CHIMICA FARMACEUTICA E

TOSSICOLOGICA I
Prof. Giuseppe Caliendo
 ANTISETTICI E
DISINFETTANTI
-DEFINIZIONI-
▪ Si definisce ANTISETTICO un composto chimico in grado di
impedire o rallentare lo sviluppo dei microbi, all'esterno, sulla
superficie o all'interno di un organismo. Gli antisettici sono
preparazioni idonee all'applicazione su tessuti viventi ed, in
quanto tali, devono possedere:
▪ attività microbicida
▪ istocompatibilità
▪ assenza di citotossicità nei confronti dei tessuti sui
quali vengono applicati.
▪ Si definisce, invece, DISINFETTANTE un composto chimico in
grado di eliminare, dopo il trattamento, i microrganismi
presenti su materiale inerte con la sola eccezione di alcune
spore batteriche. Il disinfettante "ideale" deve pertanto
possedere funzione biocida ad ampio spettro, cioè la
capacità di aggredire ed uccidere i germi contro i quali viene
impiegato.
 DISINFETTANTI
L'AZIONE BIOCIDA può essere INFLUENZATA da numerosi fattori:
▪ SUBSTRATO da cui si desidera eliminare il microrganismo;
▪ NATURA E CARATTERISTICHE DEL MICRORGANISMO;
▪ CAPACITÀ del microrganismo DI INTERAGIRE CON LA SOSTANZA
ANTISETTICA O DISINFETTANTE (sia subendo gli effetti che
inattivandola o degradandola);
▪ ELEVATA CARICA MICROBICIDA che antagonizza l'azione del
disinfettante;
▪ ELEVATE CONCENTRAZIONI che possono provocare fenomeni di
resistenza;
▪ TEMPERATURA che può interferire con l'efficacia del disinfettante;
▪ pH;
▪ COLORANTI AGGIUNTIVI;
▪ DURATA DELL'ESPOSIZIONE e raggiungimento del tempo massimo
ottimale;
▪ LE FORME DEL MATERIALE DA TRATTARE;
▪ L'eventuale PRESENZA DEL BIOFILM;
▪ La PRESENZA DI MATERIALE ORGANICO (sangue, pus, siero, feci);
▪ L'utilizzo di ACQUE DURE per la diluizione del disinfettante;
▪ La QUALITÀ DEL PRODOTTO commerciale.
 REQUISITI DEI DISINFETTANTI
ED ANTISETTICI
Secondo una valutazione ideale l'antisettico o il
disinfettante ottimale dovrebbe rispondere a tutta
una serie di requisiti che possono essere suddivisi in
requisiti essenziali ed aggiuntivi:

REQUISITI ESSENZIALI:
o ATTIVITÀ BIOCIDA
o AMPIO SPETTRO D'AZIONE
o RAPIDA AZIONE E LUNGA PERSISTENZA DELL'ATTIVITÀ
o ATOSSICITÀ PER L'UOMO ALLE CONCENTRAZIONI D'USO
o INNOCUITÀ SUI MATERIALI DA TRATTARE
o FACILITÀ DI APPLICAZIONE
o QUALITÀ E SICUREZZA
o ECONOMICITÀ DI GESTIONE.
 REQUISITI AGGIUNTIVI:

o BUONA STABILITÀ CHIMICA;

o NON INDUZIONE DI RESISTENZE;

o ASSENZA DI EFFETTI IRRITANTI O SENSIBILIZZANTI

(ANTISETTICI);

o ASSENZA DI EFFETTI OSTACOLANTI IL PROCESSO DI

CICATRIZZAZIONE (ANTISETTICI).
 LIVELLO DI ATTIVITA' DEI
DISINFETTANTI ED ANTISETTICI
In base all'attività espletata sui microrganismi,
disinfettanti ed antisettici possono essere divisi in
basso, intermedio ed alto livello d’attività.
▪ Un DISINFETTANTE, il cui scopo di utilizzo è la
decontaminazione di superfici inanimate, sarà tanto
più efficace quanto più elevato sarà il suo livello di
attività (posta la compatibilità con le superfici da
trattare).
▪ Un ANTISETTICO dovrà, oltre che essere efficace,
essere tollerato dal tessuto sul quale viene applicato.
Di conseguenza le soluzioni antisettiche di utilizzo
ospedaliero su cute e mucose AVRANNO LIVELLI
BASSI O INTERMEDI DI ATTIVITÀ.
 DISINFETTANTI ED ANTISETTICI A
BASSO LIVELLO D’ATTIVITÀ

▪ I disinfettanti (COMPOSTI DELL'AMMONIO QUATERNARIO ED I

FENOLI IN SOLUZIONE DETERGENTE) ed antisettici
(LA
CLOREXIDINA E GLI IODOFORI IN SOLUZIONE DETERGENTE) a
basso livello di attività sono quelli capaci di distruggere
diversi batteri ed alcuni virus e miceti con un TEMPO DI
CONTATTO di 10 minuti. Essi, però, non sono in grado di
eliminare i bacilli tubercolari e le spore batteriche.

Clorexidina
Benzalconio
cloruro
 DISINFETTANTI ED ANTISETTICI A
INTERMEDIO LIVELLO D’ATTIVITÀ
▪ I disinfettanti (ALCOOL ETILICO E ISOPROPILICO AL 70-90% ED I
DERIVATI FENOLICI ) ed antisettici (SOLUZIONE ALLO 0,05% DI Cl2, GLI
IODOFORI con almeno 50 mg/litro di iodio libero oltre 10000
mg/litro di iodio disponibile) a livello di attività intermedio
sono quelli capaci di distruggere tutti i batteri in fase
vegetativa, la maggior parte dei virus e dei miceti, nonché
sono in grado di inattivareMycobacterium
il tubercolosis; non
hanno però un'azione sicura sulle spore. Il TEMPO DI
CONTATTO è di 10-20 minuti.

Nelle soluzioni al 10%

di iodopovidone lo iodio
disponibile è pari all’1%

Alcol isopropilico
 DISINFETTANTI AD ALTO LIVELLO
D’ATTIVITÀ

Ai disinfettanti (GLUTARALDEIDE
AL 2%, IL PEROSSIDO
D'IDROGENO AL 6%, GLI IPOCLORITI, L'ACIDO PERACETICO ALLO
0,2%) ad alto livello di attività appartengono quei
composti chimici capaci di distruggere tutti i
microrganismi in qualsiasi forma organizzativa, ad
eccezione di alcune spore batteriche. Richiedono un
TEMPO DI CONTATTO adeguato (30 minuti).

glutaraldeide

Acido
peracetico
 LIVELLI DI ATTIVITA' DEI
DISINFETTANTI MAGGIORMENTE
UTILIZZATI IN AMBITO OSPEDALIERO

Livello DISINFETTANTE
di attività
Basso Composti di ammonio quaternario
Basso Polifenoli o derivati fenolici (alcune formulazioni)
Intermedio Alcoli (isopropilico, etilico) 70-90%
Intermedio Polifenoli o derivati fenolici (alcune formulazioni)
Alto Glutaraldeide 2%
Alto Perossido d'idrogeno 6%
Alto Acido peracetico 0,2%
Alto Clorossidante elettrolitico 1.1-0.5%
(diluizione con almeno 5000 ppm di cloro attivo)
 LIVELLI DI ATTIVITA' DEGLI
ANTISETTICI MAGGIORMENTE
UTILIZZATI IN AMBITO OSPEDALIERO

Livello di attività ANTISETTICO

Basso Perossido d'idrogeno 3%

Basso iodofori (alcune formulazioni)
Basso Clorexidina
Intermedio Clorossidante elettrolitico(allo 0,05%)
Intermedio iodofori
Intermedio Alcoli (isopropilico, etilico) 70-90%
 ATTIVITA' MICROBIOLOGICA
DEI DISINFETTANTI
Livello di attività
Microrganismo Alto Medio Basso

Batteri vegetativi + + +
Micobatteri + + -
Endospore batteriche + - -
Funghi + + ±
Spore fungine + + -
Virus lipofili + + ±
Virus idrofili + + -
 CARATTERISTICHE CHIMICHE E MECCANISMO
D'AZIONE DI ANTISETTICI E DISINFETTANTI

ANTIMICROBICI

Gli antimicrobici di natura organica o inorganica possono

essere divisi in:

o ALOGENI E ALOFORI
o FENOLI
o TIOCARBAMMATI
o ALCOLI
o ALDEIDI
o COMPOSTI AMMONICI QUATERNARI
o COLORANTI
o METALLI PESANTI E LORO DERIVATI
o COMPOSTI DI NATURA DIVERSA
 ALOGENI E ALOFORI
(portatore di alogeni )
IL PRIMO RAPPRESENTANTE DI QUESTA CLASSE DI AGENTI
MICROBICIDI È IL CLORO (Cl 2 ).
Il cloro è un gas pesante, con un caratteristico odore irritante e
penetrante. In commercio viene fornito sotto forma liquida,
compresso in bombole. Per l’alta tossicità il suo impiego è molto
limitato; si tratta, infatti, di una sostanza molto aggressiva dal
punto di vista chimico e, quindi, altrettanto pericolosa.

L’AZIONE DISINFETTANTE DERIVA DAL FATTO CHE IN

PRESENZA DI H2O forma l’acido ipocloroso (HClO), il vero
agente disinfettante (CLORO ATTIVO).
La dissociazione dell’acido ipocloroso dipende dal pH (a pH acido
lo si ritrova sotto forma di Cl 2, a pH debolmente acido sotto
forma di HClO mentre, a pH alcalino sotto forma di ipoclorito,
ClO-) e L’EFFETTO DISINFETTANTE DIMINUISCE CON
L’AUMENTARE DEL pH (VALORE OTTIMALE pH = 5).
 Cloro totale presente come Cl 2 o ClO -
% totale di cloro presente come HClO

HCl ClO-
O

Cl 2

Effetto del pH sulla dissociazione dell’acido ipocloroso

▪ Dal diagramma riportato, si può vedere come varia la composizione di una

soluzione di Cl2 al variare del pH: il rapporto tra i due segmenti in cui
viene tagliata l’ordinata tracciata in corrispondenza di un dato pH,
rappresenta il rapporto [Cl2 ]/[HClO] in ambiente acido ed il rapporto[ClO-
]/[ HClO] in ambiente alcalino o neutro.
▪ Dal diagramma, si comprende perché i preparati contenenti Cl2 siano
efficaci e devono essere utilizzati a pH acido, in modo da realizzare una
grossa [Cl2 ].
 CLORO E IPOCLORITI

▪ Questi preparati, sono inoltre disattivati, dalla

presenza di materiale organico, in quanto il cloro
presente, svolge un’azione ossidante su residui tiolici
(–SH) e idrossilici (–OH) presenti sulle strutture
proteiche.

▪ Accanto al cloro e all’ipoclorito, bisogna inoltre

ricordare il KClO3 (clorato di potassio), sostanza non
più utilizzata ma che in passato ha trovato largo uso
come disinfettante delle mucose (somministrato in
pasticche).
 DERIVATI CLOROFORI
Tra i derivati colorofori di maggior importanza, ricordiamo:
• Cloramina T
• Dicloramina T
• Troclosone
• Alazone

Cloramina T Dicloramina T
(p-toluensulfonclorimmide (N,N-dicloro-p-toluen-
sodica) sulfonammide )
Troclosone

Alazone
(acido p-N,N-dicloro-
sulfonammin-benzoico)
 MECCANISMO
IL D'AZIONE
MECCANISMO D’AZIONE DEL CLORO,
DELL’IPOCLORITO E DEI CLOROFORI È DI TIPO
OSSIDANTE; tale azione è dovuta alla liberazione di O2 o
HClO conseguentemente alla solubilizzazione in H2O dei
suddetti prodotti.

Nell’HClO, infatti, il cloro ha un numero di ossidazione pari a

+1, e per tale motivo, l’azione ossidante è dovuto talvolta
all’acido ipocloroso che da solo è in grado di colorare i residui
amminoacidici denaturando le proteine.
L’attività di questi prodotti è aspecifica, e per tale motivo,
bisogna essere sempre cauti nella loro utilizzazione.
 SINTESI : CLORAMINA T
La cloramina T viene preparata a partire dalla
p -toluen-solfonammide in ambiente alcalino con
NaClO.

p- N-cloro-p -
toluensolfonammide toluensolfonammide Cloramina T
(p-toluensulfonclorimmide
sodica)
 SINTESI : ALAZONE
L’Alazone, viene preparato per azione del cloro su una
soluzione fredda di acido p-sulfonammido benzoico.
Questo a sua volta può essere ottenuto per ossidazione
della p-toluensolfonammide. L’ossidazione del –CH3 a -
COOH aumenta la solubilità del prodotto in H2O.

acido p-sulfonammido
benzoico
Alazone
p- (acido p-N,N-dicloro-
toluensolfonammide sulfonammin-benzoico)
Il p -toluensolfonilcloruro, è il prodotto
di partenza nella sintesi della cloramina,
in quanto da esso per trattamento con
ammoniaca, si ottiene il p-
toluensulfonammide. Questo prodotto,
può essere ottenuto facendo reagire
l’acido clorosolfonico con toluene:
 ALTRI DISINFETTANTI
CONTENENTI ALOGENI
Altri importanti antimicrobici contenenti cloro ma che non
possono essere considerati dei veri e propri clorofori
sono le seguenti sostanze: captan, cloranile, aloprogina
(antifungino), cloroidantoina, triclorosan (notare che
questo prodotto porta anche un gruppo OH e pertanto
potrebbe anche essere classificato come fenolo).

Captan
2-(triclorometiltio)-
3a,4,4,7a-tetraidro-
Cloranile
1H-isoindol-1,3(2H)-
2,3,5,6- Aloprogina
dione 1,2,4-tricloro-5-
tetracloro-
p-benzochinone (iodoetinilossi)benzene
(antifungino)
 Triclorosan
5-cloro-2-(2,4-
Cloroidantoina diclorofenossi)fenolo
La differenza sostanziale che si ha tra clorofori veri e propri e
questi composti è che, in questi ultimi, l’atomo di cloro è
direttamente legato al carbonio.
Per quanto riguarda il loro meccanismo d’azione, si è visto che
questi composti, sono in grado di coniugarsi con i gruppi SH
presenti sui residui di cisteina delle strutture proteiche, con
conseguente denaturazione delle stesse.
 IODIO E IODOFORI
▪ Lo IODIO E I SUOI DERIVATI RAPPRESENTANO UNA
CLASSE DI MICROBICIDI ad azione antisettica di notevole
importanza.
▪ Lo iodio si presenta come un solido scuro di aspetto metallico
molto poco solubile in acqua.
▪ La sua solubilità può essere aumentata mediante l’aggiunta di
KI per formazione dello ione complesso I3-.

▪ L’azione disinfettante dello iodio è molto versatile; esso è

infatti attivo come: germicida, fungicida, amebicida etc.

▪ Nella Farmacopea Ufficiale, si prevede l’uso dello IODIO per

la preparazione di due tipi di soluzioni alcoliche di iodio.
Due tipi diversi di soluzioni alcoliche di iodio sono
riportate nella Farmacopea Ufficiale:

TIPO Iodio 7.0 g

FORTE
KI 5.0 g
H2 O 5.0 g
Alcool q.b. a 100 ml

TIPO MITE Iodio 2.0 g

KI 2.5 g
H2 O 2.5 g
Alcool q.b. a 100 ml
▪ Le soluzioni di iodio, conosciute come TINTURE DI
IODIO, sebbene ottime come disinfettanti, sono, però,
spesso fortemente irritanti.
▪ Per tale motivo, negli ultimi anni, sono stati introdotti
dei composti, contenenti lo iodio in forma di complesso
organico, CAPACE DI CEDERE LO IODIO MOLTO
LENTAMENTE E DETERMINANDO COSÌ UN MINOR
EFFETTO IRRITANTE .
▪ Tra questi preparati, spicca il POVIDONE IODIO, un
complesso tra il polivinilpirrolidone e lo I2 che deve
contenere non meno del 9% e non più del 12% di I2
disponibile.
▪ Come si vede, si tratta di un struttura polimerica in cui
n varia tra 180-360 unità, con pesi molecolari compresi
tra 10000 e 70000 (quello usato in farmacia ha
normalmente un peso molecolare uguale a 40000).
▪ Lo iodio povidone, oltre che essere utilizzato come un
comune disinfettante (anche per l’igiene intima), viene
inoltre usato nella pratica chirurgica prima di incidere
con il bisturi.
 MECCANISMO
D'AZIONE
▪ L’importanza dello I2 quale

on
zi
disinfettante sta soprattutto

ra
du
nella sua capacità di legarsi ai

io
tessuti, e di venir così liberato

e
lentamente nel tempo.
▪ La sua attività si svolge
ossidazion
anche al di sotto della crosta e
di coagulazione in maniera
io
prolungata (impedendo lo e dur
sviluppo di specie anaerobiche). a zi
on
▪ Lo iodio può agire sia come
ossidante sia come iodurante.
 SINTESI
IODIO POVIDONE
Il povidone iodio si sintetizza a partire dal pirrolidone ed acetilene:
 ALTRI
IODOFORI
Altri importanti iodofori
sono:

CHI3
Iodoformio

Tetraiodopirazolo
Timolioduro
5,5'-diisopropil-2,2'-
dimetil-
bifenil-4,4'-diil diipoiodito
 ALTRI
IODOFORI
Iodofori a carattere tensioattivo sono:

Cloruro di undecoilio di iodio

cloruro di 1-(2-oxo-2-(2-
undecanoilossi)
etilammino)etil)piridinio

[HO(CH2CH2O)x(CH2CH2CH2O)yCH2CH2OH] I2

Iodopolietossipolipropossietanolo

Iodiopolifeniletere
 FENOL
▪
I
L’attività germicida del fenolo (in passato detto acido
fenico) era nota sin dalla seconda metà dello scorso secolo.
Fu Lister, nel 1865, a scoprire l’azione sterilizzante del
fenolo, dimostrando che la pulizia e la disinfezione delle
ferite con tale sostanza preveniva l’insorgere della
cancrena. 
▪ L’azione germicida del fenolo sembra associata alla sua
capacità di denaturare le proteine.
▪ Il fenolo in soluzione si adsorbe sulle cellule batteriche e
riesce ad oltrepassare la membrana per le sue proprietà
lipofile. Si lega quindi (attraverso legami idrogeno) alle
proteine batteriche, alterandone la struttura e
compromettendo la loro attività naturale.
▪ Attualmente il fenolo non presenta alcun interesse
terapeutico; viene tuttavia utilizzato come standard di fenol
riferimento per il confronto delle attività relative dei o
disinfettanti in termini di COEFFICIENTE FENOLICO.
 COEFFICIENTE
▪ FENOLICO
Attualmente il fenolo non presenta alcun interesse
terapeutico; viene tuttavia utilizzato come standard di
riferimento per il confronto delle attività relative dei
disinfettanti in termini di COEFFICIENTE FENOLICO.
▪ La valutazione dell’attività dei disinfettanti viene, infatti,
condotta paragonando l’attività del disinfettante da
saggiare con quella del fenolo. Uno dei metodi impiegati è
quello di Rideal-Walker in cui si inocula una sospensione di
Salmonella typhi in due serie di diluizioni preparate una con
il disinfettante da saggiare e l'altra con il fenolo. Dopo
2,5-5-7,5-10 minuti di contatto, da ciascuna diluizione si
effettua una sottocultura in una provetta di brodo che
viene incubata a 37 °C per 48-72 h. Il coefficiente viene
determinato con la formula:
fenol
o
 SINTESI DEL FENOLO
Il fenolo,viene prodotto nell’industria o per distillazione del carbon fossile o per sintesi. In
particolare, per distillazione, si ottiene una frazione che distilla in un intervallo di
temperatura compreso tra 180 e 210°C, ed è costituita da fenolo, cresoli, xilenoli. Di tale
frazione, quelli che vengono usati come disinfettanti, sono il fenolo ed i cresoli.

metodo classico di sintesi del fenolo:

fusione alcalina dell’acido benzen-
solfonico ottenuto per solfonazione
del benzene

Due reazioni
molto
vantaggiose
dal punto di
AlCl 3 agisce da vista
catalizzatore economico in
(alchilazione di quanto dalla
Friedel-Craft) terza si
forma anche
acetone,
mentre la
quarta
permette di
riciclare
l’acido
benzoico.
 ANALOGHI FENOLICI
Numerosissimi sono gli analoghi del fenolo, e tra questi, i
più importanti sono:

Clorofene
Clorocresolo
Dicloroxilenolo

Tiossolone

Ossichinolina
7-cloro-4-indanolo
Clorotimol
o
 ANALOGHI FENOLICI
Tra gli analoghi del fenolo, importanti prodotti
sono i cresoli:

o-cresolo m-cresolo p-cresolo

▪ Il cosiddetto cresolo grezzo, o acido cresolico, è una miscela dei

sopraindicati isomeri che per distillazione del carbon fossile, si
ottengono in percentuale del 35% ortol’ , 40% ilmeta e 25% il
para .
▪ La miscela, costituita dai 3 cresoli, e saponi, prende il nome di
creolina ed è usata per la disinfezione di oggetti inanimati.
 MECCANISMO D'AZIONE
❑ I fenoli devono il loro poter antimicrobico alla capacità di interagire
con le strutture proteiche ed, in particolare, con il legame peptidico.
❑ Il legame peptidico rappresenta un ibrido tra due forme mesomeriche:

❑ L’atomo di azoto, deficiente di elettroni, può andare ad interagire con

l’anello fenolico, particolarmente ricco di elettroni, grazie anche
all’effetto elettron-donatore dell’OH. Si può, quindi, formare
un’interazione dovuta proprio a forze di natura elettronica, che può,
inoltre, ciclizzare vista la possibilità ulteriore di formazione di un ponte
ad idrogeno tra l’idrogeno del gruppo OH sul fenolo e il gruppo carbonilico
sul legame peptidico:
❑ Un meccanismo di questo tipo comporta che L’ATTIVITÀ
DEL FENOLO SIA ASPECIFICA.
❑ La considerazione che il meccanismo d’azione dei fenoli sia
basato soprattutto su fenomeni di interazione elettronica,
ha portato gli studiosi a valorizzare più o meno i fenoli
che portavano specifici sostituenti sull’anello, e che, in
particolare, potevano ATTRAVERSO GLI EFFETTI
INDUTTIVI da essi generati, migliorare le interazioni di
tipo elettronico sopra descritte.
 BIFENOLI
Tra i più importanti bifenoli
ricordiamo:

Fenticloro Bitiomolo
Esaclorofene

Diclorofene
Biclorotimolo
Per tali composti, il meccanismo d’azione deve essere ricercato, oltre per
quanto già detto per i fenoli, anche nella capacità di funzionare da
complessanti, legandosi ad esempio a metalli indispensabili per alcune
attività enzimatiche. Tra questi, l’esaclorofene è stato per lungo tempo
considerato il più importante; tale prodotto, si prepara a partire da un
triclorofenolo (che a sua volta può essere preparato facendo reagire un
tetraclorobenzene con NaOH) con formaldeide in ambiente acido:

SINTESI ESACLOROFENE
▪ Sebbene l’esaclorofene sia un ottimo antimicrobico, è estremamente
tossico (veniva usato ad esempio nei dentifrici); tale composto infatti,
essendo fortemente lipofilo, tende ad accumularsi nei tessuti adiposi.
Si sono, infatti, avuti casi di avvelenamento di bambini, da talchi
preparati all’esaclorofene.
▪ Alla preparazione dell’esaclorofene è, inoltre, legato lo spiacevole
episodio del disastro ambientale di Seveso del 1976. Come detto
precedentemente, la sintesi di questo composto prevede una prima tappa
rappresentata dalla trasformazione dell’1,2,4,5-tetraclorobenzene nel
2,4,5-triclorofenolo. Questa reazione viene condotta a caldo in presenza
di OH- e glicole etilenico come mezzo di reazione ed agente
solubilizzante. Un aumento brusco di pressione, avvenuto in uno dei
reattori, ha generato fenomeni di polimerizzazione e ha condotto alla
FORMAZIONE DI DIOSSINA.

TCDD: la più
tossica
 TOSSICITA’ DELLE
Il
DIOSSINE
meccanismo di tossicità nei tessuti
animali risulta mediato dal recettore
cellulare AhR (aryl hydrocarbon
receptor), costituito da una proteina
solubile intracellulare in grado di legarsi
con numerose sostanze aromatiche.
Il modello più utilizzato per spiegare il
meccanismo molecolare d’azione dei
composti d’interesse è costituito
dall’induzione del citocromo microsomiale
P-4501A1 AhR- dipendente.

La molecola di T4CDD, presente nei tessuti allo stato libero, diffonde all’interno
della cellula dove forma un legame con il recettore AHR, cui è molto affine. Il
complesso T4CDD-AhR subisce una serie di modificazioni conformazionali,
durante le quali la proteina HSP 90 (heat shock protein) e le altre proteine si
distaccano dal complesso, il quale acquisisce la capacità di legarsi al DNA, in
particolare a specifiche sequenze, dette DRE (dioxin responsive elements)
adiacenti al gene che controlla la sintesi del DNA (DNA bending), la distruzione
della cromatina; l’aumentata accessibilità al promotore determina l’aumento della
velocità di trascrizione del gene per il citocromo P-4501A 1.
 SALICIL ANILIDI
▪ Le salicil anilidi dal punto di vista chimico sono le ammidi dell’acido salicilico;
possono essere considerate derivati dei fenoli e come tali, posseggono
attività antimicrobica.
▪ Le più importanti sono: tribromosalan, dibromosalan, tiosalan (analogo tiolico
del 3,3’,5 tribromo derivato), metabromosalan, e flusalan.

Tribromosala Dibromosala Tiosalan

n n

Metabromosalan Flusala
n
Le sostituzioni più importanti interessano le
posizioni 3, 4 e 5 per la parte dell’acido salicilico e
le posizioni 4’ e 3’ per la parte anilidica.

▪ Questi composti sono importanti quali antifungini anche se

bisogna ricordare che, spesso, provocano fenomeni di
fotosensibilizzazione delle superfici trattate.
▪ L’azione di questi composti è paragonabile dal punto di vista
del meccanismo d’azione a quella dei fenoli. Tutti questi
prodotti si preparano analogamente alla salicil anilide la cui
sintesi è riportata di seguito.
SINTESI DELLA SALICIL
ANILIDE

SALICIL
Altri importanti derivati anilidici sono: buclosamide,
fursalen e benzalen
 ACIDI p -IDROSSIBENZOICI
▪ Tali composti sono ANCHE CHIAMATI PARABENI o prodotti
nipaginici e la loro struttura generale è la seguente:

▪ I parabeni sono ampiamente usati come conservanti

nell’industria cosmetica e farmaceutica in quanto presentano
buone proprietà battericide e fungicide.
▪ In questi prodotti, il coefficiente fenolico aumenta
all’aumentare della complessità strutturale del gruppo R
(aumenta la lipofilia). La sintesi di questi prodotti può essere
evidentemente realizzata partendo dall’acido p -idrossi benzoico e
dall’alcol corrispondente in ambiente acido.
▪ Anche le equazioni correlative, sviluppate per questa classe
di derivati confermano come il logP (e, quindi, la lipofilia)
svolga un ruolo cruciale nel determinare l’attività
antimicrobica. Nel caso, ad esempio, diCandida albicans si
ha:
Log 1/C = 0.70 log P + 0.95(±
0.02)
n = 7 r = 0.971 s = 0.205

▪ La notevole attività antimicrobica dei parabeni risulta

abbastanza inaspettata in quanto il meccanismo d’azione
dei derivati fenolici si basa, come precedentemente detto,
su interazioni di tipo elettronico. Sostituenti elettron-
attrattori (come il gruppo estereo) dovrebbero, dunque,
incidere in maniera negativa sull’attività.
▪ Alcuni studi condotti sulle caratteristiche degli orbitali molecolari
hanno permesso di spiegare questa apparente discrepanza.
▪ E’ stato, infatti, dimostrato che l’anello fenolico e il gruppo
estereo giacciono su due piani perpendicolari tra di loro.

▪ Questa condizione geometrica non permette al gruppo estereo

di ridurre la densità elettronica dell’anello fenolico. E’ per
questo motivo che i parabeni risultano più attivi, ad esempio, dei
nitro derivati in cui il gruppo nitro elettron-attrattore giace nello
stesso piano dell’anello fenolico, riduce la densità elettronica e, di
conseguenza anche l’attività antimicrobica.
 FENOLI POLIOSSIDRILATI
Tra questi, i più importanti sono:

▪ L’anello benzenico di questi composti può essere variamente

sostituito con catene alchiliche o alcossi e le considerazioni che si
possono fare a proposito, sono le medesime di quelle fatte per i
fenoli.
▪ I fenili bivalenti sono usati, soprattutto, nelle infezioni fungine
localizzate.
 8-IDROSSICHINOLINE
Sono importanti derivati fenolici; tra questi i più importanti sono:

Questi prodotti, oltre che come importanti antimicrobici, sono stati

utilizzati anche come antiamebici e tra questi, ricordiamo soprattutto
il cliochinolo (5-cloro-7-iodio-8-idrossichinolina).
 SINTESI 8-IDROSSICHINOLINE
Le 8-idrossichinoline possono essere preparate mediante la sintesi di
Skraup partendo da o -amminofenolo, glicerina ed H2 SO4 .

addizione 1,4 tra

acroleina eo -amminofenolo

ossidazion
Una volta ottenuto il nucleo della 8-idrossichinolina è possibile
introdurre tutta una serie di sostituenti sul sistema biciclico
realizzando così la sintesi di tutti i prodotti che appartengono a
questa classe di antimicrobici.

SINTESI CLIOCHINOLO
Il cliochinolo, ad esempio, può essere preparato facendo reagire
8-idrossichinolina, prima con il cloruro di solforile e, poi, con
ipoiodito di sodio o con cloruro di iodio:
 SINTESI DIIODOIDROSSICHINOLINA

SINTESI CLORCHINALDOLO

SINTESI 5,7-DICLORO-8-IDROSSICHINOLINA
 MECCANISMO D'AZIONE
▪ Sono stati condotti molti studi sul meccanismo d’azione della 8-
idrossichinolina e dei suoi derivati; è stato dimostrato che
l’attività antimicrobica o antifungina è legata alla capacità di
queste molecole di chelare ioni metallici essenziali per la vita dei
microrganismi.
▪ Tali sostanze sono, infatti, inattive in vitro nei terreni colturali
privi di ioni metallici.
Per quanto riguarda la loro attività complessante (questi composti sono
chelanti bidentati) e studi effettuati hanno mostrato l’instaurarsi dei
seguenti equilibri.

Una piccola [OX-] o una bassa capacità chelante fanno si che si

realizzi solo il primo equilibrio e la formazione di un complesso
difficilmente assorbibile.

Una eccessiva capacità legante non permette al complesso una volta

entrato nel citoplasma di dissociarsi. Questo ovviamente comporta
l’impossibilità al farmaco di esplicare liberamente la propria azione
antinfettiva.
 TIOCARBAMMATI
I più importanti composti appartenenti a questa classe
di antimicrobici sono: sulfiram, tiram, tolindato e
tolnaftato.

Sulfira Tiram
m

Tolindat Tolnaftato
o
▪ Questi composti vengono detti tiocarbammati in quanto
presentano la struttura dell’acido tiocarbammico e
vengono soprattutto utilizzati come antifungini.
▪ Per quanto riguarda il loro meccanismo d’azione, si è visto
che possono:
sia interagire con ioni metallici, importanti
come cofattori per diversi enzimi,

sia interagire direttamente con le strutture

proteiche alterando soprattutto i residui
cisteinici; in tal caso il processo procede per
stadi:
 SINTESI
TOLINDATO

SINTESI
TOLNAFTATO
 COLORANTI
I coloranti presentano una lunga tradizione chemioterapica. Essi, infatti,
sono in grado di colorare la lana e altri tessuti proprio in virtù della loro
capacità di legarsi a molecole proteiche. Questa osservazione ha fatto
supporre che i coloranti potessero essere in grado di legarsi e quindi di
agire su proteine di natura microbica.
Numerosi sono i coloranti che presentano attività antimicrobica:

Verde
Brillante

Cristal Violetto o
Magenta o
Violetto di genziana
fuxia
▪ Tutti questi composti possono essere considerati quali derivati del
trifenilmetano.
 ▪ La presenza di una testa ammonica carica positivamente rende questi
composti scarsamente lipofili e, quindi, dovrebbero mostrare una
notevole difficoltà nell’attraversamento delle membrane cellulari e
quindi ci si dovrebbe aspettare una scarsa attività.
▪ In realtà, LA TESTA AMMONICA RISULTA INDISPENSABILE AI
FINI DELL’ATTIVITÀ STESSA. Questi derivati SONO IN GRADO,
secondo un equilibrio, DI LEGARE IONI OH- , formando delle
pseudobasi che attraversano le membrane lipidiche molto più
facilmente. Considerando il violetto di genziana (o cristal violetto) si ha:

▪ Una volta entrati nella cellula, ma anche durante l’attraversamento delle

membrane, questi composti sono in grado di reagire con i costituenti
anfoteri cellulari, determinando il blocco dei processi biologici vitali.
▪ La maggior parte di questi composti sono selettivi nei confronti di batteri
Gram-positivi, infatti essi venivano usati per indurre la crescita selettiva
dei Gram-negativi.
SINTESI DEL CRISTAL
VIOLETTO
Questi composti, oltre che come antimicrobici, vengono
notevolmente UTILIZZATI IN CHIMICA COME INDICATORI
ACIDO-BASE. Così ad esempio, il cristal violetto, in ambiente
neutro è violetto colorazione questa dovuta ai seguenti
equilibri di risonanza.
In ambiente debolmente acido, il colore diventa verde in
seguito all’instaurarsi dei seguenti equilibri di risonanza:

Per ulteriore acidificazione il colore diventa giallo a causa della

formazione della forma seguente:
 DERIVATI ACRIDINICI
Tra questi, i più importanti
sono:

AMINOACRIDIN PROFLAVIN
ETACRIDIN
A A
A

ACRIFLAVIN
A
E’ una miscela costituita da circa il 30% di 3,6-
diaminoacridina e circa il 70% di 3,6-diamino [10-
metilacridinio]
 DERIVATI ACRIDINICI
▪ Tutte quante queste molecole sono suscettibili di equilibri di
risonanza e presentano una struttura planare; è proprio LA
PLANARITÀ che ne DETERMINA IL MECCANISMO
D’AZIONE.
▪ Albert ha compiuto uno studio molto particolare sulla
planarità di queste molecole, verificando che al variare della
planarità, si ha una corrispondente variazione di lipofilia.
▪ In particolare, È POSSIBILE AUMENTARE LA PLANARITÀ FINO
AD UN MASSIMO dopodichè per successivi aumenti, SI
OSSERVA UN DECADIMENTO DI ATTIVITÀ. Ciò, è dovuto ad
un parallelo aumento di lipofilia, che comporta evidenti
problemi di farmacocinetica.
▪ I DERIVATI ACRIDINICI DEVONO LA LORO ATTIVITÀ
ANTIMICROBICA ALLA CAPACITÀ DI INTERCALARSI
NELLA DOPPIA ELICA DEL DNA; la mancanza di planarità di
queste molecole riduce notevolmente questa capacità.
 1,5 BENZODIAZEPINE
Le 1,4-benzodiazepine sono dei farmaci molto importanti che
agiscono sul SNC con attività ansiolitica. Come queste ultime,
anche le 1,5-benzodiazepine sono importanti ansiolitici, ma quando
queste presentano in posizione 2 una carica positiva, in particolare
un gruppo ammonico quaternario, diventano importanti composti ad
azione antimicrobica.

In tal caso, si ha il
tiobenzonio ioduro, principio
attivo presente nell’ANTORAL.
 SINTESI
1,5 BENZODIAZEPINE
 ALCOLI
Si possono dividere in ALIFATICI ed
AROMATICI
Serie alifatica:

alcool
etilico

clorbutanolo

alcool isopropilico glicoletrietilenico

• Non è stato menzionato l’alcool metilico, CH3OH, che, oltre ad

avere uno scarso potere disinfettante presenta anche una
notevole tossicità a carico del fegato e degli occhi.
 Serie
aromatica
OCH2CH2OH

Fenossietanolo
Alcool Benzilico

Cl
OH

Cl CH2OH Cl OCH2CHCH2

OH
Alcool 2,4-diclorobenzilico Clorfenesina

CH2CH2OH Cl CH2CH2OH

Alcool feniletilico Alcool p-clorofeniletilico

L’alcool etilico è un potente disinfettante. La sua validità è stata
messa in discussione dal fatto che, essendo in grado di causare una
rapida coagulazione, può favorire la progressione della infezione sotto
il coagulo.
L’alcool etilico è preparato con metodi:
• Biologici
• Sintetici
I metodi biologici si basano sulla fermentazione alcolica ad opera di
saccaromiceti (lieviti) del glucosio. Il primo stadio, la “glicolisi”, è un
processo enzimatico nel quale la molecola di glucosio è convertita a
due molecole di acido piruvico. In seguito si ha la vera e propria
fermentazione:

La sintesi industriale dell’alcool etilico ha luogo a partire dall’etilene

largamente disponibile tra i gas dell’industria petrolifera, per idratazione
indiretta con H 2 SO4 conc.
L’alcool isopropilico, che è circa due volte più tossico
dell’alcool etilico, viene preparato con i seguenti
metodi:
Idratazione indiretta con H 2SO4 conc.

Idrogenazione dell’acetone

Il clorbutanolo, adoperato come conservante di soluzioni

oftalmiche e si prepara per reazione del
nasali,
cloroformio con l’acetone:
Il glicole trietilenico si ottiene per
idratazione dell’ossido di etilene. A seconda dei
rapporti impiegati tra ossido di etilene ed acqua si possono
ottenere glicole etilenico, dietilenico o trietilenico.

l’alcool benzilico
Per quanto riguarda gli alcoli aromatici,
viene industrialmente preparato per idrolisi del
cloruro di benzile
Mentre l’alcool feniletilico, particolarmente attivo contro i batteri Gram -, lo
si ottiene dall’ossido di etilene e cloruro di fenilmagnesio cioè:
 MECCANISMO D’AZIONE E
RELAZIONI STRUTTURA
ATTIVITA’
▪ Tali molecole agiscono come denaturanti proteici ed è, quindi, immediato
ipotizzare che, affinché tale meccanismo possa aver luogo, è necessaria
un’interazione a livello della membrana cellulare e, di conseguenza, la
lipofilia della molecola diventa un importante parametro da verificare.
▪ Consideriamo, infatti, l’equazione corrispondente ad una serie di sette
farmaci, in particolare, alcoli alifatici fino a sette atomi di carbonio.

n = 7 r = 0.934 s = 0.098
La correlazione è elevata, come si può dedurre dall’elevato valore del
coefficiente di correlazione, e, quindi, la relazione può essere accettata.
▪ Estendendo tale equazione ad alcoli contenente l’anello aromatico si
verifica immediatamente un calo della correlazione.

La correlazione diminuisce; l’equazione su

riportata non spiega, in termini quantitativi,
l’attività dei derivati aromatici
Nel caso degli alcoli aromatici (derivati benzilici) è presente un
nuovo fattore che interviene nella regolazione dell’attività degli
stessi. Tale fattore è il parametro Er di scissione omolitica che
tiene conto della capacità del –CH2- della struttura di perdere un H
(radicale). Si intuisce, quindi, che per tali molecole la capacità di
dare radicali è importante ai fini dell’espletamento della loro
attività.
L’equazione che segue è valida per i derivati benzilici:

n = 11 r = 0.976 s = 0.164

Tale equazione, postulata da Hansch e Karley, poiché

caratterizzata da un ottimo coefficiente di correlazione, è
perfettamente consistente con i dati sperimentali.
 INTOSSICAZIONE DA ALCOL
ETILICO: ALCOLISMO

Un’ intossicazione molto importante derivante dal consumo continuo

di alcool etilico è l’alcolismo. Il DISULFIRAM (o ANTABUSE) è il
farmaco più importante adoperato per quest’abuso. La sua sintesi e
la struttura sono date da:

Tetraetiltiuramdisolfuro
▪ Il disulfiram blocca l’enzima acetaldeide deidrogenasi
inducendo un accumulo di acetaldeide. Si ha, perciò,
vasodilatazione periferica (viso e collo), tachicardia, nausea
e vomito. Il farmaco, cioè, induce intolleranza all’alcool.
L’inibizione dell’enzima è imputabile alla reazione del
farmaco coi gruppi sulfidrilici dell’enzima, che viene, quindi,
inattivato.
▪ Il Tiram (tetrametiltiuramdisolfuro) un omologo inferiore del
disulfiram, applicato come soluzione, forma una PELLICOLA
PLASTICA ANTISETTICA. La molecola, infatti, ha azione
batteriostatica e fungistatica.
Il MECCANISMO D’AZIONE delle molecole di questo
tipo è duplice.
1. Un metabolita del farmaco, il dimetilditiocarbammato svolge
un’azione complessante degli ioni metallici (specialmente Cu2+)
che inibisce, quindi, l’attività di parecchi metalloenzimi.
2. In alternativa, come detto, vi è una reazione con i gruppi
SH delle proteine.

2
 ALDEIDI
▪ L’aldeide formica, adoperata come soluzione, si presenta come liquido
incolore e di odore pungente. E’ attiva contro funghi batteri e virus ed
è stato in passato adoperata come disinfettante.
▪ La sua azione antibatterica, dovuta alla sua capacità alchilante, è lenta;
in passato veniva adoperata per la disinfezione dei ferri chirurgici e dei
guanti di gomma. La formaldeide tende facilmente a reagire con gruppi
nucleofili come i gruppi amminici degli amminoacidi, gli OH, i COOH ecc…
▪ La formaldeide tende a polimerizzare formando la paraformaldeide,
solido bianco che si ottiene concentrando sotto vuoto soluzioni di
formaldeide ed è un polimero costituito da una miscela di glicoli
poliossimetilenici. Tale sostanza se riscaldata o sciolta in acqua dà
nuovamente la formaldeide.

La formalina o formolo è una soluzione acquosa di

formaldeide al 31%. Il lisoformio, invece, è una
soluzione contenente il 20% di formalina (cioè
circa il 6-7% di formaldeide e del sapone che
facilita la capacità di penetrazione)
 ALDEIDI
▪ Tra i derivati della formaldeide attivi localmente come
antisettici, in quanto liberano gradualmente formaldeide,
ricordiamo la POLINOXILINA, un policondensato tra urea e
formaldeide che viene adoperato come antisettico
dermatologico o orofaringeo.
▪ La polinoxilina possiede un ampio spettro d’azione antibatterico
ed antimicotico e, somministrato in compresse, è stato
adoperato anche per la disinfezione pre e post-operatoria
dell’intestino.
▪ Vengono adoperate come antisettici anche alcune aldeidi
superiori; tra queste la più importante è la glutaraldeide.
 SALI AMMONICI
QUATERNARI
▪ Tali composti, chiamati anche QUATS, sono molecole in cui
la parte attiva è rappresentata da un SALE AMMONICO
QUATERNARIO .
▪ L’impiego di queste sostanze è diffuso sia in chirurgia sia nel
trattamento delle infezioni della pelle e delle mucose o in
ginecologia.
▪ Nella disinfezione con QUATS bisogna evitare l’uso del
cotone e non devono essere conservati con tappi di sughero o
di gomma perché selettivamente adsorbiti da questi.
▪ L’attività germicida dei QUATS viene valutata attraverso la
determinazione del loro coefficiente fenolico in presenza di
materiale organico (siero,pus,ecc).
▪ Lo spettro d’azione non è ampio e sono generalmente più
attivi nei confronti dei batteri Gram+ che non di quelli Gram-
.
 I QUATS sono anche detti saponi invertiti. Infatti, il sapone
è costituito da un anione lipofilo legato ad un catione mentre il
QUATS è costituito da un catione lipofilo legato ad un anione
ed è per questo che sono detti “invertiti”. In base a ciò prima
di trattare una ferita con un QUATS non si deve lavare la
stessa con sapone per evitarne l’inevitabile combinazione.

1. Prima categoria costituita da

derivati del tipo:
❖ Questa categoria agisce attraversando la
parete cellulare e penetrando, poi, la
membrana. Nel citosol, la parte cationica
interagisce con i gruppi anionici della
membrana determinando disorganizzazione
dei suoi componenti azotati e fosforilati.
Si ha così un vero “strippaggio” della
membrana.
2. Seconda categoria costituita da
derivati del tipo:

La loro azione si esplica allo stesso modo dei precedenti ma

all’esterno della membrana.
I QUATS non agiscono bene nei confronti dei Gram- in quanto
questi presentano uno strato lipopolisaccaridico in più rispetto ai
GRAM+ che ne impedise la penetrazione.
Tra i composti ammonici quaternari più importanti abbiamo
il benzalconio cloruro.

CLORURO DI
BENZALCONIO
E’ una miscela di cloruri di arenil-dimetil benzil ammonio in cui il radicale
alchilico R è una miscela di radicali da C 8 H17 a C 18H37.

SINTESI DEL BENZALCONIO CLORURO

Si prepara per reazione del cloruro di metile con una miscela di
arenilmetilbenzilammine.
 DOMIFEN
E

SINTESI DEL DOMIFENE

Il domifene viene sintetizzato a partire dal fenato sodico che viene
fatto reagire con la dimetil-2-cloroetilammina. Dopo il tutto, si fa
reagire con il sostituente adeguato che completa la struttura.
DEQUALINO: è il cloruro di decametilen-1-10-di(4-
amminochinaldinio)

SINTESI DEL DEQUALINO

Il dequalino viene preparato per reazione dell’1,10-diododecano con la 2-

metil-4-amminochinolina. Lo ioduro intermedio viene quindi trasformato nel
cloruro mediante AgCl in ambiente metanolico (AgI è più insolubile di AgCl) lo
schema complessivo è dato da:
DODECARBONIOCLORURO TOLOCONIO
METILSOLFATO

CETEXONIO
BROMURO
BENZETONIO CLORURO

BISDEQUALINO
DIACETATO
 logP0 e micelle
❖ L’analisi correlativa dei QUATS fornisce un valore di logP0 di
circa 2.6, che è uguale sia per i Gram+ che per i Gram-. Il
valore di logP0 non è di circa 5, come accada nel caso di altre
classi di molecole; questo comportamento è dovuto alla
formazione delle “micelle”.
❖ Si osserva, cioè, un andamento parabolico in funzione della
lipofilia che non è funzione della capacità o della incapacità di
attraversare le strutture esterne della cellula batterica ma
dipende dalla quantità di QUATS capace di agire.
❖ La [QUATS] diminuisce all’aumentare della lipofilia a causa della
formazione delle micelle.
 QSAR
Per questa classe di composti è possibile fare delle correlazioni,
impiegando loStafilococcus aureus , del tipo RB= f(logP):

n=45 r=0.884 s=0.306 log Po = 7.6

Per queste molecole è anche possibile correlare la R.B. con L’INDICE DI
CONNETTIVITÀ, che è un indice topologico, descrive, cioè, la catena
idrocarburica del composto tenendo conto sia della posizione dei carboni
sia del tipo di legame tra ogni atomo di carbonio.
Il parametro χ è legato alla forma ed alla dimensione del sostituente in
quanto più grande è il sostituente più grande è χ.L’equazione trovata è:

n=38 r=0.931 s=0.230

Apparentemente, questa sembrerebbe migliore della precedente ma
bisogna considerare che nella prima n=45 mentre nella seconda n=38.
 DERIVATI UREICI
Tra i derivati ureici ad attività antimicrobica
ricordiamo:

Dal punto di vista delle relazioni struttura attività, è importante

la posizione dei sostituenti sugli anelli benzenici; qualsiasi modifica
a carico di questa caratteristica, porta ad una caduta di attività.
Il MECCANISMO D’AZIONE di questi farmaci sembra in
qualche modo legato a fenomeni di alterazione della permeabilità
cellulare; non sono farmaci di scelta, e sono di norma utilizzati in
preparazioni cosmetiche.
 DERIVATI AMIDINICI
Questa categoria di molecole, risulta essere soprattutto attiva
contro i Gram+ e contro alcuni funghi.
La struttura base di questi composti è la seguente:

R X R’ Nome composto
H -OCH 2 CH2 CH2 O- H Propamidina
Br -OCH 2 CH2 CH2 O- Br Dibromopropamidina
H -O(CH2 )6 O-
OH -CH=CH-
La scelta dei sostituenti è fatta in modo tale che la lipofilia totale della molecola
rimanga costante; in particolare, un aumento eccessivo del numero di atomi di
carbonio sul sostituente X porta ad un rapido decadimento di attività. Questi
composti, sono soprattutto presenti in creme per il trattamento di bruciature o
tagli.
 DERIVATI GUANIDINICI
Molto più importanti dei derivati amidinici, sono i derivati guanidinici
la cui struttura generale è la seguente:

In particolare, i derivati più importanti, cioè quelli che presentano

attività antimicrobica, sono quelli in cui R’ ed R sono anelli
benzenici ed X varia tra 5 ed 8. Tra questi, il più importante è
certamente la CLOREXIDINA:

CLOREXIDINA
(1,6-
di(4’clorofenilbiguanidino)esano)
❖ Nella struttura della clorexidina la posizione dei due atomi di cloro è
importante ai fini del mantenimento dell’attività.
❖ Gli impieghi della clorexidina sono analoghi a quelli dello iodio e degli
iodofori anche se, questo derivato è in parte disattivata dalla saliva.

SINTESI DELLA CLOREXIDINA

❖ Il MECCANISMO D’AZIONE di queste molecole prevede
un’interazione con la superficie cellulare batterica con successiva
perdita dei costituenti cellulari.

❖ Non si può escludere un’inibizione di funzioni enzimatiche come, ad

esempio, l’ATPasi di membrana. Inoltre, dal momento che questi
composti sono delle basi forti, possono anche reagire con gruppi
COO- e PO43-, determinando processi di coagulazione all’interno del
citoplasma.

❖ I SALI DI CLOREXIDINA esplicano attività battericida nei

confronti sia di Gram+ che Gram-; vengono adoperati in pastiglie
per la disinfezione del cavo orale ed è molto usata nelle paste
dentifricie.
 COMPOSTI METALLICI ED
ORGANOMETALLICI
Tra i composti metallici adoperati come antimicrobici:
• Argento e suoi derivati
• Sali di mercurio
• Solfato di zinco
• Solfuro di selenio.
I COMPOSTI DEL MERCURIO: questi possono
essere di natura sia organica che inorganica.
Hg(CN)2 cianuro di mercurio

K2HgI4 potassio iodomercuriato

Hg 2I2 ioduro mercuroso
HgO ossido di mercurio
HgS solfuro mercurico
(CH3COO)2Hg acetato mercurico
HgI2 ioduro mercurico
HgClNH2 cloroamiduro di mercurio
Hg 2Cl 2 cloruro mercuroso
Molto più importanti, sono tuttavia i derivati
organometallici tra questi ricordiamo:
 Tra I COMPOSTI ORGANOMETALLICI, soprattutto per il
loro valore storico, ricordiamo:

❖ Per lungo tempo, tutti questi derivati sono stati adoperati

come antisifilitici, ma con scarso successo in quanto la
malattia non ha solo un decorso superficiale.

❖ Attualmente, oltre che come antimicrobici ad uso topico,

vengono anche usati come preservanti ad uso
farmaceutico.
SINTESI DEL
MERCUROCROMO

SINTESI
DELL’IDRAGAFEN
 Il MECCANISMO D’AZIONE di questi derivati è legato alla
capacità del mercurio di legarsi ai gruppi –SH dei residui di cisteina
presenti sulle strutture proteiche alterando le proteine medesime

❖ L’azione di questi derivati è, quindi, aspecifica ed essi, inoltre,

possono essere facilmente disattivati dalla presenza di materiale
organico come il siero o i tessuti in decomposizione.
❖ Per tale motivo, e anche per la notevole tossicità del mercurio a
carico dell’ambiente, attualmente, i derivati del mercurio trovano
scarsissime applicazioni come antimicrobici.
❖ Ricordiamo, infine, che i composti di natura organica sono
generalmente da preferire a quelli inorganici o organometallici, a
causa della loro maggiore lipofilia che consente una maggiore
facilità di accesso ai compartimenti cellulari.
 ARGENTO E I SUOI DERIVATI
Nell’ambito di questa classe di composti è da ricordare il
sulfadiazinato di argento:

sulfadiazinato di argento
❖ Questo composto è importante per la sua capacità antisettica nei
confronti di infezioni che si sviluppano conseguentemente ad ustioni
ed è, inoltre, attivo a basse concentrazioni anche contro batteri
del generePseudomonas .
❖ Il meccanismo d’azione dei derivati dell’argento, può essere
suddiviso in due momenti:
▪ in un primo momento esplicano un’azione battericida andandosi
a legare a varie macromolecole biologiche (es. nucleotidi,
vitamine etc.);
▪ in un secondo momento, i complessi formati tendono a
dissociarsi e permane così solo un’azione batteriostatica.
❖ Sono da ricordare, inoltre, l’argento proteinato e il nitrato di
argento.
 COMPOSTI DEL RAME

Derivati contenenti rame quale, ad esempio, CuSO 4 sono

adoperati come fungicidi e batteriostatici soprattutto in
agricoltura (verderame).

ACQUA OSSIGENATA
L’acqua ossigenata o perossido di idrogeno ha una struttura
mediana che si distribuisce tra due piani nel modo seguente.

L’H2O2 si decompone facilmente in H 2O ed O 2 secondo la reazione:

2H2O2→ 2 H2O + O2
 2H2O2→ 2 H2O + O2
▪ La decomposizione avviene molto lentamente ma esistono
diversi catalizzatori che possono accelerare la reazione;
tra questi L’ENZIMA CATALASI che è ampiamente
distribuito nei tessuti.
▪ Esistono, però, anche dei catalizzatori negativi i quali, cioè,
aumentano la stabilità del perossido di idrogeno.
▪ Tra questi ci sono gli acidi inorganici ed organici ed i
CHELANTI DEI METALLI; i metalli, infatti, sono in grado
di accelerare la decomposizione del perossido di idrogeno.
Sostanze ad azione chelante, quindi, bloccano l’attività
catalitica dei metalli.
▪ Le soluzioni acquose di H2O2 sono al 3, al 3.6, al 10, al 30
ed al 36% che rispettivamente corrispondono a 10, 12,
33, 99, 119 volumi.
▪ Il volume di H2O2 rappresenta il volume di ossigeno gassoso
che si libera da un litro di soluzione di H2O2.
▪ 1 litro di H2O2 al 3% riesce a liberare 10 litri di O2.
 2H2O2→ 2 H2O + O2
Ricordando che, 1 mole di acqua ossigenata (PM=34) corrisponde a 34
grammi e 1 mole di ossigeno, nelle condizioni normali, occupa un
volume di 22.4 litri, dalla stechiometria della reazione scritta sopra
possiamo dedurre che per decomposizione completa di 68 g di
acqua ossigenata derivano 22.4 litri di ossigeno gassoso.

Es. Calcolare la concentrazione in volumi di una soluzione di acqua

ossigenata al 36 %(p/V).
36 %(p/V) significa che in 100 ml di soluzione sono disciolti 36 g di
acqua ossigenata e, quindi, che in 1 litro di soluzione sono disciolti
360 g di acqua ossigenata. Dalla proporzione:

68 : 22.4 = 360 : X

Ricaviamo X = 119 litri. Si tratta di una soluzione a 119 volumi.

▪ La produzione di H2O2 può essere effettuata con metodi
elettrolitici e non elettrolitici.
▪ La produzione elettrolitica avviene a partire dall’acido
solforico o dal solfato di ammonio.
▪ Fra i metodi non elettrolitici vi è quello auto-ossidativo.
Esso si basa su una serie ciclica di ossidazioni e riduzioni
producendo ad ogni ciclo una molecola di H2O2.
▪ Come substrato organico, si ricorre al 2-etilantrachinolo
che, per auto-ossidazione, in soluzione forma il 2-
etilantrachinone accanto ad una molecola di H2O2. Il 2-
etilantrachinone viene, poi, convertito cataliticamente a 2-
etilantrachinolo che poi rientra nel ciclo.:
▪ Come substrato organico si può usare anche il 2-propanolo;
l’estrazione dell’H2O2 prodotta ad ogni ciclo avviene con H2O in
controcorrente in modo da ottenere soluzioni acquose di circa il
20% che possono essere adoperate come tali o eventualmente
concentrate per distillazione sotto pressione ridotta fino al
50-90%.

▪ L’H2O2 si decompone alla luce ed a contatto con numerosi metalli

ma non con Al e, quindi, può essere conservata in questo tipo di
contenitori. La stabilizzazione, come già accennato, avviene con
H2SO4 allo 0,5% o con H3PO4, sempre a basse concentrazioni,
oppure con agenti chelanti come EDTA o l’acido ossalico.
▪ L’ATTIVITÀ GERMICIDA dell’H2O2 è dovuta allo sviluppo
di O2 nei tessuti ad opera della catalasi; l’ossigeno
prodotto svolge un’azione ossidante.
▪ All’uso di H2O2 dovrebbe seguire l’applicazione di I2 per
esplicare un’azione duratura.
▪ H2O2 è un disinfettante di scelta per le ferite in quanto
la catalasi, presente nei tessuti, innesca un forte
sviluppo di O2 che favorisce il distacco di tessuto
necrotico e, quindi, di batteri pulendo in tal modo la
ferita.
▪ Non può essere conservato in recipienti di vetro in
quanto si ha decomposizione per l’alcalinità del materiale.
▪ Tra le molecole che mostrano un’attività germicida simile
a quella di H 2O2, ricordiamo:
La sua attività
germicida è sfruttata
anche per il
trattamento dell’acne.
 COMPOSTI
VOLATILI
In questa classe rientrano, oltre alla formaldeide e alla
glutaraldeide anche il β-propiolattone e l’ossido di etilene.

Questi derivati agiscono con un MECCANISMO DI

ALCHILAZIONE a carico di gruppi nucleofili del DNA, RNA o di
enzimi e proteine. Ad esempio, l’ossido di etilene agisce secondo
uno schema del tipo:
 ACIDI
▪ In questa classe sono da ricordare l’acido acetico, l’acido benzoico,
l’acido salicilico, ma, soprattutto l’acido borico (H3 BO3 ).
▪ L’acido borico, in soluzione al 7%, è un ottimo disinfettante per le
ferite e per le ustioni.
▪ E’ stato, però, vietato in quanto causa diversi effetti tossici di
carattere cronico dovuti all’assorbimento in particolare attraverso le
ustioni e le ferite.
▪ L’acido salicilico, adoperato per uso topico, rappresenta un prezioso
aiuto in dermatologia per la cura delle infezioni daTinea capitis (tigna:
è una comune infezione dermatofitica in età pediatrica) in virtù della
sua azione cheratolitica (esfoliante).
▪ Viene, inoltre, adoperato, insieme al benzoato di sodio, nell’industria
conserviera.
▪ L’impiego, invece, dell’acido acetico come antisettico è oggi del tutto
superato.