Interazione tra immunit naturale

e immunit adattativa
Lezione 6
Confronto tra il sistema immunitario
naturale e quello adattativo
Storia evolutiva
Riconoscimento
Recettori
Discriminazione
self-nonself
Tempo dattivazione
Memoria
Co-stimolazione
Istruzione
Cooperazione
Sistema immunitario naturale
Antica (piante, insetti, mammiferi)
Miliardi di anni
Strutture molecolari conservate dei
microrganismi (solitamente
carboidrati e lipidi)
Fissi nel genoma (invariabili)
Riarrangiamento non necessario
Distribuzione cellulare diversa
Perfetta
Immediato
No
Sistema immunitario adattativo
Moderna (vertebrati gnatostomi)
400 milioni di anni
Dettaglio specifico di una struttura
Molecolare (antigene)
Codificati in segmenti genici (variabili)
Riarrangiamento necessario
Linfociti
Imperfetta: malattie autoimmuni,
allergie, rigetto dei trapianti
Ritardato
Si
Il sistema immunitario naturale una prima
linea di difesa contro i microrganismi patogeni
Il sistema immunitario adattativo viene attivato
quando i microrganismi patogeni sfuggono alle
difese immunitarie naturali
Una difesa efficace contro le infezioni richiede
una risposta integrata del sistema immunitario
naturale e di quello adattativo
Sistema immunitario
innato
Sistema
immunitario
adattativo
Interazione tra sistema immunitario
naturale e adattativo
Cellule Dendritiche
Linfocita
T
Linfocita
B
Th2
Th1
T citotossici
Ig
Cellula dendritica deriva dal greco dendros: ALBERO.
Sono cellule molto ramificate la cui esistenza nota da circa
100 anni anche se la ricerca in questo campo si sviluppata
soltanto in questi ultimi decenni.
La prima identificazione di queste cellule risale al famoso
anatomista Paul Langerhans che le scambi per
terminazioni nervose cutanee.
1973: Steinman individu le cellule dendritiche nella milza di
topo e le consider cellule del sistema immunitario, per la
loro capacit di stimolare risposte immunitarie negli animali
di laboratorio.
Vennero chiamate cos dalla somiglianza dei lunghi
prolungamenti con i dendriti dei neuroni
Cellule Dendritiche
Le cellule dendritiche (DC)
Sono una popolazione
eterogenea di cellule che
deriva da cellule progenitrici
ematopoietiche del midollo
osseo
Risiedono nella maggior
parte dei tessuti ed organi
dove svolgono il ruolo di
sentinelle nel riconoscere i
microrganismi patogeni
Cellule dendritiche e loro distribuzione
Cellule Dendritiche Mieloidi o
convenzionali:
- Monociti
- Cellule di Langherans
- Cellule interstiziali
Cellule Dendritiche Plasmacitoidi
Il sangue contiene sia i
precursori che le forme
immature delle cellule
dendritiche
Cellule dendritiche e loro distribuzione
Distribuzione e marcatori
Sangue sotto forma di
monociti e pre-plasmacitoidi
(steady-state)
Pelle sotto forma di cellule di
Langherans e di cellule
interstiziali
Mucose
Organi linfoidi secondari,
(area cellule T) quelle dei
gangli drenanti, della milza e
del timo (immature o
parzialmente-mature)
Ognuna di queste cellule ha
dei marcatori specifici:
CD1a e CD11c per le mieloidi;
CD123 per le plasmacitoidi;
CD34+ per le interstiziali;
CD83 per quelle dei gangli
(cellule interdigitate).
In seguito allincontro con un patogeno le cellule
dendritiche convenzionali sono soggette ad un
processo di maturazione
Cellula Dendritica immatura
alta capacit endocitica
elevata espressione di
recettori delle chemochine e
dei PRRs
bassa espressione di
molecole costimolatorie
bassa espressione di
molecole MHC
Cellula Dendritica matura
bassa capacit endocitica
elevata produzione di
citochine e chemochine
alta espressione di molecole
costimolatorie
espressione di antigeni
microbici in associazione a
molecole MHC
(MHC: complesso maggiore di istocompatibilit)
Cellule dendritiche: Velvet cell Cellula plasmacitoide o dendroide
Cellule Dendritiche
La captazione pu avvenire per:
1. endocitosi recettore mediata
2. fagocitosi
3. macropinocitosi
Endocitosi recettore mediata: captazione di macromolecole a livello di
fossette rivestite della membrana plasmatica con formazione di
vescicole endocitiche rivestite di clatrina . Processo innescato da un
segnale nella porzione intracellulare di recettori per Fc , complemento,
hsps , recettori scavenger e lectine tipo C
Fagocitosi e macropinocitosi : processi actina dipendenti, richiedono
invaginazioni di membrana con formazione di larghi vacuoli.
Fagocitosi: consente internalizzazione di antigeni particolati, mediata
dagli stessi recettori dellendocitosi
Macropinocitosi: endocitosi a fase fluida citoscheletro dipendente.
Costitutiva delle cellule dendritiche immature, consente
internalizzazione di antigeni solubili.
Attivit e maturazione della cellula dendritica
convenzionale nellimmunit innata
Le cellule dendritiche mature
hanno la capacit di
- Stimolare la proliferazione e la secrezione di
anticorpi da parte delle cellule B
- Attivare le cellule T indirizzandone lo sviluppo
in cellule T-helper (1 e 2) e cellule T-
citotossiche
Produzione di citochine specifiche
Interazione tra cellule T e citochine
nellimmunit dadattamento
pDC
Capacit unica di produrre
rapidamente grandi quantit di INF-

in
risposta allinfezione virale (grazie
allespressione costitutiva del fattore
di trascrizione IRF-7)
Per attivare la risposta immunitaria
non devono necessariamente essere
infettate
Rispondono a strutture virali come:
non metilate CpG e dsRNA
Acquisizione della morfologia delle Dc
mature, up-regolazione di MHC e
molecole costimolatorie per
lattivazione delle cellule T, tramite
linterferon attivazione delle cellule NK
e cellule B.
Differenze nello sviluppo e
maturazione delle pDC e cDC
Precursori delle cDC lasciano il
midollo osseo e tramite il sangue
arrivano ai tessuti periferici dove
si differenziano in residenti e
migratorie
cDC sono immature e vi
rimangono fino allincontro con
lantigene
Le cellule dendritiche migratorie
migrano nei linfonodi locali
tramite il sistema linfatico
Maturazione avviene nel
linfonodo
pCD si sviluppano
completamente nel midollo
osseo e dopo entrano nel
torrente circolatorio (steady-
state)
Migrano negli organi linfoidi
secondari (timo, milza,
linfonodi) ma non nei tessuti
periferici come le cDC.
Ruolo dei TLR nella maturazione
delle cellule dendritiche
Il riconoscimento di
strutture microbiche da
parte dei TLR espressi
dalle cellule dendritiche
attiva il processo di
maturazione con la
produzione di citochine
specifiche e molecole di
costimolazione che a loro
volta indirizzano il
differenziamento dei
linfociti T
Risposta Th1: efficace contro patogeni intracellulari
Risposta Th2: stimola la produzione di anticorpi
LPS di E. coli LPS di S. aureus
LP di Mycobacterium
Lespressione dei TLR differisce
nelle diverse popolazioni di DC
Le cellule dendritiche mieloidi convenzionali
esprimono diversi TLRs (TLR1-6 e 8 dipende dal
subset cellulare e dallo stato di attivazione)
Le cellule dendritiche plasmacitoidi sono le uniche
in grado di esprimere il TRL7 (ssRNA virale) ed il
TLR9 (CpG del DNA batterico)
La diversa espressione dei TLR pu influenzare la
produzione di citochine specifiche
Recettore delle lectine di tipo C
Espresso dalle DCs residenti e non attivate lega i
carboidrati presenti nelle glicoproteine degli antigeni
self e dei microrganismi;
Insieme ai TLRs serve per mantenere la tolleranza
immunologica. Le DCs usano il recettore delle lectine
per presentare gli antigeni self e gli antigeni dei
microrganismi non patogeni;
Alcuni patogeni usano lo stesso meccanismo per
evadere il sistema immunitario (HIV e DC-SIGN).
Interazione

tra

sistema

immunitario

naturale

e adattativo
I microrganismi

patogeni

hanno

sviluppato

strategie

per evadere

la funzione

delle

cellule dendritiche
Inibizione

delle

maturazione
Inibizione

della

migrazione
Inibizione

della

capacit

di presentare

lantigene
Meccanismi

di evasione

della

funzione

delle

cellule dendritiche
Riconoscimento dellantigene da parte dei linfociti
I linfociti B riconoscono antigeni in
forma nativa per mezzo dei loro
recettori (immunoglobuline di
membrana)
I linfociti T riconoscono
esclusivamente antigeni processati
e presentati ai loro recettori in
associazione a molecole del
sistema di istocompatibilit (MHC)
da cellule specializzate nel
presentare lantigene (APC, es.:
DC)
Lattivazione dei linfociti T richiede
inoltre il riconoscimento di
molecole costimulatorie espresse
dalle cellule APC
Molecole dellMHC
MHC di classe I: legano antigeni intracellulari
processati nel citoplasma e presentano
lantigene a linfociti-T citotossici (CD8
+
)
MHC di classe II: legano antigeni extracellulari

processati nellendosoma

e presentano
lantigene a linfociti-T helper (CD4
+
)
ECCEZIONE
Nelle DC, ed in particolari circostanze anche in altri tipi
cellulari, gli antigeni extracellulari possono essere
presentati con le molecole MHC di classe I: processo
chiamato cross presentation .
Tale processo richiesto per lattivazione della risposta
immune citotossica contro batteri, tumori, ed alcuni
virus.
Fagocitosi e la micropinocitosi sono le vie preferenziali
di ingresso dellantigene per il processo di
presentazione in associazione con molecole MHC di
classe I, anche se in alcuni casi anche lendocitosi
mediata da recettori stata evidenziata.
Infezione
Ligandi microbici
Attivazione della risposta
immunitaria adattativa
Attivazione dei linfociti T
APC
TLR
Molecola di costimolazione
MHC/peptide
Cellula T
CD28
TCR
Cellula
Th2
Cellula
Th1
Cellula T
citotossica
Citochine
Cellule fagocitiche
1. Macrofagi: effettori critici dellimmunit innata
2. Neutrofili: effettori critici dellimmunit innata
3. Cellule dendritiche: effettori non convenzionali
in quanto il ruolo principale non eliminare il
patogeno ma:
- presentare lantigene
- attivare le cellule T resting
- iniziare la risposta immunitaria primaria
- attivare la risposta immunitaria legata alla
memoria immunologia
Progesso di fagocitosi nei neutrofili
Neutrofili presentano un potente arsenale di
composti antimicrobici:
Composti reattivi dellossigeno (tossici)
Protease
Peptidi bioattivi (defensine)
La risposta dei neutrofili ai microrganismi
viene spesso riferita come oxidative burst
Progesso di fagocitosi nei macrofagi
I microrganismi sono inglobati nel FAGOSOMA il quale matura a
organello digestivo (FAGOLISOSOMA) in seguito a scambi di
membrane e componenti solubili di diversi compartimenti
intracellulari:
early and late endosomi
e successivamente lisosoma
Acquisizione di enzimi proteolitici e sistema di acidificazione
(pH aiuta a denaturare le proteine e per lo stato di dissociazione
di alcuni gruppi chimici che compongono le proteine)
Progesso di fagocitosi nelle cellule
dendritiche
Le cellule dendriche fagocitiche SONO SOLO QUELLE
IMMATURE
Meccanismo simile a quello dei macrofagi con
formazione del fagolisosoma, ma con una ridotta
capacit proteolitica:
Controllo stretto del pH
Ridotta concentrazione di enzimi proteolitici presenza di
enzimi con una minor capacit proteolitica
Regolazione
del pH
durante la
fagocitosi
nei neutrofili,
macrofagi e
cellule
dendritiche
Savina & Amigorena Phagocytosis and antigen presentation in DCs
Strategie per attenuare la degradazione delle proteine rappresentano
un ponte delicato che le DC hanno sviluppato per passare dal sistema
immunitario innato distruttivo al sistema immunitario adattativo
effettivo
Degradazione e processamento:
equilibrio delicato
Savina & Amigorena Phagocytosis and antigen presentation in DCs