovrapposte, pos­
sono verificarsi episodi di edema polmonare, anche
 Parogangli: Cenni di fisiofog'ta e di istofisiologia & 8 0 9

mortali. Nell'ipertensione stabile, inoltre, è più l'evoluzione in malattia ipertensiva maligna.

costante la presenza di turbe metaboliche rappre­
sentate dall'aumento del livello glicemico (anche
con glicosuria) e del metabolismo basale.
Complicazioni di vario ordine e gravità come
cardiopatie, nefropatie, complicanze vascolari,
soprattutto cerebrali (emorragie e trombosi), lesio­
ni retiniche, diabete mellito, quadri collassiali,
shocks adrenalinici, possono accompagnare o
complicare il quadro clinico ed è anche possìbile
I tumori della serie simpatica solo raramente si
manifestano con il quadro clinico deiripertensione
arteriosa mentre un sintomo relativamente frequen­
te è la diarrea cronica, eventualmente associata a
flushing ed a rash cutanei: è complesso sintomato-
logico che si accompagna più spesso ai ganglioneu-
roblastomi piuttosto che ai ganglioneuromi e ai
neuroblastomi e che non compare in assenza di
alterazioni del metabolismo delle catecolamine

Paragangli extrasurrenalici
B Cenili di anatomia secretori argirofili e sono cromogranina, sinaptofi-

e di istofisiologia sina ed NSE positive. Le cellule di sostegno (cellule

sustentacolari) o di tipo II, poste alla periferia dei
Il sistema paragangliare è costituito da minutinidi hanno citoplasma che sembra rivestire i pro­
corpuscoli e agglomerati di cellule gangliari neu­ lungamenti delle cellule principali e delle fibre
roendocrine, diffusamente disseminati. Molto rap­ nervose afferenti; sono prive di granuli e S-100
presentati nei feti e nei neonati, regrediscono nelle positive. Nel connettivo interlobulare si possono
età successive, così che negli adulti il sistema è rap­ osservare anche rare cellule gangliari. Negli organi
presentato da pochi agglomerati cellulari presenti chemocettori è stata dimostrata la presenza di gra­
solo in alcuni distretti (Fig. 13). Il sistema è in stret­ nuli cromaffini (Niemi e Ojala, 1964), di catecola­
to rapporto con il sistema nervoso autonomo. A mine (Pryse Davies et al., 1964), nonché l'esistenza
seconda della loro localizzazione i paragangli ven­ di analogie ultrastrutturali con il tessuto cromaffi-
gono distinti in: ne (Grimley e Glenner, 1966; Toker, 1967), per cui il
termine di paragangli non cromaffini deve essere
1. Paragangli branchiomerici, posti in corrispon­ considerato superato.
denza degli archi branchiali, i principali dei
quali sono: gli intercarotidei (giorno carotideo, a
livello della biforcazione della carotide comu­
ne); gli aortico-polmonari (sparsi attorno
airaorta ascendente e all'arco aortico); i giugu-
lo-timpanici (giorno giugulare, compreso nel­
l'avventizia del bulbo della giugulare, e giorno
timpanico, localizzato lungo il ramo timpanico
paragangli
del nervo glossofaringeo). giugulo - timpanici
2. Paragangli intravagali, situati a lungo il decor­
so del vago ed in rapporto con il ganglio nodoso. paragangli vagali
3. Paragangli aortico-simpatici, distribuiti lungo pargangli del
l'aorta addominale. corpo carotideo
4. Paragangli viscerali (intrapolmonari, a livello paragagangii laringei
del setto interatriale, nella parete vescicale, iloe­
patici, mesenterici).
Istologicamente i paragangli sono strutturati in
lobuli rotondeggianti separati tra loro da una rete paragangli
fibroreticolare contenente numerosi capillari e aortico - polmonari
fibre nervose; le cellule, di derivazione neuroecto-
dermica (dalla cresta neurale), sono raggruppate
in nidi, avvolti da canestri di fibre reticolari, all'in­
terno dei quali non penetrano i capillari. Le cellule
principali o di tipo 1, hanno aspetto epi tei ioide con
diametro medio di 20-30 micron, forma poligonale
e citoplasma acidofilo, da cui si dipartono digita­
zioni che mettono in rapporto le diverse cellule tra
di loro e con le terminazioni di fibre parasimpati­ Fig. 13 - Rappresentazione schematica della distribuzione dei
che afferenti; contengono nel citoplasma granuli paragangli parasimpatici ¡ntracranici, cervicali e toracici.
8 1 0 ss Midollare surrenale e paragangli
I paragangli possono essere considerati stazioni
interposte lungo le diramazioni del Sistema Nervo­
so Vegetativo in grado di modularne le attività. I
paragangli branchiomerici (giorno carotideo e
giorni aorticopolmonari soprattutto) con funzioni
chemiorecettrici hanno recettori specifici per le
variazioni di pH, e della tensione di 0 2 e di C 0 2. Le
cellule principali sono deputate alla sola regolazio­
ne, con meccanismo inibitorio, delle risposte delle
fibre nervose recettrici.
H fperpfosio
L'iperplasia del sistema chemorecettore, con
ipertrofia delle cellule costituenti, è caratteristica
delle popolazioni che vivono ad altitudini elevate.
Sono condizioni di patologia che possono indurre
iperplasia, del giorno carotideo in particolare, quel­
le che causano ipossiemia cronica, le malattie car­
diache croniche e le cardiopatie congenite cianoti­
che in particolare e se non opportunamente trattate,
nonché le patologie polmonari e la fibrosi cistica in
particolare. Circa i rapporti fra iperplasia e tumori
va segnalata la frequenza molto maggiore (fino a 10
Fig. 14 - Paraganglioma del giorno carotideo (chemodectoma) in donna di 29 anni. Caratteristico disegno lobulo-alveolare e discre­
to pleomorfismo nucleare (b).
volte), dei paragangliomi del giorno carotideo nelle
popolazioni delle altitudini elevate, popolazione
andina peruviana in particolare, rispetto a quelle
viventi al livello del mare (Saldana et al.,1973). Le
modificazioni microscopiche riscontrate in questi
casi segnalano il coinvolgimento preminente delle
cellule principali il cui citoplasma risulta degranu­
lato e vacuolato.
P arag an g liom i. Sono tumori molto rari che
insorgono più spesso dal giorno carotideo (chetno-
dectom i) é dal giorno giugulare e timpanico; più
raramente, dai paragangli vagali o aorticopolmona-
ri; altre sedi possibili quelle intraorbitaria, laringea,
intratiroidea. Possono anche avere origine pluricen-
trica, le associazioni più comuni risultando quella
tra tumori del giorno carotideo e del giorno giugu­
lare e la bilaterità di tumori del giorno carotideo. Si
osservano in ogni età e senza preferenza di sesso.
Possono avere incidenza familiare e, nella stessa
famiglia, si localizzano nella medesima struttura
paragangliare (Katz). Come già sottolineato a pro-

posito dell'iperplasia, notevole importanza sembra­
no rivestire i fattori ambientali quali l'elevata altitu­
dine, comunque la bassa tensione di 0 2. Sono neo­
plasie capsúlate che possono raggiungere al massi­
mo un diametro trasverso di 5 cm; hanno consisten­
za sostenuta e superficie di sezione omogenea, di
colorito grigio-roseo oppure rosso-bruno. La loro
morfologia microscopica ripete le caratteristiche dei
paragangli da cui derivano e sono fra loro morfolo­
gicamente identiche, indipendentemente dalla sede
di origine. Hanno struttura lobulare piuttosto gros­
solana (Fig. 14) con stroma reticolare abbondante e
molto vascolarizzato (la rete capillare è spesso inap­
parente per collabimento ma si può sempre mettere
in evidenza con l'impregnazione argéntica). I singo­
li lobuli, di dimensioni superiori ai lobuli normali,
spesso con tendenza alla confluenza, sono costitui­
ti da ammassi di cellule poligonali con citoplasma
amfofilo o acidofilo, granuloso o finemente vacuo­
lato; il nucleo è chiaro e sferoidale, di solito centra­
le, avente cromatina in forma di fini granuli; i
nucleoli sono piccoli, quasi inapparenti. Ecceziona­
le il riscontro di organizzazione a cellule fusate.
Non infrequenti sono gli aspetti di polimorfismo
nucleare; eccezionali sono le mitosi. Istogenetica-
mente sono riconducibili alle cellule principali. Le
cellule neoplastiche sono argirofile con il metodo di
Fig. 15 - Paragonalioma qiugulare in donna di 33 anni. Reattività immunoìstochimica variamente intensa delle cellule neoplastiche
per cromogranina (a) e delle cellule sustentacolari per proteina S-100 (b).
Paragangli: Tumori §§ 8 ì 1
Grimelius, fluorescenti dopo fissazione con forma­
lina, e cromaffini; si riscontrano tuttavia anche
forme non cromaffini. L'immunocitochimica evi­
denzia la positività delle cellule principali per NSE,
cromogranina, sinaptofisina, mentre le cellule di
sostegno sono S-100 positive (Fig. 15). Con il micro­
scopio elettronico, si evidenziano nel citoplasma i
granuli di neurosecreto (catecolamine) che risulta­
no essere più pleomorfi di quelli delle cellule nor­
mali. La variabilità del contenuto citoplasmatico di
ribosomi e mitocondri sembra giustificare la varia­
bile affinità cromatica delle cellule principali, chia­
re e scure, nei preparati di routine. Nell'interstizio
si apprezzano frequentemente plasmacellule, linfo­
citi e mastcellule (Grimley e Glenner).
Accanto a questo quadro morfologico di osserva­
zione più frequente, vengono descritte anche: una
forma adenomatosa, costituita da cordoni o travate di
cellule paragangliari immerse in scarso connettivo,
reperibile in genere alla periferia della più comune
forma sopra descritta, ed un quadro angiomatoso,
che si distingue per la particolare ricchezza di struttu­
re vascolari e per la morfologia fusiforme delle cellu­
le paragangliari (Le Compte). Va inoltre richiamato il
fatto che i chemodectomi solo raramente contraggo­
no aderenze con le strutture circostanti (infatti è noto
che clinicamente risultano spostabili sui piani sovra-
8 12 « Midollare surrenale e paragangli
e sottostanti). H loro accrescimento è estremamente Komminoth P, De Krijger R, Tischler AS: Paraganglia and
lento. I paragangliomi giugulo-timpanici (tumori del
giorno giugulare) sono spesso sprovvisti di capsula;
hanno contorni poco definiti e possono crescere cau­
sando eventi localmente destruenti estendendosi Lack EE: Pathology of adrenal and extra-adrenal para­
nella cavità cranica in oltre un terzo dei casi.
I paragan gliom i m aligni sono molto rari (10%
circa di tutti i paragangliomi) e relativamente più
Lack EE: Tumors of the adrenal gland and extra-adrenal
frequenti nel corpo vagale: crescono rapidamente
con invasione delle strutture vicine e dei linfonodi
regionali; sono state descritte anche metastasi a
distanza ad ossa, polmoni e fegato (Pendergrass e
Kjrsh). Le atipie cellulari in questi chemodectomi Landsberg,L, Young IB: Pheocromocitoma. In: Harrison's
maligni sono reperto comune e si possono riscon­
trare anche figure cariocinetiche. Va comunque
richiamato il fatto che la sola malignità istologica, Liddle GW: The adrenals. In RH. Williams (Ed.): Textbook
in genere non eclatante, non è sufficiente per una
diagnosi di certezza.
B Quadri anatomodinid
Oltre ai sintomi da compressione delle strutture
adiacenti, quando la neoplasia abbia raggiunto un
volume adeguato, i paragangliomi possono dare
anche quadri discrinici, talora con sintomatologia
ipertensiva analoga a quella sostenuta dai feocro­
mocitomi; più spesso causano diarrea (Hunt, 1961)
verosimilmente legata alla liberazione delle amine.
Comunque l'intero capitolo richiede ulteriori
apporti di conoscenza perché possa avere un suo
compiuto inquadramento.
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 Disordini della
6.10 differenziazione
sessuale
L. Cavazzini, G.M. Mariuzzi

| Sviluppo delle gonadi

e differenziazione sessuale
Lo sviluppo e la differenziazione sessuale dipen­
dono in primo luogo dal sesso cromosomico che è
stabilito all'atto del concepimento: la coppia di cro­
mosomi sessuali XX condiziona il sesso femminile,
la coppia di cromosomi XY determina il sesso
maschile. Questo fenomeno di differenziazione
dipende da una sostanza proteica prodotta dalle cel­
lule embrionali sotto il controllo del cromosoma Y
(antigene HY), prima della differenziazione della
cresta urogenitale. In mancanza di questo fattore
determinante lo sviluppo testicolare (TDF, Testìs Deter- Fig. 1 - Gonade indifferenziata di embrione di ó settimane,
mining Factor) le gonadi si differenziano come composta da stroma e cordoni primitivi. Documentazione for­
ovaie ed il fenotipo è femminile. Il gene implicato nita dalla Sezione di Anatomia Patologica (Direttore Prof. U.
(gene SRY, Sex determining Region Y), assente nel Magrini} del Dipartimento di Patologia Umana ed Ereditaria
dell'Università ai Pavia. (Da G . Crepaldi, A . Baritussio, l.c.).
cromosoma X e negli autosomi, si trova nel tratto
distale del braccio corto del cromosoma Y (Ypll),
codifica per un fattore di trascrizione che funziona
come repressore dei fattori di inibizione della diffe­
renziazione maschile, è espresso nelle cellule della
cresta genitale (Fig. 1) e nelle cellule di Sertoli ed
agisceJn assenza delle cellule germinali. Le cellule
germinali primitive infatti migrano lungo il mesen­
tere delTintestino primitivo dal sacco vitellino alla
gonade indifferenziata circa 3 settimane dopo il con­
cepimento e, in presenza di genotipo maschile XY,
in rapporto alla presenza delle cellule di Sertoli e
perciò all'ambiente in cui crescono, si differenziano
in cellule spermatogenetiche popolando successiva­
mente i tubuli seminiferi. Dopo circa 40 giorni dal
concepimento, il testicolo è anatomicamente defini­
to (Fig. 2); l'ulteriore sviluppo del sistema genitale
maschile presuppone l'involuzione dei dotti di Mul-
ler condizionata da un fattore di crescita, il MIS
(Mùllerian Inhibiting Substance) prodotto dalle cel­
lule di Sertoli, e codificato appunto dal gene MIS
posto sul braccio lungo del cromosoma 19 (19ql3).
La produzione di testosterone corrisponde alla com­
parsa delle cellule di Leydig del testicolo e, a partire Fig. 2 - Testicolo dì embrione di 8 settimane: sono evidenti i
dal settantesimo giorno di vita intrauterina, la sua tubuli ed una ricca componente interstiziale formata da cellule
di Leydig. Documentazione fornita dalla Sezione di Anatomia
sintesi è sufficiente a determinare dai dotti mesone-
Patologica (Direttore Prof. U. Magrini) del Dipartimento di
frici (dotti di Wolff) differenziazione e sviluppo del­ Patologia Umana ed Ereditaria dell'Università di Pavia. (Da G.
l'epididimo, del dotto deferente e delle vescichette Crepolai, A. Baritussio, i.c.).
8 16 ; Disordini della differenziazione sessuale

seminali. Infine, per lo sviluppo dei genitali esterni
maschili e della prostata, è necessaria l'azione del
diidrotestosterone che deriva dalla conversione
locale del testosterone ad opera dall'enzima 5-a-
reduttasi. Lo sviluppo del sistema genitale maschile
può essere quindi schematicamente riassunto in 4
tappe: 1) formazione del testicolo anatomico deter­
minata dalla presenza del cromosoma Y e dagli
effetti del gene SRY sulla gonade indifferenziata; 2)
inibizione dei dotti di Muller ad opera del MIS pro­
dotto dalle cellule di Sertoli di entrambi i testicoli; 3)
differenziazione del dotto di Wolff in epididimo,
deferente e vescicole seminali per azione del testo­
sterone prodotto dalle cellule di Leydig; 4) differen­
ziazione dei genitali esterni maschili e della prosta­
ta ad opera del diidrotestosterone derivato dalla
conversione periferica del testosterone (Fig. 3).
Lo sviluppo dell'ovaio e dell'intero apparato geni­
tale femminile avvengono spontaneamente senza che
l'ovaio fetale debba secernere alcun ormone. H gene
DAX1 o DSS (Dosage Sensitive Sex reversai gene)
localizzato in Xp21.3, che cessa di essere espresso
quando la gonade diviene testicolo, in mancanza
degli effetti di SRY e successivamente dell'influenza
regressiva del MIS, permane attivo e così la differen­
ziazione dei dotti mulleriani procede in senso cefalo­
caudale con la formazione delle tube, dell'utero e
della vagina. L'ovaio comincia la sua differenziazione
verso la 12a settimana con la comparsa della profase
meiotica nelle cellule germinali e quindi con lo svilup­
po dei follicoli primordiali. Le fasi della differenzia­
zione testicolare ed ovarica sono riassunte in figura 4.

Dotto di Müller Dotto di Wolff

Regressione Sviluppo

DHT=TR
I
Sviluppo della prostata
Virilizzazione del seno urogenitale e dei genitali esterni
Fig. 3-11 cariotipo XY condiziona le cellule dell'abbozzo gonadico alla produzione di SRY e alla conseguente differenziazione in
senso testicolare: le cellule di Sertoli con ia produzione di MIS provocano regressione dei dotti di Muller, mentre le cellule di Ley­
dig con la produzione di testosterone (T) inducono io sviluppo aei dotti di Wolff. Le cellule di questi ultimi sono dotate di recettori
nucleari per il testosterone (TR) e contengono l'isoenzima steroido-5«-deidrogenasi II (espresso anche nel tessuto prosiatico e nella
cute della regione genitale) che consente la formazione di diidrotestosterone (DHT) da cui dipendono lo sviluppo delia prostata e
la differenziazione in senso mascolino del seno urogenitale e dei genitali esterni. I recettori del testosterone presentano affinità di
legame per il diidrotestosterone superiore a quella per il testosterone.
 Sviluppo delle gonadi e differenziazione sessuale ' ■ 8 1 7

(A) 1°
Trimestre
2° 3°
Trimestre Trimestre
Differenziazione
maschile 5a-reduttasi: inizio formazione DHT

sintesi testosterone STADI INDIFFERENZIATI

.■*: crescita genitali esterni

discesa dei testicoli

differenziazione genitali esterni

differenziazione dotti di Wolff ;

regressione dotti di Muller :

■Canale uretrale

(B) Ano
Differenziazione 1°
femminile Trimestre

sintesi estradiolo

sviluppo genitali esterni

^m igrazione::
;■ cellule i~-: degenerazione dotti di W olff
,-r germinali
sviluppo utero ;f

sviluppo vagina

10 12
Settimane di gestazione

Fig. 4 - Cronologia del processo di differenziazione sessuale durante la vita intrauterina nel maschio (a), nella femmina (b) e sche­
ma della differenziazione dei genitali esterni (c). (Da G . Crepaldi, A. Baritussio, l.c.).

Numerose anomalie, congenite o acquisite, pos­ di androgeni o progesterone oppure per tumori
sono intervenire nelle fasi dello sviluppo sessuale virilizzanti della madre.
determinando la comparsa di condizioni patologi­ a) Le sindrom i andrenogenitali che più frequente­
che. Questi disturbi verranno trattati secondo imo mente causano un elevato livello ematico di
schema classificativo che considera in modo globa­ androgeni e ambiguità dei genitali esterni sono
le le patologie dello sviluppo sessuale e indica, per costituite dalla carenza della 11-idrossilasi e
le varie forme, il rischio di insorgenza di tumori soprattutto della 21-idrossilasi. In questi casi
gonadici (Tab. 1). l'ambiguità dei genitali esterni è tanto maggiore
quanto più precocemente si è manifestato l'ec­
cesso di androgeni e può variare da una modica
j| | Disordini delia differenziazione ipertrofia clitoridea fino a quadri che simulano
sessuale associati con un assetto l'ipospadia maschile, con completa fusione labia­
cromosomico apparentemente le e con apertura del seno urogenitale alla base di
un clitoride spiccatamente ipertrofico.
normale Il difetto di 3-p-idrossisteroidodeidrogenasi,
enzima indispensabile per la formazione del
Pseudoerm afroditism o fem m inile testosterone dal deidroepiandrosterone (DHEA),
Lo pseudoermafroditismo femminile è una con­ porta ad accumulo di quest'ultimo che esercita
dizione patologica causata da un eccesso di andrò- solo debole effetto virilizzante. Nel maschio le
geni e caratterizzata da sesso cromosomico femmi­ sindromi adrenogenitali non comportano quadri
nile normale (46,XX), dalla presenza delle ovaie e di ambiguità sessuale, ma ipertrofia fallica e pos­
da un fenotipo ambiguo o più raramente maschile. sibile sviluppo di noduli proliferativi di cellule
La mascolinizzazione dei genitali esterni è stata stremali gonadiche simili alle cellule di Leydig,
distinta in rapporto alla sua gravità in 5 gradi in sede testicolare.
secondo Prader (Fig. 5). Lo pseudoermafroditismo b) M utazioni del gene d ellarom atasi (CYP19) pos­
femminile si può osservare in corso di sindromi sono compromettere anche gravemente la conver­
adrenogenitali, per difetto di aromatasi placentare, sione dell'androstenedione in 17 (3-estradiolo e in
come conseguenza della somministrazione materna estrone con conseguente progressiva virilizzazio-
8 1 8 ss Disordini della differenziazione sessuale

Tab. 1 Classificazione dei disordini dello
sviluppo sessuate
DISORDINI CON CROMOSOMI SESSUALI
APPARENTEMENTE NORMALI
Pseudoèrmafroditìsmo femminile
a) Sindromi adrenogen itali
b) Deficit di aròmatasi placentare
c) Trattamento della madre con androgeni o progestinici
d) Tumori materni virilizzanti
PseudòérmafròdìHsmo maschile ' ì]
a) Difetti primitivi del sistema nervoso centrale
- Secrezione anomala di gonadotropine
- Mancata secrezione di gonadotropine
b) Difetti primitivi delle gonadi
- Sindrome della regressione testicolare
- Sindrome dei dotti mulleriani persistenti
- Agenesia delle cellule di Leydig
- Diretti nella sintesi di testosterone
c) Difetti dell'organo bersaglio
- Sindrome della femminilizzazione testicolare
- Deficit di 5-aIfa-reduttasi
quentemente associata con questa evenienza è il
luteoma gravidico che può causare una modica
ipertrofia clitoridea ed occasionalmente una
minima fusione labiale.
Pseudoermafroditismo maschile
Lo pseudoermafroditismo maschile è caratteriz­
zato da un sesso cromosomico maschile normale
(46,XY), dalla presenza dei testicoli o dall'evidenza
che i testicoli erano presenti durante la vita fetale,
da un grave deficit di androgeni e da genitali ester­
ni ambigui o più spesso di tipo femminile.
Dello pseudoermafroditismo maschile si ricono­
scono diversi quadri autonomi:
a) Difetti primitivi del sistema nervoso centrale. I
difetti primitivi del sistema nervoso centrale
costituiscono una condizione estremamente rara
caratterizzata da una secrezione anomala o
assente di gonadotropine e clinicamente sono
associati a modeste anomalie dei genitali esterni.
b) Difetti primitivi delle gonadi. La sindrome della
regressione testicolare è il più frequente dei difetti
primitivi delle gonadi ed è caratterizzata da invo-

■£isorpiNi ;à ^
t t ip o
■rai-CRÉMÒS^
Con ambiguità sessuale rara
a) Sindrome di Klinefelter
b) Sindrome di Turner
Con ambiguità frequente n° t ì po
a) Disgenesia gonadica
b) Ermafroditismo vero

ne del feto, se di sesso femminile, e della madre,

soprattutto nel corso dell'ultimo trimestre. m° TIPO
c) La somministrazione di alcuni progestinici di
sintesi, utilizzati nella prevenzione dell'aborto,
ha causato, soprattutto in passato, quadri di
mascolinizzazione di neonati di sesso femmini­
le, caratterizzati da variabili gradi di fusione
labiale ed ipertrofia clitoridea. Condizioni ana­
loghe sono state indotte dalia somministrazione
di androgeni. In questi casi la condizione di viri­
lizzazione non si aggrava con l'età e l'ovulazio­
ne, il menarca ed i caratteri sessuali secondari
compaiono regolarmente.
d) I tumori materni virilizzanti possono indurre
V° TIPO
variabili aspetti di mascolinizzazione in neonati
di sesso femminile. Questa evenienza è piutto­
sto rara e può essere causata da ogni tipo di neo­
plasia ovarica. In questi casi si ritiene che il
tumore ovarico produca sostanze simili alla
gonadotropina corionica che inducono la lutei-
Fig. 5 - 1 vari gradi di mascolinizzazione dei genitali esterni
nizzazione dello stroma ovarico che a sua volta femminili nelle condizioni dì iperandrogenismo, secondo la
secernerebbe androgeni. La condizione più fre­ classificazione di Prader. (Da G . Crepaldi, A . Baritussio, l.c.).
Disordini dello differenziazione sessuale associati con un assetto cromosomico apparentemente normale ^ 8 1 9
luzione del tratto genitale maschile, associata allo
sviluppo di derivati mülleriani. Le cause della
regressione testicolare sono sconosciute. Nella
sindrome della regressione testicolare si distin­
guono alcune forme cliniche che riflettono il
periodo in cui, durante la vita intrauterina, è ini­
ziata la regressione. Se i testicoli non si sviluppa­
no affatto o regrediscono prima che le cellule di
Sertoli abbiano iniziato a secernere il MIS, il neo­
nato avrà genitali esterni femminili e normali
derivati mülleriani (vagina, utero e tube), in
assenza di gonadi e di derivati del dotto di Wolff
(epididimo, deferente, vescicole seminali). Se la
regressione testicolare avviene dopo che il testi­
colo ha iniziato a secernere il MIS, e prima o subi­
to dopo l'inizio della secrezione di testosterone,
non si avranno gonadi né derivati dei dotti, di
Wolff e di Müller, mentre i genitali esterni saran­
no frequentemente ambigui. Se la regressione
testicolare avviene in modo parziale, durante la
fase intermedia della vita intrauterina, si avranno
testicoli piccoli e criptorchidi, derivati dei dotti di
Wolff normali, assenza dei derivati dei dotti di
Müller e genitali esterni maschili caratterizzati da
un micropene. Se la regressione testicolare si
manifesta in modo completo nella parte termina­
le della vita fetale, si avrà mancanza dei testicoli,
associata alla presenza di normali derivati dei
dotti di Wolff, ad assenza di derivati mülleriani e
a genitali esterni maschili normoconformati.
I testicoli possono essere pertanto totalmente
assenti o sostituiti da scarso tessuto fibroso spes­
so contenente ammassi di siderofagi, focolai gra­
nulomatosi gigantocellulari o calcificazioni, in
stretta prossimità delle strutture epididimo-
deferenziali (Fig. 6). Questi reperti giustificano i
vari termini con cui il quadro è stato descritto:
agonadismo vero, anorchia completa bilaterale,
disgenesia testicolare, testicolo rudimentale, sin­
drome del testicolo scomparso. La sindrome
c) D ifetti dell'organo bersaglio. Lo sviluppo dei
Fig. 6 - Sindrome della regressione testicolare (bambino di 4
anni). Riconoscibile in sede scrotale ii soio dotto deferente in
rapporto ai quale residua tessuto fibroso.
della regressione testicolare non è ovviamente
associata ad un aumentato rischio di neoplasie
gonadiche.
La sindrome dei dotti mulleriani persistenti è una
forma di pseudoermafroditismo maschile inter­
no verosimilmente causata da un deficit della
secrezione di MIS, con conseguente sviluppo dei
derivati mulleriani. Questa sindrome, che ha
talora un andamento familiare, é caratterizzata
dalla presenza di testicoli criptorchidi associati a
derivati wolffiani e a genitali esterni maschili
normali; i derivati mulleriani sono in genere
costituiti dall'utero e dalle tube presenti in
un'ernia inguinale. Il rischio dello sviluppo di
un tumore a cellule germinali è analogo a quello
degli altri casi di criptorchidismo.
Uipoplasia-agenesia delle cellule di Leydig è una sin­
drome molto rara, caratterizzata da testicoli in
genere criptorchidi, da derivati dei dotti di Wolff
normali e da genitali esterni prevalentemente
femminili. La presenza di epididimo e deferenti
indica che la produzione di testosterone è rima­
sta inalterata durante la fase iniziale dello svilup­
po embrionale.
Difetti nella sintesi e nel metabolismo del testostero­
ne. Queste sindromi sono causate da deficit
degli enzimi coinvolti nella sintesi testicolare e
surrenalica di testosterone. Vengono descritte
cinque differenti carenze enzimatiche ed anche
sindromi causate da carenze plurienzimatiche.
In tutti questi casi i soggetti sono geneticamente
maschi e possono avere testicoli criptorchidi,
derivati dei dotti di Wolff variamente sviluppa­
ti, assenza dei derivati mulleriani e genitali
esterni ambigui o femminili. Il fenotipo di que­
ste sindromi non è correlato con lo specifico
deficit enzimatico, ma mostra un'ampia variabi­
lità che riflette l'entità della carenza enzimatica.
I testicoli presentano aspetto immaturo dei
tubuli seminiferi di grado variabile con progres­
siva scomparsa delle cellule germinali e rappre­
sentazione delle cellule di Leydig correlata al
tipo di difetto enzimatico.
derivati dei dotti di Wolff, della prostata e dei
genitali esterni maschili richiede la presenza del
testosterone e del diidrotestosterone e la respon-
sività delle strutture bersaglio: la mancanza di
recettori per questi ormoni genera la sindrome
della femminili zza zione testicolare, caratterizza­
ta dal mancato sviluppo dei derivati wolffiani e
da genitali esterni femminili. Se invece è assente
soltanto l'enzima 5 a-reduttasi, che converte il
testosterone in diidrotestosterone si osserveran­
no anomalie della prostata e dei genitali esterni
(Fig- 7).
I quadri da mancata sensibilità agli androgeni
sono a trasmissione ereditaria recessiva legata al
cromosoma X sul cui braccio lungo è codificato
il gene responsabile (Xqll-12). La sindrom e
8 20 - Disordini dello differenziazione sessuale

Vescica Vescica

Fig. 7 - a)Rappresentazione grafica delle strutture testosterone e DHT-dipendenti nella differenziazione maschile normaie. b) Q ua­
dro che si riscontra nel deficit di steroido 5 alfa-reduttasi. Le strutture testosterone-dipendenti sono normali anche se i testicoli non
scendono nello scroto; ie strutture DHT-dipendenti non si sviluppano. (Da G . Crepolai, A. Baritussio, Le.}.

della femminilizzazione testicolare è la forma giungere i 10-20 mm di diametro, sono spesso

più comune (1:20.000 nascite) di pseudoerma­ multipli e bilaterali ed istologicamente appaiono
froditismo maschile. La variante completa è carat­ costituiti da tubuli seminiferi immaturi fitta­
terizzata da un fenotipo femminile con genitali mente stipati (Fig. 8). I pazienti con la sindrome
esterni normoconformati, con vagina corta, e di femminilizzazione testicolare hanno un'au-
con assenza di peli pubici ed ascellari. Alla mentata incidenza di tumori gonadici, prevalen­
pubertà si assiste ad un eccellente sviluppo delle temente di tipo germinale. Queste neoplasie
mammelle, nonostante il cariotipo maschile e
l'elevato livello di androgeni circolanti. I deriva­
ti dei dotti di Wolff sono assenti o poco svilup­
pati ed i testicoli sono intraddominali o colloca­
ti in un'ernia inguinale o più raramente, nelle
grandi labbra. I pazienti giungono all'osserva­
zione medica in genere per un'amenorrea pri­
maria, per un'ernia inguinale o per un tumore
testicolare. Studi recenti hanno dimostrato che
la sindrome della femminilizzazione testicolare
è frequentemente causata da una incapacità del
complesso androgeno-recettore di raggiungere
il nucleo delle cellule bersaglio. Istologicamente
i testicoli mostrano un insieme di alterazioni
caratteristiche che consistono nella presenza di
tubuli seminiferi immaturi contenenti poche cel­
lule germinali, nel frequente riscontro di aree di
stroma di tipo ovarico, nella iperplasia delle cel­
lule di Leydig e talora nella presenza di noduli
amartomatosi multipli. I tubuli seminiferi sono
piccoli, rivestiti da cellule di Sertoli immature,
con pochi spermatogonì e con membrana basale
ispessita e ialinizzata. Le cellule di Leydig sono
sempre iperplastiche e prominenti, presumibil­
mente in conseguenza degli elevati livelli di LH
che derivano dall'insensibilità ipotalamica e
pituitarica all'azione inibente degli androgeni
circolanti. Aree di stroma di tipo ovarico sono
presenti in molti casi, talora frammiste ai focolai
di iperplasia delle cellule di Leydig. I noduli
amartomatosi sono presenti in circa il 25% dei Fig. 8 - Nodulo amartomatoso costituito da tubuli fittamente sti­
casi, soprattutto in pazienti adulti; possono rag­ pati formati da sole cellule di Sertoli.
 Disordini della differenziazione sessuale associati a cromosomi sessuali anormali - 8 2 1

compaiono quasi sempre dopo la pubertà e ciò livelli ematici di testosterone (Fig. 9). Possibile il
consente di ritardare la gonadectomia fino alla riscontro di ritardo mentale. Macroscopicamen­
completa realizzazione del fenotipo femminile. te i testicoli sono piccoli, non superando in gene­
. Le sindromi difemminilizzazione testicolare parziale re il centimetro di diametro massimo ed al taglio
sonò causate da una diminuzione dei recettori hanno un colore bruno causato dall'iperplasia
agli androgeni o da alterazioni qualitative degli delle cellule di Leydig. L'esame istologico dei
stessi che condizionano una insensibilità parzia­ testicoli prepuberi evidenzia unicamente una
le a questi ormoni. Si riconoscono varie forme diminuzione degli spermatogoni. Alla pubertà i
cliniche che sono generalmente caratterizzate da tubuli seminiferi e la lamina propria vanno
un fenotipo femminile associato a iperplasia cli- incontro ad una sclerosi progressiva (Fig. 10).
toridea e a parziale fusione labiale. Questi Caratteristicamente, nella parete di tubuli semi­
pazienti devono essere sottoposti a gonadecto­ niferi atrofici, non si osservano fibre elastiche e
mia prima della pubertà per evitare il parziale ciò indica che il processo di atrofia è iniziato
sviluppo di caratteri sessuali secondari maschili prima della pubertà, periodo in cui si forma la
e per evitare la possibile insorgenza di tumori componente elastica dei tubuli. Le cellule di
gonadici. Leydig del testicolo postpubere sono spiccata-
Altre forme di insensibilità agli androgeni, che mente iperplastiche ed aggregate in formazioni
comportano elevato rischio di sviluppo di neo­ nodulari (Fig. 11), tuttavia i livelli ematici di
plasie gonadiche, sono: la sindrome di Reifenstein, testosterone sono bassi e ciò dimostra che le cel­
che prevede ipospadia, criptorchidismo, ipopla- lule di Leydig sono funzionalmente inefficaci. I
sia dei derivati wolffiani, sviluppo di ginecoma- soggetti con sindrome di Klinefeiter hanno
stia alla pubertà ed azoospermia; la sindrome di un'auinentata incidenza di tumori germinali
infertilità maschile, caratterizzata da normale extragonadici e di carcinoma mammario.
fenotipo maschile e azoospermia; la sindrome di
ipovirilizzazione maschile, per la cui diagnosi è
richiesta la dimostrazione di un difetto recetto-
riale, che comporta ginecomastia, ridotto svilup­
po del pene e della distribuzione dei peli alla
pubertà e normale spermiogramma, anche se fre­
quentemente infertilità.
Il deficit di steroido 5a-reduttasi, in particolare
legato a mutazione del gene SRD5A2 (espresso
nella prostata, nella cute della regione genitale e
nei dotti di Wolff, e ghe presiede alla sintesi del-
llsoenzima 2 della steroido 5a-reduttasi), condi­
ziona la carenza di diidrotestosterone che è
necessario per lo sviluppo della prostata, dei
genitali esterni maschili e per la regressione dei
dotti di Müller. I pazienti alla nascita mostrano
un fenotipo femminile, tuttavia alla pubertà
vanno incontro ad una mascolirdzzazione par­
ziale dei genitali esterni realizzandosi un quadro
di pseudoermafroditismo maschile (Fig. 7).

H Disordini della differenziazione

sessuale associati a cromosomi
sessuali anormali
Con ambiguità sessuale rara
a) La sindrom e di K lin efeiter è una malattia piutto­
sto frequente (circa un caso ogni 600 nascite) ed
è citogeneticamente caratterizzata da 47 cromo­
somi, per la presenza di un cromosoma X
soprai mumerario (47, XXY), che rende il test
della cromatina sessuale positivo. Clinicamente
questi pazienti presentano un abito eunucoide
caratterizzato da microrchidismo, ginecomastia,
obesità, scarsità dei peli, azospermia e bassi
8 2 2 ss Disordini della differenziazione sessuale

b) La sindrome di Tumer costituisce l'unico esempio

noto, nella specie umana, di monosomia totale,
con un'incidenza compresa tra 1:3.000 e 1:5.000
nati vivi con fenotipo femminile. Il cariotipo è 45,X
per la mancanza del secondo cromosoma sessuale
e la ricerca della cromatina sessuale è quindi nega­
tiva. È frequentemente associata ad aborto sponta­
neo: si calcola infatti che gli embrioni con carioti­
po 45,X non mosaico vadano incontro ad aborto
spontaneo entrò il primo trimestre nel 98% dei
casi; per converso, il cariotipo 45,X è riscontrabile
nel 5% degli aborti spontanei. Da un punto di
vista clinico la monosomia X è caratterizzata dalla
stasi linfatica che si manifesta con edema del
dorso, delle mani, dei piedi e talora del collo. All'e­
dema si associano bassa statura e talora altre mal-
formazioni somatiche e viscerali (Fig. 12). I genita­
li esterni sono di tipo femminile, tuttavia i caratte­
ri sessuali secondari sono poco sviluppati e l'ame­
norrea primaria è costante. Il tratto genitale fem-
. minile interno appare ipoplasico e le ovaie sono
piccole, fibrose, in pratica sprovviste di oociti; que-
st'ultima caratteristica spiega la rarità con cui si
osservano tumori germinali nella monosomia X.

Fig. 10 - Sindrome di Klinefelter. Marcata sclerosi della lamina

basale dei tubuli seminiferi.

Fig. 12 - Sindrome di Tumer. a) Paziente di 14 anni, si osser­

vano pterigio del collo, torace a "corazza", cubito valgo,
numerosi nevi al tronco e impianto prossimale del !V dito del
Fia. 11 - Sindrome di Klinefelter. Iperplasia nodulare delle cel­ piede bilateralmente. (Da G . Crepaldi, A. Barìtussio, l.c.). b)
lule interstiziali di Leydig. Donna di 35 anni.
 Disordini della differenziazione sessuale associati a cromosomi sessuali anormali & 8 2 3
Con ambiguità sessuale frequente
a) Le disgenesie gonadiche con cromosoma Y com­
prendono la disgenesia gonadica mista e due
' sindromi correlate costituite dalla disgenesia
gonadica pura e dallo pseudoermafroditismo
maschile disgenetico. Tutte queste sindromi
sono caratterizzate dalla presenza del cromoso­
ma Y e possono mostrare quadri clinici e cromo­
somici di transizione.
La disgenesia gonadica mista con mosaicismo è
in genere caratterizzata da un cariotipo
45,X/46,XY ed è quindi spesso associata con le
caratteristiche cliniche della sindrome di Turner.
Questi pazienti hanno Lutero, una o due tube e
genitali esterni prevalentemente femminili, che
spesso presentano una asimmetria delle pliche
labio-scrotali. Le gonadi sono generalmente
costituite da un cordone gonadico (streak gonad)
(Fig. 13) e da un testicolo controlaterale. La
"streak gonad" è istologicamente costituita da
tessuto fibroso con cellule ilari iperplastiche e da
strutture di tipo ovarico rappresentate da rari
follicoli primordiali e primari che tendono a
scomparire nell'età adulta. Il testicolo postpube­
re mostra atrofia e sclerosi dei tubuli con scom­
parsa delle cellule germinali ed iperplasia delle
cellule di Leydig.
La disgenesia gonadica pura (sindrome di Swyer)
è caratterizzata da cariotipo 46,XY, da cordone
gonadico bilaterale, da un utero ipoplasico, da
entrambe le tube e da un fenotipo femminile.
Lo pseudoermafroditismo maschile disgenetico
è caratterizzato da testicoli disgenetici bilaterali
criptorchidi, dal parziale sviluppo di derivati sia
mulleriani che wolffiani e da genitali esterni
maschili iposviluppati.
Tutte le disgenesie gonadiche con cromosoma Y sono
associate ad un'aumentata incidenza di tumori gonadi-
ci. Il più comune di questi tumori è costituito dal
gonadoblastoma, in cui le cellule germinali primi­
tive e le cellule derivate dai cordoni sessuali sono
Fig. 13 - Streak gonade (cordone
gonadico): la gonade è costituita da
tessuto fibroso con cordoni di cellule
ilari iperplastiche.
raccolte in nidi circoscritti; in questa forma, il
gonadoblastoma non è in grado di dare metastasi.
In metà dei casi tuttavia, la componente germina­
le del gonadoblastoma diviene infiltrante forman­
do un germinoma (seminoma o disgerminoma) o
meno frequentemente un tumore germinale più
aggressivo (coriocarcinoma, tumore del seno
endodermico, carcinoma embrionario). In questi
pazienti i tumori a cellule germinali (soprattutto i
germinomi) possono insorgere anche indipenden­
temente da un preesistente gonadoblastoma. Per
queste ragioni è opportuno che i soggetti con
disgenesia gonadica con cromosoma Y vengano
sottoposti a gonadectomia nelle prime età della
vita.
b) L'ermafroditismo vero si caratterizza per la pre­
senza sia di tessuto ovarico che di tessuto testico­
lare. La combinazione di più frequente riscontro è
costituita da un ovaio e da un testicolo controlate­
rale o da un ovaio e da un ovotestis controlatera­
le. L'ovaio o il tessuto ovarico dell'ovotestis sono
generalmente normali; la componente testicolare
dell'ovotestis o il testicolo sono spesso atrofici in
conseguenza del frequente criptorchidismo e
della secrezione estrogenica operata dal tessuto
ovarico funzionante. Il cariotipo di riscontro più
comune nell'ermafroditismo vero è 46,XX, o meno
frequentemente 46,XY; sono possibili varie forme
di mosaicismo. Indipendentemente dal cariotipo
apparente, la componente testicolare dell'erma-
froditismo vero è portatrice del fattore TDF. La
presentazione clinica dell'ermafroditìsmo vero è
variabile; in linea generale questa patologia viene
diagnosticata nell'adolescenza quando un pazien­
te fenotipicamente maschile mostra una gineco­
mastia o quando una paziente fenotipicamente
femminile denuncia dopo l'età puberale un'ame­
norrea primaria o un deficit nello sviluppo dei
caratteri sessuali secondari. Nell'ermafroditismo
vero si osserva un modico aumento dell'inciden­
za dei tumori gonadici germinali.
824 - Disordini dello differenziazione sessuale
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 Sistema endocrino
6.11 diffuso
C. Bordi

| Cenni morfo-funziondi delle cellule endocrine stesse che per definire il

fenotipo endocrino di neoplasie di incerta origine.
Il sistema endocrino diffuso è composto dall'in- La tabella 1 riporta l'elenco delle cellule endocrine
sieme di cellule endocrine singole disseminate nel gastrointestinali identificate, con i rispettivi prodot­
contesto di tessuti epiteliali non endocrini. Esso non ti di secrezione, funzione preminente ed area
è apprezzabile macroscopicamente; non solo, ma a gastrointestinale di localizzazione.
livello istologico, le singole cellule che lo compon­ I meccanismi funzionali del sistema endocrino
gono non sono di regola riconoscibili con le metodi­ diffuso comprendono quello endocrinologico classi­
che convenzionali per cui è necessario l'uso di tec­ co con liberazione degli ormoni (gastrina, colecisto-
niche specifiche, in particolare della immunoisto- chinina, secretina ecc.) nel circolo e loro trasporto a
chimica, per la loro evidenziazione e tipizzazione. distanza fino agli organi bersaglio. In aggiunta sono
Per questi motivi, le conoscenze sugli aspetti mor­ presenti meccanismi di tipo paracrino con azione
fologici della patologia di tale sistema rimangono a diretta su cellule circostanti per via interstiziale ed al
tutt'oggi relativamente limitate. di fuori della circolazione, come è il caso della soma­
Il sistema endocrino diffuso ha una distribuzio­ tostatina. Infine va ricordato il molo del sistema
ne ubiquitaria nell'organismo. Tuttavia esso rag­ autonomo neurovegetativo dell'apparato digerente
giunge la sua maggiore estensione e complessità che può sintetizzare e trasmettere a distanza con le
nell'apparato digerente, dove è costituito da cellule terminazioni nervose peptidi ormonali quali la
distribuite in tutte le regioni di tale apparato nell somatostatina ed, in particolare, il VIP così da realiz­
'ambito dell'epitelio delle ghiandole gastriche e zare un meccanismo di azione neuroparacrina.
delle cripte e dei villi intestinali. A tale proposito è Nel suo complesso la funzione del sistema endo­
stato stimato come, nonostante la già menzionata crino gastrointestinale consiste nel regolare le atti­
minuta distribuzione a cellule isolate, in ragione vità secretorie e motorie dell'apparato digerente
della considerevole estensione dell'apparato sotto l'influenza sia di stimoli locali di natura chi­
gastrointestinale nell'uomo, il sistema endocrino mica (quali le variazioni del contenuto gastrico o
gastrointestinale globalmente corrisponda ad una intestinale) o meccanica (quale la distensione del
massa di tessuto endocrino superiore a quella di viscere) che di stimoli ad origine più remota tra­
tutte le altre ghiandole polipeptidiche conosciute. smessi per via ematica o nervosa. Sulla base di tali
Attualmente si conoscono almeno 15 tipi diffe­ stimoli le singole cellule provvedono alla secrezio­
renti di cellule, con distribuzione non omogenea nei ne dei rispettivi ormoni per via sia paracrina che
diversi segmenti -gastrointestinali (Rindi et al., endocrina.
2001). Il loro prodotto di secrezione è rappresentato La struttura delle cellule endocrine gastrointe­
da ormoni polipeptidici (gastrina, somatostatina, stinali riflette chiaramente la funzione da esse svol­
secretina ecc.) o amine (serotonina, istamina). In te. La maggior parte delle cellule intestinali e della
aggiunta, esse esprimono proteine comuni a tutti i regione antropilorica dello stomaco hanno forma
tipi cellulari indipendentemente dal tipo di ormone allungata, così da raggiungere il lume ghiandolare
prodotto nonché a cellule neuronali che vengono nel quale aggettano sotto forma di microvilli
designate con il nome di marcatori neuroendocrini (Fig. 1). Tali cellule sono dette di tipo aperto e la
generali. Tra i numerosi marcatori neuroendocrini a loro regione apicale ha verosimilmente la funzione
tutt'oggi identificati i più conosciuti sono le cromo- di recezione degli stimoli fisico-chimici provenienti
granine (in particolare quella di tipo A), che sono dal lume gastrointestinale (Solcia et al., 1979). Per
localizzate nei granuli secretori, la sinaptofisina, contro le cellule di tipo chiuso, in prevalenza loca­
localizzala in microvescicole similsinaptiche e Te­ lizzate nell'area acido-secernente dello stomaco,
ndasi neurono-specifica, enzima diffuso nel citosol. non hanno contatti con il lume delle ghiandole e
L'importanza dei marcatori neuroendocrini genera­ conseguentemente la loro funzione non è diretta-
li in anatomia patologica risiede soprattutto nel loro mente influenzata dal contenuto gastrico ma da sti­
utilizzo immunoistochimico sia come identificatori moli di origine circolatoria o nervosa (Fig. 2).
8 2 6 ss Sistema endocrino diffuso

Ip '- t • Cellule endocrine dell'apparato digerente e del pancréas (àdattafo da

I Rindt et al.> 2Ó0ìj ^ ^
intestino ■;\
Tipo di
Ormoni Stomaco Tenue Grosso
cellula
Peptidi Amine Pa CF An Du DÌ 1 Ap C R

P/Dl Ghrelina f,r r r r :r

* , ;+ : •1 t + +
EC Serotonina r
D Somatostatina :V\+v > + :+ r :: r ;; r r

L GLI/PYY r ; : +:

A- v- vv' ; - ' Glucagone :+ ■ f

pp +■ ■

■B . v ■ Insulina -f-

X ignoto r
ECL Istamina
G Gastrina
CCK CCK . /-H; 1;

S Secretino Serotonina V
GIP .O ff ■V+;' r ’-’
M Moti lina V+ •
N Neurotensina + +
Legenda. Pa: pancreas; CF: corpo-fondo; A n: antro; Du: duodeno; Di: digiuno; I: ileo; A p : appendice; C: colon; R: retto;
+: presenza di cellule; r: presenza di rare cellule; f: presenza di cellule nel feto e neonato; EC: cellule enterocromaffini; GLI:
immunoreaftività "glucagon-like" (glicentìna, glucagone-37, glucagone-29); PYY: peptide "PP-like" con tirosinamide N-fer-
minale; PP: polipeptide pancreatico; ECL: cellule "enterochromaffin-like"; CCK: colecistochinina; *: sostanza P, neurochini­
ne, opioidi, guanilina e altri peptidi; GIP: peptide gastro-inibitorio.
Nota: Le cellule endocrine gastroenteropancreatiche sono abitualmente identificate con lettere maiuscole che solo in una
parte dei casi rappresentano l'iniziale dell'ormone prodotto (G = gastrìna, N = neurotensina ecc.).

| Sindromi do iperfunzione Sindrome da carcinoide

endocrina
A causa della frammentarietà nella distribuzio­
ne del sistema endocrino diffuso e nella conoscenza
delle sue implicazioni cliniche, relativamente poco
si conosce sulla patologia di tale sistema, anche se è
verosimile supporre che molte malattie dell'appa­
rato digerente, soprattutto con impronta disfunzio­
nale, lo coinvolgano in modo rilevante. Tale consi­
derazione si estende anche al sistema dell'innerva­
zione autonoma peptidergica, di cui sono docu­
mentate modificazioni in svariate condizioni mor­
bose, inclusi il morbo di Hirschprung (megacolon
congenito), l'acalasia esofagea ed il morbo di
Crohn. In questa sede verranno menzionate solo
due sindromi da iperfunzione del sistema endocri­
no diffuso ormai universalmente conosciute mentre
nessuna condizione di ipofunzione è sufficiente-
mente documentata da giustificare una sua tratta­
zione.
La sindrome da carcinoide è dovuta ad eccessi­
va liberazione di 5-idrossitriptamina (5-HT, seroto­
nina) e altre sostanze attive sulla muscolatura liscia
(bradichìnina, prostaglandine, sostanza P) da parte
di una neoplasia composta da cellule enterocromaf­
fini (EC) nella grande maggioranza dei casi localiz­
zata nell'ileo. Tuttavia, poiché il fegato ha un eleva­
to contenuto in monoaminoossidasi e altri enzimi
capaci di metabolizzare le sostanze attive secrete
dal tumore, la sindrome di regola si manifesta solo
in presenza di metastasi che consentano di scaval­
care il filtro epatico stesso o in rare localizzazioni
non legate alla circolazione portale.
Le manifestazioni cliniche della sindrome da
carcinoide si manifestano tipicamente in forma
accessionale e sono caratterizzate da arrossamenti
cutanei (flushes) soprattutto al volto, diarrea o altri
disturbi da eccessiva motilità intestinale e, meno
sovente, asma da broncospasmo. Inoltre, nel 50%
dei casi, compare fibrosi endocardica valvolare e

Fig. 1 - Cellule producenti colecistochinina nell'epitelio di villi
duodenali. Si noti la forma allungata che raggiunge la superfi-
eie luminale dell'epitelio {cellule ai tipo aperto) (immunoperos-
sidasi, ottica di Nomarski).
Fig. 2 - Espressione di cromogranina A in cellule endocrine
dèlia mucosa gastrica oxìntico. Nota la disposizione
intraghiandolare delle cellule che non sono mai in contatto con
il lume (tipo chiuso) (immunoperossidasi con colorazione
nucleare con ematossilina).
parietale del cuore destro che può portare a valvu­
lopatia stenotica polmonare e, nei casi più gravi, a
insufficienza cardiaca conclamata. Le alterazioni
cardiache sono limitate alle sezioni destre del cuore
in quanto serotonina e bradichinina sono inattivate
a livello del piccolo circolo dalle monoaminoossida-
si polmonari e pertanto non raggiungono il ventri­
colo sinistro.
Ipergastrinemia
L'eccessiva secrezione di gastrina, normalmente
prodotta dalle cellule G della regione antropilorica
dello stomaco e del bulbo duodenale, induce una
aumentata secrezione acido-peptica da parte della
mucosa fundica dello stomaco, che può portare alla
comparsa di ulcere peptiche, condizione evidente
nella sindrome di Zollinger-Ellison. Come già
accennato/tale sindrome può essere dovuta ad un
Sindromi da iperenzione endocrina ® 8 2 7
tumore pancreatico a secrezione ectopica di gastri­
na. Tuttavia appare in considerevole aumento la
frequenza di casi dovuti a tumore endocrino gastri-
no-secernente del duodeno.
Ipergastrinemia da iperplasia delle cellule G
antrali si osserva in pazienti con gastrite cronica
atrofica della mucosa fundica, associata o meno ad
anemia perniciosa. In tale caso l'iperplasia è secon­
daria alla mancata esposizione delle cellule G al
succo gastrico acido, dal quale esse sono in condi­
zioni fisiologiche inibite con meccanismo di feed­
back. Ovviamente in caso di gastrite atrofica fundi­
ca ripergastrinemia è asintomatica in quanto la
secrezione acida dei pazienti è abolita dalla gastrite
stessa.
Come già menzionato, l'iperplasia di cellule del
sistema endocrino diffuso è documentabile solo
dopo evidenziazione delle cellule stesse con tecnica
immunoistichimica. Essa è contraddistinta dalla
confluenza delle cellule stesse, normalmente isolate
airintemo dell'epitelio delle ghiandole o delle crip­
te, a formare catenelle o micro-noduli e può rappre­
sentare la base di partenza per lo sviluppo di tumo­
ri carcinoidi.
Iperplasia si osserva sovente nelle cellule G,
gastrino-secernenti, dell'antro, soprattutto
secondariamente a condizioni che inibiscono la
secrezione acida gastrica (Fig. 3). Iperplasia delle
cellule endocrine ECL della mucosa ossintica
(acido-secernente) dello stomaco è di regola
associata a condizioni di ipergastrinemia (gastri­
te atrofica corpo-fundica, gastrinoma) in quanto
tali cellule sono molto sensibili aireffetto trofico
della gastrina.
: t
Fig. 3 - Iperplasia di cellule G producenti gastrina nella mucosa
antrale ai un soggetto con gastrite cronica atrofica ed achilia
(immunoperossiaasi con colorazione nucleare con
ematossilina).
828 ; Sistema endocrino diffuso
§§ Tumori carcinoidi
I tumori del sistema endocrino diffuso, indipen­
dentemente dalla sede nella quale sono localizzati,
sono abitualmente chiamati con il termine generico
di carcinoidi. Tuttavia, sebbene abbiano in comune
l'origine dallo stesso sistema e molte caratteristiche
istocitologiche, i carcinoidi nelle diverse sedi diffe­
riscono tra loro in modo considerevole non solo per
il tipo di ormone prodotto, che di regola corrispon­
de a quello delle cellule predominanti in quella spe­
cifica sede, ma anche per meccanismi patogenetici,
comportamento clinico e prognosi. Per tale motivo
è stata proposta l'abolizione del termine di carcinoi­
de e la sua sostituzione con la definizione di tumo­
re (o carcinoma) endocrino seguita dalla sede di ori­
gine e dal tipo di cellula endocrina da cui è compo­
sto.
Tale definizione consentirebbe anche di evitare
la frequente discordanza nel significato del termine
di carcinoide in ambito patologico rispetto a quello
clinico. In quest'ultimo caso, infatti, esso si riferisce
specificatamente alla sindrome da carcinoide che,
tuttavia, è presente esclusivamente in tumori com­
posti da cellule EC (di regola ileali) mentre è sem­
pre assente in tumori formati da altri tipi cellulari.
Le sede di più frequente localizzazione dei car­
cinoidi gastrointestinali è l'appendice (35-44%),
seguita dal digiuno-ileo (18-24%) e dal retto (12-
20%). I carcinoidi gastrici, un tempo considerati rari
(2-2.5%), sono molto aumentati dopo l'introduzio­
ne dell'endoscopia ed attualmente ammontano a
circa il 30% di tutti i carcinoidi gastrointestinali.
Non sono presenti significative differenze tra i sessi
mentre l'età media dei pazienti è nella sesta e setti­
ma decade di vita. Fanno eccezione i carcinoidi
appendicolari che presentano una notevole preva­
lenza del sesso femminile ed una età media attorno
ai 35 anni.
I carcinoidi gastrointestinali hanno di solito una
configurazione polipoide e dimensioni variabili da
1 a 2-3 cm. Essi hanno limiti piuttosto netti e sono
composti da tessuto giallastro o bianco grigiastro,
senza aree emorragiche o necrotiche. Talora posso­
no ulcerarsi e dare emorragie. I carcinoidi ileali,
producenti 5-idrossitriptamina, spesso inducono
una ipertrofia della tonaca muscolare e una reazio­
ne desmoplastica nel segmento intestinale colpito
così da manifestare una sintomatologia occlusiva.
Infine i carcinoidi appendicolari sono il più delle
volte reperti casuali in corso di appendicectomia e
determinano rigonfiamenti localizzati del viscere
da estesa infiltrazione della sottomucosa e della
tonaca muscolare.
L'aspetto istologico dei carcinoidi è contraddi­
stinto dalla grande uniformità delle cellule tumora­
li: queste sono di piccole dimensioni con nuclei
rotondeggianti, monomorfi e citoplasma eosinofilo,
granuloso. Molto scarse sono le mitosi. Le cellule
sono disposte in strutture trabecolari o a rosetta che
sono più comuni nei tumori dei segmenti embrioló­
gicamente derivati dall'intestino anteriore primiti­
vo (stomaco, duodeno). Nei segmenti derivati dal­
l'intestino intermedio primitivo (ileo, appendice e
cieco) la struttura istologica è generalmente di tipo
insulare a nidi solidi.
I carcinoidi originano dalla mucosa e sovente si
estendono alla sottomucosa. Tuttavia è solo l'infil7
trazione della tonaca muscolare che contraddistin­
gue la loro malignità, con possibilità di metastasi
linfonodali o a distanza, la cui comparsa è in rap­
porto anche alle dimensioni della neoplasia. Tumo­
ri con diametro inferiore ad un centimetro sono vir­
tualmente privi di metastasi mentre l'80-90% di
quelli superiori a 2 cm. hanno metastasi (Godwin,
1975). La sopravvivenza media è del 99% per ica r­
cinoidi dell'appendice e di poco inferiore per quelli
rettali (83%). Nelle altre localizzazioni l'incidenza si
aggira tra 52 e 54% (Godwin, 1975). Tra i carcinoidi
gastrici sono sempre benigni quelli associati a
gastrite cronica atrofica. Nel complesso pertanto i
carcinoidi sono tumori a relativamente bassa mali­
gnità, ciò che giustifica la constatazione che spesso
i pazienti muoiono con il loro carcinoide piuttosto
che per il loro carcinoide.
IH Neoplasìe endocrine multiple
Le neoplasie endocrine multiple (Multiple
Endocrine Neoplasia, MEN) sono sindromi tumora­
li pluriendocrine di regola insorgenti su base ere­
ditaria con trasmissione autosomica dominante e
caratterizzate da lesioni proliferative di più ghian­
dole endocrine appartenenti al sistema endocrino
diffuso.
Le MEN si suddividono in due tipi principali,
chiamati rispettivamente MEN I e II, ed originaria­
mente identificati sulla base delle ghiandole endo­
crine affette (De Lellis, 1995). Peraltro, più recente­
mente è stato dimostrato come le base eziologica
delle due forme sia totalmente differente. La MEN
I, infatti, è dovuta ad una inattivazione del gene
omonimo, che ha caratteristiche di tipo oncosop-
pressorio ed è localizzato nel cromosoma llq l3 . L'i­
nattivazione avviene di regola per mutazione nella
linea germinale seguita da delezione somatica del
secondo alíele. Per contro la MEN II è causata da
una attivazione del protooncogene RET che codifi­
ca per un recettore per la tirosina chinasi ed è loca­
lizzato in 10qll.2. È interessante rilevare come RET
sia coinvolto nella patogenesi anche del carcinoma
papillare sporadico della tiroide, che origina dalla
cellule follicolari. Tuttavia, il meccanismo di attiva­
zione del gene è radicalmente diverso nelle due
condizioni patologiche, essendo legato ad una
mutazione puntiforme nella MEN II mentre nel car­
cinoma papillare dipende da un riarrangiamento
del cromosoma 10 che pone la regione tirosin-chi-
nasica di RET sotto il controllo del promoter di un
gene espresso dalle cellule follicolari tiroidee.
 Neoplasie endocrine multiple & 8 2 9

Il riconoscimento delle alterazioni geniche spe­

cifiche di entrambe le sindromi mediante appro­
priati test genetici, consente nelle famiglie affette, di
identificare precocemente i membri che hanno ere­
ditato il gene mutato. Tali procedure sono rese più
complesse nella MEN I dal fatto che la distribuzio­
ne intragenica delle mutazioni è molto più eteroge­
nea che nella MEN II.
Nella MEN I sono coinvolte Tipofisi (affetta nel
65% dei casi), le isole pancreatiche (81%) e le para-
tiroidi (87%). Inoltre in un significativo numero di
pazienti compaiono anche tumori endocrini gastro-
duodenali, bronchiali, timici. In conseguenza del
coinvolgimento di organi multiormonali, quali ipo­
fisi e isole pancreatiche, le sindromi cliniche asso­
ciate alla MEN I sono particolarmente varie: le più
frequenti sono l'ìperparatiroidismo e la sindrome
di Zollinger-Ellison, ma si possono osservare altre
sindromi endocrino-pancreatiche (ipoglicemia, sin­
drome da glucagonoma) e diverse sindromi ipofisa-
rie (acromegalia, sindrome di Cushing, iperprolatti-
nemia). La prognosi della MEN I è soprattutto
influenzata dalla eventuale evoluzione maligna dei
tumori pancreatici e dalla malattìa ulcerosa della
sindrome di Zollinger-Ellison, quest'ultima peral­ Fìg, 4 - Sezione trasversa di pancreas in un paziente con
tro attualmente ben controllata dalle moderne tera­ sindrome M EN I. Si noti la caratteristica molteplicità dei tumori
pie farmacologiche. endocrini (T) (ematossilina-eosina).
Nella MEN II sono coinvolte le cellule C (calcito-
nina secementi) della tiroide, che danno origine al
carcinoma midollare tiroideo, la midollare del sur-
rene, con sviluppo di feocromocitoma, e le parati- presentano caratteristiche basilari largamente
roidi. Quest'ultime, pertanto, rappresentano Tunica sovrapponibili. Le alterazioni si manifestano dap­
ghiandola endocrina affetta in entrambi i tipi di prima sotto forma di iperplasia multifocale che suc­
MEN. La prognosi della MEN II è soprattutto cessivamente può evolvere in adenoma ed in carci­
influenzata dalla malignità della neoplasia tiroidea noma. L'associazione di iperplasia diffusa e di neo­
e dalle crisi ipertensive indotte dal feocromocitoma, plasia di uno stesso tipo di cellule endocrine può
che comportano grave rischio soprattutto nei casi in consentire di riconoscere casi di MEN occulti. In
cui quest'ultimo non sia stato ancora identificato. caso di coinvolgimento di organi pari, quale surre-
Una particolare varietà di MEN II, chiamata Kb, rii o paratiroidi, la localizzazione è di regola bilate­
è quella contraddistinta da associazione di carcino­ rale, seppure con possibilità di sviluppo metacrono.
ma midollare della tiroide e . feocromocitoma con Nell'ambito della MEN I, la lesione ipofisaria è
rana serie di alterazioni muscolo scheletriche e ner­ costituita da adenoma, più spesso di tipo cromofo­
vose, le più comuni delle quali sono rappresentate bo e con disturbi da compressione, quella paratiroi­
da neuromi mucosi oro-labiali e da una costituzione dea da iperplasia a cellule principali e quella pan­
somatica simile a quella della sindrome di Marfan. creatica da adenomi insulari multipli (Fig. 4) ed, in
Nella MEN Ilb le paratiroidi non sono mai coinvol­ una parte dei casi, da tumori endocrini maligni.
te mentre il carcinoma midollare della tiroide com­ Anche le neoplasie gastroduodenali, tùniche e
pare di regola più precocemente ed ha un andamen­ bronchiali possono essere maligne. I gastrinomi
to più aggressivo. Sotto il profilo patogenetico la responsabili della sindrome di Zollinger-Ellison
MEN Hb si distingue per una diversa localizzazione sono frequentemente localizzati nel duodeno,
intragenica della mutazione di RET, che è di regola essendo sovente di piccole dimensioni.
situata nel codone 918 delTesone 16, mentre interes­ Nell'ambito della MEN II, il carcinoma midolla­
sa gli esorti 10 e 11 nella quasi totalità dei casi di re della tiroide presenta tipica localizzazione intra-
MEN Ila. Esiste infine ima varietà di carcinoma ghiandolare bilaterale e simmetrica ed è spesso
midollare familiare non associato ad altre neoplasie accompagnato da iperplasia delle cellule C nella
endocrine, che è peraltro riconducibile alla stessa tiroide extratumorale. Le lesioni surrenaliche sono
eziopatogenesi della MEN Ila a causa della comune rappresentate dapprima da iperplasia nodulare, da
dipendenza da mutazioni negli esoni 10 e 11 di RET. cui successivamente si sviluppa il feocromocitoma.
Indipendentemente dal tipo di MEN e dalla A differenza della neoplasia tiroidea, il feocromoci­
ghiandola colpita, le lesioni anatomo-patologiche toma è benigno nella grande maggioranza dei casi.
8 3 0 's Sistema endocrino diffuso

H Bibliografia essenziale Solcia E, Capella C, Buffa R, Uselliiu L, Frigerio B, Fonta­

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Diagn 2001; 1:323-333.
 Pancreas endocrino
6.12 C. Bordi

| Cenni di anatomia, istologia de pancreatico agiscono con un meccanismo di tipo

endocrino classico, con effetto su organi bersaglio
e fisiologia distanti che raggiungono attraverso il circolo emati­
co. Per contro, la somatostatina, che ha un'azione
D. pancreas endocrino, deputato al controllo del
eminentemente di tipo paracrino, pare svolga all'in­
metabolismo glucidico, si compone di circa 1 milione
terno dell'isola pancreatica una funzione locale di
di piccoli aggregati cellulari, chiamati isole di Langer-
controllo dell'attività delle cellule circostanti produ­
hans, uniformemente dispersi nel contesto della
centi insulina e glucagone. Meccanismi di regolazio­
ghiandola pancreatica. Le isole di Langerhans di rego­
ne intrainsulare sono anche svolti dal complesso
la non superano il diametro di 300 micron e comples­
sistema di giunzioni sia di tipo occludente (tight junc-
sivamente rappresentano solo 1' 1-2% dell'intero volu­ tiorts) che facilitante (gap junctions) presenti sulle
me del pancreas nell'uomo adulto. Esse sono compo­ membrane delle cellule insulari. Tali giunzioni svol­
ste da quattro tipi di cellule, ciascuno producente un gono una funzione di modulazione reciproca e di
ormone specifico: la cellula A (ormone prodotto: glu- coordinamento tra cellule insulari contigue (Orci et
cagone), la cellula B (insulina), la cellula D (somatosta- al., 1982). In particolare le gap junctions, grazie al pas­
tina) e la cellula PP (polipepti.de pancreatico). La saggio di ioni e piccole molecole direttamente da una
distribuzione dei diversi tipi cellulari non è omogenea cellula all'altra, consentono la trasmissione di segnali
nelle diverse regioni del pancreas. Infatti le isole del intercellulari, meccanismo definito come accoppia­
corpo-coda e della parte anteriore della testa del pan­ mento metabolico. Sulla base di tali osservazioni si
creas sono composte in prevalenza da cellule B (70- evince pertanto come le cellule insulari svolgano la
80%) (Fig. 1), seguite a distanza dalle cellule A (10- loro attività in modo strettamente coordinato.
20%) e dalle cellule D (2-7%). Per contro le isole della Infine, vanno menzionate le correlazioni anato-
parte posteriore della testa sono in prevalenza compo­ mo-funzionali extrainsulari che le isole di Langer­
ste da cellule PP (55-90%), seguite da cellule B (5-40%) hans contraggono in particolare con il pancreas eso­
e da rare cellule D (0,5-2%) mentre le cellule A sono crino e l'apparato gastroenterico. I rapporti funziona­
virtualmente assenti (Stefan et al., 1982). Questa diffe- li con il pancreas esocrino si estrinsecano soprattutto
renza regionale nel contenuto dei diversi tipi cellulari grazie alla presenza di diffuse connessioni vascolari,
insulari riflette la diversa origine embriologica del tramite le quali il sangue refluo dalle isole passa nel
pancreas da due diversi abbozzi dell'intestino primi­ tessuto acinare adiacente. In tale sede gli ormoni
tivo. Infatti la porzione pancreatica ricca in cellule B insulari sono in grado di esercitare importanti azioni
ed A deriva dall'abbozzo dorsale, mentre la parte sia trofiche che di regolazione funzionale, che interes-
ricca in cellule PP deriva dall'abbozzo ventrale.
Le principali funzioni svolte dagli ormoni insu­
lari possono essere così schematizzate: 1) l'insulina,
ormone ad azione prettamente anabolizzante, svol­
ge un ruolo ipoglicemizzante mediante stimolazio­
ne della glicogenogenesi epatica e della utilizzazio­
ne di glucosio a livello delle cellule adipose e
muscolari; 2) il glucagone ha un'azione di tipo cata­
bolico ed iperglicemizzante opposta a quella del­
l'insulina in quasi tutti i meccanismi metabolici in
cui è coinvolto; 3) la somatostatina, essendo dotata
di un'attività inibitoria nei confronti della secrezio­
ne di glucagone e insulina, è verosimilmente impli­
cata in meccanismi di regolazione intrainsulare; 4)
il polipeptide pancreatico, infine, la cui funzione
specifica è tuttora poco conosciuta, è probabilmen­
Fig. 1 - Isola di pancreas umano normale colorata con anticor­
te coinvolto in diversi meccanismi gastrointestinali, po antì insulina. La maggioranza delle cellule risultano essere
sia a livello di secrezione che di motilità. cellule B contenenti insulina (immunoperossidasi con colorazio­
Insulina, glucagone e, verosimilmente, polipepti- ne nucleare con emaiossilina).
832 - Pancreas endocrino
sano la maggior parte del tessuto pancreatico in con­
seguenza della fine distribuzione delle isole di Lan-
gerhans nel contesto della ghiandola pancreatica.
I rapporti con l'apparato gastroenterico sono
dimostrati dal fatto che la secrezione di insulina
indotta del glucosio è molto più accentuata dopo
assorbimento intestinale di quanto sia dopo som­
ministrazione parenterale. Tra gli ormoni intestina­
li che influenzano la funzione insulare, dando
luogo al cosidetto asse enferò-in su lare, il ruolo più
importante è svolto dal GIP.
M Diabete mellito
II diabete mellito è una malattia metabolica cro­
nica dovuta ad una deficienza assoluta o relativa
deirattività insulinica, che si manifesta con intolle­
ranza glucidica e conseguente iperglicemia. Le
alterazioni metaboliche del diabete, tuttavia, non
coinvolgono solo i carboidrati ma si estendono
anche alle proteine ed ai lipidi. Inoltre, in aggiunta
al deficit di insulina, una eccessiva secrezione di
glucagone contribuisce spesso ad aggravare il qua­
dro metabolico. Va peraltro preliminarmente ricor­
dato come il diabete mellito non rappresenti un'u­
nica entità morbosa ma piuttosto un insieme etero­
geneo di condizioni patologiche talora molto
diverse tra loro per etiopatogenesi, quadro meta­
bolico e prognosi.
La classificazione dei vari tipi di diabete è cam­
biata più volte nel corso degli anni, e si è basata su
criteri come l'età di insorgenza, la costituzione
somatica dei pazienti, il tipo di trattamento richie­
sto, e la distinzione tra forme primitive e seconda­
rie. Nel 1997 l'Associazione Americana per il Diabe­
te ha raccomandato l'adozione di una classificazio­
ne basata sull'eziologia che è riportata nella tabel­
la 1. Essa include: a) il diabete di tipo 1, in prece­
denza chiamato anche diabete giovanile o magro o
insulino-dìpendente, che rappresenta circa il 10%
dei casi e che è stato recentemente suddiviso in tipo
1A ed 1B, entrambi caratterizzati da grave riduzio­
ne delle cellule B delle isole, ma distinti per l'asso­
ciazione con l'autoimmunità, presente nel tipo 1A,
che costituisce la grande maggioranza dei pazienti,
ed assente nel tipo 1B; b) il diabete di tipo 2, in pre­
cedenza chiamato diabete adulto o grasso o non-
insulino-dipendente, che ammonta all'80% dei
pazienti; c) una lunga serie di altre forme che
approssimativamente corrispondono al rimanente
10% dei casi.
In questa sede verranno discusse le due forme
principali di diabete (tipo 1A e 2), che differiscono in
modo fondamentale per quanto riguarda il substra­
to genetico, i meccanismi patogenetici, le alterazioni
insulari e la dipendenza dall'insulina sul piano tera­
peutico, così da essere considerate come due malat­
tie sostanzialmente differenti (Tab. 2). Tuttavia, va
sottolineato come le complicanze a lungo termine,
che rappresentano il maggior problema clinico del
Classificazione eziologica de! diabete
mellito
I. Diabete di tipo ì
I A. Su base autoimmune (tipo 1A)
[ B. idiopatico
li. | Diabete di tipo 2 ~~
II!. | Altri tipi di diabete
A . Da difetto genetico della funzione della cellula
B* contraddistinti da mutazioni dei geni:
1. fattore di trascrizione nucleare degli epatoci-
ti 4 a
2.-glucochinasi
3. fattore di trascrizione nucleare degli epatoci-
ti l a
4. promoter dell'insulina
B. Difetti genetici nell'azione dell'insulina (p.és.
insulinoresistenza di tipo A )
C. Malattie del pancreas esocrino: pancreatite,
pancreatectomia, neoplasie, fibrosi cistica, emo-
cromatosi
í D. Endocrinopatie: sindrome di Cushing, acromega-
iia, feocromocitoma, ipertiroidismo, glucagonóma
i E. Farmaci e sostanze chimiche: glucocorticoidi,
| tiazidici, altri
| F. Infezioni: rosolia congenita, da cytomegalovirus,
| da virus coxackie, altre ___________ j
G . Forme rare di diabete immuno-mediato: sindrome
"stiff man", anticorpi anti recettore dell'insulina
H. Altre sindromi genetiche associate a diabete: s.
di Down, s. di Klinefeiter, altre
IV. j Diabete mellito della gestante.______ _______ : .
*ln precedenza definiti cumulativamente come diabete di tipo adulto
insorto in età giovanile (maturity-onset diabetes of thè young, MODY).
diabete e che possono condurre a morte i pazienti,
sono largamente sovrapponibili nei due tipi. Esse
riguardano principalmente il sistema vascolare, il
rene, l'apparato oculare ed i nervi.
Dal punto di vista epidemiologico il diabete di
tipo 1A è caratterizzato da una disomogenea distri­
buzione geografica, con picchi di maggiore inciden­
za in Finlandia ed in generale nelle popolazioni
nord-europee ma non esclusivamente in esse. Sor­
prendentemente tassi molto diversi si osservano
talora anche in nazioni contigue come la Finlandia
e l'Estonia e riflettono verosimilmente un diverso
patrimonio genetico delle rispettive popolazioni e
differenti condizioni ambientali favorenti. Le varia­
zioni di incidenza tra aree a maggiore e quelle a
minore frequenza possono raggiungere valori del­
l'ordine delle 400 volte (Atkinson e Eisenbarth,
2001). Il diabete di tipo 2 è malattia tipica delle
popolazioni economicamente sviluppate, con ali­
mentazione abbondante (e sovente eccessiva) ed
 Diabete mellito & 8 3 3

Caratteri differenziali tra diabete autoimmune. In tale contesto la suscettibilità gene­

tica legata a specifici alleli del complesso maggiore
mellito di tipo 1A e di tipo 2
di istocompatìbilità (ma non solo a quelli) predispo­
ne allo sviluppo di autoimmunità nei confronti
Tipo 1A Tipo 2
delle cellule B insulari. La conseguente reazione
Patogenesi Autoimmunità e relativi Insulinoresistenza autoimmune si manifesta spontaneamente o è sti­
meccanismi patologici molata da condizioni ambientali che, alterando la
Deficit grave di Deficit relativo di cellula B, la rendono immunogenica (Atkinson e
insulina insulina Eisenbarth, 2001).
Genetica 4 0 % di concordanza in 6 0 -8 0 % di concor­ Predisposizione genetica. Tra le diverse regioni
gemelli monocoriali danza in gemelli cromosomiche che hanno evidenziato un ruolo
monocoriali nella suscettibilità al diabete di tipo 1A, quella di
Non associato gran lunga preponderante e meglio studiata è rap­
Associazione a HLA-D presentata dal locus IDDM1 (da Insulin Depedent
a HLA-D
insulite precoce Assenza di insulite
Diabetes Mellitus) che si localizza nella regione 6p21
Lesioni
dove mappano i geni del complesso maggiore di
insulari : Marcata atrofia e Amiloidosi con istocompatìbilità di classe II. Tra gli alleli di tale
fibrosi atrofia focale
regione un particolare rischio di contrarre la malat­
Deplezione grave Deplezione lieve tia è conferito dagli HLA-DQ ed, in minor misura,
delle cellule B delie cellule B
HLA-DR e HLA-DP. È interessante rilevare come
Clinica Giovani > adulti Adulti > giovani nella stessa regione coesistono gli alleli responsabi­
Peso corporeo normale Obesità li di aumentato rischio di malattia (come gli HLA-
Insulinemia ridotta Insulinemia nor­ DR3 e 4) ed alleli che conferiscono protezione
male o aumentata (come HLA-DR2). Considerando il meccanismo di
azione del recettore T-cell dei linfociti T CD4+, che
Presenza di anticorpi Assenza di anti­
necessita del preventivo legame dell'antigene alle
anti-isole corpi anti-isole
molecole MHC di classe II sulla superficie delle cel­
Chetoacidosi frequente Chetoacidosi rara lule presentanti l'antigene stesso, è verosimile rite­
HLA: Human Leucocyte Antigen, geni del complesso maggiore di nere che i geni MHC di classe II condizionino la
istocompatìbilità di dasse II risposta autoimmune ad un antigene delle cellule B
o che un antigene di tali cellule venga presentato in
modo da indurre una reazione autoimmune (Und-
abitudini di vita sedentarie. Indipendente dalle lien et al., 2001).
diverse distribuzioni geografiche, l'incidenza di
Autoimmunità. La dimostrazione della comparsa
entrambe le due forme principali di diabete appare
di anticorpi contro antigeni delle cellule insulari ha
in sensibile aumento, un dato non solamente dipen­
rappresentato la prima inconfutabile evidenza del
dente da ima maggior capacità di diagnosticare la
meccanismo autoimmune che agisce nel diabete di
malattia. In particolare l'incidenza del diabete di
tipo 1A. Tali anticorpi compaiono da mesi ad anni
tipo 2 negli Stati Uniti si aggira attualmente tra il 5
prima della manifestazione clinica della malattia, a
ed il 7% della popolazione con un numero stimato
riprova che il processo di distruzione delle cellule B
di 13 milioni di individui affetti ed un tasso di mor­
inizia molto prima della comparsa dell'insufficien­
talità di 35000 casi all'anno (7° causa di morte). La
retinopatia diabetica è la prima causa di cecità za insulinica, per la quale è necessaria la scomparsa
acquisita in USA e nel Regno Unito. di almeno il 90% delle cellule B (Fig. 2). Gli anticor­
pi sono diretti contro antigeni intracellulari, in
primo luogo l'insulina (anticorpi più frequenti nei
Patogenesi del diabete mellito malati giovani), il GAD (acido glutammico decar­
Il diabete mellito è sostanzialmente dipendentebossilasi, più frequenti nelle forme di diabete
dall'azione scatenante di fattori ambientali in sog­ autoimmune degli adulti) ed altre proteine citopla­
getti geneticamente predisposti. Nonostante questo smatiche. Sebbene attualmente si ritenga che gli
assunto sia comune alle due forme principali di dia­ anticorpi contro antigeni B cellulari non abbiano un
bete mellito, le condizioni genetiche ed ambientali ruolo attivo nella distruzione delle cellule B, essi
coinvolte sono radicalmente differenti nel diabete possono avere un'importante applicazione clinica
di tipo 1 ed in quello di tipo 2 così da giustificare la nella diagnostica dei casi di tipo 1A e nella identifi­
trattazione separata delle rispettive patogenesi. cazione preventiva di pazienti in fase preclinica o a
rischio, con possibilità di trattamenti iinmunomo-
dulatori capaci di prevenire la malattia conclamata.
Patogenesi del diabete di tipo 1A
L'infiltrato infiammatorio delle isole, o insulite,
Caratteristica di questa forma è la progressiva prevalentemente composto da linfociti T CD8 + , è
distruzione di cellule B mediante un meccanismo la manifestazione anatomopatologica del processo
834 K Pancreas endocrino

Fig.2 - Andamento della massa di cellule B in rapporto alle varie fasi di sviluppo del diabete tipo 1A ed all'associazione con insu-
iite, autoanticorpi e malattia clinicamente conclamata {modificata da Atkinson e Eisenbarth, 2001).

autoimmune e si presenta nelle isole che ancora sistema dei geni HLA, mentre il difetto metabolico
albergano cellule B. Poiché al momento della com­ fondamentale risiede nei meccanismi funzionali
parsa clinica del diabete la maggior parte delle cel­ della secrezione insulirdca e della risposta all'azio­
lule B risulta già distrutta, ne consegue che il pro­ ne dell'insulina (Ostenson, 2001).
cesso insulitico, verosimilmente fiorente nella fase
Predisposizione genetica. La suscettibilità genetica
preclinica della malattia, ,è a questo punto modesto
nel diabete di tipo 2 è molto più accentuata che nel
e sporadicamente distribuito, tendendo a scompari­ diabete di tipo 1. A riprova di ciò è il tasso di con­
re nella fase tardiva della malattia. Il meccanismo cordanza nello sviluppo della malattia in gemelli
attraverso il quale i linfociti CD8+ citotossici omozigoti pari al 60-80% a fronte di meno del 40%
distruggono selettivamente le cellule B include il nel diabete di tipo 1. Tuttavia non è stato evidenzia­
rilascio di granuli citotossici e/o l'induzione di to nessun gene con influenza predominante ed allo
apoptosi mediata da Fas (Trudeau et al., 2000). stato attuale è più verosimile che sia in gioco un
L'associazione con altre malattie autoimmuni, accumulo di difetti genetici diversi.
quali la tiroidite di Hashimoto, il morbo di Base-
dow, la malattia di Addison, la gastrite autoimmu­ Alterata secrezione insulinica. A differenza di quan­
ne e la malattia celiaca dimostra che la condizione to descrìtto nel diabete di tipo 1 nel quale la distruzio­
di autoimmunità nei diabetici di tipo 1A non è ne delle cellule B porta inevitabilmente ad un marca­
necessariamente ristretta alle cellule B insulari e to deficit insulinico, è noto da tempo come nel diabe­
giustifica in tali pazienti indagini atte ad evidenzia­ te di tipo 2 i livelli circolanti di insulina siano estre­
re possibili coinvolgimentì di altri organi, in parti­ mamente variabili e sovente normali o addiritura ele­
colare della tiroide. vati. Tuttavia, il normale andamento della secrezione
insulinica, di tipo oscillante, pulsatile e la rapida ini­
Fattori ambientali. È diffusamente accettato che tra i ziale risposta dell'insulina indotta dal glucosio sono
fattori ambientali che possono scatenare la reazione alterati o perduti. Dal momento che queste alterazio­
autoimmune siano i virus. Questo convincimento si ni sono già presenti nella fase precoce della malattia,
basa su considerazioni epidemiologiche, quali l'an­ si può dedurre che un'alterata secrezione di insulina
damento stagionale nella diagnosi di nuovi casi in è un evento precoce e primario del diabete dì tipo 2,
parallelo con la maggior frequenza delle comuni infe­ verosimilmente in rapporto ad un deficit della capa­
zioni virali. Inoltre, esistono numerose osservazioni cità della cellula B di rispondere allo stimolo del glu­
cliniche e sperimentali di associazione con virus, tra i cosio. Negli stadi più tardivi della malattia si instau­
quali il coxsackie B, e quelli della parotite epidemica, ra un deficit effettivo delle secrezione insulinica che
della rosolia e della mononucleosi infettiva. Sebbene può talora giungere ad un livello tale da necessitare
manchi l'evidenza di un effetto citotossico diretto dei somministrazione esogena di insulina.
virus capace di indurre la distruzione delle cellule B, A tale deficit della secrezione insulinica negli
i virus possono agire alterando gli antigeni presenta­ stadi tardivi contribuiscono l'effetto tossico dell'i-
ti dalle cellule B ma anche attivando ima più intensa perglicemia prolungata e la deposizione di amiloi-
risposta immunitaria dei linfociti T a causa di analo­ de, caratteristica delle ìsole nel diabete di tipo 2
gie tra sequenze aminoacidiche virali e quelle di pro­ (vedi oltre). L'amiloìde deriva dalla amilina, un pep-
teine della cellula B, come ad esempio tra il virus cox­ tide normalmente prodotto dalle cellule B e cosecre-
sackie B ed il GAD (Benoist et al., 2001). to con l'insulina. Pertanto la ipersecrezione di insu­
lina conseguente alllperglicemia, e prolungata negli
Patogenesi del diabete di tipo 2 anni, determina anche un'abnorme secrezione di
amilina. Questa, associandosi con la proteina C del
Il diabete di tipo 2 è caratterizzato dall'assenza siero, tende a precipitare all'esterno della cellula B
di fenomeni autoimmuni e di coinvolgimento del sotto forma di fibrille costituendo un feltro che si
 0/abefe me//í’fo ® 000

interpone tra la cellula B ed il circolo capillare ed agisce sui meccanismi post-recettoriali dell'insulina
ostacola il riconoscimento dello stimolo glicemico ed è prodotto in eccesso negli adìpociti dei soggetti
da parte della cellula B nonché il trasporto dell'insu­ obesi. La leptina è un ormone adipocitario di cui è
lina secreta. La amilina inoltre ha un effetto tossico stata convincentemente dimostrata a livello speri­
diretto sulla cellula B (Lorenzo et al., 1994). mentale l'azione protettiva nei confronti delì'instau-
rarsi della resistenza insulinica. Infine la resistina ha
Fattori ambientali (obesità) e resistenza un documentato effetto favorente la resistenza insu­
insulinica. La resistenza insulinica, ovvero l'inca­ linica opposto a quello della leptina.
pacità dei tessuti periferici a rispondere all'azione
dell'insulina, è assieme alle anomalie della secrezio­
ne insulinica il principale fattore responsabile del Anatomia patologica del diabete mellito
diabete di tipo 2. Il meccanismo responsabile della Nella trattazione delle alterazioni morfologiche
resistenza insulinica non è stato identificato con del diabete mellito appare opportuno tenere separate
certezza anche se si ritiene essere principalmente le lesioni pancreatiche da quelle extra-pancreatiche
localizzato a livello dei meccanismi intracellulari per due ordini di fattori: 1) le lesioni pancreatiche
post-recettoriali attivati nelle cellule bersaglio dal sono sostanzialmente differenti nel diabete di tipo 1A
legame dell'insulina con il suo recettore. ed in quello di tipo 2 (Klöppel e Clemens, 1997) men­
Alla base della resistenza insulinica è nella mag­ tre le lesioni extrapancreatiche sono sostanzialmente
gior parte dei casi l'obesità, condizione particolar­ identiche nelle due forme; 2) le lesioni pancreàtiche
mente diffusa nelle società sviluppate sulla base di sono in parte rilevante l'espressione dei meccanismi
fattori ambientali quali l'eccessiva alimentazione e causativi della malattia mentre per contro la patolo­
le abitudini di vita sedentarie. L'obesità è associata gia extrapancreatica riflette le complicanze dell'alte­
a resistenza insulinica anche in assenza di diabete razione metabolica.
così come una diminuzione di peso riduce fino ad
annullare la resistenza insulinica. Lesioni pancreatiche
I meccanismi in base ai quali l'obesità induce la
resistenza insulinica sono stati in parte chiariti da Diabete di tipo 1A. Caratteristica di questa forma è
recenti acquisizioni sulla funzione del tessuto adi­ una gravissima riduzione delle cellule B (Fig. 3a), e
poso. Infatti gli adipocìti non sono esclusivamente di conseguenza anche del volume delle isole. La
dei depositi di lipidi ma sono risultati in grado di maggior parte delle isole sono piccole, con cellule B
elaborare messaggeri molecolari in grado di influen­ rare o assenti, e sono prevalentemente composte da
zare il metabolismo dell'insulina negli organi bersa­ cellule A (Fig. 3b) ed, in minor misura, D (nonché
glio (Shuldiner et al., 2001). Tali molecole includono da cellule PP nella regione di derivazione dall'ab­
il fattore di crescita tumorale (tumor necrosis factor, bozzo embriologico ventrale). Le cellule non-B non
TNF), la leptina e la resistina. Il TNF, in aggiunta al sono atrofiche ma ricche di granuli secretori e del
più noto ruolo nell'infiammazione e nell'immunità, relativo contenuto ormonale.

Fig. 3 - Isola di paziente con diabete conclamato, o) Cellule B immunoreattive per insulina fortemente ridotte di numero, b) La mag­
gior parte delle cellule insulari sono cellule A immunoreattive per glucagone (immunoperossidasi} (Cortesia del Prof. G. Kloeppel,
Università di Kiei, Germania).
836 ^ Pancreas endocrino
L'atrofìa ed il depauperamento in cellule B delle
isole sono già presenti al momento dell'insorgenza
clinica della malattia a riprova del fatto che il pro­
cesso patologico è iniziato prima delle manifesta­
zioni cliniche. Nella fase acuta della malattia, inclu­
dente i primi mesi dopo la diagnosi, accanto a tali
isole povere in cellule B, si osservano meno fre­
quenti isole iperplastiche in prevalenza composte
da cellule B. Quest'ultime rappresentano un tenta­
tivo di iperplasia rigenerativa delle cellule B resi­
due che è probabilmente alla base della fase di
remissione clinica della malattia spesso presente in
tale periodo e pressoché sempre transitoria. Istolo­
gicamente ed ultrastrutturalmente le cellule B resi­
due infatti manifestano segni di iperattività, quali Fig. 4 - insulite in isola pancreatica di diabetico. Infiltrato pre­
ipertrofia nucleare, sviluppo del reticolo endopla- valentemente linfocita rio senza interessamento del tessuto aci-
smico rugoso e degranulazione. nare circostante (emotossilina-eosina) {Cortesia del Prof. G.
L'insulite, espressione del processo autoimmu-
Kloeppel, Università di Kiel, Germania}.
nitario nei confronti delle cellule B, è l'alterazione
specifica del diabete di tipo 1 (Fig. 4). L'infiltrato
infiammatorio è strettamente confinato alle isole ed
è composto in prevalenza da linfociti T CD8+ ed, in
misura più limitata, da linfociti T CD4+ e macrofa­
gi. Come già riferito, l'insulite, verosimilmente flo­
rida nella fase preclinica della malattia in concomi­
tanza con il processo di progressiva distruzione
delle cellule B, ha diffusione piuttosto scarsa nella
malattia conclamata ed è limitata esclusivamente
alle isole che contengono cellule B (Fig. 5). Ne con­
segue che essa di regola scompare nei casi di lunga
durata, nei quali può esitare in una forma di fibrosi
limitata esclusivamente alle isole. Naturalmente,
insulite non è mai presente nel diabete di tipo 2.
Nella fase cronica del diabete di tipo 1 (oltre 1
anno dall'insorgenza), le cellule B sono spesso Fig. 5 - Insulite: infiltrato linfocitario in isola con residue cellule
scomparse. Nelle isole piccole e composte esclusi­
B immunoreattive per insulina {immunoperossidasi) (Cortesia
del Prof. G. Kloeppel, Università di Kiel, Germania}.
vamente da cellule A e D i normali rapporti topo­
grafici intrainsulari sono ovviamente sovvertiti, in
quanto esse non si trovano più alla periferia ma
anche al centro delle isole. Tale condizione è verosi­
milmente importante per spiegare le alterazioni o addirittura iperplastiche mentre nelle fasi avanza­
della funzione delle cellule A ed in particolare la già te esse presentano riduzione di volume e di contenu­
menzionata iperglucagonemia. to in cellule B. Questi reperti sono in accordo con l'i-
Le isole presentano frequente fibrosi, sia isolata perfunzione di tali cellule nelle prime fasi della
che estesa al pancreas esocrino. Nel primo caso la malattia ed il loro esaurimento nelle fasi tardive.
L'alterazione più tipica del diabete di'tipo 2 è l'a-
fibrosi è, come detto, la conseguenza del processo
miloidosi insulare, in passato definita ialinosi
insulitico mentre nel secondo caso essa è in rappor­
(Fig. 6). Come discusso in precedenza, l'amiloide
to al grave deterioramento della circolazione emati­
deriva dalla amilina (Fig. 7), e costituisce un feltro
ca a seguito delle complicanze vascolari del diabe­
che ostacola gli scambi metabolici e funzionali tra la
te, e pertanto può essere presente anche in diabete
cellula B ed il circolo ematico. L'amiloidosi insulare
di tipo 2.
aumenta con l'età essendo virtualmente assente
Indipendentemente dalla presenza o meno di
sotto i 40 anni e massima oltre i 70, dove è presente
fibrosi il pancreas esocrino negli stati avanzati rive­
in oltre il 50% dei pazienti. Essa non è peraltro spe­
la grave atrofia con marcata riduzione di peso e
cifica per il diabete essendo presente, pur con signi­
volume dell'intera ghiandola, verosimilmente
ficativa minor frequenza, anche in soggetti anziani
dovuta alla mancanza dell'effetto trofico dell'insu-
apparentemente non diabetici.
lina.
Come già accennato, fibrosi insulare è presente
Diabete di tipo 2. In questa forma le lesioni pancrea­ anche nel diabete di tipo 2, ed è virtualmente sem­
tiche sono meno caratteristiche e patognomoniche. pre associata a fibrosi del parenchima esocrino e ad
Nelle prime fasi della malattia le isole sono normali arteriosclerosi.

Fig.6 - Amiloidosi insulare in diabefe di tipo 2: l'amiloide si
presenta come materiale amorfo e cromofobo, che si interpone
tra residui atrofici deii'isola ed i capillari (ematossilina-eosina)
(Cortesia del Prof. G. Kloeppel, Università di Kiei, Germania).
Infiltrazione grassa è frequentemente presente
nel pancreas esocrino dei diabetici tipo 2. Anche
questa alterazione può osservarsi in soggetti non
diabetici e quindi non è specifica per il diabete ed
è possibile sia in rapporto con l'obesità dei pazien­
ti più che con la condizione diabetica in quanto
tale.
Fig. 7 —Amiloidosi insulare in diabete di tipo 2. a) Persistenza di cellule B immunoreattive per insulina, b) Dimostrazione immunoi-
stochimica di amilina nei depositi di amiloide (immunoperossidasi) (Cortesia del Prof. G. Kloeppel, Università di Kiel, Germania).
Diabete mellito ® 837
Lesioni extrapancreatiche
Le complicanze extrapancreatiche rivestono un
ruolo predominante nell'evoluzione e nella pro­
gnosi del diabete mellito. Esse in prevalenza riflet­
tono alterazioni nell'apparato vascolare, in partico­
lare arterie e capillari ed, in quanto tali, sono diffu­
se virtualmente in tutti i tessuti e/o organi. Questa
trattazione peraltro sarà limitata alle lesioni più
frequenti ed importanti per l'evoluzione della
malattia.
Angiopafia diabetica
Le alterazioni vasali del diabete, in rapporto al
tipo dei vasi colpiti e delle caratteristiche delle
lesioni, si suddividono in due entità chiamate
rispettivamente macroangiopatia e microangiopa-
tia diabetica.
Macroangiopatia diabetica. Colpisce sia le grandi
arterie di tipo elastico che le arterie muscolari ed è
qualitativamente indistinguibile dall'aterosderosi
dei soggetti non diabetici. Tuttavia, a parità di pos­
sibili fattori favorenti, la macroangiopatia diabetica
insorge in età più precoce ed ha una maggior diffu­
sione e una maggiore tendenza a complicazioni
rispetto all'aterosclerosi non diabetica. Inoltre con­
838 Pancreas endocrino
dizioni di relativa resistenza allo sviluppo dell'ate­
rosclerosi, quali si verificano nel sesso femminile
fino al momento della menopausa, sono compieta-
mente annullate dal diabete.
La patogenesi di tale aterosclerosi accelerata è
certamente plurifattoriale ed include l'ipertensione
arteriosa, presente in oltre la metà dei pazienti, l'i-
perlipidemia, presente in più di un terzo dei
pazienti ed alterazioni delle lipoproteine, in parti­
colare di quelle ad alta densità (HDL) con ruolo
protettivo nei confronti dell'aterosclerosi, verosi­
milmente connesse con i processi di glicosilazione
non-enzimatica dipendenti dall'iperglicemia.
Le più importanti complicanze della macroan­
giopatia diabetica in ordine di frequenza sono l'in­
farto miocardico, la gangrena degli arti inferiori e
l'infarto cerebrale. Coronarosclerosi e miocardiopa-
tia ischemica sono dimostrabili clinicamente nel 50-
75% dei diabetici e l'infarto miocardico è la prima
causa di morte nei diabetici adulti di età interme­
dia. Come già accennato, il diabete annulla ogni dif­
ferenza nell'incidenza di infarto del miocardio tra i
due sessi. La gangrena, che è conseguente ad atero­
sclerosi di arterie periferiche e colpisce pressoché
esclusivamente gli arti inferiori, è 100 volte più fre­
quente nei diabetici rispetto ai non diabetici ed in
un quarto dei casi si manifesta prima dei 60 anni,
allorché è virtualmente assente nei non diabetici.
Infine l'ictus cerebrale è da 2 a 3 volte più frequen­
te nei diabetici.
Fig. - Glomerulopatia diabetica, a) Glomerulosderosi diffusa con ispessimento del mesangio. SÌ notino le anse capillari glome-
8
ruTari periferiche dilatate e con ispessimento della lamina basale, b) Glomerulosclerosi diffusa in stadio più avanzato associata a
glomerulosclerosi nodulare(*). Si noti la riduzione del letto capillare (Colorazione P.A.S.).
Microangiopatia diabetica. È costituita da un
abnorme ispessimento della lamina basale dei
capillari dovuto ad anomala deposizione di protei­
ne, spesso composte in prevalenza da collageno di
tipo IV. Nonostante tale aumentato ispessimento
della lamina basale, i capillari diabetici sono più
permeabili di quelli normali al passaggio delle pro­
teine, come documentato dall'abnorme filtrazione
proteica nei capillari dei glomeruli renali. La
microangiopatia e le conseguenti alterazioni della
permeabilità capillare sono alla base di molte com­
plicanze del diabete, incluse la nefropatia, la retino-
patia, le neuropatie e l'aumentata predisposizione
alle infezioni che contraddistingue i pazienti diabe­
tici (Joshi et al., 1999).
Nefropatia diabetica
Il rene è nel suo complesso l'organo più grave­
mente colpito nel diabete. L'insufficienza renale
cronica è infatti la causa di morte in almeno il 50%
dei diabetici anziani.
Le lesioni diabetiche del rene (si veda anche il
capitolo dedicato al rene) comprendono: a) le lesio­
ni glomerulari; b) le lesioni vascolari, sia di tipo ate-
rosclerotico che arteriolosclerotico; c) la pielonefri-
te, inclusa la papillite necrotizzante.
Lesioni glomerulari (Kg. 8). La glomerulosclerosi
diffusa è la più frequente alterazione, presente vir­
tualmente in tutti i diabetici conclamati di durata

superiore ai 10 anni. Essa tuttavia non è specìfica per
il diabete potendo presentarsi, sebbene in grado più
modesto, anche in soggetti anziani non diabetici,
specie se ipertesi. Essa è dovuta ad una proliferazio­
ne delle cellule mesangiali e ad un aumento a carat­
tere diffuso della matrice mesangiale, costantemen­
te associati ad ispessimento della membrana basale
dei capillari glomerulari e ad una spiccata ialinosi
deU'arteriola afferente e sovente anche efferente.
Una seconda varietà di glomerulosclerosi è
quella definita nodulare (di Kimmelstiel e Wilson).
Questa è patognomonica del diabete ma è presente
solo nel 25% dei diabetici e spesso solo in ima mino­
ranza dei glomeruli. Essa è caratterizzata da masse-
relle nodulari ialine PAS positive, situate nei lobuli
periferici del glomerulo ed è, peraltro, sempre asso­
ciata a glomerulosclerosi diffusa.
L'evoluzione delle lesioni glomerulari, indipen­
dentemente dal loro tipo, è rappresentata dalla scle­
rosi dei glomeruli con progressiva obliterazione
delle anse capillari. Tale obliterazione riduce il flus­
so ematico glomerulare portando ad atrofia ische-
mica anche della componente tubulare, che è infat­
ti irrorata da sangue refluo dalle arteriole efferenti
del glomerulo, con conseguente fibrosi interstiziale
e graduale evoluzione verso il rene grinzo e l'insuf­
ficienza renale.
Lesioni vascolari. L'aterosclerosi renale, quale
manifestazione locale della macroangiopatia diabe­
tica generalizzata può condurre a nefrosclerosi ed
anche ad infarti renali. L'arteriolosclerosi, che come
già citato può interessare sia l'arteriola afferente che
quella efferente del glomerulo, è di regola associata
ad ipertensione ma può osservarsi anche in sogget­
ti diabetici non ipertesi.
Pielonefrite. Il diabetico, nel quadro della genera­
lizzata suscettibilità alle infezioni già menzionata,
presenta sovente pielonefriti acute e croniche. Que­
ste non differiscono nelle loro caratteristiche da
quelle che insorgono in soggetti non diabetici ma
appaiono di regola più frequenti e di maggior gra­
vità. Una particolare forma di pielonefrite, frequen­
temente osservata nel diabete anche se non specifi­
ca per tale condizione morbosa, è rappresentata
dalla papillite necrotizzante. In questa condizione
l'associazione tra l'infezione batterica delle pirami­
di midollari e il ridotto apporto ematico dovuto alla
microangiopatia porta ad una necrosi della regione
papillare con possibile conseguente distacco del
tessuto necrotico e sua eliminazione con le urine. Se
la lesione interessa più piramidi in entrambi i reni,
essa può condurre ad una insufficienza renale
acuta.
Retinopatia diabetica
Le lesioni oculari del diabete sono una compli­
canza frequente responsabile di gravi conseguenze
funzionali fino alla cecità. Tali lesioni sono in rap­
Diabete mellito & 839
porto alla durata della malattia, insorgendo di rego­
la dopo 5-10 anni, ed essendo pressoché costanti
dopo 25 anni.
Pur comprendendo anche la cataratta ed il glau­
coma, le lesioni oculari nel diabete compromettono
la funzione visiva soprattutto a causa delle altera­
zioni dei vasi-retinici, che costituiscono la retinopa­
tia diabetica. Questa può essere suddivisa in due
fasi, non proliferativa e proìiferativa e nel suo insie­
me è da considerarsi virtualmente diagnostica per
diabete mellito.
La fase non proliferativa della retinopatia è
contraddistinta dalla presenza dei microaneuri­
smi, dilatazioni fusiformi o sacciformi dei capilla­
ri con diametro variabile da 20 a 100 micron. Essi
sono verosimilmente dovuti ad un indebolimento
della parete vasale a seguito della perdita di peri-
citi oppure di una fusione di shunt capillari tor­
tuosi ed anomali che si formano in conseguenza di
aree di ridotta o scomparsa vascolarizzazione.
Altre lesioni retiniche sono rappresentate da dila­
tazioni venose, diffuso ispessimento delle mem­
brane basali dei capillari (che possono apparire
collassati) edema, microemorragie (che spesso
vengono riassorbite senza lasciare tracce) essudati
"duri" dovuti ad accumuli focali di materiale pro­
teico e lipidico di derivazione ematica, ed essuda­
ti "tenui" o cotonosi, costituiti da microinfarti che
appaiono quali macchie bianco-grigiastre a limiti
sfumati.
La retinopatia non proliferativa, interessando
prevalentemente regioni esterne alla macula, non è
di regola associata a gravi disturbi visivi. Tuttavia
essa rappresenta il substrato sul quale in una parte
dei casi, di regola con diabete di tipo 1 e dopo un
intervallo di 5-10 anni, si sviluppa la ben più grave
forma di retinopatia proliferativa, che nell'arco di
ulteriori 5-10 anni conduce alla cecità il 50% dei
pazienti.
La retinopatia proliferativa è caratterizzata da
una marcata neoformazione di capillari, soprattutto
alla giunzione tra retina e corpo vitreo. Dalla rottu­
ra di tali vasi neoformati derivano frequenti emor­
ragie del vitreo che esitano in organizzazione fibro­
sa e che possono portare anche a distacchi di retina.
Ovviamente, allorché tali processi interessano la
macula visiva, il deficit visivo diviene grave ed irre­
versibile fino alla cecità.
Neuropatia diabetica
Sebbene la malattia diabetica presenti compli­
canze sia a livello del sistema nervoso centrale che
di quello periferico, la neuropatia dei nervi periferi­
ci è di gran lunga l'affezione di più comune osser­
vazione. Essa interessa con maggiore frequenza i
nervi degli arti inferiori, con prevalenza per quelli
sensoriali, ma si estende frequentemente anche al
sistema nervoso autonomo viscerale. Le lesioni
osservate sono rappresentate da focolai multipli di
840 & Pancreas endocrino
demielinizzazione segmentale che determinano La produzione e secrezione tumorale di PP di
sofferenza funzionale, cui fanno seguito prolifera­ regola non determina sindromi cliniche apprezzabili.
zione delle cellule di Schwann e rigenerazione della
mielina. La patogenesi della neuropatia diabetica è Sindromi da secrezione ormonale ectopica
verosimilmente legata alla microangiopatia e alle
conseguenti alterazioni circolatorie nonché altera­ 4) Sindrome di Zollinger-Ellison. È dovuta ad
zioni metaboliche conseguenti alla iperglicemia. eccessiva secrezione di gastrina con ipersecre­
La neuropatia degli arti inferiori induce disturbi zione gastrica massiva che porta allo sviluppo di
sia nelle funzioni sensitive che motorie mentre ulcere peptiche.
quella del sistema nervoso autonomo determina 5) Sindrome da diarrea acquosa (di Verner-Morri-
disfunzioni cardiache, oculomotorie, gastrointesti­ son, colera pancreatico). È indotta da eccessiva
nali, vescicali e della funzione sessuale. liberazione di sostanze influenti sulla motilità e
la secrezione intestinale (soprattutto il VIP).
6) Altre sindromi. Rari casi di sindrome di Cus-
H Tumori del pancreas endocrino hing, sindrome da carcinoide ed acromegalia
sono stati osservati in conseguenza di eccessiva
I tumori del pancreas endocrino, pur essendo secrezione ectopica rispettivamente di ACTH, 5~
meno frequenti di quelli del pancreas esocrino, sono idrossitriptamina o del releasing factor dell'or­
importanti per la loro capacità di indurre sindromi mone somatotropo.
caratteristiche e clinicamente rilevanti, legate alla
secrezione eccessiva di ormoni. Inoltre la diagnostica La più frequente delle sindromi da iperfunzione
per immagini consente attualmente di identificare endocrino-pancreatica è quella legata ad iperinsuli­
con maggior frequenza forme non funzionanti con nismo, che da sola comprende i 2/3 dei casi, segui­
conseguenti problemi di diagnostica differenziale ta dalla sindrome di Zollinger-Ellison. Le altre sin­
nei confronti dei tumori del pancreas esocrino, di dromi sono rare.
maggior gravità sotto il profilo prognostico e spesso
con più scarse opzioni di terapia chirurgica. Anatomia patologica dei tumori endocrini
Le sindromi cliniche legate ad iperincrezione pancreatici
ormonale da parte dei tumori endocrini pancreatici
possono riflettere sia una eccessiva ipersecrezione di Una condizione di iperplasia delle isole pan­
ormoni insulari (sindromi entopiche) che la produ­ creatiche, associata a iperinsulinismo, è conosciuta
zione tumorale di ormoni normalmente prodotti al solo nell'età neonatale dove può presentare due
varietà distinte per patogenesi ed evoluzione: a) l'i-
di fuori del pancreas (sindromi ectopiche). Le princi­
pèrplasia del pancreas endocrino dei figli di madri
pali caratteristiche delle sindromi da iperfunzione
diabetiche, che si sviluppata come risposta com­
endocrino-pancreatica possono essere così riassunte:
pensativa alTiperglicemia materna durante la vita
fetale, ha durata transitoria e regredisce spontanea­
Sindromi da secrezione ormonale entopica mente; b) per contro l'iperinsulinismo idiopatico
persistente non regredisce spontaneamente e può
1) Iperinsulinismo. È caratterizzata da secrezione indurre nel tempo cerebropatia dovuta a carenza di
insulinica eccessiva o comunque sproporzionata glucosio durante lo sviluppo encefalico.
rispetto ai concomitanti livelli di glucosio. Pro­ I tumori pancreatici endocrini sono in prevalenza
voca crisi ipoglicemiche che possono portare ad unici, rotondeggianti, a limiti piuttosto netti, di con-
alterazioni neurologiche o mentali (il sistema
nervoso centrale è il maggior consumatore di
glucosio deirorganismo).
2) Sindrome da glucagonoma. È contraddistinta da
eccessivi livelli circolanti di glucagone con con­
seguenti effetti catabolici. Questi si manifestano
di norma sotto forma di dermatite necrolitica
migrante, stomatite, perdita di peso ed ipoami-
noacidemia, sovente associati a lieve intolleran­
za glucidica.
3) Sindrome da somatostatinoma. È dovuta ad
ipersomatostalinemia con i conseguenti effetti
inibitori: colelitiasi da ridotta motilità colecisti­
ca, steatorrea da ridotta secrezione pancreatica,
ipocloridria da ridotta secrezione gastrica, diar­ Fig.9 - Prodotto di resezione chirurgica duodeno-cefalopan-
rea da ridotto assorbimento intestinale, diabete creatica per carcinoma endocrino dei pancreas. Si noti la netta
lieve da anomala regolazione insulare. delimitazione deiia neoplasia.

Fig. 10 - Aspetto istologico caratteristico di un tumore endocri- Fig. 11 - Dimostrazione dell'insulina nelle cellule di un insulino-
no dei pancreas con struttura tra beco! a re nastriforme e cellule ma pancreatico. L'ormone tende ad accumularsi nel polo ceilu-
monomorfe con nuclei regolari e citoplasma ben rappresentato lare rivolto verso i capillari (immunofluorescenza).
(ematossilina-eosina).
sistenza variabile a seconda del contenuto in stroma
fibroso e di colorito biancastro o grigio roseo (Fig. 9).
Istologicamente essi sono di regola ben differenziati,
con struttura trabecolare o a nidi solidi, e sono com­
posti da cellule monomorfe, regolari con citoplasma
ben rappresentato (Fig. 10). Il loro contenuto ormo­
nale è dimostrabile solo con immimoistochimica
(Fig. 11). La malignità è definibile con certezza sol­
tanto in presenza di infiltrazione dei tessuti adiacen­
ti o di metastasi, che si localizzano prevalentemente
nei linfonodi regionali o nel fegato.
La prognosi dei tumori endocrini del pancreas è
ottima dopo resezione chirurgica per neoplasie di
dimensioni inferiori a 2 cm. Le metastasi a distanza,
pur essendo associate a prognosi infausta, possono
consentire sopravvivenze anche di anni. In genera­
le, i tumori producenti insulina hanno comporta­
mento benigno mentre tutti gli altri tumori funzio­
nanti sono a rischio di evoluzione maligna quando
non già maligni all'atto della diagnosi.
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 SEZIONE
Apparato
cardiovascolare

7.1 Cuore (C.A. Beitrami) ■ Cardiopatie congenite con flusso polmonare

■ Cenni di embriologia normale
■ Generalità su! cuore ■ Cardiopatie congenite incompatibili con la vita
extra-uterina
■ Pericardio ■ Altre cardiopatie congenite complesse
■ Matrice extraceliulare cardiaca ■ Correzione chirurgica e cause di insuccesso
■ Circolo coronarico dell'intervento
■ Insufficienza cardiaca (IC)
■ Miocarditi e cardiomiopatie 7.3 Arterie (G. Magro, S. Grasso)
■ Endocarditi & Cenni istologici
■ Tumori cardiaci ■ Vasculiti (arteriti)
a Arferiectasie, aneurismi
7.2 Cardiopatie congenite (C. Frescura, G. Thiene)
■ Definizione 7.4 Vene e vasi linfatici (D. Batolo, M. Lentini)
■ Incidenza ed epidemiologia ■ Vene
m Patogenesi ed eziologia ■ Vasi linfatici
■ Storia naturale 7.5 Tumori vascolari (G. Magro, S. Grasso}
■ Embriologia cardiaca ■ Tumori benigni
m Classificazione delie cardiopatie congenite ■ Tumori a malignità intermedia
■ Cardiopatie congenite con iperafflusso polmonare ■ Tumori maligni
■ Cardiopatie congenite con ipoafflusso polmonare ■ Tumori perivascolari o pericitari
 Cuore
7.1 C.A. Beltrami

9 Cenni di embriologia
Per un breve periodo di sviluppo nei mammife­
ri, le cellule della massa cellulare interna dell'em­
brione (embrioblasto) hanno la capacità di differen­
ziarsi in tutti i tipi cellulari dell'organismo. Con la
gastrulazione, questa pluripotenzialità va perduta e
le cellule diventano rapidamente commissionate
per il loro destino finale.
• L'abbozzo cardiaco si forma nella piastra cardio­
genica localizzata aH'estremità craniale dell'em­
brione; essa deriva dal mesoderma splancno-
pleurico. Il cuore è il primo organo embrionale,
che si sviluppa dopo la gastrulazione, dotato di
capacità funzionale. Il processo dello sviluppo
cardiaco coinvolge la proliferazione e la differen­
ziazione, così come l'organizzazione del tessuto Fig. 2 - Tappe iniziali di differenziazione degli abbozzi cardiaci.
nelle strutture anatomiche specifiche. I meccani­
smi genetici che sottendono la cardiogenesi sono
complessi e interconnessi, ma la loro compren­ diache precoci sia regolata da segnali stimolato­
sione può essere di notevole aiuto per capire i ri secreti daH'endoderma primitivo anteriore.
difetti di sviluppo o di funzione del cuore, così Sono inoltre essenziali, per la formazione del
come per la messa a punto di moderne terapie cuore, anche segnali provenienti dalle regioni latera­
basate sull'utilizzo di cellule multipotenti. li dell'embrione. Un ruolo di rilievo per l'induzione
• Esistono ormai numerose prove per affermare della formazione del cuore viene svolto dalle bone
che lo sviluppo di cellule precardiache non com­ morphogenetic proteins (BMPS), le quali appartengono
missionate mesodermiche verso le cellule car- alla superfamiglia del h'ansforming growth factor (5

Embrioblasto
Stroma
endometriale

Fig. 1 - La figura mostra le sezioni di una blastocisti umana aila vigilia dell'impianto e di una seconda blastocisti in fase di anni-
damento. Le sezioni hanno in entrambi i casi compreso nel taglio anche gii embrioblasti. La blastocisti che allo stato di libertà era
sferica, all'inizio dell'annidamento si appiattisce contro la mucosa uterina e ciò determina una migliore adesione delle cellule tro-
foblastiche alle cellule endometriali. |j radicamento della blastocisti inzia in corrispondenza del polo ove è situato l'embrioblasto,
(po/o embrionale) (immagini derivate da una microfoto di Hertig e Rock e da un disegno di Wisloki e Streeter) (Da G. Goglia,
Embriologia umana, Pìccin, 1997).
846 Cuore

Fig. 3 - Segnali sti­

(TGF-j3) e sono espresse nell'endoderma laterale e
nell'ectoderma. Viceversa, segnali inibitori, secreti
dal tubo neurale, mediati dalle proteine Wnt, sop­
primono la cardiogenesi nel mesoderma adiacente.
La BMP-2 induce l'espressione delle proteine speci­
fiche cardiache, come la catena pesante della miosi-
na ventricolare (vMHC), attraverso la mediazione
dei fattori di trascrizione GATA-4 e Nkx2.5. GATA-
4 promuove lo sviluppo del miocardio e regola l'e­
spressione di numerosi geni cardiaco- specifici,
come la catena pesante a della miosina (a-MHC), la
troponina cardiaca C e il peptide atriale natriuretico.
Gruppi di cellule angiogeniche della piastra
molatori e inibitori
che agiscono sulla
formazione dell'ab­
bozzo cardiaco.
confluiscono fino a formare due tubi endocardici, i
quali poi, a seguito del restringimeno cefalico e
laterale, sono immessi nella cavità toracica dove si
fondono insieme per formare un singolo tubo endo­
cardico.
Ciascun tubo si continua cranialmente con l'aor­
ta dorsale, che rappresenta il tratto di efflusso, men­
tre caudalmente riceve la vena vitello-ombelicale,
che rappresenta il tratto di afflusso. In questo stadio
primitivo di tubo cardiaco lineare, il cuore assume
l'aspetto di una Y invertita. Le braccia simmetriche
della Y formano il polo venoso, mentre il gambo
rappresenta il polo arterioso.

arco aortico
1° arco aortico
Amnios Intestino anteriore
Pericardio
primitivo

Tubo
endocardico
destro
Tubo Cavità
endocardico pericardica
destro

Fig. 4 - Le due immagini illustrano lo sviluppo dei tubi endocardici e del pericardio primitivo utilizzando la metà destra di spacca­
ti sagittali di embrioni di 20 e 21 giorni. Nelle immagini i vasi sono tinti in rosso e azzurro, la parete pericardica in rosa. Puntan­
do l'attenzione sui tubi cardiaci e sul pericardio si ha immediata percezione del fatto che, nello spazio di sole 24 ore, i tubi endo­
cardici, che erano situati ventralmente al pericardio, si sono spostati dorsalmente a tale cavità (da G. Goglia, l.c.).
 Cenni di embriologia ® 847

Tubi
endocardici

i° arco aortico

Bulbo cardiaco

Septum
transversum

fig. 5 - Le due immagini mostrano il modo di costituirsi del tubo cardiaco, per la confluenza sulla linea mediana e la successiva
fusione dei due tubi endocardici, il tubo cardiaco rappresenta il primordio del cuore e lungo il suo descorso sono già distinguibili
un polo venoso inferiore, un polo arterioso superiore e gli abbozzi dell'atrio primitivo, de! ventricolo primitivo e del bulbo cardia­
co. I costituenti del polo venoso sono ancora compresi nello spessore del septum transversum (da G. Goglìa, l.c.}.

Il tubo cardiaco ha uno strato esterno miocardi­
co,. miocardio primitivo, ed uno strato interno
endocardico, separati fra loro da matrice extracellu­
lare depositata dal miocardio. Questo strato è chia­
mato gelatina cardiaca ed è prevalentemente for­
mato da glicosaminoglicani.
Il tubo può essere suddiviso nelle camere car­
diache primitive, partendo caudalmente dall'estre-
mità di immissione: il seno venoso, l'atrio primiti­
vo, il ventricolo e il bulbus cordis. Il tubo cardiaco
inizia poi a crescere rapidamente tanto da essere
costretto a ripiegarsi su se stesso, trasformandosi
nell'ansa bulboventricolare. L'allungamento del
tubo cardiaco perde in gran parte le connessioni
coirintestino primitivo cefalico ed assume la forma
di una spirale destrogira attraverso un processo di
rotazione, per il quale le camere cardiache primiti­
ve diventano evidenti in forma di dilatazioni e
costrizioni lungo il tubo cardiaco. La rotazione ad
ansa è guidata da un orientamento embrionale
assiale sinistro/destro che determina la direzione
destrogira della curvatura ventricolare e le distinte
identità morfologiche degli atri destro e sinistro. Al
Fig. 6 - Dall'esterno nell'ordine: pericardio; spazio pericardico;
miocardio primitivo; gelatina cardiaca; endotelio.
completamento della spirale (intorno al 12° giorno
nel topo) il cuore ha assunto una forma simile a
quella dell'organo adulto. Le strutture interne
vanno incontro ad un intenso rimodellamento
durante questa spiralizzazione. Cominciano a cre­
scere i setti atriali, ventricolari e del bulbus cordis
in modo da formare gli atri destro e sinistro, i ven­
tricoli destro e sinistro e due grandi vasi: l'arteria
polmonare e l'aorta. Alla fine dell'ottava settimana
si è completata la suddivisione ed è completo il
cuore fetale.
Il tubo cardiaco primitivo dei vertebrati spinge il
sangue con onde di contrazione peristaltiche unidi­
rezionali, il che indica una prevalente attività di
pacemaker della parte di afflusso cardiaca. La peri­
stalsi richiede una lenta conduzione dell'impulso di
depolarizzazione e quindi bassa velocità di condu­
zione: per questo esistono scarse gap-junctions fra
le cellule, mentre le strutture sarcomeriche e il reti­
colo sarcoplasmatico sono poco sviluppati, a diffe­
renza del cuore maturo, con camere che si contrag­
gono in maniera sincrona. Queste cellule, che pos­
siedono un'intrinseca automaticità, sono simili a
quelle che si trovano nei nodi del cuore maturo. Lo
sviluppo evoluzionistico del cuore pluriconcamera-
to assicura ai vertebrati un cuore più potente, nel
quale gli atri diventano l'area di drenaggio del
corpo in modo da assicurare un efficiente riempi­
mento dei ventricoli, mentre i ventricoli diventano
una potente pompa che assicura la generazione di
una adeguata pressione sanguigna. La trasforma­
zione del tubo cardiaco primitivo a contrazione
peristaltica, privo di valvole, in un organo conca­
merato a contrazione sincrona richiede la comparsa
di valvole monodirezionali ad entrambe le estremi­
tà della camera per prevenire il reflusso durante la
contrazione.
Sulla base di criteri morfologici ed elettrofisiolo­
gici si possono distinguere quattro tipi principali di
 848 ^ Cuore
Bulbo cardiaco
arco aortico arco aortico
destro Atrio
sinistro destro
Tronco arterioso
Atrio sinistro
Atrio destro
Solco
bulbo
Cono ventricolare
cardiaco Cavità Orifizio atrio
pericardica ventricolare

Ventricolo Ventricolo
primitivo primitivo
destro sinistro Parete
ventricolare
sinistra
Setto b
interventricoiare

Fig. 7 - a) Veduta ventrale del cuore dopo asportazione della parete anteriore del pericardio. Sono visibili, il ventricolo sinistro pri­
mitivo; il bulbo cardiaco comprendente il tronco arterioso, il cono cardiaco e il ventricolo primitivo destro; gli abbozzi dei due atri
destro e sinistro. Il bulbo cardiaco è separato dal ventricolo primitivo sinistro a mezzo del profondo solco bulbo ventricolare ed è
abbracciato a livello della sezione tronco-conica dai due atri, b) Spaccato frontale, l'aspetto interno del ventricolo sinistro dei bulbo
cardiaco e dei due atri. Tra il ventricolo sinistro e la regione ventricolare dei bulbo è visibile sullo spaccato il primo abbozzo del
setto interventricoiare e l'orifizio atrio-ventricolare che si sta dividendo negli orifizi atrio-ventricolari destro e sinistro
(da G. Goglia, !.c.}.

cardiomiociti che compaiono durante lo sviluppo.
Tutti quanti hanno sarcomeri e retìcolo sarcopla-
smatico (SR), sono connessi da gap-junctions e pre­
sentano automaticità. Nella rappresentazione di
queste proprietà esistono differenze e ciò determina
la sottotipizzazione delle cellule. Le cellule del tubo
cardiaco primitivo sono caratterizzate da alta auto­
maticità, bassa velocità di conduzione, bassa con­
trattilità e bassa attività SR. Questo fenotipo persi­
ste ampiamente nelle cellule nodali. Per contro,, le

Isole angioblastiche

Placca neurale

Cavità pericardica
primitiva

Isole angioblastiche

Linea primitiva

Fig. 8 - I tre disegni illustrano le prime fasi deila anaiogenesi intraembrionale. Il disegno a sinistra mostra l'aspetto della superfi­
cie dorsale di un embrione presomitico e le prime isole angioblastiche; i due disegni a destra mostrano due sezioni dell'embrione:
una prima medio-sagittale ed una seconda trasversale corrispondente al terzo cefalico dell'embrione. Nel disegno a sinistra sono
visibili, nella regione che circonda a ferro di cavallo l'estremità cefalica della placca neuraie, le isole angioblastiche che stanno
costituendo la zona cardiogena. Nelle due immagini di destra, in particolare in quella inferiore è precisata la topografia deile isole
le quali si sviluppano nello spessore della lamina splancnica del mesoderma. Va ricordato che in questa area il processo di dela-
minazione non comporta l'apertura della cavità neoformata, (pericardio primitivo), nel celoma extraembrionale (da G. Goglia, Le.}.

cellule miocardiche che lavorano, atriali e ventrico­
lari, non mostrano praticamente automaticità, sono
ben accoppiate intercellularmente, hanno sarcome-
rx ben sviluppati ed alta attività SR. Le cellule del
fascio atrioventricolare, dei fasci di branca e del
sistema di conduzione periferico ventricolare
hanno sarcomeri poco sviluppati, bassa attività SR,
ma sono ben accoppiate e presentano automaticità
elevata.
Nelle primissime fasi di sviluppo rapporto di
ossigeno avviene per diffusione attraverso l'endo-
Endoderma del sacco vitellino
Cellule sanguigne primitive Endotelio
Fig. 9 - Il diagramma illustra la cosfifuzione dei primi vasi e dei
primi elementi figurati del sangue (megaiocitì}. Le tre immagini
si riferiscono a quanto accade nella parete del sacco vitellino
ove si verificano i primi eventi anaiogenetici. Il mesenchima che
circonda la parete del sacco vitellino è costituito, (immagine in
alto), sino alla fine della 2a settimana da cellule del tutto indif­
ferenziate. Gli angiobiasti si differenziano da queste cellule
intorno al 17° giorno e sì raggruppano in massereile tondeg-
ianti o cordoniformi, (immagine centi aie), in corrispondenza
i tali agglomerati le cellule anaioblastiche interne si differen­
ziano in megalodti, quelle periferiche si appiattiscono e si tra­
sformano in cellule endoteliali, (immagine in basso). E così che
si formano i primi vasi ed i primi elementi figurati de! sangue
(da G. Gogiia, Le.).
Cenni di embriologia ü 849
telio endocardico. Con lo sviluppo del miocardio, la
superficie endocardica si accresce per un processo
di trabecolazione che permette di sviluppare la
superficie. Tuttavia, a causa della crescita miocardia
e delTaumentata richiesta di ossigeno, precocemen­
te comincia a svilupparsi un plesso vascolare primi­
tivo.
Attorno alla 9a giornata, infatti, l'organo proepi-
cardico, localizzato tra il seno venoso ed il fegato
primitivo, si attacca al cuore e gli angiobiasti, che
sono precursori endoteliali di origine dalla stessa
regione, cominciano a migrare attraverso il cuore
entro la matrice subepicardica insieme con l'epicar­
dio; successivamente questi precursori si differen­
ziano in situ in cellule endoteliali e si organizzano
in una rete di capillari primitivi (vasculogenesi
coronaria), rete che non è ancora connessa con la
circolazione sistemica.
Questo plesso vascolare primario successiva­
mente si espande in una direzione che va dall'epi­
cardio verso l'endocardio e verso la base cardiaca
attraverso una gemmazione endoteliale a partire da
preesistenti capillari (angiogenesi coronaria), con­
nettendosi poi con l'aorta. Con la perfusione, questi
capillari miocardici si rimodellano in vasi di mag­
giori dimensioni che si ramificano in diramazioni
più piccole. Questi vasi vengono avvolti da cellule
peri-endoteliali (cellule muscolari lisce nei vasi
maggiori, di origine dall'epicardio; periciti, nei vasi
più piccoli) e da matrice extracellulare. Alla nascita,
accanto ad un aumento di spessore del miocardio,
di almeno quattro volte, avviene anche una signifi­
cativa espansione della vascolarizzazione miocar­
dica, con aumento della densità capillare di 3-4
volte.
| Generalità sul cuore
Il cuore ha la forma di una piramide triangolare,
con l'apice rivolto in avanti e a sinistra. Ha una fac­
cia anteriore o sterno-costale ed una inferiore o dia­
frammatica; ha un margine sinistro, polmonare od
ottuso, ed un margine destro, acuto, posto tra la fac­
cia sterno-costale e diaframmatica.
La sede è il mediastino anteriore, fra i due pol­
moni ed il diaframma.
Il peso del cuore è in rapporto alla massa corpo­
rea, ma normalmente è di 250-300 g nel sesso fem­
minile e di 300-350 g nel sesso maschile.
Lo spessore normale della parete libera del ven­
tricolo destro è 0,3-0,5 cm e quello del ventricolo
sinistro 1,3-1,5 cm.
La separazione tra atri e ventricoli è rappresenta­
ta dal solco coronario, mentre tra i due ventricoli
sono interposti i solchi longitudinali anteriore e
posteriore che scendono verso l'apice e che accolgo­
no diramazioni coronariche.
Le pareti del cuore sono per la maggior parte
formate da un particolare tessuto muscolare striato
che è denominato miocardio comune o aspecifico.
 850 - Cuore
Vene tiroidee Inizio dei tronco Bulbo aortico aperto Lembi della valvola
inferiori dell'arteria anonima semilunare aortica
Inizio dell'arteria carotide
V. anonima comune sinistra Valvola
destra Inizio dell'arteria mitrale
succlavia sinistra
Arco dell'aorta Tendi netti
valvolari
Ligamento
arterioso

Ramo M. papillare
discendente Fig. - Valvola semilunare aortica (in alto), e valvola mitrale
anteriore 1 2

deli'a. appartenenti al cuore sinistro. 1 due dispositivi valvolari corri­

coronaria spondono rispettivamente all'inizio dell'aorta ed al forame atrio-
sinistra ventricolare. Sono stati messi in luce spaccando verticalmente le
due regioni e divaricando i due lembi creati dal taglio, in corri­
spondenza di due dei tre lembi della valvola semilunare sono
visibili due fori che corrispondono all'inizio delle due arterie
Vena coronarie (da G. Goglia, Anatomia umana, Piccin, 1999).
epatica
Vena cava
inferiore Nella compagine del miocardio comune si trovano
formazioni muscolari specializzate/ costituite da
Ventricolo destro ' miocardio specifico, che si organizza nel sistema di
Aorta discendente' conduzione del cuore. Il miocardio comune si
Fige 10 - Cuore e radice dei grossi vasi visti dall'avanti dispone in fasci che si inseriscono sullo scheletro
(Da L. Bucciante, Anatomia umana, Piccin, 1986). fibroso, formato da un insieme di anelli e fibre ela­
stiche che separano gli atrii dai ventricoli.
Istologicamente, il cuore è composto da miociti
cardiaci e da cellule non miocitarie. I miociti rap­
Arco dell'aorta lnizio deli'a. succlavia sinistra presentano circa il 70% della massa cardiaca, pur
Inizio deli'a. carotide sinistra
Inizio deli'a. anonima essendo numericamente soltanto circa il 30% delle
Vena cava superiore cellule, e sono immersi in una rete collagena che
funziona da supporto. L'apporto ematico è fornito
ai singoli miociti da capillari che sono strettamen­
Ligamento te vicini ad essi. I miociti sono costituiti da miofi-
arterioso lamenti di actina e miosina che conferiscono il tipi­
Biforcazione Pericardio
dell'arteria co aspetto striato alle cellule. Nel citoplasma sono
polmonare poi presenti due principali organelli, rappresentati
Vene
polmonari ^ dai mitocondri, che producono l'energia, e dal reti­
sinistre colo sarcoplasmatico, che regola il flusso del calcio
nella cellula. L'estensiva diramazione ed interdigi-
tazione delle cellule aiuta a raggiungere una
coesione meccanica delle stesse e, ancora di più,
Pericardio fornisce un substrato per la coesione elettrica. In
microscopia ottica si osservano una serie di
"bande" e "linee", che sono il risultato dell'ultra-
struttura cellulare. Il vero "motore" cellulare è rap­
presentato da fibrille fra loro interdigitate, costitui­
Ventricolo te da actina (filamenti sottili) e miosina (filamenti
destro spessi). Questi filamenti spessi presentano nume­
rose proiezioni terminali le quali possono scorrere
Ventricolo Ramo discendente avanti e indietro lungo i filamenti di actina, provo­
sinistro dell'arteria cando un accorciamento. L'unità fondamentale
coronaria destra
della cellula è il sarcomero: esso ha a ciascuna
Fig. 11 - Cuore e radice dei grossi vasi visti da dietro estremità un disco Z a cui si ancorano i filamenti
(Da L. Bucciante, l.c.). sottili di actina che si proiettano verso il centro; i
 Generalità sul cuore ® 851

filamenti spessi di miosina si collocano verso il forme di particelle dense di 30-40 nm di diametro,
centro del sarcomero. localizzate nel sarcoplasma interfilamentoso; inol­
Il contenuto in glicogeno supera quello del tre si possono osservare particelle allineate in file
muscolo striato scheletrico. Esso si presenta in tra i mìofilamenti.

Miofibrìlia

Sarcoiemma

Tubuli T

Tubuli T

Reticolo
sarcoplasmatico

Laminina

Distroglicani

Fibra muscolare

Costamero

Fig. 13 - Proteine citoscheletriche associate aila linea Z ed al sarcoiemma. E anche indicato il complesso glicoproteico associato alla
distrofina {da Istologia di V. Monesi, Piccin, 2002}.
 t
Linea 2
t
Linea M
t
Linea Z

Filam ento spesso

Fig. 14 - a) Organizzazione ultrastruHurale del sarcomero; b) e c] organizzazione molecolare dei miofilamenti (da Istologia
Monesi, l.c.j.
 Generalità sul cuore ^ 853

Fig. 15 - Miocardio ventricolare destro di maschio di 27 anni morto per trauma cranico: evidenti la banda I, la banda A, la linea Z
e la linea M (a) e il sarcomero S compreso tra le due strie Z (b). Ingrandimento originale a) X 19.000;
b) X 44.000 {da G. Baroidi, G. Thiene, Biopsia endomiocardica, Piccin, 1996).

MATRICE EXTRACELLULARE

ACTiNA ACTINA
Fig. 16 - Rappresentazione schematica del complesso distrofina-glìcoproteina di membrana e delle sue connessioni con la matrice
extracellulare e i filamenti di F-actina {da Siliprandi & Tettamanti, Biochimica medica, III ed., Piccin, 2005).
854 ^ Cuore

Miofibriile

Sarcoiemma

Regione
di contatto Tubulo
del reticolo trasversale
sarcoplasmatico
con il tubulo T

Reticolo
sarcoplasmatico

Mitocondrio

Mitocondrio

Tubulo T
Tubulo T (invaginazione
del sarcoiemma)

Regione di contatto dei reticolo

sarcoplasmatico con il tubulo T

Fig. 17 - Disegno schematico deSSa disposizione del reticolo sarcoplasmatico e dei tubuli T nel muscolo cardiaco dei Mammiferi. I tubu­
li T sono disposti a livello della linea Z anziché delia giunzione A-l come nel muscolo scheletrico, sono più ampi e la loro superficie
interna è rivestita di una lamina gl ¡coproteica, in continuità con la lamina basale della fibra. Sono assenti le cisterne terminali ai lati
del tubulo T; si osservano invece piccole dilatazioni degli elementi longitudinali del reticolo che sono in contatto con il tubulo T forman­
do le cosiddette diadi (da D.W. Fawcett e S. McNutt, in Istologia di V. Monesi, i.c.).
 Pericardio ® 855
Ligamento vertebro-pericardico
con i fasci posteriore ed anteriore
2. per mezzo delle sue superfici membranose, il
pericardio protegge il cuore riducendo le frizio­
ni esterne ed agendo come una barriera contro la
Arteria anonima diffusione di infezioni e di metastasi;
Arco dell'aorta 3. attraverso le sue funzioni ligamentose, il peri­
cardio fissa anatomicamente il cuore.
V. inter­
costale
Trachea Patologia del pericardio
V. cava Versamenti pericardio
superiore
Con questo termine si intende la presenza di
una raccolta liquida intrapericardica anormale per
Ilo del quantità e/o caratteristiche. La raccolta può essere
polmone
destro acuta o cronica e il tempo necessario per il suo svi­
luppo ha una notevole importanza per la caratteriz­
zazione del complesso sintomatologico.
Lo spazio pericardico normalmente contiene 15-
Vena 50 cc di liquido che serve per lubrificare le superfi­
azygos
Ligamento ci viscerale e parietale del pericardio. La formazio­
sterno- ne di questo liquido si pensa derivi dal pericardio
pericardico
inferiore viscerale attraverso un meccanismo di ultrafiltra­
zione del plasma. Il tasso totale delle proteine è di
regola basso.
L'aumento della produzione del liquido pericar­
dico dipende dall'etiologia del versamento, ma in
Ligamento freno-pericardico I Ligamento freno-pericardico genere è determinato da un danno, ad esempio
destro, porzione retrocavale \
Sbocco
destro, porzione precavale infiammatorio, del pericardio. Un versamento tra-
deila vena sudatizio dipende dall'ostruzione al drenaggio, che
cava inferiore avviene attraverso i vasi linfatici. Un versamento
Fig. 18 - Ligamenti del pericardio (da L. Bucciante, l.c.}. essudatizio è secondario a cause infiammatorie,
infettive, neoplastiche, autoimmuni.

| Pericardio
Il pericardio è un sacco conico costituito da tre
involucri: uno esterno, fibroso, ed imo interno, sie­
roso, a sua volta suddiviso in uno strato parietale
ed uno viscerale. Nel pericardio sono contenuti il
cuore e le radici dei grossi vasi. Il pericardio fibroso
ha funzione protettiva ed è fissato superiormente
all'aorta ed alle arterie e vene polmonari, mentre
inferiormente aderisce al diaframma; in questo
modo àncora in sede il viscere. Il pericardio viscera­
le è una membrana sierosa costituita da un singolo
strato di cellule mesoteliali, aderisce al grasso epi­
cardio e si riflette su se stesso per formare il peri­
cardio parietale. Tra questi due foglietti sono conte­
nuti in genere circa 50 cc di liquido che facilita lo
scorrimento durante la rivoluzione cardiaca. Le
principali funzioni del pericardio sono:
1. una funzione meccanica, che promuove l'effi­
cienza cardiaca limitando una dilatazione acuta,
mantenendo la compliance ventricolare, preser­
vando la curva di Starling e distribuendo le
forze idrostatiche. Si forma, inoltre, all'interno
della cavità pericardica ima pressione negativa
che facilita il riempimento atriale e abbassa le Fig. 19 - Pericardite fibrinosa trasmessa per contiguità da un
pressioni cardiache transmurali; processo broncopneumonico.
856 ® Cuore
Le manifestazioni cliniche dipendono dalla rapi­ 9 io n 12 .13
dità con la quale il liquido si accumula nel pericar­
dio. Un accumulo rapido di liquidi può causare i i t i i
un'elevata pressione intrapericardica con una
quantità anche di soli 80cc, mentre una raccolta
lenta può giungere fino a 2 litri senza dare sintomi.
Il tamponamento cardiaco è una sindrome clini­
ca determinata dall'accumulo di liquido nel peri­
cardio con secondario ridotto riempimento ventri­
colare e successiva compromissione emodinamica.
L'esito è fatale, a meno che non si intervenga tem­
pestivamente per rimuovere le cause del tampona­
mento. Il versamento può essere sieroso, sieroema­
tico, emorragico o chiloso.
La pericardite acuta è un'infiammazione del
pericardio caratterizzata da dolore toracico, sfrega­
menti pericardici e modificazioni ECG. Nella mag­
gior parte dei casi si tratta di un'infiammazione
acuta con accumulo di polimorfonucleati neutrofili :-,v; itrti
ed iperemia del pericardio. Spesso la flogosi ha una
prevalente impronta fibrinosa con essudato e ade­
renze. In corso di tubercolosi, micosi, artrite reuma-
toide e sarcoidosi si può osservare una flogosi gra­
nulomatosa. L'etiología può essere batterica (1-10%
dei casi) e determinare pericardite purulenta. L'in­
fezione può essere trasmessa per contiguità dal pol­ Fig. 20 - Pericardite fibrinosa epistenocardica.
mone, da ascessi miocardici o da endocarditi, da
lesioni suppurative sub-diaframmatiche, oppure
può dipendere da una diffusione ematogena .o da liquido di versamento non supera il 30-70% dei
traumi penetranti toracici. casi, per cui può essere indicata la biopsia pericar-
L'etiologia tubercolare è responsabile del 4% dei dica. La malattia può evolvere verso una pericardi­
casi. Va sospettata soprattutto nei pazienti anziani te costrittiva.
defedati con versamenti pericardici cronici. La L'etiologia virale è dimostrabile nel 1-10% dei
dimostrazione di bacilli alcool-acido resistenti nel casi. I principali virus responsabili sono il coxsac-

Fig. 21 - Origine, divisione e distribuzione delle due arterie coronarie del cuore e dei rami che ne nascono, secondo il tipo norma­
le. Le due facce del cuore si immaginano distese, una accanto all'altra, su di un piano. Schema (da L. Bucciante, Le.}.
Arteria coronaria sinistra e suoi rami: A, aorta; P, arteria polmo­ Arteria coronaria destra e suoi rami: A, P, a, p, c, come neila
nare; a, solco longitudinale anteriore; p, solco longitudinale figura precedente; ma, margine acuto; 1, arteria adiposa destra
posteriore; c, solco coronario; mo, margine ottuso; /, ramo cir­ e 1, piccolo ramo ventricolare destro anteriore, che nascono
conflesso; //, ramo discendente anteriore; 1, ramo ventricolare insieme; 2, ramo ventricolare destro anteriore; 3, ramo atriale
sinistro anteriore; 2, ramo atriale sinistro anteriore; 3, ramo del destro anteriore; 4, ramo dei margine acuto; 5, ramo ventricola­
margine ottuso; A, ramo ventricolare sinistro posteriore; 5, ramo re destro posteriore; 6, ramo del solco longitudinale posteriore;
atriale sinistro posteriore; 6, arteria adiposa sinistra; 7, 8, rami 7, rami ventricolari sinistri posteriori; 8, ramo atriale sinistro
collaterali discendenti; 9, arteria del setto (da Banchi). posteriore (da Banchi).
 Pericardio ^ 857

kievirus B, l'echovirus, gli adenovirus, i virus Pericarditi in corso di neoplasie: rappresentano

influenzali, etc. È possibile l'associazione con la
miocardite.
La pericardite acuta è idiopatica nel 25-85% dei
casi; ha lo stesso andamento delle forme virali e,
probabilmente, una parte delle forme idiopatiche
ha un'etiologia virale misconosciuta.
In corso di malattie del collageno (Artrite reu-
matoide, LES, Sclerodermia) è frequente un coin­
volgimento infiammatorio del pericardio, che tutta­
via può essere silente nella maggior parte dei casi.
Le stesse malattie, inoltre, possono essere responsa­
bili di miocarditi, per cui la prognosi è spesso sfavo­
revole.
Febbre reumatica: la flogosi pericardica è, di regola,
associata a miocardite ed endocardite (pancardite),
specie nell'infanzia. Nell'adulto può presentarsi
isolata ed ha una migliore prognosi.
In corso di insufficienza renale può osservarsi
una pericardite sierosa o siero-fibrinosa nel 10%
circa dei casi. In epoca pre-dialitica la percentuale
giungeva fino al 50% dei casi di pazienti uremici.
Pericardite epistenocardica: si presenta in corso
di infarti transmurali sotto forma di pericardite
fibrinosa entro le 24 ore dall'episodio infartuale.
Questo versamento tende ad organizzarsi nel corso
del primo mese di malattia ed evolve verso un
inspessimento fibroso del pericardio.
La sindrome di Dressler è invece rappresentata
da una pericardite che insorge a distanza di 2-3 set­
timane da un infarto miocardico. L'incidenza è
molto bassa (inferiore al 4% dei casi), mentre la
patogenesi può essere autoimmune (da liberazione
di antigeni miocardici) o rappresentare un pericar­
dite postinfartuale misconosciuta. Può manifestarsi
come peggioramento di una pericardite acuta ed
assumere carattere emorragico.
Analoga alla sindrome di Dressler è la pericardi­
te postpericardiotomica, che insorge dopo chirurgia
cardiaca.
il 5-20% dei casi. Si presentano nel corso di neopla­
sie avanzate che incarcerano il pericardio, con
secondaria pericardite costrittiva, oppure, nella
maggioranza dei casi, si tratta di metastasi pericar-
diche. Le neoplasie più frequenti sono i carcinomi
del polmone (33% dei casi), seguiti dal cancro della
mammella (25%), leucemie e linfomi (15%) e mela-
nomi (5%). Sono frequente causa di tamponamento
cardìaco da versamento fibrino-emorragico od
emorragico.
| Matrice exfracellulare cardiaca
Il tessuto connettivo cardiaco è costituito princi­
palmente da collageno e da piccole quantità di ela­
stina, laminina e fibronectina. Circa l'85% del colla­
geno totale cardiaco è rappresentato da collagene di
tipo I. Oltre a questo, altre fibrille collagene, presen­
ti nel cuore, sono di tipo III e V, IV, VI, XIII, XV e
XVIII. La precisa funzione della matrice collagena
extra-cellulare consiste nel servire come supporto
strutturale per trasformare le forze generate dai sin­
goli miociti in contrazioni ventricolari organizzate e
di prevenire uno scivolamento dei miociti; essa
spiega la rigidità (stiffness) passiva durante la dia­
stole e previene uno stiramento eccessivo, così
come un edema interstiziale. Infine, la rete di tessu­
to connettivo interstiziale può svolgere un ruolo nei
processi meccano-sensitivi attraverso le integrine.
Il collageno di tipo I è sintetizzato principalmen­
te dai fibroblasti cardiaci ed è soggetto ad un lento
metabolismo con un'emivita di circa 100 giorni. La
degradazione dei collageni viene attuata attraverso
l'intervento di specifiche collagenasi (metallopro-
teinasi di matrice: MMP). Le MMP sono attivate da
proteasi sieriche extracellulari. Inibitori tissutali
delle MMP formano un complesso con le MMP
negli spazi extracellulari, bloccando la degradazio­
ne del collageno. L'osservazione sperimentale che

Principati ^
Componenti Funzione principale ; y.:.y • •' •• V- -' V1 ? X- . . y ;
Fibrille collagene (tipo 1e IH) Supporto strutturale, mantenimento della forma
Elastina Trasmissione della forza •
Fibroblasti Produzione collageno fibrillare; conversione a miofibroblastì dopo un danno
Macrofagi Fagocitosi, risposta infiammatoria; monociti
Plasmacellule Difesa immune
Altre cellule Cellule endotelio li; cellule muscolari lisce; periati; neuroni
Matrice Fluido viscoso di tipo gelatinoso; bagna le cellule e le fibrille
Glucosòaminoglicani ìdrofilici Diffusione di sostanze nutritizie, metaboliti, fattori di crescita, citochine, farmaci, ecc.
Glicoproteine Nutrimento miociti; lubrificante
1ntegri ne (recettori di matrice) Interazione mióciti-fibroblasti; rimodellamento di matrice
Fibronectina e laminina Principali proteine fibrose adesive non collagene.
858 & Cuore
l'inibizione delle MMP attenua la dilatazione del rami, coronaria discendente anteriore e circonfles­
VS, dopo infarto sperimentale nel ratto, ha suggeri­ sa, e la coronaria di destra. Questi vasi, posti sulla
to la possibilità di utilizzare inibitori delle MMP nei superficie epicardica, funzionano come vasi a bassa
pazienti post-infartuati a rischio di sviluppare resistenza con funzione distributiva. Essi poi si sud­
insufficienza cardiaca. dividono in arterie di dimensioni inferiori che si
approfondano nel miocardio e diventano il sistema
microvascolare di resistenza e regolano il flusso
IH Circolo coronarico coronarico. Le arteriole danno origine ad una densa
Le arterie coronariche sono i primi vasi a pren­ rete capillare, così che ogni miocita cardiaco ha
dere origine dall'aorta e portano al cuore, a riposo, numerosi capillari che corrono parallelamente al
circa il 5% dell'output cardiaco, pari a 250 mi/min. suo asse. Questa alta densità di capillari rispetto
Il flusso coronarico è regolato da un gradiente di alle, fibre assicura una breve distanza di diffusione
pressione e dalla resistenza dei vasi. in modo da massimizzare il trasporto di ossigeno
I vasi principali della circolazione coronarica dentro le cellule e la rimozione dei prodotti catabo­
sono la coronaria di sinistra, che si divide nei due lici dalle cellule (es. C 0 2, H+). Il flusso coronarico è

Legenda:
Nodo SA = Nodo seno-atriale
Nodo AV = Nodo atrio-ventricolare
ACD = Arteria coronaria destra
ADP - Arteria discendente posteriore
DAS - Discendente anteriore sinistra
Fig. 22 - Coronarografia del normale circolo arterioso coronarico.

V. cava superiore

Nodo
seno-atriale

Atrio dx Fig- 23 - Il ritmo contrattile cardiaco è

promosso e regolato da un sistema di cen­
ir- Atrio sn tri e di v/e costituiti da uno speciale tessu­
to e situati ne! contesto del miocardio, il
centro funzionalmente più elevato è situa­
to neilo spessore della parete atriale
Fascio destra, al confine tra vena cava superiore
di His e atrio. Il centro è detto per la sua posizio­
ne nodo seno-atriale. Dal nodo seno-
atriale partono ritmicamente impulsi con­
trattili che diffondono nel tessuto miocar­
dico degli atri e ne causano la contrazio­
Branche ne. Dopo aver attivato gli atri, ogni impul­
del fascio so raggiunge, ne! segmento inferiore del
di His
setto interatriale, un secondo nodo, detto
Nodo atrio nodo atrio-ventricolare. Questo si conti­
ventricolare nua con un cordone detto fascio di His, il
Ventricolo sn quale è fatto dello stesso speciale tessuto e
si addentra nello spessore de! setto inter-
ventricolare ove si apre in una branca
destra che arborizza nel miocardio del
Ventricolo dx ventricolo destro ed una branca sinistra
Setto che arbori zza nel miocardio del ventrico­
interventricolare lo sinistro, (da G. Goglia, Anatomia
umana, Le.}.

Membrana basale Vasi sanguigni
ANGIOGENESI
Fig. 24 - La neovascolarizzazione in corso di eventi fisiologici o patologici è attribuibile ad una neoformazione vascolare determi­
nata da angiogenesi e vasculogenesi in diverse proporzioni. L'angiogenesi e la vasculogenesi sono dovute ad un'attivazione in situ
di cellule endoteliali o da precursori midollari o da precursori in situ.
Legenda: ECs: Cellule endoteliali
MO: Midollo Osseo
EPCs: Precursori cellulari endoteliali
strettamente correlato con la domanda d'ossigeno.
Infatti, il cuore ha uno dei più alti consumi d'ossi­
geno dell'organismo (8-10 mi 0 2/min/100 g). In
assenza di malattie coronariche, ogni volta che
aumentano l'attività cardiaca e il consumo d'ossige­
no vi è un aumento del flusso coronarico (iperemia
attiva) che è all'incirca proporzionata all'aumento
del consumo d'ossigeno.
Una buona autoregolazione tra 60 e 200 mmHg
di pressione di perfusione aiuta a mantenere il nor­
male circolo coronarico ogni volta che la pressione
di perfusione coronarica si modifica in seguito a
modificazione della pressione aortica.
L'adenosina e l'Ossido Nitrico sono mediatori
importanti per accoppiare il consumo d'ossigeno
con il flusso coronarico.
L'attivazione del sistema simpatico, che innerva
i vasi coronarici, provoca una vasocostrizione tran­
sitoria seguita da una vasodilatazione e da un
aumento del flusso coronarico dovuto all'attività
metabolica incrementata (aumento del battito, con­
trattilità) nonostante gli effetti vasocostrittori del­
l'attivazione simpatica sulle coronarie.
La stimolazione parasimpatica del cuore (es.
attivazione del nervo vago) induce una modesta
vasodilatazione, dovuta all'effetto diretto sulle
coronarie prodotto dal rilascio di acetilcolina.
La malattia ischemica cronica coronarica deter­
mina una crescita di nuovi vasi (detta angiogenesi)
per aumento del numero di vasi paralleli che irrora­
no il miocardio (cosiddetta collateralizzazione),
riducendo anche la resistenza vascolare nel miocar­
dio.
La compressione extravascolare durante la sisto­
le ha una ripercussione notevole sul flusso corona­
Circolo coronarico ss 859
EPCs derivate
da MO
Mobilizzazione
Incorporazione
Differenziazione in situ
Proliferazione
Migrazione
ECPs
in situ
Differenziazione in situ
Proliferazione
Migrazione
VASCULOGENESI
rico; pertanto, la maggior parte del flusso coronari­
co avviene durante la diastole. A causa della com­
pressione extravascolare, l'endocardio è più suscet­
tibile all'ischemia, specialmente a basse pressioni di
perfusione. Inoltre, con la tachicardia c'è un tempo
disponibile per il flusso coronarico durante la dia­
stole relativamente minore e questo è particolar­
mente significativo nei pazienti con malattie delle
arterie coronarie, in cui la riserva al flusso coronari­
co (massima capacità di flusso) è ridotta.
Manifestazioni di Malattia Ischemica
Cardiaca (MIC)
Angina pectoris: è un complesso di sintomi della
MIC, caratterizzato da attacchi parossistici di dolo­
re toracico, in genere sottostemale o precordiale,
causato da ischemia miocardica che può evolvere
rapidamente in IM. Si presenta con diversi quadri:
1. Angina stabile (tipica): attacchi parossistici di
dolore in rapporto a esercizio e attenuati dal
riposo o vasodolatatori. Vi sono segni ECG di
ischemia subendocardica.
2. Angina di Prinzmetal: angina che si presenta
caratteristicamente a riposo ed è causata da uno
spasmo reversibile delle arterie coronarie nor­
mali o aterosclerotiche.
3. Angina instabile: dolore prolungato, dolore a
riposo in una persona con angina stabile, o peg­
gioramento del dolore in un'angina stabile.
4. Morte cardiaca improvvisa: morte inaspettata
da cause cardiache in genere entro una- due ore
da un attacco cardiaco o anche senza la compar­
sa di sintomi. In genere vi è un grado elevato di
stenosi con modificazioni acute delle coronarie.
860 & Cuore
una delle quali agisce come lesione colpevole. Una
placca può anche trombizzarsi, ma rimanere asinto­
matica per la presenza di rami collaterali o perché il
trombo non causa occlusione significativa del lume.
Sono comunque trombosi sub-cliniche che possono
contribuire alla rapida progressione della stenosi.
Nei casi di angina stabile, la lesione colpevole è
spesso una placca non-trombizzata.
La placca, compreso il suo endotelio, non è l'u­
nica causa di trombosi. Per la comparsa della trom­
bosi sono anche importanti la perdita del normale
equilibrio trombotico-trombolitico nel sangue circo­
lante e le condizioni di circolo locale.
Vengono -proposti i seguenti termini per descri­
vere le placche trombizzate responsabili delle sin­
dromi coronariche:
• Placca rotta: una placca con un danno profondo
ed un reale difetto o interruzione nella cappa
fibrosa, con scomparsa della separazione fra il
suo nucleo ateromatoso ricco di lipidi ed il san­
gue circolante, provocando l'esposizione del
nucleo trombogenico della placca. Questa è la
causa più comune di trombosi coronarica.
© Placca erosa: una placca con perdita e/o disfun­
zione delle cellule endotelìalx luminali che con­
duce alla trombosi. Non ci sono difetti struttura­
li (oltre al danno endoteliale) o interruzioni nella
Fia. 25 - Placca coronarica fibroialma gravemente stenosante placca, che è spesso ricca di cellule muscolari
il lume, ma senza deposizione di calcio. lisce ed in proteoglicani.

Una sindrome coronarica acuta può essere un

marcatore clinico di una malattia aterosclerotica
diffusa (multifocale) delle arterie coronarie, possi­
bilmente in relazione ad un'infiammazione. Il com­
pito clinico principale e l'obiettivo preventivo è di
identificare i pazienti che possono andare incontro
ad una trombosi coronarica acuta.
Tali pazienti sono probabilmente portatori di
voluminose lesioni aterosclerotiche, di placche vul­
nerabili ad alto rischio e/o da trombofilia ematica.
Si è proposto di chiamare placche "ad alto rischio" o
"vulnerabili" come sinonimi per indicare una plac­
ca ad elevato rischio di trombosi e di rapida progres­
sione della stenosi. Attualmente non vi sono metodi,
universalmente accettati, per identificare prospetti­
camente tali placche "ad alto rischio" o "vulnerabi­
li", per cui si tratta più di un concetto funzionale che
di una dimostrazione anatomo-patologica. Tuttavia,
esìstono studi autoptici retrospettivi, su pazienti
sintomatici, che hanno indagato le placche che
hanno causato trombosi e rapida progressione della
lesione. Tali placche sono chiamate "lesioni colpevoli"
e possono essere identificate, oltre che all'autopsia,
con metodi angiografici combinati con altri dati cli­
nici. Nelle sindromi coronariche acute, la lesione
colpevole è spesso una placca, complicata da trom­
bosi che si estende nel lume. Tali placche sono chia­
mate "placche trombizzate". In alcuni casi possono
essere presenti numerose placche trombizzate, solo Fig. 26 - Placca aieromasica sede di diffusa cafcificazione.

• Placca con un nodulo calcifico: una placca forte­
mente calcificata con perdita e/o disfunzione
delle cellule endoteliali sopra un nodulo calcifi­
co. Questa è la meno comune delle tre cause di
trombosi sopra descritte.
Esiste un grande interesse per l'identificazione
della placche che precedono l'avvento della trom­
bosi, perché una loro scoperta precoce potrebbe
dare l'avvio a tentativi di nuove misure preventive.
Come detto sopra, si è proposto di chiamare tali
placche con il nome di "alto rischio", "vulnerabili",
o "tendenti alla trombosi", usando i tre termini
come sinonimi.
Placche tendenti alla rottura: studi retrospettivi
suggeriscono che, prima della rottura, la placca sia
un fibroateroma infiammato, costituito da un
nucleo ateromatoso, ricco di lipidi, e da un sottile
cappuccio fibroso con infiltrati macrofagici e linfo-
citari, essendo diminuito il numero di cellule
muscolari lisce ed esteso il rimodellamento.
Placca tendente all'erosione: studi patologici retro­
spettivi su erosioni di placche, complicate da trom­
bosi, suggeriscono che, prima dell'evento, la placca
fosse ricca in proteoglicani, ma, nella maggioranza
dei casi, priva di una struttura distintiva come un
pool di lipidi o un centro necrotico. Se è presente un
centro ricco di lipidi, la cappa fibrosa è generalmen­
te spessa e ricca di cellule muscolari lisce. Queste
placche sono spesso associate ad un evento di rimo­
dellamento stenosante.
Placca con nodulo calcifico: Studi patologici retro­
spettivi di placche con trombosi che ricoprono un
nodulo calcifico suggeriscono che, prima di questo
fatto, la placca potesse essere fortemente calcificata
con un nodulo calcifico protrudente nel lume.
Le placche sopra descritte si pensa comportino
alto rischio, siano vulnerabili e tendenti alla trom­
bosi; tuttavia mancano ancora studi prospettici e le
prove sufficienti. Si è anche visto che l'alto rischio/
vulnerabilità può variare nel tempo. L'uso di mar­
catori sistemici di infiammazione possono aiutare
nella valutazione della variabilità nel tempo del
rischio. Infatti, studi recenti suggeriscono che la
presenza di placche coronariche instabili, multifo-
cali in pazienti con sindromi coronariche acute,
possano essere espressione di un'infiammazione
coronarica diffusa coinvolgente anche arterie senza
stenosi angiograficamente rilevabili. Queste osser­
vazioni cliniche sono state confermate anche da
studi post-mortem che hanno dimostrato la presen­
za di placche multiple infiammate, in differenti
rami coronarici ed in pazienti deceduti per sindro­
mi coronariche acute. E stata anche dimostrata la
presenza simultanea di placche aterosclerotiche
complesse e multiple in distretti arteriosi diversi
dalle arterie coronarie, come a livello delle arterie
carotidee in corso di accidenti cerebrovascolari.
Sono stati inoltre dimostrati infiltrati infiammatori
nelle placche coronariche multiple di soggetti dece­
duti per sindrome coronarica acuta e nelle placche
Circolo coronarico & 861
carotidee di pazienti che hanno subito episodi
ischemici cerebrovascolari.
Un legame tra questi eventi è rappresentato
dalla contemporanea presenza di segni sistemici di
infiammazione, come l'elevazione dei livelli sierici
di proteina C reattiva.
Pertanto, i soggetti con sindromi coronariche
acute, specialmente se hanno una elevazione della
proteina C reattiva, sono portatori probabili di
lesioni coronariche diffuse, in particolare di placche
instabili, e sono altresì a rischio di placche carotidee
ugualmente instabili e responsabili della possibile
insorgenza di attacchi ischemici cerebrovascolari.
Fisiopatologia dell'infarto
Per infarto miocardico (IM) si intende la morte
del tessuto miocardico determinata da uno squili­
brio tra flusso ematico miocardico e richiesta meta­
bolica dello stesso. La causa dell'IM è determinata
in genere dalla interruzione del rivestimento endo-
teliale in corrispondenza di una lesione aterosclero-
tica di un'arteria coronaria. Ciò determina la forma­
zione di un trombo che occlude l'arteria, impeden­
do il flusso ematico alla regione cardiaca dipenden­
te dairarteria occlusa. La trombosi coronaria è l'e­
vento critico che determina l'IM: un'angiografia
coronarica, eseguita entro 4 ore dall'esordio dei sin­
tomi di infarto e confermata da alterazioni ECG di
IM transmurale, mostra neir87% dei casi la presen­
za di un'occlusione trombotica completa della coro­
naria che irrora l'area miocardica infartuata; tale
percentuale cade al 65% 12-24 ore dopo l'esordio
dei sintomi a causa della fibrinolisi spontanea. I
dati sulla presenza di trombi su placche coronari­
che rotte sono stati ampiamente confermati da sta­
tistiche autoptiche.
Meccanismi di occlusione
La maggior parte degli IM sono causati dalla
distruzione dell'endotelio vascolare associato ad
una placca aterosclerotica instabile che stimola la
formazione di un trombo intracoronarico con suc­
cessivo blocco del flusso ematico arterioso corona­
rico. L'occlusione che duri per un tempo sufficiente
(20-40 minuti), comporterà un danno cellulare mio­
cardico irreversibile con morte cellulare. Lo svilup­
po di una placca aterosclerotica richiede un periodo
variabile da anni a decenni. Non si conosce con cer­
tezza quale sia la lesione vascolare iniziale che
porta allo sviluppo della placca aterosclerotica. Le
due caratteristiche principali di una placca atero­
sclerotica, clinicamente sintomatica, sono un cap­
puccio fibromuscolare ed un sottostante nucleo
ricco di lipidi. L'erosione della placca può avvenire
per l'azione delle metalloproteasi e per il rilascio di
altre collagenasi e proteasi nella placca; ne conse­
gue un assottigliamento del sovrastante cappuccio
fibromuscolare. L'azione delle proteasi, in associa­
zione con forze emodinamiche applicate al segmen­
862 íí Cuore
to arterioso, può condurre alla rottura dell'endote­
lio e alla fissurazione e rottura del cappuccio fibro-
muscolare. L'entità della rottura dell'endotelio
sovrastante può variare da una minima erosione ad
una estesa fissurazione che provoca ulcerazione
della placca. La perdita della stabilità strutturale
della placca spesso si presenta alla giunzione della
cappa fibromuscolare con la parete del vaso, sede
conosciuta anche come "regione della spalla" della
placca. L'entità della rottura della superficie endo-
teliale può causare la formazione di un trombo
attraverso l'attivazione della cascata coagulativa
mediata dalle piastrine. Se il trombo sarà grande
abbastanza da occludere completamente il flusso
ematico coronarico per un periodo di tempo suffi­
ciente si formerà un IM.
Fattori di rischio
I fattori di rischio principali identificati per
sviluppo di aterosclerosi coronarica ed IM sono sei:
iperlipidemia, diabete mellito, ipertensione, fumo,
sesso maschile e storia familiare di malattia atero-
sclerotica.
La presenza di ciascun fattore di rischio è asso­
ciata ad un raddoppiamento del rischio relativo di
sviluppare malattia aterosclerotica delle arterie
coronariche.
Meccanismi di danno
La gravità e l'estensione del danno miocardico,
determinato da occlusione coronarica, dipende dal­
l'area che viene irrorata dai vasi colpiti, dall'entità
dell'occlusione, dall'estensione del circolo collatera­
le, dalla richiesta metabolica del miocardio a rischio
e dal cosiddetto "pre-condizionamento". Il concetto
di "pre-condizionamento ischemico" deriva dall'os­
servazione sperimentale che la quantità di necrosi
che si sviluppa a seguito di un'occlusione coronari­
ca è significativamente minore se in precedenza è
avvenuto un breve periodo di occlusione-riperfusio-
ne coronarica. Ciò dipenderebbe da un effetto pro­
tettivo secondario ad una fosforilazione delle protei­
ne di membrana e da una diminuzione dell'accesso
intracellulare del calcio con riduzione della forza
contrattile e secondario risparmio di energia.
A seconda dell'azione reciproca di queste varia­
bili, l'area di necrosi può essere circondata da una
zòna marginale di miocardiociti danneggiati, ma in
modo reversibile, ed irrorati in modo precario dal
flusso di arterie coronarie non coinvolte dall'ostru­
zione oppure da rami collaterali. Quindi la regione
di necrosi ischemica totale può essere un'isola nel­
l'ambito di un'area più ampia, a flusso ematico pre­
cario nella quale i miocardiociti possono presentare
danni variabili e spesso reversibili. È evidente,
quindi, che non sempre l'infarto miocardico è, fin
dall'inizio, un focolaio ben evidente di necrosi
coagulativa.
Negli animali da esperimento, circa 20-40 minu­
ti dopo l'occlusione completa di una delle arterie
coronarie maggiori, si sviluppa un "fronte d'onda"
di necrosi ischemica, che inizia nella zona subendo­
cardica e progredisce fino ad interessare compieta-
mente la parete ventricolare. Il subendocardio è la
zona del ventricolo sinistro con perfusione più pre­
caria, per il fatto che la sua microcircolazione è sog­
getta alle forze compressive esercitate dagli strati
esterni del miocardio durante la sistole. Inoltre, la
rete vascolare collaterale del miocardio è molto
ricca nella zona subepicardica e molto povera nella
zona subendocardica. Sembra provato che anche
nell'uomo gli infarti miocardici transmurali evolva­
no nello stesso modo, iniziando con una necrosi
subendocardica.
La patogenesi dell'infarto subendocardico è leg­
germente diversa da quella dell'infarto transmura­
le. Come già detto, la zona subendocardica è molto
vulnerabile per qualsiasi riduzione del flusso coro­
lonarico, quindi, pur essendo presente una grave ate­
rosclerosi coronarica, non sempre esiste una stenosi
critica. Praticamente tutti gli infarti transmurali
interessano il ventricolo di sinistra (compreso il
setto interventricolare). Quando sono localizzati
alla parete posteriore e alla porzione posteriore del
setto interventricolare possono estendersi, nel 15-
30% dei casi, all'adiacente parete del ventricolo di
destra. Infarti isolati di questo ventricolo si verifica­
no raramente (1-3% dei casi), di solito in associazio­
ne con ipertensione cronica ed ipertrofia del ventri­
colo stesso. Nel 5-10% dei casi, se cercato con cura,
si può trovare anche un infarto atriale. Più frequen­
temente, l'infarto atriale si trova associato con un
esteso infarto della parete posteriore del ventricolo
di sinistra, che si estende al ventricolo di destra e ad
uno o entrambi gli atri. La forma, in assoluto, più
rara è l'infarto atriale isolato, di solito localizzato
nell'atrio di destra. Gli infarti atriali sono degni di
nota in quanto sono, invariabilmente, seguiti dalla
formazione di trombosi murali all'interno delle
camere atriali colpite e, a volte, da rottura di cuore.
Gli infarti transmurali generalmente hanno
dimensioni variabili da 4 a 10 cm, ma possono inte­
ressare anche l'intera circonferenza del ventricolo
di sinistra. Quasi sempre è presente una rima di
subendocardio risparmiata daH'ischemia, in quanto
essa trae nutrimento direttamente dal sangue del
ventricolo. Al momento dell'autopsia non sempre si
può evidenziare un trombo occlusivo in una sede
correiabile con l'area ischemica; in realtà, seppure
raramente, le arterie coronarie sono apparentemen­
te normali. In tali casi si presume che il meccanismo
causale dipenda da un vasospasmo.
L'arteria coronaria più frequentemente interes­
sata dal restringimento critico del lume, ed even­
tualmente dalla trombosi, è l'arteria coronarica
discendente anteriore di sinistra (40-50%), segue
l'arteria coronarica di destra (30-40%) e l'arteria
coronarica circonflessa (15-20%). A volte sono inte­
ressate altre sedi, quali il tronco principale della

coronaria di sinistra. Mai sono state descritte atero­
sclerosi stenosante o trombosi diuna ramificazione
intramiocardica di un tronco epicardico.
Occasionalmente può essere presente un trombo
in assenza di IMA: in questo caso sono i rami colla­
terali intercoronarici che possono provvedere a
mantenere un flusso sufficiente a prevenire la
necrosi ischemica. Altre volte si possono verificare
stenosi severe múltiple o trombosi multiple, segui­
te da un solo infarto, come conseguenza della circo­
lazione collaterale.
Sebbene la maggior parte degli infarti transmu­
rali siano singoli, di rado si possono riscontrare
nello stesso cuore infarti plurimi subentranti. Il
paziente può sopravvivere al primo episodio infar­
tuale, per soccombere poi ad un secondo infarto
dopo settimane o anni. Comunque, gli infarti reci­
divanti sono abbastanza frequenti; alternativamen­
te, l'espansione di un infarto può determinare lesio­
ni di aspetto variabile col tempo. In quest'ultimo
caso, l'esame del cuore rivela una zona centrale di
necrosi databile in giorni o settimane, circondata da
un'area di necrosi ischemica più recente. Classica-
mente si ritiene che le cause che possono provocare
l'espansione di un infarto siano diverse: propaga­
zione retrograda di un trombo, vasospasmo in un
punto più prossimale dell'arteria colpita, alterata
contrattilità del miocardio che rende critica una ste­
nosi prossimale, sviluppo di microemboli di fibrina
e piastrine, comparsa di aritmie. La sequenza di tali
eventi viene definita "infarto progressivo".
In relazione alla durata del periodo di sopravvi­
venza dei pazienti, l'infarto transmurale va incon­
tro ad ima sequenza progressiva di alterazioni
macroscopiche e microscopiche.
La diagnosi di IM si colloca al termine di uno
spettro di lesioni miocardiche ischemiche o di sin­
dromi coronariche acute. L'IM si instaura quando
l'ischemia miocardica eccede una soglia critica e
supera i meccanismi di riparazione cellulare mio­
cardica capaci di mantenere una funzionalità nor­
male. L'IM può essere causato raramente da un'em­
bolia arteriosa (es. nella stenosi aortica, nell'endo­
cardite infettiva e nell'endocardite marantica della
sezione sinistra). Talora, l'IM è stato segnalato in
Ftg. 27 - a) Trombo occludente ¡'arteria coronaria discendente anteriore, b) Infarto miocardico della parete ventricolare anteriore
in vari stadi evolutivi.
Circolo coronarico 863
pazienti con spasmo coronarico in arterie coronarie
integre. La cocaina causa un intenso spasmo arte­
rioso coronarico e coloro che la usano possono pre­
sentarsi con angina od infarto indotto da cocaina.
Gli studi autoptici e le angiografie coronariche
hanno dimostrato che la cocaina può indurre trom­
bosi su arterie coronariche indenni o sede di preesi­
stenti ateromi.
La perfusione delle arterie coronarie dipende
dalla pressione differenziale esistente tra gli osti
coronarici (pressione diastolica aortica) e il seno coro­
narico (pressione dell'atrio destro). H flusso ematico
coronarico è inoltre ridotto durante la sistole.
Sono fattori che riducono il flusso coronarico:
1. riduzione della pressione diastolica aortica;
2. aumento della pressione intraventricolare e
della contrazione miocardica;
3. Stenosi delle arterie coronariche, che può essere
ulteriormente suddivisa nelle seguenti catego­
rie:
a. stenosi coronariche fisse;
b. modificazioni acute della placca (rottura,
emorragia);
c. trombosi dell'arteria coronaria;
d. vasocostrizione
e. stenosi e rigurgito della valvola aortica;
f. aumento della pressione atriale destra.
Anche se vi è occlusione dei vasi di maggior cali­
bro, vasi collaterali di 40 micron sono presenti in
tutti i cuori con gradienti di pressione che permetta­
no il flusso. In generale, per alterare significativa­
mente la perfusione, l'area della sezione trasversa
del lume arterioso coronarico deve essere ridotta
più del 75%. L'aterosclerosi coronarica è di regola
diffusa, coinvolgendo più di un ramo arterioso prin­
cipale; spesso è segmentaria e tipicamente coinvolge
i due cm prossimali delle arterie (rami epicardici).
Un IM può essere classificato su base anatomica-
morfologica in due tipi, transmurale e non tran­
smurale. Un IM transmurale è caratterizzato da una
necrosi ischemica a tutto spessore del miocardio
colpito, necrosi che si estende dall'endocardio,
attraverso il miocardio, fino all'epicardio. Un IM
non transmurale è definito come un'area di necrosi
864 & Cuore
Fig. 28 - Vaso coronarico con lume completamente trombizza­
to; il trombo appare organizzato e con aspetti di ricanaiizza-
zione.
ischemica che non coinvolge l'intero spessore della
parete miocardica, ma si limita in genere al terzo
interno del miocardio, dove le tensioni di parete
sono più elevate; queste sono le regioni meno per-
fuse del cuore, perciò le più vulnerabili all'ische­
mia, che può talora essere determinata da una pro­
lungata ipotensione.
L'IM è prevalentemente una malattia del VS, ma
il danno può estendersi al VD o all'atrio. L'infarto
del VD fa seguito in genere all'occlusione della
coronaria di destra o di un'arteria circonflessa sini­
stra dominante: è caratterizzato da un'alta pressio­
ne di riempimento del VD, spesso con grave rigur­
gito della tricuspide e ridotta eiezione cardiaca. Un
certo grado di disfunzione del VD si ha in circa la
metà dei pazienti con un infarto infero-posteriore,
mentre nel 10-15% dei casi si associano alterazioni
emodinamiche. Ogni paziente con infarto infero­
posteriore può accusare disfunzione del VD che si
manifesta con ima pressione venosa giugulare ele­
vata, associata ad ipotensione o shock.
Generalmente i pazienti che hanno un infarto, o
l'associazione di cicatrice pregressa e reinfarto,
superiore al 50% della massa del VS muoiono con
shock cardiogeno. Gli infarti anteriori sono di solito
più estesi e comportano una prognosi peggiore
rispetto agli infero-posteriori. Essi sono general­
mente dovuti ad un'occlusione di un ramo della
coronaria sinistra, in particolare della discendente
anteriore, mentre gli infarti infero-posteriori sono
ascrivibili all'occlusione della coronaria destra o a
un'occlusione di un'arteria circonflessa sinistra
dominante.
Il termine di infarto miocardio (IM) può essere
definito in relazione alle caratteristiche cliniche, elet­
trocardiografiche, biochimiche e patologiche. In pre­
cedenza, l'OMS definiva l'infarto sulla base di tre
caratteri: sintomi tipici (es: dolore toracico) elevazio­
ne degli enzimi indicativi della necrosi miocardica
(CK o CPK: creatinchinasi o creatinfosfochinasi) e
alterazioni ECG tipiche con comparsa di onde Q.
L'avvento di nuove tecniche, gli studi epidemio­
logici e le sperimentazioni cliniche richiedono oggi
una definizione di IM più precisa. Inoltre, l'introdu­
zione di marcatori sierologici sensibili e specifici,
oltre alle moderne tecniche di imaging, esigono
anche una rivalutazione della definizione di IM.
Queste nuove e assai sensibili tecnologie sono in
grado di scoprire infarti anche molto piccoli: sono
infatti lesioni che in passato non sarebbero state
considerate infartuali. Oggi è possibile l'identifica­
zione clinica di aree di necrosi di circa 1,0 g di peso.
Per l'aumento della sensibilità e specificità dei
metodi diagnostici, l'European Society of Cardio­
logi (ESC) e l'American College of Cardiology
(ACC) nel 1999 hanno convenuto di riesaminare il
problema della definizione di IM, utilizzando sette
parametri: patologia, biochimica, elettrocardiogra­
fia, imaging, sperimentazioni cliniche, epidemiolo­
gia e salute pubblica.
L'accordo attuale consente di qualificare sempre
un IM sulla base della grandezza (o quantità di tessu­
to miocardico perduto), della patogenesi (spontaneo
o in corso di arteriografia coronarica o altre manovre
diagnostiche), del tempo trascorso dall'insorgenza
(in atto, in via di cicatrizzazione, cicatriziale).
Facendo riferimento alla grandezza, gli infarti pos­
sono essere classificati in: microscopici (necrosi foca­
le), pìccoli (meno del 10% del VS), medi (dal 10 al 30%
del VS), o grandi (più del 30% del VS); oppure, in rap­
porto alla sede: anteriori, laterali, inferiori, posteriori,
o settali o una combinazione di localizzazioni.
Il termine di infarto miocardico può essere quali­
ficato come "acuto, in via di cicatrizzazione, cicatriz­
zato". Gli infarti sono classificati anche per la crono­
logia, sulla scorta degli aspetti patologici: acuti (da 6
ore a 7 giorni), in via di cicatrizzazione (da 7 a 28
giorni), cicatrizzati (oltre i 29 giorni). L'infarto acuto
o in evoluzione è caratterizzato dalla presenza di
leucociti polimorfonucleati. Durante le prime 6 ore
l'infiltrato di leucociti polimorfonucleati può essere
minimo o assente. La fase dell'infarto in via di cica­
trizzazione è caratterizzata daña presenza di cellule
mononuleate e di fibroblasti ed ancora dall'assenza
di leucociti polimorfonucleati. L'infarto cicatrizzato
si riconosce per la cicatrice priva di infiltrazione cel­
lulare. Inoltre, la riperfusione altera l'aspetto macro
e microscopico della zona necrotica inducendo la
 Circolo coronarico ss 865

comparsa di miociti con bande di contrazione e ima maggiore sarà la quantità del danno miocardico, a
notevole quantità di eritrociti stravasati. prescindere dal meccanismo del danno.
Va sottolineato che la temporizzazione clinica ed
ECG di un evento ischemico acuto può non essere Definizione di Infarto Miocardico (IM) (Criteri per
la stessa della valutazione patologica. Per esempio, un IM acuto, in evoluzione o recente) (The Joint Euro-
l'ECG può ancora dimostrare modificazione dei pean Society o f Cardiologi// American College ofCardio-
tratti ST-T in evoluzione e la troponina cardiaca l0gy Committee, 2000)
può ancora essere elevata (come per infarto recen- Ciascuno dei seguenti parametri soddisfa i crite-
te), mentre dal punto di vista patologico l'infarto è ri richiesti per la diagnosi di un IM acuto, in evolu­
ii! via di cicatrizzazione. zione o recente:
1) Tipico aumento e graduale caduta (troponina) o
Infarto miocardico nell'ambito di procedure aumento e caduta più rapidi (CK-MB) dei mar­
cliniche particolari catori biochimici di necrosi miocardica, con
Interventi percutanei sulle arterie coronarie: un almeno uno dei seguenti segni:
incremento dei biomarcatori cardiaci dopo un'an- a) Sintomi di ischemia;
gioplastica coronaria o un posizionamento di stent, b) Sviluppo di onde Q patologiche all'ECG;
o per entrambi, è indicativo di morte cellulare e c) Modificazioni ECG indicative di ischemia
quindi dovrebbe essere classificato come infarto (elevazione o depressione del segmento ST); o
miocardico alla luce della nuova classificazione. d) Intervento sulle arterie coronarie (es. Angio­
Infarti estesi in questo ambito possono essere cau­ plastica coronarica).
sati da complicazioni della procedura e, in genere, 2) Rilievi patologici di un IM.
sono riconosciuti clinicamente. Per contro, sono più Criteri per la diagnosi di IM consolidato sono:
frequenti gli infarti piccoli e possono essere il risul­
tato di microemboli a partenza da una lesione ate- 1) Sviluppo di nuove onde Q patologiche su ECG
rosclerotica che sia stata distrutta durante l'angio- seriatì. Il paziente può anche non ricordare sin­
plastica o per trombi particolati nella sede della tomi precedenti. I markers biochimici di necrosi
lesione incriminata. miocardica possono essersi normalizzati, in fun­
Il danno cellulare miocardico da angioplastica zione del tempo trascorso dall'esordio dell'in-
dovrebbe essere un fatto unico, in confronto alla farto.
natura spesso ripetitiva degli episodi di ischemia e 2) Rilievi patologici di infarto cicatrizzato o in via
necrosi miocardica che si presentano nelle forme di cicatrizzazione.
spontanee.
Comunque, è probabile che gli individui che Alterazioni macroscopiche
sviluppano un'embolia coronaria e piccoli infarti
abbiano lesioni aterosclerotiche che sono apparen­ - Dopo 6-12 ore, l'area infartuata è macroscopica­
temente instabili e che quindi rappresentino un mente inapprezzabile, a parte un lieve pallore, a
gruppo a rischio per successivi episodi. Infatti, è causa del tempo necessario perché si rendano
stato dimostrato, in maniera convincente, che il evidenti i cambiamenti morfologici legati alle
rischio di episodi successivi di malattia ischemica reazioni biochimiche tissutali;
cardiaca (morte o infarto miocardico) è indicato - dopo 18-24 ore, l'infarto si presenta usualmente
dall'entità della troponina cardiaca o dall'aumento come una zona più chiaramente anemica, talora
delTisoenzima MB della creatin-chinasi (CK-MB) e circondata da una rima bluastra di sangue sta­
per questi individui la prognosi è generalmente gnante;
peggiore rispetto a quella per i pazienti che non - dopo 24-72 ore, l'aspetto diventa più definito,
presentino queste lievi variazioni dei biomarcatori ben marcato e l'area colpita presenta una consi­
dopo procedure interventistiche. stenza più molle e colore giallastro;
Chirurgia cardiaca: Un danno miocardico associato - dopo 1 settimana, il tessuto necrotico centrale è
ad atti chirurgici può insorgere per diversi meccani­ notevolmente molle e spesso presenta aree
smi, compresi i traumi diretti da aghi di sutura, i emorragiche; i margini sono fortemente arrossa­
traumi focali da manipolazioni chirurgiche del ti e vascolarizzati;
cuore e l'ischemia globale da inadeguata perfusio­ - dopo alcune settimane, si osserva una progres­
ne, l'anossia cellulare miocardica, l'embolia arterio­ siva sostituzione del muscolo necrotico da
sa o venosa coronaria, o per altre complicazioni parte di connettivo fibroso vascolarizzato che
possibili. Una quota di questi danni può non essere tende a formare una cicatrice. Nella maggior
evitabile. Inoltre, nessun biomarcatore è in grado di parte dei casi, questa cicatrizzazione è progre­
distinguere il danno dovuto ad un infarto acuto dal dita già alla fine della sesta settimana, ma il
danno cellulare miocardico, esiguo ed usuale, asso­ tempo necessario per un totale rimpiazzo del
ciato alla procedura stessa. Tuttavia, più sono alti i tessuto necrotico dipende dalle dimensioni del­
valori dei biomarcatori cardiaci dopo l'intervento, l'infarto originale.
866 £? Cuore

16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Fig. 29 - infarto recente (1 settimana) coinvolgente la quasi
totalità del VS ed il setto: da notare l'aspetto variegato con zone
grigiastre.

Alterazioni microscopiche (microscopia ottica)

Le alterazioni isto-patologiche seguono più o
meno la stessa evoluzione. Le cellule danneggiate
in modo irreversibile vanno incontro a una tipica
necrosi ischemica coagulativa seguita da fibrosi:
- dopo 0-30 minuti, si può osservare, ai margini del­
l'area infartuata, un'ondulazione delle miofibro-
cellule. Si pensa che questa alterazione sia la con­ Fig. 31 - Tipiche bande di contrazione ipereosìnofile alla peri­
seguenza della contrazione sistolica di queste feria di un'area infartuale.

Fig. 30 - Evidente ondulazione delle fibroceliule muscolari Fig. 32 - Aspetti di iniziale dissoluzione del sarcoplasma dei
come segno precoce di ischemia miocardica. miociti.
 Circolo coronarico s 867

Fig. 33 - Diffusa omogeneizzazione delle fibre miocardiche, Fig. 35 - Aspetto di un reinfarto recente: in alto è presente tes-
con scomparsa dei nuclei ed intensa infiltrazione ad opera di suto cicatriziale, mentre in basso è presente un infiltrato neutro-
granulociti neutrofili. filo tra le fibre miocardiche superstiti.

Fig. 34 - Da notare l'infiltrazione ematica, di comune riscontro Fig. 36 - Dettaglio del caso precedente, per evidenziare l'infil-
negli infarti acuti trattati con farmaci trombolitici. trato ad opera dei polimorfonucleati neutrofili e la necrosi
coagulativa dei miociti.
868 ' Cuore
fibrocellule, ancora vitali, poste nelle immediate
vicinanze di quelle necrotiche, non più contrattili;
- dopo 4-12 ore, si osserva l'inizio della necrosi
coagulativa: le cellule sono ipereosinofile, sono
visibili un certo grado di edema, che separa tra
loro le fibre miocardiche, e stravasi ematici; è infi­
ne osservabilè l'inizio deirinfiltrazione neutrofila;
- dopo 18-24 ore, la necrosi coagulativa si accen­
tua (picnosi dei nuclei; citoplasma addensato ed
eosinofilo) e si può osservare necrosi marginale
a bande di contrazione. Questa appare sotto forma
di bande trasversali, intensamente eosinofile,
che interessano Finterò spessore della miofibra.
Si pensa che esse siano il risultato della riperfu­
sione precoce di un'area ischemica e pare siano
causate dalla ipercontrazione delle miofibrille
all'interno della cellula morente;
- dopo 24 -72 ore, la necrosi coagulativa è comple­
ta, si notano la perdita dei nuclei e delle striatu-
re; notevole l'infiltrazione interstiziale da parte
di neutrofili.
- dopo 3-7 giorni, inizia la degenerazione grassa a
carico delle miofibre necrotiche, il riassorbimen­
to del sarcoplasma ad opera dei macrofagi e la
comparsa del tessuto di granulazione ai margini
della lesione.
- dopo 10 giorni, la necrosi è ben evidente e il tes­
suto di granulazione ai margini della lesione
aumenta.
Fig. 37 - Dopo una settimana circa dall'infarto, ai bordi com­
pare un ricco infiltrato cellulare, costituito da cellule allungate di
tipo fibroblastico, con ricca componente vascolare; sono visibi­
li numerose mitosi.
Alterazioni microscopiche
(microscopia elettronica)
- Dopo 0-30 minuti, si osservano gli aspetti del
danno reversibile: rigonfiamento mitocondriale,
distorsione delle christae; aumento della densità
della matrice; rilassamento delle miofibrille;
- dopo 1-2 ore, si osservano gli aspetti del danno
irreversibile: distorsione dei sarcolemmi e densi­
tà amorfe mitocondriali;
- dopo 4-12 ore, si osserva la marginazione della
cromatina.
Infarto miocardico e morte cellulare
Anche se si è pensato per molto tempo che l'uni­
co tipo di morte cellulare presente nell'infarto mio­
cardico fosse la necrosi (necrosi coagulativa), recen­
ti studi condotti su animali e sull'uomo hanno evi­
denziato che nella fase acuta dell'infarto miocardi­
co molte cellule vanno incontro alla cosiddetta
"morte cellulare programmata" (apoptosi) (Anver­
sa et al 1998, Kajstura et al 1996).
L'apoptosi sembra comparire precocemente, 2-3
ore dopo l'inizio dell'ischemia miocardica, e sembra
essere la forma di morte cellulare prevalente nelle
prime ore dell'infarto miocardico. Si è inoltre rile­
vato che il picco di morte cellulare apoptotica si ha
4-5 ore dopo l'occlusione di un'arteria coronaria,
mentre la necrosi raggiunge il suo picco dopo 1
giorno. Tutte queste osservazioni suggeriscono,
quindi, che la morte cellulare apoptotica e la morte
cellulare necrotica possano contribuire, in modo
indipendente e differente, alle dimensioni dell'in-
farto miocardico, il cui principale fattore determi­
nante, tuttavia, sembra essere l'apoptosi che coin­
volge circa T85% delle cellule della zona infartuata.
La necrosi coinvolge soltanto il 15% dei miocardio-
citi immediatamente dopo l'occlusione di un'arte­
ria coronaria; successivamente, però, la necrosi si
estende ai miocardiociti apoptotici che vengono
coinvolti da tutte e due le forme di morte cellulare.
Quindi, l'area di miocardio infartuata è costituita
inizialmente da miocardiociti apoptotici e successi­
vamente da miocardiociti apoptotici-necrotici.
Questa progressione morfologica dalTapoptosi
alla necrosi, secondo alcuni autori, è dovuta al
superamento delle locali capacità di fagocitare le
cellule apoptotiche. Questo superamento può esse­
re secondario ad una insufficienza numerica di cel­
lule fagocitarie o ad ima insufficienza di segnale: i
corpi apoptotici non sono in grado di generare un
segnale che attragga le cellule fagocitarie, ossia, non
espongono le molecole di fosfatidilserina che con­
sentono di richiamare e di interagire con i fagociti.
Secondo altri Autori, invece, la coesistenza delle
due forme di morte cellulare nella stessa cellula,
sembra essere secondaria all'esaurimento delle
riserve energetiche cellulari necessarie per il com­
pletamento del processo apoptotico, essendo que­
 Circolo coronarico & 869

sto un processo ATP-dipendente. Infatti, il miocar- no prodotti in quantità molto bassa durante l'ische­
diocita ischemico, pur avendo già attivato quella mia del miocardio ma, dopo il ripristino del flusso
cascata di eventi bio-molecolari, che consentono ematico, la loro produzione aumenta. Si ritiene che
alla cellula di morire per apoptosi, se permane l'i­ essi vengano prodotti dalle cellule parenchimali,
schemia non può procedere in un processo, energia­ endoteliali, e dai leucociti polimorfonucleati che
dipendente. Diversamente, la riperfusione garanti­ infiltrano il tessuto ischemico dopo la riperfusione.
sce il completamento del processo apoptotico. Inoltre, l'ischemia, compromettendo il sistema cel­
Quindi, la morte cellulare programmata sembra lulare anti-ossidante, favorisce l'accumulo dei radi­
essere la principale forma di danno prodotto nel cali liberi dell'ossigeno. L'anione superossido
miocardio sottoposto ad un prolungato periodo di (OH*), che è la specie reattiva prevalentemente pro­
ischemia o all'ischemia seguita dalla riperfusione. dotta nelle aree ischemiche riperfuse, è il prodotto
Questo fatto sembra accelerarne l'esordio e prece­ di una incompleta riduzione dell'ossigeno da parte
dere la comparsa della necrosi, anche se con il tra­ dei mitocondri danneggiati oppure è il prodotto
scorrere del tempo all'interno dell'area infartuata dell'azione delle Xantine-ossidasi delle cellule
nella maggior parte delle cellule coesistono le alte­ parenchimali, endoteliali, e dei leucociti.
razioni morfologiche tipiche dell'apoptosi e della I radicali liberi dell'ossigeno danneggiano le cel­
necrosi. Secondo alcuni autori (Anversa et al 1999) lule attraverso tre meccanismi principali: la perossi-
il miocardiocita può andare incontro a tre forme di dazione dei lipidi di membrana; le modificazioni
morte cellulare: apoptosi, necrosi e apoptosi-necro- ossidative delle proteine e le lesioni del DNA.
si, anche se l'apoptosi sembra essere il tipo di morte Evidenze sperimentali suggeriscono che la mag­
cellulare prevalente. gior parte, o anche tutti, i danni determinati dalla
Non è stato ancora dimostrato se ima differente riperfusione avvengono nei primi momenti della
proporzione tra apoptosi e necrosi possa indurre riperfusione. Di conseguenza, il "danno da riperfu­
una differenza nella conservazione della funziona­ sione" può essere evitato o limitato facendo una
lità cardiaca conseguente all'infarto. È anche da precoce terapia anti-ossidante. Giudicando gli effet­
ricordare che, dal momento che le cellule apoptoti- ti delle terapie con anti-ossidanti, pare che la com­
che preservano l'integrità della membrana e vengo­ ponente riperfusionale del danno sia maggiore di
no precocemente inglobate e digerite all'interno dei quella legata alla ischemia. Quindi, sapendo che lo
fagociti, la diagnosi enzimatica dell'infarto miocar­ stress ossidativo sviluppa apoptosi nel miocardio
dico acuto è dovuta soltanto alla componente ischemico riperfuso, una pre-perfusione con SOD
necrotica, poiché solo le cellule necrotiche perdono (Superossido dismutasi) e catalasi, capaci di rimuo­
l'integrità della membrana e quindi liberano in cir­ vere i radicali liberi, potrebbe prevenire questo
colo enzimi citoplasmatici. Quindi, quando prevale fenomeno.
la componente apoptotica, è ovvio che la diagnosi
enzimatica può non essere criterio valido per desu­ Morfologia e identificazione
mere l'estensione dell'infarto miocardico acuto.
delle cellule apoptotiche e necrotiche
Sulla scorta delle conoscenze acquisite circa l'a-
poptosi, quale forma di morte miocardiocitaria più L'apoptosi può essere distinta dalla necrosi in
precoce e prevalente dell'infarto miocardico acuto quanto differisce sia dal punto di vista morfologico
recente, sono state ideate e sperimentate varie stra­ che dal punto di vista biochimico. Dal punto di vista
tegie terapeutiche aventi come scopo la cardiopro­ morfologico, l'apoptosi, nelle prime fasi, è caratte­
tezione del miocardio in corso di infarto miocardi­ rizzata dalla coartazione cellulare, dalla condensa­
co acuto. zione (picnosi) e marginazione della cromatina, che
La riperfusione delle zone ischemiche, oltre a conferisce al nucleo il caratteristico aspetto a "ferro
garantire la sopravvivenza delle cellule che hanno di cavallo" o a "mezza luna" (Majno G et al 1995);
subito un danno ischemico reversibile, (conferendo successivamente, diventa evidente la frammenta­
però una temporanea disfunzione meccanica: zione nucleare (carioressi), la progressiva condensa­
cosiddetto "miocardio stordito"), è in grado di acce­ zione del citoplasma e la formazione, da ogni cellu­
lerare la morte, per necrosi o per apoptosi delle cel­ la che sta morendo, di uno o più "corpi apoptotici".
lule che, invece, hanno subito un danno irreversibi­ Questi "corpi apoptotici", die contengono fram­
le. Quindi, dopo il ripristino del flusso ematico, un menti di nucleo all'interno di un sottile strato di
numero variabile di cellule continua a morire. citoplasma verranno, successivamente, inglobati
Recenti studi dimostrano, infatti, che l'apoptosi è all'interno di macrofagi, monociti e anche all'inter­
iniziata dall'ischemia, ma che è necessaria la riper­ no di cellule adiacenti normalmente prive di attività
fusione per il completamento della cascata apopto­ fagocitarla (es. cellule muscolari lisce dei vasi).
tica. Dal punto di vista biochimico, l'apoptosi è carat­
Il danno da riperfusione sembra essere causato terizzata da una peculiare frammentazione del
dalle specie reattive dell'ossigeno (ROS). Apparten­ DNA. Infatti, il clivaggio del doppio filamento di
gono a questa categoria: ioni ipoclorito, radicali di DNA (dsDNA) non è casuale, ma avviene in prossi­
tipo idrossilico, l'anione superossido. I ROS vengo­ mità dei nucleosomi dove sono presenti sequenze
870 a Cuore
nucleotidiche che vengono riconosciute in modo
specifico dalle endonucleasi (DNasi I o DNasill)
attivate dagli stimoli pro-apoptotici. La frammenta­
zione del DNA avviene ogni 180-200 coppie di basi
e può essere facilmente individuata con una corsa
elettroforetica su gel di Agarosio; questa mostra un
caratteristico pattern a banda di frammenti multipli
di 200 bp di lunghezza. Questa tecnica consente di
individuare con certezza cellule apoptotiche nel
tessuto esaminato, ma non assegna il processo
apoptotico ad uno specifico tipo cellulare, qualora il
tessuto in esame contenga svariati e differenti tipi
cellulari. Al contrario, le metodiche che consentono
una individuazione in situ della apoptosi permetto­
no di riconoscere il tipo cellulare coinvolto. Il meto­
do più comune per il riconoscimento delle cellule
apoptotiche su sezione è chiamato TUNEL (Termi­
nal deoxynucleotidyl Transferase Biotin-dUTP Nick
End Labeling). Questo metodo identifica le cellule
apoptotiche in situ usando la terminal deoxynu­
cleotidyl transferase (TdT) per trasferire il biotin-
dUTP ai frammenti di DNA caratteristicamente eli-
vati in corso di apoptosi. Questi siti, marcati con
biotina, sono successivamente identificati con una
reazione che lega la streptavidina ed infine eviden­
ziati in bruno con DAB (Diaminobenzidina). Altri
metodi recentemente introdotti svelano enzimi spe­
cificamente attivati in corso di apoptosi (come le
caspasi, in particolare la caspasi 3), i ligandi-fas,
l'annexina V, etc.
La necrosi, dal punto di vista morfologico è
caratterizzata dal rigonfiamento cellulare, inizial­
mente dei mitocondri, e in seguito dell'intera cellu­
la; dalla aggregazione della cromatina e, infine,
dalla rottura della membrana piasmatica che, deter­
minando la fuoriuscita del contenuto degli organel-
li citoplasmatici nell'ambiente circostante, stimola
una risposta infiammatoria.
Dal pimto di vista biochimico è, invece, caratte­
rizzata dalla frammentazione casuale del dsDNA.
Nella necrosi, la liberazione delle proteasi lisoso-
miali, dovuta alla rottura della loro membrana,
porta alla degradazione degli istoni dei nucleosomi
e, quindi, porta alla perdita della protezione del
DNA e alla esposizione del DNA alle esonucleasi ed
endonucleasi, anch'esse rilasciate dai lisosomi.
Ri mode! lamento cardiaco post-infartuale
Studi quantitativi hanno dimostrato che se viene
perso il 40% del tessuto miocardico il paziente va
incontro inevitabilmente a shock cardiogeno; se la
quantità di tessuto miocardico persa è inferiore e
quando non siano state colpite aree funzionalmen­
te vitali (es. sistema di conduzione) il cuore, nelle
fasi immediatamente successive all'infarto e anche
in quelle più tardive, va incontro a modificazioni
della forma, delle dimensioni e dell'architettura che
sono note come "rimodellamento ventricolare post­
infarto" (Swynghedauw B., 1999).
Il rimodellamento si può suddividere in due
fasi: fase precoce (entro 72 ore) e fase tardiva (dopo
72 ore). La fase precoce è caratterizzata dall'espan­
sione dell'infarto, dalla dilatazione ventricolare e
dairassottigliamento della parete ventricolare.
L'espansione dell'infarto sembra essere causata
dalla degradazione del collageno intermiocitario ad
opera delle serin-proteasi e delle Matrix Metallo
Proteinasi (MMPs) attivate rilasciate dai granuloci-
ti polimorfonucleati. Le MMPs vengono secrete
nella loro forma latente proenzimatica e vengono
attivate attraverso il clivaggio proteolitico della
sequenza pro-peptidica. L'attività collagenolitica
inizia, circa, 3 ore dopo l'infarto ed è confinata all'a­
rea infartuata per la presenza di inibitori tissutali
delle metallo proteinasi (TIMPs). Le TIMPs sono
proteine a basso peso molecolare che, formando dei
complessi con le metallo proteinasi attivate, neutra­
lizzano la degradazione del collageno nelle aree
non infartuate. Secondo una segnalazione recente
(Modena MG. et al, 2001) nelle fasi immediatamen­
te successive all'infarto si avrebbe un incremento
acuto nella sintesi di collageno e ciò potrebbe rap­
presentare un "processo riparativo" che potrebbe
essere utile per migliorare le proprietà meccaniche
del miocardio. Per contro, la deposizione cronica di
collageno dovrebbe essere considerata un "proces­
so reattivo" con una forte influenza negativa sulla
geometria ventricolare sinistra.
Il rimodellamento del VS, dopo infarto miocar­
dico, è un processo complesso, dinamico, legato al
tempo trascorso e che nei mesi procede parallela-
mente alla cicatrizzazione. Coinvolge modificazio­
ni differenti tra la zona d'infarto (ZI) e la zona non
infartuale (NIZ), in particolare con le seguenti
variazioni:
1) struttura e forma del VS;
2) cellule coinvolte, quali miociti e non miociti;
3) proteine, citochine e fattori di crescita;
4) matrice extracellulare.
Eventi della riparazione: La cicatrizzazione è ima
proprietà comune a tutti i tessuti vascolarizzati.
Dopo la necrosi miocitaria cardìaca inizia un pro­
cesso riparativo. Esso inizialmente è svolto dalle
cellule infiammatorie, quali i monociti e i macrofa­
gi, le quali invadono l'area danneggiata. I macrofa­
gi, attivati, producono peptidi fondamentali per il
processo riparativo. Successivamente, attratti nella
sede del danno i fibroblasti si trasformano in miofi-
broblasti.
La deposizione di tessuto fibroso è essenziale
per presevare l'integrità strutturale del miocardio
nella sede della perdita miocitaria. Il turnover del
collageno varia nelle diverse sedi del miocardio e
nelle diverse fasi dell'evoluzione dell'infarto. Nella
sede dell'infarto, la degradazione del collageno, in
particolare delle sue frazioni solubili, nelle fasi
molto precoci del processo riparativo supera la sin­
tesi. Le MMPs sono presenti nel miocardio in forma

latente. Quando attivate, la MMP-1 (o collagenasi
interstiziale) degrada il collageno fibrillare in fram­
menti di 1/4 e 3/4 di lunghezza; le gelatinasi
(MMP-2 e MMP-9) degradano questi frammenti
più piccoli. Nella sede dell'infarto l'attività collage-
nasica aumenta a partire dal II giorno, per raggiun­
gere un picco al VII giorno e poi declinare. L'attivi­
tà gelatinasica invece nel ventricolo infartuato
mostra un aumento dell'espressione dell'mRNA
collagenasico (MMP-1) solo a partire dal VII giorno,
per compensare la perdita del pool latente consu­
mato. Gli inibitori tissutali delle MMPs (TIMP) neu­
tralizzano l'attività collagenolitica. La trascrizione
nella sede di infarto dell'mRNA del TIMP ha un
picco al II giorno, poi scende lentamente nelle due
settimane successive. Nelle aree lontane dall'infarto
non si osservano attività collegate alla degradazio­
ne del collageno. La trascrizione dell'mRNA di
MMP-1 e TIMP è operata da cellule di tipo fibrobla-
stico e non da cellule endoteliali o infiammatorie.
La dilatazione ventricolare e l'assottigliamento
della parete ventricolare sono secondari all'aumen­
to della pressione ventricolare tele-diastolica e
all'aumento dello stress parietale diastolico: coeren­
temente con la legge di Laplace, che regola il rap­
porto tra la contrattilità e il postcarico,, la tensione
di parete ventricolare (T) è direttamente proporzio­
nale alla pressione (P) che vige alTinterno della
cavità ed al suo raggio(r), inversamente proporzio­
nale a due volte lo spessore della parete (delta).
Quindi aumentando la P o il volume, aumenta la T.
Perché la T si riduca è necessario che questi due fat­
tori agiscano su un numero maggiore di elementi
contrattili, cioè che aumenti lo spessore della pare­
te. Viceversa, Io stress parietale viene ulteriormente
aumentato dalla dilatazione e dall'assottigliamen-
to. Lo stress parietale diastolico comporta un inten­
so stiramento ("stretching") sarcomerico.
Ciò che consente la dilatazione e l'assottiglia­
mento della parete ventricolare sembra da ricon­
durre ai focolai di morte miocardiocitaria apoptoti-
ca ed allo scorrimento "faccia-faccia" dei miocar­
diociti all'intemo della parete ventricolare.
La cronica perdita dei miocardiociti comporta la
perdita di tessuto funzionante che può alterare la
"performance" cardiaca. Poiché l'apoptosi è l'unica
forma di morte cellulare trovata nel miocardio
ancora vitale, la necrosi non sembra partecipare al
rimodellamento di un cuore infartuato.
Lo scorrimento "faccia-faccia" dei miocardiociti
implica che questi siano in grado di traslocare "fac­
cia-faccia", evento che altera l'anatomia cardiaca in
modo diverso a seconda dei miocardiociti coinvol­
ti. Se sono coinvolti i miocardiociti orientati secon­
do la circonferenza, la conseguenza immediata sarà
l'assottigliamento parietale e l'allungamento del
diametro traverso e del diametro longitudinale del
cuore. Al contrario, se lo slittamento interessa i mio­
cardiociti orientati secondo la circonferenza rispet­
to all'asse longitudinale del cuore, ne deriva ancora
Circolo coronarico ® 871
un assottigliamento della parete, ma soltanto l'au­
mento del diametro trasverso e non del diametro
longitudinale. In ogni caso, senza la perdita cellula­
re, lo scorrimento dei miocardiociti non può avve­
nire e di conseguenza né la dilatazione ventricolare
e nemmeno l'assottigliamento parietale.
L'apoptosi che avviene nel rimodellamento ven­
tricolare è principalmente causata dallo stiramento
("stretching"). Lo "stretching" sarcomerico, in vivo,
determina una sovra-regolazione del sistema Reni-
na Angiotensina (RSA) dei miocardiociti con un
aumento della sintesi locale di angiotensina II (Ang
II) e dell'espressione dei recettori dell'angiotensina
II, sia di AT1 che AT2.
La sovraespressione del RAS locale, l'aumentata
formazione di angiotensina II, l'aumentata espres­
sione dei recettori AT1 e AT2 dell'angiotensina II, la
up-regulation di Bax e la down-regulation di Bcl-2,
sembrano essere indotte dallo stiramento sarcome­
rico attraverso l'attivazione dell'onco- soppressore
p53.
Infatti, l'induzione forzata di p53 nei miocardio­
citi di un ventricolo adulto, altera il rapporto protei­
co Bcl-2-Bax, determina una up-regulation del RAS
locale e quindi potenzia e stimola l'apoptosi (Pierz-
chalski P et al 1997). Parimenti, si può asserire che
lo stretch meccanico mima gli effetti di ima sovrae­
spressione di p53.
Recentemente, inoltre, è stato dimostrato che
anche il fattore natriuretico atriale (ANF), che viene
abbondantemente liberato nelle fasi successive
all'infarto a causa della diminuita performance
ventricolare, sembra aumentare l'indice apoptotico
dei cardiomiociti dal 4,8% al 19%, anche se la
aumentata produzione di ANF che si osserva nell'a­
trio e nel ventricolo fetale non sembra scatenare l'a-
poptosi.
Al contrario, l'Insulin-Like Growth Factor-1
(IGF)-l interferisce con gli stimoli che conducono
alla morte cellulare sia apoptotica che non-apopto-
tica; infatti, gli animali che iperesprimono IGF-1 fin
dalla nascita possiedono un numero maggiore di
miocardiociti. Questo effetto protettivo deU'IGF-1 è
stato documentato non soltanto nel cuore dopo un
infarto miocardico acuto o dopo il danno da ische-
mia-riperfusione, ma anche nel sistema nervoso
centrale dopo un'ischemia. Anche se i meccanismi
attraverso i quali IGF-1 e/o il suo recettore IGF-1R
proteggono la sopravvivenza delle cellule sono
ancora poco conosciuti, studi condotti su culture di
cardiomiociti hanno dimostrato che la sommini­
strazione di IGF-1 è in grado di ridurre l'apoptosi
valutata in situ col metodo TUNEL, potenziare la
sopravvivenza delle cellule e inibire l'attivazione
delle caspasi (in particolare della caspasi-3).
IGF-1 sembra potenziare la produzione da parte
delle cellule endoteliali di ossido nitrico e questa
modificazione può essere molto importante per la
sopravvivenza dei miocardiociti ventricolari di un
cuore sovraccaricato. Inoltre, l'ossido nitrico, oltre
872 Cuore
ad essere un vasodilatatore, un antinfiammatorio e prime 72 ore sono la maggiore causa di morte e
un antitrombotico, diminuisce la formazione dell'a- comprendono tachicardie, da ciascun focus rapido,
nione superossido (OH*) (il radicale libero preva­ tanto frequenti da ridurre la gittata cardiaca, tachi­
lentemente formato durante la riperfusione), cardie ventricolari e fibrillazioni ventricolari.
aumentando la resistenza all'apoptosi delle cellule.
IGF-1 è in grado di attenuare l'apoptosi dei mio- Insufficienza cardiaca: si presenta in circa 2/3 dei
cardiociti indotta dallo stretch impedendo l'up- pazienti ospedalizzati con un IM acuto. In genere
regulation del sistema Renina Angiotensina cellula­ predomina una disfunzione del VS con dispnea,
re (RSA) mediante la soppressione deU/onco-sop- rantoli inspiratori alle basi polmonari e ipossiemia.
pressore p53 e dei geni indotti da p53. I segni clinici dipendono dalla grandezza dell'infar­
Il rimodellamento ventricolare tardivo (dopo 72 ore) e dall'entità della riduzione della gittata cardia­
to
è caratterizzato prevalentemente dairipertrofia dei ca. La mortalità varia direttamente con la gravità
miocardìociti, la quale tenta di controbilanciare il dell'insufficienza cardiaca.
sovraccarico di pressione e volume a cui è sottopo­ Ipossiemia, che generalmente accompagna l'IM
sto il ventricolo infartuato. acuto, è in genere secondaria all'aumento della
Gli stimoli che inducono l'ipertrofia sono: l'au­ pressione atriale sinistra con un alterato rapporto
mentato stress parietale sistolico; l'aumentato polmonare ventilazione/perfusione, edema polmo­
stretch diastolico; l'aumentata stimolazione adre- nare interstiziale e collasso alveolare.
nergica; l'aumentata produzione locale di angioten­
sina II e, infine, l'aumentato livello sierico dell'Al- Ipotensione: nell'IM acuto può essere dovuta ad un
dosterone. diminuito riempimento ventricolare o ad una per­
La coltivazione di cardiomiociti su dischi di sili­ dita della forza contrattile secondaria ad esteso IM.
cone elastico ha permesso di dimostrare che lo La diminuzione del riempimento VS è in genere
stretch induce un rapido aumento dell'mRNA di c- causata da un ridotto ritorno venoso secondario ad
fos in assenza di fattori di crescita o altri stimoli tro­ ipovolemia, specialmente nei pazienti che ricevono
fici. Generalmente, infatti, sono i fattori di crescita un'intensa terapia diuretica, ma può essere una
che inducono l'espressione di c-fos, come anche di conseguenza di un infarto del VD.
c-myc e c-jun. Lo stretch pare agire sui canali catio- Lo shock cardiogeno, caratterizzato da ipotensione,
nici sensibili allo stretch presenti nel sarcolemma tachicardia, ridotta escrezione urinaria, confusione
dei cardiomiociti. Questi canali consentono un mentale, sudorazione, estremità fredde, ha una
accumulo intracellulare di Ca2+; il Ca2+ attiva la mortalità maggiore del 65%. È in genere associato
Ca2+/Calmodulina protein Kinasi che fosforila ad infarto anteriore esteso, con perdita di miocardio
proteine nucleari come la Ca2+/cAMP Response funzionale del VS superiore al 40%.
Binding Protein (CREB) che lega il Ca2+/CRE
(Ca2+/cAMP Response Element) della regione pro­ Ischemia ricorrente: può far seguito ad un IM. Il dolo­
moter di c-fos. Anche la stimolazione adrenergica re toracico dell'IM generalmente sparisce entro le
del recettore al e la Endotelina~l inducono un prime 12-24 ore. Ogni dolore toracico residuo o suc­
aumento di c-fos e c-myc. cessivo può dipendere da una pericardite, un'em­
L'attivazione del Sistema Renina Angiotensina bolia polmonare, polmonite, gastrite, ischemia
(RSA) locale promossa dallo stretch ha un ruolo ricorrente. In genere l'ischemia si accompagna a
molto importante nella genesi dell'ipertrofia. Infat­ segni ECG, ma può decorrere in forma silente in
ti, si è osservato che la somministrazione di un circa 1/3 dei pazienti, e comporta un aumentato
ACE-inibitore nei ratti con un cuore sottoposto ad rischio di recidiva d'infarto.
un sovraccarico di pressione, impedisce la forma­ Insufficienza funzionale del muscolo papillare: si pre­
zione dell'ipertofia. senta in circa il 35% dei pazienti. In qualcuno di essi
L'ipotensione secondaria alla diminuzione della può instaurarsi un riflusso mitralico permanente
funzione ventricolare sistolica, attraverso la stimola­ determinato da una cicatrice del muscolo papillare
zione del sistema renina-angiotensina porta alla sin­
o della parete libera.
tesi e alla secrezione di Aldosterone; questo ha un
effetto anabolico sui miocardiociti. Infatti la sommi­ Rottura del cuore: può avvenire secondo tre modali­
nistrazione di Spironolattone,. antagonista dell'Al­ tà: rottura del muscolo papillare, rottura del setto
dosterone, sembra ridurre l'ipertofia ventricolare. interventricolare e rottura della parete ventricolare.
® La rottura del muscolo papillare è più spesso
Complicanze associata con un infarto infero-posteriore dovu­
Aritmie: sono presenti in oltre il 90% dei pazienti. to ad un'occlusione della coronaria destra. Essa
Durante il decorso dell'IM possono comparire pre­ produce un'insufficienza acuta e grave della
cocemente bradicardia o ritmi ventricolari ectopici. mitrale ed è caratterizzata dalTimprowisa com­
I disturbi di conduzione possono riflettere danni al parsa di un murmure apicale sistolico in genere
nodo del seno, al nodo atrio-ventricolare o al tessu­ associato ad edema polmonare.
to di conduzione specializzato. Aritmie gravi nelle • La rottura del setto interventricolare, benché
 Circolo coronarico -> 873

rara, è circa 10 volte più comune della rottura Pericardite: può causare uno sfregamento pericardi-
del muscolo papillare. Essa si accompagna alla co in circa 1/3 dei pazienti con IM acuto transmu­
comparsa di ipotensione con o senza segni di rale. Lo sfregamento compare dopo 24-96 ore dalla
insufficienza del VS. comparsa dell'IM.
© La rottura della parete ventricolare aumenta in Sindrome di Dressler: si sviluppa in alcuni pazienti
incidenza con l'età ed è più comune nelle fem­ diversi giorni o settimane o anche mesi dopo un IM
mine. È caratterizzata dalla improvvisa perdita acuto, benché l'incidenza sembri essere diminuita
di pressione arteriosa con persistenza tempora­ negli ultimi anni. È caratterizzata da febbre, peri­
nea del ritmo del seno e da segni di tampona­ cardite con sfregamento pericardio, versamento
mento cardiaco. E quasi sempre fatale. pericardico, pleurite, versamento pleurico, infiltrati
• Purcaro et al (Am J Cardiol 1997; 29: 512-8.)
hanno identificato cinque varietà morfologiche
di rottura di cuore in sede di riscontro autoptico
o di intervento cardiochirurgico: trasudazione in
presenza di spessore parietale conservato;
microperforazioni multiple ("rottura multicana-
licolare") nell'ambito di un'area miomalacica;
ematoma epicardico ("rottura coperta"); infarci­
mento emorragico della parete senza trasuda­
zione; forme intermedie.
Pseudoaneurisma: è ima forma di rottura della pare­
te libera del VS, nella quale un aneurisma della
parete contenente coaguli ed il pericardio preven­
gono il sanguinamento.
Aneurisma ventricolare: è comune, specialmente nei
voluminosi infarti transmurali (in genere anteriori)
con miocardio residuo funzionalmente valido. L'a­
neurisma può svilupparsi in pochi giorni, settima­
ne o mesi. Esso non si rompe, ma può essere asso­
ciato con aritmie ventricolari ricorrenti, ed a bassa
gittata cardiaca. Un'altra complicazione deìl'aneu-
risma ventricolare comprende i trombi murali e
l'embolizzazione sistemica.
Trombosi murale: si presenta in circa il 20% dei
pazienti con IM acuto (60% dei pazienti con estesi
infarti anteriori). Il 10% dei pazienti con trombosi
del VS si complica con embolizzazione sistemica. Il
rischio è maggiore nei primi 10 giorni e persiste per Fig. 39 - Estesa trombosi murale su miocardio ventricolare sn in
almeno tre mesi. infarto antera settaie.
874 ss Cuore
polmonari e dolori articolari. La diagnosi differen­
ziale con una recidiva di infarto può essere difficile,
ma gli enzimi cardiaci restano normali. La sindro­
me può recidivare.
Asinergia ventricolare: si può presentare nell'IMA a
causa di un alternarsi di miocardio normale e anor­
male. Un segmento è acinetico quando non vi è
alcun movimento di contrazione sistolica. Un seg­
mento è ipocinetico quando ha una ridotta escursio­
ne contrattile ed ima parziale incapacità di contra­
zione sistolica. In casi di infarti multipli il miocardio
ipocinetico è diffuso e viene definito cardiomiopatia
ischemica se predominano l'insufficienza cardiaca
con bassa gittata cardiaca e congestione polmonare. I
più importanti aspetti istologici nella cardiomiopatia
ischemica comprendono: atrofia miocitaria diffusa;
miocitolisi di cellule singole o a gruppi. La fibrosi
viene classificata in termini quantitativi come: seg­
mentale, sostitutiva o riparativa ed interstiziale.
Nella cardiomiopatia ischemica sono presenti
focolai multipli di fibrosi sostitutiva associati alla
fibrosi interstiziale in entrambi i ventricoli, destro e
sinistro, e tale fibrosi, lontana dalla zona infartuale,
rappresenta più dei due terzi del tessuto fibroso che
si può osservare nelle cardiomiopatie ischemiche,
mentre le cicatrici infartuali rappresentano soltanto
un terzo. Per queste ragioni, l'infarto miocardio
innesca un processo evolutivo che coinvolge Fig. 41 - La fibrosi sostitutiva o riparativa si riferisce ad aree
entrambi i ventricoli. cicatriziali con dimensioni inferiori ad 1 cm2.

Fig. 40 - La fibrosi segmentale si riferisce ad un'area infartua­ Fia. 42 - La fibrosi interstiziale si riferisce ad un accumulo di
le di tessuto miocardico superiore ad 1 cm2. collageno interstiziale in assenza di una evidente perdita di tes­
suto miocardico.

Un segmento discinetico mostra un'espansione
o rigonfiamento sistolico (movimento paradosso).
Queste modificazioni possono essere riconosciute
da un'ecografia bidimensionale, da una ventricolo-
grafia con radionuclide, o con un'angiografia e pos­
sono contribuire ad una ridotta funzione ventrico­
lare ed ad un'insufficienza cronica.
5 Insufficienza cardiaco (IC)
L'insufficienza cardiaca (IC) è una sindrome cli­
nica, che rappresenta l'esito clinico-patologico
comune di molte malattie cardiache; ed è anche una
delle principali cause di morte del mondo indu­
strializzato. Colpisce circa il 6-10% degli individui
di età superiore ai 65 anni. Da sola giustifica oltre il
20% dei ricoveri ospedalieri per i soggetti della
fascia di età compresa fra i 60 ed i 70 anni; inoltre,
negli ultimi 10 anni si è assistito ad un aumento di
ospedalizzazione per IC di circa il 160%. Pertanto,
l'IC è una delle principali voci di spesa del bilancio
sanitario. Una IC sintomatica è caratterizzata da
ima pessima prognosi, con mortalità ad un anno di
circa il 45%, in sostanza più severa di quella della
maggioranza delle neoplasie maligne. Per queste
ragioni si comprende lo sforzo imponente per
accrescere le conoscenze sulla fisiopatologia dell'IC
e per trovare nuovi farmaci che siano in grado di
contrastare il deterioramento della funzionalità car­
diaca. Tuttavia, non è stato compiuto finora nessun
tentativo, serio e su larga scala, di attuare un pro­
gramma di screening per diagnosticare la malattia
in uno stadio iniziale, o per mettere in atto un pro­
gramma valido di prevenzione attraverso un con­
trollo accurato della pressione o dei fattori vascola­
ri di rischio. Dedicheremo quindi un certo spazio al
chiarimento dei meccanismi che sottendono l'in­
staurarsi e il peggioramento dell'IC.
Definizione: l'IC è una sindrome clinica caratterizza­
ta principalmente da un variabile grado di dispnea,
affaticamento, diminuita capacità allo sforzo fisico
(ridotta perfusione tissutale), ritenzione idrica che
■J"
—— — ►
Resistenze
Vascolari
Sistemiche
A Vasopressina
Fig. 43 - Riflessi sistemici dell'insuffi-
cenza cardiaca
Insufficienza cardiaca (¡C) ^ 875
favorisce la comparsa di edemi polmonari o perife­
rici (sovraccarico di volume vascolare o interstizia­
le). L'IC è una condizione fisiopatologica nella
quale il cuore non è più in grado di garantire una
gittata sistolica adeguata alle necessità metaboliche
dei tessuti oppure riesce a farlo aumentando la
pressione di riempimento. Nella maggior parte dei
casi il deficit contrattile si instaura progressivamen­
te, ma non è raro osservare la medesima sindrome
clinica in condizioni di sovraccarichi sistolici o dia-
stolici acuti, insorti in un cuore sano (Braunwald et
al., 1982). Quando si esauriscono i meccanismi di
compenso, il quadro assume le caratteristiche clini­
che delle cardiopatìe terminali, caratterizzate da un
basso performance status, mancata risposta alla
terapia medica e impossibilità di procedimenti chi­
rurgici conservativi.
Cause: sono tutte le alterazioni strutturali o funzio­
nali cardiache che alterano la capacità del ventrico­
lo di riempirsi e di espellere il sangue. Esse posso­
no dipendere da una alterata contrattilità miocardi­
ca con disfunzione sistolica del ventricolo sinistro
(VS) e ridotta frazione di eiezione: in due terzi dei
casi questo fenomeno è il risultato di malattie coro­
nariche con ischemia del VS (cardiomiopatia ische-
mica). I rimanenti casi di disfunzione sistolica non
ischemica possono avere cause riconoscibili (malat­
tie valvolari, ipertensione, tossine miocardiche,
miocarditi) oppure non riconoscibili (es. cardiomio­
patia dilatativa idiopatica).
Esistono poi casi di IC determinati da aumento
della rigidità della parete ventricolare o da alterato
rilasciamento miocardico (disfunzione diastolica,
spesso associata a frazione di eiezione non alterata).
Questi cuori sono in grado di contrarsi normalmen­
te, ma il rilasciamento (diastole) è alterato; pertanto,
la gittata cardiaca, specialmente in condizioni di
esercizio fisico, è ridotta per la compromissione delle
capacità di riempimento del ventricolo. In genere, ad
un determinato volume ventricolare, le pressioni
risultano aumentate con ripercussione a monte, sul­
l'atrio sinistro e sul circolo venoso polmonare, con
insufficienza cardiaca
^ Gittata cardiaca <
f. Pressione* arteriosa
Simpatico t Volume
'
t
Angìotensina II ematlc° Pressione Edema polmonare
Aldostcrono f Tono venosa Edema sistemico
’ venoso
Peptide
natriuretico •*’
Atriale <4-
876 Cuore
conseguenti congestione, dispnea, edema, cioè con
un quadro clinico identico a quello dei pazienti con
cardiopatia dilatativa e disfunzione ventricolare.
Classificazione: esiste una classificazione funzionale
dell'IC, basata principalmente sulla gravità dei sin­
tomi percepiti dal paziente e rilevati dal clinico;
essa è suddivisa in quattro classi di gravità crescen­
te, con reversibilità possibile e per trattamenti tera­
peutici che sostanzialmente non differiscono fra
loro. Tale classificazione è nota come NYHA (New
York Heart Association).
® Classe I: pazienti senza limitazioni di attività; non ci
sono sintomi in condizioni di attività normale.
• Classe II: pazienti con lieve, media limitazione di
attività; sono in buone condizioni a riposo o con
moderata attività.
• Classe III: pazienti con marcata limitazione di attivi­
tà, stanno bene solo a riposo.
• Classe IV: pazienti che dovrebbero stare a completo
riposo, a letto o in poltrona; qualsiasi attività fisica è
mal tollerata e vi è sintomatologia anche a riposo.
Recentemente, l'American College of Cardio-
logy e l'American Heart Association hanno propo­
sto ima nuova classificazione basata su quattro
stadi, che rappresentano tappe evolutive e di pro­
gressione dell'IC, stadi che possono progredire da
A verso D, mentre la regressione non è possibile.
Stadi dell'IC
• Stadio A: Pazienti ad alto rischio di sviluppare IC a
causa della presenza di condizioni che sono stret­
tamente associate allo sviluppo di IC. Tali pazien­
ti non hanno anormalità strutturali o funzionali
del pericardio, miocardio o delle valvole cardiache
e non hanno mai mostrato segni o sintomi di IC.
Esempi: Ipertensione sistemica; malattie delle arterie
coronariche; diabete mellito; storia per uso di farmaci
cardiotossici o di abuso di alcool; storia personale di
febbre reumatica; storia familiare di cardiomiopatia.
® Stadio B: Pazienti che hanno sviluppato una
malattia strutturale cardiaca strettamente asso­
ciata con lo sviluppo di IC, ma che non hanno
mai mostrato segni o sintomi di IC.
Esempi: Ipertrofia o fibrosi ventricolare sinistra; dila­
tazione o ipocontrattilità VS; malattia valvolare car­
diaca asintomatica; precedente infarto miocardio.
® Stadio C: Pazienti che hanno sintomi precedenti
o in atto di IC associati a segni di malattia car­
diaca strutturale.
Esempi: Dispnea o affaticamento dovuti a disfunzio­
ne sistolica VS; pazienti asintomatici che sono sotto­
posti a trattamento per una precedente IC.
© Stadio D: Pazienti con avanzata malattia struttu­
rale cardiaca e marcati sintomi di IC a riposo e
nonostante l'impiego di terapia medica a dosi
massime; richiedono interventi specializzati.
Esempi: pazienti che sono frequentemente ospedaliz­
zati per IC o che non possono essere dimessi senza
pericolo; pazienti ospedalizzati in attesa di trapianto;
pazienti a domicilio in trattamento continuo endove­
noso per trattamento sintomatico o sottoposti ad assi­
stenza circolatoria meccanica; pazienti collocati in un
hospice per il trattamento dell'IC.
Così l'insufficienza cardiaca è inquadrata come il
cancro, nel senso di individuare soggetti a rischio,
pazienti con malattia in situ, e pazienti con malattia
conclamata o diffusa, (vedi M. Hoshijima e K.R. Chien,
2002). Naturalmente, sia la diagnosi precoce che il trat­
tamento saranno adeguati allo stadio della malattia.
In conclusione, i due parametri cruciali per valu­
tare insorgenza e grado dell'insufficienza cardiaca
sono la contrattilità del muscolo cardiaco e l'emodi­
namica. La capacità del cuore di mantenere la sua
funzione di pompa si può spiegare con diversi mec­
canismi, i più importanti dei quali sono:
- il meccanismo di Frank-Starling, grazie al quale
un aumento del precarico produce un migliora­
mento della performance cardiaca.
- i sistemi neuroumorali, tra cui il rilascio di nora-
drenalina da parte dei nervi cardiaci, che hanno
effetto inotropo positivo sulle cellule del miocar­
dio, l'attivazione del sistema renina-angiotensi-
na-aldosterone, che ha il ruolo di mantenere una
efficace pressione di perfusione a seguito di
ritenzione idrosalina.
- il rimodellamento del muscolo cardiaco, che
conduce ad un aumento della massa del tessuto
contrattile, in presenza o in assenza di dilatazio­
ne delle camere.
Tutti questi meccanismi omeostatici, attivi a
breve o a lungo termine, sono in grado di mantene­
re la funzionalità cardiaca a livelli pressoché nor­
mali, ma il loro effetto positivo è limitato e, alla
lunga, si giunge comunque allo scompenso.
L'inadeguatezza funzionale del miocardio ven­
tricolare, specie della sezione di sinistra, è da ricon­
durre al fenomeno oggi noto come rimodellamento,
che consiste in un'alterazione della grandezza,
forma e funzione del ventricolo.
Le cause che lo determinano sono svariate, in
particolare: infarto miocardico, cardiomiopatie,
ipertensione, malattie valvolari. I fenomeni basilari
die sottendono il rimodellamento sono: l'ipertrofia,
la perdita di miociti (apoptosi), l'aumento della
fibrosi interstiziale, lo scivolamento "faccia a fac­
cia" dei miociti.
Ipertrofia cardiaca: questo termine indica un aumen­
to della massa cardiaca determinato da una ipertro­
fia cellulare, evocata da stimoli emodinamici, mec­
canici, ormonali e patologici; si realizza per consen­
tire la normalizzazione dello stress sistolico parieta­
le. Nel caso di un sovraccarico di pressione si ha la
replicazione in parallelo delle miofibrille, un ispes­
simento dei miociti e un discreto incremento dello
spessore parietale, determinando il quadro della
ipertrofia concentrica senza dilatazione della cavità
ventricolare.

Fattori di rìschio
Ipertensione - Ipercolesterolemia
Diabete meiiito - Fumo di sigaretta
:\ :
Arteriosclerosi
Stress ossidativo - Disfunzione endoteiiale - Infiammazione
; I
Malattia arteriosa coronarica
' 1 :
ischemia miocardica
Angiogenesi
Trombosi coronarica
i aumento dello spessore della parete, peraltro l'eser­
Rottura di placca
Infarto miocardico
Aritmia
I no interrotti regredisce rapidamente. Il sovraccarico
Perdita di muscolo
^M orte
cardiaca
improvvisa
Ri modellamento
Dilatazione ventricolare
Insufficienza cardiaca cronica
Insufficienza cardiaca terminale
Fig. 44 -Meccanismi fisiopatogenici dell'l. C.
Nella forma compensata, l'ispessimento della
parete ventricolare deriva dall'aumento del diame­
tro dei miociti senza variazioni del numero delle
cellule murali o del numero aggregato di cellule
dell'intero ventricolo. Questo determina un aumen­
to del rapporto tra massa e volume ventricolare. In
alcuni pazienti tuttavia si può avere un afterload
mismatch cioè un aumento dello stress di parete
causato da una ipertrofia inadeguata che limita l'ac­
corciamento dei miociti.
Quando invece si attui un sovraccarico di volu­
me, il conseguente aumento dello stress diastolico
Fig. 45 - Risposte miocitarie agli stimoli.
Insufficienza cardiaca (IC) ly 877
conduce ad una replicazione in serie dei sarcomeri,
un allungamento dei miociti ed una dilatazione del
ventricolo, con modico aumento dello spessore
della parete: il risultato è l'ipertrofia eccentrica. In
questo secondo caso però lo stress non viene nor­
malizzato.
Quanto sopra esposto trova un ottimo esempio
nell'atleta, in cui un prolungato allenamento è
causa di un moderato aumento della massa miocar­
dica, inoltre Tesercizio isotonico che simula un cari­
co di volume provoca un incremento del volume
telediastolico del ventricolo sinistro, con un lieve
cizio isometrico simula un sovraccarico di pressio­
ne provocando un incremento dello spessore della
parete.
Non risulta che questa forma di ipertrofia fisio­
logica sia dannosa e quando gli allenamenti vengo­
emodinamico provoca la riattivazione dei fattori di
crescita presenti nel cuore dell'embrione e inattivi
in quello adulto. Questi fattori stimolano l'ipertro­
fia dei miociti e regolano sintesi e degradazione
della matrice extracellulare.
Nelle forme compensate, la dilatazione ventrico­
lare è determinata dall'allungamento dei miociti
senza riduzione del numero degli stessi. Poiché
anche il diametro miocitario aumenta, si ha un rela­
tivo incremento dello spessore della parete, restan­
do rispettato il rapporto tra spessore della parete,
raggio della cavità ventricolare, massa ventricolare
e volume cavitario.
L'alterazione di questi rapporti è concomitante
allo sviluppo di un'ipertrofia ventricolare concen­
trica od eccentrica scompensate. Questo è quello
che accade nelle cardiomiopatie ischemica e dilata-
tiva.
Variazioni di forma e spessore della parete mio-
cardia possono avvenire non solo per una alterazio­
ne di forma e volume della popolazione miocitaria,
ma anche per una variazione del numero delle cel­
lule (apoptosi, necrosi, iperplasia), e per una varia­
zione della matrice extracellulare.
Nonostante non ci sia ancora un consenso gene­
rale sull'entità e sui meccanismi di morte miocitaria
878 kí Cuore
(apoptosi, necrosi, combinazione delle due), l'appli­ dell'esistenza del chimerismo miocitario in cuori di
cazione di probes molecolari sensibili associato femmine trapiantati in pazienti maschi e la forma­
all'utilizzo della microscopia confocale, ha reso zione di una banda di rigenerazione in topi infar­
accettabile il concetto che la morte miocitaria sia un tuati trapiantati con cellule staminali emopoietiche
parametro quantificabile in cuori normali e patolo­ ha infine dimostrato la possibilità della formazione
gici, sia neiruomo che in modelli animali. È sor­ ex-novo di miociti cardiaci, ovvero dell'esistenza di
prendente che, anche considerando i valori più con­ un microambiente cardiaco in grado di richiamare,
servativi, il cuore normale perderebbe gran parte ospitare e stimolare la proliferazione di cellule più
della sua massa in poche decadi e il cuore senile o primitive e di indurne il differenziamento lungo le
scompensato scomparirebbe al massimo nel giro di
diverse linee cellulari cardiache.
pochi anni (Guerra et al., 1999). Si è quindi fatta stra­
da l'idea che il cuore sia in grado di produrre nuovi
miociti a compensare, almeno in parte, la quota di
cellule andate incontro a morte cellulare, ovvero che
possa esserci una rigenerazione cardiaca.
La possibilità che i miociti ventricolari, di cuori
umani adulti, abbiano la capacità di rientrare nel
ciclo cellulare e proliferare è stata controversa per
più di 60 anni.
I primi studi ad introdurre l'idea che i miociti
siano cellule terminalmente differenziate, sono da
attribuire a Karsner, Saphir e Todd. Costoro, nel
1925, evidenziarono l'impossibilità nell'individuare
figure mitotiche nei nuclei miocitari di sezioni isto­
logiche di cuori ipertrofici, e su tali basi ipotizzaro­
no che la proliferazione di cellule muscolari, in un
miocardio adulto pienamente differenziato, fosse
assente (Karsner et al., 1925). Queste osservazioni
furono alla base della creazione del dogma secondo
il quale, subito dopo la nascita, i miociti ventricola­
ri escono permanentemente dal ciclo cellulare e
sono destinati a morire senza ulteriori replicazioni.
A supporto dell'ipotesi dell'esistenza di una
proliferazione cellulare a livello del cuore ci sono
stati studi morfometrici, evidenze dirette di sintesi
di DNA nei nuclei miocitari o espressione negli
stessi di proteine ciclo-cellulare dipendenti, docu­
mentazione dell'esistenza di miociti capaci di divi­
dersi, presenza di aumentata attività telomerasica Fig. 47 - Nello stesso caso sono visibili anche mitosi con divi­
miocitaria in condizioni patologiche. L'evidenza sione sarcolemmatica.

Fig. 46 - Zona periferica di un infarto recente; a sn si osserva una chiara figura mitotica; a destra si conferma la natura miocita­
ria della cellula attraverso l'applicazione della microscopia confocale e l'uso di anticorpi anti actina alfa sarcomerica (rosso) e iodu­
ro di propidio (blu) per il DNA.
 Miocarditi e cardiomiopatie ® 879

Il danno evolve in genere in due fasi: una fase

| Miocarditi e cardiomiopatie acuta, che comprende le prime due settimane,
Le miocarditi sono malattie infiammatorie del durante le quali l'agente patogeno induce il danno
miocardio con necrosi dei miociti ed infiltrato miocardico con meccanismo citotossico cellulo-
infiammatorio. In. genere si presentano in individui mediato e liberazione di citochine. In questa fase è
per il resto sani; possono rapidamente portare ad molto raro individuare l'agente etiologico. Suben­
un'insufficienza cardiaca spesso fatale ed a gravi tra successivamente la fase cronica, durante la
aritmie. La diagnosi è basata su criteri istologici, quale la distruzione miocitaria è di regola causata
immunologia ed immunoistochimici. da eventi autoimmuni, con anormale espressione di
HLA nei miociti e persistenza del genoma virale nei
Etiología: possono essere causate da: numerosi cardiomiociti, in caso di etiología virale.
agenti infettivi, da malattie autoimmuni; da agenti
esogeni. Spesso concorrono predisposizioni geneti­ Frequenza: la miocardite è una malattia rara. Secon­
che o condizioni ambientali. Le infezioni virali sono do il WHO il coinvolgimento cardiaco dopo un'in­
la causa più frequente di miocardite, in particolare fezione enterovirale è del 1-4%, in rapporto all'a­
il Coxsackievirus B. Altri virus segnalati sono Echo- gente etiologico. L'incidenza tuttavia varia notevol­
virus, Influenza, Epstein-Barr, morbillo, varicella, mente in rapporto alle condizioni igieniche e socio-
epatite B e C. economiche ambientali.
In circa il 10% dei pazienti con HIV si sviluppa Il quadro fisiopatologico è caratterizzato dalla
una miocardite, o per aggressione diretta sul mio­ diminuzione della capacità contrattile del miocar­
cardio operata dal virus HIV o per infezione secon­ dio con contemporaneo ingrandimento del cuore
daria a insufficienza immunitaria (specie Toxopla- ed aumento del volume telediastolico determinato
smosi). da un aumento del precarico (preload). Il cuore non
Le infezioni batteriche sono rare e complicano le è in grado di compensare la dilatazione con un
endocarditi. Batteri patogeni sono lo Staphylococ- aumento della contrattilità (legge di Starling) e ciò a
cus aureus, gli enterococchi e il Corynebacterium causa dell'infiammazione e della necrosi cellulare.
diphteriae. Inoltre, i mediatori dell'infiammazione facilitano
Quest'ultimo agisce per liberazione di una tossi­ ulteriormente il danno miocitario facilitando l'a-
na ad azione miocardiotossica con danno miocardi­ poptosi e la necrosi. L'aumento progressivo del
co responsabile di una grave insufficienza congesti­ volume telediastolico del VS provoca aumento
zia nella prima settimana di malattia. delle pressioni dell'atrio sinistro, della pressione
La malattia di Lyme, ormai endemica in alcune venosa ed arteriosa polmonare con secondario
zone del nostro Paese, causata dal batterio Borrelia edema polmonare e insufficienza congestizia car­
burgdorferi, può provocare miocarditi in circa il diaca. Il processo può arrivare fino allo scompenso
irreversibile e alla morte.
10% dei pazienti.
La miocardite a cellule giganti è rara miocardite Evoluzione: I dati sono discordanti, tuttavia se si fa
caratterizzata: da una estesa necrosi miocitaria con riferimento all'infezione da Coxsackie virus B la
infiltrato infiammatorio nel quale spicca la presen­ mortalità nei neonati può giungere al 75%, mentre
za di cellule giganti multinucleate; da infiltrazione nei bambini si aggira sul 10-25%. La ripresa com­
variamente intensa di linfociti T e granulociti eosi- pleta si ha nel 50% circa dei pazienti. Alcuni di que­
nofili. Può insorgere in soggetti affetti da: timoma, sti, tuttavia, possono sviluppare una miocardite
LES, tireotossicosi, malattia infiammatoria intesti­ cronica persistente o una cardiomiopatia dilatativa
nale, tiroidite di Hashimoto, artrite reumatoide; che richiede il trapianto cardiaco (Cardiomiopatia
anche se la vera causa resta un mistero. La malattia infiammatoria).
in genere colpisce giovani adulti e porta rapida­ Macroscopicamente, il cuore ha un miocardio flac­
mente ad insufficienza cardiaca o a grave aritmia cido e pallido con presenza di petecchie. La parete
con morte nel 90% dei soggetti in tre anni. ventricolare può presentarsi sia assottigliata sia
La miocardite può essere causata anche da agen­ ipertrofica. Le valvole e l'endocardio sono general­
ti tossici (es. Alcool) o farmacologici (es. Doxorubi- mente risparmiate, ma nei casi di miocardite croni­
cina, ciclofosfamide, clorochina, sulfonamidi). ca possono presentarsi ispessiti come nella fibroela-
I meccanismi patogenetici della malattia posso­stosi endocardica; infatti, alcuni Autori ritengono
no essere diversi: che quest'ultima sia la conseguenza di una miocar­
dite virale.
• Effetto citotossico diretto sui cardiomiociti da Sulla base dei criteri patologici rilevati su biop­
parte dell'agente etiologico; sia, una miocardite può essere classificata, secondo
« Risposta immune secondaria che può essere la cos. classificazione di Dallas (1987), in tre tipi:
innescata dall'agente etiologico;
© Liberazione di citochine nel miocardio (es.: 1. Miocardite attiva: caratterizzata da un abbondan­
Tumor Necrosis Factor alpha, Nitric Oxide te infiltrato infiammatorio e da morte cellulare;
Syntase); 2. Miocardite "borderline": caratterizzata da una
• Induzione aberrante di apoptosi. risposta infiammatoria che è troppo scarsa per
880 > Cuore
essere inquadrata nella forma acuta; non si
vedono miociti necrotici al microscopio ottico;
3. Non evidenza di miocardite.
Posta la diagnosi di miocardite, attiva o border­
line, le successive biopsie di controllo possono met­
tere in evidenza lesioni classificabili come miocar­
diti evolutive, in risoluzione o risolte.
Nel 1995 la classificazione è stata lievemente
modificata dal WHO/ International Society and Fede-
ration of Cardiology Task Force sia per quanto riguar­
da la definizione che la classificazione. Attualmente,
la miocardite è definita come: processo caratterizzato
da un infiltrato infiammatorio del miocardio. Nella
miocardite acuta (attiva) si osserva obbligatoriamente
la presenza di miociti necrotici, mentre nella miocar­
dite cronica la necrosi non è costante. Rispetto aña
classificazione di Dallas la miocardite acuta corrispon­
de alla miocardite attiva, mentre la cronica compren­
de la borderline e la miocardite cicatriziale.
L'infiltrato infiammatorio è a sua volta distinto
in: linfocitario, eosinofilo, neutrofilo, a cellule
giganti, granulomatoso o misto. La distribuzione
può essere focale, confluente o diffusa.
L'entità della fibrosi viene classificata come: ine­
sistente (grado 0), lieve (grado 1), moderata (grado
2) o grave (grado 3). La localizzazione della lesione
può essere: endocardica, di sostituzione o intersti­
ziale; e va indicata.
Il quadro istologico varia a seconda delle fasi.
Nella prima biopsia il quadro può mostrare un
netto infiltrato diffuso, focale o confluente, costitui­
to da un numero superiore ai 14 linfociti/mm. La
necrosi miocitaria è sempre presente. La fibrosi può
essere assente (Miocardite acuta o attiva).
L'infiltrato va valutato con metodi immunoisto-
chimici e mostra una prevalenza di linfociti T
accanto ad un variabile numero di macrofagi.
Nella miocardite cronica il quadro è caratterizzato
da un infiltrato leucocitario (prevalentemente T lin­
focitario) superiore a 14 cellule per mm; è diffuso,
focale o confluente; la necrosi miocitaria è assente.
Può essere visibile fibrosi, che va graduata.
Quando nella biopsia gli infiltrati infiammatori
sono assenti o scarsi (<14 leucociti/mm) si conclu­
derà per assenza di miocardite (Nessuna miocardite).
La malattia va seguita con prelievi seriati nel
tempo; nelle biopsie in successione si potranno
riscontrare i seguenti quadri:
• Miocardite persistente: permane il quadro di una
miocardite acuta o cronica.
• Miocardite in risoluzione o cicatrizzazione: resta­
no gli aspetti dì una miocardite acuta o croni­
ca, ma sono più attenuati.
9 Miocardite risolta o cicatriziale: sono scomparsi gli
infiltrati infiammatori, mentre residua un tessu­
to fibroso cicatriziale.
Per l'inquadramento diagnostico può essere di
Fig. 48 - In queste immagini si osserva un imponente infiltrato
di granulociti eosinofili, con focolai di necrosi dei miociti. Dia-
particolare valore la dimostrazione dell'agente etio- gnosi di miocardite eosinofila come reazione da ipersensibilità
logico virale sul campione bioptico. A questo scopo a farmaci.
 Miocarditi e cardiomiopatie * 881

sarebbe opportuno avere sempre a disposizione
materiale bioptico congelato su cui eseguire PCR o
RT-PCR per la ricerca del DNA o RNA virale: nel
caso di enterovirus la sensibilità del metodo può
essere del 100%.
L'impiego della biopsia endomiocardica (BEM)
nell'inquadramento diagnostico delle cardiomio­
patie e dell'insufficienza congestizia del cuore è
ancora dibattuto. Tuttavia, rimane un gruppo di
cardiomiopatie che sfuggono alle indagini cliniche

Fig. 49 - In questa serie di immagini a partire dall'alto a sn si osservano focolai di infiltrazione miocardica ad opera di formazio­
ni granulomatose caratterizzate da cellule epiteliodi e cellule giganti con scarsa rappresentazione di linfociti. In basso a destra si
apprezza un aspetto di vasculite con formazione dì un trombo in sede sub-epicardica nello stesso caso. La malattia è stata inqua­
drata come miocardite granulomatosa morfologicamente simile alla sarcoidost.
882 & Cuore
Fig. 50 - Miocardite attiva caratterizzata da denso infiltrato lin­
focitario associato a necrosi miocitaria.
Fig. 51 - La caratterizzazione immunoistochimica del l'infiltrato
mostra una diffusa positività all'anticorpo antÌ-CD3/ associato
ai linfociti T.
Fig. 52 - Assai minore la quota di linfociti B, CD20 positivi.
e per le quali può esistere l'indicazione ad una
BEM, purché eseguita in un Centro di alta qualifica­
zione ed esperienza e quando " esistono fondate
ragioni per ritenere che i risultati avranno un bene­
fico effetto sulle successive condotte terapeutiche"
(American College of Cardiology/ American Heart
Association: ACC/AHA). Malgrado tutto questo,
l'utilità della BEM rimane controversa per la possi­
bilità di un numero elevato di falsi negativi.
Due osservazioni recenti rivalutano l'importanza
della BEM: l'alta precisione diagnostica (75%) nei
casi che sfuggono ad un preciso inquadramento cli­
nico e l'importanza per una terapia immunosoppres-
siva di soggetti con miocarditi attive accompagnati
da autoanticorpi cardiaci o da virus C, mentre non
rispondono alla terapia i soggetti con miocarditi atti­
ve da virus diversi da HCV e senza autoanticorpi.
Le cardiomiopatie sono classificate, quando
possible, su base etiologica-patogenetica oppure sul
predominante quadro fisiopatologico.
Le cardiomiopatie sono classificate come:
1. cardiomiopatie dilatative
2. cardiomiopatie ipertrofiche
3. cardiomiopatie restrittive
4. cardiomiopatia aritmogenica del ventricolo
destro (VD).
Cardiom iopatia dilatativa: questa forma è caratte­
rizzata da dilatazione e insufficiente contrazione
del VS o di entrambi i ventricoli. È la forma più fre-
 Miocarditi e cardiomiopatie & 883

quente, 5-8/100.000 (90% circa dei casi di cardio­ Danno miocitario

miopatia). Può essere idiopatica, genetica/familia-
re, virale e/o immunitaria, tossico-alcoolica, asso­ Contikttilìtà ^
ciata a malattie cardiovascolari quando il grado di
Volume eiezione^
disfunzione miocardica non è spiegabile dalle anor­
mali condizioni di carico o dall'estensione del Dilatazione VS , I

i
danno ischemico. (Etiología: "ABCD": Alcool, Beri­ A Aumento pressione i ¿ Gittata cardiaca
1 Riempimento
beri, Coxsackievirus,Cocaina, Chagas, Doxorubici- ventricolare
+,
Rigurgito mitralico Affaticamento
na). Il quadro istologico è aspecifico: fibrosi intersti­
debolezza
ziale, ipertrofia miocardica, modificazioni degene­
rative miocitarie. In genere è quello di un'insuffi­ Congestione polmonare
cienza cardiaca progressiva. Sono frequenti ad ogni • Dispnea
stadio di malattia le aritmie, le embolie o le morti • Ortopnea
improvvise. • Rantoli

C ardiom iopatia ipertrofica: questa forma, non Congestione sistemica

legata a sovraccarico ipertensivo, è la seconda per
frequenza ed è caratterizzata da ipertrofia ventrico­
lare sinistra e/o destra, in genere asimmetrica con
ostruzione allo svuotamento ventricolare, e con
coinvolgimento del setto interventricolare. Tipica­
mente, il volume ventricolare sinistro è normale o
ridotto, mentre gli atri sono dilatati.
Predominano le forme familiari (55%) con tra­
smissione autosomica dominante. La malattia è
causata, in almeno il 60% dei casi, da una mutazio­
ne in uno degli otto geni che codificano le proteine
contrattili sarcomeriche: catena pesante della miosi-
na [3 (cromosoma 14), troponina T cardiaca (cromo­
soma 1), troponina I cardiaca (cromosoma 19), tro-
pomiosina a (cromosoma 15), proteina C legante la
miosina cardiaca (cromosoma 11), catene leggere
costitutiva e regolatoria della miosina (rispettiva­
mente cromosoma 3 e 12) e actina cardiaca (cromo­
soma 15). L'aspetto morfologico tipico, ma non
patognomonico, comprende: ipertrofia miocitaria e
disorganizzazione miofibrillare (disarray) che cir­
condano aree con aumento del connettivo lasso.
Caratteristicamente si associa una vasculopatia ste-
• Edema
• Ascite
• Dilatazione vene
giugulari
Fig. 54 - Riflessi sistemici delle cardiomiopatie diiatativa.
nosante, causata da un'ipertrofia della media, a
carico dei vasi coronarici intramurali. Sono comuni
le aritmie e le morti improvvise.
Cardiom iopatia restrittiva: si caratterizza per un
alterato riempimento ventricolare durante la dia­
stole a causa di un'anormale rigidità (stiffness)
della parete ventricolare con normale funzione
sistolica (almeno all'inizio). La pressione intraveiv
tricolare cresce bruscamente con modesti aumenti
di volume. È determinata da infiltrazione del mio­
cardio da sostanze anomale o da fibrosclerosi del­
l'endocardio.
Cardiom iopatia aritmogena del ventricolo destro:
è una malattia primitiva del muscolo cardiaco ad
eziologia ancora in gran parte sconosciuta, caratte­
rizzata da anomalie strutturali e funzionali del ven­
tricolo destro, sia in termini emodinamici che di
ritmo e conduzione dello stimolo elettrico, conse­
guenti ad atrofia miocardica progressiva con sosti­
tuzione adiposa o fibroadiposa (Nava, Rossi e Thie-
ne, 1997).
La malattia è familiare con trasmissione autoso­
mica dominante a penetrazione incompleta; è
descritta anche una forma recessiva. La patogenesi

Congestione
a Pressione Congestione
J giugulare
ventricolare — ►venosa
T diastolica
* Epatomegalia
Edemi periferici
Rigidità
miocardica
; \ ;
V] Riempimento I Efflusso > Debolezza
^ventricolare ▼cardiaco Affaticamento
Fig. 53 - Quadro macroscopico di cardiomiopatia ipertrofica (CO)
con aumento di spessore bilaterale della parete ventricolare e
relativa riduzione delle cavità. Meccanismi fisiopatologici della cardiomiopatia restrittiva.
 Troponina

^
TROPOMIOSINATnT TnC
f ^ Tnl

COMPLESSO DELLA TROPONINA

Fio. 55 - a) Modello dell'organizzazione molecolare dei filamenti sottili (in alto] e dei filamenti spessi (in basso). Le sporgenze late­
rali dei filamenti spessi corrispondono alle teste delle molecole di miosina (modificato da J.M. Murray e A. Weber); b) Actina (G e
F), tropomiosina e troponina (con le sue tre subunità) nell'ambito di un filamento sottile (da Silipranai & Tettamanti, Le.).

Couse di Cardiomiopatie restrittive risiede verosimilmente in una mutazione delle pro­

Miocardiche
Malattie non infiltratìve
Malattia idiopatica
Malattia familiare
Ipertrofia
Sclerodermia
Diabete mellito
Pseudoxantoma elasticum
Malattìe infiltratìve
Amiloidosi
Sarcoidosi
Malattia di Gaucher
Sindrome di Hurler
Infiltrazione grassa
Malattie da accumulo
Emocromatosi
Malattia di Fabry
Malattie da accumulo
di glicogeno
teine di adesione cellulare plakoglobina e desmoplaki-
Endomiocardiche na: l'alterato meccanismo di adesione cellulare può
Fibrosi endomioeardica comportare, sotto stress meccanico, un distacco dei
Sindrome ipereosinofila miociti fra loro ed una successiva morte cellulare.
(di Loeffier) In seguito può comparire un processo infiammato­
Sindrome da carcinoide
Metastasi da neoplasie rio caratterizzato da infiltrati linfocitari. Le cellule
Esposizione alle radiazioni miocitarie andate distrutte vengono progressiva­
Tossine mente sostituite da tessuto fibroadiposo con secon­
Antracicline (doxorubicina dario rimodellamento cardiaco. L'esordio è giova­
o daunorubicina) nile con aritmie e morte improvvisa. E fondamen­
Serotonina tale, nel caso di familiari o di sospetti portatori di
Metisergide malattia, abolire la partecipazione a sport competi­
Ergotamina tivi o a prolungati sforzi fisici. Attualmente, l'unica
Agenti mercuriali possibile protezione contro una morte improvvisa
Busulfano è l'impianto di u n defibrillatore portatile.
Cardiomiopatie inclassificate: comprende i rari casi
che non sono facilmente inseribili in un gruppo spe­
cifico (es. Fibroelastosi, miocardio non compatto,
disfunzione sistolica con dilatazione minima, coin-
 Miocarditi e cardiomiopatie ? 885

volgimento mitocondriale). Alcune malattie possono

presentarsi con aspetti di più di un tipo di cardiomio­
patia (es. Amiloidosi, ipertensione sistemica).
Cardiom iopatie specifiche: questo termine viene
usato per descrivere malattie del muscolo cardiaco
che sono associate con alterazioni specifiche cardia­
che o con malattie sistemiche. Esse comprendono:
1. Cardiomiopatia ischemica: si presenta come una
cardiomiopatia dilatativa con alterata capacità con­
trattile non spiegabile dall'estensione della malat­
tia arteriosa coronarica o dal danno ischemico.
2. Cardiomiopatia valvolare: si presenta con una
disfunzione ventricolare che eccede le alterate
funzioni di riempimento.
3. Cardiomiopatia ipertensiva: si presenta di rego­
la con una ipertrofia ventricolare sinistra in
associazione con aspetti di cardiomiopatia dila­
tativa o restrittiva con insufficienza cardiaca.
4. Cardiomiopatia infiammatoria: è caratterizzata
da miocardite in associazione con disfunzione
cardiaca. /La miocardite è diagnosticata sulla
base di criteri istologici, immunoistochimici e
immunologia (vedi sopra).
5. Cardiomìopatia metabolica: comprende le
seguenti categorie:
• Endocrine: tireotossicosi, ipotiroidismo, insuf­
Fig. 56 - Aspetto istologico caratterizzato dal "disarray" delle ficienza corticosurrenalica, feocromocitoma,
fibroceiiule muscolari. acromegalia, diabete mellito.
® Malattie familiari da accumulo: emocromatosi,
glicogenosi, sindrome di Hurler, sindrome di
Refsum, malattia di Nieman-Pick, malattia di
Hand-Schuller-Christian, malattia di Fabry-
Anderson, malattia di Morquio-Ullrich.
• Malattie da deficit: disturbi del metabolismo
del potassio, deficit di magnesio, deficit
nutrizionali come Kwashiorkor, anemia e
beri-beri, deficit di selenio.
• Amiloidosi: primaria, secondaria, familiare e
ereditaria, febbre familiare mediterranea,
amiloidosi senile.
6. Altre varianti sono:
• Malattie sistemiche: comprendono malattie del
tessuto connettivo,come LES, poliarterite
nodosa, artrite reumatoide, scleroderma e
dermatomiosite. La presenza di infiltrati e
granulomi includono la diagnosi di leucemia
e sarcoidosi.
• Distrofie muscolari: includono la diagnosi di
distrofia di Duchenne, tipo Becker e miotonica.
• Malattie neuromuscolari: comprendono l'atas­
sia di Friedreich, la sindrome di Noonan e la
lentiginosi
• Reazioni tossiche e da ipersensibilità: comprendo­
no l'alcool, le catecolamine, le antracidine, l'ir­
radiazione. La cardiomìopatia alcool ira può
Fig. 57 - Il ventricolo destro nella cardiopatia aritmogena è essere associata a esagerato consumo di alcool.
quasi interamente sostituito da tessuto adiposo, come neil'im- ® Cardiomiopatia periparto: si manifesta nelle
magine, ove a sinistra si osserva il rivestimento endocardico,
mentre il rimanente miocardio ventricolare è cosituito in grande prime settimane dopo il parto; probabilmen­
prevalenza da tessuto adiposo. te rappresenta un gruppo eterogeneo.
886 & Cuore
H Endocarditi Endocarditi infettive (EI)
La rarità delle endocarditi ed endoarteriti, pur in Si tratta di infezioni microbiche della superficie
presenza delle non rare batteriemie transitorie, sin­ endoteliale del cuore. Le valvole sono la sede più
tomatiche ed asintomatiche, fa ritenere che l'endo­ colpita, seguite dai difetti settali, dalle corde tendi­
telio normale sia resistente alle infezioni. Pertanto, nee o dall'endocardio murale stesso. Macroscopica­
per lo sviluppo delle endocarditi infettive (EI) sono mente, le vegetazioni appaiono come masse friabi­
necessarie condizioni favorenti, relative all'ospite li, tipicamente localizzate sul margine di chiusura
ed all'agente patogeno. Si possono ricordare: della valvola, di colorito rosso-giallastro nelle fasi
di attività.
• Danni dell'endotelio Con l'evolversi del processo, i lembi valvolari
• Patogenicità dei microorganismi vanno incontro ad ulcerazione, perforazione o rot­
® La risposta immune dell'organismo tura; nella fase cronica vi è una riparazione fibrosa,
• Difetti anatomici del cuore con ispessimento e possibile calcificazione valvola­
• Cause periferiche di batteri ernia. re. La lesione caratteristica è rappresentata da una
Quando l'endotelio è alterato, su di esso si pos­ vegetazione, di variabile grandezza costituita da
sono depositare piastrine e fibrina che formano un materiale amorfo comprendente piastrine, fibrina,
terreno ideale per la colonizzazione batterica. In numerosi microorganismi e rare cellule infiamma­
soggetti predisposti alle endocarditi questi deposi­ torie. I microorganismi responsabili sono, nella
ti, chiamati "endocardite trombotica non batterica" maggior parte dei casi, streptococchi, stafilococchi,
(ETNB) si formano spontaneamente e possono enterococchi, e bacilli gram-negativi.
venire colonizzati dai batteri in corso di batteriemie Il quadro clinico può essere definito acuto,
con formazione di endocarditi infettive. quando è caratterizzato da una rapida (giorni-setti­
AH'instaurarsi di ETNB concorrono due mecca­ mane) distruzione delle valvole e da un quadro
nismi: il danno endoteliale e l'ipercoagulabilità periferico di infezioni metastatiche. Si parla, invece,
ematica. Le condizioni che si associano più frequen­ di quadro sub-acuto quando l'evoluzione avviene
temente con questa patologia sono: le neoplasie, la in settimane o mesi con rare infezioni metastatiche
CID, l'uremia, le ustioni, il LES, le malattie valvola­ periferiche. I soggetti più colpiti sono i bambini
ri cardiache e il posizionamento di cateteri intracar- portatori di difetti congeniti (difetti aortici, difetti
diaci. I trombi fibrino-piastrinici si depositano del setto interventricolare, tetralogia di Fallot), nel
selettivamente sulla faccia atriale dei lembi di con­ 50% dei casi come complicazione dell'intervento
tatto delle valvole atrio-ventricolari, mitrale e tricu­ cardiochirurgico di correzione.
spide, e sulle facce ventricolari al limite dei bordi Negli adulti, la principale condizione predispo­
liberi delle valvole aortiche e polmonari. nente è rappresentata dal prolasso della mitrale in
Il danno endoteliale che concorre all'instaurarsisoggetti di età superiore a 45 anni (7-30% di EI su
delFETNB può essere indotto da fattori emodina- valvole native in soggetti non tossico-dipendenti).
mici, quali: l'alta velocità di flusso che colpisce l'en­ Una seconda classe di lesioni predisponenti, oggi
dotelio, un flusso da una camera ad alta pressione notevolmente diminuita nei paesi occidentali, è
verso una a bassa pressione, un flusso ad alta velo­ rappresentata dalle lesioni valvolari reumatiche
cità attraverso un orifizio ristretto, il trauma ritmi­ (mitraliche, aortiche). Un'ulteriore categoria di sog­
co a livello dei bordi di chiusura. getti adulti predisposti è rappresentata dai portato­
La sovrapposizione di ima batteriemia può indur­ ri di difetti cardiaci congeniti che si manifestano
re la trasformazione di una ETNB in EI. Le lesioni che nell'adulto, di cui il principale è costituito dalla val­
più frequentemente possono dare origine a dissemi­ vola aortica bicuspide.
nazioni batteriche sono quelle a carico delle mucose, La categoria dei soggetti tossico-dipendenti che
specie quella orale, o quelle della cute. La semplice si iniettano le varie droghe per via endovenosa ha
batteriemia e la concomitante presenza di una ETNB un rischio assai elevato di sviluppare EI, con possi­
non daranno origine ad una EI, a meno che il micror­ bile interessamento tipico sulle valvole del cuore
ganismo non trovi condizioni favorenti il suo svilup­ destro, pure in assenza di difetti valvolari congeni­
po. In genere queste sono legate ad una scarsa capa­ ti o acquisiti. In questi casi, le manifestazioni clini­
cità battericida del siero o ad una resistenza dei ceppi che possono essere caratterizzate da embolie setti­
batterici a tale attività (ad esempio, E. coli, Pseudo- che polmonari.
monas aeruginosa, Serratia marcescens). Altro fatto­ Le EI su valvole protesiche rappresentano da
re favorente è rappresentato dalla presenza di recet­ sole il 10-30% di tutti i casi di EI del mondo indu­
tori per la fibronectina espressi da alcuni ceppi batte­ strializzato. I quadri che insorgono precocemente
rici, poiché in tal modo essi possono legarsi all'endo­ dopo l'impianto (fino a 1 anno dopo l'intervento)
telio, che produce fibronectina, e questa si lega a sua sono verosimilmente dovuti ad infezioni nosoco­
volta anche alla fibrina ed al collagene sottoendote­ miali, mentre successivamente un fattore di rischio
liale. La liberazione da parte del tessuto valvolare di è rappresentato da una precedente EI su valvola
fattori tromboplastinici induce un ulteriore deposito nativa. Le EI insorte su valvole protesiche, specie
di fibrina che aggrava il quadro. meccaniche, hanno la tendenza ad estendersi locai-

Fio. 58 - Lembo valvolare mitralico occupato da una voluminosa formazione grigiorossastra, con parziale erosione della pagina
valvolare.
Fig. 59 - Massa trombotica vegetante composta da detriti cel­
lulari.
mente all'intero anello valvolare, provocando 2)
ascessi deH'anello, del setto, formazioni fistolose
con possibile deiscenza secondaria della protesi ed
insufficienze valvolari acute. 3)
I quadri clinico-patologici delle EI possono
dipendere dalle lesioni locali e da quelle generali: 4)
1) conseguenze cardiache proporzionate all'entità
del danno anatomico determinato dalla flogosi;
Endocarditi ss 887
Fig. 60 - If trombo contiene, verso la superficie sfefb-endocardi­
ca, numerose colonie batteriche.
embolizzazione più o meno massiccia di fram­
menti di trombi settici in sedi distanti con conse­
guenti infarti, di regola settici;
disseminazione ematogena continua di cariche
batteriche;
danni d'organo determinati dalla deposizione di
complessi immuni antigene-anticorpo o anticor-
po-complemento che vanno a legarsi ad antige­
ni tissutali.
888 Cuore
Conseguenze cardiache: il quadro che si instaura è
quello determinato
- dalla distruzione di segmenti valvolari, partico­
larmente della mitrale o delle valvole aortiche,
- dalla rottura di tendini valvolari,
- dalla diffusione del processo infettivo al tessuto
cardiaco circostante; evento questo che si realizza
per EI delle valvole aortiche e di quelle insorte su
protesi valvolari. Si tratta allora di ascessi a carico
delTannulus e dei tessuti perivalvolari, con possi­
bile pericardite purulenta o alterazioni del fascio
di conduzione. La distruzione valvolare, specie
mitralica, produce un sovraccarico rapido del ven­
tricolo sinistro che, associato ai frequenti danni
miocardici da miocardite embolica, spesso puru­
lenta, determina l'insufficienza cardiaca acuta.
Le complicanze em boliche sono molto frequenti
(attorno al 50% dei casi) in rapporto alla friabilità
delle vegetazioni ed alla turbolenza del flusso ema­
tico. Le conseguenze dipendono dalla virulenza
della carica batterica (ascessi metastatici da emboli
settici; infarti semplici da emboli a bassa carica bat­
terica o da microorganismi a bassa virulenza) e
dalla sede che viene colpita: a causa della prevalen­
za di lesioni a carico del cuore di sinistra, le embo­
lie prediligono il circolo sistemico. In questo caso, si
avranno embolie cerebrali in oltre il 20% dei casi,
con conseguenze spesso mortali, ed embolie del cir­
colo sistemico di tipo terminale (milza, reni, mesen­
tere), le quali possono decorrere anche in maniera
clinicamente silente. Le embolie delle arterie coro­
narie sono rare, fatta eccezione per quelle seconda­
rie ad EI delle semilunari aortiche e particolarmen­
te di quelle a carico delle protesi valvolari aortiche.
La batteriemia persistente, anche in assenza di
emboli settici, può provocare infezioni metastati­
che, spesso di tipo miliariforme, ed aggravamento
del quadro generale.
Le complicanze immunologiche sono prevalen­
temente determinate dalla presenza in circolo di
titoli elevati di complessi immuni che possono
depositarsi assieme al complemento in sede subepi­
teliale glomerulare lungo la membrana basale con
quadri di glomerulonefrite focale o diffusa, che può
evolvere in insufficienza renale in un numero eleva­
to di casi. Alla presenza di immunocomplessi circo­
lanti sono attribuiti quadri di artrite, emorragie
subungueali, petecchie e porpora. I "noduli di
Osler" sono piccoli noduli dolorosi della cute dei
polpastrelli e delle dita e sono verosimilmente
determinati da fenomeni embolici, mentre le lesioni
purpuriche od emorragiche sono determinate da
lesioni vasculitiche per precipitazione di immuno­
complessi nella parete dei vasi. Quando il fenome­
no è a carico di diramazioni arteriose di maggior
calibro si determina una necrosi fibrinoide della
parete con concomitante risposta infiammatoria ed
un quadro che può simulare la panarterite nodosa
(cosiddetti aneurismi "micotici").
Febbre reumatica (FR)
La FR è la causa più comune di malattie cardia­
che acquisite nei bambini e nei giovani nelle diver­
se aree geografiche. L'incidenza e la prevalenza
variano, tuttavia, notevolmente, poiché nelle aree
industrializzate l'incidenza è in costante declino,
mentre nel terzo mondo essa rimane fissata attorno
a 100 casi per 100.000 abitanti. Questo fenomeno è
in rapporto con la supposta etiologia della malattia,
che è stata indicata in un'infezione faringo-tonsilla-
re da streptococco di gruppo A (Fig. 61a). La miglio­
re prova di ciò è data dalla mancata comparsa di
malattia dopo eradicazione completa dell'agente
microbico dal focolaio faringitico. Tuttavia, va
segnalato che, in una piccola percentuale di casi,
non è possibile individuare anamnesticamente un
precedente episodio faringitico. Fattori importanti
per lo sviluppo della malattia sono rappresentati,
oltre che dalla persistenza dell'agente patogeno, da
alcune peculiarità dello stesso agente (ceppi viru­
lenti, incapsulati, mucoidi- tipi M 1,3,5,6,14,18,19,27
e 29), con capacità di indurre elevate risposte
immunitarie, di indurre risposte crociate, attraverso
la proteina fibrillare M di membrana dello strepto­
cocco, con antigeni che sono espressi anche dai
miociti cardiaci, in particolare da proteine di mem­
brana sarcolemmatica e dalla miosina cardiaca; è
inoltre importante la risposta dell'ospite stesso, il
quale mostra predisposizione familiare con suscet­
tibilità legata agli antigeni di istocompatibilità
HLA-DR 1,2,3 e 4.
La malattia reumatica è clinicamente rappresen­
tata da una reazione infiammatoria a carico del tes­
suto connettivo e connettivo-vascolare, con interes­
samento di diversi organi, principalmente il cuore,
le articolazioni, il SNC e i tessuti cutaneo e sottocu­
taneo. La sindrome clinica è caratterizzata da segni
clinici maggiori e minori; per la diagnosi clinica
occorrono due criteri maggiori od uno maggiore e
due minori (vedere Tabella).
L'interessamento cardìaco della FR è rappresen­
tato dalla cardite e pericardite, la gravità è variabi­
le, da forme mortali di insufficienza cardiaca a
forme più lievi, caratterizzate dagli esiti sclerotici
delle flogosi a carico degli apparati valvolari.
Critèri per la diagnosi dinica di FR
(criteri di Jónes, aggiornati 1992)
Segni maggiori Segni minori
Pancardite Artralgie
Poliartrite migrante Febbre
Corea VES elevata
Eritema marginato Aumento Proteina C reattiva
Noduli sottocutanei ECG: allungamento intervallo PR
 Endocarditi & 889

Vaso
linfatico
afferente

Streptococco
p-emolitico linfatico
TONSILLITE gruppo A efferente

Reazioni
immunologiche crociate
nei tessuti del cuore:

Miocardite reumatica Pericardite reumatica

Fig. 61 - Rappresentazione schematica delia etiopatogenesi e anatomia patologica della cardiopatia reumatica, a) Tonsillite acuta:
lo streptococco (3-emolitico di gruppo A (b) si diffonde ai linfonodi (c) dove si Formano le antìstreptolisine che reagendo immuno-
logicamente con i tessuti del cuore provocano l'endocardite (d), la miocardite (e) e la pericardite (f) reumatiche, (a: da O. Sala,
Atlante di otorinolaringoiatrìa, Piccin, 1996; b: da Luis M. de fa Maza, Atlante a colori di batteriologia medica, Piccin, 2006; d:
osservazione S. Dini; e: osservazione D. Sciarra; f: osservazione L. Giarelli).
890 * Cuore
Pericardio: La pericardite reumatica è costituita da Endocardio: Nella fase acuta si ha un interessamento
una essudazione che evolve in aderenze tenaci, dell'endocardio del ventricolo sinistro, delle corde
anche con il quadro della pericardite costrittiva tendinee e delle valvole di sinistra. La valvola mag­
(Fig. 61). giormente interessata è la mitrale, sia in forma iso­
lata, sia associata alle semilunari aortiche.
Miocardio: Nella fase acuta il processo infiammatorio, Le valvole appaiono edematose ed ispessite, con
essudativo e proliferativo, avviene principalmente a deposizione di piccole vegetazioni (1-2 mm di dia­
carico del tessuto connettivo o del collageno. Le metro) lungo il margine di chiusura dei lembi val­
modificazioni sono costituite da una degenerazione volari e sulle corde tendinee. Il connettivo valvola­
fibrinoide del tessuto connettivo interstiziale che re va incontro ad edema, degenerazione fibrinoide
diventa edematoso ed eosinofilo, con frammentazio­ ed infiltrazione infiammatoria, che causano una
ne e disintegrazione delle fibre collagene. L'infiltrato caduta dell'endotelio di rivestimento con seconda­
flogistico è costituito da linfociti T e da cellule istio- ria formazione di microtrombi prevalentemente
citarie multinucleate con citoplasma basofilo (cosid­ piastrinici, fortemente adesi alla valvola o alle
dette cellule giganti di Aschoff) (Fig. 62); altre cellule corde tendinee e, quindi, con scarsa tendenza al
giganti che possono comparire sono i cosiddetti distacco ed embolizzazione.
"miociti di Anitschhkow", i quali sono in realtà istio- Nei giorni successivi nel connettivo valvolare
citi caratterizzati da una cromatina nucleare a barra penetrano vasi neoformati a partenza dalla base
(cellule "caterpillar"). Questo insieme di alterazioni delle cuspidi, con migrazione anche di fibroblasti
costituisce il nodulo di Aschoff, che è ritenuto pato- che promuovono la deposizione di collagene di tipo
gnomonico della FR (Fig. 63). IH. Inizia così la cronicizzazione del processo che
I noduli di Aschoff, prevalenti in sede perivasco­può persistere per anni e portare ad ima deforma­
lare, possono localizzarsi al pericardio e, insieme zione della valvola con grave danno anatomico e
all'essudazione fibrinosa, caratterizzare la pericar­ funzionale. Le commissure, infatti, cominciano ad
dite reumatica (Fig. 61). Nel miocardio tendono a aderire e fondersi tra loro ("a zip"), inducendo un
localizzarsi preferenzialmente nel setto interventri- progressivo restringimento deirostio valvolare. Il
colare, nelle pareti del ventricolo sinistro e dell'au­ fenomeno si complica per una successiva fibrosi
ricola sinistra. cicatriziale dei lembi, che divengono rigidi e peg­

Fig. 62 - Nodulo reumatico a sede interstiziale, con cellule di Fig. 63 - Nodulo reumatico a sede perivasale, con grossi Tstio-
Aschoff (da Ferrara in G. Lanza, Anatomia patologica sistema­ citi e cellule di Aschoff al centro ed alcuni dementi iinfoidi alia
tica, Piccin). periferia (da Ferrara in G. Lanza I.e.).

Fig. 64 - a) Granuloma di Aschoff in evoluzione cicatriziale e scomparsa delle fibre miocardiche; b) cicatrici reumatiche; c) cica­
trici reumatiche di vecchia data (Osserv. del prof. D. Sciarra).
giorano il danno funzionale della valvola. Il terzo
fenomeno che entra in gioco è rappresentato dalla
fusione delle corde tendinee che si ispessiscono ed
iniziano un processo di retrazione. Infine, intervie­
ne la calcificazione distrofica dei lembi valvolari,
per precipitazione di sali di calcio sia all'interno dei
lembi valvolari fibro-sclerotici, sia a livello delTan-
nulus valvolare. Il concorrere deirinsieme di questi
fenomeni conduce ad un progressivo deteriora­
mento della funzione della valvola mitrale, con
quadri che possono essere di stenosi pura (rara), di
steno-insufficienza o di insufficienza. Ogni danno
valvolare provoca profonde ripercussioni funziona­
li sul circolo ematico.
La stenosi mitralica pura induce aumento di
pressione nulTatrio sinistro, con conseguente iper­
trofia della muscolatura atriale ed aumento di pres­
sione sul circolo polmonare. L'atrio, nelle fasi pro­
lungate di ipertensione da stenosi mitralica, tende
alla dilatazione; talora questa può giungere a gradi
assai elevati. In questi casi, in particolare, possono
aggiungersi due ulteriori complicazioni: la forma­
zione di trombi atriali, prevalentemente nell'aurico­
la; talora occupanti gran parte dell'atrio (cosiddetti
"trombi a palla" per la forma sferoidale); la fibrilla­
zione della parete dell'atrio è una conseguenza di
rilievo. Infatti, può instaurarsi la temibile complica­
zione della formazione di emboli (circa 30% dei
casi), disseminati entro il circolo generale; se esiste
una comunicazione interatriale con ipertensione
dell'atrio sinistro l'embolizzazione può raggiunge­
re il circolo polmonare.
La persistenza dell'ipertensione nel circolo
venoso polmonare, secondaria all'ipertensione nel­
l'atrio sinistro, induce ipertensione capillare, quin­
di, ipertensione del circolo arterioso polmonare: si
Endocarditi sì 891
realizzano, pertanto, stasi venosa polmonare ed
aumento di carico del ventricolo destro con secon­
daria ipertrofia. Nei gradi estremi, il ventricolo
destro si dilata (ipertrofia eccentrica) inducendo
una insufficienza relativa della valvola tricuspide
(cosiddetta tricuspidalizzazione del vizio mitrali-
co), stasi del circolo venoso generale che finisce per
compromettere il circolo epatico. I polmoni, a causa
della stasi cronica, assumono un aspetto brunastro,
determinato sia dalla stasi ematica, sia dalla presen­
za di numerosi macrofagi carichi di emosiderina
reperibili in sede endoalveolare (cosiddette cellule
da vìzio cardiaco di Bizzozzero); aumento di consi­
stenza del parenchima per fibrosi del connettivo
interstiziale. Le arterie polmonari, sede di iperten­
sione secondaria, si dilatano e sono sede di deposi­
ti lipidici o di vere placche aterosclerotiche.
L'insufficienza mitralica pura è assai rara, men­
tre è facile il riscontro di un quadro misto di steno-
insufficienza per fibrosclerosi delle cuspidi associa­
ta alla retrazione delle corde tendinee; così l'ostio
valvolare si restringe, essendo anche compromesso
il ritorno completo dei lembi al momento della
sistole ventricolare. La conseguenza è ima ipertro­
fia Ventricolare sinistra che complica ulteriormente
il quadro della stenosi mitralica.
Valvulopatia aortica: Come nel caso della mitrale,
l'insufficienza o la stenosi aortica pure post-reuma-
tiche sono molto rare: prevalgono infatti i danni
misti, di stenosi ed insufficienza. Il meccanismo del
danno è simile a quello già descritto per la mitrale:
fusione delle commissure valvolari con impossibili­
tà alla chiusura e restringimento dell'orifizio valvo­
lare.
Valvulopatie non reumatiche
Valvulopatia aortica non reumatica: la valvola aortica
normale è formata da tre cuspidi semilunari che,
durante la diastole, entrano in mutuo contatto,
sovrapponendosi parzialmente; durante la sistole si
piegano invece verso la parete aortica, restringendo
i seni aortici di Vaisalva. Il combaciamento e la par­
ziale sovrapposizione sono un elemento funzional­
mente determinante per assicurare la perfetta tenu­
ta valvolare durante la diastole del ventricolo sini­
stro, così come assicurano la tenuta nei casi di valvo­
le fenestrate, sia per difetto congenito, sia per difet­
to acquisito nel corso dell'invecchiamento. Oltra alla
fenestratura, l'età induce una progressiva fibrosi dei
lembi valvolari, specie lungo i margini, di chiusura,
e per lo stesso meccanismo probabilmente compaio­
no piccoli noduli fibrosi al centro di ogni cuspide
(noduli o corpuscoli di Aranzio), tuttavia privi di
significato patologico. Più importante, invece, il
fenomeno età-correlato della calcificazione, che ini­
zia a comparire in corrispondenza dei seni e si
estende progressivamente ad interessare le cuspidi
valvolari. La calcificazione distrofica delle semilu­
nari aortiche può essere causa di stenosi valvolare
nei soggetti di età, in genere, superiore ai 70 anni.
La stenosi aortica pura può essere congenita,
quale conseguenza della mancata separazione delle
cuspidi valvolari aortiche. Essa è responsabile di
circa il 5% dei casi di cardiopatie congenite e può
presentarsi sia come diaframma fibroso con perfo­
razione centrale, oppure come forma "unicommis­
surale" in cui è presente un orifizio eccentrico di
forma ellittica.
La valvola aortica può essere congenitamente
bicuspide (1-2% della popolazione) ed essere costi­
tuita da due cuspidi di dimensioni aH'incirca ugua­
li; altra malformazione è data dalla presenza con­
temporanea di un tralcio di connettivo fibroso che
si diparte da una delle cuspidi e si ancora alla pare­
te aortica (cosiddetto rafe mediano, che non corri­
sponde ad una semilunare malformata). E malfor­
mazione ben tollerata, ed a lungo senza danni fun­
zionali; in età adulta precoce tende alla calcificazio­
ne causando insufficienza aortica (età 30-50 anni).
La stenosi aortica può essere una delle cause di
morte improvvisa, probabilmente per l'insorgere di
aritmie ventricolari secondarie all'ipertensione ven­
tricolare sinistra, condizione sfavorevole alla perfu­
sione miocardica subendocardica.
L'insufficienza aortica è il risultato di un'incom­
petenza tra area coperta dalle semilunari aortiche e
area dell'anello valvolare aortico. Pertanto, le cause
di insufficienza potranno dipendere da alterazioni
delle semilunari (retrazione cicatriziale, perforazio­
ne) o da anomalie della radice aortica (infiammato­
rie, dilatazione aortica). Le cuspidi aortiche sono
distrutte a seguito di endocarditi infettive, mentre
una retrazione è il risultato di un processo cicatri­
ziale determinato o dalla malattia reumatica o da
processi infiammatori che si possono osservare nel
corso di malattie del collageno. La radice aortica ha
ima circonferenza di cm 10,5; un suo aumento
determina insufficienza, specie quando raggiunga i
12 cm. La dilatazione può avvenire in corso di
malattia di Marfan: condizione dipendente da una
mutazione del gene che codifica la proteina fibrilli-
na, e che comporta una alterazione della parete
media elastica dell'aorta, con scomparsa delle fibre
elastiche e sostituzione con laghi di mucopolisacca-
ridi. La malattia determina precocemente non solo
la dilatazione dell'aorta, ma può anche causare la
formazione di un aneurisma dissecante del tratto
ascendente dell'aorta, con fissurazione lineare poco
al di sopra dell'anello valvolare.
Scomparsa praticamente la sifilide terziaria
come causa di aneurismi dell'arco dell'aorta ascen­
dente per infiltrazione infiammatoria, prevalente­
mente plasmacellulare, dei vasa vasorum e loro
successiva endoarterite obliterativa, le infiamma­
zioni della radice aortica sono oggi causate da
malattie del collageno (spondilite anchilosante,
malattia di Reiter, artrite reumatoide) il cui quadro
istologico è caratterizzato da flogosi dei vasa vaso-
rum con infiltrazione linfo-plasmacellulare, distru­
zione secondaria della tonaca media e retrazione
deH'intima che assume aspetto ad "acciottolato"
Insufficienza mitralica non reumatica
Calcificazione distrofica delVannulus mitralico: è di
osservazione comune autoptica nei soggetti anziani
che, in genere, passa inosservata per le inapparenti
conseguenze funzionali. Solo raramente, se molto
grave, può provocare insufficienza valvolare. L'en­
tità del fenomeno è condizionata da eventi favoren­
ti, quali l'ipertensione sistemica, la stenosi aortica,
le patologie dello scheletro fibroso valvolare, quali
quelle presenti nella malattia di Marfan.
Sindrome da prolasso della valvola mitralica (PVM): è
sindrome clinica di diversa patogenesi, con danni
che possono coinvolgere i lembi valvolari, le corde
tendìnee, i muscoli papillari e l'annulus valvolare.
È una condizione piuttosto comune, coinvolgendo
circa il 2,5-10% della popolazione, a seconda del
rigore nell'applicazione dei criteri diagnostici. Nor­
malmente, la valvola mitrale protrude lievemente
nell'atrio sinistro e, quando il fenomeno diventa
molto consistente, si parla di valvola floscia o
"floppy": si instaura così un rigurgito mitralico
quando i lembi valvolari non chiudano compieta-
mente. La condizione di PVM è spesso isolata, ma
può essere associata ad altre malattie, in particolare
a malattie ereditarie del tessuto connettivo, quali
Marfan, Ehlers-Danlos, osteogenesi imperfetta, etc.
La valvola mitrale ha un aspetto mixomatoso,
per un'imbibizione mixoide, da parte di mucopoli-
saccaridi acidi, dello strato intermedio della valvo­
la; l'indagine ultrastrutturale evidenzia anche
disordine, frammentazione e riduzione delle fibril­
le collagene.

Fig. 65 - Mixoma atriale (da Ferrara in G. Lanza i. c.).
La sintomatologia, nelle forme isolate, può esse­
re assente, ma può manifestarsi anche con sincopi,
palpitazioni, angina e, nelle forme gravi, sintomi di
insufficienza cardiaca. Può essere causa di morte
improvvisa, probabilmente per fibrillazione ventri­
colare.
/•tSféS'’
Fia. 66 - Fibroelastoma papillare
dell'endocardio valvolare. Vege­
tazione peduncolata, a ciuffo,
costituita istologicamente (a
destra) da assi connettìvali rivestiti
da endotelio (da Badini e Bersi,
1968).
Tumori cardiaci a 893
UBI Tumori cardiaci
I tumori primitivi del cuore sono molto rari,
mentre le metastasi possono presentarsi in circa il
5% dei pazienti portatori di neoplasie. Si tratta in
genere (80-90% dei casi) di forme benigne, localizza­
te con maggior frequenza, negli atri, specie di destra.
II mixoma è il tumore benigno più frequente;
localizzato prevalentemente (4:1) all'atrio di destra,
in corrispondenza della fossa ovale (Fig. 65). Le
dimensioni possono variare da meno di 1 a più di
10 cm; si presenta come massa sessile o peduncola­
ta, lobulata, emorragica di consistenza variabile,
ma con aree translucide, d'aspetto gelatinoso. La
mobilità della massa può causare ostruzioni inter­
mittenti dell'ostio valvolare. Istologicamente, sono
presenti diversi tipi di cellule, stellate, endoteliali,
muscolari lisce, poco differenziate, immerse in uno
stroma mixoide, costituito da mucopolisaccaridi
acidi, intensamente Alcian- positivi; sono inoltre
presenti strutture che ricordano formazioni ghian­
dolari o vascolari. La lesione viene ritenuta essere
un tumore benigno, verosimilmente derivato da
cellule mesenchimali multipotenti.
La sintomatologia è caratteristica e legata all'o­
struzione ed alla frequenza con la quale possono
staccarsi emboli intermittenti, responsabili di qua­
dri sintomatologici dipendenti dalla sede del mixo­
ma e del distretto interessato. Possono essere pre­
senti anche sintomi generali, quali astenia, febbre e
malessere, probabilmente in rapporto alla produ­
zione di citochine pro-infiammatorie da parte del
tumore.
Altro tumore benigno, raro, è rappresentato dal
fibroelastoma papillare (Fig. 66), in genere reperto
casuale autoptico; scarsa è la sintomatologia che
894 & Cuore
può dare, fatta eccezione dei casi complicati da pos­
sibili embolie. Si tratta di una lesione papillare digi­
tiforme costituita da sottili proiezioni che possono
giungere ad un cm di diametro, localizzate sulla
superficie ventricolare delle valvole semilunari aor­
tiche o sulla superficie atriale delle valvole atrio­
ventricolari. Istologicamente, si tratta di raccolte di
materiale mucopolisaccaridico mixoide, frammisto
a fibre elastiche, rivestito da endotelio. Si discute se
si tratti di una vera neoplasia o non piuttosto di una
formazione trombotica organizzata.
Fig. 68 - Metastasi subepicardiche di carcinoma polmonare
(donna di 45 anni) (da Ferrara in G. Lanza I. c.).
Fig. 67 - Rabdomioma miocardi­
co. Caratteristico aspetto arac-
neiforme dei miociti neopiastici.
Emat Eos 600x (da G. Baroidi,
G. Thiene, Le.).
Il lipoma può essere presente in sede subendo­
cardica, subepicardica od intramiocardica nel ven­
tricolo sinistro, atrio destro o setto interatriale; la
sua sintomatologia, se presente, dipende dalla loca­
lizzazione e dal volume: in genere è asintomatico,,
ma può provocare ostruzioni valvolari o determi­
nare aritmie. La localizzazione atriale va sotto il
nome di ipertrofia lipoma tosa.
Il rabdomioma è il tumore più frequente, benigno,,
colpisce l'infanzia e si manifesta precocemente per
sintomi di ostruzione valvolare. Si tratta di masse
bianco-grigiastre, di alcuni cm di diametro, localiz­
zate al miocardio ventricolare e proludenti nella
cavità ventricolare. Istologicamente, è composto da
cellule in genere voluminose, con citoplasma chia­
ro/ ma ricco dì glicogeno, spesso plurivacuolato,
con nuclei ancorati al citoplasma da sottili tralci
citoplasmatici, così da assumere un aspetto "aracni-
forme" (cellule aracniformi) (Fig. 67). La natura
miocitaria delle cellule è testimoniata dalla presen-.
za di miofibrille. La natura di questa lesione è vero­
similmente amartomatosa, piuttosto che veramente
neoplastica; si associa infatti spesso ad altre lesioni
amartomatose, come la sclerosi tuberosa.
Interessamento cardiaco nei tumori
L'interessamento cardiaco in corso di neoplasie
maligne è raro, ma non eccezionale. Può avvenire
per contiguità da tumori della cavità toracica (carci­
nomi del polmone, dell'esofago), per estensione
secondaria (carcinomi della mammella), per disse­
minazione ematogena (melanomi, linfomi); per una
trombosi venosa neoplastica (carcinomi del rene o
del fegato) (Fig. 68).
Il sintomo più frequente è legato all'interessa­
mento del pericardio, con secondaria pericardite
siero-fibrinosa o siero-fibrino-emorragica e con

disturbi da compressione o da difetto di riempi­
mento e di contrattilità. Nel caso di diffuso interes­
samento neoplastico del mediastino, secondario a
carcinomi del polmone o a linfomi, si possono rea­
lizzare sindromi compressive che compromettono
lo scarico venoso della vena cava superiore (sindro­
me della vena cava superiore).
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w ^
JmJm Cardiopatie
congenite
C. Frescura, G. Thiene

sono le stesse che nei paesi cosiddetti civilizzati. Si

| Definizione
Le cardiopatie congenite/ secondo la definizione
data da Mitchell nel 1971, sono anomalie struttura­
li del cuore e dei grandi vasi presenti fin dalla nasci­
ta con evidente o potenziale significato funzionale.
Esse infatti possono essere sintomatiche precoce­
mente o rendersi manifeste in fasi più avanzate
della vita.
I Incidenza ed epidemiologia
L'incidenza delle cardiopatie congenite, intesa
come numero di casi ogni 1000 nati vivi, è di circa
l'8 per mille. In realtà, nelle diverse casistiche, varia
dal 2 al 12 per mille (Tab. 1) a seconda del tipo di
popolazione analizzata (morti fetali, nati vivi, casi
autoptici), metodi di selezione (clinica, ecocardio-
grafica, chirurgica, autoptica), diversità di fattori
ambientali (stagionalità, esposizione à teratogeni,
uso di farmaci).
Le caratteristiche etniche e le varie epoche stori­
che non sembrano comunque influire sulla frequen­
za delle malformazioni congenite di cuore. L'inci­
denza ed il tipo tendono infatti ad essere ubiquitarie
può pertanto affermare che circa un neonato su 100 è
affetto da cardiopatia congenita che è o diventerà
prima o poi sintomatica. Se nel conteggio viene presa
in considerazione anche la valvola aortica bicuspide,
che è abitualmente silente ed ha ima incidenza di
circa \'l%, la percentuale sale al 2%.
Nell'ambito delle malattie di cuore, le malfor­
mazioni congenite costituiscono la forma più fre­
quente (circa il 90%) delle malattie cardiache delTe-
poca pediatrica, seguite da reumatismo (6,2%),
miocarditi (0,7%) e tumori (0,2%) (Fig. 1) e costitui­
scono pertanto l'interesse prevalente del Cardiolo­
go in questo arco di vita.
Nell'ambito delle cause di morte in età pediatria,
dalla nascita ai 14 anni, la mortalità per cardiopatia
congenita varia notevolmente a seconda dello svi­
luppo socio-economico e sanitario dei diversi paesi.
Ovviamente essa è meno frequente nei paesi del
terzo mondo dove denutrizione e malattie infettive
sono responsabili della maggior parte delle morti
pediatriche. Ben diverso è il ruolo delle cardiopatie
congenite nella mortalità pediatrica nei paesi indu-
D 1 S T R 1 B U Z S O N E DELLE P A T O L O G ÌE

C A R D I A C H E SN E T À ’ P E D I A T R I C A (% )
fra le popolazioni viventi del nostro pianeta: le car­
diopatie congenite più frequenti fra gli aborigeni T o r o n t o 1 9 5 0 - 1 9 8 0

[ Numero di Cardiopatìe Congenite

! ogni 1000 nati vivi
Fyler (1980) 2.1 New England (USA) 1
Meszaros (1980) 10.6 Ungheria j
Nakazawa (1988) 10.0 Giappone j
Fisher (1991) 8.2 Austria
Manetti (1993) 12.3 Italia |
Andersen (1994) 10.2 Norvegia
Ferencz (1997) 4.2 Baltimora (USA) J
Grech (1998) 8.8 Malta |
Bosi (1999) 4.6 Italia Fig. 1 - Incidenza delle malattìe cardiovascolari in età pediatrica.
Samanek (1999) 6.1 Boemia Le forme congenite rappresentano la prima causa di morte fra le
cardiopatie cne colpiscono la popolazione da 0 a 14 anni. Da:
Incidenza delie cardiopatìe congenite a seconda delle varie casisti­ Keith, Rowe, Vlad: Heart disease in infancy and childhood. Mac­
che e deile diverse aree geografiche. Millan Publishing, Nev/York, 1978, modificata.
898 ? Cardiopatie congenite
strializzati dove le malattie infettive sono sotto con­ C A U S E Di M O R T A L IT À ’ IN F A N T IL E (% )
trollo in termini di prevenzione e cura e dove il pro­ T o ro n to 1 9 5 0 -1 9 8 0
blema nutrizione è pressoché inesistente. In questi
paesi le cardiopatìe congenite occupano il quarto
posto fra le cause di mortalità infantile, dopo la
mortalità perinatale causata da ipossia ed immatu­
rità (40%), le malformazioni extracardiache (15%) e
gli incidenti traumatici (14%), precedendo la morta­
lità per infezioni (6,9%) e neoplasie (3,5%) (Fig. 2).
Più costante risulta invece la distribuzione dei
diversi tipi di difetto: il difetto interventricolare iso­
lato è la cardiopatia che si situa al primo posto per
frequenza (dal 40 ai 45% dei casi), seguita dal difetto
interatriale (dal 5 alT8%) e dalla stenosi polmonare
(circa l'8%). La trasposizione completa delle grandi
arterie e la coartazione aortica rèndono conto ciascu­
na di circa il 5%, seguite da canale atrioventricolare,
cuore sinistro ipoplasico e tetralogia di Fallot con
circa il 3% dei casi ciascuna (Tab. 2). Le anomalie più
complesse, quali l'atresia delle valvole atrioventrico­
lari (mitrale e tricuspide) o semilunari (aorta e pol­ Fig. 2 - Cause di mortalità in età pediatrica. Le cardiopatie
monare) o il ventricolo singolo, sono più rare e ren­ congenite si posizionano ai quarto posto còme incidenza. Da:
Keitn, Rowe, Vlad: Heart disease in infancy and childhood.
dono conto ciascuna di non più dell'1% dei casi. Al MacMillan Publishing, NewYork, 1978, modificata.
contrario queste stesse cardiopatie nelle casistiche
autoptiche e di diagnosi prenatale balzano ai primi
posti in quanto gravate da alta mortalità (Tabb. 3,4).

Tab. 2 Incidenza delle Malformazioni Cardiache (%)

Malformazioni ' Boemia Quotar Malta Dallas

(Samanek, 1999) • [Robida, 1997) (Grecb, 1998) [Fixier, 1990)
Difetto interventricolare 41.5 40.6 y: ■
■45 ' 42.8
Difetto interatriale : yy;y,''' 8.6 ; 7.2 [ y :: 5 .
Stenosi polmonare 8.1 .y:;',y,:'y 8.7 ' 19 ■y- - - 9.8:
Trasposizione completa 53 3.;/.:y ' : 3.5
dei grandi vasi
Coartazione aortica 5.2 : 4.1; ■ 3 3.8
Canale atrioventricolare 4.0 2.8 4 5.2 v
Cuore sinistro ipoplasico ' 3-4 ;v 1.8 0 ^ 3.4
Tetralogia di Fallot .. 3.3/. ■ ' 5.1 y. yy ‘ 9 3.4
Incidenza delle diverse cardiopatie congenite a seconda delie casistiche: in tutte il difetto interventricolare risulta essere la cardiopatìa più
frequente.

Tab. 3 Incidènza dèlie Cardiopatìe Congenite alla Dicignosi Ecocardiografica Prenatale

Malformazioni Bull 1999 (1124 casi) y’ Allan 1994 (1006 cas/) Gallo 1998 [ } 7] casi) ■
n° casi (%) y n° casi {%) n°casi (%)
Cuore sinistro ipoplasico 228 (20) 211 (21) 19(11)
Canale atrioventricolare 218 (19) 177(17) 22(13)
Cuore univentricoiare 145(13) 63 (6) 13(3)
Atresia polmonare 59 (5) 55 (5) 10 (6)
Tetralogia di Fallot 73(6) 31 (3) 12 (7)
Incidenza delle diverse malformazioni cardiache rilevate con la diagnosi ecocardiografica prenatale nelle diverse casistiche. Ai primi posti
sono presenti le cardiopatie abitualmente meno frequenti ma più complesse.

incidenza delle Cardiopatìe Congenite alla Diagnosi Autoptica
Istituto di Anatomia Patologica, Università di Padova
Malformazioni
Cuore sinistro ipopiasico
Trasposizione completa deile grandi arterie
Atresia polmonare
Canale atrioventricolare
Difetto interventricoiare isolato
Incidenza delle diverse cardiopatie nella Collezione Anatomica di Cardiopatie Congenite dell'istituto di Anatomia Patologica deli'Universi-
tà di Padova costituita da 1400 cuori. La distribuzione delle malformazioni è simile a quella rilevata alla diagnosi prenatale e vede ai primi
posti cardiopatie più complesse e gravate da maggior mortalità.
Significativa è la diversa incidenza stagionale: le
cardiopatie congenite mostrano infatti una maggior
incidenza nei nati a dicembre,, giugno e luglio. Que­
sti picchi coincidono per io più con le epidemie
influenzali registrate nei primi mesi gravidanza, 8-
9 mesi prima della nascita.
Non vi sono invece significative variazioni
annuali nel numero di nati con cardiopatie congeni­
te, anche se è da ricordare che vi è stato un calo
significativo con l'avvento della diagnosi ecocar-
diografica prenatale e la conseguente interruzione
di gravidanza.
j_j. Patogenesi ed eziologia
Ancora relativamente poco si sa sull'eziologia e
sui meccanismi patogenetici delle cardiopatie con­
genite. Sicuramente vi sono dei meccanismi terato-
geni che intervengono nel periodo vulnerabile,
all'inizio della gravidanza, quando il cuore comin­
cia a svilupparsi verso il 20° giorno e si completa
attorno al 48-50° giorno dall'ovulazione feconda.
Lo sviluppo precoce del cuore trova una sua
ragione nel fatto che la crescita del feto dipende dal­
l'entrata in funzione dell'apparato circolatorio, che
assicura ossigenazione e nutrimento agli altri orga­
ni in via di sviluppo. Il primo e secondo mese di
gravidanza rappresentano pertanto il periodo criti­
co per l'influenza di agenti teratogeni sull'organo-
genesi cardiaca. Si può pertanto affermare che il
cuore inizia a svilupparsi circa 35-40 giorni dall'ul­
tima mestruazione, quando la madre non è ancora
del tutto consapevole di essere incinta e quando la
prevenzione all'esposizione agli agenti teratogeni
può risultare tardiva.
I meccanismi patogenetici chiamati in causa
descritti da Clark nel 1986 sono:
m anomalie di migrazione del tessuto mesenchi-
male (responsabili della formazione di difetti
tronco-conali per mancata migrazione delle cel­
lule della cresta neurale);
• alterazioni dell'emodinamica cardiaca con ine­
guale ripartizione dei flussi intracardiaci
Incidenza ed epidemiologia * 899
n° casi %
155 11.1
120 'v Y v 'v '- : - . - . 8 6 ■ : -
; 115 8.2
\ 113 ■ ■ 8.1
103
(responsabili di ipoplasia del cuore sinistro ed
anomalie di sviluppo dell'arco aortico);
• morte cellulare (responsabile di eccesso di rias­
sorbimento cellulare e causa di difetti settali);
® anomalie della matrice extracellulare (responsabi­
li di alterato sviluppo dei cuscinetti endocardici).
Attualmente l'eziologia delle cardiopatìe congeni­
te viene attribuita a fattori genetici nell'8-15% dei casi,
a teratogeni ambientali nel 1-2% dei casi e ad una
genesi multifattoriale nell'85-90% dei casi (Tab. 5).
Nell'ambito dei fattori genetici le aberrazioni cro­
mosomiche sono chiamate in causa nel 5-10% dei
casi ed i difetti di un singolo gene nel 3-5% dei casi
(Tab. 5). È ben noto che alcune anomalie cromosomi­
che si associano frequentemente a malformazioni
cardiache. È stato stimato che, fatta uguale ad 1%
l'incidenza delle cardiopatie congenite nella popola­
zione normale, l'incidenza passa al 40% nei casi di
trisomia 21, al 50% nei casi di trisomia 13, al 99% nei
casi di trisomia 18 (Tab. 6). Le stesse sindromi di
Noonan e di Holt Oram mostrano entrambe una
incidenza di cardiopatie congenite pari al 50%
(Tab. 7). In particolare la sindrome di Noonan
vedrebbe coinvolto il gene PTPN11 del braccio lungo
del cromosoma 12, la sindrome di Marfan il gene
della fibrillina del braccio lungo del cromosoma 15;
per la sindrome di Holt Oram sarebbe coinvolto il
gene TBX5 del cromosoma 12.
Con la sigla CATCH 22 sono state recentemente
denominate condizioni malformative accomunate
da delezioni che interessano il braccio lungo del
cromosoma 22. La maggior parte dei pazienti con
sindrome di DiGeorge e parte di quelli con sindro­
me velo-cardio-facciale, che presentano manifesta­
ezioni fenotipicamente sovrapponibili, riconoscono
questa etio-patogenesi. La sindrome di DiGeorge è
caratterizzata da difetto nello sviluppo dei IH e IV
archi aortici e si manifesta con ipoplasia o agenesia
di timo e paratiroide e con malformazioni cardiache
che interessano la regione tronco-conale, quali il
tronco arterioso, la tetralogia di Fallot e l'interruzio­
ne dell'arco aortico.
Già dagli anni '60 e stato segnalato un rischio di
900 k Cardiopatie congenite

Eziologia delle Cc(idiopatìe Coiigenìte s Cromosorr»che è

Cardiopcitie Congenii t i l i
Fattori genetici ■ j 8-15%
Aberrazioni cromosomiche 5-10% 1 incidenza
Singolo gene 3-5% Popolazione generale 1% D1V, PDA,DIA
Teratogeni ambientali 1-2% Cri du chat 20% DIV, PDA
Eziologia multifattoriale 85-90% Trisom ia 21 40% CAV, DIA, DIV
L'eziologia delle cardiopatie congenite è per lo più di tipo muitifat- Trisomia 13 50% DIV, PDA
toriaie e solo in bassa percentuale imputabile a fattori genetici o a
teratogeni ambientali. Trisomia 18 99% DIV, PDA, SPo
CAV: canale atrioventricolare; DIA: difetto interatriale; D1V:
S Po: stenosi polmonare.
ricorrenza famigliare per le cardiopatie congenite. La presenza di anomalie cromosomiche aumenta noìevolmente il
Per rischio di ricorrenza s'intende la possibilità che rischio di malformazioni congenite di cuore.
una cardiopatia, dello stesso tipo o diversa, si mani­
festi nei fratelli ("siblings") o nei figli ("offsprings")
di un paziente affetto. Il rischio di ricorrenza è tanto i Anomalìe ton
più elevato quanto più quella cardiopatia è presen­ I e Cardiòftìfie Corigénife
te nella popolazione generale e si correla sia con il
numero dei soggetti affetti nella famiglia che con il Sindromi Incidenza Malformazioni
grado di consanguineità. In particolare il rischio
sembra essere maggiore se il genitore affetto è la Alpert 10% DIV, Tetralogia di Faliot
madre ed aumenta di ben tre volte se nell'ambito Holt Oram 50% DIA, DIV
della famiglia sono presenti due fratelli affetti Noonan 50% DIA, Stenosi polmonare
(Tabb. 8, 9). La maggior ricorrenza di cardiopatie
congenite nei figli, in presenza di una madre affet­ Marfan 60% Malformazioni aortiche e mitraliche
ta, suggerisce l'influenza di una eredità non solo Leopard 50% Stenosi polmonare, PR lungo
tipo nucleare ma anche di tipo citoplasmatico o DIA: difetto interatriale; DIV: difetto interventricolare.
mifocondriale di pertinenza dell'uovo materno.
Fra i teratogeni ambientali vanno annoverati: L'incidenza di cardiopatie congenite è elevata anche nelle sindro­
mi monogeniche.
Teratogeni chimici (Tab. 10):
• farmaci: talidomide, anticonvulsivanti, acido
retirico, ormoni; ! Rischio di Ricorrenza di Cardiopatìa
• prodotti chimici: alcol, insetticidi, diserbanti, ; Congenita {%) ;
disinfettanti.
Teratogeni biologici (Tab. 11): Malformazione ' Madre Padre
• infezioni neonatali: rosolia, morbillo, virus
affetta: affetto
influenzali; Stenosi aortica 13-18 3
® malattie famigliari: diabete, fenilchetonuria, Difetto interatriale 1.5
epilessia, lupus. Canale atrioventricolare :.h-- 1
Teratogeni fisici: Stenosi polmonare
• radiazioni ionizzanti, ipossia, fumo, polveri, Tetralogia di Faliot V V :: 2.5 1.5
rumore.
Difetto interventricolare 9.5 2.5
Fra i farmaci, ben noto è l'effetto teratogeno Il rischio di ricorrenza nei figli con un genitore affetto da cardiopatia
della talidomide, responsabile anche di focomelia. congenita sembra essere maggiore se il genitore affetto è la madre.
Il più noto fra i teratogeni biologici è il virus
della rosolia, responsabile di pervietà del dotto
arterioso e stenosi dell'arteria polmonare, oltre che Va ricordato che comunque in circa l'85% dei
di numerose malformazioni extracardiache quali la casi non sono individuabili né agenti teratogeni
sordità e la cataratta. Altri virus, quali quello del esterni né fattori genetici certi. In questi casi è stata
morbillo ed i virus influenzali, sono stati chiamati postulata un ipotesi multifattoriale quale interazio­
in causa senza però prove certe. ne fra fattori ambientali e suscettibilità genetica.
Ben noto è l'effetto dell'ipossia che sembra cau­ Sicuramente molte delle malattie oggi considerate a
sare pervietà del dotto arterioso in alcune popola­ genesi multifattoriale sono destinate ad essere
zioni delle Ande. riclassificate nei prossimi anni.
 Patogenesi ed eziologia 901

itis c h iò d ifti correnza di Cardiopatia Tab. 11 Teratogeni Biologici

Congenita [c>
Rischio con 1 Rischiò con 2 | Incidenza Malformazioni
Malformazione : fratello affetto fratelli affètti Infezioni
Difetto interventricolare 3 10 Rosolia 35% Stenosi Polmonare,
PDA, DIV, DIA
Difetto interatriale 2.5 8
Dotto arterioso pervio 10
Patologia..Materno :
Canale àtriòventricolare : y : ; ^ 2 £ À ^ 10 ■ Diabete 3-5% Difetti truncali, DIV
Tetralogia di Fa Hot 8 Fenilchetonuria 25-100% TOF, PDA, DIV, DIA
Coartazione aortica K::; ó Lupus 40% Blocco àtrioventricolare
Cuore sinistro ipopiasico 10 DIA: difetto interatriale; DIV: difetto interventricolare; PDA:
pervieta del doito arterioso; T(Jr: tetralogia di FaHot.
Il rischio di ricorrènza aumenta di ben tre volte se sono già presen­
ti due fratelli anziché uno con cardiopatia congenita. Incidenza e tipo di cardiopatie congenite causate da teratogeni
biologici.

Tab. 10 Teratogeni Chimici rale delle cardiopatie congenite e sottolineano come

i due terzi dei decessi per cardiopatia congenita
avvenissero entro il primo anno di vita.
Farmaci Incidenza Malformazioni 0 ^ ;, Dati più recenti, riferiti alla popolazione della
Talidomide 5-10% TGA, TOF Boemia in un periodo di tempo che va dal 1980 al
Ormoni 2-4% DIV, TGA, TOF 1990 e riportati da Samanek nel '2000, mostrano
come su 816.569 nati vivi 5030 presentavano alla
Anfetamine 10% DIV, PDA, DIA, TGA nascita una cardiopatia congenita (incidenza pari al
Idantoina 2-5% Stenosi Polmonare, Stenosi . 6,16 ogni 1000 nati vivi). Di questi pazienti circa il
Aortica, Coartazione Aortica 20% è deceduto nel primo anno di vita, con una
Acido retìnoico 15-20% DIV, DIA, PDA maggior incidenza nella prima settimana. La
Alcool 40% DIV, PDA, DIA sopravvivenza è stata del 92% a 7 giorni, dell'88,5%
dopo il primo mese, deir80% ad un anno, del 78,8%
DÌA: difetto interatriale; DIV: difetto interventricolare; PDA: all'età di 5 anni e del 76% all'età di 15 anni (Fig. 3).
pervietà del dotto arterioso; TGA: trasposizione completa delle
grandi arterie; TOF: tetralogia di Fallot. vy E chiaro che la sopravvivenza in questi pazienti
dipende in primis dalla gravità delle.lesioni: difetti
Incidenza e tipi di cardiopatia congenita conseguenti all'uso di
alcuni teratogeni chimici.
S O P R A V V IV E N Z A (% ) IN P O R TA TO R I
DI C A R D IO P A T IA C O N G E N IT A

Wt Storia naturale B o e m ia 5 .0 3 0 ca si (1 9 8 0 -1 9 9 0 )

Gran parte delle cardiopatie congenite sono leta­

li se lasciate al loro decorso naturale. L'esperienza
del ventennio 1950-1970 dell'Hospital for Sick Chil-
dren di Toronto su 10.000 bambini affetti da cardio­
patia congenita ha mostrato una mortalità di 2.870
pazienti con la seguente progressione:
a) 1.027 decessi entro il primo mese di vita, pari al
35%;
b) 1.047 decessi dal primo mese all'anno di età
(36%);
c) 447 decessi dal primo al quinto anno di età
(15%);
d) 349 decessi oltre i 5 anni di età (12%).
Va ricordato che questa casistica si riferisce ad Fig. 3 - Sopravvivenza in pazienti portatori di cardiopatia
un epoca in cui la cardiochirurgia infantile era pra­ congenita nella popolazione della Boemia.
ticamente inesistente ed i numeri possono essere
A distanza di 15 anni più dei 75% dei pazienti è ancora in vita
e circa il 20% dei decessi avviene entro il primo anno di vita.
pertanto considerati corrispondenti alla storia natu­ Da: Samanek M, Cardio! Young, 2000, modificata.
902 < Cardiopatie congenite
settali/ interatriali e ventricolari, la stenosi aortica o Il tubo cardiaco appare formato da più segmen­
polmonare mostrano ima sopravvivenza attorno al ti, spesso divisi l'uno dall'altro da solchi (Fig. 4).
90% che si mantiene costante già a partire dal primo In realtà non tutte le componenti del tubo car­
anno di vita, mentre per cardiopatie congenite diaco si formano contemporaneamente; le prime a
gravi, quale il cuore sinistro ipoplasico, il decesso comparire sono il ventricolo primitivo e l'atrio
avviene entro poche settimane dalla nascita. comune in connessione con i seni venosi destro e
Di certo un ruolo importante è svolto dall'orga­ sinistro. L'aspetto iniziale di questo abbozzo cardia­
nizzazione dei livelli di cura, dalla qualità della car­ co è quello di una Y rovesciata in cui le due braccia
diochirurgia e dal miglioramento delle cure posto­ rappresentano i precursori delle camere atriali ed il
peratorie. corpo il ventricolo primitivo. Con l'espansione
Comunque il fatto che più del 75% dei pazienti della componente atriale si viene a determinare una
sia in vita dopo 15 anni dalla nascita è di sicuro un prominente giunzione fra atri e ventricolo primiti­
dato molto incoraggiante, soprattutto se confronta­ vo a cui corrispondono all'esterno il solco atrioven­
to con l'epoca prechirurgica. tricolare ed all'interno il canale atrioventricolare.
Solo più tardivamente cellule che derivano da
una seconda area cardiogena, distinta dalla prece­
f | Embriologia cardiaco dente e localizzata posteriormente alla parete dor­
sale della cavità pericardica, migrano nella regione
Comparsa degli abbozzi primordiali cardiaca e vanno a colonizzare la porzione craniale
e formazione dei tubo cardiaco del tubo cardiaco dando origine ai primordi del
futuro ventricolo destro ed ai tratti di efflusso. Il
Il sistema circolatorio e quindi il cuore come tubo cardiaco presenta in questa fase ima regione
organo propulsore della massa ematica inizia il suo centrale più sviluppata (ventricolo primitivo) men­
sviluppo a circa 20 giorni dall'ovulazione feconda tre le componenti caudali (atrio comune) e cefalica
(lunghezza cranio-caudale dell'embrione umano (tronco-cono) sono rudimentali. All'estremità cefa­
1,5 mm), quando cioè i semplici processi di scambio lica il tubo cardiaco si continua con il polo arterioso
chimico-fisici non bastano più a sopperire alle del cuore che è rappresentato dal sacco aortico (o
necessità metaboliche dell'embrione in via di rapi­ aorta ventrale) da dove prendono origine gli archi
do sviluppo. Il sistema cardiovascolare è infatti il
primo apparato a funzionare, anche se non proprio
il primo a comparire. VI Arco IV Arco
Il primo abbozzo cardiaco si sviluppa nella cavi­
tà celomatica (pericardio primitivo) come ispessi­
mento bilaterale (placca cardiogena) sui due lati
della linea mediana e viene a costituire due tubi
endocardici distìnti, simmetrici nei due lati e rivesti­
ti da imo strato di cellule endoteliali e da un mantel­
lo semicircolare di miocardio. Successivamente i due
tubi cardiaci si spostano verso la linea mediana e si
fondono a formare un unico tubo ancorato posterior­
mente dal mesocardio dorsale ed anche le due cavi­
tà pericardiche diventano una unica cavità. Lo spa­
zio fra miocardio ed endocardio è occupato da mate­
riale amorfo, la gelatina cardiaca, che una volta inva­
sa da cellule mesodermiche formerà i cosiddetti
cuscinetti endocardici, che avranno un ruolo fonda-
mentale nei processi di sepimentazione del cuore e
nella formazione degli apparati valvolari.
A 23 giorni dall'ovulazione (lunghezza delTem-
brione 2,2 mm) il cuore è pertanto formato da un
tubo diritto, situato nella linea mediana/ ventralmen­
te all'intestino primitivo, e ricoperto da tre strati:
endocardio, gelatina cardiaca e miocardio. L'epicar­
dio ha una comparsa più tardiva e si forma quando
il tubo cardiaco è andato incontro a fenomeni di tor­ Fig. 4 - Tubo cardiaco primitivo.
sione ed allineamento delie cavità cardiache. Le Il tubo cardiaco primitivo è costituito dall'atrio comune in cui
prime cellule epicardiche si sviluppano in prossimi­ confluiscono i due seni venosi destro e sinistro, dal ventricolo
tà del seno venoso di sinistra (sede di sviluppo delle primitivo (futuro ventricolo sinistro), dal bulbus cordis (futuro
vene polmonari) e si espandono ricoprendo a raggie­
ventricolo destro} e dalla regione tronco-conale in continuità
con il poio arterioso del cuore (future grandi arterie}. I piani di
ra il mantello miocardico ventricolare, prima nella sezione mostrano la sedazione atriale, ventricolare e arteriosa,
regione posteriore e poi in quella anteriore. rispettivamente. D: destra; S: sinistra.
 Embriologia cardiaca - 903

aortici. AlTestremità caudale, invece gli atri sono in
contatto con le vene ombelicali, vitelline e cardinali
dei seni venosi (Fig. 4).
Da ciascuna di queste regioni in cui è diviso il
tubo cardiaco primitivo si origineranno le strutture
cardiache definitive, mediante una serie di processi
di torsione, allineamento e sepimentazione.
Già in questo stadio iniziano delle contrazioni
irregolari ed intermittenti a livello della regione
ventricolare.
Nella tabella 12 viene indicata la diversa termi­
nologia usata per indicare le varie porzioni del tubo
cardiaco primitivo a seconda della letteratura clas­
sica e più recente, e quali siano le strutture corri­
spondenti al termine dello sviluppo.
Torsione de! tubo cardiaco e formazione
dell'ansa bulbo ventricolare
Tra il 23° e 25° giorno dalTovulazione (lunghez­
za dell'embrione 2,5-3,2 mm) avvengono i processi
di torsione del tubo cardiaco primitivo. Con l'acqui­
sizione della porzione atriale caudalmente e della
regione degli efflussi a livello cefalico, il neo tubo
cardiaco si è molto allungato e subisce inizialmente
una spinta verso Lavanti con parziale rarefazione
del mesocardio dorsale che lo ancora posteriormen­
te. La porzione bulbo-ventricolare diviene presso­
ché libera nella cavità pericardica mentre le estre­
mità caudale (atrio comune) e craniale (aorta ven­
trale) rimangono ancorate alle riflessioni pericardi-
che mediante il mesocardio dorsale. Esaurita la
spinta anteriore, la crescita rapida della regione
bulbo-ventricolare, rispetto alle altre regioni e alla
cavità pericardica stessa, determina un processo di
"looping", ovvero la formazione di un'ansa che
normalmente è rivolta verso destra ed è nota con il
nome di d-loop (Fig. 5). Questo fenomeno non è
casuale ma dovuto alla differente potenzialità gene­
tica di sviluppo degli abbozzi cardiaci primordiali
destro e sinistro. Lo sviluppo di un d-loop determi­
na la normale posizione spaziale dei due ventricoli
a termine dello sviluppo, che vede il ventricolo
destro posto a destra ed il ventricolo sinistro posto
a sinistra. Nel caso in cui l'ansa si pieghi verso sini­
stra (1-loop), a termine dello sviluppo la posizione
dei ventricoli sarà speculare rispetto al normale
(Fig. 5).
Una volta avvenuto il processo di "looping", il
cuore si presenta con una porzione discendente di
entrata costituita dal ventricolo primitivo, cioè dal
futuro ventricolo morfologicamente sinistro, men­
tre la porzione ascendente di uscita è formata dal
bulbus cordis, cioè dal futuro ventricolo morfologi­
camente destro (Fig. 5) che supporta gli efflussi

Terminologia dei segmenti del tubo cardiaco primitivo

Terminologia clàssica Terminologia recente Strutture cardiache definitive
CORNI O SENI VENOSI SENI VENOSI Vene cave, seno coronarico, posizione
sinusale dell'atrio destro
ATRIO COMUNE COMPONENTE ATRIALE PRIMITIVA o Atrio destro, atrio sinistro
ATRIO PRIMITIVO
Solco afrioventricolare Solco afrioventricolare Giunzione atrioventricolare
Canale afrioventricolare Canale atrioventricolare
VENTRICOLO PRIMITIVO REGIONE VENTRICOLARE DI Ventricolo sinistro
ENTRATA
Solco bulbo ventricolare Solco intervenfricolare primario
Flangia bulbo-ventricolare Piega primaria Setto interventricolare
Forame bulbo-ventricolare Forame intervenfricolare primario
BULBUS CORDIS REGIONE VENTRICOLARE DI USCITA Ventricolo destro
CONO (cuscinetti conati) EFFLUSSO VENTRICOLARE: Efflussi ventricolari
PARTE PROSSIMALE Valvole semilunari (?)
EFFLUSSO VENTRICOLARE: Valvole semilunari (?)
TRONCO (cuscinetti truncafi) PARTE DISTALE Aorta e tronco polmonare
intrapericardici
SACCO AORTICO o AORTA VENTRALE SACCO AORTICO Aorta e tronco polmonare exlrapericardici
Ili arco aortico Arteria carotide
Archi aortici IV arco aortico Arco aortico
VI arco aortico Dotto arterioso
AORTA DORSALE AORTA DORSALE Aorta discendente
Terminologia delie componenti dei tubo cardiaco primitivo e corrispondenti strutture cardiache a termine dello sviluppo.
9 0 4 i* Cardiopatie congenite
ventricolari che portano sangue alle grandi arterie
che originano dal sacco aortico e si continuano
attraverso gli archi aortici con le aorte dorsali.
Sempre a questo stadio di sviluppo la giunzione
atrioventricolare è situata sulla sinistra mentre
quella bulbo-truncale è spostata interamente sulla
destra. La spinta anteriore delTansa ha portato il
bulbus cordis a situarsi anteriormente ed a destra
rispetto al ventricolo primitivo che si trova poste­
riormente ed a sinistra. Gli atri sono disposti dor­
salmente e cranialmente rispetto alle altre strutture
cardiache e la regione degli efflussi è progressiva­
mente spinta ad occupare una posizione anteriore
rispetto agli atri. A livello della giunzione fra atri e
ventricolo primitivo compare un restringimento
che è il futuro canale atrioventricolare.
Anche la giunzione fra porzione di uscita (bul­
bus cordis) e porzione di entrata (ventricolo primi­
tivo) è ristretta per la presenza di un profondo solco
noto come solco primario (o solco bulboventricola­
re) alla cui superficie interna corrisponde una piega
chiamata piega primaria (o flangia bulbo-ventrico­
lare). La comunicazione fra porzione di entrata e
porzione di uscita, delimitata dalla piega primaria,
Tubo diritto
Fig. 5 - Formazione dell'ansa bulbo ventricolare.
Normalmente la torsione del tubo cardiaco avviene con ia for­
mazione di un ansa rivolta verso destra (d-loop); in rari casi
invece l'ansa può rivolgersi verso sinistra (l-ioop). Lo sviluppo di
un ansa rivolta verso destra o verso sinistra è responsabile della
posizione spaziale dei due ventricoli a termine dello sviluppo:
nei primo caso il ventricolo destro sarà posto a destra ed il ven­
tricolo sinistro a sinistra, nel secondo caso ia situazione sarà
specuiare. AC: atrio comune; BC: bulbus cordis; TA: tronco arte­
rioso; V: ventricoio primitivo; VD: ventricolo destro; VS: ventri­
colo sinistro.
prende il nome di forame primario (o forame
bulb o-ventricolare).
A questo stadio, malgrado le diverse torsioni a
cui è andato incontro il tubo cardiaco primitivo, i
segmenti cardiaci sono ancora collocati in serie: l'a­
trio comune è in connessione solo con la porzione
di entrata (o ventricolo primitivo) che, attraverso il
forame primario, comunica conia porzione di usci­
ta (o bulbus cordis), che a sua volta si continua con
la regione di efflusso.
Allineamento atrìoventricolare e ventricolo­
arterioso
I fenomeni di allineamento fra le varie cavità
cardiache avvengono dopo la formazione dell'ansa
bulbo-ventricolare e si localizzano tutti a livello
della piccola curvatura e della corrispondente piega
primaria (o flangia bulbo ventricolare).
Lo scopo di questi fenomeni è di fornire ai ventri­
coli destro e sinistro, che si stanno formando, una
propria e distinta porzione di entrata e di uscita, per­
mettendo così l'allineamento con il rispettivo atrio
da un lato e con l'arteria corrispondente dall'altro.
Ovvero l'atrio comune deve guadagnare un apertu­
ra sul ventricolo destro, oltre che mantenere una con­
nessione con il ventricolo sinistro, e d'altra parte
anche la regione di efflusso deve acquisire una con­
tinuità con il ventrìcolo sinistro, oltre che con il ven­
tricolo destro di cui è la naturale continuazione.
II primo processo, ovvero rallineamento fra atri e'
ventricoli, si attua con l'espansione verso destra del
canale atrioventricolare, che in seguito si dividerà in
due orifizi separati. Il secondo processo si attua con
il concomitante spostamento della regione di efflus­
so verso sinistra in modo da garantire l'incorpora­
zione dell'efflusso aortico sul ventricolo sinistro.
Sepimentazione delle cavità e formazione
delle molecole cardiache
Setto interatriaie (Fig. 6}
Nel tetto dell'atrio comune si viene a formare
una depressione determinata dalla compressione
del tronco arterioso situato anteriormente. Questo
setto passivo si approfonda sempre più ed assume
l'aspetto di una falce, il cosiddetto septum primum,
il cui margine libero è rivolto verso la regione del
canale atrioventricolare. Questo setto si sviluppa
fra lo sbocco del drenaggio sistemico e quello pol­
monare ed è una struttura muscolare con tessuto
mesenchimale sul suo margine libero. La comunica­
zione che rimane a questo stadio fra i due atri è
chiamata ostium primum ed è lo spazio delimitato
dal septum primum e dai cuscinetti endocardici
atrioventricolari. Successivamente la progressiva
crescita del septum primum e la sua fusione con i
cuscinetti endocardici atrioventricolari e con il tes­
suto mesenchimale della spina vestibuli determina
 Embriologia cardiaca ^ 905

Fig. 6 - Sedazione atriaie.

La settazione atriaie inizia con la formazione del septum primum che lascia aperta una prima comunicazione, l'ostium primum, al
di sopra delie valvole atrioventrìcoiari (a,b). Con la chiusura dei l'ostium primum da parte dei cuscinetti endocardici, fenomeni di
assorbimento tissutale che avvengono a livello dei septum primum portano alla formazione deH'ostium secundum (c,a,e). Quest'ul­
timo viene a sua voita chiuso dal septum secundum che si sviluppa a destra del septum primum (e). Ai termine deilo sviluppo per­
mane solo la cosiddetta pervietà della fossa ova!e,owero il forame ovale (f).

la chiusura deH'ostium primum. La spina vestibuli,
descritta già da His neh 1880, è una struttura che
deriva dal tessuto mesodermico del mesocardio
dorsale. La fusione fra spina vestibuli e cuscinetti
endocardici atrioventricolari darà origine al setto
membranoso.
Prima deHa completa chiusura deirostium pri­
mum, dal momento che la circolazione fetale è com­
patibile solo con due atri in comunicazione fra di
loro, un processo di apoptosi del septum primum
in regione postero-superiore porta ad una sua per­
forazione ed alla formazione del cosiddetto ostium
secundum.
Tra il septum primum e la radice del seno veno­
so, contrassegnata daHe valvole destra e sinistra del
seno stesso, cresce successivamente un'altra piega,
il septum secundum, il cui margine libero è diretto
inferiormente e posteriormente a sovrapporsi aH'o-
stium secundum ed a delineare il bordo del forame
ovale. Quest'ultimo è pertanto formato nel suo con­
torno in parte dal septum primum ed in parte dal
septum secundum.
Il forame ovale rimane pervio durante la vita
fetale così assicurando ima comunicazione fra atrio
destro e sinistro. Dopo la nascita, mediante la fusio­
ne fra septum primum e septum secundum, il fora­
me ovale si chiude, lasciando una depressione, la
fossa ovale, formata da tessuto del septum primum.
In concomitanza con i fenomeni di settazione, a
carico delle pareti latero-superiori deHa componen­
te atriaie avvengono dei processi di espansione su
entrambi i lati che danno origine alle appendici
auricolari. È la formazione delle auricole, poste
rispettivamente a destra ed a sinistra del tratto di
efflusso, che per prima differenzia la componente
destra e sinistra dell'atrio comune. Questa differen­
ziazione avviene sotto controllo genetico.
L'atrio destro definitivo sarà in gran parte costitui­
to daU'auricola destra e dal seno venoso di destra,
posto fra questa ed Hsetto interatriale, mentre l'atrio
sinistro definitivo deriverà per lo più dal contributo
dell'atrio primitivo e sarà solo in piccola parte costi­
tuito daH'auricola sinistra e dalle vene polmonari.
Setto interventricolare
Con la formazione dell'ansa bulbo-ventricolare il
sangue dagli atri deve passare attraverso una porzio­
ne discendente (ventricolo primitivo) ed una porzio­
ne ascendente (bulbus cordis) dell'ansa per raggiun­
gere Hpolo arterioso. Il passaggio fra le due porzio­
ni è delimitato in alto, a HveUo deHa piccola curvatu­
ra deH'ansa, da una piega che prende il nome di flan­
gia bulbo-ventricolare o piega primaria.
A livello della grande curvatura fra il ventricolo
primitivo e la regione ventricolare di uscita (bulbus
cordis) per processi di espansione ed escavazione a
carico deUe pareti Hbere, si viene a formare un primo
abbozzo di setto interventricolare (setto interventri­
colare primario) che corrisponde alla definitiva por­
906 Cardiopatie congenite
zione trabecolata di entrambi i ventricoli. Il passaggio
fra ventricolo primitivo e bulbus cordis, delimitato in
basso dal neo setto trabecolato ed in alto dalla piega
primaria (o flangia bulbo-ventricolare), rappresenta il
forame interventricolare primario. La comparsa delle
trabecole inizia a carico della porzione di entrata
ancor prima dei fenomeni di torsione ed è la forma­
zione dì queste trabecole che differenzia morfologica­
mente la componente ventricolare di entrata dalla
componente ventricolare di uscita. A differenza degli
atri la morfologia dei ventricoli è il risultato non di
una asimmetria destra-sinistra, ma riflette lo svilup­
po in serie delle componenti ventricolari del tubo car­
diaco (Fig. 4). Per questo motivo è possibile avere un
isomerismo atriale (due atri entrambi di morfologia
destra o sinistra) ma non lo sviluppo di un isomeri­
smo ventricolare.
Durante lo spostamento verso destra del canale
atrioventricolare, secondo alcuni autori si avrebbe la
formazione di un'altra componente del setto musco­
lare, chiamata setto di afflusso o posteriore, che si ver­
rebbe ad interporre fra i due orifizi atrioventricolari,
mitralico e tricuspidale. L'esatto meccanismo di for­
mazione di questa componente è ancora motivo di
discussione. In realtà sembrerebbe che questa ipotesi,
fondata sullo studio di embrioni di pollo, non sia
applicabile al cuore dei mammiferi e che la formazio­
ne del setto di entrata avvenga in seguito a quelli stes­
si fenomeni di espansione e trabecolazione che danno
origine al setto trabecolato apicale. Di conseguenza il
setto interventricolare primario separerebbe intera­
mente le due cavità ventricolari.
Prima della chiusura del forame interventricola­
re è necessario il trasferimento deH'efflusso aortico
sul ventricolo sinistro.
Nella regione degli efflussi la fusione dei cuscinet­
ti endocardici conali ha già portato alla formazione di
un setto infundibulare o di uscita che al momento è
Setto
infundibulare
Fig. 7 - Setto interventricolare.
Componenti del setto interventricolare viste dal versante destro (a) e sinistro (b) del cuore, li setto interventricolare è composto da
una parte fibrosa, setto membranoso (area tratteggiata), e da una parte muscolare. Quest'ultima può essere distinta in tre porzio­
ni: setto infundibulare o anteriore, setto trabecolato apicale e setto posteriore o di entrata. TSM: trabecola setto marginale.
una struttura ad origine esclusiva dal ventricolo
destro che a questo stadio comunica con entrambi gli
efflussi. L'aorta comunica quindi con il ventricolo
sinistro attraverso il forame interventricolare ma è in
connessione con la cavità ventricolare destra.
L'allineamento fra aorta e ventricolo sinistro
avviene con la fusione dei cuscinetti endocardici
con la cresta del setto interventricolare che darà ori-
gine al vestibolo subaortico.
Il setto membranoso a termine dello sviluppo è
costituito da due porzioni, una interventricolare,
che mette in comunicazione i due ventricoli, ed una
atrioventricolare che mette in potenziale comunica­
zione l7atrio destro con il ventricolo sinistro, divise
dall'inserzione del lembo settale della tricuspide.
La porzione atrioventricolare deriva dalla fusione
dei cuscinetti endocardici atrioventricolari con la
spina vestibuli, mentre la porzione interventricola­
re è data dalla trasformazione fibrosa della parte
prossimale dei cuscinetti endocardici conali.
In conclusione, il setto interventricolare alla fine
dello sviluppo sembra formato da quattro porzioni
distinte, ciascuna con origine embriologica diversa
(Fig-7):
a) una porzione di afflusso o posteriore, che separa
le valvole atrioventricolari;
b) una porzione trabecolata, che divide la porzione
apicale dei due ventricoli, entrambe ad origine
dai fenomeni di dilatazione ed escavazione delle
porzioni di entrata e di uscita dell'ansa bulbo­
ventricolare;
c) una porzione di efflusso o infundibulare, che
separa i due tratti di efflusso ventricolari, ad ori­
gine esclusivamente dalla porzione di uscita;
d) il setto membranoso, posto alla radice aortica,
che deriva dalla fusione dei cuscinetti endocar­
dici atrioventricolari e conali.
 Embriologia cardiaca - 907

Setfazione degli efflussi ventricolari cuscinetti endocardici atrioventricolari e con il con­

tributo della parte prossimale del cuscinetto conale
La porzione di efflusso si estende dall'area di svi- destro-dorsale e del setto interventricolare. I primi
luppo del futuro ventricolo destro fino ai limiti della a comparire sono i cuscinetti atrìoventricolari supe­
cavità pericardica dove è in continuità con il sacco riore ed inferiore ed in un secondo momento i due
aortico. La parete dell'efflusso è costituita inizialmen- - laterali, destro e sinistro, più piccoli dei precedenti.
te da miocardio e si possono distinguere due aree, La progressiva crescita dei cuscinetti superiore ed
una prossimale (cono) ed una distale (tronco). inferiore porta alla loro fusione mediana e di conse­
Per un processo non ancora del tutto noto, la guenza alla divisione in due orifizi separati. In par­
parte distale per prima cambia il suo fenotipo pas­ ticolare il lembo anteriore della mitrale deriverà
sando da tessuto miocardico a tessuto endoteliale dalla fusione del cuscinetto superiore con il cusci­
arterioso. In concomitanza a questo fenomeno il netto inferiore ed il lembo posteriore della mitrale
tubo cardiaco, inizialmente unico, si divide nella dall'intero cuscinetto laterale sinistro.
regione più distale a livello intrapericardico in aorta I tre lembi della tricuspide deriveranno rispetti­
ascendente e tronco polmonare e nella regione più vamente: l'anteriore dal cuscinetto conale destro­
prossimale ugualmente in due componenti con la dorsale; il posteriore daH'intero cuscinetto laterale
formazione delle cuspidi semilunari e delle porzio­ destro; mentre il settale avrebbe un'origine molto
ni sinusali corrispondenti. Sempre la regione pros­ più tardiva, non dai cuscinetti endocardici, bensì da
simale in un secondo momento darà origine agli un processo di escavazione della muscolatura del
infundibuli subaortico e subpolmonare. setto interventricolare. Questo spiegherebbe lo
Queste divisioni possono avvenire in quanto la stretto rapporto a fine sviluppo fra lembo settale
gelatina cardiaca, che inizialmente riveste unifor­ della tricuspide e setto interventricolare.
memente il lume del tratto di efflusso, si concentra I cuscinetti endocardici assumono un ruolo
a formare dei cuscinetti endocardici appaiati che anche nella sepimentazione delle cavità cardiache.
tendono ad unirsi fra di loro in modo spirale. Que­ Sul versante atriale costituiscono la base di anco­
sti cuscinetti corrispondono ai cosiddetti cuscinetti raggio per il septum primum, sul versante ventrico­
truncali e conali della vecchia nomenclatura. lare danno origine al setto membranoso. Va precisa­
I cuscinetti conali sono due, destro-dorsale eto che i cuscinetti endocardici fanno da guida,
sinistro-ventrale, mentre i cuscinetti truncali sono mediante la loro fusione, alla costituzione degli
quattro, superiore-destro, inferiore-sinistro e due apparati valvolari atrioventricolari, ma solo una
intercalati. piccola parte di questi ultimi originano dai cusci­
I cuscinetti truncali superiore-destro ed inferio-netti endocardici stessi. In realtà muscoli papillari,
re-sinistro si fondono rispettivamente con i due corde tendinee e parte rugosa dei lembi valvolari si
conali, destro-dorsale e sinistro-ventrale, contri­ originano da processi di escavazione miocardica.
buendo alla sepimentazione del cono. La fusione
inoltre dei cuscinetti truncali superiore destro e Polo venoso del cuore
inferiore sinistro fra di loro determina la separazio­
ne della radice delle grandi arterie in due orifizi, II polo venoso del cuore mantiene per lungo
aorta e polmonare, originando due cuspidi semilu­ tempo una condizione simmetrica, drenando in
nari per ciascun orifìzio. La restante cuspide semi­ modo speculare il flusso delle vene vitelline, cardi­
lunare di ogni orifizio prende origine dal cuscinet­ nali ed ombelicali (Fig. 8). La confluenza di queste
to trúncale intercalato corrispondente. ultime sui due lati costituisce il corno sinusale
La fusione dei due cuscinetti conali è più tardi­ destro e sinistro. Con la differenziazione dell'atrio
va rispetto a quella dei cuscinetti truncali e divide il comune in atrio destro e sinistro, il corno sinusale
cono in due porzioni: antero-laterale e postero- destro guadagna in grandezza mentre la contropar­
mediale. La porzione antero-laterale entrerà a far te sinistra si riduce.
parte del ventricolo destro definitivo, mentre la Il corno destro si incorpora nel lato destro dell'a­
porzione postero-mediale costituirà l'efflusso del trio comune, diventando la porzione sinusale del­
ventricolo sinistro. l'atrio destro e la vena cardinale comune destra si
La concomitante fusione con il setto aorto-pol- trasforma in vena cava superiore. Le vene ombeli­
monare mette in contatto l'aorta ascendente con il cali scompaiono e delle due vitelline, la destra per­
IV arco aortico (futuro arco aortico) ed il tronco pol­ siste come tratto sovraepatico della vena cava infe­
monare con il VI arco aortico (futuro dotto arterio­ riore. Inizialmente la porzione sinusale dell'atrio
so) che costituisce un ponte fra il tronco polmonare destro, che deriva dal corno venoso destro, è deli­
e l'aorta dorsale. mitata lateralmente da due pieghe note come le val­
vole destra e sinistra dei seno venoso.
O rifizi atrioventricolari
Il corno sinistro non si incorpora nell'atrio sini­
stro ma si trasforma in seno coronarico, che si con­
La divisione del canale atrioventricolare primiti­ nette con l'atrio destro. La vena cardinale comune
vo, in due orifizi valvolari distinti destro e sinistro, sinistra va in involuzione e si trasforma nel lega­
si ottiene attraverso lo sviluppo e la fusione dei mento di Marshall. Se tale involuzione non avviene,
9 0 8 sì Cardiopatie congenite
Atrio comune
VM
a termine dello sviluppo, si avrà la persistenza della
vena cava superiore sinistra che potrà drenare o in
seno coronarico o direttamente in atrio sinistro.
Lo sviluppo delle vene polmonari avviene più tar­
divamente rispetto allo sviluppo delle vene sistemi­
che in quanto i polmoni non sono ancora funzionanti.
La vena polmonare comune si sviluppa nel
mediastino e prende contatto da un lato con il ples­
so polmonare e dalTaltro lato con il cuore raggiun­
gendo la parte sinistra dell'atrio comune attraverso
il mesocardio dorsale. Solo dopo che è avvenuta la
settazione atriale, la vena polmonare comune si
espande a formare il tetto dell'atrio sinistro ed assu­
me l'aspetto definitivo a quattro orifizi.
Con l'incorporazione del seno venoso a destra e
della vena polmonare comune a sinistra, l'atrio
destro e sinistro risultano connessi rispettivamente
alla circolazione venosa sistemica e polmonare.
Polo arterioso del cuore
Il polo arterioso del cuore, posto distalmente al
tronco arterioso, sede di sviluppo delle valvole
semilunari, è rappresentato dal sacco aortico o
aorta ventrale. Due fondamentali processi di svi­
luppo avvengono a questo livello:
1. la divisione dell'aorta ventrale in aorta ascen­
dente ed arteria polmonare;
2. la connessione dell'aorta ventrale con le arterie
sistemiche e polmonari al fine di favorire la
distribuzione della massa ematica espulsa dai
ventricoli.
La settazione della regione di efflusso o tronco-
conale ha portato alla formazione di due efflussi
ventricolari distinti e delle valvole semilunari ma
non ha ancora differenziato l'aorta dall'arteria pol­
Fig. 8 - Sviluppo del polo venoso del cuore.
a) nell'atrio comune drenano in modo sim­
metrico i due corni venosi destro e sinistro
del cuore formati dalla confluenza delle
vene vitelline, ombelicali e cardinali, b-dj il
corno venoso sinistro va incontro ad involu­
zione e si trasforma in seno coronarico e
legamento di Marshall; il corno venoso
destro si incorpora nella parte destra dell'a­
trio comune dando origine alla porzione
sinusale dell'atrio destro. La vena polmona­
VCS re comune entra in contatto da un lato con
il plesso polmonare e dall'altra con la pare­
te posteriore sinistra dell'atrio comune dove
darà origine al tetto dell'atrio sinistro e si
differenzierà nelle quattro vene polmonari.
AD: atrio destro; AS: atrio sinistro; SC: seno
coronarico; VA: vena azygos; VCA: vena
cardinale anteriore; VCC: vena cardinale
comune; VCI; vena cava inferiore; VCP:
vena cardinale posteriore; VCS: vena cava
superiore, VM: vena o legamento di Mars­
hall; VO vene ombelicali; VP: vene polmo­
nari; VPC: vena polmonare comune; W :
VCI vene vitelline.
monare. Questa distinzione avviene attraverso la
settazione dell'aorta ventrale o sacco aortico in due
vasi e la connessione di queste con le aorte dorsali.
La divisione viene effettuata dal cosiddetto setto
aorto-polmonare, formato da cellule mesodermi-
che, che si fonde poi con il setto tronco-conale.
La connessione fra il sacco aortico e le aorte dor­
sali avviene attraverso la crescita di sei paia di archi
vascolari o archi aortici o archi faringei. Gran parte
di questi vanno in involuzione, persistono solo il
m, IV e VI arco di sinistra che, a fine sviluppo, cor­
risponderanno rispettivamente a parte della caroti­
de, all'arco aortico ed al dotto arterioso (Fig. 9).
La porzione dell'aorta ventrale, che a sepimen-
tazione avvenuta, connette il cuore con l'aorta
discendente (aorta dorsale di sinistra) via il IV arco,
diventerà l'aorta ascendente, mentre l'altra porzio­
ne dell'aorta ventrale che a fine sviluppo connette il
cuore con l'aorta discendente via il VI arco aortico
diventerà l'arteria polmonare. La normale sepimen-
tazione tronco-conale divide gli efflussi e la radice
delle grandi arterie in due parti: una anteriore con­
nessa con il ventricolo destro ed una posteriore con­
nessa con il ventrìcolo sinistro. La crescita del setto
aorto-polmonare avviene in modo spirale e fa si che
l'efflusso anteriore del ventricolo destro si connetta
con il VI arco aortico (dotto arterioso) e che l'efflus­
so posteriore del ventricolo sinistro si connetta con
il IV arco aortico (istmo aortico) (Fig. 9).
Nelle prime fasi dell'embriogenesi la circolazione
arteriosa polmonare non si distingue da quella degli
altri organi e prende origine da arterie cosiddette
intersegmentarie che si dipartono dall'aorta dorsale.
Quando si sviluppano i VI archi aortici, collegati con
la porzione di aorta ventrale che darà origine al tron­
co dell'arteria polmonare, il plesso arterioso polmo­
nare prende contatto con questi e le arterie interseg-

IV arco
A.polmonare
post branchiale
3v;A.a. inter-
■' segmentane
W »
Plesso polmonare
Fig. 9 - Sviluppo del polo arterioso del cuore.
il plesso arterioso polmonare nelle prime fasi di sviluppo è in
connessione con l'aorta discendente {aorta dorsale) attraverso
le arterie infersegmentarie e solo successivamente prende con­
tatto con il VI arco aortico. Se non vi è un regolare sviluppo del
Vi arco aortico le arterie inetrsegmentarie tendono a persistere
(vedi atresia polmonare con diretto interventricolare e circolo
collaterale sistemico). VD: ventricolo destro; VS: ventricolo sini­
stro.
mentarie scompaiono progressivamente. Se non vi è
un regolare sviluppo dei VI archi aortici, le arterie
intersegmentarie possono persistere anche dopo la
nascita. Questa situazione si può trovare nelTatresia
polmonare con difetto interventricolare quando, in
assenza del dotto arterioso, la circolazione polmona­
re è sostenuta da arterie collaterali sistemiche ad ori­
gine dell'aorta, che altro non sono che la persistenza
delle primitive arterie intersegmentarie.
Ruolo della cresta neurale
La cresta neurale è una struttura che appare pre­
cocemente nello sviluppo embrionale e che ha una
breve esistenza in quanto le sue cellule tendono a
migrare in varie parti del corpo dove si differenzia­
no in diverse linee cellulari. Solo dal 1975 è nota
l'importanza della cresta neurale nello sviluppo del
sistema cardiovascolare, soprattutto nei processi di
sepimentazione dei tratti di efflusso ventricolare e
dei grandi vasi.
Nella cresta neurale si possono distinguere due
regioni: una craniale ed una truncale. Nella regione
craniale esiste un preciso segmento, chiamato cresta
neurale cardiaca, da cui si dipartono le cellule che
raggiungono il cuore. Queste cellule si portano
nella regione degli archi faringei ed in particolare
colonizzano i III, IV e VI archi aortici (responsabili
della formazione delle arterie carotidi, dell'arco
aortico e del dotto arterioso). Da qui proseguono la
loro migrazione verso i tratti di efflusso del cuore in
via di sviluppo e partecipano alla formazione del
setto aorto-polmonare e del setto truncale.
Classificazione delle cardiopatie congenite s 909
Va ricordato che le cellule derivate dalla cresta
neurale danno origine anche alle cellule muscolari
lisce della tonaca media dei grandi vasi ed a strut­
ture, sempre di derivazione dall'apparato faringeo,
quali timo, parotite e tiroide.
L'ablazione parziale o totale della cresta neurale è
responsabile di una varietà di malformazioni. La
rimozione dell'intera regione cardiaca della cresta
neurale ha come conseguenza lo sviluppo di un tron­
co arterioso; una rimozione parziale è responsabile di
malformazioni degli efflussi ventricolari (ventricolo
destro a doppia uscita, tetralogia di Fallot), anomalie
dell'arco aortico (arco aortico destro, doppio arco
aortico o interruzione dell'arco) e anomalie della tri­
cuspide (stenosi, atresia o tricuspide a cavaliere).
| Classificazione delle cardiopatie
congenite
Come per ogni altra malattia vi sono diversi cri­
teri per classificare le cardiopatie congenite. Il crite­
rio anatomico si basa sulla descrizione delle lesioni
elementari ai vari livelli (vene, atri, ventricoli e arte­
rie). Il criterio clinico è fondato sull'esame obiettivo
(ad esempio: cardiopatìe congenite cianogene, non
cianogene, con scompenso, etc.). Oppure può esse­
re adottato un criterio classificativo anatomo-fun-
zionale che rappresenta la proiezione fisiopatologia
delle lesioni anatomiche elementari.
Le lesioni anatomiche elementari possono esse­
re così sintetizzate (Fig. 10):
1. alterazioni che compromettono la regolare sepa­
razione dei flussi polmonare e sistemico (es.
difetti settali) (Fig. lOb);
2. alterazioni che ostacolano la progressione emati­
ca nei diversi segmenti cardiaci (es. stenosi pol­
monare, coartazione aortica) (Fig. lOc);
3. alterazioni che sovvertono il normale allinea­
mento dei segmenti cardiovascolari (es. traspo­
sizione completa o corretta delle grandi arterie)
(Fig. lOd);
4. alterazioni caratterizzate dalla combinazione
delle anomalie precedenti (es. tetralogia di Fal­
lot, coartazione aortica neonatale) (Fig. lOe).
Queste alterazioni si ripercuotono a livello del
circolo polmonare per cui dal punto di vista clinico
è preferibile una classificazione fisiopatologica in:
1. cardiopatie congenite con iperafflusso polmona­
re da shunt sinistro-destro, per la presenza di
incompleta separazione dei flussi polmonare e
sistemico (difetti settali e drenaggio venoso pol­
monare anomalo);
2. cardiopatie congenite con ipoafflusso polmona­
re, per la combinazione di difetti settali ed osta­
colo alla progressione ematica verso i polmoni;
3. cardiopatie congenite con vascolarità polmonare
normale, nelle quali i setti sono integri e l'osta-
910 ; Cardiopatie congenite
INCOM PLETA SEPARAZIONE
CUORE ALTERATA PROG RESSIONE
DEI FLUSSI POLMO NARE
NORM ALE DEI FLUSSI EMATICI
E SISTEM ICO

ALTERAZIONI DELL’ALLINEAM ENTO ASSO CIAZIO NE DI ALTERAZIONI

CARDIO VASCOLARE FUNZIONALI

Fig. 10 - a) Nel cuore normale ie cavità cardiache sono disposte in regolare sequenza fa di loro, con camere destre separate dalie came­
re sinistre e senza alterazioni alla progressione ematica, b) In presenza di difetti settali, localizzati a livello cardiaco o extracardiaco, il
sangue tende a passare dalle cavità sinistre ad aita resistenza a quelle destre a bassa resistenza, determinando uh iperafflusso polmo­
nare. c| La presenza di stenosi, insufficienza o atresia valvoiare aitera la normale progressione ematica verso il circolo polmonare o siste­
mico. a) Vi sono situazioni in cui viene sovvertito il normale allineamento delle cavità cardiache o il rapporto fra ventricoli e grandi arte­
rie. L'alterata sequenza fra ventricoli e grandi arterie configura il quadro anatomico della trasposizione completa delle grandi arterie con
circoli in parallelo anziché in serie. Se ad essa di associa anche una alterata sequenza fra atri e ventricoli il quadro anatomico è quel­
lo della trasposizione corretta delle grandi arterie in cui i circoli sistemico e polmonare sì mantengono in serie, e) in alcune malforma­
zioni cardiache sono presenti più alterazioni elementari: la tetralogia di Fallot associa un difetto settale all'ostacolo alla progressione
ematica polmonare e al difettoso aiiineamento fra aorta e ventricolo destro.

colo alla progressione dei flussi polmonare e
sistemico non è tale da compromettere la vasco­
larizzazione polmonare a riposo;
4. cardiopatie congenite incompatibili con la vita
extrauterina, nelle quali le alterazioni anatomi­
che consentono la circolazione fetale ma non
quella postnatale.
¡S Cardiopatie congenite
con iperafflusso polmonare
Il substrato anatomo-funzionale delle cardiopatie
congenite con iperafflusso polmonare è costituito
dalla incompleta separazione dei circoli sistemico e
polmonare (Fig. lOb). Dal momento che il circolo
sistemico ha resistenze vascolari più elevate di quello
polmonare, in presenza di un difetto settale ed in
assenza di ostruzione all'efflusso delle cavità destre,
il sangue passa dal distretto ad alta resistenza a quel­
lo a bassa resistenza. Questa condizione determina
uno shunt sinistro-destro con iperafflusso di sangue
ai polmoni e di conseguenza un aumento del ritomo
venoso al ventricolo sinistro che, se sovraccaricato in
eccesso, può andare incontro a scompenso. Il letto
vascolare polmonare inizialmente tende a vasoco-
stringersi per frenare l'eccesso ematico; con il tempo
può però andare incontro ad alterazioni strutturali
obliterative, la cosiddetta malattia vascolare polmo­
nare ipertensiva. Il rischio di quest'ultima complican­
za dipende dalla sede dello shunt. Gli shunts sinistro­
destro che avvengono al di sopra del piano tricuspi­
dale (difetto interatriale, drenaggi venosi polmonari
anomali) hanno un basso rischio di andare incontro a
malattia vascolare polmonare in quanto il sangue in
eccesso viene spinto in arteria polmonare con la pres­
sione sistolica del ventricolo destro. Gli shunts sini­
stro-destro post-tricuspidali (canale atrioventricolare,
difetto interventricolare, dotto arterioso pervio, tron­
co arterioso, finestra aorto-polmonare) sono invece
ad altissimo rischio di malattia vascolare polmonare,
in quanto il difetto settale in questi casi equipara le
pressioni del settore destro a quelle sistemiche del
ventricolo sinistro e dell'aorta.
Risulta pertanto logico dal punto di vista fun­
zionale distinguere le cardiopatie congenite con
iperafflusso in due tipi: con shunt pre-tricuspidale e
con shunt post-tricuspidale.
 Cardiopatie congenite con iperafffusso polmonare ^ 911

Cardiopatie congenite con shunt pre-

tricuspidale
Drenaggio venoso polmonare anomalo
Il ritomo venoso polmonare anomalo può essere
parziale o totale, a seconda che solo alcune o tutte le
vene polmonari drenino al di fuori dell'atrio sinistro.
Il drenaggio venoso polmonare anomalo totale è
generalmente una cardiopatia congènita molto
grave e sintomatica già in epoca neonatale. Il dre­
naggio venoso polmonare anomalo parziale può
restare invece a lungo asintomatico e rappresentare
talora un riscontro occasionale.
Nella classificazione dei drenaggi venosi ano­
mali polmonari vanno distinte la provenienza delle
vene polmonari e la loro sede di sbocco. Per quanto
riguarda la provenienza/ il drenaggio parziale può Fig. 11 - Drenaggio venoso polmonare anomalo.
essere classificato come unilaterale quando racco­ Lo sbocco anomalo delle vene polmonari può essere:
glie in tutto o in parte il flusso venoso di un polmo­ © sopracardiaco: in vena cava superiore destra o sinistra,
ne oppure come bilaterale quando raccoglie parte © intracardiaco: a livello dell'atrio destro o in seno coronarico,
del flusso venoso di entrambi i polmoni. ® sottocardiaco: in vena cava inferiore o nel distretto venoso
Per quanto concerne lo sbocco, sia nel drenaggio
portale.
parziale che totale, questo può essere sopracardiaco
al di sopra del diaframma (in vena cava superiore tipica deformazione radiologica conosciuta come
destra o in vena cava superiore sinistra persistente), "sindrome della scimitarra" (Fig. 12).
oppure cardiaco nel cuore stesso (in atrio destro o Nel drenaggio venoso polmonare anomalo tota­
in seno coronarico), oppure sottocardiaco al di sotto le tutte le vene polmonari si raccolgono in un collet­
del diaframma (in vena cava inferiore o nel distret­ tore unico che spesso può presentare stenosi nel suo
to venoso portale) (Fig. 11). decorso e rendere ragione di grave stasi polmonare.
Il drenaggio venoso polmonare anomalo parzia­ Questo tipo di cardiopatia viene trattata fra le emer­
le del polmone destro in vena cava inferiore dà una genze neonatali.

Fig. 12 - Drenaggio venoso polmonare anomalo parziale sotto cardiaco (sindrome della Scimitarra].
a) La vena polmonare destra inferiore, anziché drenare nell'atrio sinistro, drena in vena cava inferiore (freccia), configurando quel­
la situazione nota, per l'aspetto radiologico, come sindrome deila scimitarra.
b) Particolare dello sbocco della vena polmonare inferiore destra in vena cava inferiore (freccia).
91 2 & Cardiopatie congenite
Difetto interatriale d ife tti d el SETTO a t r ia l e

Per difetto interatriale si intende una comunica­ Tipo fossa ovaie Tipo ostium primum
zione fra i due atri per assenza di tessuto a livello del
setto. Va distinto dalla cosiddetta pervietà interatria­
le, che corrisponde alla persistenza del forame ovale
fetale e che può rimanere fisiologicamente pervio
anche in età adulta (circa il 25-30% dei cuori norma­
li), come potenziale comunicazione fra i due atri. In
questi casi però la pressione più elevata in atrio sini­
stro mantiene una chiusura virtuale di questa pervie­
tà. Il forame si può aprire in condizioni particolari di
aumento delle pressioni nel settore destro, quali in
corso di embolia polmonare o di manovra di Vaisal­
va, dando luogo eccezionalmente ad embolie para-
dosse trombotiche o gassose come nei sommozzatori.
I principali tipi di comunicazione interatriale Tipo seno venoso
sono (Fig. 13):
Fiq. 13 - Difetti interatriali.
© difetto interatriale tipo ostium secundum (o I difetti interatriali più comuni sono quelli localizzati a livello
fossa ovale); della fossa ovale e che prendono il nome di ostium secundum.
® difetto interatriale tipo ostium primum; i difetti localizzati nella parte bassa del setto, al di sopra delle
valvole atrioventricolari, sono i difetti tipo ostium primum. Talo­
• difetto interatriale tipo seno venoso; ra la comunicazione interatriaie può essere localizzata a livello
• atrio comune.
delia vena cava superiore in prossimità dello sbocco deSia vena
polmonare superiore destra {difetto tipo seno venoso). In questo
Vostium secundum è il tipo di difetto interatria­ caso vi è l'associazione con il drenaggio venoso polmonare
anomalo parziale superiore destro.
le più frequente. È abitualmente situato a livello
deÙa fossa ovale (Figg. 13, 14) e consiste embrioló­
gicamente in un eccesso di riassorbimento del sep­
tum primum. Può essere di varie dimensioni e talo­ un'ampia comunicazione interatriale posta alla
ra può interessare l'intera fossa ovale. giunzione atrioventricolare (Figg. 13, 15) associata
Vostium primum rappresenta una forma parzia­ ad una schisi ("cleft") del lembo anteriore della
le di canale atrioventricolare ed è caratterizzato da mitrale. Embriológicamente il difetto tipo ostium
 Cardiopatìe congenite con iperafflusso polmonare ^ 913

Fig. 15 - Difetto interatriale tipo ostium primum.

a) Rappresentazione schematica: il difetto tipo ostiumprimum (frecce) è localizzato a livello della giunzione atrioventricolare, lon­
tano dalla fossa ovale, e si accompagna ad un "cieft" o schisi dei lembo anteriore della valvola mitrale per incompleta fusione dei
cuscinetti endocardici superiore ea inferiore che appaiono in continuità fibrosa.
b] Esemplare anatomico con ampio difetto tipo ostium primum e "cieft" mitralico (freccia) visti dalle cavità sinistre del cuore.

primum è conseguente aña mancata fusione dei
cuscinetti endocardici con il septum primum, con
persistenza pertanto deirostium primum. La schisi
della mitrale deriva da un'incompleta fusione fra
cuscinetto endocardio superiore ed inferiore. La
comunicazione settale è in genere più ampia dell'o-
stium secundum, per cui il difetto diventa sintoma­
tico più precocemente. La schisi della mitrale può
essere causa di insufficienza mitralica.
Il difetto tipo seno venoso si localizza nella porzio­
ne del sètto interatriale situata ha le due vene cave. Le
sede più frequente è alla radice della vena cava supe­
riore (Fig. 13), in prossimità dello sbocco della vena
polmonare superiore di destra; questa stretta relazio­
ne favorisce l'associazione con il drenaggio venoso
polmonare anomalo parziale superiore destro in atrio
destro. Embriológicamente il difetto sembra derivare
più da una anomalia di drenaggio che da una sepi-
mentazione errata del setto interatriale.
Più rari sono i difetti del seno venoso situati in
prossimità della vena cava inferiore o del seno coro­
narico.

Fig. 16 - Canale atrioventricolare completo.

a) Rappresentazione schematica: esiste un unico orifizio atrioventricolare ed un ampio difetto settale sia al di sopra che al di sotto
dei piano valvolare.
b) Visione della valvola atrioventricolare comune dall'alto dell'atrio destro: sono ben riconoscibili i lembi, inferiore e superiore,
della valvola comune in discontinuità fra di loro e posti a cavaliere del setto interventricolare (canale tipo C di Rasfelli).
914 » Cardiopatie congenite

Fig. 17 - Canale atrioventricolare completo.

a) Visione delle cavità destre del cuore: i lembi superiore ed infe­
riore sono in discontinuità ed il iembo superiore ha inserzioni cor­
dali sul setto {canale tipo A di Rastelli). In questo caso, oltre al
difetto settale atrioventricolare è presente un difetto interatriale
situato a livello della fossa ovale (ostium secundum).
b) Visione del difetto da sinistra. A livello atrioventricolare è
presente un ampio difetto settale che mette in comunicazione fra
di loro atri e ventricoli. Esiste una valvola atrioventricolare
comune con lembi superiore ed inferiore in discontinuità,
c} Efflusso ventricolare sinistro: si noti l'inserzione delle corde ten­
dinee sulla cresta del setto interventricolare. la regione di efflus­
so è più lunga rispetto a quella di afflusso; questo Tatto è respon­
sabile del cosiddetto aspetto radiologico a collo di cigno.

Fig. 18 - Difetto interventricolare.

a) Difetto interventricolare peri membranoso. I bordi del difetto interventricolare, visto dal ventricolo sinistro, sono in parte costitui­
ti da muscolo ed in parte dal tessuto fibroso nella sede di continuità fibrosa mitro-aorto-tricuspidale. li difetto si estende verso l'a­
pice. Da notare in questo caso la presenza di una valvola aortica bicuspide.
b] Difetto interventricolare muscolare. Un ampio difetto con bordi costituiti completamente da tessuto muscolare è presente nella
porzione frabecoio-apicale del setto interventricolare, visto da sinistra. Si noti sullo sfondo del difetto la trabecola setto-marginale
del versante destro.
 Cardiopatie congenite con iperaiflusso polmonare ' ■91 5
L'atrio comune, caratterizzato da una totale
assenza del setto interatriale o dalla presenza di un
setto rudimentale, è raramente un difetto isolato e
più spesso si associa a malformazioni cardiache
complesse quali l'asplenia.
Cardiopatìe congenite
con shunt post-tricuspidale
Canale atriovenfricolare completo
Hcanale atrioventricolare completo è caratterizza­
to dalla presenza di un unico orifizio atrioventricola-
re (Fig. 16), da una comunicazione settale interatriale,
posta sopra il piano valvolare, ed una comunicazione
settale interventricolare, posta sotto il piano valvola­
re (Fig. 17). Esso rappresenta la persistenza del cana­
le atrioventricolare primitivo con mancata saldatura
dei cuscinetti endocardici atrioventricolari superiore
ed inferiore e loro assente contributo alla chiusura dei
setti cardiaci. La comunicazione interatriale corri­
sponde alTostium primum. Il difetto interventricola­
re, situato sotto i lembi della valvola comune, è anche
la conseguenza di una ipoplasia del setto interventri­
colare muscolare, oltre che di una difettosa crescita
del setto membranoso.
A seconda del rapporto del lembo superiore con
il setto interventricolare si distinguono un primo
tipo di canale atrioventricolare completo con inser­
zioni cordali del lembo superiore sulla cresta del
setto interventricolare (tipo A di Rastelli) (Fig. 17)
ed un secondo tipo con lembo superiore privo di
inserzioni cordali e posto a cavaliere del setto inter­
ventricolare (tipo C di Rastelli) (Fig. 16). Molto fre­
quente è l'associazione del canale atrioventricolare
completo con trisomia 21 (Tab. 6).
L'alterazione di base è tale per cui lo shunt sini-
stro-destro avviene sia a livello atriale che ventrico­
lare. I lembi valvolari sono talora displasici ed i
muscoli papillari possono essere dislocati in modo
anomalo, per cui la valvola comune spesso è incon­
tinente. Non rara è l'associazione con altri difetti
congeniti (tetralogia di Fallot, difetto interatriale
tipo ostium secundum).
Difetto interventricolare
H setto interventricolare è normalmente costituito
per oltre il 95% da ima componente muscolare e per
il rimanente da una porzione membranosa situata in
sede subaortica alla base dei ventricoli (Fig. 7). I difet­
ti settali interventricolari possono essere localizzati
quindi o a livello del setto membranoso in sede sub-
aortica (difetto membranoso) (Fig. 18a) o a livello del
setto muscolare (difetto muscolare) (Fig. 18b). I difet­
ti che coinvolgono il setto membranoso sono molto
più frequenti dei muscolari e le loro dimensioni sono
ben maggiori del solo setto membranoso, in quanto si
estendono anche alle componenti muscolari circo­
stanti. Per questa ragione vengono chiamati difetti
perimembranosi (Fig. 18a). In base alla loro estensio­
ne muscolare, i difetti interventricolari perimembra­
nosi si distinguono in posteriori (Fig. 19), trabecolo-
apicali (Fig. 18b) ed infundibulari (Fig. 20).

Fig. 19 - Difetto interventricolare perimembranoso posteriore.

a) Visione dal ventricolo sinistro: il difetto perimembranoso è molto ampio e si estende posteriormente. E evidente come il bordo
sìa costituito in parte da tessuto muscolare ed in parte da tessuto fibroso nella sede di continuità mitro-aorto-tricuspidale.
b) Visione dal ventricolo destro: il muscolo papillare aei Lancisi (freccia) si inserisce sul bordo superiore del difetto.
91 ó > Cardiopatìe congenite

Fig. 20 - Difetto interventricolare perimembranoso infundibulare.

a) Visione dai ventricolo sinistro: il difetto situato in posizione subaorticamostra un bordo costituito in parte da tessuto muscolare
ed in parte da tessuto fibroso nella sede di continuità mitro-aorto-tricuspidale. Si noti l'estensione verso il setto infundibulare.
b} Visione dal ventricolo destro: il muscolo papillare del Lancisi (freccia) si inserisce sul bordo inferiore del difetto.

Fig. 21 - Difetto interventricolare sottoarterioso. Fig. 22 - Difetti inferventricolari muscolari multipli.

Visione dal ventricolo destro: il difetto interventricolare è posto II setto interventricoiare muscolare presenta multipli difetti, tutti
al di sotto delle valvole semilunari. Da notare l'importante dila- con bordo muscolare, localizzati nella porzione trabecolata-
tazione dell'arteria polmonare per lo shunt sinistro-destro. apicale che conferiscono l'aspetto a "formaggio svizzero".

La differenza fra un difetto peri membranoso
infundibulare ed un difetto perim em branoso poste­
riore o trabecolato, visti dal ventricolo destro, si
basa sulla posizione del muscolo di Lancisi che nel
primo caso si inserisce sul bordo inferiore del difet­
to e negli altri sul bordo superiore del difetto.
Mentre i difetti perimembranosi confinano con
il corpo centrale fibroso ed hanno pertanto il margi­
ne postero-inferiore fibroso, i difetti muscolari
hanno il margine interamente muscolare. Nel caso
di difetti perimembranosi vi è una stretta relazione
con il fascio di His che perfora il corpo centrale
 Cardiopatie congenite con iperafflusso polmonare ■
fibroso e decorre nell'angolo fibroso postero-infe-
riore del difetto. La correzione di questo difetto è a
rischio di trauma del tessuto di conduzione.
Un particolare tipo di difetto interventricolare è infi­
ne quello situato al di sotto delle valvole polmonare ed
aortica, il cosiddetto difetto sottoarterioso (Fig. 21) che
ha come tetto entrambe le valvole semilunari.
Per essere sintomatico il difetto interventricolare
deve avere una dimensione uguale o superiore ai
due terzi della radice aortica, condizione che con­
sente una parità di pressione a livello dei due ven­
tricoli ed un ampio shunt sinistro-destro.
Il difetto può essere singolo o multiplo. Un parti­
colare difetto multiplo è quello muscolare localizzato
nella porzione apico-trabecolata del cuore che appare
tarlata come un "formaggio svizzero" (Fig. 22).
Vi sono molteplici spiegazioni embriologiche per il
difetto interventricolare. Il difetto perimembranoso
può essere dovuto o ad una mancata chiusura del
forame interventricolare da parte dei cuscinetti endo­
cardici o a lieve maleallineamento del setto infundibu-
lare con il restante setto interventricolare. I difetti
muscolari conseguono invece verosimilmente ad un
eccessivo processo di escavazione del setto interventri­
colare, che normalmente porta alla formazione delle
trabecole carnee e della trabecola setto marginale.
Il difetto interventricolare isolato è la più fre­
quente fra tutte le cardiopatie congenite e, se di pic­
cole dimensioni, può andare incontro a chiusura
spontanea.
Fig. 23 - Tronco arterioso comune.
a) Rappresentazione schematica del tronco arterioso: un unico grande vaso arterioso emerge dal cuore e dà origine alla circola-
zione sistemica, coronarica e polmonare.
b) Esemplare anatomico: l'unico vaso che emerge dai cuore rifornisce di sangue sia il circolo polmonare che sistemico. Al di sotto
del tronco comune è presente un ampio difetto interventricolare che mette in comunicazione i due efflussi ventricolari.
■9 1 7
Tronco arterioso
Il tronco arterioso è una malformazione caratte­
rizzata da un unico grande vaso arterioso che emer­
ge dalla base del cuore e da cui originano la circola­
zione sistemica, polmonare e coronarica (Fig. 23). Vi
è pertanto un'unica uscita arteriosa per entrambi i
ventricoli, un'unica valvola semilunare ed una
comunicazione settale sia sotto il piano valvolare
(difetto interventricolare) che sopra il piano valvo­
lare (difetto aorto-polmonare).
La classificazione del tronco arterioso si basa
sulle modalità di origine delle arterie polmonari. Si
parla di tronco tipo I quando le arterie polmonari si
dipartono con l'interposizione di un tronco polmo­
nare. Il tipo II è caratterizzato dall'origine diretta
delle arterie polmonari dal tronco comune, in pros­
simità l'una all'altra. Nel tipo HI le arterie polmona­
ri si originano sempre direttamente dal tronco
comune, ma di lato e contrapposte. Nel tronco tipo
IV vi è agenesia delle arterie polmonari intraperi-
cardiche e la circolazione polmonare è sostenuta da
arterie collaterali sistemiche.
La valvola trúncale può essere costituita da 2, 3 o
4 cuspidi semilunari, talora displasiche, stenotiche o
insufficienti. Il difetto interventricolare è localizza­
to a livello della normale sede del setto infundibu-
lare. Frequente è l'associazione con interruzione
dell'arco aortico e persistenza del dotto arterioso.
Embriológicamente il tronco arterioso rappre­
senta la persistenza del tronco arterioso primitivo
per mancata formazione del setto tronco-conale, il
918 Cardiopatie congenite
che spiega sia il difetto settale a livello infundibula-
re che la valvola truncale comune. Nel tronco tipo I
il setto aorto-polmonare si è parzialmente sviluppa­
to mentre nel tipo II, III, IV manca qualsiasi abboz­
zo di setto aorto-polmonare. Nel tipo IV, inoltre,
l'assenza dell'arteria polmonare è verosimilmente
conseguenza dell'agenesia dei VI archi aortici e le
arterie collaterali sistemico-polmonari rappresenta­
no la persistenza delle primitive arterie interseg-
mentarie.
vio nei bambini prematuri con distress respiratorio e
nelle popolazioni che risiedono oltre i 3-4000 metri
sul livello del mare. H dotto può essere corto o lungo
e la pervietà di varia ampiezza.
La mancata chiusura del dotto può essere dovu­
ta o ad una difettosa formazione della parete del
dotto, che non va incontro ai fenomeni obliterativi
postnatali, o ad una mancata risposta della parete
stessa ai normali stimoli di chiusura per alterazioni
biochimiche (ipossia, acidosi, ecc.).

Finestra aorto-polmonare M alattia vascolare polmonare ipertensiva

È una cardiopatia congenita molto rara, caratte­
rizzata da una comunicazione fra aorta ascendente
e tronco dell'arteria polmonare. A differenza del
tronco arterioso comune abitualmente la radice
delle grandi arterie è distinta in due orifizi e non vi
è un difetto interventricolare (Fig. 24).
E la conseguenza embriologica della mancata
formazione del setto aorto-polmonare.
Dotto arterioso pervio
La persistenza del dotto arterioso, viene a mante­
nere la comunicazione extracardiaca fra circoli siste­
mico e polmonare della vita uterina. Anatomicamen­
te si presenta come la continuazione del tronco comu­
ne dell'arteria polmonare con l'aorta a livello dell'ist­
mo, al di là dell'origine della succlavia sinistra
(Fig. 25). È una struttura che normalmente va incon­
tro a chiusura dopo la nascita. Tende a rimanere per­
Il letto vascolare polmonare in utero mostra una
discreta ipertrofia della tonaca media delle piccole
arterie ed arte riole, che è responsabile in parte delle
elevate resistenze che consentono l'esclusione dei
polmoni dalla circolazione fetale. Alla nascita, nel
cuore normale, ad avvenuta separazione della cir­
colazione polmonare e sistemica, il letto vascolare
polmonare si trasforma progressivamente in circolo
a bassa resistenza mediante un assottigliamento
delle pareti delle arteriole ed un aumento del cali­
bro vasale. Nel caso di difetti settali post-tricuspi­
dali, il letto vascolare polmonare reagisce alla pres­
sione sistemica mediante mantenimento ed incre­
mento dell'ipertrofia della tonaca media, riduzione
della sezione vasale ed aumento delle resistenze
vascolari. Questa reazione, che tende a limitare
l'entità dello shunt sinistro-destro ed a prevenire lo
scompenso ventricolare sinistro, comporta a lungo
andare una patologia della parete vasale caratteriz-

Fig. 24 - Finestra aorto-polmonare.

a) Rappresentazione schematica che mostra la comunicazione fra aorta ascendente e tronco dell'arteria polmonare. All'origine dal
cuore i due grandi vasi sono separati.
b) Visione esterna del cuore: un unico vaso sembra emergere dal cuore e dividersi in aorta ed arteria polmonare,
c} In realtà, solo l'aorta ascendente e il tronco polmonare sono in comune, per mancata formazione del setto aorto-polmonare,
mentre all'origine dei grandi vasi sono presenti due valvole semilunari distinte e due porzioni tubulari.
 Cardiopatie congenite con iperafflusso polmonare ^
Fig. 25 - Dotto arterioso pervio.
Un ampio dotto arterioso pervio mette in comunicazione il tron­
co polmonare con l'aorta discendente.
zata da processi proliferativi intimali. Si sviluppa
così, talora precocemente, un'arteriopatia oblite­
rante. I gradi di questa malattia vascolare possono
essere così sintetizzati (Fig. 26):
1. Grado I: ipertrofia della tonaca media (Fig. 27a);
2. Grado II: proliferazione cellulare intimale;
Fig. 26 - Gradi di malattia vascolare ipertensiva.
Il grado I è caratterizzato dall'ipertrofia della tonaca media; il grado il da proliferazione cellulare intimale; il grado III da fibrosi
concentrica con ostruzione del lume vasale. Nel grado IV vi è rottura della parete vasale con proliferazione glomoide nel lume e
dilatazioni aneurismatiche.
919
3. Grado III: fibrosi intimale ostruttiva (Fig. 27b);
4. Grado IV: lesioni aneurismatiche, proliferazioni
intimali di tipo plessiforme (Fig. 27c) e glomoi-
de (Fig. 27d), arterite necrotizzante e dilatazioni
aneurismatiche.
I gradi III e IV rappresentano situazioni patolo­
giche irreversibili.
Canale atrioventricolare e tronco arterioso sono
le cardiopatie congenite con shunt post-tricuspida-
le a frequente complicanza di malattia vascolare
polmonare fin dalla prima infanzia. Nel canale
atrioventricolare la sindrome di Down sembra anti­
cipare e aggravare la vasculopatia polmonare.
Con l'instaurarsi della malattia ipertensiva vi è
un progressivo aumento delle resistenze polmona­
ri che possono raggiungere e superare quelle siste­
miche. Lo shunt sinistro-destro può scomparire o
addirittura invertirsi in shunt destro-sinistro con
comparsa di cianosi.
La sindrome di Einsenmenger è il quadro anato-
mo-clinico che accomuna tutte le cardiopatie con­
genite con iniziale iperafflusso polmonare, compli­
cate da vasculopatia polmonare ipertensiva e
inversione dello shunt. Neirambito di questa sin­
drome, va distinto il complesso di Eisenmenger,
che consiste in un difetto interventricolare peri­
membranoso infundibulare con aorta a cavaliere e
vasculopatia polmonare ipertensiva.
920 & Cardiopatie congenite

Fig. 27 - Malattia vascolare polmonare iperfensiva.

a) Ipertrofia delia media {grado I). Colorazione Weigert Van Gieson, ingrandimento x 50.
b) Fibrosi intimale concentrica con grave ostruzione del lume vasale {grado ili}. Colorazione Weigert Van Geison,
ingrandimento x 50.
c) Lesione aneurismatica con rottura delle membrane elastiche (grado IV). Colorazione Weigert Van Geison, ingrandimento x 50.
d) Lesione glomerulare (grado IV). Colorazione ematossilina-eosina, ingrandimento x 80.

| Cardiopatie congenite Tetralogia di Failot

con ipoaffiusso polmonare La tetralogia di Fallot è la combinazione di più

lesioni elementari ed è costituita da mancata separa­
Il substrato anatomo-funzionale delle cardiopa­zione del flusso polmonare e sistemico a livello ven­
tie congenite con ipoafflusso polmonare è costituito tricolare, ostacolo alla progressione ematica polmo­
da un ostacolo alla progressione ematica verso i nare ed errato allineamento fra ventricoli ed aorta.
polmoni associata ad ima comunicazione settale a Essa è caratterizzata infatti da stenosi polmonare
monte dell'ostacolo stesso con conseguente shunt
infundibulo-valvolare, difetto interventricolare ed
destro-sinistro. Dal punto di vista clinico, il passag­
aorta a cavaliere del setto interventricolare (Fig. 28).
gio di sangue dal settore destro a quello sinistro,
L'ipertrofia del ventricolo destro, che rappresenta la
saltando il circolo polmonare, comporta una ciano­
quarta componente del complesso malformativo
si per mancata ossigenazione.
descritto originariamente da Fallot, non è un'anoma­
In base al coinvolgimento del ventricolo destro,
si possono distinguere due grandi gruppi: lia congenita ma la conseguenza del ruolo sistemico
del ventricolo destro. L'infundibulo polmonare appa­
1. cardiopatie congenite con ipoafflusso polmona­ re ristretto per una dislocazione del setto infundibu-
re ed ipertrofia del ventricolo destro (es.: tetra­ lare che è deviato antero-superiormente. Anche la
logia di Fallot, atresia polmonare con difetto valvola polmonare è stenotica e spesso bicuspide.
interventricolare, stenosi polmonare serrata con Talora la stenosi può essere aggravala da ipertrofia
difetto interatriale); delle trabecole setto parietali o per la formazione di
2. cardiopatie congenite con ipoafflusso polmona­ un anello fibroso sottovalvolare. Il difetto interventri­
re ed ipoplasia del ventricolo destro (atresia colare, che deriva dall'errato allineamento del setto
della tricuspide, malattia di Ebstein). infundibulare con il restante setto muscolare, viene a
 Cardiopatie congenite con ipoafflusso polmonare &
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Fig. 28 - Tetralogia di Fallot.
a) Rappresentazione schematica della tetralogia di Fallot che associa stenosi polmonare, difetto interventricolare ed aorta destro-
posta, a cavaliere del setto interventricolare.
b) L'uscita verso i'arteria polmonare appare stenotica per deviazione anteriore del setto infundibulare. L'aorta è posta a cavaliere
del setto interventricolare e vi è un ampio difetto interventricolare che rappresenta la via di uscita dell'aorta dal ventricolo destro.
rappresentare l'uscita dell'aorta dal ventricolo destro.
La posizione a cavaliere dell'aorta è dovuta alla
destroposizione della radice aortica ed è anche la con­
seguenza emodinamica dello shunt destro-sinistro.
Embriológicamente l'intero complesso malfor­
mativo può essere riconducibile1ad una anomala
sepimentazione tronco-conale per dislocazione
anteriore dei cuscinetti tronco-conali, con restringi­
mento del cono polmonare e mancato contributo
del setto tronco-conale alla chiusura del setto inter­
ventricolare per errato allineamento.
Dal punto di vista fisiopatologico, lo shunt destro­
sinistro responsabile della cianosi non è legato all'ori­
gine biventricolare dell'aorta bensì all'ostacolo pol­
monare, la cui resistenza supera quella sistemica. Nel
complesso di Eisenmenger, in cui vi è destro-posizio­
ne aortica con difetto interventricolare senza stenosi
polmonare, lo shunt destro-sinistro, responsabile
della cianosi, è invece conseguenza di un aumento
delle resistenze polmonari a livello distale, per malat­
tia vascolare polmonare ostruttiva.
Anomalie associate alla tetralogia di Fallot pos­
sono essere: il difetto interatriale, che non cambia
sostanzialmente la fisiopatologia della malforma­
zione; l'arco aortico destro, presente nel 30% dei
casi, il canale atrioventricolare e il decorso anomalo
delle arterie coronarie, in particolare l'origine del
ramo discendente anteriore dall'arteria coronaria
destra, che può ostacolare l'intervento chirurgico.
La storia naturale di questi pazienti è caratterizza­
ta, oltre che dalla cianosi, da ridotta crescita e polici-
temia per ipossia, che determina la formazione di
trombosi periferiche a causa dell'"ispissatio sangui­
nisi Frequenti sono gli ascessi cerebrali "freddi", cor­
921
rispondenti ad infarti cerebrali per embolie parados-
se o trombosi in situ. Non rare sono le endocarditi che
possono instaurarsi o sul margine del difetto inter­
ventricolare o sulla valvola polmonare.
Un particolare tipo di tetralogia di Fallot è quel­
la associata ad assenza della valvola polmonare,
che determina una dilatazione aneurismatica del
tronco e delle arterie polmonari, con compressione
dei bronchi e gravi problemi ventilatori che aggra­
vano la cianosi.
Atresia polmonare con difetto interventricolare
L'atresia polmonare con difetto interventricolare
rappresenta il grado estremo di tetralogia di Fallot
per atresia dell'efflusso polmonare. Viene chiamata
anche pseudotronco arterioso in quanto vi sono
comunque due vasi distinti che emergono dal
cuore, anche se quello polmonare è atresico.
La circolazione arteriosa polmonare in questo
caso può essere sostenuta dal dotto arterioso
(Fig. 29a) o, in sua assenza, da arterie collaterali
sistemiche ad origine dell'aorta discendente
(Figg. 29b, 30), che rappresentano la persistenza
delle primitive arterie intersegmentarie.
Nel caso di atresia polmonare con circolo polmo­
nare dotto dipendente, la chiusura di quest'ultimo,
immediatamente dopo la nascita, rende incompatibi­
le la vita per l'esclusione della circolazione polmona­
re. Nel caso invece di atresia polmonare con circolo
collaterale sistemico-polmonare (Figg. 29b, 30), la
malformazione è più diffìcilmente riconoscibile in
quanto il paziente può non presentare cianosi; infatti
il circolo collaterale sistemico-polmonare non costi­
922 Cardiopatie congenite

Fig. 29 - Atresia polmonare con difetto interventricolare.

a) Circolazione polmonare dotto dipendente, b) Circolazione polmonare sostenuta da arterie collaterali sistemiche.

Fig. 30 - Atresia polmonare con difetto interventricolare.

a} Visione dal ventricolo destro: manca una comunicazione diretta fra ventricolo destro ed arteria
polmonare, vi è un ampio difetto infer
ventricolare con aorta posta a cavaliere. Si noti l'estrema ipoplasia del tronco e delle arterie polmonari (pseudotronco arterioso’
b) Visione posteriore del cuore e dell'aorta discendente: ia circolqzione polmonare è sostenuta da arterie collaterali sistemico-po;
monari che si portano verso l'ilo polmonare.

tuisce una circolazione di tipo nutritivo, come quella
bronchiale, bensì una vera e propria circolazione pol­
monare funzionale. L,'atresia polmonare con arterie
collaterali sistemiche si differenzia dal tronco arterio­
so tipo IV per la presenza alTintemo del cavo pericar-
dico di arterie polmonari, se pur ipoplasìche.
La patogenesi dell'a fresia polmonare è verosi­
milmente legata ad errato sviluppo del setto tronco-
conale, che durante la sepimentazione del tronco-
cono primitivo oblitera totalmente la via di efflusso
polmonare.
Sia la tetralogia di Fallot che l'atresia polmonare
con difetto interventricolare sono caratterizzate da
ipertrofia ventricolare destra ed ipoplasia dell'arte­
ria polmonare, che rendono conto del tipico aspetto
radiologico a zoccolo per assenza dell'arco polmo­
nare ed elevazione dell'apice cardiaco sul profilo
sinistro del cuore.
Stenosi polmonare con comunicazione interatriale
È conosciuta anche con il nome di trilogia di Fal­
lot perché, al pari della tetralogia di Fallot, è caratte­
rizzata da cianosi per shunt destro-sinistro, ma in
realtà i due complessi malformativi sono totalmente
diversi. Nella stenosi polmonare il setto interventri­
colare è intatto e l'ostruzione all'efflusso ventricolare
destro è abitualmente situata a livello della valvola
polmonare, che si presenta con un'unica cuspide
cupoliforme con orifizio centrale (Fig. 31). L'aumento
pressorio nelle cavità destre è tale da forzare la fossa
ovale e mantenere perno il forame ovale consenten­
 Cardiopatie congenite con ipoafflusso polmonare ' 923

Fig. 31 - Stenosi valvolare polmonare con difetto interatriale.

a) Rappresentazione schematica della stenosi valvolare polmonare severa, la cosiddetta trilogia di Fallot. Il setto interventricolare
è integro e lo shunt destro-sinistro avviene a livello atriale attraverso il forame ovale.
b) Visione anatomica delia valvola polmonare stenotica che presenta un aspetto cupoliforme per fusione delle commissure.

do uno shunt destro-sinistro a livello atriale e renden­ M alattia di Ebstein

do ragione della cianosi. Le modificazioni secondarie
in questo caso sono del tutto differenti rispetto alla
tetralogia di Fallot, in quanto il ventricolo destro pre­
senta, per il suo ruolo ipersistemico, un/ipertrofia
concentrica molto più spiccata. L'infundibulo polmo­
nare può diventare secondariamente stenotico per
ipertrofia delle pareti e l'arteria polmonare può esse­
re dilatata per ectasia post-stenotica (Fig. 31 a).
Embriológicamente l'anomalia è spiegata da
una lesione a livello dei cuscinetti francali nel ver­
sante polmonare, che non vanno incontro a diffe­
renziazione in tre cuspidi semilunari distinte.
Si tratta di una anomalia della tricuspide che
coinvolge soprattutto i lembi settale e posteriore, che
si presentano displasici e con impianto basso rispet­
to all'anello atrioventricolare, tanto da risultare dis­
locati airinterno del ventricolo destro (Fig. 32).
Coesistono pure anomalie delle corde tendinee e dei
muscoli papillari. L'orifizio tricuspidale può diven­
tare stenotico o più spesso insufficiente. L'abbassa­
mento deH'inserzione della tricuspide determina
l'"atrializzazione" di parte della porzione di afflusso
del ventricolo destro con conseguente ipoplasia della
restante cavità ventricolare. La parte atrializzata può
mostrare una atrofia del miocardio.

Fig. 32 - Anomalia di Ebstein della tricuspide.

a] Rappresentazione schematica delle cavità destre del cuore: i lembi della tricuspide, settale e posteriore, non si inseriscono a livel­
lo defl'aneilo atrioventricolare, ma più in basso a livello della muscolatura ventricolare. In questo modo una porzione del ventrico­
lo destro risulta atrializzata e la cavità ventricolare destra residua è ridotta.
b} Esemplare anatomico: i lembi della tricuspide oltre che dislocati all'interno del ventricolo destro sono gravemente displasici.
924 ? Cardiopatie congenite
L'alterazione emodinamica a carico della tricu­
spide provoca un aumento della pressione in atrio
destro tale da mantenere pervio il forame ovale e
determinare uno shunt destro-sinistro a livello
atriale. Questo spiega la cianosi in pazienti affetti
da malattia di Ebstein. L'impianto basso della tricu­
spide favorisce pure un contatto diretto fra musco­
latura atriale e ventricolare e la comparsa di pre­
eccitazione cardiaca.
Embriológicamente la malattia trova la più verosi­
mile spiegazione in un anomalo sviluppo dell'appara­
to valvolare tricuspidale, soprattutto del lembo setta­
le che normalmente si sviluppa per processi di esca-
vazione della muscolatura del setto interventricolare.
Atresia dello tricuspide
L'atresia della tricuspide è una malformazione
caratterizzata da mancata formazione dell'orifi­
zio atrioventricolare destro per cui l'atrio destro e
il ventricolo destro sono privi di connessione
diretta (Fig. 33). Vi è una comunicazione intera-
triale, di solito una ampia pervietà del forame
ovale, che rappresenta l'unica via di uscita per il
sangue venoso sistemico dall'atrio destro. San­
gue venoso sistemico e polmonare si mescolano e
raggiungono il ventricolo sinistro attraverso la
valvola mitrale. Abitualmente, quando i vasi
sono normocorrelati, solo una piccola parte del
sangue raggiunge i polmoni attraverso un difetto
interventricolare restrittivo, mentre la gran parte
va direttamente in aorta. Il sangue che raggiunge
l'aorta è pertanto parzialmente deossigenato in
quanto si mescolano i ritorni venosi sistemici e
polmonari e ciò giustifica la cianosi. Il ventricolo
Fig. 33 - Atresia della tricuspide.
a) Rappresentazione schematica: in assenza di connessione fra atrio e ventricolo destro, il sangue venoso sistemico attraversa una
comunicazione interatriafe e raggiunge le cavità sinistre, per portarsi nell'arteria polmonare tramite un difetto interventricolare.
b) Esemplare anatomico: fra l'atrio destro ed il ventricolo destro manca la valvola atrioventricolare. Ventricolo destro e arteria poi'
monare sono ipoplasici.
destro è ipoplasico in quanto privo della porzio­
ne di afflusso ed ipoplasici sono pure l'infundi-
buio e l'arteria polmonare in quanto percorsi da
una scarsa quantità di sangue. Quando il difetto
interventricolare è molto ampio o quando le arte­
rie sono trasposte (in questo caso l'arteria polmo­
nare origina dal ventricolo sinistro), si può creare
una condizione di iperafflusso ai polmoni ed
assenza di cianosi.
Embriológicamente l'atresia della tricuspide è
con tutta probabilità dovuta ad un mancato allinea­
mento dell'atrio comune con il bulbus cordis, cioè il
futuro ventricolo morfologicamente destro, per
insufficiente, espansione verso destra del canale
atrioventricolare.
Ü Cardiopatie congenite con flusso
polmonare normale
Abbiamo visto come molte cardiopatie congeni­
te coinvolgano la vascolarizzazione polmonare per
l'esistenza di uno shunt. Le cardiopatìe congenite
con shunt sinistro-destro si accompagnano ad iper­
afflusso polmonare, mentre quelle con shunt sini­
stro-destro si accompagnano ad ipoafflusso polmo­
nare. Nelle prime esiste solo un difetto settale fra
circolo sistemico e circolo polmonare, nelle seconde
il difetto settale è associato ad un ostacolo alla pro­
gressione ematica verso i polmoni. Vi sono però
anche cardiopatie congenite caratterizzate da una
lesione elementare con ostacolo alla progressione
ematica aortica e polmonare, prive di cortocircuiti
associati, che non necessariamente alterano la
vascolarità polmonare. Si tratta rispettivamente
 Cardiopatie congenite con flusso polmonare normale
della stenosi polmonare isolata da un lato e della
stenosi aortica e della coartazione istmica dall'altro.
Stenosi polmonare isolata
In questo caso la stenosi polmonare non è così
serrata da forzare la fossa ovale e mantenere pervia
la comunicazione interatriale. Si tratta di forme con
setto interventricolare integro, con ostacolo localiz­
zato a livello della valvola o della regione sottoval­
volare.
In caso di stenosi valvolare la deformazione
delle cuspidi polmonari è pari a quella descritta
nella trilogia di Fallot, con valvola unicuspide/ a
cupola, con orifizio centrale. Altre volte possono
essere presenti tre lembi differenziati ma grave­
mente displasie!
La stenosi, polmonare è una delle cardiopatie
congenite più frequenti e meno sintomatiche per la
mancata ripercussione sul circolo polmonare.
Anche in questo caso l'errore embriologico risiede
verosimilmente in ima difettosa differenziazione
dei cuscinetti endocardici truncali. Le alterazioni
secondarie sono un'ipertrofia concentrica del ven­
tricolo destro, proporzionata al grado della stenosi,
una ostruzione dello stesso infundibulo polmonare
ed una frequente ectasia post-stenotica dell'arteria
polmonare.
Stenosi polmonare sottovalvolare
La stenosi sottovalvolare polmonare isolata è
dovuta all'ipertrofia di bande muscolari setto parie­
tali, quali la trabecola setto marginale, o altre bande
anomale, che restringono l'ingresso all'infundibulo
polmonare e che possono dividere il ventricolo
destro in due camere. L'ipertrofia può aggravarsi
Fiq. 34 - Stenosi subaorffca a
diaframma.
a] Rappresentazione schematica:
al di sotto della valvola aortica è
presente una membrana fibrosa,
spesso circonferenziale, che
ostruisce l'efflusso ventricolare
sinistro. I vortici ematici, che si
formano al di là delia membrana,
possono essere causa di iesioni a
carico delle cuspidi valvolari aor­
tiche.
b) Diaframma fibroso subaortico
asportato durante intervento chi­
rurgico.
9 25
dopo la nascita e peggiorare progressivamente l'en­
tità della stenosi. Qualora si associ a difetto inter­
ventricolare a monte della stenosi, il complesso
malformativo può simulare clinicamente la tetralo­
gia di Fallot, anche se non è anatomicamente ed
embriológicamente assimilabile.
Dal punto di vista embriologico, questa forma è
spiegabile sulla base di una anomala differenziazio­
ne della trabecola setto marginale o di una trabeco­
la setto parietale durante i processi di escavazione
del miocardio primitivo.
Stenosi aortica
Ostacoli all'efflusso aortico possono essere
situati sotto la valvola, a livello della valvola o nel
tratto sopravalvolare.
Sfenosi sottovalvolari aortiche
Le stenosi sottovalvolari aortiche possono essere
di diversa natura: la più frequente è la forma cosiddet­
ta a diaframma caratterizzata da un cercine di tessuto
fibroso che circonda e restringe l'efflusso ventricolare
sinistro, qualche millimetro al di sotto del piano val­
volare aortico e coinvolge sia il setto interventricolare
che il lembo anteriore della mitrale (Fig. 34). I vortici
creati da questo ostacolo ai di là della stenosi determi­
nano una alterazione acquisita dalle semilunari aorti­
che, che con il tempo si possono deformare o diventa­
re calcifiche e a rischio di endocardite,
Nella cosiddetta stenosi subartica a tunnel fib ro ­
so, il tratto di efflusso ventricolare sinistro è molto
ristretto per una stenosi tubulare e la stessa radice
aortica è ipoplasica (Fig. 35). Questa forma è più
rara ma decisamente più grave della precedente.
Infine nella cosiddetta stenosi subaortica musco­
926 - Cardiopatie congenite

Fig. 35 - Stenosi subaortica a tunnel.

a) Rappresentazione schematica: il tratto di efflusso del ventricolo sinistro in regione subaortica è ostruito da un iungo ispessimen­
to fibrotico dell'endocardio.
b) Esemplare anatomico corrispondente.

lare vi è una protrusione del setto interventricolare,
per ipertrofia asimmetrica rispetto alla parete libera
del ventricolo, tale da creare un ostacolo alla pro­
gressione del sangue verso l'aorta (Fig. 36). Trattasi
della cardiomiopatia ipertrofica con ipertrofia asim­
metrica del setto. La frizione fra il lembo anteriore
della mitrale e il setto ipertròfico crea con il tempo
una placca fibrotica sull'endocardio settale subaor­
tico che ulteriormente aggrava la stenosi.
L'embriologia è diversa a seconda delle varie
forme. La stenosi a diaframma non è da tutti consi­
derata congenita; sicuramente acquisita è la defor­
mazione valvolare post-stenotica. La forma a tun­
nel è verosimilmente legata a displasia del cono
subaortico. La forma muscolare ipertrofica è inqua­
drabile nell'ambito della cardiomiopatia ipertrofi­
ca, malattia genetica caratterizzata da aberrazioni
dei geni delle proteine del sarcomero e da una ano­
mala disposizione spaziale delle fibre miocardiche
tipo "disarray".

Fig. 36 - Stenosi subaortica da ipertrofia del setto interventricolare.

a) Schema dell'ostruzione subaortica da ipertrofia del setto interventricolare nell'ambito diuna cardiomiopatia ipertrofica: si noti la plac­
ca fibrosa sovrapposta all'ipertrofia asimmetrica.
b) L'ipertrofia asimmetrica del setto interventricolare ostruisce la via di efflusso verso l'aorta.
 Cardiopatie congenite con flusso polmonare normale - 9 27

Stenosi valvolare aortica e la displasia valvolare infantile possono essere attri­

buite a difettosa differenziazione dei cuscinetti endo­
Le forme più frequenti di stenosi valvolare aor­ cardici truncali, la valvola aortica bicuspide si genera
tica congenita sono: la valvola displasica con dege­ per assenza del contributo di un cuscinetto truncale
nerazione mixoide dei lembi, la valvola unicuspide alla formazione dei lembi valvolari o per mancata
e la valvola bicuspide. separazione di due lembi a livello della commissura
La displasia della valvola aortica è una malfor­ interposta, con persistenza di un "raphe".
mazione precocemente sintomatica e che si accom­
pagna a difettosa differenziazione dei lembi valvo­
lari con degenerazione mucoide e noduli mixoidi
situati sia nel margine libero che ' nella base di
impianto delle cuspidi valvolari (Fig. 37). Quando
associata a fibroelastosi ed ipoplasia del ventricolo
sinistro essa diventa letale in età neonatale (Fig. 38).
Nella stenosi aortica da valvola unicuspide è
presente una sola cuspide valvolare a cupola con
un lume stenotLco spostato eccentricamente verso
la singola commissura (Fig. 39).
La valvola bicuspide è una cardiopatia congeni­
ta estremamente frequente (1-2% di incidenza nella
popolazione autoptica) ed è per sé compatibile con
una normale funzione (Figg. 40,41). Spesso però va
incontro a complicanze che la rendono altamente
sintomatica, quali calcificazioni o endocarditi infet­
tive (Fig. 40b). Può anche associarsi a morte
improvvisa per rottura aortica da dissezione per
medionecrosi cistica.
Embriológicamente, mentre la valvola unicuspide

Fig. 38 - Stenosi valvolare aortica da displasia dei lembi ed

ipoplasia del ventricolo sinistro.
La valvola aortica mostra una degenerazione mucoide nodula­
re dei lembi. In questo caso la stenosi si accompagna ad una
grave ipoplasia e fibroelastosi del ventricolo sinistro.

Fig. 37 - Stenosi valvolare aortica da displasia dei lembi. Fig. 39 - Valvola aortica unicuspide.
La valvola aortica si presenta displasica con degenerazione La valvola aortica normale presenta tre cuspidi che in chiusura
mucoide nodulare dei lembi. mostrano un aspetto ad Y (a). La valvola unicuspide è formata
da un'unica cuspide con una piccola apertura eccentrica (b).
928 ; Cardiopatie congenite
Fig. 40 - Valvola aortica bicuspide.
La valvola aortica bicuspide è costituita da due lembi valvolari. Può presentarsi come un reperto auioptico occasionale (a) o diven­
tare sintomatica se si complica in età adulta con endocardite o calcificazioni (b}.
Stenosi aortiche sopravalvolari
Sono forme assai rare e si possono presentare
con tre diversi aspetti (Fig. 42). La stenosi a dia­
fram m a è costituita da un restringimento a cercine
situato al punto di passaggio fra porzione sinusa-
le e tubulare dell'aorta ascendente. Nella forma a
clessidra, il restringimento aortico è progressivo e
tale da far assumere al lume dell'aorta ascendente
l'aspetto a clessidra. La stenosi sopravalvolare
Fig. 41 - Valvola aortica bicuspide.
La valvola bicuspide può presentarsi con cuspi­
di in posizione lato a lato (a) o antero-posterio-
re (b). Ne! primo caso le arterie coronarie ori­
ginano da seni contrapposti, nel secondo caso
entrambe originano dallo stesso seno, abitual­
mente quello anteriore. La valvola bicuspide
spesso può andare incontro a calcificazione.
tubulare mostra un lungo tratto omogeneamente
stenotico per ipoplasia dell'aorta ascendente. La
stenosi sopravalvolare aortica si associa frequente­
mente a sindrome di Williams con ipercalcemia e
facies peculiare. Questo particolare tipo di patolo­
gia è dovuta ad una delezione e traslocazione del
gene dell'elastina situato nel braccio lungo del cro­
mosoma 7.
L'embriologia della malformazione va ricercata
in un'anomalia di sviluppo del sacco aortico.
 Cardiopatie congenite con flusso polmonare normale ®
Fig. 42 - Stenosi aortica sopravalvo­
lare.
La stenosi aortica sopravaivolare può
essere dovuta a:
a) membrana fibrosa sopravalvolare,
b) restringimento a clessidra,
c) ipoplasia della porzione tubulare
dell'aorta ascendente.
Coartazione istmica dell'aorta
L'istmo aortico è quel segmento vascolare inter­
posto fra succlavia sinistra e dotto o ligamento arte­
rioso. A questo livello possono essere localizzati
restringimenti focali o diffusi che vanno sotto il
nome di coartazione aortica e che rappresentano un
ostacolo alla progressione ematica fra aorta ascen­
dente ed aorta discendente (Fig. 43). Nella coartazio­
ne aortica infantile,, oltre ad un restringimento istmi-
co molto più marcato, sono frequentemente associa­
te anomalie intracardiache, quali ostruzioni all'ef­
flusso ventricolare sinistro e difetti interventricolari,
che determinano uno shunt imponente sinistro­
destro ed una insufficienza biventricolare precoce.
La chiusura inoltre del dotto arterioso in epoca neo­
natale/in combinazione con la grave coartazione
aortica, è causa di una brusca riduzione della perfu­
sione dell'aorta discendente con conseguente insuffi­
cienza renale. È per questa ragione che questo tipo di
Fig. 43 - Coartazione ístmica dell'aorta.
a) Una grave ostruzione sotto forma di plicatura è localizzata
delia regione istmica dell'aorta, al di là dell'origine della succlavia sini­
stra in corrispondenza dell'inserzione del ligamento arterioso.
b) Rappresentazione schematica della coartazione aortica.
929
coartazione diventa incompatibile con la vita extrau­
terina (vedi coartazione aortica "infantile" fra le car­
diopatie caratterizzate da emergenza neonatale). La
cosiddetta coartazione "adulta" invece ha un'evolu­
zione più benigna. Questi pazienti possono diventa­
re sintomatici solo a 20-30 anni in quanto l'ostacolo a
livello Ístmico, inizialmente meno marcato, consente
lo sviluppo di un circolo collaterale. La stenosi nella
coartazione aortica "adulta" può apparire sotto
forma di plicatura focale della parete aortica giustap­
posta al legamento arterioso (Fig. 43). Nel 50% dei
casi è associata ad una valvola aortica bicuspide.
Con l'accrescimento, la stenosi diventa relativa­
mente più serrata per cui si sviluppano numerosi
circoli collaterali. I principali si formano fra le
mammarie interne, che originano dall'arteria suc­
clavia, poste a monte della stenosi, e l'aorta discen­
dente, via le arterie intercostali. L'ectasia di queste
ultime è responsabile delle tipiche erosioni costali,
facilmente individuabili alla radiografia del torace.
a livello
930 Cardiopatie congenite
A monte dell'ostacolo si crea uno stato ipertensi-
vo che si ripercuote nel tempo a carico del cuore,
del circolo coronarico, dell'aorta ascendente e del
circolo cerebrale. Il sovraccarico sistolico provoca
un'ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro da
cardiopatia ipertensiva. L'ipertensione nel circolo
arterioso coronario favorisce lo sviluppo precoce di
aterosclerosi ostruttiva con possibili infarti miocar­
dici giovanili. Lo stato ipertensivo sulla parete aor­
tica può accelerare la comparsa o aggravare feno­
meni degenerativi tipo medionecrosi cistica, in
grado di complicarsi con dissezione aortica e morte
improvvisa. Aneurismi sacciformi si possono anche
formare e rompere nel tratto aortico post-stenotico.
La valvola aortica bicuspide, a sua volta, può
complicarsi con fenomeni calcitici o infettivi.
L'ipertensione arteriosa a livello cerebrale può
provocare la rottura di aneurismi aterosclerotici
del poligono di Willis o una emorragia cerebrale
dei nuclei della base da rexi delle arterie lenticolo-
striate. Aneurismi subaracnoidei possono essere
anche di natura congenita, quale anomalia vascola­
re associata.
Tipiche in questi pazienti sono l'assenza dei
polsi femorali e l'asimetria di sviluppo fra arti
superiori ed inferiori per la diversa perfusione ema­
tica. L'ipertensione arteriosa sistemica sembra esse­
re aggravata da un meccanismo nefrovascolare per
ridotta perfusione renale.
Embriológicamente molte sono le teorie formu­
late per spiegare questa stenosi: un errore di svi­
luppo del IV arco aortico, una estensione del tessu­
to duttale a livello Ístmico, ima biforcazione del
flusso duttale fetale a perfondere sia l'aorta discen­
dente che la succlavia sinistra, con conseguente
formazione di una plicatura della parete aortica
giustapposta.
Fig. 44 - Atresia polmonare.
a) Rappresentazione schematica di atresia polmonare con dotto dipendenza delia circolazione polmonare.
b) Visione esterna del cuore: per la presenza di atresia delia valvola polmonare il sangue può raggiungere il circolo poimonare
solo attraverso il dotto arterioso pervio.
2 Cardiopatie congenite
incompatibili con lo vita
extra-uterina
Appartengono a questo gruppo di cardiopatie
congenite quelle malformazioni che, se lasciate al
loro decorso naturale, portano a morte precocemen­
te nella prima settimana o mese di vita e costitui­
scono quindi una situazione di emergenza neonata­
le. Le modificazioni circolatorie che avvengono
infatti subito dopo la nascita sono tali da rendere
incompatibili lo loro anatomia malformativa con la
circolazione ematica postnatale. Le alterazioni di
base responsabili di questa incompatibilità sono:
1. ostruzioni estreme al flusso polmonare od aorti­
co, dove la fisiopatologia del circolo è dipenden­
te dalla pervietà del dotto arterioso (cardiopatie
congenite dotto-dipendenti): atresia polmonare
(Fig. 44), atresia aortica (Fig. 45), atresia mitrali-
ca, coartazione aortica infantile;
2. circoli sistemico e polmonare in parallelo: tra­
sposizione completa delle grandi arterie.
3. ostruzioni al deflusso venoso polmonare: dre­
naggi venosi polmonari anomali totali e cuore
triatriatum.
Cardiopatìe congenite dotto-dipendenti
La funzione di ossigenazione ematica nella vita
fetale è svolta dalla placenta che è perfusa dalle arte­
rie ombelicali ad orìgine delle arterie iliache. I polmo­
ni vengono in gran parte esclusi dalla circolazione e
la portata ematica del ventricolo destro è trasferita in
aorta discendente attraverso il dotto arterioso. Il san­
 Cardiopatie congenite incompatibili con la vita extra-uterina
Fig. 45 - Atresia aorfica.
a] Rappresentazione schematica della dotto dipendenza deil'atresia aortica.
b] Visione esterna del cuore: l'aorta ascendente risulta estremamente ipoplasica.
dente e delle coronarie avviene in via retrograda tramite il dotto arterioso.
gue di ritomo dalla vena cava inferiore, che raccoglie
il flusso placentare, il flusso splancnico nonché quel­
lo degli arti inferiori, raggiunge prevalentemente l'a­
trio sinistro attraverso il forame ovale, in questo faci­
litato dalla valvola di Eustachio, ed è quindi spinto in
aorta dal ventricolo sinistro. Il sangue cavale superio­
re passa prevalentemente dajTatrio destro al ventri­
colo destro e, tramite l'arteria polmonare ed il dotto
arterioso, è spinto in aorta discendente. Entrambe le
circolazioni, destra e sinistra, possono essere conside­
rate pertanto sistemiche.
Alla nascita l'espansione dei polmoni apre il
letto vascolare polmonare alla circolazione ematica.
Il dotto arterioso si chiude, per cui la portata ventri­
colare destra va esclusivamente ai polmoni. Il ritor­
no venoso polmonare alza la pressione in atrio sini­
stro e chiude il forame ovale, obbligando l'intero
ritorno venoso sistemico deossigenato a defluire in
ventricolo destro e a portarsi verso i polmoni; in
questo modo solo il sangue venoso polmonare ossi­
genato passa in ventricolo sinistro e quindi in aorta.
Si realizzano così i presupposti anatomici per la
completa separazione dei due circoli e per la loro
disposizione in serie.
Nelle ostruzioni estreme alla progressione ema­
tica sistemica o polmonare la presenza del dotto
arterioso rappresenta l'unica via per il superamen­
to dell'ostruzione stessa ed è per questa ragione che
tali malformazioni sono note come cardiopatie con­
genite dotto-dipendenti.
Atresia polmonare
Esistono due forme di atresia polmonare che
costituiscono un emergenza neonatale:
: 931
La perfusione dell'arco aortico, dell'aorta ascen­
1. atresia polmonare con setto interventricolare
integro (Fig. 44);
2. atresia polmonare con difetto interventricolare e
dotto arterioso.
Entrambe queste forme sono caratterizzate da
discontinuità fra ventricolo destro e arteria polmo­
nare con ipoafflusso di sangue ai polmoni, che pos­
sono essere perfusi solo attraverso la pervietà del
dotto arterioso.
Nella forma di atresia polmonare con setto inte­
gro lo shunt destro-sinistro è a livello atriale: tutto il
sangue venoso cavale passa dall'atrio destro al sini­
stro e quindi in ventricolo sinistro ed aorta. Nella
forma con difetto interventricolare lo shunt destro­
sinistro avviene a livello ventricolare: l'aorta ha
un'origine biventricolare e raccoglie la gittata siste­
mica di entrambi i ventricoli. In ambedue le condi­
zioni, la circolazione arteriosa polmonare dipende
dalla pervietà del dotto arterioso. La situazione è
perfettamente compatibile con la circolazione fetale,
quando il dotto è pervio e i polmoni non funzionano.
Dopo la nascita, la fisiologica chiusura del dotto arte­
rioso interrompe runica fonte ematica per i polmoni,
vanifica la funzione respiratoria e rende il complesso
malformativo incompatibile con la vita. Solo il man­
tenimento della pervietà del dotto, con farmaci quali
le prostaglandine, può consentire la sopravvivenza:
ecco la ragione per cui questa cardiopatia congenita
è considerata dotto-dipendente. L'atresia polmonare
a setto interventricolare integro si accompagna gene­
ralmente ad ipoplasia del ventricolo destro e della
tricuspide. La sede deil'atresia è per lo più a livello
valvolare, più raramente a livello infundibulo-valvo­
lare. Frequente è la presenza di fìbroelastosi endocar­
932 Cardiopatie congenite
dica e di sinusoidi che connettono la cavità ventrico­
lare destra con le arterie coronarie subepicardiche.
La cavità ventricolare destra può essere estremamen­
te dilatata quando l'atresia polmonare si associa ad
una displasia della valvola tricuspide o ad una
malattia di Ebstein. In questi casi l'atrio destro può
assumere dimensioni gigantesche.
Embriológicamente l'ostruzione polmonare è
legata ad una noxa a livello delle valvole semiluna­
ri polmonari, che abitualmente agisce quando la
sepimentazione cardiovascolare e gli archi aortici si
sono già formati.
L'atresia polmonare con difetto interventricolare
è caratterizzata da atresia infundibulare e valvolare,
difetto interventricolare e destroposizione aortica.
Frequente è l'associazione di arco aortico destro.
Embriológicamente la malformazione è spiegabile,
al pari della tetralogia di Fallot, con un'anomala
divisione del tronco-cono e ostruzione totale del­
l'efflusso polmonare, per verosimile dislocazione
anteriore dei cuscinetti endocardici tronco-conali.
rina. In queste condizioni è ipotizzabile che l'ipopla-
sia del cuore sinistro sia la conseguenza emodinami­
ca della chiusura precoce del forame ovale stesso.
Più rara è invece l'associazione di atresia aortica
con difetto interventricolare. In questo caso il ventri­
colo sinistro e la valvola mitrale sono normalmente
sviluppati per l'azione decompressiva del difetto
interventricolare. Pur venendo a mancare l'ostacolo al
deflusso venoso polmonare, la cardiopatia è comun­
que gravissima con morte neonatale per la chiusura
fisiologica del dotto arterioso, che interrompe la
potenziale connessione fra cuore e circolo sistemico.
Embriológicamente la malformazione è attribui­
bile o ad un'anomala sepimentazione a livello tron-
co-conale a spese dell'afflusso aortico (atresia aortica
con ipoplasia mitralica), o a mancato sviluppo del­
l'orifizio mitralico con coinvolgimento secondario
dell'efflusso aortico (atresia mitro-aortica), 0 nel caso
della forma con difetto interventricolare, a sepimen­
tazione tronco-conale ineguale a spese dell'aorta,
con difetto interventricolare da maleallineamento.

Atresia aortica Atresia mitralica

In questa condizione vi è una completa interru­ Nell'atresia mitralica manca la formazione del­
zione della continuità fra ventricolo sinistro ed aorta l'orifizio atrioventricolare sinistro (Fig. 46).
ascendente (Fig. 45). Abitualmente il setto interven­ Più del 50% dei casi di atresia mitralica si associa
tricolare è integro ed il ventricolo sinistro e la mitra­ ad atresia aortica per cui l'aspetto fisiopatologico,
le appaiono ipoplasici e fibroelastoticì. Durante la come pure le modificazioni secondarie, sono equiva­
vita fetale, per l'ipopìasia del settore sinistro, tutto il lenti alTatresia aortica a setto integro. Gli altri casi
sangue venoso sistemico passa dall'atrio destro in presentano un'aorta pervia o per l'associazione con
ventricolo destro e quindi in aorta discendente tra­
mite l'arteria polmonare ed il dotto arterioso. A livel­
lo Ístmico, il sangue si biforca in un flusso retrogra­
do che perfonde l'arco aortico e i vasi brachiocefali-
ci, l'aorta ascendente e il circolo coronario, ed in un
flusso anterogrado che perfonde l'aorta discendente
e quindi il letto splancnico, i reni e la placenta. Alla
nascita l'espansione dei polmoni attiva il piccolo cir­
colo; gran parte della portata ventricolare destra rag­
giunge le arterie polmonari e toma al cuore in atrio
sinistro attraverso le vene polmonari. L'ostacolo
determinato dall'ipoplasia del cuore sinistro e dalla
struttura anatomica della valvola del forame ovale,
che non consente il passaggio di sangue dall'atrio
sinistro all'atrio destro, determinano un'imponente
congestione polmonare. La chiusura fisiologica del
dotto arterioso interrompe l'unica connessione fra
cuore e circolo sistemico con ischemia coronarica,
cerebrale e renale. Anche in questo caso la sopravvi­
venza dipende dal mantenimento dalla pervietà del
dotto arterioso, oltre che dalla decompressione del­
l'atrio sinistro mediante atriosettostomia.
Se nell'atresia polmonare è la circolazione pol­
monare ad essere dotto-dipendente, nell'atresia aor­
tica lo è la circolazione sistemica.
Frequente è la forma di atresia aortica con asso­
ciata atresia mitralica die presenta una fisiologia
Fig. 46 - Atresia mitralica.
sovrapponibile alla precedente. Esemplare anatomico in sezione quattro camere: manca una
In alcuni casi il forame ovale è chiuso già alla comunicazione diretta fra l'atrio sinistro ed ¡1 ventricolo sinistro
nascita per probabile obliterazione precoce intraute­ e quest'ultimo risulta estremamente ipopiasico.
 Cardiopatie congenite incompatibili con la vita extra-uterina & 933

un difetto interventricolare o perché l'aorta nasce dal

ventricolo destro. Pur in presenza di un difetto inter­
ventricolare, il ventricolo sinistro è scarsamente svi­
luppato, l'aorta ascendente è ipoplasica e, quasi di
regola, è presente coartazione aortica. Dal punto di
vista fisiopatologico vi è un imponente congestione
polmonare da ostruzione al deflusso venoso ed inter­
ruzione del flusso sistemico, legato alla chiusura del
dotto arterioso. Le forme con aorta ad origine dal
ventricolo destro (per doppia uscita dal ventricolo
destro o per trasposizione completa delle grandi arte­
rie) presentano una perfusione sistemica migliore ma
rimangono pur sempre gravi per intrappolamento di
sangue nei polmoni a causa delTatresia dell'orifizio
atriovéntricolare sinistro.

Coartazione aortica infantile

La coartazione aortica di tipo infantile è una car­
diopatia congenita dotto-dipendente in quanto l'o­
struzione a livello dell'istmo aortico è cosi severa che
la perfusione dell'aorta discendente è strettamente
dipendente dalla pervietà del dotto arterioso.
Le ostruzioni a livello aortico, situate in sede
preduttale, possono essere del tipo (Fig. 47):
• coartazione aortica focale da plicatura della
parete istmica (Fig. 48);
® ipoplasia tubulare dell'istmo aortico;
m interruzione o atresia dell'arco aortico localizza­
ta a livello istmico (Fig. 49) o tra carotide e suc­
clavia di sinistra o in casi eccezionali fra tronco
anonimo e carotide sinistra.
La malformazione è raramente isolata, spesso si
accompagna ad anomalie intracardiache quali ostru­
zioni all'efflusso sinistro, difetto interventricolare
(Fig. 49), malformazioni della mitrale. L'ostruzione
all'efflusso sinistro, per deviazione posteriore del
setto infundibulare, e il difetto interventricolare faci-
Fig. 47 - Ostruzioni dell'arco aortico.
L'ostruzione dell'arco aortico può presentarsi come:
a) coartazione isolata da plicatura della parete in regione istmica;
b) ipoplasia dell'arco;
c-d) atresia dell'arco. In questo caso un tratto di arco aortico
può essere sostituito da un cordoncino fibroso o mancare com­
pletamente.
litano l'instaurarsi di un imponente shunt sinistro­
destro con iperafflusso polmonare. Dal punto di
vista fisiopatologico pertanto questa cardiopatia alla
nascita è caratterizzata da ipoperfusione sistemica
per chiusura del dotto arterioso ed ostruzione ístmi­
ca con conseguente insufficienza renale, e da iperaf­
flusso polmonare con scompenso ventricolare. La
sintomatologia è ingravescente e la malformazione è
fatale nei primi mesi di vita. La tradizionale interpre-
934 Cardiopatie congenite

Fig. 49 - Interruzione dell'arco aortico.

a) La zona di arco aortico compresa fra l'origine della succlavia di sini­
stra e lo sbocco de! dotto arterioso (regione istmica) appare sostituita da
un cordoncino fibroso. La circolazione all'aorta discendente viene garan­
tita dalla pervietà del dotto arterioso.
b] Taglio in sezione ecocardìografica deilo stesso esemplare anatomico:
a livello intracardiaco è presente un difetto intervenir!cola re per devia-
zione del setto infundibulare con stenosi subaortica.

tazione embriologica vorrebbe attribuire la coarta­
zione aortica a difettoso sviluppo del IV arco aortico
per noxa teratogena a questo livello. I tipi di difetto
intracardiaco fanno pensare in alternativa che l'ipo-
plasia dell'arco aortico sia la conseguenza emodina­
mica di una preferenziale perfusione ematica fetale
del VI arco aortico (dotto arterioso) rispetto al IV
arco aortico (istmo aortico), per ineguale ripartizione
dei flussi a livello intracardiaco.
Cardiopatie congenite con circuiti in parallelo
Trasposizione completa delle grandi arterie
Nella trasposizione completa delle grandi arterie
l'aorta nasce dal ventricolo destro e l'arteria polmona­
re dal ventricolo sinistro (Fig. 50). Il sangue venoso di
ritorno dal circolo sistemico va dall'atrio destro al
ventricolo destro e quindi direttamente in aorta, ed a
sua volta il sangue venoso di ritorno dai polmoni va
dall'atrio sinistro al ventricolo sinistro e quindi di
nuovo in arteria polmonare. Le due circolazioni sono
pertanto in parallelo invece che in serie e non vi è pos­
sibilità per il sangue sistemico di ossigenarsi (Fig. 50).
La cardiopatia è gravemente cianotica e sintomatica
fin dalla nascita. L'incompatibilità di questa malfor­
mazione con la sopravvivenza è legata al parallelismo
fra i due circoli. Essa invece è perfettamente compati­
bile con la circolazione fetale/ quando il circolo polmo­
nare non è attivo ed entrambe le circolazioni, destra e
sinistra, spingono il sangue nel circolo sistemico.

Fig. 50 - Trasposizione completa delle

grandi arterie.
Le circolazioni poimonare e sistemica
alla nascita, anziché funzionare in
serie, funzionano in parallelo. Il san­
gue ossigenato refluo dai polmoni non
riesce a raggiungere la circolazione
sistemica ed il sangue venoso sistemico
non riesce a raggiungere i polmoni per
ossigenarsi.
 Cardiopatie congenite incompatibili con la vita extra-uterina & 935

Fig. 51 - Trasposizione completa delie grandi arterie con setto interventricolare integro.
a) Rappresentazione schematica: l'aorta nasce dal ventricolo destro e la polmonare dal ventricolo sinistro. Il setto interventricoiare
è integro.
b) Esemplare anatomico corrispondente in sezione ecocardiografica longitudinale.

La sopravvivenza neonatale è possibile solo

mediante la creazione di uno shunt per sfondamen­
to del setto interatriale con atriosettostomia e man­
tenimento della pervietà del dotto arterioso con
prostaglandine.
Esistono quattro varianti anatomiche di traspo­
sizione delle grandi arterie:
• trasposizione delle grandi arterie con setto inter­
ventricolare integro (Fig. 51);
• trasposizione delle grandi arterie con difetto
interventricolare (Fig. 52);
• trasposizione delle grandi arterie con difetto
interventricolare e stenosi polmonare;
© trasposizione delle grandi arterie con difetto
interventricolare e coartazione aortica (Fig. 53).
La forma con setto interventricolare integro
mostra una totale separazione fra circolo sistemico e
polmonare, mentre quella con difetto interventrico­
lare consente un certo mescolamento di sangue ed
una maggior probabilità di sopravvivenza. In que­
sto caso però l'iperafflusso polmonare comporta il
rischio di vasculopatia polmonare ipertensiva. La
trasposizione con difetto interventricolare e stenosi
polmonare è la combinazione migliore dal punto di
vista fisiopatologico perché in questa condizione il
flusso di sangue ai polmoni è limitato ed è facilitato
lo shunt di sangue ossigenato dal ventricolo sinistro Fio. 52 - Trasposizione completa delle grandi arterie con
verso l'aorta. Quest'ultima forma ha pertanto una diretto interventricolare.
fisiologia simile alla tetralogia di Fallot ovvero cia­
Visione dai ventricolo sinistro da cui origina l'arteria polmona­
re trasposta: a livello del setto interventricolare è presente un
nosi con polmoni protetti. difetto interventricolare di tipo muscolare.
9 3 6 sì Cardiopatie congenite

Fig. 53 - Trasposizione completa delle grandi arterie con coartazione aortica.

a) Visione esterna dei cuore cori grandi vasi trasposti: a livello dell'arco aortico il tratto compreso fra carotide e succlavia sinistra
è sostituito da un cordoncino fibroso.
b) Da un ventricolo destro, di ridotte dimensioni, prende origine l'aorta.

Infine la trasposizione con coartazione aortica è la

forma più grave perché vede l'associazione di molte­
plici anomalie: trasposizione dei grandi vasi, ostru-
zìone dell'istmo aortico, difetto interventricolare e
frequente patologia ostruttiva del ventricolo destro.
L'embriologia della malformazione è verosimil­
mente legata ad alterato sviluppo del setto aorto-
polmonare, con conseguente errata connessione fra
efflusso ventricolare destro e IV arco aortico e fra
efflusso ventricolare sinistro e VI arco aortico.

Cardiopatie con ostruzione al deflusso

venoso polmonare
Drenaggio venoso polmonare anomalo totale
Fra le cardiopatie che possono risultare fatali nel
corso delle prime settimane di vita, se non sottopo­
ste a tempestiva correzione chirurgica, va ricordato
il drenaggio venoso polmonare anomalo totale. Fig. 54 - Drenaggio venoso polmonare anomalo totale.
È questa una malformazione caratterizzata dal Le vene polmonari, anziché arenare nell'atrio sinistro, conflui­
fatto che tutte le vene polmonari drenano al dì fuori scono in un unico condotto venoso che si porta al di sotto dei
dell'atrio sinistro nel circolo venoso sistemico. La per­
diaframma verso ia vena porta. La chiusura del dotto di Aran-
zio obbliga il sangue di ritorno dai polmoni a passare attraver­
sistenza della pervietà del forame ovale è essenziale so il letto sinusoidale epatico, creando pertanto un ostacolo.
per garantire lo scarico del sangue venoso polmona­
re dalle sezioni destre a quelle sinistre del cuore, ma
il passaggio può risultare restrittivo. E d'altro canto la
decorso del condotto ed il passaggio obbligato attra­
chiusura del dotto arterioso interrompe il transito di
verso i sinusoidi epatici, per la chiusura del dotto di
sangue dal ventricolo destro in aorta.
Aranzio, aggravano la congestione polmonare.
Particolarmente grave è la stasi polmonare che si
viene a determinare nei drenaggi venosi sottodia­
frammatici (Figg. 54, 55). In questi casi tutte le vene Cuore triafratum
polmonari confluiscono in un un condotto comune Il cuore triatriatum sinistro è caratterizzato dalla
che attraversa il diaframma per sfociare nel sistema divisione in due parti dell'atrio sinistro da parte di
portale. La frequente presenza di stenosi lungo il una membrana, che viene a causare una grave ste­
 Cardiopatie congenite incompatibili con la vita extra-uterina & 937

Fig. 55 - Drenaggio venoso polmonare anomalo totale.

a} Le vene polmonari drenano in un unico condotto che si porta al di sotto del diaframma e sbocca nel sistema portale. Questo
tipo di drenaggio anomalo risulta particolarmente frequente nella sindrome asplenica (si notino tre lobi nel polmone sinistro},
bj Particolare dell'immagine precedente: nel passaggio al di sotto del diaframma il condotto diventa stenofico.

Fig. 56 - Cuore triatriatum sinistro.

a) Visione della cavità atriale sinistra che risulta divisa in due parti da una membrana fibro-muscolare (freccia).
b) Visione delle cavità sinistre con la membrana ostruttiva situata al di sopra di una valvola mitrale normale.

nosi al deflusso del sangue polmonare (Fig. 56). Le
vene polmonari drenano al di sopra della membra­
na mentre il forame ovale è situato al di sotto. La
stenosi risulta più o meno grave a seconda delle
dimensioni del pertugio che fa comunicare le due
parti in cui l'atrio risulta diviso.
La malformazione è del tutto silente durante la
vita fetale, per la scarsità di ritorno venoso al cuore
sinistro dai polmoni, e diventa invece sintomatica
alla nascita con l'entrata in funzione del piccolo circo­
lo e conseguente grave stasi polmonare. La presenza
della pervietà del forame ovale, al di sotto della mem­
938 í Cardiopatie congenite
brana stenotica, rappresenta una via alternativa attra­ S IT U S V IS C E R O -A T R IA L E
verso cui il sangue dall'atrio destro può raggiungere
l'atrio sinistro e quindi il circolo sistemico.
Embriológicamente questa malformazione risul­
ta da una difetto di sviluppo nella connessione
della vena polmonare comune con l'atrio sinistro.

fü Altre cardiopatìe congenite

complesse
Vi sono altre cardiopatie congenite più rare, che
sono caratterizzate da anomalie del piano di sim­
metria viscerale o dell'allineamento dei segmenti
cardiaci. Esse rendono conto solo del 5-6% di tutte
le malformazioni di cuore.
L'espressione fisiopatologica e clinica di queste
anomalie è in funzione della presenza o meno di
difetti settali, di ostruzione più o meno grave agli
efflussi arteriosi, e del sovvertimento della sequen­
za fisiologica di circolo.
La comprensione della nosografia di queste mal-
formazioni è facilitata da un approccio logico alla
diagnostica clinica e patologica, basato sulla rico­
struzione dei segmenti cardiaci ovvero deh situs
viscero-atriale, delle connessioni atrioventricolari
delle connessioni e ventricolo-arteriose.
Anomalie del situs viscero-atriale (Fig. 5 7 )
Nel situs viscero-atriale solitus l'atrio destro è
situato a destra e l'atrio sinistro a sinistra.
La situazione speculare, con atrio destro a sinistra
e atrio sinistro a destra, è tipica del situs viscerum
inversus caratterizzato anche da specularità degli
organi toracici e addominali. Frequente è la destro-
cardia associata a situs inversus, la quale però non è
esclusiva di questo piano di simmetria viscerale
potendo essere presente anche nel situs solitus o
negli isomerismi atriali. La frequenza autoptica del
situs inversus è di circa 1 su 100.000 casi.
In presenza di due atri entrambi di morfologia
destra o sinistra si parla rispettivamente di isomeri­
smo destro o sinistro (Fig. 57). Il primo è tipico
della sindrome asplenica ed il secondo della sindro­
me polisplenica.
La sindrome asplenica o di Ivemark, dal nome di
chi per primo l'ha descritta, è caratterizzata da agene-
sia della milza (Figg. 57-58), che rappresenta l'unico
organo sinistro nel normale piano di simmetria visce­
rale. La mancata formazione della milza comporta un
isomerismo destro di tutti gli organi bilaterali asim­
metrici. I polmoni si presentano entrambi trilobati, i
bronchi entrambi corti, le auricole con morfologia
destra (Fig. 58). Frequente è la malposizione di cuore
tipo meso e destrocardia. L'asplenia si associa di rego­
la a gravissime malformazioni cardiovascolari quali
drenaggio venoso polmonare anomalo totale, canale
atrioventricolare completo, stenosi o atresia della arte­
ria polmonare. È di regola assente il seno coronarico.
Isom erism o destro
Fig. 57 - Situs viscero-atriale.
La situazione di normalità è costituita dal situs atriale solitus. El
situs inversus è la situazione speculare. Il situs ambiguus è
caratterizzato da isomerismo destro o sinistro, con simmetria
bilaterale rispettivamente destra o sinistra. Il primo caso è asso­
ciato a sindrome asplenica ed il secondo a sindrome polisple­
nica.
La sindrome polisplenica (Figg. 57,59) è contrad­
distinta dallo sviluppo di più milze su entrambi i lati
del mesogastrio dorsale, ad indicare un piano di sim­
metria viscerale bilateralmente sinistro. In questo
caso i polmoni sono entrambi bilobati con lingula
bilaterale nei lobi superiori, i bronchi sono lunghi, di
morfologia sinistra e le auricole presentano entrambe
una conformazione di tipo sinistro (isomerismo sini­
stro). Le malformazioni cardiache associate general­
mente sono meno gravi che nella asplenia. Tipica
della polisplenia è Ìinterruzione del tratto epatico
della vena cava inferiore e la continuazione di que-
st'ultima tramite le vene azygos. Le vene sovraepati-
che sboccano direttamente in atrio senza interposi­
zione della vena cava inferiore. Le anomalie intracar-
diache coinvolgono per lo più l'efflusso aortico con
presenza di stenosi o coartazione aortica. Il drenaggio
venoso polmonare è spesso simmetrico con due vene
polmonari che drenano nell'atrio destro-posto e due
vene polmonari che drenano nell'atrio sinistro-posto.
Anomalie della connessione atrioventricolare
(Fig. 6 0 )
Nel cuore normale vi è una connessione atrioven­
tricolare concordante in quanto l'atrio destro si con­
nette con il ventricolo destro e l'atrio sinistro con il
ventricolo sinistro. Viceversa la connessione è discor-
 Altre cardiopatie congenite complesse ^ 939

Fig. 58 - Isomerismo atriaie destro

o sìndrome asplenica.
a} Entrambi i bronchi sono corti e
di morfologia destra,
b} Visione esterna del cuore che
mostra Una morfologia di tipo
destro delle auricole, entrambe di
forma triangolare,
c) Visione delle cavità cardiache: è
presente un ampio difetto del setto
atrioventricolare (canale tipo C di
Rastelii).

Fig. 59 - isomerismo atriaie sinistro o sindrome polispienica.

a) Entrambi i bronchi sono lunghi, di morfologia sinistra, ed ipoarterio­
si, ovvero posti al di sotto delle arterie polmonari.
b) Visione esterna de! cuore che mostra auricole entrambe allungate e
di morfologia sinistra.
c) Milze multiple.

dante quando l'atrio destro si connette con il ventri­ presentano morfologia destra o sinistra, non si può
colo sinistro e l'atrio sinistro con il ventricolo destro. definire una connessione atrioventricolare come con­
Il termine concordanza e discordanza presuppo­ cordante o discordante, in questi casi si parlerà di
ne ovviamente l'esistenza di due atri e di due ventrì­ connessione univentricolare o biventricolare, a
coli distinti, ovvero la presenza di un situs atriaie seconda che siano presenti mio o due ventrìcoli. Di
definito, che permette di stabilire le fondamenta questi ventricoli dovrà quindi essere definita la posi­
della sequenza delle cavità cardiache. Nel caso di zione spaziale in termini di d- o 1-loop. Il d-loop è la
isomerismo destro o sinistro, in cui entrambi gli atri situazione che vede il ventricolo destro posto a
940 ^ Cardiopatie congenite
C O N N E S S IO N I A T R IO V E N T R IC O L A R I
VCS VCS
connessione
destra
destra ed anteriormente ed il ventricolo sinistro
posto a sinistra e posteriormente; l'1-loop è la situa­
zione speculare.
La più nota cardiopatia congenita caratterizzata
da discordanza atrioventricolare è la trasposizione
fisiologicamente corretta delle grandi arterie
(Fig. 61), nella quale non solo l'atrio destro è con­
nesso con il ventricolo sinistro e l'atrio sinistro con
Fig. 60 - Connessioni atrioventricolari.
Nel caso di un situs atriale definito, le connessioni
atrioventricolari possono essere biventricolari in
presenza di due ventricoli o uni ventri cola ri quando
il sangue di entrambi gli atri drena di preferenza in
un unico ventricolo. Nel primo caso le connessioni
si distinguono in concordanti o discordanti, nel
secondo caso va precisato se manca una connessio­
ne (destra o sinistra) o se vi è una situazione di dop­
pia entrata ventricolare.
AD: atrio destro; AS: atrio sinistro; CR: camera ven­
tricolare rudimentale; V: ventricolo principale; VCI:
vena cava inferiore; VCS: vena cava superiore; VD:
connessione
ventricolo destro; VS: ventricolo sinistro; VP: vene
sinistra polmonari.
il ventricolo destro, ma anche il ventricolo destro è
connesso con l'aorta ed il ventricolo sinistro con
l'arteria polmonare (discordanza ventricolo-arterio­
sa). Questa doppia discordanza, atrio-ventricolare e
ventricolo-arteriosa, determina il mantenimento
una normale fisiologia di circolo e spiega l'aggetti­
vo "corretta". Infatti il sangue venoso sistemico, pur
passando attraverso il ventricolo morfologicamente
Fig. 61 - Trasposizione
fisiologicamente corret­
ta delle grandi arterie.
a) L'atrio destro, ricono­
scibile per la presenza
delia cresta terminale,
comunica con il ventrico­
lo sinistro tramite la val­
vola mitrale (discordan­
za atrio-ventricolare).
b] Dal ventricolo destro,
posto a sinistra, prende
origine l'aorta (discor­
danza ventricolo-arterio-
sa).
 Altre cardiopatie congenite complesse & 941

sinistro posto a destra, raggiunge l'arteria polmo­
nare, ed il sangue ossigenato di ritorno dai polmo­
ni raggiunge normalmente l'aorta, pur passando
attraverso il ventricolo morfologicamente destro
posto a sinistra. È la presenza di anomalie associa­
te, quali difetto interventricolare, la stenosi polmo­
nare o l'anomalia tipo Ebstein della valvola tricu­
spide, posta a sinistra, che rende sintomatica questa
cardiopatia. Va ricordato anche che la discordanza
atrioventricolare comporta una dislocazione ante­
riore del nodo atrioventricolare e del fascio di His,
con frequente blocco atrioventricolare congenito o
acquisito.
Embriológicamente la malformazione consegue
allo sviluppo di un'ansa bulbo-ventricolare con
convessità a sinistra (1-loop), che determina a sua
volta un'anomala sepimentazione del tronco-cono
per errata torsione.
L'assenza dell'orifizio atrioventricolare destro o
sinistro (Fig. 60) configura un altro tipo di anomala
connessione atrioventricolare, che si traduce sul
piano anatomo-clinico in atresia della tricuspide e
della m itrale rispettivamente, delle quali si è già
parlato in precedenza.
Una cardiopatia del tutto particolare è il così
detto ventricolo singolo, noto anche come ventrico­
lo comune o cuore univentrìcolare, in cui il sangue
di entrambi gli atri attraverso le valvole atrioventri­
colari drena in un unico ventricolo (doppia entrata
ventricolare) (Fig. 60). In realtà raramente vi è un’u­
nica cavità ventricolare in quanto abitualmente esi­
ste una seconda camera ventricolare ipoplasica o
rudimentale che è in comunicazione con la camera
ventricolare principale tramite un difetto interven­
tricolare. La forma più frequente è il ventricolo sin­
golo di tipo sinistro, cioè con camera ventricolare
principale morfologicamente sinistra e camera
accessoria morfologicamente destra, a cui spesso si
associa una trasposizione dei grandi vasi (Fig. 62).
Anomalia frequentemente associata è la stenosi pol­
monare, die determina la presenza della cianosi dal
punto di vista clinico.
Embriológicamente il ventricolo singolo di tipo
sinistro può considerarsi come un arresto di svilup­
po allo stadio in cui il canale atrioventricolare met­
teva in comunicazione gli atri esclusivamente con il
ventricolo primitivo (futuro ventricolo morfologi­
camente sinistro).
Complessi malformativi intermedi fra la doppia
entrata ventricolare e la concordanza o discordanza
atrioventricolare sono rappresentati dalle situazio­
ni in cui si osserva una valvola mitrale o tricuspide
"straddling", ovvero posta a cavaliere del setto
interventricolare (Fig. 63). In questo caso mia valvo­
la atrioventricolare con il suo apparato tensore
cavalca il setto interventricolare e mette in comuni­
cazione l'atrio corrispondente con entrambi i ven­
tricoli. Se il cavalcamento è minimo le connessioni
atrioventricolari saranno concordanti; se il cavalca­
mento è maggiore del 50% si parlerà di doppia
entrata ventricolare, perché entrambi gli atri risul­
tano connessi prevalentemente con un'unica cavità
ventricolare.
Anomalie della connessione ventricolo-arteriosa
(Fig. 64)
La situazione in cui l'aorta nasce dal ventricolo
sinistro e l'arteria polmonare dal ventricolo destro
configura una concordanza ventricolo-arteriosa.
Nel cuore normale i vasi sono anche normocorrela-
ti, la polmonare essendo anteriore ed a sinistra e
l'aorta posteriore ed a destra. Una concordanza
ventricolo-arteriosa esiste però anche con aorta
anteriore, la quale prende origine con un infundi-
bulo subaortico ugualmente dal ventricolo sinistro

Fig. 62 - Doppia entrata in ventricolo sinistro.

a) Nel ventricolo di morfologia sinistra drenano entrambe le
valvole atrioventricolari. La valvola atrioventricolare sinistra è
riconoscibile per la presenza di un "cleft" nel lembo anteriore.
L'arteria polmonare origina da questa camera principale e
mostra una stenosi sottovai vola re cercine.
b) Dalla camera ventricolare destra rudimentale, posta ante­
riormente, prende origine l'aorta trasposta (discordanza ventri-
colo-arteriosa).
942 f Cardiopatie congenite
Fig. 63 - Valvola mitrale "straddling".
Visione delle cavità sinistre. La valvola mitrale presenta alcune
corde tendinee che si inseriscono normalmente sui muscoli
papillari del ventricolo sinistro ed altre corde tendinee che,
cavalcando il setto intervenni colare, si inseriscono sul ventrico­
lo destro.
per una malposizione. Si tratta della cosiddetta
malposizione anatomicamente corretta delle gran­
di arterie che spesso si associa ad atresia o stenosi
della tricuspide, giustapposizione auricolare ed
ostruzione all'efflusso polmonare.
Quando entrambe le grandi arterie prendono
origine dallo stesso ventricolo, destro o sinistro si
configura rispettivamente un ventricolo destro o
sinistro a doppia uscita (Fig. 64). Quest'ultimo è
molto raro ed associato per lo più ad ipoplasia del
ventricolo destro. Non trascurabile è invece la fre­
quenza del ventricolo destro a doppia uscita (0,5-
1% delle cardiopatie congenite), che quasi di regola
si associa a difetto interventricolare (Fig. 65). A
seconda della posizione di quest'ultimo si distin­
guono quattro tipi fondamentali:
® ventricolo destro a doppia uscita con difetto
interventricolare subaortico;
@ ventricolo destro a doppia uscita con difetto
interventricolare subpolmonare (complesso di
Taussig-Bing) (Fig. 65);
C O N N E S S IO N I V E N T R IC O L O A R T E R IO S E
Concordante Discordante
Doppia uscita dx Doppia uscita sx
«ss
TA
A
D
A
P il
VS VD
A
P
.VS
Singola uscita ventricolare
Fig. 64 - Connessioni venfricolo-arteriose.
Nel cuore normale le connessioni ventricolo arteriose sono con­
cordanti con aorta ad origine dal ventricolo sinistro e polmonare
dal ventricolo destro; si paria di trasposizione o discordanza ven-
{ricolo-arteriosa quando l'aorta origina dal ventricolo destro e la
polmonare da! ventricolo sinistro. Quando le due arterie nascono
in prevalenza da un solo ventricolo si parla di doppia uscita
{destra o sinistra); si ha una situazione di sìngola uscita nel caso
di atresia polmonare o atresia aortica quando vi è un solo gran­
de vaso pervio. Un caso particolare di singola uscita è costituito
dal tronco arterioso.
A: aorta; P: arteria polmonare; TA: tronco arterioso; VD: ventrico­
lo destro; VS: ventricolo sinistro.
© ventricolo destro a doppia uscita con difetto
interventricolare in rapporto con entrambi i
grandi vasi ("doubly committed");
• ventricolo destro a doppia uscita con difetto
interventricolare lontano dalla radice delle gran­
di arterie ("uncommitted").
Il quadro fìsiopatologico/in assenza di ostruzio­
ni dell'arteria polmonare, è dominato dalTiperaf-
flusso polmonare,, mentre è contrassegnato da cia­
nosi ed ipoafflusso polmonare in presenza di steno­
si polmonare.
Embriológicamente il ventricolo destro a doppia
uscita con difetto sottoaortico è dovuto ad un manca­
to trasferimento dell'aorta sul ventricolo sinistro con
persistenza di infundibulo muscolare subaortico. Il
ventricolo destro a doppia uscita con difetto sottopol­
monare va inquadrato nella trasposizione completa
delle grandi arterie con difettoso trasferimento della
arteria polmonare sul ventricolo sinistro.
Vi sono infine situazioni in cui dal cuore emerge
un unico grande vaso .pervio (Fig. 64). Si parla in
 Altre cardiopatie congenite complesse 943

Fig. 65 - Ventricolo destro a doppia uscita con difetto interven-

fricolare sotto polmonare (complesso di Taussig Bing).
Sezione ecocardiografica di esemplare anatomico che mostra
l'origine di entrambi i grandi vasi dal ventricolo destro, separati
dal setto infundibulare.
Fig. 66 - Ectopia cordis.
Esemplare anatomico con ectopia cordis conservato presso il
Museo di Anatomia Patologica dell'università di Padova, il
cuore si trova al di fuori del torace per mancata saldatura della
parete toracica.

questo caso di cuore a singola uscita. Si può avere forma parziale (ectopia cordis tecta) è presente il
un'unica uscita polmonare quando l'aorta è atresica, sacco pericardio ed un sottile strato di pelle. Le
o un'unica uscita aortica per atresia polmonare, forme più frequenti sono l'ectopia cordis toracica,
oppure infine una singola uscita per tronco arterioso dovuta a mancata fusione dello sterno, e l'ectopia
quando aorta e polmonare non sono divise. Di que­ cordis addominale, che si viene a determinare attra­
ste anomalie si è parlato in precedenza. verso un'ernia diaframmatica.
Si parla di destrocardia (Fig. 67) quando il cuore
Maiposizione di cuore è situato per lo più a destra della linea mediana con
asse base-apice rivolto a destra. La destrocardia non
Le malposizioni di cuore, pur rappresentando è solo caratteristica del situs inversus, nel quale rap­
una grossolana anomalia congenita, non implicano presenta la normale posizione del cuore, ma può
necessariamente la presenza di malformazioni car­ essere presente anche in situs solitus, in associazione
diache ed in ogni caso la gravità di queste ultime a trasposizione completa o più spesso corretta delle
prescinde dalla posizione del cuore. grandi arterie. La destrocardia si osserva anche in
. In termini di diagnostica segmentarla delle car­ isomerismo destro in associazione ad asplenia e in
diopatie congenite, la posizione del cuore non isomerismo sinistro con polisplenia (Fig. 67).
influenza la sequenza delle cavità cardiache, per cui Se la posizione del cuore a destra è dovuta a difet­
l'informazione riguardante la posizione cardiaca ti extracardiaci quali l'agenesia del polmone destro o
rappresenta un corollario alla descrizione delle con­ ernie diaframmatiche sinistre, è più corretto parlare
nessioni e delle malformazioni associate. di destroposizione o destroversione cardiaca.
Il cuore normale in situs solitus giace nel torace Si parla di m esocardia quando il viscere cardia­
con l'asse base-apice rivolto a sinistra e per i 2/3 è co è posto nella linea mediana, per lo più nella parte
situato nell'emitorace sinistro/situazione nota con centrale della gabbia toracica e l'asse base-apice e
il nome di levocardia. Ogni volta che il cuore non si pure rivolto centralmente. E una situazione estre­
trova in questa posizione si parla di maiposizione mamente rara, anche perché molte mesocardie sono
di cuore. solo apparentemente tali.
Si parla di ectopia cordis (Fig. 66) quando il La frequente associazione di maiposizione di
cuore è parzialmente o completamente posto al di cuore con trasposizione corretta, sia in situs solitus
fuori del torace. È una malformazione rara, con (destrocardia) che inversus (levocardia), trova la
un'incidenza autoptica dello 0,1% di tutte le cardio­ sua spiegazione embriologica nello sviluppo in
patie congenite. L'ectopia cordis può essere com­ questa malformazione di un'ansa bulboventricola­
pleta o parziale. Nella prima (ectopia cordis nuda) re discordante rispetto al piano di simmetria visce­
il sacco pericardio e la pelle mancano, mentre nella rale.
944 & Cardiopatie congenite
Fig. 67 - Destrocardia.
Esemplare anatomico costituito dai blocco cuore-polmoni e
dagli organi sottodiaframmatici in neonato con sindrome poli­
splenica. Da notare la destrocardia con cuore posto in preva­
lenza nella parte destra del torace e con apice cardiaco rivol­
to verso destra. Il fegato è in posizione mediana ed entrambi i
polmoni sono bilobati con lingula bilaterale.
Giustapposizione auricolare
Normalmente le auricole destra e sinistra sono
poste rispettivamente a destra ed a sinistra della
radice delle grandi arterie. Esistono situazioni in
Fig. 68 - Giustapposizione auricolare sinistra.
Visione esterna del cuore in un caso di trasposizione completa deile grandi arterie: entrambe le auricole sono situate alla sinistra
del peduncolo arterioso.
cui le auricole sono situate entrambe o sulla destra
o più frequentemente sulla sinistra (Fig. 68). Si
parla rispettivamente di giustapposizione auricola­
re destra o sinistra. Quasi di regola la giustapposi­
zione auricolare sinistra si associa ad atresia della
tricuspide e a malformazioni della regione tronco-
conale quale la malposizione anatomicamente cor­
retta delle grandi arterie (Fig. 68).
Embriológicamente la giustapposizione aurico­
lare può essere attribuita ad un difetto di allinea­
mento fra atri e ventricoli e ad una anomala forma­
zione dell'ansa bulboventricolare.
| Correzione chirurgico e couse
di insuccesso dell'intervento
La terapia delle cardiopatie congenite e la pre­
venzione delle loro complicanze è sostanzialmente
legata ad una correzione chirurgica dei difetti. L7ob­
biettivo è quello di ricostruire la circolazione del
sangue, con circoli polmonare e sistemico in
sequenza, privi di comunicazioni e di ostacoli e con
apparati valvolari continenti.
A parte alcuni interventi per difetti extracardia­
ci (resezione della coartazione aortica, chiusura
del dotto arterioso pervio) o alcune manovre pal­
liative (bendaggio dell' arteria polmonare, shunts
aorto-polmonari) (Fig. 69), la gran parte delle ope­
razioni deve essere eseguita a cuore aperto/ ovvero
con arresto della circolazione ed uso della macchi­
na cuore-polmone per sostituzione temporanea
delle funzioni cardio-polmonari. L'intervento può
consistere in:
 Correzione chirurgica e cause di insuccesso dell'intervento ® 945

• chiusura con patch di difetti settali (es. difetti

interatriali o interventricolari, canale atrioven­
tricolare);
• resezione di stenosi o allargamento degli efflus­
si (es. tetralogia di Fallot);
• riallineamento delle circolazioni in serie con
"switch atriaie" o con "switch arterioso" (Fig. 70)
(es. trasposizione completa delle grandi arterie);
• ricostruzione della continuità fra ventricolo
destro ed arteria polmonare con condotto valvo-
lato (es. atresia polmonare con difetto interven-
tricolare, tronco arterioso comune) (Fig. 71);
• plastica o sostituzione con protesi delle valvole
atrioventricolari (es. displasia mitralica, malattia
di Ebstein);
• corto circuito del cuore destro con anastomosi
atrio-polmonare o cavo-polmonare (es. atresia
della tricuspide, cuori univentricolari, ventrico­
lo destro o sinistro ipoplasici) (Fig. 72) con defi­
nitiva trasformazione univentricolare della cir­
colazione.
Fig. 69 - Chirurgici palliativa.
La complessità dell'anomalia di base, con le conse­ Nelle situazioni ai ipoafflusso polmonare (tetralogia di Fallot, atre­
guenti difficoltà tecniche nella ricostruzione, rap­ sia polmonare) è possibile aumentare la quota di sangue che rag­
presenta la causa principale del fallimento chirurgi­ giunge i polmoni mediante un intervento ai anastomosi fra succla­
co. Vi sono cardiopatie congenite che possono esse­
via destra e ramo destro dell'arieria polmonare (intervento di Bla-
lockTaussig).
re considerate il 6° grado superiore nella correzione
chirurgica, ad esempio la sindrome asplenica per la
combinazione di drenaggio venoso polmonare ano­ li, rappresentano ancora una causa di complicanze
malo, canale completo, cuore univentricolare, atre­ operatorie, anche fatali.
sia polmonare. Anche i cuori destro e sinistro ipo­ La seconda causa di insuccesso è conseguenza di
plasici, dove la circolazione post-correzione non un danno miocardico intraoperatorio, per l'eccessiva
può che essere univentricolare, hanno una mortali­ durata dell'intervento legata a difficoltà tecniche,
tà chirurgica molto elevata. Errori chirurgici, con per cui il paziente esce dalla pompa in bassa gittata.
danno ad esempio del tessuto di conduzione che Difetti non riconosciuti prima dell'operazione,
generalmente decorre in prossimità dei difetti setta- per errata o incompleta diagnosi, possono complicare

Fig. 70 - Chirurgia della trasposizione completa delle grandi arterie.

a) Rappresentazione schematica di trasposizione completa delle grandi arterie caratterizzata da discordanza ventricolo arteriosa.
b) Correzione chirurgica tipo "switch arterioso" con riposizionamento dei grandi vasi e delle arterie coronarie in modo da ripri­
stinare la concordanza ventricolo-arteriosa.
946 Cardiopatie congenite

Fig. 71 - Chirurgia del tronco arterio­

so comune.
a) Rappresentazione schematica del
tronco arterioso in cui un unico grande
vaso arterioso emerge dal cuore e dà
origine alla circolazione sistemica,
coronarica e polmonare,
b} Correzione chirurgica con chiusura
del setto interventricobre, deconnessione
del tronco polmonare dal tronco comune
e incorporazione dell'aorta nel ventricolo
sinistro. La valvola truncaie diventa valvo­
la aortica.
c) Ricostruzione con condotto valvolato
della continuità fra ventricolo destro ed
arteria polmonare.

o allungare i tempi di intervento. La precisione dia­ La rianimazione postoperatoria infine è fondamen­

gnostica con l'angio-ecocardiografia oggi è tale che tale nel sostenere la circolazione e le funzioni rena­
in mani esperte, con buone conoscenze dell'anato­ le, respiratoria e circolatoria. Le nuove tecniche
mia, questa evenienza è sempre più rara. anestesiologiche, nonché l'ipotermia profonda, ren­
Il "timing" dell'intervento è pure fondamentale. dono possibili interventi a cuore aperto anche in
Difetti settali con iperafflusso polmonare vanno neonati.
operati presto, soprattutto, quelli con shunt post tri- Complessivamente la mortalità per cardiopatie
cuspidale (canale atrioventricolare, tronco arterio­ congenite è scesa dal 50% degli anni '70 a meno del
so), prima dell'insorgenza della vasculopatia pol­ 5% attuale. A questo hanno contribuito non poco le
monare ipertensiva la quale può comparire anche conoscenze anatomiche atte a favorire una corretta
entro Tanno di età. In presenza di ipertensione pol­ diagnosi e mirate terapie chirurgiche, prive dì com­
monare un intervento di correzione completa può plicanze.
tradursi in un cuore polmonare acuto all'atto della
ripresa post intervento del circolo.

Fig. 72 - Chirurgia dell'atresia della tricuspide.

a] Rappresentazione grafica di atresìa delia tricuspi­
de: il sangue passa dall'atrio destro all'atrio sinistro,
di qui ai ventricolo sinistro e quindi in parte anche
all'arteria polmonare attraverso un difetto interven-
tricolore.
b-c) Correzione chirurgica con chiusura dei setti inte-
ratriaie ed interventricoiare e creazione, mediante
condotto valvolato, deila continuità fra atrio destro e
arteria o infundibulo polmonare.

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 Le arterie possono essere distinte in tre categorie
in base al calibro, ad alcune caratteristiche istologi­
che ed al significato funzionale della loro struttura:
1) arterie di grosso calibro o arterie elastiche (o di con­
duzione); 2) arterie di medio calibro o muscolari (o di
distribuzione); 3) piccole arterie ed arteriole o (arterie
di resistenza). Questa distinzione ha grande signifi­
cato patologico dato che i diversi processi patologi­
ci tendono a colpire arterie di struttura e calibro
diverso. Nella parete di tutte le arterie si possono
distinguere tre strati: 1) uno strato interno, tonaca
intima (o semplicemente "intima"),, interamente
rivestita da un singolo strato di cellule endoteliali;
2) uno strato intermedio, tonaca media (o tonaca
muscolare o semplicemente "media") costituisce la
struttura caratterizzante i vari tipi dì arteria; 3) uno
strato esterno, tonaca avventizia (o semplicemente
"avventizia") che connette il vaso ai tessuti circo­
stanti e contiene arterie e vene (vasa vasorum), vasi
linfatici e nervi vasomotori che provengono dal
connettivo perivascolare. I nervi non penetrano
nella media/ ma formano ricchi plessi al confine
medio-awentiziale. Essi sono composti da fibre
amieliniche del sistema nervoso autonomo ed il
loro numero aumenta man mano che il calibro del
vaso diminuisce. I vasa vasorum nelle arterie di
grosso calibro assicurano la nutrizione della parete
a partire dalTawentizia fino al terzo esterno della
media, mentre le rimanenti tonache interne sono
nutrite per diffusione diretta dal sangue circolante
nel lume vasale. Nelle arterie di medio calibro la
nutrizione da parte dei vasa vasorum è limitata,
fino a scomparire nelle arterie più piccole che,
essendo prive di vasa vasorum, vengono nutrite
esclusivamente per diffusione diretta.
Le arterie elastiche (o arterie di conduzione),
cosiddette per la prevalente struttura elastica della
tonaca media, hanno un diametro compreso fra
0,7-3 cm e comprendono l'aorta, i rami che si dipar­
tono dall'arco aortico (il tronco brachio-cefalico, la
carotide comune e l'arteria succlavia), le arterie ilia­
che comuni e la maggior parte dei vasi polmonari.
L'intima è costituita da uno strato di cellule endote­
liali appiattite, saldamente unite fra di loro e pog­
gianti su una membrana basale, e da un sottile stra­
to di tessuto connettivo sub-endoteliale. Questo
strato, assai sottile alla nascita, col tempo va ispes­
sendosi per accumulo di sostanze mucopolisaccari-
Arterie
G. Magro, S. Grasso

diche e per la comparsa di cellule muscolari lisce

provenienti dalla tonaca media e capaci di elabora­
re matrice extracellulare. Il limite esterno dell'inti­
ma è contrassegnato da un addensamento mal defi­
nito di fibre elastiche, in continuazione con le fibre
elastiche della media. La tonaca media è particolar­
mente ampia e risulta costituita da numerose lami­
ne fenestrate di tessuto elastico, allineate concentri­
camente al lume vasale e connesse tra loro da tralci
di elastina. Gli spazi fra le lamine elastiche conten­
gono fibre collagene e cellule muscolari lisce (mio-
citi) immerse in una matrice ricca di glicosaminogli-
cani. In generale, man mano che il lume di un vaso
si riduce, diminuisce la quantità di tessuto elastico
mentre aumenta la componente di cellule muscola­
ri lisce. La tonaca avventizia, relativamente sottile,
è formata da tessuto connettivo in cui sono immer­
se fibre elastiche, fibre nervose e i vasa vasorum, e
trapassa gradualmente nel tessuto connettivo circo­
stante. Il numero dei vasa vasorum diminuisce con
il diminuire dello spessore della tonaca media men­
tre l'aorta addominale è priva di vasa vasorum. Le
arterie elastiche funzionano come condotti (arterie
di conduzione) per il trasporto del sangue ai vasi
arteriosi più piccoli. Ad ogni sistole ventricolare il
sangue viene spinto nell'aorta, causando l'espan­
sione della parete. Durante la diastole, il successivo
ritorno elastico della parete aortica spinge il sangue
distalmente nel letto vascolare, trasformando così
un flusso pulsatile - tale sarebbe in assenza di ela­
sticità dell'aorta -, in flusso continuo fino ai capilla­
ri. Inoltre l'aorta e la carotide contengono termina­
zioni nervose, la cui stimolazione esercita profondi
effetti non solo sulla frequenza cardiaca ma anche
sul calibro vasale (resistenza al flusso), sulla respi­
razione e sulla contrattilità del miocardio. Nelle
suddette terminazioni nervose si localizzano recet­
tori sensibili alla pressione arteriosa (pressocettori o
barocettori) e alle modificazioni della composizione
chimica del sangue (chemocettori).
Le arterie muscolari (o arterie di distribuzione)
hanno un diametro compreso fra 7-2,5 mm e sono le
principali ramificazioni del sistema arterioso. L'inti­
ma è nettamente separata dalla tonaca media, da una
ben definita membrana elastica interna, fenestrata e a
decorso ondulato, e dalla tonaca avventizia da una
membrana elastica esterna, normalmente meno svi­
luppata rispetto a quella interna. L'intima è di regola
così sottile che gli endoteli sembrano talora adagiarsi
sulla membrana elastica interna, direttamente o con
952 « Arterie
l'interposizione di un sottile strato di tessuto connet­ e le venule. Essi hanno un diametro variabile fra 7-20
tivo. La media è costituita quasi esclusivamente da firn e sono costituiti, oltre che dall'endotelio, da una
cellule muscolari lisce, disposte in strati concentrici esile membrana basale e da occasionali cellule
ed intercalate da un delicato reticolo di fibre collage­ appiattite che, accolte in uno sdoppiamento della
ne ed elastiche; il loro numero diminuisce man mano membrana basale, abbracciano, con i loro sottili pro­
che diminuisce il calibro dell'arteria. Nell'avventizia i lungamenti l'intero capillare: i periciti. Queste cellu­
vasa vasorum sono scarsi e sottili. le, oltre ad una funzione di sostegno, possono assu­
È da notare che, a differenza dell'albero arterio­ mere anche funzione contrattile. I capillari rappre­
so sistemico, in quello arterioso polmonare le arte­ sentano l'unico tratto del circolo sistemico attraverso
rie fino ad un diametro compreso fra 0,5-1 mm. il quale avvengono gli scambi tra cellule e sangue e
hanno una media prevalentemente elastica, al pari la loro morfologia varia per soddisfare le diverse esi­
delle arterie di grosso calibro. genze fisiologiche dell'organo di cui fanno parte. A
Le piccole arterie hanno un diametro inferiore a seconda della disposizione dell'endotelio si distin­
2,5 mm e differiscono istologicamente dalle arterie guono tre tipi di capillari: 1) capillari continui in cui
di medio calibro, per la progressiva scomparsa, nel le cellule endoteliali formano un rivestimento inin­
trapasso verso le arteriole, della membrana elastica terrotto; sono presenti nei muscoli, nel cuore, nel pol­
esterna, prima e di quella interna dopo. mone e nella cute; 2) capillari fenestrati in cui le cel­
Le arteriole (o arterie di resistenza), rappresen­ lule endoteliali contengono, ad intervalli, regolari e
tano le più fini diramazioni arteriose ed hanno un numerosi grandi pori o "fenestrazioni", sbarrati da
diametro variabile da 20 a 100 Lim; mancano di un diaframma molto sottile; all'esterno dell'endote­
lamine elastiche e la media, costituita da uno a due lio la lamina basale appare continua e passa a ponte
strati di cellule muscolari lisce, è delimitata da sulle fenestrazioni; sono presenti nelle ghiandole
un'avventizia composta da scarse e delicate fibre endocrine, nell'intestino e nelle cellule endoteliali
collagene che si confondono con il tessuto connetti­ dei glomeruli renali, dove i pori non hanno diafram­
vo circostante. Le arteriole, oltre a mantenere un ma; 3) i sinusoidi sono canali vascolari di calibro soli­
flusso di sangue sempre adeguato alle necessità tamente grande ed irregolare e sono caratteristici del
metaboliche dei tessuti, svolgono un ruolo di fon­ fegato, della milza, del midollo osseo e di alcune
damentale importanza nella regolazione della pres­ ghiandole endocrine (surrene ed ipofisi). Nei sinu­
sione arteriosa sistemica. La pressione nell'albero soidi del fegato le cellule endoteliali, in alcuni tratti
arterioso dipende soprattutto dalla gittata cardiaca della parete, sono separati da larghe fessure e la
e dalle resistenze periferiche totali. Il distretto più lamina basale è discontinua o completamente assen­
importante di resistenza all'efflusso del sangue dal te (sinusoidi discontinui). Nei sinusoidi dell'ipofisi e
letto arterioso è proprio quello arteriolare. Le arte­ del surrene l'endotelio è provvisto di pori chiusi da
un diaframma e la lamina basale è continua (sinusoi­
riole, grazie alla capacità di variare il loro calibro,
di fenestrati).
mediante vasodilatazione o viceversa vasocostri­
zione, regolano la resistenza dei vasi al flusso di
sangue e quindi direttamente la pressione arteriosa Modificazioni delle arterie con l'età
sistemica. Secondo la legge di Poiseuille, la resisten­ Le arterie non sono strutture statiche, ma vanno
za al flusso è inversamente proporzionale alla quar­ incontro a modificazioni strutturali lungo tutto il
ta potenza del raggio, per cui piccoli aumenti o periodo della crescita e deH'invecchiamento. Tali
riduzioni del raggio (calibro) di un vaso causano, modificazioni interessano l'intima e la media, e, pur
rispettivamente, forti riduzioni o forti aumenti differendo per tipo e grado nei diversi vasi dello
della resistenza al flusso. Gli stimoli che possono stesso individuo, sono essenzialmente rappresenta­
modificare il calibro vasale sono i mediatori chimi­ te dall'ispessimento progressivo dello strato di tes­
ci delle terminazioni nervose, gli ormoni che giun­ suto connettivo sub-endoteliale cui si associa, in età
gono con il sangue, e i prodotti metabolici prodotti senile, la degenerazione degli elementi mio-elastici
in loco o portati dal torrente sanguigno. della media. Poiché simili alterazioni si possono
Le arteriole si connettono alla rete capillare sia riscontrate in lesioni patologiche primitive della
direttamente, sia attraverso vasi intermedi, denomi­ arterie (aterosclerosi; vedi oltre), talora è molto dif­
nati metarterìole, caratterizzati, a differenza delle ficile distinguere morfologicamente modificazioni
arterie, da un rivestimento incompleto di cellule da invecchiamento rispetto a quelle sostenute da
muscolari lisce. Nel punto di origine dei capillari è patologie.
localizzata una piccola struttura muscolare denomi­ Lo spessore della parete arteriosa e la sua com­
nata sfintere pre-capillare che è in grado di regolare la posizione sono strettamente correlate alla tensione
perfusione del letto capillare posto a valle. Vi posso­ tangenziale - generata ad ogni battito cardiaco -
no essere inoltre piccole comunicazioni artero-veno- che incide sulla parete. Dopo la nascita e durante lo
se tra arteriole e venule, in grado di escludere il san­ sviluppo, le arterie si adattano all'aumento della
gue dal letto capillare di un dato distretto. tensione tangenziale aumentando gradualmente,
I capillari originano dalle estremità delle arterio­nelle arterie elastiche, il numero e lo spessore delle
le e formano una vasta rete interposta fra le arteriole membrane elastiche della tonaca media, e nelle

arterie muscolari, gli strati delle cellule muscolari
lisce. Alla nascita, l'aorta ascendente ed il tronco
dell'arteria polmonare hanno uguale diametro e
spessore ed una concentrazione simile di .elastina e
collagene. Nell'immediato periodo post-natale la
pressione nell'arteria polmonare si riduce, mentre
quella dell'aorta aumenta. L'aorta, sottoposta ad
alte tensioni, si ispessisce per un aumento del
numero degli strati muscolo-elastici della media.
Nell'intima, in rapporto alle sollecitazioni emodi­
namiche, si assiste alla migrazione di cellule
muscolari lisce che provengono dalla media, capaci
di elaborare fibre collagene, elastina e glicoproteine
(Fig. 1). Questo strato aumenta progressivamente
di spessore con l'età fino al terzo decennio, quando
cominciano a verificarsi processi di atrofia a carico
delle strutture mio-elastiche, che vengono gradual­
mente sostituite da fibre collagene. L'ispessimento
intimale non si sviluppa nello stesso grado in tutte
le arterie, né nei diversi segmenti dello stesso vaso.
In generale, è minimo nell'arteria polmonare, a
meno che non sia presente ipertensione polmonare
prolungata, mentre nell'aorta è più spiccato nel
tratto distale e di solito è più evidente nella porzio­
ne dorsale rispetto a quella ventrale. Nelle arterie
muscolari l'ispessimento intimale progressivo, par­
ticolarmente visibile nelle coronarie, non è unifor­
memente diffuso in tutto il vaso; infatti l'attività
proliferativa e migratoria delle cellule muscolari
lisce predilige singoli punti del vaso, talché si ven­
gono a formare delle rilevatezze muscolo-elastiche
a forma di cuscinetto che sporgono nel lume in vici­
nanza degli orifizi delle diramazioni o dei punti di
fissazione del vaso. Sia l'ispessimento intimale che
le placche aterosclerotiche tendono a formarsi nelle
stesse sedi e l'ispessimento intimale è molto più
evidente in vasi che sono particolarmente soggetti
all'aterosclerosi (vedi oltre).
Nei decenni immediatamente successivi e fino a
Fig. 1 - Ispessimento intimale. Migrazione di cellule muscolari
liscie dalla media all'intima, con accumulo di matrice extracel­
lulare (freccia). La lesione, anche se di a rado variabile, interes­
sa gran parte delia circonferenza vasale.
Cenni istologici & 953
circa il 6° decennio, nelle arterie di grande e medio
calibro, a prescindere dai processi arteriosclerotici e
dalle notevoli variazioni individuali e distrettuali,
si assiste ad una graduale modificazione delle
diverse componenti della parete vasale: la sostanza
fondamentale del tessuto connettivo si arricchisce
progressivamente di calcio e di una sostanza meta­
cromatica, dovuta ad un'aumentata polimerizza­
zione dei glicosaminoglicani; nella media diminui­
scono le cellule muscolari lisce ed aumenta la com­
ponente connettivale; nell'intima si ha un aumento
di spessore dovuto ad accumulo progressivo di col­
lagene (fibrosi), cui si associa, in alcuni tratti della
parete vasale, la formazione di nuove lamine elasti­
che (falso slaminamento della membrana elastica
interna).
Nell'età più avanzata, nelle arterie predomina
ima progressiva atrofia della parete a carico soprat­
tutto degli elementi muscolari ed elastici della
media. Le cellule muscolari lisce vanno incontro a
processi regressivi e scompaiono; le fibre elastiche
si assottigliano, perdono in parte la loro tingibilità,
si frammentano, vengono riassorbite e sostituite da
un aumentato accumulo di fibre collagene. Questo
processo di atrofia che determina un aumento di
rapporto collagene-elastina, risulta più evidente
nelle grandi arterie e soprattutto nell'aorta, dove si
ha una dilatazione ed un allungamento, accompa­
gnati da anelasticità ed assottigliamento della pare­
te vasale e frequentemente anche da una stenosi
valvolare aortica calcifica. La perdita della distensi-
bilità della parete vasale è probabilmente responsa­
bile del progressivo aumento della pressione arte­
riosa che comunemente si osserva con l'avanzare
dell'età. Inoltre si perde, anche se solo parzialmen­
te, la capacità di risposta dei barocettori e dei che­
mocettori situati sull'arco aortico e nei seni caroti­
dei. Nelle arterie di medio calibro questi fenomeni
degenerativi comportano spesso il cedimento della
parete del vaso che pertanto si dilata ed allunga,
diventando tortuoso. Nelle arterie di tipo elastico,
con la scomparsa delle cellule muscolari lisce e
delle fibre elastiche, si ha talvolta la formazione di
fessure e spazi cistici contenenti materiale amorfo.
Tale aspetto morfologico è talora indistinguibile da
quello della cosiddetta "medionecrosi cistica della
media", la cui estensione e gravità è direttamente
proporzionale all'età del paziente e può essere esa­
sperata da diversi stress, quali per esempio l'iper­
tensione. Nella parete delle piccole arterie e nelle
arteriole, la quantità di collagene presente nella
parete aumenta progressivamente e si ha, partico­
larmente nelle arterie interlobulari del rene, neofor­
mazione di fibre elastiche che si dispongono con­
centricamente al lume del vaso. Frequentemente
nella parete vasale si ha accumulo di una sostanza
jalina, eosinofila, che diventa più evidente con l'a­
vanzare dell'età e più diffusa nei soggetti ipertesi
e/o con diabete.
954 > Arterie
9 Vasculitì farferiti)
Le vascullti sono patologie infiammatorie a carico
della parete dei vasi. Possono colpire vasi di qualsia­
si tipo e calibro e di qualsiasi distretto corporeo. Da
ciò si deduce che possono dare un'ampia varietà di
manifestazioni cliniche che vanno da sintomi mode­
sti, confinati ad un organo o tessuto, fino ad un impe­
gno sistemico associato a modificazioni ischemiche
dei tessuti irrorati dai vasi compromessi. Una vascu-
lite può avere un esordio acuto, con lesioni focali, che
morfologicamente si trovano tutte allo stesso stadio
evolutivo, come avviene per esempio nelle vasculitì
da ipersensibilità. In altri casi, come nella poliarterite
nodosa e nella granulomatosi di Wegener, l'esordio è
subdolo, con un andamento cronico e le lesioni mor­
fologiche appaiono nello stesso vaso in differenti
stadi di evoluzione. Le manifestazioni cliniche protei­
formi e la scarsa specificità del quadro istologico ren­
dono talora arduo distinguere nettamente un'entità
dall'altra e quindi la possibilità di giungere ad una
corretta classificazione nosologica che possa giovare
ad intraprendere un'adeguata strategia terapeutica e
ad assicurare al paziente una corretta informazione
prognostica. Sebbene poco sia ancora noto sulla pato­
genesi, è possibile distinguere patogeneticamente
almeno due grandi categorie di vasculitì: i) vasculitì
provocate da agenti infettivi capaci di aggredire
direttamente la parete vasale; ii) vasculitì mediate da
meccanismi di tipo immuriologico. A dire il vero
attualmente si ritiene che un meccanismo immunolo-
gico sia responsabile della quasi totalità delle vasculi­
tì. Infatti virus e batteri possono anche indurre indi­
rettamente, ed è l'eventualità più frequente, una
vasculite non-infettìva su base immunologia, attra­
verso la formazione di immunocomplessi o attraver­
so lo sviluppo di reattività crociata. La patogenesi
immunologica è sostenuta dal fatto che alterazioni
vascolari da immunocomplessi indotte sperimental­
mente (malattia da siero) sono morfologicamente
simili a quelle riscontrabili nelle comuni vasculitì.
Inoltre immunocomplessi e complemento sono stati
trovati sia nel siero che nelle pareti vascolari di
pazienti con manifestazioni cliniche di vasculite,
affetti da lupus eritematoso sistemico (immunocom­
plessi DNA-antiDNA e complemento), e soprattutto
da epatite virale B (immunocomplessi HbsAg-anti-
HbsAg e complemento). È ancora da chiarire se gli
immunocomplessi si formano in circolo e poi si depo­
sitano nei vasi o invece se la reazione immunologica
avviene in situ, cioè nella parete stessa dei vasi o se
entrambe le possibilità possano verificarsi.
Oltre ad una patogenesi da immunocomplessi, la
base di alcune vasculitì può riconoscere un meccani­
smo immunologico autoimmunitario. È questo il
caso di autoanticorpi, definiti ANCA (Antineutro-
phil Cytoplasmic Autoantìbodies), e diretti contro
enzimi presentì nei granuli azzurrofili o primari dei
neutrofili e anche nei lisosomi dei monocitì e delle
cellule endoteliali che sembrano essere coinvolti
nella patogenesi di alcune vasculitì. In base alla
immunolocalizzazione cellulare, gli ANCA si distin­
guono in perinucleari (p-ANCA; l'antigene è la pro-
teinasi 3) e citoplasmatici (c-ANCA; l'antigene è la
mieloperossidasi). Gli anticorpi c-ANCA si possono
riscontrare prevalentemente in pazienti con granulo­
matosi di Wegener, mentre anticorpi p-ANCA sono
di solito osservabili nella maggior parte dei casi di
poliangite microscopica, sindrome di Churg-Strauss,
glomerulonefrite necrotizzante rapidamente pro­
gressiva. Si ipotizza che processi autoimmuni da
cause ancora sconosciute portino alla formazione di
ANCA; qùesti, si legano a molecole bersaglio pre­
senti sulla membrana citoplasmatica dei neutrofili,
che vengono espresse, in corso di infezioni o neopla­
sie maligne, in seguito all'azione di citochine infiam­
matorie. Da questo legame anticorpale si innesca
l'attivazione e la degranulazione dei neutrofili con
danneggiamento delle cellule endoteliali e conse­
guente danno vascolare. Il dosaggio degli ANCA
rappresenta un utile marker sierologico per alcuni
tipi di vasculitì. Va tuttavia ricordato che questi
autoanticorpi possono essere riscontrati in altre
patologie in assenza di vasculitì, quali il LES, l'artri­
te reumatoide, la retto-colite ulcerosa, il morbo di
Crohn, sindrome da immunodeficienza acquisita
(HIV).
Oltre agli ANCA, altri autoanticorpi, per esempio
anti-cellule endoteliali (AECA), forse indotti da
difetti deU'immuno-regolazione, sono stati trovati in
pazienti con granulomatosi di Wegener, nella malat­
tia di Kawasaki, poliangite microscopica o affetti da
vasculite in corso di sclerodermia e LES. Inoltre nella
malattia di Goodpasture le alterazioni vascolari che
comportano glomerulite e polmonite sono causate
da anticorpi diretti contro la membrana basale dei
vasi. In pazienti con granulomatosi di Wegener, Sin­
drome di Churg-Strauss e arterite temporale, la rea­
zione immunologica implicata nel danno vascolare
si ritiene non essere da immunocomplessi ma prima­
riamente di tipo cellulo-mediato.
La classificazione delle vasculitì tiene conto del­
l'eventuale: i) etiopatogenesi,; ii) dimensione dei
vasi sanguigni colpiti; iii) distribuzione anatomica;
iv) quadro istologico caratteristico delle lesioni; v)
manifestazioni cliniche.
Arterìti infettive
Possono essere determinate dalla propagazione
aH'avventizia e successivamente alle altre tonache
del vaso, di un processo flogistico che si svolge pri­
mitivamente nei tessuti circostanti (ascessi, flemmo­
ni, flogosi necrotizzanti). Istologicamente, si riscon­
tra un'infiltrazione leucocitaria con edema, che dai
tessuti periawentiziali e dairawentizia, tende ad
estendersi fino all'intima, predisponendo alla trom­
bosi, o anche, nel caso di un'arterite suppurativa,
alla rottura del vaso; quest'eventualità è tuttavia
oltre modo rara a verificarsi nelle arterie di tipo ela­
stico (aorta, arteria polmonare), data la efficace resi­
 Vosculiti (aderiti) ; : 955

stenza che il tessuto elastico oppone ai processi sup­ media che reagiscono a tutte le noxae, infiammatorie
purativi. Talora è possibile che emboli settici possa­ e non, che ledono in modo specifico o aspecifico gli
no localizzarsi nei vasa vasorum o essere intrappo­ strati più esterni della parete o anche i tessuti peri-
lati nel lume di un vaso ed ivi iniziare un processo awentiziali. In effetti, l'endoarterite obliterante non
flogistico; se l'embolo settico interessa un piccolo ha alcun carattere di specificità né, di per sé, impron­
vaso terminale, alla tromboarterite purulenta fa-' ta flogistica, ma sembra piuttosto una modalità di
seguito un infarto settico. difesa della parete arteriosa, che ha come fine quello
Altra causa, forse la più comune, di arteriti infet­ di impedire la rottura del vaso e quindi la conse­
tive è la fissazione, in un punto della superficie inti­ guente emorragia, in seguito ad un suo rimaneggia­
male, di germi circolanti nel sangue, in numero suf­ mento strutturale di qualsiasi natura.
ficiente per dare invasione locale. Sebbene questo
evento possa verificarsi in arterie normali, più spes­ Arterite luetica
so interessa vasi aterosclerotici di grosse dimensio­
ni. Le arterie più frequentemente coinvolte sono le La sifilide acquisita causa di solito danni vasco­
stesse che presentano alterazioni aterosclerotiche in lari e l'interessamento arteritico può osservarsi in
fase avanzata, vale a dire, l'aorta addominale, i vasi tutti gli stadi della malattia. Già nel sifiloma prima­
femorali, iliaci e poplitei. Infezioni arteriose posso­ rio si riscontra di frequente una vasculite obliteran­
no anche svilupparsi in seguito a traumi penetranti te con reperto di spirochete negli strati sottoendote-
arteriosi che avvengono durante manipolazioni liali; ma è nel periodo terziario che si manifestano le
chirurgiche o per procedure diagnostiche di tipo lesioni anatomo-cliniche di maggior rilievo. L'arte-
invasivo o per puntura arteriosa nell'abuso di rite luetica terziaria compare in genere 10-15 anni
droga oppure, infine, come risultato di una lesione dopo l'infezione primaria e può riguardare qualun­
traumatica. L'infezione della parete vasale può que segmento dell'albero arterioso. Di gran lunga
avvenire per contaminazione diretta (batteri pre­ più frequente è però l'interessamento dell'aorta
senti nella ferita chirurgica o traumatica o negli toracica ove, peraltro, dato il particolare tropismo
strumenti o negli aghi) o per disseminazione emati­ del processo luetico per i piccoli vasi, le lesioni ini­
ca e linfatica. In tutti questi casi si realizza una ziano a livello dei vasa vasorum.
forma di endoarterite settica caratterizzata dalla Aortite luetica. È la più frequente delle localizzazio­
stratificazione di un essudato fibrino-Ieucocitario ni vascolari della lue terziaria. Preferisce il sesso
sull'endotelio necrotico; la flogosi, con conseguente maschile e l'età media e si localizza all'arco aortico
trombosi parietale, di solito si diffonde alla tonaca e all'aorta ascendente. Le lesioni si attenuano lungo
media e ai tessuti perivasali; nei grossi vasi (ad es. il tratto discendente e non oltrepassano di regola
l'aorta), all'endoarterite settica, può seguire, per l'aorta toracica. L'abituale risparmio dell'aorta
l'indebolimento o la distruzione locale della parete addominale è verosimilmente dovuto alla deficien­
arteriosa, la formazione di un aneurisma infettivo za, in questa sede dei vasa vasorum. Macroscopica­
(ìmicotico). In passato, la sifilide, dotata di un spicca­ mente l'aorta, in corrispondenza dell'arco e della
to angiotropismo, assieme all'endocardite batterica, parte ascendente, si presenta ectasica e con ispessi­
erano le cause più comuni di arteriti e di aneurismi mento fibroso dell''avventizia, particolarmente evi­
infetti. Oggi queste patologie sono diventate rare dente nel tratto intrapericardico, dove il vaso è rico­
grazie ad un efficace trattamento antibiotico. perto dalla sierosa. Caratteristico è l'aspetto della
I microrganismi che più frequentemente si asso­ superficie intimale che presenta grossolane rien­
ciano alTarterite microbica sono le varie specie di Sai- tranze cicatriziali stellate, alternate a placche fibro­
monella, gli stafilococchi e l'Escherichia Coli. Le spe­ se rilevate con superficie lievemente zigrinata. La
cie di Salmonella presentano una particolare propen­ frequente coesistenza nei soggetti anziani, di lesio­
sione all'invasione di aorte patologiche (ateroscleroti­ ni arteriosclerotiche, anche gravi, può rendere scar­
che). Le infezioni arteriose fungine sono estremamen­ samente riconoscibile le lesioni intimali specifiche.
te rare e molto spesso si verificano in pazienti immu- Istologicamente le lesioni interessano tutte e tre le
nodepressi. Le specie spesso chiamate in causa sono tuniche vasali, ma sono più gravi a livello degli
l'Histoplasma capsulatum, l'Aspergillus fungatus, la strati medio e awentiziali e pertanto l'affezione
Candida albicans e la specie PemcUlum. viene indicata come mesoaortite luetica. Inizial­
Nel capitolo delle arteriti è compresa la cosiddet­ mente il processo si svolge neH'awentizia, soprat­
ta endoarterite obliterante che si riscontra spesso in tutto intorno ai vasa vasorum che appaiono ispessi­
arterie che decorrono in vicinanza o nel contesto di ti, con lume ristretto per un processo di endoarteri­
focolai infiammatori. Questa lesione, che interessa te obliterante e circondati da un infiltrato flogistico
vasi di piccolo calibro è cararatterìzzata da un ispes­ ricco di vasellini neoformati, di linfociti e plasma-
simento intimale, ad effetto stenosante od occluden­ cellule ed in parte anche da istiociti con rare cellule
te, inizialmente costituito da una placca mio-elastica giganti. Detto tessuto di granulazione, seguendo il
che in seguito subisce una trasformazione in senso decorso dei vasi, raggiunge successivamente gli
sclero'ialino. La lamina elastica è conservata. Il pro­ strati della tonaca media, specie quelli esterni, dove
cesso è opera dei miociti del terzo interno della provoca degenerazione e frammentazione delle
956 & Arterie
strutture mio-elastiche. Assai raro è, per contro, il
reperto di microgomme con presenza di cellule gia-
ganti tipo Langhans attorno ad un'area centrale di
necrosi. In una fase ulteriore si ha l'evoluzione
fibrosa del tessuto granulomatoso con conseguente
sclerosi cicatriziale della parete del vaso nelle zone
colpite, per cui si determinano sulla superficie inti­
male le già ricordate cicatrici stellate rientranti. Nel­
l'avventizia la sclerosi cicatriziale può coinvolgere i
rami nervosi del plesso aortico (aortalgia). L'intima,
nei tratti corrispondenti alle lesioni medio-avventi-
ziali, va incontro ad un ispessimento fibroso più o
meno cospicuo, costituito inizialmente da miociti
proliferati e migrati dalla media, e successivamente
da fibre collagene e scarse fibre elastiche. L'irregola­
rità della neoformazione connettivale sottoendote-
liale spiega l'aspetto macroscopico "zigrinato"
delle placche fibrose intimali. Il danno e la cicatriz­
zazione della prima porzione dell'aorta portano di
solito alla distensione dell'anello aortico e alla scle­
rosi e deformazione delle cuspidi valvolari. Ne
deriva un'insufficienza valvolare progressiva aorti­
ca con conseguente ipertrofia del ventricolo sinistro
(insufficienza aortica sifilitica o morbo di Hodgson).
L'aortite luetica a livello dei seni di Vaisalva può
interessare gli imbocchi delle coronarie, dando luogo
a stenosi od anche occlusione orifiziale di una di esse
(possibile causa di crisi stenocardiche ed anche di
morte improvvisa); meno di frequente il processo si
propaga per contiguità al tratto iniziale dei tronchi
coronarici (dando luogo a sindromi anginose e a
gravi disturbi di circolo del miocardio), mentre ecce­
zionale è l'interessamento coronarico delle ramifica­
zioni vascolari più periferiche, che di solito fa parte
integrante del quadro della miocardite luetica.
La formazione di un aneurisma aortico è una com­
plicanza frequente dell'aortite luetica, legata alla
estesa distruzione del tessuto elastico della tonaca
media, specie nel suo terzo esterno, e alla sua sosti­
tuzione con tessuto fibroso, scarsamente resistente
all'urto della corrente sanguigna. L'aneurisma ha
sede di solito nella porzione ascendente dell'aorta e
nell'arco; è caratteristicamente sacciforme e a svilup­
po progressivo (donde la frequenza dei fenomeni
compressivi). La rottura dell'aorta luetica non prece­
duta da aneurisma, in una zona di intenso rimaneg­
giamento strutturale della media, è un evento oltre­
modo raro. Va sottolineata infine, la frequenza con
cui l'aortite luetica si associa a lesioni ateroscleroti-
che, a volte di grado tanto vistoso da mascherare
microscopicamente le lesioni luetiche; anche la coro-
narosclerosi è assai frequente nei luetici con aortite.
Ciò ha indotto a pensare che il substrato luetico favo­
risca l'insorgenza precoce e grave dell'aterosclerosi.
Sifilide dei medi e piccoli vasi. Ne è prototipo la loca­
lizzazione ai vasi di medio e piccolo calibro del poli­
gono del Willis che, nei casi tipici, appaiono diffusa-
mente ispessiti, rigidi e di colorito biancastro col
classico aspetto a "maccherone cotto". Contraria­
mente a quanto si verifica nella sifilide delle grosse
arterie, che tendono alla ectasia, nella lue dei medi e
piccoli vasi (anche intraparenchimali) il lume è sem­
pre ridotto di ampiezza od anche obliterato. Istologi-
camente, le lesioni sono più spesso di tipo periarteri-
tico e consistono in un manicotto awentiziale e
periawentiziale di tessuto granulomatoso ricco di
linfociti e plasmacellule, a volte aggregati in gomme
miliari. Il processo infiammatorio può estendersi
dall'avventizia alla media e provocare un ispessi­
mento intimale reattivo ad effetto stenosante cha a
livello cerebrale realizza il quadro della cosiddetta
endoarterite obliterante di Heubner. Assai più rara è
l'arterite gommosa, anche questa più frequente a
livello cerebrale.
Arterite tubercolare
A differenza della lue, nella tubercolosi non si
osserva un interessamento elettivo a sé stante delle
arterie, le quali possono presentare lesioni aspecifi­
che e specifiche quando percorrono territori colpiti
dalla malattia. Le lesioni aspecifiche consistono in
una sclerosi awentiziale e in una proliferazione reat­
tiva delle cellule muscolari lisce a livello mio-intima-
le, che culmina nel quadro della cosiddetta endoarte­
rite obliterante. Le lesioni specifiche, sia di tipo pro­
duttivo, sia di tipo necrotico-caseoso, si stabiliscono
più frequentemente per propagazione da lesioni
tubercolari periawentiziali; assai rara è. invece la
localizzazione diretta di bacilli, circolanti nel sangue,
sull'intima vasale con formazione di tubercoli milia­
ri medio-intimali. Quando il processo specifico, pro­
venendo dall'esterno, aggredisce e distrugge àmpia­
mente la parete dell'arteria ed in particolare le strut­
ture mioelastiche della media, è possibile lo sfianca-
mento aneurismatico del vaso; esempio tipico sono i
cosiddetti aneurismi di Rasmussen, di frequente
riscontro nelle pareti delle caverne tubercolari del
polmone. Tuttavia l'ispessimento intimale obliteran­
te e/o la trombosi occlusiva, che quasi costantemen­
te accompagnano le lesioni specifiche, impediscono
molto spesso la rottura del vaso e la conseguente
emorragia. Va anche ricordato che l'apertura nel
lume vasale di tubercoli intimali caseificati può, in
casi rari provocare una miliare circoscritta nel terri­
torio di irrorazione di quella data arteria, od anche
una miliare generalizzata nel caso eccezionale di una
localizzazione tubercolare endoaortica.
Arterite a cellule giganti
Questa forma di arterite granulomatosa, nota
anche come arterite temporale o di Horton, è la
forma più comune di vasculite in soggetti anziani
con più di 50-60 anni di età; la frequenza aumenta
con l'avanzare dell'età. Le donne sono più colpite
con un rapporto di 2:1-4:1. Non si tratta di ima affe­
zione limitata all'arteria temporale, come in passa­
to ritenuto, bensì di un'arte rite a distribuzione
sistemica che può colpire qualunque arteria di gros­
so e medio calibro con predilezione per l'arteria
 Vosculiti (arteriti) & 957

temporale, le cui lesioni possono peraltro mancare sono ima cefalea intensa e persistente, diffusa o
in casi tipici della malattia. Sedi preferenziali, oltre localizzata lungo il decorso delle arterie occipitali e
alTarteria temporale superficiale, sono l'arteria temporali, accompagnata da dolorabilità e nodosità
oftalmica, i rami ciliari posteriori della carotide delle arterie ed eritema della cute sovrastante. La
interna, i rami occipitali, facciali e mascellari della claudicatio intermittens dei muscoli della mascella
carotide esterna e l'arteria vertebrale. L'aorta e i durante la masticazione, legata alla progressiva
grandi vasi che da essa originano risultano affetti in occlusione dell'arteria facciale, è ritenuta un segno
circa il 15% dei casi. patognomonico. Sintomi oculari, causati da neurite
Istologicamente nei casi Classici la lesione, nella ottica ischemica o da ostruzione dell'arteria centra­
fase conclamata, ha un carattere granulomatoso, le della retina, variano dall'annebbiamento alla
localizzazione medio-intimale ed è spesso compli­ diplopia o alla perdita della vista transitoria o per­
cata da trombosi. Nel granuloma spiccano istiociti e manente e si verificano in circa la metà dei pazienti
numerose cellule giganti plurinucleate, sia da corpo e possono essere le uniche manifestazione della
estraneo, che tipo Langhans, situate in prossimità malattia. In generale la diffusione della malattia è
della lamina elastica interna, rigonfia e frammenta­ più grande di quanto suggerito dalla sintomatolo­
ta; talora è possibile osservare frammenti di fibre gia. In caso di interessamento delle arterie di gros­
elastiche all'interno del citoplasma delle cellule so calibro, i sintomi sono simili a quelli dell'arterite
giganti. In altri casi, meno frequenti, i granulomi di Takayasu e sono il risultato dell'ischemia dei
sono rari o assenti ed è presente una panarterite distretti riforniti dall'arteria colpita. Tali sintomi
aspecifica con un infiltrato infiammatorio costituito possono comprendere la claudicatio degli arti supe­
da linfociti, macrofagi, e leucociti (neutrofili ed riori od inferiori, angina addominale, ischemia
eosinofili) in assenza di cellule giganti. Nella fase coronaria, attacchi ischemici transitori cerebrali e
tardiva del processo flogistico, sia esso granuloma- occasionalmente il fenomeno di Raynaud. All'esor­
toso o meno, l'infiltrato infiammatorio si riduce dio della malattia o durante il suo decorso può
fino a scomparire ed è sostituito da uno spiccato comparire la sintomatologia tipica della polimialgia
ispessimento intimale e sclerosi della tonaca media reumatica con una sovrapposizione di molti dei
con frammentazione delle lamine elastiche, aspetti segni clinici. Questa sindrome clinica è caratterizza­
morfologici questi del tutto aspecifici e difficili da ta da dolori e difficoltà motorie dei muscoli dei cin­
distinguere da quelli legati all'età. L'organizzazione goli (scapolare e pelvico), da una VES elevata, e da
del trombo luminale trasforma l'arteria in un cor­ una buona risposta alla terapia steroidea. Circa il
done fibroso. L'interessamento dell'aorta e dei suoi 30-40% dei pazienti con arterite a cellule giganti
rami principali, di solito, coesiste con la sindrome può presentare i sintomi di una polimialgia reuma­
più classica e prevalente dell'arterite temporale, tica, mentre nel 5-40% dei pazienti in cui è stata
sebbene l'aorta possa costituire l'obiettivo primiti­ fatta diagnosi di polimialgia reumatica è presente,
vo della malattia. Oltre all'aorta (aortite a cellule in modo silente, un'arterite quando si esegue di
giganti), i tratti arteriosi più comunemente interes­ routine la biopsia dell'arteria temporale.
sati sono le arterie succlavia, ascellare, omerale e La diagnosi si fonda sulla biopsia e sul relativo
l'arteria femorale profonda e superficiale. Rara­ reperto istologico in grado di evidenziare le tipiche
mente vengono interessati le coronarie, il tronco lesioni vascolari. Bisogna tuttavia tener conto che
celiaco, l'arteria mesenterica superiore, l'iliaca e la frequentemente l'arterite è focale e segmentaria e che
renale. Occasionalmente si osserva un aneurisma le aree colpite dalla vasculite misurano non più di
dell'aorta ascendente, spesso con dissecazione e tal­ 300-400 micron di lunghezza, per cui la biopsia
volta con insufficienza aortica. potrebbe fornire reperti di falsa negatività. La biop­
L'eziopatogenesi di questa malattia è sconosciuta sia, per essere adeguata, deve misurare almeno 2-3
ma la precocità delle lesioni a carico della lamina ela­ cm. ed è necessario esaminare numerose sezioni isto­
stica interna, e la pronta risposta alla terapia steroi­ logiche a diversi livelli. Inoltre il prelievo bioptico
dea, farebbero supporre una patogenesi immunita­ deve essere eseguito nella fase acuta della malattia,
ria. La vasculite sarebbe indotta da meccanismi prima del trattamento medico. Va infatti sottolineato
immunologici cellulo-mediati diretti contro compo­ che il reperto delle cellule giganti, pur non essendo
nenti strutturali della parete arteriosa, verosimil­ obbligatorio né tanto meno specifico della vasculite
mente le fibre elastiche. E stata descritta tra i pazien­ in questione, è un importante marker morfologico
ti ima maggiore incidenza dell'antigene HLA differenziale nei confronti delle arteriti necrotizzanti
DRB1*0404 suggerendo quindi una predisposizione che di regola ne sono privi e non rispondono alla
genetica. Ciò è giustificato dal più alto numero di terapia corticosteroidea. L'ecografia riesce talora a
casi osservato in certe aree geografiche dove la popo­ differenziare l'aortite dall'aterosclerosi, inoltre l'età
lazione ha un comune background etnico. di insorgenza aiuta a differenziare questa entità da
Il quadro clinico generale comprende astenia, altre vasculiti, come la malattia di Takayasu.
anoressia, febbre, dimagrimento, debolezza e mial­ Generalmente la risposta alla terapia corticoste­
gie. Sono pure spesso presenti anemia e una VES roidea è molto rapida con attenuazione della sinto­
molto elevata. Segni più specifici, legati all'arterite, matologia, a meno che non ci siano gravi localizza­
9 5 8 fe Arterie
zioni viscerali. Può residuare cecità permanente. La
mortalità è dovuta a dissecazione aortica, rottura di
aneurisma, infarto del miocardio o cerebrale. Tutta­
via mortalità e significativa morbilità delle compli­
canze oculari ed arteriose possono essere prevenu­
te da una precoce ed adeguata terapia steroidea.
Arterite di Takayasu
È un'arterite granulomatosa cronica, segmenta­
ria, ad eziologia sconosciuta in cui il processo
infiammatorio coinvolge soprattutto l'aorta e i suoi
rami principali, causando stenosi, occlusioni, e
meno frequentemente aneurismi. È una malattia
rara che predilige i soggetti giovani, con netta preva­
lenza nel sesso femminile, fra la prima e quarta
decade di vita. In Asia è piuttosto frequente, mentre
è più rara in Occidente. Nei casi più tipici, l'arterite
interessa esclusivamente l'arco aortico, ma in molti
casi essa colpisce anche l'aorta discendente e i suoi
rami principali, nonché l'arteria polmonare. La
malattia è stata suddivisa in diversi tipi sulla base
della sede coinvolta: il tipo I è localizzata all'arco
aortico e ai tronchi epiaortici; il tipo II risparmia Var­
co aortico e interessa l'aorta toracica e l'aorta addo­
minale; il tipo III presenta aspetti dei tipi I e II; il tipo
IV unisce aspetti del tipo I e del tipo III con interes­
samento dell'arteria polmonare. Molti dei casi ripor­
tati (65,4%) rientrano nel tipo III, sottolineando così
la natura diffusa di questa aortite. L'eziologia è sco­
nosciuta. La maggior incidenza in certe aree geogra­
fiche e la sua comparsa in gemelli monozigoti o in
alcune famiglie fanno pensare che una predisposi­
zione genetica stia alla base della malattia. Nella
popolazione giapponese la maggiore incidenza sem­
bra essere legata all'antigene HLA-B52.
Il reperto macroscopico consiste in un irregolare
ispessimento con raggrinzimento della superficie
intimale di natura cicatriziale della parete aortica e
dei segmenti prossimali delle grosse arterie che da
esso derivano; gli orifizi dei grossi rami collaterali
sono spiccatamente stenosati e a volte obliterati.
Istologicamente le lesioni iniziali hanno sede nel­
l'avventizia sotto forma di infiltrato linfomonocitario
disposto soprattutto attorno ai vasa-vasorum. A que­
ste lesioni infiammatorie fa seguito una diffusa infil­
trazione, costituita inizialmente da polimorfonucleatì
e successivamente da mononucleati, che invade la
tonaca media. A queste alterazioni conseguono lesio­
ni focali necrotiche della media, che vengono ripara­
te da tessuto di granulazione, talora ricco in cellule
giganti plurinucleate di tipo Langhans. Lo stadio
evolutivo ultimo di queste lesioni è un'estesa sclerosi
della media e un marcato ispessimento fibrotico del­
l'intima con stenosi del lume vasale, che può essere
breve e segmentario o lungo e diffuso. Il processo
può essere complicato da fenomeni trombotici che
contribuiscono a restringere ulteriormente il lume
vasale, fino alla sua obliterazione completa. Morfolo­
gicamente il reperto non è caratteristico e presenta
evidenti analogie con altre aortiti, come quella luetica
e ancor più con quella a cellule giganti di Horton. Per
questo motivo, la diagnosi differenziale fra le varie
lesioni a cellule giganti dell'aorta, soprattutto nella
fase attiva della malattia, si basa ampiamente su dati
clinici, fra cui l'età del paziente.
Le manifestazioni cliniche sono diverse a secon­
da della sede delle lesioni vasculitiche, della loro
gravità e velocità di progressione, nonché dello
stato del circolo collaterale. Nelle prime fasi, quan­
do la flogosi vascolare è ancora attiva ci possono
essere sintomi non specifici, quale febbre, malesse­
re, vertigine ed artralgie. In uno stadio successivo,
quando lesioni stenotiche ed ostruttive dominano
la clinica, i pazienti affetti dai tipi I e ILE presentano
quei reperti che sono considerati i più tipici di que­
sta malattia, vale a dire: polsi superiori diminuiti o
assenti con pressione appena percettibile alle brac­
cia e pressione più elevata agli arti inferiori, mani­
festazioni ischemiche nei vari distretti interessati,
disturbi del visus fino alla cecità e sintomi cerebro­
vascolari come ictus, e attacchi ischemici transitori.
I pazienti con arterite di tipo II possono presentare
angina addominale e claudicatio degli arti inferiori
e tendono anche a sviluppare ipertensione a causa
della compromissione dell'arteria renale, H coinvol­
gimento dell'arteria polmonare può determinare
ipertensione polmonare e manifestazioni di cuore
polmonare. L'interessamento cardiaco è frequente e
rappresenta la prima causa di morte. Quando la
lesione si estende all'aorta ascendente, può eviden­
ziarsi una retrazione cicatriziale dei lembi della val­
vola aortica o una diffusa dilatazione della parete
del vaso che determinano un'insufficienza valvola­
re. La stenosi degli osti coronarici o del tratto pros­
simale delle coronarie può causare un infarto del
miocardio. L'ipertensione arteriosa, secondaria alla
stenosi dell'arteria renale o a coartazione aortica
acquisita, emodinamicamente significativa, aggra­
vata da una ridotta reattività baro-recettoriale e da
una diminuita distensibilità aortica è presente nel
50% dei casi e può causare una cardiopatia iperten-
siva. L'interessamento delTarteria polmonare è
spesso asintomatico ma a volte può determinare
ima grave ipertensione polmonare e manifestazioni
di cuor polmonare. Il decorso della malattia è varia­
bile ma di regola sia assiste ad una lenta progressio­
ne nel corso di mesi o di anni con recrudescenze di
complicanze quali una retinopatia, un'insufficienza
aortica o aneurismi dell'aorta o delle arterie perife­
riche. La terapia con cortisonici, se somministrata
precocemente, è in grado di controllare i sintomi
sistemici, di arrestare il processo e di far regredire le
stenosi arteriose. I pazienti resistenti alla terapia
cortisonica possono trovare beneficio dall'uso di
farmaci citostatici come la ciclofosfamide e il
methotrexate.
Poliarterite nodosa
È una vasculite sistemica di tipo necrotizzante
segmentarla, poco frequente, a decorso cronico con

accentuazioni episodiche, che interessa le arterie di
piccolo e medio calibro di svariati distretti. Sono
invece risparmiati i glomeruli renali, il microcircolo
(arteriole, capillari e venule) e generalmente la cir­
colazione polmonare. Nello stesso vaso, le lesioni
morfologiche sono irregolarmente distribuite, con
segmenti coinvolti dal processo flogistico, alternati
a segmenti indenni. Altre caratteristiche sono: la
predilezione per le biforcazioni vasali, la loro abi­
tuale limitazione ad un breve tratto del vaso, la ten­
denza alla formazione di sacche aneurismatiche, le
gravi ripercussioni che esse determinano sulla,
nutrizione degli organi colpiti, l'evoluzione ciclica
del processo arteritico e la contemporanea presenza
di lesioni in diversa fase evolutiva.
Dal punto di vista istologico il processo attraver­
sa schematicamente quattro stadi evolutivi, spesso
coesistenti. Nel primo stadio si ha la comparsa di
focolai di necrosi con deposizione di sostanza fibri-
noide, a partire dalla media con estensione all'intima
(Fig. 2A), provocando sollevamento e desquamazio­
ne dell'endotelio. Nel secondo stadio, alle lesioni
necrotiche, si aggiunge un'intensa infiltrazione leu­
cocitaria con discreta quota di eosinofili, che può
interessare tutte e tre le tuniche dell'arteria e i tessu­
ti perivascolari. Se il danno necrotico è esteso a
buona parte dello spessore della media, con distru­
zione anche della lamina elastica interna, si può
avere la formazione di piccole dilatazioni aneuri­
smatiche, spesso multiple, donde il tipico aspetto
macroscopico nodulare "a corona di rosario" dei vasi
colpiti (il reperto è particolarmente evidente a livello
delle coronarie e nei vasi mesenterici in prossimità
dell'inserzione mesenteriale) che ha dato il nome alla
malattia. Dato il calibro modesto dei vasi colpiti, la
trombosi che accompagna la necrosi medio-intimale
può risultare occludente anche quando c'è cedimen­
Fig. 2 - Poiiarterite nodosa. La necrosi fibrinoide, la trombosi vascolare e la flogosi acuta medio-intimale, sono aspetti morfologi­
ci tipici dei primo stadio (a). Nei terzo stadio !a struttura della parete vasale è in gran parte alterata per la presenza di infiltrati
linfo-plasmo-granulocitari transmurali e per la deposizione di tessuto fibroso (b).
Vasculiti (arteritij & 959
to della parete, motivo per cui non è frequente in
questa fase l'emorragia per rottura degli eventuali
aneurismi. Nel terzo stadio prevale la formazione di
tessuto di granulazione, con infiltrazione linfopla-
smocitaria e granulocitaria eosinofila, associata a
proliferazione fibroblastica (Fig. 2B) con progressiva
sostituzione delle aree necrotico-essudatìve. Il tessu­
to di granulazione occupa le aree della media e del­
l'intima distrutte e si estende all'avventizia contri­
buendo alle formazioni dei rigonfiamenti nodulari
visibili macroscopicamente. I trombi eventualmente
presenti vengono organizzati, e, gradualmente, si ha
l'evoluzione fibrotica delle lesioni, cosicché l'arteria
assume l'aspetto di un cordone fibroso; la cicatrizza­
zione può inoltre determinare la guarigione dell'a­
neurisma con stenosi o addirittura l'obliterazione del
lume. Nel quarto stadio si hanno unicamente lesioni
fibrotiche con infiltrati flogistici residui.
È bene sottolineare che raramente le lesioni vasali
si presentano tutte allo stesso stadio evolutivo, poten­
dosi osservare stadi diversi nello stesso vaso o in vasi
diversi, data l'evoluzione a poussèes del processo
morboso. Un reperto che va ancora sottolineato è
quello che si riferisce alle caratteristiche dilatazioni
aneurismatiche multiple, sino ad 1 cm di diametro, dei
vasi di medio calibro, ben visibili nei casi classici nelle
arterie del rene, cuore, fegato e visceri. Pur potendo
raramente osservarsi anche in altre arteriti (ad es. nel
lupus) questo reperto è virtualmente patognomonico
di questa arterite. Come già ricordato detti aneurismi
si formano nella fase acuta necrotica in seguito alla
distruzione focale della membrana elastica interna;
per la sovrapposizione di fenomeni di trombosi e di
organizzazione del trombo, essi appaiono tuttavia
più spesso "pieni" e non inclini alla rottura.
La malattia, colpisce preferenzialmente giovani
adulti di sesso maschile. Le sedi più frequenti delle
960 Arterie
lesioni arteriose sono il rene (80% dei casi), il cuore
(70% dei casi), il fegato (65%), ed il tratto gastrointe­
stinale (50%); frequente anche l'interessamento dei
nervi periferici (40%) e della cute (25%) (qui sotto
forma di noduli sottocutanei periarteriosi il cui pre­
lievo bioptico assume importanza diagnostica) e dei
muscoli scheletrici (utilità della biopsia muscolare in
assenza di noduli cutanei). Le lesioni arteriose com­
portano gravi turbe nutritive degli organi interessati
con conseguenze diverse da organo ad organo. Nel
cuore, l'interessamento delle arterie coronarie - rami
extramurali - (ben apprezzabile al tavolo anatomico
per il tipico aspetto nodulare delle pareti arteriose
ispessite e con lume ristretto) è causa di fenomeni
anginosi, di miocardiosclerosi e talora anche di infar­
to del miocardio e di rottura di un'aneurisma coro­
narico con emo-pericardio mortale; praticamente
costante è l'ipertrofia del ventricolo sinistro in rispo­
sta all'ipertensione arteriosa secondaria all'interessa­
mento renale. Il rene presenta spesso il quadro di
una nefrosclerosi per lo più di tipo maligno (iperten­
sione arteriosa, insufficienza renale, ematuria) con
associati infarti ischemici multipli in vario stadio
evolutivo. Le lesioni poliarteritiche hanno sede
soprattutto nelle arterie interlobari, arciformi ed
interlobulari, che appaiono al tavolo anatomico
ispessite, trombizzate e spesso sede dì aneurismi.
Nel fegato sono possibili infarti ischemici in territori
appartenenti a rami dell'arteria epatica, occlusi o
sede di aneurismi trombizzati. Nell'intestino sono
rare le lesioni ulcerative ischemiche (ileo, duodeno,
digiuno, colon, con possibilità di emorragie e di peri­
tonite da perforazione). Il sistema nervoso centrale è
solo raramente sede di emorragie o di rammollimen­
ti cerebrali (eccezionalmente midollari); frequenti
invece sono le lesioni dei nervi periferici legati ad
arterite dei vasi nutritizi con secondaria atrofia e
demielizzazione dei tronchi nervosi. Infarti ischemi­
ci sono segnalati in altri organi, fra cui ricordiamo il
testicolo, la colecisti, il polmone etc. I sintomi di esor­
dio sono aspecifici: febbre, perdita di peso, leucocito­
si con frequente eosinofilia e aumento della VES,
mentre nelle fasi più avanzate spiccano sintomi rife­
ribili agli organi maggiormente interessati che, data
la diversa entità e distribuzione delle lesioni vascola­
ri, variano notevolmente da caso a caso. Tra le cause
di morte più frequenti figurano l'infarto del miocar­
dio, la rottura di un aneurisma coronarico (emoperi-
cardio), mesenterico (emoperitoneo) o renale (emor­
ragia intraparenchimale o ematoma perirenale), la
peritonite da perforazione di un'ulcera intestinale.
Per la diagnosi bioptica (su prelievi cutanei o musco­
lari), va tenuto presente che il reperto istologico della
poliarterite nodosa, per quanto caratteristico, non è
strettamente specifico, potendo una poussés acuta di
questa malattia essere indistinguibile, per esempio
da una arterite allergica. Per l'accertamento istologi­
co della poliarterite nodosa si esige, infatti, la dimo­
strazione della cronicità della malattia attraverso la
documentazione di reperti attestanti una fase nodu­
lare, granulomatosa o sclerotica. L'eziologia della
poliarterite nodosa permane sconosciuta. La presen­
za talora di depositi di immunocomplessi nelle pare­
ti vasali in preda a lesioni acute, depone per una rea­
zione immune. Detta reazione potrebbe essere scate­
nata da farmaci, da agenti microbici, da antigeni
tumorali o da virus. Particolare interesse, in questo
ordine di idee, suscita l'elevata incidenza dell'antige-
nemia dell'epatite B (HbsAg) o degli immunocom­
plessi HbsAg-anti-HbsAg nel siero e talora nelle
pareti vasali lesionati dei pazienti con poliarterite
nodosa. Prima dell'introduzione del vaccino, l'HBV
era considerato la causa del 25-40% di tutti i casi di
poliarterite nodosa. Va segnalato che sono stati con­
siderati come possibili agenti eziologici anche il cito-
megalovirus, l'HIV, il parvovirus, il virus T-linfotro-
pico e l'HCV. Gli ANCA sono presenti soltanto nel
10-15% dei pazienti e sono prevalentemente p-
ANCA. La prognosi della poliarterite nodosa, un
tempo infausta, è stata decisamente migliorata dal­
l'introduzione della terapia con corticosteroidi e
ciclofosfamide. Nei pazienti HbsAg positivi può
essere utile la sostituzione dei farmaci immunosop-
pressori con farmaci antivirali e cicli di plasmaferesi.
Malattia di Kawasaki
(sindrome mucoso-cutanea finfonodaie)
E una malattia febbrile che colpisce di solito i
neonati ed i bambini di età inferiore a 4 anni (la
maggioranza sotto i 2 anni). È associata a vasculite
sistemica delle arterie di medio e piccolo calibro
con caratteri sovrapponibili a quelli della poliarteri­
te nodosa e con una particolare predilezione per le
arterie coronarie. La malattia si manifesta con: i)
febbre che dura più di 5 giorni, resistente al tratta­
mento con antibiotici; iì) una congestione della con­
giuntiva oculare bilaterale; iii) alterazioni nelle lab­
bra e nella cavità orale: arrossamento delle labbra e
della lingua con prominenza delle papille (lingua a
fragola), iperemia diffusa della mucosa orale e
faringea; ìv) linfoadenopatia non purulenta cervica­
le e raramente generalizzata; v) un eritema poli­
morfo su tutto il tronco e le estremità, che talvolta
può assumere aspetto morbilliforme e scarlattifor-
me; vi) edema ìndurativo ed eritema delle mani e
dei piedi seguito più tardi nel corso della malattia
da una desquamazione membranosa della punta
delle dita. Una compromissione delle coronarie si
ha in circa il 20% dei pazienti non trattati e attual­
mente la malattia di Kawasaki rappresenta la causa
principale di cardiopatia acquisita in età pediatrica.
Si ritiene che in soggetti geneticamente predisposti,
un gran numero di comuni agenti infettivi, agendo
come superantigeni, stimolino una selettiva espan­
sione ed attivazione dei linfociti T helper. Questi
assieme a cellule monocitico-macrofagiche secerno­
no una grande varietà di citochine che, oltre a
mediare i quadri clinici della malattia, potrebbero
essere responsabili della proliferazione di vari cloni
 Vasculiti (arteriti) « 961

di linfociti B che produrrebbero autoanticorpi con­
tro le cellule endoteliali.
Istologicamente l'arterite si manifesta con un'infil­
trazione di granulociti neutrofili e di cellule mononu-
cleate, con scarsi fenomeni di necrosi fibrinoide. La
flogosi in genere è transmurale, con distruzione di
tutti i componenti della parete vasale anche se può
essere di lieve entità e limitata alla sola tonaca intima.
Le lesioni possono complicarsi con la trombosi del
lume e la formazione di aneurismi. Negli stadi più
avanzati l'infiltrato infiammatorio tende a scompari­
re, sostituito da una fibrosi della parete vascolare a
cui si associa, frequentemente, un'iperplasia intimale
che può provocare stenosi del lume. Durante la fase
acuta della malattia è possibile il riscontro di versa­
mento pericardico asintomatico, di miocardite e di
vasculite coronarica. Questa arterite predilige i grossi
rami sub-epicardici con comparsa di aneurismi nella
seconda settimana di malattia e raggiungimento
delle dimensioni massime, dalla terza all'ottava setti­
mana successiva all'esordio della febbre. Complican­
ze fatali (infarto del miocardio, emopericardio per
rottura aneurismatica) si verificano in circa l'l% dei
casi. Studi angio-cardio-grafici seriati hanno dimo­
strato una notevole capacità evolutiva delle lesioni
coronariche; circa la metà dei bambini con aneurismi
coronarici diagnosticati subito nella fase acuta della
malattia, ha, 1-2 anni più tardi, vasi di apparenza nor­
male all'esame angiocardiografico. Invece pazienti
con aneurismi di diametro maggiore di 8 mm (3-5%
di tutti casi di dilatazione coronaria) hanno scarsa
possibilità di regressione ed una elevata possibilità di
stenosi o occlusione del segmento coronarico colpito.
L'arterite è stata anche riscontrata con frequenza
decrescente nelle arterie ascellari, iliache, renali,
mammarie interne, mesenteriche e nell'aorta. La for­
mazione di aneurismi è meno frequente nelle arterie
sistemiche che nelle arterie coronarie; uno studio cli­
nico-patologico ha individuato aneurismi arteriosi
sistemici (ascellari ed iliaci) nel 3,3% su 662 pazienti
con malattia di Kawasaki e con aneurismi coronarici.
Il trattamento con gammaglobuline endovena e
aspirina per via orale ad alte dose si sono dimostra­
te efficaci nel ridurre la formazione di aneurismi e la
trombosi delle coronarie, la persistenza della febbre
e la flogosi miocardica nella fase acuta della malattìa.
(vasculite leucocitoclastica cutanea), si rende manife­
sto con la comparsa di papille emorragiche (porpora
palpabile) localizzate preferibilmente nelle partì
declivi (arti inferiori e nelle regioni sacrali nei pazien­
ti allettati). Quando la vascidite assume carattere
sistemico, i distretti maggiormente colpiti sono i reni,
le articolazioni, i polmoni, l'apparato gastro-enterico,
il sistema nervoso periferico ed i muscoli scheletrici.
Piuttosto frequenti sono la glomerulonefrite necrotiz­
zante e le capillarite polmonare. Possibili agenti cau­
sali possono essere farmaci (penicilline, tetracicline,
sulfonamidi), sostanze chimiche (insetticidi, erbicidi,
prodotti del petrolio), batteri (stafilococchi, strepto­
cocchi, micobatteri), virus (virus dell'influenza, cito-
megalovirus) proteine eterologhe (sieri), ed antigeni
autoioghi. In molti casi non è possibile identificare
alcun agente causale. Da un punto di vista patogene-
tìco si ritiene che lo sviluppo del processo vasculitico
sia provocato dal deposito, nelle pareti vasali, di
immunocomplessi o dalla formazione di immuno-
complessi in situ. In molti pazienti sono stati trovati
elevati livelli di immunocomplessi circolanti, anche
se le indagini con immunofluorescenza non hanno
riscontrato con costanza la presenza di depositi
immunitari nelle lesioni vascolari. Depositi di Immu­
noglobuline e complemento sono stati evidenziati
nelle lesioni nelle prime 24 ore dal loro sviluppo. Le
lesioni vasali consistono istologicamente in una
vasculite necrotizzante (Fig. 3), con deposito di
sostanza fibrinoide, infiltrazione di leucociti polimor-

Poliangioiti microscopiche (angioiH

da ipersensibilità o leucocitoclastiche
poliarteriti microscopiche)
Si tratta di un vasto ed eterogeneo gruppo di sin­
dromi anatomo-cliniche ad inizio acuto e decorso per
lo più rapido (a volte recidivante) che hanno in
comune l'interessamento predominante di vasi più
piccoli rispetto a quelli coinvolti nella poiiarterite
nodosa (arteriole, capillari, venule e glomeruli renali) Fiq. 3 - Vasculite ieucocitociasfìca cutanea. Piccoli vasi (frecce)
e tutte le lesioni tendono ad essere allo stesso stadio
del derma superficiale infiltrati da granulociti poiinrcorfonuclea-
ti, molti dei quali si frammentano durante l'invasione della
evolutivo. Il distretto maggiormente colpito è quello parete vascolare. In un vaso {freccia lunga} è possibile osserva­
cutaneo, il cui interessamento, a volte esclusivo re anche necrosi fibrinoide.
962 ■ Arterie
fonucleati, molti dei quali si frammentano man mano
che diffondono attraverso la parete arteriosa (vasculi-
te leucocitoclastica) e stravasi ematici. Poiché la pare­
te vasale è interessata a tutto spessore, ne derivano
aspetti simili ai quadri acuti della poliarterite nodosa,
senza tuttavia i relativi aspetti macroscopici (cosid­
detta poliarterite microscopica). Le lesioni sono tutte
allo stesso stadio evolutivo e manca l'aspetto granu-
lomatoso. Nella grande maggioranza di pazienti
(80%) si riscontrano nel siero gli anticorpi p-ANCA.
Queste angioti da ipersensibilità possono
riscontrarsi in ima serie di sindromi relativamente
distinte fra loro come la porpora di Schonlein-
Henoch, la vasculite più comune dell'infanzia
(caratterizzata dal deposito nelle pareti di venule,
capillari, arteriole e nella regione mesangiale dei
glomeruli renali, di immunocomplessi di tipo IgA)
e la crioglobulinemia mista con depositi di immuno-
globuline crio-precipitabili, composti da policloni
IgG e da un monoclone-IgM con attività di fattore
reumatoide ed anti-IgG. In questa sindrome sono
particolarmente colpiti i vasi cutanei ed il segno
prevalente è una porpora palpabile che è localizza­
ta agli arti inferiori e che compare dopo l'esposizio­
ne al freddo o in seguito a stasi periferica. Alla por­
pora si associano spesso sinoviti e glomerulonefri-
ti focali e diffuse. Vasculiti leucocitoclastiche dei
piccoli vasi, a localizzazione soprattutto cutanea
ma anche viscerale, possono osservarsi inoltre nel
lupus eritematoso sistemico (2% dei casi), nella
artrite reumatoide e, sebbene di rado, nel corso di
neoplasie maligne, per lo più malattie linfoprolife-
rative (leucemia linfatica cronica, linfomi, malattia
di Hodgkin, mieloma multiplo) e occasionalmente
in numerose altre malattie (colite ulcerosa, cirrosi
biliare primitiva, sindromi di Goodpasture e di Sjo-
gren etc.). Gli anticorpi ANCA non sono di solito
presenti.
Granulomatosi di Wegener
È una malattia granulomatosa ad impronta
necrotica, a probabile patogenesi da immunocom­
plessi, i cui principali caratteri anatomo-clinici sono
rappresentati da: i) lesioni granulomatose necrotiz­
zanti nelle vie aeree superiori e inferiori (cavità
nasali e seni paranasali, laringe, trachea, polmoni);
ii) lesioni flogistiche necrotizzanti dì arterie e vene
di medie e piccole dimensioni (vasculite necrotiz­
zante), disseminate ma con particolare predilezione
per il polmone e le vie aeree superiori; iii) una glo-
merulite focale necrotizzante con periglomerulite
granulomatosa. Quando queste lesioni non sono
presenti tutte, contemporaneamente, si parla di gra­
nulomatosi di Wegener "limitata" in cui il rene non
è colpito e le lesioni sono limitate all'apparato respi­
ratorio. Rimandando al cap. "Polmoni" per maggio­
ri particolari, va qui ricordato che le lesioni vasali si
trovano sia nel contesto dei granulomi che al di
fuori di questi, in distretti parenchimali per il resto
rispettati; sono colpiti vasi di piccolo calibro, arte-
riole, venule e linfatici; la parete vasale è diffusa-
mente infiltrata da polimorfonucleati, linfociti, pla-
smacellule con dissociazione delle tonache e distru­
zione della membrana elastica interna (Fig. 4); la
necrosi fibrinoide subintimale è documentabile
negli stadi iniziali. A questa fase acuta essudativo-
necrotica segue la formazione di tessuto granulo-
matoso con cellule giganti e più tardivamente l'i­
spessimento fibroso della parete con deformazione
e riduzione del lume vasale. Per lo più le lesioni si
colgono in diverse fasi evolutive. L'interessamento
renale in corso di malattia di Wegener è caratteriz­
zato, nelle fasi precoci, da una glomerulonefrite
focale e segmentale che, in casi più gravi, evolve in
una glomerulonefrite rapidamente progressiva con
formazione di semilune. Il riscontro di immuno­
complessi nelle pareti vasali e nei glomeruli in alcu­
ni pazienti depone a favore di un meccanismo
immunologico. Anche la presenza di granulomi ed
ima immediata risposta alla terapia immunosop-
pressiva suggeriscono che un meccanismo immu­
nologico, forse di tipo cellulo-mediato, sia coinvolto
nella genesi e nello sviluppo della malattia.
Gli autoanticorpi c-ANCA sono stati evidenziati
in percentuale variabile (80-100% dei casi) nei
pazienti con granulomatosi di Wegener attiva ed in
percentuale notevolmente più bassa quando la
malattia è in remissione.
Angioine allergica granulomatosa
[sindrome di Churg e Strauss)
Detta anche sindrome di Churg e Strauss è
caratterizzata da: i) rinite allergica, asma bronchia­
le; ii) infiltrazione tissutale di eosinofili e con eosi­
nofilia in circolo; iii) vasculite e granulomi extrava­
scolari necrotizzanti con infiltrati ricchi di eosinofi­
li. È una malattia rara che colpisce pressocché in
egual misura maschi e femmine. L'età media di
insorgenza è di 44 anni.
Fig. 4 - Granulomatosi di Wegener {fase acuta). Arteria di pic­
colo calibro diffusamente infiltrata aa linfociti e granuiociti; è
ancora visibile residuo di tonaca muscolare.

La malattia tipicamente evolve in diverse fasi: l'e­
sordio (fase prodromica o prevasculitica) è caratterizza­
to dalla presenza di rinite allergica e poliposi nasale
a cui si associa, dopo diversi anni, l'asma bronchiale
e successivamente (in media dopo 3 anni) la vasculi­
te sistemica. Questa è preceduta da una eosinofilia
periferica con valori che superano i 1.000 eosinofi-
11/mm3 da infiltrazione parenchimale dì eosìnofìli
che rappresenta l'aspetto morfologico più caratteri­
stico e diagnostico della fase prevasculitica della
malattia. L'infiltrazione parenchimale può interessa­
re qualsiasi organo, ma si presenta più frequente­
mente come polmonite eosinofila (nel 50-70% dei
casi), con infiltrati fugaci parenchimali evidenziabili
alla radiografia o come gastroenterite eosinofila con
dolori addominali e diarrea mucosanguinolenta o
come linfadeniti eosìnofile con ingrossamento dei
linfonodi. Questo quadro può regredire o ripresen­
tarsi anche a distanza di anni, insieme alla/«se vascu-
litica della malattìa,, che è caratterizzata dalla flogosi
vascolare e da granulomi necrotizzanti extravascola­
ri. Generalmente sono interessate arterie di medio e
piccolo calibro/arteriole, venule e le vene di polmo­
ne/ cuore, milza, nervi periferici e cute. Istologica­
mente le lesioni acute sono caratterizzate da un'in­
fiammazione transmurale della parete vasale con un
infiltrato ricco di eosinofili che si accompagna a
necrosi fibrinoide (vasculite necrotizzante). Frequente­
mente e specialmente nelle venule e piccole vene
manca la necrosi (vasculite non necrotizzante) e talvol­
ta le lesioni vascolari consistono in una semplice
infiltrazione di eosinofili senza alterazioni della pare­
te vasale. I granulomi hanno un diametro approssi­
mativo di 1 mm e sono comunemente localizzati vici­
no alle piccole arterie o venule. Sono caratterizzati da
una zona centrale necrotica circondata da istiociti e
cellule epiteliodi disposti a palizzata e sono infiltrati
da eosinofili che appaiono abbondanti anche nel tes­
suto circostante. L'interessamento renale è rappre­
sentato da un quadro di glomerulonefrite acuta che
raramente evolve verso l'insufficienza renale. Abba­
stanza frequente è l'interessamento cardiaco che
rimane la prima causa di morte. La lesioni più fre­
quenti sono i granulomi eosinofili del miocardio e la
vasculite coronarica con necrosi focale del miocardio
e, talora, infarto. In circa i 2/3 dei pazienti si osserva­
no noduli sottocutanei e porpora, espressióne clinica
di un interessamento dei piccoli vasi affetti da una
vasculite leucocitoclastica in cui, oltre ai polimorfo-
nucleati, spiccano gli eosinofili. La neuropatia perife­
rica, sotto forma di mononeurite multipla o di poli­
nevrite, è presente in circa il 65-75% dei pazienti ed è
la consequenza di una vasculite dei vasa nervorum.
Recentemente sono stati segnalati casi di sindro­
me di Churg-Strauss associati alla somministrazione
di zafirlukast, farmaco appartenente ad un nuovo
gruppo di sostanze antinfiammatorie non steroidee
ad azione antagonista sui recettori dei leucotrieni ed
usato nella profilassi dell'asma. Non è ancora chiaro
se la comparsa della vasculite sia causata veramente
Vasculiti (arteriti) ® 963
dal farmaco o non sia invece una forma frusta di sin­
drome di Churg-Strauss non più controllata dal cor­
tisone sostituito dal zafirlukast.
I p-ANCA sono presenti nel 70% dei casi di gra­
nulomatosi di Wegener.
Tromboangioite obliterante
(malattia di Buerger)
Questa malattìa/ descritta da Buerger nel 1908, è
una malattìa flogistica delle arterie, a distribuzione
segmentaria, con decorso cronico, remissioni e rica­
dute periodiche, che colpisce selettivamente le arte­
rie di medio e piccolo calibro degli arti, specie infe­
riori, interessando solo occasionalmente e tardiva­
mente i vasi viscerali (cuore, rene, tratto gastrointe­
stinale, cervello). Nel Nord America circa il 50% dei
pazienti con malattia di Buerger ha un interessamen­
to isolato degli arti inferiori, il 30-40% presenta coin­
volgimento degli arti superiori e di quelli inferiori e
circa il 10% presenta interessamento dei soli arti
superiori. Si manifesta quasi esclusivamente in sog­
getti di sesso maschile di età compresa tra i 25 ed i 45
anni, forti fumatori di sigarette, anche se recente­
mente la sua incidenza è risultata aumentata anche
nel sesso femminile. Colpisce tutte le razze ma è pre­
minente nel Medio Oriente rispetto all'Europa e agli
Stati Uniti. Agli arti inferiori e superiori, la malattia
inizia a livello delle arterie digitali e delle piccole
arterie del piede e della mano e si estende poi alle
arterie della gamba e dell'avambraccio. Le arterie
maggiori, come la femorale e l'omerale, sono colpite
tardivamente e solo quando la malattia è grave e
progressiva. Le lesioni sono spiccatamente segmen­
tarle (per cui tratti lesi si alternano caratteristicamen­
te a tratti normali), ed episodiche (sicché i vari seg­
menti interessati sembrano essere ad uno stadio evo­
lutivo differente) con estensione in senso prossimale
verso la radice degli arti. Le remissioni e le recidive
della malattia si correlano strettamente con la
sospensione e la riassunzione del fumo di sigaretta.
La partecipazione delle vene si verifica nel 40% dei
casi; sono colpite soprattutto le vene di piccolo e
medio calibro superficiali, con carattere episodico e
migrante (tromboflebite migrante) di notevole signi­
ficato clinico-diagnostico quando associate ad arte-
riopatia ostruttiva. L'essenza patologica della malat­
tia è costituita da focolai disseminati di tromboarte-
rite occlusiva, con integrità della parete arteriosa nei
tratti interposti tra i focolai di trombosi. La somma di
questi focolai succedutisi nel tempo determina un
peculiare profilo arteriografico a linee spezzate e una
progressiva riduzione della portata sanguigna che
può determinare gangrena di parti successivamente
più estese delle estremità. La gravità della malattia
dipende dalla rapidità di sviluppo e dall'estensione
dell'occlusione arteriosa, le cui conseguenze ische-
miche sui tessuti possono, per un periodo più o
meno lungo, essere compensate da un efficace circo­
lo anastomotico collaterale.
964 Arterie
Dal punto di vista istologico, il morbo di Buer-
ger è una panarterite e/o panflebite non suppura­
tiva e abitualmente non necrotizzante con preva­
lenza delle lesioni intimali, il che spiega la fre­
quenza e la precocità della trombosi occlusiva.
Nella fase più precoce, sia a livello arterioso che
venoso, le lesioni sono caratterizzate da un'infil­
trazione flogistica parvicellulare di linfociti, pla­
sma cellule e leucociti polimorfonucleati, che inte­
ressa tutti gli strati della parete, ma particolar­
mente spiccata in sede sottoendoteliale, e da Una
trombosi ostruente o sub-ostruente. Di significato
diagnostico è il reperto entro il trombo di cumuli
di granulociti a tipo microascessi, circondati da
un tessuto di granulazione spesso ricco di cellule
giganti tipo Langhans. Si tratta di quadri istologi­
ci che non si riscontrano in genere nelle trombosi
vasali di altra natura e che danno l'impressione di
un'infiammazione che si svolge nel contesto del
trombo stesso. Sebbene la flogosi interessi tutto lo
spessore del vaso, l'architettura di base permane
riconoscibile e appare integra la lamina elastica
interna. La fase cronica è contraddistinta dalla
vivace proliferazione fibroblastica dell'intima
(anche nelle zone prive di trombosi) e dalla orga­
nizzazione e ricanalizzazione del trombo con
sostituzione fibrosa dei microascessi e del tessuto
granulomatoso. L'esito di tali lesioni porta, oltre
che all'obliterazione del lume, a fibrosi avventi-
ziale e periavventiziale che, non di rado, coinvol­
ge le vene e le strutture nervose adiacenti, cosic­
ché negli stadi tardivi, tutte le componenti del
fascio vascolo-nervoso dell'arto vengono ad esse­
re inglobate in un manicotto di tessuto fibroso
denso. L'estesa proliferazione fibroblastica del­
l'intima, la cellularità del trombo e l'infiltrazione
flogistica medio-avventiziale, unite all'assenza di
focolai di ateromatosi intimali e di irregolari feno­
meni di fibrosi e di calcificazione della media,
costituiscono importanti caratteri morfologici dif­
ferenziali rispetto all'arteriosclerosi obliterante
degli arti, almeno nei casi in cui alle lesioni burge-
riane non si sovrappongono col tempo lesioni
arteriosclerotiche. Il carattere vasculitico del pro­
cesso esclude, d'altra parte, la trombosi arteriosa
semplice, mentre l'assenza di necrosi fibrinoide
intimo-mediale, l'integrità della membrana elasti­
ca interna e l'assenza di aneurismi escludono la
poliarterite nodosa.
L'eziologia di questa vasculite non è nota ma
sembra esservi una forte correlazione con il fumo di
sigaretta. La quasi totalità dei pazienti colpiti fa
infatti uso di tabacco e la patologia riflette forse una
forma di ipersensibilità specifica verso agenti con­
tenuti nel tabacco. La terapia medica si fonda in
primo luogo sull'astensione totale dal fumo. Qua­
lunque procedura terapeutica non accompagnata
dalla sospensione del fumo non ha successo nel
trattamento dell'insufficienza arteriosa.
Arterite reumatica
È poco frequente e può osservarsi soprattutto
nella fase acuta della malattia reumatica, a livello
per lo più delle arterie coronarie ma anche dell'aor­
ta, dei vasi polmonari e di altri distretti arteriosi. Le
lesioni sono simili a quelli della vasculite da iper­
sensibilità ma tendono a localizzarsi nell'intima con
scarso interessamento della media e dell'avventi­
zia. La coronarite reumatica interessa di regola i
piccoli rami intramurali nel quadro della miocardi­
te reumatica (vedi Cuore) ma può localizzarsi
anche ai rami subepicardici (da cui la possibilità di
trombosi e di infarti in soggetti giovani affetti da
cardite reumatica); le lesioni consistono in necrosi
fibrinoide intimo-mediale con eventuale trombosi
ed infiltrazione flogistica parvicellulare dell'avven­
tizia che, negli stadi successivi, può assumere carat­
tere granulomatoso (eccezionale, tuttavia il reperto
di noduli di Aschoff). Nel reumatismo inattivo le
lesioni coronariche intramurali sono di tipo fibroso
e non di rado il vaso appare circondato da lamelle
connettivali a disposizione concentrica. L'aortite
reumatica ha una certa analogia macroscopica e
microscopica con l'arterite luetica, ma predilige
l'aorta addominale. Microscopicamente sulla
superficie intimale possono notarsi rientranze cica­
triziali e placche biancastre, zigrinate, di significato
diagnostico quando sì tratta di soggetti giovani con
chiare stigmate reumatiche (esiti di endocardite).
Istologicamente le lesioni hanno sede nell'avventi­
zia (attorno ai vasa vasorum) e negli strati esterni
della media (mesoaortite reumatica), sotto forma di
infiltrati lìnfoidi ad evoluzione cicatriziale; la com­
promissione delle strutture elastiche della media è
di regola meno grave che nella lue (donde la rarità
delle complicanze aneurismatiche); l'ispessimento
fibroso dell'intima è da considerarsi reattivo alle
lesioni della media. Alterazioni simili sono state
riscontrate anche a carico dell'arteria polmonare.
Arterite reumatoide
In pazienti con artrite reumatoide si può osser­
vare un'arterite delle arterie dì medio e piccolo cali­
bro, indistinguibile dalla poliarterite nodosa e che
solo di rado comporta gravi ripercussioni sui
parenchimi interessati, pur essendo possibili quadri
ischemico-infartuali a carico del miocardio, musco­
li, apparato gastro-enterico, nervi periferici etc., su
base arteriolitica con trombosi sovrapposta. La
vasculite si verifica tardivamente nel decorso della
malattia, quando già i pazienti presentano altera­
zioni gravi delle articolazioni, noduli cutanei, posi­
tività dei test per gli autoanticorpi anti-nucleo ed
elevati titoli sierici del fattore reumatoide. Nelle fasi
attive, prevalgono le arteriti essudativo-necrotiz-
zanti, con necrosi fibrinoide (vedi patologia del
connettivo) delle pareti vasali ed infiltrazione flogi­
stica perivasale, prevalentemente linfoplasmocellu-
lare. Nelle fasi croniche, prevalgono le arteriti prò-

duttive (con ispessimento intimale, infiltrati flogi­
stici e noduli linfoistiocitari perivasali) e la ialinosi
intimo-mediale. Nelle pareti vasali sono stati dimo­
strati depositi di IgG-IgM e C3. L'aorta risulta inte­
ressata nel 2% dei casi con aspetti morfologici simi-"
li (ma di regola di più modesta entità) alla lue (aor­
tite reumatoide); infiltrati linfoplasmocellulari, dai
vasa vasorum (ispessiti) si propagano alla tonaca
media, accompagnandosi talora a necrosi focale e a
presenza di cellule giganti perinecrotiche. Non rara
la localizzazione alla base della valvole aortiche con
possibile esito in insufficienza valvolare. Merita
anche di essere ricordato che i caratteristici noduli
reumatoidi localizzati nel connettivo e nei tessuti
periarticolari si instaurano inizialmente attorno ai
piccoli vasi interessati dal processo arteritico essu­
dativo con necrosi fibrinoide della parete.
Arteriti collagenosiche
Nel lupus eritematoso sistemico è tipico, in tutti i
tessuti ed organi coinvolti, l'interessamento delle
piccole arterie e delle arteriole sotto forma di vascu-
lite essudativa necrotizzante, con necrosi fibrinoide
intimo-mediale, interruzioni parcellari della mem­
brana elastica interna, infiltrazione flogistica preva­
lentemente linfo-plasmocellulare dell'avventizia.
Nelle fasi più avanzate, si possono avere fenomeni
riparativi con sclerosi parietale ed iperplasia fibrosa
dell'intima. Dato il piccolo calibro dei vasi colpiti e
l'abituale assenza di fenomeni di trombosi è infre­
quente la comparsa di lesioni infartuali negli organi
interessati (rene, miocardio, milza, ecc). Depositi di
immunoglobuline, complessi DNA-anticorpi anti-
DNA e complemento possono essere documentabili
nelle pareti vasali, in supporto alla teoria che le lesio­
ni sono mediate da immunocomplessi. Anche nella
sclerodermia le frequenti lesioni vasali, a distribu­
zione sistemica, interessano soprattutto le arteriole e
le piccole arterie, risparmiando i grossi vasi. Il tipo
di alterazione più comune consiste in un ispessi­
mento fibro-mucoide dell'intima e proliferazione
concentrica delle cellule intimali con riduzione del
lume vasale e modesti infiltrati flogistici awentizia-
li. Meno frequente è il reperto di vasculite necrotiz­
zante, con necrosi fibrinoide e infiltrazione flogistica
leucocitaria perivasale, osservata soprattutto nei
soggetti ipertesi. A livello cutaneo, le alterazioni
vasali possono precedere anche di anni la comparsa
della sclerosi cutanea con manifestazioni tipo feno­
meno di Raynaud; esse sono responsabili delle turbe
trofiche (ulcerazioni, gangrena) presenti in alcuni
casi. Nella polimiosite e dermatomiosite, le lesioni
vasali (a tipo ispessimento fibromucoide dell'inti­
ma) sono poco frequenti e per lo più limitate alle pic­
cole arterie dei muscoli, della cute e del sottocuta­
neo, mentre è raro l'interessamento delle arterie
viscerali, salvo che nelle forme infantili, ove sono
descritte vasculiti acute necrotizzanti in parte simili
alla poliarterite nodosa.
Vasculiti (arteriti) & 9 65
Malattia e fenomeno di Raynaud
La malattia di Raynaud consiste in turbe funziona­
li vasospastiche transitorie delle piccole arterie e arte­
riole delle estremità che, nella maggior parte dei casi,
interessano le dita di entrambi le mani, pollice esclu­
so, meno frequentemente quelle dei piedi e raramen­
te la punta del naso e i padiglioni auricolari. È una
malattia idiopatica a decorso benigno che colpisce
soprattutto donne giovani per il resto sane. Questi
pazienti presentano una risposta vasocostrittiva
abnormemente accentuata all'esposizione al freddo o
a stress emotivi. La crisi è caratterizzata da tre fasi suc­
cessive: pallore, cianosi ed eritema, a ciascuna delle
quali corrisponde una precisa situazione fisiopatolo-
gica. Con la costrizione delle arterie digitali, la cute
delle dita diventa pallida ed in seguito cianotica per
una vasoparalisi arteriolare e venulare con stasi ema­
tica da ipossia tissutale. Dopo l'eliminazione dello sti­
molo scatenante, la cianosi viene sostituita da rossore
intenso dovuto a iperemia reattiva. Di regola non
compaiono lesioni ischemiche e le arterie digitali sono
pervie e le pressioni arteriose digitali sono normali tra
un attacco e l'altro. Persistendo nel tempo, la malattia
si può accompagnare ad ispessimento dell'intima e la
tonaca muscolare può apparire ipertrofica.
Nel fenomeno di Raynaud l'angiospasmo peri­
ferico si verifica in soggetti che hanno un'ostruzio­
ne significativa delle arterie palmari o digitali o
delle arterie prossimali dell'avambraccio con una
concomitante riduzione della pressione arteriosa
digitale a riposo. In questi pazienti, una normale
risposta vasocostrittiva al freddo sembra sufficiente
a causare la chiusura dell'arteria digitale con conse­
guente ischemia episodica. Il fenomeno di Raynaud
può manifestarsi in corso o rappresentare l'esordio
di numerose malattie tra le quali la sclerodermia, il
lupus eritematoso sistemico, l'aterosclerosi, il
morbo di Buerger e la crioglobulinemia; può inoltre
presentarsi nelle intossicazioni da farmaci e da
metalli pesanti e nei pazienti con ostruzione arterio­
sa palmare e digitale post-traumatica per uso pro­
lungato di agenti vibranti. Alterazioni trofiche,
ulcerazioni e gangrene possono aversi nelle parti
colpite. Il fenomeno di Raynaud in alcuni casi può
precedere di anni la comparsa della "malattia".
Fibrodisplasia arteriosa
La fibrodisplasia arteriosa comprende un grup­
po eterogeneo di malattie vascolari, ostruttive ed
aneurismatiche, non arteriosclerotiche o infiamma­
torie, che interessa le arterie di medio calibro. Nella
maggior parte dei casi è interessata l'arteria renale,
con le arterie carotide e iliaca che rappresentano, a
distanza, la seconda e terza sede d'interessamento.
La fibrodisplasia dell'arteria renale è seconda solo
all'aterosclerosi come causa più comune di iperten­
sione chirurgicamente correggibile. Il 90% dei
pazienti adulti con questa malattia displastica è di
sesso femminile in età feconda.
9 6 6 si Arterie
Sono stati descritti 3 tipi di displasia, a seconda
della tonaca vasale interessata: i) la fibrodisplasia
intimale appare come una lunga stenosi che interes­
sa, di solito, tutta la circonferenza del vaso e consi­
ste in un cospicuo ispessimento dell'intima per la
presenza di un tessuto connettivo lasso privo di
depositi lipidici e cellule infiammatorie. La limitan­
te elastica interna è conservata e la tonaca media e
l'avventizia sono normali; ii) la fibrodisplasia della
media è l'aspetto più comune della fibrodisplasia
fibro-muscolare. Sono state individuate due forme
istologiche che sembrano rappresentare il prosegui­
mento di un'unica malattia. La prima {forma perife­
rica) è caratterizzata da un connettivo fibroso com­
patto che sostituisce il muscolo liscio della parte più
esterna della media. Nella seconda (forma diffusa) si
ha la sostituzione di tutta la muscolatura liscia della
media da parte di tessuto connettivo fibroso com­
patto. Le lesioni possono consistere in una stenosi
singola localizzata e ben definita o in una serie di
restringimenti multipli alternati a tratti in cui la
media è sensibilmente assottigliata o quasi assente
ed è in queste zone che, frequentemente, si ha la
dilatazione aneurismatica dando luogo ad un carat­
teristico aspetto angiografico a "corona di rosario".
La fibrodisplasia della media è responsabile di
quasi l'85% delle lesioni displastiche reno-vascola-
ri; iii) la displasia perimediale (10% dei casi di fibrodi­
splasia) è caratterizzata dall'accumulo di tessuto
elastico al punto di giunzione tra la media e l'av­
ventizia. Interessa le arterie renali ed è associata a
microaneurismi.
I Arteriectasie, aneurismi
a) Arteriectasie. Si intende per arteriectasia la dila­
tazione, per lo più diffusa, di un'arteria, la cui pare­
te conserva, più o meno inalterata, la sua struttura.
Le dilatazioni del calibro delle arterie possono esse­
re fisiologiche o patologiche. Nel primo caso sono
legate ad aumento del flusso ematico e si accompa­
gnano ad iperplasia delle strutture contrattili della
media. Le arteriectasie patologiche, che possono
essere associate ad allungamento del vaso, sono,
dovute invece ad inadeguata resistenza assoluta o
relativa della media alle sollecitazioni delle forze
endoluminali. Nella patogenesi di tali alterazioni,
importanza non trascurabile si attribuisce alle cellu­
le muscolari lisce che non sarebbero capaci di ade­
guare la resistenza della tonaca media alle esigenze
funzionali o per ipoplasia o per ridotta capacità
contrattile o per ridotta produzione di fibre elasti­
che o per metaplasia fibro-elastica. In effetti, istolo­
gicamente si ha una riduzione delle strutture mio-
elastiche ed un aumento progressivo della quota
fibrosa come componente della media. Non si cono­
sce il ruolo, peraltro molto probabile, che possano
giocare le terminazioni nervose. A riguardo ricor­
diamo che i lievi difetti quantitativi della capacità
di reintegro delle strutture specifiche della media
che si manifestano nella senilità sono alla base delle
ectasie e degli allungamenti delle arterie in tale età.
b) Aneurismi. Si intende per aneurisma un'abnorme
dilatazione circoscritta e a sviluppo progressivo del
lume di un vaso (per lo più arterioso), nella quale non
sono più riconoscibili le pre-esistenti strutture inti-
mo-mediali. Classicamente gli aneurismi si distin­
guono in veri e falsi. Negli aneurismi veri la zona dila­
tata corrisponde allo sfiancamento della parete alte­
rata del vaso, i cui tessuti sono stati progressivamen­
te e totalmente sostituiti da connettivo collageno, per
cui soltanto ai margini della sacca possono essere
riconosciute 'tracce degli strati parietali. In questi
aneurismi il sangue circola all'interno del sistema cir­
colatorio. Gli aneurismi falsi si formano in seguito ad
una soluzione di continuo a tutto spessore della pare­
te arteriosa (per trauma o per processo morboso) e
che comunica con il lume vasale. Attorno al sangue
stravasato si ha la neoformazione di una parete con-
nettivale ad opera dei tessuti awentiziali e periav-
ventiziali. Di solito la rottura è poco ampia ed il san­
gue fuoriesce con una certa lentezza permettendo al
connettivo circostante di arginare l'emorragia.
La patogenesi degli aneurismi è legata in via gene­
rale ad una grave alterazione strutturale della parete
vasale, essenzialmente della media, con conseguente
scadimento funzionale delle strutture mio-elastiche,
cui compete la resistenza del vaso agli stimoli presso­
ri. Le cause degli aneurismi sono molteplici, ma tra
essi figurano in primo luogo Yaterosclerosi e la cosid­
detta "necrosi cistica della tonaca media" che complessi­
vamente sono responsabili della quasi totalità degli
aneurismi aortici. Gli aneurismi possono essere cau­
sati anche da arteriti, eventi traumatici, da malattie
ereditarie del connettivo e da infezioni. Aneurismi
possono verificarsi solo come risultato di fattori mec­
canici. Elevate pressioni parietali laterali dovute ad
un aumento della velocità di flusso per superare ima
stenosi e le vibrazioni della parete arteriosa, dovute
alla turbolenza, sono responsabili della formazione
degli aneurismi del tratto post-stenotico (metastenotici).
L'aneurisma dell'arco aortico in caso di coartazione
aortica è un esempio classico. Un rapporto esiste tra
gravidanza e aneurismi e dissecazione aortica. Circa
la metà di tutti gli aneurismi e delle dissezioni aorti­
che che vanno incontro a rottura nelle donne al di
sotto dei 40 anni di età, si verifica durante la gravi­
danza, tipicamente nel terzo trimestre e, occasional­
mente, nell'immediato periodo post-parto. I vasi che,
più frequentemente, vanno incontro a rottura dell'a­
neurisma durante la gravidanza si trovano in sede
splenica, cerebrale e aortica. Si ritiene che la riduzio­
ne dei livelli dei mucopolisaccaridi acidi e la fram­
mentazione delle fibre reticolari delle pareti delle
arterie, descritte in donne gravide, nonché le modifi­
cazioni cardiocircolatorie che accompagnano la gra­
vidanza ed il puerperio, siano responsabili delle dila­
tazioni aneurismatiche e della dissezione in queste
donne. Gli aneurismi infettivi (vedi arteriti infettive)

sono poco frequenti e possono essere causati da: i)
emboli settici che si arrestano in un certo punto del
vaso o nei vasa vasorum, di solito come complicanza
di endocarditi infettive; ii) estensione di un processo
suppurativo attiguo al vaso; iii) microrganismi circo­
lanti che si depositano su un'intima malata, ateroscle-
rotica o traumatizzata durante manipolazioni chirur­
giche o procedure diagnostiche di tipo invasivo o, nei
tossicodipendenti, da iniezioni intra-arteriose. Talvol­
ta può avvenire che gli aneurismi vengono infettati
dalla deposizione nella loro parete di micorganismi
circolanti. Sebbene Tinfezione possa svilupparsi ih
qualsiasi punto dell'albero arterioso in cui pre esiste
un aneurisma, tuttavia, tutte le casistiche della lette­
ratura hanno dimostrato una forte propensione al
coinvolgimento degli aneurismi dell'aorta addomi­
nale. I micorganismi più comunemente isolati in que­
sta patologia sono lo stafilococco aureo e la salmonel-
la, quest'ultima colonizza la parete aneurismatica
durante episodi di batteriemia che si sviluppano nel
corso di gastroenteriti primitive da salmonella. Gli
aneurismi infettivi e l'infezione di un aneurisma pre-
sistente costituiscono un processo infettivo fulminan­
te e devono essere trattati tempestivamente. La sup­
purazione può determinare un rapido sfiancamento
e la conseguente rottura dell'aneurisma.
Dal punto di vista macroscopico, gli aneurismi
vengono classificati a seconda della loro forma. Si
distinguono pertanto: aneurismi sacciformi (rappresen­
tano una dilatazione anche estesa ma limitata a un
tratto della circonferenza della parete di un vaso; la
sacca, spesso ripiena di masse trombotiche stratifica­
te, comunica con il lume vasale mediante un orifizio
più o meno ristretto detto "colletto"),fusiformi (si for­
mano in seguito ad una progressiva, ma graduale,
dilatazione dell'intera circonferenza della parete
vasale) e cirsoidei (sono caratterizzati da piccole dila­
tazioni varicose multiple, disposte in sequenza, che
Arteriectasie, aneurismi & 967
conferiscono al vaso un decorso serpiginoso o a vitic­
cio, come si verifica nell'arteria splenica). Le dimen­
sioni degli aneurismi variano secondo il calibro del
vaso interessato per cui si passa dai voluminosi aneu­
rismi sacciformi dell'aorta, agli aneurismi delle
dimensioni di una noce dei vasi di medio calibro e
agli aneurismi miliarici delle arterie intraparenchi-
mali. La sede dell'aneurisma può essere rappresenta­
ta da qualunque segmento arterioso ma di gran
lunga preferita è l'aorta e di questa il tratto più colpi­
to è quello addominale (Fig. 5); seguono a distanza le
arterie poplitea, femorale, carotide, succlavia etc.
Notevole importanza al riguardo ha la causa deter­
minante; così ad esempio: gli aneurismi luetici prefe­
riscono l'arco dell'aorta, quelli aterosclerotici l'aorta
addominale, mentre gli aneurismi su base malforma­
tiva hanno sede generalmente nelle ramificazioni del
poligono di Willis- Per il numero, gli aneurismi pos­
sono essere unici o multipli, in una stessa arteria, inte­
ressare nello stesso tempo più arterie. Indipendente­
mente dalle cause, una volta formatosi l'aneurisma,
la sua dilatazione è governata da principi fisici e in
particolare dalla legge di Laplace. Questa legge stabi­
lisce che in un vaso sanguigno (o in un viscere cavo)
quanto più grande è il raggio del vaso, tanto maggio­
re è la tensione della parete necessaria per equilibra­
re la pressione endoluminale. Così la tensione parie­
tale di un aneurisma con un diametro di 6 cm è 12
volte maggiore di quella che si ha nella parete di una
aorta normale con diametro di 2 cm. E evidente che,
una volta iniziata la dilatazione dell'aorta, il processo
si accentua e che gli aneurismi di grosse dimensioni
hanno una maggiore tendenza alla rottura rispetto a
quelli di pìccole dimensioni. L'ipertensione è un
importante fattore di rischio per la rottura. L'evolu­
zione anatomica dell'aneurisma può presentare
diverse modalità: è possibile, specie nei piccoli aneu­
rismi, l'obliterazione della sacca ad opera delle masse
968 ^ Arterie
trombotiche prima e del tessuto di organizzazione
dopo; ma più spesso, come di regola negli aneurismi
aortici, la sacca aneurismatica tende ad ingrandirsi
progressivamente, determinando fenomeni di com­
pressione e di stiramento degli organi vicini, che
variano, a seconda della sede di origine della sacca, e
del volume che questa può raggiungere e degli orga­
ni interessati; d'altra parte, per il progressivo assotti­
gliamento della parete, si può arrivare alla rottura che
può avvenire in un organo cavo che si trovi a suo con­
tatto, in una cavità sierosa, nel tessuto cellulare sotto-
cutaneo od eccezionalmente all'esterno per usura
della cute. Negli aneurismi dell'aorta ascendente
sono frequenti i fenomeni di compressione sul bron­
co destro, sulla vena cava superiore ed eventualmen­
te sull'arteria polmonare e sulle costole; inoltre, si
può avere insufficienza delle valvole aortiche (a moti­
vo della dilatazione dell'ostio aortico) con restrizione
degli osti coronarici. Negli aneurismi dell'arco aorti­
co possono venire compresse la trachea, l'esofago, il
bronco sinistro, il nervo frenico e il ricorrente di sini­
stra, mentre, per l'usura :del manubrio sternale, la
sacca aneurismatica può diventare sottocutanea. Se
localizzati nell'ultimo tratto dell'arco è possibile l'ero­
sione delle vertebre dorsali e la compressione midol­
lare (paraplegia). Negli aneurismi dell'aorta toracica
discendente, che si estrinsecano nel mediastino
posteriore, le strutture compresse riguardano il bron­
co sinistro, il polmone, e vertebre, le costole, il midol­
lo spinale e l'esofago. Negli aneurismi dell'aorta
addominale i fenomeni compressivi sui visceri addo­
minali sono rari e rara è anche l'usura dei corpi ver­
tebrali con compressione midollare.
Riepilogando, le principali conseguenze degli
aneurismi aortici sono: i) la trombosi, parietale o
massiva, particolarmente frequente quando si tratta
di sacche profonde o anfrattuose; ii) il distacco spon­
taneo, o provocato da traumi anche lievi, di fram­
menti embolici da trombi di cui sopra, con le intuibi­
li conseguenze (morte improvvisa, rammollimento
cerebrale, infarti intestinali, splenici, gangrena degli
arti inferiori); iii) la compressione degli organi con
cui la sacca aneurismatica è venuta a contatto (tra­
chea, bronchi, polmoni, esofago, nervo ricorrente,
tronchi venosi ecc.), comprese le ossa (sterno, costo­
le, vertebre) che possono subire fenomeni da usura;
iv) la rottura in organi vicini (trachea, grossi bronchi,
esofago, cavo pleurico o pericardico, mediastino,
spazio retroperitoneale, cavo peritoneale, tubo
gastroenterico) od anche all'estemo, con possibilità
di morte istantanea; v) l'insufficienza cardiaca e le
complicanze broncopolmonari (edema polmonare
acuto, broncopolmonite, ascessi).
Aneurismi luetici
Oggi assai meno frequenti che in passato, quan­
do costituivano il 90% dì tutti gli aneurismi aortici,
hanno di regola sede nell'aorta toracica ed in verità
soprattutto nell'aorta ascendente e nell'arco, predi­
ligendo nettamente il sesso maschile e l'età sui
35-45 anni. La genesi di tali aneurismi è direttamen­
te legata all'estesa distruzione della tonaca media,
caratteristicamente provocata dal processo granu-
lomatoso specifico a partenza dai vasa vasorum. Si
tratta di solito di aneurismi sacciformi a sviluppo
espansivo che possono col tempo raggiungere
dimensioni notevoli (fino a 15-20 cm di diametro)
provocando gravi fenomeni di ingombro mediasti-
nico (vedi sopra), irritazione e compressione dei
nervi laringei e talora usura delle costole e dei corpi
vertebrali. Frequente è la rottura della sacca (che
può avvenire nel cavo peritoneale, nel cellulare
lasso mediastinico, nel cavo pleurico, nella trachea
e bronchi, nell'esofago, od anche all'esterno) segui­
ta da morte per lo più improvvisa.
Aneurismi aterosclerotìci
In seguito alla ridotta frequenza della lue vasco­
lare, l'aterosclerosi è divenuta la causa principale
degli aneurismi. Eccezionali prima dei 50 anni,
hanno un'incidenza che aumenta con l'età, e sono
più frequenti nei maschi, con sede elettiva nell'aorta
addominale; contrariamente agli aneurismi luetici,
sono relativamente rari nell'aorta toracica. Frequen­
te è pure l'interessamento a livello delle arterie ilia­
che comuni, femorali e poplitee ed anche delle arte­
rie di medio e piccolo calibro, comprese le arterie
cerebrali e le arterie coronarie. Gli aneurismi delle
arterie iliache comuni si riscontrano spesso in conti­
nuità od in associazione con quelli dell'aorta addo­
minale mentre, come lesioni isolate, sono rare. Gli
aneurismi dell'aorta addominale si localizzano al di
sotto delle arterie renali; solo il 2-5% degli aneurismi
ha sede intra- o sopra-renale con frequente coinvol­
gimento dei vasi renali e delle mesenteriche superio­
ri e/o inferiori. Gli aneurismi soprarenali in buona
parte rappresentano la continuazione di un aneuri­
sma dell'aorta toracica (aneurismi toraco-addomina-
li). Gli aneurismi aortici addominali possono essere
fusiformi, cilindrici o sacciformi, a volte multipli,
spesso ripieni di masse trombotiche, di dimensioni
variabili, talora con diametro superiore a 15 cm. Fre­
quentemente sì associano ad aterosclerosi sistemica e
coronarica, ectasie delle grandi arterie e aneurismi in
altre sedi (arteria poplitea e arteria iliaca comune o
interna). Il 70-75% di tutti gli aneurismi dell'aorta
addominale sottorenale è asintomatico al momento
della diagnosi. La maggior parte viene individuata
durante un esame obiettivo di routine o durante uno
studio radiografico eseguito per un'altra ragione.
Essi diventano clinicamente manifesti in seguito alle
lesioni che possono accompagnare la dilatazione
aneurismatica. Il dolore, soprattutto se di recente
insorgenza, è un segno indicativo di probabile pros­
sima rottura. L'embolia di materiale trombotico pre­
sente nelle dilatazioni aneurismatiche comporta con­
seguenze patologiche e cliniche dipendenti dalle
dimensioni degli emboli, dalle sedi di incuneamento

(reni e arti inferiori). Tali aneurismi provocano di
rado fenomeni di compressione su strutture adiacen­
ti (ad es. l'uretere); frequente è invece (specie negli
aneurismi con un diametro superiore ai 6 cm) la rot­
tura con stravaso ematico nel peritoneo, nei tessuti
retro-peritoneali, nel tubo digerente (duodeno o
tenue), od anche nella vena cava inferiore (fistola
aorta-cava); lo stravaso può essere discreto e sub­
continuo oppure grave ed acuto. Esiste la possibilità
di "rottura contenuta" caratterizzata dalla formazio­
ne di un ematoma retroperitoneale con temporaneo
tamponamento della soluzione di continuità della
parete deH'aneurisma. Istologicamente, la parete del­
l'aneurisma, risulta costituita da uno strato più o
meno spesso di tessuto fibroso denso poco vascola-
rizzato, nel quale abitualmente non è possibile rico­
noscere traccia alcuna delle normali strutture della
parete arteriosa. Sulla sua superficie interna, per lo
più priva di endotelio, aderiscono quasi costante-
mente stratificazioni trombotiche la cui organizza­
zione, almeno negli aneurismi voluminosi, procede
molto lentamente ed in modo incompleto.
La maggior parte degli aneurismi aortici è asso­
ciata ad aterosclerosi e questa viene considerata tra­
dizionalmente l'eziologia più comune. Fattori anato­
mici potrebbero spiegare la predilezione della malat­
tia aneurismatica per la porzione dell'aorta infrare-
nale rispetto ad altri segmenti aortici. L'aorta addo­
minale manca di vasa vasorum e lo strato interno
della media riceve ossigeno e nutrizione solamente
attraverso diffusione dal lume aortico. Il processo
aterosclerotico, causando un ispessimento dell'inti­
ma, compromette la diffusione dell'ossigeno e della
sostanze nutritizie alla tunica media. Questa iposse-
mia può causare un danno ischemico della media ed
un indebolimento della parete aortica che nel tempo
consente la formazione di dilatazioni aneurismati­
che. Tuttavia oggi si ritiene che alterazioni genetiche,
o altri fattori interagenti fra loro, o con l'aterosclero­
si possano compromettere gli elementi strutturali
della parete aortica. Circa il 20-29% dei pazienti con
aneurisma. dell'aorta addominale ha un parente di
primo grado con la stessa patologia.
La perdita di elastina è uno dei dati biochimici ed
istochimici più importanti negli aneurismi dell'aorta.
Studi hanno dimostrato ridotte quantità di elastina e
collageno nella parete degli aneurismi già nelle prime
fasi di sviluppo ed un'attività proteoMtica maggiore
che nei campioni provenienti da aorta affetta da ate­
rosclerosi ma senza aneurisma. Sono stati anche
descritti deficit di antiproteasi, come Tinibitore tessu­
tale della metalloproteasi e dell'a-l-antitripsina, uno
dei più importanti antagonisti delTelastasi. La fre­
quenza di aneurismi in alcune famiglie potrebbe
essere l'espressione di un aumento, geneticamente
determinato, della produzione locale di enzimi pro-
teolitici o di un squilibrio tra proteasi ed antiproteasi.
E stato anche a lungo sospettato che alcuni pazienti,
portatori di aneurisma dell'aorta addominale, senza
le classiche manifestazioni di una delle malattie da
Arteriectasie, aneurismi s 969
difetti delle proteine strutturali (ad es. sindrome di
Marfan o sindrome di Ehlers-Danlos), possano avere
una variante o forme fruste di questi sindromi. E
infatti noto che queste sindromi sono in grado di per
sé di produrre aneurismi e dissecazioni.
Aneurisma infiammatorio
L'aneurisma infiammatorio interessa più spesso
l'aorta addominale, tende ad essere di grosse dimen­
sioni e assomma circa il 5% di tutti gli aneurismi di
questo distretto. In questi casi le manifestazioni clini­
che sono di solito più chiare, caratterizzate da com­
promissione dello stato generale, dolori addominali,
perdita di peso, ed elevata velocità di eritrosedimen­
tazione. Alla laparotomia, l'aneurisma è immerso in
una densa reazione fibrosa che si estende, comprime
ed ingloba strutture vicine (il duodeno nel 90% dei
casi, la vena cava inferiore e la vena renale sinistra nel
51% e gli ureteri nel 25%). L'intima mostra una mor­
fologia identica a quella degli aneurismi aterosclero-
tici mentre il resto della parete è formato da uno spes­
so strato di tessuto fibroso denso con un intenso infil­
trato linfo-plasmocitario ricco di cellule macrofagi-
che; talora sono evidenti aspetti granulomatosi con
cellule giganti. L'eziologia dell'aneurisma infiamma­
torio rimane a tutt'oggi sconosciuto. Il quadro morfo­
logico è comparabile a quello della periaortite croni­
ca e della fibrosi idiopatica retroperitoneale. Può esse­
re che queste malattie siano essenzialmente aspetti
diversi: una reazione infiammatoria autoimmune il
cui fattore scatenante rimane sconosciuto.
Aneurismi dell'aorta toracica
Gli aneurismi dell'aorta toracica sono molto meno
comuni di quelli dell'aorta addominale e vengono
classificati a seconda della porzione di aorta coinvol­
ta e distinti in: i) aneurisma dell'aorta ascendente; ii)
aneurismi dell'arco aortico; iii) aneurismi dell'aorta
toracica. Gli aneurismi dell'aorta ascendente, nella
maggior parte dei casi, riconoscono come processo
patogenetico la necrosi cistica della tonaca media,
mentre rara è la causa aterosclerotica. Gli aneurismi
dell'arco aortico sono spesso contigui ad aneurismi
dell'aorta toracica ascendente o discendente e posso­
no essere dovuti a malattia aterosclerotica, a medio­
necrosi cistica, a sifilide o ad altre infezioni. La causa
pi*edominante degli aneurismi dell'aorta toracica
discendente è l'aterosclerosi e la loro patogenesi può
essere simile a quelli dell'aorta addominale.
Aneurismi traumatici
Conseguono a traumi contusivi o penetranti che
provocano dall'esterno una soluzione di continuo
parziale della parete arteriosa o una distruzione
parziale degli elementi elastici e muscolari della
parete vasale, minorandone la resistenza. Nella
maggior parte dei casi si tratta di aneurismi falsi o
ematomi pulsanti. Assai più raramente si tratta di
970 ^ Arterie
aneurismi veri, quando il trauma ha provocato una
necrosi circoscritta, oppure la rottura parziale di un
tratto della parete, cui segue la formazione di cica­
trice; tali aneurismi traumatici si riscontrano
soprattutto a livello delle arterie periferiche.
Quando contemporaneamente alla ferita arterio­
sa, si ha una ferita parziale della vena satellite, si
forma un aneurisma artero-venoso o una fistola artero-
venosa traumatica. Questa eventualità si verifica nelle
zone dove l'arteria e la vena decorrono nella stessa
guaina (ad es. i vasi femorali) così da rendere possi­
bile, per effetto del trauma, una comunicazione tra
arteria e vena con l'interposizione di un aneurisma
falso. Istologicamente, in prossimità della fistola, la
vena per la maggiore pressione cui viene qui sotto­
posta, va incontro ad una vera e propria "arterializ-
zazione" con ispessimento dell'intima ed aumento
delle fibre elastiche e muscolari della media; l'arteria
si presenta, invece, assottigliata per la riduzione
delle strutture mioelastiche. Si ricorda in proposito
che esistono fistole arterovenose acquisite non traumati­
che (ad es. aneurismi dell'aorta ascendente, che si
aprono nella vena cava superiore) e fistole arteroveno­
se congenite (più frequenti nel polmone, nel cervello e
negli arti). Queste ultime, sono di frequente molte­
plici,talora cause delle comunicazioni arterovenose,
associate, specie se in sede viscerale, con emangiomi,
teleangectasie e altre angiodisplasie.
Fattori eziologici, con frequenza sempre mag­
giore, sono i traumi iatrogeni da tecniche chirurgi­
che invasive, pregressi interventi chirurgici su
un'arteria e le punture arteriose ripetute nei tossico-
dipendenti. Una trattazione a parte meritano gli
aneurismi anastomotici e gli aneurismi protesici. Quan­
do vengono inserite delle protesi per sostituire o
by-passare segmenti arteriosi ostruiti o aneurisma­
tici, si possono formare aneurismi nel punto di
sutura tra protesi ed arteria (aneurisma anastomotico)
ed anche nel corpo stesso della protesi (aneurisma
protesico). Gli aneurismi anastomotici sono essen­
zialmente pseudoaneurismi costituiti da una sacca
di tessuto connettivo, causati in genere, da deiscen­
za dei punti di sutura. Aneurismi protesici si posso­
no formare nel corpo di quasi tutte le arterie utiliz­
zate come protesi e anche nelle protesi sintetiche.
Aneurismi congeniti
Insorgono come conseguenza di un difetto con­
genito, si costituiscono a livello di aree di ipoplasia
mio-elastica della parete arteriosa ed il loro pro­
gressivo sfiancamento avviene sotto l'azione della
pressione sanguigna. Si osservano soprattutto in
corrispondenza delle arterie che compongono il
poligono di Willis (nell'84% dei casi sono interessa­
te le arterie della metà anteriore del poligono, spe­
cie a livello delle loro biforcazioni). Sacciformi o a
"bacca" e a volte multipli, sono di regola di piccole
dimensioni, sicché possono sfuggire all'osservazio­
ne autoptica quando non vengono attentamente
ricercati. Non di rado la loro rottura, con conse­
guente emorragia sub-aracnoidea, e frequente inte­
ressamento del parenchima cerebrale contiguo,
avviene in età media o giovanile dopo un lungo
periodo di latenza clinica; sia la trasformazione
aneurismatica che l'eventuale rottura sono favorite
dalla coesistenza di uno stato ipertensivo. Ricorda­
ta va anche la frequente natura congenita degli
aneurismi dei seni di Valsalva, specie se a sede nel
seno coronario destro, e che, dato il loro prevalente
sviluppo intracardiaco, tendono a rompersi più
spesso nel cono della polmonare o nell'atrio destro.
Dissecazione aortica (ematoma dissecante)
Quando il sangue si fa strada, sotto la spinta della
pressione arteriosa, tra i piani laminari della tonaca
media, scollandoli e dissociandoli per tratti più o
meno lunghi, creando spesso una cavità entro le pare­
ti vasali stesse, si parla di aneurisma dissecante, o più
propriamente di dissecazione aortica acuta, dato che
in effetti non esiste, nella maggior parte dei casi, una
vera dilatazione aneurismatica dell'aorta. Poiché il
sangue stravasato è contenuto nello spessore stesso
della parete vasale, ne risulta una configurazione
intermedia tra l'aneurisma vero (la cui parete coinci­
de con la parete vasale stessa, della quale le normali
strutture, dall'intima alla avventizia, sono per lo più
sostituite da connettivo neoformato) e l'aneurisma
falso (che si realizza per incapsulamento di un ema­
toma extravascolare, senza partecipazione diretta
della parete vasale interrotta). L'aneurisma dissecan­
te si osserva quasi esclusivamente nell'aorta, pur
potendo in casi rari, aver sede in altri vasi (arterie
renali, carotide comune, coronarie, mesenterica supe­
riore, splenica etc.). La dissecazione interessa per lo
più l'aorta toracica (ed in primo luogo l'aorta ascen­
dente) e assai raramente l'aorta addominale. La dis­
secazione aortica si realizza di solito in due gruppi di
pazienti. Il primo gruppo è costituito da soggetti di
età compresa fra ì 60-70 anni, nei quali l'ipertensione
è una condizione quasi sempre costante e anteceden­
te. Gli uomini sono colpiti due volte più spesso delle
donne. H secondo gruppo è rappresentato da sogget­
ti più giovani, in cui il tessuto connettivo dell'aorta è
alterato in modo diffuso (ad es. nella sindrome di
Marfan). In questo gruppo non c'è preponderanza di
sesso. Nel maggior numero di casi, il versamento
emorragico che dissocia la parete prende origine da
una lacerazione della parete aortica che interessa l'in­
tima e la media (Fig. 6). Il piano (ma a volte più di un
piano) di dissecazione è posto per lo più ai limiti tra
il terzo esterno e i 2/3 interni della media (raramente
tra l'intima e la media), e può estendersi sia in senso
anterogrado che retrogrado per lunghezze variabili,
da pochi centimetri fino a tutta l'aorta, avvolgendola
a manicotto. Spesso lo scollamento si continua, per
breve tratto, nei grandi vasi del collo, nelle coronarie,
mesenteriche, renali, iliache e perfino nelle femorali,
dove la raccolta di sangue, respingendo verso l'inter­

no l'intima e la media, provoca una stenosi più o
meno spiccata fino aìTocclusione del lume del vaso.
La dissecazione dell'aorta ascendente si accompagna
in oltre il 50% dei casi ad insufficienza valvolare aor­
tica. La lacerazione intimale della parete aortica è in
genere lineare e trasversale, a margini netti come un
taglio da rasoio, e lunga 4-5 cm; meno frequentemen­
te è obliqua ed irregolare come da "scoppio". La sua
sede elettiva è rappresentata dall'aorta ascendente,
pochi centimetri al di sopra delle valvole semilunari;
altra sede, assai meno frequente, e di relativa predile­
zione si trova al limite dell'istmo aortico, in prossimi­
tà del legamento arterioso. La quantità di sangue,
fluido o più spesso coagulato, che si trova nella sacca
Fig. 6 - Dissecazione aortica. Infiltrazione emorragica (emato­
ma) dissecante la tonaca media (M).
Fig. 7 - Classificazione di De Bakey della dissecazione aortica
nei tipi I, II, IH. Classificazione in tipo A (prossimale) e in tipo B
(distale), rispettivamente, con interessamento o risparmio del­
l'aorta ascendente.
Arteriectosie, aneurismi * 971
intramurale può essere scarsa, separando in strati più
o meno sottili le lamine della media, o formando dei
rigonfiamenti fusiformi o sacciformi negli strati ester­
ni della parete. Non di rado sulla superficie intimale
dell'aorta è presente una seconda lacerazione, distal­
mente alla breccia prossimale (situata di solito nel­
l'aorta addominale) attraverso la quale, il sangue che
dissocia la parete, rientra nel lume aortico. Può così
costituirsi nello spessore della media aortica un
nuovo canale vascolare a flusso di sangue continuo,
parallelo a quello del lume vero; col tempo la parete
di questo nuovo canale può apparire liscia e rivestita
da endotelio (aorta a doppia canna di fucile).
In base alla sede della lacerazione intimale e all'i­
nizio della dissecazione possono distinguersi secon­
do De Bakey et al. tre tipi di dissezione aortica acuta.
Il tipo I è caratterizzato dalla lacerazione intimale
immediatamente al di sopra delle valvole aortiche
con dissecazione a manicotto estesa all'aorta ascen­
dente, all'arco e all'aorta discendente, compresa talo­
ra la porzione addominale; è la forma più frequente
(75% dei casi autoptici). Il tipo II comprende i casi in
cui la dissezione interessa soltanto l'aorta ascendente;
è la forma più rara (5% dei casi). Nel tipo IH la lacera­
zione intimale è a livello dell'arteria succlavia o più
sotto e la dissezione può estendersi a varia distanza
nell'aorta toracica e addominale (2°-25% dei casi). I
tipi I e II sono stati in seguito riuniti nella classe A,
che comprende tutti i casi di dissecazione che coin­
volgono l'intera aorta ascendente e discendente o
solo il tratto ascendente; mentre la classe B compren­
de tutte le dissecazioni che si localizzano distalmente
all'arteria succlavia (Fig. 7). Questa distinzione è utile
ai fini prognostici e terapeutici; difatti il tipo A è
molto frequente e quasi sempre letale se non si inter­
viene chirurgicamente, mentre il tipo B è più raro ed
ha una prognosi migliore.
La causa della dissecazione aortica, nella maggio­
ranza dei casi, rimane a tutt'ora sconosciuta. Mentre
l'ipotesi patogenetica più logica è che l'aneurisma
dissecante si realizzi per una rottura spontanea e
incompleta della parete aortica, cui segue la irruzio­
ne del sangue circolante nella compagine della pare­
te e la sua dissecazione emorragica. In questo senso
depone il reperto, presente almeno nel 90% dei casi,
di una breccia più o meno vasta sulla superficie inti­
male dell'aorta che può essere considerata il punto
di partenza del focolaio emorragico. Non mancano
tuttavia autori che affermano che la dissecazione
può originare invece dalla rottura dei vasa vasorum
nel terzo esterno della tonaca media. L'emorragia
così formatasi si fa poi strada tra le unità laminari e,
distruggendo gli strati più interni della media, deter­
mina la rottura intimale e quindi la dissecazione aor­
tica. Alla base della rottura dei vasa vasorum ci
sarebbero fenomeni degenerativi e atrofici delle loro
componenti mio-elastiche. Nella rottura spontanea,
importanza preminente si attribuisce alla degenera­
zione cistica della tonaca media dell'aorta, che è l'a­
nomalia morfologica più rappresentata nei casi di
9 7 2 i; Arterie
aneurisma dissecante, specie a livello dell'aorta
ascendente e dell'arco. La lesione, descritta da Erd-
heim nel 1929, come "medio-necrosi cistica idiopatica",
consiste istologicamente nel reperto, nella tonaca
media aortica (sono note anche osservazioni nelle
arterie coronarie e nei rami principali dell'aorta), di
focolai, irregolarmente distribuiti, di atrofia e di dis­
sociazione degli elementi mio-elastici con formazio­
ne di fessure sacciformi o di lacune contenenti un
materiale amorfo basofilo, debolmente PAS ed
Alcian positivo, simile alla sostanza fondamentale
del tessuto connettivo (Fig. 8). Queste lacune, se
vistose, appaiono come cavità irregolari e vengono
definite cistiche, pur essendo prive di una parete
propria. In realtà non si tratta di veri e propri feno­
meni necrotici ma di lesioni regressivo-distrofiche
delle strutture elastiche e muscolari della media, con
progressiva scomparsa delle une e delle altre, sino ad
aspetti pseudocistici per accumulo interstiziale di
sostanza amorfa muco-polisaccaridica. Nei casi
meno gravi non si osserva aumento della sostanza
mucoide, e la lesione è svelata dalla scomparsa delle
fibrocellule muscolari lisce e dall'addensamento
delle fibre elastiche, spesso maltingibili con metodi
specifici, ed in via di frammentazione o di lisi. Non
si riscontrano processi infiammatori. Queste altera­
zioni sono state anche osservate nella tonaca media
aortica di soggetti con sindrome di Marfan, e, con un
grado ed estensione variabili, anche nel normale pro­
cesso di invecchiamento dell'aorta. Va tuttavia ricor­
dato che in molti pazienti con dissecazione aortica si
osservano soltanto alterazioni istologiche minime
del tipo "medio-necrosi cistica della tunica media"
che di per sé non possono giocare un ruolo patoge-
netico determinante per lo sviluppo della patologia.
La sindrome di Marfan è un disordine sistemico
geneticamente determinato del tessuto connettivo,
trasmesso come condizione autosomica dominante,
dovuto alla mutazione di uno dei geni della fibrillina,
il componente più importante delle microfibrille che
Fig. 8 - Medio-necrosi cistica aortica. Frammentazione di fibre
elastiche con formazioni di spazi pseudocistici nel contesto
della tonaca media (colorazione Gomori-fibre elastiche).
si trovano nella matrice extracellulare. Queste fibrille
formano un'impalcatura su cui si dispone la tropoe-
lastina per formare le fibre elastiche, e sono partico­
larmente abbondanti nell'aorta, nei legamenti, nelle
zonale ciliaris del cristallino, dove hanno una funzio­
ne di supporto; questi sono anche i tessuti maggior­
mente colpiti nella sindrome di Marfan. La malattia è
caratterizzata da manifestazioni scheletriche, cardio-
vascolari ed oculari. Le complicanze cardiovascolari
più gravi di tale sindrome comprendono la disseca­
zione aortica, la dilatazione della radice aortica ed il
prolasso della valvola mitralica.
Alcune anomalie cardiovascolari congenite
risultano essere predisponenti alla dissecazione
aortica e tra queste la valvola aortica mono o bicu­
spide e la coartazione aortica. Anche il trauma ope­
ratorio legato all'intervento cardiochirurgico sulla
valvola aortica o al clampaggio del vaso può costi­
tuire fattore predisponente alla dissecazione aorti­
ca, che può manifestarsi durante la procedura o tar­
divamente, generalmente a distanza di 4-6 anni dal­
l'intervento. Altre forme di dissezione aortica iatro­
gena sono quelle che si determinano in corso di
cateterismo arterioso o di applicazione di contro­
pulsatore aortico, probabilmente in seguito a trau­
mi diretti sull'intima o con formazione iniziale di
ematoma intraparietale.
Dissecazione aortica atipica
Vi sono altre due malattie strettamente collegate
con la disseczione aortica: Yematoma intramurale del­
l'aorta e Yulcera aterosclerotica penetrante. Queste due
condizioni condividono con la dissecazione aortica
molti dei fattori di rischio e dei sintomi all'esordio e
entrambe possono causare sia una dissecazione aorti­
ca classica che una rottura. L'ematoma intramurale o
"dissezione aortica senza rottura intimale" è essen­
zialmente un'emorragia limitata allo strato medio
della parete aortica, localizzato o estendendosi a
distanza variabile lungo lo strato esterno della media
al di sotto dell'avventizia. Si distingue dalla disseca­
zione aortica tìpica per la mancanza di una rottura
dell'intima e sì ritiene che l'evento iniziale sia una rot­
tura dei vasa vasorum in grado di produrre un'emor­
ragia nello strato esterno della media. Gli ematomi
intramuraìì possono regredire col tempo o anche
risolversi completamente, o alternativamente posso­
no progredire fino alla classica dissezione aortica. Le
manifestazioni cliniche dell'ematoma intramurale
possono essere indistinguibili da una vera dissecazio­
ne aortica. In un recente studio retrospettivo, Niena-
ber et al. hanno stabilito che il 13% su 195 pazienti,
con sindrome analoga alla dissecazione aortica,
aveva in effetti un ematoma intramurale. L'ematoma
intramurale che coinvolge l'aorta ascendente com­
porta un rischio elevato di morte e di complicanze
che richiedono l'intervento chirurgico, mentre gli
ematomi dell'aorta discendente hanno una prognosi
più favorevole.
 Arteriectasie, aneurismi ® 973

L'ulcera aterosclerotica penetrante è un'entità clini­
co-patologica distinta che si localizza quasi esclusi­
vamente nell'aorta toracica discendente, soprattut­
to nella sua porzione media o distale, e, raramente,
nell'aorta ascendente o nell'arco. L'ulcerazione ate­
rosclerotica penetra attraverso la lamina elastica
interna nella media e determina gradualmente la
formazione di un ematoma che di solito rimane
localizzato o si estende per alcuni centimetri di lun­
ghezza, ma non dà origine ad un falso lume e rara­
mente causa la dissecazione aortica classica. L'ulce­
razione può progredire fino a determinare una rot­
tura aortica transmurale o formare un aneurisma
aortico fusiforme o sacciforme. I pazienti affetti dal­
l'ulcerazione aterosclerotica penetrante sono iperte­
si e presentano una sintomatologia dolorosa simile
a quella riscontrabile nella dissezione aortica.

Classificazione e caratteristiche dèlie vasculiti

Vascuiiti dei grandi vasi 'v:;^ ■■'-W- 'v^y
Aderite (temporale) a cellule giganti
Arterite di Takayasu
Vasculiti dei vasi di media dimensione
Poiiarterite nodosa (poliarterite nodosa classi­ Arterite necrotizzante, segmentale, delle arterie di piccolo e medio cali­
ca)
Malattia di Kawasaki
Väscülifi dei piccoli vasi
Granulomatosi di Wegener
Sindrome di Churg-Strauss
Poliangioite Microscopica
Vascuiite granuiomatosa dell'aorta e dei suoi rami principali con predile­
zione per una o più diramazioni della carotide in particolare dell'arteria
temporale. In genere colpisce pazienti di età superiore ai 50 anni ed è
frequentemente associata a polimialgia reumatica.
Arterite granuiomatosa dell'aorta e delle sue diramazioni principali è tal­
volta delle arterie polmonari. E a netta prevalenza femminile e colpisce
donne con meno di 40 anni di età.
bro, a prevalente impegno renale e viscerale. Giomerulonefrite e vasculi-
te delle arteriole, dei capillari e delle venule sono assenti. Risparmia la
circolazione polmonare. Le lesioni sono in vario stadio di evoluzione.
Arterite dell'infanzia che interessa le arterie di piccolo e medio calibro,
in particolare le coronarie. Si associa alla sindrome linfonodale mucoso-
cutanca.
-y-Ay-':.
Vascuiite necrotizzante di vasi di piccola e media dimensioni (capillari,
venule, arteriole}, associata alla formazione di granulomi coinvolgenti la
parete dei vasi e i tessuti circostanti. Interessa prevalentemente le alte e
basse vie respiratorie e i polmoni. Frequente è una giomerulonefrite
necrotizzante, spesso rapidamente progressiva l e-ANCA sono presenti
nell'80-100% dei pazienti.
Vascuiite necrotizzante sistemica che interessa i piccoli vasi (arteriole,
venule e capillari); granulomi necrotizzanti con infiltrati ricchi di eosino-
fili, preceduti da rinite, asma bronchiale, da eosinofila periferica e da
infiltrati di eosinofili parenchimali. 1 p-ANCA sono positivi nel 70% dei
pazienti.
Vascuiite necrotizzante sistemica che interessa i piccoli vasi (arteriole,
capillari e venule), a prevalente interessamento cutaneo, renale e polmo­
nare (porpora palpabile, giomerulonefrite necrotizzante e capillarite pol­
monare). Tutte le lesioni sono allo stesso stadio evolutivo.

Porpora di Schonlein-Henoch
Vascuiite Crioglobulinemica
Vascuiite con depositi immuni prevalentemente di IgA, che colpisce i pic­
coli vasi (capillari, venule e arteriole). Tipicamente coinvolge la cute, il
tratto gastroenterico ed i glomeruli, ed è associata ad artralgie ed artriti.
Vascuiite con depositi immuni di crioglobuline che colpisce i piccoli vasi
(capillari, venule e arteriole) con associata crio-giobulinemia. Spesso
sono coivolti cute e glomeruli.
974 Arferie
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7.4
H Vene
Cenni anatomici
Il sistema venoso trasporta il sangue dalle reti
capillari al cuore. Le vene profonde decorrono di rego­
la insieme alle arterie corrispondenti, di cui sono
però più numerose; hanno anche diametro maggiore
per cui la capacità dei sistema venoso è più che dop­
pia rispetto al sistema arterioso. Le vene superficiali
decorrono invece in maniera indipendente.
La parete delle vene è molto più sottile e flessibi­
le di quella arteriosa. E difficile tracciare una distin­
zione precisa delle vene in vari tipi, poiché sovente
non esiste una correlazione precisa tra calibro e strut­
tura. Anche la divisione della parete venosa nelle tre
classiche tuniche è frequentemente poco agevole. In
linea generale va tenuto presente die nelle vene le
componenti muscolari ed elastiche sono scarse, men­
tre è più abbondante il collagene, con inversione
quindi del rapporto elastina-collagene delle arterie.
In rapporto allo sviluppo della media si possono
distinguere vene di tipo recettore, povere di fibrocel-
lule muscolari e idonee a fungere come serbatoi
(grosse vene cervicali e mediastiniche), e vene di tipo
propulsore, ricche di fibrocellule muscolari (vene
degli arti). Con riferimento alla struttura delle pare­
ti è comunque possibile delineare una distinzione
in vene di piccolo, medio e grande calibro).
Vene di piccolo calibro - Le più piccole venule del
diametro di 20 micron, sono formate da un endote­
lio stretto e continuo e da un sottile strato di fibro-
blasti e di fibre collagene. Nelle venule il cui calibro
si aggira intorno ai 50 micron compaiono fibrocellu­
le muscolari lisce che a partire dai vasi con diame­
tro di circa 200 micron formano uno strato conti­
nuo. Nelle venule di calibro ancora maggiore com­
paiono reti di fibre elastiche. L'avventizia compren­
de rari fibroblasti e fibre collagene ed elastiche.
Vene di medio calibro - Appartengono a questo
gruppo con diametro compreso tra 2 e 9 millimetri
le vene superficiali e quelle profonde delle estremi­
tà distalmente alla brachiale ed alla poplitea, le
vene dei visceri e della testa. L'intima è poco svilup­
pata, ed è formata da cellule endoteliali e da uno
strato connettivale molto ridotto con fibre elastiche.
La media è molto sottile ed è costituita da fibrocel­
lule muscolari lisce e parecchie fibre collagene.
Vene
e vasi linfatici
D. Batolo, M. Lentini
Vene di grande calibro - Rispetto alle vene di
medio calibro l'intima ha uno strato connettivale di
spessore maggiore. In alcune vene, come le iliache,
le femorali, le poplitee, le grandi safene, il connetti­
vo subendoteÙale dell'intima contiene fibrocellule
muscolari lisce a decorso longitudinale o circolare.
La media è poco sviluppata e può mancare; nelle
vene polmonari però si ha una media muscolare
ben evidente.
Valvole delle vene - Molte vene di medio e grosso
calibro, specie delle estremità, sono fornite di val­
vole a forma di tasche semilunari con margine libe­
ro diretto nel senso della corrente sanguigna. La
parete del seno valvolare di regola è assottigliata.
Le valvole sono costituite da una sottile membrana
connettivale, contenente una rete di fibre elastiche,
rivestita da un endotelio continuo con quello del­
l'intima vasale.
La nutrizione delle pareti venose si realizza per
mezzo dei vasa vasorum awentiziali. L'eventuale
ruolo della diffusione di sostanze nutritive dalla
corrente sanguigna è trascurabile.
Circolazione venosa - La circolazione venosa
dipende da numerosi fattori comunemente distinti
in estrinseci ed intrinseci. Si deve tener presente che
la gran parte della forza propulsiva del cuore si
consuma nella circolazione arteriosa e capillare.
Alla residua forza propulsiva che mantiene ancora
una pressione di 10-15 mm Hg nella sezione veno­
sa dei capillari si devono quindi aggiungere altri
fattori che giocano un ruolo più o meno importan­
te. I fattori estrinseci al sistema venoso esercitano la
propria azione mediante un meccanismo compres­
sivo o di aspirazione. Appartengono al primo grup­
po la contrazione dei muscoli scheletrici con conse­
guente compressione delle vene situate in vicinan­
za e l'effetto dell'espansione arteriosa che ha però
rilievo modesto. I meccanismi di aspirazione sono
rappresentati dall'aspirazione cardiaca diastolica,
di valore molto limitato, e dall'aspirazione toracica
legata agli atti respiratori, di notevole importanza.
II fattore intrinseco è rappresentato dal tono dei
vasi venosi sul quale influiscono una serie di stimo­
li veno-attivi e diversi fattori locali, meccanici, ter­
mici e riflessi, e generali, ormonali, farmacologici,
nervosi.
L'influsso negativo della gravità sulle vene della
metà inferiore del corpo è bilanciato dal sistema
976 Vene e vasi linfatici
valvolare e dal maggiore sviluppo della muscolatu­ Flebotrombosi
ra della parete.
Etiopcitogenesi. Le flebotrombosi, per la fre­
quenza e la gravità delle complicazioni, costituisco­
Malattie congenite delle vene no una entità di grande interesse.
La patologia malformativa del sistema venoso La flebotrombosi si verifica in concomitanza di
comprende anomalie di numero e di posizione nel­ svariate condizioni predisponenti. Le principali fra
l'ambito delle grandi vene in prossimità del cuore, queste sono le malattie infettive, le malattie cardio-
sia delle vene cave, specie della cava superiore, che vascolari con scompenso, le dilatazioni varicose
delle vene polmonari. Esse vengono abitualmente delle vene, le condizioni che determinano prolunga­
considerate tra le malformazioni del cuore e dei ta immobilità degli arti, gli stati post-operatori, il
grossi vasi. . puerperio, i tumori maligni, i traumi, specie le frattu­
Si possono avere malformazioni anche concomi­ re del bacino e degli arti inferiori, le ustioni. Trombi
tanti di vene toraciche, addominali e delle estremi­ si formano anche in alcune condizioni caratterizzate
tà. Tra le malformazioni segnalate in letteratura da aumentata 'viscosità del sangue, come le policite-
ricordiamo l'atresia della cava inferiore soprarenale mie.
e del suo segmento distale, l'assenza della porzione Le trombosi venose intervengono più facilmen­
terminale della vena porta, la stenosi dello sbocco te in soggetti ultracinquantenni e negli obesi.
delle vene iliache. Ricordiamo ancora la persistenza I meccanismi patogenetici principali sono rap­
della pervietà del segmento epatico della vena presentati dal rallentamento della corrente circola­
ombelicale e la molto rara pervietà della vena toria, da modificazioni della parete vasale e da
ombelicale comunicante con le vene epigastriche, modificazioni fisico-chimiche del sangue che porta­
associata ad ipoplasia del fegato e della vena porta. no ad una sua ipercoagulabilità. A questi può anche
Questa condizione viene indicata come malattia di aggiungersi l'effetto dovuto ad eventuali turbolen­
Cruveilhier-Baumgarten. ze della circolazione. L'influsso combinato delle
Tra le malattie venose congenite si devono inol­ cause fondamentali spiega la possibilità delle flebo-
tre considerare alcune affezioni dovute a difettoso trombosi negli stati post-operatori; negli operati di
sviluppo della parete venosa, tanto diffuso, come recente si possono difatti facilmente avere stasi cir­
nel caso della sindrome di insufficienza venulare siste­ colatoria per la degenza e immobilità successiva
mica quanto circoscritto a determinate sedi, come all'intervento, forte aumento del tasso di trombo-
nel caso delle flebectasie diffuse congenite del midollo chinasi ematica libera a seguito di distruzione di
spinale (mielite necrotizzante di Foix e Alajouanine). tessuti e lesioni traumatiche di pareti venose.
Se si considerano separatamente i principali fatto­
Flebotrombosi e tromboflebiti ri patogenetici si vede come questi abbiano importan­
I due processi hanno stretti rapporti di interdi­za diversa. Hrallentamento della corrente sanguigna è un
pendenza che ne giustificano una trattazione unita­ elemento comune a molte condizioni che predispon­
ria. Nella realtà una distinzione tra flebotrombosi e gono alla trombosi venosa: si ritiene che la stasi di per
tromboflebiti ha valore dal punto di vista della sé non sia capace di determinare la trombosi e che
patogenesi. Nelle tromboflebiti preesiste una può esercitare il suo effetto favorendo la deposizione
infiammazione della parete venosa e la trombosi è delle piastrine sull'endotelio.
secondaria al processo flogistico. Nelle flebotrom­ L'importanza della stasi nella patogenesi della
bosi si ha invece formazione autonoma di Un trom­ trombosi è comunque testimoniata dalla prevalen-
bo in una vena altrimenti normale; le modificazioni
infiammatorie successive sono però frequenti e a un
intervallo breve dalla formazione del trombo, che
può essere anche soltanto di qualche ora.,
Questo decorso fa sì che in molti casi i quadri
morfologici non siano distinguibili. È peraltro pos­
sibile osservare quadri di trombosi venosa con
parete inalterata. Si può quindi dare una distinta
definizione morfologica dei due processi: la flebo-
trombosi può essere indicata come l'occlusione parziale o
totale di una vena ad opera di un trombo lassamente ade­
rente, e la tromboflebite come Vocclusione parziale o tota­
le di una vena ad opera di un trombo aderente associato
ad una infiammazione della parete venosa.
Ad entrambe le condizioni va riconosciuta una
potenzialità embolica, più elevata nelle flebotrom­
bosi, appunto in ragione della scarsa aderenza del Fig. 1 - Flebotrombosi. El lume della vena è parzialmente occu­
trombo. pato da un trombo recente.

za di questa nelle vene degli arti inferiori e dai
buoni risultati che si ottengono nella profilassi delle
trombosi post-operatorie con l'evitare la stasi.
Le alterazioni endotelìali gravi sono costanti ma in
molti casi sono con ogni probabilità secondarie alla
formazione del trombo. Le alterazioni deir endote­
lio hanno importanza preminente per talune trom­
bosi localizzate successive ad effetti traumatici sulle
pareti venose; si tratta in questi casi di necrosi di
cellule endoteliali.
II danno endoteliale può essere dovuto ad una
infiammazione della parete vasale, tanto primitiva
che conseguente airinteressamento del vaso in un
processo infiammatorio dei tessuti vicini o a fattori
tossici (ad es. nelle ustioni) o ancora all'infiltrazio­
ne neoplastica di vasi venosi.
Le modifiche dello stato chimico-fisico del san­
gue che ne facilitano la coagulazione possono esse­
re dovute anche a cause genetiche come mutazioni
del Fattore V, mancanza di anticoagulanti (anti­
trombina IH, proteina C o S) e interessano sia ele­
menti figurati che componenti del plasma. Tra le
prime è di rilievo l'aumento delle piastrine che si
osserva durante e dopo malattie infettive/ nello
shock, negli stati post-operatori. Le piastrine inoltre
aumentano di adesività e vanno in lisi più rapida­
mente che di norma mettendo in libertà il fattore
tromboplastico. Nelle stesse condizioni si ha
aumento della viscosità del plasma e del contenuto
di fibrinogeno.
Tra i fattori favorenti l'insorgenza di trombosi
venose va incluso l'impiego prolungato di contrac­
cettivi orali.
Flebotrombosi e tromboflebiti colpiscono con mar­
cata prevalenza i distretti venosi degli arti inferiori.
I vasi più colpiti sono la safena piccola e le vene profonde
della coscia. È segnalata una maggiore incidenza a cari­
co dell'arto inferiore sinistro in dipendenza di condi­
zioni anatomiche favorenti maggiormente i rallenta­
menti di circolo, quali il minor calibro della vena ilia­
ca comune di sinistra e il suo più acuto angolo di con­
fluenza nella cava. La stessa vena può risentire inoltre
della compressione tra il promontorio sacrale e l'arte­
ria iliaca comune destra che la incrocia anteriormente.
Le trombosi venose profonde si possono distin­
guere, in base alla distribuzione, in due gruppi:
trombosi alte o prossimali e trombosi basse o periferiche.
Le trombosi alte hanno sede nei tratti cavale, ilia­
co, iliaco-femorale fino alla femorale comune.
Le trombosi basse interessano i tratti femoro-
popliteo, tibiale e suro-plantare.
Dal punto di vista macroscopico non è possibile
differenziare una flebotrombosi da una tromboflebite.
Le vene colpite appaiono come iniettate, consistenti,
ben disegnate nel loro decorso. Il lume appare occu­
pato da un trombo granuloso, rosso-bruno, recente,
ovvero da un trombo compatto grigiastro, antico.
In rapporto alla loro struttura i trombi vengono
classicamente distinti in trombi rossi, bianchi e misti.
Va ricordata anche una particolare varietà, di
Vene ^ 977
riscontro più raro, prevalentemente osservata nei
capillari e nelle piccole vene, definita come trombo
ialino. Si tratta di zaffi di materiale jalino che occu­
pano interamente il lume di piccoli vasi e si trova­
no principalmente in corrispondenza di ustioni o di
gravi processi infiammatori.
I trombi rossi o trombi da coagulazione sono
formati da tutti i componenti del sangue e devono
il loro colore all'elevata percentuale di globuli rossi.
La loro distinzione da coaguli cruorosi post-morta-
li è per lo più possibile per la maggior consistenza
ed una certa rugosità, friabilità ed asciuttezza dei
trombi intravitali.
L'esame istologico di un trombo rosso dimostra
la sua composizione di fibrina, di un grande nume­
ro di globuli rossi e di un'esigua quantità di globu­
li bianchi. È possibile apprezzare al microscopio la
presenza di formazioni stratificate, indice di una
deposizione del trombo in fasi successive.
I trombi bianchi, o trombi da agglutinazione o
da separazione sono essenzialmente formati da pia­
strine conglutinate e da fibrina. Anche qui va trac­
ciata la distinzione, che peraltro è più agevole che
per i trombi rossi, con i coaguli post-mortali di aspet­
to lardaceo; i trombi bianchi sono asciutti, granulo­
si, anelastici, friabili e di colorito più torbido, giallo­
grigiastro. Al microscopio la struttura dei trombi
bianchi, alquanto più complessa di quella dei trom­
bi rossi, risulta di una intelaiatura di cordoni pia-
strinici avvolti da manicotti leucocitari. Gli spazi
interposti sono occupati da fibrina e da eritrociti.
Questa complessa struttura testimonia una origine
polifasica, legata assai più a deposizione di elemen­
ti corpuscolati del sangue, che all'attivazione della
coagulazione intravitale del sangue, in causa nei
trombi rossi.
I trombi di più frequente riscontro sono comunque
i trombi misti risultanti dalTaltemarsi longitudinale
di parti bianco-grigiastre e di parte rosse; per lo più è
possibile considerare in un trombo misto tre parti: la
testa, formata da un trombo bianco, il corpo di aspetto
variegato per l'alternarsi di trombi di coagulazione e
di trombi bianchi e la coda, totalmente formata da un
trombo rosso di coagulazione. Altre possibili combi­
nazioni delle due componenti portano ad una stratifi­
cazione trasversale, sicché alla sezione si nota l'alter­
narsi di irregolari strati diversi (linee di Zahn), ovvero
ad una struttura in cui la componente bianca avvolge
come un involucro il nucleo centrale rosso.
La permanenza di un trombo all'interno del vaso
per un certo periodo - si tratta di giorni o di settima­
ne - porta obbligatoriamente ad una serie di modifi­
cazioni del trombo, oltre che alla risposta infiamma­
toria nella parete venosa, che formano il processo di
organizzazione del trombo stesso. Questo diventa tena­
cemente aderente alla parete da dove fibroblasti e
capillari neoformati lo invadono trasformandolo
progressivamente in ima masserella fibrosa vascola-
rizzata. L'endotelio della parete venosa può prolife­
rare sulla superficie del trombo che viene così endo-
978 Vene e vasi linfatici
telizzato. I capillari neoformati nel contesto del trom­
bo connettivizzato possono percorrerlo in tutta la
sua lunghezza e ristabilire una certa continuità della
circolazione (ricanalizzazione del trombo), anche se di
importanza relativa ai fini del ripristino del circolo a
valle del vaso occluso.
Una possibile ma infrequente evoluzione del
trombo è rappresentata dalla calcificazione. Questa
possibilità riguarda essenzialmente i trombi bianchi
mobili in sedi di dilatazioni varicose e si traduce
nella formazione dei cosiddetti fleboìiti, di forma
rotondeggiante per i movimenti nel sistema circola­
torio. Le sedi più frequenti sono le vene spleniche e
quelle dei plessi prostatici e uterini.
Accanto all'evoluzione organizzata del trombo
bisogna considerare altre possibilità rappresentate
dal rammollimento e dalla colliquazione purulenta. Il
rammollimento semplice è facile a verificarsi nelle
grosse masse trombotiche, specie se peduncolate.
Sotto l'azione dei fermenti proteolitici elaborati dai
granulociti in esso contenuti, il trombo comincia a
dissolversi centralmente e si trasforma in una densa
poltiglia grigio-giallastra da cui possono facilmente
staccarsi emboli.
La colliquazione purulenta si verifica per azione
di germi piogeni e conseguente afflusso di granulo­
citi. Il disfacimento del trombo può portare ad
embolie settiche.
Tromboflebiti
Si è già avuto modo di accennare ripetutamente
alla difficoltà obiettiva di distinguere morfologica­
mente le tromboflebiti dalle flebotrombosi. Anche
nella valutazione topografica della flogosi delle
pareti venose si incontrano sensibili difficoltà in rap­
porto all'assai più sfumata distinzione in tuniche
diverse che le pareti stesse presentano nei confronti
di quelle arteriose. Sono solo le prime fasi del proces­
so a consentire la distinzione, più che altro patogene-
tica, in periflebiti ed in endoflebiti. Etiologicamente
sono in causa soprattutto streptococchi, stafilococchi
e pneumococchi che raggiungono la parete venosa
Fig. 2 - Periflebite. L'essudato corpuscoiato awolge il vaso
venoso riducendone il lume.
dall'esterno o dall'interno. In alcune flebiti che inter­
vengono in corso di determinate malattie l'agente
etiologico è lo stesso della malattia principale: esem­
pi di ciò si vedono nel tifo e nella melitense.
Nelle periflebiti ad una prima fase di iperemia
della parete per congestione attiva dei vasa vasorum
segue la formazione di un essudato dapprima liqui­
do e poi corpuscolato, sovente ricco di granulociti
neutrofili che gli conferiscono aspetto purulento.
Un ruolo importante nello sviluppo e nella propa­
gazione del processo infiammatorio è svolto dai
vasi linfatici, per il cui tramite l'infezione si propa­
ga lungo la parete venosa. La periflebite è stata così
definita come «una linfangite della parete venosa».
Allorché la -flogosi raggiunge l'intima e si ha
essudazione leucocitaria nel lume vasale si deter­
mina la formazione del trombo con il quadro della
tromboflebite. La diffusione del processo flogistico
conduce ad un ispessimento notevole della parete
venosa che nei casi gravi può andare in necrosi.
Sotto l'azione di germi anaerobi è anche possibile
giungere alla necrosi gangrenosa.
Nelle endoflebiti gli agenti flogogeni colpiscono
la parete venosa dal lume. Si ha quindi il primitivo
interessamento dell'intima con precoce formazione
del trombo. È possibile che i germi non raggiunga­
no il lume venoso per via circolatoria ma arrivino
all'intima attraverso la parete venosa da un focolaio
infiammatorio circostante.
Le vene più frequentemente interessate da pro­
cessi tromboflebitìci sono:
a) la vena safena, specie in corrispondenza di dila­
tazioni varicose;
b) le vene uterine, in corso di infezioni dell'utero per
aborto settico o nella setticemia puerperale;
c) le vene femorali e altre vene degli arti inferiori, in
corso di malattie infettive acute;
dì le vene emorroidarie, specie quando sono sedi di
varici;
e) le vene del plesso prostatico, in casi di ipertrofia
prostatica;
f) le vene della diploe e i seni della dura madre; si tratta
in questi casi di tromboflebiti secondarie a pro­
cessi flogistici delle meningi, del cuoio capelluto,
del volto, delle cavità nasali ed orbitarie e soprat­
tutto dell'orecchio medio e della mastoide;
g) la vena porta, che può essere interessata a segui­
to di processi infiammatori a sede nel cavo
peritoneale (appendiciti, peritoniti, salpingiti).
Conseguenze della flebotrombosi
e delle tromboflebiti
L'ovvia conseguenza principale delle trombosi
venose è l'impedimento del reflusso venoso del
sangue che sarà di grado notevolmente diverso a
seconda della vena colpita e dell'estensione del
trombo. Quando si tratta di trombosi di vene super­
ficiali, la circolazione collaterale compensa piutto­
sto agevolmente l'ostacolo; se sono invece in causa

trombosi di grosse vene profonde il circolo coliate-,
rale superficiale riesce solo in piccola parte ad
ovviare all'ostruzione e si instaura una ipertensione
venosa a monte della trombosi. In questa situazio­
ne si verifica un edema tessutale legato agli effetti
dell'ipertensione venosa permanente sul territorio
capillare e sul versante arterioso. Nella genesi del­
l'edema interviene anche un interessamento dei
vasi linfatici perivenosi, compressi dalla vena diste­
sa. Possono anche concorrere eventuali spasmi
delle arteriole dovuti a impulsi vasocostrittori ori­
ginati dal tratto tromboflebitico, con ischemia arte-
riolo-capillare, aumento della permeabilità dell'en­
dotelio e fuoriuscita di liquidi nei tessuti.
Altra frequente e grave conseguenza delle
trombosi venose è data dal distacco di parti del
trombo con em bolie, sovente ripetute, più frequen­
ti nei polmoni dove in concomitanza con una situa­
zione di stasi, possono formare la base di un infar­
to emorragico. Se l'embolizzazione conduce alla
ostruzione del tronco dell'arteria polmonare o di
uno dei suoi rami principali si ha la possibilità
della morte improvvisa.
Q uadri particolari dì flebotrombosi e di
tromboflebiti
® Sindromi cavali superiore e inferiore. La trombo-
flebite della vena cava superiore è quanto mai
rara. È giustificato fame menzione per la notevo­
le gravità della sindrome che ne consegue con
spiccata dilatazione delle vene del collo e cianosi
intensa. La sindrome è in genere in rapporto con
l'azione invasiva o compressiva di un tumore
broncogeno o di un linfoma mediasthiico. Altre
cause ostruttive della cava superiore sono le neo-
formazioni intratoraciche benigne, ad es. timomi,
tumori neurogeni, gozzi retrosternali, la media-
stinite' cronica sclerosante, gli aneurismi del­
l'aorta toracica, la pericardite costrittiva cronica.
Un po' più frequenti sono le ostruzioni trombo-
flebitiche della vena cava inferiore. Qui oltre all'a­
zione invadente o compressiva di neoplasie è da
tener presente la possibile propagazione di trom­
bosi ileo-femorali o delle vene epatiche. Una delle
possibilità principali è in rapporto alla spiccata
tendenza del carcinoma renale ad invadere la
vena renale e quindi la cava inferiore. Nella trom­
bosi completa del vaso compare edema bilaterale
degli arti, diffuso alla regione lombare, alla pare­
te addominale e ai genitali esterni.
• Trombosi delle vene ascellari. Dopo le prime
antiche e sporadiche segnalazioni (Cruveilhier;
Paget; von Schroetter) la malattia è stata osser­
vata con più frequenza negli ultimi 40 anni
(Tagariello suggerisce la definizione di «sindro­
me da ostacolato scarico venoso ») ad inizio acuto,
spesso in dipendenza di traumi o di iperlavoro
dell'arto interessato («trombosi da sforzo»)', ha
decorso favorevole, ma con facili recidive.
Vene 1 9 7 9
® Phlegmasia alba dolens. Si manifesta in donne nel
periodo del puerperio ed è in rapporto con la pro­
pagazione alle vene femorali di una tromboflebite
delle vene uterine.
La definizione si riferisce al quadro clinico che sta
ad indicare come l'edema dell'arto sia dolente e, a
differenza dei comuni edemi flogistici, si associa
ad un aspetto lucido, cereo della pelle (v. Apparato
genitale femminile).
• Phlegmasia coei-ulea dolens. È dovuta a propa­
gazione della trombosi femoro-iliaca verso l'alto
con sbarramento di tutto il circolo collaterale. Si
ha aggravamento dell'edema, comparsa di cia­
nosi e ipotermia.
® Tromboflebite migrante. Si tratta di un quadro
caratterizzato da episodi multipli tromboflebiti-
ci talora concomitanti, talora in successione cro­
nologica anche con lunghi intervalli. La malattia
colpisce talvolta soggetti affetti da tumori mali­
gni del digerente, dei polmoni, della mammella,
soprattutto del pancreas (segno di Trousseau). In
questi casi si suppone che dalle necrosi tumora­
li si liberino sostanze di tipo tromboplastinico
con conseguente facilità dei fenomeni tromboti­
ci. L'etiologia è del resto oscura.
Le vene più colpite sono quelle superficiali degli
arti inferiori di piccolo o medio calibro che si
vedono come brevi cordoni duri, arrossati,
tumefatti. Esistono anche forme con interessa­
mento di vene profonde (cardiache, polmonari,
mesenteriche) in cui il decorso anziché benigno
come di norma può essere fatale.
II reperto istologico è contraddistinto dalla pre­
valenza della componente infiammatoria su
quella trombotica, talora mancante, con infiltra­
ti granulocitari e linfoidi, possibilità di forma­
zione di noduli microgranulomatosi, iperplasia
connettivale e sclerosi ostruttiva del vaso.
• Flebite di Mondor. In questa malattia sono colpi­
te le vene superficiali delle regioni laterali del
torace, con comparsa di strutture cordonali, di
regola unilaterali, che possono estendersi fino
alla regione inguinale. La malattia è stata descrit­
ta in soggetti di entrambi i sessi, soprattutto adul­
ti e ha decorso favorevole. Istologicamente si nota
dapprima una infiltrazione linfo-plasmacellulare
avventiziale che si estende al grasso perivenoso.
In seguito si stabilisce una fibrosi della parete
venosa e dei tessuti circostanti. E possibile la for­
mazione di trombi. La causa di questa flebite è
ignota. In qualche caso è stata notata l'associazio­
ne con tumori della mammella.
• Flebodinia epidemica. È una sindrome indivi­
duata nel 1953 da Pearson che si manifesta con
piccole epidemie, probabilmente di natura infet­
tiva, osservabile in donne, specie in infermiere, a
prognosi favorevole, ma con frequenti recidive.
Sono colpite le vene superficiali e profonde degli
arti inferiori con un reperto istologico di flogosi
avventiziale. Non si trovano fenomeni trombotici.
980 s Vene e vasi linfatici
• Sclerosi lipomatosa multipla. È una rara malattia,
caratterizzata dalla presenza di noduli fìbrolipo-
matosi nel grasso sottocutaneo in rapporto ad
ischemia da trombosi occlusiva di numerose pic­
cole vene del sottocutaneo.
• Sindrome occlusiva delle vene polm onari. Fra i
quadri di ipertensione polmonare si ha una
forma caratterizzata da ipertensione post-capil­
lare dovuta a diffuse occlusioni di piccole e
medie vene ad opera di trombi che sovente si
vedono canalizzati. Si trova una fibrosi intersti­
ziale a focolai con depositi emosiderinici. L'ori­
gine della forma è oscura.
Si può avere anche ostruzione di vene polmona­
ri di calibro maggiore a seguito di affezioni
mediastiniche, di infezioni locali o di stasi circo­
latoria polmonare.
• Endoflebite obliterante prim itiva delle vene
epatiche (m alattia di Budd-Chiari). È una
forma ad etiología oscura, caratterizzata da ste­
nosi delle vene epatiche con ostacolo al deflusso
venoso. Solo a tale forma spetta a rigore la defi­
nizione di malattia di BuddChiari, preferendosi
indicare con il termine di sindrome di Budd-Chia­
ri la stenosi delle vene epatiche secondaria a
cause note estrinseche, quali compressioni,
trombosi neoplastiche, embolie retrograde. Le
pareti delle vene epatiche maggiori presentano
diffusi ispessimenti fibrosi. E frequente la for­
mazione di trombi che vanno incontro a orga­
nizzazione e sclerosi. L'endoflebite obliterante
può colpire anche le più piccole radici delle vene
epatiche (malattia veno-occlusiva del fegato).
Istologicamente l'intima presenta accumulo di
fibrinoide ed iperplasia cellulare. L'ispessimento
intimale è talvolta molto irregolare. Nel fegato si
hanno necrosi centrali con successiva comparsa
di aree di sclerosi. La causa della malattia è
oscura. Le opinioni più recenti fanno riferimen­
to all'azione di intossicazioni alimentari dovute
a consumo di infusi di piante epatotossiche. Per
altri particolari v. Fegato.
• Piletrom boflebite. L'occlusione tromboflebitica
del tronco portale può verificarsi per propaga­
zione di una trombosi di una delle radici porta­
li, per compressione o invasione neoplastica, per
l'instaurarsi di una trombosi marantica, molto
raramente come conseguenza di lesioni del vaso
secondarie a trauma addominale chiuso.
La causa più frequente di piletrombosi è la cirro­
si epatica, ed in particolare la cancrocirrosi. La
trombosi si verifica di solito in corrispondenza
della confluenza delle vene mesenteriche con la
splenica. Se il trombo si canalizza la vena porta
può apparire sostituita da un ammasso di tessu­
to cavernoso in cui sono inglobate vene porte
accessorie dilatate e i vasi neoformati del trom­
bo (trasformazione cavernosa della vena porta. Per le
conseguenze della piletrombosi, vedi Fegato.
Flebiti specifiche
@ Flebiti tubercolari. Si presentano sotto forma di
endoflebiti o di periflebiti a seconda che i bacilli
raggiungano la parete venosa dal lume o da foco­
lai tubercolari perivenosi. Anche nel caso della
periflebite in struttura venosa prossima a lesioni
tbc, il processo tubercolare, non ostacolato nella
sua diffusione da spessi strati muscolari ed elasti­
ci, raggiunge facilmente l'intima. È quindi fre­
quente una reazione proliferativa intimale con
successiva formazione di trombi (tromboflebite
tubercolare). I nodulini miliariformi intimali posso­
no andare in necrosi dando origine ad embolie di
materiale tubercolare, massiva bacillemia tuberco­
lare e sviluppo di una miliare tbc generalizzata.
Frequente è l'interessamento delle vene nella
meningite tubercolare e nella tubercolosi pol­
monare; in quest'ultimo caso va segnalato come
siano più colpiti i rami nell'ambito di aree paren-
chimali scarsamente interessati dal processo. Giò
conferma il dato morfologico che suggerisce
un'origine endoflebitica delle lesioni venose.
• Flebiti luetiche. Come espressione autonoma
dell'infezione sono molto rare. Anche raro è il
riscontro di lesioni gommose delle grosse vene.
Le piccole vene, anche parenchimali, partecipano
invece frequentemente ai processi luetici nelle
loro varie fasi con espressioni morfologiche
sostanzialmente analoghe (proliferazione intima­
le e infiltrazione linfo-plasmacellulare della pare­
te) nelle lesioni del periodo primario e del perio­
do secondario. Nel periodo terziario è possibile
che piccole vene comprese in focolai gommosi
subiscano la distruzione della loro parete, anche
se rimarranno visibili i contorni del vaso.
• Flebiti leprose. Le vene comprese nell'ambito di
focolai leprosi vanno incontro ad una periflebi­
te. Il granuloma leproso può raggiungere l'inti­
ma e provocare una reazione produttiva con ste­
nosi del lume vasale.
Vene ed embolie
Nel sistema vasale venoso non di rado è presen­
te materiale estraneo grossolano che viene traspor­
tato dalla corrente sanguigna con conseguente
occlusione finale di un vaso di dimensioni variabili.
Questo materiale estraneo trasportato con la
corrente sanguigna costituisce appunto gli emboli,
classicamente distinti a seconda della natura del
materiale in emboli solidi, liquidi e gassosi.
Gli emboli solidi sono di gran lunga i più frequen­
ti ed hanno origine e struttura diversa. Di regola
essi provengono dal distacco di piccole porzioni o
frammenti di trombi a seguito di processi colliqua­
tivi o di lisi del trombo.
È anche possibile l'embolia di piccoli frammenti di
parenchimi normali o di cellule sia nell'ambito di
processi fisiologici (trasporto di cellule coriali dei

villi, in gravidanza) sia a seguito di traumatismi di
rilievo.
Di notevole importanza sono le embolie di tessuto
neoplástico, di cui si farà cenno in seguito. Le vene
possono ancora trasportare emboli solidi di natura
parassitarla o batterica con conseguente diffusione
del processo morboso.
Gli em boli liquidi sono di regola costituiti da
sostanze grasse. E necessario, infatti, per la forma­
zione di un embolo liquido che il materiale penetra­
to in circolo non sia solubile dal sangue. Gli emboli
grassosi traggono origine il più spesso dal tessuto
midollare a seguito di traumi che interessano l'osso.
Gli emboli gassosi derivano da penetrazione d'aria
nei vasi o da liberazione di gas sciolti nel sangue.
Affinché l'aria penetri nei circolo si deve avere una
pressione bassa nei vasi in corrispondenza dei quali
si avvera la penetrazione; pertanto sono le vene in
cui la pressione è negativa, come le giugulari, quelle
più frequentemente interessate. La liberazione di gas
(azoto) nel sangue si realizza nel corso di rapide
decompressioni, ad esempio in palombari o subac­
quei che risalgono rapidamente alla superficie.
Il materiale embolico trasportato nel sangue
venoso, quale che sia la sua origine, raggiunge il
cuore destro e si arresta quindi in un ramo di adat­
to calibro dell'arteria polmonare (per le conseguen­
ze v. Polmone). Fanno ovviamente eccezione a tale
regola gli emboli delle vene tributarie del sistema
portale che raggiungono il fegato, con conseguenze
varie (v. Fegato). In caso di comunicazione intera-
triale o interventricolare, associata ad aumentata
pressione nelle cavità cardiache di destra con conse­
guente shunt destro-sinistro, gli emboli venosi pos­
sono, anziché raggiungere il polmone, passare nel
grande circolo (em bolia paradossa).
Un altro comportamento assai infrequente degli
emboli venosi, che concerne emboli formatisi nel
distretto della vena cava superiore, dà luogo aWem­
bolia reti’ograda. In queste circostanze eccezionali
l'embolo anziché pervenire nell'atrio destro imbocca
la vena cava inferiore e finisce con l'occludere qual­
che ramo delle vene sopraepatiche o la vena renale.
Il fenomeno sarebbe da rapportare ad improvvisi
cambiamenti dei rapporti pressori nelle grosse vene
vicine al cuore determinati da violenti movimenti
espiratori; si avrebbe in tal caso una momentanea
pressione positiva nel seno venoso auricolare che
provocherebbe la proiezione di un embolo presenta­
tosi in quel momento nella vena cava inferiore.
Fiebectasie e varici
Con tali termini si indicano dei processi
caratterizzati principalmente dalla dilatazione delle
vene. Una distinzione classica indica come fiebectasie
le dilatazioni venose diffuse, di regola cilindriche, e
come varici le dilatazioni circoscritte, di foggia sva­
riata. Tale distinzione non prende in considerazione
Vene ^ 981
eventuali differenze nella struttura delle pareti veno­
se e non considera le differenze patogenetiche.
Una classificazione patogenetica delle varici
permette di distinguere tre gruppi:
a) varici congenite (di raro riscontro);
b) varici primitive o essenziali, quelle che derivano
da una ipoplasia delle pareti vasali, condizione
che funziona da terreno favorente l'effetto di
cause diverse sopravvenute;
c) varici secondarie o sintomatiche, quando conse­
guono ad un ostacolo al deflusso del sangue nel
vaso di cui le vene interessate sono tributarie.
Le vene di gran lunga più colpite sono quelle
degli arti inferiori, soprattutto la safena interna. Con­
viene ricordare anche la frequenza con cui vanno
incontro a dilatazione le vene emorroidarie e, per l'im­
portanza clinica del fenomeno, le vene esofagee in
condizione di ipertensione portale. Altre sedi di pre­
dilezione sono rappresentate dal plesso venoso del cor­
done spermatico, con il quadro del varicocele, dal ples­
so pudendo, dalle vene vescicali, dalle vene della lingua.
La varici costituiscono un'evenienza di facile ri­
scontro, specie in corrispondenza delle vene degli
arti inferiori negli anziani dove la percentuale dei
soggetti colpiti si aggira intorno al 50%. Il sesso fem­
minile risulta colpito con frequenza notevolmente
maggiore; ciò si può spiegare con l'espressione del
recettore per il progesterone nelle vene safene.
Etiopatogenesi. I meccanismi che intervengono
nel determinare la formazione di varici riguardano
principalmente l'aumento della pressione venosa e
le alterazioni della parete venosa e dei tessuti circo­
stanti, fattori che si possono combinare in vario
modo.
Le alterazioni delle pareti possono essere congeni­
te, come testimoniano i rari casi di varici già presen­
ti alla nascita e la tendenza familiare alla formazio­
ne di varici. In alcuni soggetti la facilità con cui si
sviluppano dilatazioni venose si associa a compar­
sa di ernie e di prolassi; si tratterebbe in questi casi
di displasie costituzionali dei connettivi. L'obesità
Fig.3 - Fiebectasie. I vasi venosi sono dilatati e congesti. Non
sono evidenti alterazioni delle pareti.
982 Vene e vasi linfatici
può favorire lo sviluppo di varici superficiali in
ragione del diminuito sostegno che le vene trova­
no nei tessuti circostanti eccessivamente ricchi di
grasso. Anche l'atrofia dei muscoli e il diminuito
tono dei tessuti perivenosi che si verificano nell'e­
tà avanzata possono concorrere allo sviluppo di
varici nei soggetti anziani in questa condizione
più facile.
Il fattore principale nella, patogenesi delle varici
acquisite è comunque rappresentato dall'aumento
della pressione nei tratti venosi interessati. Questo
può instaurarsi a seguito di cause generali quali l'in­
sufficienza circolatoria, o di cause locali, quali osta­
coli al deflusso a valle o compressioni delle vene ad
opera di neoformazioni dei tessuti vicini. L'elemen­
to di maggior peso è rappresentato dalla stazione
eretta protratta in cui la pressione venosa negli arti
inferiori aumenta in misura anche cospicua.
Le vene superficiali degli arti inferiori, prive
come sono sia del sostegno muscolare che di quello
dell'asse arterioso per la posizione isolata nel tessu­
to sottocutaneo, sono particolarmente esposte
all'effetto ipertensivo.
Da quanto esposto appare evidente come nello
sviluppo delle varici concorrano, variamente com­
binati, fattori costituzionali, fattori anatomici locali,
condizioni di patologia circolatoria generale e loca­
le, effetti dovuti al lavoro svolto dal soggetto.
Macroscopicamente le vene varicose appaiono
allungate, tortuose ed asimmetricamente dilatate
con estroflessioni ampollari e noduli irregolari.
Per quanto riguarda le modificazioni strutturali delle
pareti, nelle semplici dilatazioni funzionali queste
sono limitate ad un assottigliamento relativo con un
modesto ispessimento della muscolatura media.
Nelle vere varici la lesione fondamentale è l'atrofia
delle fibre elastiche e muscolari della parete che risul­
ta prevalentemente formata da connettivo collagene.
La microscopia elettronica ha dimostrato la pre­
senza di fibre collagene ed elastiche displastiche,
associata ad incrementata formazione di lisosomi
intra- ed extracellulari. La morfogenesi delle lesio­
Fìg. 4 - Dilatazione del lume di una vena associata a modera­
to ispessimento della muscolatura.
ni varicose potrebbe così schematizzarsi: le cellule
muscolari lisce verrebbero trasformate dall'agente
lesivo dalla forma « contrattile» alla forma «meta­
bolica» con aumento del numero dei lisosomi, pro­
duzione di fibre connettivali displastiche funzional­
mente inadatte e conseguente dilatazione del vaso
o suà parziale obliterazione.
Le anomalie nel comportamento dei lisosomi
con i loro riflessi sulla struttura della sostanza intra­
cellulare fornirebbero così una base morfologica
più concreta del concetto alquanto vago di «debo­
lezza della parete vasale» come causa delle varici
venose.
Conseguenze. La presenza di varici venose
determina, nel territorio corrispondente, edema ed
iperplasia del connettivo sottocutaneo. Sulla pelle
insorge frequentemente un eczema associato a pig­
mentazione brunastra. II successivo decorso può
portare al formarsi di ulcerazioni - ulcere varicose -
ed a rottura delle varici tanto in sedi superficiali che
profonde. Particolarmente grave è l'evenienza di
rotture di varici esofagee che danno luogo ad emor­
ragie spesso mortali. Le ulcere varicose, talora molto
estese e profonde, sono lentissime a guarire, data la
loro sede in tessuti con scarso trofismo ed in cui
facilmente si sviluppano processi infiammatori. Una
sorta di guarigione spontanea delle varici si attua
mediante formazione di un trombo evenienza molto
facile - e sua successiva organizzazione con conse­
guente obliterazione della dilatazione varicosa.
Flebosclerosi
Con il termine di flebosclerosi si indica un indu­
rimento della parete venosa dovuto all'ispessimento
del connettivo, associato talvolta a ipertrofia della
muscolatura. Quadri di questo tipo possono forse
rappresentare l'equivalente, nelle vene, del processo
arteriosclerotico; sono però molto rari e quando pre­
senti vanno probabilmente rapportati ad alterazioni
pressorie. La vena cava inferiore è il vaso interessato
con maggior frequenza, seguita dalla vena porta,
dalla splerrica e dalle vene polmonari.
Fig. 5 - Emboio neoplastico intravenoso.

Più facilmente quadri di flebosclerosi si determi­
nano come esito di processi infiammatori. Le vene
interessate sono ispessite, consistenti, rigide, di colo­
rito bianco-grigiastro. L'alterazione può essere diffu­
sa ad un lungo tratto della parete o essere localizzata
a focolai multipli con aspetto moniliforme della vena.
Istologicamente si trova aumento del connettivo
dell'intima e dell'avventizia mentre il tessuto elastico
e muscolare della media è ridotto fino alla scomparsa.
Tumori delle vene
I tumori primitivi delle pareti venose sono rarissi­
mi. La vena più colpita è la vena cava inferiore segui­
ta da altre vene degli arti inferiori come la femorale e
la safena. Il maggior numero di segnalazioni si riferi­
sce a tumori di natura muscolare benigna e maligna,
leiomiomi e leiomiosarcomi. Sono segnalati anche
lipomi, endoteliomi e sarcomi indifferenziati.
Vene e matasfasi tumorali
Le vene, al contrario delle arterie, sono facilmen­
te invase da tessuto neoplastico tanto di natura epite­
liale che connettivale. Infiltrazioni tumorali del siste­
ma venoso possono dare origine a disseminazioni
emboliche con formazione di metastasi a distanza,
specie nei polmoni. Queste vanno comunque ritenu­
te relativamente infrequenti rispetto alla grande faci­
lità con cui i tumori infiltrano le vene. In parte infat­
ti le cellule tumorali non raggiungono la circolazione
perché trattenute sull'intima da depositi trombotici;
è soprattutto a livello dei capillari polmonari però
che gli elementi neoplastici vengono distrutti.
Nell'invasione neoplastica delle vene, particola­
re rilievo assumono alcune grossolane infiltrazioni
delle vene cave. È il caso del carcinoma renale, che
forma sovente grossi trombi neoplastici nella vena
renale e quindi nella cava inferiore, e del carcinoma
bronchiale per la vena cava superiore; talora si pro­
pagano fino al cuore.
| Vasi linfatici
Cenni anatomici
II sistema vasale linfatico va considerato come
un sistema di drenaggio unidirezionale e può venir
raffigurato come una struttura arboriforme i cui
tronchi principali sono rappresentati dal dotto tora­
cico e dalla grande vena linfatica. I rami principali di
questa struttura sono formati da collettori linfatici
sul cui decorso si trovano i linfonodi, stazioni di fil­
tro e protezione. I ramuscoli terminali sono costitui­
ti dai vasi più permeabili, i capillari linfatici, situati
nelle sedi degli scambi extracellulari negli intersti­
zi; attraverso la parete dei capillari linfatici i liquidi
dei tessuti connettivi sono prontamente trasportati
per un regolare mantenimento dell'omeostasi nei
vari distretti e tessuti deirorganismo.
Vene 983
Dal punto di vista morfologico i vasi linfatici
possono, venire distinti in tre tipi principali: tronchi,
collettori e capillari.
Tronchi linfatici. Sono i vasi linfatici più grossi, ad
ampio calibro e parete spessa; sono muniti di valvo­
le e nella parete si distinguono tre tuniche. L'intima è
formata da uno strato endoteliale che poggia su una
membrana basale e da uno strato subendoteliale col­
lagene elastico; la media è formata da più strati di cel­
lule muscolari lisce che si alternano con fibre collage­
ne ed elastiche; l'avventizia è formata da connettivo e
contiene fascetti nervosi e «vasa vasorum». Gli endo­
teli sono cuboidali e con nucleo aggettante nel lume
■nel vaso contratto, appiattiti nel vaso disteso; il loro
spessore va dai 2 micron delle aree perinucleari ai 0,2
micron delle porzioni citoplasmatiche più strette. Al
microscopio elettronico la membrana cellulare pre­
senta invaginazioni pinocitosiche analoghe a quelle
dei vasi e dei capillari sanguigni.
Collettori linfatici. Sotto questa definizione si rag­
gruppano vasi linfatici di diametro variabile, sempre
provvisti di valvole ed in cui è possibile la distinzio­
ne delle tre tuniche della parete. Nei vasi linfatici le
valvole" sono relativamente più numerose che nelle
vene; consistono in estroflessioni dell'endotelio
accoppiate ed originate dalle facce opposte del vaso.
Si proiettano nel lume in direzione del flusso ed in
modo da prevenire una circolazione reflua. La strut­
tura delle valvole risulta, oltre che dalle cellule endo-
teliali e dalla membrana basale, di una modesta
quantità di collagene con rarissimi fibroblasti
Capillari linfatici. Hanno diametro alquanto varia­
bile, oscillante tra i 20 e i 60 micron. La loro parete è
formata da un rivestimento endoteliale continuo che
non è però avvolto da una lamina basale continua.
Alla giunzione fra le cellule endoteliali determinate
condizioni pressorie consentiranno pertanto il libero
passaggio di grandi molecole e di cellule dall'inter­
stizio. Questi passaggi costituiscono l'elemento ini­
ziale del sistema vasale linfatico di drenaggio dei
liquidi interstiziali. Le ricerche più recenti di micro­
scopia elettronica, chiarendo molti dettagli sulla
struttura dei capillari linfatici, hanno dimostrato
alcune differenze con la struttura dei capillari san­
guigni. Le più significative sono la maggior ampiez­
za e l'irregolarità del lume, la estrema sottigliezza
del citoplasma endoteliale, la discontinuità della
lamina basale, l'assenza delle giunzioni cellulari a
perfetta tenuta descritte nei capillari sanguigni, la
presenza di filamenti di ormeggio che legano l'endo­
telio capillare al connettivo circostante e sono utili
nel mantenere la pervietà del capillare. Anche alcuni
metodi immunoistochimici possono essere utili per
disinguere gli endoteli linfatici da quelli sanguigni.
Il sistema dei vasi linfatici non costituisce un siste­
ma circolatorio paragonabile a quello sanguigno. Si
tratta piuttosto di un sistema di drenaggio unidire­
zionale i cui piccoli canali possiedono la capacità di
fornire una rete di vie aperte che prontamente
984 & Vene e vasi linfatici
entrano in contatto con l'interstizio circostante in
modo da fornire un mezzo per il flusso ininterrotto
del liquido interstiziale.
È funzione precipua del sistema vasale linfatico con­
correre airomeostasi tessutale. Benché il plasmalem-
ma dell'endotelio dei capillari sanguigni sia permea­
bile all'acqua e ai cristalloidi è solo semipermeabile
ai colloidi delle dimensioni di una molecola proteica.
I colloidi sono quindi largamente trattenuti nel lume
dei capillari sanguigni con il conseguente stabilirsi di
un gradiente di pressione osmotica utile a riassorbi­
re acqua e cristalloidi nella circolazione sanguigna.
Le proteine con peso molecolare inferiore a 40.000
attraversano però la parete dei capillari; se tali pro­
teine dovessero essere riassorbite dai capillari san­
guigni si avrebbe una scomparsa del gradiente di
pressione colloidosmotica con arresto del riassorbi­
mento di acqua ed elettroliti. Ne conseguirebbe
diminuzione del volume intravasale con le gravi
conseguenze relative. La rimozione di tali molecole
avviene ad opera dei capillari linfatici.
La linfa non è pertanto una semplice soluzione
acquosa ma, pur con sensibili variazioni nella sua
composizione in rapporto alle sedi e alle condizioni
della sua derivazione, ricorda un plasma molto
diluito. Uistolinfa che permea gli spazi interstiziali,
presenta differenze sensibili nei confronti del pla­
sma solo per il suo contenuto proteico che ammon­
ta solo al 18% di quello piasmatico (Tosatti). La linfa
propriamente detta, contenuta nei vasi linfatici, e
distinta in pre e post-linfonodale, comprende gli
elementi corpuscolati del sangue in proporzioni
variabili; la sua componente liquida è simile al pla­
sma anche se i rapporti percentuali delle varie
sostanze possono essere diversi.
La propulsione della linfa nel sistema vasale è prin­
cipalmente attribuita a fattori estrinseci quali i
movimenti dei muscoli respiratori, la pressione tes­
sutale, la spremitura dei linfonodi mediante la con­
trazione della loro capsula. Alcuni studi hanno sot­
tolineato anche il ruolo delle contrazioni ritmiche
intrinseche dei vasi linfatici muniti dì valvole.
Hanno dimostrato con metodi istochimici fibre ner­
vose adrenergiche nella parete di collettori linfatici
cervicali di cane.
Linfedema
Si definisce linfedema l'accumulo di linfa nei tes­
suti che segue ad un ostacolo al suo deflusso attra­
verso il sistema vasale linfatico con formazione di
un edema duro nei territori interessati. Se si eccet­
tuano alcune particolari condizioni in cui sì instau­
ra primitivamente, il linfedema nella grande mag­
gioranza dei casi rappresenta un evento secondario
ad altra situazione che ha causato l'occlusione dei
vasi linfatici.
Tra le cause principali si annoverano l'occlusione
dei vasi linfatici ad opera di un'infiltrazione neopla­
stica e l'asportazione chirurgica di gruppi di linfo-
ghiandole in casi di tumore. Uno degli esempi più
comuni è dato dallo svuotamento del cavo ascellare
nel corso della mastectomia. Analoghi effetti può
avere l'irradiazione di determinate zone con conse­
guente fibrosi; altra causa, la sclerosi che può segui­
re ad una linfangite. Un cenno a parte va fatto per la
possibilità dell'occlusione dei vasi linfatici ad opera
di parassiti dell'ordine dei nematodi, le filane. Tale
condizione morbosa si riscontra principalmente in
Egitto e in altri paesi africani e asiatici.
Nelle prime fasi il processo è contraddistinto
dalla dilatazione dei collettori e capillari linfatici
del derma e del sottocutaneo, abbondantemente
imbibiti da un liquido ad alto contenuto proteico.
Con l'aumentare dell'accumulo di liquido si deter­
mina una iperplasia fibroblastica con progressiva
fibrosi e ulteriore dilatazione dei vasi linfatici, spe­
cie in corrispondenza della cute (pachidermia linfan-
gectasica), e con un aumento di volume del territo­
rio colpito che, nei casi più gravi, fa attribuire al
processo la definizione di elefantiasi. La cute assu­
me un aspetto a buccia d'arancia ed è sede di feno­
meni distrofici sempre più gravi.
Linfedema primitivo. Raramente il linfedema
compare come fenomeno primitivo. Si tratta di
forme congenite, o, ancora più raramente, di forme
che compaiono primitivamente in età giovanile.
Tra le forme congenite si distingue: un linfedema
congenito eredofamiliare o malattia di Milroy ; un linfe­
dema congenito semplice in cui non vi sono gli ele­
menti sufficienti per ammettere il carattere eredita­
rio dell'affezione. Gli arti inferiori sono le sedi pre­
valentemente colpite; può coesistere anche un in­
teressamento delle parti superiori del corpo e sono
descritti casi con distribuzione irregolare dell'ede­
ma che può anche risparmiare gli arti inferiori. Tra
le sedi colpite con una certa frequenza vanno ricor­
dati i genitali esterni. Nelle forme congenite l'ede­
ma può mantenersi a lungo molle. L'evoluzione
verso l'edema duro e la pachidermia è probabil­
mente dovuto alla sovrapposizione di fatti infiam­
matori. Le cause del linfedema congenito non sono
molto chiare. Si pensa trattarsi di un difetto di svi­
luppo dei vasi linfatici che sarebbero molto più
dilatabili che di norma. Possono associarsi anche
anomalie dei linfatici di organi interni, come il
fegato.
Le forme di linfedema primitivo dell'età giova­
nile si riscontrano per lo più in giovani donne all'e­
poca della pubertà ed interessano le estremità infe­
riori. Il processo progredisce nel tempo sia esten­
dendosi che assumendo rilievo maggiore. L'etiolo-
gia è oscura.
Linfangiti
La partecipazione dei vasi linfatici ai processi in­
fiammatori è in pratica costante. Talvolta la diffusio­
ne delle infezioni batteriche attraverso i linfatici de­
termina reazioni infiammatorie evidenti nelle pareti
vasali, con i quadri delle linfangiti acute e croniche.

Nelle linfangiti superficiali si apprezza la compar­
sa di strie cutanee rosse e dolenti che segnano il
decorso dei vasi linfatici fino ai linfonodi regionali.
Tra le linfangiti acute si distinguono forme sem­
plici e purulente.
Nelle forme semplici la parete vasale è iperemica
ed è infiltrata da elementi essudati; i vasi sono spes­
so dilatati e ripieni di linfa coagulata (trombosi lin-
fangitìca) o di una rete di fibrina che racchiude lin­
fociti e granulociti.
Il processo può guarire completamente, o
trasformarsi in una forma purulenta, o evolvere
verso la cronicizzazione. Nelle linfangiti purulente,
legate prevalentemente ad infezioni strepto- o sta­
filococciche, i linfatici sono ripieni di granulociti
neutrofili; l'endotelio desquama e la parete è sede
di infiltrazione purulenta. Il processo si propaga ai
tessuti circostanti e si può avere la formazione di
ascessi o di flemmoni. I linfonodi di drenaggio sono
sempre interessati con quadri di linfoadenite acuta.
Tra le linfangiti acute sono di particolare interes­
se quelle del derma che caratterizzano soprattutto
Yerisipela.
Nelle linfangiti croniche la parete vasale presen­
ta una iperplasia fibrosa che può condurre all'oblite­
razione del lume anche di vasi di un certo calibro.
• Linfangiti tubercolari. Nella propagazione
della infezione tubercolare i vasi linfatici rico­
prono un molo notevolissimo. E quindi fre­
quente il riscontro di linfangiti e di perilinfangi-
ti tubercolari sia nel complesso primario, dove
la linfangite è costante, che in altre forme tuber­
colari del polmone. Le pareti vasali sono ispes­
site e disseminate di tubercoli, mentre il lume
può contenere materiale caseoso. Merita anche
di essere ricordato l'interessamento dei linfatici
della parete intestinale nella tubercolosi di que­
sto apparato. Anche il dotto toracico può essere
colpito da processi tubercolari, di regola localiz­
zati sull'intima e che danno luogo a manifesta­
zioni produttive o ulcerose. Si può avere una
disseminazione di grosse cariche bacillari nel
lume del dotto con conseguente possibile tuber­
colosi miliare generalizzata.
• Linfangiti luetiche. Lesioni luetiche a carico dei
vasi linfatici possono riscontrarsi nello stadio
primario a seguito della diffusione delle spiro­
chete lungo i vasi stessi dal luogo di infezione ai
linfonodi regionali. Lesioni aspecifiche, consi­
stenti in ispessimento e sclerosi delle pareti, pos­
sono trovarsi nei vasi linfatici anche nel terzo
stadio della infezione luetica; si tratta di lesioni
secondarie a quelle specifiche che si svolgono
nei relativi parenchimi.
Linfangectasie e cisti linfatiche
La presenza di linfangectasie multiple in determi­
nate sedi costituisce un'anomalia congenita che può
Vas» linfatici ^ 985
assumere rilievo notevole con interessamento di
numerosi distretti. Il polmone è la sede principale
di questa alterazione cui va riferito un numero, in
verità non elevato, dei casi di polmone policistico. Il
quadro decorre con cianosi e dispnea fino alla
morte che si verifica di regola molto presto. I pol­
moni sono rossobluastri, scarsamente aerati. La
superficie pleurica appare irregolare per la presen­
za di molte vescicole sottopleuriche di dimensioni
diverse (Giammalvo). Le superfici di taglio hanno
un caratteristico aspetto spugnoso. Istologicamente
si trova un notevole aumento del numero e delle
dimensioni dei linfatici, da semplici dilatazioni fino
alla formazione di vere cisti.
.. Linfangectasie polmonari possono anche instau­
rarsi secondariamente a processi infiammatori o
ad ostacoli al deflusso attraverso le vene polmo­
nari. Oltre che nel polmone, linfangectasie di que­
sto genere possono trovarsi in altre sedi, dove
danno luogo alla formazione di grosse cisti linfa­
tiche solitarie, anche di notevoli dimensioni.
Esempi sono dati dalle osservazioni di grosse cisti
linfangectasiche gastriche, e surrenali, anche se per
talune osservazioni di questo tipo è stata prospet­
tata uh'origine malformativa. Nella cirrosi epatica
sono state descritte linfangectasie del legamento fa l­
ciforme.
La distinzione delle cisti linfangectasiche dai lin-
fangiomi cistici si basa sui caratteri degli endoteli di
rivestimento, sempre appiattiti nelle cisti da stasi,
sull'assenza di immagini di neoformazione di vasi
linfatici nei tessuti adiacenti, oltre che sul riscontro
di condizioni capaci di provocare la stasi linfatica
(trombosi venose; metastasi tumorali).
Vasi linfatici e metastasi tumorali
La grande frequenza con cui i carcinomi si
diffondono attraverso le vie linfatiche è ben nota.
Allorché il processo di diffusione neoplastica inte­
ressa i vasi linfatici delle sierose, il quadro è macro­
scopicamente ben evidente, specie nella pleura,
sotto forma di strie biancastre rilevate sulla superfi­
cie di taglio dei polmoni allorché sono interessati i
linfatici intrapolmonari.
La presenta di zaffi epiteliali neoplastici nel
lume di sottili vasi linfatici costituisce un reperto
istologico di comune riscontro nelle sezioni di car­
cinomi di varie sedi. Sulle sezioni lo zaffo neoplasti­
co appare separato dal rivestimento endoteliale da
un sottile spazio vuoto.
Metastasi carcinomatose possono impiantarsi
sulla parete dei più grossi tronchi linfatici, infiltran­
do l'intima o anche l'intero spessore della parete,
con un quadro impropriamente definito di «linfan­
gite carcinomatosa»: le definizioni di «linfangiosi
carcinomatosa» o di «linfangiocarcinosi» appaiono
più aderenti alla realtà del fenomeno.
La diffusione dei carcinomi per via linfatica può
dar luogo a quadri di «embolia » con trasporto di
986 ^ Vene e vasi linfatici
frammenti tumorali nella corrente linfatica o di
«permeazione» in cui i linfatici, anche di grosso
calibro, appaiono occupati da solidi cordoni neo­
plastici. Quest'ultima modalità può determinare gli
effetti secondari di cui si è detto a proposito del lin­
fedema. Si può inoltre determinare una reazione
fibrosa perivascolare.
Infiltrazioni neoplastiche dei vasi linfatici si
verificano anche nei sarcomi. Va sottolineato il ruo­
lo importante che spetta ai linfatici nella precoce
disseminazione dei melanomi. In proposito viene
attribuito un significato, anche se non del tutto pre­
cisato, alle precoci dilatazioni dei linfatici che si svi­
luppano in corrispondenza dei melanomi.
| Bibliografia essenziale
De Bakeg M.E.: Critical evaluation of problem of throboembo-
lism. Int Abstr Surg 1954; 98:1-27.
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Schirger A. et al.: Idiopathic lymphedema. JAMA 1962; 182:
124-132. •
 Tumori vascolari
7.5 G. Magro, S. Grasso

La classificazione dei tumori vascolari è molto temente cutanea, ma può insorgere anche a livello
complessa sia perché con il progredire delle cono­ di alcune mucose, soprattutto della cavità orale
scenze vengono riconosciute nuove entità clinico­ (gengiva). Clinicamente può presentarsi sotto
patologiche sia perché oggi risulta molto difficile - forma piatta, o come chiazza più o meno rilevata, o
se non impossibile - stabilire con certezza la natura come formazione polipoide, a superficie lobulata o
tumorale, malformativa o reattiva di alcune lesioni. moriforme, spesso ulcerata, di colorito variabile,
Dopo tale premessa, che potrebbe apparire scorag­ per lp più rosso-vivo o rubino. Istologicamente si
giante, va tuttavia detto che da un punto di vista osserva una proliferazione di vasi simil-capillari e
clinico la classificazione dei tumori vascolari risulta di venule che si organizzano in strutture lobulari,
particolarmente agevole poiché non sì discosta da ciascuna delle quali, risulta circondata da una
quella normalmente in uso per altre neoplasie (per quantità variabile di tessuto fibroso. Tutti i vasi
es. tumori dei tessuti molli e dell'osso; alcuni tumo­ capillari contengono un sottile strato esterno di
ri ovarici; alcuni tumori della mammella) e che per­ periciti, evidenziabili immunoistochimicamente
tanto prevede tumori benigni, tumori a malignità con anticorpi anti-a-actina muscolare liscia. La base
intermedia, tumori maligni. In questa sede verranno della lesione è ben delimitata rispetto ai tessuti
trattate le lesioni vascolari tumorali/malformative adiacenti, ma non vi si trova una vera e propria cap­
che sono di più comune riscontro, rimandando a sula. Quando la lesione assume clinicamente un
testi specialistici per ulteriori approfondimenti. aspetto polipoide, l'epidermide sovrastante va
facilmente incontro ad ulcerazione, innescando
processi flogistico-riparativi, la cui finalità è forma­
| Tumori benigni re di tessuto di granulazione in corrispondenza del­
I tumori benigni, denominati emangiomi (angio­l'area ulcerata. Questi eventi secondari possono
mi) o linfangiomi, sono di comune riscontro clinico a oscurare la primitiva natura vascolare della lesione,
livello cutaneo e mucoso ed in minor misura posso­ giustificando così il termine di "granuloma piogeni-
no insorgere sia nei tessuti molli che in alcuni orga­ co” con cui spesso, soprattutto nel passato, veniva
ni viscerali. A seconda delle caratteristiche istopato- denominato l'emangioma capillare lobulare.
logiche si riconoscono le seguenti entità: L'emangioma cavernoso, così denominato per il
L'emangioma capillare è ima lesione vascolare tipico aspetto istologico delle strutture vascolari
molto frequente che colpisce qualsiasi età. Le sedi che lo compongono, è una lesione che può presen­
maggiormente interessate sono la cute ed alcune tarsi ad ogni età, sia a livello cutaneo che nei tessu­
mucose (cavità orale e labbra). È possibile anche ti molli profondi o in organi viscerali. Tra gli eman­
ima localizzazione sottocutanea, nonché un interes­ giomi cavernosi va, qui, ricordato l'emangioma
samento primitivo di alcuni organi (fegato, mam­ definito tradizionalmente "nevus flammeus", una
mella, rene). Generalmente si tratta di lesioni di lesione vascolare presente fin dalla nascita, che si
colorito rosso vivo o bluastro, lievemente rilevate, ingrandisce lentamente con l'età, senza tuttavia
talora di aspetto peduncolato. Tra le varie forme cli­ andare incontro a regressione. Le lesioni profonde o
niche, ricordiamo quella "giovanile", in cui l'eman­ viscerali possono raggiungere notevoli dimensioni
gioma, denominato "nevo a fragola", si presenta e, a seconda della sede, creare problematiche di
nel neonato, e va ingrandendosi nei primi mesi di diverso significato clinico. Se, per esempio, l'eman­
vita, per poi regredire entro i primi anni gioma cavernoso epatico - la neoplasia benigna più
(1-3 anni) in circa il 70-90% dei casi. Istologicamen­ frequente di quest'organo - può essere del tutto
te l'emangioma capillare si caratterizza per la pre­ asintomatico e diagnosticato per lo più occasional­
senza di una proliferazione di vasi di aspetto simil- mente, la stessa lesione, se localizzata all'encefalo,
capillare, ripieni di sangue e a lume ristretto. I vasi può risultare fatale in caso di rottura per emorragia
neoformati risultano costituiti da un monostrato di intracranica, o causare comprcssionc/ipertensione
cellule endoteliali circondate da periciti. Possibile il cerebrale in quanto massa occupante spazio. Rara­
riscontro di trombosi e piccole emorragie intralesio- mente l'emangioma cavernoso può essere una
nali. lesione sindromica, cioè far parte di una sindrome
L’em angiom a capillare lobulare (granuloma caratterizzata dalla coesistenza di lesioni vascolari
piogenico) è una lesione vascolare a sede prevalen­ multiple: cerebrali (encefalo, cervelletto, tronco
988 - Tumori vascolari
da attribuire ad una incompleta escissione chirurgi­
ca o alle caratteristiche biologiche della lesione è da
chiarire. Infatti rimane ancora incerta la sua natura,
esistendo evidenze sia a favore di una lesione
tumorale che di tipo reattivo.
Gli emangiomi costituiti da grossi vasi (eman­
gioma venoso ed emangioma artero-venoso) sono lesio­
ni vascolari la cui natura è verosimilmente malfor­
mativa più che tumorale. Sebbene possano colpire
ogni età, si presentano con maggior frequenza nei
bambini e nei giovani adulti. Le sedi più interessa­
te sono il sottocute ed i tessuti molli profondi, pre­
valentemente degli arti, glutei, e della regione testa-
collo. Istologicamente si osserva una proliferazione
di vasi venosi (emangioma venoso) o mista: vasi
arteriosi ed in minor misura vasi venosi (emangio­
ma artero-venoso) che variabilmente si intrecciano
a formare shunt artero-venosi (Fig. 2). Un esame
angiografico, evidenziando la presenza di tali
shunt, può essere diagnostico pre-operatoriamente
e risultare altresì indispensabile nel documentare
l'estensione della lesione. In rari casi gli shunt sono
Fig. 1 ~ Emangioma cavernoso dermo-ipodermico. La lesione così imponenti da determinare ipertrofia della sede
è costituita da vasi simil-capillari di ampie dimensioni, ripieni di colpita o più eccezionalmente insufficienza cardia­
sangue. ca. Le colorazioni istochimiche per le fibre elastiche,
evidenziando o meno l'esistenza di una membrana
encefalico e viscerali in associazione), con altre neo­ elastica interna a livello dei vasi, sono d'ausilio per
plasie viscerali (malatia di Lindau-von Hippel). poter distinguere, rispettivamente, una struttura
Istologicamente l'emangioma cavernoso è costitui­ vascolare arteriosa da una venosa, e quindi per
to da una proliferazione di strutture vascolari a classificare correttamente una lesione come eman­
parete sottile, simil-capillari, contenenti sangue gioma venoso o artero-venoso. Si possono riscon­
fluido, con lumi così cisticamente dilatati da assu­ trare aree di trombosi vascolare con microcalcifica-
mere un aspetto "cavernoso". I suddetti vasi sono zioni. La recidiva locale è frequente nelle lesioni più
separati tra loro da una scarsa quantità di stroma.
Frequentemente si osservano trombosi ed emorra­
gie a carico dei vasi più sottili, che raramente pos­
sono assumere dimensioni tali da mettere a rischio
la vita del paziente, spesso se si associa coagulopa-
tia da consumo.
L'emangioma epitelioide (iperplasia angio-lin-
foide con eosinofilia) si localizza più frequentemen­
te nel sottocute ed in minor misura nel derma o nei
tessuti molli profondi. Le sedi più colpite sono la
testa e le porzioni più distali degli arti, soprattutto
le dita. Istologicamente è caratterizzato da una pro­
liferazione di vasi capillari immaturi, rivestiti da
cellule endoteliali di aspetto epitelioide, e a citopla­
sma eosinofilo. Nella maggior parte dei casi, la sud­
detta proliferazione vascolare si accompagna ad un
processo flogistico ricco in linfociti ed eosinofili,
con possibile formazione di follicoli linfatici che
talora possono circondare completamente la perife­
ria della lesione, dando l'impressione di avere a che
fare, sia macroscopicamente che microscopicamen­
te, con un linfonodo. Gli emangiomi epitelioidi sot­
tocutanei e dei tessuti molli più profondi spesso si
sviluppano nel contesto della parete di un'arteria
muscolare. Sebbene l'emangioma epitelioide abbia Fig. 2 - Emangioma artero-venoso. Lesione vascolare costitui­
un decorso clinico di benignità, una recidiva locale ta da grossi vasi a spessa parete, di tipo artero-venoso anasto-
è stata riportata in circa un terzo dei casi. Se ciò sia mizzantesi tra loto.

profonde, a causa delle difficoltà di ottenere un'e­
scissione chirurgica completa.
L'angiomatosi è un'entità clinico-patologica ben
distinta, che rappresenta una forma diffusa di
emangioma con interessamento di diversi strati tis-
sutali (derma, sottocute, muscoli) di un'ampia area
di un segmento corporeo. L'etiopatogenesi dell'an-
giomatosi è tuttora da stabilire ma diversi dati clini~-
co-patologici fanno propendere per una natura
malformativo-congenita della lesione, che però si
manifesta clinicamente in età giovanile. La maggior
parte dei casi si presenta in giovani adulti (entro i
20 anni d'età) con predilezione per il sesso femmi­
nile. Le sedi più colpite sono gli arti, soprattutto
quelli inferiori, l'addome e la parete toracica. Clini­
camente la lesione si presenta come un rigonfia­
mento della parte interessata, talora con dolore,
soprattutto durante alcuni movimenti. Gli esami
radiologici (TAC) evidenziano una massa a margini
mal definiti che può variare da pochi centimetri
fino a 20-25 centimetri. Istologicamente si osserva
una proliferazione mista e disordinata di vasi simil-
capillari, cavernosi e venosi, di calibro piuttosto
variabile, nel contesto del derma, sottocute e talora
anche nei muscoli striati. Nonostante l'angiomatosi
sia una lesione biologicamente benigna, circa il 90%
dei casi persiste dopo asportazione chirurgica. Ciò
è essenzialmente dovuto al fatto che un trattamen­
to chirurgico radicale è spesso impossibile da otte­
nere, data la notevole estensione e profondità della
lesione. Si consiglia follow-up clinico-radiologico
con eventuali escissioni chirurgiche multiple, sol­
tanto in caso di dolore persistente, compromissione
funzionale del segmento corporeo interessato, o più
semplicemente per problemi estetici.
L’emangioma muscolare è una proliferazione
vascolare benigna nel contesto di tessuto muscolare
striato. I soggetti più colpiti sono gli adolescenti ed i
giovani adulti. Le sedi più comunemente interessa­
te sono gli arti, la testa, il collo ed il tronco. Clinica­
mente la lesione si presenta come una massa a lento
accrescimento, dolente per lo più in corso di alcuni
esercizi fisici. Istologicamente si osserva una prolife­
razione vascolare mista di vasi capillari, cavernosi,
linfatici, venosi e talora anche di tipo artero-venosi
tra le fibre del muscolo striato interessato. Un aspet­
to morfologico costante è la presenza di una quanti­
tà variabile di tessuto adiposo maturo di accompa­
gnamento, che è parte integrante della lesione e non
il risultato di un intrappolamento di tessuto adipo­
so pre-esistente. Per tale motivo, oggi si è propensi a
considerare l'emangioma muscolare come una
lesione malformativa e non tumorale. L'incidenza di
recidiva locale è alta, pari a circa il 30-50% a causa di
una incompleta resezione chirurgica.
L'emangioma sinoviale è una rara proliferazio­
ne vascolare che origina nelle superfici rivestite da
membrana sinoviale (articolazioni e borse). La
maggior parte dei pazienti sono bambini ed adole­
scenti e le sedi più comuni d'insorgenza sono il
Tumori benigni ^ 989
ginocchio, il gomito e la mano. Clinicamente si può
avere dolore, rigonfiamento e/o emartro dell'arti­
colazione interessata. La R M N è l'indagine radiolo­
gica più idonea ai fini diagnostici. Istologicamente
si osserva, al di sotto della membrana sinoviale,
una proliferazione di vasi cavernosi, spesso fram­
misti. a vasi capillari e meno frequentemente a vasi
artero-venosi, nel contesto di stroma fibro-mixoide.
Attualmente si ritiene che l'emangioma sinoviale
rappresenti un processo malformativo. L'asporta­
zione chirurgica completa della lesione assicura un
basso rischio di recidiva locale.
Il linfangioma capillare è una lesione relativa­
mente frequente che si localizza soprattutto nel sot­
tocute della regione testa-collo ed ascellare. La
mucosa della cavità orale e più raramente anche
alcuni organi viscerali possono essere sede d'insor­
genza di linfangiomi capillari. Clinicamente si pre­
sentano come lesioni lievemente rilevate, talora
peduncolate, del diametro di pochi centimetri. Isto­
logicamente si osserva proliferazione di vasi capil­
lari simili a quelli riscontrabili nell'emangioma
capillare, dal quale si distinguono per lo più per
l'assenza di sangue intraluminale.
Il linfangioma cistico o cavernoso (igroma cisti­
co) è una lesione vascolare di natura verosimilmen­
te malformativa, tipica dell'età pediatrica. Infatti la
maggior parte dei casi è diagnosticata alla nascita o
comunque entro i primi anni di vita. L'associazione
del linfangioma cistico con alcune sindromi geneti­
che, soprattutto la sindrome di Turner, è un dato a
favore della natura malformativo-disontogenetica
di questa lesione vascolare. Le sedi più colpite sono
il collo, le ascelle, gli arti, il tronco e più raramente
Fig. 3 - Linfangioma cistico (igroma cistico). Proliferazione ipo­
dermica di vasi linfatici dilatati cisticamente contenenti materia­
le proteinaceo.
990 & Tumori vascolari
il mesentere ed il retroperitoneo. Rara ma possibile
una localizzazione viscerale primitiva (intestino,
milza). Clinicamente, le lesioni superficiali si pre­
sentano con un rigonfiamento indolore della parte
interessata che, alla palpazione, risulta essere flut­
tuante. Le lesioni profonde, essendo masse occu­
panti spazio, possono invece causare importanti
problemi clinici, dislocando e/o occludendo organi
viscerali a sede mediastxnica o intra-addominale.
Indagini radiologiche, soprattutto l'ultrasuonogra-
fia, consentono di svelare la natura cistica della
massa e spesso sono diagnostici pre-operatoria-
mente. Macroscopicamente il linfangioma cistico si
presenta come una massa di dimensioni variabili,
per lo più di grosse dimensioni (5-15 centimetri)
che, alla superficie di taglio, appare multicistica, e
contenente liquido lattescente. Istologicamente la
lesione è sostenuta da una proliferazione di vasi
capillari rivestiti da cellule endoteliali appiattite, di
calibro varabile, dilatati cisticamente, i cui lumi
possono esseri vuoti, o ripieni di materiale protei-
naceo, o contenere linfociti e/o globuli rossi. Non è
infrequente riscontrare attorno ai vasi di maggiori
dimensioni Un evidente strato di muscolatura liscia
(linfangiomioma). Processi flogistici e fibrosi reatti­
va a sede perivascolare sono di frequente riscontro,
soprattutto nelle lesioni di vecchia data. Le recidive
sono dovute ad incompleta escissione chirurgica.
(forma linfoadenopatica) si associa ad un decorso
clinico aggressivo; 3) "la forma iatrogena" si svilup­
pa in seguito a trattamento con farmaci immuno-
soppressori per cause diverse, spesso dopo qualche
mese/arino da un trapianto d'organo solido (rene,
cuore). Sia la cute che gli organi viscerali possono
essere interessati e la prognosi è piuttosto incerta;
4) "la forma AIDS-associata" è quella più aggressiva
e si presenta soprattutto in maschi omosessuali,
essendo colpiti circa il 40% dei soggetti appartenen­
ti a questo gruppo. La localizzazione cutanea, oltre
agli arti, può essere comunemente riscontrata
anche a livello del viso e dei genitali e si associa
variabilmente a quella mucosa e viscerale (linfono­
di, tratto gastro-intestinale, polmoni). Il decorso è
particolarmente aggressivo con possibile insorgen­
za di una seconda neoplasia maligna che, più fre­
quentemente, sarà un linfoma.
Da un punto di vista istologico, nel sarcoma di
Kaposi si possono osservare almeno tre diverse fasi
che sono alla base dei tre diversi quadri clinico­
macroscopici delle lesioni osservabili a livello cuta­
neo: i) nella fase di papula si osservano spazi vasco­
lari delimitati da cellule endoteliali con modeste
atipie citologiche, di forma irregolare, che disseca­
no le fibre collagene del derma papillare e reticola­
re, a sede per lo più peri-annessiale e peri-vascola­
re; è di frequente riscontro la presenza di infiltrati
flogistici linfocitari e plasmocellulari, di globuli

H Tumori a malignità intermedia

rossi stravasati e di depositi extracellulari di emosi-
derina; ii) nella fase di placca si ha un quadro istolo­
gico simile a quello della fase precedente ma quan­
Il sarcoma ài K aposi è una neoplasia vascolare
titativamente più rappresentato; ili) nella fase nodu-
ad aggressività locale, che si localizza nella cute ma
lare si osserva la formazione di noduli cutanei soste-
può interessare anche le mucose (cavità orale), i lin­
fonodi e gli organi viscerali. La patogenesi sembra
essere strettamente virus-correlata, dato che, sia
l'Herpes virus umano di tipo 8 che il virus da HIV,
anche se non inducono direttamente, sono certa­
mente coinvolti nell'insorgenza della malattia che
oggi viene considerata come il risultato di una com­
plessa interazione tra infezione virale, sistema
immunitario, fattori genetici ed ambientali. Il sarco­
ma di Kaposi, seppur con lo stesso denominatore
istologico, si presenta in contesti clinici piuttosto
eterogenei con prognosi molto variabile. General­
mente si distinguono quattro forme clinico-epide­
miologiche di sarcoma di kaposi: 1) "la forma classi­
ca" che colpisce soggetti anziani dell'area Mediter­
ranea, con localizzazione cutanea preferibilmente
agli arti inferiori sotto forma di papule-placche-
noduli multipli di colorito rossastro e/o bluastro.
Tale forma ha un decorso clinico indolente nella
maggior parte dei casi, con possibile aumento del
numero ed estensione delle lesioni in sedi più pros­
simali. È raro il contemporaneo coinvolgimento Un-
fonodale e/o viscerale; 2) la "forma endemica Africa­
na" si riscontra in bambini e giovani adulti dell'A-
frica equatoriale. Le sedi più colpite sono la cute ed Fig. 4 - Sarcoma di Kaposi: fase nodulare. Proliferazione di
i linfonodi; la prognosi è favorevole per gli adulti celluie fusate di aspetto sarcomatoso, con formazione di picco­
mentre nei bambini la localizzazione linfonodale li vasi contenenti globuli rossi.

nuti da fasci di cellule fusate, intersecantesi tra loro,
con lievi atipie citologiche, nel cui contesto sono
presenti spazi vascolari contenenti globuli rossi
(Fig. 4). Le indagini immunoistochimiche rivelano
che le suddette cellule fusate tumorali sono positi­
ve ai marker endoteliali (CD31 e CD34). La progno­
si dipende dalla forma clinico-epidemiologica della
malattia. Nonostante siano stati recentemente otte­
nuti alcuni miglioramenti con la chirurgia, la che-
mio- e radio-terapia, le forme viscerali avanzate
non risentono di alcun trattamento.
L'emangioendo teliom a epitelioide è una neopla­
sia vascolare che insorge nei tessuti molli superfi­
ciali e profondi. Va tuttavia ricordato che anche
alcuni organi, come il fegato ed il polmone, posso­
no essere primitivamente interessati. Nei tessuti
molli l'emangioendotelioma epitelioide origina
(circa il 30% dei casi) da un piccolo vaso, general­
mente una vena, del quale occupa il lume, con pos­
sibile estensione ai tessuti circostanti. Clinicamente
si presenta come un nodulo superficiale o profon­
do, spesso doloroso. Istologicamente è caratterizza­
to da una proliferazione di cellule epitelioidi, orga­
nizzate in singoli cordoni o sotto forma di nidi soli­
di, immerse in uno stroma variabilmente fibro-
mixoide. Le cellule tumorali hanno citoplasma per
lo più eosinofilo ed alcune presentano un unico
vacuolo citoplasmatico (lume vascolare) all'interno
del quale è possibile riscontrare singoli globuli
rossi. Quest'ultimo aspetto morfologico è un
importante parametro diagnostico poiché aiuta a
svelare la natura endoteliale delle cellule neoplasti­
che epitelioidi, che va comunque confermata con
indagini immunoistochimiche, utilizzando marker
endoteliali (CD31 e CD34). Una focale espressione
di citocheratina - marker di differenziazione epite­
liale - può riscontrarsi in circa il 20% dei casi e deve
essere tenuta in considerazione al fine di evitare
potenziali errori diagnostici con neoplasie epitelia­
li. Generalmente le cellule epitelioidi hanno un
aspetto blando e le mitosi sono assenti o molto rare.
In alcuni casi, il riscontro di pleomorfismo nuclea­
re, elevato indice mitotico (>1 mitosi/10 HPF) e di
necrosi autorizza a classificare questa lesione come
"emangioendotelioma epitelioide maligno" dal quale ci
si aspetta un comportamento clinico più aggressi­
vo. L'emangioendotelioma epitelioide va classifica­
to come neoplasia a malignità intermedia perché
può recidivare in circa il 10-20% dei casi e metasta-
tizzare nel 20-30% dei casi.
818 Tumori maligni
Sono un gruppo di neoplasie costituite da cellu­
le endoteliali morfologicamente maligne, capaci di
metastatizzare a distanza e con una prognosi infau­
sta, dato che la maggior parte dei pazienti muore
entro cinque anni dalla diagnosi. Nonostante sia
possibile ipotizzare che la neoplasia possa origina­
re dall'endotelio vascolare o linfatico, è probabile
Tumori o malignità intermedio & 991
che il precursore sia una cellula mesenchimale pri­
mitiva capace di differenziarsi verso la linea endo­
teliale. In ogni caso, per una neoplasia maligna
costituita da cellule che mostrano differenziazione
endoteliale, si utilizza il termine di "angiosarcoma".
U angiosarcoma è ima rara neoplasia maligna
che si sviluppa nella cute, nei tessuti molli profondi
ed in alcuni organi (mammella, fegato, milza, osso)
di soggetti soprattutto anziani. L'angiosarcoma
cutaneo si presenta più frequentemente alla regione
testa-collo di soggetti anziani, sotto forma di nodu­
li rossi asintomatici che successivamente possono
trasformarsi in grosse masse di aspetto carnoso. È
degno di essere menzionato l'angiosarcoma che
insorge dopo una lunga storia (circa 10 anni) di lin-
fedema del braccio, da pregressa mastectomia radi­
cale (sindrome di Stewart-Treves). I tumori che si
localizzano nei tessuti molli formano masse ad
accrescimento progressivo con sintomi variabili
quali coagulopatia, anemia, ematomi persistenti.
Tra gli angiosarcomi viscerali, ricordiamo soprat­
tutto quelli epatici e mammari. I primi insorgono
più frequentemente negli addetti all'industria pla­
stica, probabilmente in rapporto all'esposizione al
cloruro di polivinile, e pertanto rappresentano un
esempio di cancerogenesi chimica nell'uomo. Seb­
bene l'angiosarcoma possa insorgere primitiva­
mente nella mammella ex novo, recentemente è
stato notato un incremento di tale neoplasia in
donne trattate con chirurgia conservativa seguita
da radioterapia locale per carcinoma mammario.
Rara ma possibile è l'origine da grossi vasi quali la
vena cava inferiore, l'arteria polmonare e l'aorta
(sarcoma intimale, sarcoma luminale). L'aspetto
istologico di un angiosarcoma è piuttosto variabile:
da una neoplasia che forma vasi anastomizzantesi
tra di loro, rivestiti da cellule endoteliali fusate e/o
epitelioidi atipiche (Fig. 5), ad una neoplasia molto
indifferenziata senza evidenti strutture vascolari,
che può simulare un carcinoma indifferenziato, un
Fig. 5 - Angiosarcoma. Neoplasia costituita da vasi con lumi
contenenti gìobuii rossi, rivestiti da cellule endoteliali con carat-
teri morfologici di malignità.
992 & Tumori vascolari
melanoma, o un linfoma anaplastico. In questi casi,
le indagini ancillari immunoistochimiche, rivelan­
do la natura endoteliale delle cellule neoplastiche
(positività per CD31 e CD34), sono determinanti ai
fini diagnostici. Frequenti sono le recidive locali,
spesso seguite da metastasi a distanza. Complessi­
vamente la prognosi deirangiosarcoma è piuttosto
infausta.
| Tumori perivaseoiarí o pericifari
In questo gruppo di neoplasie oggi vanno inclu­
si tutti i tumori vascolari le cui cellule mostrano una
tendenza alla differenziazione pericitica, cioè verso
quelle cellule perivascolari mioidi che hanno capa­
cità contrattile. Lo spettro morfologico è molto
ampio, andando da tumori costituiti da cellule che
ricordano le cellule del giorno vascolare, a cellule
che mostrano inequivocabili segni di differenzia­
zione muscolare liscia. Data la sede del presunto
precursore morfologico, questi tumori hanno la
naturale tendenza ad una crescita perivascolare, in
modo circonferenziale. La progressiva acquisizione
di dati clinici, morfologici, immunoistochimici ed
ultrastrutturali, ha recentemente consentito di
poter inquadrare in un unico spettro morfologico
lesioni tumorali che prima erano state considerate
come entità a se stanti. All'ampia categoria dei
tumori pericitici/perivascolari appartengono alme­
no due gruppi tumorali: i tumori glomici e la fami­
glia del miopericitoma che forma uno spettro mor­
fologico continuo con il miofibroma/miofibroma-
tosi, rangioleiomioma ed il cosiddetto emangiope-
ricitoma infantile.
dei giorni in queste sedi. Altre sedi interessate in
minor misura sono gli arti inferiori, gli avambracci
ed altre regioni cutanee. Tuttavia si possono trova­
re tumori glomici a localizzazione profonda ed
anche a partenza da alcuni organi viscerali, come lo
stomaco, il polmone, il pene, le ossa, il mediastino
etc. Clinicamente le neoplasie a localizzazione cuta­
nea si presentano di norma come piccoli noduli ben
delimitati, di colorito rosso-bluastro; le dimensioni
medie sono inferiori al centimetro e possono essere
così piccole da renderne difficile l'evidenziazione,
specie se a sede sub-ungueale, dove appaiono come
semplici microemorragie. I diametri massimi si
aggirano sui 1-3 centimetri. È caratteristico il dolo­
re acuto in occasione di esposizione a basse tempe­
rature o in occasione di traumi locali anche di mini­
ma entità. Le lesioni profonde e viscerali possono
essere asintomatiche oppure causare sintomi aspe­
cifici riferibili alla sede d'insorgenza. Istologica­
mente i tumori glomici benigni sono caratterizzati
da una proliferazione di vasi simil-capillari o simil-
venosi, circondati da una proliferazione solida di
cellule monomorfe rotondeggianti o poligonali, di
piccole-medie dimensioni, che possono mostrare
vari gradi di differenziazione muscolare liscia. La
distinzione in quattro istotipi è un esercizio classifi-
cativo puramente istologico che non ha alcun
impatto clinico. La variante più comune è il " tumo­
re glomico solido" costituito da nidi di cellule giorni-
che che circondano i vasi capillari neoformati, talo­
ra sotto forma di cuffie perivascolari, immersi in
uno stroma variabilmente fibro-mixoide. Se la lesio­
ne vascolare è costituita da vasi venosi dilatati e cir­
condati da strati concentrici di cellule glomiche,

Tumori glomici benigni

Sono neoplasie composte da cellule che ricorda­
no le normali cellule del corpo glomico - cellule
muscolari liscie modificate - con una tendenza ad
una variabile differenziazione muscolare liscia, e ad
una crescita prevalentemente perivascolare. A con­
ferma della differenziazione glomica/muscolare
liscia, le cellule tumorali esprimono marker tipici
delle cellule muscolari liscie (a-actina muscolare
liscia) e come queste sono singolarmente circonda­
te da collagene di tipo IV, un componente essenzia­
le di tutte le membrane basali. Sono tumori relativa­
mente rari, che soltanto in circa il 10% dei casi pos­
sono essere multipli. Sebbene ogni età possa essere
colpita, si riscontrano più frequentemente nei gio­
vani adulti. Non si nota una predilezione per Tuno
o l'altro sesso, anche se alcuni autori segnalano una
maggiore incidenza nelle donne per le neoplasie a
localizzazione ungueale. La maggioranza dei tumo­
ri glomici si localizza nella cute e nei tessuti molli
superficiali, essendo interessate soprattutto le dita
delle mani, soprattutto a livello delle regioni sub­ Fig. 6 - Tumore glomico. Proliferazione di cellule monomorfe
ungueali ed in corrispondenza dei polpastrelli, in rotondeggianti disposte attorno a vasi simil-capillari e di tipo
naturale rapporto con la locale maggiore densità venuiare.
 Tumori perivascolari o pericitari & 993

viene denominata "glomangioma". Questa variante tutto al tumore fibroso solitario. Clinicamente la
istologica rappresenta circa il 20% di tutti i tumori neoplasia si presenta come una massa a lenta cresci­
glomici benigni ed è la forma più frequente nei ta che può insorgere nei tessuti molli degli arti,
pazienti che presentano lesioni multiple o familiari. soprattutto nella coscia, come lesione unica o mul-
Se in un tumore glomico solido o in un glomangio­ tinodulare o in sedi profonde come il retroperito-
ma si osservano anche cellule di forma fusata, con neo. Istologicamente la diagnosi di emangioperici­
aspetti morfologici transizionali tra le cellule glomi- toma va riservata ad una neoplasia costituita quasi
che e le cellule muscolari liscie, la neoplasia prende; esclusivamente da vasi a parete sottile, sia ectasici
il nome di "glomangiomioma". Infine la presenza che compressi, frequentemente di aspetto ramifica­
di un pattern vascolare ramificato, simil-emangio- to (aspetto a "coma di cervo"), immersi in una com­
pericitoma, fa designare il tumore glomico "glo- ponente di cellule dalla morfologia variabile - da
mangiopericitoma". Sebbene raramente, alcuni cellule rotonde a cellule fusate- contenute in mode­
tumori glomici benigni, indipendentemente dal sto stroma fibroso.
loro istotipo, possono presentare cellule con marca­
to pleomorfismo nucleare, in assenza però di altri Miopericitoma, miofibroma/miofibromatosi,
parametri morfologici di malignità (mitosi e necro­
si). Per queste lesioni si utilizza il termine di “tumo­
angioleiomioma
re glomico simplastico o a cellule bizzarre", similmente Queste, neoplasie, fino a poco tempo fa conside­
a quanto già in uso per altre neoplasie (per es. il rate diverse tra loro, in realtà formano un conti­
leiomioma a cellule bizzarre). Le atipie nucleari nuum morfologico e sono pertanto da classificare
sono considerati fenomeni di tipo regressivo-dege- nell'ambito dello stesso gruppo.
nerativo e non di natura neoplástica, e ciò trova Il m iopericitoma è una neoplasia benigna, gene­
conferma nel fatto che tali neoplasie hanno un com­ ralmente localizzata nel sottocute, composta da cel­
portamento clinico di benignità. Con il termine di lule di forma variabile, da ovalare a fusata, con
"glomangiomatosi" si intende una rara prolifera­ marcata tendenza ad una crescita perivascolare
zione vascolare che clinicamente ed istologicamen­ concentrica. Può insorgere a qualunque età ed in
te è simile all'angiomatosi (emangioma diffuso), in qualsiasi sede, anche se gli arti sembrano essere il
cui però è possibile riscontrare una componente segmento più interessato. Clinicamente si presenta
addizionale di noduli di tumore glomico di tipo come un nodulo sottocutaneo a lenta crescita, per lo
solido attorno alle pareti vascolari. E probabile che più indolore. Lesioni multiple che interessano una
la glomangiomatosi sia soltanto una variante istolo­ stessa regione sono state riportate. Istologicamente
gica deirangiomatosi. si osserva una proliferazione di vasi a pareti sottili
circondati da diversi strati concentrici di cellule di
Tumori glomici maligni/ forma ovalare/fusata di aspetto mioide. Talora cel­
lule fusate a citoplasma eosinofilo, che ricordano le
a malignità intermedia normali cellule muscolari liscie, assumono atteggia­
Raramente i tumori glomici possono avere un mento fascicolato e/o vorticoide con possibile inva­
comportamento clinico aggressivo con recidive ginazione e/o restringimento del lume del vaso
locali, invasione delle strutture adiacenti e metasta­ attorno al quale proliferano. Questi aspetti morfolo­
si a distanza. Una lesione va classificata come mali­ gici sono riscontrabili anche nel miofibroma/miofi-
gna (glomangiosarcoma) se ha: i) dimensione > a 2 bromatosi. Occasionalmente si può osservare una
cm; ii) localizzazione profonda (sede sub-fasciale) o componente cellulare addizionale che ricorda i
viscerale; iii) mitosi atipiche, oppure se, oltre ad un tumori glomici benigni, a testimonianza dell'origi­
marcato pleomorfismo nucleare, si osserva un'atti­ ne perivascolare comune per tutte queste neoplasie.
vità mitotica, anche modesta. Tutte quelle neoplasie M iofibrom aìtosi è il termine usato per indicare,
a cellule glomiche che presentano soltanto uno dei rispettivamente, sia la forma solitaria che quella
suddetti parametri di malignità, a parte il pleomor­ multicentrica di una neoplasia vascolare che si può
fismo nucleare ( per esempio: tumore glomico dello riscontrare a tutte le età, anche se la maggior parte
stomaco, di cm 6 di diametro massimo, senza atipie dei casi viene diagnosticata in neonati o comunque
nucleari né mitosi), vanno meglio classificati come entro i primi due anni di vita. Negli adulti è più fre­
"tumori a potenziale malignità o a comportamento quente la forma solitaria (miofibroma) mentre nei
biologico incerto". bambini è possibile riscontrare entrambe le forme.
Le sedi più colpite sono la cute ed il sottocute della
Emangiopericitoma regione testa-collo, le aponeurosi, i muscoli schele­
trici ed in minor misura le ossa (cranio ed ossa lun­
L'emangiopericitoma è una neoplasia rara, la cui ghe). Le forme multicentriche sono caratterizzate
diagnosi si pone per esclusione. Infatti nel recente da un simultaneo coinvolgimento dei tessuti molli,
passato si è abusato di tale termine, applicandolo dell'osso (soprattutto ossa lunghe), e di alcuni
indiscriminatamente a diverse neoplasie dei tessuti visceri, quali il polmone, il rene, il fegato, il tratto
molli con pattern simil-emangiopericitoma, soprat­ gastrointestinale e più raramente il sistema nervoso
994 ; Tumori vascolari
centrale. Clinicamente le lesioni possono presentar­
si, a seconda della localizzazione, come macule che
simulano lesioni vascolari (sede cutanea), oppure
come masse a margini ben circoscritti o irregolari
(nei tessuti molli) oppure causare sintomi organo­
specifici, a seconda del viscere interessato. La dia­
gnosi di certezza è soltanto istologica. Istologica­
mente si osserva una proliferazione multinodulare,
in cui è possibile individuare, per ciascun nodulo,
due aree morfologicamente di aspetto diverso:
i) pattern emangiopericitoma-simile, generalmente
localizzato al centro del nodulo, caratterizzato da
una proliferazione di cellule di aspetto primitivo, di
forma rotondeggiante-poligonale, che crescono
attorno a vasi sottili neoformati con ramificazioni
tipo "a corna di cervo"; ii) pattern mioide, general­
mente localizzato alla periferia del nodulo, costitui­
to da ima proliferazione di cellule fusate di aspetto
mioide che, intersecandosi tra loro, assumono un
atteggiamento fascicolato e/o vorticoide con possi­
bile invaginazione e/o restringimento del lume del
vaso attorno al quale proliferano. È molto probabi­
le che le cellule fusate miodi siano il risultato di un
processo differenziativo a carico delle cellule più
primitive verso una linea miofibroblatica/leiomu-
scolare. La forma solitaria (miofibroma) è una lesio­
ne benigna che, pur recidivando in circa il 10% dei
casi, può essere facilmente controllata con re-escis-
sione chirurgica. La forma multicentrica, tipica del­
l'età pediatrica, può avere in alcuni casi ima pro­
gnosi infausta, soprattutto se le lesioni interessano
più organi viscerali vitali (complicanze cardiocirco­
latorie e/o polmonari e/o gastrointestinali).
L'angioleiom iom a sta alla fine dello spettro
morfologico della famiglia dei tumori perivascolari.
Si caratterizza infatti per la presenza di vasi neofor­
mati di diverso tipo (venosi, a pareti sottili, talora di
aspetto cavernoso) circondati da cellule muscolari
liscie mature che si intersecano variabilmente tra
loro. Spesso la componente vascolare di base è poco
evidente poiché predomina quella muscolare liscia.
Sebbene l'angioleiomioma sia ancora oggi, per
comodità, incluso e trattato tra i tumori muscolari
lisci benigni, sarebbe più corretto considerarlo
come una neoplasia perivascolare in cui le cellule
tumorali (periciti) vanno incontro ad una esuberan­
te differenziazione muscolare liscia completa che
finisce per oscurare l'origine vascolare della lesio­
ne, simulando pertanto un leiomioma.
¡¡H Bibliografia essenziale
Fletcher C.D.M., Unni K.K., Mertens F.: Vascular tumours
in Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue
and Bone. World Health Organization (WHO) Blue
Books. 2002; IARC Press-Lyon.
McKee P.H.: Pathology of the skin with clinical crrela-
tions; second edition. 1996.
Weedon D.: Skin Pathology; second edition. 2002; Chur­
chill Livingstone; Mosby-Wolfe.
 Mediastino e
Apparato respiratorio

8.1 Vie aeree superiori (L. D'Angelo, R. Ross ¡elio) ■ Patologie acquisite
Naso e seni paranasali ■ Processi infiammatori
(L. D'Angelo, R. Rossiello, G. iannaci, P. Sapere, ■ Mediastinite fibrosante o fibrosi mediastinica
G. Salerno, G. Buongiorno) b Masse mediastiniche
e Processi infiammatori ■ Neoplasie primitive del mediastino
» Malattie granulomatose croniche m Sindromi mediastiniche
& Lesioni epiteliali benigne ■ Quadri anatomo-dinici
b Tumori maligni 8.3 Parete toracica (&. Murer)
■ Lesioni fibrose ■ Anomalie del torace
s Lesioni ossee e cartilaginee ■ Traumi della parete toracica
Rinofaringe ■ Tumori della parete toracica
(L. D'Angelo, R. Rossiello, V. Coluccino, V. Allocca,
G. Salerno, G. Buongiorno) 8.4 Pleura (G. Barbolini, A.M. Gatti, B. Murer)
■ Malattie infiammatorie a Anatomia ed istologia della pleura
■ Lesioni espansive benigne ■ Patologia non neoplastica
m Carcinoma del rinofaringe b Malattie benigne della pleura asbesto associate
Laringe b Tumori
{L. D'Angelo, R. Rossiello, L. Montone,
F. Di Marco, G. Salerno, G. Buongiorno) 8.5 Trachea, bronchi e polmoni (B. Murer)
■ Malformazioni congenite, cisti, laringoceli b Anatomia ed istologia del polmone e vie aeree
■ Disturbi di circolo b Procedure diagnostiche nelle malattie polmonari
b Malattie polmonari neonatali, perinatali
■ Malattie infiammatorie
■ Neoformazioni benigne e malformative
■ Laringiti croniche specifiche ■ Polmoniti
a Patologia polmonare nei pazienti
m Laringiti granulomatose immunocompromessi e nella sindrome
■ Interessamento delia laringe in corso di patologie da immunodeficienza acquisita (AIDS)
infiammatorie croniche b Patologia polmonare da trapianto
■ Lesioni epiteliali benigne b Polmoniti da aspirazione
■ Tumori benigni b Atelettasia e collasso polmonare
■ Tumori maligni Broncopneumopatie croniche ostruttive
m Stenosi laringee b
b Danno Alveolare Diffuso (DAD)
8.2 Patologia mediasfinica b Pneumopatie interstiziali diffuse
(G.M. Mariuzzi, M. Lesioni, R. Mori, b Vasculiti polmonari
L. Mariuzzi} b Pneumoconiosi
■ Cenni di anatomia b Disturbi di circolo e malattìe vascolari
m Metodi di indagine per imaging con esami b Processi dismetabolici e tesaurismosi
cito-istologici estemporanei b Malattie ad eziologia incerta
■ Malformazioni congenite b Tumori dei bronchi e dei polmoni
i

8.1
Le vie aeree superiori sono deputate al passaggio dell'aria fino alla trachea e comprendono il naso con i
seni paranasali (etmoidali, mascellari, frontali e sfenoidali), la faringe (rino-, oro- ed ipo-faringe) e la laringe.
Naso e seni paranasali
L. D'Angelo, R. Rossiello, G. Iannaci, P. Sapere, G. Salerno, G. Buongiorno
Richiami anatomici
Il naso, da cui prendono inizio le vie aeree supe­
riori, si compone di due cavità parallele poste ai lati
del piano sagittale mediano, le fosse nasali; queste
sono separate da una lamina sagittale, in parte carti­
laginea ed in parte ossea, denominata setto nasale.
L'accesso anteriore a ciascuna fossa nasale è chia­
mato vestibolo nasale; di forma approssimativamen­
te circolare, è delimitato dalle cartilagini alari.
Al vestibolo fa seguito la cavità nasale vera e
propria, divisa convenzionalmente in tre differenti
meati: superiore, medio ed inferiore.
La parete laterale del naso presenta una com­
plessa serie di rilievi (i tre turbinati) e di recessi (lo
hiatus semilunare, il recesso frontale ed il recesso
sfeno-etmoidale); al fondo di questi ultimi si trova­
no gli osti dei seni frontale e mascellare, mentre lo
sbocco del seno sfenoidale è situato nelle fosse
nasali, a livello del recesso sfeno-etmoidale, medial-
mente al turbinato superiore.
Il pavimento di ciascuna fossa nasale, di aspetto
leggermente convesso, è costituito dal processo
palatino dell'osso mascellare e dall'osso palatino
propriamente detto.
Il tetto del naso, meno esteso del pavimento, è
formato dalle ossa proprie del naso, da parte del­
l'osso frontale e dalla lamina cribrosa dell'etmoide,
che è una sottile struttura ossea attraversata dalle
terminazioni periferiche del nervo olfattivo e corri­
sponde al pavimento della fossa cranica anteriore.
Lo sbocco posteriore di ciascuna fossa nasale,
detto coana, di forma approssimativamente qua­
drangolare, immette direttamente nel cavo rinofa-
ringeo, la porzione più craniale della faringe.
I seni paranasali, frontali, etmoidali, mascellari e
Vie aeree
superiori
L. D'Angelo, R. Rossiello
sfenoidali, sono cavità pari e paramediane comuni­
canti con le fosse nasali attraverso propri osti di
sbocco e ventilazione.
I seni frontali sono cavità di forma e dimensioni
estremamente variabili in cui si possono riconosce­
re tre pareti: una anteriore, convessa, una posterio­
re, concava ed una inferiore, incostante. Assenti alla
nascita, i seni frontali si sviluppano entro la puber­
tà in modo spesso asimmetrico, pertanto si osserva
quasi sempre un seno più voluminoso dell'altro,
sviluppato oltre il piano sagittale mediano. Molto
frequente è il riscontro di setti ossei che tendono a
formare tre cavità indipendenti.
I seni etmoidali, allocati neiromonimo osso cra­
nico impari e mediano, sono costituiti dairinsieme
di numerose cavità (celle o cellule) concamerate,
approssimativamente sferoidali, contenute in due
strutture parallele a forma di parallelepipedo, in cui
si distinguono tre diametri principali: antero-poste-
riore (da 4,0 a 5,0 cm), cranio-caudale (da 2,5 a
3,0 cm) e laterale (da 0,5 ad 1,5 cm). Ogni seno
etmoidale è suddivisibile convenzionalmente in
una porzione anteriore ed una posteriore, separate
dalla lamina d'inserzione ossea del turbinato medio
(lamella basale o "ground lamella"). NeH'etmoide
anteriore le cellule sono più piccole e numerose (da
8 a 14), mentre nell'etmoide posteriore le cellule, di
numero variabile da 1 a 5, sono evidentemente più
ampie.
I seni mascellari (antri mascellari di Highmore),
situati anch'essi nell'omonimo osso dello splancno-
cranio, sono i più voluminosi tra i seni paranasali.
Hanno forma approssimativa di piramide triango­
lare, con la base mediale (parete laterale del naso)
ed apice (tronco) diretto lateralmente. In ogni seno
mascellare è possibile riconoscere una faccia ante­
998 ì Naso e seni para nosoli
riore, ricoperta dalla cute inaiare, una faccia poste­ posizione microbica di natura batterica. La mucosa
riore, corrispondente alla fossa pterigopalatina ed a nasale si presenta diffusamente edematosa ed iper-
quella infratemporale, ed una superiore, costituita emica, spesso ricoperta da abbondante secrezione
dal pavimento dell'orbita. mucosa. A livello microscopico, in particolare, si
I seni sfenoidali sono cavità ricavate all'interno osserva una estesa congestione vasale, con infiltra­
deirosso sfenoidale; pari e paramediani, sono gene­ zione perivasale di granulociti neutrofili e, in misu­
ralmente di forma cuboidale, anche se in realtà pos­ ra minore, di linfociti. A livello più superficiale,
sono assumere le conformazioni più bizzarre ed inoltre, si rileva una involuzione di numerose cellu­
irregolari; sono, infatti, le cavità caratterizzate dalla le ciliate, che tendono a perdere le ciglia ed a des­
maggiore variabilità anatomica di tutto il corpo quamare. Una parte dei neutrofili, fuoriusciti dai
umano. I due seni sfenoidali, collocati quasi al cen­ capillari congesti, migra verso la superficie epitelia­
tro del basicranio, sono separati da un sottile sepi- le e si dispone a sostituire le cellule ciliate. Nel vol­
mento osseo, costantemente inclinato rispetto al gere di pochi giorni tale fenomeno si esaurisce e si
piano sagittale mediano, e hanno sempre volumi può constatare una completa restitutio ad integrum
molto differenti tra loro. dell'epitelio schneideriano.

Istologia Riniti e rinosinusiti croniche

Le fosse nasali ed i seni paranasali sono rivestiti
da differenti tipi di epitelio. Il vestibolo nasale è
tappezzato da epitelio squamoso stratificato scarsa­
mente cheratinizzato, diretta estensione della cute
del viso. Al di sotto di tale epitelio sono rappresen­
tati tutti gli annessi cutanei, quali i follicoli piliferi,
le ghiandole sudoripare e le ghiandole sebacee. A
circa 2 cm dal bordo della narice, gli annessi cutanei
si diradano e si passa gradualmente ad un tipo
diverso di epitelio denominato "schneideriano",
rivestimento mucoso comune alle fosse nasali ed ai
seni paranasali. Si tratta di un particolare tipo di
epitelio di derivazione ectodermica che si compone
di cellule squamose non cheratinizzate, cellule olia­
te e cellule mucipare (o "goblet"). Le cellule squa­
mose non cheratinizzate possono essere disposte a
formare un epitelio pseudostratificato (a livello dei
turbinati medi ed inferiori) oppure monostratifica­
to con un unico strato di elementi cuboidali (a livel­
lo del setto nasale e dei seni paranasali). La mucosa
olfattoria, terzo tipo di epitelio, tappezza solo la
porzione superiore delle fosse nasali; essa è limita­
ta alla lamina cribrosa, a parte del turbinato supe­
riore ed alla porzione più craniale del setto nasale.
Si tratta di un epitelio specializzato, di tipo pseudo­
stratificato, in cui si riconoscono tre diversi tipi di
elementi cellulari: le cellule basali (quelle site in
vicinanza della membrana basale), le cellule olfatto­
rie (propriamente dette) e le cellule di sostegno. Le
cellule olfattorie sono dotate di un prolungamento
assonico prossimale (filo olfattorio) che prosegue
fino al bulbo olfattorio.
Le riniti e le rinosinusiti croniche sono processi
flogistici, di durata solitamente superiore a tre
mesi, nel corso dei quali si osservano modificazioni
permanenti della mucosa nasale. Esistono differen­
ti tipi di rinosinusiti croniche, ognuno caratterizza­
to da un peculiare momento etiopatogenetico
(degenerativo, infettivo, allergico, da abuso di far­
maci e da esposizione a sostanze irritanti) e da uno
specifico aspetto della mucosa.
Rinosinusite cronica semplice
È una forma di rinopatia cronica, spesso conse­
guente a ripetuti fenomeni di flogosi acuta su base
batterica. Macroscopicamente è possibile osservare
un ispessimento generalizzato della mucosa, parti­
colarmente apprezzabile a livello dei turbinati infe­
riori. Dal punto di vista microscopico, in particola­
re, si rilevano dilatazione dei capillari venosi e delle
lacune venose dei turbinati inferiori, infiltrati sotto­
mucosi di linfociti e plasmacellule, nonché meta-
plasia pavimentosa dell'epitelio che può interessare
aree più o meno estese della mucosa nasale (Fig. 1).

H Processi infiammatori
Riniti e rinosinusiti acute
Le riniti e le rinosinusiti acute sono processi flo­
gistici, generalmente della durata inferiore a tre set­ Fig. 1 - Rinosinusite cronica: sì evidenzia l'epitelio pavimento-
timane, provocati e sostenuti da infezioni virali; nel so stratificato, io stroma molto vascolarizzato e focali infiltrati
corso della malattia è molto frequente una sovrap­ linfocitari.

Rinosinusite cronica ipertrofica
È una variante della rinite cronica semplice, in
cui l'ispessimento della mucosa dei turbinati
inferiori e medi, ovvero di quella dei seni mascel­
lari (specie a livello del pavimento), è particolar­
mente evidente. Oltre ad un persistente edema
congestizio sottomucoso, si osserva un netto
aumento delle fibre collagene della sottomucosa.
Questi due eventi concomitanti conferiscono alla
mucosa un aspetto granulare ed un colorito
rosso-violaceo.
Rinite cronica atrofica
È un processo distrofico cronico, limitato quasi
esclusivamente alla mucosa nasale, determinato da
fenomeni degenerativi spontanei; esso può anche
èssere conseguente ad esposizione ad inalanti tossi­
ci ovvero ad abuso prolungato di vasocostrittori
nasali. La mucosa si presenta pallida, secca e talvol­
ta ricoperta da croste. Microscopicamente è possibi­
le osservare una netta diminuzione del numero
delle cellule "goblet" ed una sclerosi del tessuto con-
nettivale sottomucoso (Fig. 2).
Rinite cronica ozenatosa
È una patologia nasale ormai rara, la cui etiolo­
gía non è mai stata chiarita; per anni si è ritenuto
che fosse conseguente ad un'infezione batterica
acuta da Klebsiella Ozenae. Un tempo essa era rela­
tivamente comune nelle giovani donne con proble­
mi di anemia, avitaminosi e/o denutrizione. L'oze-
na è caratterizzata dalla completa atrofia delle cel­
lule "goblet", dalla scomparsa delle ciglia vibratili,
da ima metaplasia pavimentosa e da un marcato
assottigliamento della lamina basale. La mucosa
nasale si presenta pallida, sottilissima e ricoperta da
croste maleodoranti. Il diametro delle fosse nasali è
abnormemente aumentato, specie per una riduzio­
Fig. 2 - Rinosinusite cronica atrofica: mucosa in gran parte
disepitel ¡zzata e sclerosi del tessuto conneitivale sottomucosaie.
Processi infiammatori « 999
ne volumetrica dei turbinati, con una conseguente
alterazione del flusso aereo, che appare significati­
vamente rallentato.
RÌnosìnusopatia allergica
La rinopatia allergica, comunemente detta
rinite allergica, è una delle più comuni forme di
patologia nasale, arrivando ad interessare tra il 10
ed il 20% della popolazione adulta delle aree
urbane. E determinata da una reazione immuno-
logica di I tipo, cioè da una degranulazione di
mastociti conseguente ad un'attivazione di immu-
noglobuline della classe E (IgE). La mucosa nasa­
le si presenta edematosa e pallida, ricoperta da un
film di secrezione trasparente (rinorrea acquosa).
Microscopicamente si apprezza un aumento del
numero delle cellule "goblet" (metaplasia calici­
forme) ed una perdita dell'attività ciliare. La sot-
tomucosa è ispessita perché invasa da un essuda­
to ricco di granulociti eosinofili (Fig. 3). Il persi­
stere di questa condizione crea i presupposti per il
determinarsi di aree di prolasso della mucosa,
particolarmente frequenti a livello dell'infundibu-
lum etmoidale (ma possibili anche a livello degli
altri seni paranasali); queste ultime possono evol­
vere in polipi nasali, di tipo allergico, che rappre­
sentano il 90% circa delle forme di poliposi.
Rinosinusiti micotiche
Con tale denominazione generica si indica un
gruppo di flogosi nasali, acute o croniche, estrema-
mente eterogeneo, sia per il quadro anatomo-pato-
logico, sia per la rilevanza clinica e la gravità della
prognosi. Un tempo ritenute rare, le rinosinusiti
micotiche sono in realtà relativamente frequenti;
circa il 10% dei pazienti sottoposti a chirurgia per
un processo flogistico cronico endonasale si ritiene
sia affetto da una delle forme di micosi nasale.
Fig. 3 - Rinosinusite allergica: aumento delle "goblet celi" e
numerosi granulociti eosinofili nella softomucosa.
1000 ! ■ Naso e seni paronasali
Facendo riferimento al quadro clinico ed anato-
mo-petologico, una delle più complete classifica­
zioni delle sinusiti micotiche è quella proposta da
Dhong e Lanza (2001):
© Sinusiti micotiche extra-mucose (o non invasive):
- micosi naso-sinusale superficiale
- micosi localizzata (micetoma o "fungus
ball")
- sinusite fungina allergica
® Sinusiti micotiche invasive:
- sinusite micotica invasiva cronica (o indo­
lente)
- sinusite micotica invasiva fulminante
Sinusiti micotiche extra-mucose (o non invasive)
a) Micosi naso-si nusole superficiale
Patologia comune anche in soggetti immuno-
competenti, più frequente in pazienti sottoposti a
chirurgia endonasale, la micosi superficiale consiste
in un'infezione cronica, a decorso indolente, talvol­
ta asintomatica. Gli agenti causali più frequente­
mente riscontrati sono funghi della classe degli
Aspergini, specialmente il "Fumigatus".
Macroscopicamente si osservano croste o dei
veri e propri "ciuffi" di ife di colorito marrone
(Aspergini) o biancastro (Mucor) in corrispondenza
degli osti dei seni paranasali ovvero sulla porzione
anteriore dei turbinati medi ed inferiori. Microsco­
picamente (Fig. 4), invece, si rilevano ife fungine
disposte concentricamente a bulbo di cipolla, che
poggiano su di un epitelio "schneideriano" sostan­
zialmente indenne.
h} Micosi nasale localizzata
(micetoma o "fungus ball")
Forma di sinusite prevalentemente mascellare,
più raramente sfenoidale, il micetoma si può pre­
sentare associato ad altre forme di sinusite cronica.
Fig. 4 - Sinusite micotica d a A spergili]: ciuffi di ife e, in basso,
focali infiltrati infiammatori (PAS-ematossilina).
Si tratta di accumuli compatti di ife fungine, di
colorito variabile dal bianco al giallo fino al verda­
stro; anche la consistenza della massa è estrema-
mente variabile.
Le specie fungine più frequentemente riscontra­
te sono sicuramente gli Aspergini (specie il "Fumiga­
tus", più raramente il "Flavus") e la "Pseudallescheria
Boydii".
Microscopicamente, il micetoma è composto da
una massa di ife fittamente stipate, senza elementi
cellulari interposti. La mucosa sinusale, a diretto
contatto con la massa fungina, presenta sovente un
infiltrato linfocitario e plasmacellulare.
c) Sinusite fungina allergica
Entità clinica la cui identità era messa in discus­
sione fino allo scorso decennio, la sinusite allergica
micotica è in realtà una delle micosi nasali di più
frequente riscontro; essa è definibile come un pro­
cesso flogistico cronico in cui si riscontrano contem­
poraneamente:
• miceti immersi in una sostanza "mucinoide" di
origine nasale;
® assenza di invasione fungina diretta sub-epite­
liale;
• reazioni di ipersensibilità al micete, con risposta
Ig E mediata documentabile.
Si presenta solitamente in pazienti allergici (o
asmatici) da anni, spesso in soggetti sottoposti ripe­
tutamente a chirurgia per poliposi nasale.
Gli agenti etiologici chiamati in causa compren­
dono i generi " Bipolaris Specifera", "Aspergiìlus" e
"Curvularia" .
Macroscopicamente è possibile apprezzare una
mucosa nasale intensamente congesta ed edemato­
sa, ricoperta da un muco denso, di colorito marron­
cino, a "burro di arachidi" (mucina allergica); è fre­
quente il riscontro di una poliposi nasale concomi­
tante, spesso tipicamente unilaterale.
Alla microscopia si osservano ife sparse, immer­
se in una secrezione nasale vischiosa, ricca di eosi-
nofili e di cristalli di Charcot-Leyden; questi ultimi
sono composti da granuli di fosfolipasi contenuti
negli eosinofili.
Sebbene le ife micotiche non penetrino diretta-
mente nella mucosa nasale, l'abbondante infiltra­
zione della sottomucosa da parte di eosinofili e
mastcellule può innescare fenomeni di osteolisi; per
questo motivo la sinusite fungina allergica può
essere considerata più propriamente una micosi
nasale ad invasività intermedia.
Sinusiti micotiche invasive
a) Sinusite micotica invasiva cronica (o indolente)
La sinusite micotica invasiva cronica è una pato­
logia flogistica nasale, diffusa tra soggetti immuno-

competenti, caratterizzata da sintomi sfumati (lieve
cefalea e congestione nasale) ed un decorso clinico
prolungato fino a dieci anni. Diffusa ubiquitaria­
mente, è particolarmente comune in Sudan, ove l'a­
gente etiologico responsabile è quasi sempre
Y"Aspergillus Fìavus", veicolato dalla polvere solle­
vata dalle tempeste di sabbia.
Il seno paranasale interessato, solitamente
unico, presenta microscopicamente una mucosa
diffusamente ispessita, con la cavità occupata da
un granuloma aspecifico, da ife fungine e da secre­
zioni nasali; microscopicamente, le ife sono presen­
ti in quantità e con disposizione estremamente
variabili/ mentre nel granuloma si ritrovano diver­
se cellule giganti multinucleate. Col progredire
della malattia, le ife invadono massicciamente la
mucosa e l'osso sottostante, che viene riassorbito,
dando luogo a deformità malari, erosioni della
lamina papiracea (o del palato duro), proptosi e
nevralgie trigeminali.
Il quadro anatomo-clinico, pertanto, giustifica
come la terapia di queste forme di rinosinusite pre­
veda rimpiego associato della chirurgia e di una
terapia antifungina sistemica con amfotericina B
per periodi prolungati.
b) Sinusite micofica invasiva fulminante
La sinusite micotica invasiva fulminante è una
rara e severissima infezione opportunistica acuta
determinata prevalentemente da funghi di tre spe­
cie particolari: "Rhizopus Oryzae”, "Mucor" (mucor-
micosx) ed "Absidia”. Si tratta di muffe saprofitiche
ubiquitarie, innocue per i soggetti sani; di conse­
guenza, questo tipo di micosi colpisce selettiva­
mente soggetti seriamente immunodepressi, ovve­
ro anziani e/o pazienti affetti da diabete mellito
grave e scompensato. Solitamente unilaterale, que­
sta forma di rinosinusite acuta ha la peculiarità cli­
nica di diffondersi rapidamente alla fossa cranica
anteriore ed alla cavità orbitaria, provocando pare­
si dei muscoli oculomotori e danno diretto al nervo
ottico, con conseguente calo del visus. Macroscopi­
camente la mucosa nasale è solitamente iperemica,
si può reperire una classica escara nerastra, quale
marker clinico delle infezioni da "Mucor". In altri
casi si osservano esclusivamente delle croste emati­
che nelle aree degli osti sinusali. Microscopicamen­
te si rilevano granulomi aspecifici, con numerose
cellule giganti ed istiociti; le ife tendono ad espan­
dersi nel torrente circolatorio, potendo così sconfi­
nare nell'orbita e nella base cranica anteriore. L'in­
vasione massiva dei vasi è la caratteristica anato-
mo-patologica che spiega la rapidità della progres­
sione della patologia. Le moderne tecniche di chi­
rurgia nasale e le nuove molecole antifungine non
hanno modificato in modo significativo la prognosi
di questa patologia, che continua ad essere letale
nella quasi totalità dei casi.
Processi infiammatori m. 1001
Mucocele e mucopiocele
Il mucocele è una lesione espansiva cistica a con­
tenuto sieromucoso (Fig. 5) conseguente al blocco
deirostio di sbocco del seno paranasale colpito;
questo evento stimolerebbe una produzione abnor­
me di muco da parte delle cellule "goblet". Solita­
mente localizzato al seno frontale e/o all'etmoide
anteriore, il mucocele può interessare più raramen­
te l'etmoide posteriore, lo sfenoide ed il seno
mascellare. La raccolta di muco cresce fino a deter­
minare compressione sull'osso circostante, che va
in atrofia; in questo caso, è possibile una deforma­
zione dell'anatomia primitiva del seno interessato,
con una tumefazione liscia apprezzabile all'ispezio­
ne del paziente. In alcuni soggetti, il contenuto del
mucocele può essere colonizzato da batteri e dive­
nire francamente purulento, dando luogo ad un
piocele ovvero ad un mucopiocele.
Poliposi del naso e dei seni paranasali
La poliposi è una condizione flogistica cronica
delle fosse nasali e dei seni paranasali caratterizza­
ta da aree di prolasso spontaneo della mucosa, la
quale si presenta spiccatamente edematosa e modi­
ficata nelle sue caratteristiche costitutive. Si tratta di
una patologia estremamente comune, che può inte­
ressare fino al 4% della popolazione adulta. Alcune
categorie di pazienti hanno una incidenza altissima
di poliposi nasale; nei soggetti allergici all'acido
acetilsalicilico, ad esempio, essa raggiunge il 36%.
Altre patologie strettamente caratterizzate dalla fre­
quente associazione con la poliposi nasale sono la
Sindrome di Kartagener, la Sindrome di Churg-
Strauss, la Sindrome di Young, l'asma allergico e le
sinusiti micotiche.
Ogni polipo presenta macroscopicamente una
base d'impianto, solitamente nella zona del meato
medio, un peduncolo ed un corpo, suddivisibile in
una parte prossimale ed una distale. In alcuni casi,
Fig. 5 - Mucocele: cisti a parete connettivaie infiltrata da eie'
menti infiammatori e contenente materiale mucoide frammisto
a detriti cellulari.
1002 & Naso e seni paranasali
il polipo sembra originarsi dal seno mascellare e
protrudere, attraverso lo hiatus semilunare, nel
meato medio (polipo antro-coanale); più raramente,
invece, esso può nascere nel seno sfenoidale e di qui
estendersi al recesso sfeno-etmoidale ed alla coana
omolaterale (polipo sfeno-coanale). I polipi nasali
sono di colorito dal giallo al grigio, lisci e transluci­
di, di consistenza gelatinosa. Microscopicamente si
distinguono uno stroma connettivale lasso ed un
epitelio di rivestimento polimorfo. Nello stroma
connettivale si osservano numerose ghiandole
secretorie, di diversa forma e dimensione, capillari
arteriosi dilatati ed un infiltrato ricco di eosinofili,
mastcellule e linfociti. L'epitelio dei polipi può pre­
sentare caratteristiche estremamente diverse,
variando da zone tìpicamente di tipo respiratorio,
monostratificato con prevalenza di cellule ciliate, ad
aree ricoperte da cellule cilindriche, disposte in
modo stratificato o pseudostratificato (Figg. 6 e 7).
La percentuale delle cellule mucipare (o "goblet")
varia in modo considerevole a seconda della regio­
ne del polipo; essa è sempre elevata nelle zone rico­
perte da epitelio cilindrico pseudostratificato. Nei
polipi caratterizzati da un abbondante infiltrato
eosinofilo (polipi infiammatori) la percentuale di
cellule "goblet" è sempre elevata.
La poliposi nasale è una patologia sicuramente
non grave, ma praticamente non curabile; l'exeresi
chirurgica, unica terapia possibile, non evita il
ripresentarsi di continue recidive. L'uso prolungato
di steroidi topici sembra produrre una riduzione
del tasso di recidive, ma solo in alcuni pazienti.
RinosinusìH croniche granulomatose specifiche
Le rinosinusiti specifiche sono processi granulo­
matosi cronici, attualmente di raro riscontro, ad
etiologia infettiva; tra essi i più importanti sono
costituiti dalla tubercolosi, dalla sifilide, dalla leb­
bra e dallo scleroma.
Fig. 6 - Polipo nasale: si apprezza l'epitelio pseudostratificato
con cellule caliciformi e infiltrati infiammatori nell'asse connet­
tivale.
a) Tubercolosi
La tubercolosi nasale, oggi relativamente rara, si
può presentare in due diverse forme: il lupus vul-
garis e la forma granulomatosa classica.
Il lupus vulgaris è una forma di infezione tuber­
colare cutanea che inizia a livello dell'ala del naso,
per poi progredire all'interno del vestibolo nasale.
Macroscopicamente si osserva un nodulo eritema-
toso che tende ad ulcerarsi spontaneamente,
distruggendo l'impalcatura cartilaginea del vesti­
bolo nasale. Istologicamente è possibile riscontrare
il classico' granuloma tubercolare, solitamente
senza fenomeni di caseificazione.
La tubercolosi nasale classica (o granulomatosa) si
origina dalla porzione anteriore del setto come una
lesione nodulare unica, a diffusione superficiale,
facilmente sanguinante. L'indagine istologica
mostra un granuloma a diffusione superficiale,
senza segni di infezione; per la diagnosi definitiva,
il micobatterio di Koch deve essere ricercato nelle
secrezioni bronchiali.
b) Sifilide
La sifilide può interessare le cavità nasali in
ognuna delle sue fasi d'infezione.
La forma primaria, di eccezionale riscontro, è
causata da inoculo diretto attraverso le mani a livel­
lo del vestibolo o dell'ala del naso. Macroscopica­
mente si osserva una lesione unica, rilevata, a mar­
gini netti, di colorito grigiastro e con parte centrale
ulcerata; si rilevano, inoltre, concomitanti adenopa-
tie satelliti a sede parotidea o sottomandibolare.
La forma secondaria della malattia, costante-
mente correlata ad infezione polmonare, si manife­
sta con lesioni papulose (o pustolose) multiple, ana­
loghe a quelle della sifilide orale; le lesioni sono
localizzate al vestibolo ed al setto nasale.
La forma terziaria della sifilide nasale è quella di
più frequente riscontro. Essa segue costantemente
Fig. 7 - Polipo nasale: stroma riccamente vascolarizzato con
aree emorragiche.

la forma secondaria e si manifesta con una lesione
gommosa unica che interessa il setto, la columella
e/o la porzione anteriore dei turbinati inferiori. Col
tempo la gomma tende ad ulcerarsi, dando luogo a
riassorbimento dello scheletro cartilagineo del
naso. La localizzazione alla porzione vomeriana del
setto, con perforazione spontanea posteriore, è
pressoché esclusiva della sifilide nasale.
c) Lebbra
L'infezione da micobatterio della lebbra è anco­
ra molto diffusa in alcuni paesi tropicali e la localiz­
zazione nasale è molto comune, specie nelle fasi ini­
ziali della malattia. La mucosa nasale, infatti, costi­
tuisce un "pabulum" ideale per la replicazione del
batterio. Le lesioni obiettivabili sono limitate, di
solito, alla testa dei turbinati inferiori ed alla por­
zione anteriore del setto; si tratta macroscopica­
mente di noduli, di ulcerazioni o di aree di perfora­
zione, ricoperte da un denso muco. L'esame micro­
scopico del muco rivela la presenza di abbondanti
macrofagi, spesso repleti di micobatteri fagocitati,
immersi in un essudato ricco di proteine. La lebbra
nasale viene controllata in modo soddisfacente
dalla terapia medica con dapsone e rifampicina;
tuttavia, esiti cicatriziali importanti possono deter­
minare deformità permanenti del naso.
d] Scleroma
Lo scleroma è una malattia granulomatosa cro­
nica che interessa il naso (rinoscleroma) è tutte le
vie aeree, riconducibile ad un'infezione da Klebsiel-
la Pneumoniae della sottospecie Rhinoscleromatis.
Diffuso maggiormente, fino agli anni '70, in diversi
paesi centroeuropei (Ungheria, Polonia, Slovacchia
e Ucraina) e nell'Africa Mediterranea, specialmente
in Egitto, lo scleroma colpisce soggetti giovani, pre­
valentemente nella terza decade di vita; il contagio
avviene per via aerea, specie in comunità con bassi
standard di igiene ambientale.
La malattia evolve attraverso tre fasi successive:
fase di rinite catarrale, fase granulomatoso-prolife-
rativa e fase cicatriziale. ____ __
La fase di rinite catarrale, di breve durata, è con­
trassegnata da iniziale infiltrazione di macrofagi e
linfociti nella mucosa nasale, che si presenta rico­
perta da una sottile patina di muco essudatizio.
La fase granulomatoso-proliferativa, di lunga
durata, è quella clinicamente evidente della malat­
tia; la mucosa nasale si presenta evidentemente
ispessita per l'abbondanza di plasmacellule, linfoci­
ti e macrofagi. Macroscopicamente si osservano
lesioni nodulari multiple, che conferiscono un
aspetto ondulato alla mucosa nasale; in alcuni casi,
inoltre, i noduli tendono ad ulcerarsi per effetto di
una sovrainfezione batterica.
La zona immediatamente sub-epiteliale appare
occupata da voluminosi elementi cellulari repleti di
bacilli raggruppati in grappoli, immersi in un cito­
Processi infiammatori - 10 0 3
plasma di aspetto "cremoso" per l'abbondanza di
polisaccaridi, le cellule di Mikulicz. Tali elementi
cellulari, probabilmente derivati dai macrofagi,
sono praticamente patognomonici di rinoscleroma.
La fase cicatriziale segue l'ulcerazione dei noduli; le
cicatrici retraenti si formano per l'intensa attività
riparativa attuata dai fibroblasti.
| Malattie granulomatose croniche
Le malattie granulomatose croniche interessanti
il naso sono patologie multiorgano, ad etiologia
non infettiva, con decorso clinico prolungato e pro­
gnosi spesso severa o infausta. Le più importanti
patologie granulomatose, che possono localizzarsi
a livello naso-sinusale, sono: la granulomatosi di
Wegener, la sarcoidosi ed il granuloma letale della
linea mediana.
Granulomatosi di Wegener
La granulomatosi di Wegener è una patologia
cronica, a decorso progressivo, descritta per la
prima volta nel 1939; interessa contemporaneamen­
te il naso e tutte le vie aeree, superiori ed inferiori,
nonché il glomerulo renale. L'etiologia della malat­
tia resta ignota, ma è stata dimostrata la costante
presenza di anticorpi C-ANCA (Anti Neutrophil
Cytoplasmic Antibodies), riscontro che fa propen­
dere per un'origine autoimmunitaria.
Questa granulomatosi è contraddistinta, macro­
scopicamente, dalla comparsa spontanea di lesioni
superficiali, localizzate al setto nasale ed ai turbina­
ti inferiori, in alcuni casi estese anche ad altri
distretti a livello delle vie aeree superiori; le lesioni
tendono a confluire formando delle aree ulcerate,
ricoperte da croste ematiche, e rimaneggiando par­
zialmente l'osso sottostante, specie a livello del
setto nasale cartilagineo. In conseguenza dell'osteo-
lisi, si determina un infossamento del profilo nasa­
le, caratteristico della malattia. Clinicamente si
osservano ostruzione nasale, lievi epistassi recidi­
vanti, astenia, calo ponderale, mialgie e febbricola.
L'istologia della granulomatosi di Wegener è
caratterizzata da granulomi multipli associati ad
un'importante vasculite, con aree di necrosi a "carta
geografica". Nel contesto dei granulomi si ricono­
scono numerosi istiociti, disposti a palizzata, e cel­
lule giganti multinucleate analoghe a quelle della
tubercolosi e, pertanto, non patognomoniche; carat­
teristica peculiare di tali granulomi è la scarsità di
linfociti.
In assenza di appropriata terapia steroidea ad
alto dosaggio, la malattìa può divenire letale nel
volgere di alcuni mesi; adeguatamente trattata,
invece, la granulomatosi di Wegener può determi­
nare proptosi, edema malare e/o deformità della
piramide nasale.
10 0 4 - Naso e seni paranasali
Sa reoidosi
La sarcoidosi è una malattia cronica granuloma-
tosa, ad etiología ignota, descritta nel 1889 come
patologia cutanea e dieci anni dopo come forma
generalizzata. L'interessamento delle fosse nasali è
di eccezionale riscontro, poiché le localizzazioni pol­
monari, cutanee e linfonodali sono di gran lunga più
comuni. Le lesioni nasali, localizzate al setto ed ai
turbinati inferiori, sono costituite macroscopicamen­
te da piccole aree d'ispessimento della mucosa, rico­
perte da croste sanguinanti. Dal punto di vista isto­
logico, invece, la sarcoidosi è contraddistinta da gra­
nulomi non caseificanti e non necrotizzanti, ricchi di
istiociti e di cellule giganti multinucleate. Tale reper­
to, alquanto aspecifico, può non essere sufficiente
per raggiungere una diagnosi certa; è opportuno,
pertanto, ricercare eventuali manifestazioni polmo­
nari e/o cutanee della malattia.
Granuloma letale della linea mediana
Il granuloma letale della linea mediana, noto con
varie denominazioni, quali: "granuloma gangraene-
scens", reticulosi polimorfa, neoplasia granulomato-
sa o granuloma di Stewart ("non healing granulo­
ma"), è una rara ed aggressiva forma di linfoma a
cellule T (T/NK), a localizzazione tipicamente nasa­
le. Nelle fasi iniziali, la malattia si presenta con iper­
emia ed infiltrazione linfoide del pavimento delle
fosse nasali e del setto nasale; in un secondo momen­
to, invece, si verifica una progressiva ed inarrestabi­
le erosione dello splancnocranio, la quale si origina
invariabilmente dalla linea mediana e può giungere
a coinvolgere anche i piani cutanei.
Nella prima fase della malattìa, l'istologia mette in
evidenza un infiltrato estremamente polimorfo, ricco
di granulociti, linfociti e macrofagi; la tipologia e la
percentuale dei suddetti tipi cellulari varia considere­
volmente in relazione alla risposta immune del
paziente colpito (reticulosi polimorfa). Successivamen­
te si assiste ad una necrosi spontanea del granuloma
che coinvolge estesamente l'osso sottostante; ciò spie­
ga l'importante rimaneggiamento dello scheletro nasa­
le e del palato duro. NeUa fase finale della malattia, il
quadro istologico si modifica ulteriormente: si osserva­
no un gran numero di elementi lìnfoidi atìpici caratte­
rizzati da citoplasma chiaro ed evidenti nucleoli. La
disposizione degli elementi linfoìdi è spesso angiocen-
trica, inoltre è possibile riconoscere diverse tipologie
cellulari: piccoli linfociti T maturi, plasmacellule, linfo­
citi atipici, più raramente eosinofili ed istiociti. Estese
aree di necrosi sono tipiche di questa patologia.
Le colorazioni immunoìstochimiche hanno
dimostrato su queste cellule antigeni di superficie
tipici dei linfociti della serie T, in particolare CD2 +,
CD56 +, CD3 '; ciò dimostra che il granuloma letale
della linea mediana è determinato da una prolifera­
zione monoclonale di cellule immature della serie T
e, pertanto, è da considerarsi a tutti gli effetti un lin­
foma T/NK ad alta aggressività.
Malattie immunoproliferative
non granulomatose
Le malattie immunoproliferative del distretto
cervico-cefalico comprendono l'istiocitosi X (per la
cui trattazione si rimanda al capitolo "orecchio") e
la malattia di Rosai-Dorfman; solo quest'ultima
può avere una localizzazione esclusiva a livello
nasale e, pertanto, verrà descritta di seguito.
Malattia di Rosai-Dorfman
La malattia di Rosai-Dorfman (istiocitosi dei
seni paranasali con adenopatie massive) è una rara
patologia idiopatica del distretto cervico-cefalico,
caratterizzata dalla proliferazione di un clone di
istiociti attivati; solitamente limitata ai linfonodi
delle catene latero-cervicali, essa può interessare lo
scheletro cartilagineo del naso, i seni paranasali ed
il basicranio. A livello delle fosse nasali, si osserva­
no macroscopicamente lesioni polipoidi grigie, di
consistenza gommosa, che possono ulcerarsi e
determinare deformità evidenti dello scheletro
osteocartilagineo. Istologicamente, le lesioni della
malattia di Rosai-Dorfman sono esclusivamente a
sede sottomucosa: è tipico l'alternarsi di aree di
accumulo di linfociti (aree scure) con quelle di istio­
citi (aree chiare), mentre sono tipicamente assenti le
cellule giganti, caratteristiche dei granulomi.
Il "marker" istologico della malattia è il riscon­
tro di numerosi istiociti, che hanno fagocitato linfo­
citi, plasmacellule e qualche leucocita (emperipole-
si); tali istiociti mostrano, pertanto, un citoplasma
intensamente eosinofilo. L'epitelio di superficie è
generalmente risparmiato e conserva l'aspetto
schneideriano normale.
La prognosi di questa malattia è solitamente
favorevole, anche in assenza di terapie, a differen­
za di quanto si registra per le varie forme di istio-
citosì X.
j § Lesioni epiteliali benigne
Le lesioni epiteliali benigne comprendono i
papillomi nasali e paranasali, nelle loro due diverse
varianti: squamosi e schneideriani; questi ultimi
possono essere ulteriormente suddivisi in invertiti,
fungiformi ed oncocitici. Gli istotipi oncocitico ed
invertito sono caratterizzati dalla possibilità di una
trasformazione maligna, che si verificherebbe in
una percentuale di casi all'incirca del 10%.
Papilloma squamoso
Il papilloma squamoso è una lesione proliferati-
va superficiale che insorge nella regione del vesti­
bolo nasale, spesso a livello della porzione antero-
inferiore del setto. A differenza degli altri papillomi
interessanti le vie aeree, i papillomi squamosi del
 Lesioni epiteliali benigne & 1005

naso non sono in alcun modo in relazione con pre­ Papilloma fungiforme
cedenti infezioni virali da "human papilloma
virus" (HPV). Macroscopicamente, la lesione si pre­ Il papilloma fungiforme rappresenta la forma
senta come una verruca cutanea, di colorito roseo- più comune di papilloma schneideriano e, a diffe­
grigiastro, sempre a sede nel vestibolo. Il microsco­ renza della forma invertita, si origina dalla superfi­
pio rivela la presenza di uno stroma fibrovascolare, cie del setto nasale e non è associato a neoplasie
ricoperto da un epitelio squamoso cheratinizzante, maligne. La lesione, solitamente unica, si presenta
con aree di ipercheratosi (Fig. 8). macroscopicamente come un polipo grigio, "mori-
forme" e di grande consistenza. L'istologia rivela
Papillomi schneideriam un asse fibrovascolare ramificato ed un epitelio di
rivestimento di tipo transizionale, con elementi
I papillomi schneideriani sono lesioni prolifera- ciliati, pavimentosì ed intermedi (Fig. 9). L'escissio­
tive esofitiche, originate dalla mucosa respiratoria ne della lesione non è solitamente seguita da recidi­
del naso, tìpicamente dalla parete laterale delle va loco-regionale.
fosse nasali. La loro incidenza massima è registrabi­
le tra la terza e la quinta decade di vita, con un rap­ Papilloma oncocitico
porto maschi/femmine di 2/1.
Il papilloma oncocitico (o papilloma a cellule
cilindriche) rappresenta in assoluto la forma più
Papilloma invertito
rara di papilloma schneideriano (tra il 3 e l'8%). Si
II papilloma invertito è la più singolare delle tratta di una lesione che predilige la parete laterale
patologie nasali; l'epitelio tende a crescere anche del naso, solitamente unica ed unilaterale, di colori­
verso lo stroma, introflettendosi a formare delle to roseo. Istologicamente (Fig. 10), l'asse fibrovasco­
strutture tubulari simil-ghiandolari, talvolta dila­ lare, sempre molto sottile, presenta sia aree di estro-
tate. Macroscopicamente, la lesione si presenta flessione che di introflessione, assommando in sé
come un polipo grigiastro, carnoso e mammello-
nato, spesso occupante il meato medio, il seno
mascellare e/o l'etmoide anteriore. L'epitelio è
cilindrico ciliato monostratificato in superficie,
mentre il rivestimento delle introflessioni è costi­
tuito da cellule transizionali e qualche cellula
mucipara (goblet). Il comportamento biologico di
queste lesioni rivela un'altissima propensione alla
recidiva loco-regionale dopo exeresi chirurgica
(fino al 74% dei casi) e la possibilità di una trasfor­
mazione in carcinoma squamoso, fenomeno ripor­
tato con incidenze estremamente variabili (dallo 0
al 53%). Secondo molti autori, la percentuale di
papillomi invertiti realmente trasformati in carci­
nomi è invero bassa, circa il 2%; in molti casi, infat­
ti, il carcinoma sarebbe stato presente "ab initio" e
misconosciuto perché occultato da patologie beni­
gne concomitanti.

Fig. 8 - Papilloma nasale squamoso. Fig. 10 - Papilloma oncocitico.

1 0 0 6 ss Naso e seni para nasali
caratteristiche della forma fungiforme e di quella È stata dimostrata un'incidenza molto più eleva­
invertita. L'epitelio di rivestimento, pluristratifica- ta di queste neoplasie in soggetti esposti per motivi
to, è composto da cellule cilindriche particolarmen­ professionali al nickel ed alle polveri di legno. Il
te ricche di mitocondri (dette "oncociti") ed, in comportamento biologico di questi tumori è carat­
misura molto minore, da cellule ciliate. Il comporta­ terizzato dalla erosione del tessuto osseo, con con­
mento biologico del papilloma oncocitico è analogo seguente sconfinamento nella fossa pterigopalati-
a quello della forma invertita. na, nella cavità orbitaria e nella fossa cranica ante­
riore. L'interessamento dei linfonodi delle stazioni
linfatiche contigue, meno frequente di quel che si
Hf Tumore maligni riscontra in altre neoplasie cervico-cefaliche, si veri­
fica in una percentuale compresa tra il 18 ed il 50%,
I tumori maligni del naso e dei seni paranasalicoinvolgendo - in base all'evoluzione del tumore
sono neoplasie rare, rappresentando circa I'l% di primitivo ed al suo istotipo - i gruppi linfonodali
tutte le neoplasie ed il 3% di quelle interessanti le vie parotidei, i giugulo-digastrici ed i retrofaringei. La
aero-digestive superiori. In Italia l'incidenza appros­ clinica di questi tumori è inizialmente subdola, i
simativa è di circa 1 caso/100.000 abitanti per anno, principali sintomi sono costituiti da: ostruzione
con un rapporto maschi/femmine di circa 2/1. nasale unilaterale, nevralgia monolaterale del ramo

Classificazione TNM delle neoplasie delle cavità nasali e dei seni paranasali (AJCC - UiCC, 2002)

Neoplasìe q partenza dal seno mascellare:

T-| : tumore limitato alla superficie mucosa del seno mascellare, senza segni d'erosione ossea; .
ì 2: tumore che provoca erosione del palato duro o della parete mediale del seno mascellare;
T3: tumore che invade almeno una delie seguenti strutture: la parete posteriore del seno mascellare, il tessuto sottocuta­
neo della regione malore, il pavimento (o la parete mediale) dell'orbita, la fossa pterigopaiatina e/o l'etmoide ante­
riore;
T4a: tumore che invade una delle seguenti strutture: il contenuto orbitario, la cute delia guancia, i processi pterigoidei, la
fossa infratemporale, la lamina cribrosa, il seno sfenoidale e/o il seno frontale;
T ^: tumore che invade una delie seguenti strutture: l'apice orbitario, la dura madre, l'encefalo, il pavimento delia fossa
cranica media, il rinofaringe, il clivo occipitale, un qualunque ramo nervoso oltre la branca infraorbitaria del nervo
trigemino.
Neoplasie a partenza dalle cavitò nasali o dall'etmoide anteriore:
T^: tumore limitato ad una sola sottosede della fossa nasale o dell'etmoide, senza ségni d'erosione ossea;
T2: tumore che invade due differenti sottosedi (per esempio una fossa nasale e una porzione dell'etmoide corrisponden­
te), senza erosione del tessuto osseo;
I 3: tumore che si estende alla parete mediale dell'orbita, al seno mascellare, al palato duro, alia lamina cribrosa;
T4a: tumore che invade una delle seguenti strutture: contenuto orbitario anteriore, cute della guancia o del naso, fossa
cranica anteriore, processi pterigoidei, seno sfenoidale o seno frontale;
T^: tumore che invade una delle seguenti strutture: l'apice orbitario, la dura madre, l'encefalo, il pavimento della fossa
cranica media, il rinofaringe, il clivo occipitale, un qualunque ramo nervoso oltre la branca infraorbitaria del nervo
trigemino.
Stato delie stazioni linfonodali
Per i tumori maligni naso-sinusali vaie la stessa classificazione delle adenopatie utilizzata per gli altri distretti anatomici
cevico-cefalici, fatta eccezione per il rinofaringe e la tiroide; più precisamente:
N0: assenza di adenopatie clinicamente palpabili o apprezzabili radiologicamente;
presenza di una sola adenopatia omolateraìe alla lesione e di diametro inferiore a 3 cm;
N2a: presenza di una sola adenopatia omolaterale alla lesione e di diametro compreso tra 3 e 6 cm;
N ^ : presenza di almeno due adenopatie, di qualsiasi diametro, omolaterali alla lesione;
N2c: presenza di almeno due adenopatie palpabili, una omolaterale ed una controlaterale alla lesione;
N3: presenza di almeno un'adenopatia del diametro massimo superiore a 6 cm.
Stato di eventuali localizzazioni secondarie della neoplasia
Mx: non è stato possibile documentare clinicamente (o per mezzo di indagini strumentali) localizzazioni a distanza della
neoplasia;
M0: assenza di metastasi;
presenza di una o piò localizzazioni secondarie distanti dal tumore primitivo.
 Tumori maligni s 1007

infraorbitario del n. trigemino (spesso patognomo- nevralgia monolaterale della branca infraorbitaria
niea) ed iposmia; unico segno clinico è dato da epi­ del nervo trigemino, sempre molto dolente alla pal­
stassi ricorrenti, solitamente di modesta entità. pazione. L'aspetto macroscopico del carcinoma
Per lo staging dei tumori maligni del naso e dei squamoso è quello di una massa polipoide, grigia e
seni paranasali viene attualmente adottata la sesta friabile, talvolta con un'area francamente ulcerata
edizione della classificazione TNM, proposta dalla ricoperta da coaguli ematici.
American Joint Committee on Cancer (AJCC) nel Dal punto di vista istologico, il carcinoma appa­
2002; questa versione propone una divisione in due re costituito da cordoni, lobuli e/o nidi di cellule
diverse zone di origine per il "T" (vedi tabella a poliedriche atipiche, spesso cheratirdzzanti; è
pagina precedente). importante sottolineare come il grado di differen­
La classificazione TNM, universalmente accetta­ ziazione delle cellule vari notevolmente nel conte­
ta, costituisce il più valido ausilio possibile nella sto dello stesso tumore (Figg. 11 e 12).
pianificazione della strategia terapeutica integrata, In casi molto più rari, il carcinoma squamoso
che prevede l'uso combinato di chirurgia, radiote­ naso-sinusale può mostrare cellule indifferenzia­
rapia e polichemioterapia. te analogamente a quanto avviene nel rinofarin-
A livello della regione naso-sinusale è possibi­ ge (linfoepitelioma), cellule fusiformi analoga­
le rilevare una notevole varietà di istotipi; tutta­ mente a quanto si osserva nella laringe (spintile
via, il carcinoma squamoso è di gran lunga il
celi carcinoma) o avere un aspetto francamente
tumore maligno di più frequente riscontro, segui­
verrucoso.
to dall'adenocarcinoma e dal neuroblastoma
olfattorio, mentre decisamente più rari sono il
melanoma ed i linfomi non Hodgkin. Eccezionali, Adenocarcinoma
infine, sono il sarcoma, l'istiosarcoma e l'eman- L'adenocarcinoma è una neoplasia a struttura
giopericitoma. ghiandolare, con aspetti simil-intestinali (Intestinal
Type Adenocarcinoma), al secondo posto in ordine
Carcinoma squamoso d'incidenza tra i tumori naso-sinusali. Caratteristi­
Il carcinoma squamoso naso-sinusale mostra che peculiari di questo istotipo sono l'elevata per­
spiccata predilezione per il seno mascellare (80% centuale di casi insorti tra i lavoratori a contatto con
dei casi) e, più in generale, per la parete laterale le polveri di legno e la predilezione per l'etmoide
delle fosse nasali, ma può localizzarsi anche all'et­ anteriore. L'esame rinoscopico evidenzia macrosco­
moide anteriore o arila regione del meato medio; l'o­ picamente una massa polipoide, di colorito roseo,
rigine da altre sedi è considerata rara. Una seconda solitamente con una zona ulcerata, tenacemente
neoplasia metacrona delle vie aeree si presenta in adesa all'osso sottostante. Microscopicamente si
circa il 25% dei pazienti. osservano cellule cilindriche e mucipare che tap­
La neoplasia cresce senza produrre evidenti sin­ pezzano strutture ghiandolari tubulari, con un pat­
tomi; pertanto, al momento della diagnosi, si osser­ tern di crescita indistinguibile dalle neoplasie del
va molto comunemente un interessamento combi­ colon (Fig. 13). Nonostante una spiccata invasività
nato di più seni paranasali (cavità nasale, mascella­ locale, gli adenocarcinomi nasali invadono rara­
re e/o etmoidale). Marker clinico della malattia è la mente il sistema linfatico.
1008 & Naso e seni paranasali
ancora più rara. Il melanoma cresce in modo clini­
camente silente, talvolta producendo solo episodi
di lieve epistassi. Macroscopicamente, la produzio­
ne di pigmento è irregolare, pertanto il colorito
della massa non è sempre marrone scuro o nero, ma
più spesso roseo. Microscopicamente, la presenza
di melanina (Figg. 14 e 15), alla colorazione del pre­
parato con il metodo di Fontana-Masson, conferma
la diagnosi; in assenza di pigmento, invece, si utiliz­
zano diversi marcatori immunoistochimici come
FHMB45 e la proteina S-100.

Linfomi primitivi
La presentazione extranodale dei linfomi non
Hodgkin (NH) nel distretto cervico-cefalico è gene­
Fig. 13 - Adenocarcinoma del naso. ralmente limitata all'anello di Waldeyer; tuttavia,
localizzazioni alle ghiandole salivari maggiori ed
alle fosse nasali sono anche possibili, specialmente
Neuroblastoma olfattorio in alcune regioni dell'Asia. I linfomi rappresentano
circa il 6% delle neoplasie ad origine nasale; essi
Il neuroblastoma olfattorio (o estesioneurobla- sono generalmente ad alto grado di malignità e pre­
stoma) è una rara neoplasia neuroendocrina che si valentemente del tipo a grandi cellule. La crescita
origina dalle cellule olfattorie della volta delle cavi­
tà nasali; da qui tende a crescere occupando la parte
più craniale delle fosse nasali e l'etmoide, ma può
estendersi alla fossa cranica anteriore attraverso la
lamina cribrosa. L'estesioneuroblastoma colpisce in
misura eguale soggetti di entrambi i sessi e mostra
una distribuzione bimodale, con due diversi picchi
di incidenza a 15 e 55 anni. Macroscopicamente si
presenta come una massa polipoide rossastra,
molto vascolarizzata e facilmente sanguinante. Isto­
logicamente Testesioneuroblastoma è caratterizzato
da "nidi" di cellule piccole e monomorfe, con scar­
se mitosi, tipicamente ripiene di fibrille citoplasma­
tiche; talvolta, le cellule sono disposte a formare
delle rosette che circondano ammassi di fibrille
(Homer Wright rosette). Gli agglomerati cellulari
sono separati da bande di connettivo fibroso, di
spessore estremamente variabile. Nella diagnosi di Fig. 14 - Melanoma dei setto nasale.
queste neoplasie, rimmunoistochimica riveste un
ruolo importante: la enolasi neuro-specifica (NSE) e
la proteina S-100 sono considerati i markers più
caratteristici del neuroblastoma olfattorio. La
sopravvivenza complessiva a cinque anni dei
pazienti affetti da estesioneuroblastoma è estrema-
mente variabile, dal 50 al 90% a seconda delle varie
casistiche; la malattia tende a recidivare in circa un
terzo dei pazienti trattati.

Melanoma
Le cavità nasali ed i seni paranasali sono le sedi
extracutanee più frequentemente colpite dal mela­
noma nel distretto cervico-cefalico e si calcola che
TI,5% circa dei melanomi si localizzi alle fosse
nasali. La neoplasia si origina dagli scarsi melanoci-
ti normalmente presenti nella mucosa e nella sotto­ Fig. 15 - Un particoiare a maggiore ingrandimento della pre­
mucosa schneideriana, specie a livello del setto cedente figura: molteplici depositi di pigmento melanico, spic­
nasale; l'insorgenza dal seno mascellare, pertanto, è cate atipie citologiche e pleomorfismo.
 Tumori maligni & 1009

tende ad interessare tutte le cavità paranasali di un modesta atipia citoplasmatica. Questo tipo di lesio­
solo emicranio in modo uniforme, provocando ne sembra originarsi da una lenta evoluzione di un
ostruzione respiratoria ed epistassi. L'aspetto polipo infiammatorio.
macroscopico dei linfomi nasali non è distinguibile
da quello di un papilloma schneideriano; si tratta,
infatti, di masse grigio-rosee, di aspetto "carnoso",
Tumore fibroso solitario
e la diagnosi si basa esclusivamente sull'esame isto­ Il tumore fibroso solitario è una lesione benigna,
logico di un campione bioptico sufficientemente tipica dell'età adulta, di colorito grigio ed a superfi­
rappresentativo. cie liscia, che può raggiungere anche 6-7 cm di dia­
I linfomi NH naso-sinusali sono più frequente­ metro. Istologicamente, questa lesione risulta costi­
mente "a cellule B"; microscopicamente si possono tuita da fibroblasti e fibre collagene disposti in
osservare voluminosi linfociti (grandi cellule) modo anarchico; le mitosi sono scarse e rare le zone
disposti a formare lamine che occupano la regione di necrosi. Caratteristica è la colorazione immunoi­
subepiteliale (Figg. 16 e 17). Le grandi cellule sono stochimica con vimentina.
positive alla colorazione immunoistochimica CD20
ed alla CD45RA. Fibromatosi aggressiva
I linfomi naso-sinusali NH "a cellule T" sono La fibromatosi aggressiva è ima rara patologia
rare neoplasie, a prognosi infausta, originate dalla del tessuto connettivo che interessa il distretto cer-
componente linfatica intraepiteliale della mucosa vico-cefalico in una percentuale bassa di casi (dal 12
nasale; si tratta di linfomi T/NK, ad alta aggressivi­ al 22%). Macroscopicamente si presenta come una
tà locale, che possono simulare il granuloma letale massa di aspetto cicatriziale, a margini mal definiti
della linea mediana. ed infiltranti, adesa all'osso sottostante. Istologica­
mente si riconoscono fibroblasti ("spinelle cells")
disposti in fasci incrociati e fibre collagene, tra le
| Lesioni fibrose quali si ritrovano scarsi linfociti. La caratteristica di
questa lesione è la parziale differenziazione delle
Le lesioni fibrose naso-sinusali sono neoforma- • "spinelle cells" in miociti, fenomeno confermato
zioni connettivali, di rara osservazione, costituite dalla positività della immuno-colorazione dell'acti-
da varie proliferazioni di fibroblasti; se ne ricono­ na. Il comportamento biologico della fibromatosi
scono quattro tipi principali: il fibroma nasale, il aggressiva è caratterizzato dalla grande capacità di
tumore fibroso solitario, la fibromatosi aggressiva invasività locale e dalla spiccata tendenza alla reci­
ed il fibrosarcoma. diva dopo exeresi chirurgica.

Fibroma nasale Fibrosarcoma

II fibroma nasale (o polipo fibroso), è ima lesio­ H fibrosarcoma è una severa neoplasia mesenchi-
ne nodulare liscia e sferica, solitamente localizzata male che può interessare le fosse nasali e/o i seni
alle fosse nasali, del diametro inferiore al centime­ mascellari; macroscopicamente è indistinguibile
tro; si compone di un connettivo ricco di fibre colla­ dalla fibromatosi aggressiva, tuttavia determina
gene e di fibroblasti fusiformi ("spintile cells") omo­ chiare aree di osteolisi. Istologicamente si riconosco­
genei, caratterizzati da nuclei voluminosi e da no numerosissimi fibroblasti, che formano fasci

Fig. 16 - Linfoma non-Hodgkin a grand! cellule del naso. Fig. 17 - Le diffuse e intense positività per il CD 20 conferma­
no la natura B-linfocitaria del linfoma.
1010 « Naso e seni paranasali
disposti ad angolo retto; le cellule sono sempre reat­
tive alla colorazione per la vimentina, le figure mito-
tiche sono spesso numerose, il collagene intercellula­
re è disposto in modo irregolare, spesso concentrato
in aree ristrette. Nel distretto cervico-cefalico, questi
tumori sono quasi sempre ben differenziati, quindi a
basso grado di malignità; il comportamento biologi­
co è contraddistinto più dalla invasività locale che
dalla tendenza alla metastatizzazione a distanza.
I l Lesioni ossee e cartilaginee
Le lesioni ossee dei seni paranasali comprendo­
no l'osteoma e, più raramente, l'osteosarcoma (ed il
condrosarcoma) e la displasia fibrosa.
Osteoma
L'osteoma è un tumore osseo benigno, a lenta cre­
scita, che si presenta microscopicamente come una
formazione pressoché sferica, solitamente unica,
solida, a consistenza ossea, che interessa prevalente­
mente il seno frontale e, più raramente, il mascellare;
esso è di agevole identificazione mediante indagini
radiologiche. Talvolta la massa occlude Tostio di
sbocco del seno colpito, provocando un versamento
sinusitico. Istologicamente, l'osteoma è formato da
lamelle ossee ordinate in modo concentrico, con
scarso contenuto connettivale interposto. Poiché
nella maggior parte dei casi l'osteoma è un processo
asintomatico (tanto che, talora, può essere identifica­
to anche come reperto radiologico occasionale), l'e-
xeresi chirurgica è limitata ai soli casi sintomatici
ovvero a quelli complicati da sinusopatia.
Rinofaringe
L. D'Angelo, R. Rossiello, V. Coluccino, V! Allocca, G. Salerno, G. Buongiorno
Richiami anatomici
Il rinofaringe (o cavo rinofaringeo) costituisce
porzione più craniale della faringe, mettendo in
comunicazione le fosse nasali con l'orofaringe; di
forma approssimativamente cuboidale, ha tre diame­
tri principali, uno antero-posteriore (da 2,5 a 3,5 cm)
uno cranio-caudale (di circa 4,0 cm) ed imo trasverso,
solitamente il maggiore dei tre (da 4,0 a 5,5 cm).
Collocato al centro della base cranica, inferior­
mente ad essa, il rinofaringe offre a considerare
complessivamente sei facce:
• anteriore, aperta, corrispondente alle coane,
separate tra loro dal setto nasale;
• superiore (o tetto) è formata dal corpo dello sfe-
noide e da parte dell'osso occipitale;
• posteriore, in diretta continuità con la superiore,
corrisponde a parte dell'atlante ed all'epistrofeo;
® inferiore, aperta ed in diretta continuità con l'o­
rofaringe, viene chiusa dal palato molle durante
la deglutizione;
Osteosarcoma e condrosarcoma
L'osteosarcoma è una lesione neoplastica rara­
mente localizzata allo splancnocranio; in questa
sede solitamente si presenta associata al morbo di
Paget, alla displasia fibrosa ovvero ad un preceden­
te trattamento radiante. Prevalentemente localizza­
to al seno mascellare, l'osteosarcoma del massiccio
facciale è ima neoplasia ad alto grado di malignità,
tipicamente radioresistente. Istologicamente si rico­
noscono osteoblasti pleomorfi immersi in imo stro­
ma trabecolare non ossificato, caratteristica che
rende difficile la diagnosi differenziale con il con­
drosarcoma. La terapia prevede una exeresi chirur­
gica radicale, che consente percentuali di sopravvi­
venza a cinque anni superiori al 60%.
Displasia fibrosa
La displasia fibrosa è una patologia non neopla­
stica, ad etiología ignota, caratterizzata dallo svilup­
po di lesioni fibromatose uniche o multiple (nel 20%
dei casi). Nel distretto cranio-cefalico la sede più
spesso interessata è l'osso mascellare, seguita dalla
mandibola. Macroscopicamente la displasia fibrosa
si presenta come un massa opaca, di consistenza
variabile, spesso contenente aree cistiche, facilmente
sanguinante. L'istologia mostra trabecole di tessuto
osseo, di forma irregolare ("woven bone"), immerse in
un abbondante tessuto connettivale ricco di fibrobla-
sti. La lesione non ha capsula propria e tende ad infil­
trare in parte il tessuto osseo sano confinante. L'uni­
ca terapia possibile è quella chirurgica che, tuttavia,
non consente di escludere la possibilità di recidive.
• laterali, formate dal muscolo costrittore superio­
re della faringe e dall'aponeurosi faringea, corri­
la
spondono allo spazio para-faringeo.
Le facce laterali del rinofaringe sono quelle clini­
camente più importanti, in quanto presentano lo
sbocco delle tube di Eustachio, un condotto in parte
osseo ed in parte muscolo-cartilagineo, che mette in
comunicazione la cassa timpanica e le vie aeree
superiori. L'ostio tubarico rinofaringeo è delimitato
da un rilievo cartilagineo, detto "torus tubarius";
posteriormente a quest'ultimo si trova un piccolo
recesso, la fossetta di Rosenmuller, che è la zona di
origine della maggior parte dei carcinomi di questa
regione anatomica. La parete del rinofaringe risulta
formata, dall'interno verso l'esterno, da quattro
distinti strati: la mucosa, la fascia faringo-basilare
(o aponeurosi faringea), il muscolo costrittore supe­
riore della faringe e la fascia bucco-faringea; la por­
zione più craniale del rinofaringe, tuttavia, ha una
parete più sottile, che risulta composta soltanto

dalla mucosa e dall'aponeurosi faringea, che si
vanno a fissare alla base cranica.
Istologia
La mucosa rinofaringea è costituita fondamen­
talmente da tre principali tipi cellulari: cellule
colonnari ciliate, di tipo respiratorio, disposte a for­
mare un epitelio pseudostratificato, cellule squa­
mose, disposte su più strati, e cellule intermedie (o
di transizione), di forma cuboidale, anch'esse
disposte a formare un epitelio pseudostratificato. In
età infantile si osserva una netta preponderanza
numerica degli elementi colonnari su quelli pavi-
mentosi; tuttavia, dopo la pubertà, si verifica una
inversione di tale rapporto e, in un soggetto adulto
normale, il rinofaringe risulta tappezzato per il 60%
da cellule di tipo pavimentoso. La disposizione
degli elementi cellulari del rinofaringe segue un
preciso ordine topografico: in vicinanza delle
coane, l'epitelio è completamente di tipo respirato-
rio, ma procedendo distalmente compaiono le cel­
lule di transizione, che raggiungono la massima
concentrazione in corrispondenza della fossetta di
Rosenmuller. Proseguendo ulteriormente verso l'o­
rofaringe, compaiono le cellule squamose; queste
ultime diventano sempre più numerose, fino a
sostituire completamente gli elementi di transizio­
ne. Questo progressivo "viraggio" della mucosa è
sicuramente la caratteristica peculiare del rinofarin­
ge ed è alla base delle principali patologie che pos­
sono colpire questo distretto anatomico. In alcune
aree del rinofaringe, le cellule squamose, che sono
dotate di caratteristiche microplicature e vengono
definite "cellule M", si dispongono in maniera tale
da formare dei canali, attraverso i quali gli antigeni
sarebbero convogliati dall'epitelio verso i follicoli
linfatici sottostanti.
La sottomucosa del rinofaringe, particolarmente
ricca di capillari linfatici, presenta numerose ghian­
dole salivari minori ed aggregati di tessuto linfatico
(la cosiddetta tonsilla faringea), privi di una capsu­
la propria, che giocano un importante ruolo immu-
nologico nel processare le sostanze antigeniche vei­
colate dall'aria inspirata. In prossimità dello sbocco
nel rinofaringe, la sottomucosa della tuba di Eusta­
chio presenta dei piccoli agglomerati di tessuto lin­
fatico, la tonsilla peri-tubarica di Gerlach; questa
ultima, insieme alla tonsilla faringea, alle tonsille
palatine ed alla tonsilla linguale (tessuto linfatico
presente a livello della base linguale) concorre a for­
mare l'anello linfatico di Waldeyer.
| Malattie infiammatorie
Rinofaringite catarrale acuta
La rinofaringite catarrale acuta (o raffreddore
comune) è una flogosi dell'intera faringe conse­
guente ad una infezione virale contratta per via ina-
Rinoforinge: malattie infiammatorie & 1011
latoria; gli agenti etiologici più frequentemente
implicati nella patogenesi delle rinofaringiti sono
gli adenovirus, i coronavirus, i paramyxovirus, i myxo-
virus, i rhinovirus ed il virus respiratorio sinciziale.
Tutte queste specie virali sarebbero capaci di gene­
rare una massiccia risposta immunologica, preva­
lentemente mediata dalle linfochine.
La mucosa si presenta, macroscopicamente, ede­
matosa ed iperemica, ricoperta da un eccesso di
secrezione di muco. Da un punto di vista microsco­
pico, in particolare, si apprezzano infiltrazione lin­
focitaria ed edema sottomucoso determinati
entrambi dal rilevante rilascio di interleuchine IL8
ed IL6, potenti mediatori deU'infiammazione. A
livello dell'epitelio, infine, si osserva una evidente
infiltrazione di neutrofili e di polimorfonucleati,
senza alcun danneggiamento delle cellule ciliate.
Rinofaringite cronica
La rinofaringite cronica è un processo distrofico
della mucosa, che si verifica costantemente in asso­
ciazione a rinosinusiti, spesso in soggetti esposti a
polveri e/o a fumi tossici per motivi professionali.
La persistenza del tessuto linfatico della tonsilla
faringea sembra predisporre allo sviluppo di questa
condizione clinica. La mucosa, dal punto di vista
macroscopico, si presenta ispessita, di colorito vio­
laceo, talvolta con un'accentuazione del "disegno"
dei vasi sottomucosi. L'istologia dimostra una
metaplasia mucosa con riduzione del numero delle
cellule ciliate, che presentano anche delle anomalie
citologiche, fattore decisivo nella differenziazione
dalle forme acute.
Cisti di Thòrnwaldt
Al centro della parete posteriore del rinofaringe,
esattamente sulla linea mediana, si trova un resi­
duo embriologico (la "borsa faringea"), che è un
piccolo recesso sacciforme della mucosa, che può
divenire sede di flogosi e/o di infezione. Quando la
flogosi tende a persistere per un periodo più pro­
lungato, la borsa faringea tende a riempirsi di secre­
zione mucipara, formando ima vera e propria cisti,
denominata "cisti di Thòrnwaldt". In casi più rari,
una infezione batterica sovrapposta può trasforma­
re il contenuto della cisti in pus. Macroscopicamen­
te, la cisti di Thòrnwaldt si presenta come una
massa emisferica, a contorno liscio e regolare, rico­
perta da mucosa indenne, delle dimensioni di circa
5 mm.
Ipertrofia della tonsilla faringea
(Adenoidismo)
L'ipertrofia della tonsilla faringea rappresenta
una delle più comuni patologie rinofaringee, rag­
giungendo il picco di massima incidenza tra 5 e 10
anni di vita. La causa dell'ingrandimento dei folli­
coli linfatici della sottomucosa rinofaringea non è
1012 - Rinoforinge
nota; probabilmente si tratta di una predisposizione
genetica (diatesi linfatica) a sviluppare un'ipertro­
fia del tessuto linfatico selettivamente in alcuni
distretti, per esempio a livello dell'anello di Walde-
yer.
Macroscopicamente, la mucosa della volta del
rinofaringe si presenta sollevata in diverse pliche,
prodotte dai follicoli linfatici iperplastici.
Istologicamente, si osserva una metaplasia
squamosa deirepitelio di rivestimento, con una
sostituzione massiva degli elementi cellulari ciliati
(Figg. 18 e 19). Immediatamente al di sotto dell'epi­
telio, si evidenzia una cospicua deposizione di tes­
suto ialino, mentre i follicoli linfatici si presentano
ingranditi per iperplasia del centro germinativo.
L'ipertrofia della tonsilla faringea tende a regre­
dire spontaneamente attorno alla pubertà, tuttavia,
può persistere fino alla seconda decade di vita. In
alcuni soggetti in età pediatrica, l'ipertrofia della
tonsilla palatina raggiunge dimensioni tali da
occludere l'ostio della tuba di Eustachio, evento
che favorisce la formazione di versamenti catarrali
nella cassa del timpano. L'unica soluzione possibi­
le per questa particolare condizione clinica è rap­
presentata dall'intervento chirurgico di adenoidec­
tomia.
Ipertrofia del tessuto linfatico del rinofaringe
in corso di infezione da HIV
La sieropositività per infezione da HIV può
durare da qualche mese ad anni senza produrre sin­
tomi clinici apprezzabili; tuttavia, prima dell'esor­
dio della malattia conclamata, si può assistere ad
una fase prodromica. Tipica di questo periodo è
una ipertrofia del tessuto linfatico. dell'anello di
Waldeyer. I pazienti più spesso interessati da que­
sta forma di manifestazione sono soggetti di sesso
maschile tra la terza e la quinta decade di vita. Le
tonsille ed il rinofaringe in toto si presentano rigon­
Fig. 18- l p ertrofia delia tonsilla faringea: si apprezzano alcu­
ni follicoli linfatici secondari.
fi in modo uniforme e simmetrico, di colorito roseo-
biancastro e di consistenza aumentata. Istologica­
mente si osserva una "iperplasia follicolare florida"
con notevole ingrandimento dei follicoli che posso­
no contenere macrofagi, cellule giganti e figure
mitotiche. I centri geminativi mostrano una rete di
cellule "dendritiche" CD21 positive, le quali con­
tengono accumuli di proteina p24 dimostrabili con
colorazione immunoistochimica.
Col progredire della malattia si assiste ad un'in­
voluzione della iperplasia follicolare, con un ritor­
no a dimensioni normali di tutto il tessuto linfatico
dell'anello di Waldeyer.
| Lesioni espansive benigne
Il cavo rinofaringeo può essere sede di neofor­
mazioni benigne, sia di origine epiteliale che con-
nettivale; tra le prime vanno annoverati i papillo-
mi schneideriani (del tutto analoghi alle lesioni
nasali) e gli adenomi pleomorfi (neoplasie ghian­
dolari originate dalle ghiandole salivari minori),
mentre fra le seconde vanno ricordati i fibromi ed
i mixomi.
Papillomi schneideriani
I papillomi schneideriani possono originarsi
dalla mucosa del rinofaringe in prossimità delle
coane, ove vi è un netta predominanza di cellule
ciliate; la loro incidenza è di gran lunga più bassa di
quanto si registra nelle cavità naso-paranasali. Si
possono riscontrare tutti e tre i tipi istologici princi­
pali (invertito, oncocxtico e fungiforme), tuttavia è
frequente il riscontro contemporaneo di due "pat­
tern" di crescita (per esempio oncocitico ed inverti­
to) (Fig. 20); in tal caso la diagnostica istopatologica
definirà l'aspetto prevalente. L'aspetto microscopi-
co, il comportamento biologico e la prognosi sono
analoghi a quelli dei papillomi nasali.
Fig. 19- A maggiore ingrandimento, si rileva la struttura pavi-
mentosa pluristratificata dell'epiteiio di rivestimento, un diffuso
infiltrato ìinfoide ed un follicolo secondario.

Flg. 20 - Papilloma oncocitico invertito del rinofaringe.
Adenoma pleomorfo
Le ghiandole salivari minori,, circa 600 in tutto,
tappezzano prevalentemente il palato duro, il pala­
to molle e l'orofaringe. Sporadiche ghiandole sali­
vari minori si trovano, però, anche nel rinofaringe e
da queste possono originarsi neoplasie benigne, a
struttura tubulare, quali gli adenomi pleomorfi.
Questi si presentano come piccole masse sferiche,
capsúlate, a superficie esterna liscia, di colorito ros­
sastro o rosso scuro; lesioni con queste caratteristi­
che macroscopiche sono indistinguibili dalle neo­
plasie maligne, molto frequenti a livello delle
ghiandole salivari minori.
Macroscopicamente, il tumore ha ima capsula
incompleta, attraversata da numerosi "pseudopo­
di". A livello microscopico, sono presenti aspetti
istologici variabili, caratterizzati da aree epiteliali
costituite da cordoni, nidi e/o tubuli di cellule epite­
liali e da aree connettivali, di aspetto mixoide, talora
con foci di tessuto osseo e cartilagineo (Fig. 21),
Le cellule di origine epiteliale sono piccoli ele­
menti basofili, omogenei e disposti in modo "trabe-
colare"; tra di esse si osserva uno stroma, di consi­
stenza molto variabile, che contiene cellule mixoidi,
condroidi e fibroidi.
Gli adenomi pleomorfi richiedono l'exeresi chi­
rurgica, con ampio margine di tessuto sano; il
motivo. di un trattamento radicale va ricercato
principalmente nella invasività locale, che determi­
na la possibile comparsa di recidive, ma anche
nella potenzialità alla trasformazione maligna di
questi tumori.
Angiofibroma
L'angiofibroma del rinofaringe è un singolare
tumore fibrovascolare, che si origina dalla regione
iuxta-coanale del rinofaringe, caratterizzato da una
notevole invasività locale. Praticamente esclusivo
del sesso maschile, l'angiofibroma raggiunge il
picco di massima incidenza nel corso dell'adole­
Lesioni espansive benigne 1013
Fig. 21 - Adenoma pleomorfo del rinofaringe: alcune strutture
ghiandolari immerse in uno stroma mixoide.
scenza, attorno al 15° anno di vita. La crescita di
queste neoplasie sarebbe favorita dai livelli ormo­
nali, specie di testosterone.
La massa tende ad estendersi dal rinofaringe
alla coana ed alla fossa nasale corrispondenti, alla
fossa pterigopalatina, al seno sfenoidale, al seno
mascellare e/o all'apice•della cavità orbitaria. A
causa della spiccata aggressività locale, per l'angio­
fibroma del rinofaringe è stato proposto un criterio
di staging, proprio come se si trattasse di una neo­
plasia maligna:
© Stadio 1: tumore limitato al rinofaringe;
• Stadio 2: tumore esteso alle cavità nasali o al
seno sfenoidale;
• Stadio 3: tumore esteso al seno mascellare, al seno
etmoidale, alla fossa infratemporale, alla fossa pte­
rigopalatina, alla cavità orbitaria e/o alla guancia;
• Stadio 4: tumore esteso aH'interno della cavità
del cranio.
Macroscopicamente, l'angiofibroma appare
come una massa bozzoluta, non capsulata, di consi­
stenza fibrosa, priva di vasi apprezzabili ad una
prima ispezione, tuttavia facilmente sanguinante se
manipolata.
Istologicamente (Fig. 22), l'angiofibroma si pre­
senta con un abbondante stroma ricco di collagene
e di elementi cellulari di origine mesenchimale
(fibroblasti), di forma stellata o fusata; assieme a
questi ultimi si ritrovano mastcellule e cellule
giganti multinucleate.
Lo stroma fibroso contiene lacune vascolari, di
taglia molto variabile, ed una sottile rete di capillari
neoformati; questi ultimi possono mancare di parte
della tonaca muscolare, caratteristica che li rende
predisposti al sanguinamento. Da un punto di vista
immunoistochimico, va sottolineato come questi
tumori abbiano le lacune stromali tappezzate da cel­
lule endotelioidi positive ai principali markers vasco­
lari (antigene correlato al fattore Vili, CD31, CD34).
1014 & Rinofaringe
uno tra 65 e 69 anni; si tratta di certo della neoplasia
più precoce tra quelle del distretto cervico-cefalico.
La clinica di questa neoplasia è particolarmente
subdola; non di rado il primo segno della malattia è la
comparsa di un'adenopatia latero-cervicale non dolen­
te, talvolta in associazione con un versamento sieroso
endotimpanico non rispondente alla terapia medica.
Segno patognomordco di carcinoma del rinofaringe è
la comparsa di una paralisi del nervo abducente (VI
nervo cranico), che provoca un improvviso strabismo
convergente con conseguente diplopia; tale segno cli­
nico è sempre molto grave perché indica l'invasione
del basicranio a livello del clivus.
Per la sua particolare evoluzione clinica, questa
neoplasia ha'reso necessaria una classificazione
TNM dedicata, unica nel suo genere:
Fig. 2 2 - A n g io fib ro m a del rinofaringe: stroma fib ro so edem a­
toso con numerosi vasi a pareti sottili.
Classificazione TNM delie neoplasie dei rinofaringe
(AJCC - UICC, 2002)
La terapia delTangiofibroma del rinofaringe può
essere chirurgica (previa embolizzazione arteriosa T,: tumore confinato al rinofaringe;
dei vasi afferenti al tumore) o radiante; quest'ulti- T2: tumore localizzato ai tessuti molli della fossa nasale
ma viene sconsigliata in letteratura (Chen e Bauer, o dell'orofaringe:
1982), in quanto è stata dimostrata in alcuni casi - T2a: non esteso allo spazio parafaringeo;
una trasformazione sarcomatosa conseguente all'ir- - J ? <D: con estensione allo spazio parafaringeo; ;
radiazione. In seguito all'exeresi chirurgica la per­ L>: tumore che invade il tessuto osseo ovvero esteso ad
centuale di recidive è solitamente superiore al 25%,
uno dei seni paranasali;
T4: tumore con estensione endocranica, interessante l'i-
confermando la mancanza di capsula e l'elevata pofaringe, la fossa infratemporale, l'orbita e/o uno
invasività locale di questa patologia. dei nervi cranici.
Stato delle stazioni iinfonodali
| Carcinoma del rinofaringe
Il carcinoma del rinofaringe merita un posto a sé
N 1: metastasi unilaterale, di diametro inferiore a ó cm,
al di sopra della fossa sovraclaveare;
stante tra le neoplasie di origine epiteliale della N2: metastasi bilaterali, di diametro inferiore a ó cm, al
regione cervico-cefalica. Estremamente frequente in di sopra della fossa sovraclaveare;
alcune regioni dell'Asia, specie ad Hong Kong, città N3a: metastasi in un unico linfonodo di diametro supe-
prevalentemente popolata da cinesi provenienti riore a 6 cm; ■ '
dalla provincia meridionale del Guangdong (da 25 N-^: metastasi in un unico linfonodo, in fossa, sovracla­
a 30 casi per 100.000 abitanti), il carcinoma del rino­ veare, di diametro superiore a 6 cm.
faringe è una neoplasia ben più rara in Europa e Stato di eventuali localizzazioni secondarie della neoplasia
negli Stati Uniti, ove mostra una incidenza di 2-5
casi su 100.000 abitanti. Mx: non è stato possibile documentare clinicamente (o per
A differenza degli altri tumori epiteliali della mezzo di indagini strumentali) localizzazioni a
faringe, esso non pare direttamente collegato all'e- distanza della neoplasia;
sposizione a fumo ed alcool. Studi epidemiologici e M0: assenza di metastasi;
sierologici hanno dimostrato che il carcinoma del M j: presenza di una o più localizzazioni secondarie
rinofaringe trarrebbe origine da una combinazione
distanti dal tumore primitivo.
di predisposizione genetica, fattori ambientali ed
infezione persistente da virus Epstein Barr (EBV); la Macroscopicamente, il carcinoma del rinofarin­
presenza di questo virus nel contesto della neopla­ ge si presenta in modo multiforme: l'aspetto classi­
sia è stata dimostrata in diversi studi mediante la co è quello di una massa, approssimativamente sfe­
tecnica deiribridizzazione in situ o con metodiche rica, che si origina dalla fossetta di Rosenmuller. In
di colorazione immunoistochirrdca. La predisposi­ molti casi la mucosa che ricopre la lesione è appa­
zione genetica permetterebbe all'EBV di integrare il rentemente normale, in altri pazienti la neoplasia è
proprio genoma nel patrimonio genetico delle cel­ solo microscopica e può essere identificata soltanto
lule epiteliali del rinofaringe e queste ultime ne con prese bioptiche "random" a livello della fosset­
risulterebbero trasformate. ta di Rosenmuller.
Altra peculiarità epidemiologica di questa neo­ Istologicamente, questo tumore viene diviso in
plasia è la sua incidenza in rapporto all'età; si osser­ tre diversi sottotipi dall'Organizzazione Mondiale
va una distribuzione bimodale dei casi, con due della Sanità (WHO):
distinti picchi d'incidenza, uno tra 15 e 25 anni ed • Carcinoma squamoso (I tipo WHO) (Fig. 23);

Fig. 23 - Carcinoma squamoso ben differenziato del rinofaringe.
© Carcinoma non cheratinizzante, parzialmente
differenziato (con stroma linfoide o senza stro­
ma lìnfoide) (II tipo WHO);
® Carcinoma non cheratinizzante indifferenziato
Fig. 24 - Carcinoma indifferenziato: lo stroma adiacente rive­
la infiltrati linfocitari.
Fig. 26 - Stesso caso della figura precedente: le positività per
la citocheratìna facilitano l'identificazione delle cellule epitelia­
li carcinomatose.
Carcinoma del rinofaringe & 1015
(con stroma linfoide o senza stroma linfoide) (HI
tipo WHO).
Il secondo ed il terzo tipo di carcinoma del rinofa­
ringe possono essere unificati in un'unica definizione
di "carcinoma indifferenziato" (Figg. 24,25, 26 e 27).
Il carcinoma squamoso, istotipo più raro a livel­
lo del rinofaringe, non è in alcun modo collegabile
all'infezione da EBV e, macroscopicamente, appare
del tutto analogo, agli altri carcinomi squamosi
delle vie aeree superiori; la crescita è solitamente
superficiale, per cui può essere identificato precoce­
mente all'esame endoscopico. Tende a presentarsi
in età lievemente più tardiva rispetto agli altri tipi
istologici, mai prima della quarta decade; inoltre,
essendo composto da elementi cellulari moderata-
mente differenziati, risponde poco alle terapie
radianti. Istologicamente è composto da grandi cel­
lule epiteliali ripiene di cheratina, di struttura omo­
genea, disposte parallele al piano della mucosa e
circondate da infiltrato infiammatorio.
Il carcinoma non cheratinizzante, parzialmente
Fig. 25 - Carcinoma indifferenziato: il denso infiltrato linfoide
rende difficile l'identificazione delle cellule epiteliali carcinoma­
tose.
Fig. 27 - Agoaspirato di un linfonodo latero-cervicale metasta-
tizzato da un carcinoma rinofaringeo occulto: si evidenzia un
piccolo aggregato di cellule, con gravi atipie cellulari, circon­
date da linfociti.
1016 ; « Laringe
differenziato, si compone di cellule non completa­ denominazione in realtà utilizzata anche per il car­
mente mature, quindi incapaci di produrre una che- cinoma di II tipo WHO. Le cellule neoplastiche pos­
ratinizzazione; si tratta di cellule disposte in strati sono essere organizzate in voluminosi aggregati
compatti immersi in uno stroma linfoide. Questa compatti ("carcinoma tipo Regaud") oppure in nidi
caratteristica lo rende molto simile al III tipo classi­ più piccoli dispersi nello stroma linfoide ("carcino­
ficato dalla WHO. ma tipo Schmincke").
Il carcinoma indifferenziato è l'istotipo di più I carcinomi di II e III tipo WHO del rinofaringe
frequente riscontro, nonché quello con la più stretta sono particolarmente radiosensibili; pertanto, la
relazione con le infezioni da EBV. Risulta formato terapia iniziale consiste nel solo trattamento radian­
da cellule uniformi per morfologia e dimensioni te (per le lesioni T1 e T2) ovvero in un'associazione
con nucleo e nucleoli prominenti, che crescono in di polichemio- e radioterapia per i tumori local­
"nidi" in cui i confini cellulari appaiono indistinti; mente avanzati. Nonostante i progressi delle tecni­
le figure mitotiche sono sempre numerose. Intorno che di radiodiagnostica e di radioterapia, il carcino­
ai nidi di cellule neoplastiche si trova un infiltrato ma del rinofaringe resta una delle neoplasie con la
composto da plasmacellule e linfociti; la quantità più bassa sopravvivenza a cinque anni nel distretto
dei linfociti è particolarmente elevata, giustificando cervico-cefalico; negli studi retrospettivi, infatti, tali
la vecchia denominazione di "linfoepitelioma", percentuali sono comprese dal 36 al 57%.

Laringe
L. D'Angelo, R. Rossiello, L. Montone, F. Di Marco, G. Salerno, G. Buongiorno

Richiami anatomici tiche tese dai bordi laterali deU'epiglottid alle car­
tilagini aritenoidi; la superficie laterale di tali pliche
La laringe è il principale organo di controllo forma la parete mediale del seno piriforme ed è
delle funzioni primarie delle vie aeree superiori; considerata un sottosito delTipofaringe, mentre la
sita tra l'ipofaringe e la trachea, la laringe è respon­ loro superficie mediale concorre a formare il vesti­
sabile della fonazione, del controllo della respira­ bolo laringeo. Più in basso si osservano due rilievi
zione e della protezione delle vie aeree inferiori nel simmetrici, le false corde vocali (o pliche ventrico­
corso della deglutizione. lari), immediatamente al di sotto di esse si apre un
La forma geometrica della laringe è quella di recesso a fondo cieco, il ventricolo laringeo di Mor­
una piramide triangolare con l'apice tronco rivolto gagni. Procedendo ancora più distalmente, si rico­
in basso; nell'adulto i principali diametri sono: noscono le corde vocali vere, caratterizzate dal
• il cranio-caudale (di 44 mm nei maschi e di 36 bordo tagliente e dal colorito prevalentemente
mm nelle femmine); biancastro per la presenza di epitelio squamoso.
• l'antero-posteriore (di 36 mm nei maschi e di 26 Al di sotto delle pliche mucose della laringe si
mm nelle femmine); rileva un complesso sistema di membrane, che con­
• il trasverso (di 43 mm nei maschi e di 41 mm giungono le diverse componenti cartilaginee.
nelle femmine). La membrana tiro-ioidea riunisce il bordo superio­
re della tiroide a quello inferiore dell'osso ioide; essa è
La laringe ha una struttura osteo-cartilaginea, attraversata dai vasi e dai nervi laringei superiori.
ricoperta da una serie di muscoli intrinseci, che ne Le membrane quadrangolari, che sono tese tra i
determinano e ne controllano i movimenti. In dire­ bordi laterali dell'epiglottide e le aritenoidi, costi­
zione cranio-caudale si allineano l'epiglottide (com­ tuiscono l'impalcatura delle false corde vocali e
posta da cartilagine elastica), la cartilagine tiroidea delle pliche ariepiglottxche.
(dal greco "thyrus", scudo) e quella cricoidea (dal La membrana crico-vocale o "cono elastico" è la
greco "cricos", anello), composte di cartilagine iali­ struttura membranosa più importante della laringe;
na; oltre la terza decade di vita si assiste alla pro­ essa si origina dal bordo superiore della cricoide e
gressiva ossificazione della cartilagine tiroide. si va ad inserire all'angolo diedro dello scudo tiroi­
Il bordo superiore della cricoide si articola condeo. Il margine superiore del cono elastico resta
due cartilagini sesamoidi denominate aritenoidi libero e forma il legamento vocale (che è l'impalca­
(dal francese "arytenoid", vaso); queste ultime tura tendinea delle corde vocali vere), costituendo
svolgono un ruolo essenziale nella fonazione in lo strato intermedio e quello profondo della lamina
quanto sono sede d'inserzione dei muscoli e dei propria delle corde vocali vere.
legamenti vocali. Le cartilagini "corniculate" sono In una immagine coronale della laringe, inoltre, è
piccole cartilagini libere contenute nello spessore di possibile osservare la posizione del cono elastico e
uno dei legamenti laringei, la plica ari-epiglottica. delle membrane quadrangolari in rapporto alla
Osservando la laringe dall'alto è possibile iden­ superficie interna della cartilagine tiroide. Lo spazio
tificare una serie di pliche e di rilievi. All'imbocco compreso tra il sistema di membrane e lo scheletro
(vestibolo laringeo) si rilevano le pliche ariepiglot- cartilagineo è denominato spazio paraglottico; ripieno
 Laringe: malformazioni congenite, cisti, laringoceli ® 1017

di connettivo lasso, esso riveste una rilevanza assolu­ secrezioni prodotte dalle ghiandole mucose presen­
ta in oncologia laringea, in quanto la sua invasione ti nel ventricolo di Morgagni.
costituisce un importante indicatore prognostico. Al di sotto della mucosa, inoltre, si estende una
I muscoli intrinseci della laringe sono: i cricoti- sofisticata lamina propria composta da tre diversi
roidei, i cricoaritenoidei posteriori, i cricoaritenoi- strati: profondo, intermedio e superficiale. Lo strato
dei laterali, Taritenoideo traverso (unico impari), profondo, a diretto contatto con Ü muscolo tiroarite­
gli aritenoidei obliqui, i tiroaritenoidei esterni ed i noideo interno, è spesso e ricco di fibre collagene. Lo
tiroaritenoidei interni. strato intermedio è prevalentemente composto di
II muscolo cricotiroideo, dotato di due capi, è fibre elastiche, con una quota minoritaria di fibre col­
posto sulla superficie laterale della laringe, tra la cri- lagene. L'insieme dei due strati (profondo ed inter­
coide ed il bordo inferiore dello scudo tiroideo; la medio) va a costituire il legamento vocale, la porzio­
sua contrazione, avvicinando la tiroide alla cricoide ne libera nonché il bordo superiore del cono elastico.
anteriormente, tende ed adduce le corde vocali vere. Lo strato superficiale (o spazio di Reinke) è compo­
Il muscolo cricoaritenoideo posteriore è teso tra sto di connettivo lasso, con scarse fibre elastiche e
la superficie posteriore della cricoide ed il processo collagene, peraltro disposte in modo non ordinato;
muscolare dell'aritenoide corrispondente; la sua questa peculiare caratteristica gli conferisce la capa­
contrazione ruota Taritenoide sull'asse verticale in cità di determinare una vibrazione ottimale del
maniera tale da abdurre le corde vocali vere. È l'u­ bordo libero della corda vocale vera nel corso della
nico muscolo abduttore puro del piano glottico ed è fonazione. La rilevanza clinica dello spazio di Rein­
sotto il diretto controllo dei centri respiratori tron­ ke risiede nel fatto che questa zona della lamina pro­
co-encefalici. pria è sovente sede di edema, sia acuto che cronico.
Il muscolo cricoaritenoideo laterale si origina dal
bordo superiore della cricoide e si dirige in alto e
indietro per inserirsi al processo vocale deU'aritenoi- ¡H Maiformozioni congenite, cisti,
de omolaterale; la sua contrazione produce una rota­
zione dell'aritenoide che chiude il piano glottico. laringoceli
Il muscolo aritenoideo traverso (o interaritenoi- Le malformazioni congenite, entità anatomo-
deo), unico impari e mediano, collega tra loro le cliniche di raro riscontro, sono: l'agenesia o la ste­
superfici posteriori delle due aritenoidi; la sua con­ nosi completa della laringe (incompatibili con la
trazione produce la chiusura del piano glottico. vita), la laringomalacia e l'aplasia dell'epiglottide
Il muscolo aritenoideo obliquo si inserisce sul(generalmente compatibili con la vita), nonché l'e­
processo muscolare dell'aritenoide e si estende alla piglottide bifida, la fissurazione laringea congenita
membrana quadrangolare omolaterale; la sua con­ ed i diaframmi incompleti della laringe (questi ulti­
trazione concorre alla chiusura del piano glottico. mi sono costituiti da una membrana fibrosa, rivesti­
Il muscolo tiroaritenoideo esterno (laterale) si ta da epitelio pavimentoso, che unisce anteriormen­
origina dall'angolo diedro dello scudo tiroideo, si te le due corde vocali vere ovvero è tesa in corri­
dirige posteriormente e si fissa alla superficie late­ spondenza della regione ipoglottica).
rale dell'aritenoide corrispondente; la sua contra­ Le cisti possono essere distinte, in rapporto alla
zione adduce la falsa corda vocale corrispondente. loro patogenesi, in:
Il muscolo tiroaritenoideo interno (o vocale) costi­
tuisce il corpo della corda vocale vera; originato dal­ a) disembriogenetiche;
l'angolo diedro dello scudo tiroideo, decorre poste­ b) duttalx;
riore e parallelo al legamento vocale del cono elastico c) sacculari;
e si va ad inserire al processo vocale dell'aritenoide; d) tonsillari;
la sua contrazione produce un'adduzione ed una ten­ e) epidermoidi.
sione della corda vocale vera corrispondente.
a) Le cisti disembriogenetiche sono in genere poste
nello spessore della plica ari-epiglottica ovvero
Istologia in corrispondenza della regione glosso-epiglotti-
ca (cisti iuxta-laringee); più spesso si riscontrano
La mucosa della laringe comprende due diversi nei lattanti o nella prima infanzia e derivano da
tipi di epitelio. La quasi totalità è ricoperta da epi­ residui delle fessure branchiali. Sono rivestite da
telio cilindrico ciliato pseudostratificato, di tipo epitelio cubico o pavimentoso e sono, di solito,
respiratorio, mentre la parte più craniale dell'epi­ ripiene di muco (Fig. 28).
glottide, la porzione superiore delle pliche ariepi- b) Le cisti duttali sono il risultato della dilatazione
glottiche e le corde vocali vere sono ricoperte da di ima ghiandola mucosa. Sono di solito di pic­
epitelio squamoso stratificato non cheratinizzato.
cole dimensioni e sono situate superficialmente
Questo tipo di epitelio, completamente privo di
nella corda vocale vera o neU'epiglottide.
ghiandole, è sicuramente il più adatto a resistere
allo stress meccanico da contatto prodotto dalla c) Le cisti sacculari si formano per distensione del
fonazione. Le corde vocali vere sono umettate dalle sacculo laringeo, la porzione più anteriore del
1018 Laringe

Fig. 29 - Cisti tonsillare delimitata da epitelio pavimentoso

Fig. 28 - Cisti disembriogenetica dell'epiglottide; a destra si
stratificato e circondata alla periferia da un denso infiltrato
rileva un particolare della parete cistica costituita da epitelio
linfocitario.
pavimentoso stratificato. (Da G. Motta e G. Lanza in Anatomia
patologica sistematica Voi. Il, Piccin, 1985).

ventricolo di Morgagni. Sono grandi e situate in

profondità nel ventricolo laringeo. Le cisti sac-
culari differiscono dai laringoceli perché non
comunicano direttamente con il lume laringeo.
Mentre le cisti sacculari contengono muco, nei
laringoceli è contenuta prevalentemente aria.
Entrambe le cisti possono essere rivestite da epi­
telio squamoso, da epitelio cilindrico di tipo
respiratorio o da una combinazione di entrambi
gli epiteli. Talora, nelle cisti duttali, Tepitelio di
rivestimento può essere sostituito da cellule
oncocitarie o può disporsi a formare papille.
Entrambe queste condizioni sono considerate
come espressione di una metaplasia ed iperpla-
sia piuttosto che di trasformazione neoplastica. Fig. 30 - Laringocele a piccolo e medio ingrandimento. {Da G.
Motta e G. Lanza in Anatomia patologica sistematica Voi. li,
d) Le cisti tonsillari sono rivestite da epitelio squa­ Piccin, 1985).
moso e mostrano abbondante tessuto linfoide
nella parete (Fig. 29). realtà, tutti i laringoceli esterni sono misti, in quan­
to contengono sempre una componente interna ed
e) Le cisti epidermoidi (cisti da inclusione epitelia­
una esterna, caratteristica che conferisce un aspetto
le) sono relativamente rare a livello laringeo e la
a clessidra. La patogenesi dei laringoceli è molto
loro struttura istopatologica è analoga a quella
discussa. Generalmente la genesi malformativa è
delle lesioni degli altri distretti.
ammessa per i laringoceli esterni, mentre per quelli
I laringoceli sono delle estroflessioni diverticola­interni non si può escludere l'importanza dei feno­
ri che, in genere, si originano dal ventricolo di Mor­ meni meccanici dovuti all'aumento della pressione
gagni, più precisamente da una dilatazione abnor­ dell'aria contenuta nel tubo laringo-tracheale (per
me del sacculo. Essi sono costituiti da sacche ripiene esempio: nelle affezioni flogistiche delle vie aeree
di aria, rivestite da una mucosa di tipo respiratorio, che provocano accessi continui di tosse ovvero nei
in connessione diretta con il ventrìcolo di Morgagni suonatori di strumenti a fiato o nei soffiatori di vetro
e, quindi, con il lume laringeo stesso (Fig. 30). fi loro che necessitano di espirazioni forzate e prolungate).
volume può variare da caso a caso, ma in genere Il laringocele è stato più volte correlato al carci­
tende progressivamente ad accrescersi per la pres­ noma squamoso ed alTadenocarcinoma ventricola­
sione che Faria esercita sulle pareti della sacca, spe­ re poiché si può ritrovare associato ad essi in una
cie durante i colpi di tosse. A seconda della posizio­ discreta percentuale di casi, variabile dal 5 al 28%,
ne, i laringoceli vengono distinti in interni (contenu­ nelle diverse casistiche riportate in letteratura.
ti nello spessore della corda vocale falsa e/o della In realtà, è da ritenere che il carcinoma possa
piega ari-epiglottica) ed esterni (che si estrinsecano favorire la formazione di un laringocele, ostruendo
anche all'esterno della membrana tiro-ioidea); in lo sbocco naturale delle secrezioni del sacculo nel

ventricolo di Morgagni. In questi casi, il contenuto
del laringocele è liquido ed aereo; quando la com­
ponente liquida si infetta, il laringocele tende pro­
gressivamente a riempirsi di pus, divenendo un
laringopiocele e non viceversa, per cui tale lesione
non sembra avere significato oncologico.
B Disturbi di circolo
Edema deila laringe
È il più importante disturbo circolatorio. Consi­
ste nell'accumulo, nel connettivo sottomucoso della
laringe, di un trasudato o di un essudato, a volte di
entità tale da essere mortale, per le gravi difficoltà
respiratorie che può provocare. Predilige la faccia
linguale dell'epiglottide, le pliche ari-epiglottiche
(Fig. 31) ed il vestibolo laringeo. Eccezionale è,
invece, l'edema delle corde vocali (impropriamente
si parla, pertanto, di "edema della glottide"), in
quanto la mucosa delle corde vocali aderisce inti­
mamente al muscolo ed al legamento. L'edema pro­
voca un rigonfiamento molliccio della mucosa che
diviene pallida. Nei casi autoptici il rigonfiamento
scompare per dare posto ad un raggrinzimento
della mucosa. Dal punto di vista etiopatogenetico si
possono distinguere un edema da stasi, in genere di
modesta entità, dovuto a scompenso cardiocircola­
torio o a compressione dei vasi venosi del collo e
del mediastino da parte di voluminosi gozzi ovve­
ro di tumori del collo e del mediastino. L'edema
Fig. 31 - Edema acuto delle pliche ariepiglottiche. (Da G. Motta
e G. Lanza in Anatomia patologica sistematica Voi. Il, Piccin,
1985).
Disturbi di circolo « 1019
discrasico è legato a glomerulopatie e può essere di
entità tale da richiedere la tracheotomia d'urgenza.
Ugualmente drammatico può essere l'edema aller­
gico (o edema di Quincke), che viene in genere pro­
vocato da allergeni (alimentari o respiratori) ovve­
ro dall'impiego di sieri o di farmaci. L'edema flogi­
stico di grave entità è per lo più in rapporto con una
laringite streptococcica o difterica.
B Malattie infiammatorie
Le malattie infiammatorie della laringe costitui­
scono un ampio e variegato capitolo della patolo­
gia di quest'organo, comprendendo patologie
acute e croniche, di varia etiología (infettiva, tossi­
ca e idiopatica).
Processi infiammatori acuti
Laringite acuta
La laringite acuta è un termine generico che
comprende una serie di flogosi laringee ad etiologia
sia virale che batterica; tra i virus quelli più fre­
quentemente responsabili sono gli Adenovirus, i
Paramyxovirus ed i Myxovirus, mentre i batteri più
spesso implicati nelle laringiti sono lo Streptococcus
pyogenes, lo Streptococcus pneumoniae e VHemophilus
influenzae.
L'aspetto macroscopico della laringite acuta rive­
la una iperemia cordale bilaterale, talvolta associata
ad un modesto edema dello spazio di Reinke. Nelle
forme ad etiologia batterica, in particolare, non è
raro osservare delle piccole ulcerazioni della muco­
sa, espressione di limitate aree di necrosi mucosale.
A livello microscopico, invece, è possibile
riscontrare un infiltrato linfocitario della lamina
propria che può essere sede di edema più o meno
abbondante.
Le laringiti acute sono solitamente malattie auto-
limitanti, che regrediscono anche in assenza di tera­
pia medica; in rari casi, tuttavia, la flogosi può con il
tempo trasformarsi in un fenomeno cronico, con
modificazione permanente dell'istologia cordale.
Laringite acuta da Corynebacterium Dyphteriae
La difterite è una malattia infettiva acuta, causa­
ta dall'infezione da Corynebacterium Dyphteriae, un
batterio GRAM" responsabile di una flogosi faringea
acuta che tende ad estendersi alle vie respiratorie
(faringo-laringite discendente). Per gli estensivi pro­
grammi di vaccinazione è una malattia ormai rara in
Italia, con casi solo sporadici. Macroscopicamente,
la difterite è contraddistinta dalla formazione di
pseudo-membrane di colorito grigiastro, adese tena­
cemente alla mucosa della faringe e della laringe
(Fig. 32). Le pseudo-membrane sono costituite da
essudato fibrinoso rappreso contenente leucociti,
residui di cellule epiteliali necrotizzate e Corynebat-
1020 s Laringe
Fig. 32 - Laringotracheite pseudomembranosa difterica. {Da G.
Motta e G. Lonza in Anatomia patologica sistematica Voi. Il,
Piccin, 1985).
ieri. La principale pericolosità della difterite consiste
nella possibile ostruzione acuta della via aerea,
eventualità oggi molto più rara rispetto al passato.
Laringite acuta da inalanti tossici
Un tipo particolare di laringite acuta è la larin-
go-tracheite da inalazione di vapori tossici, solita­
mente in forma di fumi tossici; questa patologia
può essere provocata da una lunga lista di compo­
sti chimici (il biossido d'azoto, l'idrogeno solforato,
l'acido idrocloridrico, l'ammoniaca, i sali di cloro,
etc.). La laringe e l'ipofaringe si presentano iper­
emia in toto, con depositi di muco e di cellule cilia­
te desquamate. A livellò microscopico si osserva
disepitelizzazione della mucosa respiratoria, con
aree di necrosi che espongono la lamina propria e,
talvolta, anche le cartilagini sottostanti. L'evoluzio­
ne delle laringo-tracheitì da vapori tossici può por­
tare alla formazione di stenosi cicatriziali a vari
livelli della via aerea, stenosi che possono richiede­
re un trattamento chirurgico.
Epigloftite acuta del bambino e sopraglottite
acuta dell'adulto
L'epiglottite acuta è una patologia infettiva tipi­
ca dell'età infantile (la massima incidenza è tra il
secondo ed il settimo anno di vita) causata da
un'infezione da Haemophilus Influenzae tipo B. L'in­
fezione fa registrare una netta prevalenza nel perio­
do invernale, presentandosi solitamente come com­
plicanza di una flogosi faringea acuta.
Clinicamente, l'epiglottite si palesa con la com­
parsa, rapidamente progressiva, di notevole faringo-
dinia, difficoltà respiratoria con ortopnea, disfagia
marcata, con sintomi che peggiorano in 12-24 ore,
fino a determinare un quadro di rilevante dispnea.
Macroscopicamente la malattia si presenta con
edema ed iperemia marcatissimi dell'epiglottide
("bright red cherry"), che produce una severa ridu­
zione dello spazio respiratorio; la base linguale e l'i-
pofaringe appaiono solitamente indenni.
L'istologia dell'epiglottite acuta vede la forma­
zione di un rapidissimo infiltrato ricco di neutrofi-
li, che tende a risolversi molto rapidamente con la
terapia antibiotica ed antiflogistica endovenosa. In
seguito all'introduzione dei vaccini diretti contro
l'Hemophilus Influenzae, si è assistito ad una ulterio­
re riduzione dell'incidenza dell'epiglottite.
La sopraglottite acuta dell'adulto, invece, è una
malattia acuta dell'ipofaringe e del vestibolo larin­
geo che rappresenta l'equivalente della precedente
patologia flogistica nei soggetti adulti, condividen­
do con questa forma numerosi aspetti etiopatoge-
netici e clinici. Nella sopraglottite acuta dell'adulto
l'agente etiologico non è più frequentemente l'He­
mophilus Influenzae, ma piuttosto altri patogeni
quali lo Streptococcus Piogenes, lo Streptococcus Viri-
dans ed il Diplococcus Pneumoniae.
Macroscopicamente, la sopraglottite acuta è carat­
terizzata da un edema diffuso localizzato ai sottositi
anatomici della laringe sovraglottica (epiglottide, pli­
che ariepiglottiche e corde vocali false). È importante
rimarcare il fatto che la sopraglottite (come l'epiglot-
tite) è una cellulite sottomucosa, pertanto la saliva e
le secrezioni laringee non contengono patogeni; per
la diagnosi è importante un'emocoltura, associata
alla conta leucocitaria, solitamente elevata.
L'istologia mostra un chiaro edema sottomucoso
di tutte le zone interessate, con un infiltrato caratte­
rizzato da abbondanti granulociti neutrofili. La
sopraglottite acuta dell'adulto regredisce in seguito
a terapia antibiotica ed antiflogistica endovenosa.
Laringiti micotiche
Le laringiti micotiche costituiscono un gruppo di
infezioni a decorso acuto o cronico, che possono inte­
ressare esclusivamente le vie aeree superiori o l'inte­
ro organismo, come nel corso dell'infezione da HIV.
istoplasmosi
Uistoplasmosi è provocata da un'infezione da
Histoplasma Capsulatum; la laringe si presenta ede­
matosa, talvolta con delle aree limitate di necrosi;
l'istologia mostra granulomi infettivi a sede sotto­
mucosa, con centri necrotici e con un infiltrato ricco
di cellule giganti e linfociti.

Coccidiom icosì
La coccidiosi è un'infezione polmonare contrat­
ta dall'inalazione di Coccidioides Immitis; in rari casi
(7% circa) si osserva una localizzazione laringea,
caratterizzata da eritema diffuso della mucosa. L'a­
spetto microscopico della coccidiosi è analogo a
quello di altre micosi, con granulomi diffusi nella
lamina propria.
Blastomicosi
La blastomicosi è un'infezione da Blastomyces
Dennatìditis, che interessa la laringe in modo caratte­
ristico: la lesione è solitamente localizzata ad una
corda vocale vera, mimando l'aspetto di un carcino­
ma squamoso di tipo infiltrante. L'aspetto istologico,
oltre alle lesioni granulomatose tipiche della lamina
propria, mostra una spiccata iperplasia dell'epitelio.
Criptococcosi
La criptococcosi è provocata da un'infezione da
Criptococcus Neoformans, un micete ubiquitario che
causa delle polmoniti lievi ed autolimitanti nei sog­
getti immunocompetenti. La laringe si presenta eri-
tematosa ed edematosa a livello del terzo anteriore
delle corde vocali vere. L'esame istologico mostra
una notevole iperplasia epiteliale e infiammazione
estensiva della sottomucosa, sede di cellule giganti
e macrofagi che hanno fagocitato i miceti.
Candidosi
La candidosi laringea è provocata quasi esclusi­
vamente da infezioni da Candida Albicans, un mice­
te comune commensale delle alte vie respiratorie.
In corso di infezione da HIV tale micete diviene
patogeno, occupando la sottomucosa della faringe
e della laringe. La laringe viene interessata in modo
pressoché completo, divenendo eritematosa e rico­
perta da un essudato giallastro che copre delle aree
ulcerate. L'infiltrato plasmacellulare della lamina
propria è sempre molto abbondante.
Processi infiammatori cronici
Le laringiti croniche sono processi flogistici che
determinano una modificazione permanente dell'e­
pitelio e/o della lamina propria della laringe. Sono
solitamente conseguenti al "surmenage" vocale,
all'esposizione a fumo di sigaretta e/o a polveri
irritanti (o tossiche), più spesso al coesistere di tutti
questi fattori.
Laringite catarrale cronica semplice
La laringite catarrale cronica semplice è una
delle più comuni forme di flogosi laringea; prevale
nettamente nel sesso maschile, specie tra i fumatori
oltre la quinta decade di vita. Clinicamente si mani­
festa con un senso di corpo estraneo ed una modifi­
Malattie infiammatorie & 1021
cazione del timbro della voce, solitamente più duro.
Macroscopicamente la laringe si presenta unifor­
memente di colorito rosso scuro, talvolta con la
mucosa ispessita (laringite cronica ipertrofica). L'e­
pitelio respiratorio può mostrare, dal punto di vista
istopatologico, una iniziale metaplasia, con virag­
gio verso ima mucosa di tipo pavimentoso pluri-
stratificato; a livello della sottomucosa è diffuso un
edema di grado lieve, responsabile dell'aspetto
ipertrofico delle pliche laringee.
Laringite cronica posteriore
La laringite posteriore è la forma più frequente
di laringite cronica ad etiologia non infettiva; si trat­
ta di una condizione di flogosi limitata alla regione
della commissura posteriore provocata dallo stra­
vaso di secrezione gastrica dallo sfintere esofageo
superiore. E importante sottolineare come il reflus­
so gastro-esofageo possa essere presente anche in
assenza di una evidente ernia iatale esofagea. I sin­
tomi principali sono tosse secca notturna, faringo-
dinia e raucedine mattutine. La pirosi, bruciore
retrosternale classico indicatore clinico di reflusso
gastro-esofageo, è presente solo in alcuni pazienti.
Macroscopicamente, l'unico segno di questa
patologia è costituito dall'eritema delle aritenoidi,
talvolta associato ad edema, non sempre marcato;
per tale motivo, nei casi meno gravi, la diagnosi
non sempre viene posta con tempestività.
Nelle forme non trattate di laringite posterio­
re si può assistere alla formazione di un granulo­
ma cicatriziale (granuloma vocale); quest'ultimo
si presenta come una massa irregolarmente sferi­
ca, generalmente centrata al processo vocale di
una delle aritenoidi. Più raramente il granuloma
cicatriziale può avere sede a livello dello spazio
interaritenoideo (pachidermia interaritenoidea),
assumendo una morfologia generalmente sessile.
La caratteristica dei granulomi provocati dall'e­
sofagite da reflusso è la tendenza alla regressione
dopo appropriata terapia con farmaci inibitori
della pompa protonica.
L'istologia mostra un'iperplasia epiteliale senza
segni di atipia, mentre la lamina propria è sede di
un granuloma riccamente vascolarizzato, composto
da linfociti, plasmacellule e poche cellule giganti. I
granulomi più voluminosi richiedono l'exeresi chi­
rurgica, ma mostrano una tendenza alla recidiva,
pertanto la chirurgia deve essere sempre affiancata
dalla terapia medica.
Flogosi laringee croniche dello spazio d i Reinke
Le flogosi laringee localizzate allo spazio dì
Reinke sono sostanzialmente costituite dai noduli
vocali, dai polipi cordali, dalle cisti cordali e dal­
l'edema di Reinke (laringite edematosa). Si tratta
di processi cronici non infettivi consegùenti ad
eccessiva stimolazione meccanica delle corde
vocali vere (specie nel punto fra il terzo anteriore
1022 & Laringe
e quello medio) durante la fonazione (noduli, poli­
pi e cisti) ovvero esiti finali di una prolungata
esposizione a fumo di sigaretta ovvero a vapori
nocivi (edema di Reinke); in tutti i casi un ruolo
rilevante viene rivestito dall'errata impostazione
della voce, per la quale è necessaria una rieduca­
zione logopedica.
La prevalenza delle patologie menzionate, consi­
derata globalmente, è molto elevata raggiungendo il
2-3% del totale dei pazienti otorinolaringoiatria.

f§ Neoformazioni benigne
Le neoformazioni benigne della laringe (nodulo,
polipo, cisti, edema di Reinke e granuloma) sono
patologie di frequente riscontro nella pratica clini­ Fig. 33 Nodulo laringeo delle corde vocali: si rileva un asse con-
ca; esse possono essere unilaterali o bilaterali e pos­ neitivale centrale delimitato da epitelio pavimentoso stratificato.
sono coesistere fra loro. Fattori predisponenti l'in­
sorgenza di tali patologie sono l'abuso e/o l'errata
solo in circa il 10% dei casi), prevalenti nel sesso
impostazione della voce, l'esposizione a stimoli
maschile e nella fascia di età tra la quarta e la quin­
irritanti (specie il fumo), i fattori perfrigeranti e, in
ta decade di vita. L'aspetto macroscopico dei polipi,
misura minore, il consumo di alcoolici.
sia in termini di dimensioni che di morfologia, è
estremamente variabile; si tratta di lesioni localiz­
Noduli zate al terzo cordale anteriore, sia di tipo sessile che
I noduli laringei sono la lesione di più comunepeduncolato, di aspetto emorragico (teleangectasi-
riscontro a livello delle corde vocali vere e rappre­ co) o edematoso (gelatinoso). E frequente riscontra­
sentano la seconda causa di raucedine dopo le re, analogamente a quanto segnalato per il nodulo,
laringiti diffuse. La loro origine è messa in relazio­ una lesione fibrosa "da contatto" sulla corda vocale
ne con l'abuso vocale, sia in termini di "surmenage" vera controlaterale, generalmente di dimensioni
che per l'impostazione del timbro della voce. Essi si inferiori a quelle del polipo.
presentano come aree rilevate puntiformi, di colori­ Da un punto di vista strettamente istologico, i
polipi laringei sono raggruppati in tre categorie
to bianco-perlaceo, solitamente bilaterali e simme­
principali: gelatinosi (edematosi), teleangectasici
triche ("kissing nodules"), poste al passaggio tra
(emorragici) o transizionalì (misti).
terzo medio e quello anteriore del bordo libero delle
Il tipo gelatinoso (o edematoso) è composto da
corde vocali vere; talora, tuttavia, è possibile rileva­
uno stroma edematoso, nel contesto del quale si
re la presenza di un nodulo su di una corda vocale
osservano spazi lacunari rivestiti da cellule endote-
e di un ispessimento fibroso "da contatto" sul corri­
liali (Fig. 34); i capillari arteriosi sono in gran parte
spondente tratto di mucosa della corda vocale vera chiusi o collassati.
controlaterale. Alla videostroboscopia laringea, un Il tipo teleangectasico (o emorragico), corrispon­
esame diagnostico che studia il movimento delle dente macroscopicamente al polipo ‘ emorragico,
corde vocali alla luce stroboscopica, i noduli si contiene ampi ed irregolari spazi vascolari (Fig. 35),
muovono consensualmente al bordo libero cordale. circondati da aree di edema dello stroma; quest'ul­
I cambiamenti dell'istologia della corda vocaletimo, a sua volta, possiede una quantità di fibrobla­
vera mostrano un ispessimento dell'epitelio, con sti e di collagene molto inferiore rispetto ai noduli.
vari gradi di cheratinizzazione (Fig. 33), mentre lo Il tipo transizionale (o misto) contiene sia aree
strato superficiale dello spazio di Reinke è sede di gelatinose che teleangectasiche.
sclerosi ialina, con infiltrato di fibroblasti e di linfo­ L'epitelio dei polipi è generalmente normale,
citi. Lo strato intermedio e quello profondo della non presentando l'ipercheratosi tipica dei noduli,
lamina propria contengono un numero più elevato ma piuttosto delle aree d'iperplasia. Nei soggetti
del normale di fibre collagene; i capillari, infine, forti fumatori è possibile riscontrare ristrette aree di
nonostante la flogosi cronica, non appaiono dilata­ atipia che possono precedere una trasformazione in
ti. I noduli laringei possono regredire in seguito ad carcinoma "in situ". La terapia dei polipi è chirurgi­
appropriata terapia ortofonica, ovvero possono ca e viene attuata mediante microlaringoscopia
richiedere un'exeresi chirurgica endoscopica. diretta in sospensione.

Polipi Cisti
I polipi laringei sono lesioni cordali benigne, Le cisti laringee rappresentano la terza categoria
quasi esclusivamente unilaterali (sono bilaterali in ordine di incidenza tra le patologie flogistiche
 Neoformazioni benigne ® 1023

chiaro, prodotto da ghiandole mucipare il cui

dotto escretore è rimasto probabilmente occluso.
b) Le cisti epidermoidali sono più spesso localizzate
sulla faccia superiore della corda vocale vera,
prevalentemente all'altezza del terzo medio;
rispetto alle cisti da ritenzione, esse appaiono
come aree giallastre, solo lievemente rilevate.
L'ipotesi etiopatogenetica più accreditata postu­
la che queste lesioni si formino per un invagina­
zione di epitelio squamoso all'interno della
lamina propria. La cisti epidermoidale ha una
matrice esterna composta da epitelio squamoso
pluristratificato (Fig. 36); quest'ultimo produce
cheratina e colesterolo, che si vanno ad accumu­
lare all'interno della cisti, accrescendone le
dimensioni. Lo stroma che circonda la lesione è
Fig. 34 -Polipo gelatinoso caratterizzato da uno stroma molto sede di flogosi cronica, con un infiltrato di linfo­
lasso ed edematoso. citi e plasmacellule. L'accrescimento della cisti
non prosegue illimitatamente, ma tende ad arre­
starsi spontaneamente.
Le cisti laringee sono trattabili soltanto median­
te exeresi chirurgica in microlaringoscopia diretta
in sospensione.

Edema di Reinke
L'edema di Reinke (cordite poliposa, laringite
edematosa) è una delle più comuni patologie corda­
li; si tratta di una forma localizzata di edema croni­
co della laringe, limitata allo spazio di Reinke. Il
fumo di sigaretta sembra esser uno dei fattori etio-
logici più importanti, tuttavia l'esposizione a diver­
se sostanze chimiche sembra favorire lo svilupparsi
di un edema in questa sede. Macroscopicamente,
Fig. 35- Polipo teleangectasico: sono visibili neilo stroma l'edema di Reinke si presenta come un "cuscinetto"
numerosi vasi dilatatati e ripieni di emazie.
translucido, situato a livello del bordo libero della
dello spazio di Reinke (edemi esclusi), risultando corda vocale vera, specie al terzo anteriore di que-
essere più rare sia dei noduli che dei polipi; a diffe­ st'ultima; la lesione può essere unilaterale o, più
renza di questi ultimi, tuttavia, le cisti sono lesioni spesso, bilaterale, talvolta è a "ferro di cavallo", con
esclusivamente sottomucose, ad epitelio del tutto le due corde vocali interessate in modo ineguale.
indenne. Uaspetto laringoscopico di una cisti larin­ Con il trascorrere del tempo, l'edema di Reinke
gea è quello di un'area rilevata, di forma emisferica diviene leggermente più "gelatinoso" e ricoperto
o ovoidale, solitamente situata al terzo medio di una
sola delle corde vocali vere; le cisti bilaterali esisto­
no, ma rappresentano una rarità. È possibile riscon­
trare lesioni da contatto controlaterali alla cisti.
La visione della cisti può risultare difficile alla
laringoscopia indiretta tradizionale, spesso è possi­
bile soltanto con l'ausilio di un laringoscopio a
fibre ottiche.
Le cisti possono essere suddivise in due gruppi
principali: quelle da ritenzione di muco e quelle
epidermoidali.
a) Le cisti laringee da ritenzione sono più spesso
localizzate a ridosso del bordo libero cordale, sia
a livello del terzo medio che di quello anteriore;
nel contesto della lamina propria si osserva una
cavità unica, capsulata, tappezzata da epitelio
cilindrico o cuboidale, contenente un fluido Fig. 36 - Cisti epidermoide.
1024 k Laringe
da una mucosa più opaca. Al microscopio ottico, lo
strato superficiale della lamina propria (spazio di
Reinke) appare diffusamente occupato da liquido,
probabilmente prodotto per infiltrato flogistico; la
quantità di fibrina è notevolmente variabile e la cel-
lularità dello stroma è sempre molto scarsa.
L'edema di Reinke riduce in parte le sue dimensio­
ni all'interruzione dello stimolo irritativo causale,
oppure in seguito a trattamento prolungato con
cortisonici per via aerosolica, tuttavia l'unica tera­
pia risolutiva è costituita dalla chirurgia in microla­
ringoscopia diretta in sospensione.
G ranulom a
Con la definizione generica di granuloma voca­
le (ulcera da contatto, granuloma da contatto,
pachidermia da contatto) si intendono le neoforma­
zioni tipiche della porzione posteriore delle corde
vocali, in particolare del processo v.ocale delle arite-
noidi; si tratta di lesioni che riconoscono tre possi­
un danno termico rilevante direttamente a livello
della cartilagine. Tali granulazioni, che sono costi­
tuite da uno stroma connettivale, ricco di vasi san­
guigni, non mostrano la presenza di un epitelio di
rivestimento. La loro istopatogenesi non è nota; tut­
tavia ricerche anatomo-cliniche (Motta e coll, 1984)
portano a ritenere che queste neoformazioni, la cui
struttura istologica è simile a quella dei granulomi
da intubazione, siano espressione di una reazione
flogistica da mancato scorrimento dell'epitelio
laringeo a livello della cartilagine, il cui pericondrio
interno sia stato leso, specie se in maniera rilevante,
dal raggio Laser. Al di sotto di tali granulazioni si
forma, infatti, una lamina fibrosa che non deve
essere rimossa quando si effettua l'exeresi chirurgi­
ca dèi granuloma (che, ovviamente, andrà asporta­
to in microlaringoscopia diretta in sospensione con
tecnica chirurgica tradizionale, senza l'impiego del
Laser); tale lamina fibrosa, infatti, costituisce un
"binario" sul quale l'epitelio mucoso delle zone
adiacen