Epatite virale

• Processo flogistico-necrotico del fegato

accompagnato da un coinvolgimento
sistemico più o meno intenso.
• Può presentarsi in forma sporadica o in
epidemie di varia estensione e gravità
Il fegato
Lobulo epatico
Lobulo epatico
Viral Hepatitis - Historical Perspective

“Infectious” A Enterically
E
transmitted

Viral hepatitis NANB

Parenterally
“Serum” B D C transmitted
F, G,
? other
 I virus che causano epatite

• L’epatite virale è causata da differenti virus non

correlati immunologicamente
• 1968 HBV Epatite B (DNA)
• 1976 HAV Epatite A (RNA)
• 1977 HDV Epatite Delta (RNA)
• 1983 HEV Epatite E (RNA)
• 1988 HCV Epatite C (RNA)
Virus epatitici minori : CMV, EBV, HSV,
Coxsackie, Parotite, Rosolia (1.5% di tutte le
epatiti)
 HBV
• L’agente eziologico dell’epatite B è l’ HBV
scoperto nel 1968 da Blumberg nel siero di
un aborigeno australiano.
FAMIGLIA HEPADNAVIRIDAE
• Virus epatotropi con genoma a DNA .
• Specie specifici (scoiattolo, marmotta,
anitra di Pechino)
 HVB
• Particella sferica, diametro 42 nm
• Involucro esterno → HbsAg (7 nm) costituito da
lipoproteine e carboidrati
• Nucleo Centrale → Core (27 nm)
• Genoma : Molecola a DNA circolare a parziale
doppia elica. 3.2 kb. Una catena lunga a polarità
negativa (L-) e una catena corta a polarità positiva
(L+) di lunghezza variabile (50-80%)
• DNA polimerasi
Particella di Dane

1000-10.000 :1
HBV: Microscopia Elettronica
 HBV: genoma
• Il genoma di HBV contiene quattro geni principali
(C,P,S,X) le cui sequenze sono ampiamente
sovrapposte
• Gene C → proteine core
• Gene P → attività polimerasica e trascrittasi inversa
• Gene S → proteine dell’involucro lipoproteico
(maggiore, media, grande)
• Gene X →proteina (transattivante) che condiziona
direttamente e indirettamente l’espressione genica
virus-ospite. ⇒ proteina X indispensabile per la
replicazione in vivo e la diffusione del virus.
HBV Genoma
 HBV Ciclo replicativo
•
• Penetrazione nella cellula per endocitosi
• Il virus si libera dal rivestimento e il genoma
raggiunge il nucleo
• Completamento del tratto a elica singola del
• DNA (polimerasi tissutali, polimerasi
virus specifica)
• Conversione del DNA circolare aperto in
• DNA circolare chiuso covalentemente
• → ccc-DNA (topoisomerasi nucleari)
• che serve come template trascrizionale
• per l’RNA polimerasi II dell’ospite.
 HBV - Ciclo replicativo
• Trascrizione di una elica del
DNA circolare in RNA a elica
singola (RNA polimerasi
dell’ospite) → RNA pre
genomici e RNA specifici per
le proteine virali
• Tutti gli RNA virali sono
trasportati nel citoplasma
dove vengono tradotti nelle
proteine del core, envelope,
polimerasi, polipeptidi X e
pre –C
• Successivamente i capsidi
sono assemblati nel
citoplasma.
 HBV - Ciclo replicativo
• Durante questo processo 1
molecola di RNA è
incorporata nel core in via di
assemblaggio
• Dopo la incapsidazione inizia
la trascrizione inversa dell’
RNA in DNA
• Sintesi prima catena di DNA
mediante trascrittasi inversa
associata al core virale.
L’RNA usato come template è
degradato . Sintesi della
seconda catena del DNA
usando come stampo la prima.
 HBV - Ciclo replicativo
• Alcuni core contenenti il
genoma virale maturo
sono ri-trasportati nel
nucleo ⇒ riserva di
ccc-DNA
• La maggior parte dei
core virali raggiungono
la membrana cellulare
che esprime proteine
virali dell’envelope e
vengono liberate
all’esterno della cellula.
HBV ciclo replicativo
 Hepadnavirus - Retrovirus

Hepadnavirus e Retrovirus → Trascrizione

del DNA a partire dall’RNA→
filogeneticamente correlati→ implicazioni per
la terapia con analoghi nucleosidici
(lamivudina, adefovir, tenofovir,entecavir).

TERAPIA SOPPRESSIVA, NON ERADICANTE !

 Significato del ccc-DNA
• Funziona come modello per la trascrizione
dell’mRNA necessario per la replica virale
• Molecola molto stabile. Generalmente non viene
rimosso dalla terapia antivirale
• La lunga emivita negli epatociti spiega la formazione
di nuovi virioni infettivi , la riattivazione
dell’infezione dopo interruzione della terapia
soppressiva, la riattivazione in condizioni di deficit
immunità cellulare
• La clearance del ccc-DNA dalle cellule infette è il
fattore limitante la risoluzione definitiva
dell’infezione
 HBV Patogenesi
• Il danno epatocitario consegue alla risposta
immunitaria dell’ospite alla infezione
• Linfociti CD8 + (citotossici) ⇒ riconoscimento e
distruzione degli epatociti infettati da HBV ⇒
riconoscimento di determinanti antigenici di
HBV presenti sulla membrana degli epatociti
( HbcAg, HbeAg) espressi insieme con gli antigeni
di istocompatibilità di Classe I (HLA-I)
• Il riconoscimento causa
- lisi diretta dell’epatocita e
- rilascio di IFN γ e TNF-α α che possono
deprimere la replica virale.
 Risposta cellulare
• I linfociti T CD4+ cooperano con i linfociti T
CD8+ e stimolano i linfociti B a produrre
anticorpi specifici neutralizzanti (anti-HBs)
• Antigen presenting cells fagocitano : virioni,
particelle di HBsAg, epatociti infetti, degradano
e presentano gli antigeni sulla superficie della
cellula nel contesto dell’HLA di classe I e II
(attivazione T helper)
Meccanismi del danno
immunomediato
 HBV : diffusione
• Per il virus B la sorgente di infezione è costituita
da soggetti affetti dalla malattia acuta e cronica
• Rapporto tra infezioni apparenti/inapparenti =
1/15
• All’età di 40 anni circa il 40% della popolazione
presenta uno o più marcatori di avvenuto contatto
con il virus B
 HBV diffusione
Nel mondo:
• 2 miliardi di persone sono state infettate da
HBV
• 350 milioni di persone hanno sviluppato
infezione cronica (25-30% cinesi)
• 4 milioni di infezioni acute ogni anno
• 60-80% di tutti gli epatocarcinomi
• 500.000-1.000.000 morti/anno
 HBV prevalenza
• La prevalenza di infezione da HBV non è omogenea
nel mondo
• Aree ad alta endemicità : HBsAg > 8%, anti –HBc
70-90% ( Cina, Mongolia, Africa sub-sahariana.)
• Aree a media endemicità : HBsAg 2-7%,anti-Hbc 20-
55% (Est Europa, India, Paesi del Mediterraneo)
• Aree a bassa endemicità : HBsAg < 2%, anti-HBc <
20% ( Nord, Ovest, Centro Europa, Nord America,
Australia)
HBV Prevalenza nel mondo
 HBV diffusione
• Il vaccino anti HBV è disponibile dal 1981-1982
• WHO-Unicef stimano che nel 2004 153 Paesi
hanno introdotto la vaccinazione anti-HBV nella
schedula prevista per l’infanzia
• Circa il 50% dei bambini nel mondo ha ricevuto 3
dosi entro il primo anno.
• Purtroppo le aree a bassa copertura vaccinale sono
proprio quelle a più alta endemia di infezione.
 HBsAg Prevalence in Europe is Generally Low
but is Higher in Southern and Eastern Areas
HBsAg Prevalence in Europe
2.1%
2.0
1.8
>8% 1.5% 1.7%
2−8% 1.6

Prevalence HBsAg (%)

1−2% 1.4
<1% 1.2
1.0
0.4−0.8%
0.8 0.65%
0.6
0.4
0.2
0.0
WHO Collaborative Centre, University of
France Germany Italy Spain Greece
Antwerp , WHO/EURO and Publications

Zarski JP et al. J Hepatol. 2006;45:355–360

Robert-Koch Institute. Epidem Bull. 2005;46:421–436
D’Amelio R et al Am J Epidemiol. 1992;135:1012–1018
Sola R et al. Med Clin (Barc). 2002;119:90–95
Gogos CA et al. Eur J Epidemiol. 2003;18:551–557
 Epatite B in Italia

• Paese a endemicità intermedia fino alla fine degli anni

‘70 (prevalenza HBsAg 2-5%, anti-core 12-18%)
• 1991 introduzione vaccinazione obbligatoria (neonati
al 3° mese, adolescenti 12° anno)
• Nel 2003 stop vaccinazione negli adolescenti ⇒
la maggior parte dei nati dopo il 1979 è vaccinata
• Nuove infezioni <2 per 100.000. Sud, isole > nord
>maschi, > 24 anni
• Portatori cronici < 2 % della popolazione generale
 The Changing Face of HBV
Infection in Italy

• Incidence:
– 10.4 / 100.000 yrs (1990) → 2 / 100.000 yrs (2001)
• Prevalence:
– 4% (1990) → 1.5% (2008)
• Mean age of chronic carriers:
– 33.4 ± 12.1 yrs (1990) → 45.5 ± 14.2 yrs (2002)
• Prevalence of Delta positive:
– 23% (1987) → 6.1% (1997)

Data from: ISS, AISF, Mele et al. 2003, Sagnelli et al. 1992, Gaeta et al. 2000
 HBV Genotipi
• Il sequenziamento del DNA virale di molti
isolati di HBV ha confermato l’esistenza di
differenti genotipi virali (8 genotipi ⇒ A-H,
4 sottotipi⇒ d,y,w,z) con una caratteristica
distribuzione geografica.
 Genotipizzazione HBV

• Genotipo C
– Più spesso associato con malattia HBV Genotyping
epatica severa e HCC rispetto al Line Probe Assay
Marker line
genotipo B Conj. control
Amp. control
1
2
3
4
• Genotipo B Genotype A
Genotype B
5
6
7
– Associato con sieroconversione da HBeAg ad Genotype C 8
9
10
anti-HBe in età più giovane rispetto al genotipo Genotype D
11
Genotype E 12
C 13
14
Genotype F 15
16
• Genotipi A e B Genotype G

– Più alto tasso di risposta antivirale e perdita

HBeAg in seguito a terapia con pegIFN alfa
rispetto al genotipo D e C,
Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.
 HBV Resistenza agenti fisici

• HBV deve la sua notevole diffusione alla

sua particolare resistenza ambientale
• 15 anni → -20°C
• 6 mesi → ambiente
• 4 ore → 60°C
• 2 ore → 160°C (secco)
• 15 minuti → 120°C (umido)
 HBV: resistenza agenti chimici
• 18 ore formalina al 20% in alcool 70 vol
• 12 ore formaldeide acquosa 60%
• 10 ore glutaraldeide al 2%
• 90 minuti sterilizz. ossido di etilene 55°C*
• 30 minuti ipoclorito di sodio 2.5%
* Necessaria ventilazione per 48h (materiali
non porosi)
 HBV modalità trasmissione

• Trasfusione di sangue ed emoderivati

(oggi = 0.007-0.002% per unità di sangue trasfuso)

• Scambio di siringhe tra TD ev

• Rapporti Sessuali
• Trasmissione verticale
• Scambio oggetti da toilette (rasoi, spazzolini)
Tatuaggi, piercing, manicure/pedicure
Procedure mediche invasive (occasionale)
 Risk Factors for Acute Hepatitis B
United States, 1992-1993
Heterosexual*
(41%)

Injecting
Drug Use
(15%)

Homosexual Activity (9%)

Household Contact (2%)

Health Care Employment (1%)

Unknown (31%)
Other (1%)
* Includes sexual contact with acute cases, carriers, and multiple partners.
Source: CDC Sentinel Counties Study of Viral Hepatitis
 Liquidi biologici che trasmettono
l’infezione
• Sangue
• Sperma
• Secrezioni cervicali-vaginali
• Sangue mestruale
• (Latte materno, Saliva, Bile)
Concentration of Hepatitis B Virus
in Various Body Fluids
Low/Not
High Moderate Detectable

blood semen urine

serum vaginal fluid feces
wound exudates saliva sweat
tears
breastmilk
 Vie di trasmissione

parenterale APPARENTE (classica)

parenterale INAPPARENTE
 VIA PARENTERALE APPARENTE
(CLASSICA) :

• Inoculazione di sangue o di derivati del

sangue infetto.
• Uso di aghi, siringhe, strumenti chirurgici
contaminati da HVB
• Trapianto di organi infetti
 Via parenterale inapparente

• Penetrazione del virus attraverso microlesioni

della cute e delle mucose → mucosa orale,
mucosa genitale
• Oggetti da toilette (rasoio, spazzolino da denti
forbicine…)
• Rapporti sessuali omo/etero. (Rapporto sex con
soggetto affetto da ep. acuta B⇒⇒ rischio di
infezione del 25% casi)
• Tatuaggi, piercing,manicure-pedicure
• Graffi, morsi → occasionalmente
• Via materno-fetale (durante il parto)
 HBV trasmissione nosocomiale
• HBV è il virus che si trasmette più facilmente
( HBV> HCV> HIV)
• Rischio medio di acquisire l’infezione dopo
puntura con ago contaminato con sangue
infetto è del 30% per HBV, 2-3% per HCV, e
dello 0.3% per HIV
• Trasmissione operatore → paziente
• Negli ultimi 25 anni sono state circa 40 le
segnalazioni di infezioni da HBV trasmesse da
operatore sanitario a paziente
 HBV trasmissione nosocomiale

• Prima del 1987 nove clusters di trasmissione da

operatore a paziente si erano verificati in
ambito odontoiatrico
• Aumentato uso di interventi di controllo delle
infezioni→ nessun ulteriore caso segnalato >
1987
• Rischio di trasmissione associato soprattutto a
procedure di chirurgia ginecologica,
addominale, ortopedica e cardiotoracica e allo
stato di portatore dell’operatore
 HBV Clinica

• Incubazione 2-6 mesi

FORMA ITTERICA
• Periodo pre-itterico : malessere generale, astenia,
anoressia, disgusto per il fumo, artromialgie, cefalea,
febbre (50% casi), nausea, dispepsie, dolenzia
dell’ipocondrio destro (distensione glissoniana), rash
maculo-papulare non frequente
• Incremento AST, ALT, allungamento Tempo Protrombina
• Acrodermatite papulosa di Crosti-Giannotti: piccole lesioni
eritematopapulose non pruriginose al volto, tronco, arti
simmetricamente.
 HBV clinica
• Periodo itterico: subittero sclerale, ittero cutaneo,
scomparsa della febbre, ipercromia urinaria,
ipocolia fecale, prurito lieve
Epatomegalia dolente, splenomegalia 20-50% casi
Incremento AST, ALT, Bil Tot e Dir, ↑TP
• Convalescenza: riduzione dell’ittero,
ricolorazione feci, riduzione astenia. Graduale
riduzione transaminasi, normalizzazione TP
Può durare 1-2 mesi
 Esami di Laboratorio
• Iperbilirubinemia di tipo misto (2-3 mg-30 mg/dL)
• Aumento spiccato degli indici di citolisi epatica :
GOT, GPT
• Aumento del tempo di protrombina
• Modesto aumento delle gamma-globuline
 HBV Forme cliniche

• EPATITE ASINTOMATICA (frequente)

• EPATITE ANITTERICA
• EPATITE COLESTATICA
• EPATITE FULMINANTE
 EPATITE FULMINANTE
Incidenza 1 % Necrosi massiva (> 80%) degli
epatociti con grave e rapida compromissione di
tutte le funzioni metaboliche dell’organo.
Sonnolenza, inversione ritmo sonno-veglia,
deficit severo della coagulazione, ↑ ammonio,
foetor hepaticus, encefalopatia epatica, flapping
tremor, febbre, rapida riduzione delle
transaminasi, leucocitosi.
• Fegato piccolo necrotico.
• Letalità 75% dei casi (emorragie, insuff. renale)
• Trapianto di fegato
 HBV istologia
• Nell’adulto sano l’epatite B cronicizza nel 5-
10% casi
• Persistenza di HbsAg > 6 mesi =
cronicizzazione.
• Transaminasi normali o alterate
Classificazione epatiti croniche virali

• Grado di attività : epatite cronica minima,

lieve, moderata, severa. Punteggio (score)
del grading (intensità della necrosi e della
infiammazione).
• Grado di fibrosi : punteggio dello staging
 Grading e Staging

• Grading (intensità di • Punteggio (max 18)

necrosi e di attività
infiammatoria)
- epatite periportale 0-4
- Necrosi confluente e panacinare 0-6
- Attività lobulare 0-4
- Infiammazione portale 0-4

• Staging (intensità della

0-6
fibrosi)

Ishak e coll. J Hepatol, 1995

 Histologic Progression of hepatitis
monitored by Liver Biopsy

Inflammation Grade No fibrosis

• Measure of severity and ongoing disease
activity
• 0-4 (METAVIR)
• Inflammation leads to scarring/fibrosis

Fibrosis Stage
• Amount of fibrous scar tissue
• 0-4 (METAVIR)
• Stage 4 = cirrhosis
• Indicates long-term disease progression Cirrhosis
Brunt EM. Hepatology. 2000;31:241-246.
Procedura invasiva
Complicanze: 0.5-2%
Sconsigliata in pz
piastrinopenici o con
ipoprotrombinemia
Assessment liver fibrosis

Transient
elastograph
(Fibroscan)
“When the liver is
stiff the prognosis
is bad”
Hippocrates

Evaluation of liver fibrosis by

measurement of liver stiffness
 Fibroscan: Monitoraggio progressione

3 7,1 12,5 27,5 37,5 49 54 63 75

kPa

cirrosi
OV 2/3
history of ascites
variceal bleeding

Foucher et al. Gut 2006

Epatite cronica persistente
Epatite cronica attiva
Epatite cronica attiva
Epatite cronica cirrogena
Cirrosi
 Natural History of Chronic HBV Infection

Resolution Stabilisation Compensated

Cirrhosis

Acute Chronic Liver Cancer

Infection Hepatitis Cirrhosis
2-8%/yr
Death

Chronic Carrier Progression Decomp.Cirrhosis (death)

<5% ∼20% 4-5% /yr

30 - 50 Years

HBV-related Host-related Environmental

factors factors factors
Persistence of replication Sex, Age, Alcohol abuse,
viral mutants, genotype Immune competence status HDV, HCV, HIV
 Characteristics of Italian CHB
Patients

HBeAg-positive
17% 7.1% 2.9% patients with HBV-
DNA < 9 Log cp/mL

HBeAg-positive
patients with HBV-
DNA > 9 Log cp/mL

HBeAg-negative
patients with HBV-
DNA < 7 Log cp/mL

73% HBeAg-negative
patients with HBV-
DNA > 7 Log cp/mL

Berg T et al. J Hepatol. 2008; 2(S1):S225

 Infezione da HBV nei pazienti
immunodepressi
• La riattivazione di HBV è una complicanza
frequente nei pazienti con infezione cronica che
ricevono terapie citotossiche / munosoppresseve
• Il rischio di riattivazione è commisurato alla
intensità della immunosoppressione
• Lo stato di immunosoppressione esalta la replica
virale con conseguente incremento del numero di
epatociti infettati
 Epatite B diagnosi
• Ricerca marcatori sierologici di HBV
(test ELISA)
Determinazione carica virale (HBV-DNA):
• Attività di replica virale→ implicazioni per
l’inizio della terapia
• Monitoraggio efficacia terapia
 Marcatori HBV
• HBsAg /anti-HBs
• HBcAg(fegato)/anti-Hbc (IgM-IgG)
• HBeAg/ anti-Hbe

• HBV-DNA
HBV decorso infezione acuta
HBV decorso marcatori
 HBV significato marcatori
• HbsAg marcatore di infezione in atto
• Anti-Hbs anticorpo neutralizzante indice di
infezione risolta (titolo >10mUI/ml)
• Anti-Hbc Ab totale è espressione di esposizione
all’HBV sia per infezione pregressa (HbsAg -) sia
per infezione in atto (HBsAg+)
• Anti HBc IgM ab Marcatore di infezione acuta in
atto
 HBV significato marcatori
• HbeAg segno di replica del virus selvaggio e di
elevata infettività. E’ parte strutturale del
nucleocapside . Si può riscontrare sia
nell’infezione acuta sia cronica. Scompare nelle
acute risolte e nelle croniche inattive
• Anti-Hbe può essere presente sia nei soggetti
immuni sia nei soggetti infetti. E’ presente nei
soggetti con epatite cronica inattiva sia nei
portatori dei mutanti HBeAg-minus di HBV con
DNA +
Profilo marcatori/fase di malattia
• EPATITE ACUTA:
HBsAg +, HbeAg+, anti-HbcIgM+, anti-HbcIgG+,
HBV-DNA+
• EPATITE CRONICA:
HBsAg+, HBeAg +/-, anti-HBe +/-, anti-HbcIgG+,
HBV-DNA +/-
• SOGGETTO IMMUNE:
HbsAg-, anti-HBc +. Anti-HBs +
 HBV DNA
• Determinazione quantitativa dell’HBV-DNA
Metodo di scelta : Real Time PCR
• Rivelazione in “tempo reale “ dell’accumulo del
prodotto della PCR tramite il monitoraggio
dell’intensità di emissione di coloranti fluorescenti
rilasciati durante l’amplificazione
• Ampio range dinamico:
12-110 milioni di copie/ml
 HBV mutante pre-core

Nel 1989 identificato un virus HBV, con una mutazione

puntiforme nella regione pre-core ( nucleotide 1896)
• Tale modificazione rende HBV incapace di produrre
HbeAg
• Il virus mutante è associato ad una forma di epatite
cronica più severa ( HbsAg+, antiHBe+, HBV-DNA+),
meno responsiva alla terapia interferonica.
• I virus mutanti, incapaci di produrre HbeAg, riescono
ad eludere la risposta immunitaria dell’ospite, si
selezionano e diventano la popolazione dominante.
 Evolution in the prevalence of HBeAg
cases in Italy

41,5
58,5
9,5

Giusti, 1991 90,5

N=534
13,6
HBeAg+
Gaeta, 1997 86,4
HBeAg-
N=834

Sagnelli, 2007
n=1336
 HBV profilassi passiva
Gammaglobuline iperimmuni specifiche anti-epatite B
(UmanBig, 383 euro/fiala da 540 UI)
Da pool di plasma di donatori selezionati
Disponibilità molto scarsa, costo elevato
Dose 12-20 UI/Kg peso (800 UI) entro 48-72 ore dal
contagio
• Esposizione accidentale parenterale (apparente, in
apparente) a sangue di soggetto HbsAg +
• Neonato da madre HbsAg+
Somministrare contemporaneamente ( in altra
sede) 1° dose vaccino
 HBV: profilassi attiva
• Vaccini plasma derivati: particelle di antigene
di superfice (HBsAg) isolate e purificate dal
plasma di soggetti infetti . Altamente efficaci.
Rischio di trasmissione di agenti infettivi
• Vaccini ricombinanti prodotti con tecniche di
ingegneria genetica. Incorporazione il gene per
Ag superficie in differenti vettori di
espressione ( lieviti, E. coli, linee cellulari di
mammiferi) di HBV. Quelli derivati da lieviti
sono i più utilizzati
 Vaccini ricombinanti
• Contengono solo HbsAg
• 3 dosi : 0, 1°, 6° mese +/- 1 dose booster
• Titolo protettivo >= 10UI/ ml ( tasso di
protezione >95% adulti sani)
 HBV vaccinazione
Vaccinazione obbligatoria in Italia dal 1991 per:
• Tutti i nuovi nati. Dosi al 3°, 5°, 11° mese
contemporaneamente alle altre vaccinazioni
obbligatorie ( polio-difterite-tetano). Protezione
100% casi
• Tutti gli adolescenti nel corso del 12° anno di vita
( primi 12 anni di applicazione della legge →
periodo di tempo necessario per ottenere la
saldatura immunitaria tra nuovi nati e
adolescenti)
 Obiettivi della terapia

• Una completa eradicazione del virus (perdita di

HBsAg con sieroconversione ad anti-HBs) è un
end-point difficilmente ottenibile con le terapie
attualmente disponibili, data la loro inefficacia
nei confronti del cccDNA e delle sequenze di
HBV integrate nel genoma cellulare
 Obiettivi reali della terapia
• Indurre una soppressione durevole della replicazione
virale al fine di determinare riduzione / risoluzione della
necro-infiammazione epatica

• Prevenire la progressione della fibrosi

• Ridurre il rischio di cirrosi, insufficienza epatica ed

epatocarcinoma
Primary Goal of anti-HBV Therapy
Preventing Cirrhosis, HCC, and Death

Durable Suppression
of HBV Replication
 Indicazioni al trattamento
Il trattamento è indicato nei pazienti a
maggior rischio di progressione della
malattia epatica:
• HBV DNA > 105 copie/mL (> 104 negli
HBeAg -)
• ALT > 2 x VN
• Biopsia epatica indicativa di epatite cronica
con moderata/severa attività
Therapy For Hepatitis B is Rapidly Evolving

• Approved Drugs
– Conventional Interferons (IFNs)
– Lamivudine (LMV)
– Adefovir (ADV)
Monotherapy
– Pegylated Interferon a-2a (PEG-IFN)
Sequential therapy
– Entecavir (ETV)
– Telbivudine (LdT) Combination therapy ?
Farmaci anti- HBV : potenza & barriera genetica
100

80

60
Potency

40

20
L HI
0
O Genetic Barrier G
W H
Garcia - Gasco et al. Journal of HIV Therapy. Vol 12 ;1: 2007
 Strategie terapeutiche
• Trattamento curativo (IFNα, PEG IFN α2a )
Durata definita nel tempo , effetto immunomodulante,
SR dopo sospensione terapia (≅ 40%)
• Trattamento soppressivo (analoghi nucleotidici)
Azione antivirale, non azione immunomodulante
frequente relapse alla sospensione, durata
prolungata/indefinita, ben tollerate, mutanti resistenti
 ….quale terapia….
Opzioni terapeutiche:

1) Durata definita:
- con Peg-IFN: 48 settimane
trattamento
- con NUCs *: HbeAg + ( stop
dopo 6- 12 mesi dalla siero
conversione antiHBe)
2) Durata indefinita
- con NUCs ( pz.HbeAg + che
IFN non sieroconvertono e pz.
Analoghi
HbeAg -)
(PegIFN alfa-2a) Nucleos(t)idici

* impossibile predire la durata del trattamento prima dell’inizio della terapia,

essendo dipendente dalla sieroconversione antiHBe
 Evoluzione nel trattamento dell’HBV
- 2 classi di F con diverso meccanismo d’azione e profilo tossicità
- 7 agenti antivirali ad oggi approvati

2008 and
1992 1998 2002 2005 2006 beyond…

IFN alfa LAM ADV ETV LdT TDF**

PegIFN alfa-2a
“The New Era” Emtricitabina**
Terapia orale Clevudine*
Interferoni Combination Rx?
L- nucleosidi
Fosfonati aciclici (nucleotidici)
Analogo deossiguanosina

**Tenofovir + Emtricitabina: approvati nel trattamento dell HBV in HIV

*non approvato dall’ FDA per il trattamento dell’epatite cronica HBV
 Efficacy Varies among Nucleos(t)ide Analogs
HBV DNA mean reduction at 1 year HBV DNA PCR negativity at 1 year
HBeAg-negative patients HBeAg-negative patients

10 100 95%
90% 88% 93%
HBV DNA level (log copies/mL)

9
7.6 7.7 80
8 71%

PCR negative (%)

6.9 7.4
7
6
60 51%
5
40
4
3 20
−3.9 log −5 log
2
−4.4 log −5.2 log
1
ADV2 LAM1 ETV3 LdT1 ADV4 LAM1 ETV5 LdT1 TDF6 LdT7
Data not from head-to-head studies. Design, inclusion and evaluation criteria may differ.
HBV DNA thresholds: 1000 copies/mL (ADV); 300 copies/mL (LAM, LdT, ETV); 400 copies/mL (TDF)

1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576−2588;

2. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001−1010;
3. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020;
4. Hadziyannis SJ et al. N Engl J Med. 2003;348:800−807;
5. Lai CL et al. N Engl J Med. 2006;354:1011−1020;
6. Marcellin P et al. Hepatology. 2007;46 (S1):290-291A;
7. Globe study: data on file.
 Incidence of Resistance in Patients Treated
with Nucleos(t)ide Analogs Overtime

80
70 Year 1
60 Year 2
50 Year 3
Year 4
40
Year 5
30
Year 5
20
Year 3
10
Year 1
0
LA

ET

ET

LD

LD

TD
D

V
M

F
V

in

in
LA

EU
M
-R

Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96; Lok et al Gastroenterology 2003; 125 : 1714-1722; Zoulim et al J Viral Hepatitis 2006;13:278-288; Hadzyiannis
et al NEJM 2005; 352 : 2673-2681; Chang et al. NEJM 2006; 351: 1001-1010; Lai et al NEJM 2006; 354: 1011-1020;
Lai et al Abstract # 91, AASLD 2006. Colonno R et al. Abstract #110, AASLD 2006. Globe study. Data on file. Keefee et al. Clin Gastroenterol Hepatol
2008; 6:268-274.
HDV
 HDV

• Virus Delta (HDV) scoperto nel 1977 da Mario

Rizzetto
• Virus difettivo → la sua capacità infettante
dipende da HBV
• Particella sferica, 36 nm diametro, rivestita da
HbsAg, contenente RNA circolare ad elica
singola + Antigene Delta
• Il virus è trasmesso dagli stessi materiali
biologici che trasmettono HBV
• 20% dei portatori di HBV sono HDV positivi
 Geographic Distribution of HDV Infection

Taiwan
Pacific Islands

HDV Prevalence
High
Intermediate
Low
Very Low
No Data
 Epatite Delta : clinica
COINFEZIONE : infezione simultanea da
HBV/HDV
• Decorso simile ad una epatite acuta B
• Presenza di HDVAg/anti HDV + HbsAg+ ,
anti-HBcIgM+
SUPERINFEZIONE: infezione da HDV in pazienti
già portatori di HBsAg.
• Epatite acuta grave, (5-20% forme fulminanti )
epatite cronica severa, cirrosi
• HDVAg/antiHDV + HBsAg+, antiHbcIgM -
 EPATITE FULMINANTE
HBeAg+
HBeAg-

HBsAg loss:
-3% con Peg-INF
-0% con NUC

Tassi di HBe sieroconversione, negativizzazione HBV e normalizzazione ALT, a 1 anno

di terapia con Peg-INF-alfa 2a, Lam, ADV, ETV, TDF, LdT in pz HBeAg + (in alto) e
HBeAg- (in basso), con epatite cronica B
HBV storia naturale