DEMENZE, MCI, MORBO di ALZHEIMER

Minimo comun denominatore: Disturbo della MEMORIA

La memoria la capacit di

1.codificare informazioni
2.immagazzinare informazioni
3.recuperare informazioni/esperienza nella memoria (contenitore)
Un deficit di memoria pu colpire ciascuno di questi 3 stadi. In particolare:
-emisfero sinistro deputato a CODIFICARE
-emisfero destro deputato a RECUPERARE
Tipi di memoria:
- A lungo termine: il circuito implicato a liv.ippocampale. tiene raccolte info x lunghi periodi.
o Anterograda: difficolt ad apprendere nuove informazioni
o Retrograda: difficolt a rievocare info pre-patologia
- A breve termine: il circuito implicato s.t. in corteccia frontale. Memoria x brevissimo tempo.
p.to di passaggio x mem. a lungo termine. La breve maggiormente implicata nelle DEMENZE
Lesioni cerebrali correlate allAMNESIA sono di solito BILATERALI, colpiscono s.t.:
- Circuito cortico-sottocorticale di PAPEZ:
Ippocampo-->fornice-->corpi mammillari-->fascio mammillo-talamico-->talamo-->giro del cingolo
- Lesioni fronto-basali: setto pellucido e nuclei del setto, proiettano a ippocampo, amigdala, talamo
Le mal.dementigene sono classificate in base a:
-Sede: corticali e sottocorticali; -Et: prima/dopo i 45 anni, varia; -Eziologia: degen 1arie, vascolari, reversibili
MALATTIE DEGENERATIVE PRIMARIE CORTICALI
-m.Alzheimer
-Demenza lobo frontale
-M.di Pick
-M.da prioni (es.Malattia di CJ)
-M.con corpi di Lewy
-Dem.reversibili
Le mal.neurodegenerative hanno altissima incidenza e hanno alcune caratteristiche in comune:
1) Progressiva PERDITA di SPECIFICHE Popolazioni di Neuroni
2) Progressiva PERDITA di MEMORIA
3) Alterazione dellOMEOSTASI delle PROTEINE -->accumulo di una o pi in aggregati intra o extracell in spec aree
-m.Alzheimer -amiloide
-->placche senili extracellulari
tau
-->ammassi neurofibrillari intracellulari
-DFT
tau
-->

-m.con corpi Lewy

-sinucleina
-m. di Parkinson
-m.di CJ
PrP=prot.prionica
-m.di Huntington
-atassia spinocerebellare

-->accumulo nel citosol neuronale (intracellulare)

-->placche extracell.+oligomeri intra e extracell.

Le PROTEINE: struttura 1aria (seq aa), 2aria (conformaz spaziale con leg.H:a-elica e b-foglietto), 3aria (conformaz
3D con ripiegamento su se stesso in base a leg.H,ponti S-S, interaz idrofobiche), 4aria(es.emoglobina).
Le alte temperature e le variazioni del pH possono rompere la strutt 3aria denaturandola e inattivando la proteina.
importante che ci sia un corretto ripiegamento delle proteine. Ci avviene nel RE dove sono aiutate a far ci dalle
chaperonine. Le proteine mal ripiegate se non riescono a ripiegare sono mandate nel citosol dove sono poliubiquinate (legate a 4 monomeri di ubiquitina), segnale che riconosciuto dal proteosoma x distruggerle
rilasciando aa e ubiquitina x nuovo uso. Le CHAPERONINE sono quindi importanti per:
- assicurare un corretto ripiegamento di prot.neosintetizzate,
- assicurare un corretto ripiegamento di prot.malripiegate,
- se non ripiegate correttamente-->indirizzano le proteine alla degradazione
Uneccessiva produzione o una ridotta degradazione di prot.anomale-->stress proteolitico e comporta il loro
accumulo e aggregazione. La presenza intracell. e/o extracell. di aggregati di prot.mutate + ubiquitina + chaperons
e proteasomi il marker di molte pat.neurodegenerative.
La neurodegenerazione :
-FISIOLOGICA: invecchiamento -->rid att ubiquitina, s.t. in zone alto stress ossidativo=accumulo prot mal ripiegate
-PATOLOGICA

MALATTIA di ALZHEIMER
Mal.neurodegenerativa in cui si accumulano 2 proteine:
B-amiloide-->vari aggregati extracellulari: placche senili (o neuritiche), placche diffuse, angiopatia amiloidea(pareti
cerebrali e meningee)
deriva dalla scissione di una grossa prot TM=APP codificata dal cr.21 [APP=prot precursore di amiloide, pu esser
metabolizzata come prot.transmembrana attrav 2 vie:
1) -secretasi APP-->(-secretasi)-->framm solubile sAPP innocuo
APP-->(-secretasi)-->framm rimanente in mb -CTF-->(-secretasi)-->rilascio peptide P3 innocuo
2) -secretasi APP-->(-secretasi)-->framm solubile -sAPP
APP-->(-secretasi)-->framm rimanente in mb -CTF-->(-secretasi)-->rilascio alternativamente
peptide di 40 o 42 aa-->degradazione
NellAlzheimer, un squilibrio di questa via beta rispetto allalfa, produce un eccesso di peptidi che non riuscendo
+ ad essere degradati, sono mal ripiegati (bfoglietti malrip->ABdimeri-trimeri->ABoligomeri->fibrilleAB
Le FIBRILLE AB sono il nucleo centrale attorno cui si compattano neuriti in degen + astrociti + microglia-->PLACCHE
NEURITICHE o SENILI (s.t. nellippocampo e nelle strutt limbiche)
Tau-->ammassi neurofibrillari intracellulari
una MAP (prot assoc ai microtubuli) con funzione di assemblare la tubulina in microtubuli e stab il citoscheletro

tau codificata dal cr.17 ed espressa in 6 isoforme. NellAlzheimer tau IPERFOSFORILATA (squilibrio tra chinasi e
fosfatasi) e portata a: sequestrare tau normali + altre MAP, disassemblare i microtubuli-->stop trasporto assonale,
aggregati di fibrilli insolubili e ammassi neurofibrillari che soffocano a morte i neuroni stessi.
Gli ammassi neurofibrillari sono in: corteccia entorinale, limbica, ippocampo, amigdala, neortex frontale e
temporale, sist.colinergici dei nuclei della base NON DARE ANTICOLINERGICI in Alzheimer
Patogenesi: sembrano incidere fattori genetici, epigenetici, ambientali
Forme di Alzheimer
-a esordio PRECOCE (prima dei 65 anni) + rare e generalmente familiari AD
-a esordio TARDIVO (dopo i 65 anni)
+ freq e generalmente sporadiche (rare le fam.)

ESORDIO PRECOCE (prima dei 65 anni)

AD FAMILIARE PRECOCE (rare) et
-gene PRESENILINA 1 (cr.14)
25-60
-gene PRESENILINA 2 (cr.1)
45-84
-gene APP (cr.21)
40-65

ESORDIO TARDIVO (dopo i 65 anni)

AD FAMILIARE TARDIVA (+ rare)
AD SPORADICA TARDIVA (+ FREQ)
Allele 4 di Apolipoproteina E
Et >50 anni
I geni sono mutati ed ereditati o de novo

Nella Sd.Down c aumentata prod di prot transmembrana APP, essendo sul cr.21