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26/10/2013

Lezione 10 parte 1

LE MALATTIE GENETICHE
La volta scorsa il Dottor Perra vi ha introdotto al capitolo della patologia genetica che quella parte del
corso di patologia in cui si devono esaminare malattie dovute, non allinterazione con agenti esterni (di
qualsiasi natura fisica, biologica e chimica), ma a cause intrinseche, cio ad alterazioni del corredo genetico
dellindividuo.
Abbiamo gi trattato le malattie dovute ad alterazioni di geni che codificano per enzimi coinvolti in vari
processi metabolici. Sono malattie a carattere autosomico recessivo che, allo stato di eterozigote, non
interferiscono con la sopravvivenza dellindividuo perch la quota di enzima che viene prodotta dallallele
sano sufficiente per garantire il funzionamento di particolari processi in quantit sufficiente.
Oggi vedremo:
- alterazioni dovute a difetti che coinvolgono proteine di tipo strutturale e non coinvolte nel
metabolismo;
- alterazione dovute a difetti delle proteine recettoriali e di trasporto;
- malattie dovute ad alterazioni cromosomiali.
Queste malattie si trasmettono tramite un meccanismo autosomico dominante anche se vedremo che ci
saranno delle eccezioni.

Alterazione dovuta a difetti di proteine strutturali
In questo caso lalterazione riguarda proteine che hanno funzione di sostegno per cui implicito che stiamo
parlando soprattutto di difetti delle proteine strutturali costitutive del tessuto connettivo, per cui le
manifestazioni cliniche si presenteranno con interessamento multi-organo, in quanto il connettivo e perci
le proteine strutturali sono presenti praticamente dappertutto (in ogni organo e tessuto).
Tra queste ne analizziamo solo due: la Sindrome di Marfan e quella di Ehlers-Danlos.

SINDROME DI MARFAN
La malattia di Marfan una malattia che nell80 % dei casi autosomica dominante e nella restante e
relativamente piccola percentuale compare in seguito a nuove
mutazioni.
Lincidenza di 1/5000 (quindi la malattia abbastanza frequente) e si presenta con un quadro clinico
diverso a seconda del tipo di mutazione che si verificata, in quanto la mutazione pu essere di natura
molto diversa .
Nella sindrome di Marfan dobbiamo riferirci soprattutto alla mutazione di un gene che codifica per la
fibrillina.
Parliamo di mutazione di fibrillina di tipo I e mutazione di fibrillina di tipo II.
La sindrome di Marfan vera e propria si riferisce ad una alterazione della fibrillina di tipo I mentre
lalterazione della fibrillina di tipo II meno grave e d come risultato laracnodattilia che si manifesta con
dita affusolate.
Si tratta di una sindrome molto complessa in quanto sono state identificate pi di 600 mutazioni a carico
del gene della fibrillina che dimostrano quanto la manifestazione clinica sia estremamente variabile. Il
risultato sempre una fibrillina alterata.
Questa fibrillina, nel caso della sindrome di Marfan (quindi parliamo di fibrillina di tipo I), spesso alterata
ma non tutte le mutazioni hanno come risultato la comparsa della malattia; viceversa ci sono individui che
hanno una manifestazione clinica simile ma presentano la mutazione di altri geni diversi da quello della
fibrillina.
Le manifestazioni principali sono a carico di:
scheletro;
occhio;
sistema cardio-vascolare.
Questo dovuto al fatto che, in questi distretti, il ruolo delle proteine di sostegno o di struttura sia
particolarmente importante.
I pazienti con sindrome di Marfan in cui sia presente una forte alterazione del sistema cardiovascolare (non
necessariamente presente in tutti perch dipende dal tipo di mutazione che si verificata) hanno
unaspettativa di vita particolarmente bassa (circa 40 anni) e la causa pi frequente di morte laneurisma
dissecante dellaorta dovuto ad un progressivo ispessimento dellaorta.

Le alterazioni a carico del sistema scheletrico consistono in
eccessiva lunghezza delle ossa
dita e braccia lunghe e affusolate
scoliosi
ipermobilit delle giunture
difetti cranio facciali
torace incurvato innaturalmente in avanti e lateralmente
altezza sopra la norma

Quelle invece a carico del sistema oculare sono caratterizzati da una grave miopia.

La fibrillina I si unisce ad altre fibrilline formando microfibrille che poi si associano allelastina e altre
proteine ed in grado di legarsi alla forma latente di TGF-beta.
Unipotesi formulata recentemente sostiene che la fibrillina I, oltre a svolgere un ruolo di sostegno, ha
anche un ruolo importante nel bloccare un eccesso di produzione della citochina TGF-beta, coinvolta nei
processi di riparazione delle ferite e nei processi di fibrosi.
Una volta che queste microfibrille mutate non riescono pi a svolgere questo ruolo, leccesso di TGF-beta
pu danneggiare la matrice extracellulare e provocare le alterazioni che abbiamo visto.
Le evidenze che ci permettono di attribuire un ruolo al TGF-beta sono dovute al fatto che ci sono degli
individui con un quadro clinico tipo-Marfan, in cui, dallanalisi della sequenza del DNA, non si riscontrano
mutazioni della fibrillina I, ma si trovano mutazioni nel gene che codifica per il recettore del TGF-beta che,
mutato, non in grado di legarsi con il TGF-beta, che permane in elevate concentrazioni e limita lintegrit
della matrice extracellulare.. Inoltre in organi che sono particolarmente soggetti a mutazioni della fibrillina I
si riscontano livelli di TGF-beta particolarmente alti.
Laltra evidenza viene da modelli sperimentali in cui si visto che somministrando su topi affetti da
sindrome tipo-Marfan, anticorpi anti TGF-beta la patologia risulta fortemente ridotta.

I trattamenti sono inconsistenti. Recentemente viene utilizzato un farmaco, il losartan, che blocca il
recettore dellangiotensina e si pensa agisca diminuendo lespressione del TGF-beta oppure diminuendo
lespressione di altre molecole come la trombospondina che invece agiscono attivando il TGF-beta. In ogni
caso il risultato la diminuzione di questo fattore.

Esistono poi altre patologie simili a quella di Marfan come quella di Loeys-Dietz in cui la mutazione riguarda
il recettore del TGF-beta oppure quella che riguarda la fibrillina II, espressa con unaracnodattilia congenita.
Esiste inoltre una sindrome che si avvicina a quella di Marfan ma riguarda una serie di patologie legate ad
alterazioni nella sintesi del collagene

SINDROME DI EHLERS-DANLOS
Laltra sindrome dovuta ad unalterazione di proteine strutturali quella di Ehlers-Danlos che coinvolge un
gruppo di malattie eterogenee che riguardano quasi tutte un difetto del collagene.
Considerato il ruolo del collagene tutte queste alterazioni avranno un effetto pi o meno importante.
Ci sono circa sei varianti che non sono altro che il risultato di mutazioni nelle diverse fasi della produzione
del collagene. Ci pu essere:
un difetto della sintesi (da luogo alla forma pi grave)
unalterata secrezione
unalterata conversione del pro-collagene
unalterata stabilizzazione
Qualsiasi sia la natura di queste mutazioni, si ha un collagene deficitario o non funzionale
che condurr alla malattia.

Le forme pi comuni sono:
Classica (mutazioni del collagene di tipo 5),
Ipermobilit (associata ad un aumento della mobilit)
Vascolare (che riguarda il collagene di tipo 3 ed la piu grave)
Cifoscoliosi (associata allenzima lisil idrossilasi ed la pi frequente)
Artroclasia (associata al collagene di tipo I)
Dermatosparassi (associata ad un enzima con attivit proteolitica)
Pi recentemente a questa sindrome sono stati associati alterazioni della fibronectina.

Gli aspetti comuni della malattia sono:
ipersensibilit della cute
ipermobilit articolare per una lassit dei legamenti
tendenza a sviluppare emorragie
difettosa guarigione delle ferite
difetti della vista
tendenza a emorragie
diverticoli gastro-intestinali e delle vie urinarie e cos via.
Ernie ricorrenti

Al contrario del Marfan qui non presente fragilit ossea.
Quasi tutti i contorsionisti sono affetti da questo tipo di sindrome.

Mutazioni che coinvolgono geni per proteine di trasporto o recettori di membrana

IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE
una patologia in cui il riscontro pi evidente un aumento di colesterolo nel sangue.
Questa malattia molto frequente (gli eterozigoti sono 1/500).
Negli eterozigoti i livelli di colesterolo sono tre volte maggiori rispetto a quelli dellindividuo normale per cui
se il livello massimo di colesterolo nel sangue dovrebbe essere 200 mg/dL, negli eterozigoti possiamo
arrivare ai 500mg/dL.
Condizione peggiore quella degli omozigoti in cui i livelli di colesterolo possono arrivare a 1000mg/dL.
Generalmente questi individui non superano i 20 anni di et perch vanno incontro ad unarterosclerosi
dilagante con alterazioni a livello cardiaco.
una malattia geneticamente eterogenea in quanto non c una sola mutazione che spiega la malattia, ma
ci sono diverse classi di mutazioni che coinvolgono in qualche modo il trasporto o la sintesi del colesterolo,
per cui il quadro sar diverso in base al tipo di modificazione genetica.
In ogni caso la proteina interessata il recettore di membrana per le LDL (lipoproteina a bassa densit)
indispensabile perch le lipoproteine possano tornare allepatocita dove poi il colesterolo viene
immagazzinato.
Le LDL sono quelle lipoproteine che non vengono sintetizzate in un organo ma sono il risultato di un
parziale rimaneggiamento delle VLDL (lipoproteine a densit bassissima) che servono per il trasporto dei
trigliceridi dal fegato ai tessuti periferici.

Le lipoproteine (costituite da una componente lipidica e da una componente proteica) possono essere di
natura diversa:
i chilomicroni: particolari lipoproteine che si occupano del trasporto dei lipidi esogeni che assunti
con la dieta; trasportano questi trigliceridi dallintestino al tessuto adiposo e subiscono vari
rimaneggiamenti a livello dei tessuti.
le VLDL: lipoproteine che trasportano in circolo i trigliceridi sintetizzati nel fegato; i trigliceridi
vengono attaccati dalle lipasi e trasportati nei tessuti periferici. A questo punto si formeranno le IDL
che sono a densit intermedia perch hanno perso parte dei trigliceridi e qualche altra proteina.
Queste verranno convertite in LDL.
le LDL: sono il prodotto del rimaneggiamento delle VLDL; sono molto ricche di colesterolo e
tornano al fegato dove vengono modificate. Se non tornano al fegato vengono ossidate e fagocitate
da macrofagi, che si depositeranno nellintima delle grosse arterie dove il colesterolo si accumula.
le HDL: lipoproteine che operano un trasporto
inverso portando via il colesterolo dalle arterie (per
questa loro funzione si sono guadagnate il nome di
colesterolo buono.
Allinterno delle lipoproteine abbiamo trigliceridi, esteri del
colesterolo e fosfolipidi racchiusi da un involucro di
apoproteine.
I chilomicroni vengono sintetizzati nellintestino, le VLDL nel
fegato mentre le IDL in realt si formano per processi di
rimaneggiamento in circolo.

Metabolismo lipidico
Questo un epatocita con al suo interno
colesterolo e trigliceridi che vengono catturati
dalle VLDL che, con una grossa quantit di
trigliceridi e un contenuto relativamente alto di
colesterolo, vengono immesse in circolo.
Dopodich, quando arrivano allendotelio, le VLDL vengono scisse ad opera di proteine come le
lipoprotein lipasi, perdendo le apoproteine e una grossa quota di trigliceridi.
Quello che risulta da questo processo la formazione di lipoproteine intermedie IDL che a questo
punto avranno meno trigliceridi rispetto alle lipoproteine originarie e quindi, in proporzione, pi
colesterolo.
Le IDL vengono riportate al fegato dove si legano al recettore per le LDL (recettore per la APO-B
100 e APO E) e quindi vengono catabolizzate allinterno degli epatociti, oppure subiscono un altro
rimaneggiamento dando origine alle LDL con un ulteriore aumento della frazione di colesterolo
rispetto alle IDL.
Queste LDL normalmente dovrebbero tornare al fegato, riconoscere il loro recettore posto sulla
membrana dellepatocita (recettore per lAPO B-100) ed essere internalizzate.

Quando c una quota eccessiva di LDL (e quindi una quota eccessiva di colesterolo nel sangue) e queste
LDL per qualche motivo non tornano al fegato, tendono ad essere ossidate.
Lossidazione un evento importante nella genesi dellaterosclerosi perch, le LDL possono essere
fagocitate o possono comunque essere facilitate nel loro ingresso nellintima delle grandi arterie e iniziare
cos un processo che, in concomitanza con altre cause, porter alla formazione dellateroma e che pu
evolvere sino a un processo aterosclerotico con tutta una serie di complicanze successive.

Esistono diverse mutazioni (circa 900) che riguardano il recettore delle LDL e che possono essere suddivise
in 5 tipi:
Mutazioni di tipo 1: il gene spento e quindi non si produce il recettore per cui gli epatociti sono
privi del recettore per le LDL
Mutazioni di tipo 2: c un mancato trasporto al Golgi dei recettori delle LDL che, mutati, tendono
ad accumularsi allinterno della cellula non venendo trasportati nella membrana plasmatica.
Mutazione di Tipo 3: la mutazione riguarda il dominio del recettore delle LDL per cui il recettore
presente ma come se non ci fosse.
Mutazioni di Tipo 4: abbiamo un difetto di internalizzazione del complesso recettore-LDL. In questo
caso le LDL si sono legate al recettore ma questo complesso, che normalmente dovrebbe essere
internalizzato in un fagosoma con la conseguente formazione del fagolisosoma, non riesce a
seguire questa via.
Mutazioni di Tipo 5: c una mancata dissociazione a livello lisosomiale del recettore dalle LDL.



Il recettore per le LDL estremamente importante perch, in assenza di questo, tutto ci che riguarda la
sintesi del colesterolo viene completamente scombussolato.

Normalmente queste LDL, che si sono formate in seguito al rimaneggiamento della VLDL originarie,
si legano ai loro recettori che sono posti in corrispondenza di una sorta di invaginazione della
membrana dellepatocita (detta coated pits o fossette rivestite). Il recettore se posto allesterno di
questa sorta di sacchetti non funziona.
A questo punto si ha linternalizzazione del complesso recettore-LDL; si forma il fagosoma e
successivamente il fagolisosoma.
Il recettore ora si stacca e ritorna in superficie; c dunque una sorta di riciclo del recettore sulla
membrana.
Le apoproteine vengono tagliate formando amminoacidi che saranno utilizzati per formare
proteine.
Il colesterolo pu essere in parte esterificato e conservato allinterno della cellula, oppure il
colesterolo residuo che deriva da queste LDL va a inibire la sintesi endogena del colesterolo
inibendo lHMGCoA reduttasi che lenzima chiave della sintesi del colesterolo.
Si tratta di una sorta di meccanismo a feedback.
Lepatocita produce molto colesterolo quando in circolo ce n poco.
Quando invece in circolo ce n molto, arrivano al fegato molte LDL che liberano il colesterolo allinterno
della cellula, cos lo stesso colesterolo inibisce la propria sintesi da parte dellepatocita.

Adesso pensate alla situazione che esiste nei pazienti con ipercolesterolemia familiare che non hanno il
recettore per le LDL.
Le LDL non possono entrare nellepatocita e si accumulano allesterno.
Se queste lipoproteine permangono per molto tempo in circolo subiscono un processo di
ossidazione che causa laterosclerosi. Lepatocita percepisce che non c colesterolo e ne inizia la sintesi al
proprio interno perch non c nessuno stimolo che gli dica di bloccarne la sintesi endogena.
Il risultato che allaccumulo delle LDL per mancata captazione da parte dei recettori si associa anche
questa aumentata produzione di colesterolo endogeno, in quanto lepatocita non percepisce il segnale di
feedback negativo.

Negli eterozigoti tutto questo si verifica in maniera ridotta perch il recettore viene comunque formato
dallallele sano anche se si manifestano comunque livelli di colesterolo che possono essere due o tre volte
pi alti dellindividuo normale. Esistono farmaci a questo proposito come le statine e in questo caso la
patologia facilmente controllabile.
Gli xantelasmi sono alcuni degli effetti estremamente lievi dovuti alleccesso di colesterolo.
Si possono formare anche veri e propri xantomi in particolari zone dellorganismo che sono molto
spiacevoli dal punto di vista estetico, anche se in realt non rappresentano grossi problemi.

Gli omozigoti sono destinati a sviluppare aterosclerosi in tempi assolutamente improponibili per un
individuo normale in quanto gli elevatissimi livelli di colesterolo nel sangue portano alla formazione di
ateromi che spesso e volentieri tendono a protrudere nel lume, ostacolano il circolo e possono rompersi.
Negli ateromi si sviluppa una zona necrotica che diventa estremamente friabile e quindi si possono formare
dei trombi che a loro volta hanno conseguenze gravissime.

Quindi diciamo che tutto questo accumulo di colesterolo nel sangue porta allo svilupparsi di una malattia
gravissima quale quella aterosclerotica.

In un grafico dove mettiamo in ordinata il numero di morti per 10.000 individui e in ascissa i livelli di
colesterolo nel sangue si ottiene una curva di tipo esponenziale, cio man mano che aumentano i livelli di
colesterolo la probabilit di morte di questi individui o comunque di sviluppare alterazioni a livello
cardiovascolare aumenta in maniera drammatica.
Questo ci indica quanto lassetto lipidico sia importante per quanto riguarda il rischio coronarico.

FIBROSI CISTICA (mucoviscidosi)
La fibrosi cistica una malattia causata dalla mutazione di geni che codificano per delle proteine canale
poste nelle cellule endoteliali e che sono necessarie per regolare il trasporto di cloro allesterno avendo
come scopo finale quello di mantenere abbastanza fluido il muco che si viene a formare.

Nel caso di questa malattia si hanno delle secrezioni estremamente vischiose e ostruenti con sviluppo di:
-malattie polmonari di tipo cronico
-infezioni ricorrenti
-insufficienza pancreatica
-steatorrea
-cirrosi epatica
-infertilit maschile
-ostruzioni intestinali
Lalterazione pi importante comunque linsufficienza polmonare dovuta ad un muco troppo viscoso e le
manifestazioni possono comparire sia alla nascita che da adulti.

Si tratta di una malattia autosomica recessiva che riguarda il gene CFTR che si trova nel
cromosoma 7.
E la malattia genetica letale pi frequente.

Si stanno portando avanti parecchi studi per cercare di capire come compensare lalterazione di questo
gene e addirittura si ipotizza che ci sia una percentuale molto elevata di eterozigoti (dal 2 al 4% della
popolazione generale).


Il gene coinvolto codifica per una proteina molto complessa che ha:
Due domini che attraversano la membrana ripetutamente
Due domini in grado di legare lATP
Un dominio regolatore
Possiamo avere mutazioni in domini diversi e quindi cause diverse.
Le mutazioni possono riguardare il trasporto e quindi fanno si che il recettore si accumuli nel reticolo e non
venga trasportato sulla membrana, oppure possono essere mutazioni sul sito di legame per lATP
impedendone lattivazione.

In condizioni normali il recettore favorisce la fuoriuscita di cloro allesterno e quindi contribuisce a
mantenere una certa fluidit del muco.
Il passaggio di cloro avviene solo quando i domini in grado di legare lATP sono funzionanti ed intervengono
degli enzimi che staccano il fosfato affinch il cloro possa attraversare questo canale.
Esiste una importante relazione inversa tra il recettore CFTR e il canale ENaC che regola il trasporto di
sodio.
Si tende ad evitare uneccessiva entrata di sodio, in quanto questultimo aumenta la pressione oncotica e
favorisce lentrata di acqua rendendo il muco che rimane allesterno sempre pi viscoso.

Nel caso in cui non funzioni il recettore canale CFTR si ha uneccessiva entrata di sodio e di acqua nelle
cellule e il muco diventa completamente disidratato, ostruente ed
in grado di produrre quelle alterazioni che possono portare alla morte dellindividuo.
Leccezione rappresentata dalle ghiandole sudoripare.

I tipi di mutazione che si possono riscontrare nel caso della fibrosi cistica hanno diversi effetti e questo si
riflette su quello che il quadro clinico del paziente. La patologia non coinvolge solo i polmoni ma anche i
dotti biliari e pancreatici perch anche qui il muco tende ad ostruire la circolazione.



Fino ad ora abbiamo parlato del gene CFTR codificante per questo recettore come causa della fibrosi cistica
ma in realt adesso sappiamo che ci sono anche altre situazioni che possono contribuire ad aggravare la
malattia:
Ci pu essere una situazione in cui vengono favoriti dei processi di liberazione di TGF-beta (che gi
abbiamo visto essere implicato anche nella sindrome di Marfan) che funge da inibitore del CFTR,
per cui anche quando questo non mutato possibile condizionarlo negativamente. Quindi se
CFTR non funziona (anche se in questo caso non per una mutazione) favorisce uneccessiva azione
del recettore ENaC e si ha manifestazione clinica.
La presenza di MBL2(Mannose-Binding Lectin) responsabile della produzione di una proteina, MBL,
circolante nel sangue e specializzata nel riconoscimento degli agenti patogeni favorendone
lopsonizzazione.
Ci sono poi dei fattori ambientali che possono agire aggravando la malattia. Per esempio, poich
questo muco estremamente viscoso e quindi si ha una sorta di impedimento allazione muco-
ciliare, quello che succede che ci sono degli agenti che possono colonizzare le vie respiratorie e
quindi provocare gravi di alterazioni.

Per quanto riguarda le mutazioni a singolo gene ci sono quei geni che codificano per proteine coinvolte
nella trasduzione del segnale o che hanno un ruolo nella divisione delle cellule come ad esempio lRB e la
neurofibromina.














NEUROFIBROMATOSI
Esiste una neurofibromatosi di tipo 1 e una neurofibromatosi di tipo 2 che hanno delle somiglianze
fenotipiche ma il tipo di mutazione coinvolto nei due tipi di malattie completamente diverso.
In entrambi i casi la trasmissione autosomica dominante.

La neurofibromatosi di tipo 1 una malattia genetica relativamente frequente (incidenza di
1/3000) dove il gene mutato il gene NF1 che codifica per la proteina neurofibromina che ha unazione
GTPasica (tende a staccare un fosfato dal GTP).

Trasduzione del segnale dei fattori di crescita
In condizioni normali e in presenza di fattori di crescita si ha il legame di questo fattore di crescita
con il suo recettore specifico.
Questo comporta la dimerizzazione di due unit recettoriali che si attaccano tra di loro.
La dimerizzazione recettoriale attiva un processo di autofosforilazione (i recettori dei fattori di
crescita sono recettori ad attivit tirosin-chinasica intrinseca) per cui una volta che i due recettori si
legano viene attivata la loro attivit chinasica.
Lattivazione consiste nel fatto che la subunit del recettore posta nella regione intracitoplasmatica
fosforila quella dellaltro recettore e viceversa.
Il processo di fosforilazione fa si che delle proteine che normalmente vagano nel citoplasma in
forma inattiva adesso si attacchino al recettore facendo in modo che unaltra proteina Ras, che
normalmente legata al GDP e in quanto tale inattiva, adesso invece si leghi al GTP.
Nel momento in cui si lega al GTP questa proteina Ras diventa attiva e inizia ad attivare una serie di
segnali, che consistono in processi di fosforilazione, fino a quando lultimo dei bersagli, una volta
fosforilato, diventa un fattore di trascrizione, trasloca nel nucleo, va a legarsi al DNA e attiva la
trascrizione di geni importanti per la proliferazione.




Ricapitolando: il legame con il GTP levento chiave per poter trasmettere al nucleo il segnale portato dal
fattore di crescita in modo tale che vengano attivati i geni necessari per la proliferazione.
Normalmente questo si verifica quando c bisogno che la cellula si divida.
Dopodich ci sono delle fosfatasi che staccano il fosfato, per cui il Ras viene inattivato in quanto adesso si
lega al GDP e quindi torna in forma inattiva.
Questo processo di passaggio dalla forma GTP a GDP in qualche modo aiutata da delle GTPasi che servono
per idrolizzare il GTP.
La neurofibromina ha questa funzione GTPasica.

Quindi se c una mutazione del gene che codifica per la neurofibromina la probabilit che il Ras rimanga
legato al GTP, e quindi continui a trasmettere il segnale di proliferazione cellulare, aumenta perch non c
pi questo sistema di regolazione.

Il Ras uno dei principali oncogeni perch una mutazione del gene Ras fa pi o meno la stessa cosa: il Ras
rimane sempre attivo, rimane legato al GTP costantemente e quindi stimola continuamente la
proliferazione delle cellule.
Nel caso della neurofibromatosi di tipo 1 il Ras normale ma manca questo meccanismo di regolazione
negativo.
Possiamo quindi considerare la neurofibromina come un oncosoppressore perch impedisce che le cellule
proliferino in maniera abnorme.

Quando questo succede c una incontrollata proliferazione di cellule che porta alla formazione di tumori
multipli che sono soprattutto neurofibromi (per definizione fibroma un tumore benigno), alcuni dei quali
possono evolvere a tumori maligni.
Ci sono anche centinaia di questi tumori nello stesso individuo, di cui gran parte sono benigni ma nel 5% dei
pazienti si pu sviluppare la fase di progressione arrivando allo stadio di tumore maligno (questo raro per
quanto riguarda le lesioni cutanee e pi frequente per le lesioni viscerali).

Per quanto riguarda le altre manifestazione cliniche abbiamo:
macchie caffelatte
noduli di Lisch (nuclei pigmentati delliride)
comparsa di lentiggini

La Neurofibromatosi di tipo 2 ha pi o meno lo stesso fenotipo ma la causa completamente diversa.
molto pi rara in quanto lincidenza 1/40.000 e porta allo sviluppo di tumori multipli che
frequentemente sono meningiomi e schwannomi.
Il gene interessato il gene NF2 che codifica per la proteina Merlina, che una proteina del citoscheletro
importante per lassemblaggio dei filamenti di actina. Ancora non si ben
capito quale sia il suo ruolo ma si ritiene che sia importante nel favorire linibizione da contatto, fenomeno
per il quale le cellule, quando si legano le une alle altre,
mandano in qualche modo dei segnali inibitori per la crescita e questo impedisce che le cellule continuino a
proliferare.
In assenza di questa proteina (e quindi in assenza di inibizione da contatto) viene favorita la divisione delle
cellule e presumibilmente anche la capacit invasiva delle cellule stesse, che possono cos muoversi
attivamente e staccarsi dalle altre.
Possiamo considerare anche la merlina come oncosopressore anche se il meccanismo con cui agisce
diverso rispetto a quello della neurofibromina.