Cancro: una malattia genomica

AMBIENTE PROLIFERAZIONE

VIRUS ONCOGENI
ONCOSUPPRESSORI DIFFERENZIAZIONE
(5%)

PREDISPOSIZIONE APOPTOSI
(10%)
 FARMACOLOGIA
ANTIBLASTICA

FARMACOLOGIA FARMACOGENOMICA
TRADIZIONALE • progettazione di
• composti citotossici composti basati sulla
in grado di uccidere conoscenza delle
cellule (apoptosi-necrosi) caratteristiche
con scarsa specificità individuali di ciascun
d’azione e alta tossicità paziente
• ridotto indice terapeutico • alta specificità
e bassa tossicità
• alto indice terapeutico
 Come un tumore inizia a
proliferarer?
Mutazioni cellulari causano una divisione invece
che un blocco durante il ciclo cellulare
(Iperplasia).
. Cellule iniziano a differenziarsi (Displasia).
. Cancro rimane (IN SITU) fino alla invasione nel
tessuto circostante (INVASIVO)
INVASIVE CANCER
GENETICALLY ALTERED-CELL IN SITU CANCER
INVASIVE.
HYPERPLASIA DYPLASIA
 Teoria Oncogeni-
Oncosoppressori
• Alterazione genetica che comporta
una sregolazione nella proliferazione
cellulare
• Alcuni geni,presenti nelle cellule
staminali,chiamati Oncogeni e
Oncosoppressori, vengono attivati o
repressi da diversi agenti come
radiazioni,virus,agenti chimici o altri
fattori.
Ciclo cellulare e crescita tumorale

– La chemioterapia risulta più efficace

quando la massa tumorale è di piccole
dimensioni.
– Un tumore è diagnosticabile quando:
1X109 cellule = 1 gm = 30
raddoppiamenti cellulari
– Morte: 1X1012 cellule = 1 kg = 40
raddoppiamenti
 Tossicità degli antineoplastici
Mielosoppressione leucopenia, trombocitopenia

1) CLASSE Mostarda azotata, Vinblastina

(Mielotox.
molto grave)

2) CLASSE Ciclofosfamide, 5-FU, Metotrexate

3) CLASSE Vincristina, Cis-platinum

 Livello di mielosoppressione

Grado tossicità Leucociti per l Piastrine per l

Valori normali 4500 - 10000 150000 - 350000
0  4000  100000
1 3000 - 3999 75000 - 99000
2 2000 - 2999 50000 - 74999
3 1000 - 1999 25000 - 49999
4 < 1000 < 25000
 Tossicità degli Antineoplastici

Tossicità gastro-enterica Anoressia, nausea, vomito.

Stomatiti, ulcere peptiche,
esofagite (MTX, 5-FU)

Immunosoppressione Immunità umorale-cellulare

Effetto reversibile
 Tossicità degli Antineoplastici

Reazioni cutanee Iperpigmentazione

Ipercheratosi
Dermatite
Urticaria

Alopecia Adriamicina
Ciclofosfamide

Apparato genitale Sterilità (alchilanti)

Disfunzioni (amenorrea)
 Tossicità degli Antineoplastici

Azione mutagena e teratogena

Effetto cancerogeno

Azione cardiotossica Antracicline

Azione nefrotossica Cis-platinum

Resistenza farmacologica
• Maggiore limitazione per incrementare
l’Indice terapeutico
•Avviene attraverso diversi meccanismi
(mutazioni o amplificazioni genetiche).
•Coinvolge modificazioni di espressione
genica nelle cellule neoplastiche.
•Meccanismi comuni possono portare a
fenomeni di cross-resistenza fra farmaci
diversi come struttura chimica e come
meccanismo d’azione.
 MECCANISMI GENERALI DI
RESISTENZA FARMACOLOGICA

1) Diminuito accumulo del farmaco

Dovuto a:
a) Diminuito influsso:
-per un difettivo carrier proteico di veicolazione
b) aumento influsso
-dovuta alla overespressione di geni
(multi drug resistance).
 MECCANISMI GENERALI DI
RESISTENZA FARMACOLOGICA

2) Alterrato metabolismo farmacologico

i) Diminuita attivazione del faramco
-(delezione di enzimi necessari per
l’attivazione)

-ii) Aumento inattivazione del faramco

 MECCANISMI GENERALI DI
RESISTENZA FARMACOLOGICA
3) Alterato target farmacologico
- aumentata concentrazione dell’enzima
target
 MECCANISMI GENERALI DI
RESISTENZA FARMACOLOGICA

4) Aumentato riparo del danno farmacologico

I seguenti principi sono utili nella selezione di farmaci:

1 - Dovrebbero essere scelti farmaci che sono parzialmente

efficaci contro alcuni tumori, quando usati in monoterapia.

2 - Un farmaco dovrebbe essere scelto in base al grado di

tossicità, che non deve sovrapporsi con la tossicità di altri
farmaci usati in combinazione. Ciò minimizza il rischio di
effetti letali in seguito al trattamento combinato di più
farmaci.

3 - Uso di farmaci alle dosi e con i tempi di intervallo ottimali

4 - Intervalli tra i cicli di trattamento brevi, ma comunque

tali da permettere un adeguato recupero dei tessuti normali,
e in particolare del midollo osseo.