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Endocrinologia 20/12/2017 Professore Carmina

Sbobinatore: Giulia Bandieramonte


Controllore: Valentina Catanzaro

OSTEOPOROSI

L’osteoporosi è una delle problematiche mediche più diffuse e frequenti, si tratta di una vera e propria malat-
tia caratterizzata da una riduzione della massa ossea e da un’alterazione della qualità dell’osso. Tutto questo
comporta un aumentato rischio di fratture.
Tuttavia non tutte le ossa hanno lo stesso rischio di osteoporosi. Il rischio di frattura è maggiore per le verte-
bre dorsali, lombari e per il collo del femore.
Tutti gli studi hanno confermato che per ogni deviazione standard al di sotto del valore di densità ossea del
giovane adulto, si ha un aumento di 2 volte del rischio di frattura del femore.

Ognuno di noi acquisisce una determinata massa ossea ed il picco di massa ossea si colloca fra la fine
dell’adolescenza ed i 30 anni, poi tale massa ossea si stabilizza ed in seguito comincia il declino.
Nella donna, c’è un momento particolare che corrisponde ad un declino della massa ossea, ovvero la meno-
pausa (intorno ai 50 anni), si è notato che durante i primi anni di menopausa la massa ossea si riduce in ma-
niera particolarmente veloce, poi questa riduzione si stabilizza e successivamente si ha una nuova riduzione
con l’invecchiamento.
Nell’uomo l’andropausa non avviene in un momento specifico, è un processo lento e si manifesta a età diffe-
renti, solitamente si ha riduzione della massa ossea intorno a 65-70 anni.
Si può sviluppare un’osteoporosi per vari motivi, ad esempio perché nel corso della vita è stata prodotta una
minore massa ossea o perché se ne è persa molta.

Il tessuto osseo è costituito da almeno 3 elementi di rimodellamento:


 Osteoclasta: distrugge l’osso
 Osteoblasta: forma l’osso
 Osteocita: “osteoblasta invecchiato” circondato da osso già formato, che presenta un’attività ridotta.
Il rimodellamento osseo è un processo costante, poiché l’osso è un organo vitale in continuo rimodellamento.
L’osteoporosi, la menopausa e l’invecchiamento sono dei momenti, in cui i fenomeni di riassorbimento pre-
valgono sui fenomeni di formazione ossea. Ma normalmente, formazione e riassorbimento sono strettamente
correlati.

Figura:
Gli osteociti non sono rappresentati.
Gli osteoblasti (in azzurro), derivano dalle cellule
stromali della matrice ossea e hanno molto in
comune con gli elementi della struttura ossea e
del midollo osseo.
Gli osteoclasti (in rosa), derivano da elementi
macrofagici.
Le palline verdi indicano la produzione da parte
dell’osteoblasta di una sostanza che prende il no-
me di RANKL, ovvero il messaggio che
l’osteoblasta manda affinché si abbiano la forma-
zione e l’attivazione dell’osteoclasta.
Contemporaneamente, l’osteoclasta produce delle
molecole (a forma di Y in figura) dette osteopro-
tegerine (OPG), le quali servono a frenare, con
un meccanismo a feedback, l’attività di RANKL.

Altri elementi cellulari che intervengono nel rimodellamento osseo sono i linfociti T attivati, anch’essi sono
in grado di produrre RANKL e quindi attivano il sistema dell’osteoclasta.
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Il processo di rimodellamento osseo inizia con l’attivazione degli osteoblasti a riposo, che si trovano sulla
superficie dell’osso. È probabile che siano gli osteociti, che stanno all’interno dell’osso, a mandare il segnale
per il rimodellamento, in tal modo i progenitori degli osteoblasti o le cellule stromali mesenchimali, vengono
attivate, iniziano a differenziarsi e a formare osteoblasti.

M-CSF e soprattutto RANKL sono i due maggiori fattori osteoblastici che regolano il reclutamento e la dif-
ferenziazione degli osteoclasti.
Invece, l’osteoprotegerina serve come recettore decoy, cioè sono dei recettori che inibiscono RANKL.
RANKL è un peptide di superficie, quando non è legato all’osteoprotegerina, lega un recettore presente
nell’osteoclasta ed inizia il processo di osteoclastogenesi.
Più recentemente, è stato dimostrano che
RANKL può essere prodotto anche da osteo-
citi e quindi in condizioni particolari c’è una
quota di osteolisi osteocitica, che può essere
attivata anche indipendentemente dal sistema
principale.

Ci sono sistemi protettivi molto importanti, in


quanto oggi esistono dei farmaci che si pro-
pongono di attivare tali sistemi (in particolare
Wnt/b).

Un’altra sostanza che può contribuire ad una forma di osteoporosi legata all’età, sia direttamente, sia attra-
verso l’elaborazione di peptidi è la sclerostina. Il rimodellamento termina con l’osteocita che produce questa
proteina, la sclerostina, la quale inibisce l’attività osteoblastica.

Sappiamo che la formazione dell’osso è


strettamente legata alla sua distruzione
(cioè l’osso manda messaggi volti alla sua
distruzione già durante la sua costruzione),
c’è una fase della vita in cui prevale la co-
struzione, e poi c’è una fase finale (post-
menopausale nelle donne) in cui prevale la
distruzione.
Oggi le industrie farmaceutiche producono
diversi anticorpi monoclonali o altre so-
stanze, che vanno ad intervenire su tali
processi.
Le cellule stromali che vengono reclutate, possono differenziarsi sia in osteoblasti che in adipociti.
In particolari condizioni di deficit estrogenico ed osteoporosi legata all’età, una caratteristica di queste situa-
zioni è l’aumento di massa adipocitaria all’interno del midollo osseo, l’aumento di grasso nell’osso può au-
mentare il rischio di fratture osteoporotiche.
Se il rimodellamento viene disaccoppiato ed il riassorbimento è maggiore della formazione, si ha una perdita
di tessuto osseo.
Bisogna però precisare che questi fenomeni avvengono con maggiore velocità e attività in alcuni tipi di ossa,
ovvero dove lo scheletro risulta trabecolato, come a livello della colonna vertebrale, della parte prossimale
del femore ed anche del calcagno. Queste sono zone ossee particolarmente sensibili, dunque il riassorbimen-
to osseo si vedrà prima in queste ossa, piuttosto che in altre.

Una classificazione ufficiale dell’osteoporosi si basa sempre sulla valutazione della densitometria ossea
(DEXA), esame di tipo radiologico in cui viene misurata la densità dell’osso in determinate zone e confron-
tata con quella del soggetto giovane adulto (30 anni).
La differenza fra il valore che la macchina riscontra e quello del giovane adulto si chiama T-SCORE.
Esiste anche lo Z-SCORE in cui il valore ottenuto dal soggetto che si sottopone alla densitometria, viene
confrontato con quello di un soggetto dello stesso sesso e della stessa età.

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Nella definizione, nel follow-up e nella terapia dell’osteoporosi, in realtà seguiamo solo il T-SCORE, quindi
il confronto viene sempre fatto con una situazione ideale, in cui l’osso è nel suo momento migliore.
Lo Z-SCORE è usato in ricerca, negli studi scientifici, ma in clinica si usa sempre il T-SCORE.

La densitometria ossea, per ritenersi valida, deve essere eseguita su due distretti: la colonna vertebrale lom-
bare (vertebre L1-L4) ed il collo del femore.
Esempio: La macchina riscontra una densità ossea -2 questo significa che è 2 T-score, cioè la differenza su
deviazione standard, è 2 rispetto a quella del giovane adulto. Dopo viene fatta una media sulle quattro verte-
bre lombari, cioè ad ogni vertebra corrisponde un valore e la macchina ne riporta la media.
Normalmente, la macchina fa la media tra le vertebre ed il collo del femore, che rappresenta il punto più fra-
gile, la zona più frequente di frattura del femore. Dunque la macchina ci riporta i valori di T-SCORE della
media di L1-L4 e del collo del femore.
Ad ogni modo va ricordato che quando si è dinanzi ad una densitometria, è opportuno porre l’attenzione sui
singoli valori delle vertebre e non solo sulla media. Perché possono essere presenti dei fattori di interferenza,
tra cui il principale può essere l’artrosi. L’artrosi tende a nascondere l’osteoporosi, perché nell’artrosi posso-
no comparire difetti, apposizioni ossee etc...ma la macchina non riesce a distinguere i difetti ossei legati
all’artrosi, fa una lettura unica, si ottiene un valore minore ed i difetti non vengono identificati correttamente.
Può esserci molto utile guardare se i valori sono tutti uguali.
Ad esempio, se abbiamo:
L1 T-SCORE -2
L2 T-SCORE -1.9 e così via...
Significa che questi valori saranno veritieri, ma se abbiamo:
L1 T-SCORE -3.5
L2 T-SCORE -1
L3 T-SCORE -1
L4 T-SCORE -3
Vuol dire che le letture di L2-L3 sono falsate da sovrapposizioni, comunemente artrosi.

La classificazione ufficiale della WHO afferma che:


- Densitometria normale: valore di densità ossea, sia a livello di L1-L4, che a livello del collo del femore, è -
1 o maggiore.
- Osteopenia: valore tra -1 e -2.5 (impoverimento di massa ossea, ma senza osteoporosi). Generalmente, so-
prattutto nella donna, il valore delle vertebre lombari è peggiore rispetto a quello del collo del femore, perché
il processo di perdita di osso del collo del femore è sempre un po’ più tardivo. L’osteoporosi post-
menopausale infatti determina più problemi vertebrali, mentre l’osteoporosi senile determina più problemi a
livello del collo del femore. Molto spesso vediamo -2.8 alle vertebre e -1.5 al femore: questo implica che c’è
impoverimento maggiore vertebrale e minore a livello del femore.
- Osteoporosi: valore < 2.5
- Severa osteoporosi: valore < 2.5 + precedente frattura (questa è una classificazione aggiunta che non tut-
ti seguono, così come è una classificazione aggiunta quella dell’osteopenia grave che è tra -2 e -2.4, al limi-
te con l’osteoporosi).

La macchina legge le vertebre lombari, però l’impoverimento riguarda maggiormente le vertebre dorsali. Al
contrario, le vertebre cervicali non vengono interessate, probabilmente perché hanno una struttura un po’ di-
versa. Le fratture più comuni sono su D9-D10. Infatti, per quanto la DEXA e la definizione di osteoporosi si
concentrino sulle vertebre lombari, va ricordato che la sede più comune di frattura è nelle ultime vertebre
dorsali. Ciò dipende dal fatto che le vertebre dorsali sono meno spesse delle lombari, inoltre le vertebre dor-
sali corrispondono ad un punto di curvatura della colonna vertebrale, quindi sono quelle in cui si scaricano
maggiormente i pesi.

FATTORI PREDISPONENTI ALL’OSTEOPOROSI

Abbiamo diverse forme di osteoporosi secondarie. Le più comuni sono 2:


 Osteoporosi menopausale
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 Osteoporosi senile
Possiamo immaginare da cosa derivino queste osteoporosi, ma in realtà disconosciamo i meccanismi che le
determinano, perché sono legate a fenomeni che compaiono in tutti gli individui. Tutte le donne vanno in
menopausa, ma non tutte avranno osteoporosi; tutte le persone invecchiano, se ci arrivano, ma solo una quota
di esse avrà l’osteoporosi senile. Quindi, al di là dei fattori generali, ci sono condizioni particolari che inter-
vengono. Pertanto, è importante conoscere i fattori di rischio che predispongono gli individui alle fratture o-
steoporotiche:
1. Inadeguato apporto di calcio
2. Deficit di vitamina D
3. Ridotta formazione di massa ossea
4. Menopausa, ma soprattutto quello che chiamiamo POF (Premature Ovarian Failure), ovvero la me-
nopausa precoce. È chiaro che una donna che va in menopausa a 40 anni, incomincia a perdere osso
molto prima di una donna che ci va a 50 anni, quindi tutte le donne che fanno la menopausa precoce
sono molto più esposte all’osteoporosi
5. Cadute (fenomeno specifico perché ci sono persone che hanno una tendenza particolare a cadere).

Apporto di calcio e cibi contenenti calcio


Fabbisogno di calcio:
- Nelle donne tra i 19 e i 50 anni e negli uomini dai 19 ai 70 anni, l’assunzione giornaliera di calcio è 1g/die
(la differenza di età si deve al fatto che la donna va in menopausa).
- Nelle donne dopo la menopausa e nell’uomo dopo i 70 anni, il fabbisogno di calcio aumenta e diventa di
circa 1,2g/die.

Qualora la quantità raccomandata non venga rispettata, il soggetto con alimentazione cronicamente povera di
calcio andrà più facilmente incontro ad osteoporosi.
Il calcio è contenuto principalmente nei latticini, nei formaggi, nello yogurt, ma anche in altri alimenti come
cereali e succhi. Molti cibi contengono calcio, ciò che conta è la quantità totale ed ognuno può raggiungerla
con un’alimentazione diversa. Ad esempio i succhi d’arancia contengono supplementi di calcio (circa
300mg/bicchiere).
Quindi, teoricamente, se nella mia alimentazione prendo 700-800mg di calcio e bevo un bicchiere di latte, ho
raggiunto 1g/die, ovvero il quantitativo necessario.
Il latte di soia ed il latte di mandorla contengono grandi quantità di calcio. Il formaggio è ricco di calcio, ne
bastano 28g per ottenere un apporto di calcio di 200mg, o ancora alcuni cereali possono contenere anche 1g
di calcio.

Calcio e vitamina D

Recentemente, c’è stata una raccomandazione contro un supplemento di 1g/die di calcio (rispetto al quantita-
tivo consigliato) e di 400 unità/die di vitamina D per le donne in fase post-menopausale, perché manca
l’evidenza di benefici nella riduzione delle fratture e c’è invece evidenza di aumentato rischio di calcoli rena-
li.
Ci vuole, a riguardo, un certo buon senso, perché una cosa è avere un’osteopenia o una lieve osteoporosi o
ancora una condizione di rischio particolare, un’altra cosa è avere a che fare con un soggetto sano che assu-
me grandi quantità di calcio e vitamina D solo a scopo preventivo. Queste prevenzioni non sono realmente
utili, a meno che non ci siano situazioni particolari.
Dunque, il nostro obiettivo non è dare troppo calcio o troppa vitamina D, ma far sì che ogni persona assuma
una quantità corretta di queste sostanze, ricordando che ci vuole più calcio nel soggetto più anziano rispetto
al soggetto più giovane, ma ci vuole anche più vitamina D, anche perché l’anziano si espone meno al sole (in
particolare le donne), quindi l’anziano tende a produrre meno vitamina D. In realtà, però, il soggetto anziano
forma meno vitamina D, anche a pari esposizione solare col soggetto giovane.

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Ridotta formazione di massa ossea
Un altro problema molto importante è la costruzione dell’osso, che avviene durante la giovinezza. Se nel
corso della vita si è costruito poco osso, si partirà da un condizione di base inferiore e quindi sarà più facile
sviluppare l’osteoporosi. Ci sono dei soggetti che sono più a rischio perché costruiscono meno osso da gio-
vani ed in genere sono tutti soggetti molto magri, perché si presuppone che abbiano un’alimentazione ridot-
ta o un’assunzione ridotta.
Delle categorie ancora più a rischio sono ad esempio le ballerine, le ginnaste e le maratonete, ciò può esse-
re spiegato dal fatto che tali soggetti, praticano un’attività fisica molto intensa, ma al contempo hanno
un’alimentazione ristretta. Inoltre le ballerine e le ginnaste attivano la loro funzione ormonale ovarica molto
più tardi rispetto alle altre ragazze. Molte di queste donne infatti, non hanno flussi mestruali perché l’attività
fisica e l’alimentazione ridotta frenano la produzione ormonale ovarica e ciò porta ad una condizione prolun-
gata di deficit estrogenico, che espone queste donne maggiormente all’osteoporosi.
Intorno ai 18 anni però, recuperano l’attività ormonale normale. Difatti, le ginnaste ad un certo punto non po-
tranno più praticare l’attività a livello agonistico, perché pur continuando a praticare l’allenamento e la dieta,
la funzione ovarica riprenderà, si tenderà ad ingrassare e cambierà la struttura fisica, a quel punto la mestrua-
zione si aggiusta, ma il rischio di osteoporosi rimane. Inizierà, dunque, la fase in cui il soggetto comincia
pian piano a perdere osso.

Cadute
Il carattere principale dell’osteoporosi è la frattura a seguito di un trauma non proporzionale.
Esempio: Il soggetto in questione soffre di osteoporosi e si frattura un osso, non a causa di una terribile cadu-
ta, ma anche a seguito di una piccola caduta o per via di un movimento particolare, che determina immedia-
tamente la frattura.
Ci sono però dei soggetti, che tendono a cadere molto più facilmente.
Quindi se un soggetto che tende a cadere e in più ha osteoporosi, ha un rischio molto più alto di procurarsi
una frattura.
Una delle indicazioni per le persone che soffrono di osteoporosi è di fare grande attenzione alle cadute. Infat-
ti, spesso, alle persone anziane gli si tolgono i tappeti in casa e tutte le cose che potrebbero causare una cadu-
ta.
(N.d.S: Il prof non lo dice esplicitamente, ma fa riferimento ad un’osteoporosi lieve, perché ovviamente in
caso di osteoporosi grave, non basta rimuovere i tappeti, per evitare la caduta e dunque la frattura).
Un soggetto affetto da osteoporosi grave, si frattura anche senza cadere e la frattura si presenta solitamente a
livello delle vertebre e non a livello del femore, perché il collo del femore ha uno spessore maggiore e neces-
sita di una caduta per fratturarsi.

Dunque le fratture vertebrali possono essere causate da traumi, ma con grande frequenza possono verificarsi
anche in assenza di traumi. La prima cosa che si spiega al soggetto con osteoporosi è che non deve portare
pesi (es. il sacchetto della spesa).

La frattura vertebrale consiste nello schiacciamento, cioè significa che le vertebre si sono ridotte di altezza.
Questa riduzione può essere uniforme o a cuneo, nell’ultimo caso viene schiacciata maggiormente la parte
anteriore della vertebra e questa, nella radiografia appare con una forma “a cuneo”.
Dal punto di vista legale, per quanto concerne la prescrivibilità dei farmaci ci sono delle regole, si può parla-
re di frattura vertebrale quando si ha una riduzione di almeno 4mm di altezza della vertebra.

GESTIONE DEL PAZIENTE IN CASO DI SOSPETTO DI OSTEOPOROSI

Se si ha un paziente in cui si sospetta l’osteoporosi, si possono richiedere i seguenti esami:


 Calcemia
 Calcio urinario
 Vitamina D
 PTH
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Facciamo sempre queste valutazione, ma gli esami fondamentali sono:
 DEXA della colonna vertebrale lombare e del collo del femore
 Radiografia laterale vertebrale
 Misurazione dei markers: Nel sangue si possono misurare delle sostanze che esprimono:
- Riassorbimento osseo
- Formazione ossea

Si può ricorrere anche ad altri test come quelli della funzione epatica; oppure si possono rinvenire problemi
di ipertiroidismo; si può andare a valutare la presenza di celiachia o se si ha soltanto un malassorbimento
ecc…
In prima battuta bisognerà stabilire se c’è l’osteoporosi ed eventualmente di che tipo di osteoporosi si tratti.
Una volta stabilito ciò, bisognerà capirne la causa.
Certe volte non si ha una risposta, ad esempio se ho una paziente di 60 anni, penserò ad un’osteoporosi post-
menopausale, se ho un soggetto di 80 anni, penserò ad un’osteoporosi senile.

La definizione di osteoporosi si basa sulla densitometria, ma la densitometria ci dà solo un parametro, espri-


me la quantità di calcio presente nell’osso, dandoci quello che chiamiamo densità ossea.
Però, ci sono altri parametri che possono essere importanti, ovvero quelli che esprimono la cosiddetta qualità
dell’osso.
Ci sono apparecchi specifici, come delle TC particolari, che vengono utilizzati nella colonna o in altre ossa
per la ricerca della qualità dell’osso, nonostante ciò, spesso è molto difficile riuscire a determinare la qualità
dell’osso.
La presenza di pregressa frattura osteoporotica, indica una condizione di osteoporosi severa.
Vengono tenuti in considerazione per questo tipo di valutazioni anche i microcrack, la connettività trabecola-
re, la circonferenza del periostio, lo spessore corticale, la porosità corticale.

Dunque, in tutte le situazioni la densitometria non è mai sufficiente, perché se ho una condizione di osteopo-
rosi, devo sempre richiedere la radiografia. Perché la densitometria non mi consente, a meno che non sia
una densitometria sofisticata, di vedere la frattura ossea, perché la densitometria mi permette di vedere L1-
L4, ma è possibile che ci sia una frattura in D9-D10 e perchè le densitometrie ci forniscono solo il valore del-
la densità ossea, non danno alcuna informazione sulla morfologia.

Tutte le donne con osteoporosi devono fare una radiografia della colonna dorsale e lombare, però ci sono
delle indicazioni indipendenti:
Donne > 70 e gli uomini > 80 devono fare RX. Questo dipende dal fatto che possono esserci delle fratture
vertebrali, anche se ancora non si è in una condizione di osteoporosi, perché la densitometria da sola esprime
solo uno dei parametri ossei e non la qualità dell’osso.

Poi bisogna vedere se c’è una storica perdita di altezza. L’accorciamento può dipendere dallo schiacciamento
delle vertebre.
Se c’è un riduzione dell’altezza di almeno 4 cm, bisogna fare una RX.
L’RX è indicata anche se ci sono altre fratture vertebrali.
Infine, devono fare RX i soggetti che hanno fatto terapie con glucocorticoidi per almeno 3 mesi.

La DEXA è un esame che assomiglia molto alle vecchie stratigrafie, ma è stato costruito in modo da leggere
lo spessore osseo. E’ un esame particolare che tramite un software può valutare molte cose, ad esempio può
essere utile per distinguere la massa magra da quella grassa , può valutare l’obesità viscerale, può essere an-
che utilizzata nella stima del rischio di fratture perché, se fatta bene, è superiore alla radiografia.

Quando il medico manda il paziente con osteoporosi a fare la radiografia, chiede la morfometria vertebrale,
cioè chiede di misurare le altezze di tutte le vertebre e questo serve anche perché molti farmaci richiedono la
presenza di frattura vertebrale per essere prescrivibili. Quindi attraverso la morfometria vertebrale, anche se
non vedo che c’è una frattura, posso vedere se la vertebra si è ridotta di altezza di almeno 4mm. Se è così, si
avrà l’esenzione per i farmaci per l’osteoporosi che sono molto costosi.

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I markers del turnover osseo sono anch’essi molto utili, sono fondamentalmente di due tipi:

- Markers di riassorbimento che sono i C-telopeptidi del collagene, ovvero pezzetti di collagene che vengo-
no misurati nel sangue. L’aumento dei markers di riassorbimento significa che il riassorbimento è in atto: è
chiaro infatti che se un soggetto ha osteoporosi, è un soggetto che ha perduto osso, però questa perdita può
essere avvenuta in un momento precedente.
Esempio: Una donna di 65 anni, che ha avuto osteoporosi negli anni successivi alla menopausa, avrà markers
bassi, perché poi questa perdita ossea si è fermata, si è normalizzata, però c’è sempre l’osteoporosi; invece se
i markers sono alti, vuol dire che il riassorbimento è in corso.
I markers servono anche a monitorare la terapia, ad esempio se faccio una terapia anti-riassorbimento osseo,
è importante vedere se i markers si normalizzano.
- Markers di formazione, sono generalmente 2: la fosfatasi alcalina ossea e l’osteocalcina.
Si può andare a valutare anche un solo marker, il professore ad esempio afferma che lui personalmente chie-
de solo i C-telopeptidi del collageno e la fosfatasi alcalina ossea.
Spesso tali markers sono alti, perché è raro trovare un aumento del riassorbimento senza un aumento della
produzione, però il problema è che l’aumento del riassorbimento è sempre superiore a quello della produzio-
ne ossea.
Nelle osteoporosi senili, ciò che si trova più spesso è che i markers di formazione sono più bassi (perché so-
no osteoporosi diverse rispetto a quelle della menopausa).

FORME DI OSTEOPOROSI

Quelle più comuni sono quelle da menopausa, da glucocorticoidi, da invecchiamento, da deficit di calcio
e/o vitamina D.
Tecnicamente, la menopausa è una condizione fisiologica di riduzione estrogenica e non possiamo chiamarlo
ipogonadismo, perché questo è un fenomeno in cui, a confronto con soggetti della stessa età, c’è una perdita
importante di ormoni sessuali. L’ipogonadismo è ad esempio la menopausa precoce. L’ipogonadismo ma-
schile è la causa più comune, nell’uomo, di osteoporosi giovanile.

Poi ci sono l’iperparatiroidismo, i disturbi dell’alimentazione e l’ipertiroidismo. Quest’ultimo, per dare


osteoporosi, deve essere una malattia che si trascina da molto tempo. Questo significa che se il paziente non
viene curato adeguatamente, tra le tante problematiche, svilupperà anche un’osteoporosi.

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Poi ci sono i farmaci, non solo i cortisonici, ma anche gli anticonvulsivanti, l’eparina usata a tempi molto
lunghi (ci sono soggetti che fanno sempre eparina perché hanno gravi problemi vascolari), eccesso di ormo-
ne tiroideo. Una delle terapie usate per i noduli tiroidei è l’Eutirox.
L’uso continuativo di Eutirox, mantiene il TSH basso e il paziente sarà in una condizione di lieve ipertiroidi-
smo che porterà questo soggetto progressivamente ad una condizione di osteoporosi.
Tra farmaci a rischio ci sono anche gli inibitori dell’aromatasi, che si possono usare in varie situazioni, ad
esempio nell’induzione dell’ovulazione. In genere, tali farmaci se usati per tempi brevi non causano questi
problemi, ma se utilizzati ad esempio per tanto tempo come nella terapia per il cancro mammario, possono
causare osteoporosi.
L’osteoporosi può essere provocata anche da malattie ossee.

Un’altra causa è il malassorbimento. Il più comune è la celiachia, che prima era una malattia infantile e og-
gi è diventata una malattia dell’adulto. Spesso la celiachia dell’adulto non dà tanti segnali, dà un po’ di ane-
mia, ma senza che se ne capisca bene il motivo, però nel tempo tende a dare l’osteoporosi.
Altra causa importante è l’alcolismo che favorisce in maniera considerevole l’osteoporosi.

FRAX

La WHO ha sviluppato uno strumento


di calcolo del rischio di frattura, che
prende il nome di FRAX e si trova fa-
cilmente anche su internet. C’è un que-
stionario in cui vengono inseriti T-
SCORE e altri elementi per ottenere al-
la fine il rischio di frattura.
Il questionario contiene parametri co-
me: età, sesso, peso, altezza, fratture
precedenti, fratture del femore dei geni-
tori (quindi storia familiare di osteopo-
rosi), fumo, assunzione di cortisonici,
artrite reumatoide, osteoporosi seconda-
ria, assunzione ≥ 3 U/die di alcol e la
valutazione del collo del femore con il
T-SCORE.

Il prof non ha mai usato il FRAX per-


ché gli elementi contenuti in esso ven-
gono solitamente richiesti già in sede di anamnesi, ma può essere un calcolatore utile per chi non conosce la
storia del paziente e la sua problematica.
Il FRAX, però, ha anche dei problemi:
- Sottovaluta la problematica dei cortisonici (la pone in fondo ma in realtà è molto importante).
- Non contiene la radiografia della colonna vertebrale.
- Non contiene i markers.
Il FRAX si basa infatti solo su elementi semplici e facilmente rintracciabili dal medico curante.

CAUSE DI OSTEOPOROSI

La prima causa, in ordine di frequenza, è l’osteoporosi post-menopausale, il cui fattore è la carenza estro-
genica.
Eppure, questa osteoporosi è sempre stata un mistero per vari motivi:
- Tutte le donne vanno in menopausa ma solo alcune fanno l’osteoporosi.
- Non si possono fare collegamenti e studi prospettici con l’osso di base (posso immaginare infatti che tutte
le donne in menopausa perdano lo stesso quantitativo di osso, ma magari una donna ne ha costruito meno e
per questo va in osteoporosi).
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- Non si coglie il collegamento col livello estrogenico post-menopausale: non è che la donna non produce più
estrogeni ma la produzione si abbassa notevolmente.

Quindi, non è ancora chiaro come la caduta dei livelli estrogenici, che è una condizione universale, causi una
rapidissima perdita di osso in una piccola percentuale di donne. Infatti, un carattere peculiare
dell’osteoporosi post-menopausale è che si sviluppa nel giro di due anni, al contrario dell’osteoporosi senile
che è un fenomeno lento e progressivo.
La donna va in menopausa e dopo 3-4 anni è già in osteoporosi, anche grave. Ciò è poco noto ma quello che
certamente sappiamo è che la caduta degli estrogeni attiva il sistema immunitario con aumento delle citochi-
ne, le quali accelerano il processo di riassorbimento osseo, con aumento particolare del RANKL (messagge-
ro per l’attivazione dell’osteoporosi).
L’osteoporosi post-menopausale è di gran lunga la più comune, è quella che dà osteoporosi vertebrali, che
incide maggiormente sulla vita della donna (ci sono donne che convivono con questo problema per tutta la
seconda parte della vita), che causa la gobba (che non è altro che la conseguenza delle fratture vertebrali a
livello dorsale).

Poi c’è l’osteoporosi senile. Anche questa non ha determinanti noti, ma si pensa che il deficit di calcio possa
giocare un ruolo centrale, perché può determinare un iperparatiroidismo secondario. Secondo il professore
questo è discutibile, perché quando si misura il PTH in questi soggetti, lo si trova aumentato, ma va tenuto in
dubbio che tali pazienti facciano un iperparatiroidismo secondario per deficit di calcio.

Una cosa importante è la carenza di vitamina D.


I deficit gravi di vitamina D si hanno quando è < 10 ng/ml; i deficit lievi di vitamina D < 20-25 ng/ml.
Il problema è che la vitamina D è influenzata dai raggi solari, ciò significa che, se la misuro in estate, magari
è perfetta, mentre se la misuro in inverno, è bassa. Poi ci sono altri meccanismi, ad esempio la pelle
dell’anziano, l’alimentazione, la bassa esposizione solare dell’anziano.
Se si somministra calcio ad un soggetto in salute, si corre il rischio di provocargli dei calcoli renali, se lo si
somministra ad una persona con osteopenia importante, si fa prevenzione.

Probabilmente, l’anziano ha sempre bisogno del supplemento di vitamina D.


Se un soggetto ha vitamina D < 10 ng/ml, deve rivolgersi ad uno specialista; se invece la vitamina D è < 20
ng/ml, bisogna integrare 50.000 unità di vitamina D a settimana per 8 settimane.
Vi sono diversi tipi di vitamina D, ma in genere la si dà tramite flaconcini (ad es. ci sono quelli da 100.000
unità che si danno una volta ogni due settimane, così corrisponde a 50.000 U/settimana); poi ci sono quelli a
gocce (per es. nei deficit meno gravi si danno 20 gocce che corrispondono a 10.000 U/settimana).
Una volta raggiunto il livello sufficiente, va mantenuto con 800-1000 U/die di vitamina D, che corrispondo-
no a circa 7000-10000 unità settimanali, sufficienti per mantenere il livello di vitamina D normale.

Un’altra forma è l’osteoporosi da glucocorticoidi, perché i glucocorticoidi causano un danno osseo molto
importante. Essi sono infatti gli attivatori del catabolismo e hanno un’azione estremamente importante a li-
vello osseo. La terapia di glucocorticoidi ≥ 5mg di Prednisone (dose molto bassa) al giorno per almeno 3 me-
si è associata ad un rischio importante di fratture e di osteoporosi. Quindi il problema dell’associazione coi
glucocorticoidi risiede in 2 aspetti: la durata e la dose.
Dunque assumere cortisone per lungo tempo aumenta molto il rischio di osteoporosi e di fratture e si calcola
in genere che, dopo un certo periodo (il prof non ricorda se si tratti di 3 o 6 mesi) l’osso non riesce più a re-
cupera spontaneamente la perdita, che si è verificata per effetto dei cortisonici.

Quelle finora analizzate sono le cause principali di osteoporosi. Poi ci sono le cause minori (es. ipogonadi-
smo, celiachia, malattie particolari), che vanno individuate attraverso la storia del paziente. Ci sono anche
cause che posso essere presenti sin dall’età infantile, ad esempio l’osteogenesi imperfetta. Questa malattia
si individua già alla nascita e potrà, nella seconda fase della vita, essere causa di osteoporosi.

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TERAPIA

La terapia dell’osteoporosi si basa fondamentalmente su 3 gruppi di farmaci. I primi sono quelli che chia-
miamo bisfosfonati: il più comune ed il più usato nel trattamento dell’osteoporosi è l’Alendronato (nome
commerciale Fosamax); poi c’è il Risedronato.
Prima questi farmaci venivano dati ogni giorno, oggi l’industria farmaceutica ha creato dei farmaci che si
somministrano una volta a settimana (ad esempio il Fosamax 70). Un altro farmaco è il Fosavance (Alendro-
nato + Vitamina D).

I bisfosfonati sopprimono il riassorbimento osseo, interrompendo direttamente l’attività osteoclastica. Ci so-


no altri farmaci che invece si somministrano una volta al mese e altri che si danno una volta l’anno (per e-
sempio l’Acido zoledronico). Questi ultimi non si usano nel trattamento dellì’osteoporosi ma in situazioni
particolari, ad esempio nei mielomi, perché lì si ha un riassorbimento osseo importante e si fanno delle tera-
pie di supporto alla terapia antineoplastica, sottoforma di terapie di mantenimento osseo e protezione ossea.

Il problema del bisfosfonato è sempre stato la sopportabilità gastrointestinale. Infatti, il primo consiglio che
si dà ai pazienti è quello di prendere la pillola una volta a settimana, in piedi, bevendo un bicchiere d’acqua.
Si può valutare l’efficacia del bifosfonato in 2 modi:
 Eseguire una densitometria, però per poter vedere una variazione della densitometria, dovrà essere
fatta almeno dopo 1 anno - 1 anno e mezzo.
 Valutazione dei markers di riassorbimento, per vedere se si sono normalizzati.

In passato i bisfosfonati venivano assunti teoricamente per sempre, oggi invece compare il concetto di bi-
sphosphonate holiday (vacanza da bifosfonato) perchè sappiamo che i bisfosfonati hanno un tempo d’azione
di circa 3-5 anni, durante cui funzionano abbastanza bene.
I bisfosfonati (Alendronato, ma anche il Risedronato) funzionano bene, però hanno il problema di bloccare il
riassorbimento osseo, questo causa anche il blocco della formazione ossea, perché questi due fenomeni sono
strettamente connessi. L’osso in qualche modo invecchia perché un osso che rallenta il suo turnover è un os-
so che diventa vecchio, quindi dopo un certo tempo le problematiche di invecchiamento dell’osso comincia-
no a prendere il sopravvento sui vantaggi, pertanto dopo un certo periodo non si vedono più risultati.

Nel trial FLEX, la continuazione dell’Alendronato per 10 anni non ridusse le fratture vertebrali al 5^ anno.
Ci sono dei soggetti in cui probabilmente si può continuare la terapia, senza far vacanza dopo i 3-5 anni, sii
tratta dei pazienti che hanno avuto una riduzione importante a livello del femore o fratture recenti ecc. Però,
normalmente, dopo questo tempo, il bisfosfonato va interrotto almeno per 1-2 anni, poi eventualmente può
essere ripreso a cicli, proprio per consentire la ripresa del turnover osseo.

Altri due importanti farmaci sono il PTH e Denosumab.


PTH paratiroideo. Il PTH è una delle armi principali per la terapia dell’osteoporosi, quando entrò nel 2002
col nome di Forsteo, un PTH ricombinante iniettabile umano, questo ha dimostrato dei grandi risultati nel
trattamento dell’osteoporosi. Probabilmente, tali risultati si devono all’esposizione intermittente, cioè al fatto
che si faccia prima una fiala di PTH e poi se ne faccia un’altra il giorno dopo, cioè non viene mantenuto un
livello costante ed il PTH, invece di dare il catabolismo osseo, attiva semplicemente la formazione. La teoria
sarebbe questa ed i risultati parrebbero confermarlo.
Il PTH che si chiama Teriparatide, prescrivibile e presente in commercio sotto la sigla di Forsteo, ha dato
risultati molto importanti e rappresenta un grande vantaggio sui bisfosfonati, perché il Teriparatide attiva la
formazione ossea. Quindi, i bisfosfonati agiscono bloccando il riassorbimento osseo, mentre il PTH agisce
attivando la formazione ossea.
Il problema del PTH è che non si può dare molto a lungo. Inizialmente, quando entrò in commercio, il PTH
si poteva dare solo per un anno, perché le prime osservazioni videro che entro un anno esplicava il suo effet-
to, ma successivamente non più, attualmente il limite è stato portato a due anni, ma dopo due anni il farmaco
perde efficacia.
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Va tenuto in considerazione che la prescrizione del PTH non è libera, ma richiede che il soggetto abbia avuto
almeno due fratture vertebrali oppure fratture vertebrali in corso di somministrazione di bisfosfonati, quindi
tale prescrizione si può fare solo su soggetti con osteoporosi molto gravi.

Domanda di un collega: Quando il soggetto prende il PTH, fa una terapia continua oppure è alternata nei
mesi?
Risposta del professore: Il prof afferma di aver somministrato tale terapia quotidianamente alla madre, otte-
nendo ottimi risultati sia in termini di qualità di vita, che di scomparsa completa dei dolori vertebrali durante
il periodo della terapia.

L’anno scorso è uscito un nuovo farmaco che si chiama Denosumap (nome commerciale Prolia) è il primo
anticorpo monoclonale contro RANKL ed ha una forte efficacia contro le fratture vertebrali e del femore.
Viene somministrato per fiala ogni 6 mesi e sopprime il riassorbimento osseo dell’80-90%. Questo effetto,
però, dopo un certo tempo, scompare.
Si ritiene che questo farmaco eviti l’invecchiamento dell’osso, visto che viene somministrato ogni 6 mesi,
l’effetto reale è di 4 mesi, quindi 2 mesi servono per far ripartire il turnover osseo. Tuttavia, essendo un far-
maco di recente introduzione, si conosce ancora molto poco a riguardo.

Si è dimostrato che la somministrazione di PTH + Alendronato ha una sua logica, perché l’Alendronato
blocca il riassorbimento, il PTH attiva la formazione. I risultati però non sono buoni, cioè non c’è un miglio-
ramento, un effetto additivo. Però tutti questi studi supportano l’uso del bisfosfonato, dopo il completamento
della terapia di 24 mesi, per consolidare gli aumenti della densità ossea.
Tali informazioni si basano su alcuni studi che hanno dimostrato che se prima si fa l’Alendronato e poi il
PTH, non si ottengono dei buoni risultati, ma se prima si fa il PTH e poi l’Alendronato, il miglioramento os-
seo si rafforza, si ha un guadagno del 10% di osso.
Una volta finito il ciclo di terapia di PTH, che non deve superare i 24 mesi, si inizia l’Alendronato e questo
miglioramento della densità ossea continua.
Ma in Italia, la legge ci consente di usare il PTH in situazioni particolari quindi, per dare il PTH, sarà neces-
sario dimostrare che la terapia con Alendronato non è andata bene.

Infine, un trial in corso da diversi anni sta studiando l’associazione Denosumab+PTH, e si propone di dimo-
strare che i due farmaci dati insieme, danno risultati migliori del farmaco singolo. Anche in questo caso la
legge italiana non consente di usare il Teriparatide (Forsteo) insieme al Denosumab (Prolia). Le cose però
potrebbero cambiare se le dimostrazioni diventeranno sicure. Comunque, quest’associazione potrebbe essere
un’opzione terapeutica in pz con osteoporosi severe e in quelli in cui non è andata bene la terapia convenzio-
nale.

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