Immunopatologia

Ipersensibilità
e
Autoimmunità
Gli effetti delle risposte
immunitarie
  Effetti fisiologici (Benefici)
-  Attivazione dell’immunità specifica per eliminare i
patogeni infettanti (batteri, virus e tossine) senza
conseguenze per l’individuo
  Effetti patologici (Danni)

-  Danno da risposte eccessive o incontrollate =
Ipersensibilità
-  Danno da risposte contro i propri tessuti =

Autoimmunità
www.uniroma2.it/didattica/immunotlb
Le cause delle malattie da
ipersensibilità
 Reazioni antimicrobiche eccessive
  Persistenza a lungo del patogeno
  Reazioni anomale verso antigeni ambientali
Le caratteristiche delle
malattie da ipersensibilità
  Anticorpi e Linfociti T
-  Il danno e’ causato dai normali meccanismi di
difesa contro i patogeni
  Infiammazione
-  Le ipersensibiltà tendono a cronicizzare
-  Difficile eliminare la causa
-  Amplificazione del sistema immunitario
  Malattie infiammatorie immuno-mediate

Classificazione delle ipersensibilità
Tipo I: Ipersensibilità immediata (allergie, asma, eczema)
Tipo II: Mediata da anticorpi citotossici (anemia emolitica

del neonato, anemia emolitica da farmaci)
Tipo III: Mediata da immunocomplessi (malattie da siero:

vasculiti, nefriti e artriti)
Tipo IV: Ipersensibilità ritardata (ipersensibilità da

contatto, dermatite)
Classificazione delle ipersensibilità
Ipersensibilità Meccanismi patologici Meccanismi di danno dei
tessuti
Degranulazione dei mastociti

Tipo I Anticorpi IgE
(istamina, prostaglandine, etc.)
Anticorpi IgM e IgG contro Opsonizzazione e fagocitosi.

Tipo II
antigeni cellulari Attivazione del complemento
Immunocomplessi formati da
Attivazione dei leucociti da
Tipo III IgM e IgG con antigeni in
parte del complemento
circolo
1)  Linfociti T CD4+ (ritardata) 1)  Attivazione macrofagi e
citochine infiammatorie
Tipo IV
2)  Linfociti T CD8+ (citolisi) 2)  Uccisione cellula infetta e
citochine infiammatorie
Caratteristiche delle reazioni di
ipersensibilità immediata
•  Attivazione linfociti CD4+ TH2 e produzione IgE
1. Prima esposizione all’Ag (Sensibilizzazione)
2. Attivazione TH2 e produzione IL-4 e IL-13
3. Scambio isotipico e produzione IgE
4. Legame IgE ai recettori Fc dei mastociti
•  Attivazione mastociti e rilascio dei mediatori

5. Seconda esposizione all’Ag
6. Legame dell’Ag al complesso IgE – FcR sui mastociti
7. Rilascio delle amine vasoattive e mediatori lipidici
(Degranulazione)
Prima
esposizione
all’allergene
Attivazione dei
linfociti TH2 e
scambio di
classe IgE nei
linfociti B
Produzione
delle IgE
Legame delle
IgE al recettore
Fc dei mastociti
Seconda
esposizione
all’allergene
Attivazione dei
mastociti:
rilascio dei
mediatori
Istamina, Citochine:IL-3,
prostaglandina, etc. -4,-5 e TNF
Reazione Reazione tardiva

immediata (2-4 ore dopo
(minuti dopo l’esposizione
l’esposizione all’allergene)
all’allergene)
La produzione delle IgE
  L’ipersensibilità di tipo I è associata alla predisposizione genetica
  In presenza di antigeni ambientali:

- Gli individui normali producono IgM e IgG (poche IgE)
- Gli individui atopici (allergici) producono elevati livelli di IgE
Natura degli allergeni
  Gli antigeni che provocano ipersensibiltà immediata sono
comuni proteine ambientali e sostanze chimiche:
Proteine esogene o molecole che legano proteine endogene
  Allergeni di origine vegetale: Pollini di varie specie
 Allergeni di origine animale: Insetti, Acari, Peli, etc.
 Allergeni di origine alimentare: Crostacei, Frutta Secca,

Latte, Uova, etc.
  Allergeni di origine farmacologica: Aspirina, Antibiotici, etc.
Ingresso ed effetti degli allergeni
Ruolo dei mastociti
nell’ipersensibilità tipo I
•  L’attivazione dei mastociti si
verifica dopo il legame degli
allergeni alle IgE fissate al FcR
Mastocita quiescente Mastocita attivato

•  L’attivazione genera 3 tipi di rivestito di IgE dall’allergene
risposte:
a. Secrezione dei granuli
mediante esocitosi
b. Sintesi e secrezione di Istamina e mediatori
lipidici
Citochine
mediatori lipidici
c. Sintesi e secrezione di Risposta
vascolare e
Infiammazione(
Reazione
citochine della
muscolatura
Tardiva)
liscia
(Immediata)
I mediatori dell’ipersensibilità
tipo I
Aumento
permeabilità
vascolare
Amine vasoattive:
Istamina
Bronco-
Mediatori lipidici: costrizione
Prostaglandine
Leucotrieni
Fattore attivante le
piastrine
Aumento
peristalsi
Citochine: TNF intestinale
Mediatori lipidici:
Prostaglandine
Leucotrieni Infiammazione
Fattore attivante le
piastrine
Enzimi: Danno ai
Proteasi neutre tessuti
Proteasi acide
Un esempio di ipersensibilità tipo
I: Reazione pomfoide cutanea
Ingresso dell’antigene

Attivazione mastociti del derma

Rilascio Istamina
(mastociti)
 Arrossamento Pomfo Arrossamento
Rilascio Prostaglandine e PAF

(Cellule endoteliali)

Vasodilatazione e fuoriuscita di fluidi
e proteine plasmatiche
Reazione pomfoide cutanea:
Risposta Immediata e Tardiva
Reazione Immediata Reazione Tardiva

L’istamina e i mediatori lipidici Il TNF causa infiammazione ed
causano arrossamento e edema esteso per l’infiltrazione
tumefazione locale di neutrofili, eosinofili e basofili
ipersensibilità tipo II
•  Reazioni provocate da anticorpi IgG o IgM
•  Bersagli:
- proteine sulla superficie delle cellule
- proteine della matrice extracellulare
•  Attivazione del sistema del complemento
•  Lisi o fagocitosi delle cellule bersaglio:

- Eritrociti, Piastrine, Granulociti
Alcune reazioni di
ipersensibilità tipo II
•  Trasfusioni di sangue con gruppo incompatibile
•  Anemia emolitica del neonato (incompatibilità Rh)
•  Anemie emolitiche indotte da farmaci
Incompatibilità del sistema AB0
  Distruzione dei globuli rossi a causa di anticorpi IgM:

- Le IgM del ricevente si legano agli eritrociti trasfusi
- Attivazione del complemento
- Lisi degli eritrociti trasfusi
Anemia emolitica del neonato
  Reazione di una madre Rh- a ripetute gravidanze con feto Rh+
1) Durante la prima 2) Dopo la gravidanza, con il 3) Nel caso di una nuova

gravidanza, al momento del processo di immunizzazione la gravidanza con feto Rh+, le
parto una piccola parte di madre acquisisce e conserva IgG anti-Rh della madre
globuli rossi fetali Rh+ passa la capacità di produrre attraversano la placenta e
nel circolo sanguigno materno: anticorpi IgG contro il fattore attaccano i globuli rossi fetali:
inizia la produzione di anticorpi Rh in grado di lisare i globuli si sviluppa un’anemia emolitica
IgG anti-Rh. rossi Rh+. fetale.
ipersensibilità tipo III
•  Reazioni provocate da immunocomplessi formati da anticorpi IgG
o IgM e antigeni solubili
•  Malattie sistemiche: deposizione a livello dei vasi sanguigni, dei

glomeruli renali e delle articolazioni
•  Legame ai recettori Fc (mastociti, leucociti): infiammazione

mediata da neutrofili, macrofagi e complemento
•  Patologie: - Vasculiti, Nefriti, Artriti

- Reazione di Arthus
- Malattia da siero
Il danno causato dagli
immunocomplessi
  I grandi complessi antigene-anticorpo si generano normalmente
durante la risposta immunitaria e vengono eliminati per fagocitosi
  In eccesso di antigene si formano piccoli immunocomplessi non

vengono fagocitati efficientemente e si depositano
  In presenza di antigeni cationici (carica positiva) si stabilisce una

forte interazione con le membrane basali (carica negativa)
Un esempio di ipersensibilità tipo
III: Reazione di Arthus
Individuo con IgG contro l’antigene  Ingresso dell’antigene 
Formazione immunocomplessi  Attivazione del complemento 
Attivazione mastociti e neutrofili  Rilascio enzimi litici &
Eritema ed edema
ipersensibilità tipo IV
•  Reazioni provocate da linfociti T CD4+ o CD8+
•  Linfociti TH1  Ipersensibilità di tipo ritardato (DTH)

Linfociti CTL  Lisi cellulare
•  Produzione IFN-γ da parte dei linfociti T : infiammazione cronica

mediata dall’attivazione dei macrofagi che producono TNF
•  Patologie: - Granulomi (Micobatterio della tubercolosi)

- Ipersensibiltà da contatto (Dermatiti)
Meccanismi dell’ipersensibilità
tipo IV
Ipersensibilità ritardata
Infiammazione Danno tissutale
Citolisi mediata dai linfociti T

Lisi cellulare e
danno tissutale
Gli antigeni delle reazioni tipo IV
•  Proteine dei microbi intracellulari persistenti (M.tubercolosis, HBV)
•  Apteni che si legano a proteine dell’ospite:

a) Sostanze chimiche
b) Sostanze vegetali
c) Metalli pesanti
Sindrome Antigene Conseguenze

Edema cutaneo:
Proteine: Eritema
Ipersensibilità
Veleno di insetti Indurimento
ritardata
Tubercolina Infiltrato cellulare
Dermatite
Apteni: Reazione epidermica:
Veleno di edera Eritema
Ipersensibilità da
Clorulo di picrile Infiltrato cellulare
contatto
Nichel Vescicole
Sali di cromo Ascessi intraepidermici
Autoimmunità
•  Autoimmunità = Reazione immunitaria contro antigeni self
•  L’autoimmunità deriva dalla mancanza o dall’alterazione della
tolleranza immunologica
•  Cellule responsabili: - Linfociti B
- Linfociti T (CD4+ e/o CD8+)
•  Fattori determinanti: - Predisposizione genetica
- Fattori ambientali (infezioni)
•  A seconda dell’autoantigene, le malattie autoimmuni possono essere
sistemiche oppure organo-specifiche
Meccanismi dell’autoimmunità
Suscettibilità genetica Infezione, infiammazione
Geni della
suscettibilità Infezioni,
infiammazioni
del tessuto
Difetto della Attivazione

tolleranza delle APC
Afflusso dei Attivazione

linfociti dei linfociti
autoreattivi autoreattivi
Danno tissutale:
malattia autoimmune
La componente genetica
nell’autoimmunità
•  La maggior parte delle malattie autoimmuni ha un contributo
poligenico che determina la predisposizione
•  L’associazione con i geni MHC II si presenta con alta frequenza
LES = lupus eritematoso sistemico
RA = artrite reumatoide
AITD = malattia autoimmune tiroide
T1D = diabete tipo 1
Ruolo delle infezioni
Tolleranza
al self
Tolleranza
•  Infezioni virali e
batteriche possono Attivazione
favorire l’autoimmunità: APC
Autoimmunità
- Attivazione delle APC
- Mimetismo molecolare
Mimetismo
molecolare
Autoimmunità
Ruolo dei linfociti B e T
•  Linfociti T CD4+: attivazione dei macrofagi
•  Linfociti T CD8+: citolisi
•  Linfociti B: autoanticorpi
Malattia Linfociti T Linfociti B Anticorpi

Patogenici;
Lupus eritematoso
Aiutano la risposta Secrezione anticorpi Patogenici
sistemico
anticorpale
Patogenici Presentano l’antigene Presenti;
Diabete tipo 1
ai linfociti T Ruolo non chiaro
Aiutano la risposta
Miastenia grave Secrezione anticorpi Patogenici
anticorpale
Presentano l’antigene Presenti;
Sclerosi multipla Patogenici
ai linfociti T Ruolo non chiaro
Meccanismi delle malattie
da autoanticorpi
Opsonizzazione e fagocitosi
Fagocitosi
Infiammazione da complemento e recettore Fc
Infiammazione e
danno tissutale
Fisiologia alterata senza danno cellulare/tissutale
L’anticorpo attiva il recettore al L’anticorpo impedisce il

posto del ligando legame del ligando al recettore
Sclerosi multipla
•  Linfociti CD4+ TH1 autoreattivi
•  Antigeni self: proteine della mielina
•  Attivazione dei macrofagi e distruzione della guaina mielinica
Diabete mellito tipo 1
(insulino-dipendente)
•  Linfociti CD4+ TH1 e

CD8+ CTL autoreattivi
•  Antigeni self: proteine

della isole pancreatiche
(insulina, glutammico
decarbossilasi, etc.)
•  Citolisi delle cellule β-

pancreatiche (CD8+) e
infiammazione da TNF e
IL-1 (CD4+)
Morbo di Graves
•  Autoanticorpi contro
cellule epiteliali della
tiroide
•  Antigeni self:
recettore dell’ormone
stimolante la tiroide
(TSH)
•  Risposta fisiologica
alterata: produzione
incontrollata degli
ormoni tiroidei
(ipertiroidismo)
Miastenia grave
•  Autoanticorpi contro cellule muscolari

•  Antigeni self: recettore dell’acetilcolina
•  Risposta fisiologica alterata: inibizione della
neurotrasmissione a livello delle giunzioni neuro-muscolari
(debolezza, paralisi)

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Ipersensibilità

 Effetti patologici (Danni)

- Danno da risposte contro i propri tessuti =

 Reazioni antimicrobiche eccessive

 Persistenza a lungo del patogeno

 Reazioni anomale verso antigeni ambientali

 Malattie infiammatorie immuno-mediate

Tipo II: Mediata da anticorpi citotossici (anemia emolitica

Tipo III: Mediata da immunocomplessi (malattie da siero:

Tipo IV: Ipersensibilità ritardata (ipersensibilità da

Degranulazione dei mastociti

Anticorpi IgM e IgG contro Opsonizzazione e fagocitosi.

• Attivazione mastociti e rilascio dei mediatori

Reazione Reazione tardiva

 In presenza di antigeni ambientali:

 Allergeni di origine vegetale: Pollini di varie specie

 Allergeni di origine animale: Insetti, Acari, Peli, etc.

 Allergeni di origine alimentare: Crostacei, Frutta Secca,

 Allergeni di origine farmacologica: Aspirina, Antibiotici, etc.

Mastocita quiescente Mastocita attivato

Rilascio Prostaglandine e PAF

Reazione Immediata Reazione Tardiva

• Attivazione del sistema del complemento

• Lisi o fagocitosi delle cellule bersaglio:

• Trasfusioni di sangue con gruppo incompatibile

• Anemia emolitica del neonato (incompatibilità Rh)

• Anemie emolitiche indotte da farmaci

 Distruzione dei globuli rossi a causa di anticorpi IgM:

 Reazione di una madre Rh- a ripetute gravidanze con feto Rh+

1) Durante la prima 2) Dopo la gravidanza, con il 3) Nel caso di una nuova

• Malattie sistemiche: deposizione a livello dei vasi sanguigni, dei

• Legame ai recettori Fc (mastociti, leucociti): infiammazione

• Patologie: - Vasculiti, Nefriti, Artriti

 In eccesso di antigene si formano piccoli immunocomplessi non

 In presenza di antigeni cationici (carica positiva) si stabilisce una

• Linfociti TH1  Ipersensibilità di tipo ritardato (DTH)

• Produzione IFN-γ da parte dei linfociti T : infiammazione cronica

• Patologie: - Granulomi (Micobatterio della tubercolosi)

Infiammazione Danno tissutale

Citolisi mediata dai linfociti T

• Apteni che si legano a proteine dell’ospite:

Sindrome Antigene Conseguenze

Difetto della Attivazione

Afflusso dei Attivazione

• L’associazione con i geni MHC II si presenta con alta frequenza

LES = lupus eritematoso sistemico

AITD = malattia autoimmune tiroide

T1D = diabete tipo 1

Malattia Linfociti T Linfociti B Anticorpi

Infiammazione da complemento e recettore Fc

L’anticorpo attiva il recettore al L’anticorpo impedisce il

• Linfociti CD4+ TH1 e

• Antigeni self: proteine

• Citolisi delle cellule β-

• Autoanticorpi contro cellule muscolari

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  Malattie infiammatorie immuno-mediate

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  In presenza di antigeni ambientali:

  Allergeni di origine vegetale: Pollini di varie specie

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 Allergeni di origine alimentare: Crostacei, Frutta Secca,

  Allergeni di origine farmacologica: Aspirina, Antibiotici, etc.

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•  Anemie emolitiche indotte da farmaci

  Distruzione dei globuli rossi a causa di anticorpi IgM:

  Reazione di una madre Rh- a ripetute gravidanze con feto Rh+

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  In presenza di antigeni cationici (carica positiva) si stabilisce una

•  Linfociti TH1  Ipersensibilità di tipo ritardato (DTH)

•  Produzione IFN-γ da parte dei linfociti T : infiammazione cronica

•  Patologie: - Granulomi (Micobatterio della tubercolosi)

•  Apteni che si legano a proteine dell’ospite:

•  L’associazione con i geni MHC II si presenta con alta frequenza

•  Linfociti CD4+ TH1 e

•  Antigeni self: proteine

•  Citolisi delle cellule β-

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