Laterosclerosi una malattia infiammatoria cronica delle grandi e medie arterie che si instaura in seguito ad un danno del rivestimento

o vascolare interno a causa di diversi fattori. Il termine aterosclerosi stato prorposto da Marchand nel 1904 per mettere in evidenza la presenza dellateroma (dal greco athere, che significa pappa, ad indicare il materiale grasso, poltaceo, contenuto nelle placche). Le lesioni si evolvono con il tempo: iniziano nellinfanzia come strie lipidiche (a carattere reversibile) e tendono a divenire vere e proprie placche aterosclerotiche, che nelle fasi avanzate possono restringere (stenosi) il lume arterioso oppure ulcerarsi e complicarsi con una trombosi sovrapposta, che pu portare ad unocclusione dellarteria. Per arteriosclerosi sintende invece un indurimento (sclerosi) della parete arteriosa che compare con il progredire dellet. La lesione caratteristica dellaterosclerosi lateroma o placca aterosclerotica, ossia un ispessimento dellintima (lo strato pi interno delle arterie, che rivestito dallendotelio ed in diretto contatto con il sangue) delle arterie dovuto principalmente allaccumulo di materiale lipidico (grasso) e a proliferazione del tessuto connettivo. Clinicamente laterosclerosi pu essere asintomatica oppure manifestarsi, di solito dai 40-50 anni in su, con fenomeni ischemici acuti o cronici, che colpiscono principalmente cuore, encefalo, arti inferiori e intestino. Si tratta di una lesione imfiammatoria, ricca di macrofagi e linfociti T, preceduta da una infiltrazione nellintima di lipoproteine a bassa densit (LDL). La patogenesi dellaterosclerosi e della trombosi pu essere spiegata in gran parte da una triade che coinvolge la disfunzione delle cellule endoteliali, lattivazione e laggregazione delle piastrine e lintervento dei fattori della coagulazione, come il fibrinogeno. I principali fattori di rischio che possono innescare questi processi sono rappresentati dallipercolesterolemia, aumento delle LDL, riduzione delle HDL, fumo, diabete, ipertensione arteriosa.

Lendotelio un tessuto attivo e dinamico, coinvolto attivamente il tono e la permeabilit vasale, il bilancio matrice subendoteliale, ladesione e la trasmigrazione infiammatoria della parete vasale e il

nel controllo delle funzioni vascolari. Infatti regola fra coagulazione e fibrinolisi, la composizione della dei leucociti allinterno della parete vasale, lattivit funzionamento delle cellule liscie vasali.

Le cellule endoteliali producono componenti della matrice extracellulare e diversi mediatori chimici, implicati nei processi di omeostasi vasale, come lossido nitrico (NO), i prostanoidi, lendotelina, langiotensina II, lattivatore tissutale del plasminogeno (PAI-I), il fattore di Von Willebrand e varie molecole di adesione e citochine. In condizioni normali lendotelio in grado di: determinare unattiva diminuzione del tono vasale, limitare ladesione dei leucociti e quindi lattivit infiammatoria nella parete vasale, regolare la permeabilit selettiva vascolare, inibire ladesione e laggregazione piastrinica producendo prostaciclina, NO e altro, limitare lattivazione della coagulazione. Un mediatore endoteliale particolarmente importante il radicale ossido nitrico (NO) che, insieme alla prostaciclina, alla bradichinina e ai fattori iperpolarizzanti, il principale fattore rilassante del tono vascolare, mentre i fattori vasocostrittori endoteliali sono lendotelina-I, il trombossano, lattivazione dellangiotensina II. I molteplici effetti del NO sul sistema cardivascolare sono: inibizione della crescita della parete vascolare e della proliferazione delle cellule muscolari liscie, delladesione e aggregazione pistrinica, delladesione dei monociti alle cellule endoteliali e del rilascio dellendotelina-I. Stimoli biochimici, infiammatori ed emodinamici, come il flusso turbolento, possono determinare con vari meccanismi unattivazione delle cellule endoteliali, cui consegue uneccessiva produzione di molecole di adesione. Lattivazione pu essere transitoria, se gli stimoli sono altrettanto transitori nel tempo. Al contrario gli stimoli cronici provocano alterazioni persistenti della funzione endoteliale, le quali giocano un ruolo fondamentale non solo nella genesi dellaterosclerosi, ma anche nella progressione e nelle sequele della malattia. Gli eventi inziali nella formazione dellaterosclerosi sono caratterizzati dal danno dellendotelio (danno funzionale o disfunzione endoteliale) e dallaccumulo e modificazione delle lipoproteine a bssa densit (LDL) nellintima delle arterie. Laccumulo delle LDL dovuto allaumentata permeabilit dellendotelio danneggiato. Un altro fattore che

causa ispessimento dellintima rappresentato dallattrito della corrente sanguigna sulla superificie vasale (stress emodinamico) che particolarmente accentuato in corrispondenza dele ramificazioni e delle curvature dei vasi che sono particolarmente predisposte allo sviluppo di lesioni aterosclerotiche. La disfunzione dellendotelio ad opera dei fattori di rischio cardiovascolari, seguita dalladesione migrazione di monociti e linfociti T nellintima grazie alle molecole di adesione prodotte dallendotelio danneggiato o attivato.

I macrofagi fagocitano le lipoproteine infiltrate e si trasformano nelle cellule schiumose che caratterizzano le strie lipidiche. La secrezione di fattori di crescita da parte dei macrofagi induce la migrazione delle cellule muscolari lisce dalla media nellintima dove proliferano determinando la trasformazione delle cellule schiumose nelle lesioni avanzate.

Alla crescita delle lesioni pu contribuire ladesione di piastrine nellintima denudata e il formarsi di trombi intramurali, conseguenti alla erosione/ulcerazione delle placche aterosclerotiche. Quindi nella patogenesi dellaterosclerosi intervengono lendotelio, i leucociti, le cellule muscolari lisce, le piastrine e rivestono un ruolo fondamentale linfiltrazione lipidica della parete arteriosa e lazione meccanica del flusso sanguigno sulle pareti dellarteria.

Un evento precoce dellaterogenesi costituito dallalterazione funzionale dellendotelio da parte dei fattori di rischio (fumo, colesterolo, ipertensione arteriosa, ecc.). Lalterazione funzionale si manifesta con lespressione di molecole adesive sulla superficie cellulare e con la secrezione di sostanze attive che sono responsabili delladesione dei leucociti, ma anche di alterazioni delle propriet emostatiche dellendotelio, della permeabilit alle proteine plasmatiche e del controllo del tono vasale. Il ruolo fondamentale nello sviluppo della reazione infiammatoria cronica dellintima svolto dalla ossidazione delle LDL, che restano intrappolate nella matrice extracellulare dello spazio subendoteliale. Le LDL ossidate hanno unazione tossica diretta e stimolano la proliferazione delle cellule muscolari lisce, macrofagi, fibroblasti e cellule endoteliali. Nellendotelio inoltre stimolano lespressione di molecole adesive per i leucociti. Favoriscono la sintesi di fattori di crescita per i monociti/macrofagi, stimolano la coagulazione ed inibiscono la produzione di NO. La manifestazioni cliniche dellaterosclerosi compaiono in genere dopo i quaranta-cinquanta anni di et e sono dovute allischemia (riduzione del flusso ematico) causata dal restringimento dle lume arterioso. Le manifestazioni croniche sono conseguenti ad un restringimento stabile dellarteria colpita, che rende il flusso ematico fisso, cio incapace di aumentare quando le condizioni funzionali lo richiedono, come ad esempio durante gli sforzi fisici. Di conseguenza la sintomatologia, in particolare il dolore, tende ad essere assente a riposo e a presentarsi in occasione di esercizio fisico pi o meno intenso, a seconda della gravit dellostruzione arteriosa. Tipiche sindromi sono: angina pectoris, angina abdominis, claudicatio intermittens, nel quale il dolore insorge durante la deambulazione e scompare tipicamente dopo pochi minuti di riposo. Le manifestazioni acute sono invece il risultato di unimprovvisa riduzione del lume arterioso, che provoca una brusca riduzione del flusso ematico nel territorio dipendente. In genere locclusione arteriosa causata dalla rottura di una placca aterosclerotica, con conseguente trmbosi in corrispondenza della ulcerazione. Sono sindromi ischemiche acute: angina pectoris instabile, infarto miocardico, infarto intestinale, ictus ischemico.

ATEROSCLEROSI indurimento delle arterie che comprende non solo l'aterosclerosi ma anche I'arteriolosclerosi (degenerazione ialina e sclerosi della parete delle arteriole associata all'ipertensione) e la sclerosi calcifica della media di Monckeberg medie arterie (le arterie elastiche, compresa I'aorta e le arterie muscolari di maggior calibro) di alcuni distretti corporei. I v : = ; = v ateromatosa avanzata C b malattie cerebrovascolari e della patologia ischemica degli arti inferiori. morte. ATEROSCLEROSI

rterie di grosso e medio calibro: soprattutto aorta addominale, arterie renali e femorali, arterie coronariche e cerebrali. " " infiammazione cronica con tre caratteristiche fondamentali: accumulo di lipidi nella tonaca intima, accumulo di macrofagi di derivazione ematica, la proliferazione di cellule muscolari lisce. ATEROSCLEROSI v b . v v fenomeno di ispessimento diffuso dell'intima che si verifica nell'invecchiamento per accumulo e proliferazione delle cellule muscolari lisce e aumento del connettivo e dei lipidi. v formazione della lesione aterosclerotica. ATEROSCLEROSI Le lesioni, nella loro evoluzione, vengono comunemente classificate come strie lipidiche, placche fibrose, lesioni complicate idi, di colore giallo, che sporgono molto poco nel lume dell'arteria e non causano restringimento del lume stesso o sintomi clinici. Il loro colore e dovuto ai lipidi (colesterolo e colesteril-oleato, trigliceridi) presenti negli spazi extracellulari dell'intima e nelle cosiddette "cellule schiumose", che sono macrofagi o cellule muscolari lisce (trasformate) cariche di grassi. I condizioni ambientali. Il 35-50% della su . v b b b localizzazioni ed in determinate condizioni si possano trasformare in placche. ATEROSCLEROSI v vertebrali ed intracraniche.

b v I grigiastro, che protrudono nel lume dell'arteria. I b tessuto connettivo fibroso (collageno, elastina e mucopolisaccaridi), di cellule muscolari lisce, e macrofagi. Le cellule sono cariche di lipidi (ancora colesterolo ed i suoi esteri con caratteristiche simili a quelle delle LDL). Sotto questo strato fibroso si trova un grosso deposito di lipidi extracellulari assieme a residui cellulari necrotici che costituisce il nucleo della lesione. v b v v v b v b v . ca v b b . ATEROSCLEROSI DISTRIBUZIONE DELLE LESIONI ro distribuzione sia tra vasi che nell'ambito di ciascun vaso S b branche, alle curvature dei vasi i orifizi delle coronarie ed intercostali e alla biforcazione delle iliache ma anche nell'arco aortico ATEROSCLEROSI DISTRIBUZIONE DELLE LESIONI v b v risparmiati v x b v dagli ostii. b v b v carotide, basilare e vertebrali. La porzione pro particolarmente coinvolta. ATEROSCLEROSI DISTRIBUZIONE DELLE LESIONI b v b chiariti. di particolare logorio emodinamico, che danneggia I'endotelio e favorisce la fibrosi. b evoluzione) delle lesioni. -Le placche non si formano nelle vene e nel circolo polmonare -Le placche si formano nei by-pass venosi e nel v -L'ipertensione sistemica accelera la formazione di placche ATEROSCLEROSI PATOGENESI b facile distinguere tra quelli che favoriscono lo sviluppo della placca fibrosa e delle lesioni complicate e quelli che danno inizio alla lesione. E v delle quali identifica uno dei fattori implicati nel fenomeno come quello in grado di farlo iniziare. b b I v .

b b ione del

desquamazione con esposizione del collagene sottoendoteliale. I . tabacco), meccanico (ipertensione), immunologico, virale. ATEROSCLEROSI PATOGENESI FORMAZIONE DELLE STRIE LIPIDICHE

colesterolo e trigliceridi) nell'ambito della struttura dell'intima. I bb vv b cellule endoteliali della zona lesa (lesione endoteliale). x andare incontro a trasformazioni chimiche che hanno un potenziale ruolo patogenetico. sidanti plasmatici, vanno incontro ad ossidazione sia livello della componente lipidica (formazione di idroperossidi,lisofosfolipidi, osisteroli, aldeidi ecc.) che di quella proteica (rotture dello scheletro proteico, derivatizzazione di alcuni amminoacidi con residui lipidici ossidati). ATEROSCLEROSI PATOGENESI FORMAZIONE DELLE STRIE LIPIDICHE v al recettore "scavenger" sui macrofagi, inducendo la formazione di cellule schiumose. I sono citotossiche, costituiscono uno stimolo per rilasciare citochine e fattori di crescita e sono anche immunogeniche. b v . b l'accumulo ATEROSCLEROSI PATOGENESI FORMAZIONE DELLE STRIE LIPIDICHE I passo nella formazione della stria lipidica. P sulla superficie delle cellule endoteliali (VCAM, ICAM, P-selettina). v v : -le LDL ossidate VCAM-1 -le LDL ossidate la formazione di citochine (IL, TNFalfa) che VCAM-1 e ICAM-1 -il flusso turbolento VCAM-1 -il flusso turbolento 8 NO endoteliale e produce minor vasodilatazione ed VCAM-1 fattori chemiotattici per i leucociti. ATEROSCLEROSI PATOGENESI FORMAZIONE DELLE STRIE LIPIDICHE I ntima si trasformano in macrofagi e poi in cellule schiumose ripiene di lipidi. che avviene soprattutto tramite il recettore "scavenger" che internalizza principalmente le LDL ossidate.

b trasporto inverso del colesterolo da parte delle HDL, a rimuovere i lipidi in eccesso dalla parete arteriosa T v di lipidi nell'intima supera la loro 'clearance' si creano gli accumuli di lipidi e cellule schiumose caratteristici della stria lipidica. linfociti T CD8+. ATEROSCLEROSI PATOGENESI FORMAZIONE DELLE PLACCHE FIBROSE S bb b bb dell'ateroma, per ragioni ancora ampiamente ignote, non tutte le lesioni iniziali progrediscono in placche fibrose. I b : a) migrazione delle cellule muscolari lisce dalla tonaca media all'intima; b) loro moltiplicazione; c) la loro trasformazione funzionale in cellule capaci di accumulare lipidi (cellule schiumose indistinguibili da quelle di derivazione monocitica) o in cellule in grado di produre matrice extracellulare fibrosa. ATEROSCLEROSI PATOGENESI FORMAZIONE DELLE PLACCHE FIBROSE i, da parte delle cellule muscolari trasformate conferisce l'aspetto fibroso caratteristico alla lesione ateromatosa in questo stadio. b localizzati al centro della lesione (sotto la capsula fibrosa), e derivano dalle lipoproteine rilasciate dalle cellule schiumose che sono andate in necrosi. I b possono produrre morte cellulare. ATEROSCLEROSI PATOGENESI FORMAZIONE DELLE PLACCHE FIBROSE . I -1 e alfa-TNF) ed i fattori di crescita (ad es. PDGF, e beta-TGF) sembrano essere gli stimoli principali che agiscono sulle cellule muscolari lisce. S tti nell'ambito della lesione dai leucociti (monociti/macrofagi e linfociti) e dalle cellule endoteliali in presenza di lipoproteine modificate ATEROSCLEROSI PATOGENESI FORMAZIONE DELLE PLACCHE FIBROSE M argarsi si possono evidenziare microfratture della superficie endoteliale. I I - T v . aderenza, liberazione, aggregazione formando microtrombi. ATEROSCLEROSI PATOGENESI FORMAZIONE DELLE PLACCHE FIBROSE I icolare le piastrine liberano fattori di crescita, tra cui il PDGF (platelet derived growth factor), in grado di stimolare la migrazione (dalla media all'intima) e la proliferazione delle cellule muscolari lisce. I TG -beta, anch'esso rilasciato dalle p v produzione di collagene da parte delle cellule muscolari.

b proliferazione ed il rilascio di citochine da parte delle cellule muscolari e di fattori di crescita da parte delle cellule endoteliali. b b murali. ATEROSCLEROSI PATOGENESI EVOLUZIONE IN LESIONI COMPLICATE v b v vv suo sviluppo suggeriscono che il processo assomigli a quello dell'ossificazione e non sia una pura precipitazione di sali di calcio. di trombi superficiali; in tal modo possono produrre una rapida crescita della lesione trasformandola da parzialmente stenotica in occlusiva ATEROSCLEROSI PATOGENESI EVOLUZIONE IN LESIONI COMPLICATE b lle lesioni aterosclerotiche avrebbe b aggregazione piastrinica, e tra questi il trombossano A2, la serotonina i fattori piastrinici 2 e 4, tutti composti in grado di produrre uno spasmo vascolare. v P b b infartuale. V bb processo aterosclerotico sia un processo che coinvolge inizialmente soprattutto la tonaca intima, nelle lesioni avanzate, ed in particolare nei grossi vasi elastici, anche la media va incontro a marcati fenomeni atrofici che indeboliscono la parete del vaso permettendo la formazione di aneurismi. ATEROSCLEROSI PATOGENESI Altre teorie, oltre a quella del danno endoteliale e della infiltrazione di LDL non sono mutuamente esclusive I : b v una sola cellula e che sia in qualche modo paragonabile alla genesi di un tumore benigno. I v v b v v ATEROSCLEROSI PATOGENESI I b : v e quindi isolate l'u v bb b sostanze inibitorie prodotte dalle miocellule stesse I : esteri del colesterolo, potrebbe spiegare l'accumulo di lipidi

ATEROSCLEROSI LIPOPROTEINE E COLESTEROLO I insolubile nei mezzi acquosi e non esiste libero nel plasma. Per il trasporto esso e solubilizzato mediante la formazione di complessi con proteine di trasporto chiamate lipoproteine b v v : b b ATEROSCLEROSI LIPOPROTEINE E COLESTEROLO I rimanenti 17 hanno una ipercolesterolemia definita poligenica I ambientali li pone ai limiti estremi o subito al di fuori dalla curva a campana di distribuzione del colesterolo ematico V b -10% superiore della curva di distribuzione normale sono troppo alti in relazione al rischio aterosclerotico v > / ischemiche . 4 / un rischio 3 volte maggiore di malattia ischemica cardiaca di soggetti con un livello di 200mg/dL ATEROSCLEROSI LIPOPROTEINA(a) E E ola (apoproteina a) che, avendo omologia con il plasminogeno, funge da inibitore competitivo nella formazione di plasmina necessaria per distruggere i coaguli di fibrina che contribuiscono alla formazione della placca I v resistenti a interventi dietetici o farmacologici