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Fusione di immagini TC-RM-SPET nella

radioterapia dei tumori cerebrali: validazione


ed implementazione clinica di un algoritmo
basato sulla misura di entropia
Universit` a degli Studi di Milano
Scuola di Specializzazione in Fisica Sanitaria
Marco DOMINIETTO
Cod PACS: 95.75 M
Anno Accademico 2003-2004
La mia vita ha senso
nella misura in cui
`e utile agli altri.
Bob Marley
1
Indice
1 Introduzione 4
2 Considerazioni teoriche 6
2.1 Trasformazioni geometriche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.1.1 Trasformazioni rigide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.1.2 Trasformazioni non rigide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.2 Metodi di registrazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.2.1 Punti duciali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.2.2 Cross correlation e Local correlation . . . . . . . . . . . . . 10
2.2.3 Entropy based . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
3 Materiali e metodi 13
3.1 Fantocci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
3.2 Pazienti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3.3 Tecniche diagnostiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
3.4 Validazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
3.4.1 Denizione del gold standard . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
3.4.2 Denizione degli estimatori . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
3.4.3 Fantocci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3.4.4 Pazienti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
3.4.5 Denizione dei valori limiti . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
4 Risultati 29
4.1 Accuratezza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
4.1.1 Fantocci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
4.1.2 Pazienti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
4.2 Robustezza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
4.3 Tempo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
5 Discussione 38
5.1 Gold standard . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
5.2 Accuratezza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.3 Robustezza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.3.1 Fantocci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.3.2 Pazienti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
5.4 Tempo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
6 Conclusioni 42
2
7 Ringraziamenti 43
Bibliograa 44
3
Capitolo 1
Introduzione
Lo scopo di questa tesi `e la valutazione di un sistema automatico di co-registrazione
di immagini intra e multimodali basato su misure di correlazione e di entropia per
il contornamento dei volumi di interesse nel trattamento radioterapico dei gliomi
ad alto grado.
Questo lavoro `e stato svolto presso il Servizio di Fisica Sanitaria in collaborazione
con il Servizio di Medicina Nucleare, con il Reparto di Radioterapia e con il Ser-
vizio di Radiodiagnostica dellOspedale Maggiore della Carit` a di Novara.
In radioterapia lacquisizione di immagini anatomiche in modo non invasivo `e par-
te centrale della procedura di trattamento. Sulla base di queste immagini vengono
infatti deniti i volumi tumorali da irradiare e gli organi a rischio da preservare.
Le informazioni ottenute mediante modalit` a diagnostiche dierenti sono di natu-
ra complementare. Mentre le immagini di risonanza magnetica (RM) descrivono
in modo molto accurato i tessuti molli, quelle di tomograa computerizzata (TC)
danno una rappresentazione ottimale dei tessuti ossei. Gli esami medico nuclea-
ri come la tomograa ad emissione di singolo fotone (SPET) o la tomograa ad
emissione di positroni (PET) forniscono informazioni sulla biologia e sullattivit` a
metabolica dei tessuti in esame.
La possibilit` a di integrare tutte queste informazioni in ununica rappresentazione
permette un notevole miglioramento nella comprensione dello stato e dellevolu-
zione della malattia. In particolare, con riferimento al trattamento radioterapico,
il poter disporre contemporaneamente di immagini anatomiche (TC e RM) e fun-
zionali (SPET o PET) ore notevoli vantaggi nel delineamento del tumore, nella
discriminazione tra necrosi e persistenza di malattia e nella valutazione della ri-
sposta alla terapia. Per questi motivi i sistemi di co-registrazione di immagini
multimodali possono diventare uno strumento molto utile nella routine clinica.
In questo lavoro si discuter` a dellapplicazione di questa metodica ai tumori del
distretto encefalico dove, da tempo, `e in atto presso la nostra istituzione un pro-
tocollo di studio per lottimizzazione del trattamento radioterapico dei gliomi ad
alto grado. Tale studio si avvale della fusione di immagini multimodali CT, MR,
SPET con metodo interattivo.
Il motivo dellinteresse per questo tipo di localizzazione risiede in due ragioni
principali: la prima attiene alla conformazione della scatola cranica che per de-
nizione pu` o essere assimilata ad un corpo rigido e quindi pu` o essere facilmente
immobilizzata rendendo appropriati i metodi di co-registrazione che si basano su
trasformazioni rigide. La seconda attiene a considerazioni cliniche. I gliomi ad alto
4
grado hanno la caratteristica di essere neoplasie fortemente localizzate e quindi, in
linea di principio, particolarmente adatte per un trattamento locoregionale quale
quello radioterapico. Purtroppo sono anche forme altamente aggressive e radiore-
sistenti che conducono ad unaspettativa di vita ancora tuttoggi molto breve.
La delineazione del volume bersaglio rimane materia di dibattito e non vi sono
linee guida condivise su cosa e quanto trattare. La moderna radioterapia del resto
evolve verso tecniche di sempre maggiore focalizzazione consentendo un aumento
della dose. Anche se gli studi di dose escalation riportati in letteratura mostrano
risultati controversi, `e lecito aspettarsi un miglior controllo locale di malattia con
laumento della dose. Il punto cruciale diventa allora cosa e soprattutto dove ir-
radiare. Questi rimangono problemi aperti alla cui soluzione la co-registrazione di
immagini morfologiche e funzionali pu` o fornire un contributo molto utile in termi-
ni di comprensione della malattia e di miglioramento della strategia terapeutica.
Per diventare una tecnica appropriata ed ecace i metodi di coregistrazione auto-
matica devono risultare accurati e robusti con livelli di errore compatibili con quelli
delle attuali procedure radioterapiche speciali quali la stereotassi e lIMRT (In-
tensity Modulated Radiation Therapy). Questa verica sar` a condotta nel presente
lavoro di tesi.
5
Capitolo 2
Considerazioni teoriche
2.1 Trasformazioni geometriche
Viene denita registrazione la trasformazione geometrica biunivoche allinea i punti
di un oggetto riferiti ad uno spazio con i corrispettivi punti dello stesso o di un
altro oggetto rappresentati in un altro spazio [1]. Come oggetti si considereranno
immagini digitali (TC, RM, SPET o PET) e come spazi gli spazi individuati dal
sistema di coordinate di acquisizione.
Se si applica la trasformazione al punto x nello spazio X otterremo il punto y
nello spazio Y.
y = (x) (2.1)
Se il punto y nello spazio Y corrisponde a x nello spazio X la registrazione `e
corretta. Ogni valore di (x)-y diverso da zero `e detto errore di registrazione .
I possibili tipi di trasformazioni possono essere classicati in molti modi [1].
Solitamente vengono suddivise in rigide e non rigide.
2.1.1 Trasformazioni rigide
Le trasformazioni rigide conservano le distanze, gli angoli, la rettilineit` a delle
linee e la planarit` a delle superci degli oggetti considerati. Sono identicate da
due componenti: la traslazione T e la rotazione R. T `e denita da un vettore
tridimensionale la cui componenti indicano la traslazione lungo i tre assi cartesiani.
R `e una matrice che pu` o essere denita mediante il metodo di Cailey-Klein, dei
quaternioni e delle matrici ortogonali. In questo lavoro `e stato utilizzato questo
ultimo metodo che descriveremo brevemente.
Considerando una trasformazione tale che:
x = Rx +T (2.2)
dove R `e una matrice ortogonale
1
, quindi R
1
=R
t
.
Questo tipo di matrici include sia le rotazioni proprie che quelle improprie . Men-
tre le prime descrivono solo le rotazioni sicamente compatibili con loggetto in
esame, le seconde descrivono tutti i tipi geometricamente possibili di rotazioni.
1
se R ortogonale R
t
R=RR
t
=I
6
Clinicamente queste non possono essere accettate in quanto ammetterebbero per
esempio anche la riessione mutando la parte destra con la sinistra di unimma-
gine diagnostica. Per eliminare questo problema occorre imporre det(R)=+1.
Le rotazioni proprie possono essere parametrizzate in termini di angoli di rota-
zione
x
,
y
,
z
attorno ai rispettivi assi. Questi angoli sono denominati angoli di
Eulero. Si deniscono quindi tre matrici R
z
, R
y
e R
x
che determinano rispettiva-
mente la rotazione attorno a z, x, y. La rotazione complessiva nello spazio `e data
dal prodotto delle tre matrici.
R = R
z
R
y
R
x
=
_
_
_
cos
z
sin
z
0
sin
z
cos
z
0
0 0 1
_
_
_
_
_
_
cos
y
0 sin
y
0 1 0
sin
y
0 cos
y
_
_
_
_
_
_
1 0 0
0 cos
x
sin
x
0 sin
x
cos
x
_
_
_ =
_
_
_
cos
y
cos
z
cos
x
sin
z
+ sin
x
sin
y
cos
z
...
cos
y
sin
z
cos
x
cos
z
+ sin
x
sin
y
sin
z
...
sin
y
sin
x
cos
y
...
... sin
x
sin
z
+ cos
x
sin
y
cos
z
... sin
x
cos
z
+ cos
x
sin
y
sin
z
... cos
x
cos
y
_
(2.3)
Il metodo di Cailey-Klein e dei quaternioni permettono una parametrizzazione
simile dei parametri della rotazione [2].
2.1.2 Trasformazioni non rigide
Le trasformazioni non rigide rivestono un importante ruolo nelle applicazioni alle
parti anatomiche deformabili come il distretto toracico. Si dividono in:
Trasformazioni di scala
Le trasformazioni di scala sono equivalenti a quelle rigide eccetto per un fattore
di scala S
x = SRx +T (2.4)
dove S=diag( s
x
, s
y
,s
z
) `e una matrice diagonale i cui elementi deniscono i fattori
di scala per le tre coordinate. Se questi sono identici nelle tre direzioni il fattore
di scala `e denito isotropo e la trasformazione `e detta simile.
x = sRx +T (2.5)
dove s `e uno scalare
2
. Tali trasformazioni preservano la linearit` a delle linee e
gli angoli.
2
se s> 1 si avr` a una dilatazione dellimmagine. Se s< 1si avr` a una contrazione dellimmagine
7
Figura 2.1: Tipi di trasformazioni nel caso di immagini 2-dimensionali
Trasformazioni ani
Le trasformazioni ani rappresentano un ampliamento delle trasformazioni di
scala sopra descritte.
x = Ax +T (2.6)
dove non ci sono restrizioni sugli elementi a
ij
della matrice A. Le trasformazioni
ani preservano la linearit` a delle linee e la planarit` a delle superci ma non gli
angoli. Altri tipi di trasformazioni non rigide sono le trasformazioni proiettive,
quelle curve e quelle prospettive [1] [3].
2.2 Metodi di registrazione
Molti metodi possono essere usati per la registrazione. I metodi basati sulle im-
magini [1] [4] sono suddivisi in estrinseci e intrinseci. I primi si basano su reperi
posizionati sul paziente e visibili a tutte le metodiche considerate. I secondi sul
contenuto informativo delle sole immagini. La registrazione pu` o anche essere ba-
sata su una serie di punti duciali, sulla segmentazione delle strutture e sul valore
di grigio dei pixel. Nel prossimo capitolo tratteremo nel dettaglio quattro tipi di
algoritmi basati sui punti duciali, sulle misure di intensit` a dei singoli voxel e sulle
misure di entropia.
2.2.1 Punti duciali
Il processo di registrazione mediante punti duciali `e basato sullindividuazione
di punti di repere. Questi possono essere applicati (marker esterni o interni) al
paziente oppure possono essere reperi anatomici visibili in entrambi i data set. In
ogni caso, il posizionamento del punto non coincider` a quasi mai con quello reale.
Questindeterminazione nel posizionamento del punto `e denominata FLE (ducial
8
Figura 2.2: Esempio di fusione TC-RM nelle viste transassiali, sagittali e coronali.
localization error).
Questo errore pu` o essere valutato. Per i marker esterni il FLE decresce con
laumentare delle dimensioni del marker. Il punto di repere deve coincidere con le
coordinate del centroide del marker.
La dierenza tra il punto trasformato (x) e il corrispettivo punto y `e denita
come FRE (ducial registration error)
FRE
i
= (x
i
) y
i
(2.7)
dove x
i
e y
i
sono i corrispettivi punti duciali rispettivamente nello spazio X e
Y. Possiamo inoltre denire FRE
2
come la media pesata FRE
2
i
FRE
2
=
1
N
N

i=1
w
2
i
FRE
2
i
(2.8)
dove N `e il numero di punti duciali usati e w
i
`e il fattore di peso che coincide
con linverso di FLE:
W
i
=
1
FLE
2
i
(2.9)
Se la trasformazione da determinare `e rigida, la (2.8) pu` o essere scritta come:
FRE
2
=
1
N
N

i=1
1
FLE
2
i
(Rx
i
+ T y
i
)
2
(2.10)
9
Lo scopo `e trovare la trasformazione che minimizzi questa equazione. [5] [6] [7]. La
sua minimizzazione costituisce la soluzione del problema di Procruste
3
ampiamente
descritto in letteratura [5].
2.2.2 Cross correlation e Local correlation
I metodi di correlazione sono basati sul confronto dellintensit` a di coppie di voxel
nei due set di immagini.
Se i valori di intensit` a nei due set sono correlati linearmente esiste una corrispon-
denza lineare tra i valori di intensit` a dei voxel delle due immagini. Il coeciente
di correlazione CC `e il migliore candidato per fornire una misura di similarit` a [8].
Per due set di immagini A e B, il coeciente di correlazione `e denito come:
CC =

i
(A(i)

A) (B

(i)

B

)
_

i
(A(i)

A)
2

i
(B

(i)

B

)
_1
2
i A B

(2.11)
dove i `e il numero di pixel (i=1.....N),

A e

B

sono rispettivamente i valori medi


dei voxel nellimmagine A e in quella trasformata B. La soluzione del problema
consiste nel trovare la trasformazione che massimizza CC.
Sia lalgoritmo di cross che di local correlation sfruttano il coeciente di corre-
lazione CC. Mentre il primo applica il calcolo allimmagine globale, il secondo
suddivide limmagine in un determinato numero di subset su cui esegue il calcolo
basandosi sempre sullipotesi che per immagini multimodali dello stesso oggetto la
distribuzione relativa dei grigi sia localmente invariante. In teoria la suddivisione
in subset dovrebbe fornire risultati pi` u accurati a scapito della potenza di calcolo
richiesta.
Nel caso di algoritmi che sfruttino il coeciente di correlazione `e importante os-
servare che le due immagini devono possedere le stesse dimensioni e circa lo stesso
contenuto informativo. Questo `e dovuto al fatto che viene sfruttata la corrispon-
denza pixel a pixel dei due set di immagini. Tale metodo risulta quindi ottimale
per la co-registrazione intramodalit` a (TC-TC, RM-RM, SPET-SPET) come nel
caso di studi retrospettivi. Per gli studi tra modalit` a diverse `e necessario che
la struttura dellimmagine sia molto simile: si ottengono buoni risultati con co-
registrazioni TC-RM o SPET-PET, ma non con co-registrazioni TC-SPET, TC-
PET, RM-SPET o RM PET.
2.2.3 Entropy based
Questi metodi sfruttano due concetti fondamentali della teoria dellinformazione:
la mutual information e lentropia.
Consideriamo due variabili casuali A e B, con distribuzione marginale di proba-
bilit` a p
A
(a) e p
B
(b) e con distribuzione congiunta di probabilit` a p
AB
(a, b). A e B
sono statisticamente indipendenti se:
p
AB
(a, b) = p
A
(a) p
B
(b) (2.12)
3
Le tecniche procrustiane consentono di evitare molti problemi legati alla linearizzazione di
sistemi di equazioni lineari e non mediante il ricorso a procedure iterative. Questo comporta un
notevole risparmio di tempo e minori complessit` a di calcolo.
10
mentre sono totalmente dipendenti se sono legate da una trasformazione tale
che
p
A
(a) = p
B
((a)) = p
AB
(a, (a)) con b = (a) (2.13)
Si denisce mutual information I(A,B):
I(A, B) =

a,b
p
AB
(a, b) log
p
AB
(a, b)
p
A
(a) p
B
(b)
(2.14)
e rappresenta la misura del grado di dipendenza di A e B per mezzo della misura
di Kullback-Leibler [9] [10]. Tale misura rappresenta la distanza tra la distribuzio-
ne congiunta di probabilit` a p
AB
e la distribuzione associata nel caso di completa
indipendenza p
A
(a)p
B
(b). Per quanto riguarda lentropia ci sono molte denizioni
in letteratura in base al campo nel quale tale concetto `e applicato. In questo lavo-
ro abbiamo considerato la denizione di Shannon che denisce lentropia lH(A)
associata alla variabile A come:
H(A) =

a
p
A
(a) log
1
p
A
(a)
=

a
p
A
(a) log p
A
(a) (2.15)
dove H(A) misura il grado di incertezza di A.
Date due variabili casuali che nel nostro caso sono i due set di immagini, possiamo
inoltre denire:
H(A, B) =

a,b
p
AB
(a, b) log p
AB
(a, b) (2.16)
H(A|B) =

a,b
p
AB
(a, b) log p
A|B
(a|b) (2.17)
dove H(A,B) `e lentropia congiunta di A e B e la grandezza H(A|B) misura
lincertezza su A che si ha dalla conoscenza di B.
La mutual information I(A,B) e lentropia H sono legate dalla seguente rela-
zione
I(A, B) = H(A) + H(B) H(A, B) (2.18)
= H(A) H(A|B) (2.19)
= H(B) H(B|A) (2.20)
Dallultima equazione osserviamo che I(A,B) rappresenta la riduzione di incertezza
della variabile casuale B dovuta alla conoscenza della variabile A. Equivalentemen-
te si pu` o anche aermare che I(A,B) rappresenta la quantit` a di informazione di B
contenuta in A.
4
Consideriamo i valori di intensit` a a e b, di un coppia di voxel corrispettivi nelle
due immagini Ae B. Le intensit` a a e b sono legati dalla trasformazione geometrica
. Lo scopo di tale metodo `e trovare la trasformazione che massimizzi la mutual
4
Propriet` a fondamentali di I(A,B):
11
Figura 2.3: Istogrammi congiunti di probabilit` a TC-RM. A sinistra prima di eettuare
la co-registrazione I=0.46. A destra dopo la co-registrazione I=0.89.
information I(A,B). In questa condizione le due immagini saranno correttamente
allineate.
Positivit` a I(A,B) 0
Indipendenza I(A,B) = 0 pAB(a, b) = pA(a) pB(b)
Simmetria I(A,B) = I(B,A)
Self information I(A,B) = H(A)
Boundedness I(A,B) H(A,B)
min(H(A),H(B))
H(A)+H(B)
12
Capitolo 3
Materiali e metodi
3.1 Fantocci
Sono stati usati tre fantocci antropomor: Alderson Rando, il fantoccio di Homan
e un particolare fantoccio realizzato in casa chiamato Remedios. Tutti e tre sono
stati preparati in modo tale da essere visibili alla TC, RM, e SPET.
Alderson Rando
Alderson Rando `e un comune fantoccio dedicato per la CT in radiologia e radiote-
rapia. Esso e composto da un intero scheletro [11] umano immerso in una speciale
resina che simula i tessuti molli del corpo. La densit` a della resina varia in fun-
zione degli organi principali in modo da avere una rappresentazione dellanatomia
umana. Esso `e inoltre suddiviso in fette dello spessore di 4 cm e ha una serie di
fori per lalloggiamento di reperi o dosimetri.
Per questo lavoro `e stato usato solo il capo. Per individuare il contorno alla SPET
il fantoccio `e stata avvolto con una cannula di diametro 3 mm, riempita con una
soluzione di
99m
Tc (concentrazione 2.2 MBq/ml) e Gadodiamide (concentrazione
0.5 mmol/l). Sono inoltre stati posizionati internamente quattro capillari riem-
piti con
99m
Tc (concentrazione 61 MBq/ml) e Gadodiamide (concentrazione 0.5
mmol/l) utilizzati come reperi intracranici.
Homan
Il fantoccio di Homan `e composto da un cilindro (diametro 20.8cm, altezza
17.5cm) al cui interno sono alloggiati degli inserti in plexiglass opportunamen-
te sagomati e forati sulla base dei lobi cerebrali. Questo fantoccio `e dedicato alle
valutazioni di perfusione cerebrale in SPET e PET ma risulta comunque visibile
anche alla TC e alla RM.
Tale fantoccio `e stato riempito con una soluzione di
99m
Tc (concentrazione 2.2
MBq/ml) e Gadodiamide (concentrazione 0.5 mmol/l).
Remedios
Remedios `e un particolare fantoccio ideato appositamente per questo lavoro. E
un teschio umano lobotomizzato che consente un libero accesso alla cavit` a cranica.
Per simulare i lobi cerebrali `e stato riempito con uno speciale materiale chiamato
13
Figura 3.1: Fantoccio di Homan. Nella seconda gura `e rappresentato un inserto in
plexiglass
Did` o . Esso `e composto da: NaCl 7%, acqua 46%, farina di frumento bianca 46%,
cremortartaro 0.3%, olio di vaselina 0.7% miscelati e riscaldati a circa 80

C no a
quando la soluzione passa dallo stato liquido a quello solido. Una volta rareddato
`e stato modellato per assumere la forma dei lobi che sono stati posti allinterno
della cavit` a cranica.
Allinterno del lobo parietale sinistro `e stata inoltre posizionata una sfera di dia-
metro di 1.7 cm per simulare un tumore cerebrale. Tale sfera `e stata riempita con
una soluzione di
99m
Tc (concentrazione 8.2 MBq/ml) and Gadodiamide (concen-
trazione 0.5 mmol/l).
Analogamente per individuare il contorno alla SPET il fantoccio `e stato avvolto
con una cannula di diametro 3 mm, riempita con una soluzione di
99m
Tc (concen-
trazione 2.2 MBq/ml) e Gadodiamide (concentrazione 0.5 mmol/l).
Figura 3.2: Fantoccio di Remedios. Si osservano la cannula che avvolge la teca cranica
per individuare il contorno alla SPET.
14
3.2 Pazienti
Per questo studio sono stati candidati dieci pazienti (4 donne e 6 uomini, et` a media
51.4 anni) aetti da glioblastoma multiforme. Ognuno di essi `e stato sottoposto
ad intervento chirurgico per la resezione della massa neoplastica e successivamente
candidato a trattamento radioterapico. Il protocollo di studio prevede lesecuzione
degli esami TC, RM e SPET per la denizione del volume da trattare (PTV)
in seguito allesito dellintervento chirurgico e per lindividuazione degli organi a
rischio (OAR).
3.3 Tecniche diagnostiche
TC
Gli esami TC sono stati eseguiti con un scanner Prospeed plus GE. Per limmobi-
lizzazione dei pazienti sono state usate le stesse maschere termoplastiche persona-
lizzate per il trattamento radioterapico. I parametri TC usati sono stati: spessore
della fetta 3mm, campo di vista (FOV) 30 cm, tensione del tubo 120 KV, corrente
130mA, dimensione della matrice 512x512 pixel, dimensione del pixel 0.049 cm.
RM
Gli esami RM sono stati eseguiti con un scanner Signa Contour GE 0.5 T. Le ac-
quisizioni sono state eseguite con la bobina per lencefalo standard dopo la sommi-
nistrazione del mezzo di contrasto (Gd-DTPA 15 ml). I parametri RM usati sono
stati: sequenza fast-spin-echo pesata T1 assiale, spessore della fetta 3mm,campo
di vista (FOV) 30 cm, dimensione della matrice 256x256 pixel, dimensione del
pixel 1.17 mm. In questo caso non `e stata utilizzata la maschera termoplastica
per limmobilizzazione del paziente. Ci` o `e dovuto al fatto che essa non era com-
patibile con le dimensioni della bobina per lencefalo ed in assenza di questultima
le immagini erano troppo rumorose. Per impedire eventuali movimenti in fase di
acquisizione, si `e quindi scelto di immobilizzare il capo del paziente con una fascia
di velcro e di correggere via software eventuali errori sistematici di set-up.
SPET
Gli esami SPET sono stati eseguiti con una gamma-camera Varicam GE. Le ac-
quisizioni sono state eseguite 10 min dopo la somministrazione di
99m
Tc-MIBI
(740 MBq). Per limmobilizzazione dei pazienti sono state usate le stesse masche-
re termoplastiche personalizzate per il trattamento radioterapico. I parametri di
acquisizione e ricostruzione usati sono stati: spessore della fetta 4.41 mm, campo
di vista (FOV) 30 cm, dimensione della matrice 128x128 pixel, dimensione del
pixel 2.34mm.
I parametri utilizzati per le tre metodiche sono riassunti nella tabella sottostante.
15
modalit` a p
x
p
y
p
z
dimensione della matrice FOV
CT 0.049 0.049 0.3 512x512 25
MR 0.117 0.117 0.3 256x256 30
SPET 0.234 0.234 0.441 128x128 30
Tabella 3.1: Parametri di acquisizione. I parametri p
x
, p
y
e p
z
rappresentano le
dimensioni in cm del pixel nelle tre direzioni. Il FOV (eld of view) `e espresso in cm.
Workstation
Tutti gli esami eseguiti sono stati trasferiti via rete alla workstation Syntegra
(Pinnacle, ver. 1.2b, sistema operativo Unix Sun Solaris). Essa consente la fusio-
ne manuale ed implementa i seguenti algoritmi per la fusione automatica: cross
correlation, local correlation e mutual information. Permette inoltre la fusione
mediante lutilizzo di punti duciali e lallineamento interattivo.
Questa versione del software permette solo le trasformazioni rigide.
Le macchine TC, MR, SPET e la workstation sono connesse ad un Dicom server
per il trasferimento dellimmagini via rete.
Il sistema permette la co-registrazione di due data-set alla volta. Il primario
(generalmente il set di immagini pi` u risoluto) viene selezionato come riferimento
principale e il sistema calcola la trasformazione da applicare al secondario per so-
vrapporsi al primo.
Durante il processo di co-registrazione le immagini possono essere visualizzate per
cui `e possibile valutare anche visivamente le trasformazioni applicate. E inoltre
possibile la visualizzazione in varie modalit` a: transassiale, coronale, sagittale, 3D,
3D con diversi piani di taglio con opportuni strumenti graci che consentono la
valutazione visiva dellallineamento delle immagini.
16
Figura 3.3: Fusione TC-SPET per il fantoccio Remedios. Sono ben visibili i contorni della
teca cranica e la sfera posizionata per simulare la lesione allesame TC (prima colonna),
allesame SPET (seconda colonna) e loro fusione (terza colonna)
17
Figura 3.4: Fusione TC-RM. Si osserva come sono diversi i contenuti informativi della
TC (prima colonna) e della RM (seconda colonna).
18
3.4 Validazione
Lo scopo della validazione `e valutare quantitativamente il successo della core-
gistrazione. A tale scopo molti autori suggeriscono la valutazione dei seguenti
parametri: fattibilit` a, accuratezza, riproducibilit` a e stabilit` a del sistema, richie-
sta di risorse, complessit` a dellalgoritmo e implementazione clinica [1]. In questo
lavoro sono stati valutati tutti questi parametri con particolare riferimento alla
valutazione dellaccuratezza, della robustezza e del tempo impiegato del sistema
per la co-registrazione. Si pu` o aermare che questi tre parametri raggruppano
tutte le caratteristiche del sistema.
Laccuratezza `e denita come lerrore di registrazione nella soluzione determinata
dallalgoritmo. In un caso ideale laccuratezza `e massima se lerrore di registrazio-
ne `e nullo, caso che si verica quando la congruenza tra il set di dati principale e
quello secondario `e completa. In realt` a questa condizione assoluta non `e facilmen-
te vericabile. Pertanto laccuratezza degli algoritmi viene valutata in relazione ai
risultati di registrazioni basate su metodi di riferimento, deniti come gold stan-
dard. La robustezza viene invece denita come la capacit` a di convergere sempre
alla medesima soluzione partendo da dierenti condizioni iniziali.
Per la valutazione dellaccuratezza `e stata eseguita una co-registrazione automa-
tica per ogni tipo di algoritmo e la matrice di rototraslazione ottenuta `e stata
confrontata con il gold standard.
Per la valutazione della robustezza sono state eseguite una serie di coregistrazioni
automatiche al variare delle condizioni iniziali perturbando la posizione di parten-
za dei due data set. Tali perturbazioni, applicate al data set secondario, riettono
le tipiche dierenze di posizionamento che si possono riscontrare clinicamente. I
risultati ottenuti sono stati confrontati con il gold standard. Alcuni autori [12]
preferiscono fare il confronto con la prima fusione ottenuta senza perturbazione.
In questo modo non pu` o per` o essere valutato un possibile errore sistematico.
3.4.1 Denizione del gold standard
In letteratura i metodi per denire un gold standard [12][13][16] sono molti ma
alcuni di dicile realizzazione. I metodi suggeriti sono: simulazioni al computer
1
, fantocci, studi su reperti autoptici e su pazienti.
Le simulazioni al computer consistono nel creare due set di immagini digitali di
cui si conoscono con esattezza le posizioni reciproche e le possibili perturbazioni
in modo da valutare la bont` a delle fusioni. Sono molto semplici ed ecaci ma
richiedono un grosso impegno nella creazione delle immagini. Gli studi su fantoc-
ci sono altrettanto ecaci e presentano a volte dicolt` a nella loro preparazione
per gli esami medico-nucleari. Gli studi su reperti autoptici incontrano grosse
dicolt` a tecnico organizzative. Quelli sui pazienti sono i pi` u complicati ma sono
indispensabili per valutare la metodica dal punto di vista clinico.
In questo lavoro si `e scelto di usare alcuni fantocci e di vericare poi i dati ottenuti
su un campione omogeneo di dieci pazienti.
Ogni singolo studio `e consistito nella fusione dei tre data set: CT, MR e SPET.
1
una proposta di simulazione del distretto cerebrale `e stata proposta da Collins et al [18] sul
sito www.bic.mni.mcgill.ca/brainweb/
19
Ciascuno di essi `e stato esaminato congiuntamente da due sici e due radiotera-
pisti. La co-registrazione `e stata eseguita manualmente usando punti di repere
interni visibili nelle tre metodiche:
- le ossa craniche delimitate dalla cannula e i capillari entrambi riempiti con
la soluzione di
99m
Tc e Gadodiamide per gli studi sui fantocci;
- le ossa craniche, liposi, i forami dei nervi cranici, le ghiandole salivari, le
parotidi, i globi oculari, le ghiandole lacrimali, i plessi coroidei e la mucosa
nasale per gli studi sui pazienti.
Quando tutti e quattro gli operatori si dichiaravano daccordo sulla trasformazione
ottenuta attraverso unispezione visiva, questa veniva denita come gold standard
per quello studio.
Figura 3.5: Fantoccio Alderson Rando, fusione TC-SPET. Si osserva come la cannula,
usata come repere sia esattamente sovrapposta.
Figura 3.6: Fantoccio Alderson Rando, fusione TC-SPET. Qui i reperi sono i capillari,
molto ben visibili, inseriti allintero del fantoccio e la cannula esterna.
20
Figura 3.7: Fantoccio di Homan. Si vede una perfetta sovrapposizione tra la TC (prima
riga) e la SPET (seconda riga)
21
Figura 3.8: Studi sui pazienti, fusione TC-SPET. Si osservano i seguenti reperi anatomici:
plessi coroidei, muscoli oculari, parotidi e contorno della teca cranica. Si apprezza molto
bene la regione della lesione captante alla SPET.
Figura 3.9: Studi sui pazienti, fusione TC-RM. Si osservano i seguenti reperi anatomici:
mucosa nasale, forame magnum, ventricoli e contorno della teca cranica. Si apprezza
molto bene anche qui la lesione dove la RM permette di distinguere tra la parte solida e
ledema circostante.
3.4.2 Denizione degli estimatori
La misura del successo di una co-registrazione deve essere valutata in modo quan-
titativo. Molti studi [16] [17] riportano diversi tipi estimatori (geometrici o stati-
stici) con lo scopo di valutare lallineamento tra i due set di immagini. Uno dei
pi` u comuni `e il Target Registration Error (TRE) che `e denito come
TRE = T(p) q (3.1)
dove p `e un punto nella prima immagine, T `e la trasformazione ad essa applicata
e q lo stesso punto nella seconda immagine.
Questo tipo di valutazione misura di fatto la distanza geometrica tra i due punti.
Ha per` o due difetti: il primo `e che dipende fortemente dalla loro localizzazione.
Trattandosi di rototraslazioni se la scelta viene fatta nel centro dellimmagine il
TRE sar` a minimo, se invece viene fatta alla periferia si osserver` a un incremento
notevole. Il secondo `e che rappresenta una somma degli errori dovuti alla traslazio-
ne e alla rotazione contemporaneamente, non permettendo una loro suddivisione.
Altre misure proposte in letteratura sono la distanza tra linee e tra superci
22
[16, 17]. Queste ultime possono essere molto utili in particolari condizioni cliniche
dove risulta necessaria la delineazione di organi o tessuti, o nel caso di segmen-
tazione automatica dellimmagine. Matematicamente questo tipo di misure sono
concettualmente diverse dal TRE.
E risultato quindi necessario sviluppare un nuova classe estimatori che abbia le
seguenti caratteristiche:
- valuti separatamente gli errori dovuti alla traslazione da quelli dovuti alla
rotazione
- valuti gli errori nelle tre direzioni degli assi cartesiani
- sia indipendente dalla posizione e quindi costante su tutto il FOV dellim-
magine
- sia semplice e di facile interpretazione
Descriveremo ora mediante un caso concreto gli estimatori da noi sviluppati.
Consideriamo un caso di co-registrazione tra due data-set: CT e SPET. Essendo
lesame CT pi` u risoluto dellesame SPET lo scegliamo come primario.
Il sistema visualizza per ogni trasformazione la matrice di rototraslazione RT che
sar` a la matrice da applicare allo studio SPET per la co-registrazione con lo studio
TC. La prima riga della matrice rappresenta i parametri della traslazione lungo i
tre assi, la seconda quelli della rotazione.
RT =
_
t
x
t
y
t
z

x

y

z
_
(3.2)
Con la stessa notazione del capitolo due possiamo scrivere
x = RT(x) = R(x) +T (3.3)
Se si considera la matrice RT
gs
associata al gold standard e quella di una
qualunque altra trasformazione RT
t
possiamo denire la matrice errore ME
ME = RT
gs
RT
t
=
_
Et
x
Et
y
Et
z
E
x
E
y
E
z
_
(3.4)
dove la prima riga rappresenta gli errori sulla traslazione lungo i tre assi x, y e z e
la seconda quelli sulla rotazione attorno agli stessi. La situazione `e rappresentata
nella gura 3.8 dove, per semplicit` a, consideriamo i due set di immagini come
semplici parallelepipedi. Se i due parallelepipedi fossero sovrapposti la matrice
errore ME sarebbe nulla; nella pratica questo `e molto improbabile ed `e necessario
procedere ad una valutazione quantitativa dellerrore.
Per questo scopo sono stati deniti due estimatori, uno per la traslazione e
uno per la rotazione
2
. Questi hanno lo scopo di raggruppare i sei parametri del-
la matrice ME per quanticare in modo immediato la bont` a della trasformazione.
2
Questo `e possibile perche la traslazione `e rigida, se cos` non fosse i due problemi non sarebbero
separabili.
23
Figura 3.10: Esempio di errore di co-registrazione tra due set di immagini. Se questo
fosse nullo i due sarebbero sovrapposti.
E stato pertanto denito lestimatore di traslazione TE come:
TE =
_
Et
2
x
+ Et
2
y
+ Et
2
z
(3.5)
Esso rappresenta la distanze tra i due sistemi di riferimento della gura prece-
dente: se fosse nullo i due sistemi avrebbero lorigine coincidente. Lestimatore di
rotazione RE `e stato invece denito come:
RE =

n

n

=

n

n

cos = n
x
n

x
+ n
y
n

y
+ n
z
n

z
(3.6)
RE rappresenta il prodotto interno tra due vettori normalizzati

n ed

n

nei due
sistemi e

. `e langolo tra i due vettori. Dalla geometria sappiamo che:


- se RE = 1 i vettori sono paralleli, con lo stesso verso e lerrore `e uguale a
zero = i due data set sono perfettamente allineati;
- se RE = 0 i due vettori sono ortogonali e lerrore di rotazione `e massimo
= i due data set sono completamente disallineati;
- se RE = -1 i vettori sono paralleli ma di verso opposto = i due data set
sono capovolti.
Per riassumere si considera la co-registrazione corretta se vengono soddisfatte le
seguenti condizioni:
TE 0 e RE 1 (3.7)
Questi due estimatori posseggono tutte le caratteristiche sopra citate. In questo
modo `e possibile descrivere mediante due semplici scalari la bont` a della registra-
zione. In particolare RE `e indipendente dalla posizione in cui vengono scelti i due
24
vettori

n ed

n

in quanto dipende dallangolo che `e costante.


Deniamo ora un terzo estimatore che combina i due precedenti. Consideriamo i
due estimatori TE ed RE. Dalla denizione di RE (3.6) possiamo ricavare langolo
tra i due vettori

n ed

n

:
= cos
1
RE


n

n


(3.8)
Possiamo denire quindi uno spazio bidimensionale (spazio degli estimatori ) e
considerare un vettore in coordinate polari individuato da TE e :
Figura 3.11: Rappresentazione degli estimatori TE e in coordinate polari nello spazio
degli estimatori.
Deniamo ora lestimatore globale A come larea della parte di circonferenza
individuata da TE e :
A =
_
dadb =
_
TE
0
rdr
_

0
d =
TE
2
2
(3.9)
Si osserva che tale area aumenter` a allaumentare dellestimatore TE e come `e
logico aspettarsi. Possiamo concludere che A d` a una rappresentazione dellerrore
globale molto sintetica (in modo simile al TRE) ma ha il pregio di non dipendere
dalla posizione in cui vengono scelti i punti dei vettori

n e

n

.
Il calcolo di TE, RE e A a partire dalle matrici di rototraslazione `e stato fatto
mediante un programma apposito scritto in ambiente C++ e Matlab.
3.4.3 Fantocci
Per le misure di accuratezza si sono valutati i valori di TE e RE al variare dellal-
goritmo usato.
La robustezza `e stata valutata perturbando le posizioni iniziale via software:
- traslazione: 1, 3, 6, 8 cm lungo lasse x
- traslazione: 1, 3, 6, 8 cm lungo lasse y
25
- traslazione: 1, 3, 6, 8 cm lungo lasse z
- traslazione: 1, 3, 6, 8 cm lungo gli assi x,y,z
- rotazione: 1, 3, 5, 10, 15 gradi attorno allasse x
- rotazione: 1, 3, 5, 10, 15 gradi attorno allasse y
- rotazione: 1, 3, 5, 10, 15 gradi attorno allasse z
- rotazione: 1, 3, 5, 10, 15 gradi attorno agli assi x,y,z
- traslazione: 1, 3, 6, 8 cm lungo gli assi x,y,z; rotazione: 1, 3, 5, 10 gradi
attorno agli assi x,y,z
La scelta delle perturbazioni `e stata fatta in modo sistematico cercando di ripro-
durre le possibili dierenze di setup che si hanno nei casi clinici. La scelta degli
algoritmi usati per la co-registrazione automatica dipende dal contenuto informa-
tivo dei due data set. Quando questo `e completamente dierente luso di algoritmi
basati sul confronto pixel a pixel non risulta possibile. Gli algoritmi usati sono
pertanto:
- mutual information per la co-registrazione CT-SPET
- mutual information, cross correlation and local correlation per la coregistra-
zione CT-MR
I valori di TE e RE risultano quindi essere in funzione della perturbazione e
dellalgoritmo utilizzato.
3.4.4 Pazienti
In modo analogo agli studi sui fantocci per le misure di accuratezza si sono valutati
i valori di TE e RE al variare dellalgoritmo usato.
La robustezza `e stata valutata perturbando le posizioni iniziale via software:
- traslazione: 1, 3, 6 cm lungo lasse x
- traslazione: 1, 3, 6 cm lungo gli assi x,y,z
- rotazione: 1, 3, 5, 10, 15 gradi attorno allasse z
- rotazione: 1, 3, 5, 10, 15 gradi attorno agli assi x,y,z
- traslazione: 1, 3, 5 cm lungo gli assi x,y,z; rotazione: 1, 3, 5 gradi attorno
agli assi x,y,z
La scelta delle perturbazioni applicate non `e stata fatta in modo sistematico come
nel caso dei fantocci. Sono state scelte le perturbazioni che pi` u comunemente si
presentano come dierenze di setup nel corso degli esami clinici. Gli algoritmi
usati sono gli stessi utilizzati per i fantocci.
I valori di TE e RE trovati sono in funzione delle perturbazioni e degli algoritmi
usati.
Per ogni tipo di perturbazione e per un dato algoritmo `e stato calcolato il valore
medio e la deviazione standard sulla popolazione dei dieci pazienti.
26
3.4.5 Denizione dei valori limiti
Nel capitolo precedente sono stati deniti i due estimatori TE e RE che permet-
tono di quanticare la bont` a della sovrapposizione. Ora `e necessario denirne i
limiti entro i quali consideriamo clinicamente corretta la co-registrazione.
In accordo con la maggior parte dei dati della letteratura consideriamo come limite
le dimensioni del voxel meno risoluto. Questo limite dipende fortemente dal di-
stretto anatomico considerato. Siccome stiamo considerando il distretto cerebrale
e lo scopo della fusione `e la valutazione dei volumi da irradiare, assumiamo che la
dimensione di un voxel sia clinicamente accettabile.
Considerando le dimensioni del voxel (p
x
, p
y
, p
z
), per la traslazione occorre che
siano vericate tutte le seguenti condizioni
- Et
x
< p
x
- Et
y
< p
y
- Et
z
< p
z
- TE < TE
max
dove TE
max
, in accordo con la denizione di TE `e
TE
max
=
_
(p
x
)
2
+ (p
y
)
2
+ (p
z
)
2
(3.10)
In pratica viene richiesto che ogni errore di traslazione Et lungo un asse sia minore
della corrispettiva dimensione del voxel lungo quellasse e che il valore di TE sia
minore della diagonale del voxel. I valori di TE
max
calcolati sono:
- 0.55 cm per co-registrazioni CT-SPET
- 0.34 cm per co-registrazioni CT-MR
Le condizioni sulla rotazioni sono leggermente pi` u complicate. La rotazione causa
una errore che dipende dalla distanza dal punto di rotazione.
Ne consegue che tale errore sar` a maggiore alla periferia dellimmagine rispetto al
centro.
A causa di ci` o consideriamo come periferia il raggio della teca cranica r denito
in base alluomo standard [11] e come centro il baricentro del volume della teca
cranica. Per piccoli angoli possiamo valutare lerrore m dovuto alla rotazione
tra i due vettori (il primo nel data set originale ed il secondo in quello ruotato):
m = r sin (3.11)
Considerando il massimo valore di m accettato come la diagonale del pixel meno
risoluto
3
, possiamo ricavare il massimo angolo ammesso
= sin
1
_
m
r
_
= sin
1
_
_
(p
x
)
2
+ (p
y
)
2
+ (p
z
)
2
r
_
(3.12)
3
questa `e una condizione molto restrittiva nellintorno del centro dellimmagine: se lerrore
che si accetta `e dellordine del voxel in periferia, al centro dellimmagine sar` a molto inferiore
27
Figura 3.12: Lerrore dipende dalla distanza del punto di rotazione: m = rsin aumenta
verso la periferia dellimmagine.
quindi, dalla denizione di RE
RE
min
=

n

n

=

n

n

cos (3.13)
dove RE
min
`e il valore di RE che origina un errore m alla periferia dellimmagine.
La condizione per una corretta co-registrazione sono dunque che RE>RE
min
. I
valori calcolati sono:
- 0.9969 per co-registrazioni CT-SPET
- 0.9988 per co-registrazioni CT-MR
Per determinare il valore massimo di A entro il quale considereremo corretta
la co-registrazione consideriamo i valori limite TE
max
ed RE
min
appena deniti.
Dalla (3.8) otteniamo:
A
max
=
TE
2
max
2

max
(3.14)
dove
max
si ricava dalla (3.6):

max
= cos
1
RE
min


n

n


(3.15)
I valori di A
max
calcolati sono:
- 0.0128 cm
2
per co-registrazioni CT-SPET
- 0.0029 cm
2
per co-registrazioni CT-MR
28
Capitolo 4
Risultati
4.1 Accuratezza
4.1.1 Fantocci
Negli studi sui fantocci, per ogni registrazione sono state determinate le matrici
di rototraslazione e sono state confrontate con il gold standard. Sono stati quindi
calcolati i valori di TE, RE e A. I dati ottenuti sono in funzione della perturbazione
al variare dellalgoritmo usato. I risultati ottenuti sono riportati nelle seguenti
tabelle.
fusione algoritmo Et
x
p
x
Et
y
p
y
Et
z
p
z
CT-SPET MU 0.19 0.23 0.52 0.23 0.54 0.44
CT-MR LC 0.10 0.12 0.01 0.12 0.07 0.30
CT-MR CC 0.07 0.12 0.84 0.12 0.47 0.30
CT-MR MU 0.01 0.12 0.09 0.12 0.08 0.30
fusione algoritmo TE TE
max
RE RE
min
CT-SPET MU 0.77 0.55 0.9976 0.9984
CT-MR LC 0.16 0.34 0.9996 0.9994
CT-MR CC 0.97 0.34 0.9990 0.9994
CT-MR MU 0.22 0.34 0.9999 0.9994
Tabella 4.1: Valori di accuratezza per il fantoccio Remedios. Et
x
, Et
y
, Et
z
sono gli errori
di traslazione, p
x
,p
y
,p
z
le dimensioni dei voxel, TE e RE i parametri stimati, TE
max
e
RE
min
i valori limite di tali parametri. MU=mutual information, LC=local correlation
CC=cross correlation.
29
fusione algoritmo Et
x
p
x
Et
y
p
y
Et
z
p
z
CT-SPET MU 0.19 0.23 0.30 0.23 0.06 0.44
CT-MR LC 0.01 0.12 0.06 0.12 0.02 0.30
CT-MR CC 0.07 0.12 0.04 0.12 0.41 0.30
CT-MR MU 0.01 0.12 0.09 0.12 0.04 0.30
fusione algoritmo TE TE
max
RE RE
min
CT-SPET MU 0.39 0.55 0.9981 0.9984
CT-MR LC 0.07 0.34 0.9999 0.9994
CT-MR CC 0.41 0.34 0.9999 0.9994
CT-MR MU 0.10 0.34 0.9999 0.9994
Tabella 4.2: Valori di accuratezza per il fantoccio Alderson Rando. MU=mutual
information, LC=local correlation CC=cross correlation.
fusione algoritmo Et
x
p
x
Et
y
p
y
Et
z
p
z
CT-SPET MU 0.10 0.23 0.33 0.23 0.25 0.44
CT-MR LC 0.18 0.12 0.09 0.12 0.10 0.30
CT-MR CC 0.25 0.12 0.10 0.12 0.21 0.30
CT-MR MU 0.15 0.12 0.10 0.12 0.10 0.30
fusione algoritmo TE TE
max
RE RE
min
CT-SPET MU 0.43 0.55 0.9991 0.9984
CT-MR LC 0.22 0.34 0.9998 0.9994
CT-MR CC 0.34 0.34 0.9997 0.9994
CT-MR MU 0.21 0.34 0.9992 0.9994
Tabella 4.3: Valori di accuratezza per il fantoccio di Homann. MU=mutual information,
LC=local correlation CC=cross correlation.
4.1.2 Pazienti
Negli studi sui pazienti sono stati calcolati per ogni paziente i valori di TE, RE e
A. Nel graco seguente riportiamo il numero di casi che soddisfano o meno i valori
limite. Tali dati sono in funzione del tipo di fusione e di algoritmo usato.
30
Figura 4.1: Studi sui pazienti. Accuratezza. MU=mutual information, LC=local
correlation, CC=cross correlation.
4.2 Robustezza
I valori di robustezza sono stati determinati sia per i fantocci che per i pazienti.
Per ogni registrazione sono state determinate le matrici di rototraslazione e sono
state confrontate con il gold standard. Sono stati quindi calcolati i valori di TE,
RE e A.
I dati ottenuti sono in funzione della perturbazione al variare dellalgoritmo usato.
Per non appesantire il testo non si riportano i graci di TE e RE.
Nella tabelle seguenti riportiamo solo i massimi valori delle perturbazioni tali per
cui i valori di TE e RE soddisfano i limiti.
I valori del fantoccio Alderson Rando e di Homan sono sovrapponibili.
perturbazione CT-SPET MU CT-MR LC CT-MR CC CT-MR MU
Traslazione x [cm] 3 3 1 6
Traslazione y [cm] 6 3 1 6
Traslazione z [cm] 3 1 1 3
Traslazione xyz [cm] 3 6 1 3
Rotazione x [

] 15 10 1 15
Rotazione y [

] 15 10 1 15
Rotazione z [

] 15 1 1 15
Rotazione xyz [

] 10 5 10 10
Rototraslazione xyz [cm.-

] 1-1 1-1 1-1 1-1
Tabella 4.4: Studio sul fantoccio Remedios. Valori massimi delle perturbazioni tali per
cui entrambi i valori TE ed RE sono al di sotto dei valori limite. MU=mutual information,
LC=local correlation, CC=cross correlation.
31
perturbazione CT-SPET MU CT-MR LC CT-MR CC CT-MR MU
Traslazione x [cm] 3 3 1 3
Traslazione xyz [cm] 3 1 1 3
Rotazione z [

] 3 15 1 15
Rotazione xyz [

] 15 1 1 5
Rototraslazione xyz [cm.-

] 3-1 1-1 1-1 1-1
Tabella 4.5: Studi sui pazienti. Valori massimi delle perturbazioni tali per cui i valori
di TE ed RE sono al di sotto dei valori limite. MU=mutual information, LC=local
correlation, CC=cross correlation.
I graci dellandamento dellestimatore A in funzione della perturbazione per
ogni algoritmo sono riportati nelle pagine seguenti.
32
4.3 Tempo
Per ogni registrazione automatica `e stato valutato il tempo impiegato dal sistema
per raggiungere la soluzione. Non sono stati osservati degli andamenti signicativi
del tempo impiegato in funzione della perturbazione applicata. Per ogni algoritmo
sono stati quindi considerati i valori medi.
fusione algoritmo fantocci pazienti
t
t
t
t
CT-SPET MU 17.7 14.8 34.1 19.3
CT-MR LC 14.8 6.6 24.4 15.3
CT-MR CC 10.9 6.5 15.6 9.0
CT-MR MU 53.8 15.8 69.2 34.6
Tabella 4.6: Valori medi e deviazione standard del tempo impiegato per la co-
registrazione automatica in funzione del tipo di algoritmo usato. MU=mutual information,
LC=local correlation CC=cross correlation.
Analogamente si `e valutato il tempo impiegato dai quattro operatori (due sici
e due radioterapisti). Il tempo medio t impiegato per ogni singola co-registrazione
`e stato 614 s ( = 60s) per gli studi sui fantocci `e stato 852 s ( = 94s) per gli
studi sui pazienti.
33
Figura 4.2: Misure di riproducibilit` a sui fantocci. Valori dellestimatore A (in cm
2
) al
variare delle perturbazioni applicate per il fantoccio Remedios. Nei graci della rototra-
slazione le perturbazioni lungo i tre assi corrispondono a: punto 1: 1cm, 1

; punto 2: 3cm,
3

; punto 3: 6cm, 5

; punto 4: 8cm, 10

.
34
Figura 4.3: Misure di riproducibilit` a sui fantocci. Valori dellestimatore A (in cm
2
) al
variare delle perturbazioni applicate per il fantoccio Alderson Rando. Nei graci della
rototraslazione le perturbazioni lungo i tre assi corrispondono a: punto 1: 1cm, 1

; punto
2: 3cm, 3

; punto 3: 6cm, 5

; punto 4: 8cm, 10

.
35
Figura 4.4: Misure di riproducibilit` a sui fantocci. Valori dellestimatore A (in cm
2
)
al variare delle perturbazioni applicate per il fantoccio di Homan. Nei graci della
rototraslazione le perturbazioni lungo i tre assi corrispondono a: punto 1: 1cm, 1

; punto
2: 3cm, 3

; punto 3: 6cm, 5

; punto 4: 8cm, 10

.
36
Figura 4.5: Misure di riproducibilit` a sui pazienti. Valori medi dellestimatore A (in cm
2
)
al variare delle perturbazioni applicate. Nel graci della rototraslazione le perturbazioni
lungo i tre assi corrispondono a: punto 1: 1cm, 1

; punto 2: 3cm, 3

; punto 3: 5cm, 5

.
37
Capitolo 5
Discussione
5.1 Gold standard
La scelta del gold standard `e fondamentale per la valutazione degli errori. Come
descritto in precedenza vi sono diversi metodi per la sua determinazione [12][16].
Il metodo utilizzato `e basato direttamente sul sistema visivo umano ed `e stato
utilizzato come gold standard per la validazione dei metodi automatici in una in-
numerevole serie di lavori [22][23][24][25][26][27][28]. La maggior critica a questo
metodo `e data dalla dipendenza delloperatore, ma in pi` u studi `e stato dimostrato
come questa dipendenza, in presenza di uninterfaccia software adeguata e di im-
magini con ampio contenuto informativo, sia del tutto trascurabile. Puger [29]
ha quanticato la variazioni dipendenti dalloperatore nel matching interattivo
dimostrando che globalmente sono inferiori a 2mm. In questo studio la dipenden-
za dalloperatore `e stata ulteriormente ridotta coinvolgendo nella co-registrazione
quattro diversi operatori esperti.
Tuttavia non dobbiamo dimenticare che il gold standard viene denito sulla ba-
se di una procedura che non `e priva di errori, ma che semplicemente `e nota per
lelevata accuratezza. Laccuratezza dello stesso sistema visivo umano `e stata sot-
toposta a validazione per registrazioni di immagini RM-PET e CT-RM [30][31]. I
risultati ottenuti indicano come al sistema visivo umano sia attribuibile unaccu-
ratezza inferiore a 2mm per la registrazione TC-RM e 4mm per la co-registrazione
RM-PET, in pratica valori dellordine del voxel delle metodiche meno denite.
Nella determinazione del gold standard ci siamo avvalsi di una procedura mista
in cui si `e utilizzata sia lispezione visiva, sia la determinazione quantitativa del-
lerrore attraverso lanalisi della distanza tra reperi anatomici intrinseci. Nella
nostra procedura un errore globale medio inferiore a 2mm nelle tre direzioni `e
stato ritenuto accettabile per il gold standard nella co-registrazione CT-SPET.
Per come abbiamo denito gli stimatori, questo equivale a TE di 0.346cm e RE
di 0.9998 (corrispondenti a circa 2.8

di rotazione). Questi livelli di accuratezza


sono assolutamente appropriati per limpiego clinico in radioterapia e appaiono
adeguati per la validazione dei metodi automatici considerati.
Indubbiamente i metodi basati su marker impiantati direttamente nellosso o fra-
me stereotassici consentono errori inferiori, ma sono dicilmente utilizzabili nella
routine clinica per linvasivit` a; inoltre non `e facile individuare reperi puntiformi
ben visibili in tutte le modalit` a. Per il frame stereotassico vi `e anche il problema
38
delle distorsioni spaziali in RM e degli artefatti di ricostruzione nelle metodiche
che utilizzano la retroproiezione ltrata.
5.2 Accuratezza
I valori determinati nei tre fantocci mostrano un livello di accuratezza inferiore
al voxel per tutti gli algoritmi. In particolare sia per la fusione CT-SPET che
CT-MR i valori dellalgoritmo mutual information sono sempre inferiori ai valori
limite. Gli algoritmi local correlation e cross correlation mostrano in alcuni casi un
valore di poco superiore al limite. Non vi sono comunque valori sistematicamente
maggiori in una direzione particolare; questo permette di aermare che nessuno
di questi tre algoritmi `e soggetto a errori sistematici.
Si osserva inoltre un buon accordo tra i tre fantocci nonostante il loro contenuto
informativo sia completamente diverso. Questo a conferma del fatto che lalgo-
ritmo mutual information tratta bene immagini nettamente diverse come TC e
SPET.
Anche visivamente si osserva un ottimo allineamento dei due set di immagini come
si pu` o osservare dalle gure 3.2 e 3.3. In esse sono rappresentate rispettivamente
una fusione TC-SPET per il fantoccio Remedios e Alderson Rando. Per il primo si
osserva molto bene la sovrapposizione della cannula visibile nelle due metodiche.
Nel secondo si osserva la corretta sovrapposizione dei capillari inseriti nei fori del
fantoccio.
5.3 Robustezza
5.3.1 Fantocci
Dalla tabella 4.4 si vede che lalgoritmo mutual information consente delle per-
turbazioni maggiori entro le quali tutti i valori degli estimatori sono soddisfano ai
limiti. Se si confrontano i dati delle perturbazioni di traslazione rispetto a quelle
di rotazione, osserviamo che queste ultime inuiscono molto meno sullerrore di
registrazione. In altre parole gli algoritmi sono molto meno sensibili alle perturba-
zioni di rotazione. Questo stesso risultato `e evidente dallosservazione dei graci
dellestimatore A. Questo `e un risultato inaspettato in quanto la rotazione `e pi` u
dicile da trattare a causa della quasi simmetria sferica del capo che, in termini
pratici, si traduce in molti massimi locali nellintorno del massimo assoluto. An-
che visivamente risulta pi` u dicile valutare un eventuale rotazione mentre una
traslazione pu` o essere individuata molto pi` u facilmente.
I valori degli estimatori ottenuti per i tre fantocci mostrano andamenti simili.
Questo permette di aermare che la forma dellimmagine non inuenza il compor-
tamento di questi tipi di algoritmi. Non sarebbe cos` se si usassero metodi basati
sulla segmentazione.
5.3.2 Pazienti
Le perturbazioni non sono state applicate in modo sistematico come nel caso dei
fantocci; sono state applicate solo quelle che maggiormente si riscontrano nella
pratica clinica. I dati ottenuti hanno confermato quelli determinati per i fantocci
39
Qui occorre per` o fare delle precisazioni ulteriori. Le perturbazioni in questo caso
riettono quello che si verica nella situazione clinica e sono connesse con il posi-
zionamento del paziente. La dierenza di posizionamento tra le varie metodiche
coincide con la perturbazione applicata. Il poter disporre di un algoritmo che
permetta di ottenere tutti i valori degli estimatori al di sotto dei valori limite per
grandi perturbazioni signica avere delle condizioni meno restrittive nellimmobi-
lizzazione del paziente.
Limmobilizzazione resta comunque un punto critico del processo di fusione. Esso
ha sia lo scopo di ottenere un setup identico in ogni modalit` a che garantire lim-
mobilit` a del capo in fase di acquisizione.
Questi risultati dimostrano che, nella pratica clinica, `e necessario usare un sistema
di immobilizzazione che garantisca degli errori di setup inferiori ai valori delle per-
turbazioni di tabella 4.4 e 4.5. A tale scopo possono essere indicati vari sistemi di
posizionamento e immobilizzazione comunemente usati in radioterapia. Da questo
lavoro si `e dedotto che il sistema pi` u accurato e riproducibile `e rappresentato dalle
maschere termoplastiche. Lunico inconveniente `e dovuto alle ridotte dimensioni
della bobina della risonanza magnetica che sovente non riesce a contenerle. In
questi casi `e suciente ssare il capo del paziente con una fascia di velcro, possi-
bilmente elastico. Mentre questi sistemi impediscono una rotazione intorno ai tre
assi cartesiani del capo del paziente, un eventuale errore di traslazione `e dovuto
al non corretto posizionamento da parte delloperatore.
Osserviamo ancora che nel caso in cui i due set di immagini siano macroscopica-
mente disallineati a causa di errori casuali `e suciente allinearli grossolanamente
in modo manuale prima di iniziare il processo di fusione. Limmobilizzazione assu-
me tuttavia un valore molto importante nei distretti non rigidi come ad esempio il
collo. In questo caso una dierente estensione del collo stesso, conseguenza di una
dierente posizione del capo, modica lanatomia in modo consistente: i rappor-
ti anatomici tra vasi, muscoli, vertebre e ghiandole saranno modicati rendendo
impossibile una fusione automatica rigida. Questo problema pu` o essere risolto in
parte solo mediante algoritmi di fusione non rigida. Nel caso questa metodica non
abbia come ne la valutazione dei volumi radioterapici da irradiare, luso di ma-
schere termoplastiche non `e agevole dal punto di vista organizzativo ed economico.
In questi casi pu` o essere suciente luso di un poggiatesta rigido, che garantisca
la stessa estensione del collo, e di una fascia di velcro elastico per ssare il capo
ed impedirne una rotazione lungo lasse z.
5.4 Tempo
Il tempo impiegato per una co-registrazione `e un parametro fondamentale nel-
limplementazione clinica. Da esso dipende infatti la possibilit` a o meno di poter
estendere questa metodica alla routine ospedaliera.
I tempi per la fusione completamente manuale sono stati stimati essere dellor-
dine dei 600-800s. I tempi impiegati con il sistema automatico sono risultati
sensibilmente inferiori di almeno un ordine di grandezza.
Occorre notare che il tempo impiegato dal sistema dipende dalla potenza di
calcolo del computer e dalla memoria a disposizione. Tali valori sono quindi da
40
riferirsi alla workstation in questione e possono essere notevolmente dierenti su
unaltra. Risultano comunque molto inferiori al tempo impiegato dalloperatore e
sono perfettamente compatibili con limplementazione clinica
Il tempo impiegato dalloperatore per la fusione manuale dipende dalla sua pre-
parazione ed esperienza. Risulta ovvia una conoscenza approfondita dal punto di
vista anatomico della zona da sovrapporre. In questo lavoro non si sono riscontrate
notevole dierenze di tempo impiegato tra i quattro operatori.
41
Capitolo 6
Conclusioni
Lintroduzione di un sistema automatico di fusione dimmagini nella pratica clinica
richiede necessariamente un processo preliminare di validazione al ne di determi-
nare il suo grado di adabilit` a.
La metodica risulta valida e garantisce valori sovrapponibili al gold standard per
rotazioni e traslazioni considerevoli tra i due set di immagini. In alcuni casi,
nei quali gli algoritmi convergono in un punto estremale locale, risulta comunque
necessario lintervento delloperatore per ottimizzare manualmente il processo di
fusione.
Il controllo di qualit` a basato sullispezione visiva rimane comunque necessario nel-
la pratica clinica. Il grande vantaggio di questi sistemi `e il breve tempo impiegato
(dellordine del minuto) per convergere ad una soluzione accettabile. Bisogna
inoltre ricordare che i sistemi basati su metodi interattivi manuali, per quanto
accurati, sono molto dispendiosi per quanto riguarda il fattore tempo e questo ha
costituito il principale limite alla loro introduzione nella routine clinica. Infat-
ti il sistema visivo umano appare molto abile nel rilevare unincongruenza nella
sovrapposizione di due immagini, ma non altrettanto nel ricercare una soluzione
nella loro coregistrazione.
Il grado di immobilizzazione del paziente dipende dal ne per cui `e usata la fusio-
ne: pi` u `e alto il grado di precisione richiesto, pi` u rigido dovr` a essere il sistema di
immobilizzazione.
Limpiego di algoritmi basati su misure di entropia come la mutual information
permette di eseguire coregistrazioni svincolandosi dal contenuto informativo delle
immagini. Questo risulta indispensabile nella fusione di immagini anatomiche con
immagini funzionali.
42
Capitolo 7
Ringraziamenti
Alla ne di questi quattro anni lunghi e dicili mi sembra doveroso ringraziare
un bel p` o di persone.
Il mio gruppo 18/b, tutti compresi, dal 1994 ad oggi, per avermi insegnato che
nulla `e impossibile: Sr Teresa, Rosanna, Giuseppe, Francesco, Enrico, Beppe,
Pietrina, Mario x 2, Donatello, Antonio, Sr Raa, Sr Anna Maria, Sr Felicita,
P. Gerry, Sr Luciana, Francesca, Alberto, Fabry, Fede, Paola, Elisa, Fiammetta,
Eusita, Guido, Klaudiana, Claudio, Felice, Massimo, Andrea, Cristina, Antonio,
Silvia David, Davide, Benj, Giorgio, Stefania, Giuseppe....
I tanti amici incontrati lungo la strada: Rosa, Cor` a (zio f` a), Gianlu, Pier, Piero,
Dino, Lory, il buon Negro, Mario, Curi, Puglish, Jolanta, Ire & Andrea, Giulia,
Rosa, Michele & Michela, Stefania, Fabry, Chris & Adry gli, Simo & Miriam e
gli, Olga, Enrico, Rosa, Daniela, Marco, Eva, Barbara, Rossana con ognuno dei
quali si condivde un pezzo di vita.
I miei genitori un p` o per tutto, i miei nonni che, a parte la nonna, per ora non ho
ancora conosciuto ma che da lass` u penso mi abbiano tenuto una mano sulla testa
pi` u di una volta.
La Fondazione Tera: Gaudenzio, prof. Amaldi, Elena non solo per il sostegno
economico.
I compagni di sventura, cio`e di avventura: lAle, la Claudia, Francesco, la Gi` o, la
Laura, Michele e la Sara (chiss` a perch`e mettono larticolo dietro al nome !)
Martina e Nicol` o per avermi fatto scoprire le meraviglie del mondo subacqueo
Tutti coloro che purtroppo non sono pi` u qui ma che ci camminano a anco.
La mitica Y che un giorno a Dalmine ha detto basta !
Tutti i pazienti incontrati e Remedios per essere esistita.
La Fisica Sanitaria di Novara: Tiziana, Dott. Brambilla, Elio, Gian, Ele 1 e
2, Chiara grande e piccola, Barbara e Roberta; la Radioterapia e la Medicina
Nucleare: Massimo, Lucia, Andrea, prof. Krengli, Giuse, Debora, Cesare, Patrizia,
Irene, prof. Inglese, Lucia, Gianmauro, Piero, Edgardo, Elena, Enrico, Giancarlo,
Daniele.
Ste per tutta la gioia e la serenit` a che mi dona e per aver sopportato le mie
continue lamentele sul sistema.
La mia magnica moto (ma quanto `e bella!) per aver sopportato tutte le mie
sfuriate di questi ultimi anni, la MTB e gli sci che tanto lontano mi hanno portato.
Me stesso e me medesimo che tanta compagnia mi hanno tenuto in questi anni.
Dio per la vita e per aver creato la Montagna e il Mare.
43
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46
Indice analitico
accuratezza, 19
angoli di Eulero, 7
coeciente di cross correlazione, 10
cross correlation, 10
Did` o, 14
entropia, 11
entropia congiunta, 11
errore di registrazione, 6
estimatore di rotazione, RE, 24
estimatore di traslazione, TE, 24
estimatori, 22
fantoccio Alderson Rando, 13
fantoccio di Homan, 13
fantoccio Remedios, 13
ducial localization error, FLE, 9
ducial registration error, FRE, 9
local correlation, 10
matrice errore, 23
matrice errore, ME, 23
matrici ortogonali, 6
mutual information, 11
problema di Procruste, 10
punti duciali, 8
registrazione, 6
robustezza, 19
rotazioni improprie, 6
rotazioni proprie, 6
spazio degli estimatori, 25
Target Registration Error, TRE, 22
trasformazioni ani, 8
trasformazioni di scala, 7
Trasformazioni non rigide, 7
trasformazioni rigide, 6
trasformazioni simili, 7
47