POLIMORFISMI

Varianti genetiche comuni all’interno di una popolazione.

A chi appartiene il genoma del progetto genoma umano? Può esistere un solo genoma umano? No,
altrimenti saremmo dei cloni. Quello che si trova nel database è un insieme di tanti genomi, di almeno una
decina di differenti individui. È dunque sbagliato concepire una sequenza genomica come univoca, senza
considerare le differenze relative la singola persona. Se prendessimo due individui casuali, se ne
sequenziassimo il genoma e lo mettessimo a paragone, i due individui avrebbero in comune il 99,9% del
genoma. Le differenze fisiche, la predisposizione alle malattie la resistenza a farmaci, qualunque aspetto
patologico intrinseco non ereditato e non somatico è da includere nello 0,1% del DNA. Siamo individui unici
perché differenziamo del 0,1%. Se fossimo identici al 100% saremmo fenotipicamente tutti uguali.

Queste variazioni tra i genomi, queste variazioni genetiche, a livello nucleotidico possono essere di diversi
tipi:

- Differenze a singola base (SNPs): simili alle mutazioni per sostituzione: sono la classe più comune di
polimorfismi.
- Inserzioni e delezioni (in-del): in alcune parti del genoma mancano dei pezzettini, in altre parti ci
sono pezzi in più. Sono meno comuni.
- Ripetizione in tandem: micro e mini satelliti. Sono responsabili di alcune patologie quando
superano un certo numero di mutazioni.

Esiste una differenza tra polimorfismi e mutazioni: la frequenza. Si definisce polimorfismo quella variazione
che si trova all’interno di una popolazione con una frequenza superiore all’1%; tutte quelle variazioni che
hanno una frequenza inferiore all’1% sono definite mutazioni (più rare perché spesso hanno effetti deleteri
sulla cellula). Un polimorfismo non può mai determinare una patologia altrimenti sarebbe una mutazione;
tuttavia, un polimorfismo può incidere sulla predisposizione.

Tutti i polimorfismi nascono come mutazioni casuali che però, non incidendo particolarmente sulla fitness
darwiniana, si diffondono velocemente: si dice che sono soggetti a una selezione neutra, in quanto non
subiscono nessuna pressione selettiva e possono diffondersi nelle popolazioni in maniera casuale.

Gli SNPs seguono la logica delle mutazioni puntiformi, infatti possono subire transizioni e trasversioni. Uno
SNPs può avere 4 varianti (tetrallelico: A, T, C, G). In realtà un SNP è quasi sempre biallelico (o in una forma
o in un’altra forma).

In base a dove sono localizzati gli SNPs, possono essere classificati. Gli SNPs possono trovarsi ovunque, sia
in regioni che non riguardano la struttura di un gene, oppure possono trovarsi su un promotore, possono
trovarsi sulle sequenze codificanti, o sui confini esoni-introni, sul 5’ UTR, 3’UTR. Gli SNPs che cadono su una
qualunque regione di una sequenza genica possono avere degli effetti molecolari.

Possono essere suddivisi in:

- SNPs non codificanti: cadono su tutte le regioni non codificanti (5’ e 3’ UTR, introni, spazi
intergenici).
- SNPs codificanti: cadono all’interno di sequenze codificanti. possono essere sinonimi quando la
sostituzione di una base non cambia l’amminoacido, o non sinonimi quando la sostituzione della
base causa un cambio dell’amminoacido.
Gli SNPs possono, quindi, cambiare la sequenza proteica, come le mutazioni. Ma non necessariamente tutte
le variazioni su una sequenza nucleotidica devono avere effetto patologico, in quanto le proteine possono
tollerare fino ad un certo punto le variazioni. Se si verifica la sequenza proteica della stessa proteina in
diversi individui possiamo notare che la proteina non sarà uguale in tutti.

I polimorfismi sono distribuiti casualmente. Sono state fatte delle stime e delle medie. Ci sono cromosomi
con un numero di SNPs, come il cromosoma 2, il più lungo. Altri, come il cromosoma 21, hanno meno SNPs
perché più piccoli. Tutte le informazioni sui polimorfismi sono riportate in dei database.

Conoscere i polimorfismi è importante per 3 ragioni:

1. Possono essere usati per mappare le malattie, ossia individuare il gene che contiene la mutazione
responsabile di una determinata patologia.
2. Studi e applicazioni in farmacogenomica e farmacogenetica.
3. Studi di genetica delle popolazioni.

MAPPATURA DELLE MALATTIE

Le patologie possono distinguersi in due gruppi, in base alle loro cause genetiche: malattie monofattoriali e
malattie mendeliane. Tramite l’analisi di linkage è possibile studiare le famiglie geniche per analizzare come
viene trasmessa una patologia da una generazione all’altra. In particolare, con quest’analisi si possono
individuare le malattie mendeliane. Oggi questo metodo non viene più utilizzato perché le malattie
mendeliano sono ampiamente conosciute.

Le malattie multifattoriali sono quelle la cui insorgenza è determinata da fattori multipli, cioè dalla
combinazione tra ambiente e mutazioni su geni multipli (Alzheimer, Parkinson, autismo, cancro…). Sono
chiamate anche malattie complesse e sono le più comuni. Con queste patologie l’analisi di linkage non
funziona, ma bisogna fare un’analisi linkage disequilibrium, in cui non studio più una famiglia genica ma
delle popolazioni. Immaginiamo di fare una ricerca sull’Alzheimer, non faccio una ricerca su un gene mutato
ma su tanti geni che possono essere mutati, allora si prendono all’interno di una popolazione, ad esempio
la popolazione caucasica, due ulteriori popolazioni, così da poter fare uno studio con gli SNPs. Cosa
troverò? Non troverò mai una co-segregazione, ma una associazione. Quello che interessa al genetista è
capire quali sono quelle varianti polimorfiche che sono associate statisticamente alla patologia. Se trovo un
polimorfismo associato alla patologia può significare due cose: che quel polimorfismo si trova fisicamente
legato ad un gene responsabile della patologia stessa, o che è la patologia che determina il polimorfismo. In
questo caso, i polimorfismi da soli non danno nessun fenotipo particolare, ma insieme contribuiscono a
determinare un fenotipo patologico. Questi polimorfismi producono delle proteine che sono funzionali ma
che funzionano leggermente meno bene rispetto alla proteina originaria. Quindi se a questo aggiungiamo
uno stile di vita che mal sia adatta al nostro asse proteico si sfocia nella patologia.

I polimorfismi che si trovano in prossimità fisica tendono ad essere coereditati e sono chiamati aplotipi.
Vengono ereditati insieme perché il crossing over non riesce a separarli, proprio perché sono molto vicini.
FARMACOGENOMICA

I polimorfismi possono essere responsabili della resistenza o della sensibilità ad alcuni farmaci. Infatti, uno
stesso farmaco non sarà mai efficace allo stesso modo su tutta la popolazione, ma esisterà sempre una
minoranza che risponderà male al trattamento. Questo perché presentano quei polimorfismi che vanno a
modificare in parte la funzionalità di alcune proteine, per esempio quelle che smaltiscono i farmaci,
rendendole troppo funzionali.

GENETICA DELLE POPOLAZIONI

Le varie etnie hanno delle morfologie diverse che derivano proprio dagli SNPs, che quindi sono diversi
anche tra popolazioni.