Farmaci

 antimicrobici  
 
Per  antimicrobico  si  intende  una  sostanza  di  sintesi  o  naturale  che  e’  attiva  contro  i  
microrganismi;  sono  un  ampio  gruppo  di  molecole  con  strutture  diverse  e  miriadi  di  meccanismi  
d’azione  contro  i  batteri,  i  funghi,  i  parassiti  e  i  virus.  
La  prima  ampia  classificazione  degli  antimicrobici  riguarda  per  l’appunto  il  microrganismo  sul  
quale  agiscono  pertanto  vi  sono  1)  gli  antibatterici  (e  gli  antibiotici),  2)  gli  antivirali,  3)  gli  
antifungini  e  4)  gli  antiparassitari.    
 
Per  antibatterico  si  intende  una  sostanza  di  sintesi,  mentre  per  antibiotico  si  intende  una  
sostanza  di  origine  naturale.  A  seconda  dell’effetto  esercitato  sui  batteri  vengono  definiti  
battericidi  se  agiscono  uccidendo  i  batteri  oppure  batteriostatici  se  agiscono  arrestando  la  
crescita  batterica  (non  uccidendo  i  batteri).  Nel  caso  si  utilizzino  antimicrobici  batteriostatici  
sara’  compito  del  sistema  immunitario  del  paziente  andare  ad  eliminare  completamente  l’agente  
microbico;  e’  quindi  necessario  che  il  sistema  immunitario  sia  funzionante  ed  efficiente  percio’  
sono  poco  usati  nell’anziano,  nei  bambini  e  nei  pazienti  affetti  da  HIV.  
 
In  base  al  meccanismo  d’azione  gli  antibatterici  e  gli  antibiotici  vengono  classificati  come  segue:  
1)  farmaci  che  inibiscono  la  sintesi  della  parete  batterica;  
2)  farmaci  che  interferiscono  con  la  biosintesi  dell’acido  folico;  
3)  farmaci  che  interferiscono  con  la  sintesi  proteica  ribosomiale  (azione  sulla  subunita’  30S,  50S  
o  entrambe  le  subunita’  ribosomiali);  
4)  farmaci  che  interferiscono  con  la  replicazione  del  DNA  o  la  trascrizione  ad  RNA;  
5)  farmaci  che  agiscono  sulla  membrana  cellulare.  
 
 

 
 
 
 
a)  Fattori  che  determinano  la  suscettibilita’  e  la  resistenza  dei  microrganismi  ai  
farmaci  antimicrobici  
 
Il  successo  della  terapia  antimicrobica  di  un’infezione  dipende  essenzialmente  dalla  
concentrazione  del  farmaco  nel  sito  di  infezione,  la  quale  deve  essere  sufficiente  a  inibire  la  
crescita  del  microrganismo  infettante.    
Se  le  difese  dell’ospite  sono  intatte,  puo’  essere  sufficiente  l’impiego  di  composti  che  
interferiscono  con  la  crescita  o  la  replicazione  dei  microrganismi,  ma  non  li  uccidono  
(batteriostatici).  Se  invece  le  difese  dell’ospite  sono  compromesse,  puo’  essere  necessario  
l’impiego  di  farmaci  che  uccidono  i  batteri  (battericidi).    
La  concentrazione  del  farmaco  nel  sito  di  infezione  non  deve  solo  inibire  il  microrganismo,  ma  
anche  rimanere  al  di  sotto  del  livello  di  tossicita’  per  le  cellule  dell’ospite.  
Se  si  possono  ottenere  entrambe  queste  condizioni,  il  microrganismo  e’  considerato  sensibile  al  
farmaco,  mentre,  in  caso  contrario,  e’  considerato  resistente  al  farmaco.  
La  concentrazione  plasmatica  ottenibile  per  un  antimicrobico  guida  generalmente  la  scelta  della  
soglia-­‐limite  per  designare  un  microrganismo  come  sensibile  o  resistente;  tuttavia  la  
concentrazione  al  sito  d’infezione  puo’  essere  notevolmente  piu’  bassa  di  quella  plasmatica.    
Inoltre,  fattori  locali  come  per  esempio  un  basso  valore  di  pH,  una  concentrazione  proteica  
elevata  e/o  un  ambiente  anaerobico  possono  alterare  l’attivita’  del  farmaco.    
Per  essere  efficace,  l’antimicrobico  deve  raggiungere  in  forma  attiva  il  proprio  bersaglio,  legarsi  a  
quest’ultimo  ed  interferire  con  la  sua  funzionalita’.    
 
La  resistenza  batterica  ad  un  antimicrobico  si  attua  attraverso  tre  meccanismi  generali:  1)  il  
farmaco  non  raggiunge  il  bersaglio;  2)  il  farmaco  non  e’  attivo;  3)  il  bersaglio  e’  modificato.  
La  resistenza  e’  un  carattere  genetico  che  viene  acquisito  dal  microrganismo  e  non  e’  innato  
(altrimenti  si  parlerebbe  di  insensibilita’  al  farmaco  e  non  di  resistenza).  
Il  gene  per  la  resistenza  puo’  essere  presente  a  livello  cromosomiale  oppure  a  livello  plasmidico;  
la  resistenza  puo’  essere  acquisita  1)  per  mutazione  e  selezione,  con  trasmissione  verticale  del  
tratto  alle  cellule  figlie  (resistenza  cromosomiale)  oppure  2)  attraverso  il  trasferimento  
orizzontale  di  determinanti  di  resistenza  (resistenza  plasmidica).  
 
Affinche’  la  mutazione  e  la  selezione  possano  generare  resistenza,  la  mutazione  non  deve  essere  
letale  e  non  deve  alterare  in  modo  significativo  la  virulenza;  inoltre  e’  necessario  che  le  cellule  
portatrici  della  mutazione  si  diffondano  e  si  moltiplichino.  Le  mutazioni  non  sono  dovute  
all’esposizione  al  farmaco  per  se’,  ma  rappresentano  eventi  casuali  che  conferiscono  un  vantaggio  
per  la  sopravvivenza  in  presenza  del  farmaco.  
 
La  trasmissione  orizzontale  di  geni  responsabili  della  resistenza  e’  facilitata  ed  e’  in  gran  parte  
dipendente  da  elementi  genetici  mobili;  tra  questi  il  ruolo  principale  e’  svolto  dai  gia’  citati  
plasmidi,  mentre  sono  meno  importanti  gli  elementi  trasferibili,  gli  integroni  e  le  cassette  
geniche.  La  resistenza  acquisita  per  trasmissione  orizzontale  si  puo’  diffondere  in  modo  rapido  
sia  per  propagazione  dei  cloni  del  ceppo  resistente  sia  per  successivo  trasferimento  ad  altri  ceppi  
sensibili.  Questo  tipo  di  trasmissione  presenta  molti  vantaggi  rispetto  alla  mutazione-­‐selezione:  
non  vi  sono  mutazioni  letali  in  geni  essenziali;  il  grado  di  resistenza  e’  spesso  piu’  elevato  di  
quello  generato  da  una  mutazione;  il  gene  puo’  diffondersi  ed  amplificarsi  rapidamente  
all’interno  di  una  popolazione  per  trasferimento  a  cellule  sensibili;  il  gene  responsabile  della  
resistenza  puo’  essere  eliminato  quando  non  e’  piu’  necessario.  
I  possibili  meccanismi  mediante  i  quali  viene  trasmessa  la  resistenza  plasmidica  sono  tre:    
1)  coniugazione,  2)  trasformazione  e  3)  trasduzione.  
Il  processo  di  coniugazione  consiste  nella  formazione  di  piccole  estroflessioni,  dette  pili,  che  
permettono  il  contatto  e  il  successivo  passaggio  del  materiale  genetico  tra  due  microrganismi.  
Nella  trasformazione  il  microrganismo  acquisisce  il  materiale  plasmidico  proveniente  da  cellule  
lisate  direttamente  dall’ambiente  extracellulare.  
Il  processo  di  trasduzione,  infine,  prevede  il  passaggio  del  materiale  genetico  da  un  
microrganismo  ad  un  altro  tramite  l’intervento  dei  batteriofagi,  ossia  di  virus  che  infettano  i  
batteri:  il  virus,  penetrando  nella  cellula  batterica,  si  replica  portando  alla  formazione  di  nuovi  
virioni  che  conterranno  non  solo  il  materiale  genetico  virale  ma  anche  porzioni  del  genoma  
batterico;  in  seguito  alla  lisi  cellulare  del  batterio  infettato,  i  virioni  vengono  rilasciati  e  sono  in  
grado  di  infettare  nuove  cellule  trasferendovi  il  proprio  genoma  che  puo’  quindi  contenere  anche  
geni  di  resistenza  provenienti  dal  microrganismo  infettato  in  precedenza.    
 
b)  Selezione  di  un  antibiotico  
 
La  scelta  ottimale  dei  farmaci  antimicrobici  dipende  innanzitutto  dal  tipo  di  impiego;  vi  sono  tre  
impieghi  generali:  la  terapia  empirica,  la  terapia  definitiva  e  la  profilassi.  
La  prima  domanda  da  porsi  e’  se  pero’  il  farmaco  e’  realmente  necessario:  l’associazione  
automatica  di  febbre  ed  infezione  e  la  conseguente  prescrizione  di  antimicrobici  senza  
valutazioni  approfondite  e’  irrazionale  e  potenzialmente  dannosa  dato  che  l’uso  di  questi  farmaci  
puo’  causare  effetti  tossici  e  promuovere  la  selezione  di  ceppi  resistenti.    
Naturalmente  spesso  non  e’  possibile  identificare  in  modo  definitivo  un’infezione  batterica  prima  
dell’inizio  del  trattamento.  
 
Gli  antimicrobici  utilizzati  nella  terapia  empirica  dovrebbero  essere  efficaci  su  tutti  i  patogeni  
possibili,  non  essendo  ancora  stato  identificato  il  microrganismo  responsabile  dell’infezione.    
E’  possibile  utilizzare  un’associazione  di  farmaci  o,  meglio,  un  antimicrobico  ad  ampio  spettro.  
La  scelta  della  terapia  antimicrobica  empirica  ottimale  richiede  una  conoscenza  dei  piu’  comuni  
microrganismi  infettanti  e  della  loro  suscettibilita’  agli  antimicrobici.  La  scelta  deve  basarsi  sui  
sintomi  clinici,  che  possono  suggerire  la  presenza  di  un  particolare  microrganismo,  e  sulla  
conoscenza  dei  microrganismi  che  sono  piu’  probabilmente  causa  di  infezione  in  un  dato  ospite.  
Inoltre  tecniche  di  laboratorio  rapide  e  semplici  possono  fornire  indizi  importanti  sui  possibili  
microrganismi  infettanti,  consentendo  una  selezione  piu’  razionale  della  terapia  antimicrobica  
iniziale.  Una  volta  che  il  microrganismo  infettante  e’  stato  individuato  e  isolato  si  passa  alla  
terapia  definitiva:  lo  schema  terapeutico  dovrebbe  essere  modificato  utilizzando  un  
antimicrobico  piu’  specifico  e  a  spettro  ristretto.  Oltre  all’individuazione  del  microrganismo  
infettante,  nella  scelta  del  farmaco  sono  altrettanto  importanti  i  risultati  ottenuti  nei  test  di  
sensibilita’  ai  vari  antimicrobici:  ceppi  batterici  appartenenti  alla  stessa  specie  possono  infatti  
avere  una  sensibilita’  molto  diversa  ai  vari  farmaci.  
 
L’attivita’  in  vitro,  benche’  significativa,  rappresenta  soltanto  un’indicazione  sulla  probabile  
efficacia  di  un  antimicrobico:  l’esito  positivo  della  terapia  dipende  anche  dal  raggiungimento  al  
sito  di  infezione  di  concentrazioni  del  farmaco  sufficienti  a  inibire  o  uccidere  i  batteri  senza  
nuocere  all’ospite.  Per  raggiungere  questo  obiettivo  si  devono  quindi  valutare  numerosi  fattori  
farmacocinetici  e  relativi  all’ospite.    
La  concentrazione  minima  di  farmaco  nella  sede  di  infezione  deve  essere  circa  uguale  alla  
concentrazione  minima  inibente  (MIC)  o  alla  concentrazione  minima  battericida  (MBC)  per  il  
microrganismo  infettante,  anche  se  nella  maggior  parte  dei  casi  e’  consigliabile  ottenere,  se  
possibile,  concentrazione  pari  a  multipli  del  valore  della  MIC  o  della  MBC.  La  MIC  riguarda  i  
farmaci  batteriostatici  mentre  la  MBC  quelli  battericidi.  In  certi  casi  anche  concentrazioni  minori  
della  MIC  o  della  MBC  possono  essere  efficaci,  probabilmente  potenziando  la  fagocitosi.  
La  localizzazione  dell’infezione  puo’  determinare  la  scelta  del  farmaco  e  della  via  di  
somministrazione.  L’accesso  degli  antibiotici  alle  sedi  di  infezione  dipende  da  numerosi  fattori.  
Un  esempio  pratico  e’  il  caso  di  un  infezione  a  livello  del  SNC  nella  quale  il  farmaco  deve  essere  in  
grado  di  superare  la  barriera  emato-­‐encefalica  quindi  generalmente  non  deve  essere  polare  a  pH  
fisiologico  perche’  penetra  poco.    
Un  altro  fattore  da  tenere  in  considerazione  e’  se  il  farmaco  si  lega  alle  proteine  plasmatiche  e,  nel  
caso  vi  si  leghi,  la  %  di  farmaco  in  forma  libera  disponibile.  
L’attivita’  antimicrobica  puo’  risultare  notevolmente  ridotta  nel  pus,  che  contiene  fagociti,  detriti  
cellulari  e  proteine  che  possono  legare  il  farmaco  o  creare  condizioni  sfavorevoli  alla  sua  azione;  
anche  la  presenza  di  un  pH  basso,  caratteristico  degli  ascessi  e  di  altri  siti  di  infezione,  puo’  
ridurre  di  molto  l’attivita’  di  un  farmaco.  
Un  altro  fattore  importante  e’  la  presenza  di  un  corpo  estraneo  (per  esempio  il  materiale  usato  
nelle  protesi)  nel  sito  di  infezione  che  riduce  marcatamente  le  possibilita’  di  successo  della  
terapia  antimicrobica;  spesso  e’  necessario  rimuovere  il  materiale  estraneo  affinche’  la  terapia  
abbia  successo.  
Tra  i  fattori  riguardanti  il  paziente  che  influenzano  l’efficacia  terapeutica  degli  antimicrobici  e’  
senz’altro  fondamentale  lo  stato  dei  meccanismi  di  difesa  umorali  e  cellulari  del  paziente  stesso.  
Nei  soggetti  immunocompetenti  per  curare  un’infezione  e’  spesso  sufficiente  la  sola  inibizione  
della  moltiplicazione  dei  microrganismi  con  un  farmaco  batteriostatico.  Se  tuttavia  le  difese  sono  
compromesse,  come  per  esempio  nei  pazienti  con  infezione  da  HIV-­‐1  e  sindrome  da  
immunodeficienza  acquisita  (AIDS),  risulta  necessario  un  farmaco  battericida.    
L’eta’  del  paziente  e’  un  altro  fattore  molto  importante  da  tenere  in  considerazione:  i  neonati  e  gli  
anziani  sono  spesso  piu’  suscettibili  agli  effetti  tossici  degli  antimicrobici  in  quanto  i  meccanismi  
di  eliminazione  sono  spesso  compromessi  o  non  ancora  pienamente  sviluppati.  
Anche  la  gravidanza  aumenta  il  rischio  di  reazioni  indesiderate  agli  antimicrobici  sia  per  la  
madre  sia  per  il  feto;  dopo  il  concepimento  e’  da  tenere  anche  in  considerazione  il  fatto  che  
tramite  l’allattamento  e’  possibile  la  trasmissione  dei  farmaci  assunti  dalla  madre  al  neonato  con  
possibili  effetti  avversi.  
 
Tradizionalmente  la  dose  e  la  frequenza  di  somministrazione  di  un  antimicrobico  sono  
selezionate  per  ottenere  un’azione  antibatterica  al  sito  di  infezione  che  permanga  per  la  maggior  
parte  del  tempo  che  intercorre  tra  una  somministrazione  e  l’altra.  Cio’  non  e’  sempre  necessario,  
in  certi  casi  e’  infatti  possibile  che  migliori  risultati  possano  essere  ottenuti  con  elevate  
concentrazioni  di  picco,  seguite  da  periodi  di  attivita’  subinibitoria.    
E’  fondamentale  conoscere  lo  stato  della  funzionalita’  epatica  e  renale  del  singolo  paziente    
poiche’,  al  fine  di  evitare  effetti  tossici,  e’  necessario  aggiustare  la  dose  di  alcuni  farmaci  quando  
la  loro  eliminazione  e’  compromessa.  
 
c)  Terapia  con  farmaci  antimicrobici  in  associazione  
 
In  alcune  situazioni  specifiche  si  consiglia  l’impiego  simultaneo  di  due  o  piu’  antimicrobici:    
1)  per  la  terapia  empirica  di  un’infezione  la  cui  causa  non  sia  nota;  2)  per  il  trattamento  di  
infezioni  polimicrobiche;  3)  per  aumentare  l’attivita’  antimicrobica  (sinergismo)  contro  una  
specifica  infezione;  4)  per  prevenire  la  comparsa  di  resistenza.  
 
Per  determinare  l’attivita’  antimicrobica  di  un’associazione  farmacologica,  i  batteri  vengono  
incubati  in  un  brodo  di  coltura  con  diluizioni  seriate  dei  farmaci,  sia  da  soli  sia  in  combinazione.  
Si  parla  di  sinergismo  quando  i  due  farmaci  combinati  determinano  l’inibizione  della  crescita  o  
l’uccisione  dell’agente  infettivo  a  concentrazioni  uguali  o  inferiori  al  25%  della  MIC  (o  MBC)  di  
ciascun  farmaco  da  solo.  Cio’  implica  che  un  farmaco  vada  a  colpire  il  microrganismo  in  modo  tale  
da  renderlo  piu’  sensibile  all’effetto  inibitorio  del  secondo  farmaco.  Se  la  meta’  della  MIC  (o  MBC)  
e’  sufficiente  ad  inibire  o  uccidere  il  microrganismo,  l’effetto  viene  detto  additivo,  suggerendo  che  
i  due  farmaci  agiscano  in  maniera  indipendente.  Se  per  ottenere  l’effetto  inibitorio  o  battericida  e’  
necessaria  piu’  della  meta’  della  MIC  (o  MBC)  di  ciascun  farmaco,  i  due  farmaci  sono  definiti  
antagonisti.  E’  importante  sottolineare  che  queste  sensibilita’  sono  valutate  in  vitro  e  la  rilevanza  
clinica  di  sinergismo  ed  antagonismo  e’  in  genere  poco  chiara.  
 
In  generale  comunque  gli  antimicrobici  batteriostatici  antagonizzano  l’azione  di  quelli  battericidi;  
probabilmente  cio’  si  verifica  perche’  i  batteriostatici  inibiscono  la  divisione  cellulare  e  la  sintesi  
proteica,  che  sono  invece  necessarie  per  l’azione  della  maggioranza  dei  battericidi.  
Di  contro  associazioni  di  farmaci  con  lo  stesso  effetto,  battericida  o  batteriostatico,  mostrano  in  
genere  un  effetto  additivo  o  sinergico:  un  esempio  e’  l’associazione  di  un  inibitore  della  sintesi  
della  parete  con  un  amminoglicoside  oppure  l’associazione  di  un  sulfamidico  con  un  inibitore  
della  diidrofolato  riduttasi  come  il  trimetoprim.  
 
d)  Profilassi  delle  infezioni  con  antimicrobici  
 
Come  accennato  all’inizio  del  paragrafo  b,  e’  possibile  utilizzare  gli  antimicrobici  nella  profilassi,  
al  fine  quindi  di  proteggere  individui  sani  dall’acquisizione  o  dall’invasione  di  microrganismi  
specifici  a  cui  sono  stati  esposti.  
In  generale,  se  si  impiega  un  farmaco  singolo,  efficace  e  non  tossico  per  prevenire  un’infezione  da  
uno  specifico  microrganismo,  o  per  eradicare  un’infezione  allo  stadio  iniziale,  allora  la  
chemioprofilassi  e’  spesso  coronata  da  un  successo.  D’altro  canto,  se  l’obiettivo  della  profilassi  e’  
prevenire  la  colonizzazione  o  l’infezione  di  un  paziente  da  parte  di  uno  qualsiasi  o  di  tutti  i  
microrganismi  presenti  nell’ambiente,  allora  la  profilassi  spesso  fallisce.  
 
Due  esempi  coronati  da  successo  di  questa  pratica  clinica  sono  la  somministrazione  di  
rifampicina  nella  prevenzione  della  meningite  in  soggetti  a  stretto  contatto  con  una  persona  
infetta  e  l’uso  degli  antimicrobici  nella  prevenzione  di  infezioni  delle  ferite  dopo  vari  interventi  
chirurgici  (alcuni  esempi  sono  l’inserimento  di  protesi,  gli  interventi  chirurgici  cardiaci  e  gli  
interventi  neurochirurgici).  
 
e)  Superinfezioni  
 
Tutti  i  pazienti  che  ricevono  dosi  terapeutiche  di  antimicrobici  vanno  incontro  ad  alterazioni  
della  normale  popolazione  batterica  del  tratto  gastrointestinale  (GI),  delle  vie  respiratorie  
superiori  e  del  tratto  genitourinario.  Come  risultato  alcuni  individui  sviluppano  una  
superinfezione,  cioe’  la  comparsa  di  segni  batteriologici  e  clinici  di  una  nuova  infezione  durante  
la  chemioterapia  dell’infezione  primaria.  Questa  superinfezione  e’  dovuta  alla  rimozione  della  
normale  flora  batterica,  che  produce  sostanze  antibatteriche  e  compete  per  gli  elementi  nutritivi.    
I  microrganismi  responsabili  della  nuova  infezione,  peraltro,  possono  essere  batteri  o  funghi  
appartenenti  a  ceppi  farmaco-­‐resistenti.  Piu’  ampio  e’  lo  spettro  antibatterico  e  lungo  il  periodo  
di  trattamento,  maggiore  e’  il  rischio  di  superinfezione.  Quando  possibile,  quindi,  le  infezioni  
dovrebbero  esser  trattate  con  il  farmaco  piu’  specifico  e  con  lo  spettro  antibatterico  piu’  ristretto.  
 
1)  Farmaci  che  inibiscono  la  sintesi  della  parete  batterica  
 
Con  il  termine  di  parete  batterica  si  indica  una  struttura  di  rivestimento  cellulare  posta  
all’esterno  rispetto  alla  membrana  e  piu’  internamente  rispetto  alla  capsula  (qualora  sia  
presente),  con  funzione  essenzialmente  di  supporto  strutturale  dovuto  alla  sua  rigidita’.  In  base  
al  tipo  di  parete  che  un  batterio  presenta,  si  identificano  due  classi  di  batteri:  i  Gram-­‐positivi  e  i  
Gram-­‐negativi.  Questi  batteri  differiscono  molto  dal  punto  di  vista  della  struttura  parietale  e,  
infatti,  la  differente  risposta  alla  colorazione  di  Gram  e’  proprio  una  conseguenza  diretta  delle  
differenze  dal  punto  di  vista  della  parete.  
 

 
 
Nei  batteri  Gram-­‐positivi  (figura  b)  quasi  la  totalita’  della  parete  (90-­‐95%)  e’  costituita  da  
peptidoglicano.  Questo  polimero  e’  responsabile  della  rigidita’  della  parete  e,  essendo  una  
struttura  pluristratificata  e  molto  voluminosa,  e’  responsabile  del  trattenimento  del  colorante  
durante  la  colorazione  di  Gram.  Al  peptidoglicano  sono  legati  altri  polimeri  come  acidi  teicoici  
(sono  polimeri  di  alcoli,  glicerolo  e  ribitolo,  esterificati  con  acido  fosforico)  ed  alcune  proteine.  
Un  esempio  di  acido  teicoico  e’  l’acido  lipoteicoico  che  attraversa  l’intera  parete  e  tramite  un  
acido  grasso  si  ancora  alla  membrana  cellulare.  
Nei  batteri  Gram-­‐negativi  (figura  a)  il  peptidoglicano  costituisce  solo  il  15-­‐20%  della  totalita’  
della  parete  ed  e’  presente  in  forma  monostratificata;  e’  connesso  alla  membrana  cellulare  
tramite  lipoproteine  e  tra  la  parete  e  la  membrana  vi  e’  uno  spazio  detto  spazio  periplasmico.  
Strutturalmente  il  peptidoglicano  e’  abbastanza  simile  a  quello  che  costituisce  la  parete  dei  
batteri  Gram-­‐positivi  sebbene  vi  siano  differenze  importanti  per  quanto  riguarda  i  legami  crociati  
che  si  formano  tra  le  catene  di  peptidoglicano  adiacenti  (vedi  in  seguito).    
La  componente  quantitativamente  maggiore  e’  rappresentata  dalla  membrana  esterna:  si  tratta  
di  una  membrana,  ancorata  stabilmente  al  peptidoglicano,  che  ha  una  struttura  biochimica  simile  
a  quella  citoplasmatica,  costituita  quindi  da  due  foglietti  lipoproteici,  e  che  presenta  alcune  
strutture  peculiari  quali  la  lipoproteina,  le  porine  e  il  lipopolisaccaride  (l’LPS  si  trova  solo  sulla  
faccia  esterna  della  membrana  e  mai  su  quella  interna).    
 
Il  peptidoglicano  e’  costituito  da  due  tipi  di  catene  che  si  intrecciano  fra  loro,  le  catene  glicaniche  
e  le  catene  peptidiche.  Le  catene  glicaniche  sono  costituite  da  monomeri  di  N-­‐acetilglucosamina  
(NAG)  e  acido  N-­‐acetilmuramico  (NAM)  uniti  fra  loro  da  legami  glicosidici  β(1-­‐4).  Questi  
monomeri  sono  sempre  alternati  a  formare  dei  dimeri  che  sono  il  costituente  di  base  delle  catene  
glicaniche.    Al  gruppo  carbossilico  sul  NAM  e’  legata  una  corta  catena  peptidica  costituita  da  5  aa:  
L-­‐alanina  //  acido  D  glutammico  //  L-­‐lisina  (o  acido  diaminopimelico,  DAP)  //  D-­‐alanina  //  D-­‐
alanina.  Queste  catene  peptidiche  sono  fondamentali  per  la  formazione  dei  legami  crociati:  ogni  
catena  glicanica,  infatti,  e’  legata  ad  altre  catene  glicaniche  parallele  tramite  i  legami  che  si  
instaurano  fra  le  rispettive  catene  peptidiche.  
I  batteri  Gram-­‐positivi  e  i  Gram-­‐negativi  si  differenziano  innanzitutto  per  l’aa  in  posizione  3:  nei  
Gram-­‐positivi  e’  presente  una  lisina,  mentre  nei  Gram-­‐negativi  e’  presente  il  DAP.  
L’altra  differenza  consiste  nel  tipo  di  legame  crociato  che  si  forma:  entrambe  le  classi  di  batteri  
perdono  il  quinto  aa  ed  il  quarto  aa,  che  possiede  quindi  il  –COOH  libero,  reagisce  1)  nel  caso  dei  
Gram-­‐negativi  con  l’-­‐NH2  libero  presente  sul  terzo  aa  della  catena  peptidica  adiacente  formando  
un  legame  peptidico,  mentre  2)  nel  caso  dei  Gram-­‐positivi  tra  il  quarto  e  il  terzo  aa  di  due  catene  
adiacenti  e’  frapposta  un’altra  corta  catena  peptidica  costituita  da  5  glicine  (cio’  aumenta  la  
rigidita’  della  parete  dei  Gram-­‐positivi).  
 
La  biosintesi  del  peptidoglicano  comincia  nel  citoplasma:  la  N-­‐acetilglucosamina-­‐1-­‐fosfato  (NAG)  
si  unisce  all'uridintrifosfato  (UTP)  con  perdita  di  un  legame  fosforico  e  conseguente  formazione  
di  NAG-­‐UDP.  Al  complesso  NAG-­‐UDP  viene  aggiunta  una  molecola  di  piruvato  proveniente  dal  
fosfoenolpiruvato  (PEP)  tramite  la  piruvato  transferasi,  andando  cosi’  a  formare  l’acido  N-­‐
acetilmuramico  (NAM-­‐UDP).  Al  gruppo  carbossilico  del  NAM  vengono  aggiunti  gli  amminoacidi  
L-­‐alanina,  acido  D-­‐glutammico  e  L-­‐lisina  (nei  Gram-­‐negativi  la  L-­‐lisina  è  sostituita  dall'acido  
diaminopimelico,  o  DAP).  Al  tripeptide  sono  poi  legate  due  D-­‐alanine,  formate  a  partire  dalla  L-­‐
alanina  tramite  la  D-­‐alanin-­‐racemasi  ed  unite  fra  loro  da  una  sintetasi.    
Questo  complesso,  che  prende  il  nome  di  NAM-­‐pentapeptide  (NAMPP),  viene  trasportato  dal  
trasportatore  lipidico  bactoprenolo  (noto  anche  come  acido  undecaprenilfosfato  o  UP)  a  livello  
della  membrana  citoplasmatica,  dove  verrà  eliminato  l'UDP  e  aggiunta  un'altra  molecola  di  NAG  
attraverso  un  legame  β,1-­‐4  glucosidico,  con  la  conseguente  formazione  del  pentapeptide  
disaccaride  NAG-­‐NAM-­‐PP,  l'unità  strutturale  del  PEP.  Caratteristica  peculiare  dei  batteri  Gram-­‐
positivi  e’  che,  sempre  a  livello  della  membrana  citoplasmatica,  vengono  aggiunte  le  corte  catene  
peptidiche  (come  la  pentaglicina)  al  terzo  amminoacido,  cioe’  alla  L-­‐lisina.  
Il  NAG-­‐NAM-­‐PP  andrà  ad  aggiungersi  alle  altre  unità  strutturali,  al  di  fuori  della  membrana,  
attraverso  l'enzima  transglicosilasi  che  porterà  alla  formazione  di  legami  β,1-­‐4  glucosidici  NAM-­‐
NAG-­‐NAM-­‐NAG.  L'enzima  transpeptidasi  è  invece  responsabile  dei  legami  crociati  tra  la  quarta  D-­‐
alanina  e  il  terzo  amminoacido  adiacente.  Poiché  al  di  fuori  del  citoplasma  non  vi  è  ATP,  la  
reazione  dovrà  trarre  energia  dal  distacco  della  quinta  D-­‐alanina  dal  pentapeptide  e  cio’  avviene  
per  azione  dell’enzima  carbossipeptidasi.  Come  gia’  detto  in  precedenza,  nei  batteri  Gram-­‐
negativi  la  D-­‐alanina  si  lega  direttamente  al  DAP  mentre  nei  Gram-­‐positivi  il  legame  con  la  L-­‐
lisina  avviene  con  l'interposizione  degli  amminoacidi  specifici  (es.  pentaglicina).  
 
  
 
1a)  Fosfomicina  
 
E’  un  analogo  strutturale  del  fosfoenolpiruvato  (PEP)  in  grado  di  legarsi  ed  inattivare  la  piruvato  
transferasi;  nonostante  agisca  inibendo  la  sintesi  del  peptidoglicano  (quindi  agendo  come  un  
teorico  batteriostatico)  ha  un’azione  battericida  (vedi  in  seguito).    
 
1b)  Cicloserina  
 
E’  un  analogo  della  D-­‐alanina  che  interferisce  con  l’enzima  racemasi,  impedendo  la  reazione  di  
isomerizzazione  da  L-­‐alanina  a  D-­‐alanina  e  quindi  la  formazione  del  dimero  D-­‐alanina/D-­‐alanina  
del  peptidoglicano  in  costruzione.    
 
1c)  Bacitracina  
 
E’  un  gruppo  di  polipeptidi  ciclici  elaborati  dallo  stesso  stipite  che  interferisce  con  la  
defosforilazione  del  bactoprenolo  impedendo  cosi’  l’attivazione  di  questa  molecola  adibita  al  
trasporto  dei  precursori  del  peptidoglicano  dall’ambiente  intracellulare  a  quello  extracellulare;  
l’effetto  finale  e’  il  blocco  della  sintesi  della  parete  batterica.  
 
1d)  Glicopeptidi  (vancomicina,  teicoplanina)  
 
Sono  due  farmaci  ad  attivita’  battericida  che  agiscono  impedendo  la  reazione  di  
transglicosilazione  (inibizione  dell’enzima  transglicolasi),  bloccando  quindi  l’incorporazione  di  
nuove  subunita’  nel  peptidoglicano  in  costruzione.    
 
1e)  β-­‐lattamici  (penicilline,  cefalosporine,  monobattami,  carbapenemi)  
 
Sono  un  ampio  gruppo  di  farmaci  che  presenta  come  nucleo  fondamentale  l’anello  tetratomico  
azetidinico  β-­‐lattamico;  possiedono  tutti  una  struttura  biciclica,  ad  eccezione  dei  monobattami  
che  possiedono  una  struttura  monociclica.  I  composti  biciclici  sono  formati  dall’anello  β-­‐
lattamico  e  da  un  altro  anello  a  5  o  6  atomi  che  puo’  presentare  nella  stessa  posizione  un  atomo  
di  C,  di  O  o  di  S;  possono  inoltre  esserci  anche  legami  insaturi  oltre  che  saturi.    
 
  

 
 
Facendo  un  SDS-­‐PAGE  (separazione  delle  proteine  in  base  al  PM)  delle  proteine  contenute  nei  
microrganismi  sensibili  ai  β-­‐lattamici  si  osserva  che  sono  diverse  le  proteine  in  grado  di  legare  
questi  farmaci.  Queste  proteine  sono  definite  PBPs  (penicillin  binding  proteins)  e  sono  
disseminate  sulla  superficie  in  modo  da  ricoprire  l’intera  superficie  esterna  della  membrana  
citoplasmatica  del  batterio,  svolgendo  un  ruolo  importante  dal  punto  di  vista  fisiologico.    
Le  PBPs  sono  suddivise  in  varie  classi  e  producono  una  serie  di  enzimi  che  hanno  il  compito  di  
polimerizzare  le  catene  nascenti  di  peptidoglicano  (transglicolasi)  e  catalizzare  il  processo  di  
formazione  dei  legami  crociati  tra  i  vari  amminoacidi  (transpeptidasi  e  carbossipeptidasi).  
L’anello  β-­‐lattamico  ha  una  disposizione  spaziale  simile  a  quella  del  dipeptide  D-­‐ala/D-­‐ala  e  
le  PBPs,  avendo  un  residuo  di  serina  in  grado  di  attaccare  il  legame  amidico  presente  nell’anello,  
vi  si  legano  irreversibilmente;  i  β-­‐lattamici  alterano  quindi  la  normale  funzione  fisiologica  delle  
PBPs,  interferendo  con  il  processo  di  sintesi  del  peptidoglicano.  
Sebbene  siano  teoricamente  dei  batteriostatici,  i  β-­‐lattamici  mostrano  un’azione  battericida:  
inibendo  la  sintesi  della  parete  batterica,  infatti,  l’acido  teicoico  risulta  maggiormente  esposto  
rispetto  alla  normale  situazione  fisiologica  e  cio’  determina  un  aumento  dell’attivita’  del  sistema  
delle  autolisine,  un  insieme  di  enzimi  in  grado  di  mediare  l’idrolisi  del  peptidoglicano.  La  
distruzione  della  parete  conduce  quindi  alla  lisi  ed  alla  morte  cellulare.      
L’effetto  battericida  e’  quindi  determinato  in  primis  dalla  capacita’  dei  β-­‐lattamici  di  agire  
inserendosi  nel  sito  attivo  degli  enzimi  coinvolti  nella  formazione  dei  legami  crociati  (in  
particolare  agiscono  sulla  transpeptidasi)  tra  le  catene  glicaniche  del  peptidoglicano,  
bloccandone  irreversibilmente  l’attivita’  catalitica.  L’azione  di  questi  farmaci  pero’  coinvolge  
anche  altre  PBPs  necessarie  per  la  divisione  cellulare,  il  mantenimento  della  forma  del  batterio  e  
altri  processi  essenziali  quindi  l’effetto  battericida  coinvolge  meccanismi  litici  e  non  litici.  
 
 
 
 
i)  Resistenza  ai  β-­‐lattamici  
 
Le  resistenze  ai  β-­‐lattamici  si  realizzano  con  tre  modalita’.  
1)  Prevenzione  dell’interazione  fra  farmaco  e  PBPs  bersaglio.    
Questo  meccanismo  di  resistenza  riguarda  i  batteri  Gram-­‐negativi,  poiche’  solo  questi  possiedono  
una  membrana  esterna  che  copre  lo  strato  di  peptidoglicano.  La  penetrazione  dei  β-­‐lattamici  
richiede  quindi  il  passaggio  attraverso  questa  membrana  e  cio’  puo’  avvenire  grazie  alla  presenza  
di  particolari  canali,  detti  porine;  questi  pori  proteici  possono  alterare  la  dimensione  e  la  carica  
consentendo  un  maggiore  o  minore  accesso  dei  β-­‐lattamici  al  sito  d’azione.    
Pompe  di  efflusso  attivo,  inoltre,  possono  rimuovere  il  farmaco  dal  suo  sito  d’azione  prima  che  
esso  possa  agire.    
2)  Impossibilita’  del  farmaco  di  legarsi  alle  PBPs.  
Questo  tipo  di  resistenza  e’  dovuto  alla  presenza  di  PBPs  modificate:  cio’  e’  conseguente  o  ad  una  
mutazione  del  gene  delle  PBPs  o  all’acquisizione  di  una  nuova  PBP  (es.  la  meticillina-­‐resistenza  
dello  S.  areus  e’  dovuta  all’acquisizione,  per  trasferimento,  di  un  gene  che  codifica  per  una  PBP  
normalmente  non  prodotta  e  altamente  resistente  a  tutti  i  β-­‐lattamici).      
3)  Idrolisi  del  farmaco  da  parte  delle  β-­‐lattamasi.  
Le  β-­‐lattamasi  sono  degli  enzimi  in  grado  di  idrolizzare  l’anello  β-­‐lattamico,  inattivando  quindi  le  
proprieta’  antibatteriche  della  molecola.  Anche  le  β-­‐lattamasi,  come  le  PBPs,  possiedono  infatti  
un  residuo  di  serina  (o  uno  ione  zinco)  reattivo  verso  l’anello  β-­‐lattamico:  la  differenza  con  le  
PBPs  (le  β-­‐lattamasi  derivano  per  evoluzione  dalle  PBPs)  sta’  nel  fatto  che  il  legame  e’  reversibile  
quindi  un  singolo  enzima  e’  in  grado  di  inattivare  un  numero  n  di  molecole  di  farmaco.  
Questi  enzimi  possono  essere  codificati  sia  da  DNA  genomico  sia  da  DNA  plasmidico;  nel  caso  dei  
plasmidi,  la  resistenza  si  diffonde  piu’  velocemente  (vedi  paragrafi  introduttivi).  
In  generale  i  batteri  Gram-­‐positivi  producono  una  grande  quantita’  di  β-­‐lattamasi  che  e’  escreta  a  
livello  extracellulare  (eso-­‐β-­‐lattamasi  inducibili);  nei  batteri  Gram-­‐negativi,  invece,  le  β-­‐lattamasi  
si  ritrovano  in  quantita’  relativamente  piccole  e  sono  localizzate  nello  spazio  periplasmatico  
(endo-­‐β-­‐lattamasi  costitutive).  Per  ovviare  al  problema  di  questo  tipo  di  resistenza  sono  stati  
sviluppati  dei  β-­‐lattamici  con  l’anello  β-­‐lattamico  ingombrato  in  modo  da  non  poter  essere  
inattivati  dalle  β-­‐lattamasi  (es.  meticillina);  un’altra  strategia  prevede  invece  l’utilizzo  di  inibitori  
suicidi  delle  β-­‐lattamasi  (es.  acido  clavulanico)  in  associazione  ad  un  farmaco  β-­‐lattamico.  
 
ii)  Penicilline  e  cefalosporine  
 

 
Il  nucleo  fondamentale  delle  penicilline  e’  l’acido  6-­‐amino-­‐penicillanico.    
Le  varie  penicilline  differiscono  per  il  radicale  acilico  condensato  con  il  gruppo  amminico  e  
conseguentemente  per  la  biodisponibilita’  orale,  per  le  resistenze  e  per  lo  spettro  d’azione.  
Le  penicilline  sono  classificabili  in  base  al  loro  spettro  d’azione  antimicrobica:  
-­‐  penicillina  G  e  penicillina  V:  sono  molto  attive  nei  confronti  dei  ceppi  sensibili  di  batteri  Gram-­‐
positivi,  ma  sono  rapidamente  inattivate  dalle  β-­‐lattamasi  (penicillinasi);  
-­‐  meticillina,  oxacillina,  cloxacillina  e  dicloxacillina:  sono  penicilline  resistenti  alle  β-­‐lattamasi  che  
mostrano  uno  spettro  d’azione  inferiore  rispetto  alla  classe  precedente,  ma  sono  i  farmaci  di  
elezione  per  il  trattamento  degli  Stafilococchi  (come  S.  areus)  produttori  di  β-­‐lattamasi  e  non  
resistenti  alla  meticillina;    
-­‐  ampicillina  e  amoxicillina:  mostrano  uno  spettro  d’azione  piu’  ampio  che  comprende  anche  
alcuni  microrganismi  Gram-­‐negativi;  vengono  spesso  somministrati  con  un  inibitore  delle  β-­‐
lattamasi  (es.  acido  clavulanico;  amoxicillina  +  ac.  clavulanico  =  “augmentin”)  per  prevenire  
l’idrolisi  mediata  dalle  β-­‐lattamasi;  
-­‐  carbenicillina  e  ticarcillina:  come  la  classe  precedente  sono  attive  non  solo  verso  i  
microrganismi  Gram-­‐positivi,  ma  anche  verso  i  Gram-­‐negativi  (sono  pero’  meno  efficaci  verso  
alcuni  microrganismi  rispetto  alla  ampicillina  o  alla  piperacillina);  
-­‐  mezlocillina  e  piperacillina:  presentano  un’eccellente  attivita’  antibatterica  verso  molti  
microrganismi  Gram-­‐negativi  pur  mantenendo  l’attivita’  dell’ampicillina  verso  i  batteri  Gram-­‐
positivi.  
 

 
 
Il  nucleo  fondamentale  delle  cefalosporine  e’  l’acido  7-­‐amino-­‐cefalosporanico.    
Hanno  avuto  un  grande  sviluppo  in  quanto  sul  nucleo  di  base  si  possono  attivare  sostituzioni  a  
tre  livelli:  1)  R  sul  legame  ammidico  del  C7  (responsabile  dell’aumento  dell’attivita’  antibatterica  
e  della  resistenza  alle  β-­‐lattamasi);  2)  X  sul  C3  (responsabile  delle  variazioni  farmacocinetiche);  
3)  sostituzione  sul  C7  del  nucleo  β-­‐lattamico  (responsabile  della  resistenza  all’idrolisi  enzimatica  
e  della  diminuzione  dell’attivita’  sui  batteri  Gram-­‐positivi).  
Le  cefalosporine  possono  essere  suddivise  secondo  vari  criteri,  ma  normalmente  vengono  
suddivise  in  generazioni:  
-­‐  I  generazione  (es.  cefazolina):  mostrano  una  buona  attivita’  nei  confronti  dei  batteri  Gram-­‐
positivi,  un’attivita’  relativamente  modesta  nei  confronti  dei  Gram-­‐negativi  e  sono  sensibili  alle  β-­‐
lattamasi;  sono  somministrabili  per  via  orale  e  hanno  un’emivita  breve.  
-­‐  II  generazione  (es.  cefoxitina):  hanno  una  maggiore  attivita’  contro  i  microrganismi  Gram-­‐
negativi,  benche’  inferiore  rispetto  alle  cefalosporine  di  III  generazione;  sono  anch’esse  sensibili  
alle  β-­‐lattamasi  (seppur  in  misura  minore  rispetto  a  quelle  di  I  generazione),  l’emivita  e’  variabile  
ed  in  gran  parte  sono  somministrabili  per  via  orale.  
-­‐  III  generazione  (es.  cefotaxima):  le  cefalosporine  di  questa  generazione  sono  generalmente  
meno  attive  nei  confronti  dei  batteri  Gram-­‐positivi,  ma  molto  piu’  attive  verso  i  Gram-­‐negativi;  
sono  resistenti  alle  β-­‐lattamasi,  hanno  un’emivita  piu’  lunga  rispetto  alle  cefalosporine  delle  
generazioni  precedenti  e  molte  possono  essere  somministrate  per  via  orale.  
-­‐  IV  generazione  (es.  cefepima):  hanno  uno  spettro  d’azione  piu’  ampio  rispetto  alle  cefalosporine  
di  III  generazione  e  sono  resistenti  alle  β-­‐lattamasi;  la  somministrazione  e’  per  via  parenterale.    
 
Le  penicilline  e  le  cefalosporine  sono  antibiotici  (naturali  o  di  semisintesi)  che  agiscono  da  
battericidi  in  quanto  si  legano  irreversibilmente  alle  PBPs  inibendole;  in  particolar  modo,  
inibiscono  la  formazione  dei  legami  crociati  del  peptidoglicano  in  costruzione.  
La  resistenza  si  manifesta  principalmente  per  inattivazione  enzimatica  (mediata  dalle  β-­‐
lattamasi)  o  per  mutazioni  a  livello  delle  PBPs.  
In  generale  la  biodisponibilita’  orale  e’  variabile:  sebbene  vi  siano  molti  farmaci  somministrabili  
per  via  orale,  ve  ne  sono  altri  che  necessitano  di  una  somministrazione  per  via  parenterale  o  
endovenosa.  Cosi’  come  la  biodisponibilita’  orale,  anche  la  penetrazione  nel  SNC  e’  variabile.  
Per  quanto  riguarda  il  metabolismo,  si  osserva  un  discreto  metabolismo  epatico  a  livello  delle  
catene  laterali;  l’eliminazione  e’  a  carico  dei  reni  ed  avviene  sia  per  filtrazione  glomerulare  sia  
per  secrezione  tubulare.  
L’effetto  collaterale  principale  e’  l’insorgenza  di  reazioni  di  ipersensibilita’  nei  pazienti  in  
trattamento  con  questi  farmaci,  in  una  percentuale  che  varia  tra  l’1%  e  il  10%:  le  manifestazioni  
allergiche  comprendono  eruzioni  cutanee,  orticaria,  febbre,  broncospasmo,  vasculite  e,  nei  casi  
piu’  gravi,  shock  anafilattico.  Il  motivo  per  cui  si  possono  scatenare  questi  fenomeni  allergici  e’  
che  questi  farmaci  possono  essere  metabolizzati  in  specie  reattive  in  grado  di  legarsi  
covalentemente  alle  proteine  e  agire  quindi  da  apteni  (un  aptene  e’  una  molecola  a  basso  PM  che  
di  per  se’  non  induce  una  risposta  anticorpale,  ma  se  legata  ad  un  carrier  e’  in  grado  di  stimolare  
la  formazione  di  anticorpi  specifici  e  di  reagire  con  essi).  E’  importante  sottolineare  che  i  soggetti  
allergici,  per  esempio,  alle  penicilline  e’  molto  probabile  che  lo  siano  anche  alle  cefalosporine  e  ai  
β-­‐lattamici  diversi  da  penicilline  e  cefalosporine,  e  viceversa.  
Un  altro  possibile  effetto  collaterale  e’  la  flebite,  ossia  un’infiammazione  delle  vene,  qualora  il  
farmaco  venga  somministrato  per  via  endovenosa.  
Infine  e’  importante  ricordare  che  questi  farmaci,  essendo  eliminati  per  via  renale,  possono  avere  
un  effetto  nefrotossico,  pertanto  bisogna  prestare  attenzione  specialmente  nei  soggetti  con  
insufficienza  renale.    
 
2)  Farmaci  che  interferiscono  con  la  biosintesi  dell’acido  folico  
 
L’acido  folico  e’  una  vitamina  idrosolubile  del  gruppo  B;  strutturalmente  e’  il  risultato  dell’unione  
di  tre  molecole  ossia  della  pteridina,  dell’acido  p-­‐aminobenzoico  (PABA)  e  dell’acido  glutammico.  
La  biosintesi  dell’acido  folico  parte  dal  precursore  pteridinico  che,  per  intervento  dell’enzima  
diidropteroato  sintetasi,  reagisce  con  il  PABA  formando  l’acido  diidropteroico.  
Quest’ultimo  reagisce  con  l’acido  glutammico  per  mezzo  dell’enzima  diidrofolato  sintetasi  a  dare  
l’acido  diidrofolico  (detto  spesso  acido  folico  o  FH2).  Infine,  tramite  la  diidrofolato  reduttasi,  
l’acido  folico  viene  convertito  nella  sua  forma  attiva,  cioe’  nell’acido  tetraidrofolico  (FH4).  
Quest’ultimo  e’  indispensabile  per  la  sintesi  delle  purine  e  delle  pirimidine,  quindi  per  la  sintesi  
degli  acidi  nucleici,  e  per  il  metabolismo  degli  amminoacidi.  
 
  
 
I  sulfamidici  e  il  trimetoprim  sono  chemioterapici  (cioe’  molecole  di  sintesi)  in  grado,  inibendo  
due  diversi  enzimi  nel  processo  biosintetico  sopra  descritto,  di  bloccare  la  sintesi  di  acido  folico  e  
acido  tetraidrofolico  e,  di  conseguenza,  di  bloccare  la  sintesi  degli  acidi  nucleici  e  interferire  con  il  
metabolismo  degli  amminoacidi.    
Per  via  del  loro  meccanismo  d’azione,  sia  i  sulfamidici  sia  il  trimetoprim  sono  farmaci  
batteriostatici  ad  ampio  spettro.    
 
I  sulfamidici  sono  derivati  della  sulfanilamide;  le  
sostituzioni  effettuate  a  livello  del  gruppo  
amidico  (-­‐SONH2)  determinano  differenti  effetti  
sull’azione  antimicrobica  della  molecola.    
Questi  farmaci  si  comportano  da  antimetaboliti,  
inibendo  in  maniera  competitiva  la  
diidropteroato  sintetasi;  i  microrganismi  
sensibili  ai  sulfamidici  sono  quelli  che  devono  
sintetizzare  autonomamente  l’acido  folico,  
mentre  i  batteri  in  grado  di  utilizzare  l’acido  
folico  gia’  sintetizzato  non  sono  sensibili  
all’azione  di  questi  farmaci.  E’  da  sottolineare  il  fatto  che  i  sulfamidici  non  agiscono  sugli  
organismi  eucarioti  dato  che  non  possiedono  l’enzima  diidropteroato  sintetasi  (infatti  non  sono  
in  grado  di  sintetizzare  l’acido  folico).  
 
Il  trimetoprim  ha  una  struttura  simile  alle  pirimidine  e,  a  differenza  dei  sulfamidici,  agisce  
inibendo  la  diidrofolato  reduttasi,  impedendo  cosi’  la  riduzione  dell’acido  diidrofolico  ad  acido  
tetraidrofolico.  La  reduttasi  e’  presente  anche  negli  organismi  eucarioti,  compreso  l’uomo,  
tuttavia  questo  farmaco  e’  un  inibitore  altamente  selettivo  della  diidrofolato  reduttasi  dei  batteri  
in  quanto  il  trimetoprim  ha  un’affinita’  molto  maggiore  nei  confronti  dell’enzima  presente  in  
questi  organismi  inferiori.    
 
Molto  frequentemente  il  trimetoprim  e’  utilizzato  in  associazione  ad  un  sulfamidico,  in  
particolare  al  sulfametoxazolo:  si  osserva  infatti  un’azione  sinergica  tra  i  due  farmaci  e  cio’  e’  
dovuto  al  blocco  sequenziale  dei  due  diversi  enzimi  nel  processo  di  biosintesi  dell’acido  
tetraidrofolico.  
 
La  resistenza,  sempre  piu’  diffusa,  puo’  avere  origine  da  mutazioni  casuali  e  successiva  selezione  
o  mediante  trasferimento  della  resistenza  per  mezzo  di  plasmidi;  per  quanto  riguarda  i  
meccanismi  mediante  i  quali  la  resistenza  si  manifesta,  si  puo’  osservare  la  riduzione  dell’affinita’  
degli  enzimi  target  nei  confronti  dei  farmaci,  l’aumento  della  produzione  di  PABA  e/o  la  sintesi  di  
acidi  nucleici  mediante  altre  vie  (by-­‐pass  metabolico).  
I  sulfamidici  e  il  trimetoprim  sono  ben  assorbiti  quando  somministrati  per  via  orale  e  sono  
caratterizzati  da  una  buona  penetrazione  nei  tessuti;  passano  inoltre  la  barriera  emato-­‐encefalica  
e  la  placenta.  Il  metabolismo  avviene  a  livello  epatico  e  l’escrezione  e’  renale  (tramite  filtrazione  
glomerulare  e  secrezione  tubulare;  possono  inoltre  anche  esser  riassorbiti  a  livello  dei  tubuli).  
Gli  effetti  collaterali  principali  di  questi  farmaci  sono:  nefrotossicita’  (cristalluria);  reazioni  di  
ipersensibilita’  (come  la  sindrome  di  Stevens-­‐Johnson  caratterizzata  da  eruzioni  allergiche  
esfoliative).  Quando  vengono  utilizzati  i  sulfamidici  bisogna  prestare  particolare  attenzione  alle  
possibili  interazioni  con  altri  farmaci  che  possono  avvenire  sia  per  spiazzamento  dovuto  a  legami  
farmaco-­‐proteina  sia  a  livello  epatico  per  quanto  concerne  il  metabolismo.  
 
3)  Farmaci  che  interferiscono  con  la  sintesi  proteica  ribosomiale  
 
Il  bersaglio  di  questi  farmaci  e’  rappresentato  dai  ribosomi,  in  particolare  dalla  subunita’  30S  e/o  
dalla  subunita’  50S.  A  seconda  del  tipo  di  farmaco  si  puo’  ottenere  la  formazione  di  proteine  non  
funzionali  (azione  battericida)  o  la  non  formazione  di  proteine  con  conseguente  accumulo  di  RNA  
nel  citoplasma  (azione  batteriostatica).  
La  sintesi  proteica,  detta  anche  traduzione,  e’  il  processo  biochimico  attraverso  il  quale  
l’informazione  genetica  contenuta  nel  mRNA  viene  convertita  in  proteine.  
L’RNA  messaggero  e’  prodotto  a  partire  da  un  gene  sul  DNA  attraverso  il  processo  di  trascrizione  
e  viene  usato  come  stampo  per  la  produzione  di  una  specifica  proteina.  Una  tripletta  di  basi  
nucleotidiche,  chiamata  codone,  codifica  per  uno  specifico  amminoacido;  oltre  ai  codoni  specifici  
per  i  20  amminoacidi,  vi  sono  i  codoni  che  danno  il  segnale  di  inizio  della  traduzione,  altri  che  
danno  il  segnale  di  fine  della  sintesi  proteica  e  non  codificano  per  nessun  amminoacido    ed  altri  
ancora,  correlati  tra  di  loro,  che  codificano  per  lo  stesso  amminoacido.  
Oltre  all’mRNA,  anche  l’rRNA  e  il  tRNA  sono  coinvolti  nel  processo  di  traduzione:  l’rRNA,  insieme  
ad  altre  proteine,  costituisce  i  ribosomi,  strutture  complesse  formate  da  una  subunita’  maggiore  
di  50S  ed  una  minore  di  30S,  dove  avviene  il  processo  sintetico;  il  tRNA  (RNA  transfer)  e’  invece  
adibito  al  trasporto  degli  amminoacidi  sui  ribosomi.  
Il  tRNA  strutturalmente  ha  una  forma  simile  ad  un  quadrifoglio  ed  in  essa  sono  presenti  regioni  
costanti,  comuni  a  tutti  i  tRNA,  e  regioni  variabili.  Una  delle  regioni  variabili  e’  quella  che  
contiene  l’anticodone,  cioe’  il  sito  adibito  al  riconoscimento  specifico  e  al  successivo  appaiamento  
con  il  codone  dell’mRNA;  il  sito  di  legame  per  l’amminoacido  si  trova  invece  nella  parte  terminale  
3’  o  estremita’  accettrice.  
L’inizio  della  sintesi  proteica  prevede  il  legame  dell’aminoacil  tRNA  e  dell’mRNA  alla  subunita’  
minore  del  ribosoma;  tramite  vari  fattori  a  questo  complesso  si  associa  la  subunita’  maggiore  con  
la  formazione  di  un  ribosoma  completo.    
Il  ribosoma  completo  ed  attivo  contiene  tre  siti  di  interazione  denominati  sito  P,  sito  A  e  sito  E.  
L’aa-­‐tRNA  (il  primo  aa  e’  sempre  una  metionina)  si  lega  al  sito  P  ed  il  secondo  aa-­‐tRNA  entra  nel  
sito  A:  la  subunita’  minore  riconosce  il  giusto  appaiamento  tra  codone  dell’mRNA  e  anticodone  
del  tRNA  e  si  ha  quindi  la  formazione  del  legame  peptidico  tra  i  due  amminoacidi.  
A  questo  punto  avviene  la  traslocazione,  ossia  il  ribosoma  si  sposta  di  tre  nucleotidi  lungo  
l’mRNA  cosi’  che  il  primo  tRNA  passi  al  sito  E  ed  il  secondo  al  sito  P;  il  legame  di  un  terzo  aa-­‐tRNA  
al  sito  A  provoca  poi  il  rilascio  del  primo  tRNA  dal  sito  E.  
L’allungamento  procede  fino  a  quando  un  codone  di  stop  viene  traslocato  nel  sito  A:  a  questo  
punto  la  sintesi  della  proteina  e’  completa  e  questa  viene  rilasciata;  il  ribosoma  si  dissocia  e  le  
subunita’  libere  sono  eventualmente  disponibili  per  formare  nuovi  complessi  per  successive  
sintesi.  
 

   
 
 
3a)  Farmaci  che  agiscono  sulla  subunita’  30S    
 
i)  Tetracicline  
 
Le  tetracicline  sono  antibiotici  (naturali  o  semisintetici)  che  strutturalmente  sono  costituite  da  4  
strutture  cicliche  esatomiche  condensate  fra  loro;  a  seconda  dei  sostituenti  presenti  sugli  anelli,  
le  molecole  acquisiscono  miglioramenti  in  termini  farmacocinetici.    
 

 
Tra  le  tetracicline  disponibili  sono  da  ricordare:  clortetraciclina,  oxitetraciclina,  demeclociclina,  
metaciclina,  doxiciclina,  minociclina.  
Le  tetracicline  agiscono  legandosi  alla  subunita’  30S  del  ribosoma,  bloccando  il  legame  dell’aa-­‐
tRNA  al  sito  A  del  ribosoma  e  bloccando  conseguentemente  la  sintesi  proteica;  per  via  del  loro  
meccanismo  d’azione  questi  farmaci  agiscono  da  batteriostatici  ad  ampio  spettro.  
La  resistenza  verso  le  tetracicline  si  manifesta  principalmente  a  causa  dell’espressione  di  un  
trasportatore  denominato  TeT  (tetracycline  transport)  che  agisce  da  pompa  di  efflusso  nei  
confronti  del  farmaco.  Tutti  i  microrganismi  possiedono  il  gene  che  codifica  per  TeT,  tuttavia  vi  e’  
un  repressore  che  blocca  l’espressione  del  gene;  quando  la  concentrazione  di  tetraciclina  
aumenta,  questa  interagisce  con  il  repressore  e  lo  inibisce  determinando  l’espressione  del  gene  
che  codifica  per  TeT.  Questo  tipo  di  resistenza  costituisce,  quindi,  un  esempio  di  resistenza  
cromosomiale  inducibile.    
 
Chimicamente  sono  molecole  anfipatiche  poiche’  la  struttura  di  base  tetraciclica  e’  lipofila  mentre  
i  sostituenti  sono  idrofili;  cio’  permette  a  queste  molecole  di  superare  le  membrane  per  
diffusione  passiva  e  di  essere  solubili  in  acqua.  Grazie  a  queste  caratteristiche  e’  possibile  la  
somministrazione  per  via  orale  oltre  che  per  via  parenterale  ed  e’  quindi  possibile  cominciare  la  
terapia  con  una  somministrazione  in  bolo  continuando  in  seguito  con  la  somministrazione  orale.  
La  somministrazione  di  tetracicline  deve  essere  eseguita  lontano  dai  pasti  e,  in  particolare,  in  
assenza  di  latticini:  le  tetracicline  infatti  sono  in  grado  di  chelare  i  cationi  bivalenti  formando  
strutture  che  non  possono  piu’  essere  assorbite.  
In  definitiva  la  biodisponibilita’  orale  e’  variabile  e  dipende  dalla  presenza  o  meno  di  cibo  
(soprattutto  latticini);  una  volta  assorbite,  le  tetracicline  si  distribuiscono  ampiamente  nei  
tessuti,  ma  mostrano  una  scarsa  penetrazione  a  livello  del  SNC.  
Il  metabolismo  e’  per  lo  piu’  epatico  e  varia  a  seconda  della  tetraciclina  somministrata;  
l’escrezione  puo’  essere  biliare  e/o  renale  (per  filtrazione  glomerulare).  
Gli  effetti  collaterali  principali  sono:  tossicita’  a  livello  dei  denti  e  delle  ossa  (agiscono  da  chelanti  
del  Ca2+),  reazioni  di  fotosensibilita’,  disturbi  GI  (per  alterazione  della  flora  batterica;  possibilita’  
di  superinfezioni),  tossicita’  epatica  (rara),  dolore  all’iniezione  e  flebite.      
   
ii)  Aminoglicosidi  
 
Gli  aminoglicosidi  sono  una  classe  di  antibiotici  naturali  o  semisintetici  che  strutturalmente  
consiste  di  due  o  piu’  aminozuccheri  uniti  da  un  legame  glicosidico  ad  un  nucleo  esoso.    
I  vari  aminoglicosidi  si  distinguono  in  funzione  degli  aminozuccheri  legati  all’aminociclitolo;  da  
ricordare  vi  sono  streptomicina,  neomicina,  gentamicina,  netilmicina  e  amikacina.  
Gli  aminoglicosidi  agiscono  principalmente  sulla  subunita’  30S  dei  ribosomi  bloccando  l’inizio  
della  sintesi  proteica  e  portando  ad  un  accumulo  di  complessi  di  iniziazione  anomali.    
Inoltre  questi  farmaci,  sempre  a  livello  della  subunita’  minore,  sono  in  grado  di  legare  diverse  
proteine,  classificabili  in  due  famiglie:  le  fidelity  protein  (controllano  che  la  sequenza  degli  aa  
aggiunti  nel  corso  della  sintesi  sia  corretta)  e  le  misreading  protein  (introducono  modificazioni  
post-­‐traduzionali  per  far  fronte  ai  cambiamenti  ambientali  e  quindi  alle  condizioni  avverse).  
Gli  aminoglicosidi  sono  quindi  in  grado  sia  di  bloccare  la  formazione  del  complesso  iniziale  
ribosomiale  (la  streptomicina  agisce  solo  a  questo  livello)  sia  di  indurre  un’errata  lettura  dello  
stampo  di  mRNA  portando  all’incorporazione  di  aa  errati  nelle  catene  polipeptidiche  in  
formazione  (si  possono  ottenere  proteine  non  funzionali  e/o  proteine  tronche).  
Essendo  composti  molto  polari,  affinche’  raggiungano  il  sito  bersaglio  costituito  dal  complesso  
ribosomiale  presente  nel  citoplasma  e’  necessario  l’intervento  di  trasportatori  che  richiedono  
energia  ed  ossigeno;  l’efficienza  di  questi  sistemi  di  trasporto  dipende  da  vari  fattori  come  la  
tensione  d’ossigeno  o  il  valore  di  pH  in  cui  i  farmaci  devono  agire  e  spiega  la  ridotta  attivita’  di  
questi  farmaci  in  ambiente  anaerobio  (es.  negli  ascessi).  
 
La  resistenza  verso  gli  aminoglicosidi  puo’  essere  di  tipo  cromosomico  o  di  tipo  plasmidico.    
La  resisitenza  cromosomica  insorge  in  seguito  ad  una  mutazione  e  ad  una  diminuita  
permeabilita’,  per  una  ritardata  penetrazione  attraverso  le  porine  della  membrana  esterna  o  per  
assenza  di  meccanismi  di  trasporto  di  membrana;  la  mutazione  puo’  anche  coinvolgere  il  sito  
bersaglio,  con  modificazione  della  subunita’  30S,  impedendo  di  fatto  al  farmaco  di  agire.  
La  resistenza  plasmidica,  invece,  si  manifesta  con  la  produzione  di  enzimi  che  inattivano  gli  
aminoglicosidi  mediante  varie  reazioni,  dipendenti  dal  tipo  di  farmaco  utilizzato,  per  esempio  
tramite  acetilazione,  adenilazione  e/o  fosforilazione;  per  superare  questo  problema  e’  possibile  
somministrare  specifici  inibitori  di  questi  enzimi  o  modificare  chimicamente  le  molecole  in  modo  
che  risultino  meno  reattive.  
 
Gli  aminoglicosidi  mostrano  una  rapida  azione  battericida  selettiva  verso  i  batteri  aerobi  Gram-­‐
negativi;  quest’azione  e’  concentrazione-­‐dipendente,  ma  si  osserva  una  persistente  attivita’  
antibatterica  residua  anche  dopo  che  la  concentrazione  plasmatica  e’  scesa  al  di  sotto  della  MBC  e  
cio’  spiega  l’efficacia  di  regimi  che  prevedono  la  somministrazione  di  una  singola  dose  
giornaliera.  Sono  molecole  molto  idrofile  quindi  non  possono  essere  somministrata  per  via  orale  
un  quanto  non  verrebbero  assorbite  (somministrazione  orale  solo  in  caso  di  infezioni  nel  tratto  
GI);  anche  la  penetrazione  nei  tessuti  e’  scarsa.  
L’eliminazione  e’  esclusivamente  renale  ed  avviene  per  filtrazione  glomerulare.  
 
Gli  effetti  collaterali  principali  di  questa  classe  di  farmaci  sono:  nefrotossicita’,  ototossicita’  e  
blocco  neuromuscolare  (bloccano  la  liberazione  di  acetilcolina).  
Nello  specifico,  si  osserva  tossicita’  a  livello  dei  reni  poiche’  gli  aminoglicosidi  tendono  ad  
accumularsi  nelle  cellule  epiteliali  del  tubulo,  provocando  la  necrosi  di  queste  cellule;  il  
fenomeno  necrotico  puo’  poi  espandersi  a  tutto  il  rene,  quindi  e’  molto  importante  il  controllo  
periodico  delle  urine  qualora  vengano  somministrati  gli  aminoglicosidi.  
L’ototossicita’  e’  anch’essa  causata  dall’accumulo  di  aminoglicosidi  nelle  cellule  epiteliali  
dell’orecchio  interno  che  ne  provoca  la  necrosi;  si  manifestano,  di  conseguenza,  vertigini  e  una  
progressiva  sordita’.  
 
3b)  Farmaci  che  agiscono  sulla  subunita’  50S  
 
i)  Macrolidi    
 
I  macrolidi  sono  antibiotici  naturali  o  semisintetici  costituiti  da  un  anello  macrociclico  lattonico  a  
14-­‐15-­‐16  atomi  di  C,  unito  a  differenti  zuccheri.  Fanno  parte  di  questa  classe  numerosi  farmaci,  
tra  cui  da  ricordare  l’eritromicina  e  la  claritromicina.  
I  macrolidi  sono  farmaci  batteriostatici  ad  ampio  spettro  che  inibiscono  la  sintesi  proteica  
legandosi  reversibilmente  alla  subunita’  ribosomiale  50S  degli  organismi  sensibili.  
L’esatto  meccanismo  d’azione  non  e’  chiaro:  l’ipotesi  piu’  plausibile  e’  che  questi  farmaci  
inibiscono  lo  stadio  di  traslocazione,  impedendo  alla  catena  polipeptidica  nascente,  
temporaneamente  nel  sito  A  di  muoversi  nel  sito  P.    
La  resistenza  e’  piuttosto  limitata,  puo’  essere  di  origine  plasmidica  e  si  manifesta  con  
l’estrusione  del  farmaco  tramite  pompe  di  efflusso  o  per  la  metilazione  delle  proteine  ribosomiali  
che  impedisce  il  legame  del  farmaco.  
Sono  caratterizzati  da  una  buona  biodisponibilita’  orale  e  da  un’ampia  distribuzione  nei  tessuti;  
vengono  metabolizzati  dal  fegato  in  composti  inattivi  e  l’escrezione  e’  prevalentemente  biliare  
(quindi  possono  essere  usati  nei  pazienti  con  insufficienza  renale).  
Sono  farmaci  poco  tossici  (disturbi  GI  e  rara  epatotossicita’)  e  maneggevoli,  quindi  sono  spesso  
usati  nei  bambini.  
 
ii)  Amfenicoli  
 
Appartengono  a  questa  classe  di  antibiotici  il  cloramfenicolo  e  il  suo  derivato  tiamfenicolo;  
chimicamente  sono  farmaci  strutturalmente  semplici,  formati  da  un  nucleo  nitrobenzenico.  
 
Questa  a  fianco  e’  la  formula  di  struttura  del  
cloramfenicolo;  il  tiamfenicolo  si  ottiene  per  
sostituzione  del  nitrogruppo  con  un  gruppo  
metilsolfonile  (-­‐SO2CH3).  
 
 
 
 
 
 
 
Gli  amfenicoli  sono  batteriostatici  ad  ampio  spettro  che  agiscono  sulla  subunita’  ribosomiale  50S  
bloccando  l’azione  della  peptidil-­‐transferasi  adibita  alla  formazione  del  legame  peptidico  tra  aa  e  
catena  peptidica  nascente.    
La  resistenza  e’  dovuta  ad  un  enzima  plasmidico  in  grado  di  inattivare  il  farmaco.  
Questi  farmaci  sono  ben  assorbiti  per  via  orale  e  attraversano  la  placenta  e  la  barriera  
ematoencefalica;  il  metabolismo  e’  epatico  (il  92%  del  farmaco  subisce  reazioni  di  
glucuronazione,  deacilazione,  dealogenazione)  e  l’escrezione  e’  per  via  renale  (il  farmaco  non  
modificato  per  filtrazione  glomerulare,  mentre  il  farmaco  modificato  a  livello  epatico  per  
secrezione  tubulare).  A  causa  dei  suoi  effetti  collaterali  questi  farmaci  hanno  un  uso  limitato,  in  
particolare  sono  usati  per  il  trattamento  delle  infezioni  da  Haemophilus  (meningite;  superano  la  
barriera  ematoencefalica)  e  da  Salmonella  (tifo).  
Gli  effetti  collaterali  principali  sono  la  soppressione  dell’ematopoiesi  e  la  sindrome  grigia  nei  
neonati;  inoltre  bisogna  prestare  attenzione  alla  cosomministrazione  con  altri  farmaci  poiche’  gli  
amfenicoli  sono  inibitori  del  CYP450,  responsabile  del  metabolismo  di  numerosi  farmaci.  
L’anemia  aplastica  e’  una  condizione  rara  in  cui  il  midollo  non  e’  piu’  in  grado  di  produrre  le  
cellule  circolanti  del  sangue:  si  osserva  quindi  la  soppressione  dell’ematopoiesi  e  l’unica  
alternativa  e’  il  trapianto  di  midollo.  Solitamente  la  tossicita’  e’  dose-­‐dipendente  e  si  risolve  
quando  la  terapia  e’  terminata,  tuttavia  la  risposta  aplastica  dell’organismo  non  lo  e’  e,  quindi,  e’  
fatale  nella  maggior  parte  dei  casi.  
La  sindrome  grigia  nei  neonati  e’  una  sindrome  letale  (per  blocco  respiratorio)  associata  al  fatto  
che  il  neonato  non  e’  in  grado  di  glucuronare  questi  farmaci  che  sono  quindi  metabolizzati  
attraverso  altre  vie  a  dare  intermedi  reattivi.    
 
3c)  Farmaci  che  agiscono  sia  sulla  subunita’  30S  sia  sulla  subunita’  50S  
 
Gli  ossazolidinoni  (da  ricordare  il  linezolid)  sono  antimicrobici  sintetici  ad  azione  batteriostatica  
attivi  verso  i  batteri  Gram-­‐positivi  (anche  verso  quelli  multiresistenti).    
 

 
 
Solitamente  nel  trattamento  delle  infezioni  da  Gram-­‐positivi  si  utilizzano  le  penicilline,  quindi  gli  
ossazolidinoni  sono  usati  nei  pazienti  allergici  ai  β-­‐lattamici  o  verso  i  microrganismi  insensibili  o  
resistenti  alle  penicilline  stesse.    
Bloccano  la  sintesi  proteica  interferendo  con  la  subunita’  30S,  inibendo  la  formazione  del  
complesso  di  inizio,  e  con  la  subunita’  50S,  inibendo  la  peptidil-­‐transferasi.  
La  resistenza  e’  di  tipo  cromosomico  ed  e’  associata  alla  mutazione  dei  target  di  questa  classe  di  
farmaci.  Mostrano  una  biodisponibilita’  orale  eccellente  e  vengono  metabolizzati  a  livello  epatico  
dal  CYP450;  l’escrezione  e’  per  via  renale.  
Gli  effetti  collaterali  sono:  disturbi  GI,  neuropatia  (a  livello  oculare),  acidosi  lattica,  
trombocitopenia,  dolore  all’iniezione  e  flebite.  
 
4)  Farmaci  che  interferiscono  con  la  replicazione  del  DNA  o  la  trascrizione  ad  
RNA  
 
4a)  Farmaci  che  agiscono  sulla  DNA  girasi  e  sulla  topoisomerasi  IV  
 
I  chinoloni  sono  un’ampia  famiglia  di  chemioterapici,  cioe’  di  farmaci  antimicrobici  di  sintesi,  
suddivisibili  in  generazioni  sulla  base  delle  diverse  attivita’  dello  spettro  d’azione.    
 
La  I  generazione  e’  costituita  dai  chinoloni  propriamente  detti  e  comprende  varie  molecole  tra  
cui,  da  ricordare,  l’acido  nalidixico;  sono  attivi  sui  Gram-­‐negativi  e  sono  utilizzati  nelle  infezioni  
urinarie  (il  volume  di  distribuzione  di  questi  farmaci  e’  basso  quindi  la  maggior  parte  del  farmaco  
viene  escreta  tramite  le  urine).  
 
 
 
 
 La  II  generazione  e’  costituita  dai  
fluorochinoloni,  tra  cui  norfloxacina  e  
ciprofloxacina,  che  si  differenziano  dai  farmaci  
precedenti  per  l’aggiunta  di  un  atomo  di  fluoro  
sull’anello  chinolinico:  cio’  ha  permesso  di  
aumentare  l’attivita’  antibatterica  e  lo  spettro  
d’azione;  sono  infatti  antimicrobici  ad  ampio  
spettro,  attivi  sia  sui  Gram-­‐positivi  sia  sui  
Gram-­‐negativi.  
 
 
 
 
La  DNA  girasi  e  la  topoisomerasi  IV  batteriche  sono  il  bersaglio  di  questi  antimicrobici;  
teoricamente  dovrebbero  essere  batteriostatici,  ma  la  loro  azione  finale  e’  battericida.  
La  DNA  girasi  contribuisce  a  determinare  la  configurazione  spaziale  del  DNA,  condizionando  il  
superavvolgimento  della  molecola  di  DNA:  i  chinoloni  si  inseriscono  su  un  intermedio  della  
reazione  tra  DNA  e  girasi  formando  un  complesso  chinolone-­‐girasi-­‐DNA  inattivo.  
La  topoisomerasi  IV,  l’altro  bersaglio  dei  chinoloni,  agisce  nel  rimuovere  il  superavvolgimento  e  
per  separare,  dopo  la  replicazione  del  DNA,  le  catene  appena  formate.    
In  generale  la  topoisomerasi  IV  rappresenta  il  bersaglio  principale  nei  batteri  Gram-­‐positivi,  
mentre  per  molti  di  quelli  Gram-­‐negativi  il  bersaglio  principale  e’  la  DNA  girasi.  
La  tossicita’  selettiva  e’  legata  al  fatto  che  questi  enzimi  coinvolti,  pur  essendo  presenti  anche  
nelle  cellule  eucariotiche,  sono  diversi  dal  punto  di  vista  fisiologico.  
La  resistenza  e’  di  tipo  cromosomico  e,  principalmente,  si  manifesta  in  seguito  a  mutazioni  che  
alterano  gli  enzimi  bersaglio,  impedendo  di  fatto  il  legame  con  il  farmaco.  
 
Questa  famiglia  di  farmaci  e’  caratterizzata  da  un  buon  assorbimento  orale  sebbene  debbano  
essere  somministrati  lontano  dai  pasti  in  quanto  chelano  gli  ioni  Mg2+;  la  distribuzione  tissutale,  
minore  nei  chinoloni  di  I  generazione,  e’  aumentata  in  quelli  di  II  generazione.  
L’escrezione  avviene  per  via  renale,  nello  specifico  per  secrezione  tubulare.  
Per  quanto  riguarda  gli  effetti  collaterali,  in  generale  questi  farmaci  mostrano  una  scarsa  
tossicita’;  e’  tuttavia  possibile  che  si  verifichino  artropatie  (in  quanto  possono  accumularsi  a  
livello  di  tendini  e  cartilagini  danneggiandole),  neuropatie  periferiche,  disturbi  GI  e  fluttuazioni  
della  glicemia.  
 
4b)  Farmaci  che  agiscono  sulla  RNA  polimerasi  DNA-­‐dipendente  
 
Le  rifamicine  sono  un  gruppo  di  antimicrobici  macrociclici  semisintetici  derivanti  dalla  rifamicina  
B;  a  questo  gruppo  appartiene,  tra  gli  altri,  la  rifampicina.  
Questi  farmaci  formano  un  complesso  stabile  con  l’RNA  polimerasi  DNA-­‐dipendente  inibendo  
cosi’  la  trascrizione  ad  mRNA  e  la  conseguente  traduzione  in  proteine;  e’  da  sottolineare  il  fatto  
che  il  blocco  avviene  all’inizio  del  processo  di  formazione  della  catena,  ma  non  blocca  
l’allungamento  una  volta  che  e’  iniziato  il  legame  con  il  filamento  senso  di  DNA.  
La  tossicita’  selettiva  si  realizza  poiche’  la  polimerasi  batterica  risulta  maggiormente  affine  al  
farmaco  rispetto  a  quella  delle  cellule  umane.    
Questi  farmaci  mostrano  una  buona  attivita’  battericida  verso  i  batteri  Gram-­‐positivi  e  Gram-­‐
negativi,  ma  il  loro  successo  terapeutico  e’  legato  alla  spiccata  attivita’  verso  i  micobatteri.  
 
Le  resistenze  sono  di  tipo  cromosomico  e  si  manifestano  tramite  mutazioni  che  inducono  
alterazioni  nella  RNA  polimerasi,  abbassandone  l’affinita’,  o  tramite  la  riduzione  della  
permeabilita’  di  membrana.  
La  biodisponibilita’  orale  e’  buona  cosi’  come  la  distribuzione  nei  tessuti;  sono  metabolizzati  dal  
fegato  ed  escreti  principalmente  per  via  biliare.  In  caso  di  cosomministrazione  con  altri  farmaci  
bisogna  prestare  attenzione  al  fatto  che  la  rifampicina  e’  un  potente  induttore  dei  CYP  epatici.  
I  principali  effetti  collaterali  sono:  eruzioni  cutanee,  disturbi  GI,  nefrite  e  ridotta  funzionalita’  
epatica  (rare),  trombocitopenia  (rara).  
 
NB  I  micobatteri  sono  un  genere  di  batteri  Gram-­‐positivi  responsabile  di  varie  patologie  
nell’uomo,  come  la  tubercolosi.  Sono  caratterizzati  dalla  presenza  di  una  parete  cellulare  
particolarmente  spessa  che  e’  costituita  da  uno  strato  relativamente  sottile  di  peptidoglicano  al  
quale  sono  legate  varie  molecole  che  rendono  la  parete  particolarmente  complessa  ed  
impermeabile  ad  alcune  delle  sostanze  piu’  utilizzate  nella  terapia  medica  (questi  batteri  sono  
sensibili  alla  rifampicina  e  a  pochi  altri  composti).  
 
5)  Farmaci  che  danneggiano  la  membrana  cellulare  
 
Questo  gruppo  comprende  farmaci  che  presentano  una  bassa  tossicita’  selettiva,  poiche’  le  
membrane  cellulari  batteriche  possiedono  caratteristiche  comuni  alle  cellule  eucariotiche;  vi  
sono  tuttavia  molecole  selettivamente  tossiche,  seppur  in  numero  limitato,  tra  cui  i  polieni  (usati  
come  antifungini)  e  i  polipeptidi  ciclici.    
I  polipeptidi  ciclici  sono  battericidi  di  origine  batterica,  costituiti  da  10  aa  di  cui  7  in  forma  ciclica;  
a  questo  gruppo  appartengono  le  polimixine,  attive  sui  batteri  Gram-­‐negativi.  
Agiscono  sulle  membrane  esterne  e  sulla  membrana  citoplasmatica,  fissandosi  ai  fosfolipidi  ed  
alterando  la  permeabilita’  selettiva  con  conseguente  fuoriuscita  di  metaboliti  citoplasmatici.    
 
Un  altro  farmaco  che  agisce  sulla  membrana  cellulare  e’  la  daptomicina,  un  antibiotico  
lipopeptidico  ciclico  ad  azione  battericida  nei  confronti  dei  batteri  Gram-­‐positivi.  
La  daptomicina  agisce  legandosi  alla  membrana  cellulare  e  provocando  la  depolarizzazione  della  
stessa:  la  perdita  del  potenziale  di  membrana  determina  la  morte  della  cellula.  
Grazie  al  suo  particolare  meccanismo  d’azione  non  sono  noti  meccanismi  di  resistenza.    
La  somministrazione  e’  esclusivamente  per  via  endovenosa;  e’  scarsamente  metabolizzata  e  
l’escrezione  e’  principalmente  per  via  renale.    
Il  principale  effetto  collaterale  e’  il  possibile  sviluppo  di  miopatie.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Farmaci  antivirali  
 
I  virus  sono  parassiti  obbligati  intracellulari  che  contengono  DNA  o  RNA  a  singolo  o  a  doppio  
filamento  racchiuso  in  un  rivestimento  proteico,  chiamato  capside.  Alcuni  virus  hanno  anche  un  
involucro  lipidico  che,  in  modo  analogo  al  capside,  puo’  contenere  glicoproteine  antigeniche.  La  
maggior  parte  dei  virus  puo’  anche  contenere  enzimi  essenziali  per  iniziare  il  processo  di  
replicazione  virale  all’interno  della  cellula  ospite  dai  cui  meccanismi  metabolici  trae  beneficio.    
I  virus  a  DNA  comprendono,  tra  gli  altri,  herpesvirus  (varicella,  herpes  zoster,  herpes  orale  e  
genitale,  mononucleosi,  retinite,  cancro,  meningoencefalite)  ed  hepadnavirus  (epatiti,  cancro  al  
fegato).  Tipicamente  i  virus  a  DNA  penetrano  nel  nucleo  della  cellula  ospite,  dove  il  DNA  virale  
viene  trascritto  in  mRNA  dalla  polimerasi  della  cellula  ospite;  l’mRNA  viene  poi  tradotto  in  
proteine  virali  dai  sistemi  metabolici  della  cellula  ospite.  
I  virus  a  RNA  comprendono,  tra  gli  altri,  influenzavirus  (influenza)  e  retrovirus  (sindrome  da  
immunodeficienza  acquisita,  AIDS).  Nel  caso  dei  virus  a  RNA,  il  processo  di  replicazione  nella  
cellula  ospite  si  basa  sulla  sintesi  dell’mRNA  virale  catalizzata  dagli  enzimi  presenti  nel  virione  
(l’intera  particella  virale  infettiva)  oppure  sulla  capacita’  dell’RNA  virale  di  agire  come  mRNA.  
L’mRNA  viene  tradotto  in  diverse  proteine  virali,  inclusa  la  RNA  polimerasi,  che  dirige  la  sintesi  
di  altre  molecole  di  mRNA  virale  e  mRNA  genomici.  La  maggior  parte  dei  virus  a  RNA  completano  
la  loro  replicazione  nel  citoplasma,  ma  alcuni,  come  quello  dell’influenza,  vengono  trascritti  nel  
nucleo  della  cellula  ospite.  
Un  discorso  a  parte  lo  meritano  i  retrovirus:  sono  virus  a  RNA  che  contengono  l’enzima  
trascrittasi  inversa,  che  e’  in  grado  di  sintetizzare  una  molecola  di  DNA  sullo  stampo  di  RNA  
virale.  Il  DNA  si  integra  quindi  nel  genoma  della  cellula  ospite,  con  formazione  del  cosiddetto  
provirus,  e  da  esso  vengono  prodotti  mRNA  dai  quali  vengono  sintetizzate  le  proteine  virali  e  lo  
stesso  genoma  virale.  
Il  tempo  di  replicazione  di  un  virus  negli  eucarioti  e’  di  12/24  ore;  le  fasi  del  ciclo  replicativo  
virale  verso  cui  una  sostanza  antivirale  puo’  o  potrebbe  interferire  sono  8.  
1)  Adsorbimento,  cioe’  l’interazione  tra  virus  e  cellula  mediata  dal  riconoscimento  tra  recettori  
cellulari  e  antirecettori  virali;  la  specificita’  del  legame  determina  il  tropismo  virale,  ossia  la  
capacita’  del  virus  di  attaccare  specificatamente  determinate  specie  o  solo  determinate  cellule.  
2)  Penetrazione:  puo’  avvenire  per  fusione  o  per  endocitosi  e,  a  differenza  del  processo  
precedente,  la  penetrazione  richiede  energia  dunque  la  cellula  deve  essere  metabolicamente  
attiva  in  modo  da  fornire  al  virus  l’energia  sufficiente  per  la  penetrazione;  la  fusione  e’  tipica  dei  
virus  rivestiti  (l’involucro  del  virus  si  fonde  con  la  membrana  e  il  nucleocapside  entra  nel  
citoplasma),  mentre  l’endocitosi  e’  tipica  dei  virus  nudi  (si  forma  un’invaginazione  della  
membrana  che  si  richiude  formando  l’endosoma).  
3)  Uncoating  o  denudamento  del  virus:  avviene  la  rimozione  parziale  o  completa  del  capside  in  
modo  da  liberare  l’informazione  genetica  virale  che  si  muove  verso  il  sito  di  replicazione  
(citoplasma  o  nucleo,  dipende  dal  virus).  
4)  Trascrizione  del  genoma  con  produzione  di  nuovo  RNA  o  DNA;  il  target  e’  rappresentato  
generalmente  da  enzimi  virali  come  le  polimerasi  per  l’acido  nucleico  virale.  
5)  Trascrizione  e  maturazione  dell’mRNA.  
6)  Traduzione  degli  mRNA  virali  e  modificazioni  post-­‐traduzionali  delle  proteine.  
7)  Assemblaggio  (e  maturazione):  vengono  riuniti  tutti  i  componenti  preformati  per  la  sintesi  del  
capside  che  andra’  a  contenere  il  genoma;  avviene  la  maturazione  del  virione.  
8)  Rilascio:  e’  la  fase  in  cui  avviene  il  rilascio  dei  virioni  dalle  cellule;  cio’  puo’  avvenire  per  lisi  
cellulare,  gemmazione  (si  forma  una  vescicola  costituita  dal  virus  e  da  parte  della  membrana  
plasmatica  della  cellula  ospite)  o  esocitosi.      
 
Gli  antivirali  sono  virustatici  e  non  virulitici,  ossia  sono  in  grado  di  inibire  la  formazione  di  nuovi  
virus  ma  non  di  uccidere  il  virus  (compito  che  spetta  al  sistema  immunitario;  pertanto  la  terapia  
antivirale  richiede  un  sistema  immunitario  efficiente,  il  che  e’  un  problema  in  anziani  e  bambini  o  
in  soggetti  affetti  dal  virus  dell’HIV).  Gli  antivirali  possono  agire  bloccando  l’assorbimento  del  
virus,  bloccando  l’uncoating  del  virus,  inibendo  la  replicazione  dell’acido  nucleico  (DNA  o  RNA)  o  
inibendo  la  sintesi  delle  proteine  virali.    
Un  problema  insito  nella  terapia  antivirale  e’  il  fenomeno  della  resistenza:  i  virus  infatti  sono  
caratterizzati  da  un  periodo  di  latenza,  ossia  un  periodo  in  cui  e’  silente;  il  virus  puo’  poi  uscire  da  
questa  fase  e  riattivarsi.  Durante  il  periodo  di  latenza  il  virus  puo’  incorrere  in  mutazioni  a  livello  
del  genoma  e  cio’  determina  la  possibile  alterazione  dei  target  farmacologici  rendendo  inefficace  
la  terapia.  
 
Terapia  delle  infezioni  da  herpesvirus  
 
L’herpes  simplex  virus  di  tipo  1  (HSV-­‐1)  e’  causa  di  infezioni  della  bocca,  della  faccia,  della  cute,  
dell’esofago  e  del  cervello.  L’herpes  simplex  virus  di  tipo  2  (HSV-­‐2)  di  solito  causa  infezioni  dei  
genitali,  del  retto,  della  cute,  delle  mani  e  delle  meningi.  Per  la  terapia  delle  infezioni  da  
herpesvirus  vengono  utilizzati  i  nucleosidi  antivirali  (idoxuridina,  vidarabina,  acyclovir);  alla  
classe  dei  nucleosidi  antivirali  appartiene  anche  la  ribavirina,  utilizzata  nelle  infezioni  da  
hepadnavirus  (epatite  C).  I  nucleosidi  antivirali  sono  profarmaci  che  vengono  attivati  dalla  cellula  
in  seguito  a  triplice  fosforilazione  che  converte  il  nucleoside  di  partenza  in  nucleotide.  I  
nucleotidi  cosi’  ottenuti  possono  essere  utilizzati  nella  replicazione  del  genoma  e  fungere  da  
intercalatori  o  da  chain-­‐terminator.  
Gli  intercalatori  si  posizionano  all’interno  della  catena  nascente  e  portano  alla  sintesi  di  una  
catena  alterata  e  non  funzionale;  i  chain-­‐terminator,  invece,  si  posizionano  all’interno  della  
catena  nascente  e,  non  essendoci  l’OH  in  posizione  3’  sul  ribosio,  la  sintesi  del  filamento  viene  
bloccata.  I  chain-­‐terminator  sono  piu’  efficaci  dato  che  gli  intercalatori  non  bloccano  la  
replicazione  quindi  possono  avvenire  processi  di  riparo  che  rimuovono  il  nucleotide  non  
naturale.  
 
Acyclovir  e  derivati  
 
Farmaco:  acyclovir  (e’  un  analogo  nucleosidico  aciclico  della  guanina  privo  del  gruppo  ossidrilico  
in  posizione  3’  della  catena  laterale).  
Farmacodinamica:  si  comporta  da  falso  substrato  della  DNA  polimerasi  e  si  comporta  da  chain-­‐
terminator  impedendo  quindi  la  replicazione  del  DNA  e  quindi  la  replicazione  virale.    
Farmacocinetica:  somministrazione  per  via  topica,  orale  o  EV;  nel  caso  di  somministrazione  orale  
la  biodisponibilita’  e’  bassa  (<10%).  
Vantaggi:  scarsa  tossicita’  in  quanto  la  prima  fosforilazione  del  nucleoside  avviene  ad  opera  di  
una  chinasi  virale  e  non  cellulare  (le  chinasi  della  cellula  operano  la  seconda  e  terza  
fosforilazione)  quindi  il  farmaco  risulta  attivo  solo  nelle  cellule  infettate  dal  virus  (questo  
vantaggio  puo’  divenire  uno  svantaggio  qualora  la  chinasi  virale  vada  incontro  a  mutazioni  e  non  
sia  piu’  in  grado  di  attivare  il  farmaco).    
 
Farmaco:  valaciclovir  (derivato  dell’acyclovir  a  cui  e’  stata  aggiunta  una  valina  sulla  catena  
laterale).  
Farmacodinamica:  valaciclovir  viene  convertito  ad  acyclovir  a  livello  sistemico  quindi  medesimo  
meccanismo  d’azione.    
Farmacocinetica:  l’aggiunta  di  un  aa  neutro  consente  al  farmaco  di  essere  maggiormente  
assorbito  per  via  orale  grazie  al  trasportatore  per  gli  aa  neutri  presente  a  livello  intestinale;  si  
consiglia  la  somministrazione  lontana  dai  pasti  altrimenti  si  ha  competizione  a  livello  del  
trasportatore  citato  poc’anzi.  
Usi  terapeutici:  valaciclovir  e’  utile  per  le  infezioni  sistemiche;  per  uso  topico  va  benissimo  
acyclovir.    
 
Farmaco:  farmciclovir  (derivato  dell’acyclovir  a  cui  sono  stati  aggiunti  residui  idrofobici  in  modo  
da  migliorare  l’assorbimento  ed  evitare  l’interferenza  con  aa  neutri).    
Farmacodinamica:  il  farmciclovir  viene  convertito  in  penciclovir  (nucleoside  che  non  viene  
assorbito  per  os)  che  risulta  piu’  potente  rispetto  all’acyclovir  e  con  durata  d’azione  maggiore.    
 
Problemi:  oltre  al  problema  della  resistenza,  tutti  questi  nucleosidi  possono  mostrare  resistenza  
crociata  (cross-­‐resistenza).    Quest’ultimo  e’  un  fenomeno  caratterizzato  dallo  sviluppo  di  
resistenza  da  parte  di  un  agente  infettivo  anche  nei  confronti  di  un  farmaco  diverso  da  quello  al  
quale  il  microrganismo  è  stato  esposto.  
 
Farmaco:  ganciclovir  (derivato  dell’acyclovir,  da  cui  differisce  per  la  presenza  di  un  gruppo  
idrossimetile  nella  catena  laterale)  e  valganciclovir  (il  ganciclovir  e’  condensato  con  una  valina  
per  aumentare  la  biodisponibilita’  orale).  
Farmacodinamica:  l’attivazione  e’  ad  opera  di  fosfotransferasi  nel  caso  di  CMV,  mentre  ad  opera  
di  chinasi  nel  caso  di  HPV  (Herpes  virus).  
Usi  terapeutici:  utilizzati  principalmente  nelle  infezioni  da  cytomegalovirus  (CMV).  
Effetti  collaterali:  la  tossicita’  e’  maggiore  rispetto  all’acyclovir,  infatti  mostrano  tossicita’  a  livello  
del  SNC  e  causano  mielodepressione  (legata  alla  non  selettivita’  assoluta  per  le  cellule  infettare  
da  virus).  
Problemi:  la  resistenza  e’  associata  a  mutazioni  a  carico  delle  fosfotransferasi,  delle  chinasi  o  
della  DNA  polimerasi.    
 
Terapia  delle  infezioni  da  influenzavirus  
 
I  farmaci  contro  influenzavirus  agiscono  come  inibitori  delle  neuraminidasi;  le  neuraminidasi  
sono  proteine  virali  coinvolte  sia  nell’entrata  sia  nell’uscita  del  virus  dalla  cellula  ospite.  I  tre  
componenti  che  sono  coinvolti  nel  rilascio  del  virus  sono:  neuraminidasi,  emagglutinina  
(proteine  virali)  e  un  recettore  di  superficie  presente  sulla  cellula  bersaglio  e  contenente  acido  
sialico.  L’emagglutinina,  tramite  interazioni  elettrostatiche,  lega  il  recettore  presente  sulla  cellula  
bersaglio;  affinche’  il  virus  esca  dalla  cellula  e’  pero’  necessario  che  le  neuraminidasi  virali  
vadano  a  idrolizzare  il  legame  tra  il  recettore  e  l’acido  sialico.  Inibendo  le  neuraminidasi  quindi  si  
inibisce  l’idrolisi  e  percio’  si  inibisce  il  rilascio  delle  particelle  virali  neoformate.  
 
Farmaco:  zanamivir  (somministrato  per  via  inalatoria)  e  oseltamivir  (profarmaco  somministrato  
per  os).  
Farmacodinamica:  sono  analoghi  dell’acido  sialico  ed  agiscono  come  inibitori  competitivi  
reversibili  delle  neuraminidasi.  
Usi  terapeutici:  affinche’  la  terapia  sia  efficace  devono  essere  somministrati  il  prima  possibile  in  
modo  da  limitare  la  produzione  di  ulteriori  virus  che  vadano  ad  infettare  altre  cellule.  
Effetti  collaterali:  solitamente  ben  tollerati  anche  se  entrambi  mostrano  una  serie  di  effetti  
collaterali.  
Problemi:  anche  per  questi  farmaci  possono  instaurarsi  fenomeni  di  resistenza  (es.  mutazioni  a  
livello  delle  neuraminidasi).  
 
Terapia  dell’infezione  da  HIV  
 
I  virus  HIV  (human  immunodeficiency  virus)  sono  lentivirus,  retrovirus  evolutisi  in  modo  da  
causare  un’infezione  cronico  con  esordio  graduale  dei  sintomi.  I  lentivirus  si  replicano  
costantemente  dopo  l’infezione  e,  sebbene  alcune  cellule  infettate  possano  albergare  per  anni  
virus  non  replicanti,  generalmente  non  vi  e’  un  vero  periodo  di  latenza  dopo  l’infezione.    
L’uomo  e  lo  scimpanze’  sono  gli  unici  ospiti  per  questi  virus.    
Vi  sono  due  famiglie  principali  di  HIV:  HIV-­‐1,  causa  della  maggior  parte  delle  epidemie,  e  HIV-­‐2,  
strettamente  correlato  all’HIV-­‐1  e  concentrato  nell’Africa  occidentale.  
L’HIV-­‐1  e’  geneticamente  eterogeneo  e  ne  esistono  almeno  5  sottofamiglie.  
La  sensibilita’  dell’HIV-­‐1  e  dell’HIV-­‐2  alla  maggior  parte  dei  farmaci  e’  simile,  ma  gli  inibitori  non  
nucleosidici  della  trascrittasi  inversa  non  sono  attivi  nei  confronti  dell’HIV-­‐2.  
 
L’HIV  presenta  un  piccolo  genoma  a  RNA  costituito  da  circa  9000  paia  di  basi.  Due  copie  del  
genoma  sono  contenute  nel  nucleocapside,  avvolto  da  un  doppio  strato  lipidico  (envelope)  
derivato  dalla  membrana  plasmatica  della  cellula  ospite.  
Il  genoma  virale  contiene  tre  geni  principali:  1)  il  gene  gag  che  codifica  per  le  proteine  del  
capside;  2)  il  gene  pol  che  codifica  per  gli  enzimi  virali  quindi  trascrittasi  inversa,  proteasi,  
integrasi  (permette  l’integrazione  del  genoma  virale  in  quello  della  cellula  ospite)  e  ribonucleasi;  
3)  il  gene  env  che  codifica  per  le  proteine  dell’envelope.  Questi  geni  codificano  tutti  per  
macroproteine  che  vengono  poi  tagliate  ad  opera  delle  proteasi  virali  a  dare  le  molecole  che  
andranno  a  costituire  capside,  envelope  ed  enzimi.  
Diversi  piccoli  geni  codificano  per  proteine  di  regolazione  che  potenziano  la  produzione  di  virioni  
e  che  interferiscono  con  le  difese  dell’ospite.    
  
Il  ciclo  replicativo  dell’HIV  si  avvia  quando  la  glicoproteina  gp120,  presente  sulla  superficie  
dell’envelope,  riconosce  il  recettore  omologo  sulla  superficie  delle  cellule  bersaglio,  ovvero  una  
proteina  denominata  CD4.  
Nell’organismo  umano  le  cellule  piu’  ricche  di  recettori  CD4  sono  i  linfociti  T  helper,  che  
rappresentano  quindi  il  principale  bersaglio  dell’HIV;  e’  bene  sottolineare  che  vi  sono  comunque  
anche  altre  cellule  che  possiedono,  seppur  in  quantita’  minore,  il  recettore  CD4  e  che  quindi  
possono  essere  infettate  dal  virus,  come  per  esempio  i  macrofagi.    
Il  legame  con  CD4  innesca  cambiamenti  conformazionali  che  danno  inizio  al  processo  di  fusione  
della  membrana  virale  con  quella  della  cellula;  nel  processo  di  fusione  assume  un  ruolo  
importante  un’altra  glicoproteina  presente  sulla  superficie  dell’envelope,  la  gp41.  
Una  volta  che  la  penetrazione  e’  avvenuta,  viene  rilasciato  il  genoma  virale  (RNA)  che,  grazie  
all’azione  della  trascrittasi  inversa  virale,  viene  convertito  in  DNA.  
Il  DNA  cosi’  formato  si  integra  per  mezzo  dell’integrasi  nel  genoma  della  cellula  ospite.  
Dopo  l’integrazione  il  virus  puo’  rimanere  quiescente,  senza  produrre  DNA  o  proteine,  ma  
duplicandosi  quando  la  cellula  si  divide.  
Quando  una  cellula  infettata  viene  attivata,  vengono  sintetizzate  l’RNA  e  le  proteine  virali,  tra  cui  
le  proteine  strutturali  che  si  assemblano  attorno  all’RNA  genomico  virale  per  formare  un  
nucleocapside.  I  nucleocapsidi  neoformati  si  dirigono  verso  la  membrana  cellulare  della  cellula  
ospite  e  vengono  rilasciati  per  gemmazione:  i  nuovi  virioni  sono  rivestiti  dall’envelope  cosi’  come  
il  virus  “originario”  e  contengono  due  genomi  completi  di  RNA  a  singolo  filamento.  Anche  la  
trascrittasi  inversa  viene  incorporata  in  questa  particella  virale  permettendo  al  virus  di  potersi  
replicare  non  appena  entra  in  una  nuova  cellula.  
 
L’infezione  da  HIV  si  manifesta  in  tre  stadi:  infezione  acuta,  stadio  di  “latenza”  e  AIDS.  
L’infezione  acuta  si  manifesta  non  appena  viene  contratto  il  virus  (per  trasmissione  ematica,  
sessuale  o  verticale,  cioe’  da  madre  a  figlio);  si  osserva  un  aumento  esponenziale  della  viremia,  in  
quanto  la  replicazione  virale  non  ha  ostacoli  in  questa  fase.  L’aumento  della  viremia  e’  associato  
ad  una  riduzione  della  conta  delle  cellule  CD4+  ed  alla  comparsa  di  una  risposta  umorale  
(formazione  di  anticorpi  anti-­‐HIV)  e  cellulare  (linfociti  T  citotossici).  L’infezione  acuta  e’  seguita  
da  un  periodo  di  “latenza”  nel  quale  la  viremia  e  la  conta  delle  cellule  CD4+  si  stabilizzano;  si  dice  
che  il  paziente  e’  sieropositivo.  Ad  un  certo  punto  si  osserva  un  nuovo  aumento  della  viremia  e  
una  nuova  riduzione  della  conta  delle  cellule  CD4+:  non  sono  ancora  noti  i  fattori  che  
predispongono  a  questo  passaggio;  in  ogni  caso  il  paziente  non  e’  piu’  sieropositivo,  ma  ha  l’AIDS.  
Il  paziente  affetto  da  AIDS  (sindrome  da  immunodeficienza  acquisita)  ha  un  sistema  immunitario  
deficitario  e  pertanto  ha  una  maggiore  possibilita’  di  contrarre  infezioni  (soprattutto  quelle  
opportunistiche)  o  di  sviluppare  tumori.    
 
Farmaci  utilizzati  nella  terapia  dell’infezione  da  HIV  
 
1)  Principi  della  chemioterapia  contro  l’HIV    
 
Lo  scopo  della  terapia  e’  di  sopprimere  la  replicazione  del  virus  il  piu’  possibile  ed  il  piu’  a  lungo  
possibile.  Il  momento  migliore  per  iniziare  la  terapia  e’  oggetto  di  dibattito:  le  attuali  linee  guida  
raccomandano  di  iniziare  la  terapia  in  tutti  i  casi  in  cui  la  conta  di  linfociti  CD4+  risulta  inferiore  o  
uguale  a  350  cellule/mm3.  Il  trattamento  e’  raccomandato,  indipendentemente  dalla  conta  dei  
linfocit  CD4+,  anche  per  donne  in  stato  di  gravidanza  o  pazienti  di  eta’  superiore  ai  60  anni  con  
infezione  da  HIV,  come  pure  per  pazienti  affetti  da  nefropatia  e  da  contemporanee  infezioni  da  
virus  dell’epatite  B  e  C.  In  un  immediato  futuro  potrebbe  essere  consigliato  il  trattamento  per  
tutti  i  pazienti  adulti  e  bambini  infettati,  non  solo  quando  il  paziente  e’  in  una  situazione  di  AIDS  
conclamato,  ma  anche  nella  fase  iniziale  e/o  nella  fase  di  latenza  del  virus.    
Una  cosa  certa  e’  che  l’interruzione  della  terapia  consente  al  virus  di  ricominciare  a  replicarsi  e  
aumenta  il  rischio  di  resistenza  ai  farmaci  e  di  progressione  della  malattia  pertanto  la  terapia,  
una  volta  cominciata,  e’  cronica.  
 
La  resistenza  ai  farmaci  e’  un  problema  chiave  che  potrebbe  essere  prevenuto  ed  evitato  
mediante  una  selezione  dei  regimi  terapeutici  e  un’adeguata  educazione  del  paziente.    
Il  virus  dell’HIV  ha  un  alto  tasso  di  mutazione  pertanto,  a  causa  di  questo  e  a  causa  dell’elevato  
numero  di  virioni  infettivi,  vi  e’  un’elevata  probabilita’  che  un  individuo  infettato  ospiti  virus  che  
presentano  mutazioni  in  singoli  aa  che  conferiscono  un  certo  grado  di  resistenza  nei  confronti  di  
un  qualsiasi  farmaco  antiretrovirale  conosciuto.  Le  resistenze  possono  manifestarsi  in  vari  modi:  
la  resistenza  verso  gli  inibitori  della  RT  a  seguito  di  mutazioni  che  modificano  il  target  che  non  
puo’  piu’  essere  riconosciuto  dal  farmaco  oppure  il  farmaco  si  lega  al  target  ma  viene  
riconosciuto  e  quindi  rilasciato;  la  resistenza  verso  gli  inibitori  della  proteasi  invece  puo’  
derivare  da  mutazioni  della  proteasi  stessa,  sia  a  livello  del  sito  attivo  sia  in  regioni  molto  distanti  
dallo  stesso,  che  rendono  il  farmaco  inattivo.    
Un  trattamento  con  un  solo  composto  antiretrovirale  provoca  inevitabilmente  la  comparsa  di  
virus  resistenti  al  farmaco,  in  alcuni  casi  entro  poche  settimane;  e’  necessario  quindi  una  
combinazione  di  molecole  attive.  
L’attuale  modello,  denominato  terapia  HAART  (highly  active  anti  retroviral  therapy),  si  basa  
sull’utilizzo  di  almeno  tre  farmaci  contemporaneamente  per  l’intera  durata  del  trattamento.  Un  
esempio  sono  le  compresse  disponibili  in  commercio  contenenti  dosi  fisse  di  indinavir,  
zidovudina  e  lamivudina.  Piu’  comunemente  oggi  vengono  usati  4  farmaci,  uno  dei  quali  e’  un  
inibitore  del  CYP450  (ritonavir);  le  opzioni  terapeutiche  sono  quindi:  1)  due  inibitori  nucleosidici  
della  trascrittasi  inversa  (NRTI)  +  un  inibitore  non  nucleosidico  della  trascrittasi  inversa  
(NNRTI);  2)  due  inibitori  nucleosidici  della  trascrittasi  inversa  (NRTI)  +  un  inibitore  della  
proteasi  (PI);  3)  due  inibitori  nucleosidi  della  trascrittasi  inversa  (NRTI)  +  un  inibitore  
dell’integrasi.  
 
2)  Inibitori  della  trascrittasi  inversa  
 
La  DNA  polimerasi  RNA-­‐dipendente  codificata  dall’HIV,  chiamata  trascrittasi  inversa,  converte  
l’RNA  virale  in  DNA  provirale,  che  viene  poi  incorporato  nel  genoma  della  cellula  ospite.    
Gli  inibitori  di  questo  enzima  sono  analoghi  nucleosidici/nucleotidici  o  inibitori  non  nucleosidici.  
Come  tutti  i  farmaci  antiretrovirali  disponibili,  gli  inibitori  della  trascrittasi  inversa  impediscono  
l’infezione  delle  cellule  suscettibili,  ma  non  hanno  alcun  effetto  sulle  cellule  gia’  infettate  dall’HIV.    
Per  misurare  l’efficacia  di  questi  e  degli  altri  farmaci  utilizzati  nel  trattamento  dell’AIDS  si  misura  
la  viremia  e  la  conta  delle  cellule  CD4+.  
Gli  inibitori  della  trascrittasi  inversa  possono  essere  utilizzati  in  monoterapia,  ma  vengono  
preferibilmente  usati  in  associazione  in  modo  da  aumentarne  l’efficacia  e  ridurre  il  rischio  che  si  
manifestino  resistenze.  
a)  Inibitori  nucleosidici  e  nucleotidici  (NRTI)  
 
Gli  analoghi  nucleosidici  e  nucleotidici  devono  penetrare  nella  cellula  ed  essere  fosforilati  
affinche’  possano  agire  come  substrati  sintetici  dell’enzima;  i  farmaci  somministrati  sono  quindi  
dei  profarmaci.  Gli  analoghi  fosforilati  bloccano  la  replicazione  del  genoma  virale  sia  inibendo  in  
maniera  competitiva  l’incorporazione  dei  nucleotidi  presenti  nella  cellula,  sia  interrompendo  
l’allungamento  della  catena  del  DNA  provirale  in  quanto  mancano  del  gruppo  ossidrilico  in  3’  
(agiscono  quindi  da  chain  terminator).  
Tutti  i  composti  di  questa  classe,  tranne  uno,  sono  costituiti  da  un  nucleoside  che  per  svolgere  la  
propria  azione  deve  essere  trifosforilato  in  corrispondenza  del  gruppo  ossidrilico  in  5’;  
l’eccezione  e’  il  tenofovir,  unico  analogo  nucleotidico  attualmente  disponibile  per  la  terapia  
dell’infezione  da  HIV,  che,  possedendo  gia’  un  gruppo  fosfato,  richiede  solo  due  gruppi  fosfato  per  
diventare  pienamente  attivo.  
I  farmaci  piu’  usati,  appartenenti  a  questa  categoria,  sono:    
-­‐  abacavir:  attenzione  ai  fenomeni  allergici  (circa  5%  dei  pazienti  trattati);  
-­‐  lamivudina:  uno  dei  farmaci  piu’  usati  per  via  della  sua  comprovata  sicurezza  ed  efficacia;  
-­‐  zidovudina:  sviluppato  come  antitumorale,  si  e’  dimostrato  efficace  nel  trattamento  dell’AIDS;  
puo’  causare  anemia  e  neutropenia,  in  particolare  nei  pazienti  in  una  fase  avanzata  della  malattia;  
-­‐  tenofovir:  e’  comunemente  il  farmaco  di  prima  scelta  per  via  della  sua  comprovata  tollerabilita’  
ed  efficacia;  puo’  causare  disfunzioni  renali  quando  usato  in  combinazione  con  altri  farmaci  
potenzialmente  nefrotossici  o  in  pazienti  con  fattori  di  rischio  per  patologie  renali.  
 
b)  Inibitori  non-­‐nucleosidici  (NNRTI)  
 
I  farmaci  appartenenti  a  questo  gruppo  sono  inibitori  non  competitivi  che  si  legano  ad  uno  
specifico  sito  della  trascrittasi  inversa  e  ne  riducono  notevolmente  l’attivita’  enzimatica.  
A  differenza  dei  farmaci  della  classe  precedente  non  richiedono  l’attivazione  mediante  
fosforilazione  intracellulare.  Il  piu’  frequente  effetto  avverso  causato  da  questi  farmaci  (comune  a  
tutti  questi  farmaci)  e’  un’eruzione  cutanea  che  si  osserva  nel  15-­‐25%  dei  pazienti;  il  piu’  grave  e’  
invece  la  sindrome  di  Stevens-­‐Johnson,  potenzialmente  fatale.  
Alcuni  dei  farmaci  di  questa  classe  da  ricordare  sono:  
-­‐  nevirapina:  usata  solo  in  associazione  ad  altri  antiretrovirali;  puo’  causare  epatiti  fatali;    
-­‐  efavirenz:  usato  solo  in  associazione  ad  altri  antiretrovirali;  si  possono  osservare  effetti  
collaterali  a  livello  del  SNC  che  tuttavia  si  riducono  o  si  risolvono  nelle  prime  settimane  di  
terapia;  e’  inoltre  l’unico  antiretrovirale  inequivocabilmente  teratogeno;  
-­‐  delavirdina:  e’  il  farmaco  meno  usato  a  causa  della  sua  breve  emivita  che  ne  richiede  la  
somministrazione  tre  volte  al  giorno.  
Piu’  recentemente  sono  stati  introdotti  altri  due  farmaci  di  questa  classe,  l’etravirina  e  la  
rilpivirina.  
 
3)  Inibitori  della  proteasi  dell’HIV  
 
Gli  inibitori  della  proteasi  dell’HIV  sono  composti  chimici  simil-­‐peptidici  che  inibiscono  in  
maniera  competitiva  l’attivita’  di  questo  enzima  virale.  La  proteasi  dell’HIV  e’  un  dimero  
costituito  da  due  subunita’  identiche  che  si  appaiano  tra  loro,  ognuna  delle  quali  contiene  un  
residuo  di  acido  aspartico  che  e’  essenziale  per  l’attivita’  catalitica.  Il  sito  di  taglio  preferito  
dall’enzima  e’  sul  lato  N-­‐terminale  dei  residui  di  prolina,  specialmente  tra  fenilalanina  e  prolina;  i  
farmaci  di  questa  classe  sono  quindi  Phe-­‐Pro  mimetici  e  fungono  da  falsi  substrati  per  l’enzima.    
Legandosi  in  maniera  reversibile  al  sito  attivo  della  proteasi,  impediscono  la  scissione  
proteolitica  delle  macroproteine  virali  (codificate  dai  geni  gag  e  pol)  a  formare  componenti  
strutturali  ed  enzimatici  essenziali  per  il  virus;  cio’  blocca  la  maturazione  delle  particelle  di  HIV  
verso  la  forma  infettiva  matura.  
Le  proteasi  aspartiche  umane  sono  costituite  da  una  sola  catena  polipeptidica  e  tagliano  
preferenzialmente  a  livello  dei  residui  di  serina;  non  sono  quindi  inibite  in  maniera  significativa  
dagli  inibitori  della  proteasi  dell’HIV.  
Molti  di  questi  farmaci  hanno  emivita  breve  e  necessitano  di  piu’  somministrazioni  nel  corso  
della  giornata;  gli  effetti  collaterali  piu’  comuni  sono  disturbi  a  livello  GI,  mentre  quelli  piu’  gravi  
sono  riconducibili  allo  sviluppo  di  un’insulino-­‐resistenza  e  una  dislipidemia  difficilmente  
trattabili  che  aumentano  quindi  il  rischio  di  CVD.    
Sono  disponibili  numerosi  inibitori  della  proteasi  dell’HIV;  quelli  piu’  usati  e/o  da  ricordare  sono:  
-­‐  atazanavir:  e’  uno  dei  farmaci  comunemente  di  prima  scelta  in  quanto  puo’  essere  
somministrato  solo  una  volta  al  giorno  e  mostra  scarsi  effetti  sui  livelli  lipidici;  
-­‐  darunavir:  molto  efficace  per  i  virus  HIV  resistenti  ai  farmaci  e  generalmente  ben  tollerato;  
-­‐  indinavir:  la  sua  biodisponibilita’  orale  e’  ridotta  dal  cibo  tuttavia  cio’  puo’  essere  minimizzato  
dalla  cosomministrazione  di  ritonavir;  effetti  avversi  peculiari  sono  la  cristalluria  e  la  nefrolitiasi;  
-­‐  lopinavir:  e’  comunemente  il  farmaco  di  prima  scelta  grazie  ai  numerosi  dati  clinici  disponibili;  
-­‐  ritonavir:  raramente  usato  come  farmaco  anti-­‐HIV  a  causa  dei  suoi  effetti  collaterali;  essendo  un  
potente  inibitore  del  CYP3A4  viene  frequentemente  somministrato  in  associazione  con  la  
maggior  parte  degli  altri  inibitori  della  proteasi  al  fine  di  potenziarne  i  profili  farmacocinetici,  
consentendo  una  riduzione  sia  delle  dosi  sia  della  frequenza  di  somministrazione.  
 
4)  Inibitori  dell’ingresso  dell’HIV  
 
Come  spiegato  in  precedenza  la  proteina  che  media  l’interazione  virus-­‐cellula  e  la  successiva  
internalizzazione  e’  CD4,  pertanto  solo  le  cellule  che  esprimono  CD4  possono  essere  infettate  dal  
virus.  CD4  rappresenta  quindi  un  potenziale  target  farmacologico,  ma  agire  su  questa  proteina  e’  
improbabile  in  quanto  media  l’intera  risposta  immunitaria.  
Affinche’  avvenga  l’interazione  virus-­‐cellula  sono  necessarie  pero’  anche  altre  proteine  presenti  
sia  sulla  superficie  virale  sia  sulla  superficie  della  cellula.    
Sulla  superficie  dell’envelope  sono  infatti  localizzate  gp120  e  gp41,  due  glicoproteine  che  
interagiscono  con  CD4  e  con  altri  corecettori,  come  CCR5  o  CXCR4:  tutte  queste  interazioni  sono  
necessarie  per  consentire  l’avvicinamento  e  il  successivo  ingresso  del  virus  nella  cellula.  
 
Per  quanto  riguarda  le  due  glicoproteine  virali,  non  e’  possibile  agire  sulla  gp120  in  quanto  
questo  antigene  e’  gia’  riconosciuto  dal  sistema  immunitario  e  sono  gia’  presenti  in  circolo  
anticorpi  anti-­‐gp120.  Si  puo’  pero’  agire  sulla  gp41:  questa  glicoproteina  infatti  solitamente  e’  
mascherata  e  quindi  non  vi  sono  anticorpi  specifici  contro  di  essa;  solo  l’interazione  CD4-­‐gp120  
determina  un  cambio  conformazionale  che  espone  gp41.  I  possibili  approcci  terapeutici  sono  
quindi  l’utilizzo  di  mAb  contro  gp41  o  di  peptidi  complementari  che  impediscono  l’inserzione  
delle  α-­‐eliche  di  gp41  nella  membrana  cellulare.  
L’enfuvirtide  e’  un  peptide  sintetico  di  32  amminoacidi  la  cui  sequenza  e’  derivata  da  una  parte  
della  regione  gp41  dell’HIV;  il  peptide  impedisce  la  formazione  di  un  fascio  a  sei  eliche  che  e’  
essenziale  per  la  fusione  delle  membrane  e  per  l’ingresso  del  virus  nella  cellula  ospite.  
Grazie  al  suo  peculiare  meccanismo  d’azione,  l’enfurtivide  conserva  la  sua  attivita’  anche  nei  
confronti  di  virus  divenuti  resistenti  a  farmaci  antiretrovirali  appartenenti  ad  altre  classi.  
In  considerazione  del  costo  elevato,  della  via  di  somministrazione  non  agevole  (via  parenterale)    
e  della  tossicita’  cutanea,  questo  farmaco  e’  riservato  ai  pazienti  in  cui  altri  regimi  antiretrovirali  
abbiano  fallito.  
 
Come  accennato  poc’anzi,  la  penetrazione  nelle  cellule  ospiti  richiede  il  legame  non  solo  con  CD4,  
ma  anche  con  un  corecettore,  generalmente  CCR5  o  CXR4.  Questi  corecettori,  fisiologicamente,  
sono  recettori  per  le  chemochine,  sostanze  endogene  prodotte  durante  le  risposte  infiammatorie.  
E’  stato  sviluppato  un  antagonista  per  il  corecettore  CCR5,  chiamato  maraviroc,  che  agisce  
interferendo  con  il  legame,  la  fusione  e  l’entrata  del  virione  di  HIV  nella  cellula.    
 
5)  Inibitori  dell’integrasi  dell’HIV  
 
L’integrasi  dell’HIV  e’  l’enzima  adibito  all’integrazione  del  genoma  virale  nel  genoma  della  cellula  
ospite  e  rappresenta  quindi  un  enzima  fondamentale  nel  processo  patogenetico  dell’HIV.  
L’integrasi  prima  rimodella  il  DNA  virale  a  livello  dell’estrimita’  3’,  poi  entra  nel  nucleo  insieme  al  
materiale  genetico  e  qui  media  l’interazione  e  l’integrazione  del  DNA  virale  nel  DNA  cellulare.  
Sono  stati  sviluppati  degli  inibitori  di  questo  enzima,  in  grado  di  interagire  sia  con  il  processo  di  
rimodellamento  sia  con  il  processo  di  fusione:  raltegravir,  elvitegravir,  dolutegravir.  
 
6)  Vaccino  anti-­‐HIV  
 
Si  ritiene  che  solo  un  vaccino  anti-­‐HIV  potrebbe  arrestare  la  pandemia  causata  da  questo  virus;  
questo  perche’  un  vaccino  costerebbe  meno  e  sarebbe  quindi  disponibile  anche  nei  paesi  in  via  di  
sviluppo  e,  inoltre,  non  richiederebbe  una  somministrazione  giornaliera.  
Nonostante  oltre  20  anni  di  ricerche,  il  virus  dell’HIV  rimane  un  difficile  target  per  un  vaccino  e  
ad  oggi  non  vi  e’  nessun  vaccino  efficace  diretto  contro  questo  virus.