17/07/2012

FIGLI DI MADRE CON DISFUNZIONE TIROIDEA

AUTOIMMUNE IN GRAVIDANZA

Giovanna Weber
Centro di Endocrinologia dell’Infanzia e dell’Adolescenza
Università Vita-Salute San Raffaele, Milano

Fisiologia tiroidea materna in gravidanza

Aumento dimensionale della ghiandola tiroidea del 10-20%

Aumentata richiesta di iodio

Aumentata tolleranza immunologica

Modificazioni fisiologiche:

Aumento complessivo del 50% della sintesi degli ormoni tiroidei

Aumento hCG nella prima fase della gravidanza (picco 10 S); si lega a TSHr con aumento della

produzione ormonale e riduzione del TSH. Da 10-20 SG riduzione progressiva hCG e aumento reciproco

TSH

Valori di riferimento del TSH TRIMESTRE – specifici :

I trimestre II trimestre III trimestre

0,1-2,5 mIU/L 0,2-3 mIU/L 0,3-3 mIU/L

Thyroid 2011, 21(10): 1081-1125

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Fisiologia tiroidea fetale in gravidanza

L’abbozzo tiroideo raggiunge la sua sede intorno alla 7 SG

Tessuto tiroideo fetale documentabile a 10 SG

Il sistema ipotalamo-ipofisario fetale funzionante a 20 SG,

Prima di della 20 SG il feto è dipendente dal passaggio transplacentare
di ormoni tiroidei materni (T4)

Inizio della produzione di TSH alla fine del 1 trimestre,

Progressivo aumento della T4 fino alla 36 SG

Dal 3° trimestre gli ormoni tiroidei sono prevalentemente di
origine fetale

Passaggio transplacentare:
Iodio, farmaci anti tiroidei, anticorpi materni (più pronunciato seconda
metà della gestazione) es. Trabs (>20 SG)

Thyroid 2011, 21(10): 1081-1125

Fisiologia tiroidea in gravidanza

Patel J et al. Trends Endocrinol Metab. 2011 May;22(5):164-70

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SCREENING TSH in GRAVIDANZA

Dosaggio TSH nel I trimestre

Non universalmente raccomandato

Da valutare nella categorie ad alto rischio

Pregressa tireopatia

Sintomi di distiroidismo

Gozzo

Anticorpi positivi

Infertilità, Aborti ripetuti

Familiarità per tireopatie

Terapia con amiodarone, litio o recente esposizione a mdc iodati

BMI >40 Kg/m2

Thyroid 2011, 21(10): 1081-1125

Outcome ostetrici e neonatali

• Abortività
• Ipertensione materna
• Distacco di placenta
• Morte intrauterina
• Parto pretermine
Gravidanza
• Abortività, parto pretermine
• Ipertensione materna
• Disfunzione tiroidea • IUGR
• Positività anticorpi • Tireotossicosi
anti tiroide

Complicanze Complicanze
ipotiroidismo ipertiroidismo

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Ipotiroidismo in gravidanza e SNC

Autore Campione Risultati

Pop et al.2003 n=58 Se ipotiroidismo materno non trattato
IQ medio: -7

(Haddow et al.) n=62 punti rispetto ai controlli
Se ipotiroidismo materno trattato
IQ sovrapponibile ai
controlli

Yuanbin Li. 2010 n=1268 Ipotiroidismo subclinico, ipotiroxinemia o eutiroidismo con

elevati livelli AbTPO predittivi di compormissione dello
sviluppo motorio e intellettivo a 25-30 mesi
Henrichs J. 2010 n=3659 Ipotiroxinemia materna severa associata a ritardo di
espressione verbale e cognitivo non verbale a 18-30 mesi

Wendy Y. 2012 n=198 Ipotiroxinemia isolata nel secondo trimestre non associata
ad un deficit cognitivo, di linguaggio o motorio a 2 anni

Ghassabian A. 2012 n=3139 Elevati titoli di AbTPO materni aumentano il rischio di

problemi di Deficit di Attenzione/Iperattività a 3 anni

Ipotiroidismo in gravidanza e SNC

• Lo sviluppo del SNC nel 2° trimestre dipende quasi esclusivamente dall’apporto di
ormoni tiroidei materni (neurogenesi, migrazione e differenziazione neuronale, crescita assonale
e dendritica, sinaptogenesi)

• Studi su animali: bassi livelli circolanti di FT4 materni nelle prime fasi della gravidanza
sono associati ad alterato sviluppo embrionale dell’encefalo con alterazioni
citoarchitetturali (ippocampo e della corteccia somatosensoriale)
• ( Lavado-Autric R et al. J Clin Invest. 2003 Apr;111(7):1073-82)

Ipotiroidismo nella Ipotiroidismo nella

prima metà della seconda metà di
gestazione gestazione

Rischio di
Rischio di
alterata
alterato sviluppo
maturazione
del SNC del feto
cerebrale

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Patologie tiroidee in gravidanza

IPOTIROIDISMO IPERTIROIDISMO
Prevalenza: TSH aumentato nel 2-3 Prevalenza: 0,1-0,4% in gravidanza
% delle gravidanze
Causa principale: morbo di
• 0,3-0,5 % Franco Basedow
• 2-2,5 % Subclinico

Causa principale: tiroidite DD con Tireotossicosi transitoria gestazionale

autoimmune (prevalenza 2-3%): secondaria all’hCG (TRAb
negativi).
- Risoluzione spontanea entro 20° s.g.
- Non richiede trattamento

Ipotiroidismo in gravidanza
TSH FT4
Ipotiroidismo >2,5 mUI/L Ridotto
FRANCO (IF) >10 mUI/L Qualsiasi
Ipotiroidismo
SUBCLINICO (IS) 2,5-10 mUI/L Normale

Ipotiroxinemia isolata Normale Ridotto

Più frequente causa di ipotiroidismo in gravidanza

Tiroidite autoimmune

J Med Screen 2000 7:127-130

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Ipotiroidismo in gravidanza-trattamento
Trattamento con LT4 Quando
Ipotiroidismo Sì Sempre
FRANCO (IF)
Ipotiroidismo +/- Valutare se AbTPO +
SUBCLINICO (IS)
No
Ipotiroxinemia isolata

Necessari incrementi significativi della dose di l-tiroxina in pazienti già in

trattamento
(50-100% nei casi di atireosi; 30-60% nelle tiroiditi autoimmuni)

TARGET RANGE TSH tra 0.5 - 2.5 mU/L

Thyroid 2011, 21(10): 1081-1125

… nel neonato

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Disfunzioni tiroidee – fattori eziologici

Unità materno –
feto-placentare

Prematurità Iodio (deficienza

Stato di malattia o eccesso)

Alterato
Resistenza
sviluppo
centrale
embriogenetico

Fattori genetici

Peter F et al. Pediatr Clin North Am. 2011 Oct;58(5):1099-115, ix

Valori di riferimento
Gruters A, Diagnostics of endocrine function in children and adolescents; Karger
2003

Età TSH (mU/L)

< 1 mese 0.5 8.7
1 mese – 1 anno 0.4 6.3
> 1 anno 0.5 5.8

De Boer and LaFranchi J, Ped Endocrinol Metab 2008; 21, 753-761

Età TSH (mU/L)

< 2 anni <8.2
> 2 anni <5.7

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Valori di riferimento

Verburg FA et al. Horm Metab Res 2011; 43: 422-426

Valori di riferimento

Take home messages

• Necessità di utilizzo di valori di
riferimento per TSH, FT4, FT3 età-
correlati soprattutto in epoca
neonatale e nei primi anni di vita
• Campione dello studio ampio (n=
656)
• TSH molto elevato nei primi 3 giorni
di vita
• Ampia variabilità dei valori di TSH,
FT4, FT3 fino ai 4 anni di vita
• Dai 4 anni riduzione progressiva dei
valori di TSH, FT4, FT3 fino al
raggiungimento dei valori dell’età
adulta a circa 18 anni
• Non differenze tra i due sessi rilevate

Verburg FA et al. Horm Metab Res 2011; 43: 422-426

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Figli di madre con tiroidite autoimmune

Studio longitudinale prospettico HSR (Aprile 2003-Maggio 2006)

Pazienti e metodi:

N=129 (61 F, 68 M) neonati nati da madri con tiroidite autoimmune

Valutazione della funzionalità tiroidea materna durante la gravidanza e della terapia con l-tiroxina
(nessuna con FT4 inferiore ai limiti di norma in corso di gravidanza)

Screening neonatale per IC effettuato in 3-4 giornata di vita

Dosaggio su siero di TSH, FT4,TPOAb secondo il seguente schema di follow up:

• TSH
• TSH 3e6 • FT4
3-4 gg • TSH 15 gg • Ft4 30 gg • TSH
di vita • FT4 di vita di vita • FT4 mesi • TPOAb
• TPOAb a 6 ms
Se TPOAb + o
alterazioni TSH, FT4

Se necessità di tp con l-tiroxina ulteriori indagini con ecografia tiroidea, dosaggio AbTSHr e ioduria
+ valutazione sviluppo neuropsicologico (scala Griffith) tra i 6-12 mesi

Rovelli R,Weber G. Ital J Pediatr 2010. Mar 10; 36:24

FIGLI DI MADRE CON TIROIDITE AUTOIMMUNE

Studio longitudinale prospettico HSR

• Presenza di lievi alterazioni del TSH nel primo mese di vita

• Spontanea normalizzazione nella maggior parte dei casi

• Necessità di trattamento in una piccola percentuale di casi (2.2%)

• Non relazione tra presenza TPOAb e alterazione del TSH

• Non relazione con posologia terapia materna con L-Tiroxina in gravidanza

Rovelli R,Weber G. Ital J Pediatr 2010

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Figli di madre con tiroidite autoimmune

FOLLOW-UP consigliato:

Screening neonatale in 3°giornata e in 14 - 15° giornata di vita

+
Se screening pos. // TSH > 8 su siero:
Se nella norma:
-TSH ed FT4 su siero a breve
non ulteriori controlli nel neonato
- dosare Ab anti TG, TPO e rTSH
- eventuale ecotiroide e invio a Centro di
Riferimento
- TSH ed FT4 su siero a 1 mese

Figli di madre con disfunzione tiroidea

DATI ANAMNESTICI DA INDAGARE – madre con tiroidite

Storia ostetrica precedente (aborti spontanei, parto pretermine, ipertensione…)

Prematurità, gemellarità, fecondazione assistita

Consanguineità

Funzionalità tiroidea durante la gravidanza

Positività degli anticorpi anti tiroide e titolo

Terapia con l-tiroxina e dosaggio

Tipo di parto

Uso di sostanze iodate

Farmaci (metilxantine, cortisonici, anticomiziali, trasfusioni….)

Malattie intercorrenti ( sepsi, distress respiratorio

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Figlio di madre ipertiroidea

Ipertiroidismo in gravidanza-trattamento
Effetti collaterali Quando
Propiltiuracile Insufficienza epatica materna e fetale Primo trimestre
(PTU)
Metimazolo Malformazioni cutanee ( 1 su 4,000-10,000 gravidanze) Dal secondo
(MMI) (aplasia cutis) e atresia coane ( rischio x 17 vv) e trimestre e
esofagea (dubbia associazione con farmaco o stato allattamento
ipertiroidismo)

ß Bloccanti IUGR Uso limitato a

Se utilizzati durante fase più avanzata della poche settimane
gravidanza possibile ipoglicemia neonatale
transitoria, apnea, e bradicardia

PER I FARMACI ANTITIROIDEI UTILIZZARE IL DOSAGGIO MINIMO

EFFICACE

Rivkees SA. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:91-6

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Ipertiroidismo in gravidanza-trattamento

• Con il progredire della gravidanza possibile riduzione del dosaggio dei

farmaci antitiroidei con possibile sospensione nel 30% dei casi (ma
possibile aumentato rischio di recidiva nel post partum)

• Se Trattamento riduzione del rischio di malformazioni neonatali (6%) e

ritardo di crescita (>20%) associato a ipertiroidismo attivo in gravidanza

Rivkees SA. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:91-6

Figli di madre con disfunzione tiroidea

DATI ANAMNESTICI DA INDAGARE – madre con ipertiroidismo

Storia ostetrica precedente (aborti spontanei, parto pretermine, ipertensione…)

Pregressa storia di morbo di Graves, terapia chirurgica e terapia con radioiodio

Funzionalità tiroidea durante la gravidanza

Positività degli anticorpi anti tiroide e titolo

Terapia con farmaci anti tiroidei e dosaggio

Sospetto di ipertiroidismo neonatale (FC, crescita, movimenti fetali, crescita
ossea)

Manifestazioni analoghe nei fratelli

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Ipertiroidismo in gravidanza-trattamento

Monitoraggio

• Dosaggio funzionalità tiroidea mensile e titolo TRAbs (rischio di ipertiroidismo

fetale se x 2-4 vv)

Ipertiroidismo fetale:
• monitoraggio fetale di FC (>160 bpm dopo 20 SG),
• crescita (accelerazione maturazione nucleo di ossificazione femorale)
• dimensioni tiroide (comparsa di gozzo)
• idrope e aumento dei movimenti fetali, insufficienza cardiaca

Rivkees SA. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:91-6

Figli di madre con morbo di Basedow

Ampio spettro di manifestazioni
Fattori determinanti: presenza di anticorpi anti rTSH (soprattutto III trimestre) e titolo,
dose di farmaci antitiroidei, funzionalità tiroidea materna

Ipertiroidismo neonatale • Per passaggio transplacentare di TRAb (x 500 vn)

• Transitorio per passaggio transplacentare di farmaci

antitiroidei (7-10 giorni) o TRAb inibenti (3-6 mesi)
Ipotiroidismo primario
• Persistente per disgenesia tiroidea (insufficiente TSH
inibisce la crescita tiroidea)

Ipotiroidismo • passaggio transplacentare di ormoni tiroidei che

interferiscono con la maturazione dell’asse tiroideo
ipotalamico-ipofisario (remissioneverso all’8° mese )

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Ipertiroidismo neonatale

Si manifesta nell’1-2% dei casi dei figli di madre con Basedow

Presentazione clinica: Nei casi più severi:

• tachicardia • ittero
• ipereccitabilità • trombocitopenia
• scarso incremento ponderale • epatosplenomegalia
• esoftalmo • craniostenosi
• gozzo • insufficienza cardiaca

Ipertiroidismo neonatale

Epoca di comparsa (settimane di vita) delle manifestazioni cliniche

Settimane di vita

1 2 3 +/- Tp con Remissione entro 1-4 mesi

con clerance TRAb
Madre NON in tp Madre in tp
Attento monitoraggio per possibili
gravi complicanze neonatali

Kratzsch J, Pulzer F. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008 Feb;22(1):57-75.
.

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Figli di madre con

ipertiroidismo autoimmune
FOLLOW-UP ( suggerimenti )

In 3° gg screening neonatale + dosaggio serico TSH, FT3, FT4,

(Ab anti rTSH, anti TG e anti TPO )

Se esami normali:

•Controllo clinico a 7- 10 giorni di vita (FC, Se esami alterati

peso, tremori, irritabilità…) eventuale dosaggio
TSH, FT3 ed FT4
•Inizio della terapia anti-tiroidea
•Screening spot TSH a 14 giorni di vita + clinica
(FC, peso, tremori, irritabilità…) ed eventuale
dosaggio TSH, FT3 ed FT4 Visita cardiologica ed ECG
•Controllo clinico a 20-30 giorni
• Monitoraggio di FC e PA

Ipertiroidismo neonatale - prognosi

• Se terapia precoce buona prognosi

• Fattori determinanti: gravità ipertiroidismo fetale, titolo TRAb alla

nascita e tasso di clearance neonatale

• Alcuni pazienti possono presentare un QI inferiore alla media in

età scolare

• Possibili sequele a lungo termine descritte in letteratura:

• Ritardo di crescita
• Craniostenosi e accelerazione maturazione scheletrica
• Iperattività
• Disturbi comportamentali e di sviluppo

• Una condizione di ipertiroidismo fetale o neonatale può associarsi ad un

alterato sviluppo del SNC
• Poco chiara la correlazione tra sequele a lungo termine e adeguatezza del
trattamento

Daneman D et al. J Pediatr 1980 Aug;97(2):257-9.

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