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2002; 2(2)
MECANISMOS EN LA PATOGENESIS
DE LAS GLOMERULONEFRITIS Y
SU APLICACION TERAPEUTICA
Dr.GustavoParra
Figura 1
LT
LT
(4)
(3)
MØ
Th1 Th2
Inmunidad Inmunidad
(2) celular humoral
MØ
LT
LB LB
(1)
(6)
(5)
M
(6a)
MØ MØ
(5a)
(5b)
(6b)
CE (5c)
CM
Los mecanismos inmunes se inician con el proceso de activación, en el cual una célula presentadora de
antígeno (macrófago, célula retículo endotelial o célula residente renal) (1) capta un antígeno (2), lo procesa
y lo presenta a un linfocito T (3); de esta interacción resulta activación de un linfocito T (4) de dos formas
diferentes: Th2 asociado a respuesta humoral (5). En este caso se producen anticuerpos que se unen a
antígenos depositados en la MBG (5a) o a antígenos circulantes (5b). Los depósitos inmunes activan el sistema
de complemento e inician una reacción inflamatoria local. La otra forma de activación es la Th1, asociada a
respuesta de tipo celular, en la cual los linfocitos activados producen diversas citocinas (6a) que atraen y
activan macrófagos, los cuales producen mediadores (6b) capaces de producir lesión estructural y de
interactuar con las células residentes para ampliar la lesión.
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citos, epiteliales tubulares, endoteliales) que al Los modelos experimentales han sido de gran
producir más mediadores amplifican la lesión. ayuda para el estudio de la patogénesis de las
La mayor o menor participación de uno u glomerulonefritis. Para estudiar las glomerulo-
otro mecanismo varía de acuerdo al tipo de nefritis mediadas por complejos inmunes se han
glomerulonefritis. En las glomerulonefritis ini- utilizado clásicamente los modelos experimen-
ciadas por complejos inmunes, los mecanismos tales de la enfermedad aguda del suero (EAS)
humorales inician el proceso, pero subsecuen- y la enfermedad crónica del suero (ECS). En la
temente hay participación de mecanismos ce- EAS, la administración de una dosis única de
lulares que serán los responsables del daño albúmina sérica bovina induce formación de
estructural. En otros casos, como en las glomeru- complejos inmunes circulantes que, al deposi-
loesclerosis focal y segmentarias, hay menos tarse en el glomérulo, producen glomerulonefri-
evidencias de participación del sistema humo- tis proliferativa endocapilar, depósitos de com-
ral y probablemente los mecanismos celulares plemento e inmunoglobulinas, infiltración de
juegan un papel importante. células mononucleares y participación de los
La susceptibilidad de un individuo para
desarrollar glomerulonefritis al exponerse a un
determinado estímulo antigénico depende, por
una parte, de la capacidad de respuesta del Tabla 1. GLOMERULONEFRITIS
individuo para producir anticuerpos y/o acti- MEDIADAS POR
var la liberación de citocinas, eicosanoides, COMPLEJOS INMUNES
complemento, factores de coagulación y otros
mediadores que modulan la respuesta inmune En humanos
humanos:
y, por otra parte, de las características inherentes Asociadasainfecciones
al antígeno (tamaño, peso molecular, carga) y Bacterianas: Postestreptocóccica,
de su capacidad para estimular el sistema inmu- endocarditis bacteriana, abcesos viscerales,
ne. Una vez iniciada la injuria, cualquier meca- shunt ventrículo-atriales, sífilis.
nismo (inmunológico o no) que produzca des- Virales: Hepatitis A, B y C, HIV.
trucción de las nefronas funcionantes, condu- Parásitos:Malaria,toxoplasmosis,
cirá a una vía común caracterizada por fibrosis schistosomiasis.
y esclerosis glomerular y tubulointersticial Autoinmunes:Lupuseritematososistémico,
acompañados de deterioro progresivo e irre- tiroiditis.
versible de la función renal. 10 Glomerulonefritisprimarias:
Membranoproliferativa tipo I,
nefropatía por IgA, enfermedad
MECANISMOS HUMORALES antimembranabasalglomerular.
Otras*: Glomerulonefritis membranosa
Inician las glomerulonefritis mediadas por idiopática, púrpura de Henoch-Schonlein,
complejos inmunes (CI) (Tabla 1). El antígeno glomerulonefritis por depósitos
que estimula el sistema inmune (Tabla 2) pue- mesangialesdeIgM.
de ser heterólogo o autólogo. La formación de
los CIs puede ocurrir: en la circulación (CI Glomerulonefritis experimentales:
circulantes) o “in situ”. Nefritis nefrotóxica
Enfermedad aguda del suero
Complejos inmunes circulantes Enfermedad crónica del suero
La mayoría de los CI son eliminados al pasar Nefritis “in situ” por antígenos catiónicos
por los órganos ricos en células fagocíticas (bazo Nefritis de Heymann
e hígado), pero cuando se satura su capacidad Nefritis por anticuerpos anti-thy 1.1
fagocítica, algunos complejos inmunes alcanzan
las estructuras renales y, dependiendo de sus * Participación de complejos inmunes no bien definida.
características, inician una reacción inflamatoria.
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anticuerpos monoclonales conjuntamente con el anti-inflamatorio (IL-4, IL-10, IL-13, IL-6 y TGF β)
desarrollo de cepas de ratones singénicos y la que, dependiendo de las condiciones locales,
manipulación genética de los animales de experi- actuarían como inhibidores de la repuesta in-
mentación han permitido identificar y definir mune para autolimitar la lesión.
mejor la participación del sistema inmune celular
4,8,9,10
en la patogénesis de las glomerulonefritis. La Linfocitos
injuria en estos casos resulta de la acumulación de Tienen un papel importante en el proceso
células inmunocompetentes cuyos mediadores de activación y en la fase efectora de los meca-
producirían lesión estructural y trastornos hemo- nismos humorales y celulares. Han sido
dinámica. Las células que participan en este pro- identificados en los glomérulos y en el intersti-
ceso incluyen: monocitos/macrófagos linfocitos, cio renal de la mayoría de las nefritis humanas
PMN y también las células residentes renales y experimentales. Los más importantes en los
glomerulares (mesangiales , dendríticas, podoci- mecanismos de lesión renal son los linfocitos T
tos, células endoteliales) e intersticiales (dendrí- y los linfocitos B. Los linfocitos B participan en
ticas, fibroblastos, células tubulares renales). los mecanismos de inmunidad humoral,
mientras que los linfocitos T participan en los
2,24
Monocitos/macrófagos mecanismos de activación inmunológica y en
Fagocitan antígenos, pueden expresar mo- los mecanismos mediados por células (CMI).
léculas MHC clase II y realizar presentación Los linfocitos T pueden ser cooperadores
antigénica a linfocitos para activar los mecanis- (CD4+), citotóxicos/supresores (CD8+) y células
mos inmunes. En los glomérulos normales hay asesinas NK. Existen dos subtipos de linfocitos
algunos pocos macrófagos (residentes), mien- T cooperadores (CD4+): Th-1, que requieren IL-
tras que en tejidos con glomerulonefritis 12, interferón gamma y TGF beta para su diferen-
proliferativas humanas y experimentales hay ciación, y producen IFN gamma, TNF β e IL-3.
infiltrado importante. La depleción de Participan en las reacciones inflamatorias
macrófagos que infiltran el glomérulo median- mediadas por células y en los mecanismos de
te estrategias como el uso de anticuerpos anti- hipersensibilidad tardía (tipo IV). Los linfocitos
macrófagos (que disminuyen el número de Th-2 que están asociados a repuesta humoral,
macrófagos), 25 o mediante anticuerpos anti-mo- particularmente a la producción de anticuerpos,
léculas de adhesión (que evitan la adhesión al producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. En la mayoría
endotelio vascular), reducen la severidad de la de las glomerulonefritis hay participación de
lesión histológica y la proteinuria, indicando su ambos subtipos: Th-1 y Th-2. 24 Los linfocitos T
importancia. Los macrófagos producen diver- poseen receptores (TCR) a través de los cuales
sos mediadores dependiendo de las condicio- interactúan con las células presentadoras de
nes locales e incluyen: Enzimas (lisosomales, antígeno. De acuerdo a la cadena polipeptídica
proteasas y colagenasa, con capacidad de dige- de los TCR, los linfocitos T se clasifican en αβ
rir las proteínas estructurales incluyendo las de y γ δ . Los linfocitos α β pueden ser CD4 +
la MBG). Citocinas como IL-1 beta e IL-8 (con (cooperadores) o CD8 + (citotóxicos); ambos
efecto quimiotáctico); IL-6, TNFα, PDGF, TGFβ participan en la presentación antigénica y son
(que actúan como factores de crecimiento ce- estimulados por péptidos asociados al MHC. Al
lular y que además poseen efectos hemodi- activarse, los linfocitos CD4 α β producen
námicos). Además liberan factores procoa- citocinas que activan los linfocitos β y a los
gulantes y eicosanoides (prostaglandinas y macrófagos, también promueven la inflamación
leucotrienos). y la diferenciación de linfocitos citotóxicos.
Todos estos mediadores interactúan con Los linfocitos CD8 αβ realizan principalmente
las células glomerulares e intersticiales, modu- funciones citotóxicas.
lando su actividad, induciendo su proliferación Los linfocitos γ δ son muy escasos en la
y la liberación de diversos mediadores. Los circulación (aproximadamente 5%); son activa-
macrófagos también pueden modular la reac- dos ante estímulos tales como estrés celular,
ción inmune al producir citocinas con efecto antígenos no procesados asociados a estrés
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celular (por ejemplo: “heat shock proteins”), lioteliales de los vasos sanguíneos, células
antígenos no proteicos, moléculas MHC 1b (no mesangiales, tubulares, etc. 12,26,27 Estos re-
clásicas). Al activarse producen quimiocinas y ceptores pueden ser moléculas de adhe-
realizan funciones similares a las células asesi- sión como ICAM-1 u otros receptores que
nas (natural killer cells). La presencia de lin- actúan como ligando.
focitos αβ y γδ se ha demostrado en riñones 3 . Adherencias de los receptores FC de los
humanos normales, siendo más numerosos los monocitos con la porción Fc de las inmu-
primeros. En nefropatía por IgA hay infiltrado noglobulinas que forman parte de los com-
de ambos, pero los linfocitos Tγδ se han obser- plejos inmunes depositados en el gloméru-
vado principalmente en pacientes con enfer- lo. Todos estos mecanismos son importan-
medad progresiva. En nefritis nefrotóxica ace- tes porque su manipulación farmacológica
lerada, la ausencia de linfocitos αβ se traduce y/o con anticuerpos permiten regular la
en abolición de la proteinuria y del daño his- infiltración renal de células inmunocompe-
tológico, mientras que la ausencia de linfocitos tentes y con ello la inflamación.
gd resulta en formación de depósitos inmunes
e infiltrado de linfocitos CD4, poco daño histo-
lógico y proteinuria, lo cual demuestra la im-
portancia de linfocitos gd para el desarrollo de
Figura 2
este modelo experimental. 2 5
Los linfocitos liberan citocinas que facili-
tan la localización y activación de células inmu-
nocompetentes (MIF, MCP-1, RANTES, MIP-1)
y producen citocinas proinflamatorias (inter-
feron g, TNF, IL-2, IL-6).
Las maniobras que reducen el número de
linfocitos o su actividad se traducen en mejoría
en el cuadro histológico y la proteinuria de la
mayoría de las nefritis experimentales.
Polimorfonucleares
Producen radicales libres y enzimas que en
muchos casos actúan como efectores de la lesión
renal. En la nefritis nefrotóxica, la reducción del
número de PMN con anti-suero anti PMN reduce la Tejido renal de rata con ECS con infiltrado
severidad de la enfermedad, mientras que en la glomerular de leucocitos que expresan en su
EAS los PMN no son necesarios para la aparición de superficie LFA-1 (CD18). Inmunoflorecencia indi-
la proteinuria ni la lesión histológica. recta utilizando Mab anti CD18 y TRIC- anti IgG
de ratón producida en rata. Aumento x 400.
Mecanismos de infiltración
La localización de células inmunocompe-
tentes depende de los siguientes mecanismos:
1 . Atracción de las células inmunocompe-
tentes hacia los sitios de inflamación que MEDIADORES DE LA
resulta de la liberación local de citocinas y REPUESTA INMUNE
q u i m i o c i n a s . 4,9,13,25
2 . Adhesión: resulta de la interacción entre La estimulación del sistema celular inmune
las moléculas de adhesión localizadas en la por antígenos y la formación de depósitos
superficie de las células inmunocompe- inmunes en el riñón inducen la liberación de
tentes (ejemplo: LFA-1, CD11b/c), con re- mediadores como proteasas, citocinas, eicosa-
ceptores presentes en las células endote- noides y de ROS, y activación de la cascada de
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