= Gotta = * Terapia acuta e cronica, colchicina La gotta é una malattia che viene causata dall'eccessivo accumulo (per aumentata produzione -amidoPRT- o ridotta escrezione -HPRT-) di un prodotto del catabolismo delle purine: l'acido urico. Le purine sono basi azotate fondamentali per: DNA ed RNA (vengono incorporate poiché fanno parte degli acidi nucleici), per il metabolismo energetico (ATP), signaling intracellulare (GMP) e segnalazione cellulare. Liperuricemia é definita per urati] >7mg/dl. La terapia ACUTA della gotta si basa sull'utilizzo di due farmaci: - colchicina - FANS (per ridurre dolore ed infiammazione, NO aspirina che aumenta l'acido urico, pitt diclofenac ed indometacina) La colchicina é un farmaco che non riduce i livelli di urati, né aumenta l'escrezione, ma riduce /a risposta infiammatoria ai depositi di cristalli e blocca la risposta cellulare a tali cristalli, inoltre diminuisce la fagocitosi dei cristalli da parte dei polimorfonucleati. Viene somministrata partendo da 1mg e aumentando di 0,5 ogni 2-3h fino ad un massimo di 6/ insorgenza sintomi Gl/scomparsa della sintomatologia. Puo dare adr di tipo GI ed ematologico (depressione midollare con anemia aplastica, agranulocitosi e trombocitopenia). \l trattamento CRONICO della gotta deve esseresomministrato con la sicurezza che si tratti di gotta ricorrente, poiché la mobilizzazione dei depositi causata dall'inizio della terapia pud scatenare un attacco. \l farmaco di prima scelta é I'allopurinolo, inibitore competitivo della xantino-ossidasi (addetta alla conversione dell'acido urico), tale che le molecole di cui é analogo (xantina ed ipoxantina) queste si accumulano e c'é un rallentamento nella conversione di queste in acido urico. Ha una lunga emivita che richiede una singola dose al giorno. Pud avere adr importanti (NET, SUS) e va sospesa alla prima comparsa di reazioni cutanee. Un'alternativa all'allopurinolo, in caso di intolleranza a questo, é il febuxostat. E' un inibitore non purinico della xantina ossidasi e non é raccomandato in pazienti con cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco congestizio, ma puo essere utilizzato in pazienti con compromissione renale. Un ulteriore farmaco che puo essere utilizzato, ma che va ad aumentare l'escrezione dell'acido urico, é il probenecid. Va ad agire a livello del riassorbimento tubulare post-secretorio ed aumenta il rischio di nefrolitiasi. = Glucocorticoidi = * Recettori per i glucocorticoidi (intracellulari) - intracellulare, legato a complessi di proteine inibitorie dello shock termico (HSP90 e 56) - contiene 5 domini, di cui il C /ega i/ DNA e quello E il ligando Quando il farmaco glucocorticoide entra nella cellula, provoca un cambiamento conformazione con distacco della proteina inibitrice e formazione di un dimero. Questo dimeropuo migrare nel nucleo per legarsi a specifiche sequenze di riconoscimento (GRE) cosi da avviare la trascrizione. ll riciclo dei recettori é ATP-dipendente. ¢ Glucocorticoidi in generale | glucocorticoidi sono una classe di ormoni steroidei che sono prodotti in particolare nella zona fascicolata della corticale del surrene. La loro secrezione é stimolata dall'ACTH, stimolata a sua volta dall'ormone di rilascio della corticotropina ipotalamico (CRH). II principale ormone glucocorticoide é il cortisolo ed é indotto dallo stress, acuto ocronico, sia fisico che emotivo. Risulta dunque fondamentale nei meccanismi di adattamento dell'organismo allo stress. | glucocorticoidi vanno ad agire sul metabolismo di carboidrati, lipidi, proteine e riducono le risposte infiammatorie ed immunitarie tramite la stimolazione (proteine antinfiammatorie e con effetti endocrino metabolici) ed inibizione (citochine proinfiammatorie, chemochine, molecole di adesione, enzimi come COX-2) di sequenze geniche specifiche (GRE) addette alla trascrizione di determinati fattori. Inoltre scongiurano la formazione di edema a livello della mucosa, aumentano i recettori beta2 ed inibiscono la produzione di muco a livello bronchiale. Come farmaci, vengono adoperati dei derivati sintetici piu potenti e con emivita pit lunga del cortisolo (riservato per il trattamento del morbo di Addison). Avremo: - profarmaci, come I'idrocortisone succinato (solubile, utilizzabile in emergenza) e cipionato (insolubile, ad azioneprolungata) - azione breve - delta-corticoidi, come il prednisone ed il prednisolone - azione intermedia - delta corticoidi con sostituzione in posizione 6, come il metilprednisolone - delta corticoidi con sostituzione in posizione 9alfa, come il fludrocortisone - delta corticoidi con sostituzione in posizione 9alfa e 16alfa/ beta, come il desametasone ed i] betametasone - azione lunga - glucocorticoidi per via intransale ed inalatoria, che hanno una diversa affinita recettoriale, quali budesonide, fluticasone. Questi ultimi subiscono un robusto metabolismo di primo passaggio ed hanno effetti il pil. possibile locali, utilizzati nel trattamento dell'asma bronchiale e secondariamente della BPCO. Hanno una biodisponibilita totale, con l'emivita che non é controllata dal metabolismo epatico, ma dall'assorbimento polmonare. || budesonide puod coniugarsi a degli acidi grassi presenti nel polmone cosi da formare un coniugato che non viene assorbito ed aumenta il tempo di permanenza. | glucocorticoidi possono essere assunti praticamente per qualsiasi mezzo. Per os l'assorbimento é buono, con legame al 90% ad alfaglobuline specifiche (CBG). Sono metabolizzati dal fegato e coniugato per diventare solubili ed escreti prevalentemente a livello renale. Trai pit potenti abbiamo il betametasone ed il desametasone (30-40 volte piti del cortisolo).Vengono adoperati nelle malattie ad alta componente infiammatoria ed autoimmune, come le malattie reumatiche (/upus, artrite reumatoide, vasculit), malattie infiammatori croniche dell'intestino (Crohn, RCU), nelle malattie renali (sindrome nefrotica, glomerulonefriti membrano proliferative), sarcoidosi, allergie, neoplasie (leucemia linfatica acuta, linfomi), come immunodepressori nelle profilatti antirigetto, asma e BPCO. Agiscono sul metabolismo dei carboidrati (favorendo gluconeogenesi, glicogenolisi, con diminuzione della captazione di glucosio dai tessuti ed aumento di glicemia e di secrezione d'insulina), lipidico (attivano la lipolisi ed inducono la distribuzione del grasso su viso, collo e spalle), del calcio (inibiscono /attivita osteoblastica e l'assorbimento del calcio con stimolazione del PTH e quindi riduzione della densita dell'osso), inoltre favoriscono il catabolismo delle proteine e in generale la degradazione di macromolecole in favore di trigliceridi, grassi, glucosio ed amminoacidi. La loro azione immunosoppressiva si esplica con la diminuzione di attivita, distribuzione e numero dei leucociti periferici, diminuzione dei T e dei B, riduzione delle funzioni dei leucociti e dei macrofagi (tra cui risposta agli antigeni), diminuzione produzione citochine proinfiammatorie, prostaglandine e leucotrieni e riduzione di anticorpi. A livello cardiovascolare, favoriscono Ia ritenzione di sodio e aumento della volemia. Conseguentemente si avrannoaumento della sensibilita dei vasi e dell'angiotensina 2 e aumento della pressione arteriosa. Le adr possibili: - accumulo di grasso su collo, viso (facies lunaris) e spalle (gobba di bufalo) - atrofia dei muscoli - facilita all'ecchimosi - ipertensione - osteoporosi - scarsa cicatrizzazione delle ferite - aumento della sensibilita alle infezioni - obesita Inoltre il trattamento cronico innesca un meccanismo di feedback tale che si instaura una soppressione corticosurrenalica dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, reversibile solo dopo sospensione della terapia, che deve avvenire lentamente. In genere ci vogliono 2-3 mesi per il ripristino della funzione ipofisaria e fino a 6-9 per far tornare alla normalita la produzione del cortisolo. ¢ Perché dare glucocorticoidi nei pazienti oncologici terminali Questi farmaci permettono una gestione migliore dell'affaticamento derivante dalla malattia ed un miglioramento della qualita di vita, fosse anche solo per l'aumento dell'appetito che va a contrastare la cachessia neoplastica.