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STRATEGIE TERAPEUTICHE
NELLA MALATTIA DI PARKINSON
CO R SO D I FO R MA ZI ON E A D I STA N Z A
Per Medici Specialisti in Neurologia
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SCIENTIFICO
STRATEGIE
Leonardo LOPIANO
Divisione Universitaria di Neurologia 2
A.O.U. Città della Salute e della Scienza
TERAPEUTICHE di Torino
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Alessandro Tessitore
FACULTY Centro Parkinson e Disordini del Movimento, Università degli
Studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Caserta
INTRODUZIONE
La malattia di Parkinson (MP) è una patologia cronica, che si manifesta in circa l’1%
della popolazione oltre i 60 anni1. La sintomatologia e l’evoluzione della patologia varia
considerevolmente tra i pazienti, con un’eterogeneità influenzata da numerose varia-
bili tra cui il fenotipo e l’età d’esordio2. Il depauperamento dei neuroni della sostanza
nera mesencefalica, secernenti dopamina, e la presenza dei corpi di Lewy sono i riscon-
IN EVIDENZA
tri neuropatologici più rilevanti nella MP. Da un punto di vista biochimico, nelle prime
Sebbene la Malattia
fasi di malattia la principale anomalia è rappresentata dal deficit dopaminergico, men-
di Parkinson non sia tre con la progressione della patologia si assiste al coinvolgimento di trasmissioni non
attualmente eradicabile, dopaminergiche, che esita in sintomi motori resistenti alla levodopa ed in sintomi non
le terapie farmacologiche motori. Benchè la MP sia attualmente non eradicabile, le terapie farmacologiche pos-
possono però migliora- sono certamente migliorare la qualità di vita dei pazienti per molti anni dal momento
re la qualità di vita dei della diagnosi. Discutiamo qui le strategie terapeutiche per trattare sintomi motori e
pazienti per molti anni dal non motori (Tabella 1) e per ridurre i potenziali effetti avversi delle terapie (Tabella 2).
momento della diagnosi
Tabella 1. Principali sintomi motori e non motori nella malattia di Parkinson
Sintomo Tempistica d’esordio Frequenza, %a
Sintomi motori principali
Tremore a riposob Alla diagnosi o successivamente 70 alla diagnosi
Bradicinesia Alla diagnosi Semprec
Rigidità Alla diagnosi o successivamente 90
Sintomi non motori precoci
Iposmia Può precedere la diagnosi 25-97
Fatigue Può precedere la diagnosi 60
Depressione Può precedere la diagnosi 25
RBD Può precedere la diagnosi, anche di anni 30
Stipsi Può precedere la diagnosi 30
Sintomi tardivi
Sintomi assiali resistenti alla terapia 5-10 anni dopo l’esordio
Freezing/instabilità posturale/cadute 90 entro 15 anni
Disfagia 50 entro 15 anni
Disturbi psichiatrici 5-10 anni dopo l’esordio
Ansia 55
Disturbi autonomini 5-10 anni dopo l’esordio
Capogiri in ortostasi 15
Scialorrea 30
Urgenza minzionale 35
Nicturia 35
Disfunzione sessuale 20
Deficit cognitivi Aumentano con la progressione di malattia
Decadimento cognitivo lieve 35 alla diagnosi, 50 dopo 5 anni
Demenza > 80 dopo 20 anni dalla diagnosi
RBD: disturbi del comportamento del sonno REM
a
La frequenza dei sintomi è estrapolata da vari studi89-93; bAlcuni pazienti presentano un tremore parkinsoniano isolato, ma in
assenza di bradicinesia la diagnosi clinica di MP non può essere formulata; cIn accordo ai criteri diagnostici vigenti, la bradici-
nesia è essenziale per formulare la diagnosi di MP
In attesa che le sperimentazioni cliniche in corso forniscano i primi risultati, non abbia-
mo attualmente a disposizione terapie che possano modificare il decorso di malattia,
né terapie con comprovati effetti di neuroprotezione3. Il trattamento della MP si basa
pertanto su una terapia sostitutiva, sintomatica. Tale terapia dovrebbe essere intra-
IN EVIDENZA
presa appena il paziente sperimenta una compromissione funzionale o imbarazzo per
la sintomatologia. La selezione della terapia iniziale dipende generalmente dalla sinto- La terapia dovrebbe
matologia specifica del paziente e dalla sua età (Tabella 3). essere intrapresa appena
il paziente sperimenta
Tabella 2. Effetti collaterali della terapia dopaminergica una compromissione
Tempo d’esordio dopo funzionale o imbarazzo
Sintomo Effetto collaterale Frequenza, %a
l’inizio della terapia per la sintomatologia
Fluttuazioni motorie 3-5 anni 40 entro 4-6 anni, 70 entro 9-15 anni
Complicanze motorie 35 entro 4-6 anni, > 85 entro
Discinesie 3-5 anni
9-15 anni
ICD In qualsiasi momento 15
Comportamenti
DDS In qualsiasi momento Fino a 4
impulsivi o compulsivi
Punding In qualsiasi momento Fino a 15
Nausea Immediato Fino a 15
Generalmente tardivo, più
Allucinazioni > 70 entro 20 anni
precoce in pazienti anziani
ICD: disturbi del controllo degli impulsi; DDS: sindrome da disregolazione dopaminergica
a
Frequenza estrapolata da diversi studi93-96
Se i sintomi motori riferiti dal paziente sono lievi, ma richiedono comunque un trat-
tamento, prima di indicare l’utilizzo di una terapia a maggiore efficacia sintomatica,
come i dopamino-agonisti o la levodopa, è possibile provare ad utilizzare un inibitore
delle monoamino-ossidasi di tipo B (iMAOB), come rasagilina o selegilina. Una meta-
nalisi riguardo l’utilizzo degli iMAOB nelle fasi iniziali della MP ha dimostrato infatti
un discreto beneficio sulla sintomatologia4. Inizialmente è stato anche riportato un
potenziale effetto disease-modifying della rasagilina5, ma tale evidenza non è mai stata
confermata in successivi trial. Una review Cochrane, che ha valutato 9 diversi studi, ha
invece dimostrato che farmaci anticolinergici sono più efficaci, rispetto al placebo, nel
migliorare i sintomi motori nella MP, ma i dati sul loro beneficio sul tremore, che è ge-
neralmente considerato l’indicazione principale per tale terapia, sono stati piuttosto
inconcludenti6,7. Studi più datati e con un disegno di qualità inferiore hanno suggerito
che i beta-bloccanti potessero migliorare il tremore parkinsoniano e la sintomatologia
motoria. Tra questi il propanololo è quello più frequentemente utilizzato nei trial clini-
ci8-11. Anche la clozapina si è dimostrata efficace nel migliorare il tremore nella MP, ma
è usata esclusivamente per tremori molto invalidanti e resistenti alle terapie di prima
linea6,12. Le evidenze riguardo l’efficacia dell’amantadina per la terapia della MP sono
contrastanti. Una review Cochrane del 2009 ha concluso che vi fossero insufficienti
evidenze per il suo utilizzo a causa della scarsa qualità degli studi condotti13, benché
una expert opinion della Movement Disorder Society consideri l’amantadina una tera-
pia potenzialmente efficace in monoterapia e, soprattutto, come terapia in add-on6,14.
Per coloro la cui attività nella vita quotidiana è invece maggiormente compromessa
si indica generalmente la terapia con levodopa o dopamino-agonisti. Molti trial clinici
dimostrano che la levodopa è il farmaco che fornisce il beneficio maggiore sulla sinto-
matologia motoria nella MP6 ed è meno associata a potenziali effetti collaterali quali,
sonnolenza, edemi, allucinazioni e rischio di disturbo del controllo degli impulsi (ICD)
rispetto ai dopamino-agonisti. Tuttavia anche i dopamino-agonisti si sono dimostrati
efficaci nella MP in stadio iniziale15, e sono ritenuti meno implicati nello sviluppo di
complicanze motorie dopaminergiche rispetto alla levodopa, con particolare riferi-
mento alle discinesie16,17. Essendo pertanto l’esordio giovanile un fattore di rischio per
lo sviluppo di discinesie18, i dopamino-agonisti sono abitualmente indicati come tera-
pia di prima linea in pazienti con età inferiore ai 60 anni. Vi sono comunque crescenti
evidenze, in studi osservazionali e open-label, che il vantaggio nell’utilizzare i dopami-
no-agonisti diminuisca nel corso del tempo (in circa 10 anni)19-21.
La nostra esperienza supporta l’approccio sin qui descritto e suggerito dai trial clinici.
In pazienti con sintomatologia più lieve, iniziamo generalmente la terapia con farmaci
di minore efficacia sintomatica, come gli iMAOB, che hanno un profilo di effetti avversi
inferiore ed un regime posologico più comodo per il paziente. Un potenziale rischio,
per lo più teorico, nell’utilizzare iMAOB in contemporanea con altri farmaci ad azione
monoaminergica, è l’occorrenza di sindrome serotoninergica. Con il progredire della
MP le terapie dovrebbero essere adattate per ottenere un controllo ottimale dei sin-
tomi. In aggiunta all’evidenze di un minore beneficio sul potenziale sviluppo di discine-
sie prima di un trattamento con dopamino-agonisti dopo i 60 anni, la scelta terapeutica
dovrebbe tener conto della predisposizione del paziente allo sviluppo di effetti avversi
cognitivi e psichiatrici, e del rapporto di questi sintomi con l’età. I pazienti più anziani,
in particolare quelli con preesistenti disfunzioni cognitive, sono a maggior rischio di
sviluppare effetti avversi psichiatrici, pertanto il rapporto rischio-beneficio favorisce
la scelta della levodopa rispetto ai dopamino-agonisti o altre terapie.
Le strategie per ridurre il tempo in cui la terapia non è efficace (tempo in OFF) includono
l’incremento del dosaggio o l’aggiunta di altri farmaci dopaminergici, il frazionamento
della dose di levodopa mediante assunzioni di dosi ridotte ma con maggiore frequen-
za, o l’aggiunta di altre classi di farmaci quali inibitori delle catecol-o-metil-transferasi
(iCOMT) o iMAOB, per inibire il metabolismo della levodopa e della dopamina, prolun-
gandone gli effetti farmacologici22. Pochi trial hanno paragonato tra loro queste op-
zioni terapeutiche. Rasagilina (iMAOB) ed entacapone (iCOMT) non hanno mostrato
significative differenze nel ridurre il tempo in OFF in un ampio studio23, ed il successivo
sottostudio ha dimostrato che l’aggiunta di rasagilina è più efficace dell’entacapone
nel ridurre la severità dei sintomi motori che occorrono durante l’OFF24. Un ampio
trial in open-label non ha mostrato significative differenze nella riduzione del tempo in
OFF o nella severità delle complicanze motorie nel confronto tra frazionamento della
dose di levodopa ed aggiunta di entacapone allo schema terapeutico in corso25. In vari
trial clinici, gli inibitori delle COMT, entacapone e tolcapone, mostrano una significa-
tiva riduzione del tempo in OFF quando confrontati con il placebo, ed un profilo di
effetti avversi simile, in cui si includono nausea, diarrea, ipotensione ortostatica, disci-
nesie22,26,27. Il confronto tra questi due iCOMT in uno studio “switching”28 sembra sug-
gerire una maggiore efficacia del tolcapone; tuttavia è necessario per quest’ultimo uno
stretto monitoraggio degli indici epatici, in seguito alla segnalazione di rari casi di epa-
totossicità anche fatale29. È stato recentemente approvato come terapia in add-on per IN EVIDENZA
le fluttuazioni motorie un nuovo iCOMT, opicapone, a lunga emivita, che ha mostrato
È stato recente-
nei trial registrativi una significativa riduzione nel tempo in OFF nel confronto con pla-
mente approvato come
cebo ed entacapone ed un buon profilo di tollerabilità, oltre che un più comodo schema terapia in add-on per le
posologico (monosomministrazione giornaliera)30. Un recente trial ha evidenziato, an- fluttuazioni motorie un
che se indirettamente, una potenziale maggiore efficacia dell’opicapone nei confronti nuovo iCOMT, opicapone,
dell’entacapone. Ovvero, pazienti con MP e fluttuazioni motorie che avevano iniziato a lunga emivita, che
la terapia con entacapone nel corso di un trial randomizzato, presentavano un ulterio- ha mostrato nei trial
re miglioramento nelle scale di valutazione motorie quando “switchati” ad opicapone registrativi una significativa
nella fase aperta del trial. Infine, altri studi clinici mostrano la riduzione del tempo in riduzione nel tempo in OFF
OFF con l’aggiunta in terapia di selegilina15,31 (iMAOB), dimostrata da un confronto con nel confronto con placebo
ed entacapone ed un buon
placebo in uno studio di classe II, così come con l’aggiunta della rasagilina23,32, e con
profilo di tollerabilità,
l’iMAOB più recentemente approvato, safinamide, la cui farmacodinamica aggiunge oltre che un più comodo
all’inibizione delle monoamino-ossidasi un effetto di modulazione della trasmissione schema posologico
glutammatergica33. Anche i dopamino-agonisti possono essere aggiunti alla levodopa (monosomministrazione
per ridurre il tempo in OFF. L’aggiunta di pramipexolo, ropinirolo (incluse le formula- giornaliera)
zioni a rilascio prolungato) e rotigotina transdermica riducono significativamente il
tempo in OFF nel confronto con placebo14,15,22. Inoltre, il ropinirolo a rilascio prolunga-
Nausea
La nausea è un frequente, benché generalmente transitorio, effetto collaterale della
terapia dopaminergica. Una lenta titolazione della terapia dopaminergica e la sommi-
nistrazione con il cibo possono aiutare a ridurre la nausea. Tuttavia, nel lungo termine,
il cibo può ritardare lo svuotamento gastrico, e una dieta proteica può interferire con
l’assorbimento della levodopa43. Il domperidone, un antagonista periferico del recet-
tore dopaminergico D2, riduce la nausea derivante dalla terapia dopaminergica, come
dimostrato in diversi studi44,45. Metoclopramide, prometazina e proclorperazina po-
trebbero invece peggiorare i sintomi parkinsoniani, e dovrebbero essere evitati.
ICD
Gli ICD sono tipicamente, ma non esclusivamente, associati all’utilizzo di farmaci do-
pamino-agonisti46. Una storia di disturbo ossessivo-compulsivo, personalità impulsi-
va o comportamenti da “addiction” aumenta la possibilità di sviluppo di ICD47. Date le
possibili conseguenze degli ICD, la possibilità di una loro occorrenza dovrebbe essere
discussa all’inizio della terapia con dopamino-agonisti e monitorata regolarmente. La
riduzione della dose dei dopamino-agonisti o la loro sospensione, bilanciata dall’incre-
mento della levodopa, è generalmente efficace sulla riduzione degli ICD48-50. È possi-
bile tuttavia che si verifichi una sindrome da sospensione dei dopamino-agonisti, che
include ansia, depressione, fatigue, dolore, ipotensione ortostatica e carving verso il
farmaco sospeso; tale eventualità non risponde alla levodopa, e può occorrere in circa
il 15% dei pazienti51. Alcuni studi hanno dimostrato potenzialità nel ridurre la severità
degli ICD da parte di zonisamide, amantadina, topiramato e valproato, ma tali strate-
gie non hanno raggiunto particolare riscontro nella pratica clinica52-55. Il management
della sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) si basa invece generalmente
su una graduale riduzione della levodopa ed un’immediata sospensione delle dose bo-
oster, come ad esempio i boli di apomorfina o le formulazioni di levodopa ad azione
più rapida56. Non ci sono studi che abbiano valutato formalmente il management della
DDS, ma in alcuni casi aneddotici è stata descritta una risposta al valproato57.
MP, in cui sono disponibili soltato segnalazioni aneddotiche66. Vi sono inoltre evidenze
sull’utilizzo della melatonina in pazienti con MP ed RBD66,67. Noi utilizziamo general-
mente melatonina nei casi in cui i pazienti non tollerino il clonazepam o presentino
delle controindicazioni (demenza, OSAS, alto rischio di cadute).
Depressione
La letteratura sul trattamento della depressione nella MP è controversa. Una revisio-
ne sistematica ha valutato 6 trial randomizzati controllati che non hanno mostrato una
significativa superiorità di alcun antidepressivo, tra quelli valutati, rispetto al placebo,
mostrando solo un effetto di superiorità di classe a favore degli antidepressivi tricicli-
ci68. L’efficacia del pramipexolo sulla sintomatologia depressiva è stata invece confer-
mata da vari studi69-71. Pur mancando evidenze specifiche, l’utilizzo di inibitori della
ricaptazione di serotonina (SSRI) e di serotonina e noradrenalina (SNRI) nella nostra
esperienza si è dimostrato efficace per la gestione della depressione nella MP. Setra-
lina, escitalopram, citalopram e venlafaxina sono comunemente adoperati per la loro
maneggevolezza, in assenza di effetti collaterali maggiori. Benchè gli antidepressivi
triciclici, amitriptilina e nortriptilina, siano efficaci, trovano minor utilizzo nella pratica
clinica soprattutto per i dubbi riguardo i potenziali effetti avversi cognitivi in pazien-
ti di età avanzata. Il pramipexolo infine è certamente un’opzione, soprattutto quando
può essere utile sia per sintomi motori che non motori.
Decadimento cognitivo
I pazienti con MP spesso sviluppano un decadimento cognitivo lieve, che può progre-
dire sino allo sviluppo di MP associata a demenza. Pochi studi si sono concentrati sul-
la ricerca di una terapia per il decadimento cognitivo in pazienti con MP. Piccoli trial
hanno mostrato potenzialità nei deficit esecutivi in pazienti con MP da parte dell’ato-
moxetina che ha mostrato miglioramenti delle performance cognitive anche a latere di
uno studio in cui veniva adoperata per il trattamento della depressione nella MP72,73.
La disfunzione colinergica potrebbe svolgere un ruolo nel deficit cognitivo osservato
nella gran parte dei pazienti con MP nel corso del tempo74, per cui sono in corso studi
riguardo la possibilità di utilizzare inibitori delle colinesterasi. Una revisione Cochra-
ne ha evidenziato come essi siano associati a miglioramenti nelle funzioni cognitive,
nei disturbi comportamentali e in generale nelle attività di vita quotidiana quando
utilizzati in pazienti con MP associata a demenza75. Nella nostra esperienza, il rag-
giungimento di un miglioramento clinicamente tangibile, attraverso gli inibitori delle
colinesterasi, è imprevedibile e molto variabile; tuttavia in alcuni pazienti la risposta
può essere particolarmente evidente, e pertanto ulteriori sviluppi di letteratura sono
IN EVIDENZA
certamente attesi. L’utilizzo di tali farmaci può essere tuttavia limitato dalla possibili-
Pochi studi si sono tà di peggiorare il tremore e dalla sintomatologia gastrointestinale. Per ridurre questi
concentrati sulla ricerca ultimi effetti avversi, si predilige generalmente l’utilizzo di formulazioni differenti (ce-
di una terapia per il rotto). La memantina non sembra aver dato risposte soddisfacenti nel decadimento
decadimento cognitivo cognitivo nella MP58.
in pazienti con MP.
Piccoli trial hanno Ipotensione ortostatica
mostrato potenzialità
nei deficit esecutivi in L’ipotensione ortostatica può essere un problema molto invalidante nella MP ed an-
pazienti con MP da parte drebbe monitorata regolarmente. Essa può essere presente sia come complicanza
dell’atomoxetina che ha della MP, in quanto manifestazione della disfunzione autonomica, sia come effetto
mostrato miglioramenti collaterale della terapia dopaminergica. Alcuni studi hanno mostrato un miglioramen-
delle performance to sui sintomi dell’ipotensione ortostatica e sull’impressione clinica complessiva con
cognitive l’utilizzo di domperidone o fludrocortisone76. La midodrina è stata valutata per la te-
rapia dell’ipotensione ortostatica neurogena in vari studi, che hanno incluso pazienti
con MP77,78. I risultati sono stati positivi, ma i pazienti con MP non sono stati analiz-
zati separatamente. Controversi o poco conclusivi invece i risultati per l’utilizzo della
yohimbina e della piridostigmina79-81. Altri studi hanno mostrato efficacia nel ridurre
l’ipotensione ortostatica da parte dell’indometacina e della droxidopa (non disponibile
in Italia)82,83.
Scialorrea
Per quanto concerne infine la scialorrea nella MP, è stata dimostrata l’efficacia dell’a-
tropina in gocce, che è tuttavia gravata da effetti collaterali sistemici gravi quali de-
lirio ed allucinazioni84. Il trattamento con iniezioni di tossina botulinica di tipo A ha
mostrato efficacia nel ridurre la quantità di saliva prodotta e l’imbarazzo legato alla
scialorrea, tale terapia è tuttavia gravata da potenziali effetti collaterali (disfagia) che
possono limitarne l’utilizzo85-87.
Nella nostra esperienza farmaci anticolinergici con un’azione centrale relativamente
bassa potrebbero essere utili, ma sono mal tollerati dai pazienti più anziani e con deficit
cognitivi. Le iniezioni di tossina botulinica possono essere efficaci e ben tollerate, ma
l’iniezione parotidea standard dovrebbe essere associata ad iniezioni sottomandibolari
per una maggiore efficacia, anche se ciò potrebbe associarsi a maggiori complicanze.
DISCUSSIONE E CONCLUSIONI
In questo corso sono state prese in esame le evidenze dalla letteratura attinenti la te-
rapia della fase iniziale e di vari stadi e sintomi di diverse fasi della patologia. Le nostre
raccomandazioni sono in accordo con le linee guida internazionali sulla terapia della
MP. Evidenze di elevata qualità sono disponibili per alcune raccomandazioni, come la
terapia di fase iniziale, mentre per alcune problematiche, come le discinesie, la nausea,
gli RBD e l’ipotensione ortostatica i dati sono limitati. Per questo tipo di problemi ab-
biamo provato a fornire raccomandazioni derivanti da esperienze pubblicate su riviste
indicizzate e dalla nostra stessa esperienza.
La levodopa è sicuramente la terapia più efficace nella MP e ne rappresenta il vero
cardine. La Tabella 3 riassume le opzioni terapeutiche per i sintomi motori, includen- IN EVIDENZA
do le indicazioni, i livelli di raccomandazione, la posologia e gli effetti collaterali. Molti
L’età è importante
pazienti credono, errando, che dopo 5 anni la levodopa perda efficacia o che possa di- in quanto i pazienti
venire dannosa per i neuroni dopaminergici. Queste credenze, e la paura di sviluppare giovani tendono a
complicanze motorie, in particolar modo le discinesie, hanno condotto al fenomeno sviluppare precocemente
della “levodopa-fobia”, diffuso fino a pochi anni orsono ed attualmente meno radica- discinesie, generalmente
to, ma che continua talora ad essere presente in alcuni pazienti e colleghi. Tuttavia le dopo l’introduzione
discinesie sono spesso lievi e possono essere controllate con efficacia88. L’età è impor- di levodopa, mentre i
tante in quanto i pazienti giovani tendono a sviluppare precocemente discinesie, gene- pazienti più anziani sono
ralmente dopo l’introduzione di levodopa, mentre i pazienti più anziani sono più proni più proni a sviluppare
effetti collaterali cognitivi
a sviluppare effetti collaterali cognitivi e psichiatrici da tutti i farmaci dopaminergici,
e psichiatrici da tutti i
necessitando di un continuo monitoraggio del rapporto rischio-beneficio. Le discinesie farmaci dopaminergici,
e le fluttuazioni motorie che condizionano la vita del paziente rappresentano delle in- necessitando di un
dicazioni per le terapie di fase avanzata. continuo monitoraggio
del rapporto rischio-
Con la progressione della MP, sintomi resistenti alla terapia dopaminergica, sia motori
beneficio
che non motori, possono emergere. Alcuni di essi come decadimento cognitivo, de-
pressione, scialorrea ed allucinazioni dispongono di terapie più o meno efficaci, men-
tre alcuni sintomi motori, generalmente assiali, come disfagia, instabilità posturale e
cadute tendono ad essere resistenti a qualsivoglia terapia. Le terapie disponibili per i
sintomi non motori sono elencate in Tabella 4.
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