CLINICA E COMPLICANZE

La presenza dei recettori del GH, con IGF-1 come mediatore, su tutti gli organi, cellule ed apparati,
spiega perché un eccesso di GH sia in grado di modificare tutte le funzioni corporee. Le
manifestazioni cliniche dell'acromegalia sono quindi estremamente variabili, passando da sfumati
segni di ingrossamento delle estremità distali, aumento di volume dei tessuti molli, artralgie,
iperidrosi, modesta iperglicemia, a segni e sintomi più marcati come severa artropatia,
ipertensione arteriosa, diabete mellito, alterazioni respiratorie e cardiache. I pazienti acromegalici
non adeguatamente controllati presentano una mortalità 2-3 volte maggiore rispetto a quella
della popolazione generale, con un'aspettativa di vita ridotta di circa 10 anni rispetto ai soggetti
sani di pari età. Le più frequenti cause di mortalità sono di tipo cardiovascolare, respiratorio,
neoplastico.

Alterazioni scheletriche
L'apparato scheletrico risulta quello maggiormente compromesso nell'acromegalia: i pazienti
lamentano sintomi articolari in oltre la metà dei casi (53-76%), con un coinvolgimento dello
scheletro appendicolare nel 74% dei casi. Non è stata evidenziata una correlazione tra durata di
malattia e presenze o severità dell'artropatia. Nell'ambito dell'artropatia acromegalica esiste
una evoluzione naturale. L'eccesso di GH e IGF-1 a livello cartilagineo aumenta la sintesi di
proteoglicani, di glucosaminoglicani e la replicazione cellulare, con conseguenti modifiche
cartilaginee ed ampliamento articolare con ipertrofia dei tessuti molli. L'ipertrofia stessa
impedisce ai vasi sanguigni di portare sufficiente nutrimento, causando cosi la formazione di
ulcere e cisti fino ad un ispessimento articolare e ad una vera e propria osteoartrite degenerativa
non più reversibile. Anche le calcificazioni tendinee sono un dato quasi costante nei pazienti
acromegalici. La tendenza all'osteoporosi dei pazienti acromegalici rappresenta un punto oscuro:
studi recenti hanno mostrato dati contrastanti, rilevando una densità minerale ossea sia ridotta
che normale o aumentata nei pazienti acromegalici. L'acromegalia è stata a lungo ritenuta
responsabile di osteoporosi. Non veniva però considerato che una importante quota di
acromegalici presenta una condizione associata di ipogonadismo e che proprio questi soggetti
hanno una massa ossea notevolmente ridotta rispetto agli eugonadici. Ciò significa che a livello
osseo l'effetto del GH viene azzerato, anzi superato, dall'ipogonadismo spesso associato, con
eliminazione dell'effetto anabolico del GH sull'osso.

Alterazioni cardiovascolari
GH e IGF-1 agiscono a livello cardiaco sia in modo diretto, su recettori specifici a livello dei
cardiomiociti, sia in modo indiretto, incrementando diversi altri fattori di rischio cardiovascolare
(ipertensione arteriosa, diabete mellito).
Le manifestazioni cardiovascolari più frequenti nel paziente acromegalico sono rappresentate da
ipertensione arteriosa, ipertrofia cardiaca e patologie aritmogene; più rara e soprattutto dovuta a
più lunghe esposizioni ad elevati livelli di GH e IGF-1 è la cardiopatia congestizia. Tutte queste
alterazioni definiscono la cosiddetta "cardiomiopatia acromegalica", il cui maggior determinante
risulta essere il tempo di esposizione a elevati livelli ormonali di GH e IGF-1. La cardiomiopatia
acromegalica si sviluppa in tre diverse fasi:
 in una fase precoce, prevalentemente nei pazienti giovani con breve durata di malattia (< 5
anni), si evidenzia una iniziale ipertrofia cardiaca con elevata gittata sistolica ad alta
frequenza, che costituisce il quadro di "sindrome ipercinetica", cosi chiamata per l'effetto
inotropo e cronotropo positivo di GH e IGF-1 (aumento dell'output e della frequenza
cardiaca);
  successivamente, l'ipertrofia miocardica biventricolare diventa più evidente ed iniziano a
manifestarsi segni di disfunzione diastolica;
 lo stadio finale è caratterizzato dall'instaurarsi di un quadro di disfunzione sistolica fino ai
segni di cardiomiopatia dilatativa e di scompenso cardiaco.
Le aritmie cardiache, rappresentate dalla presenza di battiti ectopici, fibrillazione atriale,
tachicardia parossistica sopraventricolare, tachicardia ventricolare e blocchi di branca, sono
presenti in circa il 40% dei pazienti acromegalici. Sono dovute in parte all'ipertrofia ventricolare ed
in parte a un effetto diretto di GH e IGF-1 sul sistema di conduzione.

Anche le disfunzioni valvolari sono frequenti, presentandosi in circa il 20% dei pazienti.
L'ipertensione arteriosa costituisce uno dei fattori di prognosi peggiore. E' presente in circa 1/3 dei
pazienti ed è dovuta ad un aumento del volume plasmatico, al quadro di iperinsulinismo e di
diabete mellito spesso presenti, ad un incremento delle resistenze vascolari periferiche, oltre che
alla cardiomiopatia correlata.
La disfunzione endoteliale è un altro fattore di rischio cardiovascolare nell'acromegalia. Il
microcircolo in questi pazienti sembra essere caratterizzato dalla presenza di capillari ridotti di
numero e lunghezza e più tortuosi rispetto a quelli dei soggetti sani. L'incremento di spessore
medio-intimale è un dato costantemente rilevato, con una conseguente alterazione del
meccanismo di vasodilatazione endotelio-dipendente. È ipotizzabile che lo spessore parietale
vascolare dei pazienti acromegalici, seppure inizialmente stimolato da GH e IGF-1, sia poi
mantenuto dagli altri parametri di rischio cardiovascolare associati (ipertensione arteriosa, diabete
mellito, dislipidemia).

Complicanze metaboliche
Fisiologicamente il GH esplica un'azione anti-insulinica caratterizzata da alterata soppressione
della produzione epatica di glucosio e da diminuita clearance del glucosio e aumento degli acidi
grassi, con conseguente stimolo alla gluconeogenesi. Ne deriva che un eccesso cronico di GH si
traduce in un quadro di insulino- resistenza con conseguente stimolazione della glicogenolisi e
della gluconeogenesi a livello epatico e riduzione dell'uptake di glucosio a livello periferico.
La prevalenza di IGT e di diabete mellito nel paziente acromegalico è rispettivamente del 50 e del
10-25% ed è associata ad un aumento della mortalità. Insulino-resistenza ed iperinsulinismo sono
responsabili dell'aumentato rischio cardiovascolare in questi Il GH esercita diversi effetti anche sul
metabolismo lipidico ,agendo a livello cellulare e determinando un'alterazione delle lipasi che ha i
suoi effetti sul pattern lipoproteico e sulla mobilizzazione degli acidi grassi a livello sistemico. I
pazienti con acromegalia attiva presentano frequentemente normali livelli di colesterolo ed elevati
livelli di trigliceridi, prevalentemente conseguenti ad una maggiore sintesi endogena. Sono anche
presenti elevati livelli sistemici di lipoproteina-A, Apo A-1, Apo E e PAI-1, con conseguenti disordini
della fibrinolisi che conducono ad un aumentato rischio cardiovascolare.
Complicanze respiratorie
Tra i disordini respiratori, il più frequente nel paziente acromegalico è costituito dall'apnea da
sonno (sleep apnea) centrale/ostruttiva, dovuta all'ispessimento dei tessuti molli delle vie
respiratorie (macroglossia, ispessimento di corde vocali, palato molle e ipofaringe, poliposi nasale,
ipertrofia laringea) associata ad alterazioni della funzione polmonare (deformazione
della cassa toracica). Ciò conduce alla riduzione della pressione inspiratoria ed espiratoria, con
conseguenti alterazioni del respiro che possono talora condurre a morte improvvisa dei pazienti.

Complicanze neoplastiche
Alcuni lavori osservano un'aumentata frequenza di tumori maligni nei pazienti acromegalici,
prevalentemente a carico di colon, rene, tiroide. Studi più recenti condotti su ampie casistiche di
pazienti sembrano invece negare l'esistenza di un rischio maggiore di neoplasia. Una metanalisi
recente indica una prevalenza totale di neoplasia del 7% ed il colon risulta l'organo maggiormente
affetto. I dati esistenti in letteratura suggeriscono di fare uno screening con colonscopia nei
pazienti con più di 50 anni e una durata di malattia superiore ai 10 anni. Di recente, gli elevati
livelli di IGF-1 sono stati messi in correlazione con un aumentato rischio di cancro prostatico: i dati
ecografici mostrano nei pazienti acromegalici un notevole aumento del volume prostatico, anche
nei soggetti più giovani, dove non si attende un aumento di volume della prostata età-dipendente.
Nei pazienti più anziani c'è invece un overlap tra il volume prostatico degli acromegalici e quello
dei soggetti sani. Non sembrano quindi, almeno ad oggi, esserci dati sicuri che confermino
un aumentato rischio di cancro nei pazienti acromegalici.