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Apparato Urinario

Elementi della funzione renale


Funzioni: Equilibrio idro-elettrico; Equilibrio acido-base; Eliminazione di molti cataboliti acidi; Endocrino: eritropoietina e vitamina D; Esperimento di August: somministrando grandi quantit di acqua il soggetto risponde aumentando la diuresi. In stato di privazione idrica abbiamo invece una forte riduzione della diuresi. Somministrando aldosterone lescrezione di Na+ diminuisce, ma se questa perdura lescrezione si riequilibra con lassunzione; questo particolare comportamento detto scappamento dellaldosterone. Somministrando alcol questo provoca aumento della diuresi, sia per il volume di liquidi ingeriti sia per leffetto farmacologico dellalcol che inibisce la secrezione di ADH.

Innervazione renale
Simpatico
Le fibre pregangliari emergono dalle radici anteriori del X, XI e XII nervo toracico; queste sinaptano nei gangli celiaco e reno-aortico. Le fibre post-gangliari seguono i nervi splancnici, toracici e lombari. La sua azione vasocostrittrice sia a livello dellarteriola afferente che efferente, questo provoca una riduzione del flusso plasmatico renale, mantenendo inalterata la filtrazione glomerulare. Sono anche presenti fibre ortosimpatiche dopaminergiche con effetto vasodilatante. Il tono ortosimpatico di base minimo.

Parasimpatico
Contributo vagale al plesso celiaco, e pi indirettamente tramite i nervi erigenti.

Vascolarizzazione e pressione
Il diametro dellarteriola efferente minore di quello dellarteriola afferente, questo perch il flusso plasmatico si riduce del 20%, in seguito alla produzione di 125mL/min di ultrafiltrato; Il flusso plasmatico totale di 650mL/min, quello glomerulare di 600mL/min; Oltre il 99% dellultrafiltrato viene riassorbito a livello capillare, con produzione di circa 1mL/min di urina; Il flusso plasmatico tra arteria e vena renale praticamente identico; La pressione a livello dei capillari glomerulari di 45mmHg, la caduta di pressione tra arteriola afferente ed efferente molto scarsa; Regolando le resistenze a livello delle arteriole afferenti ed efferenti, il rene riesce a mantenere un filtrato estremamente costante, in un range molto variabile di pressioni sistemiche.

Regolazione flusso ematico


Vasocostrizione ortosimpatica: sia a livello afferente ed efferente, provoca riduzione del flusso renale, con aumento della frazione di filtrazione e mantenimento del filtrato glomerulare costante; Angiotensina II: vasocostrizione sistemica e renale massiccia; ADH e serotonina: vasocostrizione; Peptide natriuretico atriale (ANP) e prostaglandine: vasodilatazione. Consumo di O2

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Apparato Urinario Circa il 25% della gittata cardiaca perfonde i reni, questi costituiscono solo lo 0,4% del peso corporeo. Il consumo renale di O2 molto elevato, circa 20mL/min, ovvero l8% del consumo totale dellorganismo a riposo. Lestrazione renale di O2 basso, 17mL/min, rispetto a quello della media degli altri tessuti, 50mL/min.

Sintesi di eritropoietina
Questa viene prodotta in condizioni di ipossia. Ipossiemia prolungata provoca massiccia sintesi di eritropoietina e policitemia. Insufficienza renale provoca calo nelleritropoiesi e anemia.

Nefrone
lunit fondamentale del rene; ogni rene contiene circa 1 milione di nefroni. Glomerulo: costituito dalla capsula di Bowman, epiteliale, che racchiude al suo interno un gomitolo di capillari. La capsula ha 2 poli: uno urinario costituito dal tubulo prossimale e uno vascolare dove abbiamo larteriola afferente ed efferente. Il glomerulo il luogo di produzione dellultrafiltrato plasmatico e la pressione sanguigna la componente fondamentale perch questo avvenga. Nellarteriola efferente abbiamo un flusso minore e una concentrazione plasmatica di proteine maggiore. Nei capillari peritubulari ovviamente abbiamo una pressione minore rispetto alla rete mirabile. Tubulo prossimale: costituito da cellule epiteliali cilindriche, con molti mitocondri e un elevato sviluppo della membrana apicale e basolaterale. la sede del riassorbimento dei 2/3 del filtrato e del Na+. Tutto il glucosio e gli aminoacidi vengono qui riassorbiti, inoltre la sede di secrezione di sostanze acide e basiche, come farmaci e tossici. Ansa di Henle: a seconda della sua lunghezza si distinguono: o Nefroni corticali (95%): con ansa molto breve che penetra appena nella midollare renale; o Nefroni juxtamidollari: lansa di questi molto lunga e raggiunge la papilla. Il tratto discendente composto da cellule epiteliali piatte con membrane lisce e scarsi mitocondri, qui abbiamo scambio passivo di acqua e soluti. Il tratto ascendente costituito da cellule epiteliali cubiche, con moltissimi mitocondri e una membrana basolaterale molto sviluppata. Il trasporto di soluti attivo dal lume allinterstizio e questo segmento impermeabile allacqua. Lansa di Henle la sede di un meccanismo di scambio per controcorrente, responsabile della concentrazione delle urine. Tubulo distale: costituito da cellule molto simili al tratto ascendente dellansa di Henle, quindi il trasporto di Na+ dal lume allinterstizio attivo; la permeabilit allacqua scarsa. Questo segmento non in grado di riassorbire glucosio e aminoacidi, n di secernere acidi o basi. Apparato juxtaglomerulare: la zona di contatto tra tubulo contorto distale, capsula di Bowman, arteriola afferente ed efferente. La porzione del tubulo distale che prende contatto con la capsula detta macula densa ed ha importanti funzioni nel controllo del flusso ematico e della filtrazione glomerulare. I miociti dellarteriola afferente sono sostituiti da cellule ricche di granuli renina. Tubulo connettore e dotto collettore: pi tubuli connettori divergono a formare un unico dotto collettore. Questi segmenti assorbono Na+ e secernono K+, il controllo di questa attivit controllato dallaldosterone. La permeabilit allacqua di questo segmento controllata dallADH.

Schema funzione renale


Del plasma che raggiunge il rene, 1/6 viene filtrato, 5/6 raggiungono larteriola efferente, in questultima lematocrito e la pressione oncotica sono aumentate per la perdita di plasma a livello glomerulare. Entrambi questi sistemi procedono parallelamente, permettendo il riassorbimento di acqua e soluti che ritornano quindi nel circolo sistemico. Questo processo organizzato 2/24

Apparato Urinario principalmente grazie al riassorbimento di elettroliti e molecole organiche con relativo trascinamento osmotico di acqua. Tra interstizio e tubuli avviene anche un processo si secrezione, come per gli ioni H+ e K+. Quindi per ogni sostanza filtrata o secreta dal rene possibile fare un bilancio globale.

Tratto urinario
La funzione di questo tratto laccumulo e la successiva eliminazione delle urine. In questo tratto presente una tonaca muscolare che risponde alla distensione della pelvi, con la generazione di unonda peristaltica che spinge lurina fino alla vescica. Lo sbocco ureterale in vescica non chiuso da veri e propri sfinteri, ma giungendo obliquamente resta normalmente chiuso. Questo importante perch la pressione in vescica pu superare quella ureterale, ma grazie alla particolare conformazione dello sbocco, non abbiamo il reflusso urinario. Nella vescica presente uno spesso strato muscolare liscio, il muscolo detrusore, che consente di comprimere la vescica durante la minzione. Sono poi presenti uno sfintere interno, con muscolatura liscia involontaria, e uno sfintere esterno con muscolatura scheletrica volontaria.

Minzione
La minzione il processo attraverso cui la vescica si svuota quando piena. Tale processo si svolge in 2 fasi: Riempimento fino al raggiungimento di una tensione soglia; Riflesso della minzione, che svuota la vescica o da sensazione cosciente del bisogno di urinare. un riflesso spinale autonomo ma pu essere modulato dalla corteccia. Lo sfintere interno della vescica ha un tono, che, normalmente, inibisce lo svuotamento della vescica fino a che la pressione non raggiunge un valore soglia. A questo punto lo sfintere interno si rilascia e il compito di contenere lurina affidato al solo sfintere esterno, volontario.

Filtrazione glomerulare
Filtrazione
Questa la modalit principale con cui il rene elimina le scorie. Probabilmente vi sono anche metodiche complementari che noi ignoriamo. Jw( flusso _ idraulico ) = Lp (conduttivit _ idraulica ) A(sup erficie _ filtrante ) (p ) Da questa formula possiamo ricavare i requisiti per ottenere un flusso elevato: Elevato coefficiente di conduttivit idraulica; Estesa area filtrante; Elevata pressione di filtrazione: questa resa disponibile dallingente pressione sistemica. Questo reso possibile perch il rene ha resistenze distrettuali 60 volte inferiori alla media degli altri distretti (% gittata _ cardiaca)25 / 0,4(% peso _ corporeo) = 60 Unelevata pressione di filtrazione pu essere ottenuta anche con basse resistenze preglomerulari associate ad alte resistenze postglomerulari, il flusso ematico risulta ridotto in proporzione allaumento della resistenza renale totale.

Pressione di filtrazione
Pressione idraulica e pressione osmotica agiscono in senso opposto, luna favorendo la filtrazione, laltra favorendo il riassorbimento. Il principale determinante la pressione capillare glomerulare Jw = Lp A [( Pcg Pb) ( cg b)](b = capsula _ di _ Bowman ) In condizioni fisiologiche abbiamo: Pcg= 45mmHg; Pb=10mmHg; cg=25-35mmHg, la pressione aumenta spostandosi verso la fine del capillare; b=0;

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Apparato Urinario =1. Il solo parametro regolato per variare il flusso Pcg. In condizioni fisiologiche le sostanze con peso molecolare <5000 filtrano liberamente, quelle con PM >70000 non filtrano. Per le sostanze con PM >5000 e <70000 importante la carica elettrica, infatti i cationi sono filtrati meglio delle sostanze neutre, che a loro volta passano meglio delle sostanze anioniche. Ovviamente pi ci avviciniamo a PM di 70000, pi diminuisce la capacit di oltrepassare il filtro glomerulare. Il filtro molecolare costituito da pori di 15-40nm di diametro, ovvero le dimensioni di una molecola di albumina. In prima approssimazione possiamo considerare che la forza effettiva che contrasta la pressione capillare glomerulare sia data dalla somma di Pb e di cg, questo perch trascurabile b. cg aumenta lungo il transito nel capillare perch le proteine plasmatiche vengono concentrate a causa della quota di plasma filtrato. In condizioni fisiologiche la pressione netta di filtrazione si azzera alla fine del capillare glomerulare Modifiche cg causate da variazioni del flusso plasmatico: un aumento del flusso plasmatico fa aumentare di meno la pressione osmotica nel capillare rispetto a flussi minori, quindi aumenta la pressione media di filtrazione e il filtrato glomerulare; una riduzione del flusso plasmatico fa aumentare la pressione osmotica pi velocemente e quindi la pressione di filtrazione pu azzerarsi prima della fine del capillare con riduzione del filtrato glomerulare.

Controllo delle resistenze


La regolarit e la continuit della funzione renale richiedono che il tasso di filtrazione glomerulare sia molto elevato (150-180L/die), ma anche molto costante. Questo viene ottenuto attraverso la regolazione accurata delle resistenze renali, che modulano sia la pressione idrostatica nel capillare, (e quindi la filtrazione glomerulare), sia la perfusione sanguigna. Questa regolazione fine avviene attraverso la regolazione delle resistenze pre- (arteriola afferente) e postglomerulari (arteriola efferente). Il flusso ematico renale controllato sia dalla pressione arteria sistemica, sia dal livello delle resistenze pre e postglomerulari, la cui somma costituisce di fatto la resistenza circolatoria renale. Controllo del flusso renale: Pressione arteriosa sistemica; Resistenze preglomerulari: o Un loro aumento provoca diminuzione del filtrato; o Una loro diminuzione provoca un aumento del filtrato; Resistenze postglomerulari: o Un loro aumento provoca aumento del filtrato; o Una loro diminuzione provoca una diminuzione del filtrato.

Autoregolazione
Il filtrato glomerulare e il flusso plasmatico renale risultano largamente indipendenti dalla pressione arteriosa, in unampia gamma di valori della stessa (70-140mmHg). Questo significa che le resistenze renali si modificano opportunamente al variare della pressione arteriosa, lasciando inalterato il filtrato glomerulare. Il primo meccanismo di controllo rapido di tipo miogeno, ovvero al variare della pressione arteriosa varia il grado di distensione del vaso, seguendo la legge di Laplace. Oltre alla risposta miogena immediata, il controllo delle resistenze renali deputato anche ad altri fattori nervosi ed umorali, in cui lapparato juxtaglomerulare gioca un ruolo chiave.

Apparato juxtaglomerulare
La liberazione di renina da parte della macula densa stimolata da: 4/24

Apparato Urinario Riduzione della pressione arteriosa; Stimolazione simpatica noradrenergica; Diminuzione della concentrazione di NaCl a livello del tubulo distale, da contrastare con gli effetti prodotti dellaldosterone; Fattori esogeni: o 1-antagonisti, che provocano vasodilatazione; o -agonisti, il loro effetto diretto e simile alla stimolazione noradrenergica; o diuretici, per il loro effetto ipotensivo renina Angiotensina I ACE Angiotensina II

Angiotensinogeno

Langiotensina II ha effetti sistemici di tipo -adrenergico, questi determinano una potente e generalizzata vasocostrizione. A livello renale langiotensina II vasocostringe larteriola afferente ed efferente, causando una diminuzione del flusso plasmatico renale, ma non del filtrato glomerulare, questo ottenuto mediante un aumento della frazione di filtrazione. Un altro effetto della conversione in angiotensina II quello di favorire la secrezione di aldosterone da parte della corticale surrenale. Laldosterone provoca ritenzione di Na+, e quindi di acqua, e secrezione di K+ a livello del nefrone distale, stimola inoltre la liberazione di ADH e linsorgere della sensazione della sete. Tutti questi meccanismi conducono ad un aumento della massa circolante di plasma che potenzia leffetto pressorio indotto dallincremento delle resistenze circolatorie. Il sistema renina-angiotensina-aldosterone inibito dal peptide natriuretico atriale, che viene secreto in seguito alla distensione degli atri. LANP provoca secrezione di Na+, riassorbimento di K+ e forte diuresi. Anche il sistema delle chinine (callicreina e bradichinina) antagonizzano il sistema.

Controllo nervoso ed umorale


Nervoso adrenergico, provoca vasocostrizione; dopaminergico, provoca vasodilatazione. Umorale prostacicline Vasodilatazione NO ANP ET-1, endotelina-1 Vasocostrizione Renina-angiotensina-aldosterone Il controllo delle resistenze renali appare complesso ed efficiente, capace di una fine e continua regolazione di un adattamento pronto e rapido, in risposta a stimoli derivanti da: La gittata cardiaca; La pressione nei vasi intratoracici; La pressione di riempimento del cuore; La composizione e dal volume dei liquidi corporei. La regolazione fine intrarenale attuata dallapparato juxtaglomerulare.

Misura del flusso plasmatico renale e del filtrato glomerulare


Queste misure si basano sul concetto di clearence. La clearence di una sostanza data dalla quantit di plasma completamente depurata dalla sostanza stessa, in un unico passaggio. La misura della clearence si basa sul principio di Fick. & in = Cp FPR & out = Q &u Q &v Q Q

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& v lo possiamo assimilare al FPR dato che la differenza tra il flusso arterioso e quello venoso solo Q dello 0,2%. & v = Cv FPR & u = Cu V &u Q Q &u Cp FPR = Cv FPR + Cu V &u Cu V FPR = (Cp Cv) Se vogliamo tenere conto delle differenze che esistono tra flusso arterioso e venoso dobbiamo apportare le seguenti modifiche alla formula: &u V FPR = (Cu Cv) (Cp Cv) Queste equazioni consentono di calcolare il flusso plasmatico renale a partire da misure di flusso urinario, di concentrazione urinaria, arteriosa e venosa di qualsiasi sostanza escreta dal rene, anche se un metodo piuttosto indaginoso e difficilmente applicabile nelluomo.

Clearence del PAI


Lacido paraamminoippurico viene completamente estratto dal rene, tramite un singolo passaggio del plasma nel rene. Questo possibile perch oltre, a venir filtrato, attivamente secreto dal rene stesso. Lutilizzo di sostanze con queste caratteristiche lideale per la misurazione del flusso plasmatico renale, dato che non necessario valutare la concentrazione ed il flusso plasmatico. Quindi: &u V Vu FPR = Cu PAI CL = Cu Cp PAI Cp Se la sostanza non viene completamente estratta dal sangue, la clearence non pi uguale al flusso plasmatico renale, ma eguale al flusso plasmatico completamente depurato dalla sostanza in questione. La clearence del PAI, per concentrazioni plasmatiche inferiori a quelle corrispondenti a Tm, coincide con il flusso plasmatico renale. In realt la clearence del PAI sovrastima il FPR (del 10%), questo perch una frazione del flusso renale non raggiunge i glomeruli, e quindi non viene filtrato dal PAI. CLPAI = 660mL/min FPR = 600mL/min

Clearence dellinulina
Linulina una sostanza che viene completamente filtrata dal rene, e che non viene ne riassorbita ne secreta dai tubuli renali. Per questo motivo pu essere utilizzata come indicatrice del filtrato glomerulare. &u Cu V &u Cp FG = Cu V FG = FG = 120 20mL / min Cp

Frazione di filtrazione
Lestrazione renale (ER) data dal rapporto tra quantit della sostanza in uscita con lurina e la quantit in ingresso con il flusso plasmatico. &u Cu V ER = Cp FPR Lestrazione renale dellinulina esprime il rapporto tra flusso filtrato e flusso plasmatico, ossia la frazione di filtrazione. FG ER Inulina = in media 0,20 FPR

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Quando aumenta la frazione di filtrazione significa una maggior efficienza nel filtraggio, quindi un aumento delle resistenze postglomerulari; Quando diminuisce, indica una minor efficienza nel processo di filtrazione, ovvero un aumento delle resistenze preglomerulari.

Clearence come indicatore di assorbimento o secrezione tubulare


Se la clearence maggiore del FPR, questo comporta che la sostanza sia secreta dal rene; Se la clearence minore del FG, questo comporta che la sostanza sia filtrata solo parzialmente e/o riassorbita Le sostanze la cui clearence corrisponde al filtrato glomerulare vengono definite come marcanti glomerulari, poich vengono filtrate in concentrazioni identiche a quelle plasmatiche. Le sostanze la cui clearence corrisponde al flusso plasmatico renale sono definite come marcanti tubulari perch sono necessariamente secrete dal rene.

Filtrazione glomerulare e trasporto tubulare massimo (Tm)


Inulina
La funzione che ne descrive il comportamento renale, ha un andamento lineare a partire dallorigine degli assi. Ci dovuto al fatto che i tubuli non hanno alcun effetto sulla quantit di inulina eliminata. Poich la funzione passa per lorigine, la clearence dellinulina rimane costante. &u &u Q V Inulina Cu Inulina = = CL Inulina = FG = Cp Inulina Cp Inulina

Glucosio
Esistono una gamma di concentrazioni plasmatiche (<11mM) per cui lescrezione urinaria di glucosio nulla. Poich il glucosio liberamente filtrato dal glomerulo, questo implica che avvenga un processo di riassorbimento a livello tubulare. Fino a concentrazioni di circa 11mM il glucosio assente dalle urine, la sua escrezione cresce poi gradualmente fino a concentrazioni di 20mM, da questo punto in poi la curva diventa lineare, come quella dellinulina, solo spostata verso il basso. La distanza verticale tra le 2 funzioni, misurata quando queste hanno andamento parallelo, una misura della massima capacit di trasporto tubulare per il glucosio, definita TmG. &u = Cp Cu Glu cos io V Tg = riassorbimento tubulare di glucosio Glu cos io = Cp Glu cos io FG Tg quando le concentrazioni plasmatiche del glucosio sono inferiori a quelle di saturazione del riassorbimento tubulare.

PAI
Fino a concentrazioni plasmatiche di circa 0,5mM lescrezione del PAI completa, e la vena renale virtualmente priva di PAI. Per concentrazioni superiori si raggiunge gradualmente la massima capacit di secrezione (Tm) del Pai, quindi la concentrazione nella vena renale aumenta progressivamente. Il Tm del PAI si ha per concentrazioni plasmatiche di circa 0,8mM, quindi per valori di concentrazione maggiori la curva del PAI traslata in alto rispetto a quella dellinulina, di una quantit pari a Tm. Anche se concettualmente comodo immaginare un valore di concentrazione ben definito al quale tutti i trasportatori di un dato sistema sono stati saturati, in natura non succede niente di cos ben netto e definito. Il valore di concentrazione che satura completamente i meccanismi di trasporto, raggiunto gradualmente allaumentare della concentrazione al di sopra di un valore minimo. Inoltre non tutti i nefroni raggiungono il Tm ad un identico valore di concentrazione plasmatica.

Meccanismi di trasporto tubulare

Trasporto paracellulare: le giunzioni strette sono permeabili allacqua e a vari ioni, sia pure in modo alquanto variabile da un epitelio tubulare allaltro. Questo tipo di trasporto sempre passivo o accoppiato ad un trasporto attivo transcellulare. 7/24

Apparato Urinario Trasporto transcellulare: implica il passaggio attraverso le membrane apicale e basale e la diffusione transcellulare, lintero processo consentito da meccanismi attivi. Questa particolare tipologia di trasporto viene mantenuta tramite una polarizzazione funzionale della cellula, ottenuta mediante la presenza di specifici trasportatori su un unico versante della cellula, sia esso quello basale che apicale. Trasporto di acqua: lacqua non riassorbita direttamente, ma grazie alla creazione di gradienti osmotici, ottenuti mediante il riassorbimento attivo di soluti. La permeabilit di tutti gli epiteli, escluso il nefrone distale dove regolata dallADH, fissa. Se ci sono soluti non riassorbibili (mannitolo) questi trascinano con loro acqua nelle urine, il processo che si ottiene detto diuresi osmotica. Il riassorbimento di acqua di tipo paracellulare. Il 65% del volume filtrato dal glomerulo viene riassorbito gi alla fine del tubulo prossimale. Allinizio del tubulo contorto distale il volume rimanente di acqua uguale al 20% del volume filtrato, ed il suo riassorbimento dipende dallormone antidiuretico.

Elettroliti
Sodio e cloro
Oltre il 99% di acqua, sodio e cloro, filtrati a livello glomerulare, viene riassorbito nel successivo percorso lungo i tubuli renali. Il trasporto di Na+ dal tubulo agli spazi peritubulari di tipo attivo; il trasporto di acqua e cloro, di altri elettroliti e di sostanze organiche, segue invece passivamente il riassorbimento del Na+

Na+
Nel nefrone, escluso il tubulo connettore, il riassorbimento di Na+ passivo dal lume tubulare al citoplasma, e attivo dal citoplasma allinterstizio peritubulare. Il trasporto attivo di Na+ dato dalla pompa Na+/K+ ATPasi. Lenorme gradiente elettrochimico dal lume al citoplasma utilizzato per il cotrasporto di molecole organiche e del Cl-. Nel primo tratto del tubulo contorto distale e nel tubulo connettore il riassorbimento di Na+ avviene attraverso canali estremamente sensibili allamiloride. Il mantenimento di gradienti elevati tra spazio peritubulare e lume tubulare garantito dalla virtuale impermeabilit delle giunzioni strette al Na+, questo ne impedisce la retrodiffusione verso il lume tubulare.

ClIl cloro viene riassorbito mediante un cotrasporto Na+/Cl-. Questo dimostrato dal fatto che i flussi dei 2 ioni sono accoppiati ed il loro rapporto stechiometrico di tipo 1:1. Questo cotrasporto inibito dalla furosemide e dalla bumetanide, ovvero dai diuretici dellansa. I cotrasportatori per questi 2 ioni sono localizzati sulla membrana apicale delle cellule.

Potassio
Le giunzioni strette sono permeabili a questo ione, quindi il riassorbimento di acqua, provocandone un aumento della concentrazione tubulare, questo aumento favorisce il riassorbimento del K+; ne consegue che in tutte le condizioni in cui il riassorbimento idrico ridotto si hanno perdite cospicue di K+. La secrezione di K+ e la sua modulazione avvengono a livello del tubulo distale, sotto il controllo indiretto dellaldosterone. La secrezione di K+ da parte del tubulo connettore un trasporto attivo secondario, che in definitiva dipende dallattivit delle pompe Na+/K+ site nella membrana basolaterale. La secrezione sempre dipendente dal concomitante riassorbimento di Na+.

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Apparato Urinario

Bicarbonato
Praticamente tutto il bicarbonato filtrato riassorbito, e lescrezione netta quotidiana di HCO3-, risulta essenzialmente nulla. Il riassorbimento di HCO3- dipende dallantiporto Na+/H+, questo antiporto bloccato dallamiloride. Laggiunta di ioni H+ al lume tubulare determina un aumento della pressione parziale di CO2 nel lume, secondo la seguente reazione: H + + HCO3 H 2 CO3 CO2 + H 2 O La CO2 diffonde nel citoplasma dove si reidrata a formare H2CO3 che a sua volta si scinde in H+ e HCO3-; questo attraversa la membrana basolaterale mediante un cotrasportatore HCO3-/Cl- simile a quello presente sulla membrana eritrocitaria. Lequilibrio della reazione spostato a sinistra nel citoplasma, e a destra nel lume, questo perch il lume pi acido rispetto a quello citoplasmatico. Lidratazione della CO2 accelerata dallanidrasi carbonica presente nellorletto a spazzola e nel citoplasma delle cellule del tubulo prossimale

Calcio, fosfato e solfato Ca2+


La met del calcio plasmatico legato a proteine, quindi la sua concentrazione nellultrafiltrato la met di quella sanguigna. Il Ca2+ entra nel citoplasma dal lume tubulare passivamente; il passaggio nellinterstizio pu avvenire tramite 2 vie: la prima richiede una ATPasi sulla membrana basolaterale, la seconda un antiporto 3Na+/1Ca2+ sulla membrana basolaterale. Questo secondo meccanismo il predominante. Il riassorbimento di Ca2+ avviene sia a livello prossimale che distale, ma a livello distale controllato da: Paratormone (PTH) e vitamina D, che en favoriscono lassorbimento; Calcitonina, che al contrario ne inibisce il riassorbimento

HPO32Questi sono riassorbiti a livello prossimale grazie ad un trasporto attivo secondario accoppiato al gradiente di Na+. La fosfatemia regolata principalmente dal PTH che mobilizza il fosfato dei depositi ossei e ne inibisce il riassorbimento tubulare.

SO42Questi sono riassorbiti tramite un cotrasporto attivo secondario nel tubulo prossimale. La soglia renale per i solfati molto bassa, questo molto importante perch i solfati derivano dallimmediato tamponamento dellacido solforico proveniente dal metabolismo delle proteine contenenti zolfo.

Idrogenioni
Il filtrato glomerulare ha un pH eguale a quello plasmatico, quindi di idrogenioni ne vengono filtrate quote irrilevanti (7,2mEq/die), ma in compenso ne vengono escrete grandi quantit (>4000mEq/die). Una quota molto importante utilizzata per il riassorbimento di HCO3- e, quindi questa porzione viene recuperata; una quota variabile viene invece secreta con le urine. Gli H+ vengono secreti gi a livello prossimale, e in condizioni normali il pH dellurina circa 5,8, ma in condizioni di acidosi estrema pu scendere a 4,5. Oltre il 99% degli ioni H+ eliminati giornalmente dal rene deve essere associato a sistemi tampone quali gli acidi tiolabili e il meccanismo NH3/NH4+.

Sostanze organiche Glucosio e aminoacidi


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Apparato Urinario Il glucosio viene attivamente assorbito dallepitelio del tubulo prossimale, per mezzo di un cotrasportatore Na+/glucosio; questo scambiatore elettricamente attivo, rende quindi il lume del tubulo prossimale positivo. Lo scambiatore inibito dalla florazina. Anche gli aminoacidi vengono riassorbiti mediante cotrasporto accoppiato a Na+; il trasporto di tipo secondario attivo. Per gli aminoacidi esistono 7 meccanismi di trasporto, ognuno dei quali per molecole con caratteristiche simili.

Sostanze azotate
Le proteine sono quasi interamente trattenute, tranne quelle con basso peso molecolare. Queste, cos come i piccoli peptidi filtrati, vengono scisse dalle peptidasi degli orletti a spazzola, gli aminoacidi cos liberati vengono riassorbiti, questo processo avviene quindi solo nel tubulo prossimale, poich solo qui sono presenti gli scambiatori per gli aminoacidi.

Creatinina
Questa prodotta dal metabolismo muscolare in misura proporzionale alla massa muscolare e, in un dato soggetto, praticamente costante. Tutta la creatinina prodotta giornalmente eliminata con le urine, mediante la sola filtrazione, quindi, in prima approssimazione, subisce il destino dellinulina e viene quindi utilizzata in clinica come indicatore del filtrato glomerulare.

Urea
la molecola utilizzata per espellere lazoto dal nostro organismo. Questa molecola viene liberamente filtrata dal glomerulo renale. Circa 1/3 dellurea riassorbita a livello prossimale, un ulteriore riassorbimento di 1/3 sotto il controllo dellADH. Infatti in condizioni di diuresi massiva questo terzo non viene riassorbito, mentre in antidiuresi avviene il riassorbimento totale di 2/3 dellurea filtrata.

Acido urico
il prodotto terminale del metabolismo purinico, e aumenta quando gli alimenti sono ricchi di nuclei. Viene liberamente filtrato dal glomerulo, inoltre sia secreto che riassorbito dal tubulo prossimale ma predomina il riassorbimento e solo il 10% raggiunge lansa di Henle. Il nefrone distale impermeabile allacido urico, la pK dellacido urico 5,8 quindi al pH plasmatico (7,4) praticamente tutto dissociato. Al normale pH delle urine si trova nella forma dissociata e indissociata al 50%; a pH pi acido prevalentemente nella forma pi indissociata. Questo fondamentale, perch proprio nella forma indissociata precipita pi facilmente. Ne consegue che lurina acida facilita la precipitazione di calcoli di acido urico.

Secrezione di altre sostanze organiche


Il meccanismo di secrezione di queste sostanze si avvale di trasportatori presenti nel tubulo prossimale. Poich si tratta spesso di acidi o basi deboli la loro eliminazione dipende dallacidit delle urine. Tanto pi acide sono le urine tanto pi gli acidi saranno riassorbiti (per retrodiffusione) e le basi espulse. Questo meccanismo utilizzato per ottenere un maggior assorbimento di antibiotici come le penicilline. Tanto pi alcaline sono le urine tanto pi le basi verranno riassorbite e gli acidi espulsi. Questo meccanismo utilizzato nella terapia dellintossicazione da barbiturici, acidi, per potenziarne lespulsione urinaria.

Funzioni tubulari
Tubulo prossimale
Qui avviene il riassorbimento isosmotico di 2/3 del filtrato glomerulare. Il riassorbimento dovuto allelevata permeabilit della membrana allacqua ed ai soluti. 10/24

Apparato Urinario Il tutto avviene sfruttando lelevato gradiente dl Na+, che viene sfruttato sia da antiporti che da simporti per il trasporto accoppiato di altre sostanze, sia da solo per il riassorbimento di acqua. La maggior quota di Na+ riassorbita dentro la cellula mediante canali apicali, non con cotrasportatori.

Scambio Na+/H+
Questo viene utilizzato soprattutto per garantire e consentire il riassorbimento di H2CO3 dal lume tubulare. La sua presenza massimale nella prima porzione del tubulo prossimale, ed responsabile del riassorbimento del 90% dellHCO3- filtrato, inoltre costruisce il gradiente per il successivo riassorbimento di Cl-.

Simporto Na+/glucosio
Questo presente nel segmento successivo del tubulo prossimale, assieme ai simporti per gli aminoacidi. La corrente generata dal simporto controbilanciata dal riassorbimento di Cl-.

Secrezione di acidi e basi organiche


Nellultimo segmento del tubulo prossimale avvengono importanti fenomeni di secrezione e riassorbimento di acidi e basi organiche.

Trascinamento osmotico dellacqua


Il fluido isosmotico del lume tubulare viene attratto dallinterstizio verso i capillari dallelevata pressione oncotica presente nel sangue dellarteriola efferente. Quando nel lume tubulare sono presenti soluti non diffusibili, il riassorbimento di Na+ e acqua si riduce, poich il tubulo prossimale non in grado di sostenere alcun gradiente osmotico.

Bilancio glomerulotubulare
Il filtrato glomerulare rappresenta il primo fattore della regolazione sodica. Se il rene non fosse in grado di regolare il riassorbimento del Na+ a seconda delle variazioni del filtrato glomerulare, il rene non sarebbe in grado di esercitare un controllo fine e continuo del bilancio del Na+. Il rene per in grado di adattare continuamente il riassorbimento prossimale di Na+ al carico filtrato, operando il cosiddetto bilancio glomerulotubulare. Ogni riduzione del filtrato glomerulare si accompagna ad una riduzione parallela, anche se di entit progressivamente minore, del riassorbimento assoluto di Na+, cosicch la frazione riassorbita si eleva di poco. Ovviamente succede linverso quando il filtrato glomerulare si eleva. Questo consente di far giungere al nefrone distale un filtrato, in qualsiasi condizione di lavoro, sar poi il nefrone distale, sotto vari stimoli (aldosterone, ADH) a riassorbire o meno la quota di Na+ giunta. Infatti il nefrone distale in grado di mantenere gradienti osmotici e quindi non avremo anuria. Il bilancio glomerulotubulare lo otteniamo grazie alle variazioni del gradiente elettrochimico del Na+, che si viene a creare, a seconda della quantit del filtrato glomerulare. > FG > gradiente < FG < gradiente

Ansa di Henle

Porzione discendente: cellule epiteliali piatte con pochi mitocondri. Lepitelio molto permeabile allacqua e ai soluti principali. Porzione ascendente: cellule epiteliali cubiche con la pi alta concentrazione di mitocondri dellorganismo. Lepitelio impermeabile allacqua ma permeabile ai soluti. Questo tratto del nefrone il responsabile del riassorbimento del 20-25% di acqua e ioni; dal momento che impermeabile allacqua diluisce le urine e concentra linterstizio. Riassorbe anche calcio, fosforo e magnesio.

Cotrasporto Na+/K+/2ClQuesto cotrasportatore presente sulla membrana apicale delle cellule del tratto ascendente. un sistema passivo che sfrutta il gradiente elettrochimico del Na+. Il K+ retrodiffonde sempre nel lume 11/24

Apparato Urinario per consentire il continuo riassorbimento di Na+ e Cl-. Il sito di legame per il Cl- anche un punto critico, in quanto qui si legano i diuretici dellansa come la furosemide e la bumetanide.

Funzioni dellansa
La funzione principale dellansa di Henle quella di consentire la concentrazione delle urine. Lansa di Henle non produce direttamente il risultato finale (ovvero la concentrazione) ma predispone le condizioni affinch esso venga successivamente raggiunto, sotto il controllo di altri meccanismi. Questa condizione la creazione di un nucleo di iperosmolarit nella midollare renale, questa la forza capace di richiamare acqua dai dotto collettori. Lansa opera, per la sua forma, come moltiplicatore in controcorrente di un effetto singolo, costituito dal trasporto epiteliale. Leffetto singolo quello di garantire un gradiente osmotico di 200mOsm tra porzioni adiacenti della branca discendente e ascendente dellansa. Questo effetto singolo svolto a tutte le altezze dellansa di Henle, e fa si che dalla sommit delle branche losmolarit sia 325 e 125, mentre a livello dellansa sia di 600 e 400. Il dispositivo di flusso controcorrente nelle 2 branche dellansa di Henle costringe i soluti, gi stati concentrati una prima volta a ripresentarsi alle pompe per subire unulteriore concentrazione. Il risultato finale che linterstizio peritubulare risulta progressivamente pi concentrato via via che si scende dalla corticale alle papille, proprio per il passaggio di soluti dalla branca ascendente a quella discendente. La capacit di concentrazione urinaria direttamente proporzionale alla lunghezza relativa dellansa di Henle, in rapporto alle dimensioni del rene. I vasi retti seguono il decorso dellansa di Henle e si riequilibrano di volta in volta con le concentrazioni che trovano, quindi il nucleo di osmolarit creato dallansa non viene dissipato dalla circolazione sanguigna. Inoltre i vasa recta trasportano poco sangue, quindi la loro possibilit di demolire il nucleo iperosmotico bassa. La regolazione della concentrazione urinaria sotto il controllo dellADH.

Regolazione delleffetto singolo


In presenza di un apporto sodico elevato allansa di Henle, il riassorbimento del tratto ascendente pu mostrare fenomeni di saturazione, questo viene recepito dalla macula densa come innalzamento della concentrazione di sodio nel tubulo distale, e vengono quindi apportate le necessarie modifiche allemodinamica glomerulare, ovvero un aumento della resistenza nellarteriola afferente, con riduzione del filtrato glomerulare. La risposta inversa invece non appare certa perch la concentrazione luminale di sodio non scende mai al di sotto dei valori normali.

Nefrone distale
A livello dei dotti collettori convergono pi nefroni, quindi improprio il termine di nefrone distale. Questa porzione del nefrone il sito principale dove si verificano regolazione di volume, concentrazione e acidit dellurina.

Tubulo distale
Nella prima porzione,ovvero fino alla macula densa, uguale al tratto ascendente dellansa di Henle, da qui in poi abbiamo riassorbimento di NaCl dal lume al citoplasma. Questo riassorbimento mediato da canali che sono inibiti dai diuretici tiazolici. Oltre a questi riassorbimenti abbiamo anche quello di calcio, sotto il controllo del PTH, e questo riassorbimento facilitato dai tiazolici; questo lunico caso in cui il Ca2+ ed il Na+ possono avere destini separati. La permeabilit di questo segmento allacqua controllata dallormone antidiuretico.

Tubulo connettore
Questo segmento pu venir considerato sia come porzione finale del tubulo distale, poich situato a livello della coricale, sia come prima porzione del dotto collettore, poich funzionalmente analogo a questo. 12/24

Apparato Urinario Nella membrana apicale delle cellule di questo segmento vi un sistema di canali allinterno dei quali vi sono gruppi anionici che favoriscono il passaggio di piccoli cationi come Na+ e K+. Il transito di questi 2 ioni nel verso opposto, poich i gradienti elettrochimici sono inversi. Questi canali sono bloccati dallamiloride, che provoca natriuresi e ritenzione di K+ e conseguente iperpotassiemia e acidosi metabolica. Il trasporto di ioni H+,molto probabilmente, attivo.

Dotti collettori

ADH: controlla la permeabilit allacqua e allurea. In assenza di ADH abbiamo diuresi massiccia e impermeabilit allurea. Quando lADH presente abbiamo antidiuresi e riassorbimento di urea. Aldosterone: Quando presente stimola il riassorbimento di Na+ e la secrezione di H+ e K+, quando invece non presente abbiamo leffetto opposto.

Diuretici
Prossimali
Osmotici ed inibitori dellanidrasi carbonica; questi ultimi provocano il dimezzamento del riassorbimento dellHCO3-, con produzione di acidosi metabolica.

Dellansa
Furosemide e bumetanide, riducono il riassorbimento di Na+ del 20-25%; bloccano il simporto Na+/K+/2Cl- legandosi al sito del Cl-. In queste condizioni il rene consuma poco ossigeno ed protetto da danni ischemici. La cellula risulta iperpolarizzata per il ridotto influsso di Na+.

Tiazidici
Agiscono sul nefrone distale, a livello dei canali per il Na+ ed il Cl-. Aumentano leggermente la tolleranza al sale ed per questo che vengono utilizzati nellipertensione lieve.

Amiloride
Agisce sul sito di legame dellaldosterone. attiva quando presente laldosterone.

Funzioni renali integrate


Controllo dellescrezione sodica
Primo fattore: filtrato glomerulare
Le variazioni del filtrato glomerulare provocano variazioni consensuali dellescrezione sodica. > FG > escrezione _ Na + < FG < escrezione _ Na +

Secondo fattore: aldosterone


La secrezione di aldosterone provoca un aumento dellescrezione di Na+ e del riassorbimento di K+. Gli stimoli che ne inducono la secrezione sono: ACTH; Kaliemia; Angiotensina II. Il bersaglio di questo ormone sono i canali sensibili allamiloride presenti sul tubulo connettore corticale. Il massimo riassorbimento di Na+ grazie a questo meccanismo il 5% del Na+ filtrato.

Terzo fattore: scappamento dallaldosterone


Lo scappamento renale dallaldosterone un meccanismo che agisce a livello del tubulo prossimale, mediato da molte sostanze: Dopamina; Inibiscono il riassorbimento Acetilcolina; 13/24

Apparato Urinario

1-adrenergici, stimolano il riassorbimento.

Bilancio sodico
Il rapporto tra clearence della creatinina e quella del sodio esprime, con buona approssimazione, la frazione del Na+ filtrato che viene escreta. In condizioni normali questo rapporto <0,01. Cu Na + CL Na + Cp = Creatinina CLCreatinina Cu Creatinina Cp Na + Dieta iposodica: questa induce: o Lieve ipovolemia; o Attivazione ortosimpatica e del sistema renina-angiotensina-aldosterone; o Inibizione del meccanismo natriuretico atriale. Questo meccanismo fa si che pochissimo del Na+ filtrato venga escreto nelle urine, questo consente di equilibrare la scarsa immissione dietetica. Un incremento del riassorbimento sodico lo possiamo avere anche per: o Cirrosi epatica; o Scompenso cardiaco; o Sindrome nefrosica. Il rapporto tra le clearence <0,01 Dieta ipersodica: o Aumento volemia; o Inibizione ortosimpatico e del sistema renina-angiotensina-aldosterone; o Attivazione fattore natriuretico atriale; o Attivazione del terzo fattore e inibizione del riassorbimento sodico nel tubulo prossimale. Saturazione del riassorbimento distale ed escrezione urinaria del Na+. Il rapporto tra le clearence >0,01 Il bilancio sodico pu essere mantenuto entro 150mEq al giorno in rapporto alle pi svariate alterazioni dellapporto alimentare.

Clearence osmolare dellacqua libera


Il rene in grado di conservare acqua quando lapporto idrico scarso, oppure di eliminarne leccesso quando lapporto sovrabbondante. Questo meccanismo il risultato della concentrazione o della diluizione delle urine. Si definisce clearence osmolare il flusso plasmatico (virtuale) privato di soluti: & OsmUrinaria V Urinaria CLOsm = Osm Plasmatica La clearence dellacqua libera, ovvero dellacqua priva di soluti, indica la differenza tra flusso urinario e clearence osmolare & CL H 2O = V Urinario (1 OsmUrinaria / Osm Plasmatica ) La clearence dellacqua libera uguale a 0 quando losmolarit urinaria e plasmatica sono identiche, positiva quando le urine sono pi diluite del plasma, negativa quando le urine sono pi concentrate. Indica quindi il flusso virtuale di H2O riassorbita (eliminata) dalle urine e aggiunta (tolta) al plasma.

Diluizione e concentrazione delle urine


Diluizione e concentrazione della preurina avvengono dal tratto ascendente al dotto collettore, questi 2 processi sono in serie.

Diluizione
Avviene nel tratto ascendente dellansa di Henle, mediante il riassorbimento di soluti privi del solvente, dato che lepitelio impermeabile allacqua in questo tratto.
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Apparato Urinario In assenza di ADH possibile eliminare fino a 25L di urine al giorno. Questo testimonia la capacit praticamente illimitata che lorganismo possiede, in condizioni fisiologiche, di eliminare qualunque eccesso di acqua.

Concentrazione
La concentrazione avviene sia a livello del tubulo distale che del dotto collettore, questo fondamentale perch il solo dotto collettore non sarebbe in grado di concentrare le urine ma solo di ottenere urine isosmotiche con la preurina che giunge allimbocco dellansa di Henle. In presenza di ADH il gradiente di concentrazione tra linterstizio e il fluido nel lume del dotto collettore genera un flusso idrosmotico che trascina acqua nellinterstizio e tende ad equilibrare losmolalit del lume con quella peritubulare, producendo preurine sempre pi concentrate. Lacqua riassorbita diffonde preferibilmente nei vasa recta, grazie allelevata pressione oncotica, e quindi non diluisce eccessivamente i soluti nellinterstizio. Molta importanza riveste anche lurea, poich questa si sostituisce al NaCl e consente di riassorbirne grandi quantit. La clearence dellurea dipende dal flusso urinario ed minima in urine concentrate, massima in urine diluite. La massima osmolarit plasmatica circa 4 volte losmolarit del plasma. La misura della capacit massima di concentrazione e diluizione delle urine rappresentano importanti test di funzionalit renale, in quanto queste capacit vengono compromesse da danni anche iniziali al parenchima renale.

Escrezione urinaria di acidi


Il pH urinario non pu scendere al di sotto dei 4,5 quindi la quantit di H+ secreta di circa 47moli, contro la produzione del metabolismo di circa 60-100moli. Questo implica che la maggior parte degli H+ prodotti deve essere veicolata allesterno mediante sistemi tampone che coniughino gli idrogenioni in eccesso. I pi importanti accettori di elettroni sono i fosfati e il sistema ammoniaca/ione ammonio.

Fosfati
Oltre a questi abbiamo altri accettori urinari come i solfati e gli urati, ma i fosfati sono quelli predominanti. Al pH del plasma (7,4) il 75% dei fosfati sotto forma di HPO42-, mentre a pH 5,8, quindi quello normale delle urine, solo il 10% dei fosfati in questa forma. Se poi le urine scendono a pH 4,5, come nellacidosi grave, tutti i fosfati sono nella forma H2PO4-, che non pi in grado di esercitare funzione tampone. Al di sotto della pK (6,3) dellacido fosforico, il sistema dei fosfati sempre meno efficiente, e viene vicariato dal sistema ammoniaca/ione ammonio.

Sistema ammoniaca/ione ammonio


Lammoniaca filtrata praticamente 0, ma i tubuli renali ne possono produrre da 30 a 500mmoli al giorno. Questa produzione dovuta alla deaminazione della glutammina in glutammato, e di questo in ossiglutarato con la liberazione di 2 ioni ammonio. Nel citoplasma di queste cellule lNH4+ si trasforma in NH3 che diffonde nel lume tubulare, qui si ricombina con lH+ riformando ioni ammonio. La pK di questa reazione di 9,3, quindi al pH pi acido dellurina la reazione spostata quasi completamente a destra. Lammoniaca una volta diffusa dal citoplasma al lume, vi resta intrappolata senza poter ridiffondere indietro, poich la membrana apicale poco permeabile allo ione ammonio. La positivit intraluminare generata da questo sistema controbilanciata dalla fuoriuscita di ioni Cl. Quindi ritroveremo NH4Cl nelle urine e NaHCO3 nelle cellule, questultimo viene poi trasferito al plasma.

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Apparato Urinario

Misura dellescrezione renale di acidi


Acidit tiolabile: ovvero titolazione degli H+ liberi e legati ai tamponi nelle urine. Sono esclusi il sistema ammoniaca/ione ammonio e gli H+ necessari per il riassorbimento di HCO3-. Lescrezione renale netta di acidi la possiamo calcolare cosi: + AT + NH 4 HCO3 Lescrezione renale di acidi uguale alla produzione di acidi fissi, se la concentrazione di bicarbonato nel plasma, la cosiddetta riserva alcalina, rimane costante.

Controllo di volume e osmolalit dei liquidi corporei


Acqua corporea totale (ACT) e sue suddivisioni
Lacqua costituisce dal 45 al 75% della massa corporea; la variabilit dipende dal contenuto di grasso corporeo e diminuisce con lavanzare dellet. Lacqua si distribuisce nel nostro organismo suddividendosi in vari compartimenti: Liquido intracellulare (55%) Liquido extracellulare (45%) o Liquido interstiziale (20%) o Plasma (7,5%) o Osso (7,5%) o Connettivo denso (7,5%) o Transcellulare (2,5%), liquor, umor vitreo Spesso possibile semplificare queste suddivisioni ricordando che lacqua intracellulare corrisponde ai 2/3 dellACT e che lacqua extracellulare corrisponde al 1/3 rimanente.

Metodi di misura dei compartimenti liquidi


Tutti questi metodi si basano sul principio della diluizione: M C= V La cosa importante la scelta della sostanza da utilizzare come indicatore, in quanto, in base alla sostanza scelta, sar diverso il volume (e quindi il compartimento) in cui lindicatore andr a diluirsi. Per lacqua corporea totale si utilizza lacqua marcata, o con deuterio o con trizio; Per il plasma, albumina marcata o blu Evans che diffondono molto difficilmente dallendotelio; Liquido extracellulare: o Ioni radioattivi: si distribuiscono anche nel liquido intracellulare, quindi sovrastimano leggermente questo compartimento; o Polisaccaridi: ad esempio linulina, tendono a rimanere confinati nel volume plasmatico, quindi sottostimano il liquido extracellulare. Liquido interstiziale: ottenuto per differenza (VEC VP); Liquido intracellulare: ottenuto per differenza (ACT VEC). I volumi di questi ultimi 2 compartimenti sono ottenuti per differenza, perch non esistono marcatori che diffondono unicamente in questi 2 compartimenti.

Composizione dei liquidi corporei


Plasma e liquido interstiziale
Le proteine tendono a rimanere confinate allinterno del plasma, poich non diffondono significativamente attraverso lendotelio.

Equilibrio di Gibbs-Donnan

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Apparato Urinario A causa della presenza dellanione indiffusibile (proteico) nel compartimento plasmatico, lo stato di equilibrio tra 2 compartimenti caratterizzato da una concentrazione totale maggiore nel compartimento plasmatico, dato che contiene lanione indiffusibile. Questa caratteristica fa si che il plasma richiami acqua dallinterstizio.

Liquido intracellulare
La sua concentrazione differisce da tessuto a tessuto. Il principale catione sempre K+, mentre il principale anione rappresentato dai fosfati. Nel liquido interstiziale invece il principale anione il Cl-, mentre il principale catione il Na+.

Osmolalit dei liquidi corporei


Nonostante la diversa composizione in termini di sostanze e di cariche elettriche i liquidi corporei hanno sostanzialmente la stessa osmolalit. La piccola differenza tra osmolalit plasmatica ed interstiziale responsabile della pressione oncotica presente tra i 2 compartimenti, e stimabile in 25mmHg. Losmolalit plasmatica, data, con buona approssimazione, dalla somma delle osmolalit degli elettroliti, del glucosio e dellurea. Possiamo approssimare losmolalit degli elettroliti con il doppio della concentrazione plasmatica di Na+; grazie a queste supposizioni, i cui errori si elidono reciprocamente: Na+ lunico catione plasmatico; Na+ accompagnato solo da anioni monovalenti. Queste 2 approssimazioni valgono fintanto che non abbiamo iperprotidemia o iperlipidemia. Possiamo inoltre stimare che la somma delle osmolalit plasmatiche del glucosio e dellurea in condizioni normali sia fissa, e che valga 10mOsm. Quindi losmolalit plasmatica data dalla seguente formula: Osm = 2[Na+]p + 10mOsm

Osmolalit plasmatica e volume dei liquidi corporei


Aggiunta al compartimento extracellulare di liquido ipotonico conduce ad un aumento del volume dei compartimenti extra- ed intracellulare, con diminuzione in entrambi dellosmolalit; Perdita dal liquido extracellulare di Na+, come pu avvenire dopo una sudorazione profusa, provoca una ridistribuzione di liquido tra i 2 compartimenti con riduzione di volume extracellulare ed aumento intracellulare. Losmolalit diminuisce in entrambi; Perdita dal liquido intracellulare di K+, come pu avvenire durante intensa secrezione di aldosterone, provoca una ridistribuzione del liquido tra i compartimenti, con aumento del volume extracellulare e diminuzione di quello intracellulare. L0osmolalit cala in entrambi i compartimenti.

Omeostasi osmotica e del volume dei liquidi corporei


Il controllo dellomeostasi osmotica, dato dal controllo della concentrazione plasmatica del Na+. Questo stesso controllo per non in grado di garantire lomeostasi del volume dei compartimenti corporei. Il volume del liquido contenuto nel sistema circolatorio uno dei principali stimoli che innescano una serie di risposte di controllo del volume di tutti i compartimenti liquidi dellorganismo.

Sistema renina-angiotensina-aldosterone
Il sistema attivato da riduzioni della pressione arteriosa. In questa situazione, oltre allattivazione di questo sistema, abbiamo anche una riduzione del filtrato glomerulare, con incremento della frazione di filtrazione, in modo da consentire al rene di svolgere i propri compiti anche con una ipotensione relativa. La liberazione di aldosterone non mediata solo da questo sistema ma anche dallACTH e da aumenti nella kaliemia. 17/24

Apparato Urinario Le variazioni del volume ematico modulano il riassorbimento sodico anche mediante lattivazione del terzo fattore, ovvero del peptide natriuretico atriale. Il volume interstiziale sembra sfuggire al controllo omeostatico, questo pu spiegare perch questo compartimento pu andare incontro ad intensi aumenti del volume, come nelle condizioni di edema. La regolazione del volume plasmatico non si estende al volume extravascolare, le cui dimensioni sono affidate al bilancio tra forze di espulsione e di riassorbimento dei fluidi nei capillari.

Ormone antidiuretico (ADH)


unoctapeptide prodotto dai nuclei sopraottico e paraventricolare dellipotalamo, viene trasportato assonalmente fino alla ipofisi posteriore, dove viene immagazzinato e secreto in seguito a stimolazioni opportune. I neuroni ipotalamici funzionano da osmocettori, rispondo gi a variazioni dell1% dellosmolalit, e danno la risposta massimale per variazioni nellordine del 3%. Esiste anche una stimolazione meccanica, mediata da meccanocettori atriali e dei grossi vasi intratoracici, che stimola la neuroipofisi a secernere ADH quando abbiamo ipovolemia. Lo stimolo osmotico ha livello gerarchico superiore a quello meccanico, ma per variazioni estreme nella distensione dei vasi, pu prendere il sopravvento e indurre la secrezione anche in condizioni di iposmolalit. Le risposte ormonali sono tanto maggiori, quanto minore il volume circolante. La produzione di ADH inibita dal freddo che producendo vasocostrizione periferica fa aumentare la pressione arteriosa. La produzione di ADH inibita dalle bevande alcoliche, abbiamo quindi aumento della diuresi per 2 motivi: Volume di bevanda ingerito; Effetto farmacologico dellalcol che inibisce la secrezione di ADH.

Sete
Una perdita idrica di circa lo 0,5% del peso corporeo induce una decisa sensazione di sete. Gli stimoli principali di questa sensazione sono: Diminuzione di volume dei liquidi corporei; Iperosmolalit dei liquidi corporei; Secchezza delle fauci, dovuta alla riduzione della secrezione salivare in conseguenza della disidratazione. Le principali strutture responsabili della sensazione della sete sono localizzate a livello ipotalamico, nellatrio destro e nei grossi vasi intratoracici. Una ulteriore stimolazione data dallangiotensina II e dallaldosterone; mentre il peptide natriuretico atriale inibisce questa sensazione. Falsa sete una sensazione generata da sensori della mucosa orofaringea che scaricano in risposta alla secchezza delle fauci. Quando questi sensori scaricano in risposta alla sola secchezza delle fauci, non associata a disidratazione abbiamo questa sensazione di falsa sete, per sedarla sufficiente umettare le labbra e la mucosa. La sete vera, viene sedata introducendo liquidi per via orofaringea. Lintroduzione di liquidi termina molto prima che il volume e losmolalit dei liquidi corporei siano riportati allo stato iniziale, ma grazie a metodi ancora ignoti luomo in grado di introdurre lesatta quantit di liquido nellorganismo.

Controllo dellequilibrio acido-base


La produzione metabolica di acidi deriva sia dal metabolismo degli alimenti (compensazione renale), sia dalla produzione di CO2 da parte dei tessuti (compenso respiratorio.) Nei tessuti abbiamo CO 2 + H 2 O H 2 CO3 H + + HCO3 Nei polmoni invece CO 2 + H 2 O H 2 CO3 H + + HCO3

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Apparato Urinario Lacidit derivante dal metabolismo glucidico e lipidico, sotto forma di CO2, detta acidit volatile, perch viene eliminata dalla ventilazione alveolare. Altri prodotti acidi del metabolismo, quali acido solforico e fosforico, vengono chiamati acidit fissa; questa viene eliminata dal rene. Quindi il bilancio idrogenionico pu venire regolato sia da meccanismi renali che respiratori.

Tamponi fisiologici
Il pH del sangue nelluomo circa 7,4, e sue variazioni anche piccole possono modificare in modo irreversibile le funzioni di una cellula o di un organo. Le massime escursioni di pH osservabili in clinica sono di 0,6-0,8 unit di pH, ai valori estremi. Queste condizioni devono essere rapidamente corrette altrimenti subentrano il coma e la morte. Quando abbiamo aumenti del pH si osserva tetania, perch lo ione K+ esce dalle cellule, e per mantenere lelettroneutralit compromessa dalla diminuzione degli idrogenioni. I tamponi fisiologici sono: Le proteine plasmatiche: queste hanno un punto isoelettrico pi acido del pH dei liquidi organici, questo implica la loro dissociazione in acidi deboli e in basi forti. Riescono a tamponare circa 20mEq di H+ nel plasma. Gli spazi extravasali sono privi di proteine; Sali inorganici di acidi deboli; Lemoglobina: svolge un ruolo simile a quello di tutte le proteine, son una differenza: lemoglobina cambia la propria pK passando dallo stato ossigenato a quello ridotto. Quindi lacidificazione a livello tessutale viene compensato dalla contemporanea variazione della pK dellemoglobina. Bicarbonati/CO2: CO 2 + H 2 O H 2 CO3 H + + HCO3 CO32 + 2 H + A pH 7,4 il 94,8% della CO2 si trova sottoforma di HCO3-, il 4,7% sottoforma di CO2, e il restante 0,5% nelle altre 2 forme.

Equazione di Henderson-Hasselbach
Poich nei liquidi organici la concentrazione dellacqua costante, la concentrazione dellacido carbonico proporzionale alla concentrazione della CO2. [ HCO3 ] ' pH = pK 1 + log PCO 2 rappresenta il coefficiente di solubilit della CO2.

Principio isoidrico
Una variazione del pH, dovuto a qualsiasi causa, conduce ad un riarrangiamento delle concentrazioni delle sostanze che costituiscono tutti i sistemi tampone dellorganismo.

Titolazione del sistema dei bicarbonati con acidi fissi


Nonostante la pK1 di questo sistema sia lontana dai valori del pH fisiologico del plasma, questo sistema rappresenta un ottimo sistema tampone, in quanto la pCO2 mantenuta costante a 40mmHg da parte della ventilazione alveolocapillare, e quindi le variazioni della concentrazione degli HCO3che si possono avere, si ripercuotono molto poco sul pH del plasma. Ogni aggiunta di acidi fa sparire una quota identica di bicarbonati, ogni aggiunta di basi far aumentare la [HCO3-]. La titolazione dellacido carbonico aggiunto dai processi naturali si compie facendo diminuire la pCO2, fino a quando il pH non torna al valore fisiologico di 7,4. A questo punto la diminuzione nella concentrazione dei bicarbonati esattamente corrispondente alla quantit di acidi aggiunta.

Altri tamponi dellorganismo


Tamponi intracellulari: il cervello non funziona da tampone, in quanto protetto dallingresso di H+ da parte della barriera emato-encefalica. Leccesso di acidi, negli altri 19/24

Apparato Urinario tessuti, si somma alla produzione metabolica, e una quota di questacidit viene tamponata dalle proteine intracellulari; Tampone bicarbonato dellosso: una diminuzione di pH un efficace stimolo alla demineralizzazione dellosso, ed entro poche ore dallimmissione di idrogenioni, losso rilascia quote consistenti di Na2CO3 e in successivamente di CaCO3. Dalla reazione con i protoni si formano acido carbonico e CO2, questultima viene eliminata tramite la respirazione. Nellacidosi cronica, la perdita continua di bicarbonati comporta una demineralizzazione e un indebolimento dellosso stesso.

Bilancio degli idrogenioni


Gli acidi volatili sono eliminati tramite lapparato respiratorio, quelli fissi dal rene. I sistemi tampone dellorganismo attenuano le oscillazioni del pH, dovute alla produzione e alleliminazione degli acidi.

Regolazione respiratoria del pH


In condizioni fisiologiche, e quando la produzione metabolica di CO2 costante, la pressione parziale di CO2 nel sangue arterioso determinata esclusivamente dalla ventilazione alveolare, rispetto alla quale inversamente proporzionale. Non sorprende quindi che molti meccanismi di regolazione del pH arterioso sono mediati dalla ventilazione alveolare. Le risposte ventilatorie si hanno in risposta allipercapnia (chemocettori del tronco encefalico, glomi aortici e carotidei), o in risposta a variazioni di pH (risentite unicamente dai glomi, in quanto la barriera emato-encefalica impermeabile ai protoni).

Regolazione renale del pH


Il meccanismo principe di questa regolazione il controllo della concentrazione plasmatica dellHCO3-. Grazie a questo controllo il rene svolge 2 compiti: Eliminazione di prodotti terminali acidi del metabolismo; Regolazione attiva del pH, attraverso le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di HCO3- (equazione di Henderson-Hasselbach). Oltre a riassorbire gli HCO3- filtrati, il rene ha il compito di rigenerare i bicarbonati perduti nel tamponamento degli acidi fissi prodotti dal metabolismo. Entrambe queste funzioni si avvalgono della secrezione di H+ dalle cellule tubulari nel lume del nefrone. Questo processo inizia con la produzione di acido carbonico nel citoplasma, tramite lidratazione, mediata dallanidrasi carbonica, di una molecola di CO2. successivamente abbiamola dissociazione in H+ e HCO3-, con il bicarbonato che diffonde nellinterstizio peritubulare e lH+ che viene secreto nel lume tubulare. Qui nel lume abbiamo la formazione di nuovo acido carbonico, che viene disidratato a formare H2O e CO2 che diffonde nuovamente allinterno del citoplasma. Il risultato netto finale di questo processo la scomparsa di un HCO3- dal lume e la sua ricomparsa nellinterstizio peritubulare. La rigenerazione dellHCO3- prevede il tamponamento degli H+ prodotti nel lume tubulare grazie ai tamponi fosfato e ammoniaca. Circa il 90% dellHCO3- filtrati vengono riassorbiti dal tubulo prossimale, il restante 10% lungo il nefrone distale.

Controllo delleliminazione renale di H+


Sia a livello prossimale che distale lescrezione di H+ in funzione del pH intracellulare, ed aumenta quando il pH intracellulare diminuisce e viceversa. Ladattamento dellescrezione di H+ a variazioni del pH intracellulare impiega dai 4 ai 5 giorni per svilupparsi pienamente, ci spiegabile dal tempo necessario allaumento dellattivit e della concentrazione degli enzimi e dei trasportatori appropriati.

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Apparato Urinario Il pH intracellulare dipende anche dalla concentrazione di K+ plasmatica, questo perch nel citoplasma abbiamo anioni indiffusibili,e variazioni del gradiente elettrochimico del K+ provocano trasferimenti equivalenti di H+ per mantenere lelettroneutralit. Ne consegue che il pH intracellulare e lescrezione renale di H+ aumentano in ipokaliemia, e diminuiscono in iperkaliemia. Anche il Na+ ha un ruolo nelleliminazione renale di H+, sia a livello prossimale che distale. A livello prossimale lescrezione di H+ dovuta allantiporto Na+/H+, quindi variazioni nella concentrazione del Na+, provocano variazioni consensuali nellescrezione di H+; A livello distale, il rapporto tra i 2 ioni meno diretto, in quanto la secrezione di H+ avviene tramite trasporto attivo. Quello che cambia il gradiente elettrochimico alla base, infatti nel tubulo distale il lume negativo, e quindi abbiamo un grande gradiente che spinge lH+ al suo interno, ma se permane Na+ il lume meno negativo e abbiamo minor secrezione di H+.

Alterazione dellequilibrio acido-base


Acidosi: accumulo di idrogenioni, questo pu essere dovuta ad accumulo di acido carbonico (definita respiratoria) o di acidi fissi (metabolica). I meccanismi che il nostro organismo pu utilizzare per tamponare queste modificazioni sono 2: Il tamponamento, che un meccanismo rapido e passivo; La compensazione, meccanismo lento e attivo, che consente al sistema rimasto indenne di compensare il deficit dellaltro sistema. Il rene in grado di compensare, ma richiede tempo, e il suo intervento a livello della concentrazione plasmatica dei bicarbonati, il polmone pi rapido e agisce sulla pCO2. Questo complesso sistema di regolazione si basa sullequazione di Henderson-Hasselbach: [ HCO3 ] dove nellacidosi pH = pK 1' + log PCO 2 abbiamo rapporto diminuito, mentre in alcalosi aumentato. Quando le alterazioni iniziali sono a carico della pCO2 si parla di acidosi o alcalosi respiratoria, quando invece riguardano la [HCO3-]p si parla di acidosi o alcalosi metabolica. Per rappresentare tutte queste possibile modifiche si utilizza il diagramma di Davenport.

Acidosi respiratoria
Alterazione primaria: aumento della pCO2 arteriosa dovuto ad una diminuzione della ventilazione alveolare o a ostacoli nella diffusione alveolocapillare. Laumento della pCO2 arteriosa conduce unimmediata diminuzione del pH arterioso e ad un aumento della concentrazione plasmatica di HCO3-, lungo la linea tampone del liquido extracellulare. Col passare delle ore abbiamo il tamponamento da parte dei bicarbonati liberati dallosso, ma se la situazione persiste ancora interviene il compenso renale, che predispone un sovraccarico di HCO3nel plasma. Il compenso renale non pu essere completo altrimenti, il compenso terminerebbe e ritorneremmo quindi in uno stato di acidosi.

Alcalosi Respiratoria
Alterazione primaria: diminuzione della pCO2 arteriosa dovuta ad iperventilazione alveolare, quasi sempre dovuta allipossia tipica dellalta quota.

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Apparato Urinario Abbiamo uno spostamento a destra lungo la linea tampone del sangue, con un aumento del pH e diminuzione della concentrazione plasmatica di HCO3-. Il compenso renale dato da una minor secrezione di acidi e da un minor riassorbimento/generazione di HCO3-, causato dallalcalosi intracellulare.

Acidosi metabolica
Alterazione primaria: diminuzione della concentrazione di HCO3- plasmatica, dovuta al riversarsi in circolo di acidi forti, in quantit tali da superare la capacit del rene di eliminarli. quindi segno di insufficienza relativa o assoluta della secrezione acida nel nefrone. Un tipico esempio di acidosi metabolica fisiologica lintenso esercizio muscolare, con produzione e immissione in circolo di acido lattico. Diminuzione dell[HCO3-] plasmatica avviene lungo lisobara della pCO2 a 40mmHg, e una diminuzione del pH arterioso, questo provoca un potente stimolo ventilatorio per i recettori dei glomi aortici e carotidei, con conseguente iperventilazione. Il compenso segue la linea tampone del sangue, con unulteriore piccola diminuzione di [HCO3-]p. Lintensit della risposta limitata, poich la barriera emato-encefalica impermeabile allH+, ma permeabile alla CO2, la pCO2 del liquor cala e abbiamo alcalinizzazione del liquor stesso. Questa alcalinizzazione, provoca uno stimolo opposto a quello periferico, e abbiamo quindi questa limitazione nella risposta. La limitazione scompare dopo alcuni giorni poich abbiamo una diffusione di HCO3- dal liquor al plasma con ripristino del normale pH liquorale e lattuarsi della completa risposta allo stimolo acido.

Alcalosi metabolica
Alterazione primaria: aumento della concentrazione plasmatica di ioni HCO3-, in genere per eccessiva rigenerazione renale di bicarbonati, innescando unaumentata avidit per il Na+ ed eliminazione di H+ e K+. Questo si pu instaurare nel vomito o in seguito alluso di diuretici dellansa o dei tiazidici. Il compenso ventilatorio poco efficiente perch un aumento del pH provoca solo una modica ipoventilazione. Il rene inoltre non in grado di compensare lalcalosi riducendo il riassorbimento/generazione di HCO3-, ma anzi tende ad automantenere lo stato di alcalosi. Questo perch lalcalosi accompagnata da riduzioni del volume plasmatico. Questo uno stimolo per un ulteriore riassorbimento di Na+ e quindi estrusione di H+ e K+, che aggrava lalcalosi.

Sommario
Elementi della funzione renale.............................................................................................................1 Innervazione renale ..........................................................................................................................1 Simpatico .....................................................................................................................................1 Parasimpatico ...............................................................................................................................1 Vascolarizzazione e pressione .........................................................................................................1 Regolazione flusso ematico .............................................................................................................1 Sintesi di eritropoietina ....................................................................................................................2 Nefrone.............................................................................................................................................2 Schema funzione renale ...................................................................................................................2 Tratto urinario ..................................................................................................................................3 Minzione ..........................................................................................................................................3 Filtrazione glomerulare ........................................................................................................................3 Filtrazione ........................................................................................................................................3 Pressione di filtrazione.....................................................................................................................3 Controllo delle resistenze.................................................................................................................4 Autoregolazione ...............................................................................................................................4 Apparato juxtaglomerulare ..........................................................................................................4 22/24

Apparato Urinario Controllo nervoso ed umorale......................................................................................................5 Misura del flusso plasmatico renale e del filtrato glomerulare........................................................5 Clearence del PAI ........................................................................................................................6 Clearence dellinulina ..................................................................................................................6 Frazione di filtrazione ..................................................................................................................6 Clearence come indicatore di assorbimento o secrezione tubulare..............................................7 Filtrazione glomerulare e trasporto tubulare massimo (Tm) ...........................................................7 Inulina ..........................................................................................................................................7 Glucosio .......................................................................................................................................7 PAI ...............................................................................................................................................7 Meccanismi di trasporto tubulare.........................................................................................................7 Elettroliti ..........................................................................................................................................8 Sodio e cloro ................................................................................................................................8 Potassio ........................................................................................................................................8 Bicarbonato ..................................................................................................................................9 Calcio, fosfato e solfato ...............................................................................................................9 Idrogenioni ...................................................................................................................................9 Sostanze organiche.......................................................................................................................9 Secrezione di altre sostanze organiche.......................................................................................10 Funzioni tubulari ................................................................................................................................10 Tubulo prossimale..........................................................................................................................10 Scambio Na+/H+ .........................................................................................................................11 Simporto Na+/glucosio ...............................................................................................................11 Secrezione di acidi e basi organiche ..........................................................................................11 Trascinamento osmotico dellacqua...........................................................................................11 Bilancio glomerulotubulare........................................................................................................11 Ansa di Henle.................................................................................................................................11 Cotrasporto Na+/K+/2Cl- ............................................................................................................11 Funzioni dellansa ......................................................................................................................12 Nefrone distale ...............................................................................................................................12 Tubulo distale.............................................................................................................................12 Tubulo connettore ......................................................................................................................12 Dotti collettori ............................................................................................................................13 Diuretici .........................................................................................................................................13 Prossimali...................................................................................................................................13 Dellansa ....................................................................................................................................13 Tiazidici .....................................................................................................................................13 Amiloride ...................................................................................................................................13 Funzioni renali integrate ....................................................................................................................13 Controllo dellescrezione sodica....................................................................................................13 Primo fattore: filtrato glomerulare .............................................................................................13 Secondo fattore: aldosterone......................................................................................................13 Terzo fattore: scappamento dallaldosterone .............................................................................13 Bilancio sodico...........................................................................................................................14 Clearence osmolare dellacqua libera ........................................................................................14 Diluizione e concentrazione delle urine.........................................................................................14 Diluizione...................................................................................................................................14 Concentrazione...........................................................................................................................15 Escrezione urinaria di acidi............................................................................................................15 Fosfati.........................................................................................................................................15 Sistema ammoniaca/ione ammonio ...........................................................................................15 23/24

Apparato Urinario Misura dellescrezione renale di acidi .......................................................................................16 Controllo di volume e osmolalit dei liquidi corporei .......................................................................16 Acqua corporea totale (ACT) e sue suddivisioni ..........................................................................16 Metodi di misura dei compartimenti liquidi ..............................................................................16 Composizione dei liquidi corporei .................................................................................................16 Plasma e liquido interstiziale .....................................................................................................16 Liquido intracellulare.................................................................................................................17 Osmolalit dei liquidi corporei ......................................................................................................17 Osmolalit plasmatica e volume dei liquidi corporei.................................................................17 Omeostasi osmotica e del volume dei liquidi corporei ..................................................................17 Sistema renina-angiotensina-aldosterone...................................................................................17 Ormone antidiuretico (ADH) .....................................................................................................18 Sete.................................................................................................................................................18 Controllo dellequilibrio acido-base ..................................................................................................18 Tamponi fisiologici ........................................................................................................................19 Equazione di Henderson-Hasselbach.........................................................................................19 Principio isoidrico ......................................................................................................................19 Titolazione del sistema dei bicarbonati con acidi fissi ..............................................................19 Altri tamponi dellorganismo.....................................................................................................19 Bilancio degli idrogenioni..............................................................................................................20 Regolazione respiratoria del pH.................................................................................................20 Regolazione renale del pH .........................................................................................................20 Alterazione dellequilibrio acido-base ...........................................................................................21 Acidosi respiratoria ....................................................................................................................21 Alcalosi Respiratoria..................................................................................................................21 Acidosi metabolica.....................................................................................................................22 Alcalosi metabolica....................................................................................................................22 Sommario ...........................................................................................................................................22

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