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SAZIONEIV Infertilità

Una meta-analisi del 2004 dei dati di 15 studi che hanno coinvolto 12.283 IVF e 1,9 milioni di single
concepiti naturalmente ha rilevato che le gravidanze IVF erano associate a probabilità
significativamente più elevate di mortalità perinatale (OR = 2,2, CI = 1,6–3,0), parto pretermine (OR =
2,0 , CI = 1,7–2,2), LBW (OR = 1,8, CI = 1,4–2,2), molto LBW (OR = 2,7, CI = 2,3–3,1) e piccolo per l'età
gestazionale (OR = 1,6, CI = 1,3–2,0 ).784

Questi dati suggeriscono che l'ART è associata a un rischio circa 2 volte maggiore di parto pretermine e LBW
nelle gravidanze singole, che potrebbe essere correlato alla fecondazione in vitro (farmaci, manipolazione dei
gameti o coltura) o all'infertilità, indipendentemente dal trattamento. Nel complesso, l'incidenza di esiti
avversi della gravidanza è maggiore tra le donne infertili che concepiscono rispetto alla popolazione
generale.791–794I risultati di uno studio di coorte basato sulla popolazione che ha confrontato l'esito di una
gravidanza concepita con ART con l'esito di una gravidanza precedente o successiva nelle stesse donne, e
con gli esiti nella popolazione generale, sono stati rivelatori; i loro bambini concepiti naturalmente e con ART
erano di età gestazionale e peso alla nascita simili, ma sono stati partoriti prima e avevano un peso alla
nascita inferiore rispetto ai bambini nella popolazione generale.795

Anomalie congenite

Mentre numerosi studi non hanno osservato un aumento dell'incidenza di anomalie congenite
tra i bambini concepiti con ART (con o senza ICSI), altri hanno suggerito un aumento del rischio
di anomalie specifiche, tra cui ipospadia (e altri difetti genitourinari), difetti del tubo neurale,
labbro leporino e palatoschisi, malformazioni gastrointestinali, difetti muscoloscheletrici e
cromosomici. Una meta-analisi del 2005 dei dati di quattro studi prospettici di coorte che
includeva 5.395 bambini concepiti con ICSI non ha riscontrato un aumento complessivo del
rischio di difetti alla nascita maggiori, o di qualsiasi difetto specifico, rispetto a quello dei
bambini concepiti con IVF standard, ma non è stato fatto alcun confronto realizzato con bambini
concepiti naturalmente.796Uno studio che ha confrontato la prevalenza di difetti alla nascita in
301 bambini concepiti con ICSI e 837 concepiti con IVF con la prevalenza di difetti in 4.000
bambini concepiti naturalmente, sulla base di una valutazione a 12 mesi di età utilizzando un
sistema di classificazione standardizzato, ha osservato un approssimativo 2- aumento di volte
della prevalenza di difetti singoli tra i bambini concepiti con ICSI (9,0%) e IVF (8,6%), rispetto a
quello nei bambini concepiti naturalmente (4,2%); anche la prevalenza di anomalie multiple nei
bambini con ICSI (2,0%) e nei bambini con fecondazione in vitro (1,6%) era maggiore rispetto ai
bambini concepiti naturalmente (0,5%).797Una meta-analisi del 2005 dei dati di 25 studi ha
rilevato un aumento minore, ma comunque significativo, della prevalenza di difetti alla nascita
tra i bambini concepiti con ART (OR = 1,40, CI = 1,28–1,53).798

Come per la maggiore incidenza osservata di parto pretermine e LBW tra i bambini concepiti con ART,
non è chiaro se l'apparente eccesso di rischio di anomalie congenite osservato nei bambini ART sia
correlato al trattamento, all'infertilità che richiede tale trattamento o ad altri fattori. Uno studio di
coorte del 2006 che ha confrontato la prevalenza di difetti alla nascita nei figli di coppie infertili che
hanno concepito, naturalmente o con il trattamento, alla prevalenza tra i figli di coppie fertili ha rilevato
che i figli single di coppie infertili avevano una maggiore prevalenza di malformazioni congenite,
indipendentemente dal fatto che essi sono stati concepiti naturalmente (HR = 1,20, CI 1,07–1,35) o
dopo il trattamento (HR = 1,39, CI 1,23– 1,57) e che la prevalenza complessiva dei difetti alla nascita è
aumentata con l'aumentare del tempo alla gravidanza.799Un'analisi limitata ai bambini single concepiti
da coppie sterili ha osservato che i bambini concepiti dopo il trattamento avevano una maggiore
prevalenza di malformazioni degli organi genitali (HR = 2,32, CI = 1,24–4,35), rispetto ai bambini
concepiti naturalmente. Mentre questi dati suggeriscono che il trattamento ormonale per l'infertilità
può aumentare il rischio di anomalie genitali, suggeriscono anche che parte del rischio in eccesso

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 CHAPTER32 Tecnologie di riproduzione assistita

per difetti alla nascita osservati tra i bambini concepiti con ART si riferisce all'infertilità
sottostante o alle sue cause.

Anomalie cromosomiche, genetiche ed epigenetiche

Prove limitate suggeriscono che la prevalenza di anomalie cromosomiche nei bambini concepiti con
ART non è diversa da quella nei bambini concepiti naturalmente. Tuttavia, persistono preoccupazioni
sul fatto che l'uso dello sperma di uomini infertili, e la stessa ICSI, possano aumentare il rischio di
concepire un bambino con un difetto cromosomico o genetico, perché gli uomini (e le donne) sterili
hanno maggiori probabilità rispetto agli uomini (e donne) fertili di hanno un'anomalia cromosomica
che può contribuire alla loro infertilità e che i loro figli possono ereditare.

L'imprinting genomico descrive il processo che consente di esprimere un solo allele parentale
(materno o paterno). Per un numero sostanziale di geni coinvolti nella crescita embrionale precoce e
nello sviluppo placentare e neurologico, la trascrizione è normalmente limitata a un allele. Di solito,
l'allele materno è attivo nei geni impressi coinvolti nello sviluppo fetale e l'allele paterno è attivo nei
geni coinvolti nella crescita placentare. I disturbi dell'imprinting possono insorgere attraverso diversi
meccanismi, comprese le mutazioni in un gene impresso, la disomia uniparentale (entrambe le copie di
un gene provenienti da un genitore) e i cambiamenti nella metilazione del DNA. Vi è motivo di
preoccupazione che gli elementi dell'ART possano predisporre a disturbi dell'imprinting, perché le
impronte si stabiliscono durante la meiosi ed entrambe le divisioni meiotiche nell'ovocita, le prime
all'ovulazione e le seconde alla fecondazione, sono esposte a trattamenti e manipolazioni durante
l'ART. Qualsiasi rischio eccessivo di disturbi dell'imprinting che potrebbe essere correlato all'ART è
difficile da rilevare perché i disturbi sono piuttosto rari (1 su 12.000 nascite). Tuttavia, tre dei nove
disturbi noti sono stati collegati all'ART, inclusa la sindrome di Beckwith-Wiedemann,592–594, 800–802

Sindrome di Angelman,591, 803, 804e sindrome da ipometilazione materna.599In ciascuno, il difetto

epigenetico comporta l'ipometilazione dell'allele materno. Ancora una volta, non è noto se l'eccesso di
rischio per questi disturbi dell'imprinting osservato tra i bambini concepiti con ART sia correlato al
trattamento, all'infertilità sottostante o ai fattori che predispongono all'infertilità.

Sviluppo

Gli esiti dello sviluppo neurologico nei bambini concepiti con ART appaiono normali,805ma gli studi
soffrono di una serie di limitazioni relative alle dimensioni, alla durata del follow-up, a possibili errori di
selezione e alla scelta dei controlli. Inoltre, l'ART è associata a un aumentato rischio di parto pretermine
e LBW, che sono importanti fattori di rischio per problemi di sviluppo neurologico.

Sebbene una meta-analisi dei dati di tre studi che includevano più di 19.000 bambini concepiti con IVF
e da 430.000 bambini concepiti naturalmente osservasse un'associazione tra IVF e paralisi cerebrale
(OR = 2,18, CI = 1,71–2,77), la maggior parte del rischio in eccesso è apparso correlata alla prevalenza
relativamente alta di gestazione multipla, parto pretermine e LBW nel gruppo IVF.806Uno studio caso-
controllo che ha confrontato neonati con emorragia intraventricolare (IVH) con controlli abbinati per
età gestazionale, peso alla nascita e gestazione multipla ha osservato un aumento significativo del
rischio di IVF di grado III / IV nei neonati concepiti con IVF.807

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SAZIONEIV Infertilità

Negli studi su bambini concepiti con ART fino a 18 anni di età, il loro sviluppo emotivo,
comportamento, autostima, relazioni familiari e sviluppo cognitivo appaiono simili a quelli dei bambini
concepiti naturalmente.808–814Allo stesso modo, gli studi che utilizzano misure di sviluppo cognitivo e
motorio non hanno osservato differenze significative tra i bambini concepiti con ART e quelli concepiti
naturalmente.815–818

Cancro

Si teme che l'ART possa aumentare il rischio di alcuni tumori infantili, perché alcuni hanno un sospetto
collegamento con l'imprinting genetico difettoso, che, a sua volta, è stato collegato all'ART. Tuttavia,
diversi studi non sono riusciti a trovare alcuna prova sostanziale di un aumento del rischio di cancro
tra i bambini concepiti con ART.819–822Sebbene sia stato osservato un aumento del rischio di
retinoblastoma tra i bambini IVF (RR = 2,54, CI = 1,02–5,23), il rischio assoluto era estremamente basso
(sette casi tra tutte le nascite IVF nei Paesi Bassi dal 1995 al 2007).595, 823I risultati di un'analisi dei
risultati aggregati di quattro studi di coorte che esaminano l'incidenza del cancro nei bambini con ART
non hanno trovato prove di un aumento del rischio; il rapporto di incidenza standardizzato (SIR, eventi
osservati/eventi attesi) era 1,03 (CI = 0,61– 1,63).824Una meta-analisi del 2005 dei dati di 11 studi di
coorte sul rischio di cancro infantile tra i bambini concepiti con ART ha raggiunto la stessa conclusione
(SIR = 1,33, CI = 0,62–2,85).825Tuttavia, la domanda rimane e attende i risultati di studi più ampi con
follow-up a lungo termine.

SOMMARIO

Le preoccupazioni per la salute e il benessere dei bambini nati dopo l'ART sono ragionevoli e
comprensibili. I dati disponibili indicano che la ART è associata ad un aumentato rischio di
gestazione multipla, anomalie congenite, parto pretermine, basso peso alla nascita e le
complicanze associate a questi esiti. Le preoccupazioni sono giustificate, ma non sono motivo di
indebito allarme.

Donazione di ovociti

Fino a circa 25 anni fa, le donne con insufficienza ovarica erano comprensibilmente considerate
irreversibilmente sterili, ma i progressi nell'ART hanno cambiato per sempre questa visione. La donazione di
ovociti ora offre alle donne con insufficienza ovarica prematura, a quelle con invecchiamento riproduttivo
prematuro e persino alle donne oltre i loro normali anni riproduttivi una possibilità molto realistica di
gravidanza

Una gravidanza riuscita stabilita in una donna (la ricevente) utilizzando ovociti di un'altra (la donatrice)
è stata segnalata per la prima volta nel 1983. La tecnica originale prevedeva l'inseminazione artificiale
intracervicale di una volontaria normale con lo sperma del partner maschio di una donna sterile,
lavaggio uterino durante l'intervallo preimpianto e il trasferimento dell'embrione recuperato
nell'utero della partner sterile che ha ricevuto un regime programmato di sostituzione ormonale
progettato per sincronizzare lo sviluppo dell'endometrio e dell'embrione.826Numerosi problemi etici e
tecnici largamente evitati

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 CHAPTER32 Tecnologie di riproduzione assistita

applicazione. Quello stesso anno ha visto il primo rapporto di una gravidanza stabilita dalla donazione di ovuli, dalla

fecondazione in vitro e dal trasferimento a una ricevente in bicicletta.827Nel giro di un anno è stata segnalata la prima gravidanza

di successo derivante dalla donazione di ovociti e dalla fecondazione in vitro in una donna con insufficienza ovarica.828Il registro

ART nazionale statunitense ha registrato 17.405 cicli di donazione di ovociti nel 2007.3

La donazione di ovociti è ora comunemente ottenuta dalla fecondazione in vitro utilizzando ovociti recuperati da
giovani donatrici sane dopo l'iperstimolazione ovarica controllata e lo sperma del partner della ricevente, con gli
embrioni risultanti quindi trasferiti nell'utero della ricevente.829Il successo con gli ovociti dei donatori è stato ottenuto
anche utilizzando tecniche di trasferimento tubarico. Sebbene concettualmente semplici, i requisiti per una
fecondazione in vitro con donazione di ovuli di successo sono molti e complicati. Le caratteristiche uniche e chiave di
un ciclo di fecondazione in vitro di ovociti da donatore si riferiscono alla necessità di sincronizzazione embrione /
endometriale e al supporto ormonale esogeno della gravidanza iniziale fino allo spostamento luteale-placentare. Altre
questioni importanti relative al reclutamento, alla selezione e allo screening dei donatori.

Indicazioni
Ci sono cinque indicazioni accettate per la fecondazione in vitro con donazione di ovuli: insufficienza ovarica,
malattia geneticamente trasmessa, funzione ovarica in declino o assente, età riproduttiva avanzata e scarsa
qualità persistente degli ovociti nei cicli di fecondazione in vitro. Sono candidate donne con insufficienza
ovarica per qualsiasi causa (anomalie del cromosoma X; disgenesia gonadica idiopatica o deplezione
prematura degli ovociti; precedente intervento chirurgico, irradiazione o chemioterapia; malattia
autoimmune). Così sono le donne che portano disturbi ereditari specifici non suscettibili di PGD o che rifiutano
la PGD, e le donne con una riserva ovarica ridotta a causa dell'età o di altre cause che hanno una prognosi
sfavorevole per una fecondazione in vitro riuscita utilizzando i propri ovociti. Occasionalmente si incontrano
anche donne rare con grave malattia adesiva pelvica e ovaie inaccessibili.

Donatori di ovociti riceventi

Con poche eccezioni, la valutazione pretrattamento e lo screening delle coppie che chiedono la donazione di ovociti
sono praticamente identici a quelli raccomandati prima della fecondazione in vitro convenzionale. La consulenza
psicologica è un elemento importante della valutazione e aiuta a identificare le coppie con preoccupazioni o paure
irrisolte e ad assicurare che entrambi i partner siano pienamente impegnati nello sforzo.

Le donne con sindrome di Turner possono essere considerate candidate alla donazione di ovuli e meritano
una menzione specifica.L'evidenza indica che la gravidanza può comportare rischi unici e gravi per le
donne con sindrome di Turner, che spesso hanno malformazioni cardiovascolari che coinvolgono la
radice aortica.Come le donne con sindrome di Marfan, le donne con sindrome di Turner sono a maggior
rischio di dissezione aortica durante la gravidanza, presumibilmente in relazione all'aumento delle richieste
cardiovascolari.Il rischio materno di morte per rottura o dissezione dell'aorta in gravidanza può essere
del 2% o superiore.830Le donne con sindrome di Turner che esprimono interesse per la donazione di ovociti
devono essere valutate attentamente, per includere l'ecocardiografia o la risonanza magnetica, con qualsiasi
anomalia significativa considerata come una controindicazione alla donazione di ovociti. In generale, anche le
donne con valutazioni normali dovrebbero essere scoraggiate, perché può ancora verificarsi una dissezione
aortica. Coloro che scelgono di procedere richiedono un'attenta osservazione e frequenti rivalutazioni durante
la gravidanza.831

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SAZIONEIV Infertilità

Sviluppo endometriale controllato

Nei cicli spontanei, la proliferazione endometriale e la maturazione secretoria sono strettamente coordinate
con la crescita follicolare, l'ovulazione e la funzione luteinica; lo sviluppo dell'endometrio e dell'embrione sono
naturalmente sincronizzati. Nei cicli di donazione di ovuli, è necessario orchestrare la stessa attenta
sincronizzazione. La "finestra di ricettività endometriale", l'intervallo durante il quale si verifica normalmente
l'impianto, è relativamente stretta e si estende per circa 3 giorni, forse fino a 5 giorni.832, 833L'apertura e la
durata della finestra di impianto è controllata principalmente dalla durata dell'esposizione al progesterone.
La durata della precedente fase proliferativa è estremamente flessibile e può variare ampiamente,832come
avviene naturalmente nelle donne oligoovulatorie.

Per sincronizzare lo sviluppo endometriale con gli embrioni da trasferire, le riceventi con ovaie funzionanti
vengono prima sottoregolate con un agonista del GnRH a lunga durata d'azione, trattamento che le donne
con insufficienza ovarica ovviamente non richiedono. In entrambi i casi, viene utilizzato un regime
programmato di sostituzione sequenziale di estrogeni e progesterone per simulare il ciclo naturale e
promuovere la normale crescita e maturazione dell'endometrio, allo stesso modo dei cicli di trasferimento
di embrioni congelati (discussi sopra). Un'ampia varietà di regimi di trattamento è stata utilizzata con
successo per ottenere uno sviluppo e una maturazione endometriale controllati.

Gli estrogeni possono essere somministrati per via orale (estradiolo micronizzato 4-6 mg al giorno) o per via transdermica

(estradiolo 0,2-0,4 mg al giorno). Entrambe le vie di somministrazione sono efficaci e nessuna delle due si è dimostrata

superiore, nonostante i livelli sierici di estradiolo ampiamente variabili che possono derivarne.109, 834–837

I regimi di trattamento con estrogeni orali e transdermici sono progettati per raggiungere livelli sierici che si
avvicinano a quelli osservati nella fase follicolare tardiva nei cicli naturali (200–400 pg / ml); dosi equivalenti di
estrogeni vaginali raggiungono concentrazioni sieriche e tissutali notevolmente più elevate.838La durata della
terapia con estrogeni è abbastanza flessibile e può variare da un minimo di 7 giorni a un massimo di 3
settimane o più.835
Il progesterone può essere somministrato per via intramuscolare, in dosi progettate per raggiungere
concentrazioni sieriche di circa 20 ng/ml (50–100 mg al giorno),839, 840o per via vaginale, sotto forma di
supposte, compresse o gel (180–600 mg al giorno). La somministrazione intramuscolare produce
concentrazioni sieriche sostanzialmente più elevate, ma i livelli di tessuto endometriale sono più alti dopo il
trattamento vaginale.834, 836

I metodi e la portata del monitoraggio variano ampiamente tra i programmi. Molti usano misurazioni
ecografiche transvaginali dello spessore dell'endometrio, con l'obiettivo di ottenere uno spessore
minimo superiore a 6-7 mm.303, 841, 842Nelle donne occasionali che non raggiungono lo spessore
endometriale desiderato in risposta al regime sostitutivo standard, la somministrazione vaginale di
estrogeni può aiutare a promuovere un'ulteriore proliferazione.843

Per massimizzare la probabilità di successo dell'impianto, il trasferimento dell'embrione deve essere accuratamente
programmato. Per ottenere la stessa coordinazione dello sviluppo dell'embrione e dell'endometrio che si verifica nei
cicli di concepimento naturale, il trattamento con progesterone nel ricevente dovrebbe iniziare il giorno in cui il
donatore viene prelevato.754Gli embrioni del giorno 2 (2 giorni dopo il prelievo e la fecondazione) vengono trasferiti il
terzo giorno di terapia con progesterone, gli embrioni del giorno 3 il quarto giorno e gli embrioni del giorno 5 il sesto
giorno.109Sebbene l'effettiva "finestra di trasferimento" sia più ampia di un singolo giorno, il trasferimento sincrono
fornisce un margine di sicurezza e compensa eventuali variazioni minori nella velocità di maturazione endometriale.
La flessibilità nella durata del trattamento preliminare con estrogeni nel ricevente facilita la programmazione
conveniente. In generale, la terapia con estrogeni inizia nel momento in cui inizia la stimolazione nel donatore o in
prossimità di esso, concedendo tutto il tempo necessario per raggiungere il grado desiderato di proliferazione
endometriale prima del recupero del donatore.

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 CHAPTER32 Tecnologie di riproduzione assistita

Donatore

GnRH Agonista

Gonadotropine hCG

Recupero
Mestruazioni

20 21 22 23 28 1 2 3 4 5 6 7
Giornata del ciclo

Destinatario

GnRH Agonista

estrogeni

Progesterone

Trasferimento

Mestruazioni

20 21 22 23 28 1 2 3 4 5 6 7
Giornata del ciclo

Fase luteale e supporto all'inizio della gravidanza

Nelle gravidanze precoci concepite naturalmente, i livelli di hCG in rapido aumento prima "salvano" e poi
stimolano il corpo luteo a mantenere gli alti livelli di secrezione di estrogeni e progesterone necessari per
garantire la stabilità endometriale a sostegno della crescita e dello sviluppo embrionale precoce fino a
quando la placenta emergente non raggiunge la capacità di assumersi tale responsabilità. Il ricevente
dell'ovocita donatore non ha corpo luteo. Di conseguenza, il supporto luteale esogeno deve essere fornito per
l'intervallo richiesto. Normalmente, la transizione luteale-placentare si completa tra 7 e 9 settimane di
gestazione (date mestruali), tra 5 e 7 settimane dopo il trasferimento dell'embrione.844Pertanto, il
trattamento con estrogeni esogeni e progesterone deve continuare fino ad almeno 7 settimane e molti
raccomandano il trattamento fino a circa 10 settimane di gestazione, per una maggiore sicurezza.
Alcuni preferiscono monitorare le concentrazioni sieriche di estradiolo e progesterone durante le prime
settimane di gravidanza, diminuendo della metà la dose di trattamento con ormoni esogeni dopo aver
osservato un forte aumento dei livelli e interrompendo il trattamento dopo un'altra settimana se le
concentrazioni continuano ad aumentare normalmente.

Donatori di ovociti

La disponibilità limitata di donatori di ovociti idonei è il maggiore ostacolo al mantenimento di un

programma attivo di donatori di ovociti. I donatori possono essere parenti o conoscenti conosciuti del
ricevente,845ma la maggior parte sono giovani volontari sani e anonimi reclutati dal locale

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SAZIONEIV Infertilità

popolazione. Nella maggior parte delle aree metropolitane degli Stati Uniti, i donatori di ovociti vengono compensati
per il loro tempo, i disagi e l'assunzione di rischi, con pagamenti generalmente compresi tra $ 2.500 e $ 8.000. Al di
fuori degli Stati Uniti, tale compensazione è sconsigliata e, in alcuni paesi, è illegale.

L'American Society for Reproductive Medicine ha fornito linee guida dettagliate per lo screening
appropriato dei candidati donatori di ovociti.846In breve, tutti i donatori dovrebbero avere un'età
compresa tra 21 e 34 anni, avere un'anamnesi completa e un esame fisico per escludere quelli ad
alto rischio di infezioni sessualmente trasmissibili o malattie geneticamente trasmissibili e sottoporsi
a test preconcetto standard. In conformità con la legge federale degli Stati Uniti, i candidati donatori
devono anche essere accuratamente selezionati per le infezioni sessualmente trasmissibili, tra cui
sifilide, epatite B (antigene di superficie e anticorpo centrale), epatite C (anticorpo) e HIV-1/HIV-2,
utilizzando test eseguita in un laboratorio approvato dalla Food and Drug Administration (FDA)
statunitense per lo screening dei donatori. Lo screening include anche test per la gonorrea e la
clamidia e tutti i test devono essere eseguiti entro i 30 giorni immediatamente precedenti il
recupero degli ovociti. I risultati falsi positivi escludono i donatori e non sono consentiti test ripetuti.
È richiesta anche la documentazione scritta dell'idoneità del donatore. Viene effettuato uno
screening genetico specifico per i donatori a rischio di malattie genetiche, in base alla razza e
all'etnia. Si raccomanda la valutazione psicologica da parte di un professionista della salute mentale
qualificato.

I recenti progressi della criobiologia hanno notevolmente migliorato l'efficienza della crioconservazione degli
ovociti, rendendo la possibilità del deposito di uova una probabile realtà a breve termine. Una riuscita banca
degli ovociti semplificherebbe notevolmente la donazione di ovociti, eliminando la necessità di sincronizzare
donatori e riceventi e avrebbe l'ulteriore vantaggio di servire a ridurre il numero di embrioni congelati non
utilizzati risultanti dai cicli di donazione di ovociti convenzionali. La fattibilità della banca degli ovuli è già stata
dimostrata in un rapporto che descrive una serie di 10 donatori, 20 riceventi e 15 gravidanze.847

Esiti della donazione di ovociti

L'esperienza con la donazione di ovuli ha fornito importanti spunti sui meccanismi coinvolti nel declino della fertilità
femminile legato all'età. Il modello di donazione di ovociti dissocia efficacemente l'ovocita e l'età uterina. Le
percentuali di successo con la fecondazione in vitro convenzionale diminuiscono costantemente con l'aumentare
dell'età, in modo più evidente dopo i 35 anni, e le gravidanze vitali sono rare oltre i 42 anni.Al contrario, il tasso di
natalità viva nei cicli di donazione di ovociti varia leggermente tra tutti i gruppi di età.Questi dati dimostrano
che il potenziale di sviluppo in declino degli ovociti invecchiati è il fattore limitante.

I dati del riepilogo ART nazionale degli Stati Uniti del 2007 indicano che tra 10.321 cicli di ovociti di donatori freschi
terminati con il trasferimento di embrioni in tutte le fasce di età, il 55,1% dei trasferimenti ha portato a un parto
vivo, con una media di 2,2 embrioni trasferiti. Tra i 5.633 trasferimenti di embrioni congelati derivati da ovociti di
donatori, il 31,9% ha dato luogo a un parto vivo, con una media di 2,3 embrioni trasferiti.3

Non ci sono problemi unici associati alla gravidanza dopo la donazione di ovociti. Tuttavia, poiché la maggior
parte dei riceventi ha più di 35 anni, le loro gravidanze possono essere considerate gravidanze ad alto rischio.
Le gravidanze multiple sono comuni e sono associate a rischi noti e specifici. Nel 2007, il 42,6% delle
gravidanze e il 40,3% dei nati vivi risultanti dalla donazione di ovociti erano multipli.3L'ipertensione
gestazionale è relativamente comune, specialmente in quelli di età superiore ai 40 anni,848–853ed è associato
alla restrizione della crescita fetale intrauterina. In uno studio sugli esiti in 74 donne di età compresa tra 45 e
56 anni, l'incidenza di complicanze prenatali è stata del 38%, inclusi travaglio pretermine, ipertensione
gestazionale,

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 CHAPTER32 Tecnologie di riproduzione assistita

diabete, rottura pretermine delle membrane, placenta previa, placenta accreta, preeclampsia,
sindrome HELLP e sindrome del tunnel carpale.854

Maternità surrogata gestazionale

La maternità surrogata gestazionale offre alle donne senza un utero funzionale l'opportunità di avere una
prole genetica. Le tecniche coinvolte non sono diverse da quelle applicate in altre forme di ART, ma le
questioni etiche, legali e psicosociali coinvolte sono complesse.

La maternità surrogata gestazionale comporta il trasferimento di embrioni nell'utero di una donna disposta a
portare una gravidanza per conto di una coppia sterile.La maternità surrogata è un'opzione per le coppie
in cui la partner femminile non ha utero (congenito, isterectomia), un utero danneggiato
irreparabilmente (malformazione congenita, gravi aderenze intrauterine) o una condizione medica per
la quale la gravidanza può rappresentare un rischio per la vita.Il vettore ospitante può essere un parente,
un amico o qualcuno senza alcun attaccamento alla coppia che può o meno essere ricompensato per il suo
servizio. Indipendentemente dalle circostanze, i candidati alla maternità surrogata dovrebbero aver
precedentemente partorito e sottoporsi a un'accurata valutazione psicologica. Lo stato legale della maternità
surrogata gestazionale varia ampiamente tra i diversi stati e, anche dove ha il riconoscimento, è necessario un
contratto legale formale per formalizzare gli accordi tra la coppia sterile e la surrogata.

Trasferimento intrafallopiano di gameti e zigoti

Il trasferimento intrafalloppio dei gameti (GIFT) e il trasferimento intrafallopico dello zigote (ZIFT) sono alternative
alla fecondazione in vitro in cui gli ovociti e lo sperma (GIFT) o gli zigoti (ZIFT) vengono trasferiti alle tube di Falloppio
tramite laparoscopia anziché nell'utero. Una volta comunemente eseguite perché offrivano tassi di successo
significativamente più elevati rispetto alla fecondazione in vitro a donne con anatomia tubarica normale, entrambe le
procedure sono ora relativamente rare.

I dati combinati provenienti da Stati Uniti e Canada indicano che fino al 1995 i tassi di consegna per prelievo
per i cicli GIFT (27,0%) e ZIFT (27,9%) erano ancora superiori a quelli per la fecondazione in vitro (22,5%).855
Negli anni successivi, i tassi di successo della fecondazione in vitro sono costantemente migliorati e hanno
superato quelli raggiunti con GIFT e ZIFT. Di conseguenza, le procedure hanno ora poche indicazioni che
possono giustificare i maggiori costi e rischi associati ai trasferimenti chirurgici. Nel 2007, il registro ART
nazionale statunitense ha riferito che ZIFT rappresentava lo 0,1% e GIFT meno dello 0,1% di tutte le
procedure ART.3

Nella procedura GIFT, la stimolazione e il recupero degli ovociti procedono come in un ciclo di fecondazione in vitro
convenzionale. Subito dopo, viene eseguita la laparoscopia e gli ovociti e lo sperma vengono aspirati in un catetere
appositamente progettato (separato dall'aria) e depositati nelle tube di Falloppio a un livello di circa 4 cm prossimale
alla fimbria. Le tecniche coinvolte in ZIFT sono le stesse di GIFT, tranne per il fatto che la fecondazione in vitro
convenzionale viene prima eseguita in laboratorio e gli zigoti vengono trasferiti il giorno successivo. Oggi, GIFT e ZIFT
sono interamente riservati alle donne in cui non è possibile effettuare un trasferimento uterino per motivi tecnici.
Mentre la fecondazione è documentata in ZIFT, in GIFT non lo è. Con GIFT avviene la fecondazionein vivopiuttosto che
in vitro. Per questo motivo, il REGALO può essere l'unica opzione per le coppie con obiezioni personali, morali, etiche o
religiose alla fecondazione in vitro convenzionale. Com'era prevedibile, il rischio di gravidanza extrauterina è maggiore
per GIFT e ZIFT rispetto alla fecondazione in vitro convenzionale; il rischio di gravidanze multiple è paragonabile.

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SAZIONEIV Infertilità

Crioconservazione di ovociti e tessuto ovarico

Ogni anno, il cancro si verifica in circa 100 donne su 100.000 sotto i 50 anni negli Stati Uniti. La chemioterapia
e la radioterapia per le malattie sistemiche maligne e non maligne molto spesso provocano insufficienza
ovarica. Le donne con cancro e altre gravi malattie che richiedono trattamenti che rappresentano una seria
minaccia per la loro futura fertilità hanno relativamente poche opzioni. In alcuni casi, le ovaie possono essere
spostate fuori dal campo di radiazione. Il trattamento con agonisti del GnRH è stato suggerito come un modo
per proteggere le gonadi dall'insulto della chemioterapia, ma non ci sono prove convincenti della sua
efficacia. Sebbene la banca degli embrioni sia efficace, il tempo necessario per la stimolazione e il recupero è
spesso proibitivo. Con i recenti progressi nella criobiologia, la crioconservazione degli ovociti e del tessuto
ovarico è promettente come metodi per preservare il potenziale riproduttivo.

Crioconservazione degli ovociti

Sebbene la prima gravidanza derivante dalla crioconservazione degli ovociti sia stata segnalata nel 1986,856
le percentuali di successo ottenute con la tecnologia erano storicamente molto basse e solo di recente sono
migliorate. L'ostacolo principale era la scarsa sopravvivenza degli ovociti, che sono fragili a causa delle loro
dimensioni, dell'alto contenuto di acqua e della disposizione cromosomica; il fuso meiotico è facilmente danneggiato
dalla formazione di ghiaccio intracellulare durante il congelamento o lo scongelamento.857, 858Gli ovociti allo stadio
delle vescicole germinali sono più duri,859ma progredisci conin vitrola maturazione degli ovociti immaturi è stata lenta.
Un altro ostacolo era l'indurimento della zona pellucida, che interferiva con la normale fecondazione.

Il miglioramento della sopravvivenza degli ovociti crioconservati oggi è legato principalmente alle modifiche delle
concentrazioni di saccarosio e sodio nei tradizionali protocolli di "congelamento lento",860–865variazioni della
temperatura iniziale del crioprotettore,866e temperature di semina.867I tassi di sopravvivenza sono stati ulteriormente
migliorati con la vetrificazione, una tecnica che utilizza alte concentrazioni di crioprotettore e il congelamento rapido
per immersione in azoto liquido, preservando gli ovociti in uno stato solido simile al vetro senza formazione di
ghiaccio.868, 869Con l'uso dell'iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI), la zona indurita non costituisce una
barriera alla fecondazione.870, 871

I tassi di sopravvivenza, fecondazione e gravidanza raggiunti con ovociti crioconservati stanno migliorando
rapidamente e si avvicinano a quelli raggiunti con ovociti freschi.111, 115, 847, 872Un confronto randomizzato dei risultati
ottenuti con il congelamento lento e la vetrificazione ha osservato che la vetrificazione ha portato a una migliore
sopravvivenza degli ovociti (81% contro 67%), fecondazione (77% contro 67%) e tassi di gravidanza clinica per ovocita
scongelato (5,2% contro 1,7%).873Uno studio che ha esaminato i risultati ottenuti con ovociti di donatori vetrificati ha
osservato l'87% di sopravvivenza al disgelo, l'87% di fecondazione e il 68% di formazione di blastocisti, con 15/20
riceventi (75%) che hanno raggiunto la gravidanza dopo il trasferimento dell'embrione.115Un altro che utilizzava ovociti
congelati lentamente e vetrificati ha osservato il 92% di sopravvivenza, il 79% di fecondazione, il 42% di impianto e un
tasso di gravidanza in corso del 57%.111

Sebbene il numero di gravidanze e parti risultanti dalla crioconservazione degli ovociti sia ancora
piuttosto limitato, il numero è in rapido aumento e i dati sugli esiti precoci perinatali sono rassicuranti.
L'incidenza di anomalie cromosomiche negli embrioni umani derivati da ovociti crioconservati non è
diversa da quella osservata negli embrioni di controllo derivati da ovociti freschi.874, 875Uno studio che
ha confrontato i risultati in 200 neonati derivati da ovociti vetrificati e in neonati risultanti da IVF
fresca convenzionale non ha riscontrato differenze nel peso alla nascita o nell'incidenza di difetti alla
nascita.876Una rassegna di oltre 900 nati vivi risultanti da

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 CHAPTER32 Tecnologie di riproduzione assistita

Anche la fecondazione in vitro di ovociti crioconservati non ha osservato alcun aumento della prevalenza di
anomalie congenite, rispetto a quella nella popolazione generale.877

La crioconservazione degli ovociti è una valida strategia di conservazione della fertilità per le donne
senza partner che cercano di preservare la loro fertilità. Sfortunatamente pochi malati di cancro hanno
tempo sufficiente per sottoporsi alla stimolazione ovarica prima dell'inizio del trattamento. La
tecnologia ha anche un'enorme promessa come mezzo per semplificare la donazione di ovociti,
tramite la banca degli ovociti, e sta rapidamente emergendo come strategia elettiva di conservazione
della fertilità per le donne che anticipano il ritardo della gravidanza e sono preoccupate per la loro
futura fertilità. Attualmente, la crioconservazione elettiva degli ovociti per rinviare l'invecchiamento
riproduttivo è controversa,878, 879Tuttavia, quando i dati sui risultati stratificati per età diventano
disponibili, consentendo alle donne di essere accuratamente informate sulla loro prognosi di
successo, la crioconservazione elettiva degli ovociti può realisticamente offrire alle donne i mezzi per
impostare il loro "orologio biologico".

Crioconservazione del tessuto ovarico

Almeno in teoria, la crioconservazione del tessuto ovarico offre i mezzi per congelare migliaia di
follicoli primordiali per dopoin vitromaturazione o per immagazzinare tessuto per xenotrapianto in un
ospite animale o successivo autotrapianto.880Attualmente, il trapianto autologo di tessuto ovarico
sembra l'approccio più pratico ed efficace perché la tecnica ha ripristinato con successo la fertilità nelle
donne con insufficienza ovarica derivante dalla chemioterapia antitumorale.881–885

Il tessuto ovarico viene rimosso chirurgicamente tramite laparoscopia o laparotomia e congelato utilizzando una
tecnica di raffreddamento lento o vetrificazione, prima che si prevede che l'insulto provochi insufficienza ovarica.
Successivamente, può essere scongelato e trapiantato nuovamente nel paziente nella sua posizione originale o
vicino a essa (trapianto ortotopico) o in un altro sito, come l'avambraccio o la parete addominale (trapianto
eterotopico). Il vantaggio del trapianto ortotopico è che la gravidanza può essere raggiunta senza assistenza,
mentre il trapianto eterotopico richiede la fecondazione in vitro.880

I nati vivi sono stati raggiunti dopo il trapianto di tessuto ovarico congelato e scongelato in pecore,
886–888e il primo nato vivo in una primate dopo un trapianto di ovaio eterotopico fresco è stato
riportato.889Gli ovociti umani sono stati ottenuti da trapianti eterotopici e fecondatiin vitroper produrre
embrioni per il trasferimento, risultando in una gravidanza biochimica.890L'unica gravidanza umana
ottenuta dopo il trapianto eterotopico è stata ottenuta senza assistenza, indicando che l'ovocita da cui
è sorto proveniva dall'ovaio esistente della paziente piuttosto che dal trapianto.891

Il trapianto ortotopico è stato ottenuto con successo nell'uomo. Sono stati riportati numerosi
nati vivi dopo trapianto ortotopico autologo di tessuto ovarico crioconservato. Anche il
tessuto ovarico congelato è stato trapiantato con successo tra sorelle gemelle monozigoti
dopo aver ricevuto un'insufficienza ovarica prematura sviluppata da un gemello.892
Una revisione sistematica del 2008 ha identificato 25 rapporti che descrivono un totale di 46 casi di trapianto di
tessuto ovarico per il trattamento dell'insufficienza ovarica prematura o dell'infertilità, sebbene la maggior parte
riguardasse il trapianto di tessuto ovarico fresco anziché congelato.893Il tempo medio per il ritorno della funzione
ovarica era di 120 giorni (range 60-244 giorni) e i dati erano insufficienti per valutare la funzione oltre 1 anno. Gli
innesti freschi avevano maggiori probabilità di successo e in 25 donne che cercavano una gravidanza, otto
concepirono nove gravidanze.

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SAZIONEIV Infertilità

Almeno un potenziale rischio di crioconservazione e autotrapianto del tessuto ovarico è il risemina delle cellule
tumorali nelle donne con neoplasie maligne. La ricerca futura incentrata sulla definizione dell'idoneità del paziente,
sui metodi di raccolta dei tessuti e sui protocolli di crioconservazione è certamente giustificata, ma fino a quando non
saranno definite tecniche efficaci e la possibilità di successo, la crioconservazione del tessuto ovarico rimarrà
investigativa e non può essere giustificata esclusivamente ai fini di un uso futuro in donne sane.

Tutti i riferimenti sono disponibili online all'indirizzo: http://www.clinicalgynendoandinfertility.com

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