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ONLINE

Dal 1 aprile 2020


al 31 agosto 2020
COR S O FAD ECM

GESTIONE CLINICA DELLE


FLUTTUAZIONI NON MOTORIE
NELLA MALATTIA DI PARKINSON

CO R SO D I FO R MA ZI ON E A D I STA N Z A
Per Medici Specialisti in Neurologia

www.runtimes.it/fadparkinson.html
CORSO FAD ECM RESPONSABILE
SCIENTIFICO
Leonardo LOPIANO
GESTIONE CLINICA Divisione Universitaria di
Neurologia 2 – A.O.U. Città della

DELLE FLUTTUAZIONI
Salute e della Scienza di Torino

FACULTY

NON MOTORIE NELLA Mariachiara SENSI


Dipartimento Neuroscienze
e Riabilitazione – U.O. di
MALATTIA DI PARKINSON Neurologia A.O.U. “Arcispedale
S. Anna” di Ferrara

DESTINATARI ORE DI FORMAZIONE


Medici specialisti in Neurologia 2

CODICE EVENTO CREDITI ECM EROGATI


291-281548 3

PERIODO FORMATIVO MATERIALE DIDATTICO


1 aprile 2020 – 31 agosto 2020 Piattaforma web e fascicolo di studio cartaceo (sinossi)

PROCEDURA DI VALUTAZIONE DELL’APPRENDIMENTO ECM


Questionario on-line con domande randomizzate a risposta multipla

OBIETTIVI FORMATIVI NAZIONALI


• Documentazione clinica. Percorsi clinico-assistenziali, diagnostici e riabilitativi, profili di
assistenza-profili di cura

OBIETTIVI FORMATIVI SPECIFICI


• Comprendere ed aumentare le conoscenze cliniche relative alla gestione della Malattia di
Parkinson
• Aggiornare gli interlocutori in tema di sicurezza e profilo di azione relativi alle più recenti
opzioni terapeutiche
• Comprendere e affrontare efficacemente le complessità della gestione clinica del paziente
• Migliorare l’approccio terapeutico del paziente con Malattia di Parkinson
• Aumentare le conoscenze per il miglioramento della qualità di vita del paziente

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DAL LUNEDì AL VENERDì
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Sebbene la stesura del presente fascicolo sia stata effettuata con la massima accuratezza, il Provider e quanti
altri hanno avuto una qualche parte nella sua pubblicazione non possono essere considerati responsabili e in
alcun modo colpevoli per eventuali errori, omissioni o inesattezze presenti nel testo né per le conseguenze
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FACULTY
Dipartimento di Neurologia, Arcispedale Sant’Anna, Ferrara

GESTIONE CLINICA DELLE FLUTTUAZIONI NON


MOTORIE NELLA MALATTIA DI PARKINSON

INTRODUZIONE

Nella fase complicata della Malattia di Parkinson (MP), oltre alle fluttuazioni di tipo
motorio (FM), i pazienti possono sperimentare fluttuazioni nei sintomi non motori
(FNM). Nell’ambito dei molteplici sintomi non motori presenti nella MP quelli che
tipicamente presentano un andamento fluttuante sono riconducibili a 3 categorie:
sintomi di tipo neuropsichiatrico, autonomico e sensoriale 1-3 (Tabella 1).

Risposta alla modulazione


Relazione con ON e OFF
della terapia dopaminergica
NEUROPSICHIATRICI
Crisi di ansia OFF>>ON SI
Depressione OFF>>ON SI
Attacchi di panico OFF SI
Urla OFF>>ON SI
Apatia OFF SI/NO
Fatica OFF>ON SI/NO
ICD ON SI
DDS ON SI
Euforia-mania ON SI
Bradifrenia OFF>>ON SI
Deficit di concentrazione OFF>>ON SI
Memoria di lavoro OFF>>ON SI
DISAUTONOMICI
Lipotimia/sincope OFF>>ON NO
Urgenza minzionale OFF>>ON SI/NO
Disfagia OFF>ON SI/NO
Nausea OFF>>ON SI/NO
Ipertensione clinostatica OFF SI/NO
Iperidrosi OFF>>ON SI
Stipsi OFF=ON SI
Stridor OFF>>ON SI/NO
SENSORIALI
Dolore muscolo-scheletrico OFF>>ON SI
Tabella 1 RLS OFF>ON SI
Categorie dei sintomi Dolore centrale OFF=ON SI/NO
non motori con un
andamento fluttuante Parestesie-disestesie OFF>ON no

Gestione clinica delle fluttuazioni non motorie nella Malattia di Parkinson


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INTRODUZIONE EPIDEMIOLOGIA SINTOMATOLOGIA FISIOPATOLOGIA TRATTAMENTO

Dolore, depressione, ansia, sudorazione profusa, scialorrea, urgenza minzionale, crisi


ipertensive e problemi cognitivi sono le manifestazioni più comuni della fase OFF non IN EVIDENZA
motoria. Esse sembrano presentare lo stesso decorso temporale delle FM, manife-
standosi tipicamente in fase OFF terapia e migliorando dopo l’assunzione della terapia Entrambi i tipi di
antiparkinsoniana. Tuttavia, in alcuni casi non mostrano una correlazione temporale fluttuazioni nei sintomi
non motori (FNM) – ipo
così netta con gli OFF motori ma possono precederli o seguirli con un intervallo di
ed iperdopaminergiche –
tempo variabile, potendo essere talora l’aspetto esclusivo e più disturbante della fase incidono negativamente
OFF (FNM isolate)4,5. Un fenomeno recentemente descritto che viene considerato sulla qualità di vita del
precursore della FM è quello della metacognizione: il paziente percepisce ed anticipa paziente e tra questi
psicologicamente l’arrivo di un OFF motorio con un vissuto emozionale sproporziona- soprattutto la fatica,
to rispetto al blocco motorio stesso6. i disturbi disautonomici
e il dolore.
Ai sintomi di questa fase cosiddetta ipodopaminergica, si possono alternare sintomi
iperdopaminergici – con FNM in fase ON terapia – che sono caratteristicamente
associati a livelli elevati di levodopa e /o dopaminoagonisti (DA) in cui sono preminenti i
sintomi cognitivo-psichiatrici con quadri di disinibizione comportamentale, agitazione,
euforia7.
Entrambi i tipi di FNM, ipo ed iperdopaminergiche, incidono negativamente sulla quali-
tà di vita del paziente4,8 e tra questi soprattutto fatica, disturbi disautonomici e dolore.
FM e FNM condividono gli stessi fattori di rischio: maggior disabilità motoria, elevati
dosaggi di farmaci dopaminergici, esordio in età giovanile9,10. Il sesso femminile rap-
presenta il fattore associato più determinante per l’esordio delle FNM11.

EPIDEMIOLOGIA

Le FNM sono state descritte nella quasi totalità dei pazienti (60-97%) con FM8,12 e ven-
gono già riportate nelle prime descrizioni sugli effetti della terapia cronica con levo-
dopa1,13,14. Nel 1996, Hillen2 descriveva 130 pazienti con FNM e venivano riscontrati
come preminenti il disordine disautonomico (44%) poi i disturbi cognitivo-psichiatrici
(32%) ed infine quelli sensoriali (24%).
Nella casistica presentata da Witjas et al., i wearing-off non motori sono riportati in
ordine di frequenza: crisi di ansia (66%), ipersudorazione (64%), difficoltà di attenzione
e concentrazione (58%), fatica (56%) e irrequietezza motoria (54%). Nel 24% dei casi
vengono riferiti più disabilitanti delle FM8.
La reale incidenza delle FNM non è ancora definita, tuttavia è noto che i pazienti rife-
riscono molteplici sintomi non motori associati in varie combinazioni a configurare dei
fenotipi specifici non ancora completamente caratterizzati da studi di cluster-analyis.
Recentemente, è stato descritto il fenotipo PD-ansioso-depresso nel quale sembrano
associarsi in maniera più evidente FM severe e precoci FNM di tipo neuropsichiatrico15.
La discrepanza nei vari studi rispecchia anche una differente metodica di valutazio-
ne delle FNM. In letteratura infatti non esistono questionari specifici per valutare la
presenza di FNM, di norma vengono valutate in maniera indiretta attraverso gli items
della UPDRS, le scale ADL, le scale sulla Qualità della vita (PDQ-8; PDQ-39). Questo
spiega anche la difficoltà nel raccogliere dati certi di incidenza e prevalenza.
Nel tentativo di superare questo limite la nuova MDS-UPDRS, recentemente validata
anche in italiano16, ha introdotto quesiti specifici su sonno, apatia, sintomi disautono-
mici con decorso fluttuante. Negli ultimi anni sono stati sviluppati anche questionari
specifici come la WOQ-1917 che valuta i wearing-off motori ed alcuni non motori. Più
recentemente è stato proposto un questionario articolato per valutare FNM (NoMo-
Fa) ma purtroppo non è stato ancora utilizzato in altri studi né ancora validato18. Una
scala appena validata per sintomi non motori nella MP (PD-NMS) ha introdotto items
specifici per le FNM19.

4 Gestione clinica delle fluttuazioni non motorie nella Malattia di Parkinson


Corso di formazione a distanza
INTRODUZIONE EPIDEMIOLOGIA SINTOMATOLOGIA FISIOPATOLOGIA TRATTAMENTO

SINTOMATOLOGIA

Dal punto di vista temporale le FNM ricalcano l’andamento delle FM. Sintomi non
motori si possono pertanto presentare in corso di wearing-off, delayed ON, ON-OFF,
acinesia notturna o al risveglio oppure in corso di discinesie di picco dose.
La correlazione più evidente è con l’effetto fine dose o wearing-off, definito come la
ricomparsa (generalmente prevedibile) – a seguito dell’esaurimento di efficacia della
terapia dopaminergica – di sintomi motori e non motori che migliorano dopo l’assun-
zione della stessa. Recentemente sono stati riconosciuti i correlati non motori anche
dell’acinesia al risveglio (che colpisce circa il 59,7% dei pazienti), che si manifestano
nell’88% dei casi con quadri peculiari quali: urgenza minzionale, dolore, crisi di ansia,
depressione, scialorrea, pseudovertigini e parestesie agli arti inferiori20.
Di seguito vengono riportate le sintomatologie prevalenti in riferimento alle 3 catego-
rie sopraelencate.

Sintomi sensoriali
I pazienti con MP possono sperimentare un certo numero di sintomi sensoriali che
includono: dolore, intorpidimento, parestesie, acatisia e sindrome gambe irrequiete o
Restless Leg syndrome. I sintomi sensoriali possono fluttuare, spesso vengono esacerbati
dalla fase OFF e sono drammaticamente alleviati dai farmaci dopaminergici21.
Il sintomo più frequentemente riportato in fase OFF è il dolore (23-46%) è causalmen-
te associato all’ipertono plastico e/o alla distonia di inizio-fine dose e migliora con l’as-
sunzione della terapia (cosiddetto dolore muscoloscheletrico o Parkinson-relato)8,9.
IN EVIDENZA
Usualmente interessa le stesse sedi dove si manifesta la rigidità ma talora può avere
Il sintomo sensoriale localizzazione più variabile ed estesa coinvolgendo anche la muscolatura addominale
più frequentemente o il volto. Vi può essere anche un dolore in fase ON legato a distonie/discinesie disabi-
riportato in fase OFF litanti. Meno frequente è il dolore neuropatico di tipo centrale che viene riferito come
è il dolore bruciante, di tipo iperpatico, iperalgico con componente allodinica, spesso riferito al
cavo orale o alla zona genitale, che appare invece presentare un andamento continuo
(23-46%) indipendente dalla FM.
In alcuni casi, la fase OFF si accompagna a parestesie-disestesie agli arti inferiori (AAII)
con raro coinvolgimento degli arti superiori e del volto. La sintomatologia parestesica
tende a precedere il chiaro OFF motorio rappresentando in tanti pazienti il sintomo
premonitore.
Quadri tipo Restless legs syndrome sono stati descritti in associazione alle FM8,9 e talora
sono difficilmente distinguibili da quadri di acatisia o di dolore e pertanto in questi casi
l’approccio terapeutico può essere complicato.
L’acatisia è una sensazione di inquietudine interiore e descritta come l’impossibilità di
star fermi, di sedersi ed è stata segnalata nel 26% dei pazienti con MP22. La correlazione
IN EVIDENZA con la FM non è chiara: in alcuni casi viene descritta in fase di blocco motorio, in altri
all’inizio della fase ON o anche come sintomo iniziale premonitore della fase OFF23.
Il 29-94% Sintomi disautonomici
dei pazienti
Sebbene la loro natura fluttuante, legata alla fluttuazione della terapia dopaminergica,
con FNM presenta rimane controversa, essi sono stati inclusi sin dal 1993 nelle FNM1. Il 29-94% dei
sintomi disautonomici
pazienti con FNM2,9 presenta sintomi disautonomici quali: disturbi urinari, disturbi
quali: disturbi urinari,
disturbi della termore- della termoregolazione, gastroenterologici, cardiovascolari e respiratori. Tachicardia,
golazione, gastroente- midriasi, flushing cutaneo e sudorazione ma anche dispnea sono le FNM di tipo
rologici, cardiovascolari disautonomico più comune.
e respiratori.
Iperdiaforesi, con vere e proprie “crisi di sudorazione”, viene descritta in fase OFF ed è
associata a bassi livelli plasmatici di levodopa e correlata in maniera significativa con
il peggior punteggio UPDRS24. Più raramente, nel 16% dei casi, crisi iperdiaforetiche
si presentano in fase ON in relazione e discinesie disabilitanti8. In casi estremi le crisi
di sudorazione possono essere uno dei sintomi di allarme del corteo sintomatologico

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INTRODUZIONE EPIDEMIOLOGIA SINTOMATOLOGIA FISIOPATOLOGIA TRATTAMENTO

della ipertermia maligna; in questo frangente esse non sono classificabili come FNM
ma rappresentano l’esito della sospensione brusca e prolungata di tutta la terapia
dopaminergica.
L’urgenza minzionale in fase OFF è frequente e risponde tipicamente all’infusione di
apomorfina s.c. mentre la risposta alla levodopa per os appare più variabile25.
Inoltre, viene descritta una stipsi con difficoltà nella fase finale espulsiva fino a quadri
di anismo che sembra essere responsiva alla apomorfina s.c.26.
Disfagia con ristagno salivare, reflusso gastroesofageo e nausea sono riportate in fase
OFF e questi sintomi mostrano un miglioramento in fase ON, anche se è controverso
se esso sia secondario alla somministrazione di levodopa o apomorfina. La correlazio-
ne con l’OFF motorio viene infatti ipotizzata in relazione al coinvolgimento motorio,
di tipo ipo-bradicinetico, della fase orale e faringea della deglutizione, ma una recen-
te metanalisi sembra aver escluso questa relazione27. Infatti, la disfagia, soprattutto
in fase avanzata, è verosimilmente secondaria a coinvolgimento bulbare di strutture
extradopaminergiche, presenta un decorso più continuo, non fluttuante legato al pro-
cesso degenerativo progressivo.
Talora i pazienti riferiscono anche xerosotomia, verosimilmente legata a crisi dispnoi-
che duranti le quali prevale la respirazione a bocca aperta. La dispnea è infatti un altro
sintomo riferito2,8 della fase OFF e si manifesta con tachipnea, fame d’aria e talora può
essere misinterpretato dal caregiver stesso come crisi di ansia o attacco di panico e
pertanto talora rischia di essere sottovalutata e non correttamente gestita dal punto
di vista terapeutico. In caso di dispnea da fase OFF viene comunque riportata una ri-
sposta significativa ed un recupero dopo somministrazione di levodopa3. Sono possi-
bili anche crisi dispnoiche in corso di discinesie disabilitanti secondarie ad un coinvol-
gimento ipercinetico dei mm respiratori28. Alcuni autori considerano anche lo stridor
laringeo una distonia da OFF29, nonostante non sia presente in questi casi una chiara
risposta alla terapia farmacologica. La crisi dispnoica va comunque attentamente di-
stinta da quadri di dispnea secondari ad inalazione.
L’ipotensione ortostatica, come l’ipertensione clinostatica, presenta anch’essa una
fluttuazione nel corso della giornata ma è strettamente correlata a fluttuazioni
nictemerali del SN orto- e parasimpatico e non correla chiaramente con le fasi OFF
motorie, né sembra rispondere alla terapia dopaminergica. Si può manifestare con un
vasto corteo di sintomi: dal più noto, ma raro, episodio sincopale, fino ai più frequenti,
ma più subdoli, sintomi prodromici che spesso possono essere confusi con OFF motori
come: confusione, sonnolenza, apatia o irritabilità, difficoltà di concentrazione, fatica,
dolore a stampella, pseudovertigine. IN EVIDENZA

Una FNM di tipo pressorio correlata clinicamente alla fase OFF di acinesia notturna è Crisi di ansia,
l’ipertensione clinostatica notturna; in caso di OFF prolungato o secondario a brusca depressione, attacchi di
interruzione della terapia dopaminergica, se associata agli altri sintomi disautonomici panico, crisi di urla sono
(iperpiressia, iperdiaforesi tachicardia, flushing cutaneo), rientra in quadri più temibili le FNM più frequenti
di ipertermia maligna30. e più disabilitanti per
il paziente con sintomi
neuropsichiatrici
Sintomi neuropsichiatrici
Fanno parte di questa categoria i disturbi dell’umore, quelli psichiatrici e i disturbi
cognitivi.
Crisi di ansia, depressione, attacchi di panico, crisi di urla sono le FNM più frequenti
e più disabilitanti per il paziente. Gli attacchi di panico possono manifestarsi con
quadri di dolore toracico, tremori diffusi, dolore addominale, dispnea ed essere così
drammatici da mimare delle vere e proprie emergenze cliniche.
I pazienti affetti da MP possono sperimentare fluttuazioni anche sul versante apatico
che tende ad accentuarsi in fase OFF8. L’apatia rappresenta un disturbo neuropsichia-
trico distinto dalla depressione e si caratterizza da una motivazione ed un interesse
ridotti, una emotività appiattita ed un atteggiamento anedonico31. L’apatia si ritiene
derivi da coinvolgimento delle connessioni dopaminergiche con aree limbiche e re-

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INTRODUZIONE EPIDEMIOLOGIA SINTOMATOLOGIA FISIOPATOLOGIA TRATTAMENTO

gione cingulata anteriore32. Tipicamente questo tipo di FNM è riportata nei pazienti
sottoposti a stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico (NST), nei quali
avviene una riduzione troppo repentina e drastica della terapia dopaminergica orale
con rapida istituzione di uno status ipodopaminergico33,34.
La fatica è un sintomo comune nei pazienti con MP, ed è definita, in base allo stato
percepito del paziente, come mancanza di energia35. La causa non è chiara, ma la fatica
deve essere distinta dalla depressione4, dalla stanchezza e dalla sonnolenza. Essa può
essere presente in qualsiasi stadio di malattia e non correla con la gravità della pato-
logia36; probabilmente è un sintomo indipendente di MP35. La frequenza del sintomo
fatica nei pazienti con MP è superiore al 50% e fluttua durante il giorno, ed è prevalen-
temente peggiore in fase OFF8.
Ugualmente grave e disabilitante è la controparte iperdopaminergica che si può pre-
sentare in fase ON terapia con un’ampia gamma di sintomi da iperattivazione: euforia,
agitazione, iperattività motoria, ipereccitabilità fino a veri e propri episodi maniacali,
spunti psicotici, ideazione delirante con allucinazioni, fuga delle idee, disturbo del con-
trollo degli impulsi (ICD), sindrome da disregolazione dopaminergica e punding. Tale
stato di iperattivazione può portare a quadri di totale disinibizione comportamenta-
le che possono sfociare nella cosiddetta sindrome di disregolazione dopaminergica
(DDS): stato di dipendenza fisica e psicologica e conseguente abuso della terapia an-
tiparkinsoniana, presente nel 4% dei pazienti in fase complicata di malattia, descritto
soprattutto in pazienti maschi con pregresso abuso alcolico e dipendenza da droghe
e/o quadro depressivo. Si associa a discinesie di picco-dose severe e disabilitanti spes-
so sottostimate dal paziente stesso, iperdiaforesi, iperattività, stato euforico e ICD37.
In associazione a ICD, ma anche in maniera isolata, i pazienti possono manifestare
IN EVIDENZA quadri di punding: comportamenti stereotipati di ripetizione di tasks motori anche non
significativi, spesso correlati a precedenti hobby, che vengono eseguiti anche a scapito
Il riscontro nei primi
del sonno notturno con susseguente spossatezza e fatica38. Sono ricondotti all’uso ec-
anni di malattia di una
evidente fluttuazione
cessivo di levodopa per attivazione selettiva dei recettori D1-D2 dello striato dorsale.
della cognitività, Per questo motivo migliorano dopo riduzione della dose totale di levodopa39.
associata a concomitante
alterazione della vigilanza Sintomi cognitivi
con ipersonnolenza, deve
far ipotizzare un quadro
Disattenzione, bradifrenia, difficoltà di concentrazione, tipici della fase complicata
di Demenza a Corpi di della MP associati all’OFF motorio, si possono alternare con tachifemia, pensiero ac-
Lewy, quindi un celerato, ma anche aumento di creatività artistica in fase ON, anche se in letteratura
parkinsonismo atipico non è stato possibile dimostrare una correlazione così netta con lo stato ipo- o iper-
che presenta una gestio- dopaminergico1,4. Tuttavia, va sottolineato che il riscontro nei primi anni di malattia di
ne terapeutica diversa una evidente fluttuazione della cognitività, associata a concomitante alterazione del-
la vigilanza con ipersonnolenza, deve far ipotizzare un quadro di Demenza a Corpi di
Lewy, quindi un parkinsonismo atipico che presenta una gestione terapeutica diversa.

FISIOPATOLOGIA

Il fatto che le FNM si presentino in fase con le FM e risentano positivamente della


somministrazione di farmaci dopaminergici, fa ipotizzare come la fluttuazione pulsati-
le non fisiologica della dopamina sia coinvolta anche nella fisiopatologia delle FNM. È
probabile che la dopamina in corso di FNM agisca sia come neurotrasmettitore ma an-
che come neuromodulatore di altri neurotrasmettitori quali adrenalina, acetilcolina,
serotonina40,41 e che la degenerazione di tutti questi sistemi sia intimamente connessa
e, in ultima analisi, sia all’origine delle FNM.
Studi neurofisiologici hanno confermato una corrispondenza tra FM e FNM: come lo
status ipodopaminergico determina una incapacità della corteccia motoria a mantene-
re una sincronizzazione in banda gamma con conseguente comparsa di bradicinesia, un
meccanismo analogo a livello della corteccia prefrontale è all’origine della fenomeno
della bradifrenia, apatia ed abulia. Al contrario una eccessiva sincronizzazione gamma

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INTRODUZIONE EPIDEMIOLOGIA SINTOMATOLOGIA FISIOPATOLOGIA TRATTAMENTO

causata dallo status iperdopaminergico a livello della corteccia motoria causa discine-
sie e a livello dei circuiti limbici e cognitivi, causa psicosi, fuga delle idee e ICD42.
È noto come i disturbi neuropsichiatrici nella MP hanno origine da alterazioni delle
connessioni dei gangli della base con i lobi limbici e frontali (mesolimbici, mesocorticali,
e mesostriatali) e con circuiti non dopaminegici a livello del troncoencefalo (area
tegmentale ventrale e Sostanza Nera pars compacta).
Inizialmente le FNM, soprattutto psichiatriche, erano state considerate una reazione
IN EVIDENZA
affettivo-emotiva allo stato di blocco motorio1. Più recentemente, invece, in diversi
studi è stato dimostrato come la somministrazione orale di levodopa o la sua infusione I disturbi neuro-
enterale riescano a migliorare il tono dell’umore e le crisi di ansia a prescindere dal psichiatrici nella MP
controllo del blocco motorio, facendo ipotizzare che il miglioramento psicologico sia hanno origine da altera-
precedente ed indipendente dal miglioramento dei sintomi motori e non secondario zioni delle connessioni
a questi8,43-45. In casi estremi, l’iperattivazione dopaminergica è in grado di innescare dei gangli della base con
ICD che si manifestano in seguito a selettiva attivazione dello striato ventrale (teo- i lobi limbici e frontali
ria dell’overdose dopaminergica) non ancora completamente denervato rispetto allo (mesolimbici, mesocor-
ticali, e mesostriatali) e
striato dorsale7. L’attivazione selettiva nell’area mesolimbica dei recettori D2-D3 da
con circuiti non dopa-
parte di Dopaminoagonisti (DA) è in grado innescare infatti questi quadri di disinibi- minergici a livello del
zione comportamentale (psicosi, ICD) mentre la stimolazione di aree nigrostriatali ric- troncoencefalo
che di recettori D1-D2, causare movimenti stereotipati, quali il punding46.
Inoltre, studi Pet hanno evidenziato, durante infusione entrale di levodopa, una incre-
mentata perfusione nell’area cingolata posteriore in pazienti con fluttuazioni dell’umo-
re, facendo ipotizzare sia un effetto diretto che indiretto (reuptake di dopamina da par-
te di neuroni serotoninergici e sua riconversione in serotonina) sulla regolazione della
affettività da parte delle vie dopaminergiche41, 47.
Nei pazienti con fluttuazioni cognitive (attenzione, concentrazione) è riconosciuta
un’alterazione delle connessioni tra gangli della base e aree frontale e prefrontale48
che correla con lo stato ipodopaminergico. Un recente lavoro ha infatti dimostrato un
miglioramento significativo delle FNM cognitive – soprattutto di tipo visuospaziale,
esecutivo e del quadro generale di bradifrenia – in pazienti trattati con infusione
entrale continua di levodopa rispetto ai pazienti in terapia orale con levodopa49. Anche
le fluttuazioni di tipo mnesico, in particolare della memoria di lavoro, sembra correlino
con le fluttuazioni dopaminergiche50. Studi di fMRI hanno confermato che la levodopa
incrementa l’attivazione della corteccia prefrontale inducendo un aumento del flusso
ematico cerebrale nella corteccia frontale dorsolaterale51, facendo ipotizzare come
sintomi tipo disesecutivo (descritti già in fase iniziale di malattia) ma soprattutto le
FNM di tipo cognitivo, siano da ascrivere ad una fluttuazione del tono dopaminergico
che incide negativamente sui circuiti frontostriatali e non ad un iniziale fenomeno
degenerativo delle suddette aree corticali52.
Analogamente studi di tomografia (SPECT) hanno suggerito che in pazienti con MP
e fatica vi sia una ridotta perfusione del lobo frontale secondaria ad ipoattivazione
dopaminergica53.
Le fluttuazioni di tipo psicotico, relative allo status iperdopaminergico, sono correlate
a disfunzione dei circuiti mesolimbici a proiezione dopaminergica e serotoninergica.
Ciò sarebbe confermato dal riscontro di un loro miglioramento dopo rimodulazione
della terapia antiparkinsoniana. Tuttavia, in molti casi la fluttuazione psicotica è da
imputare ad alterazione del ritmo sonno-veglia con inversione dei normali cicli di
sonno, con intrusione di fase REM in fase di veglia, comparabili a quadri di allucinazione
ipnagogica. In questi casi è verosimile che il fenomeno sia secondario a degenerazione
di nuclei troncoencefalici4.
Le FNM di tipo disautonomico sono secondarie a coinvolgimento del SNV para- ed
ortosimpatico e rispondono primariamente ai farmaci che agiscono su questi due
sistemi. Queste fluttuazioni correlano tuttavia con lo stadio di malattia e con la sua
durata ed è stato dimostrato che i sintomi disautonomici sono più presenti in pazienti
con alto carico terapeutico di levodopa9.
Ciononostante, in alcuni casi si possono avere FNM di tipo disautonomico a causa
di una stimolazione dopaminergica periferica fluttuante54. È stato infatti dimostrato

8 Gestione clinica delle fluttuazioni non motorie nella Malattia di Parkinson


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INTRODUZIONE EPIDEMIOLOGIA SINTOMATOLOGIA FISIOPATOLOGIA TRATTAMENTO

IN EVIDENZA come i DA, D1 e D2, possono ridurre la soglia di attivazione della vescica per il riflesso
della minzione nel primate lesionato dalla MPTP55, dato che fa ipotizzare come in fase
Uno studio PET ha
ON i farmaci dopaminergici possano controllare la funzionalità vescicale. La levodopa
dimostrato che l’au-
mentata percezione del
e i DA giocano comunque un ruolo nella regolazione della PA agendo sull’inibizione
dolore è associata ad un del trasporto di sodio nei tubuli prossimali renali e sul rilassamento vascolare della
incremento del numero muscolatura liscia56, influenzando pertanto le fluttuazioni del SNV.
di recettori D2 a livello Alcuni sintomi, come il meteorismo intestinale, la pirosi gastrica, il flushing cutaneo
striatale, suggerendo non mostrano invece una correlazione netta con le FM, né con la gravità o durata della
un collegamento tra la malattia o con la dose di levodopa. In questi casi la fisiopatologia è meno chiara, ma
via dopaminergica ed
è da ascrivere a fenomeni neurodegenerativi progressivi con coinvolgimento di relay
il processing della via
nocicettiva e del dolore centrali, quali l’ipotalamo57.
Il dolore in corso di FNM è determinato dal punto di vista fisiopatologico dalla rigidità
e la distonia in fase OFF terapia ed è chiaramente responsivo alla somministrazione
di farmaci dopaminergici. Meno chiara è la fisiopatologia del dolore centrale nella
MP che presenta un decorso più continuo e non fluttuante, in questo caso si ipotizza
che lo striato rivesta un ruolo centrale in quanto nucleo deputato a fungere da
filtro e modulatore di proiezioni provenienti dalla corteccia parietale sensoriale
ma anche di afferenze limbiche e talamiche, intervenendo così in maniera centrale
nella componente affettivo-emozionale del dolore58. Uno studio PET ha dimostrato
che l’aumentata percezione del dolore è associata ad un incremento del numero di
recettori D2 a livello striatale, suggerendo un collegamento tra la via dopaminergica ed
il processing della via nocicettiva e del dolore59,60. Inoltre, sembrerebbe che la soglia allo
stimolo doloroso freddo, in pazienti che hanno sospeso la terapia antiparkinsoniana,
sia ridotta e che ritorni a livelli normali dopo riavvio della stessa61.

TRATTAMENTO

La buona parte delle FNM secondarie a status ipodopaminergico (dolore, parestesie,


crisi di ansia, disturbi cognitivi, iperdiaforesi, minzione imperiosa) sembrano rispon-
dere in maniera significativa all’aggiustamento della terapia dopaminergica. Strategie
terapeutiche volte a ridurre le fluttuazioni plasmatiche della dopamina quali la frazio-
nalizzazione della terapia, l’uso di levodopa o DA a lungo rilascio, l’uso di inibitori delle
COMT e/o delle MAO-B, sono utili nel controllo delle FM come di quelle non moto-
rie62. La rotigotina transdermica63 e la safinamide64, un MAO-B di nuova generazione
con associata attività antiglutamatergica, in studi preliminari hanno evidenziato risul-
tati promettenti su FNM quali: fatica, depressione e sintomi urinari.
IN EVIDENZA
Allo stesso modo, i quadri iperdopaminergici mostrano un miglioramento dopo sem-
Una corretta plificazione dello schema terapeutico e riduzione del carico dopaminergico. Nello spe-
individuazione delle cifico, in caso di allucinazioni o delirium, dopo aver gestito possibili eventi scatenanti
FNM responsive alla (infezioni, febbre disionemia o altri alterazioni dismetaboliche) deve essere considerata
modificazione terapia
la riduzione/sospensione dei DA, successivamente dell’amantadina, quindi degli inibi-
dopaminergica, evita
l’uso improprio di altri
tori delle COMT e infine della levodopa. In caso di persistenza di quadri psicotici gravi
trattamenti inefficaci e va presa in considerazione la terapia con antipsicotici atipici e, in prima istanza, con la
spesso gravati da effetti clozapina7.
collaterali quali antide- Una corretta individuazione delle FNM responsive alla modificazione della terapia
pressivi, benzodiazepi-
dopaminergica, evita l’uso improprio di altri trattamenti inefficaci, spesso gravati da
ne, o antipsicotici
effetti collaterali, con antidepressivi, benzodiazepine o antipsicotici5,8,9.
In casi particolari, devono essere prese in considerazione terapie alternative: quadri
disautonomici con vescica iperattiva possono rispondere a farmaci come ossibutinina
o tolteradina65. Le crisi di iperdiaforesi talora rispondono ai beta-bloccanti66 ma
anche all’utilizzo dei DA. La scialorrea può rispondere a iniezioni di tossina botulinica
ecoguidata nelle ghiandole salivari67.
Con lo stesso presupposto va preso in considerazione l’utilizzo di terapie complesse,

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quali la stimolazione cerebrale profonda dei gangli della base, l’infusione s.c. di apo-
morfina e infusione enterale di levodopa. In particolare, la stimolazione cerebrale pro-
fonda del NST mima gli effetti postivi della levodopa riducendo in maniera significativa
gli OFF motori ed è anche efficace nel ridurre i sintomi urinari agendo sulla iperrefles-
sia del detrusore e sembra avere un effetto positivo sulle fluttuazioni di tipo ansioso
sia in modo diretto sulla componente limbica del NST, sia in modo indiretto per mi-
glioramento dell’OFF motorio68. Le terapie infusionali, garantendo una più fisiologica
e continua stimolazione dopaminergica, migliorano gli OFF motori e sono in grado di
controllare anche le FNM69.
È importante sottolineare che – anche se la stimolazione cerebrale profonda del NST è
estremamente efficace nel trattare le fluttuazioni motorie della MP e quindi agire posi-
tivamente molte FNM33,34 – una troppo brusca e rapida riduzione della terapia dopami-
nergica preesistente può spesso indurre o slatentizzare FNM come la RLS70 o genera-
ree uno status ipodopaminergico con apatia, depressione, difficoltà cognitive. pertanto
questa pratica è attualmente altamente sconsigliata in questa tipologia di pazienti71.

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