Sei sulla pagina 1di 22

DIAGNOSI DEL CARCINOMA PANCREATICO

Si pu prevenire il carcinoma pancreatico? E una neoplasia difficile da prevenire poich non se ne conoscono ancora le possibili cause. Un dato importante da tenere presente che il rischio di sviluppare il carcinoma pancreatico pi basso nei non fumatori e diminuisce progressivamente negli ex-fumatori per normalizzarsi dopo circa 10 anni. La lotta al fumo ha quindi un effetto benefico anche sullincidenza del cancro del pancreas. Sono disponibili test di screening del carcinoma pancreatico? No. I marcatori tumorali noti non sono utilizzabili per lo screening perch risulterebbero elevati sia nei pochi pazienti con cancro che in un numero molto elevato di soggetti sani che, a parte lo spavento, dovrebbero quindi sottoporsi ad indagini morfologiche (ECO, TAC, ) per escludere la presenza del cancro. Si spera che gli studi in corso sulle alterazioni genetiche cellulari che compaiono precocemente durante la graduale trasformazione delle cellule normali in cellule carcinomatose possa fornire soluzioni efficaci. In particolare si mira a sfruttare la possibilit di rilevare i prodotti dei geni modificati nelle feci, nella bile e/o nel sangue. In ogni caso la relativamente bassa prevalenza del cancro del pancreas render necessario eseguire lo screening solo in soggetti con riconosciuti fattori di rischio. Quali sono i segni ed i sintomi del carcinoma del pancreas? Sfortunatamente, in stadio precoce, il carcinoma del pancreas causa solo sintomi poco specifici che di solito sono attribuiti ad altre cause. Sintomi pi caratteristici si presentano quando il tumore cresciuto ed ha invaso altri organi e/o comprime i dotti biliari. Questi sintomi comprendono: il calo di peso, la diminuzione o la perdita dellappetito (anoressia), il dolore epigastrico irradiato al dorso, littero (ossia una colorazione gialla delle sclere, della cute e delle mucose visibili dovuta ad accumulo della bilirubina nel sangue), debolezza (astenia), nausea e vomito. La sintomatologia varia secondo la sede della neoplasia, essendo pi precoce per i tumori della testa-processo uncinato del pancreas e pi tardiva per quelli del corpo-coda. Linsorgenza o il rapido peggioramento di un diabete in soggetti adulti, in assenza di fattori predisponenti quali familiarit ed obesit, devono indurre ad eseguire unaccurata esplorazione morfologica del pancreas. Quali esami bioumorali eseguire? Non esistono esami bioumorali specifici per il carcinoma pancreatico. Molto spesso tutti gli indici bioumorali sono nella norma. Tuttavia in caso dinteressamento epatico (per colestasi e/o metastasi) potranno essere rilevati aumenti della bilirubina, della fosfatasi alcalina, della gamma-GT e delle transaminasi. Il dosaggio nel sangue degli enzimi pancreatici (amilasi e lipasi) non daiuto nella diagnosi di carcinoma del pancreas: essi sono spesso nella norma o mostrano modeste elevazioni che possono essere riscontrate anche in corso di pancreatite cronica. Lelevazione di uno o di ambedue gli enzimi pancreatici in precedenza normali deve in ogni caso suggerire un accurato approfondimento morfologico. Ci sono marcatori tumorali specifici per il carcinoma del pancreas? Fra i molti marcatori bioumorali proposti di volta in volta nella diagnosi del carcinoma pancreatico nessuno pu essere considerato utile nella diagnosi precoce di questa neoplasia. Questo perch, nelle fasi iniziali della malattia, piuttosto frequente riscontrare livelli normali o solo lievemente aumentati dei vari marcatori che risultano pertanto di scarsa utilit. Negli stadi pi avanzati della neoplasia si trovano livelli aumentati di questi indici in circa i dei casi. Il marcatore pi sensibile e specifico di carcinoma del pancreas il CA 19-9; si tratta di una glicoproteina di membrana che viene prodotta dalle cellule tumorali in maniera abbastanza direttamente proporzionale al numero di cellule neoplastiche presenti sia nel tumore primitivo che nelle eventuali metastasi. Va tenuto presente che, nella valutazione di un valore elevato di questo indice bisogna considerare leventuale presenza di ittero: la colestasi, anche benigna (dovuta ad esempio alla presenza di un calcolo in coledoco), pu determinare un ridotto metabolismo epatico del CA 19-9 con conseguente aumento, anche molto elevato, del marcatore nel siero. Il CA 19-9 ha un ruolo importante nel monitoraggio della terapia sia medica che chirurgica. Infatti i livelli diminuiscono progressivamente in risposta ad una chemioterapia efficace e si normalizzano dopo lasportazione chirurgica radicale del tumore. Al contrario, i livelli possono continuare ad aumentare in corso di una chemioterapia poco efficace, oppure rimanere elevati anche dopo un intervento eseguito con intento radicale, segnalando la presenza di malattia residua non visibile con le indagini morfologiche disponibili. Infine, i marcatori che riprendono ad aumentare dopo essersi normalizzati, o dopo una diminuzione importante, segnalano la ripresa della malattia a livello locale e/o a distanza. Dove pu diffondere il carcinoma del pancreas?

Al momento della diagnosi di carcinoma pancreatico bisogna valutare attentamente se la neoplasia limitata al pancreas o ha gi dato metastasi, ossia abbia raggiunto altri organi vicini o lontani (linfonodi, vasi sanguigni, fegato). Linteressamento loco-regionale e/o a distanza determina la possibilit o meno di intervenire chirurgicamente con intento radicale. In altri termini, una corretta stadiazione della malattia stabilisce se la neoplasia resecabile oppure no.
COME VIENE DIAGNOSTICATO E STADIATO IL CARCINOMA DEL PANCREAS?

Quando vi il sospetto di carcinoma del pancreas vi sono alcuni esami strumentali che possono essere eseguiti per confermare la diagnosi: 1. ECOGRAFIA EPATO-BILIO-PANCREATICA

Ecografia: Carcinoma pancreatico (Tu) aderente alla vena mesenterica superiore (Sv) Lecografia diventata il mezzo pi sicuro, meno costoso e pi facilmente disponibile per scoprire lesioni pancreatiche nei pazienti. Si tratta di una indagine fortemente operatore dipendente ed quindi necessaria una grande esperienza del Radiologo per ottenere una sensibilit del 76% (diagnosticati 3 cancri su 4) ed una specificit del 91% (una errata diagnosi di sospetta massa pancreatica in un paziente sano ogni 10). E quindi la prima indagine che viene eseguita, ma deve essere integrata da una TAC o RMN se negativa in un paziente sintomatico.

2. TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA ADDOME SUPERIORE (TAC SPIRALE) CON MEZZO DI CONTRASTO

TAC SPIRALE: Voluminoso carcinoma della testa del pancreas (Tumor) appoggiato allarteria mesenterica superiore (freccia) E considerata la pi utile tecnica dimmagine per la diagnosi di carcinoma pancreatico. La TC spirale consente di ottenere unimmagine tridimensionale di tutti gli organi addominali e visualizza non solo la massa tumorale pancreatica ma anche le eventuali metastasi epatiche e/o linfonodali. Laccuratezza diagnostica buona (vengono diagnosticati 9/10 tumori pancreatici) ma diminuisce con il diametro del tumore: pi piccolo il tumore e maggiore il rischio che sfugga allindagine. Pertanto, la principale limitazione la dimensione della massa anche se questa metodica in grado di definire lesioni occupanti spazio pi piccole di 1 centimetro. La TAC spirale, se ben eseguita, inoltre in grado di definire la resecabilit del tumore con unaccuratezza compresa tra il 75 ed il 90%. I livelli di radiazione a cui il soggetto esposto sono modesti e, se si esclude il rischio di reazione allergica al mezzo di contrasto (inferiore a 1% dei pazienti), un esame scevro da complicazioni.

3. RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE (RMN)

Wirsung RMN: Carcinoma pancreatico: brusca interruzione del Wirsung (freccia). Evidenti il duodeno (D) e la colecisti (C) Si tratta di una metodica poco invasiva che sfrutta la capacit della Risonanza Magnetica Nucleare di distinguere i diversi tessuti grazie alla diversa risposta a rapide modificazioni del campo magnetico. In particolare, in grado di distinguere i liquidi contenuti nei vasi o nei dotti dalle strutture solide. In questo modo pu essere ricostruita la conformazione dei dotti biliari e pancreatici senza ricorrere alla iniezione diretta di mezzo di contrasto come viene fatto per lERCP. Inoltre liniezione di secretina (un potente ormone che stimola la secrezione pancreatica) pu consentire una migliore visualizzazione del Wirsung ed una sia pur grossolana valutazione funzionale del pancreas esocrino. Si tratta della metodica di prima scelta per lo studio delle vie biliari e pancreatiche, anche perch consente di visualizzare i dotti a monte di eventuali stenosi non superabili dal mezzo di contrasto iniettato mediante ERCP. Essa inoltre in grado di visualizzare il tumore e di definire i suoi rapporti con i grossi vasi peri pancreatici. Viene per lo pi utilizzata sia nei casi in cui la TAC non consenta di dirimere il dubbio diagnostico, sia per definire se il tumore resecabile nei casi in cui la TAC non fornisca informazioni sufficienti. Non pu essere eseguita in soggetti che abbiano allinterno del corpo oggetti metallici (schegge metalliche, valvole cardiache di vecchio tipo, pace-maker, etc) sensibili alle variazioni di campo magnetico. 4. ECOENDOSCOPIA

ECOENDOSCOPIA: Piccolo carcinoma del corpo pancreatico (Tu) appoggiato alla vena splenica (Sv). Sulla destra (sinistra del paziente) sono visibili il Pancreas (P) e la milza (Spleen) E una procedura invasiva basata sullintroduzione in stomaco e duodeno di un endoscopio munito di una sonda ecografica a frequenza pi elevata di quelle usate per lecografia

addominale, e di conseguenza con una capacit di visualizzare le strutture a breve distanza dalla sonda stessa. In compenso essa consente di eseguire unecografia ad elevata definizione della parete gastro-duodenale e delle strutture, come il pancreas e le vie biliari extraepatiche, che si trovano a stretto contatto con lo stomaco o il duodeno. Si tratta di unindagine altamente operatore dipendente, basata su di un equipaggiamento sofisticato e costoso la cui diffusione ancora relativamente limitata.

5. ERCP ( COLANGIOPANCREATOGRAFIA RETROGRADA ENDOSCOPICA)

ERCP: Carcinoma pancreatico: un sottile catetere introdotto attraverso la papilla di Vater consente di iniettare le vie biliari (VB) dilatate a monte della stenosi dovuta al carcinoma. E un esame radiologico che permette di visualizzare i dotti pancreatici e biliari e di eseguire lesame citologico del materiale ottenuto per aspirazione o spazzolamento. Il mezzo di contrasto iniettato direttamente nei dotti tramite un catetere introdotto attraverso lampolla di Vater (dove il dotto biliare e pancreatico sboccano nel duodeno) per mezzo di un endoscopio modificato a visione laterale. E un esame di secondo livello, capace di dimostrare alterazioni morfologiche dei dotti (ostruzioni o stenosi irregolari del dotto di Wirsung o compressioni della porzione intra pancreatica del coledoco con dilatazione a monte) utili alla diagnosi. Il suo ruolo diagnostico stato in gran parte sostituito dalla RMN, mentre rimane attuale luso terapeutico: essa consente, infatti, di posizionare protesi biliari (tubicini di plastica o metallici) che, superando la stenosi del coledoco dovuta al cancro, garantiscono il passaggio della bile risolvendo cos littero ostruttivo. LERCP un esame complesso ed invasivo che pu avere delle complicazioni importanti quali la pancreatite acuta, la perforazione del duodeno, linfezione delle vie biliari ed il sanguinamento nel 2-5% dei casi con una mortalit dello 0,5%.

6. PET (TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI)

PET total body (corpo intero): Area diperaccumulo del 18-FDG a livello del carcinoma pancreatico (freccia). Normale iperaccumulo del tracciante a livello del cervello (che utilizza grandi quantit di glucosio) e della vescica (18-FDG eliminato con lurina). E una metodica ancora poco utilizzata nel carcinoma pancreatico sia per il costo elevato, sia per il numero limitato di Centri in grado di eseguirla. Essa sfrutta la captazione del F18desossiglucosio (18FDG) che scambiato dalle cellule per glucosio. Il 18FDG rimane intrappolato a lungo nelle cellule consentendo di ottenere una mappa funzionale del tracciante. Quanto maggiore la captazione del tracciante, tanto maggiore il consumo di glucosio da parte della cellula. Tipicamente le cellule carcinomatose, incluse quelle del cancro del pancreas, hanno un consumo di glucosio pi elevato di quello dei tessuti normali circostanti. Il cancro del pancreas e le eventuali metastasi possono cos essere dimostrati dalla PET come aree delevato accumulo del tracciante. Dato che anche le cellule infiammatorie hanno un elevato consumo di glucosio, la PET pu risultare positiva anche in caso di pancreatite cronica, rendendo impossibile in un significativo numero di pazienti la diagnosi differenziale pi utile dal punto di vista clinico. Trattandosi di unindagine funzionale, con la PET era difficile localizzare con sicurezza larea patologica. Da alcuni anni sono entrate in funzione le PET-TAC che sfruttano lassociazione dei due strumenti per una localizzazione precisa dellarea patologica.

IL CARCINOMA PANCREATICO, TRATTAMENTO CHIRURGICO

Interventi Resettivi Interventi Derivativi Trattamento Endoscopico o Radiologico Aggiornamento dello stato della ricerca

interventi resettivi

Esistono tre tipi principali dintervento chirurgico con intento curativo per i tumori pancreatici. La scelta dipende dalla sede e dallestensione della neoplasia. Essi sono: la Duodenocefalopancreasectomia, la Pancreasectomia Sinistra e laPancreasectomia Totale.

La Duodenocefalopancreasectomia lintervento chirurgico pi conosciuto per il carcinoma pancreatico ed riservato ai tumori insorgenti nella testa dellorgano. E conosciuto anche come intervento di Whipple, chirurgo americano che ne descrisse la procedura nel 1935. In realt il primo intervento del genere fu eseguito da un grande dellOrtopedia Italiana, Il Prof. Alessandro Codivilla, nel 1898 ad Imola. Purtroppo il paziente mor dopo 24 giorni ed il Codivilla si dedic principalmente allortopedia. Si tratta dellintervento addominale tecnicamente pi complesso e difficile. Esso prevede lasportazione della testa del pancreas, del duodeno, della colecisti, della parte terminale del coledoco e, almeno nella versione originale, di una parte dello stomaco (Figura 1).

Figura 1 Sezione dei visceri in corso di duodenocefalopancreasectomia eseguita secondo la tecnica originale di Whipple, descritta nel 1935: in rosso sono evidenziate le sezioni dello stomaco (con lellisse che corrisponde alla sede dove verr{ anastomizzato lintestino) della via biliare, del digiuno e del pancreas (tratteggiata la parte che si trova dietro allo stomaco). Nel 1978 stata descritta la tecnica di Longmire-Traverso in cui viene conservato tutto lo stomaco e sezionato il duodeno (secondo la linea tratteggiata in bleu).

A partire dai primi anni 80 si cominciato a conservare tutto lo stomaco con i primi 2 cm di duodeno (Figura 1, evidenziato in bleu); questo garantisce una pi fisiologica ricostruzione della via digestiva ed una migliore qualit di vita. Il restante pancreas, la via biliare ed il duodeno residuo sono anastomizzati con il piccolo intestino (Figura 2).

Figura 2 Schema della ricostruzione della via pancreatica, biliare e digestiva dopo duodenocefalopancreasectomia secondo Whipple e secondo TraversoLongmire (dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006).

Questo formidabile intervento chirurgico stato gravato per oltre 50 anni dalla prima descrizione da unincidenza di complicanze e da una mortalit{ postoperatoria molto elevate, tanto che negli anni 70 si sono levate voci autorevoli che ne criticavano luso. Dallinizio degli anni 90 si assistito ad un progressivo calo della mortalit grazie ai progressi raggiunti in ambito chirurgico, medico ed anestesiologico. La mortalit dopo duodenocefalopancreasectomia nelle mani di un chirurgo pancreatico esperto attualmente molto bassa (0-2%). (Tjarda van Heek N. et al. Hospital Volume and Mortality After Pancreatic Resection. A Systematic Review and an Evaluation of Intervention in The Netherlands. Ann Surg 2005; 242: 781790). Si ritiene che un gruppo chirurgico sia sufficientemente esperto se esegue almeno 24 resezioni pancreatiche allanno. Il decesso del paziente durante lintervento eccezionale. Sono le numerose complicazioni che colpiscono almeno un terzo dei pazienti anche nei Centri di riferimento a causare levento infausto. Lesperienza nella gestione delle complicazioni stata la chiave di volta per ridurre la mortalit{ operatoria. Lintervento dura in genere dalle 6 alle 8 ore.

La Splenopancreasectomia Sinistra riservata ai tumori del corpo-coda del pancreas. Il pancreas viene sezionato abitualmente davanti al tronco mesenterico-portale (Figura 3), vengono sezionate larteria e la vena splenica ed i vasi che collegano la milza con lo stomaco. A quel punto il pancreas viene asportato assieme alla milza.

Figura 3 Illustrazione schematica della Pancreasectomia Sinistra. Viene asportata la milza e la parte sinistra del pancreas (dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006).

Lintervento tecnicamente pi semplice della duodenocefalopancreasectomia, non richiede lapertura o la resezione di tratti dintestino e pu essere eseguito pi rapidamente. Lentit{ del pancreas asportato si aggira sul 50% della ghiandola. Il pancreas residuo, se sano e se il paziente non in sovrappeso, sufficiente ad evitare il diabete. Lunica complicazione piuttosto frequente la fistola pancreatica. Si tratta di una complicazione per lo pi benigna che si risolve abbastanza agevolmente. Va ricordato che la splenectomia comporta una minore capacit di difesa contro alcuni tipi di germi, contro i quali utile eseguire una vaccinazione preventiva. In caso di tumore sicuramente benigno, possibile eseguire questintervento senza asportare la milza.

La Pancreasectomia Totale riservata ai pazienti in cui il tumore esteso a tutto il pancreas, per cui non possibile lasciare in sede una parte del pancreas sicuramente sana. Si tratta di una duodenocefalopancreasectomia associata ad una splenopancreasectomia. Viene pertanto a mancare la necessit di una anastomosi tra pancreas e intestino. Pertanto la ricostruzione della continuit{ digestiva prevede solo lanastomosi dello stomaco (o del duodeno) e del coledoco con il piccolo intestino (Figura 4).

Figura 4 Situazione dopo pancreasectomia totale. Il pancreas, il duodeno la colecisti e la milza sono stati asportati, conservando tutto lo stomaco e la parte iniziale del duodeno. La via biliare disegnata in verde (dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006).

Contrariamente a quanto si credeva un tempo, ed a quanto ancora qualcuno pensa, possibile condurre una vita normale anche senza il pancreas. Il principale problema rappresentato dal diabete, dato che la terapia con linsulina necessita di un controllo frequente, di una dieta e di una attivit fisica perfettamente standardizzate. Il problema infatti non solo la mancanza dellinsulina prodotta dal pancreas, ma la mancanza di altri ormoni, sempre prodotti dal pancreas, che equilibrano gli effetti dellinsulina. E inoltre indispensabile una terapia sostitutiva orale degli enzimi pancreatici per poter garantire una adeguata digestione degli alimenti. Anche in questo caso va ricordata la vaccinazione dovuta alla splenectomia.

interventi derivativi

Quando non possibile asportare il tumore e questo cresce ostruendo il dotto biliare principale (causando ittero) o il duodeno (bloccando il transito alimentare), il chirurgo pu aggirare lostacolo eseguendo un intervento palliativo chiamato bypass (biliare e/o digestivo). Anastomosi biliodigestiva: senza rimuovere il tumore, si sutura unansa del piccolo intestino alla via biliare in modo che la bile possa defluire nellintestino saltando lostacolo del tumore che ha determinato littero (Figura 5).

Figura 5 Illustrazione schematica dellanastomosi biliodigestiva. La via biliare stata collegata con unansa intestinale esclusa dal passaggio del cibo (dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006).

Questo intervento si chiama epaticodigiunostomia o bypass biliare ed abitualmente associato alla gastroenteroanastomosi nello stesso intervento. Gastroenteroanastomosi: si prende unansa del piccolo intestino e la si abbocca allo stomaco eseguendo una gastrodigiunostomia o bypass gastrico (in questo modo il cibo introdotto nello stomaco progredisce nel piccolo intestino saltando la parte di duodeno bloccata dal tumore)(Figura 6).

Figura 6 Illustrazione schematica dellanastomosi gastroenterica. La parete posteriore dello stomaco stata anastomizzata (gastro-enteroanastomosi disegnata in tratteggio) allintestino permettendo al cibo di evitare di transitare attraverso il duodeno chiuso dal tumore (modificato dal vol. 5 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006).

trattamento endoscopico o radiologico

Endoprotesi biliare: In alternativa allintervento chirurgico, possibile bypassare lostacolo al transito biliare con metodiche meno invasive come linserimento di una protesi (in pratica un piccolo tubo di materiale plastico o metallico chiamatostent) nellalbero biliare per via endoscopica (Figura 7) o radiologica (Figura 8).

Figura 7 Illustrazione schematica del posizionamento di una endoprotesi biliare in caso di ittero da tumore della testa del pancreas. Le frecce indicano lo strumento endoscopico che permette di inserire la protesi per garantire il passaggio della bile.

Figura 8 Protesi biliare posizionata per via transepatica. Nellimmagine si vedono le vie biliari dilatate (in bianco), la protesi che collega le vie biliari allintestino (freccia nera) ed il catetere che entrato alla base del torace destro ed penetrato nelle vie biliari (freccia bianca).
Il calibro ed il tipo di materiale condizionano la durata della perviet della protesi. Quando la protesi comincia ad ostruirsi compaiono degli episodi febbrili collegati allinfezione della via biliare (colangiti). Si tratta di puntate febbrili elevate seguite da caduta rapida della temperatura associata a sudorazione profusa. In questo caso la protesi deve essere sostituita rapidamente. Endoprotesi digestiva: lostruzione del duodeno un evento fortunatamente raro. In questo caso il paziente non riesce pi ad alimentarsi. Oltre alla soluzione chirurgica riportata sopra, esiste una soluzione endoscopica. In pratica, mediante gastroscopia, sotto controllo radiologico viene introdotta una protesi metallica che, una volta completamente aperta, garantisce il passaggio del cibo (Figura 9). Lalimentazione pu essere quindi ripresa, per lo pi con cibo semi-liquido.

Figura 9 Illustrazione schematica del posizionamento di una protesi duodenale per consentire il passaggio del cibo attraverso il duodeno parzialmente chiuso dal tumore. In A e B vengono marcati i confini della stenosi in modo da verificare la corretta posizione della protesi. C: la protesi stata introdotta e comincia ad essere aperta in basso. D: la protesi completamente aperta e mantiene un lume duodenale sufficiente al passaggio del cibo.

La scelta del trattamento, endoscopico o chirurgico che offra al paziente il miglior beneficio con il minor rischio, frutto della necessaria competenza ed esperienza e della disponibilit{ di risorse locali. La scelta anche basata sullestensione della malattia e sulle condizioni generali del paziente.

Aggiornamento dello stato della ricerca

Dopo aver precedentemente dimostrato laffidabilit della 18-FDG PET (Positron Emission Tomography) nella diagnostica del carcinoma pancreatico e delle sue metastasi, abbiamo completato lo studio sullaffidabilit{ della PET come fattore prognostico nei pazienti con carcinoma pancreatico. Abbiamo infatti dimostrato che il SUV (Standardized Uptake Value che esprime lavidit{ di energia fornita dal glucosio da parte dei tessuti) rappresenta una variabile prognostica indipendente nel determinare la sopravvivenza dei pazienti con carcinoma pancreatico. Abbiamo anche documentato il meccanismo biologico con cui questo avviene. Abbiamo dimostrato, con la casistica di gran lunga pi numerosa esistente in letteratura, che la PET in grado di differenziare con grandissima accuratezza (>90%) i tumori cistici pancreatici (incluse le Neoplasie Papillari Mucinose Intraduttali) benigni da quelli maligni. Abbiamo documentato che la PET anche molto pi affidabile delle altre indagini morfologiche (ECO; TAC, RMN) nel diagnosticare la recidiva tumorale dopo intervento potenzialmente curativo per carcinoma pancreatico. Abbiamo infine dimostrato che, con opportuni accorgimenti e con laiuto della radiologia interventistica, possibile azzerare la mortalit per una delle complicanze pi temibili della chirurgia pancreatica: la fistola pancreatica. TERAPIA GENICA: La terapia con geni suicidi utilizza essenzialmente gli enzimi timidina chinasi del virus HSV e citosina deaminasi, di origine batterica o fungina. Entrambi si sono dimostrati di limitata efficacia nel controllare la proliferazione di cellule di carcinoma del pancreas in vitro ed in vivo su modello animale, scoraggiandone luso nelluomo. Unaltra applicazione di terapia genica prevede il trasferimento, nelle cellule tumorali, di tossine batteriche, letali per la cellula stessa. Il gene DTA, ingegnierizzato per lutilizzo nelle cellule di mammifero, codifica per la subunit{ A della tossina difterica che, inibendo la sintesi proteica, induce morte cellulare. Lelevata tossicit{ di DTA rende questa tossina estremamente interessante nella terapia genica di una neoplasia resistente alla chemioterapia convenzionale come il carcinoma del pancreas. Tuttavia necessario uno stretto controllo dellespressione di DTA nella sola cellula neoplastica per non danneggiare il tessuto sano adiacente. Poich non esistono, ad oggi, promotori (ossia interruttori che attivano il gene desiderato) tumore pancreatico specifici, abbiamo sviluppato un promotore termoregolabile in grado cio di controllare lespressione del gene dinteresse, in maniera sito specifica, attraverso lapplicazione di una sorgente di calore esterna. Sono state messe a punto, utilizzando un gene reporter, le condizioni sperimentali ottimali di shock termico (temperatura e tempo di esposizione). Lapplicazione di uno stress termico (42,5C per 1,5 ore) ci ha permesso di aumentare in maniera significativa lespressione genica del gene reporter in tutte le linee cellulari di carcinoma pancreatico utilizzate ma anche di identificare la presenza di un minimo livello di espressione basale sufficiente ad uccidere le cellule. Si pertanto deciso di testare negli esperimenti, oltre a DTA, due varianti meno tossiche: CRM 176 (20 volte meno tossica) e CRM 197 (inattiva, utilizzata nei vaccini). Lespressione di DTA o di CRM 176 era in grado di inibire la crescita cellulare anche a 37C. Questo dato dimostra che anche minime quantit sintetizzate sono letali e quindi, queste due tossine, non possono essere considerate candidati idonei per protocolli di terapia genica con il nostro promotore termoregolabile. Lespressione della variante CRM 197 provocava lieve sofferenza cellulare a 37C ed una diminuzione significativa della crescita cellulare dopo shock termico. In un protocollo di terapia genica lutilizzo della variante 197 potrebbe avere il vantaggio di unire allazione tossica diretta, la capacit{ di indurre una risposta immunitaria antineoplastica. STUDIO DELLA RISPOSTA IMMUNOLOGICA ALLA NEOPLASIA. Abbiamo dimostrato che la prognosi dei pazienti affetti da carcinoma pancreatico dipende, oltre che dallo stadio della neoplasia alla diagnosi, anche dal numero dei linfociti ematici. Il riscontro di linfociti totali al di sotto di un determinato livello al momento della diagnosi, si associa ad una riduzione della sopravvivenza. Questo risultato clinico in linea con lipotesi che la rapidit{ evolutiva della neoplasia pancreatica sia in parte dipendente dalla capacit{ delle cellule tumorali di inibire la risposta immunitaria. Questo aspetto attualmente oggetto di uno studio in vitro finalizzato a verificare se fattori solubili, rilasciati dalle cellule neoplastiche, sono in grado di modificare la migrazione, la proliferazione e lattivazione dei linfociti citotossici T CD4+.

TUMORI ENDOCRINI DEL PANCREAS


Generalit Insulinoma Gastrinoma (Sindrome di Zollinger-Ellison) Vipoma (Sindrome di Verner-Morrison) Sindrome da Somatostatinoma Glucagonoma Tumori Endocrini a Silenzio Funzionale Le neoplasie che originano dal pancreas endocrino sono rare con unincidenza annuale approssimativa di 5 casi per milione dabitanti. Esse sono comunemente distinte in forme funzionanti e non funzionanti in base alla capacit di produrre e versare nel sangue particolari sostanze (ormoni) in grado di determinare una sindrome clinica (insieme di sintomi e segni particolari). I tumori endocrini del pancreas possono essere benigni e maligni; questi ultimi a loro volta con bassa o alta aggressivit: in ogni caso la sopravvivenza, a parit di stadio della malattia, nettamente pi lunga rispetto al classico carcinoma pancreatico. Per questo motivo, e perch il trattamento chirurgico o medico completamente differente, di fronte ad una neoplasia pancreatica necessario giungere alla conferma istologica dopo asportazione chirurgica (ogni qualvolta possibile) o con biopsia percutanea nei casi non operabili. Tutti i tumori endocrini mostrano al microscopio caratteristiche istologiche simili, per cui la malignit della lesione determinata sulla base

dellinvasione locale, e/o dalla presenza di metastasi ai linfonodi, al fegato o a distanza. Il trattamento di un paziente con sospetto tumore endocrino del pancreas segue alcuni principi generali: 1) caratterizzazione della produzione ormonale e della sindrome clinica. Essa tipica per linsulinoma, il gastrinoma, il glucagonoma, il vipoma, il somatostinoma, lACTHoma, etc. 2) Localizzazione e stadiazione della neoplasia in previsione di un eventuale intervento chirurgico. 3) esclusione (o conferma) di una forma familiare (adenomatosi multiendocrina) sulla base dellanalisi dellalbero genealogico e del dosaggio di una serie dormoni prodotti da altre ghiandole endocrine. La localizzazione e la stadiazione dei tumori endocrini pancreatici sono eseguite con le tradizionali procedure dimmagini: lecografia, la TAC spirale, la Risonanza Magnetica Nucleare e lecoendoscopia. Laccuratezza di tali metodiche varia in funzione della sede e delle dimensioni della lesione oltre che dellesperienza delloperatore; possibile anche valutare leventuale interessamento linfonodale e la presenza di metastasi al fegato. Un esame entrato abbastanza recentemente nella diagnostica preoperatoria dei tumori endocrini la scintigrafia recettoriale con analoghi marcati della somatostatina (Octreoscan): tale tecnica basata sulla presenza di recettori per la somatostatina in molti tumori neuroendocrini e permette didentificare non solo il tumore primitivo ma anche eventuali metastasi epatiche ed extraepatiche. Del tutto recente invece lutilizzazione della PET/TC con analoghi marcati della somatostatina (in grado di sostituire lOctreoscan ogniqualvolta questo viene indicato), o con precursori della sintesi ormonale, per una migliore valutazione della localizzazione e dellestensione della malattia. Lintervento chirurgico prevede lesplorazione del pancreas e di tutta la cavit addominale alla ricerca di possibili localizzazioni extrapancreatiche, oltre allutilizzo dellecografia intraoperatoria, metodica utilissima per lidentificazione della neoplasia e la valutazione dei suoi rapporti con le strutture circostanti. Lobiettivo della chirurgia dei tumori endocrini pancreatici lasportazione completa del tumore primitivo e deventuali metastasi cercando nel contempo di risparmiare quanto pi possibile il pancreas sano. In caso di tumore funzionante si otterr anche la scomparsa della sindrome clinica. La strategia diagnostica, operatoria e postoperatoria varia in ogni caso in relazione ai diversi tipi di tumore endocrino del pancreas.

INSULINOMA

Linsulinoma la neoplasia pi frequente ad insorgenza dal pancreas endocrino. La sintomatologia clinica rappresentata dalla sindrome di Whipple caratterizzata da 1) sintomi dovuti allipoglicemia a digiuno. 2) livelli di glucosio nel sangue < 50 mg/dL. 3) remissione dei sintomi con somministrazione di glucosio. La produzione autonoma dinsulina da parte dellinsulinoma responsabile dellipoglicemia con sintomi che possono essere distinti in due categorie: 1) neurologici caratterizzati da confusione mentale, cambiamento della personalit e del comportamento, coma); 2) dovuti alla produzione dormoni mirati a correggere lipoglicemia da parte del surrene (catecolamine) con palpitazioni, tremori, sudorazioni e tachicardia. Per evitare o prevenire i sintomi, i pazienti imparano, spesso spontaneamente, ad assumere alimenti ricchi di carboidrati ed a fare pasti pi frequenti, con conseguente aumento anche cospicuo del peso corporeo. La diagnosi dinsulinoma si avvale principalmente del test al digiuno prolungato (fino a 72 ore) con prelievo di sangue ogni 4-6 ore e soprattutto al momento della comparsa dei sintomi, per il dosaggio contemporaneo della glicemia e dellinsulina plasmatica. La diagnosi si basa sulla dimostrazione, al momento della crisi ipoglicemica, di un eccesso dinsulina rispetto alla glicemia del paziente. Il calcolo del rapporto fra insulina e glicemia circolanti essenziale per la diagnosi: nei soggetti normali questo rapporto sempre inferiore a 0,3 mentre nellinsulinoma tale rapporto supera il limite di 0,3 dopo un digiuno prolungato e durante la crisi ipoglicemica. Le indagini mirate alla localizzazione del tumore vanno iniziate solo dopo la conferma biochimica della diagnosi dinsulinoma. Esse si avvalgono dellecografia, della TAC spirale e della RMN. Due indagini positive concordi sono considerate sufficienti. In caso contrario, si ricorre ad indagini pi invasive, quali lecoendoscopia e, poi, langiografia selettiva con stimolo al calcio (potente stimolatore della secrezione pancreatica) nelle tre arterie principali del pancreas: la gastroduodenale, la mesenterica superiore e la splenica. Prelievi seriali del sangue venoso refluo con dosaggio dellinsulina sono in grado di regionalizzare la produzione dellinsulina, e quindi dellinsulinoma, con notevole precisione. Il tumore interessa con la stessa frequenza le varie porzioni del pancreas, e nel 10% dei casi fa parte di una sindrome familiare associata ad altre neoplasie endocrine (MEN 1). La presenza di metastasi ai linfonodi peripancreatici o al fegato riscontrata nel 10% dei pazienti e denuncia la malignit del tumore. Lasportazione del tumore la terapia di scelta ogni qualvolta possibile, cercando di risparmiare il tessuto ghiandolare sano. Dato che lesplorazione chirurgica, associata allecografia intraoperatoria, la metodica pi sensibile per localizzare il tumore, indicata anche in caso di fallimento della localizzazione preoperatoria,purch la diagnosi sia certa. Generalmente le piccole dimensioni del tumore e la sua benignit ne consentono la semplice enucleazione, purch il dotto escretore principale (dotto di Wirsung) non sia in prossimit della lesione (rischio di danneggiarlo durante la procedura). In caso contrario lintervento richieder una resezione del pancreas pi o meno estesa: pancreasectomia intermedia per lesioni centrali, resezione della testa del pancreas con conservazione del duodeno per lesioni della testa del pancreas, resezione della coda con conservazione della milza per lesioni caudali. Per lesioni pi voluminose necessario procedere con resezioni pi estese (duodenocefalopancreasectomia, pancreasectomia sinistra).

dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006.

Resezione della testa del pancreas con conservazione del duodeno e del coledoco (dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006.)

GASTRINOMA (SINDROME DI ZOLLINGER-ELLISON)

La sindrome caratterizzata principalmente dalleccesso di secrezione acida basale dello stomaco dovuto alla produzione incontrollata di un ormone, gastrina, da parte del tumore. Liperacidit responsabile delle manifestazioni cliniche della sindrome: la malattia ulcerosa gastrointestinale, lesofagite e la diarrea. La maggior parte dei pazienti ha una storia di tipica ulcera duodenale che dura da diversi anni. Nel 8-10% dei casi la diarrea, eventualmente associata a steatorrea, costituisce lunica manifestazione. Lavvento dei farmaci anti-H2 (Cimetidina, Ranitidina, ecc.) e, pi recentemente degli inibitori della pompa protonica (Omeprazolo, Lansoprazolo, ecc.) ha consentito di dominare agevolmente leccessiva produzione dacido da parte dello stomaco. La grandefficacia di questi farmaci, in assenza di un metodico dosaggio della gastrina prima di iniziare la terapia, rende purtroppo possibile un ritardo nella diagnosi di ZES, dato che essi sono in grado di guarire la maggior parte delle ulcere dovute al gastrinoma. Il gastrinoma il secondo pi comune tumore endocrino che ha sede nel pancreas (singolo, o multiplo, piccolo, localizzato nella testa nel 70-90% dei casi) e/o nel duodeno (singolo o pi spesso multiplo, sottomucoso, molto piccolo o microscopico). E maligno nel 60% dei casi ed associato ad una sindrome familiare dadenomatosi multiendocrina (MEN-1) nel 20-25% dei casi. La maggioranza dei pazienti con ZES e MEN-1 ha gastrinomi multipli, per lo pi duodenali, ed iperparatiroidismo (aumento del paratormone). In circa il 10% dei pazienti, il tumore talmente piccolo che non viene trovato nonostante unaccurata esplorazione chirurgica eseguita da persona esperta. La diagnosi di gastrinoma essenzialmente biochimica. La prima tappa rappresentata dalla misurazione della gastrina sierica a digiuno e delloutput gastrico acido basale (BAO) interrompendo, se possibile, i farmaci antisecretori. I pazienti con ZES hanno elevati livelli sierici basali di gastrina ed ipersecrezione gastrica basale (BAO > 15 mmol/h in pazienti non operati e > 5 mmol/h in pazienti parzialmente gastroresecati). Tuttavia normali livelli di gastrina, o nel range dei pazienti con ulcera duodenale, sono riportati rispettivamente nel 5-10% e nel 30-50% dei pazienti con ZES. Nel 30-50% dei pazienti con ZES si riscontrano valori di BAO nel range dei pazienti con ulcera duodenale con ipersecrezione

gastrica. I test di stimolo sono utili nel caso in cui la gastrinemia basale ed il BAO diano risultati non conclusivi. Il test con secretina diagnostico di ZES quando si documenta un incremento di livelli sierici di gastrina di 200 pg/mL o un incremento maggiore del 50% rispetto ai valori basali. Il test con secretina negativo pu escludere la ZES in pazienti con gastrinemia elevata (associata a basso o elevato BAO) dovuta ad altre cause. E necessario associare al dosaggio della gastrinemia quello dei marcatori neuroendocrini (NSE, Cromogranina A) e daltri ormoni (PTH, Prolattina, GH, ecc). Una volta posta diagnosi di ZES si passa alle procedure di localizzazione. Le tecniche dimaging comprendono lecografia, la TAC, la RMN, lEcoendoscopia e la scintigrafia recettoriale con Octreotide (OCTREOSCAN). Va tenuto presente che la laparotomia esplorativa con ecografia intraoperatoria, la transilluminazione duodenale e la duodenotomia con palpazione manuale completano le procedure di localizzazione. Il trattamento in caso di tumore primario resecabile include lenucleazione, la resezione duodenale o pancreatica pi o meno estesa. In caso di malattia non resecabile completamente, potranno essere praticati interventi dasportazione parziale, mirata a ridurre drasticamente la quantit di tumore residuo, o alternativi quali la chemioembolizzazione, chemioterapia, il trattamento con analoghi della somatostatina.

VIPOMA (SINDROME DI VERNER-MORRISON)

La sindrome caratterizzata da diarrea acquosa, ipokaliemia ed acloridria, ed attribuita alleccessiva secrezione di un ormone, il VIP, da parte di un tumore pancreatico (80%) o di una microadenomatosi o carcinomatosi insulare (10%) o, soprattutto in et pediatrica, di un tumore al di fuori dellapparato digerente (ganglioneuroma surrenalico, retroperitoneale o del collo)(10%). Dal punto di vista clinico, si pu sospettare la sindrome solo quando il volume delle feci supera i 700 ml/die, e la diarrea persiste anche a digiuno, con grave perdita di potassio e bicarbonati. Va tenuto presente che la sindrome clinica non ha un andamento continuo, ma si manifesta con episodi pi o meno prolungati, intervallati da periodi spontanei di benessere, pure di durata variabile. La diagnosi si basa sulle caratteristiche della diarrea, sulla dimostrazione delevati livelli di VIP (valori normali compresi fra 0 e 170 pg/mL) e sul reperto di un tumore possibile produttore di VIP. Il tumore di solito voluminoso, per cui la localizzazione, mediante ecografia o TAC, agevole. Il trattamento inizialmente medico per arrestare la diarrea e riequilibrare il paziente. A questo scopo sono particolarmente utili gli analoghi della somatostatina. La terapia di scelta quella chirurgica che, secondo lestensione della malattia, pu essere radicale oppure limitarsi alla riduzione della massa tumorale nei pazienti in cui lexeresi radicale risulta impossibile. Si ottiene cos un controllo clinico ottimale della sindrome. La terapia chirurgica deve essere integrata dalla chemioterapia. La Streptozotocina associata al 5-Fluorouracile hanno dato una percentuale di risposta intorno al 60-70%. Purtroppo la durata della risposta piuttosto breve.

SINDROME DA SOMATOSTATINOMA

Il somatostatinoma uno dei pi recenti tumori identificati. Pancreatico nel 40% dei casi, maligno nel 80-85%, associato alla sindrome di von Recklinghausen (neurofibromatosi) nel 40% dei somatostatinomi duodenali, si associa alla sindrome da somatostatinoma in circa il 70% dei tumori pancreatici ed in circa il 10% di quelli duodenali. La somatostatina inibisce sia limmissione in circolo che lattivit della maggior parte degli ormoni gastrointestinali sui rispettivi organi bersaglio. La sindrome caratterizzata da modesto diabete, diarrea con steatorrea (feci non digerite), ipocloridria, digestione difficile, senso di stomaco pieno dopo i pasti, calcolosi della colecisti, calo ponderale e, occasionalmente, anemia. Pi che per leventuale sindrome, il somatostatinoma si manifesta a causa del volume raggiunto e della compressione esercitata sugli organi circostanti (ittero, ostacolato transito intestinale, calo ponderale). La diagnosi si avvale del dosaggio della somatostatina nel plasma (valori normali < 100 pg/mL), utile alla diagnosi del tumore pancreatico, mentre di rara utilit per quello duodenale. Il dosaggio ripetuto ad intervalli regolari pu essere utile anche per il follow-up e per valutare lefficacia di uneventuale chemioterapia. La localizzazione del tumore non pone in genere problemi, trattandosi abitualmente di tumori voluminosi. La terapia chirurgica e mira alla rimozione totale del tumore; anche la riduzione di massa giustificata, visto che migliora la sopravvivenza e la qualit di vita del paziente. In caso di tumore metastatizzato, o in ogni caso non resecabile in modo radicale, ed eventualmente in associazione con la chirurgia, pu essere presa in considerazione la chemioterapia con gli abituali farmaci per le neoplasie endocrine pancreatiche maligne (Streptozotocina, 5-Fluorouracile, Interferone).

GLUCAGONOMA

Lassociazione fra un tumore pancreatico ed una lesione cutanea tipica stata notata fin dal 1942, ma solo dal 1974 la constatazione che il tumore pancreatico secerne glucagone. Si tratta di un tumore per lo pi maligno (>80%), voluminoso, localizzato per lo pi nel corpo-coda del pancreas. Sono stati descritti degli adenomi benigni, abitualmente asintomatici, che costituiscono un occasionale reperto autoptico. Il quadro clinico tipico, caratterizzato dalleritema necrolitico migrante (70%), da modesto diabete (83%), da glossite e stomatite (34%), da calo ponderale con appetito conservato (66%), da malattia tromboembolica (30%), da saltuaria nausea e vomito, non sempre presente. Gli esami del sangue mostrano anemia normocromica normocitica (85%) ed ipoaminoacidemia (100%). La diagnosi si basa o sul reperto istologico o sul riscontro di una glucagonemia >1000 pg/ml. La localizzazione del tumore, spesso voluminoso, agevolmente eseguita con lecografia e la TAC. Il trattamento di scelta chirurgico e risulta curativo in circa un terzo dei casi; in ogni caso utile anche un intervento non radicale (riduzione di massa) per migliorare la qualit di vita e

prolungare la sopravvivenza. Il trattamento medico con analoghi della somatostatina efficace sulla sindrome clinica nella maggior parte dei pazienti. Usato perioperatoriamente ha consentito di ridurre il rischio operatorio. La chemioterapia con streptozotocina, 5Fluorouracile, doxorubicina offre occasionali risposte. Pi recentemente, grazie alla dacarbazina (DTIC), si sono ottenute delle importanti e prolungate risposte obiettive che hanno consentito, anche nella nostra esperienza, unexeresi chirurgica apparentemente radicale in pazienti in precedenza inoperabili. Essa ora considerata il farmaco di scelta.

TUMORI ENDOCRINI A SILENZIO FUNZIONALE

Circa il 50% dei tumori endocrini pancreatici non associato ad una sindrome clinica. Al momento della diagnosi presentano dimensioni importanti e, spesso, metastasi epatiche. Il quadro clinico sovrapponibile a quello delle neoplasie del pancreas esocrino, rispetto alle quali deve essere condotta unaccurata diagnosi differenziale. A questo scopo indispensabile documentare istologicamente tutti i tumori maligni del pancreas, specialmente se il decorso della malattia, e le condizioni generali del paziente, non corrispondono a quelle usuali a parit di stadio. Rispetto ai tumori esocrini del pancreas, essi hanno in genere una crescita pi lenta (40% di sopravvivenza a 5 anni) ed una resecabilit intorno al 20%. Nelle forme differenziate utile una maggiore aggressivit nel trattamento chirurgico rispetto alle corrispondenti forme esocrine; anche un intervento di riduzione di massa pu prolungare la sopravvivenza. La risposta alla chemioterapia con gli abituali farmaci per le neoplasie endocrine pancreatiche maligne (Streptozotocina, 5Fluorouracile, Interferone) piuttosto modesta. E stata riportata una buona percentuale di risposta in tumori endocrini pancreatici maligni simili ai carcinoidi e privi di recettori per la somatostatina (Octreoscan negativo) al trattamento con Etoposide e Cisplatino.

CISTI E TUMORI CISTICI DEL PANCREAS


Le lesioni cistiche del pancreas costituiscono un gruppo eterogeneo di patologie, alcune di recente definizione, con comportamento biologico molto vario. Lincidenza di tali formazioni appare in aumento, grazie anche alla diffusione dei mezzi diagnostici (ecografia, TAC): sempre pi frequente il riscontro occasionale di una lesione cistica del pancreas in pazienti asintomatici, per cui la conoscenza e lesperienza sono indispensabili per il corretto inquadramento e trattamento di questi pazienti. Lo studio morfologico di questi tumori si basa in sequenza sulle seguenti indagini: Ecografia, TAC, RNM con eventuale Wirsung-RMN (con eventuale stimolo secretinico), ecoendoscopia (con eventuale puntura della cisti per un prelievo del contenuto), PET/TC (per la diagnosi di eventuale trasformazione maligna) Pseudocisti Cistoadenoma sieroso Cistoadenoma e cistoadenocarcinoma mucinoso Neoplasie papillari mucinose intraduttali (IPMN) Tumore pseudopapillare-solido del pancreas

PSEUDOCISTI

E la lesione cistica pi frequente del pancreas (75%), invariabilmente benigna e riconosce nella maggior parte dei casi unorigine infiammatoria (pancreatite acuta o cronica) o traumatica. Colpisce pi frequentemente il sesso maschile con un rapporto maschi/femmine di 2/1-3/1. E rappresentata da una raccolta di liquido delimitata da una parete fibrosa di diametro variabile da 1 a 20-30cm. Il contenuto costituito da succo pancreatico pi o meno puro associato o meno a materiale necrotico-emorragico in piccola quantit. Pu essere singola o multipla (anche 5-6) e pu trovarsi con eguale frequenza nelle diverse porzioni del pancreas. Lincidenza di pseudocisti dopo un attacco di pancreatite acuta approssimativamente del 2-3%, mentre nella pancreatite cronica compare nel 15-30% dei pazienti. La maggior parte delle pseudocisti di diametro inferiore a 5 cm si risolve spontaneamente nel tempo; quelle pi voluminose o che aumentano di volume o che sono sintomatiche (per compressione degli organi circostanti) o che si complicano (infezione, sanguinamento, ecc.) richiedono un trattamento chirurgico che generalmente consiste in un drenaggio della pseudocisti allinterno dellintestino. Esistono alternative endoscopiche e radiologiche al trattamento chirurgico per pazienti selezionati.

CISTOADENOMA SIEROSO

Le cisti sierose sono neoplasie epiteliali rivestite da cellule uniformi, cuboidali, ricche di glicogeno, per lo pi costituite da

numerosissime piccole cisti (adenoma microcistico) contenenti liquido simile allacqua. In alcuni casi le cisti possono assumere dimensioni maggiori di 2 cm o essere costituite da una o poche cisti voluminose (adenoma oligocistico o macrocistico) ponendo difficili problemi di diagnosi differenziale. Questi tumori sono quasi sempre benigni, anche se sono stati riportati casi sporadici di malignit. I cistoadenomi sierosi possono essere associati alla sindrome di von Hippel-Lindau, malattia ereditaria autosomica dominante, caratterizzata da tumori del sistema nervoso centrale e della retina (emangioblastoma), neoplasie e/o cisti renali, feocromocitoma. Le lesioni pancreatiche compaiono prima delle lesioni del sistema nervoso centrale. Il cistoadenoma sieroso tipico ed asintomatico non necessita di alcun trattamento; la semplice osservazione costituisce lopzione di scelta. Il trattamento chirurgico si rende necessario solo per i pazienti sintomatici o in caso di dubbio diagnostico rispetto al cistoadenoma mucinoso o ad altre lesioni potenzialmente o francamente maligne. Deve essere comunque attentamente valutato il rischio chirurgico per asportare una patologia benigna.

CISTOADENOMA E CISTOADENOCARCINOMA MUCINOSO

Il cistoadenoma (ed il cistoadenocarcinoma) mucinoso del pancreas un tumore composto di cellule producenti mucina che tappezzano una capsula ed eventuali setti fibrosi. Caratteristica peculiare di questo tumore la presenza di uno stroma ovarico a livello della capsula. Le cellule epiteliali neoplastiche formano una o pi cisti contenenti un fluido viscoso, ricco di muco, tipicamente non comunicanti con il dotto pancreatico principale. Questa neoplasia pu essere benigna (cistoadenoma mucinoso), a malignit intermedia (cistoadenoma mucinoso con displasia lieve o moderata) o francamente maligna (cistoadenocarcinoma mucinosi). E generalmente accettato che tutti i tumori producenti mucina siano potenzialmente maligni, dal momento che stata documentata la possibilit di progressione delle forme benigne fino al carcinoma invasivo (sequenza adenoma, tumore borderline, carcinoma in situ, carcinoma invasivo) basata sul grado di atipia citologica e strutturale delle cellule epiteliali. La diagnosi differenziale con il cistoadenoma sieroso macrocistico ed altre patologie cistiche benigne e maligne del pancreas si basa sulle indagini morfologiche riportate sopra. Il trattamento di questo tumore quindi essenzialmente chirurgico e consiste nellasportazione della porzione di ghiandola contenente la lesione. La guarigione garantita per le lesioni benigne, borderline ed anche per le forme maligne a patto che non abbiano ancora superato i limiti della capsula del tumore.

NEOPLASIE PAPILLARI MUCINOSE INTRADUTTALI (IPMN)

Descritte per la prima volta nel 1982 da Autori Giapponesi, costituiscono delle forme neoplastiche di relativa recente definizione. Esse formano proiezioni papillari producenti mucina allinterno del dotto principale o dei dotti secondari, o di entrambi. Il risultato la dilatazione dei dotti interessati o la loro ostruzione con una sintomatologia, quando presente, caratterizzata da attacchi ricorrenti di pancreatite acuta ostruttiva. La produzione di muco pu essere cos abbondante da essere visibile fuoriuscire dallampolla di Vater durante un esame endoscopico. Generalmente questi tumori insorgono in pazienti anziani, anche se la diffusione degli esami dimaging, e lesperienza acquisita, ne consente la rilevazione anche in pazienti relativamente pi giovani ed asintomatici. E stato documentato un aumento significativo dellincidenza di tumori maligni extrapancreatici nei pazienti portatori di neoplasie papillari mucinose intraduttali. La sede dinsorgenza interessa tutto il pancreas, anche se lincidenza pi elevata nella testa-processo uncinato dellorgano ed a livello del dotto principale. Anche questi tumori sono classificati in base al livello datipia cellulare che esibiscono: adenoma, tumore borderline, carcinoma in situ, carcinoma invasivo. La probabilit comparsa, a lungo termine, di un tumore maligno circa doppia per le IPMN che interessano il dotto principale rispetto a quelle che colpiscono solo i dotti secondari (65% verso 30% circa). La diagnosi soprattutto radiologica con la dimostrazione di un dotto principale dilatato contenente mucina e/o di una lesione cistica, o di numerose cisti, comunicanti con il sistema duttale pancreatico. In alcuni pazienti la gastroduodenoscopia pu dimostrare la fuoriuscita di muco dalla papilla di Vater. La diagnosi differenziale si pone soprattutto con i cistoadenomi mucinosi che tuttavia non comunicano con il sistema duttale, sono dotati di uno stroma ovarico, insorgono generalmente nel corpo-coda del pancreas ed in donne di mezza et. Per la scelta del trattamento, soprattutto in pazienti anziani e/o ad alto rischio, di fondamentale importanza la differenziazione tra neoplasie benigne e maligne; lattendibilit delle indagini morfologiche (ECO, TAC, RMN, Ecoendoscopia) in questo campo non supera l80%. Abbiamo recentemente dimostrato che la PET, e la PET-TC, con 18FDG ha unattendibilit superiore al 90%. Negli ultimi anni questindagine diventata il nostro punto di riferimento per decidere il trattamento da proporre ai pazienti. Il trattamento delle IPMN chirurgico e prevede la resezione pi o meno estesa del pancreas in relazione allestensione del coinvolgimento duttale pancreatico. Tuttavia in soggetti asintomatici, anziani, e/o ad alto rischio chirurgico, o quando interessato solo il sistema duttale secondario, possibile limitarsi ad un accurato follow-up clinico.

TUMORE PSEUDOPAPILLARE-SOLIDO DEL PANCREAS

E un tumore raro, colpisce abitualmente il sesso femminile con picco dincidenza tra i 20 ed i 30 anni, ha un decorso in genere indolente, con bassa aggressivit biologica. E composto da una massa solida che pu mostrare una degenerazione cistica ed emorragie intracistiche. Linsorgenza in donne giovani ha suggerito una relazione con gli ormoni sessuali femminili che, tuttavia, non mai stata definitivamente confermata. E conosciuto con diversi nomi:

tumore solido-papillare, tumore cistico-papillare, tumore solido-cistico, e neoplasia epiteliale solida, cistica e papillare. La diagnosi radiologica (ECO, TAC, RMN) anche se non sempre facile la diagnosi differenziale con altre lesioni cistiche del pancreas. Il trattamento di scelta chirurgico e consiste nella resezione pancreatica con asportazione radicale della neoplasia. In un piccolo numero di pazienti possibile riscontrare, al momento della diagnosi, un quadro di invasione locale o la presenza di metastasi a distanza. Anche in questi casi comunque indicato un trattamento chirurgico aggressivo, se tecnicamente possibile, perch pu prolungare la sopravvivenza. La recidiva del tumore dopo resezione del primitivo un evento raro ma possibile. Anche in questo caso auspicabile un trattamento chirurgico ogniqualvolta possibile. Lefficacia della chemioterapia e/o radioterapia non conosciuta a causa di unesperienza molto limitata. Una lunga sopravvivenza stata riportata anche in presenza di metastasi a distanza.

PANCREATITE CRONICA
Con il termine pancreatite cronica si definisce un processo infiammatorio cronico a carico del pancreas, con progressiva ed irreversibile sclero-atrofia parenchimale cui corrisponde uningravescente insufficienza esocrina ed endocrina. Il meccanismo responsabile del danno pancreatico non stato ancora individuato con certezza, anche se lattivazione inappropriata degli enzimi allinterno delle cellule, che di conseguenza muoiono e sono sostituite da tessuto fibroso, e lostruzione dei dotti da parte di precipitati proteici rimangono le ipotesi pi accreditate. In passato lassunzione eccessiva dalcool era considerata la principale e pressoch unica responsabile della malattia. Negli ultimi 15-20 anni sono state individuate varie altre cause. Lattuale classificazione prevede le seguenti forme: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Tossico-metabolica, rappresentata soprattutto dallalcool e dal fumo, e, in minor misura, dallipercalcemia, dallinsufficienza renale cronica e da altre pi rare. Idiopatica, in altre parole senza una spiegazione nota; si pu manifestare nel giovane, nellanziano e come pancreatite cronica tropicale in popolazioni denutrite. Genetica (ereditaria), da alterazione degli enzimi prodotti dal pancreas e conseguente attivazione inappropriata dentro le cellule che ne vengono distrutte e sostituite da tessuto fibroso. Autoimmune, dovuta ad anticorpi che colpiscono proteine specifiche del pancreas. E spesso confusa con il cancro del pancreas. Da pancreatite acuta severa ricorrente, in cui i danni della pancreatite acuta litiasica o daltra origine sono responsabili di stenosi dei dotti e conseguente danno ostruttivo. Ostruttiva, da stenosi dei dotti provocata da patologie benigne o maligne (pancreas divisum, cisti duodenali vicine alla papilla, tumori endocrini o cistici, ecc).

La pancreatite cronica ereditaria si manifesta abitualmente entro la prima-seconda decade di vita, quella alcolica nella terza-quarta decade, quella autoimmune nella quinta-sesta decade. Nella forma ereditaria si riscontrano abitualmente uno o pi parenti stretti che hanno avuto la stessa malattia; va ricordato laltissimo rischio di sviluppare un cancro del pancreas a partire dai 50-60 anni det. Si calcola che la forma alcolica rappresenti il 70% dei casi di pancreatite cronica, quella idiopatica il 20%, tutte le altre assieme il 10%. E probabile che la forma alcolica sia facilitata da una predisposizione (genetica?) del soggetto. E dimostrato che il fumo concorre con lalcool ad accelerare il decorso della malattia. In questo caso solo la completa astensione dallalcool, sotto qualsiasi forma, e dal fumo pu consentire un sensibile rallentamento dellevoluzione naturale della malattia. Levoluzione spontanea comprende tre periodi di durata variabile: un primo periodo silente, in pratica privo di manifestazioni cliniche; un secondo periodo che di solito si apre con un episodio di pancreatite acuta importante e poi prosegue con crisi dolorose di durata ed intensit variabile; un terzo periodo in cui prevalgono i danni funzionali: il dolore scompare, ma si manifestano il diabete e lincapacit di digerire normalmente i cibi, soprattutto i grassi.
SINTOMI

Il sintomo guida per la diagnosi di pancreatite cronica il dolore. Esso ha, infatti, delle caratteristiche peculiari a partire dalla durata (24 48 72 ore) dallintensit (da molto forte ad insopportabile, continuo, esacerbato dallassunzione di cibo) e dallirradiazione (epigastrico irradiato al dorso da destra, da sinistra o a cintura). Se tipico, il sospetto di pancreatite cronica pu essere fondato. Esistono due tipi di manifestazioni dolorose: una caratterizzata da crisi severe, ravvicinate, con lunghi intervalli di benessere, laltra con crisi meno intense ma protratte per qualche mese. Con il progredire dellinsufficienza pancreatica, il dolore tende a ridursi fino a scomparire. Altri sintomi includono nausea, vomito, inappetenza, calo ponderale. Questo ultimo pu essere dovuto ad un ridotto introito alimentare, per evitare il riacutizzarsi del dolore, al malassorbimento con perdita con le feci di parte dellintroito calorico alimentare, al diabete, con perdita dabbondanti quantit di zucchero con le urine.
DIAGNOSI

La diagnosi di pancreatite cronica si basa sulla storia clinica caratteristica (alcool, dolore, insorgenza in et pediatrica, ecc) e su esami di laboratorio e strumentali. La diagnosi certa si basa sullesame istologico, ma, in sua assenza, pu basarsi sulla storia clinica tipica e sulla presenza di calcificazioni pancreatiche e/o di lesioni duttali moderate o gravi allERCP o alla Wirsung RMN e/o di steatorrea (>7 g grassi/24h). In presenza di lievi alterazioni duttali all'ERCP o alla Wirsung RMN e/o di pseudocisti ricorrenti o persistenti e/o di un test di funzione esocrina patologico e/o dinsufficienza endocrina (diabete) si deve parlare di diagnosi probabile. Dato che nellopinione pubblica esiste unassociazione tra la diagnosi di pancreatite cronica ed etilismo importante, con possibili conseguenze per il paziente sul piano lavorativo, si deve evitare di porre questa diagnosi in assenza di prove certe. La funzione esocrina del pancreas (capacit di secernere enzimi digestivi) pu essere valutata con metodiche molto sofisticate, raramente impiegate nella pratica clinica, oppure con metodi indiretti (esame feci per scoprire la presenza di grassi, di fibre carnee, ecc non digeriti) o diretti (dosaggio nelle feci denzimi prodotti dal pancreas: Chimotripsina o Elastasi). La funzione endocrina viene valutata con la glicemia basale e, se normale, con il carico orale di glucosio che pu segnalare uninadeguata risposta insulinica sotto carico. Dal punto di vista strumentale, sono importanti la radiografia delladdome a vuoto (per scoprire eventuali calcificazioni pancreatiche), lecografia (per valutare la presenza di calcoli o di dilatazione delle vie biliari e/o del Wirsung e/o di pseudocisti), la TAC (che pu confermare con migliore dettaglio quanto segnalato dallecografia ed aggiungere la dimostrazione di microcalcificazioni pancreatiche), la Risonanza Magnetica con Wirsung RMN sotto stimolo con secretina (che fornisce dettagli importanti sulla conformazione del Wirsung e sulla presenza deventuali pseudocisti, oltre a dare una stima grossolana della funzionalit esocrina pancreatica), lERCP (utilizzata prevalentemente per il posizionamento dendoprotesi nella via biliare e/o pancreatica, essendo stata sostituita per la parte diagnostica dalla Wirsung RMN), lecoendoscopia (utilizzata principalmente per la diagnosi differenziale con il cancro nei casi dubbi).

TAC addome: Calcificazioni pancreatiche su tutto il decorso del dotto di Wirsung.


TRATTAMENTO

La pancreatite cronica una malattia di pertinenza medica. La sospensione dellalcool e del fumo, una terapia enzimatica adeguata allinsufficienza esocrina, il controllo del dolore e delleventuale diabete costituiscono i capisaldi della terapia. Un trattamento pi invasivo richiesto dalla comparsa di un dolore non controllato dalla terapia medica o di una delle tante possibili complicanze. Tra queste ultime annoveriamo le pseudocisti (15-30%), littero ostruttivo (10-15%), la stenosi duodenale o digiunale (5%), le varici dellesofago da ipertensione portale distrettuale (5%) e, pi rare, lascite pancreatica, il versamento pleurico o pericardico, il sanguinamento di uno pseudoaneurisma allinterno di una pseudocisti e/o nellintestino attraverso il Wirsung, lipersplenismo, la pancreatite acuta severa.

TAC addome: Voluminosa pseudocisti della coda del pancreas. Sia per il dolore che per le pseudocisti che per littero stato proposto il trattamento endoscopico, con posizionamento di stent (tubi di varia conformazione e calibro) allo scopo di dilatare adeguatamente la stenosi del Wirsung (dolore) della via biliare (ittero) o di creare una comunicazione artificiale tra pseudocisti e tubo digerente. Si tratta di procedure complesse, da eseguire in Centri specializzati, ed in ogni caso gravate da una certa morbilit e mortalit. Dopo anni dentusiasmo, lindicazione al trattamento endoscopico stata molto ridimensionata da studi recenti. Lemorragia da pseudoaneurisma viene trattata in prima istanza dal radiologo interventista, che blocca lemorragia ostruendo con materiale particolare il vaso che la rifornisce. In caso di fallimento si passa allintervento chirurgico.

TAC addome: pseudocisti post pancreatite acuta della coda del pancreas con dilatazione aneurismatica dellarteria splenica allinterno della pseudocisti. La chirurgia non in grado di curare la pancreatite cronica, ma consente di controllare il dolore e di risolvere le diverse complicanze che si possono presentare con un rischio di mortalit operatoria compreso tra 0,5 e 2%. Possiamo distinguere interventi demolitivi, simili a quelli descritti per il cancro del pancreas (duodenocefalopancreasectomia, pancreasectomia sinistra, pancreasectomia subtotale e totale), ed interventi derivativi, mirati a creare unampia comunicazione tra il Wirsung ed il tubo digerente. Anche negli interventi derivativi viene asportata una parte pi o meno

ampia di tessuto pancreatico. Gli interventi derivativi pi utilizzati nel nostro Paese sono quello di Frey e quello di Puestow. Il trattamento delle pseudocisti in pazienti con pancreatite cronica diverso da quello dei pazienti che hanno avuto una pancreatite acuta severa. In questi ultimi sufficiente creare unampia comunicazione tra pseudocisti e tubo digerente, mentre in caso di pancreatite cronica pi importante creare una comunicazione molto ampia del Wirsung dilatato con il tubo digerente; la pseudocisti pu anche non essere drenata, se questo complica lintervento: sparisce lo stesso.

Pseudocisti pancreatica: Intervento di Cistodigiunostomia (dal vol. 6 del trattato di tecnica chirurgica. UTET, 2006)

PANCREATITE ACUTA
Con il termine pancreatite acuta si definisce un processo infiammatorio acuto a carico del pancreas, con variabile coinvolgimento dei tessuti peri-pancreatici e/o degli organi a distanza. Secondo lultima classificazione (Atlanta, 1992) si distinguono due diversi gradi di severit della malattia:

1.

2.

La pancreatite acuta lieve (PAL) che rappresenta la maggioranza delle pancreatiti (75% circa) e che caratterizzata da un decorso clinico favorevole nellarco di 48-72 ore e dallassenza di complicanze locali e/o dinsufficienza dorgano che caratterizzano la forma severa. La mortalit inferiore al 1%. La pancreatite acuta severa (PAS) che rappresenta la minoranza delle pancreatiti (25% circa) e che caratterizzata da un decorso clinico pesante con presenza di complicanze locali (necrosi, ascesso, pseudocisti, ecc) e/o a distanza (shock, insufficienza respiratoria, insufficienza renale, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia del tratto gastroenterico). La mortalit si aggira intorno al 1525%.

Si registrano mediamente 10 casi (con oscillazioni tra 5 e 35) di pancreatite acuta per 100.000 abitanti per anno. Let pi colpita quella tra i 40 ed i 50 anni, con un rapporto tra sesso maschile e femminile di 1,9/1 (0,6/1 per la forma biliare).
CAUSE

Si riconoscono due fattori principali che, da soli ed in percentuale variabile da regione a regione, sono responsabili del 65-85% delle pancreatiti acute: i calcoli della colecisti e lalcool. Le restanti pancreatiti acute possono essere dovute a: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Interventi addominali (sulla via biliare, sullo stomaco, sullintestino, sul fegato) o toracici (polmone, mediastino, cuore). Traumi addominali. Interventi endoscopici sulla papilla di Vater. Ostruzione parziale del Wirsung per tumori, papilliti, odditi, parassiti, corpi estranei, malformazioni congenite, ostacolato scarico duodenale. Infettive: parotite, epatite virale, altre (virus coxsackie, echo). Metaboliche: ipertrigliceridemia, ipercalcemia, insufficienza renale, trapianto renale, chetoacidosi diabetica. Farmacologiche: azatioprina, sulfonamidi, diuretici tiazidici, furosemide, estrogeni, tetracicline, acido valproico, pentamidina, ecc. Da tossici: veleno di scorpione, anticolinesterasici. Malattie immunologiche ed allergiche: Lupus eritematoso sistemico, angioite necrotizzante, porpora trombocitopenica idiopatica.

La causa della pancreatite acuta rimane sconosciuta nel 5-15% dei pazienti nonostante sia stato eseguito lo studio pi accurato possibile.
SINTOMI

Il sintomo principale della pancreatite acuta, presente nel 90-95% dei pazienti il dolore. Si tratta di un dolore ingravescente fino a diventare insopportabile, continuo, localizzato allepigastrio ed irradiato posteriormente alla base del torace. La severit del dolore obbliga il Medico ad un precoce trattamento analgesico. Abitualmente sono presenti nausea e vomito (80%), febbre (75%), difesa addominale, distensione delladdome, tachicardia (2/3 dei casi), ittero (1/3 dei casi), dispnea o shock (10%), emorragia digestiva (5%). Nella forma severa presente spesso una massa epigastrica palpabile.
DIAGNOSI

La diagnosi si basa sul quadro clinico caratteristico, sul dosaggio degli enzimi pancreatici (amilasi pancreatica e lipasi) e/o sul reperto morfologico (Eco, TAC, raramente RMN) dinfiammazione pancreatica e/o peripancreatica. Gli enzimi devono essere aumentati di almeno 2-3 volte rispetto ai limiti normali; maggiore lelevazione, maggiore la probabilit di una diagnosi corretta. Esistono tuttavia pancreatiti acute, anche severe, in cui manca un aumento significativo degli enzimi pancreatici nel sangue. Non esiste alcuna relazione tra severit della malattia e valore degli enzimi pancreatici nel sangue: valori molto elevati possono essere presenti nella PAL e valori aumentati solo di poco possono essere riscontrati nella PAS. Normalmente i valori si normalizzano sia nella PAL che nella PAS nellarco dalcuni giorni. Lecografia importante soprattutto per evidenziare uneventuale eziologia biliare della pancreatite. La TAC con mezzo di contrasto fondamentale per definire la severit della pancreatite, lestensione della necrosi, la presenza di raccolte liquide peripancreatiche. La diagnosi differenziale va posta con tutta una serie di malattie addominali acute: lulcera perforata, locclusione o linfarto intestinale, la colecistite acuta, la parotite con screzio pancreatico, linsufficienza renale, la rottura di una gravidanza ectopica, lacidosi dello scompenso diabetico, ecc. Sia pure raramente, pu accadere che solo la laparotomia esplorativa consenta di accertare la diagnosi.
PROGNOSI

La valutazione della prognosi si basa essenzialmente sulla capacit di differenziare la PAL dalla PAS. Malgrado siano

stati elaborati diversi sistemi per la valutazione delle severit della pancreatite (Ranson, Apache-2, PCR, ecc), una stima sufficientemente attendibile purtroppo possibile solo dopo 24-48 e talora 72 ore dallesordio.
TERAPIA

Il pendolo del trattamento della pancreatite acuta ha oscillato notevolmente nel corso del secolo appena trascorso. Nei primi 30 anni circa la chirurgia ha rappresentato il trattamento quasi obbligato; nei successivi 30 anni la chirurgia stata decisamente messa da parte, ed ha ripreso un ruolo importante solo a partire dagli anni 70 e, soprattutto, grazie ai dati morfologici forniti dalla TAC. A partire dagli anni 90 si assistito ad unulteriore inversione di tendenza, con progressivo spostamento del pendolo verso la terapia medica, grazie al massiccio utilizzo della terapia intensiva in Reparti appositamente attrezzati. Si cos arrivati al supporto prolungato con le macchine sia della respirazione che della funzione renale, oltre ad un monitoraggio costante di tutti i parametri vitali. Si anche costatato che la chirurgia diventa tanto pi semplice, e meno rischiosa per il paziente, quanto pi tardivamente viene eseguita grazie alla demarcazione del tessuto non vitale da quello sano. Le indicazioni attuali alla chirurgia sono sostanzialmente tre: 1) La necrosi infetta dimostrata radiologicamente o mediante prelievo di materiale con una puntura percutanea. 2) Il fallimento della terapia medica intensiva protratta per un periodo adeguato. 3) Limpossibilit di escludere, con ragionevole certezza, che il quadro clinico sia dovuto ad una patologia severa diversa dalla pancreatite acuta (peritonite da perforazione, occlusione intestinale, necrosi intestinale, colecistite acuta gangrenosa, ecc). Non si ancora conclusa la diatriba sullopportunit di trattare precocemente la PAS con antibiotici particolarmente adatti alle infezioni pancreatiche, mentre ormai accertata la loro inutilit in caso di PAL. Negli ultimi anni si assistito ad un fiorire di metodiche mini-invasive supportate dalla radiologia e/o dallendoscopia per ridurre il trauma chirurgico assicurando contestualmente unadeguata rimozione del materiale necrotico ed infetto. Il confronto con le metodiche chirurgiche tradizionali ancora in corso, e in ogni caso non sembra possano essere impiegate in tutti i pazienti. Trattandosi di una patologia relativamente rara nella forma severa e molto impegnativa sia dal punto di vista rianimatorio che chirurgico, sarebbe consigliabile concentrare i pazienti con PAS in Centri specializzati. Questo consentirebbe di ottimizzare il trattamento medico intensivo, di ridurre al minimo indispensabile le indicazioni chirurgiche, di abbassare la mortalit di questa malattia che, nella forma severa, rimane in ogni caso elevata.