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Patogenesi
Patogenesi delle infezioni virali
Ingresso
Eliminazione e trasmissione
Serbatoi e vie di diffusione delle infezioni virali
Zoonosi
Vie di ingresso e di trasmissione per le infezioni
virali umane
Vie di ingresso e di trasmissione per le infezioni
virali umane
Trasmissione per via respiratoria
20 µ 5 km/h
50 µ
100 µ
150 µ
400 µ
Tatuaggi
Piercing
Trasmissione attraverso artropode vettore
Protezione dai
fattori
ambientali
Difficoltà di
resistenza ai
fattori ambientali
Trasmissione attraverso artropode vettore
The incidence of California encephalitis in the United States by month and year. Note the sharp rise in late
summer, followed by a complete decline in winter. The disease cycle follows the yearly cycle of the mosquito
that is the vector for the infection. In 2003 there were 108 cases in 12 states. Data are from the Centers for
Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA.
Trasmissione attraverso artropode vettore
• Infezioni localizzate
– HSV (soprattutto HSV-2), persistente e trasmissibile anche dopo
la risoluzione dell’infezione primaria
– HPV, importanza per capacità oncogena
• Carcinoma cervicale
• Tumori ano-genitali
• Infezioni sistemiche
– HIV, oggi la via sessuale è la principale modalità di trasmissione
– HTLV, agente leucemia T adulto (1% dei casi)
– HBV, trasmissione più efficiente rispetto a HIV
– (HCV), efficienza di trasmissione molto scarsa
Rilascio virus per via urinaria
• Es.
– Tratto respiratorio: Influenza, Parainfluenza, Rhinovirus
– Tratto gastroenterico: Rotavirus
– Epidermide: Papillomavirus
Diffusione dell’infezione attraverso la via
ematica o linfatica
• Passaggio in organo
bersaglio
– Attraversamento
gaps intercellulari
– Replica in cellule
endoteliali
– Trasporto su
linfociti/monociti
Infezioni localizzate e sistemiche
Infezioni
localizzate
e
sistemiche
Patogenesi delle infezioni da enterovirus
Storia naturale dell’infezione da Poliovirus
infezione
La diversità di
localizzazione fra HSV-1
(orolabiale) e HSV-2
(genitale) non è assoluta
Patogenesi dell’infezione da virus della rabbia
Storia naturale dell’infezione da virus Varicella-
Zoster
Storia naturale dell’infezione da virus Varicella-
Zoster
Ingresso
Eliminazione e trasmissione
Infezione e malattia
Ingresso
• Determinanti di
malattia
Impianto e disseminazione locale
– Dose
[Diffusione agli organi bersaglio]
– Infettività
– Virulenza
(variabile in ceppi
[MALATTIA] di una stessa
specie)
Eliminazione e trasmissione
• Superamento
difese ospite
– Stato di immunità
dell’ospite
Patologia a livello cellulare e di organismo
Interazione virus-cellula
• I cambiamenti di
forma dovuti a
riorganizzazione del
citoscheletro
conseguono alle varie
tappe di sintesi delle
macromolecole
Formazione di sincizi
Interazione
fra HIV gp120
su una cellula
e molecole
CD4 su altre
cellule
Cellula
gigante
multinucleata
(instabile, va
incontro a
morte)
Formazione di sincizi
HIV+ HIV+ HIV–
Microscopia ottica
• APOPTOSI
– Meccanismo di suicidio cellulare controllato
• Morfogenesi e differenziazione (es. cellule immunitarie
autoreattive)
• Eliminazione di elementi cellulari che mettono in pericolo
l’organismo (es. infezioni virali, cancro, DNA danneggiato)
– Diversificazione del rapporto dei virus con apoptosi
• L’apoptosi è ostacolata per consentire alla cellula di produrre
virus
• L’apoptosi è favorita per consentire alla cellula di liberare
virus (soprattutto virus nudi)
• Proteine virali specializzate
Apoptosi
I corpi apoptotici
sono fagocitati
Apoptosi vs. necrosi
• Rigonfiamento • Formazione
• Alterazioni vescicole
struttura • Mantenimento
mitocondri struttura
• Rottura mitocondri
membrana • Condensazione
plasmatica cromatina
• Infiammazione • Frammentazione
DNA
• Frammentazione
in corpi
apoptotici e
fagocitosi
Apoptosi vs. necrosi
Necrosi Apoptosi
Apoptosi vs. necrosi
Ruolo dell’apoptosi nell’omeostasi
Disregolazione delle attività cellulari da parte
dell’infezione virale
• AUTOFAGIA
– Sistema di manutenzione regolata dell’omeostasi
cellulare
• Parti di citoplasma con organuli sono rivestite di doppio
strato lipidico ed indirizzate ai lisosomi per essere degradate
• Eliminazione organuli cellulari malfunzionanti
• Eliminazione di proteine danneggiate che possono innescare
fenomeni dannosi di aggregazione
– Sopravvivenza in condizioni di mancanza nutrienti
(auto-cannibalizzazione)
– Può anche promuovere la morte della cellula in
condizioni di stress (es. infezione, cancro)
Disregolazione delle attività cellulari da parte
dell’infezione virale
• AUTOFAGIA
– Sistema di difesa nei confronti delle infezioni virali
• Degradazione di virioni e componenti virali (xenofagia)
• Innesco dell’immunità innata
– I virus interagiscono con il sistema autofagico
• Alcuni fattori di virulenza virali bloccano autofagia
• Altri virus sfruttano il sistema dell’autofagia per il
proprio ciclo di replica e/o per uscire dalla cellula senza
lisarla (cronicizzazione della produzione di virus)
Interrelazioni fra apoptosi, autofagia e necrosi
Fattori che determinano la sintomatologia
clinica nelle infezioni virali
• Danneggiamento diretto nella sede di replicazione
– Lisi cellulare
– Reazione immunopatogenetica
• Sintomi costituzionali
– Citochine, mediatori infiammazione
• Shock is often
associated
with release
of cytokines
by
macrophage/
monocyte
Cytokine storm da virus influenzale H5N1
• INNATA
– Prima linea di difesa, contenimento
– Partecipa ad innescare la riposta adattativa
– Non determina uno stato di memoria
• ADATTATIVA
– Seconda linea, risoluzione
– Alta specificità e specializzazione (cellule B e T)
– Effetto memoria
Le cellule dell’immunità
Immunità innata
DC
Interferone (IFN)
• SISTEMA INTERFERON
– Tipo I
– Tipo II
– Tipo III
Interferone (IFN)
Interferone (IFN)
• Inducibili
– Beta soprattutto in fibroblasti e cellule epiteliali,
diffusione locale; Alfa soprattutto cellule linfoidi,
diffusione sistemica
• Induzione in seguito a interazione PAMP-TLR (dsRNA, ssRNA,
proteine virali)
– Gamma soprattutto linfociti T
• Induzione in seguito ai contatti intercellulari della risposta
immunitaria
• Attività antivirale indiretta
• Non virus-specifici ma specie-specifici
Interferone alfa e beta
Natural killer (NK) cells have two receptors, one that interacts with MHC I on healthy cells
and another that interacts with cell stress proteins on tumor cells or pathogen-infected
cells. (a) An MHC I interaction licenses the healthy cells, preventing the NK cell from
releasing its contents. (b) Pathogen-infected cells or tumor cells often down-regulate MHC I
expression and express stress proteins. In the absence of MHC I, the NK cell interacts with
the stress protein and releases perforins and granzymes, killing the diseased cell.
Immunità adattativa
Th1
Th2
La specificità nell’immunità adattativa
IL VIRUS
• Un antigene
proteico
presenta in
(Epitopo) genere più
epitopi
(Epitopo)
ciascuno dei
quali è
riconosciuto da
(Epitopo) uno specifico
anticorpo
Gli anticorpi
La diversità degli anticorpi
Assemblaggio di un
gene per la catena
leggera (kappa) di un
anticorpo
Immunità umorale
Classi di Immunoglobuline (anticorpi) A e M
IgA
Immunità mucosale
IgM
Risposta primaria
Classi di Immunoglobuline (anticorpi)
Gli anticorpi
Classe I
Cellule nucleate
somatiche
La Beta2-
microglobulina è una
molecola invariante
Classe II
Cellule che
presentano
l’antigene
La specificità nell’immunità adattativa
Le proteine del MHC
The human leukocyte antigen (HLA) gene map. The HLA complex, located on chromosome
6, is more than 4 million bases in length. The relative positions of some of the expressed
genes are shown. Class II genes DPA and DPB encode class II proteins DPα and DPβ; DQA and
DQB encode DQα and DQβ; DRA and two DRB loci encode DRα and DRβ proteins. Other
MHC genes designated as class III genes encode several proteins associated with immune-
related functions. Not all class III genes are shown. C4 and C2 genes encode complement
proteins C4 and C2. The TNF gene encodes a cytokine, tumor necrosis factor. The class I MHC
proteins HLA-B, HLA-C, and HLA-A are encoded by genes B, C, and A. The class II loci DPA,
DPB; DQA, DQB; DRA and two DRB, as well as the class I loci B, C, and A, are highly
polymorphic and produce antigen-binding proteins.
Processazione degli antigeni
Via endogena (classe I) ed esogena (classe II)
La specificità nell’immunità adattativa
Immunità
adattativa
umorale
Citochine coinvolte nelle difese dalle infezioni
Cellule immunitarie attive nei confronti della
cellula infetta
Immunità
INNATA
Immunità
ADATTATIVA
Attacco
cellulare
mediato da
ANTICORPI
INIZIO
La logica della risposta immunitaria
La SPECIFICITA’
garantisce il perfetto
riconoscimento degli
antigeni
La MEMORIA
garantisce una
risposta più pronta
all’incontro con uno
stesso antigene
La TOLLERANZA
garantisce la
mancanza di
reazione contro le
strutture SELF
Specificità della risposta e della memoria
immunologica
Specificità della risposta e della memoria
immunologica
Dinamica delle difese innate ed adattative
mediante fattori solubili
La logica della risposta immunitaria adattativa
nei confronti delle infezioni virali
HIV Ag
assieme
a MHC I
Cellula
infetta
Cellula
Particelle non
virali infetta
libere
infettive
La logica della risposta immunitaria adattativa
nei confronti delle infezioni virali
HIV Ag
TCR
assieme Linfocito T
a MHC I citotossico
Plasmacellula
Cellula
infetta
Lisi della
cellula
infetta
Cellula
Particelle non
virali libere infetta
bloccate
dagli
anticorpi
La logica della risposta immunitaria adattativa
nei confronti delle infezioni virali
• La risposta cellulare
HIV Ag
elimina le cellule
plus
MHC I
TCR
Linfocito T che producono virus
citotossico
Cellula
Plasmacellula
– Il riconoscimento di
infetta Ag virale insieme a
MHC evita che la
cellula T si dedichi
Lisi della
cellula alla singola
infetta
particella virale
Particelle
Cellula
non • La risposta umorale
virali libere
bloccate
infetta
blocca le particelle
dagli
anticorpi virali impedendo
nuove infezioni
La logica della risposta immunitaria adattativa
nei confronti delle infezioni virali
Meccanismi di escape dalle difese immunitarie
• Infezioni acute
– Replicazione rapida e trasmissione a nuovo ospite
prima della risposta immunitaria
• Es. raffreddore, influenza
• Infezioni persistenti
– Sono necessari meccanismi di elusione delle
difese
• Es. HIV, HBV, HCV, virus erpetici
Meccanismi di escape dalle difese immunitarie
HCV
RNA HPV
Polio HSV
3C E6
VA-I RNA g34.5
Adenovirus
PKR a
b g eIF2
p58
NS1 Influenza
Influenza s3 E3L
Reovirus Virus Vaccino
La variabilità virale è un sistema di escape dalle
difese immunitarie
La variabilità virale è un sistema di escape dalle
difese immunitarie
Modifica dell’epitopo
riconosciuto
dall’immunità
adattativa (ESCAPE)
Memoria immunologica cellulare nella
protezione da virus influenzale
Oncogenesi da
virus
Virus e attività trasformante in vitro
Increased
cell growth
Ras gene mutation
Adenoma
I
Chromosome 18 loss or mutation
Adenoma DCC tumor suppressor gene
II
Adenoma
III
Tumor
suppressor genes
Modalità di induzione del fenotipo trasformato
da parte dei virus
• Integrazione del genoma virale nel genoma cellulare e
regolazione anomala di un oncogene
– Retrovirus non umani
The family of retrovirus protein kinases involved in cell transformation. Many of these molecules are
fusion proteins containing amino-terminal sequences derived from the gag gene of the virus. Most of
this type contain the fatty acid myristate which is added to the N-terminus of the protein after
translation and which links the protein to the inner surface of the host-cell cytoplasmic membrane. In
a number of cases, it has been shown that this posttranslational modification is essential to the
transforming action of the protein.
Attivazione oncogeni per mutagenesi inserzionale in
seguito ad integrazione di retrovirus
Attivazione oncogeni per attività di proteine virali
transattive
Genoma Genoma
mRNA virus cellula
virus mRNA
virus
Proteina virale
trans-attivante
mRNA
cellula
oncogene
Proteina cellulare
oncogena
mRNA
cellula
Virus trasformanti a DNA
Forma
ipofosforilata
FASE S
Alcuni virus a DNA codificano per proteine in grado di interagire con la proteina cellulare p105Rb
alterandone la funzione o gli eventi da essa innescati
Virus trasformanti a DNA
Alcuni virus a DNA codificano per proteine in grado di interagire con la proteina cellulare p53
alterandone la funzione o gli eventi da essa innescati
Virus trasformanti a DNA
c-myc regolato
dal promotore
forte delle Ig