SEZIONE SCIENTIFICA - Patologia in pillole

PATOLOGIA IN PILLOLE Nr. 64

S. Crippa, L. Bronz

Storia clinica Una donna di 30 anni giunge alla visita ginecologica di routine riferendo leucorrea e prurito; la paziente si sempre sottoposta a controlli regolari biennali, durante i quali ha eseguito regolarmente Pap test, sempre negativi per lesioni squamose del collo uterino. Si sottopone nuovamente a Pap

test che mostra la presenza di alcune ife fungine e di alcune cellule atipiche, con aumento del rapporto nucleo-citoplasmatico (Figura 1), talvolta binucleate (Figura 2), con nucleo a cromatina regolare e citoplasma denso od orangiofilo, (Figura 3).

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Indica la diagnosi corretta: Cellule reattive Cellule squamose atipiche di significato indeterminato, ASC-US Lesione squamosa intraepiteliale di basso grado, LSIL Cellule squamose atipiche, non si esclude una lesione intraepiteliale di alto grado, ASC-H e Carcinoma squamocellulare a b c d

Cosa consigliereste per ognuna delle diagnosi? a b c d e Test HPV Colposcopia Ripetizione del Pap test una settimana dopo terapia antimicotica Ripetizione del Pap test entro 6 mesi Conizzazione

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Diagnosi Cellule squamose atipiche di significato indeterminato, ASC-US Commento Un Pap test anormale pu prevedere diverse soluzioni che dipendono dal contesto in cui il ginecologo ed il patologo si trovano ad operare. Tuttavia, indipendentemente dalle linee guida adottate, la diagnostica e la gestione delle displasie del collo uterino richiedono un approccio integrato. Se vero che la quasi totalit delle displasie cervicali siano determinate dallinfezione da HPV come evento iniziale, altrettanto vero che solo una parte delle infezioni portano ad una displasia con potenziale di progressione; in questo senso parlare di displasie, al plurale, pu essere pi indicato che definire la displasia come un'unica entit. Il sistema Bethesda, rivisto nel 2001, ha puntualizzato le definizione di Atypical Squamous Cell (ASC) per i quadri citologici non negativi ma non chiaramente displastici. LASC stato suddiviso in: - ASC-US per i quadri di atipie che entrano in diagnosi differenziale con una displasia di basso grado (Atypical squamous cell of undetermined significance) - ASC-H, per i quadri di atipie che entrano in diagnosi differenziale con una displasia di alto grado (Atypical squamous cells, cannot exclude high grade intraepithelial lesion) Qui ci preme sottolineare la gestione di pazienti con ASC-US. Fino a pochi anni fa tutte le pazienti con questo inquadramento diagnostico al Pap test erano destinate alla colposcopia, e ci ha certamente portato ad un aumento delle colposcopie negative o evitabili. Negli

ultimi anni la letteratura scientifica si arricchita di molti studi sulluso del test HPV per la valutazione di queste pazienti e sulla validazione di differenti metodiche per la realizzazione dello stesso test. In particolare, si riconoscono a) metodiche mirate allidentificazione di categorie ad alto e basso rischio, b) metodiche mirate allidentificazione di categorie ad alto rischio, c) metodiche mirate allidentificazione solo di alcuni tipi ad alto rischio (16, 18), d) metodiche di genotipizzazione completa. Linfezione acuta da HPV coinvolge le cellule superficiali dellepitelio cervicale e determina una displasia che nella maggior parte dei casi regredisce. Al contrario, nella displasia di alto grado, si assiste allintegrazione del genoma virale con quello delle cellule epiteliali degli strati basali, cio pi immature. In particolare si assiste al legame di due proteine virali, E6 ed E7, rispettivamente con due proteine cellulari, p53 e pRb, preposte al controllo del ciclo cellulare. Laffinit di legame maggiore nel caso di virus ad alto rischio rispetto a virus a basso rischio. Tale legame conduce alla perdita del controllo cellulare e alla progressione da displasia a neoplasia. Luso del test HPV, ed in particolare la ricerca dei tipi ad alto rischio, complementare alla diagnosi citomorfologica fornendo informazioni sul tipo di infezione alla base del processo displastico. Da un punto di vista clinico permette di meglio inquadrare il rischio della paziente di sviluppare una displasia di alto grado e trova applicazione innanzitutto nella gestione clinica dellASC-US selezionando i casi che devono essere sottoposti alla colposcopia (test HPV positivo per tipi ad alto rischio) da quelli differibili al controllo citologico (test HPV negativo per tipi ad alto rischio).

Le ulteriori indicazioni del test HPV sono di seguito riportate. Follow-up dopo colposcopia con biopsia negativa, effettuata in seguito a diagnosi di ASC-US, ASC-H o LSIL al Pap test. In questo caso un test HPV positivo determina il controllo a 6 mesi, mentre un test HPV negativo consente di portare la paziente al controllo annuale. Follow-up dopo conizzazione o LEEP (procedura di taglio elettrochirurgica ad ansa). consigliabile non effettuarlo prima di sei mesi dallintervento e preferibilmente associarlo al Pap test. Se entrambi i test sono negativi il controllo pu essere rinviato a 12 mesi e poi ogni 24 mesi. LSIL in menopausa. In genere non consigliabile effettuare il test HPV alle donne con LSIL per lalta percentuale di positivit (circa 75%); fanno eccezione donne in menopausa tra le quali si assiste ad una significativa diminuzione della prevalenza di infezione. In queste pazienti, se il test HPV risulta positivo per tipi ad alto rischio, ragionevole considerare lipotesi della conizzazione; se il test HPV risulta positivo per tipi a basso rischio viene indicato il controllo a 6 mesi. Screening in donne sopra i 30 anni. consigliabile associarlo al Pap test (Co-testing). Se entrambi sono negativi si suggerisce di procrastinare il successivo controllo a tre anni. Se il Pap test negativo ma il test HPV positivo per tipi ad alto rischio si consiglia di anticipare il controllo a 1 anno. In tutti i casi di HPV persistente indicata la colposcopia. In questa situazione particolarmente evidente il ruolo di modulazione dei controlli clinici e, pertanto, il valore aggiunto offerto dallutilizzo del test HPV nella gestione clinica delle pazienti.

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Uno studio multinazionale europeo ha dimostrato che il rischio di displasia squamocellulare importante CIN3 a 6 anni con Co-test negativo inferiore al rischio di CIN3 a 3 anni di fronte al solo Pap test negativo (0,28% vs 0,51%). Tuttavia, di fronte a questi dati incoraggianti, non possibile dimenticare che il test HPV certamente sensibile ma poco specifico, cio non in grado in molti casi di discernere le pazienti in cui linfezione sarebbe irrilevante sul piano clinico. Alcuni lavori scientifici hanno dimostrato la bassa specificit di alcuni tipi di test HPV e lirrilevante impatto clinico apportato dallidentificazione troppo accurata del virus. A ci va aggiunto il sensibile aumento dei costi sanitari legati sia alleffettuazione del test HPV che ai trattamenti sanitari che ne possono conseguire (visite pi frequenti, colposcopie, biopsie, ecc ecc). Come fare per cercare di ovviare a questa bassa specificit? Esistono altre indagini complementari al Pap test e al test HPV in grado di aiutare il patologo nella diagnostica cito-istologica e il ginecologo nella gestione delle pazienti? La risposta a questo quesito e le possibili conclusioni ipotizzabili su questo stimolante argomento vengono rimandate al prossimo numero di tribuna medica.

ficazione con PCR per laccertamento della presenza di infezione da HPV e relativa tipizzazione, ha identificato la presenza di HPV tipo 16 (ad alto rischio). La diagnosi citologica conclusiva stata pertanto la seguente.

La diagnosi istologica stata la seguente. Displasia squamocellulare lieve (CIN 1)

Campione soddisfacente per la valutazione Cellule squamose atipiche di significato indeterminato, ASC-US Presenza di ife fungine. Analisi di biologia molecolare (tipizzazione HPV): presenza di infezione, tipo 16 L'associazione tra ASC-US e questo tipo di HPV ad alto rischio congruente con interpretazione di lesione squamosa intraepiteliale di basso grado, LSIL. Consigliata colposcopia.

La paziente ha effettuato un Pap test a 6 mesi, risultato negativo, ed in attesa di un secondo controllo citologico a 12 mesi come previsto dalle linee guida.

S. Crippa Istituto Cantonale di Patologia, Locarno L. Bronz Ginecologia e Ostetricia Ospedale S Giovanni, Bellinzona

Bibliografia 1 ACOG Practice Bulletin No. 99: Management of abnormal cervical cytology and histology. Obstet Gynecol. 2008 Dec;112 (6):1419-44 2 ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical cytology screening. Obstet Gynecol. 2009 Dec;114(6):1409-20.

La paziente stata sottoposta a colposcopia, che ha mostrato una zona di trasformazione anormale. Presenza di epitelio bianco e sbocchi ghiandolari (Figura 4) sede di biopsie mirate.

Decorso In base ad accordi preventivi con il ginecologo, stato eseguito il test HPV sullo stesso campione in fase liquida che aveva prodotto la diagnosi di ASC-US (reflex test). Sarebbero stati giustificati sia un atteggiamento attendista (wait and see), che avrebbe previsto un doppio controllo citologico a 6 e 12 mesi, o lesecuzione diretta della colposcopia. Nel nostro caso, lanalisi di biologia molecolare effettuata tramite ampli-

Fig. 4

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