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ASMA

Aumentata risposta della trachea e dei bronchi a vari stimoli che poi induce ostruzione diffusa.
E' un patologia in netta ascesa. Ora definita come un patologia infiammatoria cronica delle vie aeree; sono
coinvolte delle cellule che portano ad iperattivazione, iperattivit. L'allergia non sfocia sempre in asma, o l'asma
non sempre causato da allergie. C' un'alterazione che inizialmente reversibile, bisogna bloccare l'evoluzione
della patologia intervenendo sul sistema immunitario.
Non solo si ha un'ostruzione dovuta alla produzione eccessiva di muco, ma contemporaneamente si ha un
richiamo delle cellule del sistema immunitario, segue ipertrofia ed ostruzione della trachea. Le citochine
prodotte vanno a digerire la mucosa, questa ormai degradata espone i nervi sulla superficie. L'asmatico pu
avere un attacco anche per stimoli aspecifici come per il freddo, per una situazione di sforzo.
I fattori scatenanti l'asma possono essere vari: riso, ansia, stress.
Il paziente deve fare una terapia cronica. L'aspirina e i FANS sono farmaci che possono scatenare attacchi di
asma anche gravi.
La terapia di fondo a base di corticosteroidi fatta in modo cronico.
Gli episodi di broncospasmo sono meno frequenti nelle persone che soffrono di asma lieve. Aumenteranno in
casi di asma pi seri. Ovviamente i broncodilatatori non li useremo in caso di asma lieve.
La terapia dell'asma si basa su 3 concetti: profilassi, la terapia antiinfiammatoria e la terapia dell'attacco acuto
che caratterizzata da broncospasmi. Il farmaco consigliato in profilassi l'antistaminico che per funzionano
solo nell'asma allergico e non in quello non allergico. I farmaci pi usati sono i cromoni. Infatti nel trattamento
farmacologico dell'asma non ci sono gli antistaminici ma ci sono i cromoni, troviamo anche: i glucocorticoidi
inalatori ed orali( si evita la terapia orale perch sono immunosoppressori, sono usati per asma grave), le
metilxantine che sono broncodilatatori, gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni che sono broncocostrittori
coinvolti nella cascata dell'acido arachidonico, gli agonisti colinergici.
Se noi abbiamo un broncospasmo acuto dobbiamo usare degli inalatori che entrano rapidamente in azione, per
non bisogna abusarne perch si potrebbe presentare la down regulation. Gli anticolinergici sono particolarmente
utili negli anziani, se vengono somministrati con i 2 si ha un
azione sinergica.
Le metilxantine non agiscono direttamente sul recettore adrenergico ma agiscono a livello del cAMP perch
esse bloccano le fosfodiesterasi e quindi abbiamo un aumento di cAMP, segue bronco dilatazione.
Il sistema adrenergico in grado di collaborare con il sistema immunitario quindi ha un'azione sommatoria con
i cortisonici. E' stato dimostrato che questi agonisti non solo agiscono nel rilasciamento delle fibrocellule
muscolari, ma agiscono anche riducendo il rilascio dei mediatori a livello delle mast cellule (gli eosinofili sono
presenti in numero elevato nelle persone allergiche, i neutrofili invece in caso di infezione). Abbiamo bisogno
di agonisti
2 altamente selettivi perch altrimenti avremo problemi soprattutto a livello cardiovascolare
(tachicardia, tremori, ecc).
I teofillinici li ritroviamo nel t, nel caff e nel cacao. Dei tre composti naturali xantinici il composto migliore
la teofillina, gli altri sono la teobromina e la caffeina. Esse inducono broncodilatazione inibendo le
fosfodiesterasi. Questa una famiglia di isoenzimi presenti in vari tessuti. Esse mantengono il tono del tessuto
liscio, in un paziente che ha bronco costrizione questo tono aumenta, allora dando l'antagonista noi non diamo
bronco dilatazione ma ci opponiamo al tono di base che ha l'organo. Possiamo agire su questo ipertono dando
sia antagonisti adenosinici ma anche inibitori delle fosfodiesterasi come la teofillina ma anche antagonisti
muscarinici.
Limiti dei teofillinici
Purtroppo non sono cos efficaci come i b2 ed inoltre hanno un indice terapeutico abbastanza ristretto, non sono
farmaci di prima scelta. Bisogna stare attenti perch queste patologie sono molto frequenti nell'anziano e quindi
potrebbero verificarsi degli effetti collaterali a livello cardiaco, quindi dobbiamo monitorare i livelli plasmatici
di teofillina quando si iniziano ad avere gli effetti collaterali. La finestra terapeutica va dai 5 ai 15 g/ml.
Anche nel caso dei cromoni abbiamo un
origine naturale, il principio naturale la khellina estratta dalla Amni
visnaga. Sono usati per inalazione perch non hanno una buona biodisponibilit . Tra questi possiamo ricordare
il cromocoglicato sodico e il nedocromil sodico.
Il loro meccanismo d'azione consiste nello stabilizzare le membrane cellulari, rallentano la degranulazione dei
mastociti e quindi abbiamo una inibizione del rilascio dei mediatori. Inoltre stata anche dimostrata una

inibizione della migrazione dei leucociti nelle vie aeree dei pazienti asmatici, una riduzione dell'iperattivit dei
riflessi neuronali, una inibizione del rilascio di citochine dai linfociti T.
Gli effetti indesiderati sono : cefalea, disturbi gastrointestinali e raramente reazioni di ipersensibilit.
I recettori pi coinvolti nell'asma sono M1, M2 e M3 cio i recettori muscarinici.
Nei pazienti asmatici abbiamo un'ipersecrezione di muco, che nei pazienti anziani ci pu portare ad una
maggiore difficolt per l'ossigeno di passare. Non sempre portando una riduzione di muco la situazione
migliora. Questo pu verificarsi perch dando l'antimuscarinico il muco diventa secco e quindi rende pi
difficile l'espettorazione di eventuali depositi a livello polmonare.
Gli effetti terapeutici dell'ipotropio bromuro sono bronco dilatazione e inibizione della secrezione di muco; gli
effetti indesiderati saranno secchezza delle fauci. Non sono molto efficaci e vanno usati in associazione.
I leucotrieni sono i prodotti della cascata dell'acido arachidonico. I recettori dei leucotrieni sono espressi dalle
cellule del sistma immunitario. Gli effetti della stimolazione di questi recettori da parte di un'agonista, che pu
essere il leucotriene B4, saranno: attivazione del sistema immunitario, vasocostrizione, broncospasmo,
secrezione di muco. Quindi se noi ci troviamo in una situazione di iperattivazione useremo dei bloccanti dei
loro recettori, quindi degli antagonisti.
I farmaci in commercio hanno all'interno del loro nome un acronimo del leucotriene come per esempio
montelukast, zafirlukast, pranlikast e poi abbiamo anche la possibilit di agire a monte della sintesi dei
leucotrieni bloccando la 5 lipoossigenasi, in questo caso il farmaco si chiama zileuton.
I leucotrieni non sono farmaci di I scelta in virt di una serie di affetti avversi anche a livello epatico e anche in
virt della loro scarsa efficacia in terapia; sono usati in associazione. Oggi abbiamo un nuovo tipo di approccio
terapeutico che quello dei farmaci biologici, sono utilizzati per vari tipi di patologie. Agiscono sul sistema
immunitario quindi si possono usare per le patologie autoimmuni, nelle patologie che possono coinvolgere i
trapianti, nelle neoplasie. Per le problematiche causate da questi anticorpi monoclonali sono reazioni di
ipersensibilit e in alcuni casi funzionano troppo, infatti in alcuni casi si verificato il decesso dei pazienti
perch questi anticorpi erano cos selettivi che a volte affioravano delle infezioni virali che poi causavano la
morte del paziente. Sono farmaci ancora in fase di studio, per a volte possono risultare anche farmaci salva
vita nei casi in cui il paziente non risponde alle altre terapie.
Per esempio possiamo ricordare lo Xolair (omalizumab) che attivo sulle IgE, si legano su di esse ed
impediscono il contatto con l'antigene scatenante l'attacco allergico e quindi impediscono la de granulazione del
mastocita. E' composta da IgG umana pi una piccola percentuale di componente murinica; forma dei complessi
con le IgE completamente inerti.
Un altro possibile modo per neutralizzare la risposta immunitaria quello di bloccare le citochine responsabili
dell'attivazione immunitaria come per es Il-5.
Ma quando possiamo usare l'immunoterapia nell'asma come terapia di I scelta? Solo se l'asma di tipo allergico
perch agiamo prevalentemente sulle IgE che vengono attivate da un antigene. Quini indicata in pazienti con
asma allergico associato a rinite, perch questa da un punto di vista diagnostico un indice di reazione allergica.
L'immunoterapia non indicata quando l'asma particolarmente grave.
Associazione dei farmaci
agonisti long acting (LABA) e i corticosteroidi. Questa associazione consigliata
per quei pazienti che non rispondono alla terapia di base, quindi in quei pazienti che soffrono di attacchi
asmatici per 2-3 volte a settimana. L
aggiunta del long acting aumenta il controllo rispetto ad una aumento di
dose di steroidi che dovrebbe essere poi responsabile dell'effetto immunosoppressore.
L'associazione ha dimostrato anche un sinergismo a livello dell'attivazione dei recettori reciproci quindi i
LABA attivano i recettori per i corticosteroidi , mentre i corticosteroidi inalatori aumentano il numero dei
recettori 2 quindi si oppongono alla down regulation. Quini abbiamo tutta una serie di vantaggi e nessuno
svantaggio. Inoltre i
2 favoriscono il passaggio nel nucleo dei recettori dei corticosteroidi, aumentano l'affinit
di legame e aumentano l'espressione dell'mRNA.
( vedi slide terapia farmacologica vari step).
Dove agiscono questi inibitori delle reazioni immunitarie?
Abbiamo detto che i glucocorticoidi hanno un range di azione molto ampio, quindi agiscono a tutti i livelli:
sulle cellule che presentano l'antigene ( perch bloccano la sintesi si varie sostanze), sui linfociti.

Quando invece andiamo a parlare di farmaci pi moderni come la ciclosporina vedremo che sono farmaci pi
selettivi perch agiscono prevalentemente sui linfociti T helper, non inibiscono l'inizio della risposta
immunitaria.
Inoltre possiamo avere diversi anticorpi che agiscono a diversi livelli perch per es il linfocita T helper aiuta il
linfocita T citotossico quindi lo attiva secernendo una serie di citochine tra cui l'IL-2 e allora ecco che noi
possiamo agire con gli anticorpi monoclonali su tanti step, possiamo agire sul recettore dei linfociti T quindi
bloccando l'attivazione da parte della cellula che presenta l'antigene sul linfocita T helper, oppure possiamo
avere un anticorpo monoclonale che blocca i recettore sul linfocita T citotossico per l'IL-2 o anche possiamo
avere dei sieri linfocitari che bloccano entrambi i linfociti e inoltre possiamo avere degli inibitori della
proliferazione dei linfociti in farmaci citostatici che sono usati anche come antineoplastici nei tumori che
riguardano il sistema linfocitario.( Molti tumori non solidi sono stati sconfitti dall'avvento di questi farmaci
immunosoppressori).
Il limite dei farmaci citotossici che sono tossici per tutte le cellule (per es analoghi delle purine). Questi
farmaci vengono captati dalle cellule in replicazione come quelle del sistema ematopoietico e dei bulbi piliferi,
ovviamente i primi effetti che noteremo saranno alopecia.
Quindi quando sentiamo parlare delle terapie di immunosoppressione, per es una terapia di un trapiantato noi
useremo i farmaci immunosoppressori in associazione con delle bassissime dosi di questi farmaci.
Se invece useremo i farmaci antineoplastici noi useremo delle dosi molto alte di questi farmaci per per cicli di
terapia, non su una terapia cronica, perch dobbiamo dare il tempo alle cellule del sistema ematopoietico di
replicarsi. Dobbiamo conoscere il nadir di quella popolazione cellulare per capire quando si deve interrompere
o riprendere la terapia.