AMFETAMINE

Amfetamina Metamfetamina
 UTILIZZO CLINICO DELLE AMFETAMINE

1)Narcolessia: o morbo di Picwick

2)Sindrome ipercinetica del bambino detta anche sindrome

da deficit di attenzione/iperattività (ADHD). Il metilfenidato
è
il farmaco più usato a dosi minori rispetto a quelle che danno
euforia e altri effetti collaterali. Alterazioni nella via della
dopamina sembrano essere coinvolte nell’ADHD, ma il
meccanismo delle amfetamine non è chiaro.

3)Non sono più utilizzate come farmaci anoressizzanti perché

aumentano l’ipertensione polmonare ( fenfluramina ).
 UTILIZZO NON CLINICO DELLE AMFETAMINE

1)Aumento delle prestazioni fisiche e mentali

2)Diminuzione della coscienza della fatica

3)Esaltazione dell’ideazione e della gratificazione con aumento

dell’autostima

4) Innalzamento del tono dell’umore

 FARMACOCINETICA DELLE AMFETAMINE

Somministrazione: per os, per inalazione, per e.v.

La via inalatoria ed endovenosa ,speed
sono correlate a maggior rischio di tos-
sicodipendenza. L’uso di amfetamina
per e.v. è spesso accompagnato a
quello di sostanze oppioidi.

Assorbimento: Tratto gastro intestinale

Penetra la barriera ematoencefalica

Distribuzione: Rapida a tutti i tessuti

(cervello, fegato, rene )
• Biotrasformazione : 1) idrossilazione dell’anello fenilico
2) N-demetilazione ( metamfetamina )
3) deaminazione
4) reazioni di coniugazione

• Eliminazione : renale

• Emivita plasmatica : varia da 5-20, 30 ore in base al flusso

ematico ed al pH urinario.Rispetto alla cocaina, le amfetamine
hanno una emivita più lunga, per cui l’assunzione di dosi ripetute
avviene a intervalli di tempo maggiori.
 I metaboliti idrossilati dell’amfetamina

NH2

CH2 CHCH3

AMFETAMINA NH2
CHCHCH
OH
NH2 NOREFEDRINA

O CH2 CHCH3

COOH

H O NH2 NH2
OHH
OH HO CH2 CHCH3 HO CHCHCH3

H OH OH

P-IDROSSIAMFETAMINA P-IDROSSIAMFETAMINA -METILTIRAMINA

GLUCORONATA

I metaboliti idrossilati sono importanti per gli effetti a lungo termine

 Meccanismo d’azione delle amfetamine

Gli effetti delle amfetamina sono dovuti al release di catecolamine (dopamina e

noradrenalina) dalle terminazioni nervose.

L’aumento del release delle catecolamine è conseguenza di 2 azioni principali

dell’amfetamina:

1) inibizione del trasportatore vescicolare (vesicular carrier)

2) inibizione delle monoamminossidasi (MAO)

3) inversione della direzione di trasporto del carrier di membrana

4) blocco del reuptake delle catecolamine

 Meccanismo d’azione dell’amfetamina
1) Il blocco del carrier vescicolare impedisce che la “DA” venga immagazzinata
nelle vescicole

2) La “DA” si accumula nel citoplasma del neurone anche perché le MAO sono
bloccate

3) Nella membrana del neurone è presente un carrier che normalmente trasporta

“DA” dallo spazio sinaptico al citoplasma (reuptake mechanism) da dove viene
poi immagazzinata nelle vescicole

4) Quando la concentrazione di “DA” nel citoplasma è superiore a quella nello

spazio sinaptico il carrier di membrana inverte la sua direzione di trasporto: la
“DA “ è trasportata dal citoplasma spazio sinaptico

Gli effetti comportamentali dell’amfetamina sono mediati dalla “DA” liberata dalla
terminazione nervosa
 Caratteristiche della tossicodipendenza da amfetamina

1) Tolleranza acuta, o tachifilassi, in misura più intensa della cocaina. Il

meccanismo è rappresentato dalla deplezione del pool non-vescicolare
della DA.

2) Tolleranza inversa o sensibilizzazione in relazione ad effetti motori e

stereotipie. Questi effetti sono correlati ad aumentato rilascio di DA
nello striato e nel NAc dopo trattamento cronico.

3) Tolleranza metabolica

Dipendenza psichica

Psicosi tossica
2) Tolleranza inversa o sensibilizzazione

I derivati amfetaminici presentano una caratteristica comune:

somministrazioni ripetute incrementano le

concentrazione sinaptiche della “DA”

Questo effetto è presente in alcuni distretti cerebrali e potrebbe render conto

della “tolleranza inversa” che si manifesta per comportamenti quali stereotipie,
ipermotilità ed episodi psicotici.

Secondo alcuni autori, i metaboliti dell’ amfetamina sarebbero responsabili

della sensibilizzazione neuronale: l’ alfa metiltiramina (AMT) infatti, possiede
la capacità di inibire il reuptake dei neurotrasmettitori.
Tolleranza

Dopo trattamenti cronici con amfetamine:

accumulo di AMT nei neuroni

liberazione di AMT ad opera della amfetamina nel vallo sinaptico

inibizione dei processi di ricaptazione di “DA”

 Tolleranza da amfetamine

1) Tolleranza metabolica.

E’ dovuta ad un aumentato volume di distribuzione tissutale.

Fegato, reni e cervello sono gli organi in cui l’amfetamina si concentra in quantità
fino a 10 volte superiori a quelle ematiche.

Sintesi di un falso neurotrasmettitore adrenergico poco attivo:

la p-idrossi-norefedrina

che può essere captato, immagazzinato e liberato attraverso le stesse vie della
noradrenalina

La prolungata assunzione Accumulo di Tolleranza

di amfetamine p-idrossi-norefedrina
•Studi condotti su animali da laboratorio hanno dimostrato che
queste sostanze provocano degenerazione delle terminazioni
nervose catecolaminergiche e serotoninergiche, con danni
neurologici permanenti e compromissione delle funzioni
cognitive, somatosensoriali e motorie.

•Nell’uomo questi effetti non sono stati ancora definitivamente

provati, tuttavia l’uso di tecniche di immagine cerebrale hanno
fornito evidenze in questo senso.
 Neurotossicità dei derivati amfetaminici

L’esposizione a dosi elevate singole o ripetute di derivati amfetaminici comporta:

riduzione irreversibile dei livelli di dopamina in diverse aree cerebrali

la deplezione di dopamina è dovuta a morte neuronale

1)Secondo alcuni ricercatori le cause di questa neurotossicità vanno attribuite

all’accumulo di

6-IDROSSIDOPAMINA

Sostanza fortemente citotossica che deriva dai processi di auto-ossidazione dei

derivati catecolici (infatti alte concentrazioni di questo composto sono state trovate
in animali trattati con dosi elevate di amfetamine). La 6-idrossidopamina abolisce
gli effetti dell’amfetamina perché depleta sia la dopamina che la noradrenalina nel
cervello.
2) Altri studi indicano invece la probabile causa dell’effetto neurotossico nella
attivazione dei CIRCUITI GLUTAMMATERGICI in analogia al fatto che,
situazioni caratterizzate da iperattività dei circuiti neuronali degli aminoacidi
eccitatori sono ritenute responsabili dell’origine di numerose patologie
neurodegenerative.( morte neuronale eccitotossica da eccesso di glutammato
negli spazi extracellulari del S.N.C. )

E’ stato infatti osservato che antagonisti recettoriali al glutammato proteggono

i terminali dopaminergici striatali dalla neurotossicità indotta dalle amfetamine.
 PSICOSI TOSSICA
La psicosi tossica è dose dipendente e caratterizzata dall’attivazione del sistema
adrenergico centrale e periferico e del sistema dopaminergico con:

TACHICARDIA

IPERTENSIONE

ANORESSIA

IPERRIFLESSIA

AGITAZIONE PSICOMOTORIA

EUFORIA

DISFORIA

EMORRAGIE CEREBROVASCOLARI

IPERTERMIA MORTE

SCOMPENSO CARDIACO ACUTO

 PSICOSI DA AMFETAMINE
Psicosi paranoide:
Delirio di persecuzione
Allucinazioni uditive e visive
Perdita di concentrazione
Disorganizzazione del pensiero

Sindrome coreica:
Movimenti involontari improvvisi
Rotazione, flessione ed estensione dei polsi e delle dita
Rotazione della testa
Innalzamento delle spalle
Movimenti asimmetrici della muscolatura del viso

Sindrome disautonoma:
Non adeguata attivazione del sistema autonomo
Stato ansioso grave
Assenza di tachicardia, ipertensione ed ipertermia
Convulsioni, collasso cardiocircolatorio e morte
 TOSSICITA’ ACUTA : overdose da amfetamine
• Evento assai raro per la rapidità con cui si instaura
tachifilassi, è difficile definire le dosi tossiche e quelle letali.
• Aritmie atrio-ventricolari
• Aumento iniziale della gittata cardiaca per gli effetti inotropo
e cronotropo positivi
•Bradicardia riflessa per aumento delle resistenze periferiche
•Cute pallida e fredda per la vasocostrizione
• Secchezza delle fauci, ritenzione urinaria e costipazione
•Cefalea, nausea,vomito,tremori
•Psicosi tossica .Crisi convulsive, coma, morte
 TERAPIA DELL’OVERDOSE DA AMFETAMINA

Diuresi forzata

Acidificazione delle urine: cloruro di ammonio i. v.

Benzodiazepine

Neurolettici

Il trattamento dell’intossicazione acuta da amfetaminici è soprattuto

sintomatico
 Considerazioni conclusive

L’amfetamina è una sostanza ad alto rischio anche per la difficoltà di stabilirne

la corretta posologia. Il passaggio dall’effetto desiderato a quello indesiderato è
soggetto a molte variabili:

Sensibilità individuale

Condizioni ambientali

Interazioni con la dieta o altri farmaci

Presenza di stati patologici latenti per cui la stessa dose nello stesso individuo
può essere a volte tollerata, a volte tossica; oppure inattiva in un soggetto e
molto efficace in un altro.
 Psicotomimetici

I composti che producono distorsioni della percezione e comportamenti

simili a quelli osservati in pazienti psicotici, sono definiti “psicotomimetici”

Classificazione chimica

1) Derivati indolaminici: LSD, dimetiltriptamina, psilocibina

2) Derivati feniletilaminici: mescalina e derivati fenilisopropilaminici, DOM,

MDA, MDMA

3) Derivati arilcicloesilaminici: fenciclidina (PCP)

 Classificazione dei derivati amfetaminici
1) Amfetamine entactogene: MDMA (Ecstasy,), MDEA (Eve), MBDB
Sono quei derivati (amine secondarie) che causano:
a) Facilitazione nell’interazione con gli altri
b) Innalzamento del tono dell’umore
c) Aumento delle capacità introspettive (proprietà entactogena)
d) Migliore capacità di articolazione degli stati d’animo e sensazioni
senza alterazioni della percezione e della capacità di orientamento

2) Amfetamine allucinogene: DOM, DOT

Sono quei derivati (amine secondarie) che causano:
a) Aumento delle capacità introspettive fino a raggiungere l’effetto
“psichedelico” (capacità di vedere nell’anima)
b) Modificazioni percettive (Mescalina)

3) L’MDA: 3,4 metilen diossi amfetamina (Love Drug)

Rappresenta il composto di passaggio fra le amfetamine allucinogene
e quelle entactogene
E’ un’amina primaria bisostituita
 Rapporto struttura – attività dei derivati amfetaminici

La differenza negli effetti farmacologici è legata al tipo di struttura molecolare

Amfetamina

2
 
1 CH2 CH NH2
3

CH3
4 6

Si possono ottenere derivati farmacologicamente assai differenti mediante

sostituzione:
1) Sull’anello aromatico
2) Sulla catena laterale
3) Sul gruppo aminico laterale
a) Le sostituzioni sull’anello aromatico spostano l’azione farmacologica dal
sistema
dopaminergico a quello serotoninergico quindi spostano l’attività
psicostimolante dell’amfetamina verso l’attività allucinogena ed entactogena.

b) La bisostituzione sull’anello aromatico con la funzione 3,4 metilendiossilica

favorisce, rispetto alla trisostituzione con la funzione metossilica, la perdita
delle proprietà allucinogene e l’acquisizione di quelle entactogene.
c) Per quanto riguarda la stereoisomeria (le sostanze presentano un centro
chirale nella struttura ed esistono quindi in due forme stereoisomere), è stato
verificato che è più efficace lo stereoisomero destrogiro per le sostanze ad attività
entactogena, mentre per le sostanze allucinogene è più efficace lo stereoisomero
levogiro.

d) Le amfetamine che esercitano una potente azione stimolante centrale (d-

amfetamina e metamfetamina o ice) sono più attive in forma destrogira.
 Metilen diossi metamfetamina: MDMA (“Ecstasy”)

CH2 CH NH CH3

O CH3

Questa molecola fu scoperta in Germania nel 1912 dai ricercatori della MERK e
brevettata nel 1914 come anoressizzante.

Nel 1985 l’MDMA è diventata popolare come “droga ricreativa” e si è diffusa

con vari nomi fra cui “ECSTASY”.
 Effetti dell’MDMA

Gli effetti gratificanti e quelli neurotossici dell’MDMA sono attribuibili a

modificazioni delle funzioni e della integrità dei neuroni serotoninergici che sono
quelli che utilizzano serotonina come neurotrasmettitore.

L’utilizzo della microdialisi cerebrale (è una tecnica che, mediante impianto

stereotassico di sottilissime fibre da dialisi, consente di misurare le modificazioni
dei neurotrasmettitori indotte in alcune aree cerebrali in seguito a somministrazione
di una sostanza nell’animale sveglio e libero di muoversi) ha dimostrato che
l’MDMA determina un significativo aumento della concentrazione extracellulare di
serotonina nello striato e nella corteccia.
Effetti dell’MDMA

La microdialisi cerebrale ha inoltre confermato che, sebbene le

modificazioni neurochimiche determinate dall’MDMA interessano
prevalentemente il sistema serotoninergico, essa interagisce anche con
quello dopaminergico provocando l’aumento della concentrazione
extracellulare di dopamina nello striato.
La serotonina controlla:

sonno

tono dell’umore

comportamento sessuale

fame

L’MDMA si può definire come l’amfetamina dei neuroni serotoninergici

poiché provoca in questi neuroni ciò che l’amfetamina provoca nei neuroni
dopaminergici.
Le amfetamine stimolanti interferiscono con il sistema dopaminergico
(aumento di DA nello spazio sinaptico)

Le metossiamfetamine allucinogene per le loro caratteristiche steriche ed

elettrostatiche interagiscono con i recettori 5HT2A e 5HT2C (DOM)

Le amfetamine entactogene mostrano affinità per il sito di “uptake” della

5HT e nell’ordine per i recettori 2, 5HT2 ed M1. Si ritiene che la loro
azione sul sistema serotoninergico sia assimilabile a quella delle
amfetamine eccitanti a livello del sistema dopaminergico.

Per quanto riguarda la dopamina, L’MDMA ne aumenta la concentrazione

extracellulare sia direttamente che indirettamente per azione sul recettore
postsinaptico 5HT2A/C posto su un interneurone inibitorio GABA. La
stimolazione del 5HT2A/C comporta la diminuzione della trasmissione
gabaergica che incrementa la sintesi ed il rilascio di DA
 FARMACOCINETICA

a) Assorbimento per via orale

Picco plasmatico in circa 2 ore

b) Emivita plasmatica: 6 – 7 ore

Dopo 72 ore il 72% della dose somministrata è eliminata con le urine.

c) Metabolismo: il principale metabolita dell’MDMA è l’MDA

(3,4, metilendiossiamfetamina detta anche “LOVE DRUG”)
La piu’ importante via di metabolizzazione è la n-demetilazione in catecol
derivati successivamente ossidati a chinoni.
La n-demetilazione è una reazione ossidativa catalizzata dal sistema P-450 ed
è possibile che attraverso l’isoenzima CYP2D6 esistano metabolizzatori rapidi
e lenti.

Tali differenze metaboliche potrebbero essere alla base di manifestazioni

tossiche
 “MDMA: meccanismo d’azione”

a) L’MDMA blocca il “carrier vescicolare” che trasporta la serotonina entro

le vescicole

b) La serotonina si accumula nel citoplasma e si ha un’inversione del

trasporto della serotonina da parte del “carrier di membrana”

c) Si ha pertanto un aumento del release di serotonina, un blocco del suo

reuptake ed un blocco delle MAO

Gli effetti gratificanti dell’MDMA sono mediati dalla serotonina liberata

dalle terminazioni nervose ed hanno la durata di qualche ora.

Dopo l’iniziale effetto stimolante dovuto alla liberazione di serotonina,

l’MDMA provoca l’effetto opposto: il blocco della sintesi di serotonina
che avviene per inibizione della triptofano idrossilasi (TRH).
MDMA: meccanismo d’azione

La triptofano idrossilasi, l’enzima deputato alla sintesi di serotonina, viene

inibito attraverso diversi meccanismi:

a) L’accumulo di serotonina nel citoplasma esercita un meccanismo di feed

back negativo

b) L’MDMA viene ossidato nei neuroni in un composto altamente reattivo, un

chinoide, che si lega alla triptofano-idrossilasi in maniera irreversibile

c) Nei processi di ossidoriduzione dell’MDMA si formerebbero radicali liberi

che inattivano la triptofano-idrossilasi e sarebbero anche responsabili della
neurotossicità attraverso modificazioni irreversibili delle proteine e dei lipidi
della terminazione nervosa
 Neurotossicità

La dopamina è chiaramente implicata nel meccanismo neurotossico dell’MDMA:

esiste una correlazione lineare tra il rilascio acuto di dopamina e danno a lungo
termine delle terminazioni serotoninergiche.

E’ noto da tempo che la fluoxetina, somministrata fino a 6 ore dopo l’MDMA, ne

attenua significativamente la neurotossicità.

Piu’ recentemente si è accertato che il “carrier” di membrana per l’uptake della

5HT, in mancanza di quest’ultima, riconosce come substrato anche la dopamina.
Quindi la dopamine entra fraudolentemente nei terminali serotoninergici dove
induce tossicità
Neurotossicità

Il metabolismo della DA nelle terminazioni serotoninergiche genera

perossido di idrogeno in misura superiore alle capacità riduttive della
cellula, provocando perossidazione lipidica, stress ossidativo generalizzato
e degenerazione selettiva degli assoni.
 Ruolo della MAO-B nel terminale serotoninergico
Nel terminale serotoninergico la MAO-B sembra giocare un “ruolo protettivo”
poiché degrada i neurotrasmettitori estranei:

a) In condizioni fisiologiche la deaminazione di “DA” da parte delle

MAO-B, che può occasionalmente entrare nel terminale
serotoninergico, ha conseguenze minime in quanto la capacità riduttiva del
neurone è sufficiente a neutralizzare bassi livelli di ossidanti

b) Dopo trattamento prolungato con MDMA, il neurone non ha

piu’ la capacità di distruggere le specie ossidative e compare la tossicità

c) Analogamente, l’inattivazione della TPH potrebbe essere causata

dall’ossidazione dei gruppi tiolici della sua molecola. Si suppone che
la fase di reversibilità “a breve termine” della attività idrossilasica sia
effetto di un meccanismo di “inibizione enzimatica”, mentre la
riduzione “a lungo termine” rifletta piu’ propriamente la
degenerazione assonale.
 Neurotossicità dell’MDMA nell’animale

La somministrazione di dosi ripetute di MDMA (2,5 – 20 mg/kg per 2 - 4 gg.)

produce nel ratto e nella scimmia la degenerazione dei neuroni serotoninergici.

L’MDMA colpisce i neuroni che originano dal rafe dorsale e che innervano la
corteccia, ma risparmia quelli che originano dal rafe mediano.

Neurotossicità dell’MDMA nell’uomo

E’ ragionevole pensare che nell’uomo si producano concentrazioni vicine a quelle

tossiche perché il cervello umano è piu’ sensibile di quello del ratto agli
psicofarmaci ed inoltre il suo sistema metabolico è di gran lunga meno efficace di
quello del ratto.
 Uso e abuso dell’MDMA

1) Psicoterapia

2) Uso a scopo ricreativo

3) Sostanza ricreativa usata in ampie riunioni sociali organizzate (RAVES)

1) Psicoterapia: per i suoi effetti sull’umore, l’MDMA è stata introdotta in
psicoterapia. L’MDMA abbatte le barriere tra medico e paziente, abbassa
le difese del paziente favorendo la fiducia e la confidenza.

1° dose 100 – 150 mg

2° dose 50 – 75 mg alcune ore quando l’effetto della 1°

dose va attenuandosi.

Attualmente negli U.S.A. l’MDMA è stata inserita in tabella 1

(cateeegoria di farmaci la cui prescrizione è molto restrittiva) per cui il
suo utilizzo è sicuramente diminuito.

2) Uso a scopo ricreativo: la dose è compresa tra 75 – 150 mg e talvolta è

necessaria una dose supplementare di 50 – 100 mg
3) Sostanza ricreativa in ampie riunioni sociali (RAVES): viene usata in
ambienti come le discoteche ricchi di stimoli sonori, visivi e luminosi spesso in
associazione con bevande alcoliche

A 46 soggetti che hanno usato MDMA, amfetamine e allucinogeni a scopo

ricreativo, è stato chiesto di indicare un altro farmaco con effetti paragonabili a
quelli ottenuti con MDMA:

il 33% ha indicato le amfetamine

il 28% ha indicato la cocaina
il 24% ha indicato l’LSD
il 25% ha dichiarato che nessun farmaco è paragonabile all’MDMA.
 Effetti piu’ frequentemente riportati per l’uso ricreativo
di MDMA (Ecstasy),amfetamine e allucinogeni

MDMA Amfetamine Allucinogeni

Loquacità Potenziamento delle energie Pensieri bizzarri*

Apertura mentale Loquacità Apertura mentale
Intimità con gli altri* Vigilanza * Illuminazione
Felicità* Fiducia Intuizione
Affabilità* Lucidità Irrequietezza
Accondiscendenza* Attenzione verso gli altri Accondiscendenza
Sensibilità* Aumento dell’autostima Potenziamento dell’energia
Euforia* Apertura mentale Affabilità
Fiducia Affabilità Loquacità
Spensieratezza Accondiscendenza Felicità

La rilevazione è stata effettuata a Sydney, utilizzando il metodo di questionari anonimi, su 46

individui che hanno usato queste tre categorie di sostanze a scopo ricreativo per un numero di
volte superiore a tre.
Gli asterischi indicano quegli effetti che, significativamente, distinguono ogni categoria di
farmaco dalle altre due.
 Effetti collaterali piu’ frequentemente riportati nell’uso
ricreativo di MDMA (Ecstasy), amfetamine e allucinogeni

MDMA Amfetamine Allucinogeni

Perdita dell’appetito Perdita dell’appetito Illusioni visive

Bocca arida Insonnia Allucinazioni visive
Tachicardia Tachicardia Perdita dell’appetito
Tensione della mascella Tensione della mascella Insonnia
Insonnia Digrignamento dei denti Confusione
Digrignamento dei denti Bocca arida Scarsa concentrazione
Accessi di caldo e di freddo Palpitazioni Allucinazioni uditive
Sudorazioni/mani sudate Irritabilità Ansia
Scarsa concentrazione Desiderio di urinare Instabilità mentale
Desiderio di urinare Tremori Tachicardia

La rilevazione è stata effettuata a Sydney, utilizzando il metodo di questionari anonimi, su 46

individui che hanno usato queste tre categorie di sostanze a scopo ricreativo per un numero di
volte superiore a tre.
 Studi dell’MDMA nell’animale
Ratto: MDMA aumenta attività locomotoria
frequenza cardiaca
temperatura corporea

Cane e scimmia: MDMA provoca una stimolazione simpatico mimetica con

midriasi
piloerezione
ipertermia

Nel ratto, l’MDMA provoca una riduzione della 5HT fino al 30% dei valori di controllo
in alcune zone cerebrali ad innervazione serotoninergica

I livelli di 5-HT diminuiscono rapidamente entro 1-3 ore dalla somministrazione.

L’effetto è osservabile per 6-18 ore e il ripristino dei valori normali avviene entro le 24
ore.

L’abbassamento dei parametri neurochimici caratteristici della funzione serotoninergica

(tra i quali la serotonina cerebrale, la concentrazione del 5-HIAA, acido 5-idrossi
indolacetico, la densità dei siti di legame della 5-HT e l’attività della triptofano-sintetasi)
è correlato alla scomparsa degli assoni immunoreattivi per la 5-HT rilevabile dopo
trattamento cronico con MDMA.
Studi dell’MDMA nell’animale

L’ampiezza e la durata degli effetti dell’MDMA dipendono dalla dose e dal numero
delle somministrazioni

Dosi alte di MDMA influenzano anche la dopamina cerebrale, abbassandone i livelli

Ciò conferma la probabilità di danno da MDMA anche per i neuroni dopaminergici

sebbene la tossicità sul sistema serotoninergico si riveli nettamente superiore

Il ritorno alla normalità del sistema serotoninergico nel ratto dopo somministrazioni
ripetute di 10-20 mg/kg di MDMA, si verifica non prima di 6 mesi, 1 anno

Nel primate non umano gli effetti neurotossici provocano danni irreversibili
 Effetti dell’MDMA nell’uomo
Una dose di MDMA (175 mg per un individuo di 70 kg pari a 2,5 mg/kg) determina
nelle 3 ore successive i seguenti effetti:

a) Euforia
b) Potenziamento delle energie fisiche e psichiche ed emotive
c) Intensificazione della coscienza sensoria
d) Diminuzione dell’appetito

Uno studio di psicoterapia condotto su 29 pazienti con dose orale di 75-150 mg di

MDMA seguita da una 2° dose di 50-75 mg ha dato i seguenti risultati:

a) Effetti benefici nell’ambito conoscitivo definiti come ampliamento della

prospettiva mentale, approfondimento delle caratteristiche e dei
problemi personali, potenziamento dell’autoanalisi o delle capacità di
comunicazione intrapsichica

b) Effetti sfavorevoli: affaticamento, trisma, nausea, alterazione temporanea

dell’andatura e sintomi simpaticomimetici
 Fenomenologia della MDMA nell’uomo

Sensazioni soggettive %
(definite tra osservatori e soggetti) (su 20 soggetti)

Alterazione nella percezione del tempo 90

Aumento della capacità di interazione o di espressione con gli altri 85
Diminuzione delle difese 80
Diminuzione della paura 65
Diminuzione del senso di separazione o di alienazione dagli altri 60
Variazioni della percezione visiva 55
Aumento della coscienza delle emozioni 50
Diminuzione dell’aggressività 50
Modificazione nell’espressione verbale 45
Consapevolezza di ricordi precedentemente inconsci 40
Diminuzione delle ossessioni 40
Variazioni cognitive 40
Diminuzione di inquietudine/agitazione 30
Diminuzione dell’impulsività 25
Diminuzione della compulsività 20
Diminuzione dell’ansia 15
Alterazione nella percezione di rapporti spaziali 15
Diminuzione del desiderio di dormire 10
Aumento della libido 10
Effetti di tossicità sistemica con l’uso di MDMA nell’uomo

Aritmia
Asistolia
Collasso cardiovascolare
Rabdomiolisi
Coagulazione intravascolare disseminata (CID)
Ipertermia
Insufficienza renale acuta
Epatotossicità
Riduzione del peso corporeo
 Effetti neuropsichiatrici indesiderati con l’uso di MDMA nell’uomo

Effetti acuti Effetti subacuti

(entro 24 ore) (entro 1 mese)

Alterazione delle capacità decisionali Diminuzione del sonno

Dim. del desiderio di svolgere att. fisiche o mentali Dim. dell’appetito
Difficoltà nell’esecuzione di operazioni matematiche Sonnolenza
Panico Depressione
Flashback Ansia
Ansia Irritabilità
Insonnia
Psicosi Effetti cronici
Trisma (oltre 1 mese)
Bruxismo (digrignamento dei denti)
Diminuzione della libido Panico
Diminuzione dell’appetito Psicosi
Intensificazione di inquietudini/agitazione Flashback
Disorientamento/confusione Depressione grave
Nausea/Vomito Turbe della memoria
 Caratteristiche della tossicodipendenza da MDMA
Dati preclinici e clinici sostengono che non c’è correlazione tra l’uso ripetuto di
MDMA e fenomeni di dipendenza e tolleranza. Tuttavia alcuni dati della
letteratura riportano l’uso di quantità crescenti di MDMA per mantenere costanti
gli effetti psicoattivi di gratificazione

Dai dati attualmente disponibili non è possibile stabilire quale elemento determini
l’insorgenza di complicazioni gravi:
1) Proprietà della molecola
2) Presenza di contaminanti
3) Fattori individuali
4) Caratteristiche del contesto in cui l’MDMA è assunto
 Overdose da ecstasy

Gli effetti tossici si aggravano in presenza di

a) affaticamento muscolare
b) aumento della temperatura corporea
causati da danze sfrenate in ambienti affollati con scarsa ventilazione

Il caso tipico si presenta con:

1) iperpiressia
2) tachipnea
3) tachicardia
4) agitazione psicomotoria che può complicarsi con rabdomiolisi,
convulsioni, coagulopatie, insufficienza renale che può portare a morte

La prognosi non dipende dai livelli di MDMA (che vanno comunque monitorizzati)
ma dalla sensibilità agli effetti tossici che potrebbe essere determinata su base
genetica
 Pronto intervento

Inviare il paziente al più vicino reparto di anestesia e rianimazione

Lavanda gastrica
Supporto respiratorio e bilanciamento idroelettrico
Riduzione dell’iperpiressia: spugnature e ventilazione forzata
Dantrolene (1-4 mg/kg): va somministrato per temperature corporee superiori a 40°
e nel caso in cui i mezzi precedenti non abbiano avuto successo
Benzodiazepine
 e  bloccanti: per ridurre il tono simpatico
In presenza di rabdomiolisi non acidificare le urine in quanto si favorirebbe la
precipitazione della mioglobina
 ARILCICLOESILAMINE
• FENCICLIDINA : sostanza di sintesi studiata come
anestetico negli anni ’50.

• A differenza degli anestetici generali, non agisce sui

parametri respiratori e cardiovascolari .

• I pazienti non perdono conoscenza ma sono dissociati

dall’ambiente : “anestetico dissociante”.

• Allucinazioni e agitazione permangono anche dopo 10

giorni dopo la fine dell’anestesia. Per questo motivo il
farmaco non è più utilizzato come anestetico.
• La fenciclidina è un farmaco d’abuso ed è conosciuta
come :
• “polvere degli angeli”(angel dust) o PCP (peace pill)

• Assunzione per os o per inalazione

• Composto molto liposolubile ionizzato a livello gastrico

e non assorbito

• Assorbimento a livello intestinale

• Metabolismo epatico ed escrezione a livello renale

 AZIONI COMPORTAMENTALI

• Gli effetti dipendono dai livelli plasmatici:

• Effetti psicostimolanti : 50-100 nanomoli/L, ottenuti con 5mg
di principio attivo
• Perdita di coscienza : livelli superiori a 500 nanomoli/L
• I dosaggi individuali vengono aggiustati per ottenere al
massimo gli effetti psicostimolanti ed evitare la perdita della
coscienza
•Concentrazioni intorno a 1 micromoli/L sono associate a
coma, epilessia, arresto cardiaco
 MECCANISMO d’ AZIONE

L’azione psicotomimetica della fenciclidina potrebbe essere legata

sia all’attività sui recettori sigma, ad oggi poco caratterizzati, che
al blocco del complesso canale-recettore per il glutammato di tipo
NMDA
 TOSSICITA’

• Il nistagmo è uno dei segni caratteristici dell’intossicazione

• Il trattamento farmacologico d’elezione : benzodiazepine e

neurolettici evitando quelli con spiccata attività anticoliner-
gica in quanto PCP ha di per sé anche azione anticolinergi-
ca.