LE ATASSIE E LE MUTAZIONI

DINAMICHE

Prof.ssa Alessandra Ferlini

Genetica Medica
 LE MUTAZIONI DINAMICHE DA
RIPETIZIONI DI TRIPLETTE

•SONO IMPLICATE IN OLTRE 40 MALATTIE NEURODEGENERATIVE

•LE RIPETIZIONI SI LOCALIZZANO IN REGIONI CODIFICANTI (ESONI) O IN

REGIONI NON CODIFICANTI (INTRONI)

•TRIPLETTE ESPANSE POSSONO ESSERE PIÙ O MENO STABILI

•L’ESPANSIONE CAUSA PATOLOGIA CON DIFFERENTI MECCANISMI:

PERDITA DI FUNZIONE O ACQUISIZIONE DI FUNZIONE

•L’ESPANSIONE AVVIENE TIPICAMENTE NEGLI INDIVIDUI COSIDETTI

PREMUTATI E PUÒ RIGUARDARE PREFERENZIALMENTE LE
TRASMISSIONI MATERNE (PER ES. FRAXA, DISTROFIA MIOTONICA) O
PATERNE (PER ES COREA DI HUNTINGTON)

•LA PATOLOGIA MANIFESTA COMPARE DOPO UN CERTO NUMERO DI

RIPETIZIONI TIPICO DI CIASCUNA PATOLOGIA
 PROBLEMATICHE DELLE MALATTIE DA MUTAZIONI DINAMICHE
GRANDEZZA DELLA RIPETIZIONE
NORMALE: INTERVALLO DELLA
VARIAZIONE NON ASSOCIATA CON
L’INSORGENZA DI PATOLOGIA
INTERMEDIA: NESSUNA ALTERAZIONE
CLINICA. SOLITAMENTE DEFINITE
PREMUTAZIONI, PERCHÉ POSSONO
PREDISPORRE AD INCREMENTI DI
LUNGHEZZA TIPICI DELLE MUTAZIONI
PATOGENE
BORDERLINE: PUÒ PRODURRE
MALATTIA CON RIDOTTA
PENETRANZA O FENOTIPO PIÙ LIEVE
GRANDE (O FULL): SOLITAMENTE
ASSOCIATA AD ESPRESSIONE DELLA
MALATTIA. PUÒ ESSERE STABILE O
PREDISPORRE AD ULTERIORE
ESPANSIONE O CONTRAZIONI
ESPANSIONI
INTERGENERAZIONALI
PIÙ FREQUENTI SE LA SEQUENZA È
PERFETTA (SENZA INTERRUZIONI
NELLA RIPETIZIONE)
TALORA LEGATE ALL’ETÀ DEL
GENITORE:
HD (corea): ++ CON AUMENTO ETÀ
PATERNA
SCA1: ++ CON AUMENTO ETÀ
MATERNA
BIAS PARENTALE
DM: TRASM. MATERNA à
ESPANSIONE SENZA LIMITI (FORMA
CONGENITA)
HD: TRASM. PATERNA à ESPANSIONI
MAGGIORI, ESORDIO PRECOCE
MALATTIE DA TRIPLETTE RIPETUTE
IN REGIONI NON CODIFICANTI

MALATTIE DA TRIPLETTE RIPETUTE

IN REGIONI CODIFICANTI
 MALATTIE DA RIPETIZIONI DI TRIPLETTE

Disease Gene Locus/Protein Repeat Location

Fragile X syndrome Xq27.3/FMR-1 protein CGG Noncoding
Fragile XE syndrome Xq28/FMR-2 protein GCC Noncoding
Friedreich ataxia 9q13-9q21.1/frataxin GAA Noncoding
Myotonic dystrophy 1 19q13/myotonic dystrophy CTG Noncoding
protein kinase
Myotonic dystrophy 2 3q21 CCTG Noncoding
Spinobulbar muscular Xq13-Xq21/androgen receptor CAG Coding
atrophy
Huntington disease 4p16.3/huntington CAG Coding
Dentatorubralpallidoluysian 12p13.31/atrophin-1 CAG Coding
atrophy
SCA type 1 6p23/ataxin-1 CAG Coding
SCA type 2 12q24/ataxin-2 CAG Coding
SCA type 3 14q32.1/ataxin-3 CAG Coding
(Machado-Joseph disease)
SCA type 6 19p13/a-1A (voltage-ependent CAG Coding
calcium channel subunit)
SCA type 7 3p12-3p13/ataxin-7 CAG Coding
SCA type 8 13q12/none identified CTG ?
SCA type 12 5q31-5q33 CAG Noncoding
 MALATTIE DA TRIPLETTE RIPETUTE
IN REGIONI CODIFICANTI

Atassia Atrofia
Corea di Malattia di
spinocerebellare dentatorubrale-
Huntington Machado-Joseph
di tipo 1 pallidoluysiana

CAG 121

ammalato CAG CAG 81 CAG 88 CAG 79

CAG CAG CAG CAG

CAG CAG CAG CAG
CAG CAG CAG CAG
CAG 36 CAG 41 CAG 49 CAG 68
CAG CAG CAG CAG
CAG 34 CAG 39 CAG 25 CAG 36
normale CAG
CAG 6
CAG
CAG 6
CAG
CAG 7
CAG
CAG 13
ORF
5' UTR 3' UTR
CAG
15 CAG
11 CAG
4
normale CAG CAG
34
CAG
16
CAG 29 CAG CAG
CAG CAG CAG
CAG 35 CAG 40 CAG 21
CAG CAG CAG
CAG CAG CAG 27

CAG CAG
CAG CAG
ammalato
59 62

Atassia Atrofia Atassia

spinocerebellare muscolare spinocerebellare
di tipo 2 spinobulbare di tipo 6
 MALATTIA DI HUNTINGTON - LA CLINICA

malattia neurodegenerativa dovuta a degenerazione

dei neuroni colinergici del nucleo caudato e del
putamen

QUADRO CLINICO
-DISTURBI PSICHIATRICI
(AGGRESSIVITÀ,DEPRESSIONE, SUICIDIO)
-DISTURBI DEL MOVIMENTO
(IPERCINESIE COREO-ATETOSICHE à IPOCINESIA)
-DETERIORAMENTO MENTALE
-ESORDIO NELLA 4° DECADE

AUTOSOMICA DOMINANTE

PENETRANZA COMPLETA età-correlata

ESPRESSIVITÀ VARIABILE
frequenza: 3-7:100.000 nati
MALATTIA DI HUNTINGTON - L’ESPANSIONE CAG

GENETICA MOLECOLARE

ESPANSIONE DI UNA SEQ. RIPETUTA CAG NELLA REGIONE

CODIFICANTE DEL GENE IT-15 SU CROM. 4P16
range normale à 6-26 CAG normal alleles

forma intermedia à27-35 CAG (“mutable” normal alleles)

ridotta penetranza à 36-39 CAG (reduced penetrant alleles)
HD classica à 40-55 CAG (full penetrant alleles)
HD giovanile à > 60 CAG

ANTICIPAZIONE
• LA HUNTINGTINA CON
POLIGLUTAMMINA FORMA AGGREGATI
NEI NEURONI CAUSANDONE LA MORTE

• ALL'INIZIO SINTOMI PSICHIATRICI

QUALI DEPRESSIONE, IRRITABILITÀ,
DIFFICOLTÀ A PRENDERE DECISIONI,
POI PRESENTA MOVIMENTI
COREOATETOSICI E DEMENZA

• PUR CON UNA GRANDE VARIABILITÀ

INDIVIDUALE, LA MALATTIA E FATALE

• TRIAL CLINICI IN CORSO BASATA SUL

SILENZIAMENTO GENICO DEL GENE
DELL’HUNTINGTINA (RNAi e snRNA
somministrati per via intratecale)
 MALATTIA DI HUNTINGTON – LA CONSULENZA GENETICA

Probabilità di avere ereditato la un test genetico positivo non consente di predire

mutazione nel gene IT15 in adulti con esattezza l’età di esordio à tabelle empiriche
asintomatici in relazione all’età di correlazione

20 anni 49.6% 39 CAG 66 aa 45 CAG 37 aa

30 anni 47.6% 40 CAG 59 aa 46 CAG 36 aa
40 anni 42.5% 41 CAG 54 aa 47 CAG 33 aa
50 anni 31.5% 42 CAG 49 aa 48 CAG 32 aa
60 anni 22.1% 43 CAG 44 aa 49 CAG 28 aa
70 anni 6.2% 44 CAG 42 aa 50 CAG 27 aa

Brinkman et al, 1997

aspetti psicologici importanti à è necessario seguire un iter formale per la consulenza
genetica del test presintomatico à linee guida

ogni soggetto con test presintomatico positivo va seguito nel tempo, e soprattutto al
momento dell’esordio dei sintomi
 Età di insorgenza della Corea di Huntington

a) Probabilità che un individuo portatore del gene mutato abbia sviluppato i

sintomi ad una data età
b) Rischio che il figlio sano di un soggetto affetto sia portatore del gene
mutato ad una determinata età.
 TEST PRESINTOMATICO– LINEE GUIDA

v IL TEST È OFFERTO SOLTANTO A SOGGETTI CHE ABBIANO >18 ANNI

v OTTENIMENTO DEL CONSENSO INFORMATO (“CONSAPEVOLE”) DOPO

CONSULENZA GENETICA, RIGUARDANTE I POTENZIALI BENEFICI E
RISCHI DEL TEST GENETICO PER L’INDIVIDUO E I SUOI FAMILIARI

v PREVISTE SESSIONI MULTIPLE (DISTANZIATE NEL TEMPO) CON VARIE

FIGURE PROFESSIONALI (GENETISTA, PSICOLOGO, NEUROLOGO)

v VIENE SUGGERITO UN PERIODO DI ATTESA (DI ALMENO UN MESE) TRA

LA CONSULENZA GENETICA E LA DECISIONE DI PROCEDERE AL TEST
GENETICO

v IL RISULTATO DEL TEST GENETICO VIENE DATO PERSONALMENTE AL

SOGGETTO A RISCHIO
 MALATTIE DA TRIPLETTE RIPETUTE
IN REGIONI CODIFICANTI
Atassia Atrofia
Corea di Malattia di
spinocerebellare dentatorubrale-
Huntington Machado-Joseph
di tipo 1 pallidoluysiana

CAG 121

ammalato CAG CAG 81 CAG 88 CAG 79

CAG CAG CAG CAG

CAG CAG CAG CAG
CAG CAG CAG CAG
CAG 36 CAG 41 CAG 49 CAG 68
CAG CAG CAG CAG
CAG 34 CAG 39 CAG 25 CAG 36
normale CAG
CAG 6
CAG
CAG 6
CAG
CAG 7
CAG
CAG 13
ORF
5' UTR 3' UTR
CAG
15 CAG
11 CAG
4
normale CAG CAG
34
CAG
16
CAG 29 CAG CAG
CAG CAG CAG
CAG 35 CAG 40 CAG 21
CAG CAG CAG
CAG CAG CAG 27

CAG CAG
CAG CAG
ammalato
59 62

Atassia Atrofia Atassia

spinocerebellare muscolare spinocerebellare
di tipo 2 spinobulbare di tipo 6
 ATASSIE SPINOCEREBELLARI EREDITARIE- LA CLINICA

PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE CARATTERIZZATE DA

ATROFIA CEREBELLARE ± ASSOCIATA A DEGENERAZIONE
COLONNE POSTERIORI MIDOLLO SPINALE E PARTE DEL
TRONCOENCEFALO

QUADRO CLINICO
esordio ad età variabile (3°-5° decade) di atassia del tronco e degli
arti, disartria, nistagmo, con andamento lentamente progressivo e
possibile associazione di altri segni neurologici in alcune forme.

Patologie a PENETRANZA COMPLETA

ma ESPRESSIONE VARIABILE
prevalenza: 3/100.000 (variabile in diverse popol.)
Atassie spinocerebellari da espansione di sequenze ripetute – problematiche

ANTICIPAZIONE à correlazione tra lunghezza della sequenza ripetuta- eta’ di

esordio e gravità della malattia
Alcune forme (es. SCA7) molto più instabili di altre à anticipazione più evidente
(il figlio può diventare sintomatico prima del genitore, con evoluzione rapida e
morte precoce)

BIAS PARENTALE à in quasi tutte le SCA, l’espansione si verifica nelle meiosi

paterne

ALLELI INTERMEDI à si riscontrano in numerose SCA. Quadro clinico

eterogeneo.

PROBLEMI DEL TEST PRESINTOMATICO

à non esistono terapie nè trattamenti preventivi che permettano di modificare
l’insorgenza o la storia naturale della patologia
à variabilità fenotipica à l’identificazione dell’espansione in un soggetto
asintomatico non permette di predire età d’esordio e gravità della malattia
 MALATTIE DA TRIPLETTE RIPETUTE
IN REGIONI NON CODIFICANTI

Sindrome del Atassia di Distrofia

X fragile Friedreich miotonica

CGG 220 00- > 2 0 000

GAA 2 0 00- >>990000 22000 - > 2 000000
CTG
mutazione
completa CGG GAA CTG
CGG GAA CTG
CGG GAA CTG
CGG GAA CTG
pre-mutazione CGG 60-200 GAA 60-80 CTG
CGG GAA CTG
CGG GAA CTG
normale CGG 6-52 GAA 7-22 5-37 CTG
CGG GAA CTG
esone esone esone
5' UTR introne introne 3' UTR
 Analisi molecolare gene FXN

Omozigosi per l’espansione della tripletta GAA responsabile

dell’atassia di Friedreich

Alleli normali: 5-33 ripetizioni

Premutazione: 34-65 ripetizioni
Alleli patologici: 66-1700
Alleli border-line: 44-55 ripetizioni
Analisi molecolare gene FXN: analisi di
frammenti su sequenziatore per la determinazione del
numero di triplette

(998-450)/3= 182 GAA

(770-450)/3= 106 GAA
 • Patologia da mutazioni dinamiche
• Espansione del tri-nucleotide GAA all’interno dell’introne 1 del
gene X25 ® loss of function mutation ® diminuzione
dell’espressione genica
• Gene che codifica la proteina mitocondriale frataxina
• Frataxina: ruolo cruciale in funzioni mitocondriali coinvolgenti il
Fe.

Aumento dell’accumulo Alterazione della funzione di

mitocondriale di Fe proteine contenenti Fe

Stress ossidativo Catena respiratoria

Ciclo dell’ac. citrico

Riduzione dell’espressione genica:

•Formazione di eterocromatina (silenziamento)
•Formazione di «sticky DNA»
• Età di insorgenza, gravità e progressioni dipendenti dal
numero di ripetizioni dell’allele meno espanso
Late onset Friedreich ataxia (LOFA): 25-38 yrs
Very late onset Friedreich ataxia (VLOFA): > 40 yrs

• Instabilità mitotica = mosaicismo somatico

 MALATTIE DA TRIPLETTE RIPETUTE
IN REGIONI NON CODIFICANTI

Sindrome del Atassia di Distrofia

X fragile Friedreich miotonica

CGG 220 00- > 2 0 000

GAA 2 0 00- >>990000 22000 - > 2 000000
CTG
mutazione
completa CGG GAA CTG
CGG GAA CTG
CGG GAA CTG
CGG GAA CTG
pre-mutazione CGG 60-200 GAA 60-80 CTG
CGG GAA CTG
CGG GAA CTG
normale CGG 6-52 GAA 7-22 5-37 CTG
CGG GAA CTG
esone esone esone
5' UTR introne introne 3' UTR
 LA SINDROME DELL’X-FRAGILE
(Sindrome di Martin-Bell o FRAXA)
Descritta per la prima volta nel 1943 da Martin e Bell.
• E’ la forma ereditaria più diffusa di ritardo mentale e seconda sindrome ereditaria
per frequenza dopo la Sindrome di Down.
• Malattia causata dalla mutazione del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation-1)
situato sul braccio lungo del cromosoma X.
• Colpisce: 1 maschio su 4000 Portatori sani: 1 su 800
1 femmina su 6000 1 su 256
• La mutazione del DNA modifica la struttura del cromosoma X
“strozzatura” in regione terminale (Xq27.3), ove è situato il gene FMR1
• “X-FRAGILE”.
 BASI MOLECOLARI DELL’X FRAGILE

NORMALE: la tripletta CGG (esone 1 del gene FMR1) è ripetuta da 6 a 55

volte; trasmessa stabilmente attraverso le generazioni.
PORTATORI la tripletta CGG è ripetuta da 56 a 200 volte PREMUTAZIONE
SANI: (il gene FMR1 funziona ancora à nessun sintomo)
AFFETTI: la ripetizione della tripletta CGG supera le 200 copie MUTAZIONE
COMPLETA
metilazione citosine nel promotore Costrizione
blocco promotore à mancata espressione e fragilità
gene FMR1 banda
Xq27.3
 MODALITA’ DI TRASMISSIONE della FRAX

Il gene FMR1 è localizzato sul cromosoma X à la malattia si

manifesta diversamente nei due sessi:
Tutti i maschi sono affetti
MUTAZIONE COMPLETA
La metà delle femmine presenta i
sintomi della malattia
PREMUTAZIONE Maschi e femmine clinicamente
normali

Nel passaggio alle generazioni successive la premutazione tende ad

espandersi: le ripetizioni CGG aumentano di numero à quando superano
le 200 copie à mutazione completa.
MODALITA’ DI TRASMISSIONE FRAXA
• Un maschio portatore della
premutazione
(fenotipicamente normale)
genera una femmina
portatrice in cui la
premutazione non si è
espansa. In questa, tuttavia, la
premutazione può espandersi
ulteriormente durante
l’oogenesi, raggiungendo lo
stato di mutazione completa.
Se il cromosoma X mutato
verrà passato ad un figlio
maschio questo sarà affetto
dalla malattia, se ad una
femmina questa potrà
presentare o meno la malattia
ma sempre in forma più lieve
di un maschio.
 FRAXA MODALITA’ DI TRASMISSIONE
TRASMISSIONE PER VIA MATERNA

La tendenza all’espansione della

sequenza ripetuta CGG si verifica
maggiormente quando la
premutazione è trasmessa dalla
madre. Poiché durante la
maturazione dell’ovulo materno
o nelle prime fasi della crescita
embrionale, la premutazione può
espandersi a mutazione completa,
una madre portatrice sana avrà il
rischio del 50% di avere figli
maschi affetti e del 50% di avere
femmine con la mutazione
completa, metà delle quali
presenterà i sintomi della malattia.
 CARATTERISTICHE CLINICHE

• RITARDO MENTALE (di grado variabile, da lieve a grave): il primo

segno della malattia è il ritardo nello sviluppo psicomotorio, in
particolare nell’apprendimento del linguaggio.
• ANOMALIE COMPORTAMENTALI: estrema distraibilità, scarso
autocontrollo, irrequietezza, impulsività, deficit di attenzione,
iperattività, inusuali movimenti delle mani, morsi alle mani, scarso
contatto oculare con l’interlocutore, movimenti stereotipati.
Possibili episodi convulsivi.
• CARATTERISTICHE FISICHE:
- MASCHI (più severamente compromessi e più frequentemente
identificati): viso stretto e allungato, fronte e mandibola
prominenti, orecchie più grandi e più basse della media, palato alto,
ipotonia, legamenti iperestensibili, macrorchidismo post-puberale
(90%), piedi piatti, capo più grande della media, prolasso della
mitrale.
- FEMMINE: possibile aspetto normale oppure viso allungato,
orecchie prominenti e palato alto.
 CARATTERISTICHE CLINICHE

• INTOLLERANZA TATTILE: tendenza a reagire con emozioni e

comportamenti negativi (es. fuga) di fronte alla prospettiva di essere
toccati / tenuti in braccio.
• CARATTERISTICHE MOTORIE FINI:
- scarse capacità di motricità fine o di controllo delle mani e dei muscoli
delle dita;
- difficoltà nella scrittura (per limitata abilità nel pianificare e portare a
termine azioni motorie fini e complesse);
- difficoltà nel vestirsi, nell’alimentarsi autonomamente.
• LINGUAGGIO DISFUNZIONALE:
- perseverazione verbale
- tangenzialità
• AUTISMO: il 16% dei maschi autistici possono essere affetti da FRAX;
i maschi FRAX hanno incidenza di autismo dal 5% al 54%.
 DIAGNOSI MOLECOLARE della FRAXA

• Analisi diretta del gene responsabile FMR1 (“gene-malattia”)

• SCOPI à individuare espansioni abnormi della regione di triplette CGG
à caratterizzare stato di metilazione (funzione) del gene FMR1

1) PCR METILIAZIONE SENSIBILE

( Polymerase Chain Reaction): reazione enzimatica di
amplificazione del DNA. Determina con precisione il numero
di ripetizioni delle triplette nucleotidiche CGG; valuta lo stato
di metilazione del gene.

IDENTIFICAZIONE DEI SOGGETTI AFFETTI E DEI PORTATORI SANI

PCR METILIAZIONE SENSIBILE
 Sindrome dell’X Fragile:
FENOTIPI ATIPICI
FEMMINE ETEROZIGOTI
lo stato di premutazione che riscontriamo nei soggetti di sesso femminile puo causare una
menopausa prematura (o menopausa prima dei 40 anni)
PREMATURE OVARIAN FAIURE O POF syndrome
Ruolo della premutazione nello sviluppo e funzionamento ovarico.

MASCHI CON PREMUTAZIONE

SINDROME ATASSIA E TREMORE (FXTAS)
RUOLO DI FRP1 in neuroni (accumulo nucleare)
 Sindrome dell’X Fragile:
patogenesi
Le basi molecolari della sindrome sono risultate più chiare quando
è stato identificato il gene FMR-1 (Fragile X Mental Retardation 1),
localizzato sul cromosoma X (Xq27-q28) e implicato nella sintesi
della proteina FMRP.

L’espansione di triplette CGG (citosina guanina guanina) poste

nella regione 5’ del gene è alla base della malattia.
Il gene FMR1 contiene nella normalità tra le 5 e le 44 ripetizioni del
codone CGG.

Oltre le 55 triplette si parla di PREMUTAZIONE.

Nei soggetti affetti dalla Sindrome, l’allele FMR1 (fragile X mental

retardation 1) presenta oltre 230 ripetizioni della tripletta: FULL
MUTATION.
 La sindrome dell’X Fragile:
la proteina FMRP
FMRP: è il prodotto proteico del gene FMR1.

AZIONE: si lega al RNAmessaggero specifico e è in grado di migrare tra nucleo e citoplasma.

Studi condotti sulla sindrome hanno dimostrato un ruolo possibile della proteina nei processi
neuronali alla base dell’apprendimento e della memoria.
Ruolo della proteina a livello sinaptico.

MECCANISMO D’AZIONE: la proteina FMRP mediante il suo legame con RNAm impedisce e
controlla la sintesi di altri RNAm e di conseguenza di altre proteine.
MALATTIE DA TRIPLETTE RIPETUTE IN REGIONI
NON CODIFICANTI

Sindrome del Atassia di Distrofia

X fragile Friedreich miotonica

CGG 220 00- > 2 0 000

GAA 2 0 00- >>990000 22000 - > 2 000000
CTG
mutazione
completa CGG GAA CTG
CGG GAA CTG
CGG GAA CTG
CGG GAA CTG
pre-mutazione CGG 60-200 GAA 60-80 CTG
CGG GAA CTG
CGG GAA CTG
normale CGG 6-52 GAA 7-22 5-37 CTG
CGG GAA CTG
esone esone esone
5' UTR introne introne 3' UTR
 DISTROFIA MIOTONICA – LA CLINICA

malattia multisistemica à interessamento di vari organi

QUADRO CLINICO
froma lieve: lieve ipostenia prossimale, cataratta, (diabete
mellito) à normale durata e qualità di vita
forma classica: esordio 2°-3° decade con miotonia e
debolezza muscolare, cataratta, anomalie di conduzione
cardiaca, (diabete mellito, ipogonadismo, lieve ritardo
mentale, ipotiroidismo)
forma congenita: grave ipotonia alla nascita, difficoltà
respiratorie, debolezza generalizzata, ritardo mentale à ++
mortalità precoce

autosomica dominante - penetranza completa

frequenza: 1/8000 nati vivi

follow-up utile per alcuni aspetti clinici (es. cardiopatia, diabete)

 DISTROFIA MIOTONICA

GENETICA MOLECOLARE: PCR , SOUTHERN BLOTTING

Due loci genici:

- DM1 (98% famiglie) cr. 19q13.3 (DMPK à esp. CTG)

- DM2 (PROMM) raro cr. 3q21 (ZNF9 à esp. CCTG)

Instabilità nella trasmissione meiotica à anticipazione

range normale à 5-35 CTG

premutazione à 36-49 CTG

DM lieve à 50-150 CTG

DM classica à 100-1500 CTG

DM congenita à 1000 – 4000 CTG

 DISTROFIA MIOTONICA: PROBLEMATICHE

correlazione diretta tra lunghezza dell’espansione CTG nei linfociti ed

età di esordio / gravità del fenotipo clinico
espnasione CTG

età d’esordio
Coinvolgimento cardiaco nella DM1

Instabilità nella trasmissione mitotica à

mosaicismo somatico nei diversi tessuti
(espressione variabile)
 DISTROFIA MIOTONICA CONGENITA

forma molto grave di DM con esordio alla nascita à ipotonia e

grave debolezza generalizzata, spesso con insufficienza respiratoria
e morte precoce. Ritardo mentale spesso presente.

trasmissione materna della forma congenita

gli oociti di una madre DM1 rimangono vitali anche se
possiedono espansioni CTG molto estese, mentre gli
spermatozoi di un padre DM1 con elevate espansioni CTG
non sopravvivono oppure sono sterili

La possibilità di avere figli affetti dalla forma

congenita CDM aumenta con la lunghezza
dell’espansione CTG nelle madri DM1
(generalmente > 300-600 )
 PROBLEMATICHE DELLE MALATTIE
DA MUTAZIONI DINAMICHE

DISPONIBILITÀ DI NUOVE
PENETRANZA COMPLETA
TERAPIE
PERSONALIZZATE

ESPRESSIONE VARIABILE
ESORDIO TARDIVO
ANTICIPAZIONE

BIAS PARENTALE

DIAGNOSI DIFFERENZIALE TEST PRESINTOMATICO

CON FORME NON-GENETICHE
ASPETTI PSICOLOGICI