ANEMIA: UN APPROCCIO DIAGNOSTICO

Voglio dire in una sola frase, ci che i filosofi dicono in pagine e pagine di libri.- Friedrich Nietzsche

Principi generali
1. Lanemia un segno, non una malattia.
2. Le anemie sono processi dinamici.
3. Nonostante gli anziani siano pi inclini allanemia, la vecchiaia non la causa dellanemia.
4. la diagnosi di anemia ferrocarenziale necessita ulteriori indagini.

Indagini iniziali
1. Un buon medico (sia esso ospedaliero che generico), di fronte ad unanemia, ricerca una perdita
ematica, si informa sulla durata dellanemia, sullanamnesi familiare dellanemia, sulluso di medicinali,
ecc;. Lesame dovrebbe includere la ricerca di uneventuale splenomegalia, sangue occulto nelle feci,
ecc;.
2. Lesame dello striscio fornisce, spesso, molti indizi utili.
3. La conta dei reticolociti permette di capire se il problema legato ad eventuali patologie del midollo
osseo oppure se dovuto ad eccessive perdite di sangue o a distruzione ematica.
4. Con le informazioni di cui sopra, il medico pu richiedere esami pi specifici per indagare
sulleziologia dellanemia.
5. Data la frequenza della carenza di ferro e la non specificit degli indici di RBC, la ferritina plasmatica
dovrebbe essere sempre controllata in tutti i pazienti anemici.
6. E necessario spendere qualche parola anche per RDW. Un tempo reclamizzato come mezzo miracoloso
per la diagnosi dellanemia, ora, invece, studi pi recenti, hanno dimostrato la sua scarsa utilit nella
diagnosi della talassemia, delle carenze di ferro, dei folati e della vitamina B12, della mielodisplasia, e
dellanemia da malattie croniche (ACD). Questindice usato, ormai, soltanto da medici pigri e
antiquati.

Conta dei reticolociti

Per essere veramente utile, la conta dei reticolociti dovrebbe essere adattata allematocrito del paziente. Anche
quando lematocrito basso, i reticolociti vengono rilasciati dal midollo osseo prima, per cui bisogna tener
conto di questo fenomeno. Quindi:
Valore assoluto = numero di reticolociti del paziente x (Htc/45)
Valore corretto = conta reticolocitica assoluta / tempo di maturazione
(tempo di maturazione: 1 per Hct = 45%; 1,5 per Hct = 35%; 2 per Hct = 25%; 2,5 per Hct =15%)
OPPURE
Numero totale di reticolociti = valore assoluto x numero di RBC.

Un aumentato valore di reticolociti ( pi del 2-3% o 100.000/mm3 in totale) si nota nelle perdite ematiche e nei
processi emolitici, nonostante pi del 25% delle anemie emolitiche presenti una normale conta reticolocitica
dovuta alla distruzione immunologia dei precursori dei globuli rossi. La conta reticolocitica risulta molto pi
utile con valori molto bassi (< 0,1%) o maggiori del 3% (100.000/mm3 in totale).

Anemia: eziologia
1. Difetto di produzione:
1. carenze nutrizionali- vitamina B12, folati e carenze di ferro
2. infiammazioni/ malattie croniche
3. patologie primarie del midollo- aplasia dei globuli rossi, mielodisplasia.
2. Sequestrazione (ipersplenismo)- generalmente associato a pancitopenia
3. Diluizione del sangue- diffusa in pazienti ospedalizzati. Il volume plasmatico aumenta quando il
paziente allettato e quando smette di fumare. il possibile responsabile dellabbassamento del 3-6%
dei valori dellematocrito nei primi due giorni di ospedalizzazione.
4. Emorragie
5. Distruzione ematica.

Carenza di ferro: diagnosi

1. Gli indici di RBC costituiscono un valore diagnostico poco importante, a meno che il MCV sia al di
sotto di 70fl che viene riscontrato solo nella carenza di ferro e nella talassemia.
2. Il ferro plasmatico pu diminuire in varie condizioni fra le quali carenza di ferro, infiammazioni,
stress. I valori di ferro plasmatico variano consistentemente dalla mattina alla sera, da un giorno
allaltro. Le piccole quantit di ferro contenute in un multivitaminico possono portare ad un falso
innalzamento del ferro anche dopo pi di 24 ore.
3. Il test sulla capacit legante del ferro (TIBC) specifico per la carenza di ferro (vicino al 100%) ma ha
una bassa sensibilit (meno del 30%).
4. La saturazione del ferro (Fe/TIBC x 100) pu diminuire al di sotto del 17% sia nellanemia da malattie
croniche che nella carenza di ferro, ed di scarso aiuto nella distinzione tra le due.
5. In un paziente normale, la ferritina plasmatica direttamente correlata alla riserva di ferro. Questa
relazione si mantiene anche negli stati infiammatori nonostante la curva sia spostata verso sinistra.
Questo significa che per un dato livello di ferro di riserva, in un paziente con uno stato infiammatorio,
 la ferritina plasmatica pi alta. Un livello di ferritina maggiore di 100ng/ml porta a scartare
unanemia ferropenica in qualunque paziente. Lunica eccezione sta nelle epatiti acute o nelle necrosi
epatiche (non nelle malattie croniche del fegato) dove la ferritina sierica sar considerevolmente pi
elevata a causa del rilascio delle riserve di ferro. La ferritina pu risultare erroneamente elevata in
diverse TB e nella malattia di Hodgkin. Al di l di queste poche eccezioni, il dosaggio della ferritina
il test pi utile per misurare le riserva di ferro.

Amenia microcitemica: diagnosi differenziale

1. Carenza di ferro. La mancanza di ferro porta ad una diminuzione dellemoglobina necessaria allo
sviluppo dei globuli rossi. Di conseguenza, gli eritrociti prodotti, contenendo poca emoglobina,
risultano pi piccoli. Il primo segno di carenza di ferro la diminuzione delle riserve di ferro. A questo
stadio il CBC ancora nella norma, come nella norma risultano tutti gli altri indici; lunico segno
identificabile si nota con lo striscio che evidenzia cellule microcitiche/ ipocromiche. Gradualmente,
lanemia evolve nello stadio della classica anemia microcitica/ ipocromica. La diagnosi viene fatta
dosando la riserva di ferro (che sar diminuita) nel midollo osseo. Biochimicamente, la diagnosi viene
confermata da un TIBC molto alto e da un basso livello di ferritina.le maggiori difficolt diagnostiche
si riscontrano nel distinguere la carenza di ferro dalle anemie da malattie croniche.
2. Anemia da malattie croniche (anemia causata da un difetto nellutilizzazione del ferro). In pazienti
affetti da uno stato infiammatorio, il ferro viene trattenuto nel sistema RE e non pu essere utilizzato
per lo sviluppo dei globuli rossi (difetto dellutilizzazione del ferro). Per cui, a livello eritrocitario, il
difetto si dimostra identico alla carenza di ferro e perci porta alla formazione di globuli rossi
contenenti poca emoglobina, dando origine ad unanemia microcitica/ipocromica. Allo stato
ipoproliferativo, si aggiungono altri fattori quali una sopravvivenza minore dei globuli rossi e un
livello pi basso di eritropoietina. Lo stato infiammatorio porta anche ad una diminuzione del ferro
plasmatico e del TIBC. Recentemente, lo spettro delle malattie associate allanemia da malattie
croniche stato ampliato. Oltre alla classica associazione con larterite temporale (che pu essere un
segno premonitore), le artite reumatoidi, il cancro, ecc;, lanemia da malattie croniche stata
riscontrata anche in pazienti con stati patologici non infiammatori come linsufficienza cardiaca
congestizia, COPD e diabete. I pazienti affetti da anemia da malattie croniche, hanno una diminuzione
del 20% nel tasso di emoglobina e, in circa il 20-30% dei casi, si riscontrano globuli rossi microcitici.
Dallesame di laboratorio, viene fuori un altro dato importante: nelle anemia da malattie croniche si
riscontrano livelli erroneamente bassi di eritropoietina corrispondenti ad un alto livello di anemia. In
realt, a causa dellinibizione indotta da citochinesi e da altri fattori sconosciuti, nei pazienti con
malattie croniche il livello di eritropoietina non aumenta con lanemia. Ad esempio, in pazienti con
mielodisplasia o con carenze nutrizionali che hanno valori di ematocrito vicini a 20, il livello di
eritropoietina potrebbe aggirarsi intorna a 100 o 1000 quando, invece, un paziente con anemia da
malattia cronica potrebbe avere livelli intorno ai 30 (tanto per fare unesempio). La diagnosi viene fatta
dosando i sideroblasti (precursori dei globuli rossi, che in questo caso risulterebbero diminuiti) nelle
riserve di ferro del midollo osseo. Biochimicamente, lanemia da malattie croniche da escludere. Il
test chiave costituito dallesclusione della carenza di ferro. Il livello di eritropoietina plasmatica
sproporzionatamente alto se confrontato con lematocrito. Il RWD assolutamente di nessun valore
 nella distinzione tra lanemia causata da una carenza di ferro e quella associata a malattie croniche. Il
ferro serico risulta diminuito in entrambi i casi e il TIBC basso negli stati patologici in cui la carenza
di ferro e malattie croniche coesistono rendendo questi tests inutili. Per verificare lo stato delle risorse
di ferro, utile, invece, il dosaggio della ferritina: valori elevati di ferritina (pi di 100ng/ml) indicano
una buona riserva di ferro. In un paziente anziano o in un paziente che lamenta mal di schiena, si
potrebbe escludere la presenza di mieloma multiplo attraverso lelettroforesi delle proteine
plasmatiche. In casi particolarmente difficili, si pu ricorrere al dosaggio delle riserve di ferro nel
midollo osseo.
3. Talassemia. In questa malattia vi un difetto di produzione dellemoglobina che porta a microcitosi. I
tipi principali di questa malattia sono: la beta-talassemia, lalfa-talassemia, lemoglobina E. Nei
pazienti eterozigoti, nel caso della beta-talassemia, si riscontrano microciti con una leggera anemia
(30). Gli omozigoti hanno, invece, unanemia piuttosto grave. Negli eterozigoti, lo striscio rivela
microciti e cellule bersaglio. La diagnosi viene confermata dallelettroforesi dellemoglobina, che
mostra un aumento dellemoglobulina A2. Si dovrebbe anche controllare la riserva di ferro, dato che
alti valori di HbA2 non verranno riscontrati in pazienti affetti sia da talassemia sia da carenza di ferro.
La beta-talassemia presente nei paesi del Mediterraneo, del Medioriente, in India, in Pakistan e del
Sudest asiatico. I pazienti beta-talassemici in et fertile, dovrebbero essere informati (e dovrebbero
informare i propri partner) sui rischi che corrono se il partner non ha eseguito controlli adeguati per la
beta-talassemia e lemoglobina E. Anche lalfa-talassemia presenta microcitosi. I pazienti alfa-
talassemici avranno unelettroforesi dellemoglobina nella norma. La diagnosi viene fatta escludendo
altre cause di microcitosi e ricercando una storia familiare positiva allanemia microcitemica; inoltre,
per una diagnosi esatta, necessario lesame del DNA. Lalfa-talassemia ha la stessa distribuzione
geografica del tipo beta, eccetto che per una frequenza molto alta in Africa (pi del 40%). In pazienti di
origine africana, la scoperta dellalfa-talassemia non richiede altri esami. Pazienti di origine asiatica, in
et fertile, dovrebbero far sottoporre il partner ad esami (se necessario anche lesame del DNA) per
valutare il rischio di generare figli gravemente talassemici. Lemoglobina E , in realt, una catena
beta-emoglobinica instabile che si presenta alla maniera della talassemia. Si pensa che sia
lemoglobinopatia pi comune nel mondo. Lemoglobina E diffusa nel Sudest asiatico, soprattutto in
Cambogia, Laos e Tailandia. I pazienti eterozigoti non sono anemici ma microcitemici. I pazienti
omozigoti sono lievemente anemici con microcitosi e cellule bersaglio. Limportanza dellemoglobina
E sta nel fatto che i pazienti con entrambi i geni per lemoglobina E e per la beta-talassemia hanno
unanemia grave e si comportano nella stessa maniera dei pazienti omozigoti beta-talassemici.
4. Anemia sideroblastica. Alla base di questo problema, sta la produzione difettosa della molecola di eme.
Il deficit delleme porta ad un basso valore dellemoglobina nei precursori degli eritrociti e causa
microcitosi. Lanemia sideroblastica pu essere congenita, dovuta a sostanze tossiche quali lalcol, il
piombo, INH, oppure pu essere un disturbo midollare acquisito. Lo striscio pu mostrare granulociti
basofili in pazienti con avvelenamento da piombo, dimorfismo (globuli rossi macrocitici e microcitici)
in pazienti con amenia sideroblastica acquisita o segni di una sindrome mielodisplastica. La diagnosi
viene fatta ricercando sideroblasti anellati nelle riserve di ferro del midollo osseo. Studi sul ferro dei
pazienti affetti da anemia sideroblastica, generalmente, mostrano segni di sovraccarico di ferro.
Anemie emolitiche
Le anemie emolitiche sono sia acquisite che congenite. Le caratteristiche di queste anemie sono:
1. LDH aumentato (LDH1)-esame sensibile ma non specifico
2. Aumento della bilirubina indiretta- esame sensibile ma non specifico
3. Aumento della conta reticolocitica- esame specifico ma non sensibile
4. Diminuzione della aptoglobina- esame specifico ma non sensibile
5. Emosiderinuria- esame specifico ma non sensibile
La bilirubina indiretta proporzionale allematocrito, perci, con un ematocrito del 45% il limite massimo
normale 1,00mg/dl, e con un ematocrito del 25,5% il limite massimo superiore per la bilirubina indiretta
0,5mg/dl. Dato che i tests per lemolisi sono poco sensibili e poco specifici, necessario aumentare il livello di
attenzione nel trattare questa anemia. Nelle anemie emolitiche autoimmuni (AIHA), si notano, generalmente,
microsferociti nello striscio e splenomegalia durante la visita. La diagnosi viene stabilita attraverso la ricerca
(che risulter positiva) degli anticorpi diretti (test di Coombs diretto). L AIHA pu essere idiomatica oppure
associate a neoplasia, sostanze tossiche o disordini autoimmuni. Non tutti i pazienti risultano positivi al test
degli anticorpi diretti, ma, saranno comunque affetti da AIHA.
Le anemie emolitiche microangiopatiche sono anemie emolitiche nelle quali presente una distruzione
intravascolare dei globuli rossi. Nello striscio si notano schistociti e un LDH elevato. Le malattie pi
comunemente associate sono: coagulazione intravascolare, porpora trombocitopenica trombotica, la sindrome
emolitico-uricemica, patologie aortico-valvolari o la presenza di una valvola aortica artificiale.
Lemoglobinuria parossimale notturna unanemia emolitica acquisita dovuta alla proliferazione per clonazione
di eritrociti eccessivamente sensibili allazione del complemento. Le mutazioni nel gene PIG-A (che codifica
una proteina che unisce le proteine della membrana ai lipidi) danno origine a cellule ematopoietiche mancando
una variet della superficie proteica. Lemolisi pu essere pi cospicua di notte dando origine alla caratteristica
emoglobinuria. Le anormalit tipiche dellemolisi si possono riscontrare chiaramente in laboratorio.
Formalmente, la diagnosi viene fatta tramite il test di Ham (lisi dellacido serico) che basato su cellule
anormali eccessivamente sensibili allazione del complemento. La cosa migliore da fare, ora, quella di
eseguire una citometria di flusso per analizzare la perdita delle proteine legate al PEG, come la CD59. La
citometria di flusso il test pi sensibile per diagnosticare lanemia parossimale notturna. La causa congenita
pi comune dellemolisi la sferocitosi ereditaria. In questa malattia la membrana dei globuli rossi anormale
e perci porta ad una aumentata distruzione splenica. Lo striscio permette di notare sferociti, e, attraverso la
visita, possibile anche notare splenomegalia. Inoltre, questi pazienti hanno spesso una familiarit per quel che
riguarda i calcoli biliari. Gli esami di laboratorio mostrano chiaramente lemolisi e un elevato valore di MCHC.
La diagnosi viene confermata da una aumentata fragilit osmotica. Altre rare cause di emolisi ematica
includono lelliptocitosi ereditaria. Carenze enzimatiche, come quella della glucosio-6- fosfato deidrogenasi,
sono anche cause molto importanti della sindrome emolitica ereditaria. La stessa popolazione a rischio di
talassemia anche a rischio di deficienza della glucosio-6-foafato deidrogenasi. Questa sindrome strettamente
legata al sesso, e colpisce soltanto gli uomini. Il difetto consiste nella derivazione del monofosfato di esosio e
rendi i RBC incapaci di sopportare gli stress ossidativi. Molti individui affetti da questa patologia hanno emolisi
anche solo con agenti stressanti quali infezioni e assunzioni di sostanze ossidative. Esistono due sottotipi di
questa malattia: il sottotipo Africano (A-) e il sottotipo Mediterraneo che in genere pi grave. Sostanze come
il dapsone e il sulfametoxazolo, possono provocare emolisi molto gravi. La diagnosi viene fatta misurando
lattivit enzimatica. Dato che i reticolociti aumentano lattivit della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, durante
lemolisi si possono riscontrre falsi livelli negativi nella norma.

MACROCITOSI
Un valore alto di MCV pu essere dovuto a diversi fattori, ma unattenta storia clinica del paziente, e lanalisi
dello striscio, possono restringere le possibilit diagnostiche. Si possono ottenere due grandi categorie di
macrositosi basate sulla morfologia di RBC:
macrocitosi tonda dovuta alla composizione lipidica anormale della membrana eritrocitica. Leziologia
include:
1. Alcolismo
2. Malattie del fegato
3. Malattie renali
4. Ipotiroidismo (mixedema dei globuli rossi)
La macrocitosi ovale (macroovalociti) un segno di un problema di replicazione cellulare. Lo sviluppo dei
globuli rossi incontra problemi nella divisione cellulare; lRNA continua ad essere tradotto e trascritto in
proteine portando alla nascita del citoplasma, mentre la formazione del nucleo ritarda. Spesso, una o pi
divisioni cellulari saltano, portando a cellule pi grandi del normale. Le cause pi comuni sono:
1. Leffetto di sostanze tossiche inclusa la chemioterapia citotossica (AZT, adesso, leziologia pi
comune dellaumento di MCV)

2. Anemia megaloblastica- carenza di folati o di vitamina B12- Pazienti nei quali si riscontra, tramite
striscio, ipersegmentazione dei neutrofili.

3. Mielodisplasia- I pazienti presentano, spesso, neutrofili iposegmentati ed una anormale morfologia

piastrinica. I pazienti con autoanticorpi RBC o agglutinina, possono andare incontro a sporadico
aumento del valore di MCV dovuto ai globuli rossi agglutinati. In pazienti con conta reticolocitica pi
alta, si pu riscontrare un aumento dellMCV dovuto ad una maggiore grandezza dei reticolociti
(MCV=60)

ASSORBIMENTO E METABOLISMO DELLA VITAMINA B12 E DEI FOLATI.

Folati- lorganismo conserva i folati per poco tempo (solo quattro settimane) e il mantenimento di questa
riserva dipende da un adeguato apporto dietetico. I folati si trovano nei vegetali verdi a foglia, nella frutta e nel
fegato. Vengono assorbiti nellintestino tenue e circolano in forma libera oppure legati allalbumina.
Vitamina B12- Contrariamente ai folati, l'organismo conserva la vitamina B12 per tempi pi lunghi (2-6 anni).
L'assorbimento della vitamina B12 molto complesso e pu essere interrotto da una serie di meccanismi. La
vitamina B12 viene sintetizzata dai microbi e la fonte dietetica maggiore costituita dalle proteine animali:
quando queste vengono ingerite, la vitamina B12 viene liberata dalle proteine e si lega alle "R proteine". Il
complesso R proteina- vitamina B12 viaggia nel duodeno dove gli enzimi pancreatici distruggono la R proteina.
Questo permette al fattore intrinseco (IF)* di legarsi alla vitamina B12. Questo complesso IF-vitamina B12 viene
assorbito solo nell'ultimo tratto dell'ileo. La vitamina B12 si lega alla transcobalamina II e viene "spedita" ai
tessuti.

VITAMINa B12 E FOLATI- PERCORSI METABOLICI

Sia la vitamina B12 che i folati, sono componenti chiave nella sintesi del DNA per il ruolo che essi svolgono
nella conversione dell'uridina in timidina. Quando il metiltetraidrofolato perde un gruppo metile per formare
tetraidrofolato, la vitamina B12 "porta" il gruppo metile all'omocisteina convertendola in metionina. Il
tetraidrofolato viene convertito in metilenetetraidrofolato richiesto per la sintesi della timidina. Un altro ruolo
della vitamina B12 quello di essere un cofattore nella conversione del metilmalonil-CoA in succinil-CoA.

CONSEGUENZE DELLA CARENZA DI VITAMINA B12 O DEI FOLATI

Quando si ha una carenza di vitamina B12 o di folati, la sintesi della timidina viene intaccata e la sintesi del
DNA subisce un'interruzione. Come descritto sopra, questo porta a cambiamenti megaloblastici in tutte la
cellule che si dividono. Lincapacit di sintetizzare DNA porta ad uneritropoiesi inefficiente. Spesso si
riscontra una iperplasia eritriodea nel midollo osseo, ma molte delle cellule immature muoiono prima di
giungere a maturazione. Questo processo, emolisi intramidollare, porta al classico quadro biochimico dellLDH
intaccato dallemolisi e di bilirubinemia indiretta. Il livello di LDH , spesso, 1.000 nei pazienti con anemia
megaloblastica. La mancata sintesi del DNA intacca i neutrofili portando ad ipersegmentazione nucleare.
Lanemia ha uninizio graduale ed molto spesso ben tollerata nonostante lematocrito. Spesso, si nota una
media pancitopenia anche se la trombocitopenia pu essere molto grave. Altri tessuti in via di separazione,
vengono influenzati dal processo megaloblastico. Nel tratto gastrointestinale, questo processo pu portare
allatrofia del rivestimento lumiale e conseguente malassorbimento. Inoltre, la sola mancanza di vitaminaB12
pu portare a danni neurologici, ma il meccanismo con cui essi avvengono sconosciuto.

* IF= dall'inglese Intrinsic Factor.

EZIOLOGIA DELLA CARENZA DI FOLATI
Diminuzione dellapporto
Aumento della richiesta- le donne in gravidanza possono soffrire di anemia emolitica, la psoriasi pu
aumentare la necessit di folati; queste due condizioni possono sviluppare carenze di folati se lapporto non
sufficiente.
Malassobimento
Sostanze tossiche- pazienti con una carenza di folati di base sono pi sensibili alla tossicit del
trimetroprim/solfo, pirimetamina, e ametopterina. I contraccettivi orali e gli anti-convulsivanti portano ad
un aumento del consumo dei folati.

Alcol- lalcol intacca diversi aspetti del metabolismo dei folati. Gli alcolisti, infatti, hanno un apporto diminuito
di folati e, inoltre, il metabolismo dei folati subisce interferenze che portano ad una carenza funzionale. Gli
alcolisti hanno unincapacit di conservare la riserva di folati; infatti, pur avendo valori plasmatici di acido
folico normali, le riserve nei tessuti sono azzerate.
EZIOLOGIA DELLA CARENZA DI VITAMINA B12
molto raro individuare un insufficiente apporto dietetico negli individui normali, anche se, tuttavia, esso si
pu notare nei vegetariani stretti che non consumano uova e latte.
Patologie gastriche come lincapacit di ricavare vitamina B12 dagli alimenti a causa della mancanza di acido o
di enzimi nello stomaco. I pazienti affetti da questultimo tipo di carenza sono stati riconosciuti da poco e sono
solo una parte di un gruppo molto pi ampio di pazienti con deficienza di vitamina B12. Il 10-30 % degli
individui che hanno subito una gastrectomia parziale, andr incontro a carenza di B12. Anche il recente e
promiscuo uso di H2 e di antagonisti dei recettori protonici sta portando ad un aumento dellincidenza di
pazienti incapaci di assorbire la vitamina B12.
La carenza del fattore intrinseco si riscontra pi facilmente a causa della distruzione delle cellule epiteliali da
parte degli autoanticorpi (anemia perniciosa).
Le patologie dellintestino tenue comprendono linsufficienza pancreatica, la sindrome da malassorbimento
batterico del complesso vitamina B12 IF (fattore intrinseco) e pazienti infestati da Diphillothrium latum.
Le patologie delle mucose includono le sindromi di malassorbimento e lasportazione chirurgica della parte
terminale dellileo.
APPROCCIO AL PAZIENTE AFFETTO DA ANEMIA MEGALOBLASTICA
1. Accertarsi che la diagnosi di anemia megaloblastica si esatta.
2. Accertarsi che sia presente una carenza di vitamina B12 e/o di folati.
3. Determinarne la causa principale.
 4. Terapia.
ACCERTAMENTO DELLA CARENZA DI VITAMINA B12 E/O DI FOLATI

Quando si ha il sospetto che un individuo sia affetto da anemia megaloblastica o da qualche sindrome da
carenza di vitamina B12, si dovrebbe procedere al dosaggio di questa sostanza e dellomocisteina nel siero
(questultimo esame pi sensibile ed indicato per analizzare le risorse nei tessuti rispetto alla ricerca dei folati
nel siero e nei globuli rossi) e infine, dato che pi del 30% dei pazienti con anemia megaloblastica ha una
concomitante carenza di ferro, sar utile dosare anche la ferritina serica. Una delle maggiori difficolt, per,
quella che i livelli di vitamina B12 non sono n specifici n sensibili per la carenza della B12. Livelli bassi (che
si avvicinano al limite minimo considerato nella norma), sono stati associati allanemia e a malattie
neurologiche in pi del 30% dei pazienti. Recentemente, stato posto grande interesse nel dosaggio
dellomocisteina e dellacido metilmalonico. Questi precursori danno origine ad una carenza di B12 e quindi
sono senzaltro indicatori pi accurati della carenza di vitamina B12 nei tessuti. Livelli aumentati di omocisteina
e di acido metilmalonico sono di maggior importanza rispetto ai livelli di B12, nel mettere a punto unadeguata
terapia. In pazienti con livelli di B12 inferiori a 350, dovrebbe essere dosato anche il livello di acido
metilmalonico per controllare se realmente presente una carenza di vitamina B12.

DETERMINARE LA CAUSA PRINCIPALE

In molti pazienti con carenza di folati, dovrebbe essere ricercata la causa di questa carenza attraverso unattenta
anamnesi. La chiave sta nel determinare a che punto del complesso percorso di assorbimento della vitamina B12,
si trova la lesione. Il test di Schilling un test che valuta lassorbimento della vitamina B12. Ai pazienti viene
somministrata, oralmente, una dose di vitamina B12 marcata, e attraverso uniniezione endovenosa, unelevata
dose della stessa vitamina (non marcata). La IV dose di vitamina B12 evita che la vitamina marcata e assorbita si
leghi ; di conseguenza essa viene espulsa. La quantit di vitamina espulsa indicativa della vitamina assorbita.
Il test di Schilling NON un test per la carenza di vitamina B12, ma uno strumento utile per stabilire
leziologia della carenza. Il test di Schilling tradizionale chiamato stage I*. Se viene espulsa pi dell8% di
vitamina B12 marcata, allora si pu effettuare una variante del test di Schilling che prevede luso di particolari
accorgimenti diagnostici per localizzare la lesione. Questi accorgimenti includono la somministrazione del
fattore intrinseco, di enzimi pancreatici, o antibiotici. Il test di Schilling ha, per, alcuni difetti. Il primo di
questi difetti consiste nel fatto che il test richiede la collaborazione del paziente nella raccolta delle urine delle
24 ore. In secondo luogo, come detto prima, i pazienti possono avere malassorbimento secondario dovuto a
carenza di vitamina B12; inoltre, molte sostanze tossiche possono dare risultati falsamente positivi. In fine,

* Primo Passo
l'ultimo dei limiti principali del test di Schilling sta nel fatto che il test, nella versione classica, non in grado di
svelare quelle sindromi in cui non sia possibile dissociare la vitamina B12 dal cibo ingerito. Per ovviare a
quest'ultimo limite, stata messa a punto una variante del test in cui la vitamina B12 marcata viene aggiunta ad
un pasto che viene poi ingerito da quei pazienti in cui si sospetta questa incapacit dissociativa. Nei pazienti
con anemia perniciosa si possono dosare gli auto anticorpi tenendo presente che questi test non hanno
specificit diagnostica. Infatti, la ricerca degli anticorpi contro FI un esame specifico ma non sensibile e la
ricerca degli anticorpi contro le cellule parietali un esame sensibile ma non specifico per l'anemia perniciosa.

LA VITAMINA B12- CONSEGUENZE NEUROLOGICHE

Recentemente stato scoperto che alcuni pazienti possono avere un danno neurologico dovuto a carenza di
vitamina B12 anche senza essere affetti da anemia. Infatti, pi del 30% dei pazienti con malattie neurologiche da
carenza di B12 non ha alcun sintomo ematologico ( o ha sintomi assai lievi). Solo gli individui con gravi
manifestazioni neurologiche hanno segni di malattie ematologiche di media entit. Per cui risulta abbastanza
evidente che la carenza di vitamina B12 pu causare, negli esseri umani, due tipi di patologie: ematologiche o
neurologiche. I sintomi neurologici sono reversibili se scoperti abbastanza presto, ma purtroppo essi sono
presenti spesso senza che diano grossi segni. I sintomi neurologici includono:

Parestesia- molto spesso delle dita delle mani e dei piedi. Questo il sintomo pi evidente di carenza di
vitamina B12

Diminuzione del senso oscillatorio

Atassia (mancanza di cordinazione durante la deambulazione)

Aumento dei riflessi tendinei

Perdita di memoria

Cambiamenti della personalit

Ipotensione ortostatica

LA VITAMINA B12 E GLI ANZIANI

Dai principali test di screening, emerge, in pi del 10-23% degli anziani, un basso livello di vitamina B12. Una
ricerca ha messo in luce che il 14,5% aveva livelli al di sotto di 300pg/ml e il 56% di questi pazienti aveva alti
livelli di omocisteina e di acido metilmalonico, indicativi di una carenza di vitamina B12 nei tessuti. La causa
pi comune della carenza l'incapacit di assorbire la B12 proveniente dal cibo. Si pensato che il brusco
incremento nell'uso degli antagonisti di H2 aumenter questo problema in questa fascia di popolazione. Anche i
pazienti affetti da demenza senile hanno livelli pi bassi di vitamina B12 rispetto a individui sani, e, in questi
casi, il trattamento con la B12 non efficace a causa, forse, del prolungato danno neurologico. Studi attuali
stanno cercando di esaminare la relazione tra la carenza di vitamina B12 e le malattie nuerologiche negli anziani,
e gli effetti di un intervento precoce.

Mielodisplasia

Le sindromi mielodisplastiche sono malattie del midollo osseo caratterizzate da citopenia, cellule del sangue
morfologicamente anormali, cambiamenti displastici nel midollo osseo e facilit di sviluppare leucemia acuta.
Laspetto dello striscio pu variare da piccoli cambiamenti a modificazioni assai profonde. La caratteristica
distintiva presente nello striscio rappresentata da cellule pseudo-Pelger Huet (neutrofili bilobati),
macroovalocitosi e neutrofili iposegmentati. La mielodisplasia una malattia tipica dei pazienti anziani e si
manifesta come unanemia con livelli normali di ferro, di vitamina B12 e di folati. Spesso, nei pazienti affetti da
mielodisplasia, viene sbagliata la diagnosi e di conseguenza, anche la terapia con ferro e vitamine risulta
erronea e quindi, inefficace. Un altro gruppo di pazienti in cui le sindromi mielodisplastiche sono molto comuni
quello dei pazienti sottoposti a terapia tumorale (tumore maligno). La diagnosi si effettua attraverso lesame
del midollo osseo. Spesso, sono presenti anomalie citogenetiche che aiutano la diagnosi e stabiliscono la
prognosi.

Anemia aplastica/ Aplasia pura dei globuli rossi

La distruzione delle cellule emopoietiche del midollo osseo prodotta da qualsiasi mezzo, porta alla condizione
clinica di anemia aplastica. I pazienti affetti da questa condizione presentano pancitopenia. Molta attenzione
deve essere prestata alla storia clinica del paziente per identificare eventuali esposizioni a sostanze tossiche o
tossine, nonostante in alcuni pazienti la causa della malattia resti sconosciuta. Non si riscontra splenomegalia e
lo striscio mostra una diminuzione dei globuli rossi. La diagnosi si effettua attraverso la biopsia del midollo
osseo che rivela un midollo ipocellulare. Dato che lemoglobinuria parossimale notturna pu presentarsi, nello
stadio iniziale, come anemia aplastica, sarebbe opportuno effettuare il test di Ham. In pazienti giovani affetti da
anemia aplastica, il trapianto di midollo osseo da considerarsi un trattamento alternativo. Dato che, questi
pazienti, le trasfusioni peggiorano la prognosi, esse dovrebbero essere evitate, a meno che non siano
assolutamente necessarie.
Laplasia pura dei globuli rossi una condizione in cui i precursori dei globuli rossi vengono selettivamente
distrutti. Dato che questa condizione pu essere associata a timoma (e risponde alla sua rimozione), dovrebbe
essere effettuato un esame radiografico per indagare sulla presenza del tumore. Il Parvovirus B19, che tossico
per i globuli rossi, pu causare, in pazienti particolarmente sensibili, infezioni croniche con conseguente quadro
clinico rassomigliante all aplasia pura dei globuli rossi. Linfezione da Parvovirus anche molto rischiosa in
pazienti che presentino un aumento della produzione di RBC come ad esempio individui affetti da anemia
emolitica congenita o da anemia falciforme. In questi pazienti le infezioni causate dal Parvovirus portano a
gravi crisi aplastiche.

Anemia e alcolismo

Negli individui che abusano di alcol, lanemia pu presentare uneziologia complessa. Lalcol ha un effetto
tossico diretto sul midollo osseo portando ad una diminuzione dei globuli rossi. Anche il metabolismo dei folati
viene compromesso con conseguente carenza funzionale degli stessi. Questo aggravato da un ridotto apporto
dietetico di acido folico causato dallalcolismo e ad un malassorbimento di queste sostanze. Negli alcolisti si
notano anche perdite di sangue dovute a traumi e a sanguinamenti gastrointestinali. Anche lipersplenismo,
provocato da malattie del fegato, pu essere una causa dellanemia. In questo gruppo di pazienti, spesso
coesistono stati infiammatori che portano ad un uso difettoso del ferro. Labnorme uso di alcol pu, addirittura
portare ad anemia sideroblastica. La diagnosi dei difetti specifici nellalcolista, pu essere molto difficile a
causa della miriade di problemi. La ferritina serica un indicatore affidabile delle riserve di ferro nel midollo.
Nonostante lMCV possa risultare normale, molti alcolisti con carenza di folati svilupperanno sia una
macroovalocitosi sia neutrofili ipersegmentati identificabili con lo striscio. Spesso, necessario esaminare il
midollo per poter stabilire leziologia (o le eziologie) dellanemia.

Indicazioni per lAspirazione del midollo osseo e per la Biopsia

1. Pancitopenia

2. Striscio leucoeritroblasitco (presenza di globuli bianchi immaturi e globuli rossi nucleati)

3. Stadio di linfomi e del cancro dei polmoni (non utile nella diagnosi di queste malattie)

4. Anemia apparentemente inspiegabile

5. Striscio indicante mielodisplasia o leucemia

6. Gammopatia monoclonale
 7. Anemia con conta reticolocitica molto bassa (meno dello 0,1%).

BIBLIOGRAFIA
Anderson HM and Ranney HM. Southeast Asian Immigrants: The New Thalassemiasin
Americans. Sem Hematology 27:239, 1990.
Beck WS: Diagnosis of megaloblastic anemia. Annu Rev Med 1991; 42: 311-322.
Beutler E: The molecular biology of G6PD variants and other red cell enzyme defects.
Annu Rev Med 1992; 43:47-59.
Beutler E. The common anemias.JAMA 259:2433, 1988.
Cash JM, and Sears DA. The Anemia of Chronic Disease: Spectrum of Associated Disease
in a Series of Unselected Hospitalized Patients. Am J Med 87:638, 1989.
Cavill I. Diagnostic Methods (Iron Deficiency).Clin Hema 11:259, 1982.
Carmel R. The Laboratory Diagnosis of Megaloblastic Anemia.West J Med 128:294, 1978.
Carmel R. Pernicious Anemia. The Expected Findings of Very Low Serum Cobalamin
Levels, Anemia and Macrocytosis are Often Lacking. Arch Int Med 148:1712, 1988.
Cook JD. Clinical Evaluation of Iron Deficiency. Sem Hem 19:6, 1982.
Demiroglu H. Dundar S. Pernicious anaemia patients should be screened for iron
deficiency during follow up New Zealand Medical Journal. 110(1042):147-148, 1997 Apr
25.
Doukas MA: Human immunodeficiency virus associated anemia. Med Clin North Am
1992; 76: 699-709.
Elis A. Ravid M. Manor Y. Bental T. Lishner M. A clinical approach to "idiopathic"
normocytic-normochromic anemia. Journal of the American Geriatrics Society. 44(7):832-
4, 1996 Jul.
Engelfriet CP, Overbeeke MAM, Von dem Borne AEGK: Autoimmune hemolytic anemia.
Semin Hematol 1992; 29: 3-12.
Ferguson BJ, Skikne BS, Simpson KM, Baynes RD, Cook JD: Serum transferrin receptor
distinguishes the anemia of chronic disease from iron deficiency anemia. J Lab Clin Med
1992; 119: 385-390.
Fine EJ, Soria ED: Myths about vitamin B12 deficiency. SOUTH Med J 1991; 84: 1475-1481.
Fonseca R. Tefferi A. Practical aspects in the diagnosis and management of aplastic
anemia. American Journal of the Medical Sciences. 313(3):159-69, 1997 Mar.
Frewin R. Henson A. Provan D. ABC of clinical haematology. Iron deficiency anaemia. BMJ.
314(7077):360-3, 1997
Gordon-Smith EC. Drug-induced oxidative haemolysis Clin Haematol 9:557, 1980.Fischl
M, Galpin JE, Levine JD, Groopman JE, Henry DH, Kennedy P, Miles S, Robbins W, Starrett
B, Zalusky R, et al. Recombinant Human Erythropoietin for Patients with AIDS treated
with zidivudine NEJM 322:1488, 1990.
Girard DE, Kumar KL, and McAfee JH. Hematologic Effects of Acute and ChronicAlcohol
Abuse. Heme/Onc Clin N Am 1:321, 1987.
Goodman, KI and Salt, WB. Vitamin B12 Deficiency.Postgrad Med 88(#3):147, 1990.
Green R. Metabolite assays in cobalamin and folate deficiency. Baillieres Clinical
Haematology. 8(3):533-66, 1995 Sep.
Guyatt GH, Oxman AD, Ali M, Willan A, McIroy W, Patterson C: Laboratory diagnosis of
iron-deficiency anemia: an overview.J Gen Intern Med 1992; 7: 145-153.
Healton EB, Savage DG, Brust JC, Garret TJ, and Lindenbaum,J. Neurologic Aspects of
Cobalamin Deficiency. Medicine 70:229, 1991.
Jaffe JP, Schilling RF: Erythrocyte folate levels: A clinical study. Am J Hematol 1991; 36:
116-121.
Lachant. Hemoglobin E: an emerging hemoglobinopathy in the United States. Am J Heme
25:449, 1987.
Lindenbaum J. Folate and Vitamin B12 Deficiencies in Alcoholism. Sem Hema 17:119,
1980.
Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, Brust JCM, Garrett TJ, Podell ER, Marcell PD,
Stabler SP, and Allen RH. Neuropsychiatric Disorders Caused by Cobalamin Deficiency in
the Absence of Anemia or Macrocytosis NEJM 318:1720, 1988.
Patterson C, Guyatt GH, Singer J, Ali M, Turpie I: Iron deficiency anemia in the elderly: The
diagnostic process. Can Med Assoc J 1991; 144: 435-440.
Romslo I. A laboratory approach to patients with iron deficiency in general practice
Scand J Clin Lab Invest (Sup 200):55, 1990.
Savage D and Lindenbaum J. Anemia in Alcoholics. Medicine 65:322,1986.
Savage DG. Lindenbaum J. Neurological complications of acquired cobalamin deficiency:
clinical aspects. Baillieres Clinical Haematology. 8(3):657-78, 1995 Sep.
Scadden DT, Zon LI, and Groopman JE. Pathophysiology and Management of HIV-
Associated Hematological Disorders. Blood 74:1455.
Scott RB. Common blood disorders: a primary care approach. Geriatrics. 48(4):72-6, 79-
80, 1993 Apr.
Self KG, Conrady MM, and Eichner ER. Failure to diagnose anemia in medical inpatients
AM J Med 81:786, 1986.
Shine JW. Microcytic anemia. American Family Physician. 55(7):2455-2462, 1997 May 15.
Stabler SP. Screening the older population for cobalamin (vitamin B12) deficiency Journal
of the American Geriatrics Society. 43(11):1290-7, 1995 Nov.
Stellon AJ. Kenwright SE. Iron deficiency anaemia in general practice - presentations and
investigations British Journal of Clinical Practice. 51(2):78-80, 1997 Mar.
Tabbara IA: Hemolytic anemias: Diagnosis and management Med Clin North Am 1992;
76: 649-668.
Wallerstein RO. The Laboratory Evaluation of Anemia West J Med 146:443, 1987.
Weatherall DJ. ABC of clinical haematology. The hereditary anaemias BMJ.
314(7079):492-6, 1997 Feb 15.
Young NS. B19 parvovirus. Baillieres Clinical Haematology 8(1):25-56, 1995 Mar.