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TUBERCOLOSI

DEFINIZIONE ED EZIOLOGIA
La tubercolosi (TBC) una malattia infettiva e contagiosa che interessa nella maggior parte dei
casi i polmoni, ma che pu localizzarsi in numerosi altri organi, tra i quali il rene, lapparato
scheletrico, le meningi e lapparato genitale. La TBC causata dal Mycobacterium tubercolosis
complex, che comprende M. tubercolosis, M. bovis, M. microti, M. africanum, M. pinnipedi, M. caprae e
M. canetti.
TUBERCOLOSI PRIMARIA
PATOGENESI
Penetrazione
La via di penetrazione di gran lunga pi frequente (85-95% dei casi) quella inalatoria. Le
goccioline di saliva con diametro inferiore a 10 m, contenenti il bacillo di Koch (BK), possono
raggiungere il distretto alveolare che rappresenta la sede primaria di infezione. Tale sede
generalmente localizzata ai lobi inferiori (per ragioni gravitazionali e perch queste zone sono pi
ventilate) e a destra (per ragioni anatomiche).
Risposta immunitaria innata
Il BK viene poi fagocitato dai macrofagi alveolari. In condizioni di normale efficienza di queste
cellule e/o qualora la carica infettante sia modesta lattecchimento del germe viene impedito e
linfezione pu decorrere in modo del tutto silente. Al contrario, nei casi in cui la carica batterica
inalata sia rilevante e/o il compartimento macrofagico alveolare meno efficiente, si pu assistere a
una fase, detta latente, in cui vengono reclutati dal circolo macrofagi immaturi, in grado di
fagocitare i micobatteri, ma non di ucciderli (incapacit di fondere il fagosoma con il lisosoma), con
conseguente moltiplicazione del bacillo tubercolare allinterno dei fagociti. Nel corso di questo
periodo possibile che alcuni germi sfuggano al controllo dei macrofagi alveolari e giungano, per
via linfatica, ai linfonodi dellilo (complesso primario); il bacillo potr cos raggiungere altre regioni
del polmone oppure disseminarsi, tramite la circolazione sistemica, preferenzialmente in organi nei
quali presente unelevata tensione di O2, quali polmoni, epifisi ossee, reni, ghiandole surrenali,
meningi e apparato genitale.
Risposta immunitaria adattativa
Intanto, le cellule dendritiche fagocitano i micobatteri e migrano ai linfonodi, dove presentano gli
antigeni ai linfociti Th1, che a loro volta migrano ai polmoni (circa 3 settimane dopo linfezione).
Lattivazione dei linfociti realizza una reazione da ipersensibilit di IV tipo, da cui deriva positivit
del test alla tubercolina. Le cellule Th1 determinano due effetti, uno positivo e uno negativo.
Leffetto positivo consiste nellattivare i macrofagi e nel renderli capaci di uccidere i batteri.
Leffetto negativo invece rappresentato dal fatto che i linfociti, in alcune circostanze, uccidono i
macrofagi, che perci rilasciano i loro enzimi litici nei tessuti e li danneggiano. Tale disfacimento
cellulare d luogo a quel particolare tipo di necrosi che, per la sua consistenza, viene definita
necrosi caseosa (leventuale svuotamento del materiale caseoso in un bronco, lascia una cavit vuota,
detta caverna). Tuttavia, i macrofagi attivati che non vengono uccisi, si differenziano in istiociti
epitelioidi, che possono fondersi a formare le cellule giganti di Langhans, dando origine ad una
risposta granulomatosa (viraggio da flogosi essudativa a flogosi produttiva granulomatosa). Si forma
pertanto intorno alla necrosi caseosa un granuloma, che prende il nome di tubercoloma, formato da
cellule epitelioidi e cellule di Langhans, circondate da un vallo di fibroblasti tra cui sono interposti
i linfociti. In questo modo linfezione circoscritta, anche se il micobatterio pu sopravvivere
murato vivo allinterno del tubercoloma per decenni.
Il documento storico dellavvenuta infezione a livello polmonare rappresentato dal complesso
primario, che consiste nella triade caratteristica: focolaio viscerale (di KussGhon) nelle sede di
localizzazione iniziale del germe; linfangite nei linfatici che drenano il distretto alveolare ove
avvenuta la penetrazione; linfoadenite satellite nelle stazioni linfonodali dove si scarica la linfa
proveniente dalla regione infetta. Le tre componenti sono spesso clinicamente silente e
documentabili solo radiologicamente.
Patogenesi in caso di ridotta risposta immunitaria
Nel caso di deficit immunitario, lorganismo pu non essere in grado di circoscrivere il processo
infettivo, per cui si pu assistere alla disseminazione del bacillo sia al polmone sia ad altri organi,
realizzando il quadro della TBC miliare, che pu avere conseguenze cliniche gravissime per il
paziente. Questa evenienza pi frequente nei bambini di 3-4 anni, con sistema immunitario
ancora immaturo.
Patogenesi in caso di reattivit intensa e vivace del sistema immunitario
Si manifestano imponenti fenomeni essudati, ma il processo diffonde solo localmente, perch il
sistema immunitario circoscrive linfezione. Il complesso primario si rende evidente anche
clinicamente e la pleura pu essere coinvolta (pleurite essudativa).
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Soggetti con normale risposta immunitaria e/o una modesta carica infettante
Il complesso primario a livello polmonare non d alcun segno di s oppure determina, di regola
alcune settimane dopo linfezione, una modesta alterazione febbrile (37,5-38 C), dovuta alla
reazione flogistica locale o a occasionali gittate batteriemiche a partenza dalla sede primaria. A
seguito dellinfezione primaria il soggetto acquisisce la reattivit tubercolinica.
Soggetti con ridotta risposta immunitaria
Nel caso di una ridotta risposta immunitaria si pu assistere alla disseminazione ematogena del
bacillo sia a livello polmonare sia in altri organi, realizzando il quadro della cosiddetta Tbc miliare
acuta disseminata, che pu associarsi a una grave compromissione generale del paziente, in modo
simile a quanto accade negli stati setticemici, in cui il paziente presenta sopore, febbre elevata e
dispnea.
Soggetti con vivace risposta immunitaria
Possibili manifestazioni cliniche sono rappresentate dalla pleurite tubercolare (con versamento
pleurico di solito microbiologicamente negativo) e dalleritema nodoso. Alcune rare complicanze
possono verificarsi per inalazione di massive quantit di bacilli e consistono in estesi processi
infiammatori e necrotici del parenchima polmonare che tendono rapidamente a estendersi dalla
sede iniziale e a confluire, creando quadri definiti di polmonite caseosa (a interessamento lobare,
sublobare o segmentario).
DIAGNOSI
La diagnosi dinfezione primaria pu essere molto difficoltosa quando essa decorre in modo
paucisintomatico. utile a tale proposito indagare sulla presenza di una possibile fonte di contagio
(soggetti malati e bacilliferi) nellambiente familiare o lavorativo in cui vive il paziente. Di grande
importanza pu essere il riscontro, mediante lesecuzione del test tubercolinico, dellacquisizione di
reattivit antitubercolare in soggetti precedentemente negativi, proprio in coincidenza delle
manifestazioni cliniche.
TUBERCOLOSI POST-PRIMARIA
PATOGENESI
Nella maggior parte dei casi, la forma post-primaria non origina da una reinfezione esogena, ma
dalla riattivazione endogena di bacilli sopravvissuti allinterno delle lesioni caratteristiche
dellinfezione primaria. Affinch una riattivazione endogena abbia luogo, deve tuttavia verificarsi
una depressione dei sistemi di controllo abitualmente efficaci nel prevenire questa eventualit, il
che pu avvenire in caso di scarsa igiene, stati di denutrizione, prolungata esposizione al freddo,
gravidanza, stress fisico, malattie immunodeprimenti (alcune infezioni virali come il morbillo o
lAIDS, il diabete mellito, le malattie neoplastiche) o trattamento con farmaci immunosoppressori
(quali i corticosteroidi, i citostatici) o con farmaci anti-TNF-. In queste condizioni, anche a molti
anni di distanza dalla prima infezione, possibile che bacilli contenuti allinterno delle lesioni
granulomatose tissutali o linfoghiandolari sfuggano al controllo locale operato dalle cellule
macrofagiche, ritrovando una situazione ambientale favorevole alla propria crescita e
moltiplicazione.
La riattivazione e la successiva moltiplicazione dei bacilli tubercolari allinterno dellorganismo
costituiscono per un importante stimolo immunogenico e si accompagnano, nella maggior parte
dei casi, a una risposta secondaria da parte del sistema immunitario gi sensibilizzato, che ha come
conseguenza lo sviluppo delle lesioni tissutali caratteristiche della forma postprimaria. I possibili
quadri sono:
TBC nodulare-apicale (di Simon). la pi comune manifestazione polmonare della forma
post-primaria ed dovuta alla riattivazione locale dei bacilli ibernati nel contesto delle
lesioni granulomatose situate in regione apicale. Ha andamento per lo pi benigno.
Infiltrato tisiogeno precoce di Assmann-Redeker. Si verifica tipicamente in regione
retro- o sottoclaveare ed il risultato di una reinfezione esogena a opera di una carica
batterica elevata o della propagazione ematogena da un focolaio polmonare silente; in
entrambi i casi, si verificano imponenti fenomeni essudativi, legati allintensa reattivit
tubercolare, che tendono a confluire e produrre estese aree di necrosi caseosa, con precoce
evoluzione verso la formazione di caverne. Le conseguenze possono essere diverse:
I fenomeni necrotici possono coinvolgere vasi arteriosi polmonari, producendo
alterazioni morfologiche delle pareti (aneurismi di Rassmussen) ed eventualmente la
rottura (con talora importanti fenomeni emorragici).
Il materiale caseoso pu essere drenato in un bronco e da qui si propaga per via
endocanalicolare alle regioni polmonari tributarie, realizzando quadri di
broncopolmonite tubercolare a focolai multipli o di polmonite caseosa (difficilmente
distinguibili clinicamente da quelle del ciclo primario). In casi estremi pu essere
interessato un intero lobo (lobite tubercolare).
Il materiale caseoso viene drenato in cavit pleurica (tubercolosi pleurica).
Nel caso in cui, invece, il sistema immunitario non riesca a circoscrivere il bacillo tubercolare nella
sede in cui si riattivato, si determina la diffusione del germe per via ematogena, determinando la
TBC miliare post-primaria, che produce lesteso interessamento del polmone e di altri organi, in
modo analogo a quanto pu accadere nellinfezione primaria.
Infine, la riattivazione di focolai extrapolmonari determina il quadro della TBC extrapolmonare
post-primaria, che interessa organi quali il rene, i surreni, le ossa e lapparato genitale.
MANIFESTAZIONI CLINICHE
La gravit delle manifestazioni cliniche dipende ovviamente dalla sede interessata dal processo
morboso e dallentit di tale interessamento; in generale, comunque, lesordio della malattia, oggi
pi comune in soggetti di et medio-adulta, subdolo e caratterizzato da astenia, dimagrimento,
malessere generale, spesso attribuiti dal paziente a un periodo di sovraffaticamento o a una dieta
non adeguata. Lelemento caratteristico di questa fase della malattia la febbricola (37,5-38 C)
persistente, con prevalenza nelle ore serali, che tende a perdurare anche per parecchie settimane,
contribuendo allulteriore compromissione delle condizioni generali del paziente. Tipicamente,
durante le ore notturne, la defervescenza della febbre si accompagna a profusa sudorazione. Un
altro elemento clinico rilevante, anche se poco specifico, rappresentato dalla tosse, pi spesso
presente in soggetti portatori di forme essudative polmonari. Pi indicativa pu essere la comparsa
nellespettorato di striature ematiche (emoftoe) dovute allerosione di piccoli vasi da parte del
processo tubercolare. La rottura di vasi di maggiori dimensioni (aneurismi di Rasmussen) pu
invece causare cospicue emorragie di sangue venoso dal tratto respiratorio (emottisi), a
evoluzione talvolta fatale.
Lesame obiettivo spesso negativo. Tuttavia, in caso di fenomeni essudativi estesi, possibile
apprezzare aree dipofonesi eventualmente associate alla presenza di rantoli. In presenza di una
lesione cavitaria di sufficienti dimensioni, il reperto caratteristico: se la caverna ha contenuto
liquido-caseoso, ci sar il reperto di rantoli a grosse bolle; in caso di contenuto aereo si avvertir
un soffio bronchiale anforico.
DIAGNOSI
La diagnosi di Tbc post-primaria pu non essere agevole, date la povert e lestrema aspecificit
della sintomatologia; leventualit di una malattia tubercolare dovrebbe perci essere considerata
in tutti i casi di alterazioni febbricolari che durano da alcune settimane e sono caratterizzate da
estrema astenia e dimagrimento. Il riscontro di alterazioni radiologiche a livello toracico
(addensamenti nodulari agli apici e presenza di lesioni escavate) pu essere di grande aiuto per
giungere alla diagnosi corretta. Oltre alla sintomatologia descritta, possono comparire anomalie
della crasi ematica, quali anemia, leucopenia o piastrinopenia, dovute a ipersplenismo o a
interessamento midollare. Sono inoltre talora rilevabili alterazioni ematochimiche, quali
iponatriemia dovuta a inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.
Lintradermoreazione tubercolinica rappresenta unulteriore e fondamentale indagine, che testimonia
la sensibilizzazione del sistema immunitario nei confronti del BK, per la quale si utilizza un
derivato proteico purificato (PPD, Purified Protein Derivative) del bacillo tubercolare, dotato di
un elevato potere cutireattivo ma di scarsa specificit. La reazione alliniezione intradermica del
preparato (definita intradermoreazione alla Mantoux ed eseguita correntemente sulla faccia
volare dellavambraccio) consiste nella comparsa locale, 24-72 ore dopo la somministrazione, di un
eritema cutaneo associato a un indurimento palpabile. A scopo diagnostico devono essere
considerate le dimensioni dellindurimento, mentre quelle delleritema sono espressione di una
reattivit non specifica. La reazione considerata negativa quando lindurimento ha un diametro
inferiore ai 5 mm, dubbia per un diametro compreso tra 5 e 10 mm e positiva quando esso supera i
10 mm. importante segnalare che la positivit dellintradermoreazione alla PPD non significa
malattia in atto, ma unicamente lavvenuta sensibilizzazione nei confronti del BK e possibilmente
una tubercolosi latente. Solo nel caso di intense positivit a basse concentrazioni di PPD e in
presenza di elementi clinici e radiologici sospetti si autorizzati a considerare possibile la diagnosi
di TBC in fase attiva, che dovr poi essere confermata dalle indagini batteriologiche. La reattivit
tubercolinica pu essere perduta in presenza di malattie immunodeprimenti (neoplasie, sarcoidosi,
alcune virosi) o durante il trattamento con farmaci immunosoppressori; essa inoltre
caratteristicamente assente nel corso di forme miliari con estesa diffusione della malattia,
espressione di debole reazione immunitaria antitubercolare. Anche nei soggetti con infezione da
virus HIV la reazione alla tubercolina molto variabile e non viene in genere raccomandata. La
preventiva vaccinazione con BCG pu determinare una positivit al test cutaneo alla tubercolina e
rendere dubbio il significato dellindagine diagnostica.
Un avanzamento diagnostico interessante stato lo sviluppo di un test in vitro basato sul rilascio
di IFN- da parte di linfociti T in seguito allaggiunta di antigeni specifici del micobatterio
tubercolare. Questi test (QuantiFERON-TB e T-SPOT.TB) rappresentano un sostanziale
progresso sia in termini di specificit che di sensibilit rispetto alla Mantoux, anche perch
risultano negativi nei soggetti vaccinati e non infetti.
La tecnica pi sicura per dimostrare uninfezione tubercolare in atto per la dimostrazione dei
bacilli tubercolari in materiali biologici ottenuti dai pazienti, soprattutto nellespettorato. A
questo scopo il tradizionale esame batterioscopico su vetrino con la colorazione di Ziehl-Neelsen
resta ancora molto utile, anche se positivo solamente nel 50-80% dei casi in soggetti con
infezione tubercolare documentata con esami colturali. Lesame colturale, in presenza di un
sospetto clinico, perci altamente raccomandabile. Un esame colturale positivo presenta anche il
vantaggio di poter valutare in vitro la sensibilit del microrganismo agli agenti terapeutici e
pertanto pu essere opportuno anche in presenza di una positivit allesame batterioscopico. Sono
anche state sviluppate tecniche di amplificazione di sequenze specifiche degli acidi nucleici dei
bacilli tubercolari mediante PCR direttamente su materiale biologico ricavato da pazienti con
sospetta tubercolosi. La specificit di questi test elevata, tra il 95 e il 98%, ma la sensibilit
piuttosto variabile (alta in pazienti con esame batterioscopico positivo). Questi test possono essere
ancora positivi dopo un trattamento efficace, a causa della dimostrazione di residuo materiale
genetico. Quindi non servono per monitorare la terapia.
TERAPIA
Vaccinazione
La vaccinazione con BCG ha buona efficacia nei bambini nel prevenire le forme gravi di
tubercolosi, ma negli adulti ha risultati molto pi variabili nella prevenzione della tubercolosi
polmonare.
Trattamento dellinfezione tubercolare latente
raccomandato per tutti i soggetti per i quali sia stata diagnosticata uninfezione tubercolare
recente ed esclusa una TBC attiva e in tutti i soggetti ad aumentato rischio di progressione in
malattia attiva. Il trattamento raccomandato isoniazide per 6 mesi (5 mg/kg/die, massimo 300
mg/die) in somministrazione quotidiana, oppure lassociazione rifampicina (10 mg/kg/die,
massimo 600 mg/die) e isoniazide (5 mg/kg/die, massimo 300 mg/die) per 3 mesi.
Trattamento della TCC attiva
Prevede lutilizzo di farmaci in grado di colpire il M. tuberculosis nelle varie fasi del suo ciclo vitale.
Per realizzare questo scopo occorre associare molecole dalle caratteristiche diverse. I principali
farmaci antitubercolari sono la rifampicina, lisoniazide, la pirazinamide, letambutolo e la
streptomicina; essi vengono classificati come farmaci di prima linea, in quanto la loro associazione
alla base del trattamento standard delle forme TBC di prima diagnosi non complicate da
resistenze. I farmaci di seconda scelta possono essere a loro volta suddivisi in: vecchi farmaci
(etionamide, protionamide, cicloserina, kanamicina, acido paraminosalicilico, amikacina,
capromicina) e farmaci pi recenti, quali i chinolonici (ofloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina e
moxifloxacina).
In base a questa classificazione, sono derivati schemi di polichemioterapia standardizzata. Come
fase dattacco, raccomandata rifampicina (8 mg/kg/die), isoniazide (5 mg/kg/die), pirazinamide
(25 mg/kg/die) ed etambutolo (25 mg/kg/die), per almeno 2 mesi. A questa prima fase dattacco,
mirata ad abbattere la carica batterica in tutti i distretti dellorganismo, segue un secondo ciclo di
terapia con rifampicina e isoniazide per 4 mesi in modo da sterilizzare completamente i siti di
infezione e assicurarsi la completa guarigione del malato, minimizzando i pericoli di recidive.
possibile sostituire un regime con isoniazide + rifampicina per 4 mesi con un altro a base di
isoniazide + etambutolo per 6 mesi, sempre osservando la regola per la quale in assenza di
rifampicina occorre una prudenza maggiore, ossia il prolungamento di 2 mesi della fase di
mantenimento.
Isolamento respiratorio
Le linee guida europee consigliano di ricoverare un paziente fortemente sospetto per TBC in una
stanza singola, ove sia disponibile un ricambio daria di almeno 3 volte al giorno, fino alla
disponibilit dei risultati dellesame diretto dellespettorato o del BAL. Qualora questi siano
negativi, lisolamento respiratorio pu essere sospeso e il paziente pu essere collocato in camere
di degenza ordinaria, a meno che non vi siano pazienti immunocompromessi.
Trattamento della TBC resistente
In caso di forme di TBC resistente ai farmaci di prima scelta, i pazienti andrebbero subito
indirizzati a centri di alta specializzazione, dotati delle apposite stanze a pressione negativa e delle
apparecchiature per lesecuzione di antibiogrammi con controllo di qualit.