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La neuro-psico si completa parlando dei farmaci che sono utilizzati per il trattamento delle cefalee.
Le cefalee rappresentano una condizione riconducibile a un danno centrale. Sono forme cosiddette
neuropatiche.
Si distinguono le cefalee :
Ø Primarie
Ø Secondarie
ü emicrania
ü cefalea a grappolo
Caratteristiche dell’Emicrania
PATOGENESI
Da un punto di vista patogenetico è caratterizzata innanzitutto :
Ø TEORIA VASCOLARE
Wolff, negli anni ’40 e ’50 ipotizzò che l’emicrania fosse un disturbo generato da una
vasocostrizione che precedeva una vasodilatazione responsabile della fase algica della crisi
emicranica. Questo spiega il trattamento con i farmaci derivati dell’Ergot. Da qui si è passati alla
teoria della spreading depression
Olesen nel 1985 ipotizzò che l’emicranica fosse dovuta ad un disturbo dell’attività elettrica
cerebrale detta spreading depression che si propagava a partire dal lobo occipitale e progrediva
rostralmente coinvolgendo progressivamente varie strutture cerebrali che quindi generavano i
sintomi caratteristici. Da qui si è passati alla teoria serotoninergica.
Ø TEORIA SEROTONINERGICA
Sicuteri et al negli anni ’60 ipotizzarono per primi che la serotonina fosse
coinvolta nella patogenesi dell’emicrania. La teoria serotoninergica attribuisce un ruolo importante
al sistema serotoninergico che sarebbe alterato. La serotonina ha un ruolo importante nello
scatenare la sintomatologia dolorosa come dimostrato da evidenze farmacologiche perché
l’assunzione di farmaci, come la fenfluramina che è in grado di liberare le scorte di amine biogene
dalle terminazioni nervose induceva una crisi emicranica. Le piastrine rilasciano serotonina anche
durante gli attacchi acuti di emicrania. Infatti, nei pazienti con emicrania si sono dimostrate
anomalie nella funzionalità piastrinica con riduzione della concentrazione e del turnover della
serotonina nell’intervallo tra due attacchi, mentre si osserva un aumentato rilascio durante una crisi.
Questa teoria è valida in quanto i farmaci utilizzati ,I Triptani , nel trattamento dell’emicrania
targhettano i Recettori per la serotonina( controllano gli effetti dell’aumentato rilascio di
serotonina)
Ø TEORIA INTEGRATA
Oggi anche alla luce delle recenti evidenze rilevate con tecniche di neuroimaging si ritiene che
esista un possibile “migraine generator”, area definita del tronco encefalico che si attiva nei
pazienti con emicrania determinando un’anomala risposta a vari stimoli fisici o chimici dei
neuroni della regione dovuta a particolare alterazione su base genetica dei canali ionici.
L’aura è dovuta alla costrizione dei vasi cerebrali, mentre la crisi algica è dovuta alla dilatazione
intracranica extracerebrale dei vasi meningei. Se consideriamo le varie tappe della fase algica
dell’emicrania avremo:
Ø dilatazione dei vasi meningei a cui segue l’attivazione delle terminazioni sensoriali
perivascolari del trigemino (fibre trigeminali che innervano i vasi) con rilascio di
neuropeptidi dalle stesse terminazioni. Nello specifico si rilascia Sostanza P e CGRP cioè
Peptide correlato al gene della calcitonina. Questi peptidi sono responsabili anch’essi di una
dilatazione dei vasi meningei. Ed ancora, attraverso la stimolazione di queste fibre trigeminali
perivascolari, ci sarà la trasmissione del dolore a livello del SNC con nausea e fono- e
fotofobia.
§ TERAPIA SINTOMATICA
Si basa sull’impiego di due categorie di farmaci:
ü non-specifici come antinfiammatri non steroidei (FANS) e antiemetici usati per il trattamento
di attacchi di intensità lieve-moderata.
v TRIPTANI
Meccanismo d’azione dei Triptani
Agiscono da agonisti dei recettori 5HT1A e 1B per la serotonina. I TRIPTANI agiscono a diversi
livelli :
1) Agiscono direttamente sui vasi meningei (azione Postsinaptica periferica) in quanto sulla
muscolatura liscia dei vasi meningei sono espressi i recettori che appartengono al sottotipo 5-
HT1B della serotonina. Questi recettori sono accoppiati a proteine G di tipo inibitorio quindi si
ha la riduzione del rilascio del cAMP che è responsabile del tono della muscolatura liscia vasale
e vasocostrizione. Questo rappresenta il primo target che ha l’obiettivo di ridurre la dilatazione
dei vasi meningei che è responsabile della crisi algica.
2) il secondo target è rappresentato dalle terminazioni sensoriali del trigemino (azione Presinaptica
periferica) che innervano i vasi meningei e su queste terminazioni sono espressi i recettori 5-
HT1D. Questi recettori controllano con un meccanismo negativo il rilascio di neuropeptidi
(vasodilatatori CGRP e SP) che sono responsabili della dilatazione dei vasi meningei e della
nocicezione lungo le fibre trigeminali fino al sistema nervoso centrale. I triptani si comportano
come agonisti dei recettori 5-HT1D determinando esattamente una riduzione di questi
neuropeptidi;
3) agiscono anche sui recettori 5HT1D che sono inoltre espressi a livello del nucleo caudale del
trigemino, esattamente a livello della fibra centripeta che fa sinapsi con i neuroni del nucleo
caudale del trigemino. Attivando questi recettori 5HT1D inibiscono il rilascio della sostanza P e
del peptide correlato alla calcitonina e inibiscono la trasmissione nocicettiva ( verso il talamo e
la corteccia) a livello cellulare.
u SUMATRIPTAN
È stato il primo farmaco (il capostipite di questa classe) sintetizzato tra i Triptani nel 1984 come
derivato della 5-carbossiamidotriptamina che è una molecola con struttura molto simile alla
serotonina. Sono stati poi sintetizzati altri numerosi farmaci per ottenere dei farmaci con un profilo
farmacocinetico più favorevole rispetto quello del SUMATRIPTAN.
FARMACOCINETICA
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali sono condivisi da tutti i triptani e sono lievi e transitori (5-30 min) e sono
rappresentati da :
I nuovi Triptani sono stati elaborati per trovare dei farmaci con un principio attivo dal miglior
profilo cinetico. Rispetto al Sumatriptan i nuovi triptani :
ü Sono farmaci più lipofili e quindi in grado di attraversare più agevolmente la barriera
ematoencefalica.
ü Agiscono come agonisti selettivi per i recettori 5-HT1D quindi agiscono
maggiormente sui recettori delle terminazioni trigeminali e del nucleo trigeminale
ü Sono caratterizzati da una maggiore biodisponibilità in seguito lla somministrazione
per via orale
ü Hanno un’emivita più lunga
ü Riducono la trasmissione dell’impulso dolorifico con azione antinocicettiva
trigeminale.
Da tener presente che se si stavano assumendo derivati di ergot, bisogna attendere un periodo di
wash out di circa 2 settimane prima di utilizzare i triptani
Sono tutti farmaci presenti in formulazioni per la somministrazione per via orale :
ü RIZATRIPTAN ,OS
ü ZOLMITRIPTAN, OS
ü ALMOTRIPTAN ,OS
Ø ERGOTAMINA
Ø DIIDROERGOTAMINA (derivato della ergotamina)
Meccanismo d’azione
Gli Ergot derivati sono agonisti dei recettori alfa-1 adrenergici vasali e determinano una
vasocostrizione che può essere prolungata e può quindi causare vasospasmo prolungato
responsabile di ischemia anche grave.
Ancora, agiscono come agonisti sui recettori per la serotonina 5-HT2 espressi a livello delle endo-
cellule vasali che determinano vasocostrizione.
Sono dotati anche di azione agonista sui recettori serotoninergici 5-HT1D lo stesso bersaglio dei
triptani. Sono anche dotati di un’azione agonista sui recettori dopaminergici D2 situati a livello del
CTZ e questo spiega effetti collaterali come la nausea e il vomito.
u ERGOTAMINA
ü Dolore addominale
ü Crampi muscolari
ü Vasospasmo coronarico
ü Vasospasmo sostenuto a livello degli arti con possibilità di Gangrena agli arti per
terapie prolungate
ü Ergotan
ü Ergotamina tartrato
u DIIDROERGOTAMINA
La Diidroergotamina è il derivato dell’Ergotamina e ,rispetto all’ergotamina, ha un profilo di
tossicità più favorevole ma anche meno efficace.Si comporta come agonista parziale per i recettori
alfa-1 adrenergici con effetto simpaticolitico sfruttato per ridurre l’ipereccitabilità del simpatico. Ne
consegue che si comporta come antagonista soltanto in presenza di una ipereccitazione del sistema
simpatico, se non c’è una ipereccitazione del sistema simpatico il farmaco si comporta come
agonista. Quindi ha un effetto simpaticolitico che viene sfruttato per ridurre l’ipereccitabilità del
sistema simpatico ma essendo un agonista parziale attiva i R alpha-1 adrenergici con
vasocostrizione.
FORMULAZIONI:
USO CLINICO
Gli Ergotaminici sono consigliati per il trattamento di crisi di intensità grave, resistenti ai triptani e
ai FANS ed è consigliato l’ utilizzo nelle forme a bassa frequenza (1-2/mese).
CONTROINDICAZIONI
SI ricorre alla profilassi dell’emicrania quando gli attacchi si ripetono per più di tre volte al mese.
Quali sono i farmaci disponibili per la profilassi? I farmaci disponibili sono numerosi e la scelta è
orientata caso per caso dalla presenza di concomitanti patologie o di possibili fattori scatenanti quali
stress, alimenti, fumo, terapie farmacologiche.
Ø Antidepressivi triciclici che sono dotati di una elevata attività analgesica e sono farmaci che
inibiscono il reup-take della Noradrenalina e della Serotonina (facciamo riferimento all’
amitriptilina)
v CEFALEA A GRAPPOLO
La cefalea a grappolo è una forma rara, che colpisce l’1% della popolazione in prevalenza il sesso
maschile. Le cause che la provocano sono ignote. Questo tipo di cefalea è caratterizzata da attacchi
e periodi attivi che hanno cadenze individuali ben precise. La frequenza, la durata e l’intensità sono
estremamente variabili da individuo a individuo.
Terapia dell’attacco
La terapia dell’attacco prevede Ossigeno al 100% per 10-15 min e Sumatriptan sottocutanea
(oppure un altro farmaco della classe dei Triptani somministrabile per via orale).
PROFILASSI
La profilassi, che si effettua nei casi in cui gli episodi si verificano con una frequenza elevata di
circa almeno 3 volte al mese, prevede periodi di 3-4 settimane con:
La cefalea di tipo tensivo colpisce l’80% della popolazione con dolore bilaterale di durata variabile
(30 min-7 giorni), non pulsante di grado lieve o moderato. Il trattamento della cefalea tensiva
episodica prevede l’utilizzo del Paracetamolo o altri FANS. Il trattamento della cefalea tensiva
cronica prevede innanzitutto l’individuazione e la rimozione di fattori di cronicizzazione legate a
terapie con analgesici, anticoncezionali e patologie psichiatriche, nonché l’utilizzo di antidepressivi
triciclici dotati di attività analgesica potenziano quindi le vie antinocicettivi.