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2023 Riduzione della D-(+)-canfora con litio alluminio idruro ad

una miscela di isomeri di (+)-borneolo e (-)-isoborneolo

LiAlH4
tert-butil metil etere H + OH
O OH H

C10H16O LiAlH4 a C10H18O b

(152.2) (38.0) (154.3)

• Classificazione
Tipo di reazione e classi di sostanze
Reazione del gruppo carbonile dei chetoni, riduzione, addizione stereoselettiva;
Chetone, alcol, complesso metallo-idruro, prodotto naturale;

Tecniche usate
Reazione da condurre in ambiente anidro, agitazione con agitatore a palette, aggiunta di
reagenti con imbuto gocciolatore, riscaldamento sotto riflusso, filtrazione, concentrazione con
evaporatore rotante, sublimazione, bagno di raffreddamento, bagno riscaldante ad olio;

• Istruzioni (scala dell’esperimento: 100 mmol)

Attrezzatura
Pallone a tre colli da 500 mL, condensatore a riflusso in metallo, valvola essiccante, linea di
gas inerte (N2), agitatore a palette, imbuto gocciolatore con compensatore di pressione, beuta
da vuoto, imbuto da vuoto Büchner, evaporatore rotante, sublimatore, piastra riscaldante,
pompa da vuoto, vaso Dewar, bagno ad olio;

Sostanze
D-(+)-canfora, ([α] 20
D = + 44,0°, pf 179 °C) 15,2 g (100 mmol)
litio alluminio idruro 5,32 g (140 mmol)
tert-butil metil etere (anidro, pe 55 °C) 280 mL
soluzione acquosa di NaOH (15%) 6 mL
carbonato di potassio per seccare circa 5 g

Reazione
L’apparecchiatura necessaria per la reazione, composta da un pallone a tre colli da 500 mL,
un agitatore a palette, un condensatore a riflusso in metallo dotato di valvola essiccante e un
imbuto gocciolatore con compensatore di pressione, deve essere perfettamente anidra (e
possibilmente lavata con azoto per eliminare l’ossigeno presente).

1 2007
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Versare nel recipiente di reazione 160 mL di tert-butil metil etere anidro e aggiungere 5,32 g
(140 mmol) di litio alluminio idruro. Agitare la miscela per 5 minuti, quindi gocciolare,
servendosi dell’imbuto gocciolatore, una soluzione preparata da 15,2 g (100 mmol) di D-(+)-
canfora in 100 mL di tert-butil metil etere anidro: regolare la velocità di aggiunta in maniera
tale da assicurare un blando ricadere del solvente. Senza mai interrompere l’agitazione,
portare successivamente a riflusso per altre 3 ore.

Work up
Continuando ad agitare, raffreddare la miscela in un vaso Dewar fino a 0 °C circa (per ragioni
di sicurezza non è possibile ricorrere ad un bagno di ghiaccio, visto l’utilizzo di LiAlH4). Per
eliminare il litio alluminio idruro in eccesso, aggiungere goccia a goccia (con estrema
cautela!!) 6 mL d’acqua attraverso l’imbuto gocciolatore; addizionare successivamente 6 mL
di una soluzione di NaOH al 15%, quindi altri 16 mL d’acqua (sempre adottando la stessa
procedura). Durante le aggiunte, la miscela di reazione schiuma abbondantemente a causa
dello sviluppo di gas e si ha la formazione di un precipitato viscoso e incolore. Una volta
terminato, lasciare il tutto sotto agitazione per 30 minuti, quindi eliminare la frazione solida
tramite filtrazione su un imbuto da vuoto Büchner; nel caso in cui il filtrato non fosse limpido,
procedere ad una seconda filtrazione. Seccare la soluzione ottenuta su carbonato di potassio,
allontanare l’agente essiccante mediante filtrazione e lavarlo con 20 mL di tert-butil metil
etere. Eliminare quindi il solvente tramite evaporatore rotante: il prodotto grezzo si presenta
come residuo cristallino incolore.
Resa di prodotto grezzo: 13,4 g; punto di fusione: 209-210 °C; purezza secondo analisi GC:
> 99%; rapporto isoborneolo : borneolo = 87 : 13;
Sublimare a pressione ridotta (circa 20 hPa, temperatura del bagno ad’olio: 100 °C) 1,00 g di
prodotto grezzo: si ottengono 0,970 g circa di prodotto puro.
Resa di prodotto sublimato (estrapolata rispetto alla quantità globale di prodotto grezzo):
13,0 g (84,2 mmol, 84%); punto di fusione: 211-213 °C; potere rotatorio specifico:
[α] 20
D = – 24.090°;

Il prodotto è composto da una miscela di borneolo e di isoborneolo in un rapporto di 87 : 13;

secondo analisi GC, inoltre, la percentuale di impurezze presenti risulta inferiore allo 0,1%
(cfr. sezione sulla Caratterizzazione).

Commenti
Se la reazione fosse condotta a partire dal racemo della canfora, essa procederebbe
esattamente come (appena) descritto per l’enantiomero puro D-(+)-canfora. Il prodotto
sarebbe, infatti, composto dalla stessa (identica) miscela di borneolo e isoborneolo (in questo
caso, tuttavia, ciascun diastereoisomero sarebbe presente come racemo). L’identificazione dei
singoli enantiomeri potrebbe poi essere fatta ricorrendo ad una colonna GC dotata di fase
chirale (cfr. sezione sulla Caratterizzazione).

2 2007
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Gestione dei rifiuti

Riciclo
Il tert-butil metil etere evaporato viene raccolto e distillato.
Suggerimenti per lo smaltimento dei rifiuti
Rifiuto/i Smaltimento
Residuo solido proveniente dall’idrolisi di LiAlH4 Rifiuti solidi, non contenenti mercurio
Residuo proveniente dalla sublimazione Rifiuti solidi, non contenenti mercurio
Carbonato di potassio Rifiuti solidi, non contenenti mercurio

Durata dell’esperimento
6 ore, sublimazione esclusa.

Quando posso interrompere l’esperimento?

Dopo aver idrolizzato il litio alluminio idruro e aver eliminato il precipitato risultante.

Grado di difficoltà
Difficile

• Istruzioni (scala dell’esperimento: 10 mmol)

Attrezzatura
Pallone a tre colli da 100 mL, condensatore a riflusso in metallo, valvola essiccante, agitatore
a palette, imbuto gocciolatore con compensatore di pressione, beuta da vuoto, imbuto da
vuoto Büchner, evaporatore rotante, sublimatore, piastra riscaldante, pompa da vuoto, vaso
Dewar, bagno ad olio;

Sostanze
D-(+)-canfora ([α] 20
D = + 44,0°, pf 179 °C) 1,52 g (10,0 mmol)
litio alluminio idruro 532 mg (14,0 mmol)
tert-butil metil etere, anidro (pe 55 °C) 90 mL
soluzione acquosa di NaOH (15%) 1 mL
carbonato di potassio per seccare circa 1 g

Reazione
L’apparecchiatura necessaria per la reazione, composta da un pallone a tre colli da 100 mL,
un agitatore a palette, un condensatore a riflusso in metallo dotato di valvola essiccante e un
imbuto gocciolatore con compensatore di pressione, deve essere perfettamente anidra (e
possibilmente lavata con azoto per eliminare l’ossigeno presente).
Versare nel recipiente di reazione 40 mL di tert-butil metil etere anidro e aggiungere 532 mg
(14,0 mmol) di litio alluminio idruro. Agitare la miscela per 5 minuti, quindi gocciolare,
servendosi dell’imbuto gocciolatore, una soluzione preparata da 1,52 g (10,0 mmol) di D-(+)-
canfora in 40 mL di tert-butil metil etere anidro: regolare la velocità di aggiunta in maniera

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tale da assicurare un blando ricadere del solvente. Senza mai interrompere l’agitazione,
portare successivamente a riflusso per altre 3 ore.

Work up
Continuando ad agitare, raffreddare la miscela in un vaso Dewar fino a 0 °C circa (per ragioni
di sicurezza non è possibile ricorrere ad un bagno di ghiaccio, visto l’utilizzo di LiAlH4). Per
eliminare il litio alluminio idruro in eccesso, aggiungere goccia a goccia (con estrema
cautela!!) 1 mL d’acqua attraverso l’imbuto gocciolatore; successivamente addizionare 1 mL
di una soluzione di NaOH al 15%, quindi altri 4 mL d’acqua (sempre adottando la stessa
procedura). Durante le aggiunte, la miscela di reazione schiuma abbondantemente a causa
dello sviluppo di gas e si ha la formazione di un precipitato viscoso e incolore. Una volta
terminato, lasciare il tutto sotto agitazione per 30 minuti, quindi eliminare la frazione solida
tramite filtrazione su un imbuto da vuoto Büchner; nel caso in cui il filtrato non fosse limpido,
procedere ad una seconda filtrazione. Seccare la soluzione ottenuta su carbonato di potassio,
allontanare l’agente essiccante mediante filtrazione e lavarlo con 10 mL di tert-butil metil
etere. Eliminare il solvente tramite evaporatore rotante: il prodotto grezzo si presenta come
residuo cristallino incolore.
Resa di prodotto grezzo: 1,31 g; punto di fusione: 209-210 °C; purezza secondo analisi GC:
> 99%; rapporto isoborneolo : borneolo = 87 : 13;
Sublimare il prodotto grezzo a pressione ridotta (circa 20 hPa), utilizzando un bagno ad olio
ad una temperatura 100 °C.
Resa di prodotto sublimato: 1,27 g (8,23 mmol, 82%); punto di fusione: 211-213 °C; potere
rotatorio specifico: [α] 20
D = – 24.090°;

Il prodotto è composto da una miscela di borneolo e di isoborneolo in un rapporto di 87 : 13;

secondo analisi GC, inoltre, la percentuale di impurezze presenti risulta inferiore allo 0,1%
(cfr. sezione sulla Caratterizzazione).

Commenti
Se la reazione fosse condotta a partire dal racemo della canfora, essa procederebbe
esattamente come (appena) descritto per l’enantiomero puro D-(+)-canfora. Il prodotto
sarebbe, infatti, composto dalla stessa (identica) miscela di borneolo e isoborneolo (in questo
caso, tuttavia, ciascun diastereoisomero sarebbe presente come racemo). L’identificazione dei
singoli enantiomeri potrebbe poi essere fatta ricorrendo ad una colonna GC dotata di fase
chirale (cfr. sezione sulla Caratterizzazione).

Gestione dei rifiuti

Riciclo
Il tert-butil metil etere evaporato viene raccolto e distillato.
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Suggerimenti per lo smaltimento dei rifiuti

Rifiuto/i Smaltimento
Residuo solido proveniente dall’idrolisi di LiAlH4 Rifiuti solidi, non contenenti mercurio
Residuo proveniente dalla sublimazione Rifiuti solidi, non contenenti mercurio
Carbonato di potassio Rifiuti solidi, non contenenti mercurio

Durata dell’esperimento
5 ore, sublimazione esclusa.

Quando posso interrompere l’esperimento?

Dopo aver idrolizzato il litio alluminio idruro e aver eliminato il precipitato risultante.

Grado di difficoltà
Difficile

• Caratterizzazione
Monitoraggio della reazione
In linea di principio, l’avanzamento della reazione potrebbe essere seguito sia tramite GC, che tramite TLC,
tuttavia sarebbe preferibile (per ragioni di sicurezza) non prelevare alcun campione da analizzare durante il
processo.

Analisi TLC
Condizioni TLC:
Adsorbente: Lastrina Merck TLC Alu plates silica gel 60 F254; dimensioni: 5 x 10 cm;
Eluente: etere di petrolio (40-60 °C) : acetato di etile = 1 : 1
Reagente per lo sviluppo: Vanillina
Rf (canfora): 0,75
Rf (borneolo / isoborneolo): 0,70

Analisi GC
Condizioni GC (analisi tipo I):

Preparazione del campione: sciogliere 10 mg di sostanza in 1 mL di tert-butil metil etere.

Colonna: Zebron ZB-1 (Phenomenex, Torrance, CA, USA); lunghezza: 15 m; diametro interno: 0,25
mm; film: 0,25 µm;
Iniezione: Temperatura dell’iniettore: 270 °C; sistema split di iniezione 21 : 1; volume iniettato 0,3 µL;
Gas carrier: He; pressione pre-colonna: 100 kPa;
Forno: Isoterma 60 °C;
Rivelatore: FID, 250 °C; H2 29 mL/min; aria 333 mL/min;
Integrazione: Integrator 4290 (Thermo Separation Products);

5 2007
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Condizioni GC (analisi tipo II):

Preparazione del campione: sciogliere 50 mg di sostanza in 1 mL di tert-butil metil etere.

Colonna chirale: Cyclosil B (J & W Scientific, Folsom, CA, USA); lunghezza: 2 x 30 m; diametro interno:
0,32 mm; film: 0,25 µm;
Iniezione: Temperatura dell’iniettore: 260 °C; sistema split di iniezione 4.9; volume iniettato: 0,13 µL
Gas carrier: H2; pressione pre-colonna: 100 kPa;
Forno: Temperatura iniziale: 70 °C (45 min);
0,3 °C/min fino a 110 °C (25 min);
Rivelatore: FID, 300 °C; H2 25,1 mL/min; aria 393 mL/min;
Integrazione: Integrator 4290 (Thermo Separation Products);

La concentrazione percentuale è stata calcolata tramite i valori delle aree dei picchi.

GC del prodotto ottenuto dalla D-(+)-canfora (analisi tipo I)

0
0 2 4 6 8 10 12 14

Tempo di ritenzione [min] Sostanza Area [%] del picco

11.3 isoborneolo 87.5
11.9 borneolo 12.5
9.8 canfora 0.0

L’analisi GC del prodotto grezzo e del prodotto puro sono praticamente identiche: entrambi evidenziano una
percentuale di impurezze inferiore allo 0,1%. I picchi visibili a tempi di ritenzione minori di 2 minuti sono da
attribuire al solvente e ad alcune impurezze in esso contenute.

6 2007
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GC del prodotto ottenuto dalla canfora racema (analisi tipo II)

16

12

0
0 20 40 60 80 100 120

Tempo di ritenzione [min] Sostanza Area [%] del picco

58.8 (–)-canfora 1.27
59.8 (+)-canfora 1.30
84.9 (+)-isoborneolo 42.4
88.3 (–)-isoborneolo 42.5
92.0 (–)-borneolo 5.4
96.0 (+)-borneolo 5.4
altri non identificata 1.7

Dal rapporto delle aree dei picchi risulta un rapporto isoborneolo : borneolo pari a 89 : 11.

Potere rotatorio del prodotto puro

Potere rotatorio specifico dei componenti della miscela puri (valori presenti in letteratura):
20
[α] D (isoborneolo): −34.6° (etanolo)
20
[α] D (borneolo): +37.7° (etanolo)

Potere rotatorio specifico del prodotto puro misurato da una soluzione al 3% in etanolo:
20
[α] D = −24,090°
Risultato: rapporto isoborneolo : borneolo = 85 : 15.

7 2007
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Spettro 1H NMR del prodotto grezzo (250 MHz, CDCl3)

4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

(ppm)

Spettro 1H NMR del prodotto puro (250 MHz, CDCl3)

4.10 4.00 3.90 3.80 3.70 3.60 3.50

(ppm)

4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

(ppm)

Intensità
δ [ppm] Molteplicità Assegnazione
relativa
0.82 s CH3 (isoborneolo)
0.91 s CH3 (isoborneolo)
1.02 s CH3 (isoborneolo)
3.58-3.65 m 86 CH–OH (isoborneolo)
3.96-4.40 m 14 CH–OH (borneolo)
Tutti gli altri protoni dell’anello relativi a isoborneolo
0.8–2.4 m
e borneolo; segnale del -CH3 del borneolo.

8 2007
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Spettro 13C NMR del prodotto puro (62,5 MHz, CDCl3)

85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
(p p m)

δ [ppm] Isoborneolo δ [ppm] Borneolo Assegnazione

79.92 77.37 CH(OH)
48.97 49.50 C (quaternario)
46.35 48.03 C (quaternario)
45.05 45.11 CH
40.41 39.04 CH2
33.92 28.29 CH2
27.25 25.93 CH2
20.49 20.20 CH3–C–CH3
20.12 18.69 CH3–C–CH3
11.33 13.34 CH3 sul C testa di ponte
76.5-77.5 solvente

9 2007
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Spettro IR del prodotto grezzo (KBr)

Trasmissione [%]
10

-1 0

-2 0
% Transmission

-3 0

-4 0

-5 0

-6 0

-7 0

-8 0
4000 3000 2000 1000
-1-1
W e lle n
Numeri z a h l [cm
d’onda [c m ] ]

Spettro IR del prodotto puro (KBr)

Trasmissione [%]
10

-1 0

-2 0
% Transmission

-3 0

-4 0

-5 0

-6 0

-7 0

-8 0
4000 3000 2000 1000
-1 -1
Numeri
W e lle d’onda
n z a h l [cm
[c m ] ]

[cm-1] Assegnazione
3370 O–H stretching
2983–2876 C–H stretching, alcano

10 2007